Fucosidose

Oligossacaridose (glicoproteinose) lisossómica autossómica recessiva causada por deficiência de alfa-L-fucosidase tecidular (gene FUCA1), com espetro clínico contínuo entre uma forma grave de início no primeiro ano de vida, historicamente designada tipo I, e formas lentamente progressivas que chegam à idade adulta, historicamente designadas tipo II. As restantes oligossacaridoses (alfa-manosidose, beta-manosidose, aspartilglucosaminúria, sialidose, galactossialidose, doença de Schindler) e as mucolipidoses são tratadas como diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Definição e âmbito

A fucosidose é uma doença lisossómica de depósito de glicoproteínas causada pela perda de função bialélica do gene FUCA1, que codifica a alfa-L-fucosidase tecidular [1]. A fucose é um desoxiaçúcar, uma aldo-hexose em que o grupo CH2OH terminal está substituído por um grupo metilo, e ocupa posições terminais nas cadeias oligossacarídicas de glicoproteínas e glicolípidos, ligada à galactose ou à N-acetilglucosamina [4]. A degradação lisossómica destas cadeias é sequencial; a falta da fucosidase impede o primeiro passo da remoção dos resíduos fucosilados e conduz à acumulação generalizada de glicolípidos, glicoproteínas e oligossacáridos ricos em fucose, com excreção urinária excessiva de oligossacáridos e glicoasparaginas fucosilados [4, 7]. O Orphanet define-a como uma doença lisossómica rara caracterizada pela acumulação tecidular generalizada de glicolípidos e oligossacáridos ricos em fucose, com défice intelectual, atraso e regressão psicomotora, alterações ósseas, visceromegalia, alterações da sudação e manifestações dermatológicas [3].

A fucosidose pertence ao grupo das oligossacaridoses, também designadas glicoproteinoses, que reúne nove doenças lisossómicas: alfa-manosidose, beta-manosidose, aspartilglucosaminúria, fucosidose, galactossialidose, mucolipidose II, mucolipidose III, sialidose e doença de Schindler [22, 23]. Estas doenças partilham traços com as mucopolissacaridoses (MPS), mas o rastreio urinário de glicosaminoglicanos (GAG) é normal ou mostra apenas alterações inespecíficas [24]. O Saudubray classifica ainda a fucosidose entre as doenças lisossómicas da desglicosilação de proteínas, por oposição à deficiência citoplasmática de NGLY1 [25]. Este artigo trata a fucosidose; a alfa-manosidose, a sialidose e as restantes oligossacaridoses entram no diagnóstico diferencial.

1.2 Descrição original e panorama histórico

Durand, Borrone e Della Cella publicaram em 1966 na Lancet uma carta intitulada «A new mucopolysaccharide lipid-storage disease?», referida como a primeira descrição da doença [2, 26]. O Atlas of Inherited Metabolic Diseases data de 1968 a descrição, por Durand e colaboradores, de dois irmãos italianos [4]. Em 1968, Van Hoof e Hers atribuíram a doença à ausência de alfa-fucosidase, num artigo intitulado «Mucopolysaccharidosis by absence of alpha-fucosidase» [27]. Segundo o OMIM, a deficiência foi demonstrada no fígado dos doentes com o quadro de tipo Hurler descrito pelo grupo de Durand, que o tinha apresentado em 1967 num resumo intitulado «A new glycolipid storage disease» e que lhe chamou «fucosidosis» numa carta à Lancet de 1968 [6]. Em 1969, o grupo de Durand publicou no Journal of Pediatrics o artigo «Fucosidosis», que demonstrou a acumulação de fucose em todos os tecidos, consolidou o nome e descreveu a forma depois designada tipo 1; os doentes originais tinham rigidez de descerebração e morreram antes dos 5 anos [5, 6, 28]. No mesmo ano, Loeb e colaboradores descreveram, num doente belga provavelmente aparentado com os dois doentes italianos de Durand, a forma depois designada tipo 2 [6]. A designação histórica de «mucopolissacaridose tipo F» reflete a semelhança inicial com a síndrome de Hurler [2].

A heterogeneidade foi reconhecida cedo: à forma infantil fatal juntaram-se descrições de fenótipos indolentes com sobrevivência até à idade adulta, e a doença passou a ser dividida em tipo I (infantil) e tipo II, com uma menção a um tipo III em algumas classificações [4]. Em 1971, Schafer e colaboradores encontraram deficiência de alfa-L-fucosidase numa criança de 9 anos com uma displasia espondilometaepifisária invulgar, e em 1972 Patel e colaboradores descreveram um doente sem aspeto Hurler, com angioqueratomas desde os 4 anos, anidrose com incapacidade de controlar a temperatura corporal, défice intelectual e físico grave, função renal normal e sobrevivência até pelo menos aos 20 anos; a atividade de alfa-L-fucosidase urinária e leucocitária era de 10% do normal, e os heterozigóticos obrigatórios tinham valores intermédios [6]. A divisão em dois tipos foi sistematizada por Kousseff e colaboradores em 1976, e Schoonderwaldt e colaboradores propuseram em 1980 um tipo 3 juvenil, com deterioração mais lenta do que nos tipos 1 e 2, sobrevivência até à terceira década em alguns casos e angioqueratomas em todos; os dois irmãos neerlandeses que descreveram tinham a evolução do tipo 3, mas sem angioqueratomas e com pele seca e fina [6]. Em 1984, Ikeda e colaboradores descreveram três irmãs com a forma adulta, com défice psicomotor marcado, fácies de tipo gárgula e angioqueratomas, e alterações de macrófagos, células endoteliais, fibroblastos e células de Schwann na biopsia retal [6]. Em 1972 o grupo de John O'Brien demonstrou a deficiência de alfa-L-fucosidase em fibroblastos cultivados e propôs o diagnóstico pelo ensaio sérico [29, 30]. Em 1991, Patrick Willems e colaboradores reviram 77 doentes, 19 deles inéditos, e não encontraram suporte para dois tipos clínicos distintos, concluindo tratar-se de um espetro contínuo [5]. Os argumentos foram quatro: os dois tipos ocorrem na mesma família; os dados clínicos não mostram uma separação, mas um contínuo; não há heterogeneidade bioquímica, com atividade residual muito baixa ou nula nos dois tipos; e a mesma variante em homozigotia ocorre em formas de progressão rápida e lenta [5, 6]. Essa revisão continua a ser a principal fonte das frequências por manifestação usadas nas fontes atuais [1, 2].

1.3 Marcos da descoberta molecular

O gene foi mapeado em 1p36 no início da década de 1980 e o cDNA da alfa-L-fucosidase humana foi clonado em 1985 por Fukushima, de Wet e O'Brien [4, 31]. A localização resultou de várias abordagens sucessivas: em 1977, estudos familiares mostraram ligação estreita entre o locus da alfa-fucosidase e o grupo sanguíneo Rh, e um mapa do braço curto do cromossoma 1 construído com polimorfismos clássicos situou-o entre Rh e o locus da fosfoglucomutase 1 (PGM1); em 1982 e 1986, estudos em híbridos de células somáticas apontaram a região distal de 1p34; e um mapa de ligação de 1990 colocou FUCA1 cerca de 8 cM distal a Rh [12]. Em 1989, Occhiodoro e colaboradores construíram um cDNA completo a partir de bibliotecas de fígado, placenta e cólon, e em 1992 Kretz e colaboradores publicaram a estrutura do gene e do pseudogene [12]. Em 1988, Darby e colaboradores descreveram dois polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) em FUCA1 sem recombinação com o fenótipo, o que situou a lesão no gene estrutural; no mesmo ano, Willems e colaboradores, por Southern blot em 23 doentes, encontraram em 5 a perda de um local EcoRI na grelha de leitura da enzima madura, ausente em 80 controlos e presente em homozigotia tanto em doentes de tipo 1 como de tipo 2, e não detetaram perda desse local, grandes deleções ou inserções nos 18 restantes [6, 32]. O Atlas atribui também ao grupo de Willems, em 1988, uma deleção de dois exões com redução marcada do material imunorreativo [4]; a entrada do gene no OMIM regista essa deleção, que remove dois exões da extremidade 3', como alelo 612280.0002, com atividade negligenciável e proteína imunorreativa muito reduzida, mas data-a de 1991 [12]. Segundo a mesma entrada, a perda do local EcoRI observa-se em cerca de 20% das famílias com fucosidose estudadas por Southern blot [12]. Em 1989, Guazzi e colaboradores encontraram três padrões de mRNA em seis doentes italianos não aparentados: ausência de mRNA em dois, mRNA muito reduzido com perda do local EcoRI em um e transcrito de tamanho e quantidade normais em três [4, 6]. Também em 1989, Kretz e colaboradores caracterizaram a «mutação EcoRI», uma transição C>T que cria um codão de terminação TAA na grelha de leitura do exão 8, elimina o local de restrição e serviu de teste molecular [6, 33]. Em 1992, Yang e colaboradores descreveram o codão de terminação E375X (numeração histórica, = NM_000147.5:c.1138G>T p.(Glu380Ter)) num doente cuja mãe era heterozigótica [12]. A história do pseudogene começou em 1986, com a deteção por Southern blot de um local homólogo no cromossoma 2 em híbridos somáticos, e em 1987 ficou demonstrado que se tratava de um pseudogene processado [12]. O pseudogene FUCA1P foi atribuído a 2q31–q32 em 1991 por hibridação in situ com fluorescência, localização confirmada pela ligação a COL3A1, com um LOD score (logarithm of the odds) máximo de 4,03 a 3% de recombinação [9, 12]. Entre 1993 e 1999, o grupo de O'Brien e Willems sequenciou os oito exões em doentes de várias origens e descreveu 22 mutações, a maioria privadas de uma família [14, 34, 35]. Em 2022 foram publicadas as estruturas de criomicroscopia eletrónica da FucA1 humana [10], e em 2025 ficou demonstrado que a fucosidase plasmática FUCA2 não contribui para a desfucosilação lisossómica [36].

1.4 Nomenclatura atual

A nomenclatura da doença mantém-se «fucosidose» no OMIM, no Orphanet e no GeneReviews; os termos «tipo I» e «tipo II» persistem nas fontes atuais como descrição da gravidade, dentro de um espetro reconhecido como contínuo [1, 3]. As variantes publicadas antes de 2000 usam uma numeração que não segue a recomendação HGVS (Human Genome Variation Society) e que difere da atual em cinco codões (secção 2.5). O primeiro capítulo do GeneReviews dedicado à doença foi publicado a 2 de abril de 2026, com submissão a 12 de novembro de 2025 [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene FUCA1 e a proteína

O gene FUCA1 localiza-se em 1p36.11, tem 8 exões distribuídos por cerca de 23 kb e situa-se na cadeia negativa do cromossoma 1, entre as coordenadas 23 845 077 e 23 868 361 da montagem GRCh38 [2, 8]; o OMIM, com coordenadas do NCBI, termina o gene em 23 868 290, 71 pb antes, no limite 5' (o gene está na cadeia negativa) [12]. A região a montante da grelha de leitura não tem caixa TATA e contém vários locais de ligação de fatores de transcrição, e o mRNA de 2,3 kb foi detetado em linfoblastos, testículo e células epiteliais [12]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_000147.5, que codifica a proteína NP_000138.2; parte da literatura e do HGMD (Human Gene Mutation Database) usa ainda a versão NM_000147.4, com a mesma numeração de nucleótidos para as variantes citadas [2, 8]. A proteína não processada tem 461 aminoácidos, dos quais 22 formam o péptido-sinal e 439 a proteína madura [2]. A sequência de referência NP_000138.2 tem 466 aminoácidos, e a diferença de cinco coincide com o desvio de cinco codões entre a numeração histórica das variantes e a numeração HGVS [11, 37]. O OMIM, ao resumir a clonagem de 1989, descreve um péptido-sinal de 22 aminoácidos seguido de 461 de proteína madura, valor que não coincide com nenhuma das duas sequências [12]. A enzima ativa (EC 3.2.1.51) é um homotetrâmero com subunidades de 50 a 60 kDa, cuja massa varia com a N-glicosilação e o processamento proteolítico [2]. Em fibroblastos, o precursor tem 53 kDa e a forma madura 50 kDa [4].

As estruturas de criomicroscopia eletrónica da FucA1 humana, determinadas com resolução de 2,49 Å sem ligando e em complexo com o inibidor desoxifuconojirimicina, mostraram a arquitetura homotetramérica, o centro catalítico e a posição das variantes populacionais e patogénicas, e identificaram o aspartato 276 como resíduo ácido/base catalítico, em vez do glutamato canónico proposto anteriormente [10]. Na fucosidose de doentes tunisinos, a glicina 332 da numeração histórica, alterada pela variante p.(Gly332Glu), fica próxima do resíduo nucleófilo catalítico, segundo modelação por homologia [38].

Existe um pseudogene sem intrões, FUCA1P, em 2q31–q32, com 80% de identidade com FUCA1 e sem grelha de leitura aberta [2, 9, 12]. A fucosidase plasmática é codificada por FUCA2 (6q24.2; OMIM 136820), e as duas fucosidases humanas são polimórficas [12]. A FUCA2 determina a atividade fucosidásica do plasma, equivalente a 10–20% da atividade celular total, mas não a atividade leucocitária, e não causa fucosidose [2]. Em 2025, Bäumges e colaboradores mostraram que a FUCA2 é uma proteína lisossómica verdadeira, endereçada pela via da manose-6-fosfato, mas sem atividade fucosidásica contra os pseudossubstratos habituais, mesmo purificada; a FUCA1, e não a FUCA2, é a única responsável pela desfucosilação lisossómica dos glicoconjugados [36].

2.2 Mecanismo molecular e bioquímico

A alfa-L-fucosidase lisossómica hidrolisa a fucose em ligação alfa-1,6 à N-acetilglucosamina da extremidade redutora das cadeias glicídicas das glicoproteínas, e remove também fucoses terminais de glicolípidos [1, 7]. A perda de função bialélica provoca acumulação lisossómica de glicoproteínas, glicolípidos e oligossacáridos fucosilados em vários tecidos, e excreção urinária desses compostos [7]. Os glicopéptidos urinários contêm N-acetilglucosamina ligada a asparagina, frequentemente com fucose em ligação alfa-1,6, e há excreção do dissacárido fucosil-N-acetilglucosamina [4]. No modelo murino Fuca1-/-, o composto acumulado em maior quantidade é a glicoasparagina Fuc(α1,6)-GlcNAc(β1-N)-Asn, parcialmente excretada na urina [39]. Os antigénios dos grupos sanguíneos H e Lewis, que contêm fucose terminal, degradam-se com dificuldade e encontram-se em concentrações elevadas, e acumula-se o glicolípido do antigénio H, Fuc-Gal-GlcNAc-Gal-ceramida [4]. Em dois irmãos de ascendência italiana, Kousseff e colaboradores encontraram os antigénios Lewis A e B muito elevados nos eritrócitos e na saliva, sem aumento da especificidade H; como a fucose dos antigénios Lewis está em ligação alfa-1,4 à N-acetilglucosamina e a do antigénio H em ligação alfa-1,2 à galactose, admitiram uma perda seletiva de especificidade de substrato, hipótese anterior à demonstração de que todas as variantes estudadas anulam quase por completo a atividade [6, 14].

Todas as variantes patogénicas estudadas conduzem a atividade quase indetetável e a material imunorreativo de reação cruzada (CRIM, cross-reacting immunological material) inferior a 6% da média normal, o que indica que as proteínas mutantes são instáveis e degradadas rapidamente [2, 14]. Em 11 doentes com atividade muito deficiente, 8 não tinham proteína enzimática em fibroblastos, 2 tinham quantidades normais do precursor de 53 kDa sem a forma madura de 50 kDa e 1 tinha pequena quantidade de CRIM (Johnson e Dawson, 1985); no estudo de 1988, todos os doentes investigados tinham proteína fucosidásica inferior a 6% do normal e atividade negligenciável em fibroblastos e linhas linfoblastoides, apesar da heterogeneidade observada no DNA [4, 6]. Estudos de complementação entre doentes com fenótipos diferentes não restauraram a atividade, o que é compatível com um único locus [2, 4]. O mecanismo da doença é a perda de função [1].

