Fetopatia por Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina

Síndrome de bloqueio fetal do sistema renina-angiotensina e disgenesia tubular renal, nas formas farmacológica e genética

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A fetopatia por inibidores do sistema renina-angiotensina é o conjunto de lesões fetais e neonatais que resulta do bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina (SRA) materno-fetal durante a gestação, sobretudo a partir da segunda metade da gravidez. O quadro reúne anúria fetal, oligoâmnio ou anidrâmnio, insuficiência renal neonatal, hipotensão arterial resistente aos vasopressores, hipoplasia pulmonar, defeito de ossificação da abóbada craniana e restrição de crescimento, e tem mortalidade perinatal elevada [9, 12]. A lesão renal que lhe serve de substrato histológico é a disgenesia tubular renal, caracterizada pela ausência ou escassez de túbulos proximais diferenciados, com glomérulos e túbulos distais relativamente preservados [14, 16].

O interesse do quadro para a genética médica é duplo. Por um lado, trata-se de uma embriofetopatia medicamentosa que constitui diagnóstico diferencial obrigatório das síndromes dismórficas com sequência de oligoâmnio, e cuja identificação depende de uma anamnese farmacológica datada, porque nenhum achado morfológico ou histológico a distingue das formas genéticas [5, 27]. Por outro lado, o mesmo fenótipo pode resultar de variantes bialélicas em quatro genes do próprio sistema renina-angiotensina, numa doença mendeliana autossómica recessiva cujo risco de recorrência é de 25% por gravidez, em contraste com o risco da forma farmacológica, que é determinado pela manutenção ou suspensão do fármaco [3, 8]. A distinção condiciona o aconselhamento reprodutivo, o diagnóstico pré-natal e a decisão sobre a continuação da gravidez.

A história clínica do problema começa nos primeiros anos de utilização obstétrica involuntária dos IECA. Em 1984, Boutroy e colaboradores descreveram que a administração de captopril na gravidez reduzia a atividade da enzima de conversão da angiotensina fetal e comprometia a adaptação neonatal [28]. Em 1991, Barr e Cohen propuseram a ligação entre a lesão renal e a hipoplasia da abóbada craniana, a «conexão rim-crânio», interpretando a hipocalvária como consequência da hipotensão fetal prolongada sobre o osso membranoso do crânio, altamente vascularizado e dependente de tensão de oxigénio elevada para ossificar, ao contrário dos ossos de origem endocondral, que não são afetados [3]. Em 1993, Pryde, Sedman, Nugent e Barr descreveram três lactentes com exposição intrauterina e desfecho adverso e consolidaram a designação de fetopatia por IECA, definida por hipotensão fetal, anúria com oligoâmnio, restrição de crescimento, hipoplasia pulmonar, displasia tubular renal e hipocalvária [29]. Em 1994, Barr publicou a atualização de teratogénio que fixou o padrão clínico e o mecanismo proposto: a consistência da associação entre a classe e o conjunto oligoâmnio-anúria, hipotensão neonatal, displasia renal e hipocalvária justificava restringir o uso antes de haver prova epidemiológica formal, e os modelos em mamíferos mostravam fetotoxicidade dependente da dose [30]. O autor acrescentou que, sendo o mecanismo subjacente a hipotensão fetal, a fetopatia poderia não ser exclusiva desta classe, embora os IECA fossem particularmente propensos a produzir os efeitos renais e as suas consequências [30].

A extensão do problema aos antagonistas do recetor AT1 da angiotensina II foi comunicada em 2001 por Martinovic e colaboradores, numa carta sobre efeitos tóxicos fetais destes fármacos [31], e confirmada por séries subsequentes que mostraram risco superior ao dos IECA [12, 17]. Em 2012, Bullo e colaboradores reuniram setenta e dois relatos publicados, com 118 casos documentados de exposição a IECA e 68 de exposição a ARA, e propuseram a designação unificada de síndrome de bloqueio fetal do sistema renina-angiotensina, por o quadro depender do mecanismo comum e não da classe farmacológica [1]. A nomenclatura atual reflete esta unificação: a Orphanet classifica a disgenesia tubular renal (ORPHA:3033) e distingue três subtipos etiológicos, a forma de origem genética (ORPHA:97369), a forma de origem medicamentosa (ORPHA:97368) e a forma por transfusão feto-fetal (ORPHA:97367), reconhecendo que a mesma lesão resulta de hipoperfusão renal fetal de qualquer causa [2, 4, 11, 32].

O lado genético da história seguiu um percurso independente até 2005. A disgenesia tubular renal foi descrita como entidade anatomopatológica familiar por Allanson, Pantzar e MacLeod em 1983, em duas irmãs nado-mortas de um casal não consanguíneo, com sequência de Potter e túbulos proximais convolutos ausentes, todos os túbulos de aspeto primitivo e semelhantes a tubos coletores [3]. Séries subsequentes alargaram a descrição: Swinford e colaboradores em 1986 numa segunda família não consanguínea, MacMahon e colaboradores em 1990 com revisão de doze casos em cinco famílias, e Allanson e colaboradores em 1992 com nove casos adicionais de um único centro pediátrico, trabalho que assinalou que o volume de líquido amniótico pode ser normal antes das 22 semanas e que o oligoâmnio do final do segundo trimestre com rins estruturalmente normais deve levantar a suspeita e motivar exame anatomopatológico detalhado [3]. Em 1995, Ariel e colaboradores demonstraram, por microdissecção de nefrónios num lactente de pais consanguíneos palestinianos, hipoplasia marcada de todos os segmentos do nefrónio, do glomérulo ao tubo coletor, e sugeriram que a hipoplasia das porções distais, e não apenas do túbulo proximal convoluto, é característica da doença [3]. Em 1997, McFadden e colaboradores reuniram as anomalias cranianas dispersas pelos casos publicados, notaram que seis dos vinte e quatro casos de Allanson tinham microcefalia, ossos cranianos subdesenvolvidos ou fontanelas muito amplas, e concluíram que as anomalias do crânio são componente comum da forma hereditária, como já se sabia que eram da forma adquirida por uso materno de IECA [3]. A convergência etiológica estava assim anunciada pela anatomia patológica antes de ser demonstrada pela genética.

O artigo fundador da forma mendeliana é de Gribouval e colaboradores, publicado na Nature Genetics em 2005: em onze indivíduos de nove famílias com disgenesia tubular renal, os autores identificaram variantes em homozigotia ou heterozigotia composta nos genes da renina, do angiotensinogénio, da enzima de conversão da angiotensina e do recetor da angiotensina II tipo 1, e propuseram que as lesões renais e a anúria precoce resultam da pressão de perfusão cronicamente baixa do rim fetal, consequência da inatividade do sistema renina-angiotensina [10]. Foi a primeira doença renal mendeliana atribuída a defeitos genéticos deste sistema. O mesmo trabalho enquadrou explicitamente a forma adquirida: a hipoperfusão renal fetal tinha sido proposta como mecanismo pelos achados na transfusão feto-fetal de gestações monocoriónicas, em que o feto dador pode desenvolver disgenesia tubular renal, nas malformações cardíacas major e nas doenças hepáticas graves, e a disgenesia com fontanelas amplas tinha sido observada em fetos expostos in utero a IECA ou a antagonistas do recetor da angiotensina II [3, 10]. Em 2006, Lacoste e colaboradores caracterizaram a expressão do sistema renina-angiotensina em vinte e nove fetos ou recém-nascidos de dezoito famílias e estabeleceram a correlação entre a gravidade da lesão tubular e a perda de imunomarcação do angiotensinogénio e da enzima de conversão no túbulo proximal [16]. Em 2012, a revisão de Gribouval e colaboradores reuniu cinquenta e quatro variantes distintas em quarenta e oito famílias não relacionadas e demonstrou que o curso clínico é semelhante qualquer que seja o gene mutado, o que sublinha que a doença resulta de defeitos da via comum e não de um gene em particular [3, 14].

As duas histórias convergiram num ponto de prognóstico. Até 2008 considerava-se que todos os doentes com a forma hereditária morriam in utero ou nos primeiros dias de vida; Zingg-Schenk e colaboradores comunicaram então os primeiros doentes a sobreviver ao período neonatal e a permanecer vivos, e assinalaram que o diagnóstico clínico se perde facilmente após o nascimento sem biópsia renal ou informação sobre familiares afetados [33]. A última década acumulou sobreviventes nas duas formas, com doença renal crónica de estádio variável, e deslocou a questão clínica da constatação da letalidade para a decisão sobre a intensidade do suporte neonatal e para o seguimento a longo prazo [13, 21, 34, 35].

Para efeitos deste artigo, define-se fetopatia por inibidores do sistema renina-angiotensina como o conjunto de manifestações fetais e neonatais atribuíveis à exposição intrauterina a IECA, a ARA, a inibidores diretos da renina ou a associações que contenham um destes agentes, e disgenesia tubular renal autossómica recessiva como a doença mendeliana causada por variantes bialélicas em ACE, REN, AGT ou AGTR1. A disgenesia tubular renal por transfusão feto-fetal e as formas secundárias a outras causas de hipoperfusão renal fetal são tratadas no diagnóstico diferencial. As anomalias congénitas do rim e das vias urinárias em geral, a doença renal tubulointersticial autossómica dominante associada a REN e as doenças renais poliquísticas só se referem aqui como diferenciais.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 A cascata renina-angiotensina e os pontos de bloqueio farmacológico

O sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica de quatro componentes principais, e cada um deles corresponde simultaneamente a um gene da forma mendeliana e a um alvo de uma classe de fármacos anti-hipertensores. O gene AGT (1q42.2; MIM 106150) codifica o angiotensinogénio, precursor hepático do sistema, que a renina cliva em angiotensina I [36, 37]. O gene REN (1q32.1; MIM 179820) codifica a renina, protease aspártica produzida pelas células justaglomerulares e secretada após clivagem de um péptido sinal e de um prossegmento; o angiotensinogénio é o seu único substrato conhecido, e a sua clivagem é o passo limitante de toda a cascata [7, 38]. O gene ACE (17q23.3; MIM 106180) codifica a enzima de conversão da angiotensina, uma dipeptidil-carboxipeptidase de dois domínios que converte a angiotensina I em angiotensina II e inativa a bradicinina, além de degradar encefalinas, substância P e neurotensina; existe numa forma ligada à membrana e numa forma circulante solúvel [5, 39]. O gene AGTR1 (3q24; MIM 106165) codifica o recetor da angiotensina II tipo 1, um recetor acoplado à proteína Gq que sinaliza pela fosfolipase C e pela elevação do cálcio citosólico e medeia a vasoconstrição, a libertação de aldosterona e a retenção renal de sódio [6, 40].

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina bloqueiam o passo catalisado pela ECA, os antagonistas do recetor da angiotensina II tipo 1 bloqueiam o recetor codificado por AGTR1, e os inibidores diretos da renina, de que o aliscireno é o único representante comercializado, bloqueiam a enzima codificada por REN [5, 6, 41]. A associação sacubitril/valsartan contém um antagonista AT1 e partilha, por esse componente, a toxicidade fetal da classe [42]. A consequência mecanicista é direta: um feto exposto a qualquer destes fármacos encontra-se, para efeitos funcionais, no mesmo estado de inatividade da via em que se encontra um feto com variantes bialélicas de perda de função num dos quatro genes. É esta equivalência que explica a indistinguibilidade histológica das duas situações [5, 14].

2.2 Mecanismo da lesão renal e esquelética

O sistema renina-angiotensina fetal regula a pressão arterial e o equilíbrio hidroeletrolítico, participa no crescimento dos vasos e é necessário ao desenvolvimento pulmonar e renal [41]. A hipótese mecanicista dominante, formulada no trabalho fundador e mantida na literatura posterior, é a da hipoperfusão: a inatividade da via reduz de forma crónica a pressão de perfusão do rim fetal, e essa hipoperfusão impede o desenvolvimento e a diferenciação normais dos túbulos proximais [10, 14]. A ausência de diurese fetal produz oligoâmnio ou anidrâmnio, e a partir daí a sequência é mecânica: compressão fetal, hipoplasia pulmonar, fácies de Potter, contraturas articulares e defeitos posicionais dos membros [8, 11].

Dois aspetos cronológicos governam a gravidade. O primeiro é o momento da transição da origem do líquido amniótico. Até cerca das catorze semanas, o líquido amniótico é sobretudo um transudado, predominantemente da pele fetal e em parte através das membranas placentares; a partir das catorze semanas a pele fetal queratiniza, a produção por transudação diminui e é substituída pela produção de urina fetal, de maneira que o volume passa a depender do equilíbrio entre a deglutição e a diurese fetais [27]. Um feto cuja diurese cessa antes dessa transição mantém líquido amniótico, mas um feto cuja diurese cessa depois dela perde-o. O segundo aspeto é a janela crítica do desenvolvimento pulmonar: a fase canalicular, entre as dezasseis e as vinte e quatro semanas, é o período em que a redução do volume amniótico produz a hipoplasia pulmonar mais grave, e quanto mais precoce for o oligoâmnio mais grave é o efeito sobre o pulmão [27].

Da combinação destes fatores resulta a janela de risco farmacológico. As fontes recentes situam o comprometimento da função renal e da produção de urina fetais a partir de cerca da vigésima semana de gestação [13], e a série prospetiva de seis serviços de teratologia verificou que todas as gravidezes com evidência de fetopatia tinham exposição depois das vinte semanas e zero sétimos [12]. O Oxford Desk Reference refere o sistema renina-angiotensina fetal como funcional a partir de cerca das vinte e seis semanas, atribuindo os efeitos à ação direta dos IECA sobre esse sistema [9]; a divergência entre as vinte e as vinte e seis semanas é relevante na prática, porque a vigilância deve iniciar-se pelo limite mais precoce documentado nas coortes clínicas.

A hipocalvária tem explicação própria dentro do mesmo mecanismo. A hipotensão arterial fetal persistente afeta o osso membranoso do crânio, que é altamente vascularizado e requer tensão de oxigénio elevada para crescer e ossificar normalmente, ao contrário dos ossos de origem endocondral, que não são atingidos na disgenesia tubular renal, seja ela primária ou secundária [3]. Fontanelas amplas foram descritas em vários dos casos genéticos da série fundadora, e os defeitos de ossificação do crânio são hoje um dos sinais que levantam a suspeita diagnóstica [3, 14].

2.3 Histopatologia e expressão tecidual do sistema

A marca histopatológica é a ausência ou escassez de túbulos proximais diferenciados, com glomérulos e túbulos distais relativamente preservados [5, 10]. O estudo sistemático de vinte e nove fetos e recém-nascidos de dezoito famílias documentou defeitos graves dos túbulos proximais em todos os fetos a partir das dezoito semanas de gestação, com lesões a envolver também outros segmentos tubulares, associadas a espessamento da vasculatura arterial renal, da artéria arcuata à arteríola aferente [16]. A imuno-histoquímica do sistema nessa série mostrou um padrão que ajuda a localizar o defeito: a expressão renal de renina estava marcadamente aumentada em dezanove dos vinte e quatro doentes estudados, pertencentes a treze famílias, e não se detetou renina renal em quatro doentes de três famílias, enquanto o angiotensinogénio e a enzima de conversão estavam ausentes ou presentes em pequena quantidade no túbulo proximal, em correlação com a gravidade das alterações tubulares; não se detetaram alterações específicas da expressão dos recetores da angiotensina II [16]. A leitura é mecanicista: quando o defeito está a jusante da renina, a renina renal sobe de forma compensatória, com hiperplasia das células que a produzem; quando o defeito é a própria renina, a imunomarcação é negativa [6, 16].

Na forma farmacológica, o espetro lesional é mais amplo do que a disgenesia tubular isolada. O estudo de catorze fetos e recém-nascidos falecidos pouco depois da exposição encontrou, além da disgenesia habitual, espessamento da parede muscular das arteríolas e das artérias interlobulares, quistos glomerulares e fibrose intersticial, lesões que se desenvolvem precocemente na vida fetal [43]. Os autores propuseram que estas lesões, uma vez constituídas antes do nascimento, persistem após a retirada do fármaco e a normalização da pressão de perfusão, e que essa persistência explica a evolução renal desfavorável tardia de alguns sobreviventes, mesmo quando o oligoâmnio tinha sido reversível [13, 43].

2.4 Contribuições experimentais recentes para o mecanismo

Dois trabalhos recentes refinaram a hipótese da hipoperfusão. Em organoides renais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, com inativação de ACE ou de AGTR1 e também a partir de células de doentes, os túbulos proximais formaram-se in vitro de modo indistinguível dos controlos, em normoxia e em hipoxia; os organoides AGTR1 nulos totalmente diferenciados enxertaram e amadureceram normalmente sob a cápsula renal de ratinhos imunodeficientes, mas os organoides AGTR1 nulos em fase de vesícula renal não enxertaram, por expressão insuficiente do fator de crescimento endotelial vascular A, e tanto o crescimento em hipoxia como a expressão ectópica desse fator resgataram a enxertia [44]. Os autores propõem que a disgenesia do túbulo proximal é, em primeiro lugar, uma consequência não autónoma de angiogénese atrasada, que priva os túbulos proximais num momento crítico do seu desenvolvimento [44]. A implicação é que o mecanismo não se esgota na pressão de perfusão sistémica, embora o resultado final seja o mesmo.

O segundo contributo vem do estudo funcional dos mutantes. Na enzima de conversão, o parâmetro crítico não é a atividade enzimática circulante mas a inserção na membrana plasmática: um mutante truncado enzimaticamente ativo, mas apenas secretado e nunca inserido na membrana, associou-se a morte neonatal, enquanto um mutante cujo produto atingia a membrana plasmática e era rapidamente secretado foi compatível com a vida após insuficiência renal neonatal transitória; dois mutantes missense e dois truncados adicionais não eram inseridos nem secretados, e a modelação molecular sugeriu alterações estruturais relevantes, como a rutura de pontes salinas [45]. A conclusão prática é que a ausência total de expressão de ECA à superfície celular é incompatível com a vida, e que o doseamento da atividade plasmática da ECA não serve como teste diagnóstico, porque uma variante letal pode produzir enzima ativa secretada [5, 45]. Na renina, três variantes pontuais, entre elas uma duplicação de resíduo de tirosina na região homóloga à posição 9 de outras proteases aspárticas e duas substituições em domínios catalítico e adjacente ao «flap» que cobre o local de ligação ao substrato, produziram pro-renina mal enrolada, enzimaticamente inativa e com tráfego intracelular anómalo, em modelos celulares com e sem capacidade de processar pro-renina em renina [46].

2.5 Espetro de variantes e distinção gene a gene

A maior série de variantes reuniu cinquenta e quatro variantes distintas em quarenta e oito famílias não relacionadas, a maioria delas novas à data [14]. O gene ACE é o mais frequentemente implicado; o resumo da própria série dá 64,6% das famílias e o texto do OMIM dá 64,4%, uma divergência de arredondamento sem consequência clínica [3, 14]. O OMIM detalha a distribuição restante: variantes de REN em 20% das famílias, variantes de AGT em apenas quatro famílias e variantes de AGTR1 em três (8,3%) [3]. Não há correlação genótipo-fenótipo entre genes: a gravidade clínica é semelhante qualquer que seja o gene mutado, o que confirma que a doença decorre do defeito da via comum [3, 14].

