Fenilcetonúria e Hiperfenilalaninemias

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Défice de fenilalanina hidroxilase (PKU clássica, PKU ligeira e hiperfenilalaninemia ligeira), défices de tetra-hidrobiopterina (GCH1, PTS, QDPR, PCBD1, SPR), défice de DNAJC12 e síndrome da fenilcetonúria materna

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A fenilcetonúria (PKU, do inglês phenylketonuria) é o erro inato do metabolismo dos aminoácidos mais frequente e constitui o paradigma da medicina genética preventiva: uma doença que, sem tratamento, conduz a deficiência intelectual grave e que, quando identificada por rastreio neonatal e tratada desde as primeiras semanas de vida, permite um desenvolvimento cognitivo próximo do normal [29, 30]. O termo hiperfenilalaninemia (HPA) designa qualquer concentração sanguínea de fenilalanina (Phe) acima do intervalo de referência, ou seja, superior a 120 µmol/L, e engloba um conjunto de entidades com mecanismos distintos: o défice da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (PAH, do inglês phenylalanine hydroxylase), responsável por cerca de 98% dos casos; os défices de síntese ou de reciclagem do cofator tetra-hidrobiopterina (BH4); e o défice do co-chaperone DNAJC12 [1, 31].

A história da doença começa em 1934, em Oslo, quando o médico e bioquímico norueguês Asbjørn Følling examinou a urina de dois irmãos com deficiência intelectual, trazidos pela mãe, e observou a coloração verde intensa produzida pela adição de cloreto férrico, que atribuiu à excreção de ácido fenilpirúvico; o artigo fundador descreveu dez doentes e designou a entidade como imbecillitas phenylpyruvica [32, 33]. Lionel Penrose propôs o termo «fenilcetonúria» e reconheceu-a como a primeira doença em que uma causa química explicava a deficiência mental; George Jervis demonstrou em 1953 que preparações de fígado de doentes não convertiam Phe em tirosina (Tyr), localizando o defeito na reação de hidroxilação [33]. No mesmo ano, Horst Bickel, John Gerrard e Evelyn Hickmans, em Birmingham, publicaram o primeiro tratamento com dieta pobre em Phe numa criança de dois anos, com melhoria comportamental e recaída quando a Phe foi reintroduzida [34].

O passo seguinte foi o rastreio populacional. Em 1963, Robert Guthrie e Ada Susi descreveram um teste de inibição bacteriana em gotas de sangue seco em papel de filtro, que tornou possível rastrear grandes populações de recém-nascidos [35]. A PKU tornou-se a primeira doença rastreada à nascença e o modelo dos critérios de Wilson e Jungner (1968) para programas de rastreio; no Reino Unido o programa nacional começou em 1969 e, em Portugal, o Programa Nacional de Rastreio Neonatal iniciou-se em 1979 precisamente com a PKU [15, 36]. Em 1983, Savio Woo e colaboradores clonaram o gene PAH e mostraram a sua utilidade no diagnóstico pré-natal e na deteção de portadores [37]. Ainda em 1963, Mabry e colaboradores reconheceram que filhos de mães com PKU, sem o defeito metabólico, apresentavam deficiência intelectual, descrevendo a síndrome da PKU materna; em 1980, Lenke e Levy quantificaram num inquérito internacional de mais de 500 gestações o risco de deficiência intelectual (92%), microcefalia (73%), cardiopatia congénita (12%) e baixo peso ao nascer (40%) nos filhos de mulheres com PKU clássica não tratada [38, 39].

Os rastreios mostraram que nem todas as HPA eram PKU clássica. Na década de 1970 foram descritos lactentes com HPA detetada no rastreio que, apesar de controlo dietético rigoroso, desenvolviam deterioração neurológica progressiva: Bartholomé e Smith descreveram estes casos em 1974 e, em 1975, Kaufman e colaboradores demonstraram o défice de di-hidropteridina redutase (DHPR) [4, 40]. Seguiram-se o défice de GTP ciclo-hidrolase I (GTPCH, 1984), o défice de pterina-4a-carbinolamina desidratase (PCD, 1988), a identificação de variantes dominantes de GCH1 na distonia dopa-responsiva (Ichinose, 1994), o défice de sepiapterina redutase (Bonafé, 2001) e, em 2017, o défice de DNAJC12 [4, 41–43]. A terapêutica farmacológica teve marcos recentes: a sapropterina (Kuvan®) foi aprovada pela FDA em 2007 e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em 2008, a pegvaliase (Palynziq®) em 2018 (FDA) e 2019 (UE), e a sepiapterina (Sephience®) em 2025 [21–23, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 A via da fenilalanina e o ciclo da tetra-hidrobiopterina

A Phe é um aminoácido essencial. A PAH, enzima expressa apenas no fígado segundo o Atlas of Inherited Metabolic Diseases de Nyhan e colaboradores (aqui abreviado ATLAS), converte a Phe em Tyr e constitui o passo limitante do catabolismo da Phe [1, 33]. A reação requer oxigénio molecular, ferro não-hémico e o cofator BH4. Durante a hidroxilação, a BH4 é oxidada a 4a-hidroxi-tetra-hidrobiopterina (4a-carbinolamina), desidratada pela PCD (EC 4.2.1.96, codificada por PCBD1) a di-hidrobiopterina quinonoide (qBH2), que a DHPR (EC 1.6.99.7, codificada por QDPR) reduz de novo a BH4 com consumo de NADH [4]. A qBH2 é instável e, se não for reduzida, rearranja-se em 7,8-di-hidrobiopterina, já não substrato da DHPR mas recuperável pela di-hidrofolato redutase na presença de NADPH [4, 33].