2.3 Mecanismos teciduais e fisiológicos

O GeneReviews descreve os mecanismos que ligam a acumulação de fucosil-oligossacáridos à doença como incompletamente esclarecidos: a acumulação lisossómica causa disfunção celular sobretudo no sistema nervoso central (SNC), o que explica a proeminência das manifestações neurocognitivas e neurológicas, e a acumulação noutros locais explica as manifestações somáticas faciais e musculoesqueléticas [1]. O Saudubray sublinha que, nas oligossacaridoses, não está esclarecido como o defeito metabólico produz as manifestações neurológicas e que o fenótipo depende em parte do tipo e da quantidade do material depositado [24]. Uma revisão de 2025 propôs como mecanismos da neurodegenerescência a acumulação primária de substratos ricos em fucose, defeitos de armazenamento secundários, ativação microglial e neuroinflamação, apresentando o componente inflamatório como hipótese [40].

O modelo murino Fuca1-/- reproduz a forma humana mais ligeira: ausência total de atividade, armazenamento em fígado, rim, baço, bexiga e SNC, neuroinflamação, perda progressiva de células de Purkinje com astrogliose e défices psicomotores e de memória [39]. Na fase precoce, os ratinhos têm menor exploração, desintegração sensoriomotora e défices de aprendizagem espacial e de memória do medo, com marcadores lisossómicos (Lamp1) e inflamatórios mais proeminentes no cérebro do que no cerebelo [41]. O cão Springer spaniel inglês com fucosidose natural é o modelo de grande animal usado em estudos de transplante, de transferência génica e de enzima intratecal [42–44]. A variante canina é uma deleção dos últimos 14 pb do exão 1, que desloca a grelha de leitura e introduz um codão de terminação prematuro no aminoácido 152; a sua deteção por PCR em DNA genómico permitiu identificar portadores e homozigóticos na colónia [6].

A histologia documenta a doença multissistémica: linfócitos vacuolizados no sangue periférico, hepatócitos com citoplasma espumoso e vacúolos, alguns lamelares, células espumosas na medula óssea, vacúolos nas glândulas sudoríparas e nas células conjuntivais, alterações em fibroblastos e células de Schwann na biopsia retal e vacúolos de armazenamento no cérebro, que na autópsia é volumoso, com suprarrenais atróficas [4]. O endotélio dos vasos conjuntivais contém dois tipos de vacúolos, claros e reticulares, como nas MPS, e inclusões escuras de material granular denso [1]. Os angioqueratomas correspondem a vasos ectásicos proliferativos na derme papilar, com endotélio achatado [1]. Os eletrólitos do suor estão elevados em parte dos doentes, uma observação que levou historicamente à comparação com a fibrose quística e à hipótese de um defeito local da depuração mucociliar como contributo para as infeções respiratórias [2, 4].

2.4 Herança, penetrância e expressividade

A herança é autossómica recessiva, com consanguinidade frequente nas famílias descritas [1, 4]. Os heterozigóticos são assintomáticos [1]. A expressividade é muito variável, inclusivamente dentro da mesma família: em duas famílias com cinco doentes coexistiam fenótipos de tipo I e de tipo II, e a revisão de 1991 observou fenótipos diferentes em homozigóticos para a mesma variante de terminação, o que levou os autores a propor fatores ambientais ou genes modificadores [5, 45]. Numa dessas famílias, cujos quatro progenitores descendiam de antepassados comuns, um doente com angioqueratomas viveu quase até aos 20 anos e dois primos morreram antes dos 5 anos; na outra, um doente estava vivo perto dos 25 anos e um irmão morreu aos 4 anos, ambos com angioqueratomas [6, 45]. Uma série tunisina de 10 doentes de 6 famílias não mostrou variabilidade intrafamiliar [46], e nos dois irmãos britânicos de Puente-Ruiz a gravidade das manifestações cutâneas, neurológicas e psiquiátricas diferia [47]. O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo clinicamente úteis [1].

A validade da associação FUCA1–fucosidose foi classificada como «Definitive» pelo ClinGen em 2 de agosto de 2022 [13]. Não se conhecem outros fenótipos associados a variantes germinativas de FUCA1, isto é, não há doenças alélicas descritas [1]. Uma deleção homozigótica de 64,5 kb em doentes turcos abrangia os exões 1–6 de HMGCL, todo o FUCA1 e o exão 2 de CNR2, constituindo a primeira síndrome de deleção de genes contíguos com fucosidose e deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase [48].

2.5 Espetro de variantes e nomenclatura

Em 1999 estavam descritas 22 mutações (4 missense, 7 codões de terminação, 6 pequenas deleções, 2 grandes deleções, 1 duplicação, 1 pequena inserção e 1 de splicing), todas com atividade quase ausente e material imunorreativo muito reduzido [14]. O OMIM resume o mesmo conjunto como 4 missense, 17 «nonsense» (designação que aí agrupa os codões de terminação, as deleções, a duplicação e a inserção) e 1 de splicing [6]. Em 2020, o HGMD reunia 36 variantes patogénicas: 6 missense, 11 nonsense, 8 pequenas deleções, 5 grandes deleções, 3 de splicing, 1 stop-loss e outras [2]. Em outubro de 2026, o ClinVar continha 104 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos em FUCA1 [37]. A maioria das variantes é privada, encontrada numa única família [2, 4]. A entrada do gene FUCA1 no OMIM seleciona 12 alelos (612280.0001 a .0012): 11 associados à fucosidose, todos descritos entre 1989 e 1998, e o polimorfismo Fu1/Fu2; as designações seguem a numeração dos artigos originais, e a correspondência com a HGVS faz-se pelo identificador rs e pelo ClinVar [12, 37].

Os artigos das décadas de 1980 e 1990 numeravam os codões de forma que, para as variantes registadas no ClinVar, a numeração histórica corresponde à numeração HGVS atual menos cinco codões. Esta correspondência foi tirada das designações «legacy» do ClinVar e das conversões do VariantValidator, não calculada à mão [8, 37]. A tabela reúne as variantes históricas e as variantes recentes mais citadas.

Duas variantes exigem cautela na interpretação. A c.998G>A p.(Gly333Asp), descrita como causal nos irmãos de Puente-Ruiz em heterozigotia composta com a deleção do exão 4, está classificada no ClinVar como de significado incerto, com um único submissor; a deficiência enzimática confirmada nos dois irmãos sustenta o diagnóstico, mas a variante não deve ser reclassificada como patogénica sem nova submissão [37, 47]. A designação «W423X» atribuída pelo Atlas a Gautschi e colaboradores, com a notação «c.1295G>A», é internamente incoerente, porque NM_000147.5:c.1295G>A codifica p.(Trp432Ter) no VariantValidator; a variante c.1295G>A está no ClinVar como de significado incerto, por afetar os últimos 35 aminoácidos sem desencadear degradação do mRNA mediada por codões sem sentido [4, 8, 37].

2.6 Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

A revisão de 1999 concluiu que todos os tipos de mutação conduzem à mesma ausência virtual de atividade e de proteína, e que a variabilidade clínica depende de fatores secundários desconhecidos [14]. Como a maioria dos doentes é homozigótica para variantes privadas, a correlação genótipo-fenótipo está mal definida [2]. Stepien e colaboradores admitem tendências: as grandes deleções e as variantes truncantes associam-se a fenótipos graves, enquanto duas variantes que afetam o local aceitador de splicing (a deleção que inclui o exão 3 e a c.1261-1G>A) se associaram a desenvolvimento inicial normal com progressão a partir dos 2–3 anos [2]. Os dados contrários são numerosos: a mesma variante c.837_838del produziu fenótipos grave e ligeiro numa família iraniana, e homozigóticos para a variante Q422X (numeração histórica, = NM_000147.5:c.1279C>T p.(Gln427Ter)) tinham evoluções diferentes [2, 4]. A variante L405R (numeração histórica, = NM_000147.5:c.1229T>G p.(Leu410Arg)), missense, associou-se à sobrevivência até aos 46 anos com atividade inferior a 1% [4, 51]. Em 1997, de 8 doentes com diagnóstico clínico e enzimático, 6 tinham variantes provavelmente causais (5 inéditas), todos com formas graves e atividade e proteína residuais muito baixas, e nenhum tinha deleção ou alteração grosseira do gene [6]. Os modificadores genéticos ou ambientais propostos não foram identificados [2, 45].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Espetro e classificação

A fucosidose é uma doença progressiva e multissistémica, com predomínio neurológico, que as fontes atuais continuam a descrever em dois grupos de gravidade [1]. O tipo I, mais grave, começa antes de 1 ano, progride rapidamente e leva tipicamente à morte antes dos 10 anos por infeções respiratórias e deterioração neurológica; o tipo II, mais ligeiro, começa na infância ou na adolescência, progride lentamente, tem angioqueratomas mais frequentes e permite sobrevivência até à idade adulta, tipicamente até à terceira década [1]. A revisão de 77 doentes de Willems e colaboradores, que juntou casos publicados e um inquérito internacional, não encontrou dois grupos clínicos separados, nem diferenças de atividade residual ou de proteína imunorreativa entre formas, e descreveu um espetro contínuo [5]. A coexistência de formas graves e ligeiras na mesma fratria reforça esta interpretação [4, 45]. O Atlas refere ainda casos que não cabem nas categorias, como um doente com início ligeiro e progressão rapidamente fatal, e uma displasia espondiloepifisometafisária com estatura muito baixa e desenvolvimento mental normal associada a deficiência de alfa-fucosidase, publicada em 1971 [4]. A OrphanAnesthesia, que segue a classificação em dois tipos, situa o início do tipo I entre os 3 e os 18 meses e descreve o aparecimento de angioqueratomas por volta dos 10 anos como o traço que mais distingue o tipo II [62].

3.2 Frequência das manifestações

As frequências derivam sobretudo da revisão de 1991 (n=77, literatura e inquérito até 1990) e foram retomadas pela revisão de Stepien de 2020 e pelo GeneReviews de 2026, que acrescentam dados de séries posteriores [1, 2, 5]. Representam doentes diagnosticados clinicamente, com viés para formas mais graves e para casos publicados, e não doentes tratados.

Legenda: +++ frequente; ++ moderadamente frequente; + menos frequente; − não descrito [1].

As frequências de visceromegalia divergem entre fontes: o resumo da revisão de 1991 dá 44% para visceromegalia, o texto do GeneReviews dá hepatomegalia em 21 de 53 doentes (40%) e esplenomegalia em 25%, e a tabela-síntese do mesmo GeneReviews dá 30% para hepatomegalia ou esplenomegalia [1, 5]. As anotações fenotípicas do Orphanet, baseadas na HPO (Human Phenotype Ontology), classificam como muito frequentes (80–99%) várias manifestações que o GeneReviews não quantifica ou descreve como raras, como a hipoacusia, o hipotiroidismo, a hiper-hidrose e a «mucopolissacarídúria», e como frequentes (30–79%) a hipotonia, a espasticidade, a alteração da vesícula biliar e a opacidade corneana; as frequências quantitativas usadas neste artigo são as da revisão de 1991 e do GeneReviews [1, 3]. Na série tunisina, só 3 de 10 doentes tinham visceromegalia [46], e duas famílias turcas e um doente dos EUA publicados em 2025–2026 não tinham hepatoesplenomegalia [48, 59].

3.3 História natural por idade

A maioria das crianças nasce sem sinais e tem desenvolvimento inicial normal [1, 4]. Em 60 doentes com informação, a idade média do primeiro sintoma foi de 1,2 ± 0,8 anos, com extremos de 0 a 5,5 anos [2]. O declínio psicomotor, motor, da linguagem e cognitivo começou em 60% dos doentes de uma série com idade mediana de 18 ± 4,5 meses [1, 2]. Até 95% dos doentes têm deterioração neurocognitiva progressiva e até 87% deterioração motora [1, 5]. Perderam a capacidade de se sentar 41%, de estar de pé 38%, de andar sem apoio 50% e de falar 67%; 28% tiveram deterioração rápida, com perda completa da marcha, da posição de pé, da posição sentada ou da fala antes dos 5 anos, 53% deterioração lenta, mantendo estas capacidades depois dos 10 anos, e 19% evolução intermédia [1, 2]. As fontes secundárias atribuem estas percentagens à revisão de 1991, sem que o GeneReviews identifique de forma explícita a coorte de cada valor [1, 2].

Na forma infantil clássica, de aspeto Hurler, a criança é normal ao nascer e, no fim do primeiro ano, surgem grosseirização facial progressiva, atraso do crescimento linear e do desenvolvimento cognitivo, com degenerescência cerebral que leva a demência e espasticidade, perda gradual de força, tremor, abdómen proeminente por hepatoesplenomegalia, córnea por vezes turva, disostose múltipla, cloro no suor elevado e infeções respiratórias; a fase terminal é de rigidez de descerebração e a morte ocorre habitualmente na primeira década [4]. Nas formas lentamente progressivas, o primeiro sinal pode ser o angioqueratoma, presente entre os 6 meses e os 4 anos, com deterioração mental mais lenta, marcha rígida de base alargada, espasticidade, hiperreflexia e sinal de Babinski, e sobrevivência até à idade adulta [4].

Na série tunisina de 1987–2007 (10 doentes de 6 famílias, diagnóstico aos 29 ± 10,3 meses), 6 doentes tinham fenótipo grave e 4 lentamente progressivo; todos tinham défice intelectual, disostose múltipla e broncopneumonias recorrentes, 9 fácies grosseira, 6 tetraplegia espástica progressiva, 4 convulsões, 4 angioqueratoma e 3 visceromegalia; 6 morreram antes dos 10 anos por infeções pulmonares e deterioração, o que os autores relacionaram com o acesso restrito a cuidados de saúde [46]. Na revisão de 1991, 7 doentes (9%) morreram antes dos 5 anos e 36 (64% dos que tinham informação) chegaram à segunda década [5].

Os adultos com formas atenuadas acumulam dificuldades de aprendizagem, ataxia, disostose múltipla com lombalgia, angioqueratomas extensos, alterações vasculares retinianas, valvulopatia e, em casos isolados, episódios psicóticos e sintomas gastrointestinais [47]. Uma doente homozigótica para a variante missense L405R (numeração histórica, = NM_000147.5:c.1229T>G p.(Leu410Arg)), filha de pais consanguíneos, descrita aos 20 anos com défice físico e intelectual progressivo, baixa estatura, angioqueratoma corporis diffusum, disostose múltipla e atrofia muscular generalizada, estava viva aos 46 anos, apresentada então como o primeiro caso a chegar à quinta década: tinha perdido toda a comunicação verbal e quase toda a não verbal, não andava nem se sentava sem apoio, media 113 cm, tinha sofrido várias fraturas menores de ossos longos e uma infeção respiratória, raramente era vista a transpirar e mostrava desconforto com o calor; os angioqueratomas tinham progredido pouco entre os 20 e os 46 anos [6, 51]. Nos sobreviventes depois dos 30 anos, a tomografia computorizada (TC) mostra perda de volume infra e supratentorial, sobretudo frontal [1].

3.4 Manifestações por sistema

3.4.1 Sistema nervoso

O défice intelectual é mais grave no tipo I [1]. Com a progressão, surgem tetraparesia espástica com hiperreflexia, estimada em até 40% dos doentes, e espasticidade progressiva com clónus aquiliano não sustentado, marcha instável, anteversão femoral, torsão tibial e marcha com os pés para dentro [1, 2]. No tipo II, a espasticidade é ligeira a moderada e alguns doentes mantêm a marcha [1]. As crises epiléticas atingem até 38% dos doentes, com tipos variáveis, incluindo epilepsia generalizada, e são menos frequentes e mais ligeiras no tipo II [1]. A distonia ocorre em cerca de 12% e pode ser a manifestação dominante: um rapaz indiano de 8 anos tinha distonia generalizada com espasticidade [57], e uma rapariga suíça de 14 anos tinha distonia progressiva fixa com lesões palidais semelhantes às das neurodegenerescências com acumulação de ferro cerebral [61]. Em 1995 foi descrita distonia dos membros inferiores num rapaz de 7 anos homozigótico para a variante Q422X (numeração histórica, = NM_000147.5:c.1279C>T p.(Gln427Ter)), sem atividade de alfa-L-fucosidase em linfoblastos; os autores notaram que as famílias anteriores com a mesma variante em homozigotia não tinham distonia [6]. Uma série indiana de 22 indivíduos de 19 famílias com distonia de início na infância incluiu a fucosidose entre as causas genéticas [63].