Dentro do gene ACE, porém, existe correlação com o tipo de variante. Uma revisão de sessenta e um casos de disgenesia tubular renal por ACE geneticamente confirmados apurou sobrevivência global de 24,6%, significativamente menor nos doentes com variantes truncantes bialélicas (8,6%) do que nos que tinham pelo menos um alelo não truncante; a localização da variante no gene não previu de forma consistente o prognóstico, embora houvesse agrupamento de variantes comunicadas na extremidade 3' e tendência para maior gravidade com variantes na extremidade 5' [34]. Esta correlação é coerente com o resultado funcional de que o que determina a letalidade é a ausência completa de ECA à superfície celular [45].

A tabela seguinte reúne as variantes mencionadas neste artigo, com o transcrito MANE e a conversão confirmada no VariantValidator ou no ClinVar. A nomenclatura histórica de várias delas, nos trabalhos originais, usa numeração sem o péptido sinal ou abreviaturas de uma letra; a correspondência não se deduz à mão.

2.6 Variantes comuns dos mesmos genes que não são diagnósticas

Três dos quatro genes carregam literatura de variante comum que não deve contaminar a interpretação de um resultado diagnóstico. O polimorfismo de inserção/deleção de um elemento Alu de 287 pares de bases em ACE é a variante mais estudada do gene; o genótipo correlaciona-se com o nível de enzima circulante e foi associado a um conjunto muito amplo de doenças comuns, à resposta aos IECA e ao desempenho atlético, mas nenhuma destas associações tem asserção de validade génica no ClinGen, e o genótipo não estabelece nem exclui qualquer diagnóstico individual [5]. O polimorfismo codificante M235T de AGT (numeração histórica, = NM_000029.4:c.803T>C p.(Met268Thr)) e variantes promotoras ligadas constituem uma das mais antigas e volumosas literaturas de variante comum em hipertensão essencial e pré-eclâmpsia, com efeito por alelo pequeno, e não fazem de AGT um gene mendeliano de hipertensão [36]. Em AGTR1, a variação comum foi associada a hipertensão essencial como fator de suscetibilidade multifatorial, e a única submissão ao GenCC para «hipertensão essencial genética» é de ausência de relação conhecida com a doença; o ClinGen não tem asserção de validade génica nem de acionabilidade para este gene [6]. A única relação gene-doença curada pelo ClinGen para ACE é com a disgenesia tubular renal, classificada como definitiva, autossómica recessiva, em 11 de dezembro de 2024 [5].

2.7 Doenças alélicas

O gene REN é o único dos quatro com uma segunda doença mendeliana estabelecida: variantes em heterozigotia causam doença renal tubulointersticial autossómica dominante associada a REN (MIM 613092; ORPHA:217330), antes designada nefropatia hiperuricémica juvenil familiar tipo 2, com anemia hipoproliferativa de início na infância, hipercaliemia, acidose metabólica, hiperuricemia e doença renal crónica lentamente progressiva [7, 38]. A coexistência das duas doenças no mesmo gene ilustra a dose génica: a perda bialélica abole o eixo durante a vida fetal e impede o desenvolvimento tubular proximal, enquanto a perda monoalélica, por variantes do péptido sinal ou do prossegmento que causam retenção no retículo endoplasmático e redução da secreção, produz uma insuficiência relativa compatível com a vida e de expressão pós-natal [7]. O gene ACE tem ainda duas entradas no OMIM escritas na notação reservada a suscetibilidades e a traços não patológicos, para complicações microvasculares da diabetes e para aumento sérico benigno da enzima [5]. O gene AGT é incluído em painéis de rastreio reprodutivo de portadores, como o Mackenzie's Mission e o Prepair 1000+ da PanelApp Australia [36].

2.8 Herança e recorrência

A disgenesia tubular renal mendeliana é autossómica recessiva, com risco de recorrência de 25% em cada gravidez subsequente do casal [3, 8]. A forma farmacológica não é hereditária: o risco de recorrência depende de a mulher manter ou não o mesmo fármaco na gravidez seguinte, e é elevado se a medicação não for revista [8, 9]. O OMIM inclui ainda, na mesma entrada, uma entidade distinta designada disgenesia tubular renal com atresia das coanas e atelia, descrita em três irmãos com síndrome letal que reunia atresia das coanas, ausência de mamilos, fossetas e apêndices pré-auriculares, fendas branquiais, anomalia de lobação pulmonar, comunicação interventricular, interrupção do arco aórtico tipo IIB, ausência de vesícula biliar, timo e paratiroide, baço acessório, ânus imperfurado, clinodactilia e dedos largos com unhas pequenas; nesta família a herança recessiva ligada ao X era possível, mas havia quatro tios maternos saudáveis, e nem a herança autossómica dominante com mosaicismo gonadal nem uma anomalia cromossómica subtil puderam ser excluídas [3]. Um quarto doente, do sexo feminino, com atresia das coanas, atelia, disfunção tubular renal com perda renal de magnésio e história familiar de quistos cervicais, foi descrito mais tarde e considerado partilhar a mesma síndrome [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 O fenótipo fetal e neonatal da exposição

O quadro clássico da exposição a IECA no segundo e terceiro trimestres reúne disgenesia tubular renal, insuficiência renal prolongada, anúria e hipotensão no recém-nascido, ossificação craniana diminuída, hipoplasia pulmonar, canal arterial persistente, restrição do crescimento intrauterino de grau ligeiro a grave e morte fetal ou neonatal; efeitos semelhantes foram descritos para os antagonistas do recetor da angiotensina II [9]. A descrição prospetiva mais sistemática, reunindo seis serviços de informação teratológica europeus e israelita, define o espetro como um contínuo que vai do oligoâmnio transitório até à anúria neonatal e à lesão renal permanente, passando por contraturas articulares, hipocalvária, hipoplasia pulmonar e morte intrauterina ou neonatal [12]. A informação de prescrição aprovada pela agência norte-americana descreve a mesma sequência de forma condensada: o uso de fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres reduz a função renal fetal e aumenta a morbilidade e a mortalidade fetal e neonatal, e o oligoâmnio resultante pode associar-se a hipoplasia pulmonar e a deformações do esqueleto, com hipoplasia do crânio, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte como efeitos neonatais possíveis [19].

A sequência de oligoâmnio, comum a todas as causas de anúria fetal, acrescenta manifestações de compressão. Os componentes principais são a hipoplasia pulmonar, a micrognatia e as anomalias posturais, entre elas o pé boto, e a compressão produz também orelhas grandes, presentes em mais de 97% dos casos nas séries de sequência de oligoâmnio, achatadas contra a cabeça, e pele redundante [8, 27]. A causa de morte é a insuficiência respiratória, por falta do desenvolvimento tardio dos sacos alveolares [8]. Convém notar que, quando o oligoâmnio decorre de perda crónica de líquido amniótico e se acompanha de artrogripose, a hipoplasia pulmonar ocorre em apenas 50% dos casos, com crescimento intrauterino habitualmente normal, e as contraturas múltiplas respondem bem à fisioterapia; esta distinção ajuda a calibrar o prognóstico quando a etiologia do oligoâmnio não é renal [8].

3.2 Risco condicional à exposição e diferenças entre classes

A questão clinicamente decisiva não é a prevalência da fetopatia na população mas o risco de um feto exposto a desenvolver. Duas coortes grandes respondem a essa pergunta e concordam no sentido, embora não na magnitude, por medirem coisas diferentes.

Na coorte prospetiva dos serviços de teratologia, foram identificadas oitenta e nove gravidezes com exposição a IECA e cento e uma com exposição a ARA além do primeiro trimestre; cinquenta e nove das cento e noventa foram classificadas como tendo evidência de fetopatia. Restringindo a análise aos casos recolhidos prospetivamente com exposição a partir das vinte semanas e zero sétimos, a taxa de fetopatia foi de 3,2% com IECA e de 29,2% com ARA [12]. Nessa coorte, o oligoâmnio isolado durante a gravidez contava como manifestação de fetopatia mesmo quando não havia qualquer evidência de doença no recém-nascido, e houve cinco casos em que o oligoâmnio foi a única manifestação, por vezes reversível após suspensão do fármaco [13].

Na coorte alemã baseada em dados de reembolso, que cobre cerca de 20% da população do país e inclui gravidezes iniciadas entre 2006 e 2019 com exposição depois do dia 140, foram identificados duzentos e três nados-vivos expostos a inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, sessenta e um deles a ARA, e vinte e nove mil seiscentos e setenta e quatro nados-vivos expostos a metoprolol ou metildopa como grupo de comparação. Diagnósticos compatíveis com fetopatia ocorreram em oito dos duzentos e três expostos (3,9%), contra trezentos e vinte e oito dos vinte e nove mil seiscentos e setenta e quatro (1,1%) do grupo de comparação; por classe, em um de cento e quarenta e um expostos a IECA (0,7%), sete de sessenta e um expostos a ARA (11,5%) e nenhum do único exposto a inibidor da renina [13]. A diferença de magnitude em relação à coorte prospetiva explica-se por duas razões que os próprios autores explicitam: a coorte alemã incluiu apenas nados-vivos, excluindo as mortes fetais intrauterinas e as interrupções por anomalia fetal, e identificou a fetopatia por sintomas neonatais, não contando como fetopatia o oligoâmnio isolado da gravidez; se os casos de oligoâmnio isolado fossem retirados da coorte prospetiva, esta teria zero casos de fetopatia entre trinta e um expostos a IECA e três entre vinte e quatro expostos a ARA [13].

O achado comum às duas coortes, e à revisão sistemática de casos publicados, é que o risco é marcadamente maior com os antagonistas do recetor da angiotensina II do que com os IECA [1, 12, 13]. A revisão sistemática de setenta e dois relatos, com cento e dezoito casos documentados de exposição a IECA e sessenta e oito de exposição a ARA, verificou que 52% dos recém-nascidos expostos a IECA e apenas 13% dos expostos a ARA não apresentaram qualquer complicação, uma diferença com p inferior a 0,0001 [1]. Na série do instituto de Berlim, dedicada aos antagonistas AT1, o oligoâmnio ou anidrâmnio ocorreu em cinco de vinte e nove casos prospetivos com exposição além do primeiro trimestre (17%), dois dos quais com outros sinais de fetopatia, e o risco foi estimado em mais de 30% quando o tratamento continuava além da vigésima semana [17].

A duração da exposição e o intervalo livre antes do parto também importam. A probabilidade de recuperação do volume de líquido amniótico foi maior com suspensão antes das trinta semanas e com intervalo livre de fármaco mais longo antes do parto [12]. A série de Berlim concluiu, no mesmo sentido, que o risco aumenta com a duração do tratamento até ao final da gravidez e que o oligoâmnio e o anidrâmnio podem ser reversíveis após a retirada do antagonista AT1 [17].

3.3 Manifestações por sistema

Renal. É o sistema primariamente atingido e o que determina o prognóstico. O espetro vai da oligúria transitória, com recuperação completa, à insuficiência renal anúrica que exige terapêutica de substituição. Na coorte alemã, anomalias renais foram codificadas em cinco dos duzentos e três expostos (2,5%), contra oitenta e quatro de vinte e nove mil seiscentos e setenta e quatro (0,3%) do grupo de comparação, incluindo síndrome de Potter e displasia renal em dois (1,0%) contra dezoito (0,1%), insuficiência renal grave ou insuficiência renal crónica em quatro (2,0%) contra trinta e um (0,1%) e doença renal quística em um (0,5%) contra vinte e quatro (0,1%) [13]. Na série do consórcio de nefrologia pediátrica do Midwest, com vinte e quatro casos de fetopatia, a exposição posterior ao primeiro trimestre associou-se a manifestações renais mais graves: diálise crónica ou transplante foram necessários em oito de dezassete doentes com exposição posterior ao primeiro trimestre (47%) e em nenhum dos sete com exposição limitada ao primeiro trimestre, com p igual a 0,05 [53].

Respiratório. A hipoplasia pulmonar decorre do oligoâmnio e é a principal causa de morte neonatal. Na coorte alemã, hipoplasia e displasia pulmonar congénitas foram codificadas em quatro dos duzentos e três expostos (2,0%), sendo quatro dos sessenta e um expostos a ARA (6,6%), contra dezasseis de vinte e nove mil seiscentos e setenta e quatro (0,1%) [13]. Pneumotórax e pneumomediastino foram descritos entre as complicações pulmonares da série do Midwest, incluindo manifestações não previamente notadas na literatura [53].

Esquelético e craniofacial. A hipocalvária, com suturas e fontanelas muito amplas, é o achado extrarrenal mais característico e foi integrada na definição da fetopatia desde as primeiras descrições [29, 30]. A fontanela grande por exposição a IECA figura no diagnóstico diferencial do aumento das fontanelas, ao lado da infeção congénita e da exposição a aminopterina [54]. Acrescentam-se as contraturas articulares e os defeitos posicionais dos membros, derivados da compressão [11, 12].

Cardiovascular. O canal arterial persistente integra o quadro clássico [9]. A hipotensão arterial no recém-nascido é refratária ao suporte convencional e constitui, nas formas graves, o problema hemodinâmico dominante [5, 21]. A trombose da veia cava inferior, na vizinhança das veias renais, foi proposta como característica nova dos antagonistas AT1 a partir de três casos entre dezasseis relatos retrospetivos [17], e foi codificada num dos duzentos e três expostos da coorte alemã (0,5%), contra dez de vinte e nove mil seiscentos e setenta e quatro [13].

Sistema nervoso central. A série do Midwest documentou anomalias do sistema nervoso central em doentes com fetopatia, incluindo encefalomalácia cística, cegueira cortical, surdez neurossensorial e quistos aracnoides, algumas das quais não tinham sido descritas antes nesta entidade [53]. A revisão sistemática de casos publicados inclui complicações cerebrais entre as manifestações mais frequentes após exposição a ARA [1].

Crescimento. A restrição do crescimento intrauterino, de grau ligeiro a grave, faz parte do quadro clássico [1, 9]. Na coorte observacional de exposição a ARA no primeiro trimestre, verificaram-se taxas mais elevadas de prematuridade, com razão de probabilidades ajustada de 3,0 e intervalo de confiança de 95% de 1,7 a 5,1, e peso ao nascer reduzido após ajuste para o sexo e a idade gestacional [55].

3.4 Mortalidade e evolução precoce

Na coorte alemã, dos oito recém-nascidos com fetopatia seis nasceram pré-termo e quatro morreram na primeira semana de vida; três destes quatro tinham hipoplasia ou displasia pulmonar e três tinham diagnósticos renais de displasia, hipoplasia ou insuficiência congénita [13]. Letalidade semelhante foi comunicada em séries de casos: cinco de onze nados-vivos com fetopatia numa série francesa e quatro de sete noutra série alemã, enquanto a coorte dos serviços de teratologia comunicou letalidade inferior, com sete mortes neonatais e três no primeiro ano entre cinquenta e quatro nados-vivos com fetopatia, reunindo casos prospetivos e retrospetivos [13]. Na série do instituto de Berlim, quatro de treze nados-vivos não sobreviveram [17].

A reversibilidade é o outro lado do quadro. Há casos documentados de normalização do volume de líquido amniótico após suspensão do fármaco, com função renal neonatal preservada: numa revisão de oitenta e três fetos expostos a ARA no segundo ou terceiro trimestres, o oligoâmnio esteve presente em cinquenta e oito e resolveu-se após a retirada do fármaco em dezanove, com desfechos que variaram da morte perinatal à recuperação completa, e a resolução ocorreu em geral entre uma e seis semanas, o que sugere que o grau de lesão depende tanto do momento como da duração da exposição [56]. Um caso com seguimento de dois anos após exposição a valsartan às trinta semanas documentou anidrâmnio reversível e ausência de disfunção renal nesse período [57], e uma atualização de serviço de teratologia canadiano sublinhou, já em 2005, que os efeitos renais dos IECA podiam ser reversíveis [58]. O contraponto é anatomopatológico: as lesões vasculares, os quistos glomerulares e a fibrose intersticial desenvolvem-se precocemente e foram detetados em fetos e lactentes autopsiados mesmo quando o oligoâmnio tinha sido reversível após a suspensão do fármaco, pelo que a normalização do líquido amniótico não garante a integridade do parênquima [13, 43].

3.5 Evolução a longo prazo dos expostos

O estudo com seguimento mais longo é a coorte alemã, a primeira a seguir uma série de expostos além do período neonatal e a compará-la com um grupo exposto aos anti-hipertensores recomendados na gravidez. Dos quatro sobreviventes com fetopatia, três tinham diagnósticos renais: um com insuficiência renal congénita, hipoplasia pulmonar, pneumotórax, displasia broncopulmonar e trombose da veia cava, hospitalizado a maior parte dos onze meses de seguimento e submetido a várias diálises peritoneais; um com rins displásicos e poliquísticos seguido durante 3,2 anos, com internamentos por infeção urinária e nefrite tubulointersticial e diagnóstico ambulatório de agenesia renal unilateral, sem terapêutica de substituição renal; e um com insuficiência renal congénita e doença renal crónica de estádio 1 a 2 em vigilância regular aos 7,4 anos. O quarto não teve qualquer diagnóstico renal em 13,7 anos de seguimento. Nenhum dos quatro teve diagnóstico de hipertensão arterial [13].

Entre os cento e noventa e cinco expostos sem fetopatia diagnosticada nos primeiros seis meses, com seguimento mediano de 4,0 anos (percentis 25 a 75: 1,6 a 7,3), 27,2% seguidos mais de sete anos e 10,8% mais de dez anos, nenhum teve código de doença renal associada a insuficiência renal, contra dezasseis de vinte e nove mil trezentos e quarenta e seis (0,1%) no grupo de comparação; cinco dos cento e noventa e cinco (2,6%) tiveram malformações urinárias, contra quatrocentos e dezanove de vinte e nove mil trezentos e quarenta e seis (1,4%), incluindo displasia e hipoplasia renal em dois (1,0%) contra oitenta e seis (0,3%); e três dos cento e noventa e cinco (1,5%) tiveram diagnóstico de hipertensão ou prescrição de anti-hipertensor, contra cento e setenta e seis (0,6%) [13]. Dois destes três tinham malformações cardíacas major, uma comunicação interauricular e interventricular combinada e uma síndrome de coração esquerdo hipoplásico, que podiam por si justificar a prescrição [13]. O número de eventos era demasiado pequeno para construir um modelo multivariável, e os autores notam que o ajuste pelos fatores de confundimento disponíveis deslocaria provavelmente a razão de risco para a ausência de efeito [13]. A leitura prudente é que a maioria dos expostos sem sinais neonatais não desenvolveu doença renal crónica nem hipertensão no período observado, mas que o seguimento pode ser insuficiente para captar manifestações tardias [13].