A síntese de novo de BH4 parte do trifosfato de guanosina (GTP) em três passos dependentes de Mg²⁺, Zn²⁺ e NADPH: a GTPCH (EC 3.5.4.16, GCH1), passo comprometido e limitante, converte GTP em 7,8-di-hidroneopterina trifosfato; a 6-piruvoil-tetra-hidropterina sintase (PTPS, EC 4.6.1.10, PTS), antigamente designada «enzima de eliminação de fosfato», remove irreversivelmente o trifosfato e forma 6-piruvoil-tetra-hidropterina; a SR (SPR) completa a redução NADPH-dependente das duas cetonas da cadeia lateral [4]. A SR participa também na via de recuperação (salvage), convertendo sepiapterina em 7,8-di-hidrobiopterina, depois reduzida a BH4 pela di-hidrofolato redutase. Aldose redutases, carbonil redutases e a 3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 podem substituir a SR no fígado, mas a sua baixa expressão no cérebro explica que o défice de SR cause défice central de BH4 com metabolismo hepático da Phe praticamente normal [4, 44].

A BH4 é cofator não só da PAH mas também da tirosina hidroxilase (síntese de L-dopa, dopamina, noradrenalina e adrenalina), das triptofano hidroxilases 1 e 2 (síntese de 5-hidroxitriptofano e serotonina), das três sintases do óxido nítrico e da gliceril-éter mono-oxigenase [3, 4]. Esta partilha de cofator explica a diferença essencial entre o défice de PAH, em que a lesão resulta da toxicidade da Phe, e os défices de BH4, em que a lesão é dominada pela falta central de dopamina e serotonina, com graus de HPA que vão do normal a >2000 µmol/L [3]. O DNAJC12, uma proteína de choque térmico de 40 kDa da família HSP40, funciona como co-chaperone da HSP70 no enrolamento correto das três hidroxilases de aminoácidos aromáticos (PAH, tirosina hidroxilase, triptofano hidroxilases 1 e 2); o seu défice reduz simultaneamente a atividade das três, produzindo HPA ligeira com défice de aminas biogénicas e pterinas normais [2, 31, 43].

2.2 O gene PAH e o espectro de variantes

O SGRT refere mais de 400 variantes, número entretanto ultrapassado. O gene PAH localiza-se em 12q23.2 (citobanda histórica 12q22–q24.1), tem 13 exões e foi clonado em 1983; no fígado foram identificadas três isoenzimas de PAH com peso molecular e constantes cinéticas idênticas mas carga diferente, todas ausentes na PKU clássica [33, 37]. Foram descritas mais de 1200 variantes patogénicas (base BIOPKU/PAHvdb); no levantamento de Hillert e colaboradores, com 16 092 doentes de 51 países, identificaram-se 758 variantes, das quais as mais frequentes foram NM_000277.3:c.1222C>T p.(Arg408Trp) (22,2% dos alelos), NM_000277.3:c.1066-11G>A (numeração histórica IVS10-11G>A; 6,4%) e NM_000277.3:c.782G>A p.(Arg261Gln) (5,5%) [2, 14]. Cerca de 73% dos genótipos são heterozigotias compostas, 27% homozigotias e 55% dos 3659 genótipos diferentes ocorreram num único indivíduo [14]. Quanto ao tipo, cerca de dois terços das variantes são missense, 13% pequenas deleções, 12% de splicing, 6% nonsense e 1% pequenas inserções; as grandes deleções são raras, e a deleção/duplicação de exões detetada por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) representa 2–3% dos alelos patogénicos [1, 33]. Muitas variantes envolvem dinucleótidos CpG, de elevada mutabilidade [33].

O mecanismo predominante das variantes missense não é a perda de atividade catalítica intrínseca, mas o mau enrolamento proteico, com agregação e degradação acelerada da enzima. A comparação entre NM_000277.3:c.311C>A p.(Ala104Asp) (associada a HPA ligeira) e NM_000277.3:c.470_471delinsAC p.(Arg157Asn) (associada a PKU clássica) mostrou que a variante grave codifica uma proteína degradada mais rapidamente [33]. A BH4 em doses farmacológicas atua como chaperone químico, estabilizando a conformação, protegendo a PAH da inativação e aumentando a concentração efetiva de enzima; diferentes genótipos mostram resposta ótima a diferentes concentrações de Phe, e Erlandsen e colaboradores demonstraram em 2004 a correção de defeitos cinéticos e de estabilidade pela BH4 em variantes específicas [2, 33]. A p.Arg408Trp, pelo contrário, expressa 100% do ARNm mas menos de 1% de atividade e de proteína imunorreativa [33].

