Fenótipo de Binder (Displasia Nasomaxilar)

Hipoplasia congénita da pré-maxila e do complexo nasal, com nariz curto, plano e vertical, espinha nasal anterior ausente ou hipoplásica e tendência para má oclusão de classe III; padrão malformativo de etiologia heterogénea, que inclui formas isoladas, a condrodisplasia punctata ligada ao X (ARSL), as embriopatias por antagonistas ou carência de vitamina K, a doença autoimune materna, defeitos genéticos do ciclo da vitamina K e várias síndromes cromossómicas e monogénicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O fenótipo de Binder, também designado síndrome de Binder, displasia maxilonasal (ou nasomaxilar) e disostose maxilonasal, é definido pelo Orphanet como uma anomalia rara do desenvolvimento caracterizada por hipoplasia médio-facial que atinge sobretudo a parte anterior do maxilar (pré-maxila) e o complexo nasal (ORPHA:1248; OMIM 155050) [1]. Não existe um capítulo GeneReviews dedicado; o capítulo de referência para a principal causa genética identificada, a condrodisplasia punctata (CDP) ligada ao X tipo 1 (CDPX1), é o de Braverman e colaboradores [2]. A Tabela 0A reúne os identificadores da entidade e das causas cuja manifestação facial mais constante é o fenótipo de Binder; a Tabela 0B resume os dados de referência rápida.

Tabela 0A. Identificadores do fenótipo de Binder e das principais causas identificáveis

Tabela 0B. Dados de referência rápida

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A primeira descrição de uma face com estas características é atribuída a Zuckerkandl, em 1882, mas a entidade recebeu o nome do ortodontista alemão K. H. Binder, que em 1962 descreveu três doentes sob a designação de dysostosis maxillo-nasalis e fixou os traços que ainda hoje a definem: nariz curto com raiz nasal plana, ausência ou hipoplasia da espinha nasal anterior e da columela, ângulo nasolabial agudo com convexidade marcada do lábio superior, hipoplasia maxilar com tendência para má oclusão de classe III, hipertelorismo ligeiro e atrofia da mucosa nasal [5, 8]. Segundo a revisão de Andrietti e colaboradores, o ângulo nasolabial nestes doentes situa-se entre 76° e 88°, contra 103° a 117° na população de referência [5].

Em 1980, Delaire, Tessier, Tulasne e Resche notaram que, apesar de terem sido publicados menos de 40 casos desde 1962, tinham observado 37 doentes em oito anos, e descreveram os sinais que permitem o reconhecimento clínico imediato: nariz pequeno, sulco sob a columela, narinas em meia-lua, ausência da espinha nasal e projeção do mento [8]. Os mesmos autores e Resche relataram anomalias craniospinais e cervicais em 15 de 28 doentes estudados radiologicamente (53,5%) e propuseram o nome «síndrome nasomaxilovertebral» [8, 10]. Greenberg contou 127 casos novos publicados entre 1980 e 1991, o que levou à expressão «perturbação raramente comum» [19].

1.2. Escola sueca: anatomia patológica, cefalometria e herança

Entre 1984 e 1989, Olow-Nordenram e Thilander, em Gotemburgo, estudaram a morfologia craniofacial de 97 indivíduos com displasia maxilonasal comparados com controlos ortognáticos emparelhados por idade e sexo, seguiram longitudinalmente crianças tratadas e não tratadas, documentaram malformações cervicais em 44,2% de 43 doentes e analisaram heredogramas de 50 doentes, com ligação familiar em 36% [11, 20, 21]. Em 1986, Holmström, também em Gotemburgo, descreveu em 50 doentes o substrato esquelético do nariz baixo — uma depressão palpável no pavimento nasal anterior, a fossa prenasal, e hipoplasia maxilar localizada à base alar — e propôs que a falta de um centro de ossificação secundário da região canina explicaria a hipoplasia localizada do pavimento e das paredes da abertura piriforme [9].

1.3. Do conceito de síndrome ao de fenótipo

A partir do final da década de 1980, a associação com a condrodisplasia punctata (CDP) e com as exposições pré-natais a antagonistas da vitamina K mostrou que a face de Binder não corresponde a uma causa única. Sheffield e colaboradores, depois de reverem 103 casos de CDP observados em Melbourne ao longo de 20 anos, concluíram que a síndrome de Binder devia ser classificada como forma ligeira de CDP, e notaram que a maioria dos doentes procura cuidados na adolescência, quando o ponteado já desapareceu, podendo ainda mostrar hipoplasia das falanges terminais em alguns dedos e distorção irregular das vértebras, resíduo das fendas vertebrais [22]. Em 1990, Quarrell, Koch e Hughes concluíram que o quadro não representa uma entidade nosológica única, consideraram inadequados os termos «síndrome» e «displasia» e sugeriram tratá-lo como uma «associação»; o termo «fenótipo de Binder» é hoje dominante na literatura de genética e de medicina fetal [22–24]. Roy-Doray e colaboradores, ao relatarem mãe e filho afetados, concluíram que o padrão de anomalias não representa uma entidade causalmente definida [25]. A Unidade Craniofacial Australiana, depois de 30 anos de experiência com 72 doentes, dos quais 12 tinham CDP, considerou que o Binder seria mais uma «associação» do que uma síndrome ou uma entidade [26]. Em 2019, Mazzone e colaboradores formularam a mesma questão no título de uma carta: «um fenótipo, e não um diagnóstico definitivo?» [27]. O Oxford Desk Reference regista o debate entre entidade autónoma e fenótipo adulto das formas ligeiras de CDP e classifica a herança como incerta [12, 28].

1.4. Marcos da compreensão etiológica

A clonagem do agrupamento de genes de sulfatases em Xp22.3, em 1995, identificou o gene da arilsulfatase E (ARSE, hoje ARSL) como causa da CDP ligada ao X recessiva e mostrou que a atividade da enzima é inibida pela varfarina in vitro, o que explica a sobreposição fenotípica entre a CDPX1 e a embriopatia varfarínica [2, 29, 30]. Em 1997, Menger e colaboradores descreveram três lactentes com calcificações ponteadas, hipoplasia nasal e anomalias vertebrais, filhos de mães com má absorção que exigira nutrição parentérica, e definiram a carência embrionária de vitamina K como terceiro mecanismo ligado à vitamina K, ao lado da embriopatia varfarínica e do défice de epóxido-redutase [31]. Howe e Webster reproduziram em ratos a hipoplasia maxilonasal com varfarina associada a vitamina K1 (carência extra-hepática seletiva) e atribuíram-na à calcificação da cartilagem septal por falta da proteína Gla da matriz (MGP) carboxilada [32]. Seguiram-se as associações com a doença autoimune materna, a hiperémese gravídica, a doença de Crohn, a colelitíase e a cirurgia bariátrica [33–36], e, na era da sequenciação, com variantes em GGCX, KMT2D e GNPTAB e com trissomias parciais do cromossoma 5 [13, 37–39].

1.5. Definição e terminologia

O termo «fenótipo de Binder» designa o padrão facial descrito, independentemente da causa, e «síndrome de Binder» fica reservado, por uso histórico, para os casos em que o padrão é isolado e nenhuma causa é identificada. Keppler-Noreuil e Wenzel enumeram seis características do fenótipo: face arrinóide, posição anómala dos ossos nasais, hipoplasia intermaxilar com má oclusão, espinha nasal anterior reduzida ou ausente, atrofia da mucosa nasal e ausência do seio frontal [3]. No período pré-natal, Bosco e colaboradores definem uma tríade — nariz achatado, ossos nasais verticalizados e retrusão maxilar [6]. Lane e colaboradores propõem distinguir o fenótipo de Binder isolado (só hipoplasia nasal) do fenótipo de Binder com CDP (hipoplasia nasal com epífises ponteadas) [7]. As condrodisplasias punctatas e a embriopatia varfarínica entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

O fenótipo de Binder é um ponto de chegada comum de mecanismos distintos que convergem num mesmo alvo anatómico e numa mesma janela do desenvolvimento: o crescimento do septo nasal cartilagíneo e a ossificação da região pré-maxilar e da abertura piriforme no primeiro trimestre. A maior parte das causas identificadas atua sobre a via da vitamina K e sobre a mineralização da cartilagem; uma fração dos casos tem causa cromossómica ou monogénica sem relação conhecida com essa via; e em muitos doentes nenhuma causa é encontrada.

2.1. Anatomia do defeito e janela embrionária

Holmström localizou a deformidade esquelética do nariz baixo numa depressão do pavimento nasal anterior, a fossa prenasal, acompanhada de hipoplasia maxilar confinada à base alar; em 6% dos 50 doentes havia um declive (sulco prenasal) em vez de fossa, e num doente uma fossa rudimentar [9]. O autor relacionou o defeito com o desenvolvimento da pré-maxila e com o aparecimento de uma rede trabecular externa de osso na região canina, um centro de ossificação secundário cuja inibição explicaria a hipoplasia localizada do pavimento e das paredes da abertura piriforme, a junção columela-lábio retraída e a falta do alargamento triangular normal da base da columela [9, 15]. Gewalli e colaboradores consideram as fossas prenasais bilaterais patognomónicas e sublinham que não existe défice real de tecidos moles; o problema é o arcabouço esquelético em torno da abertura piriforme [40]. Holmes e colaboradores descrevem, pelo contrário, um invólucro nasal de tecidos moles constrito, que condiciona a estratégia cirúrgica [41].