As alterações do comportamento, como agressividade e frustração, acompanham o declínio psicossocial [1]. Numa doente com forma atenuada, três episódios psicóticos com alucinações e agitação, aos 14, 16 e 21 anos, foram interpretados como sinal de progressão e responderam a antipsicóticos [47]. A disfunção oromotora traduz-se em hipersialorreia e dificuldades alimentares, com necessidade de alimentação por sonda em fases avançadas; as contraturas em flexão dos membros causam dor [1].

3.4.2 Neuroimagem

A RM mostra hipomielinização, com alteração de sinal extensa, confluente, progressiva e simétrica da substância branca periventricular e subcortical [1, 2]. A hipointensidade marcada em T2 e FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) e a hiperintensidade em T1 dos globos pálidos, bilateral, é descrita como traço próprio da fucosidose [1, 2]. A hipointensidade palidal em T2 pode corresponder a ferro elevado nas sequências de eco de gradiente, e a associação com estrias curvilíneas hiperintensas nos núcleos lentiformes produz o sinal do «olho de tigre» [1, 64]. O volume cerebeloso está aumentado nas fases precoces, e a atrofia cerebral e cerebelosa generalizada surge com a progressão, mais documentada no tipo II [1, 2]. O tálamo, o globo pálido e a cápsula interna estão envolvidos [4].

Os estudos de 2025 e 2026 alargaram este quadro. Num rapaz espanhol de 4 anos havia hipoplasia do corpo caloso, hipomielinização, alteração palidal e redução marcada da espessura cortical, mostrando que a atrofia cortical pode ser precoce [58]. Numa rapariga dos EUA seguida com RM durante 15 anos, a RM aos 23 meses mostrou hipersinal T2 confluente e simétrico da substância branca supratentorial e hipersinal subtil da lâmina medular medial dos globos pálidos; as RM seguintes mostraram envolvimento progressivo dos gânglios da base com encurtamento de T1 e T2 e alterações de suscetibilidade compatíveis com mineralização, estendendo-se à substância negra e aos núcleos rubros [65]. Num lactente turco, a RM e a espectroscopia mostraram envolvimento do trato tegmental central [66]. A espectroscopia por RM é descrita em 5.4.

3.4.3 Pele e mucosas

As alterações cutâneas existem em 60% dos doentes; o angioqueratoma corporis diffusum surge em cerca de metade, sobretudo nos que vivem pelo menos 10 anos, e o número de lesões aumenta com a idade [1, 2]. Aos 20 anos, 85% dos doentes têm angioqueratomas, segundo o Atlas, a partir da revisão de 1991 [4]. As lesões são pápulas vermelho-purpúreas do tamanho de cabeça de alfinete, predominam no baixo abdómen, nas nádegas e nos genitais, e são clinicamente indistinguíveis das da doença de Fabry [1, 4]. Alguns doentes têm apenas telangiectasias [1]. As estrias vermelhas gengivais, perpendiculares às raízes dentárias, podem preceder os angioqueratomas [4]. A pele pode estar espessada ou seca e fina, e estão descritas acrocianose e bandas ungueais transversais distais [2, 4]. Um doente tinha manchas azul-acastanhadas na língua e nas escleróticas, com macroglossia [4].

A sudação é descrita de forma divergente: o Atlas descreve hipo-hidrose e cloro no suor muito elevado na forma infantil, com cloro por vezes normal e dificuldade de termorregulação nas formas atenuadas; o Orphanet anota hiper-hidrose como muito frequente; a revisão de 2020 refere hiper-hidrose e hipo-hidrose; a OrphanAnesthesia descreve suor com cloreto de sódio elevado no tipo I e salinidade normal no tipo II; e o OMIM, que segue a classificação de Kousseff (1976), associa igualmente o cloreto de sódio elevado ao tipo 1 e a salinidade normal ao tipo 2, e regista anidrose com incapacidade de controlar a temperatura no doente de Patel (1972) e hipo-hidrose com intolerância ao calor na doente de 46 anos de Fleming (1998) [2–4, 6, 62]. A disfunção das glândulas sudoríparas, documentada pelos vacúolos na biopsia cutânea, é a explicação comum às duas alterações [4].

3.4.4 Face e crescimento

A fácies grosseira, presente em 79%, inclui arcadas supraciliares proeminentes, pálpebras cheias com ptose, nariz largo de raiz achatada, filtro longo, lábios espessos, macroglossia, hipertrofia gengival e prognatismo [1]. O Saudubray afirma que os doentes não têm a dismorfia facial típica das outras oligossacaridoses; o GeneReviews regista que alguns doentes não desenvolvem fácies grosseira [1, 24]. A baixa estatura é pós-natal; os adultos com forma atenuada ficam perto do percentil 5–6 [1]. O perímetro cefálico é normal em 79%, com microcefalia em 15% e macrocefalia em 4% [2].

3.4.5 Sistema respiratório e infeções

As infeções respiratórias recorrentes atingem até 78% dos doentes: otites médias, infeções das vias aéreas superiores e obstrução parcial das vias aéreas superiores durante o sono [1]. Um doente chinês tinha uma infeção a cada 1–2 meses com estudo imunológico normal [1, 54]. O artigo de Durand de 1969 descreveu enfisema difuso com pequenas atelectasias [1, 28]. As infeções são menos frequentes no tipo II na segunda e terceira décadas [1]. Um adolescente de 14 anos com tipo I teve um abcesso cerebral frontal por Streptococcus intermedius, com função oxidativa dos neutrófilos e imunidade humoral e inata normais, segundo dados não publicados dos autores do GeneReviews [1].

3.4.6 Esqueleto

A disostose múltipla existe em até 58% dos doentes e é menos grave do que nas MPS, mais próxima da observada na alfa-manosidose [1]. Inclui vértebras toracolombares pequenas com bico anterior, odontoide curta (com possível hipoplasia), platispondilia cervical, costelas largas, escoliose com fusão parcial de vértebras torácicas baixas, giba lombar e ausência de escafoide, trapézio e trapezoide [1, 2, 4]. A coluna, a bacia e as ancas são as regiões mais afetadas: coxa valga, achatamento das cabeças femorais e acetábulos alargados, recortados e escleróticos [4]. O atlas de displasias ósseas coloca a fucosidose no grupo de disostose mais ligeira, com défice intelectual, degenerescência neurológica, manifestações somáticas ligeiras e angioqueratoma corporis diffusum [67]. As contraturas articulares são frequentes [1]. Estão descritos traços inflamatórios articulares, com tumefação, sinovite e anticorpos antinucleares positivos, numa criança inicialmente tratada como artrite idiopática juvenil [1, 68].

3.4.7 Olho

O blefarospasmo é frequente [1]. A revisão de 1991 encontrou veias retinianas dilatadas e tortuosas em 54%, vasos conjuntivais dilatados e tortuosos em 53%, microaneurismas conjuntivais em 41%, opacidades corneanas em 11%, retinopatia pigmentar em 7% e perda de visão em 6%; o défice visual grave é pouco comum [1, 2]. A tortuosidade atinge mais a conjuntiva bulbar do que a palpebral e tem dilatações saculares [1]. Estão descritas alterações maculares em «olho de boi», com pigmentação castanha foveal rodeada por uma zona hipopigmentada [1].

3.4.8 Coração e sistema endócrino

A insuficiência mitral ligeira foi encontrada em 50% dos doentes estudados na série tunisina, e a cardiomiopatia é pouco comum [1, 2]. Estão descritos aumento do coração com hipertrofia ventricular esquerda, dilatação das cavidades direitas e bloqueio incompleto de ramo direito [1]. No tipo II, a cardiopatia é mais ligeira ou ausente; num adulto britânico havia doença valvular aórtica mista, com estenose ligeira (velocidade máxima 2,6 m/s, gradiente médio 14 mmHg) e insuficiência ligeira, sem progressão [1, 47].

O GeneReviews descreve hipogonadismo hipergonadotrófico na terceira década no tipo II, a partir de um resumo de congresso de 2025, mas as secções de vigilância e de tratamento do mesmo capítulo referem hipogonadismo hipogonadotrófico [1]. Nos dois irmãos adultos de Puente-Ruiz, as gonadotrofinas e a função tiroideia eram normais; a amenorreia secundária da irmã durante a perda de peso do primeiro episódio psicótico reverteu com a recuperação ponderal [47]. O Orphanet anota hipotiroidismo como muito frequente e a OrphanAnesthesia recomenda avaliação endócrina por esse motivo, mas o GeneReviews não o inclui entre as manifestações [1, 3, 62].

3.4.9 Fígado, baço, audição e outros

A hepatomegalia é geralmente ligeira e não progressiva (fígado 3–5 cm abaixo do rebordo costal), as transaminases estão ligeiramente elevadas em 25%, independentemente da hepatomegalia, e a esplenomegalia (baço 1–3 cm abaixo do rebordo) existe em cerca de 25% [1, 2]. A esplenomegalia maciça é rara e foi associada a cavernoma portal [2, 46]. A audição está geralmente preservada, mas estão descritas hipoacusia neurossensorial assimétrica ligeira a moderada, disfunção da trompa de Eustáquio e hipoacusia neurossensorial ligeira em adultos [1]. A hérnia umbilical surge em 9% [1]. Num adulto britânico houve sintomas gastrointestinais não descritos antes [47]. A OrphanAnesthesia refere disfunção da vesícula biliar e das glândulas salivares, com hiper ou hipossialorreia [62].

3.5 Doença tratada

Não há terapêutica modificadora autorizada; os dados de doença tratada limitam-se a menos de 10 doentes submetidos a TCPH, descritos na secção 7.4 [1, 24]. Nestes casos, o transplante feito antes ou no início dos sintomas associou-se a atividade enzimática do dador, redução dos oligossacáridos urinários, melhoria da mielinização na RM e desenvolvimento melhor do que o de irmãos não tratados, com persistência da disostose múltipla e de atrasos de coordenação [22, 69–71]. As frequências e a mortalidade descritas acima referem-se a doentes sem tratamento modificador.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Atraso diagnóstico

O diagnóstico é frequentemente tardio. Na série tunisina, a idade média ao diagnóstico foi de 29 ± 10,3 meses, mais de um ano depois do início do declínio psicomotor [46]. Um rapaz turco nascido às 28 semanas teve o atraso atribuído à prematuridade até à regressão aos 3,5 anos [60]. Uma rapariga suíça com distonia progressiva desde a primeira infância só foi diagnosticada aos 14 anos, quando o angioqueratoma corporis diffusum progressivo levou à hipótese [61]. Nos dois irmãos britânicos, o mais velho foi referenciado à genética aos 12 anos por dificuldades de aprendizagem e uma mancha vermelha retroauricular, e a irmã foi diagnosticada aos 6 anos, depois do irmão [47]. A ausência de organomegalia e de angioqueratoma não exclui a doença: três doentes turcos com atraso grave, surdez e fácies grosseira não tinham nenhum destes sinais [48].

4.2 Quando suspeitar, por idade e contexto

4.3 Sinais de alerta e situações urgentes

Os sinais de alerta clínico são a perda de aquisições motoras ou da linguagem depois de um desenvolvimento inicial normal, a associação de doença neurológica progressiva com angioqueratomas e a hipointensidade palidal na RM [1]. Exigem avaliação urgente a dificuldade respiratória por infeção ou por obstrução das vias aéreas superiores, as crises epiléticas novas ou prolongadas, a disfagia com aspiração e as infeções graves, incluindo o abcesso cerebral descrito num adolescente [1]. Os episódios psicóticos agudos num adolescente ou adulto com forma atenuada são sinal de progressão e exigem avaliação psiquiátrica [1, 47]. A dor de difícil localização numa pessoa com défice de comunicação pode corresponder a contraturas, escoliose ou fraturas, e a avaliação de dor faz parte da vigilância semestral a anual [1]. Antes de qualquer anestesia, a via aérea difícil e a termorregulação instável devem ser antecipadas (secção 7.8) [62].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe programa de rastreio neonatal para a fucosidose nas fontes consultadas [1, 19]. Kumar e colaboradores desenvolveram em 2019 ensaios enzimáticos multiplex por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) em gota de sangue seco, compatíveis com os cartões de rastreio neonatal, que distinguiram doentes não tratados de recém-nascidos ao acaso, de portadores e de um doente transplantado, e que podem ser combinados com um painel de cinco MPS (II, IIIB, IVA, VI e VII); trata-se de desenvolvimento analítico, sem estudo populacional [19]. O GeneReviews recomenda o teste precoce dos irmãos de um doente, que funciona como rastreio dirigido numa família conhecida [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos de diagnóstico publicados por consenso [1]. O GeneReviews define o diagnóstico de duas formas: bioquímica, pela associação de achados clínicos e radiológicos sugestivos, oligossacáridos urinários elevados e atividade de alfa-L-fucosidase diminuída em leucócitos; e molecular, pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em FUCA1 [1]. Pela sensibilidade relativamente alta do teste molecular, este pode dispensar o ensaio enzimático e é cada vez mais o teste confirmatório preferido; a atividade diminuída em leucócitos confirma que as variantes encontradas são causais e ajuda a clarificar variantes de significado incerto (VUS, variants of uncertain significance) [1]. Duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico, segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1].

Os achados sugestivos enumerados pelo GeneReviews são clínicos (atraso do desenvolvimento ou défice intelectual com regressão, baixa estatura pós-natal, fácies grosseira, infeções respiratórias recorrentes, cifose, escoliose ou giba, telangiectasias e angioqueratoma, vasos retinianos e conjuntivais dilatados e tortuosos, microaneurismas conjuntivais, opacidades corneanas, crises, dificuldades alimentares e de deglutição, contraturas em flexão, espasticidade, perda da marcha, insuficiência mitral ou cardiomiopatia, hipogonadismo e hepatoesplenomegalia), laboratoriais (oligossacáridos urinários aumentados), radiológicos (disostose múltipla com odontoide curta, platispondilia cervical, vértebras toracolombares com língua anterior, vértebras lombares em cunha, costelas largas, asas ilíacas alargadas, ossos das mãos e dos pés em bala, maturação esquelética atrasada e ossos do carpo deformados ou ausentes), imagiológicos (alterações da substância branca e do globo pálido) e familiares (irmãos afetados ou consanguinidade, cuja ausência não exclui) [1].

5.2 Algoritmo de testes

5.3 Atividade enzimática

A atividade deficiente demonstra-se em leucócitos e em fibroblastos cultivados com substratos artificiais e deteção fluorimétrica ou colorimétrica; a atividade é essencialmente ausente em todos os fenótipos, pelo que o ensaio não distingue as formas clínicas [4]. Numa doente saudita de 5 anos, a atividade em fibroblastos foi de 0,05% do controlo [4]; num adulto britânico com forma atenuada, a atividade foi de 0,22 nmol/mg/h em leucócitos (referência 50–250) e de 2,2 nmol/mg/h em fibroblastos (controlos de 17 e 54 nmol/mg/h) [47]. Os valores de referência dependem do laboratório e do substrato; as fontes consultadas não fornecem intervalos de referência universais.

A atividade no soro ou no plasma não é método de diagnóstico fiável. Numa série de 422 pessoas saudáveis, 26 tinham atividade sérica muito baixa, herdada como carácter recessivo, com enzima termolábil e atividade leucocitária normal; trata-se de um polimorfismo comum que produz falsos positivos [4, 7, 75]. A atividade plasmática depende sobretudo de FUCA2, o que explica a dissociação entre plasma e leucócitos [2, 36]. A atribuição do polimorfismo de Wood a FUCA1 ou a FUCA2 não está estabelecida nas fontes lidas; o polimorfismo eletroforético conhecido de FUCA1 é o c.857A>G p.(Gln286Arg), benigno e com atividade preservada [37, 75]. Em gota de sangue seco, a atividade mantém-se linear ao longo de 20 horas de incubação, e o pH ótimo no soro e no plasma é 5,0 [2].