O genótipo correlaciona-se com o fenótipo bioquímico (Phe pré-tratamento e tolerância à Phe), que é determinado pelo alelo mais ligeiro nos heterozigotos compostos; o sistema de valores fenotípicos alélicos (APV, allelic phenotype value) permitiu prever o fenótipo em 88% e a resposta à BH4 em 83% dos casos [2, 14]. Persistem, contudo, genótipos com fenótipos inconsistentes, e as correlações entre genótipo e evolução neurológica, intelectual ou comportamental são fracas, porque intervêm a adesão terapêutica e a variabilidade individual do transporte de Phe através da barreira hematoencefálica [2, 33]. Por isso, com exceção dos doentes com duas variantes nulas, a resposta à BH4 deve sempre ser testada clinicamente [2, 45].

2.3 Genes do metabolismo da BH4 e do DNAJC12

O GCH1 (14q22.2, seis exões, ≈30 kb) tem uma dupla expressão clínica: variantes bialélicas causam HPA com défice de neurotransmissores (forma recessiva, rara: apenas 5 de 104 alelos mutantes na série de Thöny e Blau), enquanto variantes heterozigóticas causam a distonia dopa-responsiva (doença de Segawa), sem HPA basal [4, 12]. Na forma dominante propôs-se um mecanismo dominante-negativo, e o fornecimento residual de BH4 basta para a PAH hepática mas não para a tirosina hidroxilase nigroestriatal, cuja afinidade pelo cofator é a mais exigente [4, 44]. A penetrância é incompleta e superior no sexo feminino (87% versus 38%; 100% versus 55%; 87% versus 35% em três séries) [12].

O PTS (11q23.1) tem seis exões e uma grelha de leitura de 435 pb; as variantes distribuem-se por todos os exões, com NM_000317.3:c.155A>G p.(Asn52Ser) e NM_000317.3:c.259C>T p.(Pro87Ser) frequentes em populações asiáticas, a segunda em 42% dos doentes chineses [4]. O QDPR (4p15.32) codifica uma proteína de 25,7 kDa e tem mais de 50 variantes descritas, entre as quais uma inserção de um codão de treonina entre os resíduos 122 e 123 [4]. O PCBD1 (10q22.1, quatro exões em 5 kb) codifica uma proteína bifuncional: no citoplasma é a PCD; no núcleo, como DCoH, promove a dimerização dos fatores de transcrição HNF1A e HNF1B, o que explica que variantes bialélicas se associem a hipomagnesemia por perda renal de magnésio e a diabetes de tipo MODY3 (maturity onset diabetes of the young) [4, 46, 47]. O SPR (2p13.2) tem um efeito fundador em Malta, onde a homozigotia para NM_003124.5:c.596-2A>G foi o genótipo mais frequente [48]. O DNAJC12 (10q21.3) causa doença autossómica recessiva por variantes bialélicas [2].

2.4 Fisiopatologia da lesão neurológica no défice de PAH

A lesão cerebral da PKU está causalmente relacionada com a concentração sanguínea de Phe, embora o mecanismo não esteja totalmente esclarecido [2]. A Phe compete com os outros aminoácidos neutros grandes (LNAA, large neutral amino acids: Tyr, triptofano, leucina, isoleucina, valina, metionina) pelo transportador LAT1 (sistema L) da barreira hematoencefálica; a HPA reduz assim a entrada cerebral de Tyr, triptofano e metionina e, em consequência, a síntese de dopamina, noradrenalina e serotonina [2]. A relação entre a Phe sanguínea e cerebral é de cerca de 4:1, com variabilidade individual demonstrada por espectroscopia de ressonância magnética [2]. A Phe elevada inibe ainda diretamente a hidroxilação da Tyr a dopamina e a descarboxilação do 5-hidroxitriptofano a serotonina; os ácidos fenilpirúvico, feniláctico e fenilacético inibem a descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos e a descarboxilase do ácido glutâmico, reduzindo também o ácido γ-aminobutírico (GABA) [2, 33].

A Tyr torna-se um aminoácido semiessencial, e a menor disponibilidade de Tyr, associada à inibição da tirosinase pela Phe, explica a hipopigmentação da pele, cabelo e íris [2, 33]. Os metabolitos fenilpiruvato, fenilacetato, fenilacetilglutamina, fenil-lactato e orto-hidroxifenilacetato não são metabolitos anormais, mas metabolitos normais presentes em quantidade excessiva; o fenilacetato confere o odor «a rato» (mousy, também descrito como «mofo» ou «a lobo») e o fenilpiruvato é responsável pela reação positiva com cloreto férrico, com relação aproximadamente linear entre a Phe sanguínea e a sua excreção urinária [33]. Na PKU clássica não tratada, a Phe plasmática é quase sempre superior a 1200 µmol/L, com atividade de PAH indetetável e ausência de material imunorreativo nas três isoenzimas hepáticas [33]. Do ponto de vista neuropatológico, cérebros de doentes não tratados mostram menor arborização dendrítica, sinaptogénese deficiente e mielinização perturbada [2]. A síntese e o turnover proteico corporal, avaliados com ¹³C-leucina, são normais [33].