A cronologia do defeito foi esclarecida por estudos de embriões e fetos humanos. Howe, Hawkins e Webster mostraram, em cortes sagitais de fetos de 6 a 9 semanas, que o crescimento pré-natal do septo nasal é máximo nesse período e estabelece o perfil facial que se mantém até ao nascimento; essa janela coincide com o período de exposição que produz a embriopatia varfarínica, e a cefalometria de uma criança com embriopatia não tratada mostrou base craniana anterior curta e maxilar curto, com retrusão maxilar marcada [42]. Katsube e colaboradores, com ressonância magnética (RM) e morfometria geométrica de 56 espécimes, estimaram que a forma da espinha nasal anterior amadurece por volta das 12 semanas e a do septo nasal por volta das 14 semanas, e que o crescimento anteroposterior do septo até às 14 semanas é determinante para a projeção nasal e para a formação da espinha [43]. O Smith's Recognizable Patterns situa o período crítico da embriopatia varfarínica entre as 6 e as 9 semanas de gestação, e o Oxford Desk Reference entre as 6 e as 12 semanas [12, 29].

2.2. Ciclo da vitamina K, proteínas Gla e mineralização da cartilagem

A vitamina K é cofator da gama-glutamil-carboxilase (codificada por GGCX), que converte resíduos de glutamato em gama-carboxiglutamato (Gla) em proteínas da coagulação (fatores II, VII, IX e X, proteínas C, S e Z) e em proteínas extra-hepáticas como a MGP, inibidora da calcificação da cartilagem; a epóxido-redutase da vitamina K (VKOR, codificada por VKORC1) regenera a forma reduzida do cofator e é o alvo dos antagonistas cumarínicos [7, 29, 44]. Como os fatores da coagulação dependentes de vitamina K não estão ainda presentes às 6–9 semanas, a embriopatia deve resultar da falta de carboxilação de outras proteínas Gla [29]. No modelo de Howe e Webster, ratos tratados desde o primeiro dia de vida com varfarina sódica (100 mg/kg/dia) e vitamina K1 (10 mg/kg/dia), esquema que cria carência extra-hepática preservando a carboxilação hepática, desenvolveram hipoplasia maxilonasal com redução de 11–13% do comprimento dos ossos nasais, calcificação extensa da cartilagem septal e pontes de cálcio nas cartilagens epifisárias; os autores atribuíram a hipoplasia ao menor crescimento longitudinal do septo calcificado por falta de MGP funcional [32]. A diretriz da ESC de 2025 descreve a embriopatia por antagonistas da vitamina K (AVK) como relacionada com interferência na ossificação embrionária [17].

A segunda via proposta passa pela arilsulfatase E. A atividade da arilsulfatase codificada por ARSL é inibida in vitro pela varfarina, e a semelhança entre a CDPX1, a embriopatia varfarínica, a pseudoembriopatia por défice de VKOR e as embriopatias por carência materna — todas com hipoplasia nasal, braquitelefalangia e ponteado axial — sustenta a hipótese de uma etiologia metabólica comum [2, 12, 29]. O atlas de Spranger e colaboradores formula o mesmo modelo: a varfarina interfere competitivamente com a atividade da ARSE através da inibição da redutase da vitamina K [45]. O substrato fisiológico da enzima continua por identificar [2].

Jin e colaboradores estudaram um doente com défice congénito dos fatores dependentes da vitamina K e variantes GGCX em heterozigotia composta, c.1760A>G p.(His587Arg) e c.1787del p.(Pro596fs) na notação dos autores; a vitamina K oral melhorou a coagulopatia mas não corrigiu as alterações de calcificação, e os ensaios funcionais mostraram que a variante p.His587Arg compromete mais a carboxilação das proteínas extra-hepáticas, incluindo a MGP, do que a das hepáticas [44]. Este dado, pré-clínico e de um único doente, ajuda a compreender por que razão o fenótipo esquelético e facial do VKCFD não responde à vitamina K como a hemorragia.

2.3. ARSL e condrodisplasia punctata ligada ao X tipo 1

O gene ARSL (antes ARSE), em Xp22.33, codifica a arilsulfatase L, uma sulfatase localizada nas membranas do Golgi que, como todas as sulfatases, depende da ativação pós-traducional pela enzima SUMF1 [2]. A doença resulta de perda de função: a maior parte das variantes missense estudadas tem atividade desprezável em sistemas de expressão, e doentes com deleções, variantes nonsense ou missense têm fenótipos indistinguíveis [2]. Segundo dados da Human Gene Mutation Database (HGMD) reunidos no GeneReviews, 88% das variantes patogénicas são detetáveis por sequenciação e 12% por análise de deleções e duplicações; estes números são proporções de variantes detetadas por cada método, não sensibilidade clínica [2]. ARSL tem um pseudogene no cromossoma Y, o que pode dificultar a deteção de deleções de alguns exões [2]. Não foram identificadas correlações genótipo-fenótipo [2].

As deleções terminais ou intersticiais de Xp22.3 e as translocações X;Y que removem ARSL juntamente com genes contíguos acrescentam ictiose (por défice de sulfatase esteroide), hipogonadismo hipogonadotrófico com anosmia (síndrome de Kallmann por deleção de KAL1), cataratas, défice intelectual, autismo e, quando SHOX é incluído, baixa estatura e deformidade de Madelung [2, 45]. Keppler-Noreuil e Wenzel incluíram uma deleção Xp22.3 com CDP entre os oito doentes de Iowa com fenótipo de Binder estrito [3].

Franco e colaboradores clonaram em 1995 um agrupamento de três genes de sulfatases em Xp22.3 (ARSD, ARSE/ARSL e ARSF), mostraram que a atividade de arilsulfatase produzida pela expressão de ARSE é termolábil e inibida pela varfarina e encontraram variantes pontuais em 5 de 27 homens com CDPX1; a proteína madura, de 68 kD, localiza-se no Golgi, e os genes ARSD e ARSE escapam à inativação do X e têm pseudogenes truncados no Y [30]. No programa prospetivo Collaboration, Education and Test Translation (CETT, 2008–2010), apenas 17 de 29 rapazes com CDP braquitelefalângica (BCDP; 58%) tinham variantes de ARSE, todas sem atividade enzimática relevante, o que mostra que uma fração importante dos casos de BCDP masculina corresponde a fenocópias ou a outras causas [30]. A variante mais frequente nos doentes com variante identificada é a nonsense NM_000047.3:c.1743G>A p.(Trp581Ter) (NC_000023.11:g.2934859C>T), descrita na literatura com a numeração histórica «2045G>A» (W581X) em quatro doentes não relacionados [30, 46]. Foi também descrita uma rapariga com CDPX1 por homozigotia de uma variante materna resultante de dissomia uniparental segmentar, com fenótipo mais ligeiro do que o do irmão [30]. Um exemplo recente de variante intragénica normalizada é ARSL NM_000047.3 (transcrito MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI):c.1442C>T p.(Thr481Met), NC_000023.11:g.2935160G>A, descrita em 2026 num lactente com CDPX1 grave, com deteção pré-natal de perfil plano, raiz nasal ausente e sacro estreito [46, 47]. Na literatura mais antiga, o GeneReviews cita a variante p.Gly137Ala, identificada num probando e no avô materno não afetado, e uma deleção dos exões 7 a 10 num probando e no avô materno assintomático; como os sinais da CDPX1 se atenuam com a idade, não é claro se estes casos representam não penetrância [2]. As portadoras não têm doença descrita, embora algumas tenham estatura inferior à esperada [2]. Spranger e colaboradores registam, contudo, que nem todos os casos de BCDP têm défice de ARSE, que há mulheres afetadas com quadro igual ao da forma ligada ao X e um par de irmãos de sexos diferentes afetados, admitindo transmissão autossómica em parte dos casos [45].

2.4. GGCX e VKORC1: défice combinado dos fatores dependentes da vitamina K

O défice combinado dos fatores dependentes da vitamina K entra no diferencial. As variantes bialélicas de GGCX (VKCFD1, OMIM 277450) e de VKORC1 (VKCFD2, OMIM 607473) causam um défice hereditário dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C, S e Z, de herança autossómica recessiva, com hipoplasia nasal entre as manifestações extra-hemorrágicas [2]. Mathonnet e colaboradores descreveram o primeiro diagnóstico pré-natal de VKCFD: um feto masculino com BCDP, ausência de osso nasal, restrição de crescimento e ventriculomegalia às 18 semanas, cuja autópsia mostrou fenótipo de Binder, falanges distais hipoplásicas, epífises ponteadas e alterações cerebrais sugestivas de hemorragia, com duas variantes patogénicas de GGCX herdadas de cada progenitor [48]. Grammatopoulos e colaboradores relataram, em 2025, um lactente de 4 meses com fenótipo de Binder congénito internado por hematoma subdural volumoso, com tempo de protrombina prolongado por défice dos fatores dependentes da vitamina K e uma variante patogénica de GGCX não descrita, num contexto familiar [13]. Keppler-Noreuil e Wenzel incluíram um doente com défice de epóxido-redutase da vitamina K entre os oito casos de Iowa [3]. A observação, por Pauli e colaboradores, de traços de embriopatia varfarínica (hipoplasia nasal, hipoplasia das falanges distais e ponteado na infância) num doente com VKCFD foi interpretada como prova de que a embriopatia resulta da inibição da carboxilação de proteínas ósseas dependentes da vitamina K [49].