5.4 Oligossacáridos, imagem e outros biomarcadores

A cromatografia em camada fina (TLC, thin-layer chromatography) de oligossacáridos urinários corada com orcinol dá padrões diagnósticos na fucosidose, na alfa-manosidose, na sialidose e na aspartilglucosaminúria; corada com ninidrina e aquecida a 120 °C, dá uma mancha azul na fucosidose e na aspartilglucosaminúria [4]. A TLC tem sensibilidade e especificidade analíticas limitadas, não quantifica, nem sempre está disponível e pode falhar casos [24, 74]. Os métodos de espectrometria de massa reduziram estas limitações. No Greenwood Genetic Center (EUA), a cromatografia líquida de ultra-alta eficiência com MS/MS (UPLC-MS/MS) de oligossacáridos livres urinários, com urina equivalente a 30 µg de creatinina e corrida de 7 minutos, identificou 8 doenças lisossómicas, incluindo a fucosidose, em 37 doentes e mais de 100 controlos, e mostrou resposta diminuída nos doentes transplantados [74]. No Bambino Gesù (Roma), um método UHPLC-MS/MS sem derivatização, em urina e em mancha de urina seca, confirmou perfis específicos da fucosidose e de outras seis doenças, com perfil inespecífico nas mucolipidoses II/III e na MPS IVB [76]. No Erasmus MC (Roterdão), um método UHPLC com espectrometria de massa de alta resolução e um algoritmo aberto identificou a fucosidose e outras dez doenças, com perfis «neonatais» ocasionais em lactentes, provavelmente de origem alimentar, como armadilha de interpretação [77]. Os oligossacáridos urinários negativos em fenótipos atenuados não excluem doença lisossómica [2]. Nos EUA, a Mayo Clinic Laboratories disponibiliza um painel de oligossacáridos urinários por espectrometria de massa (OLIGU, código 4889) que deteta e quantifica de forma relativa os substratos de várias glicoproteinoses no mesmo ensaio; Casazza e colaboradores notam que estes ensaios urinários servem a confirmação bioquímica, mas não têm ainda a validação analítica e longitudinal exigida para desfechos de ensaio [23].

A espectroscopia por RM mostra diminuição da razão N-acetilaspartato/colina, pico anormal característico a 3,8 ppm e duplo pico a 1,2 ppm, e, nos gânglios da base e no braço posterior da cápsula interna, diminuição da razão N-acetilaspartato/creatina com pico de lactato a 1,33 ppm [1, 2]. No rapaz espanhol de 4 anos, a espectroscopia de tempo de eco curto mostrou duplos picos altos e largos a 3,9 e 1,2 ppm, e a de tempo de eco longo a inversão bilateral do pico de 1,2 ppm, atribuído à fucose [58]. O esfregaço de sangue periférico mostra linfócitos vacuolizados, ligeiramente positivos na coloração de ácido periódico de Schiff (PAS) [2, 4, 72]. O rastreio urinário de GAG não deteta a fucosidose [2].

5.5 Teste molecular e respetivos limites

Segundo o HGMD, a sequenciação de FUCA1 deteta 96% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções e duplicações deteta 4% [1]. Estes valores são proporções do tipo de variante entre as publicadas, e não a sensibilidade clínica do teste num doente. A sequenciação deteta variantes missense, nonsense, de splicing canónico e pequenas inserções e deleções; as deleções de exões e do gene inteiro exigem MLPA, CMA ou análise de número de cópias em dados de exoma ou genoma [2]. As variantes intrónicas profundas e os rearranjos estruturais equilibrados ficam fora do alcance da sequenciação de exões. Uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, e deve ser esclarecida pelo estudo dos pais [1]. O pseudogene FUCA1P, com 80% de identidade e sem intrões, pode interferir com métodos de amplificação mal desenhados [2]. Uma deleção grande que inclua FUCA1 deve levar à análise dos genes vizinhos, em particular HMGCL, pela possibilidade de deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase concomitante, com risco de hipoglicemia hipocetótica [48]. Um resultado negativo não exclui a doença quando a deficiência enzimática leucocitária está demonstrada.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000147.5), a nomenclatura HGVS ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP de cada variante, o método e os seus limites, e a recomendação de estudo dos pais [1, 8]. As variantes publicadas na numeração histórica devem ser convertidas pelas designações do ClinVar ou por ferramentas como o VariantValidator antes de serem comparadas com o resultado (secção 2.5) [8, 37]. Quando o laboratório devolve uma VUS, a atividade leucocitária de alfa-L-fucosidase e a segregação familiar ajudam a interpretá-la [1].

5.6 Exames de caracterização após o diagnóstico

A caracterização inclui RM cerebral e da coluna, eletroencefalograma (EEG) se houver suspeita de crises, radiografias do esqueleto, ecocardiograma e eletrocardiograma (ECG), ecografia abdominal, avaliação oftalmológica e audiológica, polissonografia se houver suspeita de apneia do sono, e radiografia ou TC de tórax conforme a clínica; os oligossacáridos urinários servem de valor basal [1]. A lista completa está na secção 7.2.

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal foi feito historicamente por ensaio enzimático em amniócitos cultivados, em famílias da Calábria [4]. Atualmente, depois da identificação das duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação para doenças monogénicas (PGT-M) fazem-se por teste molecular; o teste bioquímico não é recomendado para este fim, pela sobreposição das atividades de portadores e não portadores [1, 2]. As opções são detalhadas na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Princípios

O diferencial da fucosidose organiza-se em três eixos. O primeiro é o das outras oligossacaridoses e das mucolipidoses, que partilham fácies grosseira, disostose múltipla ligeira, linfócitos vacuolizados e regressão neurológica, e que se distinguem pelo perfil de oligossacáridos urinários e pela enzima deficiente [22, 24, 74]. O segundo é o das doenças com angioqueratoma corporis diffusum, em que a doença de Fabry é a principal causa e as lesões são clinicamente indistinguíveis [4, 72]. O terceiro é o das doenças neurológicas com hipomielinização, com lesões palidais ou com distonia, em que a fucosidose pode ser confundida com leucodistrofias hipomielinizantes ou com neurodegenerescências com acumulação de ferro cerebral (NBIA, neurodegeneration with brain iron accumulation) [61, 64, 73]. O ensaio de GAG urinários é normal ou inespecífico em todas as oligossacaridoses e não as distingue entre si [24].

6.2 Tabela comparativa

6.3 Diferenciais principais

A alfa-manosidose é o diferencial mais próximo: tem fácies grosseira, défice intelectual, hipoacusia, infeções recorrentes e disostose múltipla de gravidade semelhante, e a revisão do Minnesota recorda que foi classificada como MPS (síndrome de tipo Hurler) antes da identificação do defeito [1, 22]. Distingue-se pela hipoacusia precoce e quase constante, pela imunodeficiência, pela artropatia destrutiva das grandes articulações e pelos oligossacáridos ricos em manose; tem terapia de substituição enzimática autorizada [1, 24]. A aspartilglucosaminúria partilha com a fucosidose a mancha azul na TLC corada com ninidrina e os angioqueratomas, mas tem evolução mais lenta, laxidez articular e concentração geográfica na Finlândia [4, 22, 72]. A sialidose distingue-se pela mancha vermelho-cereja e pelas mioclonias; a galactossialidose acrescenta a deficiência de beta-galactosidase [22, 24].

A comparação com as entradas do OMIM das outras glicoproteinoses acrescenta pormenores úteis à discriminação. A alfa-manosidose foi descrita por Ockerman em 1967 num rapaz com quadro de tipo Hurler cujo material armazenado não era mucopolissacárido, percurso histórico paralelo ao da fucosidose; o painel de peritos de 2019 recomenda, até aos 10 anos, investigar perante atraso da linguagem, hipoacusia, atraso do desenvolvimento e dismorfia facial, e, depois dos 10 anos, perante hipoacusia, ataxia, perturbações psiquiátricas e alterações esqueléticas, com doseamento enzimático em gota de sangue seco ou leucócitos como primeiro passo [78]. A beta-manosidose foi descrita primeiro em cabras (1981) e só em 1986 no ser humano; num dos primeiros doentes, um homem indiano de 44 anos com défice intelectual sem outros sinais neurológicos, havia angioqueratomas do escroto e do pénis e tortuosidade marcada dos vasos conjuntivais, sem dismorfia, visceromegalia nem alterações radiológicas, uma combinação que também se observa na fucosidose atenuada e que se distingue pela banda anormal de dissacárido na cromatografia dos oligossacáridos urinários e pelo doseamento da beta-manosidase [79]. O fenótipo é muito variável, mesmo entre doentes com variantes nulas de MANBA, que vão de quadros com dismorfia e envolvimento esquelético a quadros sem ambos; está descrito angioqueratoma progressivo isolado numa mulher de 22 anos, e estão descritas neuropatia periférica desmielinizante e um quadro de tiques motores e vocais compatível com síndrome de Gilles de la Tourette [79].

A aspartilglucosaminúria pertence à herança genética finlandesa: a frequência estimada na Finlândia foi de 1/26 000 em 1980, e um estudo em crianças em idade escolar do leste do país encontrou 1/3 643, compatível com uma frequência de portadores de 1/30, o que a tornava aí a terceira causa genética de défice intelectual depois da trissomia 21 e da síndrome do X frágil [80]. A maioria dos doentes é diagnosticada depois dos 5 anos, e a excreção urinária abundante de aspartilglucosamina torna a cromatografia urinária suficiente para a deteção; fora da Finlândia, a doença foi descrita em famílias italianas, palestinianas, porto-riquenhas, japonesas e norte-americanas, várias delas consanguíneas, com angioqueratomas em alguns doentes, macro-orquidia, hiperplasia da mucosa oral e angiofibromas faciais [80]. O seguimento de 19 doentes jovens, 5 dos quais transplantados com medula óssea entre 1991 e 1997, mostrou que os dois primeiros transplantados tinham, após 5 e 7 anos, défice intelectual mais grave do que os não transplantados, e que os transplantados tiveram complicações; os autores desaconselharam o transplante fora do período de lactente, um dado observacional pequeno que contrasta com a classificação «Option» da EBMT para a aspartilglucosaminúria e a fucosidose e que reforça a importância da idade no momento do transplante [15, 80].

Na sialidose, o material acumulado é ácido siálico ligado a oligossacáridos e glicoproteínas, o que a separa das sialúrias e da doença de Salla, em que o ácido siálico está livre e a neuraminidase é normal ou elevada; a classificação de Lowden e O'Brien (1979) distingue o tipo I, normossomático (síndrome mancha vermelho-cereja–mioclonias), do tipo II, dismórfico, com formas infantil e juvenil, também designado mucolipidose I [81]. Durand e colaboradores propuseram em 1977 o termo «sialidose» para dois irmãos com perda visual progressiva, mancha vermelho-cereja e sinais neurológicos mínimos [81]. Em 2014 foram descritos 6 doentes de 2 famílias com mioclonias corticais de ação de início entre os 22 e os 32 anos, sem mancha vermelho-cereja e com ácido siálico urinário pouco ou nada aumentado, diagnosticados por exoma; a mioclonia de ação isolada no adulto justifica o estudo de NEU1 mesmo sem os achados clássicos [81]. Na galactossialidose, a deficiência combinada de beta-galactosidase e neuraminidase resulta da falta da proteína protetora/catepsina A, e os três subtipos diferem na quantidade de precursor e de proteína madura; numa série de 20 doentes, os 12 com a forma infantil precoce não tinham atividade de catepsina A e os 8 com formas tardias tinham 2–5%, um ensaio também aplicável a vilosidades coriónicas e amniócitos [82]. Os angioqueratomas e as telangiectasias conjuntivais da galactossialidose foram descritos sobretudo em doentes japoneses com a forma juvenil/adulta, e a galactossialidose é uma causa reconhecida de hidropsia fetal não imune [82].

A deficiência de alfa-N-acetilgalactosaminidase do tipo I foi descrita em dois irmãos alemães com regressão psicomotora a partir dos 9 meses, sem organomegalia, fácies grosseira nem displasia esquelética, e com neuropatologia de distrofia neuroaxonal; um dos irmãos, secretor do grupo sanguíneo A, excretava na urina o trissacárido determinante do grupo A em quantidade cinco vezes superior ao normal [84]. A relação entre o genótipo e o fenótipo é inconstante: a mesma variante homozigótica, E325K (= NAGA NM_000262.3:c.973G>A p.(Glu325Lys)), foi encontrada num rapaz marroquino com atraso neuromotor e cataratas congénitas e num irmão de 7 anos sem sinais clínicos, e o tipo III, intermédio, inclui um irmão assintomático com o mesmo genótipo da probanda; foi ainda admitido que os doentes alemães originais pudessem ter uma segunda doença, uma distrofia neuroaxonal independente [8, 84]. Esta dissociação, tal como a da fucosidose, impede a previsão do curso clínico a partir do genótipo [5, 84].

A doença de Fabry causa angioqueratomas indistinguíveis dos da fucosidose, mas não causa défice neurocognitivo nem disostose múltipla; a dor neuropática e a proteinúria são próprias da doença de Fabry [1, 4]. O OMIM regista que os angioqueratomas podem faltar mesmo em doentes com envolvimento visceral grave e que lesões idênticas ocorrem noutras doenças lisossómicas, dando como exemplo o doente com deficiência de alfa-L-fucosidase descrito em 1972; por essa razão prefere o epónimo à designação «angiokeratoma corporis diffusum» [86]. Partilham ainda os dois quadros a diminuição da sudação, de origem autonómica na doença de Fabry, e a tortuosidade dos vasos retinianos, descrita numa jovem heterozigótica com doença de Fabry [1, 86]. Distinguem a doença de Fabry a córnea verticilada, presente com extensão semelhante em homens e mulheres, a herança ligada ao X com mulheres heterozigóticas frequentemente sintomáticas, a cardiomiopatia e a nefropatia, e a elevação plasmática do lyso-Gb3 [86]. A frequência da doença de Fabry é muito superior à da fucosidose: 1/55 000 nascimentos masculinos segundo a estimativa clássica e cerca de 1/3 100 rapazes num rastreio neonatal de 37 104 recém-nascidos do sexo masculino, com predomínio das formas de início tardio [86]. Um par de gémeos com quadro clínico de doença de Fabry e atividades normais de alfa-galactosidase e de alfa-L-fucosidase, descrito em 1977, ilustra que o diagnóstico de ambas exige confirmação enzimática ou molecular [86]. Na lista de causas de angioqueratose do Saudubray constam a aspartilglucosaminúria, a beta-manosidose, a fucosidose, a doença de Fabry, a galactossialidose, a forma adulta da doença de Schindler e, fora das doenças metabólicas, a doença de Kawasaki [72]. A doença de Kanzaki, tipo II da deficiência de alfa-N-acetilgalactosaminidase (NAGA, 22q13.2), é o diferencial com angioqueratomas de início adulto: a doente japonesa original, filha de primos direitos, teve angioqueratomas a partir dos 28 anos, telangiectasias da mucosa gástrica, vasos conjuntivais dilatados e vasos tortuosos em saca-rolhas no fundo, défice intelectual ligeiro e, aos 59 anos, neuropatia sensitiva distal axonal, vertigem recorrente, hipoacusia neurossensorial bilateral e alterações da substância branca na RM; outra doente japonesa tinha QI normal e síndrome de Ménière, e dois irmãos espanhóis tinham angioqueratomas e linfedema sem sinais neurológicos [83]. Na doente original, os estudos enzimáticos excluíram a fucosidose e a urina continha glicoaminoácidos sialilados com predomínio de um glicoaminoácido O-ligado, o que orienta o perfil urinário e o doseamento da alfa-N-acetilgalactosaminidase [83]. Nas mucolipidoses II e III, a alfa-L-fucosidase sérica está elevada, ao contrário da fucosidose, porque o direcionamento incorreto das hidrolases lisossómicas as eleva nos líquidos corporais e as deixa normais ou baixas em leucócitos e fibroblastos [85].

No eixo neurológico, a fucosidose figura entre as causas de hipomielinização ao lado da sialidose, da doença de Salla e das leucodistrofias do grupo 4H [72, 73]. A combinação de hipomielinização com hipointensidade palidal em T2 e hiperintensidade em T1 é a pista imagiológica mais útil [1, 2]. O sinal do «olho de tigre» leva à hipótese de NBIA; em dois doentes com fucosidose, o painel de NBIA foi negativo e o diagnóstico veio dos angioqueratomas ou do exoma [58, 61, 64]. A distonia de início na infância com espasticidade e regressão deve incluir FUCA1 nos painéis [57, 63]. Os sinais articulares inflamatórios podem levar ao diagnóstico de artrite idiopática juvenil, revisto quando surgem a disostose e os sinais neurológicos [68].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

A fucosidose não tem cura nem medicamento autorizado [1, 16]. A gestão assenta no TCPH, considerado apenas em crianças diagnosticadas muito cedo, antes da deterioração do SNC, e no tratamento de suporte de cada manifestação, coordenado por uma equipa multidisciplinar num centro especializado em doenças lisossómicas, com acesso a cirurgia otorrinolaringológica, ortopédica e neurocirúrgica, a anestesia experiente e a cuidados paliativos [1, 2, 24]. O GeneReviews declara que não existem diretrizes de prática clínica publicadas para a fucosidose e que as suas recomendações de avaliação, tratamento e vigilância assentam na experiência dos autores [1]. A revisão de 2020 lista como equipa base a metabologia pediátrica e de adultos, fisioterapia, oftalmologia, ortopedia e cardiologia, com neurologia, neuropsiquiatria e avaliação neuropsicológica completa quando surgem complicações [2].