As séries clínicas de centros especializados, por serem muito selecionadas, descrevem evoluções piores. Numa série de seis sobreviventes com fetopatia seguidos entre um e nove anos, apenas um tinha função renal normal e cinco desenvolveram insuficiência renal crónica; noutra, com três sobreviventes e um ano de seguimento, todos tinham insuficiência renal e dois hipertensão arterial; e na série do Midwest, com vinte e quatro crianças de função renal afetada e idade média de 4,7 anos no último seguimento, oito dos dezassete com exposição posterior ao primeiro trimestre necessitaram de substituição renal crónica e seis desenvolveram hipertensão neonatal [13, 53]. O seguimento longo de três crianças expostas a IECA, provenientes de gravidezes sem oligoâmnio e com anúria transitória após o parto cuja função renal recuperou em três meses, mostrou função renal comprometida em duas, hipertensão grave com proteinúria numa e policitemia isolada em todas três, com deterioração progressiva em idade escolar em duas delas [13, 59].

O relato com seguimento mais detalhado documenta o carácter multiorgânico das sequelas. Uma criança com fetopatia por bloqueador do sistema renina-angiotensina, seguida durante dez anos, necessitou de cranioplastia ao primeiro ano de vida, ocasião em que se notou hipertrofia do lobo frontal direito; manteve atraso de desenvolvimento ligeiro, com quociente de desenvolvimento de 51 aos 8 anos e 9 meses, e baixa estatura grave, de cerca de três desvios-padrão abaixo da média, sem melhoria. Desenvolveu poliúria grave com hipernatremia durante a cranioplastia e num episódio de gastroenterite aos 2 anos; o estudo da água, do sódio, da osmolalidade urinária, da arginina-vasopressina sérica e do monofosfato de adenosina cíclico urinário mostrou reabsorção de sódio preservada do túbulo proximal à alça de Henle e reabsorção de água comprometida no tubo coletor, atribuível a alteração da aquaporina-2 nas células principais. Aos 10 anos, uma biópsia renal realizada por proteinúria mostrou lesão tubulointersticial focal crónica, glomérulos remanescentes muito hipertrofiados com esclerose segmentar e espessamento da íntima e da média das artérias interlobulares, e o enalapril reduziu a proteinúria [35].

3.6 O fenótipo da forma genética e o seu espetro de gravidade

A disgenesia tubular renal autossómica recessiva apresenta-se no feto com anúria precoce e persistente que conduz a oligoâmnio grave e à sequência de Potter, com hipoplasia pulmonar, fácies achatada com orelhas grandes e de implantação baixa, defeitos posicionais dos membros e artrogripose; o defeito de ossificação da abóbada craniana, com suturas e fontanelas muito abertas, é altamente característico [5, 14]. Após o nascimento, o quadro é de hipotensão arterial refratária aos vasopressores convencionais, insuficiência renal anúrica e insuficiência respiratória por hipoplasia pulmonar [5]. A ecografia renal mostra rins de tamanho normal, ecogénicos, não quísticos, com fraca diferenciação corticomedular [5]. Na série de vinte e nove fetos e recém-nascidos de dezoito famílias, a doença foi uniformemente grave, com morte perinatal em todos os casos por anúria persistente e hipóxia relacionada com a hipoplasia pulmonar [16].

O prognóstico deixou de ser uniformemente fatal. Os primeiros sobreviventes do período neonatal foram comunicados em 2008 [33], e uma série de cinco recém-nascidos com diagnóstico pré-natal que sobreviveram ao período neonatal, quatro deles com variantes de ACE e quatro pertencentes a uma família beduína extensa, descreve-os entre os 5 e os 20 anos de idade, com estádios variáveis de doença renal crónica e apresentação heterogénea, desde a necessidade de diálise peritoneal e de vasopressores com infusões de plasma por pressão arterial extremamente baixa até à ausência de sintomas [21]. Uma revisão de literatura associada a um caso japonês apurou sessenta e um casos de disgenesia tubular renal por ACE geneticamente confirmados, com sobrevivência global de 24,6% [34]. Nos relatos de atenuação, com doença renal crónica progressiva em vez de morte perinatal, o gene implicado foi ACE, e não AGTR1, pelo que a extrapolação entre genes não é legítima [6]. A apresentação pode mesmo ser tardia: um adolescente com variante missense homozigótica de AGT nasceu prematuramente após deteção de oligoâmnio, recuperou de lesão renal aguda de terceiro grau no período pós-natal e desenvolveu doença renal crónica de estádio G3b ao longo do tempo, o que mostra que a disgenesia tubular renal pode apresentar-se como doença renal crónica de fenótipo variável e exige análise genética ampla para o diagnóstico [50].

3.7 A controvérsia do primeiro trimestre

A exposição limitada ao primeiro trimestre tem um estatuto diferente da exposição tardia, e a literatura divide-se segundo o grupo de comparação escolhido. O Oxford Desk Reference resume a situação dizendo que não é claro se a exposição a IECA no primeiro trimestre aumenta o risco de anomalia congénita, porque os estudos deram resultados contraditórios e sugerem que a própria hipertensão materna pode associar-se a maior risco de certas malformações major no feto [9]. Uma revisão da mesma época concluiu, no mesmo sentido, que os efeitos fetais dos IECA parecem ser maiores no segundo e terceiro trimestres, que o efeito no primeiro trimestre é controverso e que estes efeitos podem representar hipoperfusão fetal e não um efeito teratogénico, com efeito dos ARA semelhante ao dos IECA; a recomendação prática foi evitar as duas classes em todas as grávidas e considerar alternativas em mulheres em idade fértil [60].

O estudo que suscitou a controvérsia foi a coorte do Medicaid do Tennessee, com 29 507 lactentes nascidos entre 1985 e 2000 em mães sem evidência de diabetes: 209 expostos a IECA apenas no primeiro trimestre, 202 expostos a outros anti-hipertensores apenas no primeiro trimestre e 29 096 sem exposição a anti-hipertensores em qualquer momento da gestação, com as malformações major identificadas por registos vitais e reclamações de hospitalização no primeiro ano de vida e confirmadas por revisão de processos. Os lactentes expostos apenas a IECA no primeiro trimestre tiveram risco aumentado de malformação congénita major, com risco relativo de 2,71 e intervalo de confiança de 95% de 1,72 a 4,27 face aos não expostos, enquanto a exposição a outros anti-hipertensores apenas no primeiro trimestre não conferiu risco aumentado, com risco relativo de 0,66 e intervalo de 0,25 a 1,75; os expostos a IECA tiveram risco aumentado de malformações do sistema cardiovascular, com risco relativo de 3,72 e intervalo de 1,89 a 7,30, e do sistema nervoso central, com risco relativo de 4,39 e intervalo de 1,37 a 14,02. A conclusão dos autores foi que a exposição a IECA no primeiro trimestre não pode ser considerada segura e deve ser evitada [61].

Dois estudos subsequentes, maiores e com controlos hipertensos, reinterpretaram o achado. Na coorte da Kaiser Permanente do Norte da Califórnia, com 465 754 pares mãe-filho entre 1995 e 2008, o uso de IECA apenas no primeiro trimestre pareceu associar-se a maior risco de defeitos cardíacos congénitos face a controlos normotensos sem anti-hipertensores, com 15 de 381 casos (3,9%) contra 6232 de 400 021 (1,6%) e razão de probabilidades de 1,54 e intervalo de confiança de 95% de 0,90 a 2,62, mas uma associação semelhante foi observada para outros anti-hipertensores, com 28 de 1090 casos (2,6%) e razão de 1,52 e intervalo de 1,04 a 2,21; comparando com controlos hipertensos sem anti-hipertensores, que tiveram 708 de 29 735 casos (2,4%), nem os IECA nem os outros anti-hipertensores se associaram a risco aumentado, com razões de 1,14 e intervalo de 0,65 a 1,98 e de 1,12 e intervalo de 0,76 a 1,64. Os autores concluíram que o aumento aparente de risco se deve provavelmente à hipertensão subjacente e não à medicação [62]. Na coorte nacional do Medicaid de 2000 a 2010, com 1 333 624 gravidezes das quais 4107 (0,31%) expostas a IECA no primeiro trimestre, a prevalência de malformações globais nos expostos foi de 5,9% contra 3,3% nos não expostos, com risco relativo bruto de 1,82 e intervalo de confiança de 95% de 1,61 a 2,06; de malformações cardíacas 3,4% contra 1,2%, com risco relativo de 2,95 e intervalo de 2,50 a 3,47; e de malformações do sistema nervoso central 0,27% contra 0,18%, com risco relativo de 1,46 e intervalo de 0,81 a 2,64. Depois de restringir a coorte às gravidezes complicadas por hipertensão crónica, expostas e não expostas, e de controlar os restantes fatores de confundimento por escore de propensão, não houve aumento significativo de risco em nenhum dos desfechos: 0,89 e intervalo de 0,75 a 1,06 para malformações globais, 0,95 e intervalo de 0,75 a 1,21 para cardíacas e 0,54 e intervalo de 0,26 a 1,11 para as do sistema nervoso central [63].

As coortes observacionais do instituto alemão de farmacovigilância chegaram à mesma conclusão por via diferente. Entre 329 mulheres expostas a IECA no primeiro trimestre, o risco de aborto espontâneo não estava aumentado face a 654 mulheres sem tratamento anti-hipertensor, com razão de risco ajustada de 1,20 e intervalo de confiança de 95% de 0,74 a 1,92, enquanto o risco de defeitos congénitos major estava significativamente aumentado, com 14 de 255 casos (5,5%) contra 19 de 567 (3,4%) e razão de probabilidades ajustada de 2,41 e intervalo de 1,07 a 5,43; porém, as taxas de defeitos não diferiram significativamente entre as hipertensas sob IECA e as hipertensas sob metildopa, e não se observou um padrão definido de defeitos nos casos recolhidos retrospetivamente, pelo que os autores atribuíram o excesso a outros fatores associados à hipertensão materna e consideraram que as mulheres inadvertidamente expostas podem ser tranquilizadas, com mudança para anti-hipertensores recomendados na gravidez [64]. Para os ARA, a coorte de 215 gravidezes prospetivas com exposição no primeiro trimestre comparada com 642 gravidezes de mulheres não hipertensas deu uma taxa de defeitos major de 9 em 168 (5,4%) contra 17 em 570 (3,0%), com razão de probabilidades ajustada de 1,9 e intervalo de confiança de 95% de 0,7 a 4,9, portanto não significativa, sem padrão distinto de anomalias; o risco de aborto espontâneo não estava aumentado, com razão de risco ajustada de 0,9 e intervalo de 0,5 a 1,6, embora a incidência cumulativa estivesse no limite superior do normal, com 0,22 e intervalo de 0,15 a 0,32; observaram-se taxas mais elevadas de prematuridade e peso ao nascer reduzido após ajuste; e uma análise de sensibilidade comparando hipertensas expostas com hipertensas não expostas não encontrou aumento de risco. A conclusão foi que os ARA não são teratogénicos major e que as doentes inadvertidamente expostas no início da gravidez podem ser tranquilizadas, ainda que as mulheres que planeiam engravidar devam evitá-los [55].

Duas meta-análises mantêm a divergência em aberto. Uma revisão sistemática com meta-análise de exposição no primeiro trimestre encontrou um risco relativo significativo quando o grupo exposto era comparado com controlos saudáveis, mas não quando comparado com outros anti-hipertensores, e a análise qualitativa não demonstrou um padrão específico de malformações major; os autores concluíram que a exposição no primeiro trimestre a IECA e a ARA não se associa a risco elevado de malformações major face a outros anti-hipertensores, e que a exposição a anti-hipertensores em geral no primeiro trimestre pode associar-se a risco elevado [65]. Uma meta-análise mais recente, com estudos que reportaram 6234 gravidezes expostas a IECA ou ARA, 4104 expostas a outros anti-hipertensores orais e 1 872 733 sem exposição, encontrou risco aumentado de malformações congénitas major, com razão de probabilidades de 1,82 e intervalo de confiança de 95% de 1,42 a 2,34, de malformações cardiovasculares, com razão de 2,50 e intervalo de 1,62 a 3,87, e de nados-mortos, com razão de 1,75 e intervalo de 1,21 a 2,53, face a controlos não expostos, sem diferença para os outros anti-hipertensores, com razão de 0,96 e intervalo de 0,69 a 1,33; os autores interpretaram este excesso como independente da hipertensão materna subjacente, precisamente porque os expostos a outros anti-hipertensores não mostraram risco superior aos controlos saudáveis, e recomendaram aconselhamento apropriado às mulheres que planeiam engravidar sob estes fármacos, incluindo as que têm nefropatia diabética [66]. A divergência de interpretação entre esta meta-análise, que compara com controlos não expostos, e as coortes que compararam com hipertensas não expostas, está assim identificada e não se resolve com os dados disponíveis.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Durante a gravidez

A suspeita começa com uma pergunta de anamnese, não com um achado de imagem. Na avaliação de qualquer exposição medicamentosa na gravidez, os pontos essenciais são saber que fármacos e exposições ocorreram e em que dose, em que idade gestacional a gravidez foi exposta, qual o estado de saúde materno, nomeadamente diabetes e obesidade, e construir uma árvore genealógica que permita determinar se as anomalias observadas podem ter base genética e não teratogénica [9]. No contexto específico do oligoâmnio, a história deve incluir uma árvore de três gerações com inquérito detalhado sobre problemas do trato renal, nados-mortos e mortes neonatais, consanguinidade, história cuidadosa de teratogénios, com referência explícita aos IECA, e hemorragia nas primeiras semanas de gestação ou rotura precoce de membranas [27]. A mesma recomendação de inquirir teratogénios, incluindo álcool, diabetes, rubéola e IECA, faz parte da abordagem das anomalias congénitas do rim e das vias urinárias [67].

O achado ecográfico que deve desencadear a suspeita é o oligoâmnio ou anidrâmnio sem causa obstétrica evidente numa gravidez exposta. A estimativa do volume de líquido amniótico faz-se pela medição ecográfica da maior bolsa de líquido, a bolsa vertical mais profunda, que varia com a idade gestacional; o intervalo normal no terceiro trimestre é superior a 3 cm, valores inferiores a 3 cm indicam oligoâmnio e a ausência completa de líquido define o anidrâmnio. Uma bolsa vertical mais profunda inferior a 1 cm pode associar-se a mortalidade perinatal muito elevada, superior a 95%, sobretudo quando ocorre entre as dezasseis e as vinte e quatro semanas [27]. A prevalência de oligoâmnio na gravidez é de cerca de 5%, com uma taxa global de malformações congénitas associadas de cerca de 5%, em que as malformações do trato renal são as mais frequentes, pelo que a maioria dos casos tem causa obstétrica, como insuficiência uteroplacentar ou rotura prematura de membranas, que o obstetra avalia em primeiro lugar [27].

Há duas combinações ecográficas particularmente sugestivas. A primeira é o oligoâmnio com bexiga fetal vazia e morfologia renal normal, que deve levar a considerar a disgenesia tubular renal no contexto pré-natal, em qualquer das suas etiologias [68]. A segunda é a associação de resistência aumentada do fluxo sanguíneo renal fetal, com fluxo diastólico invertido, a oligoâmnio e enchimento vesical insuficiente, descrita pela primeira vez numa série de quatro fetos com a forma genética, e que indica insuficiência renal fetal independentemente da presença de anomalias renais estruturais [69].

A informação de prescrição aprovada estabelece a conduta de vigilância na exposição inadvertida. Se não existir alternativa terapêutica apropriada, a mãe deve ser informada do risco potencial para o feto, devem realizar-se ecografias em série para avaliar o ambiente intra-amniótico e podem ser apropriados testes fetais em função da semana de gestação; se se observar oligoâmnio, o fármaco deve ser suspenso, salvo se for considerado salvador da vida da mãe [19]. A advertência essencial do mesmo documento é que o oligoâmnio pode só aparecer depois de o feto ter sofrido lesão irreversível, o que impede que a sua ausência seja tomada como prova de segurança [19]. O resumo das características do medicamento em Portugal formula a vigilância de modo equivalente: no caso de a exposição a IECA ou a antagonistas dos recetores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio [18, 70].

4.2 No recém-nascido

A disgenesia tubular renal deve ser suspeitada em qualquer recém-nascido que se apresente com insuficiência renal, hipotensão refratária, necessidade de ventilação, pulmões hipoplásicos, ecografia renal com rins de tamanho normal, ecogénicos, não quísticos e com fraca diferenciação corticomedular, e história pré-natal de oligoâmnio [71]. A adição dos defeitos de ossificação do crânio, com fontanelas amplas, reforça a suspeita e distingue o quadro de outras causas de insuficiência renal neonatal [3, 5]. Perante uma ecografia renal normal ou quase normal, o erro a evitar é excluir doença renal intrínseca: a presença de hipotensão, insuficiência respiratória e defeitos de ossificação do crânio com ecografia renal normal orienta precisamente para a disgenesia tubular renal, e é a histologia que estabelece o diagnóstico definitivo [72].

A informação de prescrição estabelece a vigilância neonatal obrigatória dos expostos: os recém-nascidos com história de exposição intrauterina devem ser observados de perto quanto a hipotensão, oligúria e hipercaliemia, e, se surgirem oligúria ou hipotensão, deve apoiar-se a pressão arterial e a perfusão renal, podendo ser necessárias transfusão de troca ou diálise para reverter a hipotensão e substituir a função renal [19, 73]. Em Portugal, o resumo das características do medicamento indica que os recém-nascidos cujas mães estiveram expostas devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão [18, 70].

A coorte alemã acrescenta uma recomendação dirigida aos expostos assintomáticos: a ecografia renal pode estar indicada em recém-nascidos expostos sem sinais clínicos de fetopatia, para detetar sequelas que exijam vigilância clínica posterior [13]. Esta recomendação resulta diretamente da observação de que duas das crianças sem fetopatia diagnosticada nos primeiros seis meses receberam depois diagnósticos de displasia e de hipoplasia renal, uma delas com hipertensão secundária, e que todas as crianças nessa situação tinham defeitos cardíacos ou renais congénitos detetáveis por ecografia no período neonatal [13].

4.3 Sinais de alerta e de urgência

Durante a gravidez, constituem sinais de alerta a deteção de oligoâmnio ou anidrâmnio em qualquer gravidez sob IECA, ARA, aliscireno ou sacubitril/valsartan, a ausência de bexiga fetal visível e o aumento da resistência do fluxo renal fetal [19, 68, 69]. Qualquer um destes achados implica suspensão imediata do fármaco, substituição por anti-hipertensor compatível com a gravidez e reavaliação ecográfica seriada, porque a possibilidade de recuperação do volume de líquido amniótico justifica manter a gravidez enquanto houver bem-estar fetal, em vez de propor a interrupção com base no achado inicial [12, 56].