2.5. Causas não genéticas que convergem na via da vitamina K

A exposição a antagonistas cumarínicos (varfarina, acenocumarol, femprocumona) no primeiro trimestre é a causa teratogénica estabelecida [17, 29]; Harrod e Sherrod descreveram dois irmãos expostos à varfarina com sinais de CDP e um terceiro, de gravidez sem varfarina, sem alterações [50]. A carência materna de vitamina K produz uma fenocópia clinicamente indistinguível [12]: foi descrita na hiperémese gravídica grave, na doença de Crohn, na obstrução do intestino delgado, no intestino curto após resseção, na doença celíaca não tratada, no bypass jejunoileal, na pancreatite, na colelitíase, na fibrose hepática por sobrecarga de ferro transfusional e após cirurgia bariátrica com má absorção [2, 31, 34–36]. A carência só foi documentada laboratorialmente em três casos, um deles descrito por Alessandri e colaboradores com fenótipo de Binder e BCDP, sendo presumida nos restantes [2, 51]. O Oxford Desk Reference inclui ainda a fenitoína entre as exposições associadas à CDP, e Jaillet e colaboradores mencionam a carência de vitamina K induzida por fenitoína como etiologia estabelecida do Binder [12, 35].

A doença autoimune materna — lúpus eritematoso sistémico (LES), doença mista do tecido conjuntivo e esclerodermia — associa-se a CDP, por vezes com encurtamento rizomélico, e a fenótipo de Binder fetal [2, 24, 33]. Colin e colaboradores não encontraram nenhum autoanticorpo materno específico associado ao fenótipo [33]; o mecanismo, de passagem transplacentária de anticorpos ou de interferência com a via da vitamina K, não está estabelecido nas fontes consultadas.

2.6. Causas cromossómicas e monogénicas sem relação conhecida com a vitamina K

No registo de Iowa, a análise cromossómica dos 24 casos inicialmente identificados com fenótipo de Binder revelou trissomia 21, trissomia 18 e trissomia 18 em mosaico; entre os oito doentes com critérios estritos havia ainda síndrome de Stickler, síndrome de Robinow e casos de etiologia desconhecida [3]. Levaillant e colaboradores encontraram, entre oito fetos, um caso de doença de armazenamento do ácido siálico infantil e um provável caso de síndrome de Keutel (gene MGP, autossómica recessiva) [52]. Hadzsiev e colaboradores descreveram uma rapariga com um pequeno cromossoma supranumerário em anel, de novo, contendo a região pericentromérica 5p14.1q11.1 (20 950 kb), e, revendo sete casos sobreponíveis, propuseram uma relação causal entre a trissomia dessa região e o fenótipo de Binder; em 2026 foi descrita outra rapariga com duplicação do cromossoma 5 e épulis palatino [39, 53]. A síndrome de Kabuki (variante KMT2D de novo) pode produzir hipoplasia médio-facial pré-natal grave sugestiva de CDP [37]. Numa série de exoma de 50 fetos, variantes de GNPTAB (gene da mucolipidose II/III) foram encontradas em dois casos não relacionados, uma associação nova [38]. Foi ainda descrito um caso com variante em SPIN4 e sobrecrescimento fetal [54].

2.7. Herança das formas sem causa identificada

Nas formas isoladas a maioria dos casos é esporádica [3, 25]. Holmström encontrou ligação hereditária em 16% de 50 doentes, e Olow-Nordenram e Valentin em 36% de 50 doentes que procuraram tratamento ortodôntico ou cirúrgico, num estudo alargado a 60 famílias; os autores não excluíram uma origem genética e consideraram duas hipóteses, herança autossómica recessiva com penetrância incompleta ou caráter multifatorial com limiar [9, 20, 21]. Roy-Doray e colaboradores contabilizaram, na literatura, recorrência em parentes de segundo ou terceiro grau em seis famílias, recorrência em irmãos com pais não afetados em sete e, raramente, transmissão de progenitor a filho, como na mãe e no filho que descreveram; Gross-Kieselstein e colaboradores relataram mãe e filha afetadas e sugeriram herança dominante [25, 55]. Na análise genética formal de Olow-Nordenram e Valentin, as razões de segregação foram baixas [22]. Munroe e colaboradores sugeriram que o Binder poderia ser uma variante alélica da síndrome de Keutel, causada por variantes de MGP, hipótese que as fontes consultadas não confirmam [22]. Um modelo transgénico de ratinho com a variante TTR Val30Met (numeração histórica, = NM_000371.4:c.148G>A p.(Val50Met)) (linha «Nax») apresentou uma malformação maxilonasal de transmissão autossómica dominante, dado pré-clínico sem correspondência humana estabelecida [22]. O Orphanet regista, por isso, três padrões possíveis (autossómico dominante, autossómico recessivo e multifatorial), e o Oxford Desk Reference descreve a herança como incerta [1, 28]. Parte da agregação familiar pode corresponder a CDP ligeira não diagnosticada (incluindo CDPX1 com transmissão pela linha materna) ou a exposições maternas repetidas, o que só pode ser esclarecido caso a caso [12, 24].

Tabela 2. Mecanismos e causas do fenótipo de Binder

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Face e esqueleto nasomaxilar

O nariz é curto, plano e vertical, com a ponta e as asas achatadas, a columela curta e as narinas em meia-lua, vírgula ou triângulo; o lábio superior é convexo, o ângulo nasolabial agudo e a região perialar deprimida [8, 24, 28, 56]. Pode existir um sulco sob a columela e, na CDPX1, sulcos verticais nas asas [2, 8]. A espinha nasal anterior está ausente ou hipoplásica, o septo nasal é curto e os seios frontais faltam com frequência [3, 24]. A face pode parecer arrinencefálica, mas o cérebro e o olfato são normais [24]. Nas anotações do Orphanet, a hipoplasia maxilar, a raiz e o dorso nasais deprimidos, a columela curta, o nariz curto, a retrusão médio-facial e a face plana são muito frequentes (80–99%) [1].

A cefalometria documenta a natureza do defeito. Num estudo transversal de 97 indivíduos suecos comparados com controlos ortognáticos, as diferenças concentraram-se nas variáveis ligadas à retrognatia maxilar [20]. Em 14 doentes não tratados do Royal Children's Hospital de Melbourne, os comprimentos anteroposteriores da base craniana anterior e do maxilar estavam reduzidos e a maioria tinha relação esquelética de classe III, embora o overjet e o overbite estivessem dentro dos limites da população normal [57]. Holmström encontrou má oclusão de classe III em 54% de 50 doentes [9]. Eliasson e Holmström, usando uma razão médio-facial teórica validada em 90 adultos (correlação com o ângulo sela-násio-ponto A, SNA, com R² ajustado de 82,7%), verificaram que menos de metade de 35 adultos com Binder tinha retrognatia maxilar e que a maioria tinha um maxilar ortognático ou mesmo prognático, o que obriga a individualizar o plano de tratamento [58]. Nos casos mais graves da série sueca, a retrognatia maxilar era agravada por uma morfologia mandibular de tipo classe III [20].

3.2. Dentição e oclusão

Além da má oclusão de classe III e da mordida aberta, o Orphanet anota microdontia e agenesia dentária como frequentes (30–79%) e o prognatismo mandibular como ocasional (5–29%) [1]. Akeredolu e colaboradores descreveram uma mulher nigeriana de 20 anos com ausência completa da pré-maxila, do osso nasal e do septo, cuja queixa principal era a falta dos incisivos, reabilitada com prótese maxilofacial removível [59]. A agenesia dos incisivos anteriores foi também objeto de relatos de tratamento ortodôntico e protético [60]. As manifestações dentofaciais da embriopatia varfarínica foram estudadas com cefalometria num rapaz de 8 anos [61]. Noutra criança com embriopatia varfarínica acompanhada até aos 8 anos, havia cáries, atraso de erupção dos incisivos superiores, palato alto, respiração oral e lábio superior curto [62].

3.3. Via aérea e alimentação no recém-nascido

A hipoplasia nasal grave estreita a via aérea superior. Na série de Washington, o fenótipo de Binder previu algum grau de dificuldade respiratória em cinco de seis nados-vivos com hipoplasia nasomaxilar, e esteve ausente no único caso com perfil normal; quatro tiveram dificuldade ligeira e um grave, com intubação, dois precisaram de dilatação nasal por estenose das narinas e quatro tiveram dificuldades alimentares [24]. Em Marselha, entre 13 fetos com Binder, dois (18%) tiveram dificuldade respiratória perinatal; o feto com polihidrâmnios e calcificações laríngeas foi um deles [63]. Na revisão sistemática de 47 casos pré-natais, houve síndrome de dificuldade respiratória em 12 recém-nascidos, e os autores associam o fenótipo, por si só, a maior risco de dificuldade respiratória e alimentar [6]. Blumenfeld e colaboradores relataram três casos com compromisso respiratório imediato [64]. A dificuldade ventilatória pode também resultar de calcificações laríngeas ou traqueobrônquicas e de hipoventilação central por estenose cervical, e pode ser grave mesmo com narinas e traqueia patentes [2, 24]. Tessier e colaboradores referem a necessidade, no recém-nascido, de sondas endonasais e gástricas para os problemas respiratórios e alimentares [65].

3.4. Coluna cervical

As anomalias da coluna cervical são a associação esquelética extrafacial mais relevante. Resche e colaboradores encontraram malformações craniospinais e cervicospinais em 15 de 28 doentes (53,5%), e Olow-Nordenram e Rådberg, em 43 doentes, malformações cervicais minor ou major em 44,2%, incluindo seis casos de displasia dos corpos vertebrais por persistência da corda dorsal, sem correlação com a gravidade da face ou da má oclusão e sem sintomas em idades precoces [10, 11, 20]. Andrietti e colaboradores resumem a literatura em cerca de 50% de anomalias cervicais, sobretudo defeitos dos arcos anterior e posterior do atlas, fusões vertebrais e persistência da notocorda [5]. Na CDPX1, 10 de 16 doentes tinham alterações cervicais significativas (displasia ou hipoplasia vertebral, subluxação C1–C2 anterior, cifose, compressão medular, estenose do canal), com instabilidade por vezes de aparecimento tardio [2]. Uma revisão sistemática de 44 doentes com CDP ou embriopatia cumarínica com envolvimento cervical encontrou hiperreflexia (21%) e fraqueza (21%) como apresentações mais frequentes, complicações neurológicas em 21% dos tratados de forma conservadora e duas mortes, uma com tratamento conservador e outra cirúrgica [66]. Em 2026 foi descrito um lactente com CDPX1 e paragens cardiorrespiratórias desencadeadas pelo movimento, atribuídas a compressão medular cervical dinâmica, que diminuíram temporariamente com a estabilização do pescoço [47].