2.5 Fisiopatologia dos défices de BH4 e do DNAJC12

Nos défices de síntese (GTPCH, PTPS) ou de reciclagem (DHPR, PCD), a apoenzima PAH é normal mas não funciona por falta de cofator; o défice de BH4 compromete em simultâneo a tirosina hidroxilase e as triptofano hidroxilases, com redução no líquido cefalorraquidiano (LCR) do ácido homovanílico (HVA, metabolito da dopamina), do ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA, da serotonina), do ácido vanilmandélico e do 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol [3, 4]. Como é possível haver doença neurológica grave com HPA ligeira, a BH4 residual parece relativamente mais suficiente para a PAH do que para as hidroxilases cerebrais [4]. A hiperprolactinemia é marcador da falta de dopamina, que normalmente inibe a prolactina [3]. No défice de DHPR acrescenta-se o défice cerebral de folato (5-metiltetra-hidrofolato baixo no LCR), com desmielinização perivascular multifocal da substância branca subcortical e microcalcificações perivasculares nos gânglios da base, semelhante à toxicidade do metotrexato ou à má absorção de folato [4, 6]. No défice de PCD, a 4a-carbinolamina rearranja-se não enzimaticamente em 7-biopterina (primapterina), cuja excreção é característica; a desidratação pode ocorrer espontaneamente, o que contribui para o fenótipo ligeiro [4].

2.6 Fisiopatologia da embriofetopatia por PKU materna

A Phe atravessa a placenta por transporte ativo, e as concentrações fetais são 1,2 a 1,9 vezes superiores às maternas; o fígado fetal metaboliza mal a Phe, de modo que o feto, independentemente do seu genótipo, é exposto a HPA com efeitos sobre a mielinização, a síntese proteica cerebral, a produção de neurotransmissores e a organogénese cardíaca [2, 11]. O Estudo Colaborativo da PKU Materna mostrou ausência de efeito deletério abaixo de cerca de 360 µmol/L, perda de cerca de três pontos nos índices de desenvolvimento por cada 60 µmol/L acima deste limiar e cardiopatia congénita apenas com concentrações muito superiores (≥900 µmol/L), com 50% das mães de crianças com cardiopatia a terem médias ≥1500 µmol/L [2, 49]. Os efeitos teratogénicos assemelham-se aos da síndrome alcoólica fetal [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Classificação bioquímica do défice de PAH

O défice de PAH é um contínuo de gravidade. As classificações tradicionais baseiam-se na Phe sanguínea sem tratamento, numa sobrecarga proteica padronizada ou na resposta à BH4, e têm utilidade para indicar a necessidade e o tipo de tratamento [2]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2023 abandonou a terminologia tradicional, que continua presente na literatura histórica [1, 17]. A distribuição mundial de fenótipos é de 62% PKU clássica, 22% PKU ligeira e 16% HPA ligeira [14].

Na nomenclatura de Kayaalp, adotada no GeneReviews, «PKU» refere-se a Phe não tratada >1000 µmol/L, «HPA não-PKU» a 120–1000 µmol/L, e «HPA ligeira» a 360–600 µmol/L; os limiares variam, portanto, consoante a fonte [1]. O protocolo do ATLAS considera PKU clássica qualquer Phe >600 µmol/L e HPA quando <300 µmol/L, com restrição parcial entre 300 e 600 µmol/L [33]. Os doentes com variantes da PAH com atividade parcial (10–20% do normal em biópsias hepáticas) toleram mais de 75 mg/kg/dia de Phe [33].

3.2 PKU clássica não tratada

O recém-nascido com PKU é normal ao nascer; a Phe é normal no sangue do cordão e sobe rapidamente nos primeiros dias de vida [2]. A deficiência intelectual pode não ser evidente durante meses, mas, sem tratamento, estima-se a perda de cerca de 50 pontos de quociente de inteligência (QI) no primeiro ano de vida [33]. A história natural é de lesão neurológica progressiva e irreversível, com deficiência intelectual moderada a profunda (QI ≤50) em todos exceto cerca de 1% dos doentes não tratados, alguns com inteligência limítrofe [2, 33].

As imagens do ATLAS ilustram a variabilidade de pigmentação: lactentes sauditas com PKU clássica de pele e cabelo escuros, um rapaz de dez anos de um orfanato romeno diagnosticado aos sete anos, hiperativo, com convulsões, marcha atípica e cabelo louro com olhos castanho-esverdeados, e irmãos institucionalizados com deficiência profunda [33]. No passado, a maioria dos doentes não tratados necessitava de cuidados institucionais [33].