No período neonatal, são urgências a hipotensão arterial refratária ao suporte convencional, a anúria persistente, a hipercaliemia e a insuficiência respiratória por hipoplasia pulmonar [5, 19]. O tratamento agressivo da hipotensão nas primeiras horas é descrito como crítico para a sobrevivência e para o prognóstico posterior [21]. Em crianças que sobrevivem, acrescenta-se um sinal de alerta tardio: episódios de desidratação por poliúria, com lesão renal aguda pré-renal, hiponatremia, hipercaliemia e acidose metabólica sem hiato aniónico, desencadeados por infeções intercorrentes banais [22].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para esta condição, em nenhuma das suas formas, e as fontes consultadas não descrevem qualquer biomarcador adequado a rastreio em sangue seco. O rastreio pertinente é o dirigido: identificação, na consulta pré-natal, das mulheres em idade fértil sob fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, e vigilância ecográfica e analítica dos recém-nascidos expostos [13, 74]. No caso das famílias com forma genética conhecida, o rastreio é molecular e pré-natal, após identificação das variantes familiares [14].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios e definições operacionais

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por sociedade científica para a fetopatia por inibidores do sistema renina-angiotensina. As definições em uso são operacionais e provêm das coortes. A coorte prospetiva dos serviços de teratologia definiu como indicativos de fetopatia por antagonistas AT1 o oligoâmnio ou anidrâmnio, a insuficiência renal, a hipoplasia pulmonar, as contraturas articulares, a hipoplasia do crânio e a morte fetal ou neonatal [17], e, no trabalho de 2020, classificou como tendo evidência de fetopatia as gravidezes com estas manifestações após exposição além do primeiro trimestre [12]. A coorte alemã, trabalhando com dados administrativos, definiu fetopatia pela presença, nos primeiros 180 dias de vida, de diagnósticos de hipoplasia e displasia congénitas do pulmão ou outra malformação congénita do pulmão, de síndrome de Potter, displasia renal, anúria e oligúria, insuficiência renal grave, insuficiência renal crónica, diálise ou transplante, doença renal quística ou outras malformações congénitas do rim, de embolia e trombose da veia cava, e de contraturas e luxação ou subluxação congénita da anca [13]. Os próprios autores assinalam a limitação decisiva deste tipo de definição: não existe um código único da Classificação Internacional de Doenças específico para esta fetopatia, pelo que mesmo na coorte exposta a metoprolol ou metildopa havia uma percentagem pequena de crianças com diagnósticos compatíveis, e 2,5% dos expostos a inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona contra 0,3% dos expostos aos anti-hipertensores recomendados tiveram códigos de anomalia renal [13]. O diagnóstico é, por isso, clínico e por atribuição causal, apoiado na datação da exposição.

Para a disgenesia tubular renal, a definição é anatomopatológica. A Orphanet descreve a entidade como doença rara do feto caracterizada por túbulos proximais dos rins ausentes ou pouco desenvolvidos, oligoâmnio persistente que conduz à sequência de Potter, com dismorfia facial e orelhas grandes, achatadas e de implantação baixa, hipoplasia pulmonar, artrogripose e defeitos de posição dos membros, e defeitos de ossificação do crânio [11]. O diagnóstico de forma genética exige a identificação de variantes bialélicas em ACE, REN, AGT ou AGTR1, e o diagnóstico de forma medicamentosa exige a documentação da exposição na janela crítica e a exclusão razoável de causa genética e de outras causas de hipoperfusão renal fetal [14, 72]. O princípio geral da genética clínica aplica-se: o diagnóstico de síndrome teratogénica faz-se em regra depois de excluída uma causa genética ou outra, e deve haver cautela quando os dados sobre o uso de um fármaco na gravidez são muito limitados ou o fenótipo teratogénico foi proposto com base em poucos relatos de caso com investigação genética limitada [9].

5.2 Biomarcadores e testes não moleculares

A vigilância pré-natal dispõe de dois marcadores testados em conjunto numa série retrospetiva francesa de vinte e um fetos expostos a bloqueadores do sistema renina-angiotensina: o volume de líquido amniótico e a beta-2-microglobulina sérica fetal. Apenas um dos vinte e um fetos teve função renal pós-natal normal, aquele em que o oligoâmnio regrediu e a beta-2-microglobulina era normal; todos os fetos com oligoâmnio persistente ou com beta-2-microglobulina igual ou superior a 5 mg/L tiveram evolução renal adversa, definida pela taxa de filtração glomerular pós-natal ou pela presença de lesões histológicas renais. Os autores propuseram uma conduta pré-natal baseada na monitorização do volume de líquido amniótico e na beta-2-microglobulina sérica fetal, ressalvando que os resultados preliminares precisam de confirmação numa série maior [75]. A proposta tem o inconveniente de a determinação da beta-2-microglobulina sérica fetal exigir punção de sangue fetal, procedimento invasivo que não está disponível em todos os centros.

A avaliação funcional do sistema renina-angiotensina contribui para o diagnóstico e ajuda a localizar o defeito nas formas genéticas. A demonstração de angiotensinogénio circulante ausente com renina elevada apoia especificamente a forma por AGT [36], e a renina plasmática muito elevada com aldosterona inapropriadamente baixa foi documentada numa sobrevivente com variante de ACE, com renina de 18,5 ng/ml/h para um intervalo de referência de 0,2 a 3,9 ng/ml/h [22]. O doseamento da atividade plasmática da enzima de conversão não serve como teste, porque uma variante letal pode produzir enzima enzimaticamente ativa e secretada, sem inserção membranar [5, 45]. Um relato de caso japonês ilustra a dificuldade interpretativa: mostrou discrepância entre atividade plasmática de renina baixa e concentração de renina ativa elevada, sugerindo uma resposta de retroação negativa do sistema [3].

A monitorização clínica pós-natal assenta na diurese, na creatinina sérica, nos eletrólitos, com destaque para o potássio, e na pressão arterial em registo contínuo; acrescentam-se a imagem do tórax e as gasometrias para a hipoplasia pulmonar, a ecografia renal e a radiografia do crânio ou o exame da abóbada para os defeitos de ossificação [5].

5.3 Histologia renal

A histologia renal, obtida por biópsia ou no exame anatomopatológico post mortem, é o teste confirmatório não molecular: a ausência ou escassez de túbulos proximais diferenciados, com glomérulos e túbulos distais relativamente preservados, é descrita em todas as fontes como a marca histopatológica da disgenesia tubular renal [5, 10]. O exame é diagnóstico da doença mas não do gene nem da etiologia, porque a lesão idêntica é produzida por variantes em qualquer dos quatro genes e também pelas formas adquiridas, incluindo a exposição a fármacos do sistema renina-angiotensina e a transfusão feto-fetal; a histologia estabelece a disgenesia tubular renal e é o teste molecular que a atribui a um gene [5]. Um caso publicado documenta a utilidade do tecido de um irmão falecido: a revisão do material renal de um irmão que morreu pouco depois do nascimento estabeleceu o diagnóstico histológico para uma criança sobrevivente [76].

A caracterização imuno-histoquímica acrescenta informação de localização. A pesquisa de renina, angiotensinogénio e enzima de conversão permite distinguir o defeito a montante do defeito a jusante da renina: a imunomarcação de renina renal muito aumentada corresponde ao padrão dos defeitos a jusante, como em AGTR1, e a sua ausência aponta para a forma por REN [6, 16]. Na prática do diagnóstico anatomopatológico, a demonstração dos túbulos proximais faz-se pela ausência de bordadura em escova na coloração de ácido periódico de Schiff e pela ausência de marcação para CD10 nos túbulos, com o antigénio de membrana epitelial a destacar os túbulos distais presentes [72]. A revisão de anatomia patológica pediátrica dedicada às anomalias congénitas do rim com desenvolvimento insuficiente ou anormal de nefrónios, que inclui a displasia renal, a hipoplasia renal e a disgenesia tubular renal, sublinha a importância da autópsia perinatal e do exame das peças cirúrgicas para estabelecer o diagnóstico e o prognóstico, e discute as indicações e o tipo de teste genético a pedir [77].

5.4 Teste molecular e seus limites

O teste molecular que estabelece a forma genética é a sequenciação de ACE, REN, AGT e AGTR1, por painel de doença renal, exoma ou genoma [5, 14]. Os relatos recentes recorrem predominantemente à sequenciação do exoma ou do genoma, incluindo em trio, por três razões: permite detetar as variantes nos quatro genes de uma vez, identifica mimetizadores que não pertencem à via, e resolve situações em que um dos alelos surge de novo [78, 79]. Numa série de três doentes de três famílias independentes, cada um tinha um tipo de variante de ACE completamente diferente, o que ilustra a ausência de variantes recorrentes fora das populações fundadoras [80].

Os limites dos testes devem constar do relatório e da conversa com a família. A sequenciação de painel ou de exoma não deteta de forma fiável variantes estruturais nem variações do número de cópias, não cobre regiões intrónicas profundas nem reguladoras, e não resolve mosaicismo de baixo nível; um resultado negativo nos quatro genes do sistema renina-angiotensina não exclui a disgenesia tubular renal, como demonstram os casos em que a sequenciação do genoma identificou variantes bialélicas de RMND1, um gene de doença mitocondrial, em fetos com fenótipo semelhante à disgenesia tubular renal e expressão renal de renina baixa, sem variantes nos genes da via [79]. A proporção de famílias com variante identificada numa série de referência não é a sensibilidade clínica do teste num doente concreto, porque as séries publicadas são constituídas por casos com fenótipo típico e confirmação histológica [14].

Há ainda situações em que o resultado genético encontrado não explica o fenótipo. Num caso português, o cariótipo de leucócitos de sangue periférico revelou 46,XX,dup(1)(q24.1q25.1), uma duplicação intersticial de 9,3 Mb no braço longo do cromossoma 1 que abrangia 109 genes, confirmada por hibridação genómica comparativa em array e por sequenciação do exoma; a duplicação não continha os genes causais da disgenesia tubular renal nem variantes deletérias nesses genes, os cariótipos parentais eram normais, o que aponta para ocorrência de novo, e os níveis de renina ativa antemortem eram normais, pelo que a duplicação não foi considerada explicativa [72]. O achado ilustra que uma variante estrutural de novo encontrada num doente com este fenótipo exige a demonstração de plausibilidade mecanicista antes de ser aceite como causa.

A amostra para o teste pré-natal pode ser difícil de obter. O anidrâmnio dificulta simultaneamente a amniocentese para diagnóstico e a avaliação morfológica por ecografia; a amnioinfusão é descrita como técnica útil nos casos de oligoâmnio ou anidrâmnio com suspeita de anomalia do trato urinário, porque permite obter líquido amniótico para diagnóstico genético, estratégia com que foram diagnosticados dois fetos vietnamitas com variantes de ACE em homozigotia [47]. Em alternativa, o Oxford Desk Reference recomenda, no contexto de oligoâmnio com envolvimento renal bilateral ou outro achado ecográfico, cariótipo fetal e análise por array genómico, com biópsia de vilosidades coriónicas, biópsia placentar, sangue fetal ou diagnóstico pré-natal não invasivo como alternativas quando a amniocentese não é possível, e sublinha a utilidade de guardar ADN do feto e dos pais em trio, a par da ressonância magnética fetal quando a ecografia não dá imagens adequadas e da ecografia renal aos pais antes do aconselhamento sobre riscos de recorrência [27].

5.5 Conteúdo do relatório e classificação de variantes

O relatório molecular deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a descrição HGVS nas coordenadas codificantes e proteicas, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology, com a referência à base de dados consultada. Os transcritos MANE a usar são NM_000789.4 para ACE, NM_000029.4 para AGT, NM_000685.5 para AGTR1 e NM_000537 para REN [7, 48].

A normalização da nomenclatura é indispensável porque a literatura desta doença usa, em grande parte, numeração de aminoácidos sem o péptido sinal e abreviaturas de uma letra. A conversão não se faz à mão: confirma-se no VariantValidator ou no ClinVar. Um exemplo concreto da necessidade desta disciplina é a variante de ACE c.2503G>T, descrita como p.Glu853Ter no artigo que a comunicou e convertida como p.(Glu835Ter) pelo VariantValidator com o transcrito MANE NM_000789.4 [47, 48]. A tabela de variantes da secção 2 registou as conversões confirmadas e as nomenclaturas de origem.

Uma variante de significado incerto num destes genes, num feto com oligoâmnio e anúria, não estabelece o diagnóstico. A segregação familiar, a confirmação de que os dois alelos estão em trans, a demonstração de perda de função quando há ensaio disponível e a coerência com o padrão imuno-histoquímico renal são os elementos que permitem reclassificar. Os estudos funcionais publicados para ACE e REN mostram que o ensaio relevante não é a atividade enzimática mas a localização celular e o tráfego intracelular, o que limita a disponibilidade de ensaios de confirmação na prática clínica [45, 46].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal precoce é possível e é apresentado pelos autores da maior série como um dos ganhos diretos da caracterização molecular, a par do aconselhamento genético [14]. O diagnóstico pode ser feito por biópsia de vilosidades coriónicas no primeiro trimestre ou por amniocentese, e nos dois fetos vietnamitas diagnosticados por exoma clínico a partir de líquido amniótico obtido por amnioinfusão o prognóstico foi considerado reservado e os casais optaram pela interrupção das gravidezes [47]. O teste genético pré-implantação é tecnicamente aplicável a uma doença autossómica recessiva com variantes conhecidas, e as opções reprodutivas são discutidas na secção 8.

Nas gravidezes em que o problema é a exposição e não a genética, o «diagnóstico pré-natal» consiste na vigilância ecográfica seriada do volume de líquido amniótico, da morfologia renal e da ossificação do crânio após a suspensão do fármaco, com a possibilidade de recuperação a condicionar a decisão [12, 19, 56].

5.7 Algoritmo diagnóstico

Perante um feto com oligoâmnio ou anidrâmnio inexplicado no segundo ou terceiro trimestres, o primeiro passo é a exclusão das causas obstétricas, nomeadamente a rotura prematura de membranas e a insuficiência uteroplacentar, tarefa do obstetra [27]. O segundo passo é a revisão completa da medicação materna com datação da exposição, com atenção aos IECA, aos ARA, ao aliscireno, às associações com hidroclorotiazida e ao sacubitril/valsartan, e também aos anti-inflamatórios não esteroides, que podem produzir a mesma lesão [19, 72]. O terceiro passo é a avaliação ecográfica dirigida: morfologia e ecogenicidade renais, visualização da bexiga, estudo Doppler da resistência do fluxo renal, biometria e exame da abóbada craniana, com ressonância magnética fetal quando a ecografia não é conclusiva [27, 68, 69]. O quarto passo depende do resultado: se houver exposição documentada na janela crítica e os rins forem estruturalmente normais, a conduta é suspender o fármaco, substituí-lo e repetir a ecografia, reservando a investigação genética para os casos sem exposição, com história familiar, com consanguinidade ou com persistência do quadro após a suspensão; se não houver exposição, procede-se ao estudo genético, idealmente por sequenciação do exoma ou do genoma em trio, com amnioinfusão se necessária para obter amostra [12, 47, 78]. No recém-nascido, a avaliação inclui diurese, creatinina, potássio, gasometria, pressão arterial contínua, ecografia renal, radiografia do crânio e imagem do tórax, e o estudo genético mantém-se indicado mesmo quando há exposição documentada, porque a coexistência das duas etiologias não pode ser excluída pela história [5, 71]. A histologia renal, por biópsia ou autópsia, estabelece o diagnóstico de disgenesia tubular renal quando os exames anteriores não o fizeram, e é determinante para o aconselhamento da família [72, 77].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 A distinção entre a forma farmacológica e a forma genética

O problema central do diagnóstico diferencial desta condição é que a forma farmacológica e a forma genética são fenocópias mútuas e não se distinguem por nenhum achado morfológico ou histológico. A forma farmacológica foi explicitamente descrita como fenocópia da disgenesia tubular renal autossómica recessiva por terapêutica materna com IECA [27], e a mesma lesão segue-se a hipoperfusão renal de qualquer causa, genética ou secundária, pelo que as formas medicamentosa e por transfusão feto-fetal são histologicamente idênticas à forma genética [5]. A consequência prática é que a história farmacológica da gravidez faz parte obrigatória da avaliação antes de se assumir uma causa genética [5].

Três elementos ajudam a distinguir. O primeiro é a anamnese datada: a exposição na janela crítica a partir de cerca das vinte semanas é a condição necessária da atribuição farmacológica [12, 13]. O segundo é a resposta à suspensão: a recuperação do índice de líquido amniótico em uma a seis semanas após a retirada do fármaco é característica da forma farmacológica e não ocorre na forma genética, em que a anúria é persistente [14, 56]. O terceiro é a história familiar e a consanguinidade, que apontam para a forma recessiva, embora a sua ausência não a exclua, como mostram os casos esporádicos com variante de novo num dos alelos [78]. Em caso de dúvida, o estudo genético deve ser feito mesmo havendo exposição documentada, porque as duas situações podem coexistir e a diferença no risco de recorrência é substancial [71].

6.3 Os diferenciais do oligoâmnio no feto

O papel do geneticista perante o oligoâmnio é identificar as doenças monogénicas com risco de recorrência elevado [27]. O exame orientado procura anomalias do trato renal, incluindo quistos, e as entidades que lhes correspondem, a obstrução congénita do colo vesical, a megabexiga-microcólon, os rins hiperecogénicos de Meckel-Gruber, da doença poliquística recessiva e da doença associada a HNF1B, a agenesia renal da síndrome de Fraser, do espetro branquio-oto-renal e das variantes de RET e de HNF1B, a ausência de bexiga fetal com rins não funcionantes, as contraturas articulares, a morfologia pulmonar e, especificamente, os defeitos de ossificação do crânio, que apontam para a disgenesia tubular renal recessiva ou para a exposição materna a IECA [27]. Na criança e no feto com agenesia renal, as causas sindrómicas a considerar incluem o espetro branquio-oto-renal em todos os casos, pelo que se procuram fístulas branquiais, se inquire sobre surdez e se faz ecografia renal aos pais, além das síndromes de Fraser e da associação de anomalias dos ductos de Müller com aplasia renal e displasia de somitos cervicotorácicos [27]. Perante agenesia ou disgenesia renal bilateral, ou agenesia de um rim com disgenesia do outro, recomenda-se a avaliação ecográfica renal dos pais e dos irmãos, porque 9% dos familiares de primeiro grau tinham malformações renais assintomáticas num estudo clássico [8].

6.4 Os diferenciais da fontanela ampla e da hipocalvária

Quando o achado dominante é o defeito de ossificação do crânio, o diferencial é diferente. Na abordagem da fontanela grande, a história da gravidez deve incluir infeção congénita e exposição a aminopterina ou a IECA, e o exame procura assimetria do crânio, defeitos do couro cabeludo, exorbitismo, clavículas e foramina parietais [54]. As entidades genéticas a considerar incluem a displasia cleidocraniana, os foramina parietais por haploinsuficiência de ALX4 ou MSX2, a síndrome de Kenny-Caffey, na forma autossómica dominante por variantes em heterozigotia de FAM111A, alélica com a displasia óssea grácil perinatalmente letal, e na forma autossómica recessiva por variantes bialélicas de TBCE, com restrição de crescimento grave e hipoparatiroidismo congénito, além do hipotiroidismo congénito, das anomalias cromossómicas e das infeções congénitas [54]. Nesse mesmo contexto, a disgenesia tubular renal recessiva é listada como diferencial, com a descrição da ausência ou escassez de túbulos proximais diferenciados e a causalidade por variantes bialélicas em genes da via renina-angiotensina [54].