7.2 Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3 Situação regulamentar

Não há medicamento autorizado para a fucosidose na FDA nem na União Europeia (UE), e a JCR Pharmaceuticals declarou em fevereiro de 2026 que «There is no approved therapy available for this disease» [16, 88]. O registo de designações órfãs da EMA consultado em outubro de 2026 não contém nenhuma designação para a fucosidose [17]. A pesquisa do termo «fucosidosis» no campo da designação da base de designações e aprovações órfãs da FDA (OOPD, Office of Orphan Products Development), com todas as designações e todas as datas, em 27 e 28 de outubro de 2026, não devolveu registos; como a pesquisa depende do texto da designação, este resultado não exclui uma designação redigida noutros termos [18]. Todos os fármacos usados são de suporte ou de condicionamento, e o seu uso na fucosidose é fora da indicação específica da doença, por extrapolação de indicações análogas.

7.4 Transplante de células progenitoras hematopoéticas

7.4.1 Fundamento e evidência animal

No cão Springer spaniel com fucosidose, o transplante de medula óssea normalizou a atividade enzimática em leucócitos e plasma, aumentou-a nos tecidos neurais e viscerais, reduziu o armazenamento e melhorou a clínica [4, 22, 42]. O primeiro estudo, de 1986, usou transplante de medula óssea alogénica depois de irradiação linfoide total e mostrou aumento da atividade enzimática nos tecidos viscerais e nervosos com redução das lesões de armazenamento [6]. O transplante feito antes dos sinais clínicos atrasou o início e reduziu a gravidade, e o feito depois do início dos sintomas não foi eficaz [22, 42]. O mecanismo assumido é o da correção cruzada: as células do dador, que enxertam na medula, no sangue e, presumivelmente como macrófagos cerebrais ou células de tipo microglial, no SNC, produzem enzima com manose-6-fosfato que é captada pelas células deficientes vizinhas [22, 87].

7.4.2 Casos humanos publicados

Uma revisão de 89 casos publicados entre 1991 e 2019 encontrou apenas 3 doentes transplantados (3,37%) [57]. O Saudubray contabiliza menos de 10 transplantes, com resultado experimental e melhores resultados nos doentes muito jovens com dadores não aparentados [24]. Uma revisão de 1999 de mais de 400 transplantes em doenças lisossómicas e peroxissómicas incluiu a fucosidose entre as doenças com benefício no SNC, sem números próprios [102]. Os oligossacáridos urinários diminuem depois do transplante e podem servir para monitorização [74].

7.4.3 Recomendações sobre a indicação

Nas outras oligossacaridoses, o Saudubray regista 20–30 transplantes na alfa-manosidose (indicados em casos jovens, neuronopáticos, com bom dador, ao lado da TSE), menos de 10 na aspartilglucosaminúria e menos de 5 na beta-manosidose e na sialidose, todos experimentais, e considera o TCPH não indicado na doença de depósito de ácido siálico livre, na doença de Schindler e nas mucolipidoses II/III [24]. A revisão do Minnesota resume os resultados como positivos na fucosidose quando o transplante precede os sintomas, positivos na alfa-manosidose quando é precoce, mistos na aspartilglucosaminúria, preventivos da encefalopatia mas não da doença renal na sialidose, e ausentes ou desconhecidos nas restantes [22]. As fontes concordam em limitar o TCPH a crianças pré-sintomáticas ou minimamente sintomáticas, tipicamente irmãos de um caso índice diagnosticados no primeiro ano. Divergem no grau: a EBMT e o NMDP tratam-no como opção estabelecida a discutir no diagnóstico, enquanto o Saudubray o classifica como experimental. Nenhuma fonte recomenda o transplante em doentes com deterioração neurológica estabelecida, e a experiência em doentes sintomáticos limita-se a casos isolados [1, 15, 24, 87].

7.4.4 Condicionamento e doses

O condicionamento recomendado pela EBMT para as doenças lisossómicas é mieloablativo, com fludarabina e bussulfano em dose guiada por farmacocinética, sem depleção T ex vivo; a ciclofosfamida caiu em desuso pela toxicidade cardíaca e pela doença veno-oclusiva hepática (DVO) [15]. O SCU associa-se a quimerismo completo mais frequente, maior tolerância à incompatibilidade HLA e maior entrega enzimática, mas a taxas relativamente altas de falência aplástica do enxerto e de citopenias imunes [15]. A referência citada pela EBMT é o estudo de Utrecht de 2014 [15, 103]. As doses abaixo referem-se a protocolos de doenças não malignas e não a ensaios na fucosidose; os casos de fucosidose publicados usaram bussulfano com ciclofosfamida, com ou sem tiotepa, cujas doses não constam dos resumos [69, 70].

O rótulo da UE do bussulfano original recomendava monitorização farmacocinética caso a caso em crianças com menos de 9 kg, porque apenas 60% atingiam a janela-alvo de 900–1500 µmol/L·min com 1 mg/kg [91]. O rótulo da FDA tem aviso em caixa sobre mielossupressão grave e prolongada, que torna obrigatório o TCPH, e no estudo farmacocinético pediátrico (24 doentes dos 5 meses aos 16 anos, 9 deles com doenças não malignas) o alvo foi atingido com a primeira dose em 71% e a mortalidade foi de 17% (4/24) [89]. A EBMT sublinha que o TCPH não é curativo e que os desfechos do transplante devem ser distinguidos dos desfechos da doença, com seguimento multidisciplinar de longo prazo [15].

7.5 Tratamento de suporte por manifestação

7.6 Fármacos de suporte: doses e extrapolação

Nenhum dos fármacos seguintes foi estudado na fucosidose, e o GeneReviews não indica doses [1]. As doses provêm, por esta ordem, de ensaio ou diretriz na condição análoga, dos rótulos oficiais na condição análoga e, para os adultos com forma atenuada, dos rótulos de adultos; a condição análoga usada é a sialorreia ou a espasticidade das doenças neurológicas crónicas da infância, como a paralisia cerebral.

7.6.1 Sialorreia

O ensaio aleatorizado DRI (Drooling Reduction Intervention), em 90 crianças com doença neurológica crónica (mediana de 4 anos; 14 com doenças genéticas) que nunca tinham sido tratadas, comparou a escopolamina transdérmica com o glicopirrónio oral e encontrou reduções semelhantes da escala de impacto da sialorreia às 4 semanas (25,0 e 26,6 pontos); às 12 semanas, 55% das crianças do grupo da escopolamina e 82% das do glicopirrónio continuavam o tratamento (razão 1,42; intervalo de confiança [IC] 95% 1,04 a 1,95), por mais efeitos adversos com a escopolamina [104]. As reações cutâneas ao sistema transdérmico (vermelhidão, bolhas, edema, lesão da pele) levaram à suspensão em 11 crianças; a obstipação foi mais frequente com o glicopirrónio (31,6% vs 10,6%) [104].

7.6.2 Espasticidade e distonia

7.6.3 Epilepsia, psicose e dor

O GeneReviews recomenda antiepiléticos padronizados, escolhidos por neurologista experiente segundo o tipo de crise, e regista que muitos podem ser eficazes, sem que nenhum tenha sido estudado especificamente na fucosidose [1]; a dose segue o RCM do fármaco escolhido. Nos doentes que vão receber bussulfano, a profilaxia anticonvulsivante é obrigatória (secção 7.4.4) [89, 90]. As interações entre antiepiléticos indutores do citocromo P450 e os fármacos anestésicos devem ser consideradas no perioperatório [62].

Na doente britânica com três episódios psicóticos, o terceiro, aos 21 anos, foi tratado com antipsicóticos, diazepam e zopiclona temporários, e a estabilidade manteve-se com quetiapina 50 mg/dia [47]. Trata-se de um único caso, e não de uma recomendação de fármaco ou de dose; a escolha do antipsicótico cabe à psiquiatria, considerando as interações e o risco de crises. A dor deve ser tratada com analgesia escalonada e apoio de cuidados paliativos [1].

7.7 Agentes e procedimentos a usar com precaução

Não há fármacos contraindicados especificamente na fucosidose nas fontes consultadas [1, 62]. As precauções decorrem das manifestações: os anticolinérgicos (escopolamina, glicopirrónio) reduzem a sudação e podem agravar a hipertermia numa doença em que a disfunção das glândulas sudoríparas altera a termorregulação, e a escopolamina pode precipitar psicose em crianças [4, 62, 101]; o baclofeno pode baixar o limiar convulsivo e a sua interrupção brusca pode causar crises [99]; a toxina botulínica aumenta o risco de disfagia e aspiração em doentes com disfunção oromotora [96]; e a tizanidina exige avaliação hepática, porque as transaminases podem já estar ligeiramente elevadas em 25% dos doentes [1, 100]. Na OrphanAnesthesia, a escolha e as doses dos fármacos anestésicos devem ser ajustadas ao envolvimento cardíaco, hepático e renal [62].

7.8 Anestesia e cirurgia

A recomendação da OrphanAnesthesia (Abdallah, revisão de dezembro de 2018), apoiada em dois relatos de anestesia publicados, descreve os doentes como candidatos a RM, TC, transplante de medula, procedimentos dentários, oftalmológicos, ortopédicos e urológicos [62]. A via aérea pode ser difícil, por laringoscopia difícil e má visualização das cordas vocais secundárias à dismorfia facial e mandibular e à macroglossia; recomenda-se planear a gestão de uma via aérea difícil e induzir a anestesia com manutenção da ventilação espontânea [62]. A avaliação pré-operatória deve documentar cardiomegalia, hepatoesplenomegalia e função renal, urológica, endócrina e metabólica (incluindo hipotiroidismo), estado neurológico e mental basal, deformidades esqueléticas, espasticidade, défices visuais e auditivos, tipo e frequência das crises (com otimização prévia do tratamento) e angioqueratomas [62]. A hidratação e a normotermia devem ser mantidas, com monitorização da temperatura, pela disfunção das glândulas sudoríparas; o posicionamento deve ser adaptado às deformidades ósseas e à espasticidade; a hiper ou hipossialorreia deve ser antecipada [62]. As técnicas intravenosas e inalatórias são adequadas; não há relatos de anestesia regional, que pode ser considerada depois de excluídas anomalias neurológicas ou anatómicas como a cifoescoliose [62]. No pós-operatório, vigiar a permeabilidade da via aérea (macroglossia, apneia obstrutiva do sono), a estabilidade hemodinâmica e as crises; a anestesia em ambulatório só deve fazer-se em instituição capaz de gerir via aérea difícil e disfunção cardíaca e hepática [62]. Em doentes transplantados ou a transplantar, aplicam-se técnicas de esterilidade estrita [62].

O Saudubray acrescenta, a partir da experiência nas MPS e nas oligossacaridoses com disostose múltipla, o risco de instabilidade atlanto-occipital e de lesão medular peri e pós-operatória (por pressão arterial média baixa, circulação medular comprometida ou posição), e recomenda posicionamento cuidadoso, monitorização dos potenciais evocados motores e somatossensitivos e evicção da hipotensão; refere que estas considerações são em geral menos graves nas oligossacaridoses do que nas MPS [24]. A odontoide curta ou hipoplásica descrita na fucosidose torna relevante a avaliação da coluna cervical antes da anestesia [1, 4].

7.9 Gravidez, contraceção e amamentação

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com fucosidose, e o GeneReviews regista que os doentes habitualmente não se reproduzem, pela gravidade da doença [1]. A OrphanAnesthesia recomenda que a anestesia obstétrica decorra numa instituição capaz de gerir via aérea difícil, disfunção cardíaca e hepática, hipotiroidismo e crises [62]. As mulheres com formas atenuadas podem ter amenorreia secundária associada a perda de peso, como na doente britânica [47]. A contraceção e a amamentação não são abordadas nas fontes consultadas; a escolha de fármacos durante a gravidez segue os respetivos RCM.

7.10 Transição para a idade adulta

O GeneReviews recomenda preparar planos realistas para a vida adulta a partir dos 10 anos [1]. Os irmãos britânicos foram transferidos para um serviço de metabolismo de adultos (Salford), onde o seguimento incluiu neurologia, cardiologia, oftalmologia, dermatologia, psiquiatria e avaliação neurocognitiva; o irmão trabalhava com supervisão [47]. A revisão de 2020 sublinha a necessidade de equipas multidisciplinares de adultos para os doentes que sobrevivem além da segunda década [2].

7.11 Diretrizes, consensos e divergências

Não há diretriz específica da fucosidose da SSIEM (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism), da MetabERN, do ACMG ou da ASTCT nas pesquisas feitas, o que não demonstra a sua inexistência; o GeneReviews afirma que não existem diretrizes publicadas [1]. As recomendações aplicáveis são parciais:

7.12 Estudos clínicos registados

Não há ensaios de intervenção com terapêutica específica (enzima, terapia génica, pequena molécula) em doentes com fucosidose no ClinicalTrials.gov [16, 88]. Os estudos registados que incluem a fucosidose são estudos de história natural e protocolos de TCPH abertos a várias doenças.

O ClinicalTrials.gov lista ainda outros protocolos de TCPH abertos a várias doenças metabólicas com a fucosidose entre as condições elegíveis: três da Universidade do Minnesota (NCT00176904, fase 2/3, n=135, 1995–2010, concluído; NCT01043640, fase 2, n=46, 2009–2017, concluído; NCT00668564, n=18, terminado em 2010), um estudo de células adjuvantes do SCU (NCT00654433, fase 3, n=40, terminado em 2011), um estudo de Los Angeles (NCT00730314, fase 1/2, n=25, concluído), um estudo de células placentárias (NCT01586455, fase 1, n=43, concluído em 2022) e um estudo observacional de complicações pulmonares (NCT00005900, estado desconhecido), sem resultados separados para a fucosidose [108]. As limitações são as de uma doença com cerca de 120 a 200 doentes conhecidos: os dados de TCPH resumem-se a casos isolados, sem grupo de comparação além de irmãos não tratados, com seguimento curto e com viés de publicação; não há ensaios negativos registados, porque não houve ensaios de intervenção específicos; e os estudos multipatologia não publicaram resultados separados para a fucosidose [22, 57, 107]. A revisão de Casazza e colaboradores, de abril de 2026, identifica como principal obstáculo ao desenvolvimento clínico nas glicoproteinoses a falta de medidas de desfecho aceites pelos reguladores e de biomarcadores da progressão no SNC, e propõe um quadro harmonizado entre doenças, com avaliações funcionais padronizadas e perfil bioquímico, para os estudos de história natural e os ensaios [23]. O argumento assenta na convergência clínica do grupo: a regressão neurocognitiva, a disostose múltipla, o compromisso motor e a sobrevida reduzida repetem-se nas nove doenças, e a mortalidade precoce concentra-se na mucolipidose II e na fucosidose grave. Os autores propõem instrumentos já usados noutras doenças neurológicas raras, como a escala de ataxia SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) e as suas versões modificadas, a prova de marcha de 6 minutos, a capacidade vital forçada (FVC, forced vital capacity) em percentagem do previsto e baterias de desenvolvimento e de comportamento adaptativo (Bayley, Vineland), atribuídas por um algoritmo de idade e capacidade, com formação centralizada dos avaliadores e componentes compatíveis com teleconsulta; notam que nenhum destes instrumentos foi validado em coortes de glicoproteinoses e que nenhum biomarcador destas doenças foi qualificado no programa de qualificação de biomarcadores da FDA [23]. Na fucosidose, apontam como desfechos candidatos a cognição, as crises epiléticas, a carga de angioqueratomas, a mobilidade e os oligossacáridos fucosilados urinários como marcador farmacodinâmico, e sublinham que não está demonstrada a ligação entre a redução do substrato e o benefício clínico; a lição da alfa-manosidose, em que a velmanase alfa corrigiu os oligossacáridos circulantes e alguns desfechos somáticos sem efeito relevante no declínio neurológico, orienta o desenvolvimento para modalidades com acesso ao SNC (enzimas fundidas com anticorpos contra o recetor da transferrina, terapia génica por via intratecal ou intracerebroventricular, pequenas moléculas que atravessam a barreira hematoencefálica) [23].