3.3 PKU tratada precocemente

Com tratamento iniciado nas primeiras semanas, o desenvolvimento intelectual é próximo do normal, mas persiste uma redução modesta e mensurável do QI e alterações das funções executivas, da atenção, da velocidade de processamento e da motricidade fina, correlacionadas com a Phe; uma revisão de 55 estudos (1991–2021) e uma meta-análise de 14 estudos mostraram QI mais elevado nos indivíduos com Phe <360 µmol/L durante toda a vida [1]. Os doentes tratados apresentam maior prevalência de ansiedade, depressão e baixa autoestima, embora sem correlação consistente com a Phe e com problemas semelhantes aos de outras doenças crónicas [1, 2]. Em crianças de oito anos tratadas desde o período neonatal foram descritos maneirismos, hiperatividade e ansiedade, duas vezes mais frequentes com controlo menos estrito, embora um questionário de personalidade aplicado a 586 crianças alemãs de dez anos não tenha mostrado diferenças em relação aos controlos; numa série britânica de 15 doentes bem controlados com QI normal houve défices de planeamento e atenção, 35 doentes comparados com 35 diabéticos emparelhados mostraram menor velocidade de desempenho, e 25 adultos tratados precocemente tinham inteligência normal mas resultados inferiores aos dos irmãos [33]. Uma revisão de 2010 identificou resultados subótimos em doentes tratados precocemente só com dieta nos domínios neurocognitivo, psicossocial, nutricional, de qualidade de vida, ósseo e cerebral [33]. O ATLAS descreve as «incapacidades ocultas»: disfunção executiva (iniciação da resolução de problemas, formação de conceitos, raciocínio, controlo inibitório, flexibilidade cognitiva), menor velocidade de processamento, dificuldades sociais e emocionais; a tomografia por emissão de positrões com ¹⁸F-desoxiglicose mostrou menor utilização de glicose no córtex pré-frontal, somatossensitivo e visual e maior atividade no tálamo e sistema límbico [33].

No adulto, a doença neurológica franca é rara: tremor e hiper-reflexia podem ocorrer em doentes bem tratados ou com dieta relaxada; a degenerescência combinada subaguda da medula por défice profundo de vitamina B12 ocorre em adultos que abandonaram os suplementos de aminoácidos mas mantêm dieta pobre em proteína natural; a perda visual cortical é muito rara e associada a mau controlo na infância ou adolescência, e pode melhorar com a reintrodução da dieta [2]. As alterações da substância branca na ressonância magnética (RM) surgem após períodos prolongados de Phe elevada e são reversíveis em 3–6 meses de dieta estrita; numa série, 67% dos doentes com menos de 10 anos tinham substância branca normal, contra apenas 4% dos maiores de 20 anos, sem deterioração clínica [2]. A imagem por tensor de difusão mostra difusividade reduzida com anisotropia fracionada intacta, sugerindo axónios estruturalmente íntegros [2]. A latência das sacadas visuais foi mais longa com Phe >1200 µmol/L e normalizou com melhor controlo, embora outros estudos não tenham confirmado esta relação [2].

Foram também descritos défices de selénio, zinco, ferro, retinol e ácidos gordos polinsaturados de cadeia longa ómega-3 (LC-PUFA), carnitina sérica baixa em lactentes tratados com menos de dois anos, crescimento linear deficiente associado a pré-albumina <20 mg/dL e doença renal crónica (redução da taxa de filtração glomerular, proteinúria e hipertensão) em doentes de 15–43 anos, atribuída à ingestão vitalícia de misturas de aminoácidos [2, 33]. A densidade mineral óssea pode estar reduzida, mas os dados agregados não indicam relevância clínica [1, 2]. Os homens com PKU podem ter contagem e volume espermáticos baixos; num inquérito norte-americano, 40 homens tinham 64 filhos sem anomalias atribuíveis à PKU paterna [33].

3.4 Défices de BH4

Os défices de BH4 com HPA (GTPCH recessivo, PTPS, DHPR, PCD) partilham, exceto o de PCD, um quadro de encefalopatia progressiva. O lactente parece normal ao nascer; há tendência a baixo peso ao nascer e prematuridade, sobretudo no défice de PTPS, com tremor fino, hipoglicemia e dificuldades alimentares; o desenvolvimento pode ser normal até aos 2–3 meses, seguindo-se diminuição da atividade espontânea ou perda do controlo cefálico [3, 4]. Instala-se hipotonia axial com hipertonia dos membros, pupilas mióticas, hiper-reflexia, hipocinesia, coreia distal, mioclonias, crises oculógiras (que podem durar horas), tremor extrapiramidal, face inexpressiva, rigidez «em cano de chumbo» ou «em roda dentada», síndrome do «bebé rígido» com torcicolo e opistótonos, sialorreia por disfagia, hipertermia sem infeção, sudação, sonolência e irritabilidade, com flutuação diurna atribuída à variação das monoaminas [4]. As convulsões são caracteristicamente mioclónicas, mas podem ser tónico-clónicas, e o quadro é frequentemente mal rotulado como paralisia cerebral distónica [4]. A deficiência intelectual é geralmente profunda, com deterioração documentada de QI de 83 aos 20 meses para 24 aos 11 anos; a RM pode mostrar atrofia cerebral, hipersinal da substância branca, alterações dos gânglios da base e calcificações [3, 4].