3.5. Audição, olhos, coração e desenvolvimento

A hipoacusia mista, de condução e neurossensorial, ocorreu em 13 de 18 doentes com CDPX1, e na série de Washington dois lactentes tinham hipoacusia profunda unilateral [2, 24]. Delaire e colaboradores observaram estrabismo convergente em dois de 37 doentes, e as séries pré-natais referem associação ocasional a cardiopatia [5, 8]. A escoliose e as fendas vertebrais aparecem como frequentes nas anotações do Orphanet [1]. O défice intelectual não parece fazer parte do fenótipo de Binder isolado; quando existe, aponta para uma causa sindrómica (cromossomopatia, deleção Xp22.3, Kabuki) ou para lesão cerebral associada (exposição a AVK no segundo trimestre, hemorragia fetal, displasia cortical) [2, 5, 29, 39].

3.6. Manifestações segundo a causa

CDPX1. A hipoplasia nasomaxilar está presente em todos os doentes da série de referência, com ponteado epifisário (sobretudo tornozelos e falanges distais, desaparecendo aos 2–3 anos) e braquitelefalangia; a Tabela 3 mostra as frequências [2]. A maioria tem pouca morbilidade e melhoria com a idade, mas alguns têm estenose da via aérea por calcificações traqueobrônquicas, instabilidade cervical, hipoacusia e atraso cognitivo [2].

Tabela 3. Frequência dos achados na CDPX1 (séries de Nino 2008 e Matos-Miranda 2013, possivelmente enviesadas para casos graves)

Fonte: [2].

Embriopatia por antagonistas da vitamina K. A exposição entre as 6 e as 9 semanas produz hipoplasia nasal com raiz deprimida, frequentemente com um sulco profundo entre as asas e a ponta, ponteado das epífises não calcificadas sobretudo do esqueleto axial (vértebras, pelve), dos fémures proximais e dos calcâneos, que desaparece depois do primeiro ano, falanges distais hipoplásicas em triângulo invertido e baixo peso ao nascer com recuperação posterior [29]. São ocasionais a atresia das coanas, a fenda labiopalatina, a hipoplasia pulmonar, a rizomelia grave, a escoliose, a cardiopatia congénita, as anomalias vertebrais, a asplenia, a agenesia renal, a hipospádia e os defeitos estruturais do cérebro [29]. A exposição entre as 14 e as 20 semanas associa-se a microcefalia, hidrocefalia, malformação de Dandy-Walker, agenesia do corpo caloso, atrofia cerebelosa da linha média, convulsões, espasticidade, défice intelectual, atrofia ótica, cataratas, microftalmia, anomalia de Peters e restrição de crescimento, atribuídos sobretudo a hemorragia fetal [29]. A maior parte das crianças com a embriopatia clássica tem desenvolvimento cognitivo normal e conserva a malformação nasal; a obstrução da via aérea superior alivia com tubo orofaríngeo, e a instabilidade cervical levou nalguns casos a disfunção neurológica grave e a morte súbita [29]. Basu e colaboradores descreveram quatro casos com varfarina abaixo de 5 mg/dia, um com malformação de Dandy-Walker e outro com laringotraqueomalácia e canal arterial patente [67].

Carência materna de vitamina K. Os três lactentes de Menger e colaboradores tinham calcificações ponteadas, hipoplasia nasal e anomalias da coluna, com orelhas em concha em dois e, num cada, malformação de Dandy-Walker com hidrocefalia, cataratas congénitas e estenose das artérias pulmonares periféricas [31]. Os oito doentes de Toriello e colaboradores, com fenótipo de Binder com ou sem CDP, partilhavam carência materna conhecida ou suspeita (hiperémese, doença de Crohn), e a braquitelefalangia era comum [34]. Foram descritas displasia cortical em dois lactentes com BCDP por carência materna, um deles com crises parciais complexas de início tardio, e heterotopias da substância cinzenta após hiperémese [2]. Na revisão de Lane e colaboradores, a maioria dos recém-nascidos com embriopatia por hiperémese tinha apenas consequências estéticas [7]. A carência grave de vitamina K materna pode também causar hemorragia intracraniana fetal, como após deslizamento de banda gástrica com vómitos prolongados [68]. Os filhos de mulheres com derivação biliopancreática descritos por Onesimo e colaboradores tinham um quadro diferente, com atraso psicomotor, microftalmia, restrição de crescimento e hipoacusia, atribuído sobretudo a carência de vitamina A [69].

Doença autoimune materna. Na série de Chitayat e colaboradores, citada por Blask, oito crianças com CDP filhas de mães com LES tinham hipoplasia nasal não detetada no pré-natal; houve duas mortes in utero, uma aos 6 meses e cinco sobreviventes, três com sintomas respiratórios, e uma criança de 9 anos desenvolveu doença autoimune e neuropsiquiátrica, catarata unilateral e hipoacusia neurossensorial unilateral [24].

VKCFD. A coagulopatia é o elemento distintivo: o lactente de Grammatopoulos e colaboradores apresentou um hematoma subdural aos 4 meses [13].

3.7. Evolução com a idade

O achatamento do perfil atenua-se com o crescimento e torna-se menos evidente por volta dos 5 a 8 meses, segundo a série de Blask [24]. O ponteado deixa de ser visível depois dos 2 a 3 anos, quando as epífises ossificam, o que leva o Oxford Desk Reference a recomendar pedir as radiografias precoces quando um adulto é referenciado [2, 12]. No estudo longitudinal sueco de 13 crianças não tratadas, todas as dimensões lineares cresceram paralelamente ao normal, mas noutro nível, e as diferenças existentes nas idades precoces mantiveram-se até ao fim do crescimento [20]. Hosenfeld e Wiedemann ilustram o percurso até à idade adulta: um homem de 32 anos com baixa estatura desproporcionada e dismorfia facial, diagnosticado na infância com CDP considerada autossómica dominante, revelou ser um caso de embriopatia por femprocumona administrada à mãe entre as 8 e as 15 semanas de gestação em 1953 [70].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita surge perante um perfil fetal plano no plano médio-sagital, com ausência ou diminuição do ângulo entre a fronte e o nariz, osso nasal verticalizado e nariz pequeno [52, 71, 72]. A avaliação do perfil faz parte da ecografia morfológica do segundo trimestre segundo as orientações da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) citadas por Andrietti e colaboradores, e o fenótipo foi identificado às 13 semanas e 2 dias (com confirmação às 17 semanas e 4 dias), às 14 semanas e às 14,5 semanas [5, 7, 33]. Perante um perfil plano, a anamnese materna deve procurar exposição a AVK ou fenitoína, hiperémese grave com perda de peso, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, cirurgia intestinal ou bariátrica, colelitíase e doença autoimune, porque estas causas mudam o prognóstico e o aconselhamento [7, 24, 33, 35]. A presença de outros achados (ossos longos curtos, ponteado epifisário ou vertebral, cifose cervical, restrição de crescimento, polihidrâmnios, anomalias cardíacas ou cerebrais) aponta para uma causa sindrómica ou para CDP [6, 24, 63].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a combinação de nariz plano e curto, columela curta e narinas em crescente deve levar a examinar as falanges distais (braquitelefalangia, unhas curtas), a pedir radiografias do esqueleto antes que o ponteado desapareça, a medir o tempo de protrombina (TP) e a rever a história materna [2, 12, 13, 24]. Num rapaz, a hipoplasia nasal grave com falanges distais curtas sugere CDPX1 ou uma fenocópia [12, 45]. Num recém-nascido com Binder e hemorragia (incluindo hemorragia intracraniana), deve pensar-se em VKCFD ou em carência adquirida de vitamina K [12, 13].

4.3. Criança mais velha, adolescente e adulto

Muitos doentes chegam à consulta de ortodontia ou de cirurgia plástica pela queixa estética do nariz plano, pela mordida cruzada anterior ou pela falta de incisivos [21, 59]. Nestes doentes, o diagnóstico de CDP já não pode ser feito pelo ponteado, mas a braquitelefalangia persiste nos dedos das mãos e as radiografias neonatais, quando existem, devem ser recuperadas [2, 12]. O adulto que pede aconselhamento pode desconhecer a história da gravidez da própria mãe, que deve ser procurada ativamente [12, 70].

4.4. Sinais de urgência

Tabela 4. Sinais de alerta e de urgência

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido ao fenótipo de Binder nem às suas causas genéticas. A profilaxia universal com vitamina K ao nascer, prevista no resumo das características do medicamento (RCM) de fitomenadiona, não tem por objetivo diagnosticar o VKCFD, e Grammatopoulos e colaboradores recomendam um estudo de coagulação em todos os recém-nascidos com fenótipo de Binder [13, 73].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais validados. O diagnóstico do fenótipo é clínico e radiológico, apoiado nas seis características de Keppler-Noreuil e Wenzel (face arrinóide, posição anómala dos ossos nasais, hipoplasia intermaxilar com má oclusão, espinha nasal anterior reduzida ou ausente, atrofia da mucosa nasal e ausência do seio frontal) e, no adulto, na fossa prenasal palpável e na hipoplasia maxilar localizada à base alar [3, 9]. A Unidade Craniofacial Australiana chama a atenção para o erro frequente de diagnosticar como síndrome de Binder uma CDP [26]. Andrietti e colaboradores lembram que, mesmo depois de excluídas as causas testáveis, uma parte das famílias fica com incerteza diagnóstica [5].