6.5 Mimetizadores moleculares

Nem todos os fetos com fenótipo de disgenesia tubular renal têm variantes nos quatro genes da via. A sequenciação do genoma num caso não resolvido com expressão renal de renina baixa identificou uma variante homozigótica rara de RMND1, gene responsável por uma doença mitocondrial autossómica recessiva, com redução grave de subunidades dos complexos I e IV da fosforilação oxidativa combinados; uma segunda variante homozigótica do mesmo gene foi depois encontrada noutro caso não resolvido, de família consanguínea com mortes fetais recorrentes. Os autores concluem que variantes bialélicas de RMND1 causam provavelmente doença renal pré-natal grave com fenótipo semelhante à disgenesia tubular renal e recomendam rastrear este gene nas nefropatias fetais graves não esclarecidas, notando que a ligação entre a disfunção mitocondrial associada a RMND1 e a expressão de renina continua pouco compreendida [79]. Casos com anomalias cromossómicas de novo que não envolvem os genes da via, e sem alteração da renina ativa, mantêm-se sem explicação e sugerem mecanismos alternativos ainda não caracterizados [72].

6.6 A armadilha dos dados administrativos

Uma observação metodológica com consequência clínica: na coorte alemã, o grupo exposto aos anti-hipertensores recomendados na gravidez, metoprolol e metildopa, tinha também diagnósticos compatíveis com fetopatia em 1,1% dos casos, e códigos de anomalia renal em 0,3% [13]. Isto significa que o conjunto de diagnósticos que define operacionalmente a fetopatia não é específico, e que atribuir causalidade a partir de registos administrativos, sem a datação da exposição e sem a exclusão das alternativas listadas acima, sobrestima a frequência da condição.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípio geral

Não existe tratamento dirigido para a fetopatia por inibidores do sistema renina-angiotensina nem para a disgenesia tubular renal, em qualquer das suas formas. A intervenção eficaz é a prevenção: não expor o feto, ou interromper a exposição o mais depressa possível. Depois de instalada a lesão, a gestão é de suporte, e a sua intensidade determina a sobrevivência. Não há ensaio clínico nem diretriz de prática clínica dedicada à disgenesia tubular renal; a evidência de tratamento é constituída por séries e relatos de caso [5].

7.2 Prevenção: suspensão, substituição e contraceção

Todas as diretrizes revistas concordam na evicção estrita destes fármacos na gravidez, mas divergem nos aspetos práticos da prescrição a mulheres em idade fértil, na contraceção, no momento da suspensão e na amamentação [41]. As divergências estão sistematizadas na tabela seguinte.

Fontes da tabela: a revisão comparativa de diretrizes e a resposta da sociedade britânica e irlandesa de hipertensão, para as linhas NICE, ESH, KDIGO e UK Kidney Association [41, 74], cujos documentos de origem são, respetivamente, a diretriz de hipertensão da sociedade europeia de hipertensão [82] e a diretriz de doença renal crónica da organização internacional de resultados em doença renal [83]; o texto da secção dedicada aos inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona da diretriz europeia de doença cardiovascular e gravidez [84]; o texto de apoio da secção de hipertensão e gravidez da diretriz norte-americana [20]; e as recomendações numeradas da secção de gravidez dos padrões de cuidados em diabetes [85].

O enquadramento prescritivo justifica a atenção. As diretrizes da NICE recomendam os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona como tratamento anti-hipertensor de primeira linha em homens e mulheres com menos de 55 anos, excetuando pessoas de origem africana ou afro-caribenha, e em quem tem diabetes tipo 2 de qualquer idade e origem, e a partir do segundo passo do algoritmo recomendam-nos a todas as pessoas com hipertensão [74]. Esta posição, combinada com a elevada proporção de gravidezes não planeadas, explica a persistência das exposições. Um inquérito do Reino Unido de 2010 indicou que 86% das mulheres procuraram cuidados pré-natais até à semana 12, o que implica atraso potencial em 14% delas até depois do primeiro trimestre [41], e na Alemanha, como noutros países, pelo menos um terço das gravidezes não é planeado [13].

A declaração da sociedade britânica e irlandesa de hipertensão formula o conselho mais operacional para a consulta: discutir os planos de gravidez com as mulheres em idade fértil que não estão a planear engravidar nem estão grávidas, explicar os benefícios e os riscos, apoiar a decisão informada e documentar a conversa; aconselhar contraceção segura e eficaz enquanto tomam os fármacos; aconselhar a suspensão dois a três meses antes de tentar engravidar, com passagem a amlodipina, nifedipina, labetalol ou metildopa e suplementação com ácido fólico; e, em caso de falha contraceptiva, suspender o mais depressa possível [74]. O mesmo documento assinala que a NICE não dá orientação específica sobre a gestão de mulheres com gravidez não planeada sob estes fármacos, lacuna que o grupo britânico considera relevante [74].

O serviço de informação teratológica britânico tem uma posição distinta sobre o primeiro trimestre: considera que não há evidência forte de que a exposição a IECA nesse período se associe a malformações congénitas, e que a falta de dados impede quantificar o risco de malformação após exposição a ARA; aconselha as mulheres expostas a um IECA ou a um ARA no primeiro trimestre de que não é necessária vigilância adicional de defeitos congénitos, e recomenda vigilância estreita das que usam estes fármacos no segundo e terceiro trimestres [74]. Esta posição tranquilizadora sobre o primeiro trimestre é coerente com as coortes que compararam expostas a IECA com hipertensas não expostas e não encontraram excesso de risco [62–64].

A diretriz norte-americana de 2025 ampliou o alerta em relação à edição anterior e enumera os fármacos a evitar: os IECA, os ARA e os inibidores diretos da renina são fetotóxicos no segundo e terceiro trimestres, pelos seus efeitos no sistema renal em desenvolvimento, com oligoâmnio e lesão renal aguda; o atenolol associa-se a restrição de crescimento e menor peso fetal e deve ser evitado, o que provavelmente não é um efeito de classe, já que outros agentes beta-1-seletivos como o metoprolol não mostraram associação semelhante e o labetalol é o agente preferido, com os dados de segurança fetal mais reassegurantes; a espironolactona pode, pelo mecanismo de ação e pelos dados animais, causar feminização de um feto masculino ou restrição de crescimento, de forma dependente da dose, e não é recomendada, mesmo em mulheres com hiperaldosteronismo primário; e o nitroprussiato atravessa a placenta e pode provocar toxicidade fetal por cianeto, com poucos dados humanos disponíveis [20]. A diretriz europeia acrescenta que os antagonistas da aldosterona, canrenona e espironolactona, têm efeito antiandrogénico e são contraindicados na gravidez, que a espironolactona é considerada segura na lactação, e que relatos de caso de eplerenona em grávidas com hipertensão resistente não encontraram efeitos adversos [84].

7.3 Substituição anti-hipertensora na gravidez, com doses

As doses que seguem são as da diretriz norte-americana de 2025, reproduzidas da publicação do colégio americano de obstetras e ginecologistas, e constituem o padrão de referência para a substituição [20]. Nenhum destes fármacos é tratamento da fetopatia; são as alternativas que evitam a exposição ao bloqueio do sistema renina-angiotensina.

Fonte das doses: diretriz AHA/ACC 2025, tabela de agentes anti-hipertensores orais comuns na gravidez [20]. A escolha entre o labetalol e a nifedipina de liberação prolongada não está determinada por dados comparativos: a diretriz norte-americana declara que nenhum agente é preferido sobre o outro por falta de dados que sustentem um dos dois, notando apenas que a nifedipina se administra uma vez ao dia, o que pode melhorar a adesão [20]. As diretrizes europeias expandem a comparação, atribuindo ao labetalol e à nifedipina a maior evidência de segurança, e a NICE apresenta labetalol, nifedipina e metildopa como alternativas igualmente adequadas [41]. Um ensaio em curso, que compara o efeito do labetalol e da nifedipina no controlo da pressão arterial na gravidez, pode vir a alterar a orientação britânica [41].

Duas medidas acessórias de prevenção primária em grávidas hipertensas merecem registo, por serem parte do mesmo plano de cuidados. A diretriz norte-americana recomenda aconselhar as mulheres com pressão arterial elevada que planeiam engravidar ou estão grávidas sobre a aspirina em dose baixa, com base numa meta-análise em que a aspirina em dose baixa diária depois das 12 semanas de gestação reduziu significativamente o risco de pré-eclâmpsia em mulheres de risco moderado ou elevado, com risco relativo agregado de 0,85 e intervalo de confiança de 95% de 0,75 a 0,95, com redução também do parto pré-termo, do recém-nascido pequeno para a idade gestacional e da mortalidade perinatal, sem aumento do risco de hemorragia pós-parto; só se deve aconselhar aspirina a quem não tenha eventos adversos prévios nem alergia ao fármaco [20]. Quanto ao alvo tensional, o ensaio que aleatorizou 2408 mulheres com hipertensão crónica para tratamento anti-hipertensor com alvo inferior a 140/90 mmHg, contra nenhum tratamento salvo se a pressão sistólica atingisse 160 mmHg ou a diastólica 105 mmHg, demonstrou redução absoluta de risco de 18% no desfecho composto primário de pré-eclâmpsia com sinais de gravidade, parto pré-termo, descolamento da placenta ou morte fetal ou neonatal, sem evidência de aumento do risco de restrição de crescimento fetal [20].

7.4 Conduta na exposição já ocorrida

Quando a exposição ocorreu, a conduta é sequencial. Primeiro, suspender imediatamente o fármaco: a informação de prescrição determina que o fármaco seja descontinuado assim que a gravidez é detetada [19, 73, 86, 87], e o resumo das características do medicamento em Portugal indica que, quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA ou com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, iniciada terapêutica alternativa [18, 70]. Segundo, substituir por um dos agentes compatíveis com a gravidez, nas doses da secção anterior [20]. Terceiro, vigiar: ecografias em série para avaliar o ambiente intra-amniótico, com monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio a partir do segundo trimestre, e testes fetais apropriados à idade gestacional [18, 19]. Quarto, não precipitar a decisão de interromper a gravidez: como os sinais podem melhorar nos casos de oligoâmnio induzido por estes fármacos, a gravidez deve manter-se enquanto houver bem-estar fetal, e a vigilância ecográfica seriada deve preceder qualquer recomendação de interrupção, porque a retirada precoce do fármaco pode restaurar o líquido amniótico e permitir desfechos neonatais normais [12, 56]. Quinto, se a exposição ocorreu na segunda metade da gravidez, manter vigilância cuidadosa da gravidez, incluindo a avaliação do líquido amniótico, e do recém-nascido [13].

A escolha entre classes, quando o bloqueio do sistema renina-angiotensina não pode ser evitado numa mulher em idade reprodutiva, deve favorecer os IECA sobre os ARA, pela diferença consistente de risco fetal, e a mulher deve ser informada de que o fármaco tem de ser suspenso antes da conceção ou, no limite, assim que a gravidez é detetada [13].

7.5 Tratamento neonatal

O tratamento neonatal é de suporte de órgão e a sua agressividade tem consequência prognóstica demonstrada. A informação de prescrição estabelece o essencial: observar de perto os recém-nascidos expostos quanto a hipotensão, oligúria e hipercaliemia; se surgirem oligúria ou hipotensão, apoiar a pressão arterial e a perfusão renal; transfusão de troca ou diálise podem ser necessárias para reverter a hipotensão e substituir a função renal [19, 73].

Nas formas graves, o tratamento agressivo da hipotensão arterial refratária no período pós-natal imediato é descrito como crítico para a sobrevivência e para o prognóstico posterior, e faz-se com vasopressores e infusões de plasma; acrescentam-se o suporte respiratório para a hipoplasia pulmonar, que nos casos comunicados incluiu ventilação mecânica e tratamento de pneumotóraces, e a terapêutica de substituição renal, nas séries publicadas sob a forma de diálise peritoneal [5, 21]. Num caso de pré-termo de 34 semanas com variante truncante homozigótica de ACE e anúria total, o suporte inicial incluiu ventilação mecânica, óxido nítrico, vasopressina para a hipotensão refratária e restrição estrita de líquidos e eletrólitos, com lactulose por via entérica a partir do dia 32 de vida para atenuar os sintomas urémicos, numa tentativa de favorecer a excreção de produtos azotados pela mucosa intestinal imatura; o doente sobreviveu 61 dias sem terapêutica de substituição renal, o que constitui a sobrevivência mais prolongada comunicada em anúria completa [34]. Noutra série de três doentes com variantes distintas de ACE, dois morreram pouco depois do nascimento apesar do tratamento, e um melhorou com terapêutica sintomática que incluiu elevação da pressão arterial, suporte respiratório, diuréticos e técnica contínua de substituição renal, com função renal e ecografia normais aos 27 meses de seguimento; os autores valorizam, para os fetos com diagnóstico estabelecido, o tratamento do oligoâmnio e as intervenções que promovem a maturação fetal antes do parto pré-termo [80]. Um relato recente descreve um pré-termo com disgenesia tubular renal por ACE confirmada geneticamente que sobreviveu além do período neonatal com início precoce de diálise peritoneal e tratamento de suporte dirigido, e sublinha que o diagnóstico genético precoce esclareceu a fisiopatologia e sustentou a manutenção dos cuidados intensivos apesar da gravidade da apresentação; o mesmo trabalho chama a atenção para a evolução pós-natal da diurese como elemento a usar no aconselhamento das famílias e na decisão sobre a adequação e o benefício potencial de oferecer diálise neonatal [88].

As fontes consultadas não descrevem doses de vasopressores, de infusões de plasma nem de prescrições de diálise específicas desta condição; as doses usadas são as dos protocolos de cuidados intensivos neonatais para hipotensão refratária e insuficiência renal aguda, aplicadas por indicação geral e não por indicação específica da doença.

7.6 Fludrocortisona nos sobreviventes

A única terapêutica farmacológica com efeito documentado sobre a fisiopatologia residual dos sobreviventes é a fludrocortisona, um mineralocorticoide sintético que substitui a ação da aldosterona ausente a jusante do bloqueio da via. O racional é direto: na forma primária, a interrupção do sistema renina-angiotensina reduz a angiotensina II, que normalmente aumenta a reabsorção renal de sódio no túbulo proximal, estimula a produção de aldosterona no córtex suprarrenal e promove a libertação de vasopressina pela hipófise posterior, pelo que a administração de vasopressina e de fludrocortisona pode contornar estas deficiências; os dados disponíveis são empíricos e de resultado variável [72].

O primeiro relato de resposta descreve um lactente com diagnóstico clínico de disgenesia tubular renal que sobreviveu ao período neonatal após duas semanas de anúria que posteriormente cedeu; a hipotensão e a hipercaliemia normalizaram com a administração de fludrocortisona, e aos 3 anos mantinha doença renal crónica de estádio 4 com neurodesenvolvimento normal [76]. A documentação de eficácia a longo prazo veio de um caso japonês com dez anos de seguimento. Uma rapariga com disgenesia tubular renal autossómica recessiva por variante homozigótica de ACE tinha episódios recorrentes de desidratação, alterações eletrolíticas e lesão renal aguda pré-renal, desencadeados por poliúria, com potássio sérico habitualmente entre 5 e 6 mEq/L e valores até 6,3 mEq/L, bicarbonato de 18,8 mEq/L, sódio de 136 mEq/L e débito urinário de cerca de 7,8 e 6,6 ml/kg/h nos episódios; a renina estava muito elevada, com 18,5 ng/ml/h para um intervalo de referência de 0,2 a 3,9, e a aldosterona inapropriadamente baixa. A fludrocortisona oral foi iniciada aos 4 anos com 0,025 mg por dia; aos 10 anos, com 0,04 mg por dia, associada a bicarbonato de sódio 3,6 g por dia e a cloreto de sódio 1,5 g por dia, não houve novos episódios de lesão renal aguda nem de hipercaliemia, o potássio normalizou, a hiponatremia tornou-se infrequente, a taxa de filtração glomerular estimada subiu de cerca de 35 para cerca de 45 ml/min/1,73 m² e era de 48,47 ml/min/1,73 m² na última avaliação, com estatura, peso e neurodesenvolvimento normais; a excreção fracionada de sódio manteve-se entre 1,7% e 2,2%, sem diferença antes e depois do início do fármaco [22]. O mesmo trabalho refere eficácia comunicada também em idades muito precoces, aos 6 dias e ao mês de vida, e na correção da hipotensão aos 18 meses, com atribuição às referências que cita [22]. Outro relato descreve uma criança com variantes de ACE em heterozigotia composta que não necessitou de terapêutica de substituição renal e em quem a fludrocortisona conseguiu o equilíbrio eletrolítico e ácido-base [89].

O uso é fora de indicação e isso deve ser dito à família. A informação de prescrição aprovada para os comprimidos de acetato de fludrocortisona, com vigência de 19 de maio de 2025, indica o fármaco apenas como terapêutica de substituição parcial na insuficiência corticossuprarrenal primária e secundária na doença de Addison e no tratamento da síndrome adrenogenital com perda de sal; na doença de Addison, «the usual dose is 0.1 mg of fludrocortisone acetate tablets daily», com intervalo de posologia que vai de 0,1 mg três vezes por semana a 0,2 mg diários, redução para 0,05 mg por dia se surgir hipertensão transitória como consequência da terapêutica, e administração de preferência em conjunto com cortisona, 10 a 37,5 mg por dia em doses divididas, ou hidrocortisona, 10 a 30 mg por dia em doses divididas; na síndrome adrenogenital com perda de sal, a dose recomendada é de 0,1 a 0,2 mg por dia. O mesmo documento declara que a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas e que o crescimento e o desenvolvimento de lactentes e crianças sob corticoterapia prolongada devem ser cuidadosamente observados [23]. Não existe dose publicada por diretriz para a disgenesia tubular renal; a referência prática é, por isso, a dose dos casos publicados, de 0,025 a 0,04 mg por dia na criança [22], substancialmente inferior à do rótulo do adulto, com o rótulo a servir de comparação e a fornecer os limites de segurança, nomeadamente a redução da dose se surgir hipertensão. A monitorização deve incluir a pressão arterial, o potássio, o sódio, o bicarbonato, a função renal e, na criança, o crescimento [22, 23].

Nos sobreviventes com hipotensão e hipercaliemia o ensaio terapêutico é razoável, mas apoia-se em observações de caso único repetidas e não em evidência comparativa [5, 76].

7.7 Tabela regulamentar

A tabela reúne a informação regulamentar dos quatro agentes representativos consultados, nas duas jurisdições e, quando aplicável, em Portugal.

O texto europeu de referência do aliscireno acrescenta um pormenor relevante para a interpretação dos dados: não há dados do uso de aliscireno em grávidas e o fármaco não foi teratogénico em ratos nem em coelhos, mas outras substâncias que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona foram associadas a malformações fetais graves e a morte neonatal, pelo que a restrição é mecanicista e de classe, e não baseada em dados próprios do fármaco [90]. A informação americana do mesmo fármaco explicita também o enquadramento epidemiológico do risco de base: na população geral dos Estados Unidos, o risco estimado de malformações major e de aborto em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e de 15% a 20%, respetivamente, e a maioria dos estudos epidemiológicos de anomalias fetais após exposição a anti-hipertensores no primeiro trimestre não distinguiu os fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina dos restantes [73]. Esta última observação é precisamente o problema metodológico que as coortes com controlos hipertensos resolveram.