Existem formas ligeiras: cerca de 15% dos doentes com défice de PTPS têm a forma «periférica», com neurotransmissores normais no LCR e atividade eritrocitária de 5–23% do normal; mais de 75% permanecem assintomáticos, mas 15% desenvolvem atraso, distonia ou sintomas autonómicos, e foi descrito um caso com distonia como sintoma principal aos 44 anos [3, 4]. Nas formas variantes de défice de DHPR com atividade residual, as manifestações podem ser mínimas ou tardias [4]. No défice de DHPR, a hipotonia axial com hipertonia distal está presente mesmo sob dieta restrita em Phe, mais de metade dos doentes tem convulsões, a fala é o domínio mais afetado e a maioria evolui com deficiência intelectual ligeira a moderada; a RM pode mostrar hipersinal T2/FLAIR nos gânglios da base, calcificações e inversão hipocampal incompleta [6]. No défice de PCD o quadro é ligeiro e transitório (tremor ligeiro dos membros superiores, hipertonia ou hipotonia neonatais transitórias); apenas um de 23 doentes da base BIODEF precisou de BH4 e precursores, mas na adolescência surgem hipomagnesemia e diabetes tipo MODY3 [4, 26].

A forma recessiva do défice de GTPCH é heterogénea: gémeas com rigidez, tremor e distonia neonatais; uma criança com o quadro típico desde os seis meses; e um rapaz com perda motora e da fala entre os quatro e os seis anos, distonia generalizada e hiper-reflexia; alguns destes doentes não tinham HPA basal, mas a sobrecarga oral de Phe revelou conversão deficiente em Tyr [4]. Na mortalidade documentada na base BIODEF, cerca de 10% dos doentes morreram, a maioria com diagnóstico e tratamento tardios, frequentemente nos primeiros cinco anos (broncopneumonia grave, morte súbita); mesmo com tratamento precoce, nem todos evoluem normalmente, e um fenótipo ligeiro pode agravar-se com a idade [4].

3.5 Défice de sepiapterina redutase e distonia dopa-responsiva por GCH1

O défice de SR não causa HPA e escapa ao rastreio neonatal. Desde a descrição original em 2001 foram reportados cerca de 60 probandos [42, 48]. Na série de Friedman e colaboradores, intitulada «uma imitação tratável da paralisia cerebral», os sintomas começaram nos primeiros meses com hipotonia, seguindo-se distonia, coreia, crises oculógiras, tremor, espasticidade, microcefalia, atraso de crescimento, comportamento depressivo e agressivo e atraso psicomotor, com variação diurna, disautonomia (sialorreia, instabilidade térmica, hipersónia, sudação, palidez) e atraso diagnóstico de anos a décadas [4, 50]. As frequências no GeneReviews são: atraso motor e da fala 80%, hipotonia axial 75%, distonia 70%, crises oculógiras 70%, flutuação diurna 60%, sinais parkinsonianos 60%, deficiência intelectual 50%, hipertonia dos membros, hiper-reflexia, alterações psiquiátricas e disfunção autonómica 45% cada, perturbação do sono 40% e convulsões 10% [48]. O tremor em repouso dos membros e da cabeça, inibido pelo contacto cutâneo, foi descrito como sintoma de apresentação no lactente [44]. A depleção de dopamina causa também alterações endócrinas (défice de hormona de crescimento, IGF-1 e IGFBP-3 baixos, hipotiroidismo com T3, T3 livre e T4 reduzidas) e perturbações do sono (hipersónia), que respondem à levodopa [48].

A distonia dopa-responsiva por GCH1 dominante manifesta-se classicamente por distonia postural de um membro inferior, com início médio aos seis a sete anos (16 meses a 13 anos no ATLAS; descrita até depois dos 50 anos), progressão para os quatro membros em 10–15 anos, distonia de ação e tremor das mãos, com cognição intacta e melhoria após o sono [4, 44]. Cerca de 20% têm hiper-reflexia e «dedo estriatal» que simula sinal de Babinski; o início no adulto pode ser parkinsoniano [4, 44].

3.6 Défice de DNAJC12

Foram descritos mais de 45 doentes até à 7.ª edição do tratado Inborn Metabolic Diseases de Saudubray e colaboradores (aqui abreviado SAUD) e 56 na revisão sistemática de Manti e colaboradores (2026), com Phe ao diagnóstico geralmente <600 µmol/L [2, 51]. O espetro vai de indivíduos assintomáticos a perturbações do neurodesenvolvimento com deficiência intelectual e problemas psiquiátricos, distonia-parkinsonismo na segunda década e parkinsonismo de início precoce, estático e responsivo à levodopa, em adultos previamente assintomáticos [51]. A HPA foi a alteração metabólica mais constante; o HVA e o 5-HIAA no LCR estavam baixos em 18 e 20 de 29 doentes sintomáticos, respetivamente, com relação HVA/5-HIAA elevada [2, 51].