5.2. Critérios ecográficos pré-natais

Cook e colaboradores descreveram, às 21 semanas, o nariz fetal achatado no plano médio-sagital e a ausência virtual do ângulo nasofrontal, que dava a impressão de testa plana e nariz pequeno [71]. Levaillant e colaboradores definiram o perfil de Binder como perfil plano sem eminência nasal, com ossos nasais de comprimento normal mas verticalizados, e convexidade anómala do maxilar; segundo a descrição reproduzida por Andrietti, o ângulo nasofrontal fica entre 150° e 160°, a convexidade do arco alveolar maxilar diminui no plano transverso com aumento da largura (calculada pela fórmula de Rotten, MX = 0,75 × idade gestacional + 7,41, com média de 23 mm às 21 semanas) e, no plano coronal, o filtro labial desaparece e há hipertelorismo ligeiro [5, 52]. Num estudo de 195 fetos normais entre as 18 e as 21 semanas, o ângulo nasofrontal variou entre 110° e 143°, com média de 128°; Andrietti e colaboradores usam por isso o limiar de 143° [5]. Blask e colaboradores, com outra referência normativa (126° ± 7° entre as 14 e as 39 semanas), mediram retrospetivamente 135° a 162° em sete fetos com Binder [24].

Tabela 5A. Parâmetros de imagem pré-natal do fenótipo de Binder

5.3. Algoritmo diagnóstico

Tabela 5B. Abordagem por etapas perante um fenótipo de Binder

5.4. Biomarcadores

O tempo de protrombina e o international normalized ratio (INR) prolongam-se na carência de vitamina K sobretudo pelo efeito sobre o fator VII; as PIVKA-II elevam-se antes das alterações das provas globais de coagulação e são preferidas à medição direta da vitamina K; Lane e colaboradores propõem o TP como rastreio e o PIVKA-II como confirmação [7]. Na grávida descrita por estes autores, a vitamina K sérica às 21 semanas, já sob alimentação entérica, era de 245 pg/mL (referência 80–1160 pg/mL) [7]. Na grávida com colelitíase descrita por Jaillet e colaboradores, os fatores II, VII e X estavam diminuídos e o TP alterado às 11 semanas [35]. Na CDPX1, o TP, o tempo de tromboplastina parcial ativada e os fatores II, VII, IX e X são normais, o que a distingue do VKCFD [2]. Nas outras CDP, os plasmalogénios eritrocitários (RCDP) e o 8(9)-colestenol e o 8-desidrocolesterol plasmáticos (CDPX2) são discriminantes [2, 12].

5.5. Testes moleculares e respetivos limites

A deteção de uma variante hemizigótica patogénica de ARSL num rapaz com achados compatíveis estabelece a CDPX1; uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico, e o doseamento da atividade enzimática não está disponível na prática clínica [2]. A sequenciação deteta pequenas variantes, mas não, em geral, deleções de exões ou do gene inteiro, pelo que um resultado negativo deve ser seguido de estudo de deleções/duplicações; o pseudogene do cromossoma Y pode complicar a deteção de deleções de alguns exões [2]. As deleções de Xp22.3 detetam-se por microarray [2]. O rendimento do exoma com análise de variação do número de cópias (CNV) foi de 4 em 50 fetos com variante patogénica ou provavelmente patogénica (8%), com VUS relevantes em mais seis [38]. Numa série de 13 fetos, a TC fetal identificou calcificações compatíveis com CDP em 10 (83%), contra 5 (38%) por ecografia, e calcificações do hioide em 3 (25%) [63]. O ponteado epifisário foi visto na ecografia em 2 de 8 fetos da série de Washington e em 6 nas radiografias pós-natais, a RM não o mostrou, e a braquitelefalangia, presente em 6 de 8 depois do nascimento, não foi detetada no pré-natal [24]. Um exoma negativo não exclui causa genética, e a ausência de ponteado depois dos 2–3 anos não exclui CDP [2, 38].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (para ARSL, NM_000047.3, MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade (hemizigotia no sexo masculino) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); o estudo da mãe esclarece a segregação e o risco de recorrência [2, 46].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante de ARSL da família é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [2]. Fora desse contexto, o diagnóstico pré-natal assenta na imagem (Tabela 5A) e nos estudos citogenéticos e moleculares do líquido amniótico. Bosco e colaboradores recomendam, num feto com fenótipo de Binder aparentemente isolado no segundo trimestre, microarray e FISH para deleção de ARSE (ARSL), reservando o exoma para os casos com outros sinais ou história familiar [5, 6]. A RM fetal ajuda a confirmar as narinas (excluindo arrinia), a ausência de líquido na nasofaringe anterior e a forma da crista alveolar, e pode mostrar cifose cervical e estenose de C1 [24]. A TC fetal complementa a ecografia na procura de calcificações [63]. A autópsia fetal confirmou o diagnóstico em todos os casos interrompidos ou de morte fetal da série de Génova [5].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial tem dois planos. O primeiro é etiológico: perante um fenótipo de Binder, importa identificar as causas com implicações para o prognóstico e para a recorrência (CDPX1, deleções Xp22.3, VKCFD, exposições e doenças maternas, síndromes cromossómicas e monogénicas). O segundo é morfológico: distinguir o nariz de Binder de outras hipoplasias nasais ou médio-faciais. Mais de 50 condições podem apresentar perfil fetal plano, a maioria com outras anomalias [5].

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6. Diagnóstico diferencial do fenótipo de Binder

6.2. CDP e fenocópias da via da vitamina K

Maroteaux, ao descrever a BCDP em 1989, notou a semelhança da dismorfia facial com a «disostose maxilofacial de Binder» e sublinhou que a anomalia das falanges permite o diagnóstico depois do segundo ano [78]. A distinção mais importante é entre a síndrome de Binder isolada e as formas ligeiras de CDP, porque o ponteado desaparece nos primeiros anos e alguns doentes só são vistos na adolescência [12, 24]. Na série de Washington, sete de oito fetos com CDP confirmada tinham fenótipo de Binder, e os autores consideram que o fenótipo pode existir em quase todas as etiologias de CDP [24]. Em Marselha, a TC fetal identificou CDP em 83% dos fetos com Binder [63], e na revisão de Bosco, citada por Andrietti, 40% dos casos pré-natais tinham CDP hereditária, sobretudo CDPX1 [5]. Spranger e colaboradores resumem as regras práticas: a embriopatia varfarínica tem o mesmo fenótipo da CDPX1; o LES materno e a carência materna de vitamina K excluem-se pela história materna; os defeitos de coagulação dependentes da vitamina K excluem-se pelos estudos de coagulação; a forma de Conradi-Hünermann tem vértebras heteromórficas, ponteado assimétrico, cataratas, ictiose e cabelo escasso e ocorre em raparigas; a RCDP tem encurtamento grave dos úmeros e fémures, fendas coronais vertebrais e curso grave [45].

6.3. Hipoplasia nasal noutras síndromes

A acrodisostose partilha a hipoplasia maxilar com prognatismo e o ponteado neonatal transitório, mas a braquidactilia com epífises em cone, a idade óssea avançada e a resistência a hormonas que atuam por AMP cíclico (paratormona, hormona estimulante da tiroide, gonadotrofinas) distinguem-na; a forma por PDE4D tem hipoplasia maxilonasal mais grave e défice intelectual [75]. Na síndrome de Stickler, a raiz nasal plana do lactente cresce bem durante a infância, não há ponteado e a miopia com anomalia congénita do vítreo é o sinal discriminante; a face pode, contudo, assemelhar-se à da CDP [12, 28]. Na síndrome de Keutel, a hipoplasia maxilonasal e as falanges curtas podem resultar do menor crescimento secundário à calcificação anómala, e a esperança de vida parece normal [79]. A síndrome de Keutel deve ser considerada numa criança com calcificações traqueobrônquicas, hipoplasia médio-facial e epífises ponteadas [56]. Nas acrocefalossindactilias, a hipoplasia maxilar acompanha-se de órbitas rasas, proptose e craniossinostose, e o achatamento nasal característico do Binder falta [24]. No período pré-natal, a identificação de narinas preenchidas por líquido exclui a arrinia [24]. Andrietti e colaboradores incluem ainda, entre as condições com ossos nasais baixos, as síndromes de Apert, Aarskog, Rüdiger e Robinow e as trissomias 21 e 18 [5].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não há tratamento farmacológico do fenótipo de Binder. A abordagem combina a resolução das complicações neonatais (via aérea, alimentação, coagulação), a vigilância das associações (coluna cervical, audição) e a correção ortodôntica e cirúrgica da face, adaptada à idade e à causa [2, 14, 65]. Uma revisão sistemática de 2022, registada no PROSPERO, incluiu 24 estudos (14 sobre técnicas cirúrgicas e 10 sobre características clínicas); 12 dos 14 estudos cirúrgicos tratavam rinoplastias e 2 osteotomias maxilares, só 3 comparavam técnicas, e os autores concluíram que não existe um plano cirúrgico ótimo [14]. A Unidade Craniofacial Australiana e a escola de Gotemburgo recomendam o planeamento conjunto entre ortodontistas, cirurgiões maxilofaciais e plásticos, num contexto multidisciplinar [26, 80].