Quanto ao Brasil, as fontes consultadas não incluem bulas brasileiras: o bulário eletrónico da agência nacional de vigilância sanitária não devolve registos por consulta automatizada, e a informação regulamentar brasileira fica como limitação deste artigo.

7.8 Evidência de intervenção e ensaios

Não existe nenhum ensaio clínico de intervenção na fetopatia por bloqueio do sistema renina-angiotensina nem na disgenesia tubular renal, e a consulta do registo norte-americano de ensaios clínicos por estes termos não devolveu estudos sobre a condição [5]. A tabela seguinte reúne os estudos que são citados pelas diretrizes como base das recomendações de substituição e de prevenção em grávidas hipertensas, e os ensaios do agente em desenvolvimento que atua na mesma via, por serem a fonte das recomendações aplicáveis e não por serem ensaios desta doença.

Os limites da leitura destes dados devem ser explicitados. Nenhum dos estudos da tabela testou uma intervenção na fetopatia, e os três primeiros avaliam o tratamento da hipertensão materna, de que a prevenção da exposição é um efeito colateral desejável e não o desfecho medido. Não é legítimo comparar indiretamente as taxas de fetopatia entre a coorte prospetiva dos serviços de teratologia e a coorte alemã de dados de reembolso, porque as definições de caso e as populações diferem, como os próprios autores demonstram [13]. A redução relativa de risco das meta-análises de aspirina deve ser lida com a taxa absoluta de pré-eclâmpsia da população em causa, que não é fornecida pela razão de risco. Os ensaios do zilebesiran estão incluídos não como terapêutica mas como contexto: trata-se de um agente que reduz o angiotensinogénio, isto é, que reproduz farmacologicamente o defeito da forma por AGT, e nenhum dos estudos incluiu grávidas.

7.9 Novidades dos últimos doze meses, com o nível de evidência

Cinco desenvolvimentos pertencem aos últimos doze meses e devem ser classificados pelo que são.

Em evidência observacional publicada, a coorte alemã de dados de reembolso é a maior série de expostos analisada até à data e a única com dados a longo prazo tanto dos casos com fetopatia como dos casos sem fetopatia; o seu contributo é o seguimento de 203 nados-vivos expostos além do período neonatal e a comparação com cerca de 29 000 expostos aos anti-hipertensores recomendados [13]. Em relato de caso publicado com seguimento longo, a descrição de dez anos de uma criança com fetopatia documentou as sequelas multiorgânicas, incluindo a necessidade de cranioplastia, o atraso de desenvolvimento, a baixa estatura, o defeito de concentração urinária por alteração da aquaporina-2 e a lesão renal progressiva com proteinúria [35]. Em relato de caso de reversibilidade, descreveu-se o primeiro caso de anidrâmnio reversível associado a exposição a olmesartan no primeiro e segundo trimestres, com normalização do índice de líquido amniótico em duas semanas após a suspensão e desfecho neonatal favorável [56]. Em investigação pré-clínica, derivados de olmesartan modificados com polietilenoglicol mantiveram atividade inibitória do recetor AT1 in vitro, e o composto selecionado, um dímero com amina terciária ionizável, apresentou transferência placentária de cerca de 7% da do olmesartan num modelo de ratinha grávida tratada com angiotensina II e transferência mínima num modelo de perfusão placentária humana ex vivo, comparável à da insulina usada como controlo negativo; quanto à toxicidade fetal, o olmesartan induziu toxicidade renal neonatal em doses tão baixas como um décimo da dose mínima eficaz, enquanto o composto modificado só a induziu acima da dose eficaz, o que indica uma margem de segurança discernível. Trata-se de prova de conceito pré-clínica de que a inibição do recetor AT1 poderia vir a ser uma estratégia terapêutica na pré-eclâmpsia se a transferência placentária fosse restringida, e não de um fármaco disponível [92]. Em desenvolvimento clínico de um agente da mesma via, o zilebesiran, um ácido ribonucleico de interferência dirigido ao angiotensinogénio hepático, tem um ensaio de fase 3 a recrutar desde setembro de 2025 em hipertensão, com 11 000 participantes previstos, e fases 1 e 2 concluídas; não existe autorização nem rótulo aprovado, e o mecanismo é o oposto do que um doente com deficiência de angiotensinogénio necessita, pelo que não é nem poderá ser terapêutica desta doença [36, 91]. A ligação entre este agente e a doença é fisiopatológica e não terapêutica: a demonstração, num doente com variante homozigótica de AGT, de regulação compensatória da renina em resposta à depleção de substrato foi explicitamente comparada pelos autores com o que se observa no silenciamento hepático de AGT usado no tratamento da hipertensão [50].

7.10 Agentes a evitar, perioperatório e transição

Para a mulher grávida ou que planeia engravidar, a lista de agentes a evitar inclui os IECA, os ARA, os inibidores diretos da renina, as associações que os contenham, o sacubitril/valsartan, os antagonistas dos recetores mineralocorticoides pelo efeito antiandrogénico, o atenolol pela restrição de crescimento e o nitroprussiato pela toxicidade por cianeto [20, 84, 85]. Os anti-inflamatórios não esteroides merecem menção própria neste artigo, porque a exposição materna a esta classe é uma das causas reconhecidas de disgenesia tubular renal secundária, ao lado dos IECA [71, 72].

Para a criança sobrevivente, o problema perioperatório é a hipotensão. Uma criança de 7 anos com disgenesia tubular renal autossómica recessiva desenvolveu hipotensão ameaçadora da vida com necessidade de reanimação cardiopulmonar imediatamente após a indução da anestesia para cirurgia; quando a cirurgia foi reagendada um ano depois, manteve-se estabilidade hemodinâmica com administração perioperatória de fluidos e titulação cuidadosa dos anestésicos e dos vasopressores durante a anestesia geral. Os anestesistas devem estar alertados para o risco de hipotensão ameaçadora da vida na anestesia geral destas crianças, e a anestesia requer planeamento pré-operatório detalhado, com administração adequada de fluidos peri-anestésicos, titulação cuidadosa dos anestésicos e uso de vasopressores para prevenir a hipotensão letal [93]. O mesmo princípio aplica-se às situações de depleção de volume por doenças intercorrentes, em que a poliúria conduz a desidratação e a lesão renal aguda pré-renal [22].

Quanto à transição para cuidados de adulto, as fontes consultadas não descrevem protocolos específicos. Os sobreviventes seguem o percurso dos doentes com doença renal crónica de início pediátrico, com seguimento prolongado por nefrologia pediátrica e necessidade de transferência organizada para a nefrologia de adultos; o doente mais velho descrito nas séries tinha 20 anos de idade [5, 21]. A própria doença acrescenta um tema de transição específico: uma mulher sobrevivente de disgenesia tubular renal, ou uma mulher com doença renal crónica de qualquer causa, entra no grupo em que a prescrição de bloqueadores do sistema renina-angiotensina para proteção renal colide com o planeamento reprodutivo, situação para que a diretriz de doença renal crónica recomenda abordagem multidisciplinar individualizada com contraceção e consulta pré-concecional [41, 83].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Risco de recorrência por cenário

O aconselhamento depende por inteiro da etiologia estabelecida, e é essa a razão clínica de insistir na distinção entre as formas. Quando o oligoâmnio decorre de disgenesia tubular renal, doença autossómica recessiva, o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez subsequente do mesmo casal [3, 8]. Quando se associa a transfusão feto-fetal, a certas malformações cardíacas ou à exposição pré-natal a IECA ou a antagonistas dos recetores da angiotensina II no segundo e terceiro trimestres, o risco de recorrência é determinado pela etiologia subjacente do oligoâmnio e não por um padrão de herança [8].

Na forma farmacológica, o risco de recorrência é elevado mas evitável, e o problema é a continuidade da prescrição. Para uma mulher com um filho com síndrome teratogénica provável, o risco de recorrência é alto se ela se mantiver sob o mesmo fármaco na mesma dose, e deve ponderar-se seriamente a revisão da medicação antes de uma nova gravidez, em articulação com o médico que a prescreve [9]. A mesma fonte acrescenta uma nota de prudência sobre a previsibilidade: ainda que o risco global de recorrência seja alto, a gravidade de qualquer efeito pode ser pouco previsível, por ser influenciada pelo farmacometabolismo do complexo fetoplacentar, em parte geneticamente determinado, e por poder variar entre irmãos [9]. Esta observação impede que se garanta a uma mulher que a próxima gravidez será igualmente afetada, ou igualmente poupada.

A conduta prática resulta das recomendações de pré-conceção já descritas na secção 7: suspender o bloqueador do sistema renina-angiotensina dois a três meses antes de tentar engravidar, passar a amlodipina, nifedipina, labetalol ou metildopa com suplementação de ácido fólico, e manter contraceção segura e eficaz enquanto o fármaco é tomado [74]. Nas mulheres com diabetes, a recomendação é formalmente graduada: suspender antes da conceção e evitar em pessoas sexualmente ativas com potencial para engravidar que não usem contraceção fiável, com grau B, e discutir e implementar um plano contraceptivo com todas as pessoas com diabetes com potencial reprodutivo, com grau A [85].

8.2 Teste em cascata e portadores na forma genética

Na disgenesia tubular renal mendeliana, uma vez identificadas as duas variantes no probando e confirmada a sua origem parental, os pais são portadores obrigatórios e o teste dirigido às variantes familiares permite determinar o estado de portador dos irmãos saudáveis e de outros familiares, com a finalidade de informar as suas próprias decisões reprodutivas. Os portadores em heterozigotia não têm a doença fetal: a inativação bialélica é necessária para abolir a via durante a vida fetal [10].

Dois dados qualificam a aparente neutralidade do estado de portador. O primeiro é bioquímico: na população taiwanesa, os portadores em heterozigotia da variante recorrente de AGT tinham concentração sérica de angiotensinogénio significativamente mais elevada do que os indivíduos selvagens, sem diferença de pressão arterial [15]. O segundo é génico: variantes em heterozigotia de REN, em domínios específicos, causam uma doença autossómica dominante distinta, a doença renal tubulointersticial associada a REN, pelo que o resultado de portador neste gene exige interpretação do domínio afetado e não pode ser comunicado como benigno sem essa análise [7]. O gene AGT consta de painéis de rastreio reprodutivo de portadores em programas populacionais, o que significa que o estado de portador pode ser identificado fora de qualquer contexto de doença na família [36].

8.3 Consanguinidade e populações fundadoras

Várias das famílias descritas na literatura são consanguíneas, incluindo famílias turcas, tunisinas, norte-africanas, palestinianas e uma extensa família beduína com quatro dos cinco sobreviventes de uma série [3, 21, 37, 38]. A consanguinidade parental aumenta a probabilidade de homozigotia e deve ser inquirida sistematicamente; num caso com variante homozigótica de AGTR1 havia consanguinidade parental sem qualquer história familiar de doença renal, o que mostra que a ausência de história familiar não diminui o valor da consanguinidade como indicador [51].

A existência de uma variante recorrente de AGT em Taiwan, com frequência alélica em heterozigotia de 1% numa amostra de 5000 indivíduos saudáveis, altera o cálculo de risco a priori nessa população e justifica, segundo os autores, a disponibilização de um teste rápido dirigido a essa variante, com fins de aconselhamento genético; a mesma frequência sugere que a doença pode ser mais comum em Taiwan do que se pensava [15]. Fora dessas populações, não há variantes recorrentes, e cada família tende a ter variantes privadas [80].

8.4 Mosaicismo germinativo e variantes de novo

As fontes consultadas não descrevem casos documentados de mosaicismo germinativo na disgenesia tubular renal. Há, porém, demonstração de que um dos dois alelos pode surgir de novo: numa criança com variantes bialélicas de perda de função em ACE, identificadas por sequenciação do genoma em trio, uma variante foi presumida de novo e a outra era de origem materna [78]. A consequência para o aconselhamento é que o risco de recorrência num casal em que apenas um dos progenitores é portador não é de 25%, mas sim o risco empírico de uma nova ocorrência de novo, que não está quantificado; a demonstração formal da origem de cada alelo é, por isso, parte necessária do estudo antes de aconselhar.

A entidade descrita no OMIM como disgenesia tubular renal com atresia das coanas e atelia ilustra a dificuldade de atribuir herança a partir de uma única família. Na fratria original de três irmãos, a herança recessiva ligada ao X era possível, mas havia quatro tios maternos saudáveis, e a herança autossómica dominante com mosaicismo gonadal não pôde ser excluída, assim como não pôde ser excluída uma anomalia cromossómica subtil com efeito de genes contíguos [3]. Nesta entidade, portanto, mais do que um padrão de herança permanece possível, e o aconselhamento deve declarar essa incerteza.

8.5 Diagnóstico pré-natal e teste pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal precoce é possível, por biópsia de vilosidades coriónicas ou por amniocentese, e constitui um dos ganhos diretos da caracterização molecular, a par do próprio aconselhamento [14]. Nos casos em que o diagnóstico é feito pela primeira vez numa gravidez em curso, a obtenção da amostra pode exigir amnioinfusão quando há anidrâmnio, e o exoma clínico a partir de líquido amniótico permitiu o diagnóstico em dois fetos vietnamitas; o prognóstico foi considerado reservado e os casais optaram pela interrupção das gravidezes [47]. O teste genético pré-implantação é aplicável a uma doença autossómica recessiva com variantes conhecidas e constitui a alternativa para casais que não desejem enfrentar a decisão de interrupção.

A informação a dar sobre o prognóstico mudou nos últimos quinze anos e deve ser comunicada com essa nuance. Até 2008 a doença era apresentada como universalmente fatal; hoje há sobreviventes seguidos até aos 20 anos, com estádios variáveis de doença renal crónica, e a sobrevivência global nos casos por ACE geneticamente confirmados é de 24,6%, com variação importante segundo o tipo de variante, de 8,6% nas variantes truncantes bialélicas [21, 33, 34]. À família de um feto diagnosticado deve ser dito que o diagnóstico precoce, mesmo quando o prognóstico é reservado, permite planear o parto num centro com capacidade de ventilação e de diálise, sustentar decisões informadas sobre a intensidade dos cuidados e dar tempo ao aconselhamento genético e ao vínculo familiar [5, 34, 88]. Ao mesmo tempo, não pode ser apresentada como rotina a opção de diálise neonatal: a literatura recente discute explicitamente a adequação e o benefício potencial de a oferecer, usando a evolução pós-natal da diurese como elemento de decisão [88].

8.6 Populações especiais e cenários clínicos particulares

Mulheres com doença renal crónica, insuficiência cardíaca, cardiopatia isquémica ou diabetes com nefropatia constituem o grupo em que a indicação do fármaco é mais forte e o conflito com o planeamento reprodutivo é maior. A cobertura das diretrizes é desigual: as recomendações sobre gravidez existem de forma desenvolvida nas diretrizes de hipertensão da NICE, da sociedade europeia de hipertensão, da sociedade europeia de cardiologia e das sociedades norte-americanas, faltam em várias diretrizes de insuficiência cardíaca e de cardiopatia isquémica, e estão desenvolvidas nas de doença renal crónica da associação britânica de nefrologia e da organização internacional de resultados em doença renal [41]. A diretriz norte-americana de cardiopatia isquémica recomenda cuidados pré-concecionais multidisciplinares nas mulheres com esta doença, detalhando o dano fetal potencial [41].

Há situações em que a indicação de um agente que atua no sistema é particularmente forte, como os antagonistas dos recetores mineralocorticoides no hiperaldosteronismo primário por adenoma, hiperplasia ou formas familiares. Mulheres em idade fértil com estas condições estão em risco dos efeitos adversos destes fármacos na gravidez, mas podem simultaneamente beneficiar da gravidez, porque a progesterona atua fisiologicamente como antagonista mineralocorticoide, o que reforça a importância da decisão individualizada [41].

Há também uma dimensão de equidade. A ausência de consideração das mulheres em idade fértil em algumas diretrizes pode traduzir-se numa distinção implícita de tratamento entre mulheres grávidas e não grávidas, deixando margem ampla de discricionariedade ao clínico e podendo contribuir para desigualdades de saúde evitáveis baseadas no sexo; um estudo citado na mesma revisão documentou disparidades significativas de prescrição entre sexos, com as mulheres menos propensas a receber IECA do que os homens, o que reforça a necessidade de aconselhamento e de conselho contraceptivo documentados em vez de simples evicção da prescrição [41].

8.7 Amamentação

As divergências entre diretrizes nesta matéria estão na tabela da secção 7 e merecem uma nota de aconselhamento. A sociedade europeia de hipertensão afirma que os IECA são compatíveis com a amamentação e que os ARA não são atualmente recomendados em mulheres lactantes por evidência de segurança limitada; a diretriz europeia de hipertensão de 2024 nomeia benazepril, captopril, enalapril e quinapril; as diretrizes norte-americanas de insuficiência cardíaca e de cardiopatia isquémica consideram o enalapril, o benazepril e o captopril seguros durante a amamentação, posição apoiada por estudos que mostram concentrações destes IECA no leite materno suficientemente baixas para não representarem perigo para o lactente; e a NICE afirma que os IECA e os ARA não são aconselhados, mas não absolutamente proibidos, sem especificar fármacos [41]. O resumo das características do medicamento do enalapril em Portugal é mais cauteloso: dados farmacocinéticos limitados demonstraram concentrações muito reduzidas no leite materno, mas o fármaco não está recomendado durante o aleitamento de lactentes pré-termo nem nas primeiras semanas após o nascimento, pelo risco hipotético de efeitos cardiovasculares e renais e pela insuficiente experiência clínica; numa criança mais velha, a utilização pela mãe pode ser considerada se a terapêutica for necessária e a criança for acompanhada para deteção de efeitos adversos [18]. A prematuridade é um fator a considerar de forma explícita, porque os lactentes prematuros são mais sensíveis às modulações do sistema renina-angiotensina e à acumulação dos fármacos [41]. Para o sacubitril/valsartan, os dados limitados disponíveis mostram excreção do sacubitril e do seu metabolito ativo no leite humano em quantidades muito baixas, com dose relativa estimada no lactente de 0,01% para o sacubitril e de 0,46% para o metabolito ativo com a dose de 24 mg/26 mg duas vezes ao dia, estando o valsartan abaixo do limite de deteção, mas a informação sobre os efeitos em recém-nascidos é insuficiente e o fármaco não é recomendado em mulheres que amamentam [42]. A sociedade britânica e irlandesa de hipertensão sintetiza o estado da evidência: falta evidência robusta tanto sobre a concentração destes fármacos no leite materno como sobre o efeito subsequente nos recém-nascidos, e a decisão de reintroduzir depende da pressão arterial materna não controlada com outras terapêuticas, da história médica e obstétrica que torne o fármaco crítico, e da saúde e da prematuridade do lactente [74]. A base de dados de medicação na lactação mantida pela biblioteca nacional de medicina norte-americana é a fonte de consulta recomendada pela diretriz norte-americana para esta decisão [20].