3.7 Síndrome da PKU materna

Os filhos de mulheres com PKU clássica não tratada apresentam deficiência intelectual (92%), microcefalia presente desde o nascimento (73%), cardiopatia congénita (12%), baixo peso ao nascer <2500 g (40%) e dismorfismo facial; ocorrem abortamentos espontâneos em cerca de 24% das gestações [2, 11, 39]. O fenótipo facial inclui epicanto, hipoplasia maxilar, ponte nasal achatada e nariz arrebitado, filtro longo e lábio superior fino, micrognatia, face arredondada, microftalmia, fendas palpebrais amplas, glabela proeminente, hipertelorismo, estrabismo, palato ogival e fenda labial/palatina [11, 13]. As cardiopatias mais associadas são a tetralogia de Fallot e a coartação da aorta, seguidas de persistência do canal arterial, comunicações interauriculares e síndrome do coração esquerdo hipoplásico; o registo de anomalias congénitas do Texas identificou maiores odds ratios para transposição das grandes artérias, defeitos do septo auriculoventricular, coartação, tetralogia de Fallot, coração esquerdo hipoplásico e estenose/atresia pulmonar [1, 11, 13]. A Oxford Desk Reference estima o risco de cardiopatia em cerca de 15% na PKU materna [52]. Outras anomalias relatadas incluem atresia do esófago/fístula traqueoesofágica, gastrosquisis, atresias intestinais, espinha bífida, hérnia diafragmática e fenda labial com ou sem fenda palatina [1, 11]. No seguimento, 22% dos indivíduos com síndrome da PKU materna estavam medicados para PHDA e 34% tinham ansiedade e/ou depressão [1].

Fonte: Oxford Desk Reference, Tabela 6.11, reproduzida de Levy e Ghavami (1996); para converter µmol/L em mg/dL multiplicar por 0,0165 [13, 53].

O risco de microcefalia é de 5–18% se a Phe materna estiver otimizada antes das 10 semanas, de 67% se não estiver controlada até às 30 semanas e superior a 90% se nunca for controlada; com Phe >600 µmol/L de forma consistente no início da gestação, o risco de cardiopatia é de 8–12% [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Nos países com rastreio neonatal, o reconhecimento do défice de PAH faz-se antes de qualquer sintoma, através de um resultado fora do intervalo de referência. O clínico que recebe esse resultado deve confirmar o valor junto do laboratório de rastreio, verificar que o recém-nascido está clinicamente bem, consultar a ficha de ação (ACT sheet) do ACMG e pedir aminoácidos plasmáticos e pterinas urinárias ou em sangue seco antes de iniciar qualquer restrição dietética; o encaminhamento para um centro de doenças metabólicas, com médico de metabolismo e nutricionista especializado, é urgente, com início da dieta idealmente na primeira semana de vida e Phe no intervalo terapêutico nas duas primeiras semanas [1, 17].

Fora do contexto do rastreio, o diagnóstico de PKU deve ser considerado em qualquer criança ou adulto com deficiência intelectual de qualquer grau, epilepsia, manifestações neurocomportamentais (incluindo traços autistas), perturbações do movimento, tremor ou sinais parkinsonianos (sobretudo no adulto), odor corporal a mofo, eczema e hipopigmentação da pele e do cabelo, em particular quando há consanguinidade ou irmãos afetados; a RM pode mostrar alterações da substância branca periventricular parietal e frontal, restrição da difusão e, ocasionalmente, atrofia cerebral ou cerebelosa [1]. Isto aplica-se a migrantes de países sem rastreio, a pessoas nascidas antes da introdução do rastreio e a resultados falsamente negativos [1, 33]. A Oxford Desk Reference recomenda, perante microcefalia de causa não esclarecida, o estudo bioquímico da urina materna para excluir PKU materna, e lista a PKU materna entre as doenças maternas crónicas a investigar perante uma cardiopatia congénita [52, 54].

Uma armadilha conhecida é a HPA transitória ou secundária: prematuros e recém-nascidos doentes, sobretudo após nutrição parentérica com aminoácidos, doentes com doença hepática (em que metionina, Tyr, leucina/isoleucina e Phe estão elevadas em conjunto), tratamento com quimioterápicos ou trimetoprim, e a tirosinemia transitória do recém-nascido, causa frequente de rastreio positivo, em que a Tyr é superior à Phe [2, 33]. Outra armadilha é o rastreio colhido antes das 24 horas, que já produziu falsos negativos em doentes com défice de PTPS, e a existência de falsos negativos no défice de DHPR; uma Phe normal no rastreio não exclui um défice de BH4 numa criança com quadro neurológico compatível [4–6].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Rastreio neonatal

A Phe é normal ao nascimento e sobe nos primeiros dias, pelo que o rastreio exige ingestão proteica prévia [2, 33]. A idade de colheita varia entre o 1.º e o 5.º dia consoante o país; o GeneReviews indica 24–72 horas, e no Reino Unido a colheita faz-se idealmente ao 5.º dia (aceitável entre o 5.º e o 8.º), com consentimento verbal dos pais [1, 2, 36]. Os métodos evoluíram do teste microbiológico de inibição de Guthrie para métodos enzimáticos, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e, atualmente, MS/MS, que mede Phe e Tyr na mesma gota e permite o rastreio alargado de dezenas de doenças [2, 33, 36]. O teste de Guthrie é inadequado onde a hepatite neonatal e a prematuridade são frequentes, porque não distingue a HPA da tirosinemia; a relação Phe/Tyr acima de 3 (ou 3,2) indica HPA, e em Taiwan, com MS/MS, a HPA teve frequência de 1:5882, com 40 casos de HPA ligeira para 20 de PKU clássica ou ligeira [33]. Os limiares de positividade variam entre 120 e 240 µmol/L; a diretriz ACMG de 2025 usa >130 µmol/L (intervalo normal 30–90 µmol/L) e as diretrizes europeias de 2025 >120 µmol/L (2 mg/dL), ambos com Phe/Tyr >3 [2, 6]. No Brasil, a colheita no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) deve ser feita a partir das 72 horas de vida [10].