7.2. Período neonatal

Andrietti e colaboradores aconselham, perante um diagnóstico pré-natal, cuidados obstétricos habituais com parto num centro terciário preparado para eventual intubação imediata, e Blask e colaboradores referem a proposta de um otorrinolaringologista na sala de partos [5, 24]. A obstrução nasal do recém-nascido pode exigir tubo orofaríngeo, sondas endonasais e gástricas, stents nasais ou coanais e oxigénio; nos casos com calcificações traqueobrônquicas extensas foram necessárias traqueostomia e reconstrução traqueal [2, 29, 65]. Na série de Washington, dois lactentes precisaram de dilatação nasal por estenose das narinas e um de intubação [24]. Silveira e colaboradores trataram uma obstrução da via aérea superior por estreitamento das fossas nasais, numa criança com embriopatia varfarínica, com enxerto, zetaplastia e osteotomias da abertura piriforme [62]. O estudo da coagulação e a correção de um défice de fatores dependentes da vitamina K fazem parte desta fase [13].

7.3. Ortodontia e ortopedia dentofacial

Tessier e colaboradores propõem tratar os problemas oclusais e as disfunções orofaciais da criança o mais cedo possível com máscara ortodôntica, reservando a cirurgia para a idade adulta [65]. A evidência sobre o efeito no crescimento é limitada: na série longitudinal de Olow-Nordenram e Thilander, 15 crianças tratadas com ortodontia convencional atingiram condições dentárias aceitáveis em 10, mas não houve influência demonstrável no crescimento craniofacial em comparação com 13 crianças não tratadas, e seis doentes precisaram de cirurgia em adulto [80]. Como menos de metade dos adultos com Binder tem retrognatia maxilar verdadeira, a correção da mordida cruzada anterior pode exigir recuo mandibular em vez de avanço maxilar [58]. Na agenesia dos incisivos e da pré-maxila, a reabilitação protética removível é uma opção [59].

7.4. Reconstrução nasal

As técnicas visam projetar a ponta e alongar o dorso, preencher a região prenasal e reconstruir a columela. A Tabela 7A resume as séries com resultados quantificados.

Tabela 7A. Séries cirúrgicas de reconstrução nasomaxilar no fenótipo de Binder

A Unidade Craniofacial Australiana operou 65 de 72 doentes (90%), com uma média de 2,4 procedimentos por doente, 35 (54%) com tratamento concluído e seguimento máximo de 18 anos; houve complicações pós-operatórias em 18 doentes (28%): necrose parcial do maxilar, osteomielite da mandíbula, neuropraxia do nervo facial e do nervo alveolar inferior, exposição do enxerto ósseo nasal e celulite [26]. A reconstrução nasal no fenótipo de Binder foi também relatada no Brasil, na Universidade de São Paulo [86].

7.5. Cirurgia esquelética e ortognática

Posnick e Tompson seguiram prospetivamente sete doentes de 16 a 20 anos submetidos, entre 1986 e 1992, a osteotomia de Le Fort I em peça única fixada com quatro miniplacas, com ortodontia, enxerto ilíaco na pré-maxila em cinco e aumento nasal com osso em seis (quatro costocondrais, um craniano, um ilíaco): o avanço maxilar médio foi de 6,0 mm, com 5,9 mm mantidos a um ano; o deslocamento vertical anterior passou de 4,2 para 3,1 mm e o posterior de 2,8 para 2,2 mm; todos mantiveram overjet e overbite positivos; um enxerto craniano sofreu deiscência através da pele nasal e foi substituído [16]. Hao e colaboradores trataram 27 adultos com hipoplasia nasomaxilar e classe III com ortodontia e cirurgia ortognática seguidas de rinoplastia com cartilagem costal: o ponto A avançou 5,20 ± 1,43 mm, o ângulo SNA aumentou 5,59 ± 2,86° e o ângulo nasolabial 16,83 ± 6,65°, sem complicações graves e sem reabsorção evidente dos enxertos [87]. A osteotomia de Le Fort II com distração osteogénica foi usada num homem de 19 anos com Binder e fenda labiopalatina operada [88]. Delaire, Tessier e colaboradores reservam a osteotomia para os doentes cuja oclusão permanece anómala depois da ortodontia; se a oclusão for normal, a cirurgia pode limitar-se a reposicionar os músculos do nariz e do lábio superior [65].

7.6. Momento da cirurgia

Há duas estratégias. A faseada clássica concentra a ortodontia na infância e a cirurgia ortognática e o aumento nasal na adolescência ou depois do fim do crescimento [16, 65, 80]. A precoce defende corrigir o nariz na infância — com expansão tecidular seriada e rinoplastia definitiva no fim do crescimento, ou com enxertos de cartilagem costal entre os 6 e os 13 anos — invocando o benefício psicológico sem perturbação relevante do crescimento facial, mas aceitando mais procedimentos [41, 85]. Os enxertos ósseos em crianças associam-se a crescimento e reabsorção imprevisíveis [41]. A falta de comparações diretas impede uma recomendação baseada em evidência [14].

7.7. Coluna cervical

A instabilidade cervical pode exigir colar cervical ou artrodese, e a estenose pode exigir descompressão; estas indicações vêm sobretudo da CDPX1 e da embriopatia cumarínica [2, 66]. A revisão de Vogel e Menezes mostrou complicações neurológicas em 21% dos doentes tratados de forma conservadora e defende a monitorização neurológica regular [66].

7.8. Vitamina K: correção do défice no filho e na grávida

A fitomenadiona (vitamina K1) não corrige o fenótipo facial, mas é o tratamento do défice de fatores dependentes da vitamina K no filho e da carência materna. No VKCFD, a vitamina K oral melhora a coagulopatia sem corrigir as alterações de calcificação [44]. Na grávida com carência, não há diretriz nem ensaio que fixe uma dose: Lane e colaboradores referem que 10 mg por via subcutânea (SC) por dia até à correção laboratorial foram usados com sucesso em relatos de caso e que a nutrição entérica ou parentérica deve assegurar pelo menos a ingestão adequada de 90 µg por dia; Jaillet e colaboradores propõem suplementação intravenosa o mais cedo possível; Levaillant e colaboradores recomendam considerar a suplementação profilática precoce em toda a carência adquirida suspeita, incluindo os vómitos incoercíveis da gravidez [7, 35, 52]. Este uso na prevenção da embriopatia é extrapolado das indicações aprovadas para a hipoprotrombinemia por má absorção e não tem eficácia demonstrada sobre o desenvolvimento nasal. O RCM português do Kanakion MM® lembra que a vitamina K1 atravessa mal a placenta e não a recomenda na grávida para profilaxia da doença hemorrágica do recém-nascido, admitindo o uso na gravidez quando o benefício materno compensa o risco [89]. O rótulo aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA indica que a fitomenadiona só deve ser dada à grávida se for necessária, por falta de estudos de reprodução animal e de dados de dano fetal [90].

Tabela 7B. Fitomenadiona: doses dos rótulos para as situações pertinentes (sem diretriz específica do fenótipo de Binder)

Tabela 7C. Situação regulamentar da fitomenadiona

7.9. Prevenção da embriopatia por antagonistas da vitamina K

A diretriz da ESC de 2025 sobre doença cardiovascular e gravidez estima o risco de embriopatia no primeiro trimestre entre 0,6% e 12%, e o de fetopatia (anomalias do sistema nervoso central, hemorragia intracraniana) em fases posteriores entre 0,7% e 2%; com varfarina em dose baixa, duas revisões sistemáticas encontraram 0,45% a 0,9% de embriopatia [17]. Define dose baixa como a necessária para o INR alvo com 5 mg/dia ou menos de varfarina, 2 mg/dia ou menos de acenocumarol ou 3 mg/dia ou menos de femprocumona [17]. O Smith's Recognizable Patterns cita uma incidência estimada de 6,4% de complicações fetais entre os nados-vivos expostos [29]. As indicações práticas da ESC para a prevenção são as seguintes [17]:

Tabela 7D. Anticoagulação na gravidez e prevenção da embriopatia (ESC 2025)

A diretriz lembra que nenhuma dose é segura para o feto e que, com HBPM, não foram descritas embriopatia nem fetopatia, mas as complicações tromboembólicas nas próteses mecânicas são mais frequentes (8,7% com HBPM, 5,8% com heparina não fracionada e 2,7% com AVK) [17]. O caso português de Sousa e colaboradores mostra o limite da estratégia de dose baixa: uma mulher com próteses mecânicas mitral e aórtica sob varfarina 5 mg/dia, que suspendeu o fármaco sem indicação médica entre as semanas 8 e 10 sem outra anticoagulação, teve um recém-nascido com sinais de embriopatia e comunicação interventricular [92]. Basu e colaboradores descreveram quatro casos com menos de 5 mg/dia [67]. A classe e o nível de evidência de cada recomendação estão nas tabelas da diretriz, que não foram extraídas em formato de texto.

7.10. Prevenção e correção da carência materna de vitamina K

A carência deve ser considerada em toda a grávida internada por hiperémese, com doença inflamatória intestinal ou celíaca, cirurgia intestinal ou bariátrica, colelitíase ou nutrição parentérica; o rastreio com TP e, se prolongado, PIVKA-II é uma abordagem razoável, e a nutrição de suporte deve incluir vitamina K suficiente, com participação de um nutricionista [7, 35, 68]. Lane e colaboradores citam a recomendação do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) de corrigir a cetose e as carências vitamínicas nas grávidas com hiperémese que precisam de hidratação intravenosa [7]. Depois de uma cirurgia bariátrica com intolerância alimentar, a substituição vitamínica precoce está indicada [68]. A possibilidade de prevenir ou atenuar o fenótipo de Binder com suplementação de vitamina K foi levantada, mas as fontes consultadas não descrevem estudos que a tenham testado [24].