7.13 Terapêuticas em investigação e novidades (outubro de 2025 a outubro de 2026)

As abordagens pré-clínicas anteriores incluem a enzima canina recombinante intracisternal no cão, administrada em três injeções mensais desde as 8 semanas: a atividade atingiu 39–73% do normal no tronco cerebral e medula adjacente, 8,5–20% no córtex superficial e 2,6–5,5% nas regiões profundas, com redução dos oligossacáridos fucosilados no SNC, no fígado e nos gânglios, redução de 79–80% na medula lombar, ausência de anticorpos e de reação inflamatória e ganho ponderal médio de 16% [43]. Na mesma coorte (3 cães tratados, 3 não tratados, 3 controlos), houve tendência para menor vacuolização, perda neuronal, astrocitose, microgliose, armazenamento perivascular, apoptose, perda de oligodendrócitos e hipomielinização, sem efeito nos esferoides nem na perda de células de Purkinje, e os autores concluíram que é necessária uma correção mais completa e sustentada [110]. A correção de fibroblastos humanos por vetor retroviral e a transferência retroviral para células estaminais hematopoéticas no cão foram demonstradas na década de 1990 [44, 111]. Nenhuma destas abordagens chegou a ensaio em humanos, e a afirmação de que são promissoras é opinião de revisão [23, 40].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

A fucosidose é autossómica recessiva, e os pais de um doente são, em princípio, heterozigóticos assintomáticos [1]. O GeneReviews recomenda o teste molecular dos pais para confirmar a heterozigotia e permitir uma estimativa fiável do risco de recorrência [1].

8.2 Deteção de portadores e teste em cascata

A deteção de portadores faz-se por teste molecular e exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. A atividade enzimática em leucócitos ou fibroblastos dos heterozigóticos é intermédia, como já se observou nos heterozigóticos obrigatórios da família descrita em 1972, mas sobrepõe-se à dos não portadores o suficiente para tornar a deteção bioquímica e o rastreio em populações de risco pouco fiáveis [2, 4, 6]. Numa família de Londres, três irmãos heterozigóticos tinham atividade abaixo do intervalo de referência, um exemplo dessa sobreposição [52]. O polimorfismo de baixa atividade sérica torna a atividade no soro ainda menos útil para este fim [4, 75]. Quando as variantes não são conhecidas, o GeneReviews admite a atividade de alfa-L-fucosidase para esclarecer o estado dos irmãos, a confirmar com a clínica e com teste molecular [1]. Se o diagnóstico molecular não estiver confirmado, recomenda-se armazenar DNA do doente [1].

8.3 Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois da identificação das duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o PGT-M são possíveis por teste molecular, que é o único método recomendado [1, 2]. O ensaio enzimático em amniócitos cultivados foi usado historicamente em famílias da Calábria, antes da era molecular [4]. O GeneReviews reconhece que profissionais e famílias podem ter perspetivas diferentes sobre o uso destes testes, e recomenda que a discussão ocorra idealmente antes da gravidez [1]. O Saudubray recomenda que todas as famílias com oligossacaridoses sejam referenciadas para aconselhamento genético, deteção de portadores e informação sobre diagnóstico pré-natal e pré-implantação [24].

8.4 Situações particulares

Uma deleção de genes contíguos que inclua FUCA1 e HMGCL tem consequências para o aconselhamento: os portadores transmitem as duas deficiências em conjunto, e os afetados podem ter deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase, com risco de hipoglicemia hipocetótica, além da fucosidose [48]. Uma variante homozigótica dentro de uma região extensa de homozigotia, como os 17,2 Mb em 1p36.21p35.2 do doente de Wang e Xing, sugere consanguinidade ou isodissomia e pode justificar o estudo dos pais para estimar a recorrência [1, 59].

8.5 Menores e jovens adultos

O teste dos irmãos menores assintomáticos é recomendado porque a deteção precoce permite discutir o TCPH antes da deterioração neurológica; trata-se de teste diagnóstico com benefício médico direto, e não de teste preditivo de início tardio [1, 15]. O teste de portador em irmãos menores não afetados não tem benefício médico na infância; o GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético aos jovens adultos portadores ou em risco de serem portadores [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência global e o que cada estimativa mede

Estas estimativas assentam em averiguação clínica de uma doença rara e grave e subestimam provavelmente as formas atenuadas e os doentes que morrem sem diagnóstico. A frequência alélica das variantes patogénicas no gnomAD é muito baixa: 0,0044% para a c.1279C>T e 0,006% para a c.1138G>T [37].

9.2 Europa e populações fundadoras

A fucosidose foi descrita primeiro em Itália, e a frequência relativa mais alta na Europa continua a ser a italiana [2, 14]. O alelo da forma infantil é comum em Reggio Calábria, no sul de Itália, onde foi feito o primeiro diagnóstico pré-natal [4]. A maioria dos primeiros casos italianos provinha de duas aldeias vizinhas dessa província, Grotteria e Mammola, cuja estrutura genética e demográfica foi caracterizada em 1982 [6]. As variantes italianas incluem a c.437del (p.Pro146ArgfsTer41), presente em 8 doentes italianos no HGMD, a c.194G>A (p.Gly65Asp), partilhada com doentes Cajun, e a c.203C>T (p.Ser68Leu) [2, 35, 50]. Fora de Itália, os casos europeus são esporádicos: um doente belga, um doente austríaco, dois irmãos britânicos adultos, um rapaz espanhol e uma rapariga suíça [2, 34, 47, 58, 61]. A série de casos de Salford e Varsóvia (Reino Unido e Polónia) acrescentou doentes europeus à revisão de 2020 [2].

Em Portugal, a única referência nas fontes consultadas é um doente homozigótico para a variante c.810del p.(Cys271ValfsTer59) (designação histórica S265fs), descrito em 1993 [34]. Um estudo de 1990 descreveu a genética formal e populacional do polimorfismo de FUCA1 no Norte de Portugal; trata-se de um polimorfismo de isoenzimas, e não de casos de doença [113]. As fontes consultadas não fornecem incidência portuguesa nem registo nacional de doentes.

9.3 Américas

Nos EUA, os casos concentram-se no sudoeste, na população hispano-americana do Novo México e do Colorado, em que 8 doentes eram homozigóticos para a variante NM_000147.5:c.1138G>T p.(Glu380Ter) (numeração histórica E375X), descrita no ClinVar como frequente em pessoas de ascendência hispano-americana [4, 35, 37]. Três doentes franco-americanos (Cajun) aparentados partilhavam a variante italiana p.Gly65Asp [35]. Um doente índio-canadiano tinha a variante c.661del [34]. Cuba é referida como região de frequência aumentada pelas revisões de 1999 e 2020, mas a estimativa numérica do Orphanet para Cuba não tem fonte verificável [2, 3, 14]. Os casos recentes dos EUA incluem uma rapariga seguida durante 15 anos em Orange County (Califórnia) e um doente de Loma Linda com uma variante nova numa região de homozigotia [59, 65]. As fontes consultadas não contêm dados do Brasil.

9.4 Norte de África, Médio Oriente e Ásia

As séries recentes provêm sobretudo de populações com consanguinidade. Na Tunísia, 10 doentes de 6 famílias foram diagnosticados entre 1987 e 2007, e três famílias foram estudadas molecularmente, com variantes truncantes homozigóticas nos fenótipos graves [38, 46]. Na Turquia, os doentes publicados não têm achados clínicos ou radiológicos distintivos, e foram descritas uma variante nova p.(Trp79Ter) e a deleção contígua FUCA1–HMGCL [48, 60, 66]. O estudo de história natural de 2026 tem cinco centros na Turquia e dois na Tunísia [88]. Estão descritos doentes da Arábia Saudita, do Irão, da Argélia, da Índia, da China (no máximo 10 casos publicados até 2022), de Taiwan e da Tailândia [2, 4, 35, 54–57, 114].

9.5 Populações especiais

Nos doentes com fenótipo grave e acesso restrito a cuidados de saúde, a mortalidade antes dos 10 anos foi de 6 em 10 na Tunísia, valor que os autores atribuíram em parte aos cuidados disponíveis [46]. Os adultos com formas atenuadas são uma população pouco descrita, com necessidades próprias (psiquiatria, cardiologia valvular, emprego apoiado) [47]. As crianças prematuras ou com outras causas aparentes de atraso podem ter o diagnóstico adiado [60].

9.6 Rede europeia e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a MetabERN, a rede europeia para as doenças hereditárias do metabolismo [20]. A ISMRD, organização internacional dedicada às glicoproteinoses, e a MPS Society do Reino Unido (telefone 0345 389 9901, mps@mpssociety.org.uk) apoiam doentes com fucosidose e colaboraram no GeneReviews [1, 21]. O Orphanet mantém a entrada ORPHA:349, que remete para centros de referência e associações de doentes [3, 62]. As fontes consultadas não identificam associações portuguesas ou brasileiras específicas da fucosidose.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Dois irmãos adultos com forma atenuada (Puente-Ruiz et al., 2023)

Puente-Ruiz e colaboradores descreveram dois irmãos britânicos caucasianos com forma atenuada (tipo II), seguidos durante 19 anos, primeiro em serviços pediátricos e depois no serviço de metabolismo de adultos de Salford [47].

O irmão nasceu às 36 semanas (3,005 kg) com marcos do desenvolvimento normais, foi operado a uma hérnia umbilical e teve lesões cutâneas vermelhas desde a primeira infância, de número crescente [47]. Na escola primária estava cerca de um ano atrasado em relação aos colegas, e aos 12 anos foi referenciado à genética por dificuldades de aprendizagem e por uma mancha vermelha retroauricular [47]. O rastreio de enzimas lisossómicas mostrou atividade deficiente de alfa-L-fucosidase em leucócitos (0,22 nmol/mg/h; referência 50–250), confirmada em fibroblastos (2,2 nmol/mg/h; controlos 17 e 54) [47]. Um painel de doenças lisossómicas identificou a variante c.998G>A p.(Gly333Asp) em heterozigotia, e a sequenciação do genoma, anos depois, identificou a deleção do exão 4 no outro alelo [47]. Aos 20 anos surgiu lombalgia, e a RM da coluna mostrou disostose múltipla com junção craniocervical normal (Fig. 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10694746/figure/f0005/) [47]. Aos 31 anos tinha pressão arterial de 100/70 mmHg, sopro de ejeção aórtico de grau 2/4, marcha de base alargada com ataxia (pontuação de 16/40 na escala SARA, Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) e tendência a marcha em tesoura, melhorada por ortóteses [47]. O ecocardiograma mostrou doença valvular aórtica mista, com estenose ligeira (velocidade máxima 2,6 m/s, gradiente médio 14 mmHg) e insuficiência ligeira, sem progressão nos exames seguintes e sem hipertrofia ventricular esquerda [47]. Tinha dilatação ligeira e tortuosidade das veias retinianas com visão estável (Fig. 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10694746/figure/f0010/), sem organomegalia, com diarreia ocasional depois das refeições e avaliação neurocognitiva abaixo do percentil 5 na maioria dos domínios; mantinha um emprego remunerado com supervisão [47].

A irmã nasceu de termo (2,95 kg) com uma comunicação interventricular pequena, encerrada cirurgicamente, teve atraso da fala e foi diagnosticada aos 6 anos, depois do irmão [47]. Tinha angioqueratomas difusos e confluentes nos membros, no tronco e nas nádegas, com padrão migratório, que sangravam ao traumatismo (Fig. 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10694746/figure/f0015/), hipoacusia ligeira unilateral, nenhuma crise epilética e nenhum problema esquelético [47]. Aos 14 anos, depois de uma infeção, teve declínio cognitivo com perda de peso, alteração do sono, alucinações e agitação, com recuperação parcial em meses sem tratamento específico; o EEG e a bioquímica eram normais, e a perda de peso acompanhou-se de amenorreia que reverteu com a recuperação ponderal [47]. Um segundo episódio psicótico, aos 16 anos, teve recuperação completa. O terceiro, aos 21 anos, durou cerca de 12 meses e foi tratado com antipsicóticos, diazepam e zopiclona; a doente estabilizou com quetiapina 50 mg por dia [47]. Aos 22 anos, os índices de compreensão verbal, de raciocínio percetivo e o quociente de inteligência global estavam abaixo do percentil 1; a ataxia era ligeira (SARA 6/40) e andava sem apoio [47]. Os dois irmãos tinham GAG urinários normais, oligossacáridos urinários alterados ao diagnóstico e na idade adulta (Fig. 4, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10694746/figure/f0020/), gonadotrofinas e função tiroideia normais [47].

O caso ilustra a variabilidade intrafamiliar com o mesmo genótipo, o atraso diagnóstico nas formas atenuadas, a psicose e a valvulopatia aórtica como manifestações da idade adulta, e a interpretação de uma variante classificada no ClinVar como de significado incerto à luz da deficiência enzimática demonstrada [37, 47]. A quetiapina foi a opção da equipa assistente num caso isolado e não constitui recomendação. As figuras foram identificadas pelas legendas da versão em PMC.

10.2 Caso pediátrico com envolvimento cortical precoce (de la Peña et al., 2025)

Um rapaz espanhol de pais não consanguíneos, com peso de 3,3 kg, comprimento de 52 cm e perímetro cefálico de 31 cm ao nascer, sentou aos 9 meses, gatinhou aos 15 meses e pôs-se de pé com apoio aos 18 meses, com regressão da linguagem aos 14 meses [58]. Aos 3 anos, a RM mostrou alteração inespecífica da substância branca e o sinal do «olho de tigre» palidal; o cariótipo, o estudo do X frágil, o microarray de 850 000 sondas e o painel de NBIA foram normais [58]. O exoma em trio identificou c.856C>T p.(Gln286Ter) (publicada sobre NM_000147.4; = NM_000147.5:c.856C>T, mesma numeração) no exão 5, de origem paterna, e c.539_546delinsTTTAAGGAA p.(Gly180ValfsTer2) no exão 2, de origem materna [58]. Aos 4 anos tinha hipotonia axial, hipertonia distal, hiperreflexia, espasticidade predominante nos membros inferiores, posturas distónico-discinéticas dos membros superiores e hipoacusia neurossensorial bilateral moderada, com peso de 19,5 kg (percentil 95), estatura de 105 cm (percentil 75), perímetro cefálico de 54 cm (percentil 95), hipertelorismo ligeiro e lábios grossos [58]. A RM de 3 T mostrou hipoplasia do corpo caloso e alterações da coroa radiada, da substância branca periventricular e dos globos pálidos, com espessura cortical de 2,27 mm à esquerda e 2,53 mm à direita, abaixo do percentil 0,5 (Fig. 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11761451/figure/mgg370070-fig-0001/); a espectroscopia mostrou duplos picos a 3,9 e 1,2 ppm (Fig. 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11761451/figure/mgg370070-fig-0002/) [58]. Os oligossacáridos urinários de 24 horas eram compatíveis e a atividade de fucosidase estava ausente; a ecografia abdominal, a avaliação cardiológica e os potenciais evocados visuais eram normais [58]. O caso mostra que a atrofia cortical pode ser precoce e que um painel de NBIA negativo não exclui a fucosidose quando há sinal palidal. As figuras foram identificadas pelas legendas da versão em PMC.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Sem tratamento modificador, a esperança de vida está reduzida e varia com a gravidade [1]. Na revisão de 1991 e nas revisões que a citam, 43% dos doentes morreram antes dos 10 anos e 41% depois dos 20 anos; cerca de 60% das mortes resultaram de infeções respiratórias e de deterioração neurológica [1, 2]. No mesmo conjunto de 77 doentes, 7 (9%) morreram antes dos 5 anos e 36 (64% dos que tinham informação) chegaram à segunda década [5]. O início precoce associa-se a deterioração neurológica mais rápida e a morte mais jovem [1]. A forma grave morre tipicamente antes dos 10 anos, e a forma atenuada pode chegar à idade adulta, tipicamente até à terceira década [1]. Na série tunisina, 6 de 10 doentes morreram antes dos 10 anos [46]. Há sobreviventes até à quarta e quinta décadas, como a doente com a variante L405R (numeração histórica, = NM_000147.5:c.1229T>G p.(Leu410Arg)), viva aos 46 anos com atrofia muscular grave e incapaz de andar [6, 47, 51]. Os doentes transplantados cedo tiveram melhor evolução do que os irmãos não tratados, com seguimento máximo publicado de cerca de 4 anos [69, 70]; não há dados de sobrevivência a longo prazo depois do TCPH na fucosidose.