8.8 Período pós-parto

O período pós-parto é uma oportunidade clínica frequentemente desaproveitada e tem relevância direta para o aconselhamento de mulheres que tiveram uma gravidez afetada. Os distúrbios hipertensivos da gravidez afetam cerca de 9% das gravidezes nos Estados Unidos e são uma causa principal de morbilidade e mortalidade maternas; a hipertensão pós-parto atinge o máximo entre o terceiro e o sexto dia após o parto e é subvalorizada, num período que concentra o maior risco de morte materna evitável, com as causas cardiovasculares a representarem mais de um terço das mortes relacionadas com a gravidez. Para além da fase aguda, as mulheres com gravidezes hipertensivas enfrentam trajetórias aceleradas para hipertensão crónica, doença renal crónica e risco cardiometabólico que se acumula com cada gravidez afetada, e a consulta pós-parto é a ocasião para identificar quem necessita de avaliação nefrológica e iniciar terapêutica renoprotetora [94]. Um estudo citado pela sociedade britânica mostrou que a otimização do controlo da pressão arterial nos primeiros dois a três meses pós-parto, após uma gravidez hipertensiva, se associou a melhor remodelação cardíaca [74]. A reintrodução do bloqueador do sistema renina-angiotensina, quando indicada, deve ser articulada com a decisão sobre a amamentação e com o planeamento da gravidez seguinte.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que se mede quando se mede a frequência desta condição

Nenhuma das duas entidades deste artigo tem prevalência populacional publicada, e é importante perceber por que razão. Para a forma farmacológica, a frequência depende de dois fatores que variam entre países e ao longo do tempo: a proporção de mulheres em idade fértil sob fármacos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, que depende das recomendações de primeira linha e da prevalência de hipertensão e de diabetes, e a proporção dessas gravidezes que atinge a janela crítica sem que o fármaco seja suspenso, que depende do acesso aos cuidados pré-natais e do planeamento das gravidezes. Para a forma genética, a Orphanet classifica a disgenesia tubular renal e o seu subtipo genético como doenças raras mas não publica estimativa de prevalência para nenhum dos dois códigos, e as publicações contam famílias e não taxas [5, 11]. Uma taxa de disgenesia tubular renal no seu conjunto não seria, de resto, uma taxa de doença genética, porque estaria contaminada pelas formas adquiridas, medicamentosa e por transfusão feto-fetal, que a Orphanet classifica como entidades distintas [5].

9.2 Exposição e risco nos Estados Unidos

A dimensão do problema nos Estados Unidos foi quantificada num estudo de base populacional sobre padrões de utilização de anti-hipertensores em grávidas com hipertensão preexistente, usando uma base de dados comercial de 2011 a 2020. Foram identificadas 1 950 292 gravidezes, das quais 20 576 com hipertensão preexistente, 12 978 com nado-vivo e 7 598 sem; nos seis meses anteriores à gravidez, 80,1% e 81,0% dos dois grupos usavam anti-hipertensores. Nas gravidezes que terminaram em nado-vivo, 13,9% das utilizadoras de base suspenderam o tratamento durante a gravidez, 28,9% das não utilizadoras iniciaram anti-hipertensores durante a gravidez e 17,2% iniciaram no pós-parto. Antes da gravidez, os anti-hipertensores predominantes eram os diuréticos tiazídicos (21,9%), os bloqueadores alfa e beta combinados (18,4%) e as di-hidropiridinas (16,2%). Durante a gravidez, o uso de diuréticos tiazídicos, de bloqueadores beta cardiosseletivos e de IECA diminuiu, atingindo no terceiro trimestre 3,0%, 4,2% e 0,8% respetivamente; o uso de di-hidropiridinas manteve-se estável, mas a preferência deslocou-se da amlodipina para a nifedipina no terceiro trimestre, de 2,2% para 10,8%; os agonistas alfa-2 centrais aumentaram até 15,2% no terceiro trimestre, face a 9,8% antes e 5,7% depois da gravidez; os antagonistas dos recetores da angiotensina II acompanharam os IECA, com utilização inferior a 1% nos trimestres tardios; e as associações caíram de 10,8% antes da gravidez para 0,8% no terceiro trimestre, recuperando para 7,3% no pós-parto [95].

A coorte alemã cita o mesmo estudo com números que dão a medida da exposição residual: antes da gravidez, a prevalência de uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona era de 19,5% (2537 de 12 978) nas gravidezes que terminaram em nado-vivo e de 24,7% (1875 de 7598) nas que terminaram em perda, e, apesar de a maioria das mulheres mudar para medicação mais apropriada durante a gravidez, 0,5% (68 de 12 881) e 0,6% (71 de 12 881) das gravidezes com nado-vivo mantinham exposição a IECA e a ARA, respetivamente, no terceiro trimestre [13]. São proporções pequenas de uma população grande, o que faz desta uma condição rara mas persistentemente evitável.

As coortes norte-americanas de risco no primeiro trimestre dão também a medida da raridade da exposição nesse período: na coorte do Medicaid do Tennessee, 209 de 29 507 lactentes estiveram expostos a IECA apenas no primeiro trimestre [61]; na coorte da Kaiser Permanente do Norte da Califórnia, a prevalência de uso de IECA apenas no primeiro trimestre foi de 0,9 por 1000 gravidezes, contra 2,4 por 1000 para outros anti-hipertensores [62]; e na coorte nacional do Medicaid, 4107 de 1 333 624 gravidezes (0,31%) estiveram expostas a IECA no primeiro trimestre [63].

9.3 Exposição e risco na Europa

Os dados europeus provêm sobretudo da Alemanha. Na base de dados farmacoepidemiológica alemã, que cobre cerca de 20% da população do país, foram identificados 203 nados-vivos com exposição a inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona depois do dia 140 de gestação, em gravidezes iniciadas entre 2006 e 2019, contra 29 674 expostos a metoprolol ou metildopa no mesmo período; as mães que usaram os primeiros eram mais velhas, com mediana de 34 contra 33 anos, tinham menor escolaridade e usavam antidiabéticos e diuréticos com maior frequência antes e durante a gravidez, e as crianças expostas eram mais frequentemente do sexo feminino e menos frequentemente de gestações múltiplas, sem diferença na mediana de idade gestacional ao nascimento [13]. A taxa de fetopatia nessa coorte foi de 3,9% dos expostos, com a distribuição por classe já descrita [13]. A rede europeia de serviços de informação teratológica, com seis centros, contribuiu com 89 gravidezes expostas a IECA e 101 a ARA além do primeiro trimestre [12], e o instituto de Berlim com 29 casos prospetivos e 16 retrospetivos de exposição a antagonistas AT1 [17]. As coortes alemãs de exposição no primeiro trimestre reuniram 329 mulheres expostas a IECA e 215 gravidezes prospetivas expostas a ARA [55, 64].

O contexto prescritivo europeu é relevante para a interpretação: a recomendação dos bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona como primeira linha em adultos com menos de 55 anos e em diabéticos de qualquer idade significa que uma proporção substancial de mulheres em idade fértil com hipertensão está sob estes fármacos antes de qualquer gravidez [74].

9.4 Populações fundadoras e variação geográfica da forma genética

A única população fundadora caracterizada é a taiwanesa. Uma variante de deleção-inserção em homozigotia no gene AGT é frequentemente comunicada em Taiwan, e a determinação da frequência alélica numa amostra de 5000 indivíduos saudáveis, por reação em cadeia da polimerase em tempo real com sonda validada por sequenciação de Sanger, deu uma frequência global de heterozigotia de 1% (50 de 5000); os autores concluem que, dada esta prevalência elevada, a disgenesia tubular renal autossómica recessiva pode ser mais comum na população taiwanesa do que se pensava, e que a deteção rápida desta variante é relevante para o aconselhamento genético e para a estimativa do risco a priori [15]. Esta é a única estimativa populacional de frequência alélica disponível para qualquer dos quatro genes.

A série de referência de 48 famílias não relacionadas inclui famílias de origens muito diversas, com casos comunicados por centros da Europa continental, do Reino Unido, da América do Norte, da América do Sul, de Israel, do Norte de África e da Oceânia, segundo a lista de autores e as origens descritas nas entradas de variantes alélicas [3, 14]. As famílias consanguíneas descritas incluem origens turca, tunisina, norte-africana, palestiniana e beduína [3, 21, 37, 38]. Casos individuais foram comunicados do Japão, da China, do Vietname, do Catar, da Austrália, do Reino Unido, dos Estados Unidos e de Portugal [22, 34, 47, 51, 72, 78, 80, 88, 89]. Estas origens refletem a distribuição dos centros que publicam e não a distribuição da doença.

9.5 Dados de Portugal e do Brasil

As fontes consultadas incluem um caso português, descrito por uma equipa do Centro Materno-Infantil do Norte Albino Aroso e do Centro de Genética Médica Doutor Jacinto Magalhães, da Unidade Local de Saúde de Santo António, no Porto, que reúne neonatologia, genética médica e nefrologia pediátrica; trata-se de um recém-nascido pré-termo tardio do sexo feminino com disgenesia tubular renal confirmada por histologia, sem exposição materna a fármacos e sem variantes nos genes da via, e constitui o caso ilustrativo da secção 10 deste artigo [72]. Não foram encontradas, nas fontes consultadas, estimativas de prevalência nem séries de casos portuguesas ou brasileiras desta condição, nem dados nacionais sobre a frequência de exposição a bloqueadores do sistema renina-angiotensina na gravidez. A informação regulamentar portuguesa está disponível e foi usada neste artigo, pelos resumos das características dos medicamentos do enalapril e da associação losartan com hidroclorotiazida obtidos no sistema de informação do INFARMED [18, 70]. Para o Brasil, o bulário eletrónico da agência nacional de vigilância sanitária não devolve registos por consulta automatizada, e a informação regulamentar brasileira fica como limitação declarada.

9.6 Lacunas epidemiológicas declaradas

Três lacunas devem ser explicitadas em vez de contornadas. Primeira: não existe estimativa populacional de incidência da fetopatia por bloqueio do sistema renina-angiotensina, e as proporções de 3,2% a 29,2% ou de 0,7% a 11,5% são riscos condicionais à exposição, medidos em populações e com definições diferentes, que não podem ser convertidos em incidência nem comparados diretamente entre si [12, 13]. Segunda: a ausência de dados de prevalência da forma genética no Orphanet e a contagem de famílias em vez de taxas na literatura significam que qualquer número apresentado como prevalência desta doença seria uma invenção [5]. Terceira: a ausência de dados nas fontes consultadas sobre Portugal e o Brasil, para além do caso clínico e da informação regulamentar, não demonstra a ausência de dados publicados, apenas o limite da pesquisa realizada.

9.7 Redes de referência e recursos

A rede europeia de referência pertinente é a ERKNet, a rede europeia de referência para a doença renal rara, que reúne os centros europeus de nefrologia pediátrica e de adultos com competência em doenças renais raras [24]. Para as anomalias congénitas e as síndromes dismórficas com envolvimento multissistémico, a rede aplicável é a ERN ITHACA.

Para a avaliação de exposições na gravidez, os recursos específicos são os serviços de informação teratológica, que prestam informação e aconselhamento gratuitos aos profissionais de saúde e mantêm registos de exposição e desfecho para fins de vigilância. O serviço britânico, o UK Teratology Information Service, mantém revisões online e folhetos de informação para doentes [9, 25], e a rede europeia que reúne os serviços nacionais equivalentes é a European Network of Teratology Information Services [9, 26]. Nos Estados Unidos e no Canadá existem serviços análogos, respetivamente MotherToBaby, da organização de especialistas em informação teratológica, e o serviço canadiano de informação sobre medicamentos na gravidez [9]. É precisamente a estes serviços que se devem as coortes prospetivas que quantificaram o risco condicional à exposição [12, 17].

Quanto a associações de doentes, as fontes consultadas não identificam nenhuma associação dedicada à disgenesia tubular renal ou à fetopatia por bloqueio do sistema renina-angiotensina. O grupo de apoio indicado pelo Oxford Desk Reference para as famílias que enfrentam resultados pré-natais adversos é a associação britânica Antenatal Results and Choices [27]. As famílias com doença renal crónica de início pediátrico recorrem às associações nacionais de doentes renais, e as famílias com uma embriofetopatia medicamentosa não têm, segundo as fontes consultadas, estrutura associativa própria.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso de disgenesia tubular renal sem causa identificada, Porto

O caso que segue foi publicado por uma equipa de neonatologia, genética médica e nefrologia pediátrica do Centro Materno-Infantil do Norte Albino Aroso e do Centro de Genética Médica Doutor Jacinto Magalhães, da Unidade Local de Saúde de Santo António, no Porto [72].

Tratava-se de um recém-nascido do sexo feminino, pré-termo tardio, filho de pais não consanguíneos e saudáveis, sem história familiar de doença renal e sem história materna de exposição a fármacos. A gravidez complicou-se de oligoâmnio, com índice de líquido amniótico de 2,4 cm detetado às 31 semanas de gestação, e de restrição do crescimento fetal no percentil 6,8 às 33 semanas, o que motivou internamento materno a partir desse momento. Os parâmetros Doppler das artérias uterinas e da artéria cerebral média não mostravam alterações, e a ecografia fetal não revelou malformações do rim nem do trato urinário. Após corticoterapia pré-natal para maturação pulmonar, fez-se cesariana eletiva às 35 semanas. Os índices de Apgar foram de 9 ao primeiro e ao quinto minutos, e a antropometria era adequada à idade gestacional, com peso de 2190 g no percentil 26. A recém-nascida apresentava hipotonia e características consistentes com a sequência de Potter, incluindo orelhas de implantação baixa e morfologia anormal, nariz achatado, artrogripose e pés botos [72].

Imediatamente após o nascimento desenvolveu dificuldade respiratória, com necessidade de ventilação por pressão positiva contínua das vias aéreas, com fração inspirada de oxigénio máxima de 0,4 e pressão positiva no fim da expiração de 5 cmH₂O, complicada por pneumotórax direito tratado por toracocentese por agulha. Apresentou hipotensão transitória com resposta a fluidos, sem evidência ecográfica de cardiopatia estrutural. Instalou-se insuficiência renal anúrica, com creatinina sérica máxima de 5,5 mg/dL e ureia sérica de 123 mg/dL, acompanhada de acidose metabólica sem hiato aniónico, hipercaliemia com potássio máximo de 7,5 mmol/L e hiponatremia com sódio mínimo de 124 mmol/L. A ecografia renal mostrou rins de dimensões normais e ecogenicidade normal [72].

Apesar da terapêutica diurética, a insuficiência renal persistiu com sinais crescentes de sobrecarga de volume, o que exigiu diálise peritoneal a partir do terceiro dia de vida. A diálise foi comprometida por fugas do cateter, e o quadro complicou-se de peritonite, anasarca e coagulopatia com hemorragia digestiva baixa. Apesar do suporte de órgão e da antibioterapia de largo espetro, a situação agravou-se progressivamente e a doente morreu no vigésimo dia de vida [72].

Perante a insuficiência renal anúrica refratária do recém-nascido com rins estruturalmente normais na ecografia, foi feito o diagnóstico presuntivo de disgenesia tubular renal, reforçado pela deteção de defeitos de ossificação do crânio na radiografia. O diagnóstico foi confirmado pela biópsia renal e pelos achados da autópsia, que mostraram redução do número de túbulos proximais: na coloração de hematoxilina e eosina identificavam-se glomérulos e apenas túbulos distais; os túbulos proximais não eram identificáveis, como demonstrado pela ausência de bordadura em escova na coloração de ácido periódico de Schiff e pela ausência de marcação para CD10 nos túbulos; a análise imuno-histoquímica com antigénio de membrana epitelial destacava os túbulos distais presentes. As imagens destes quatro painéis estão reproduzidas na figura 1 do artigo, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11847405/figure/FIG1/ [72].

A investigação etiológica foi ampla e inconclusiva. A análise citogenética clássica de leucócitos de sangue periférico revelou o cariótipo 46,XX,dup(1)(q24.1q25.1); a duplicação intersticial de 9,3 Mb no braço longo do cromossoma 1, abrangendo 109 genes, foi confirmada por hibridação genómica comparativa em array e por sequenciação do exoma. A duplicação não tinha sido descrita antes, não continha os genes causais da disgenesia tubular renal, ACE, REN, AGT e AGTR1, nem quaisquer variantes deletérias nesses genes, e os cariótipos parentais eram normais, o que aponta para uma ocorrência de novo. Os níveis antemortem de renina ativa, de 47 pg/mL, e de ferritina, de 80 μg/L, estavam dentro dos limites normais. A histopatologia placentar revelou uma pequena área, de 1 cm, de necrose isquémica [72].

Os autores concluíram que não foi identificada causa definitiva. A anomalia cromossómica descrita não envolvia os genes do sistema renina-angiotensina, o que é apoiado pela ausência de alteração da atividade da renina e pela ausência de instabilidade hemodinâmica major; e, embora tenha sido documentada uma área de isquemia placentar, a sua extensão limitada enfraquece a ligação causal com a disgenesia tubular renal nesta doente. A identificação de uma anomalia cromossómica de novo de dimensão considerável, associada a uma apresentação clínica atípica sem disfunção cardiovascular major, levou os autores a considerar a possibilidade de um mecanismo fisiopatológico secundário alternativo, possibilidade já sugerida na literatura [72].

Três ensinamentos deste caso merecem destaque, com a ressalva de que as condutas descritas num relato não constituem rotina. O primeiro é diagnóstico: a ecografia renal normal não exclui doença renal intrínseca grave, e perante insuficiência renal neonatal com rins normais na ecografia a disgenesia tubular renal deve ser considerada, com confirmação histológica [72]. O segundo é etiológico: a investigação deve ser abrangente, e a atribuição de causalidade a um achado genético exige plausibilidade mecanicista, não bastando a sua raridade ou o seu carácter de novo [72]. O terceiro é de organização de cuidados: os autores sublinham a necessidade de abordagem multidisciplinar com neonatologia, nefrologia, genética e obstetrícia, e identificam como necessidade não satisfeita a falta de marcadores de diagnóstico pré-natal precoce, que permitiriam às famílias decisões informadas [72]. A diálise peritoneal neste caso foi iniciada por sobrecarga de volume e complicou-se de peritonite e de fugas de cateter, o que ilustra a dificuldade técnica da substituição renal no recém-nascido pré-termo e não deve ser lido como argumento contra a sua oferta, que a literatura recente discute caso a caso em função da evolução da diurese [72, 88].

10.2 Caso contrastante: anidrâmnio reversível por exposição a olmesartan

Para ilustrar o outro extremo do espetro, descreve-se um caso recente de exposição medicamentosa com desfecho favorável [56].

Uma primigesta de 30 anos com hipertensão crónica apresentou-se às 24 semanas e 3 sétimos com pressões arteriais de intervalo grave, num quadro compatível com agravamento da hipertensão crónica ou pré-eclâmpsia sobreposta. Tomava olmesartan e a associação triamtereno com hidroclorotiazida desde antes do reconhecimento da gravidez, com adesão referida. A ecografia mostrou anidrâmnio com sistema genitourinário fetal de aspeto normal, e a rotura de membranas foi excluída por teste com corante do líquido amniótico. Foram usados anti-hipertensores intravenosos na fase aguda e a doente passou a labetalol 400 mg três vezes por dia; teve alta com o diagnóstico de agravamento da hipertensão crónica [56].