7.11. Ensaios clínicos e novidades

Não há ensaios clínicos registados no ClinicalTrials.gov para «Binder syndrome», «maxillonasal dysplasia» ou «Binder phenotype» (pesquisa de 29 de outubro de 2026), nem fármacos em desenvolvimento ou processos regulatórios. As novidades dos últimos 12 meses são estudos observacionais e relatos de caso:

Tabela 7E. Novidades (novembro de 2025 a outubro de 2026) e nível de evidência

A falta de ensaios reflete a natureza do problema — um padrão malformativo de causas diversas, tratado cirurgicamente — e não deve ser lida como prova de que nenhuma intervenção está em estudo.

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar, anestesia, gravidez e transição

Nos doentes com instabilidade cervical devem evitar-se a extensão e a flexão extremas do pescoço e os desportos de contacto, e antes de uma anestesia geral deve ser feita imagem da coluna cervical [2]. Esta precaução é particularmente relevante no fenótipo de Binder, em que muitos doentes vão a várias cirurgias faciais e a prevalência de anomalias cervicais é de cerca de 50% [5, 10, 26]. Nas mulheres com fenótipo de Binder que engravidam, o risco de recorrência e as opções de diagnóstico dependem da causa (Secção 8); se tomarem AVK, aplicam-se as regras da ESC [17]. A transição para cuidados de adultos coincide frequentemente com a fase de cirurgia ortognática e de rinoplastia definitiva, e exige a continuidade da equipa craniofacial [16, 80].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência segundo a causa

O aconselhamento depende inteiramente da causa identificada, e a primeira tarefa é procurá-la, incluindo nos progenitores, que devem ser examinados com cuidado [28]. Se a causa do ponteado ou do fenótipo ficar desconhecida, o Oxford Desk Reference recomenda considerar progenitores ligeiramente afetados (cujas radiografias de adulto já não mostram ponteado mas podem mostrar crescimento ósseo irregular), investigar a mãe para má absorção e LES e lembrar que o consulente adulto pode ignorar a história da gravidez da própria mãe [12].

Tabela 8. Riscos de recorrência por causa

Na CDPX1, todas as mães testadas de rapazes com variante detetável eram portadoras, e não foi ainda descrito nenhum caso de novo; as portadoras não têm doença descrita [2]. A possível não penetrância em avôs maternos portadores e a melhoria dos sinais com a idade obrigam a examinar com cuidado os familiares masculinos da linha materna [2].

8.2. Teste em cascata e deteção de portadoras

Na CDPX1, o teste das familiares em risco é mais informativo quando a variante do probando é conhecida; na sua ausência, faz-se sequenciação seguida de estudo de deleções/duplicações [2]. Os familiares masculinos em risco, mesmo assintomáticos, beneficiam do esclarecimento genético para vigilância cervical, cardíaca, oftalmológica e auditiva [2]. A deteção de portadoras também é possível por radiologia ou bioquímica nas CDP em que existem marcadores [12].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e decisão reprodutiva

Com a variante familiar de ARSL conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [2]. Nas gravidezes em risco por medicação materna ou LES, a ecografia das epífises e a biometria dos membros complementam a vigilância [12]. A ecografia mostra o fenótipo a partir do segundo trimestre, mas só a hipoplasia nasal muito acentuada é prevista com confiança, e no CDPX1 a hipoplasia nasal e a curvatura vertebral anómala foram identificadas no segundo e terceiro trimestres [2, 28].

Nas séries pré-natais, a decisão de interromper a gravidez foi frequente: três de sete na série de Génova, uma de oito em Washington e 55% dos 50 fetos da série de exoma, onde sete de 31 famílias que esperaram pelo resultado interromperam apesar de um resultado negativo ou incerto; as decisões dependeram dos achados genéticos, da gravidade ecográfica, da recorrência e de experiências anteriores [5, 24, 38]. Bosco e colaboradores sublinham que, quando isolado, o fenótipo de Binder tem bons desfechos obstétricos e neonatais, informação que deve integrar o aconselhamento [6]. Os casais devem receber aconselhamento por uma equipa multidisciplinar e apoio emocional, porque uma parte da incerteza diagnóstica persiste mesmo após estudo completo [5].

8.4. Mulheres em idade fértil sob anticoagulação

As mulheres com próteses valvulares mecânicas ou outras indicações de AVK devem ser aconselhadas antes da conceção sobre o risco teratogénico e sobre as alternativas, segundo a ESC [17]. O caso de Hosenfeld e Wiedemann mostra o peso do diagnóstico correto: um homem com embriopatia por femprocumona, erradamente classificado como CDP autossómica dominante, acreditava ter um risco elevado de transmissão e foi pai de um filho saudável [70].

8.5. Menores

O aconselhamento sobre o risco para a descendência e as opções reprodutivas deve ser oferecido a jovens adultas afetadas, portadoras ou em risco, idealmente antes da gravidez [2]. Nos rapazes em risco, o esclarecimento precoce justifica-se pela vigilância cervical [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe uma estimativa de prevalência validada; o Orphanet classifica-a como desconhecida [1]. O único dado de base populacional nas fontes consultadas vem do registo de vigilância ativa de Iowa (EUA), entre 1998 e 2008: foram identificados 24 casos com fenótipo de Binder, dos quais 8 cumpriam os critérios específicos, o que corresponde a uma incidência de cerca de 1 por 18 000; o número depende da definição usada e inclui casos de causa conhecida [3]. A frequência «inferior a 1 por 10 000 nados-vivos» repetida em revisões cirúrgicas e pré-natais não tem estudo populacional identificado nas fontes [4, 5]. Os restantes números descrevem casuísticas de centros especializados e não prevalências: 37 doentes em 8 anos na série de Delaire e colaboradores, 72 doentes em 30 anos na Unidade Craniofacial Australiana, 92 doentes operados entre 1972 e 1995 em Gotemburgo, 33 doentes no Royal Children's Hospital de Melbourne e sete fetos em 22 meses num centro de diagnóstico pré-natal de Génova, entre 2021 e 2023 [5, 8, 15, 26, 57]. Os autores de Génova admitem que este agrupamento pode resultar do acaso, de maior atenção dos especialistas ou de fatores ambientais, e lembram que não há evidência de aumento de anomalias congénitas após infeção ou vacinação contra a COVID-19 no primeiro trimestre [5]. O número de casos publicados cresceu de menos de 40 até 1980 para mais 127 entre 1980 e 1991 [8, 19].

Quanto à distribuição das causas, a revisão de 47 casos pré-natais, citada por Andrietti e colaboradores, encontrou 12,8% de casos isolados sem outras anomalias pós-natais, 19% possivelmente associados a condições maternas não hereditárias (hiperémese, doença autoimune) e 40% com CDP hereditária, sobretudo CDPX1 [5, 6]. Estas proporções descrevem casos diagnosticados no pré-natal, enviesados para as formas mais visíveis. A CDPX1 tem prevalência desconhecida, estimada num estudo em 1 por 500 000 e provavelmente mais frequente [2].

9.2. Sexo, ascendência e populações fundadoras

Na Unidade Craniofacial Australiana, 40 dos 72 doentes eram do sexo masculino e 32 do feminino [26]. A CDPX1 afeta rapazes, enquanto a síndrome de Binder isolada e as fenocópias atingem os dois sexos [2, 12]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras nem diferenças de frequência entre grupos étnicos. As séries publicadas provêm da Suécia, França, Reino Unido, Itália, Alemanha (Fulda), Austrália, EUA, China, Índia, Egito, Nigéria e Brasil, o que mostra uma distribuição mundial sem padrão geográfico conhecido [3, 5, 20, 26, 38, 52, 59, 83, 85–87].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos do fenótipo de Binder em Portugal ou no Brasil. De Portugal há relatos de embriopatia varfarínica em filhos de mulheres com próteses valvulares, um deles com varfarina em dose baixa interrompida sem indicação entre as semanas 8 e 10 [92, 94]. Do Brasil há um seguimento de 8 anos de uma criança com embriopatia varfarínica em Porto Alegre e um relato de reconstrução nasal no Binder em São Paulo [62, 86]. Em ambos os países, a fitomenadiona está disponível (Kanakion MM® em Portugal; Kavit®, Eskavit® e Vikatron® com registo ativo no Brasil) [89, 91].