11.2 Tabela de vigilância

Os intervalos seguem o GeneReviews, que os baseia na experiência dos autores; o seguimento pós-transplante segue a EBMT [1, 15].

11.3 Avaliação de familiares em risco

Os irmãos mais velhos e mais novos de um doente, mesmo assintomáticos, devem ser testados para identificar cedo os que podem beneficiar de TCPH e de medidas preventivas: por teste molecular se as variantes familiares forem conhecidas, ou por atividade de alfa-L-fucosidase se não o forem [1]. Os casos transplantados com melhor evolução foram precisamente irmãos mais novos diagnosticados por causa de um irmão afetado [69, 70].

11.4 Transição e cuidados paliativos

A preparação da vida adulta começa por volta dos 10 anos, e os doentes que sobrevivem à segunda década necessitam de serviços de adultos com metabolismo, neurologia, cardiologia, oftalmologia, psiquiatria e reabilitação [1, 2, 47]. A necessidade de cuidados paliativos e de enfermagem domiciliária deve ser avaliada de forma contínua, sobretudo nas formas graves [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A fucosidose é uma oligossacaridose lisossómica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função em FUCA1 (1p36.11), que codifica a alfa-L-fucosidase tecidular; a deficiência acumula glicoproteínas, glicolípidos e glicoasparaginas fucosilados, sobretudo no SNC [1, 39]. É rara, com cerca de 120 doentes publicados e uma incidência estimada inferior a 1/200 000, e tem agrupamentos em Itália, na população hispano-americana do sudoeste dos EUA, em Cuba e em populações com consanguinidade da Tunísia e da Turquia [1, 14, 46, 60].

O quadro clínico é um espetro contínuo: na forma grave, o desenvolvimento inicial normal é seguido de regressão no segundo ano, com fácies grosseira, baixa estatura, infeções respiratórias, disostose múltipla e morte antes dos 10 anos; nas formas atenuadas, os angioqueratomas, as dificuldades de aprendizagem, a ataxia, a espasticidade, a distonia, as alterações vasculares conjuntivais e retinianas e, na idade adulta, a psicose e a valvulopatia dominam uma evolução lenta [1, 5, 47]. A hipomielinização com hipointensidade palidal em T2 é a pista imagiológica mais útil, e os angioqueratomas associados a doença neurológica são a pista clínica que distingue a fucosidose das outras oligossacaridoses [1, 72].

O diagnóstico baseia-se nos oligossacáridos urinários, na atividade de alfa-L-fucosidase em leucócitos e na sequenciação de FUCA1 com análise de deleções; a atividade sérica é enganadora por causa de um polimorfismo comum de baixa atividade e da contribuição da FUCA2 [1, 36, 75]. As variantes publicadas antes de 2000 diferem da numeração HGVS atual em cinco codões e devem ser convertidas por ferramentas validadas [8, 37].

Não há medicamento autorizado. O TCPH, com fludarabina e bussulfano guiado por farmacocinética, é uma opção para crianças diagnosticadas antes da deterioração neurológica, em regra irmãos de um caso índice, com base em casos isolados e em dados do modelo canino [1, 15, 22]. O tratamento de suporte (reabilitação, controlo da sialorreia, da espasticidade e das crises, nutrição, higiene respiratória, cuidados paliativos) usa fármacos fora da indicação específica, com doses tiradas de ensaios e rótulos em doenças neurológicas crónicas da infância [1, 99, 104]. A anestesia exige preparação para via aérea difícil e controlo da temperatura [62]. Em 2026 começou o primeiro estudo de história natural dedicado à doença, promovido pela empresa que desenvolve uma enzima desenhada para atravessar a barreira hematoencefálica, ainda em fase pré-clínica [16, 88]. O teste precoce dos irmãos de um doente é a condição para que o TCPH possa ser discutido a tempo, e o aconselhamento genético permite às famílias usar o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1, 2].