Seguiu-se vigilância em ambulatório com ecografias seriadas. Uma semana depois, o volume de líquido amniótico era normal. Duas semanas após a suspensão, o índice de líquido amniótico era de 14,0 cm. As ecografias subsequentes, às 29 semanas e 3 sétimos e às 33 semanas e 5 sétimos, mostraram índices de 20,6 cm e 14,0 cm, respetivamente, e a anatomia fetal completa não revelou alterações. Às 33 semanas e 4 sétimos foi diagnosticada pré-eclâmpsia sobreposta com sinais de gravidade, induziu-se o trabalho de parto às 34 semanas e nasceu, por via vaginal, um recém-nascido do sexo masculino viável com 2390 g e índices de Apgar de 6 e 7 ao primeiro e quinto minutos. A creatinina ao nascimento era de 0,7 mg/dL e manteve-se entre 0,7 e 0,8 mg/dL durante o internamento. O curso na unidade de cuidados intensivos neonatais complicou-se apenas por uma ecografia renal com dilatação calicial central esquerda ligeira, e o recém-nascido teve alta ao décimo sétimo dia de vida, mantendo seguimento por essa dilatação, que está em melhoria. As imagens dos rins fetais de aspeto normal, da evolução do volume de líquido amniótico por idade gestacional e das ecografias renais ao primeiro dia e aos cerca de seis meses de idade estão nas figuras 1 a 4 do artigo, consultadas nas páginas de figura do artigo em acesso aberto [56].

Os autores consideram-no o primeiro caso comunicado de anidrâmnio reversível associado a exposição a olmesartan no primeiro e segundo trimestres, e retiram dele uma recomendação de conduta: o desfecho favorável salienta o potencial de reversibilidade da fetopatia relacionada com os antagonistas dos recetores da angiotensina II quando a suspensão é oportuna, e os clínicos devem considerar a vigilância ecográfica seriada antes de recomendar a interrupção da gravidez, porque a retirada precoce do fármaco pode restaurar o líquido amniótico e permitir desfechos neonatais normais [56]. O mesmo artigo reúne na sua revisão nove casos publicados de exposição a antagonistas AT1, com desfechos que vão da morte fetal intrauterina após exposição a valsartan às 24 semanas, com anidrâmnio, hipoplasia pulmonar e placenta muito pequena, até à sobrevivência neonatal sem efeitos a longo prazo após exposição a olmesartan às 29 semanas, passando por insuficiência renal aguda sem resolução ao terceiro dia de vida com telmisartan, trombose da veia cava inferior após resolução do oligoâmnio com losartan, acidose tubular renal com losartan, e contraturas dos membros com hipoplasia do crânio, microcefalia, ossos calvarianos subdesenvolvidos e dificuldades neurocognitivas com candesartan, caso originalmente comunicado como toxicidade fetal não letal deste fármaco [56, 96]. Numa revisão maior, de 83 fetos expostos a estes fármacos no segundo ou terceiro trimestres, o oligoâmnio esteve presente em 58 casos, com resolução após a retirada do fármaco em 19, e os desfechos variaram da morte perinatal à recuperação completa, com resolução a ocorrer em geral entre uma e seis semanas, o que sugere que o grau de lesão depende tanto do momento como da duração da exposição [56]. A conduta deste caso é coerente com a recomendação da coorte prospetiva de manter a gravidez enquanto houver bem-estar fetal [12], e a substituição por labetalol corresponde à alternativa de primeira linha das diretrizes, embora na dose de 400 mg três vezes por dia, isto é, 1200 mg por dia, que está dentro do intervalo de 200 a 2400 mg por dia da diretriz norte-americana [20].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico perinatal

O prognóstico depende da etiologia, da janela e da duração da exposição ou da natureza da variante, e da intensidade do suporte neonatal. Na forma farmacológica, entre os oito recém-nascidos com fetopatia da coorte alemã, seis nasceram pré-termo e quatro morreram na primeira semana de vida, e letalidade semelhante foi comunicada em séries de casos, com cinco mortes em onze nados-vivos com fetopatia numa série e quatro em sete noutra; a coorte dos serviços de teratologia comunicou letalidade inferior, com sete mortes neonatais e três mortes no primeiro ano entre cinquenta e quatro nados-vivos com fetopatia [13]. Na série do instituto de Berlim, quatro de treze nados-vivos não sobreviveram [17]. Na revisão sistemática de casos publicados, a evolução a longo prazo é descrita como positiva em apenas 50% das crianças expostas, e as complicações neonatais e a longo prazo são consideradas relevantes [1].

Na forma genética, o prognóstico mudou. A série de referência de vinte e nove fetos e recém-nascidos de dezoito famílias registou morte perinatal em todos os casos [16], mas os sobreviventes acumularam-se desde 2008 [33]. A revisão de literatura mais recente apurou sessenta e um casos de disgenesia tubular renal por ACE geneticamente confirmados, com sobrevivência global de 24,6%, significativamente menor nos doentes com variantes truncantes bialélicas, com 8,6%, do que nos que tinham pelo menos um alelo não truncante; existiam exceções, e a localização da variante no gene não previu o prognóstico de forma consistente [34]. Numa série de cinco sobreviventes do período neonatal, quatro com variantes de ACE, as idades à data da publicação iam dos 5 aos 20 anos, com estádios variáveis de doença renal crónica e apresentação que variava da necessidade de diálise peritoneal e de vasopressores com infusões de plasma até à ausência de sintomas; os autores concluem que o espetro é mais amplo do que o anteriormente comunicado e que o tratamento intensivo da pressão arterial baixa no período pós-natal é crítico para a sobrevivência e para o melhor prognóstico [21]. O prognóstico global dos doentes com disgenesia tubular renal continua a melhorar com a melhor gestão ventilatória e com as terapêuticas de substituição renal [71].

11.2 Prognóstico renal a longo prazo

Nos sobreviventes da forma genética, a evolução é de doença renal crónica de estádio variável, com necessidade de seguimento prolongado por nefrologia pediátrica [5]. Há casos com recuperação notável: um doente seguido durante 27 meses após tratamento sintomático que incluiu técnica contínua de substituição renal tinha função renal e ecografia renal normais [80], e uma doente de 10 anos sob fludrocortisona mantinha taxa de filtração glomerular estimada de 48,47 ml/min/1,73 m², com estatura, peso e neurodesenvolvimento normais [22]. Noutro extremo, um adolescente com variante homozigótica de AGT progrediu para doença renal crónica de estádio G3b após recuperação de lesão renal aguda de terceiro grau no período neonatal [50], e um doente com variante nova de ACE mantinha doença renal crónica de estádio 4 aos 3 anos, com neurodesenvolvimento normal [76].

Na forma farmacológica, os dados de seguimento mais robustos vêm da coorte alemã e já foram apresentados na secção 3: entre os quatro sobreviventes com fetopatia, três tinham diagnósticos renais e nenhum tinha hipertensão arterial; entre os cento e noventa e cinco expostos sem fetopatia diagnosticada nos primeiros seis meses, com seguimento mediano de 4,0 anos, nenhum tinha código de doença renal associada a insuficiência renal, 2,6% tinham malformações urinárias e 1,5% tinham diagnóstico de hipertensão ou prescrição de anti-hipertensor, contra 1,4% e 0,6% no grupo de comparação [13]. As séries de centros de nefrologia pediátrica, muito selecionadas, descrevem evoluções piores, com insuficiência renal crónica em cinco de seis sobreviventes numa série, em todos os três de outra, e necessidade de substituição renal crónica em oito de dezassete com exposição posterior ao primeiro trimestre na série do consórcio do Midwest [13, 53]. A leitura conjunta é que a persistência de compromisso renal numa proporção elevada dos sobreviventes com fetopatia é consistente em todas as séries, enquanto a frequência da hipertensão arterial concomitante varia entre elas [13].

O risco de manifestação tardia é a razão principal para o seguimento prolongado. Três crianças expostas a IECA, provenientes de gravidezes sem oligoâmnio e com anúria transitória que recuperou em três meses, apresentaram em idade escolar compromisso renal progressivo em duas delas, uma com hipertensão arterial, e policitemia isolada em todas três [13, 59]. A base anatomopatológica deste padrão é a persistência das lesões vasculares, dos quistos glomerulares e da fibrose intersticial constituídas antes do nascimento, detetáveis mesmo quando o oligoâmnio tinha sido reversível [43]. Os autores da coorte alemã sublinham que o seguimento mediano de 4,0 anos, com pouco mais de um décimo das crianças seguidas mais de dez anos e pouco mais de um quarto mais de sete anos, pode não ter sido suficientemente longo para captar todas as crianças com sequelas clínicas, porque a doença renal crónica e a hipertensão arterial não se manifestam necessariamente nos primeiros anos de vida [13].

11.3 Prognóstico extrarrenal

O relato com dez anos de seguimento documenta que as sequelas podem ser multiorgânicas e persistentes: necessidade de cranioplastia ao primeiro ano de vida, atraso de desenvolvimento ligeiro persistente com quociente de desenvolvimento de 51 aos 8 anos e 9 meses, baixa estatura grave de cerca de três desvios-padrão abaixo da média sem melhoria, e defeito de concentração urinária com poliúria grave e risco de hipernatremia em situações de stress, atribuível a alteração da aquaporina-2 nas células principais do tubo coletor, com reabsorção de sódio preservada do túbulo proximal à alça de Henle [35]. As manifestações neurológicas descritas na série do Midwest, incluindo encefalomalácia cística, cegueira cortical, surdez neurossensorial e quistos aracnoides, acrescentam domínios a vigiar [53]. Em contrapartida, vários sobreviventes têm neurodesenvolvimento normal, entre eles o doente com doença renal crónica de estádio 4 aos 3 anos e a doente japonesa de 10 anos sob fludrocortisona [22, 76].

11.4 Tabela de vigilância

A tabela que segue reúne a vigilância sustentada pelas fontes consultadas. Não existe protocolo de vigilância publicado por sociedade científica para esta condição; os itens com fonte regulamentar ou de diretriz estão identificados como tal, e os restantes derivam das recomendações explícitas das coortes e dos relatos.

Os intervalos desta tabela são os mesmos que a secção 7 indica para a conduta terapêutica: suspensão imediata do fármaco com substituição, vigilância ecográfica seriada durante a gravidez exposta, vigilância neonatal da pressão arterial, da diurese e do potássio, e seguimento nefrológico prolongado dos sobreviventes.

11.5 Limitações do conhecimento sobre o prognóstico

Três limitações devem ser declaradas. A primeira é que não existe estudo prospetivo de seguimento a longo prazo com duração suficiente para caracterizar o risco de doença renal crónica e de hipertensão na idade adulta dos expostos sem fetopatia neonatal, e os próprios autores do maior estudo o reconhecem [13]. A segunda é que as séries de centros especializados sobrestimam a gravidade, por serem constituídas por doentes referenciados a nefrologia pediátrica, enquanto as coortes de base populacional subestimam a frequência, por dependerem de códigos de diagnóstico inespecíficos [13]. A terceira é que as decisões sobre a intensidade dos cuidados neonatais não têm base em evidência comparativa: a afirmação de que o tratamento agressivo da hipotensão é crítico para a sobrevivência deriva da observação de séries de sobreviventes, não de comparação entre estratégias [21, 88].

12. Resumo e Considerações Finais

A fetopatia por inibidores do sistema renina-angiotensina é uma embriofetopatia medicamentosa em que o bloqueio farmacológico de uma via necessária ao desenvolvimento renal fetal reproduz, ponto por ponto, uma doença mendeliana autossómica recessiva. A lesão é a disgenesia tubular renal, com ausência ou escassez de túbulos proximais diferenciados, e a sequência clínica é previsível a partir do mecanismo: inatividade da via, hipoperfusão do rim fetal, anúria, oligoâmnio ou anidrâmnio, compressão fetal com hipoplasia pulmonar e contraturas, hipotensão arterial neonatal refratária, insuficiência renal anúrica e, pela mesma hipotensão prolongada, defeito de ossificação do osso membranoso do crânio.

A janela crítica situa-se a partir de cerca das vinte semanas de gestação. O risco é condicional à exposição e difere entre classes: nas coortes prospetivas de serviços de teratologia, a fetopatia ocorreu em 3,2% das gravidezes expostas a inibidores da enzima de conversão e em 29,2% das expostas a antagonistas do recetor da angiotensina II a partir dessa idade gestacional; na maior coorte populacional, em 0,7% e 11,5% dos nados-vivos expostos. A diferença entre estes valores reflete definições de caso e populações diferentes, não uma discrepância de observação, e a superioridade consistente do risco com os antagonistas do recetor justifica preferir os inibidores da enzima de conversão quando o bloqueio da via não pode ser evitado numa mulher em idade reprodutiva.

Para o primeiro trimestre, a evidência resolve-se pela escolha do grupo de comparação. Os estudos que compararam expostas com mulheres sem hipertensão encontraram excesso de malformações, enquanto os que compararam expostas com hipertensas não expostas ou tratadas com outros agentes não o encontraram. A interpretação dominante é que o excesso aparente se deve à hipertensão subjacente e não ao fármaco, posição assumida pelos serviços de informação teratológica, que não exigem vigilância adicional de defeitos congénitos após exposição no primeiro trimestre; uma meta-análise recente mantém a interpretação oposta, e a divergência está registada. A consequência prática é que uma mulher inadvertidamente exposta no início da gravidez pode ser tranquilizada quanto ao risco teratogénico, desde que o fármaco seja suspenso de imediato, enquanto a exposição na segunda metade da gravidez exige vigilância estreita.

A reversibilidade é o aspeto do quadro com maior consequência para a decisão clínica. O oligoâmnio e o anidrâmnio podem normalizar em uma a seis semanas após a suspensão do fármaco, a probabilidade de recuperação é maior com suspensão antes das trinta semanas e com intervalo livre mais longo antes do parto, e há casos com função renal neonatal preservada e seguimento favorável. Por isso a conduta perante o anidrâmnio numa gravidez exposta é suspender, substituir e vigiar em série, mantendo a gravidez enquanto houver bem-estar fetal, e não propor a interrupção com base no achado inicial. O contraponto anatomopatológico é obrigatório no aconselhamento: as lesões vasculares, os quistos glomerulares e a fibrose intersticial instalam-se precocemente e foram documentados mesmo em casos em que o oligoâmnio tinha sido reversível, de modo que a normalização do líquido amniótico não garante a integridade do parênquima e não dispensa o seguimento.

O diagnóstico depende de uma anamnese farmacológica datada, porque nenhum achado morfológico ou histológico distingue a forma medicamentosa da forma genética. A ecografia renal normal não exclui doença renal intrínseca grave: o padrão de rins de tamanho normal, ecogénicos, sem quistos e com fraca diferenciação corticomedular, associado a anúria e a defeitos de ossificação do crânio, é precisamente o da disgenesia tubular renal. A confirmação é histológica, com a ausência de bordadura em escova e a ausência de marcação para CD10 nos túbulos a demonstrarem a falta de túbulos proximais, e é o teste molecular que atribui a doença a um gene. O estudo genético mantém-se indicado mesmo quando há exposição documentada, porque a diferença no risco de recorrência, 25% na forma recessiva e dependente da prescrição na forma farmacológica, é a informação que a família precisa de ter. Um resultado negativo nos quatro genes da via não exclui a doença, como demonstram os casos atribuídos a variantes bialélicas de RMND1.

O tratamento é a prevenção. As diretrizes concordam na evicção estrita na gravidez e divergem no que mais importa à prática ambulatória: o momento da suspensão, que vai de dois a três meses antes da conceção, na recomendação britânica, a dois dias úteis após a notificação da gravidez, na orientação da agência britânica de avaliação, passando pela suspensão no primeiro trimestre da sociedade europeia de hipertensão; a presença ou ausência de conselho contraceptivo explícito; e a compatibilidade com a amamentação, em que o captopril, o enalapril e o benazepril são considerados seguros por várias sociedades, com os antagonistas do recetor da angiotensina II não recomendados por evidência limitada. A substituição faz-se por labetalol, 200 a 2400 mg por dia em duas a três doses, ou nifedipina de liberação prolongada, 30 a 120 mg por dia, sem preferência estabelecida entre os dois, com a amlodipina e a metildopa como alternativas. Perante o uso destes fármacos numa mulher em idade fértil, a conduta defensável é discutir e documentar os planos reprodutivos, aconselhar contraceção eficaz e ter um plano de substituição pronto, em vez de simplesmente evitar a prescrição, que agravaria desigualdades de tratamento entre sexos.

No recém-nascido, o tratamento é de suporte, e a sua intensidade determina a sobrevivência: correção agressiva da hipotensão refratária com vasopressores e infusões de plasma, suporte ventilatório para a hipoplasia pulmonar e terapêutica de substituição renal, habitualmente diálise peritoneal, com o diagnóstico genético precoce a sustentar a manutenção dos cuidados intensivos e a informar a decisão sobre a adequação da diálise neonatal. Nos sobreviventes com hipercaliemia, acidose, hipotensão e poliúria, a fludrocortisona corrige o défice mineralocorticoide a jusante do bloqueio da via, em doses pediátricas de 0,025 a 0,04 mg por dia nos casos publicados, substancialmente inferiores à dose do rótulo do adulto de 0,1 mg por dia na doença de Addison; o uso é fora de indicação, sem segurança nem eficácia estabelecidas em crianças no rótulo aprovado, e apoia-se em observações de caso único repetidas.

O prognóstico deixou de ser uniformemente fatal, nas duas formas. Nos casos de disgenesia tubular renal por ACE geneticamente confirmados, a sobrevivência global é de 24,6%, com 8,6% nas variantes truncantes bialélicas, e há sobreviventes seguidos até aos vinte anos, com estádios variáveis de doença renal crónica. Nos expostos, a maioria dos que não tiveram sinais neonatais de fetopatia não desenvolveu doença renal crónica nem hipertensão no seguimento mediano de quatro anos da maior coorte, mas três das cento e noventa e cinco crianças receberam diagnóstico de hipertensão ou prescrição de anti-hipertensor, duas tinham malformações cardíacas que o explicavam, e duas receberam depois diagnósticos de displasia e de hipoplasia renal. O seguimento disponível é curto para uma doença cujas sequelas podem manifestar-se em idade escolar ou mais tarde, como mostram o seguimento longo de três crianças com compromisso renal progressivo e policitemia, e o caso de dez anos com cranioplastia, atraso de desenvolvimento, baixa estatura grave, defeito de concentração urinária e nefropatia proteinúrica.

O que fica para o clínico é um conjunto de obrigações simples. Perguntar sempre pela medicação da gravidez quando se avalia um feto com oligoâmnio ou um recém-nascido com insuficiência renal. Datar a exposição. Suspender e substituir, sem esperar. Vigiar em série antes de decidir. Fazer o estudo genético mesmo havendo exposição. Registar que a histologia não distingue as etiologias e que a ecografia renal normal não absolve. E, na consulta de qualquer mulher em idade fértil sob um bloqueador do sistema renina-angiotensina, ter a conversa sobre contraceção e planeamento reprodutivo antes de haver uma gravidez.

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