9.4. Populações especiais

As grávidas com hiperémese grave, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, cirurgia intestinal ou bariátrica, colelitíase, sobrecarga de ferro transfusional, doença autoimune ou anticoagulação com AVK constituem os grupos em que o fenótipo pode ser prevenível ou em que a sua deteção deve alterar a conduta [2, 7, 17, 35, 68]. A hiperémese gravídica afeta 0,5% a 2% das gravidezes, e as náuseas e os vómitos da gravidez 70% a 85%, segundo as referências citadas por Lane [7]. Nos países de rendimento baixo e médio, a menor disponibilidade de doseamento do anti-Xa, referida pela ESC, condiciona a escolha entre AVK e HBPM nas mulheres com próteses mecânicas [17].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede pertinente é a ERN CRANIO, dedicada às anomalias craniofaciais raras e/ou complexas e às doenças otorrinolaringológicas, incluindo fendas e anomalias orodentárias [18]. Nos casos com CDP, a ERN BOND, das doenças ósseas raras, é a rede de referência. Entre as associações, a Headlines Craniofacial Support (Reino Unido) apoia pessoas com condições craniofaciais raras, e o GeneReviews lista para a CDPX1 o CDPX1 Family Support Group, a Little People of America, a Human Growth Foundation, a MAGIC Foundation e o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles [2, 95].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Fenótipo de Binder por carência de vitamina K na hiperémese gravídica, detetado às 14 semanas

Lane e colaboradores, em Greenville (Carolina do Sul, EUA), descreveram uma primigesta afro-americana de 21 anos com náuseas e vómitos desde as 7 semanas, com cetose e perda de peso superior a 5%, diagnóstico de hiperémese gravídica e ausência de resposta a fluidos intravenosos, ondansetrom, prometazina e metoclopramida [7]. Foi referenciada à medicina materno-fetal às 14 semanas, quando o peso atingiu o nadir, com perda de 17 kg (18% do peso pré-gravídico). Foram excluídas gastroenterite, hepatite, apendicite, pancreatite, pielonefrite e cetoacidose diabética; a amilase, a lipase, as transaminases, a creatinina e os eletrólitos eram normais e havia cetonúria marcada. A grávida não tinha doença inflamatória intestinal, doença celíaca, bulimia, cirurgia bariátrica nem pancreatite crónica, e não tomava derivados da varfarina nem vitaminas A ou E. A ecografia das 14 semanas mostrou fronte proeminente e perfil facial achatado (Figura 1), sem discrasia hemorrágica materna [7].

Às 15 semanas, por agravamento, foi internada e foi colocada uma sonda de gastrojejunostomia endoscópica percutânea para alimentação entérica com um suplemento que continha vitamina K; recebeu também correção da hipocaliemia e multivitamínico, tiamina e folato intravenosos diários [7]. A ecografia morfológica das 21 semanas confirmou hipoplasia nasal, perfil plano e fronte proeminente, sem outras anomalias (Figura 3, reconstrução tridimensional). A grávida recusou a amniocentese; o rastreio por ADN fetal livre indicou feto do sexo masculino com baixo risco para as trissomias 21, 18 e 13. A vitamina K sérica nessa altura era de 245 pg/mL (referência 80–1160 pg/mL), interpretada como reposição das reservas pela alimentação entérica [7].

Ao nascer, o recém-nascido tinha nariz hipoplásico, palato alto sem fenda e face achatada, sem dificuldades alimentares na avaliação por terapia ocupacional; passou o rastreio auditivo neonatal e teve alta ao terceiro dia [7]. O geneticista pediátrico confirmou o diagnóstico de embriopatia por carência de vitamina K (Figura 4, perfil aos 2 meses); as radiografias das mãos, das pernas, das ancas e do crânio não mostraram CDP, e, perante a história, o heredograma, o exame e a imagem, não foram pedidos outros testes genéticos. Os autores consideraram favorável o prognóstico a longo prazo e identificaram, numa pesquisa da literatura entre 1997 e março de 2015, oito casos anteriores de fenótipo de Binder relacionado com hiperémese, sendo este o nono, o mais precoce e o primeiro com imagens ecográficas [7].

Leitura do caso. O caso mostra três pontos: a hiperémese grave com perda ponderal acentuada é um fator de risco reconhecível; o fenótipo pode ser visível no fim do primeiro trimestre, antes da ecografia morfológica habitual; e a ausência de CDP nas radiografias pós-natais não exclui a etiologia por carência de vitamina K [7]. A estratégia de reposição usada (alimentação entérica com vitamina K) e a sugestão dos autores de 10 mg de vitamina K SC por dia derivam de relatos de caso; não há diretriz que as estabeleça, e o diagnóstico assentou na exclusão clínica sem estudo molecular, o que hoje incluiria pelo menos a exclusão de CDPX1 num feto masculino [6, 7].

10.2. Fenótipo de Binder isolado com história familiar, série de Génova

Na série de Andrietti e colaboradores, uma mulher de 25 anos, primigesta, com hipertensão crónica, internamento prévio por colelitíase e hiperémese gravídica grave, sob ácido ursodesoxicólico, labetalol e ácido acetilsalicílico 150 mg, foi referenciada às 21 semanas e 1 dia por alterações faciais na ecografia morfológica; o rastreio combinado do primeiro trimestre tinha sido de baixo risco e a translucência da nuca normal [5]. A ecografia dirigida, com reconstrução tridimensional, mostrou perfil plano com ângulo nasofrontal de 152,18° (limiar 143°), sem outras anomalias estruturais e com ecocardiograma fetal normal (Figura 1) [5]. Havia história familiar de anomalia craniofacial; o casal recusou a amniocentese e continuou a gravidez. O crescimento fetal foi normal; às 40 semanas e 3 dias, por diabetes gestacional tratada com dieta e hipertensão, foi feita indução do trabalho de parto, com parto vaginal de um rapaz de 3210 g, índice de Apgar 9 e 10, e confirmação da dismorfia facial [5]. A combinação de hiperémese, colelitíase e história familiar ilustra a sobreposição de fatores maternos e possível predisposição genética, que o estudo não permitiu separar.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da causa e das anomalias associadas [5, 38]. Quando o fenótipo é isolado, os desfechos obstétricos e neonatais são em geral bons, o desenvolvimento intelectual é normal e o problema principal é estético e oclusal, com tratamento cirúrgico e ortodôntico [5, 6]. Mesmo nas formas isoladas há risco acrescido de dificuldade respiratória e alimentar no período neonatal, e a coluna cervical tem anomalias em cerca de metade dos doentes [5, 6, 10, 11]. Na CDPX1, a maioria dos doentes tem esperança de vida normal e sinais que melhoram com a idade, mas alguns têm morbilidade grave ou morte precoce por compromisso respiratório, estenose ou instabilidade cervical [2]. Na embriopatia varfarínica clássica, a maioria das crianças tem desenvolvimento cognitivo normal e conserva a deformidade nasal, mas a instabilidade cervical causou nalguns casos disfunção neurológica grave e morte súbita, e a exposição no segundo trimestre associa-se a lesões cerebrais com défice intelectual [29]. Na embriopatia por hiperémese, a maioria dos recém-nascidos descritos teve apenas consequências estéticas [7]. No VKCFD, o risco hemorrágico domina o prognóstico imediato [13]. Na doença autoimune materna, a série de Chitayat, citada por Blask, teve duas mortes in utero e uma aos 6 meses entre oito casos [24].

Os resultados estéticos da cirurgia são duradouros em várias séries, com melhoria do ângulo de convexidade facial e do ângulo nasolabial mantida mais de 5 anos e avanço maxilar estável a um ano, mas implicam em média 2,4 procedimentos e correções secundárias em 19–25% [15, 16, 26, 40].

11.2. Vigilância

Não existe um protocolo de vigilância específico do fenótipo de Binder. A Tabela 11 combina as recomendações do GeneReviews para a CDPX1, aplicáveis às formas com CDP, com as recomendações das séries de Binder para a coluna cervical e o seguimento craniofacial.

Tabela 11. Vigilância recomendada

Resche e colaboradores recomendam o exame do crânio e da coluna cervical em todos os doentes com fenótipo de Binder e a vigilância regular dos que têm malformações vertebrais, para detetar precocemente lesão neurológica [10].

12. Resumo e Considerações Finais

O fenótipo de Binder é um padrão malformativo da pré-maxila e do complexo nasal — nariz curto, plano e vertical, columela curta, espinha nasal anterior ausente, fossa prenasal e hipoplasia maxilar com tendência para classe III — que se forma entre as 6 e as 14 semanas, durante o crescimento do septo nasal e a ossificação da região da abertura piriforme [9, 42, 43]. A designação «síndrome» deu lugar à de «fenótipo» desde que se demonstrou a sua heterogeneidade etiológica [23, 24].

As causas identificáveis convergem na sua maioria na via da vitamina K e na mineralização da cartilagem: CDPX1 por ARSL e deleções de Xp22.3, embriopatia por antagonistas da vitamina K, carência materna de vitamina K (hiperémese, má absorção, cirurgia intestinal ou bariátrica, colelitíase), VKCFD por GGCX ou VKORC1 e doença autoimune materna [2, 13, 29, 31, 33, 34]. Outras causas, cromossómicas e monogénicas, não têm relação conhecida com essa via [3, 37–39]. Muitos casos permanecem sem causa, com agregação familiar numa minoria e herança não esclarecida [21, 25].

A abordagem diagnóstica assenta na anamnese materna, no estudo radiológico do esqueleto antes do desaparecimento do ponteado, no TP do recém-nascido, no microarray e, nos rapazes, no estudo de ARSL, reservando o exoma para os casos com outras anomalias [6, 12, 13]. No pré-natal, o ângulo nasofrontal aumentado, os ossos nasais verticalizados e o arco maxilar alargado permitem o diagnóstico a partir do segundo trimestre, por vezes no primeiro, e a RM e a TC fetais ajudam a procurar CDP [5, 24, 63].

O tratamento é sobretudo cirúrgico e ortodôntico, faseado ao longo do crescimento, sem plano ótimo estabelecido, com resultados estáveis em séries de longo seguimento e com uma taxa não desprezável de complicações e de reintervenções [14, 15, 26]. A vigilância da via aérea no recém-nascido e da coluna cervical em todas as idades, sobretudo antes de anestesia, é a principal medida de segurança [2, 10]. A prevenção possível passa pela gestão da anticoagulação na gravidez segundo a ESC de 2025 e pela deteção e correção da carência materna de vitamina K [7, 17]. O risco de recorrência é o da causa identificada; quando nenhuma é encontrada, deve ser explicada a incerteza.

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