13. Referências Bibliográficas

1. Stepien KM, Jones S, Wang R. Fucosidosis. 2026 Apr 2. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK621565/. PMID: 41926607.
2. Stepien KM, Ciara E, Jezela-Stanek A. Fucosidosis-Clinical Manifestation, Long-Term Outcomes, and Genetic Profile-Review and Case Series. Genes (Basel). 2020;11(11). doi:10.3390/genes11111383. PMID: 33266441. PMC7700486.
3. Orphanet. Fucosidosis (ORPHA:349). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/349
4. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Fucosidosis. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 721–725.
5. Willems PJ, Gatti R, Darby JK, Romeo G, Durand P, Dumon JE, et al. Fucosidosis revisited: a review of 77 patients. Am J Med Genet. 1991;38(1):111-31. doi:10.1002/ajmg.1320380125. PMID: 2012122.
6. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #230000 FUCOSIDOSIS. Johns Hopkins University; última edição em 12/01/2024. https://omim.org/entry/230000. Acesso em 27 de outubro de 2026.
7. GeneGuidance. FUCA1 — gene record and clinical curation; condição Fucosidosis (OMIM 230000, ORPHA 349). Accessed 2026 Sep 26.
8. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. PMC5765404. Available from: https://variantvalidator.org
9. Coucke P, Mangelschots K, Speleman F, Bossuyt P, Van Oostveldt P, Van der Auwera B, et al. Assignment of the fucosidase pseudogene FUCA1P to chromosome region 2q31----q32. Cytogenet Cell Genet. 1991;57(2-3):120-2. doi:10.1159/000133129. PMID: 1914520.
10. Armstrong Z, Meek RW, Wu L, Blaza JN, Davies GJ. Cryo-EM structures of human fucosidase FucA1 reveal insight into substrate recognition and catalysis. Structure. 2022;30(10):1443-1451.e5. doi:10.1016/j.str.2022.07.001. PMID: 35907402. PMC9548408.
11. National Center for Biotechnology Information. Protein: NP_000138.2, tissue alpha-L-fucosidase precursor [Homo sapiens], 466 aa. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000138.2 (accessed 2026 Oct 28).
12. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *612280 FUCOSIDASE, ALPHA-L, 1; FUCA1. Johns Hopkins University; última edição em 23/07/2019. https://omim.org/entry/612280. Acesso em 28 de outubro de 2026.
13. ClinGen. FUCA1 (HGNC:4006) – fucosidosis: gene-disease validity Definitive (assertion CGGV:assertion_e88e0ef6-e788-40e2-bbd4-7fb3efb6b0ea, 2022-08-02). Available from: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:4006
14. Willems PJ, Seo HC, Coucke P, Tonlorenzi R, O'Brien JS. Spectrum of mutations in fucosidosis. Eur J Hum Genet. 1999;7(1):60-7. doi:10.1038/sj.ejhg.5200272. PMID: 10094192.
15. Tan EY, Boelens JJ, Jones SA, Wynn RF. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Inborn Errors of Metabolism. Front Pediatr. 2019;7:433. doi:10.3389/fped.2019.00433. PMID: 31709204. PMC6824291.
16. JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. JCR Pharmaceuticals Research Presentations at WORLDSymposium 2026 Showcase Data from Its Investigational Treatments for Lysosomal Storage Disorders [press release]. Business Wire; 2026 Feb 5. Available from: https://www.biospace.com/press-releases/jcr-pharmaceuticals-research-presentations-at-worldsymposium-2026-showcase-data-from-its-investigational-treatments-for-lysosomal-storage-disorders
17. European Medicines Agency. Orphan designations: medicines data (download of the official orphan designation dataset). Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data (accessed 2026 Oct 27).
18. U.S. Food and Drug Administration, Office of Orphan Products Development. Search Orphan Drug Designations and Approvals: pesquisa do termo «fucosidosis» no campo da designação, todas as designações, 1983–2026. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/ (accessed 2026 Oct 27 and 2026 Oct 28).
19. Kumar AB, Hong X, Yi F, Wood T, Gelb MH. Tandem mass spectrometry-based multiplex assays for α-mannosidosis and fucosidosis. Mol Genet Metab. 2019;127(3):207-211. doi:10.1016/j.ymgme.2019.05.016. PMID: 31235216. PMC6710107.
20. MetabERN – European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Available from: https://metab.ern-net.eu/ (accessed 2026 Oct 27).
21. ISMRD – The International Advocate for Glycoprotein Storage Diseases. Available from: https://ismrd.org/ (accessed 2026 Oct 27).
22. Naumchik BM, Gupta A, Flanagan-Steet H, Steet RA, Cathey SS, Orchard PJ, et al. The Role of Hematopoietic Cell Transplant in the Glycoprotein Diseases. Cells. 2020;9(6). doi:10.3390/cells9061411. PMID: 32517081. PMC7348849.
23. Casazza K, Kimonis V, Whitley CB, Jarnes JR. Glycoproteinoses: Clinical features, therapeutic landscape, and regulatory pathways in rare lysosomal disorders. Mol Genet Metab. 2026;148(2):110129. doi:10.1016/j.ymgme.2026.110129. PMID: 42008923.
24. Jones S, Wijburg FA. Glycosaminoglycans and Oligosaccharides Disorders: Glycosaminoglycans Synthesis Defects, Mucopolysaccharidoses, Oligosaccharidoses and Mucolipidoses. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 41, secções 41.2.5 (Tabela 41.3) e 41.3.1–41.3.5.
25. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 43, secção 43.5.2 Lysosomal Storage Disorders.
26. Durand P, Borrone C, Della Cella G. A new mucopolysaccharide lipid-storage disease? Lancet. 1966;288(7476):1313-4. doi:10.1016/S0140-6736(66)91718-1.
27. Van Hoof F, Hers HG. Mucopolysaccharidosis by absence of alpha-fucosidase. Lancet. 1968;1(7553):1198. doi:10.1016/s0140-6736(68)91895-3. PMID: 4172303.
28. Durand P, Borrone C, Della Cella G. Fucosidosis. J Pediatr. 1969;75(4):665-74. doi:10.1016/s0022-3476(69)80464-6. PMID: 4241464.
29. Zielke K, Veath ML, O'Brien JS. Fucosidosis: deficiency of alpha-L-fucosidase in cultured skin fibroblasts. J Exp Med. 1972;136(1):197-9. doi:10.1084/jem.136.1.197. PMID: 4624449. PMC2139183.
30. Zielke K, Okada S, O'Brien JS. Fucosidosis: diagnosis by serum assay of alpha-L-fucosidase. J Lab Clin Med. 1972;79(1):164-9. PMID: 5007561.
31. Fukushima H, de Wet JR, O'Brien JS. Molecular cloning of a cDNA for human alpha-L-fucosidase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(4):1262-5. doi:10.1073/pnas.82.4.1262. PMID: 2983333. PMC397235.
32. Willems PJ, Darby JK, DiCioccio RA, Nakashima P, Eng C, Kretz KA, et al. Identification of a mutation in the structural alpha-L-fucosidase gene in fucosidosis. Am J Hum Genet. 1988;43(5):756-63. PMID: 2903668. PMC1715535.
33. Kretz KA, Darby JK, Willems PJ, O'Brien JS. Characterization of EcoRI mutation in fucosidosis patients: a stop codon in the open reading frame. J Mol Neurosci. 1989;1(3):177-80. doi:10.1007/BF02918904. PMID: 2642067.
34. Seo HC, Willems PJ, O'Brien JS. Six additional mutations in fucosidosis: three nonsense mutations and three frameshift mutations. Hum Mol Genet. 1993;2(8):1205-8. doi:10.1093/hmg/2.8.1205. PMID: 8401503.
35. Seo HC, Willems PJ, Kretz KA, Martin BM, O'Brien JS. Fucosidosis: four new mutations and a new polymorphism. Hum Mol Genet. 1993;2(4):423-9. doi:10.1093/hmg/2.4.423. PMID: 8504303.
36. Bäumges H, Jelinek S, Lange H, Markmann S, Capriotti E, Häusser JA, et al. Deciphering α-L-Fucosidase Activity Contribution in Human and Mouse: Tissue α-L-Fucosidase FUCA1 Meets Plasma α-L-Fucosidase FUCA2. Cells. 2025;14(17). doi:10.3390/cells14171355. PMID: 40940767. PMC12427801.
37. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: FUCA1 variants (VCV000000681, 683–692, 633222, 2202729, 2578520, 979023, 979026, 1457587, 2885817, 2907270, 1957896, 859832). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=FUCA1%5Bgene%5D
38. Chkioua L, Amri Y, Chaima S, Fenni F, Boudabous H, Ben Turkia H, et al. Fucosidosis in Tunisian patients: mutational analysis and homology-based modeling of FUCA1 enzyme. BMC Med Genomics. 2021;14(1):208. doi:10.1186/s12920-021-01061-3. PMID: 34425818. PMC8383439.
39. Wolf H, Damme M, Stroobants S, D'Hooge R, Beck HC, Hermans-Borgmeyer I, et al. A mouse model for fucosidosis recapitulates storage pathology and neurological features of the milder form of the human disease. Dis Model Mech. 2016;9(9):1015-28. doi:10.1242/dmm.025122. PMID: 27491075. PMC5047687.
40. Pekdemir B, Bechelany M, Karav S. Fucosidosis: A Review of a Rare Disease. Int J Mol Sci. 2025;26(1). doi:10.3390/ijms26010353. PMID: 39796208. PMC11719934.
41. Stroobants S, Wolf H, Callaerts-Vegh Z, Dierks T, Lübke T, D'Hooge R. Sensorimotor and Neurocognitive Dysfunctions Parallel Early Telencephalic Neuropathology in Fucosidosis Mice. Front Behav Neurosci. 2018;12:69. doi:10.3389/fnbeh.2018.00069. PMID: 29706874. PMC5906539.
42. Taylor RM, Farrow BR, Stewart GJ. Amelioration of clinical disease following bone marrow transplantation in fucosidase-deficient dogs. Am J Med Genet. 1992;42(4):628-32. doi:10.1002/ajmg.1320420439. PMID: 1609845.
43. Kondagari GS, King BM, Thomson PC, Williamson P, Clements PR, Fuller M, et al. Treatment of canine fucosidosis by intracisternal enzyme infusion. Exp Neurol. 2011;230(2):218-26. doi:10.1016/j.expneurol.2011.04.019. PMID: 21575633.
44. Ferrara ML, Occhiodoro T, Fuller M, Hawthorne WJ, Teutsch S, Tucker VE, et al. Canine fucosidosis: a model for retroviral gene transfer into haematopoietic stem cells. Neuromuscul Disord. 1997;7(5):361-6. doi:10.1016/s0960-8966(97)00060-6. PMID: 9267851.
45. Willems PJ, Garcia CA, De Smedt MC, Martin-Jimenez R, Darby JK, Duenas DA, et al. Intrafamilial variability in fucosidosis. Clin Genet. 1988;34(1):7-14. doi:10.1111/j.1399-0004.1988.tb02608.x. PMID: 3409541.
46. Ben Turkia H, Tebib N, Azzouz H, Abdelmoula MS, Bouguila J, Sanhaji H, et al. Phenotypic spectrum of fucosidosis in Tunisia. J Inherit Metab Dis. 2008;31 Suppl 2:S313-6. doi:10.1007/s10545-008-0891-0. PMID: 18651239.
47. Puente-Ruiz N, Ellis I, Bregu M, Chen C, Church HJ, Tylee KL, et al. Long-term outcomes in two adult siblings with Fucosidosis - Diagnostic odyssey and clinical manifestations. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101009. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101009. PMID: 38053939. PMC10694746.
48. Kılıç M, Yıldız H, Dinçsoy Bir F. Novel FUCA1 variants in two families, including the first report of a contiguous gene deletion syndrome involving FUCA1 and HMGCL. Turk J Pediatr. 2025;67(6):896-903. doi:10.24953/turkjpediatr.2025.6009. PMID: 41636194.
49. Bäumges H, Lebeda D, Deppe P, Ilse MB, Thoms S, Lübke T. Recovery of α-L-fucosidase in fucosidosis nonsense variants by readthrough stimulation and release factor degradation. Dis Model Mech. 2026;19(1). doi:10.1242/dmm.052495. PMID: 41200823. PMC12817336.
50. Seo HC, Yang M, Tonlorenzi R, Willems PJ, Kim AH, Filocamo M, et al. A missense mutation (S63L) in alpha-L-fucosidase is responsible for fucosidosis in an Italian patient. Hum Mol Genet. 1994;3(11):2065-6. PMID: 7874128.
51. Fleming CJ, Sinclair DU, White EJ, Winchester B, Whiteford ML, Connor JM. A fucosidosis patient with relative longevity and a missense mutation in exon 7 of the alpha-fucosidase gene. J Inherit Metab Dis. 1998;21(6):688-9. doi:10.1023/a:1005405222252. PMID: 9762612.
52. Williamson M, Cragg H, Grant J, Kretz K, O'Brien J, Willems PJ, et al. A 5' splice site mutation in fucosidosis. J Med Genet. 1993;30(3):218-23. doi:10.1136/jmg.30.3.218. PMID: 8097260. PMC1016303.
53. Seo HC, Kunze J, Willems PJ, Kim AH, Hanefeld F, O'Brien JS. A single-base deletion mutation in a Turkish patient with fucosidosis. Hum Mutat. 1994;3(4):407-8. doi:10.1002/humu.1380030416. PMID: 8081399.
54. Wang L, Yang M, Hong S, Tang T, Zhuang J, Huang H. Fucosidosis in a Chinese boy: a case report and literature review. J Int Med Res. 2020;48(4):300060520911269. doi:10.1177/0300060520911269. PMID: 32238081. PMC7132800.
55. Panmontha W, Amarinthnukrowh P, Damrongphol P, Desudchit T, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Novel mutations in the FUCA1 gene that cause fucosidosis. Genet Mol Res. 2016;15(3). doi:10.4238/gmr.15038733. PMID: 27706744.
56. Mao SJ, Zhao J, Shen Z, Zou CC. An unusual presentation of fucosidosis in a Chinese boy: a case report and literature review (childhood fucosidosis). BMC Pediatr. 2022;22(1):403. doi:10.1186/s12887-022-03414-y. PMID: 35820891. PMC9277805.
57. Wali G, Wali GM, Sue CM, Kumar KR. A Novel Homozygous Mutation in the FUCA1 Gene Highlighting Fucosidosis as a Cause of Dystonia: Case Report and Literature Review. Neuropediatrics. 2019;50(4):248-252. doi:10.1055/s-0039-1684052. PMID: 31064022.
58. de la Peña MJ, López-Martín S, Fernández-Mayoralas DM, Fernández-Perrone AL, Jiménez de Domingo A, Tirado P, et al. Early Severe Cortical Involvement and Novel FUCA1 Mutations in a Pediatric Fucosidosis Case. Mol Genet Genomic Med. 2025;13(2):e70070. doi:10.1002/mgg3.70070. PMID: 39865383. PMC11761451.
59. Wang H, Xing W. Case Report: A rare case of fucosidosis caused by a novel homozygous pathogenic variant in the FUCA1 gene within a 17.2 Mb region of homozygosity. Front Med (Lausanne). 2026;13:1573922. doi:10.3389/fmed.2026.1573922. PMID: 42454116. PMC13364547.
60. Şanlı ME, Uysal S. Fucosidosis: clinical and molecular findings of Turkish patients. Turk J Pediatr. 2022;64(4):795-803. doi:10.24953/turkjped.2021.4852. PMID: 36082656.
61. Gautschi M, Merlini L, Calza AM, Hayflick S, Nuoffer JM, Fluss J. Late diagnosis of fucosidosis in a child with progressive fixed dystonia, bilateral pallidal lesions and red spots on the skin. Eur J Paediatr Neurol. 2014;18(4):516-9. doi:10.1016/j.ejpn.2014.02.005. PMID: 24636010.
62. Abdallah C. Anaesthesia recommendations for fucosidosis. OrphanAnesthesia, German Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine; last modified 2018 Dec. Versão citável: Anästh Intensivmed. 2020. doi:10.19224/ai2020.s266. Available from: https://www.orphananesthesia.eu/en/rare-diseases/published-guidelines/fucosidosis.html (accessed 2026 Oct 27).
63. Adarsha N, Shambhavi A, Sait H, Moirangthem A, Saxena D, Phadke SR. Spectrum of Inherited Childhood-Onset Dystonia: Case Series of 19 Families With Genotype and Phenotype Characterization Highlighting the Treatable Causes. Clin Genet. 2025;108(4):422-432. doi:10.1111/cge.14762. PMID: 40302693.
64. Ranganath P, Patil M. Eye of the Tiger: Looking Beyond Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders. J Pediatr Genet. 2023;12(2):163-166. doi:10.1055/s-0041-1723959. PMID: 37090832. PMC10118706.
65. Nikam R, Eghbal A, Sanger T, Garavatti E. Longitudinal Evolution of Neuroimaging Findings in Fucosidosis: Expanding the Neuroradiologic Spectrum. Cureus. 2026;18(7):e112739. doi:10.7759/cureus.112739. PMID: 42603069. PMC13476088.
66. Palaz M, Taşkın A, Özpınar E, Topçu Y, Yaman Y, Kılıç B, et al. Early Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Type 1 Fucosidosis: Reversal of Central Tegmental Tract Abnormalities. Pediatr Transplant. 2026;30(10):e70502. doi:10.1111/petr.70502. PMID: 42888855.
67. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 109–110 (5.1 Dysostosis multiplex, Tabela 5.1.1).
68. Wynne E, Wynne K, Cleary M, Brogan PA. Fucosidosis mimicking juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Adv Pract. 2018;2(2):rky040. doi:10.1093/rap/rky040. PMID: 31431977. PMC6649943.
69. Vellodi A, Cragg H, Winchester B, Young E, Young J, Downie CJ, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for fucosidosis. Bone Marrow Transplant. 1995;15(1):153-8. PMID: 7742750.
70. Miano M, Lanino E, Gatti R, Morreale G, Fondelli P, Celle ME, et al. Four year follow-up of a case of fucosidosis treated with unrelated donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27(7):747-51. doi:10.1038/sj.bmt.1702994. PMID: 11360116.
71. Jiang M, Liu S, Jiang H, Lin Y, Shao Y, Hu H, et al. Brain abnormalities in fucosidosis: transplantation or supportive therapy?. Metab Brain Dis. 2017;32(2):317-320. doi:10.1007/s11011-017-9968-5. PMID: 28238202.
72. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics, secções 1.1.1.2, 1.5 (Tabelas 1.16, 1.25), 1.6.2 (Tabela 1.32), 1.6.5 (Tabela 1.38).
73. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 208–211 (Leukodystrophy/leukoencephalopathy).
74. Huang R, Cathey S, Pollard L, Wood T. UPLC-MS/MS Analysis of Urinary Free Oligosaccharides for Lysosomal Storage Diseases: Diagnosis and Potential Treatment Monitoring. Clin Chem. 2018;64(12):1772-1779. doi:10.1373/clinchem.2018.289645. PMID: 30201803.
75. Wood S. Human alpha-L-fucosidase: a common polymorphic variant for low serum enzyme activity, studies of serum and leukocyte enzyme. Hum Hered. 1979;29(4):226-9. doi:10.1159/000153049. PMID: 478557.
76. Semeraro M, Sacchetti E, Deodato F, Coşkun T, Lay I, Catesini G, et al. A new UHPLC-MS/MS method for the screening of urinary oligosaccharides expands the detection of storage disorders. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):24. doi:10.1186/s13023-020-01662-8. PMID: 33422100. PMC7796585.
77. Hagemeijer MC, van den Bosch JC, Bongaerts M, Jacobs EH, van den Hout JMP, Oussoren E, et al. Analysis of urinary oligosaccharide excretion patterns by UHPLC/HRAM mass spectrometry for screening of lysosomal storage disorders. J Inherit Metab Dis. 2023;46(2):206-219. doi:10.1002/jimd.12597. PMID: 36752951.
78. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #248500 MANNOSIDOSIS, ALPHA B, LYSOSOMAL; MANSA. Johns Hopkins University; última edição em 12/11/2024. https://omim.org/entry/248500. Acesso em 28 de outubro de 2026.
79. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #248510 MANNOSIDOSIS, BETA A, LYSOSOMAL; MANSB. Johns Hopkins University; última edição em 28/07/2025. https://omim.org/entry/248510. Acesso em 27 de outubro de 2026.
80. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #208400 ASPARTYLGLUCOSAMINURIA; AGU. Johns Hopkins University; última edição em 16/07/2025. https://omim.org/entry/208400. Acesso em 27 de outubro de 2026.
81. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #256550 NEURAMINIDASE DEFICIENCY. Johns Hopkins University; última edição em 23/03/2022. https://omim.org/entry/256550. Acesso em 27 de outubro de 2026.
82. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #256540 GALACTOSIALIDOSIS; GSL. Johns Hopkins University; última edição em 29/07/2025. https://omim.org/entry/256540. Acesso em 28 de outubro de 2026.
83. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #609242 KANZAKI DISEASE. Johns Hopkins University; última edição em 06/03/2026. https://omim.org/entry/609242. Acesso em 28 de outubro de 2026.
84. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #609241 SCHINDLER DISEASE, TYPE I. Johns Hopkins University; última edição em 06/03/2026. https://omim.org/entry/609241. Acesso em 28 de outubro de 2026.
85. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Mucolipidosis II (Leroy I-cell disease). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 638–641.
86. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #301500 FABRY DISEASE. Johns Hopkins University; última edição em 24/09/2022. https://omim.org/entry/301500. Acesso em 28 de outubro de 2026.
87. NMDP. Hematopoietic cell transplant (HCT) consultation guidelines & outcomes: inherited metabolic disorders. NMDP and ASTCT recommended timing for transplant consultation. Available from: https://network.nmdp.org/services-support/hematology-oncology/consultation-guidelines-outcomes/disease-specific-indications/inherited-metabolic-disorders (accessed 2026 Oct 27).
88. JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. A Retrospective and Prospective Natural History Study of Patients With Fucosidosis (JR-471-NHX). ClinicalTrials.gov identifier: NCT07615400. First posted 2026 May 29; last update posted 2026 Sep 17. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07615400
89. Eugia US LLC. Busulfan injection, for intravenous use: prescribing information (ANDA215102; reference listed drug Busulfex®). Revised 2024 Jun 27. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.application_number:ANDA215102
90. European Medicines Agency. Busulfan Fresenius Kabi: EPAR – Product Information (Summary of Product Characteristics). Authorised 2014 Sep 22; last EC decision 2025 Jul 1. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/busulfan-fresenius-kabi
91. European Medicines Agency. Busilvex (busulfan): EPAR – Product Information. EU/1/03/254. First authorised 2003 Jul 9; withdrawn (EC decision 2022 Feb 1). Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/busilvex
92. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos: medicamentos registados no Brasil (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). Available from: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv (accessed 2026 Oct 27).
93. Merz Pharmaceuticals, LLC. CUVPOSA (glycopyrrolate) oral solution: prescribing information. NDA022571. Revised 2024 Dec 19. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:CUVPOSA
94. European Medicines Agency. Sialanar (glycopyrronium): EPAR – Product Information. First authorised 2016 Sep 15; renewed 2021 Jun 17. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sialanar
95. Merz North America, Inc. XEOMIN (incobotulinumtoxinA) for injection: prescribing information. BLA125360. Revised 2026 Jul 10. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:XEOMIN
96. Merz Pharmaceuticals GmbH. Xeomin 100 unidades pó para solução injetável (toxina botulínica tipo A): resumo das características do medicamento, aprovado em 13-03-2022. INFARMED, Infomed (med_id 43002). Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/ (accessed 2026 Oct 27).
97. Galderma Laboratories, L.P. DYSPORT (abobotulinumtoxinA) for injection: prescribing information. BLA125274. Revised 2024 Oct 24. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:DYSPORT
98. Rosemont Pharmaceuticals LLC. OZOBAX DS (baclofen) oral solution: prescribing information. NDA208193. Revised 2026 Mar 13. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:OZOBAX
99. Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos. Lioresal 10 mg e 25 mg comprimidos (baclofeno): resumo das características do medicamento. INFARMED, Infomed (med_id 5074). Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/ (accessed 2026 Oct 27).
100. Sandoz Farmacêutica. Sirdalud 2 mg comprimidos e Sirdalud MR 6 mg cápsulas de libertação modificada (tizanidina): resumo das características do medicamento. INFARMED, Infomed. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/ (accessed 2026 Oct 27).
101. Baxter Healthcare Corporation. TRANSDERM SCŌP (scopolamine transdermal system): prescribing information. NDA017874. Revised 2025 Jun 10. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22TRANSDERM%20SCOP%22 (accessed 2026 Oct 27).
102. Krivit W, Peters C, Shapiro EG. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, Maroteaux-Lamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type III. Curr Opin Neurol. 1999;12(2):167-76. doi:10.1097/00019052-199904000-00007. PMID: 10226749.
103. Bartelink IH, van Reij EM, Gerhardt CE, van Maarseveen EM, de Wildt A, Versluys B, et al. Fludarabine and exposure-targeted busulfan compares favorably with busulfan/cyclophosphamide-based regimens in pediatric hematopoietic cell transplantation: maintaining efficacy with less toxicity. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(3):345-53. doi:10.1016/j.bbmt.2013.11.027. PMID: 24315842.
104. Parr JR, Todhunter E, Pennington L, Stocken D, Cadwgan J, O'Hare AE, et al. Drooling Reduction Intervention randomised trial (DRI): comparing the efficacy and acceptability of hyoscine patches and glycopyrronium liquid on drooling in children with neurodisability. Arch Dis Child. 2018;103(4):371-6. doi:10.1136/archdischild-2017-313763. PMID: 29192000. PMC5890631.
105. Health Research Authority. JR-471-NHX: A Retrospective and Prospective Natural History Study of Patients with Fucosidosis. IRAS ID 363635. REC opinion 2026 Jan 26 (Yorkshire & The Humber – Leeds East). Available from: https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/jr-471-nhx/
106. Greenwood Genetic Center. Longitudinal Studies of the Glycoproteinoses. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01891422. Last update posted 2023 Sep 13. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01891422 (accessed 2026 Oct 27).
107. Masonic Cancer Center, University of Minnesota. MT2013-31: Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Inherited Metabolic Disorders and Severe Osteopetrosis Following Conditioning With Busulfan (Therapeutic Drug Monitoring), Fludarabine +/- ATG. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02171104. Last update posted 2026 Jan 7. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02171104 (accessed 2026 Oct 27).
108. ClinicalTrials.gov. Pesquisa de estudos com a condição «fucosidosis» (API v2; 10 registos). Available from: https://clinicaltrials.gov/search?cond=fucosidosis (accessed 2026 Oct 27).
109. BioWorld. JCR to develop BBB-penetrating α-L-fucosidase JR-471 for fucosidosis. 2022 Nov. Available from: https://bioworld.com/articles/691277-jcr-to-develop-bbb-penetrating-l-fucosidase-jr-471-for-fucosidosis
110. Kondagari GS, Fletcher JL, Cruz R, Williamson P, Hopwood JJ, Taylor RM. The effects of intracisternal enzyme replacement versus sham treatment on central neuropathology in preclinical canine fucosidosis. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:143. doi:10.1186/s13023-015-0357-z. PMID: 26537923. PMC4632352.
111. Occhiodoro T, Hopwood JJ, Morris CP, Anson DS. Correction of alpha-L-fucosidase deficiency in fucosidosis fibroblasts by retroviral vector-mediated gene transfer. Hum Gene Ther. 1992;3(4):365-9. doi:10.1089/hum.1992.3.4-365. PMID: 1525209.
112. Hult M, Darin N, von Döbeln U, Månsson JE. Epidemiology of lysosomal storage diseases in Sweden. Acta Paediatr. 2014;103(12):1258-63. doi:10.1111/apa.12807. PMID: 25274184.
113. Prata MJ, Amorim A. Formal and population genetics of F13A and FUCA1 polymorphisms in northern Portugal. Hum Hered. 1990;40(1):45-8. doi:10.1159/000153902. PMID: 2312127.
114. Gowda VK, Srinivasan VM, Kinhal UV, Nayyar A. Angiokeratoma, Dysostosis Multiplex, and Hypomyelination in a Child with Developmental Delay: Think of Fucosidosis. Ann Indian Acad Neurol. 2026. doi:10.4103/aian.aian_540_26. PMID: 42809625.