Em Portugal, o Programa Nacional de Rastreio Neonatal, com laboratório nacional centralizado no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA), rastreou 2 590 700 recém-nascidos para PKU entre 1979 e 2008 (prevalência 1:11 031), introduziu o rastreio alargado por MS/MS em 2004, não é obrigatório e tem cobertura de 99,8%, incluindo as Regiões Autónomas; nos primeiros quatro anos de MS/MS a especificidade global foi de 99,9% e a sensibilidade de 100% [15]. Em Inglaterra, o rastreio em gota de sangue seco inclui PKU, hipotiroidismo congénito, drepanocitose, fibrose quística, défice de MCAD, doença da urina em xarope de ácer, acidemia isovalérica, acidúria glutárica tipo 1 e homocistinúria, com incidência de PKU de 1:10 000 [36]. Nos Estados Unidos, o Newborn Screening Saves Lives Act (2007) promoveu um painel mínimo de pelo menos 29 doenças em todos os estados; nos Países Baixos o rastreio é voluntário com consentimento informado, a Alemanha rastreia 15 doenças e, no Médio Oriente e Norte de África, a cobertura é heterogénea [36].

Em França, segundo o PNDS da HAS (2018), o rastreio existe desde 1972, com colheita em papel de filtro entre as 48 e as 72 horas e positividade acima de 180 µmol/L (3 mg/dL) com a técnica então em uso: entre 180 e 360 µmol/L repete-se a colheita, que é negativa se descer abaixo de 180 µmol/L; acima de 360 µmol/L no rastreio, ou acima de 180 µmol/L na repetição, o centro de rastreio avisa o médico de referência, e o recém-nascido deve ser visto idealmente no próprio dia se a Phe exceder 360 µmol/L [28]. A avaliação inclui nova Phe, perfil de pterinas urinárias e atividade de DHPR no sangue (colhidos antes de qualquer BH4), provas hepáticas e aminoácidos plasmáticos para excluir causas secundárias, genotipagem e teste com BH4 se a Phe de controlo exceder 360 µmol/L; o PNDS previa que a passagem à espectrometria de massa em tandem baixasse o limiar de rastreio para cerca de 120 µmol/L, a afinar na implementação [28]. O diferencial neonatal do PNDS inclui os défices de BH4 (urgentes, com défice de neurotransmissores e, na DHPR, de folato cerebral), o défice de DNAJC12 (descrito em 2017, diagnóstico molecular após exclusão das outras causas, tratado com BH4 e precursores de neurotransmissores), as doenças com insuficiência hepática (galactosemia, intolerância hereditária à frutose, tirosinemia, défices da cadeia respiratória) e as causas não metabólicas (HPA transitória sobretudo no prematuro, perfusão de aminoácidos, insuficiência hepatocelular neonatal de qualquer causa, fármacos como trimetoprim, metotrexato e antifólicos) [28]. A classificação em PKU (Phe sem tratamento acima de 360 µmol/L) ou hiperfenilalaninemia moderada permanente (HMP, 120–360 µmol/L, só vigilância) só é definitiva depois dos 2 anos com dieta normal, porque a Phe neonatal depende também do catabolismo e do aporte de leite; nos lactentes com HMP amamentados, o desmame pode revelar uma PKU, e a Phe faz-se em casa, em papel de filtro, semanal a mensalmente até ao fim da diversificação [28]. Fora do rastreio, o PNDS manda procurar a PKU perante atraso do desenvolvimento, traços autistas, agressividade, epilepsia ou microcefalia, sobretudo com eczema ou despigmentação, e doseia a Phe materna perante microcefalia inexplicada ou embriofetopatia não etiquetada num filho [28]. A RM cerebral só está indicada perante sinais neurológicos ou psiquiátricos, sobretudo em adultos que abandonaram a dieta: o hipersinal T2 e as alterações da difusão da substância branca surgem a partir de cerca de 500 µmol/L, correlacionam-se com a Phe e são reversíveis [28].

5.2 Confirmação bioquímica do défice de PAH

O diagnóstico bioquímico estabelece-se com Phe sanguínea >120 µmol/L em amostra de seguimento (posterior ao rastreio), relação Phe/Tyr ≥3 e exclusão de defeitos de síntese ou reciclagem de BH4 por doseamento quantitativo de pterinas (neopterina e biopterina) em urina ou sangue seco e da atividade de DHPR eritrocitária em sangue seco [1]. Concentrações >360 µmol/L requerem tratamento vitalício segundo o ACMG; entre 120 e 360 µmol/L exigem vigilância regular pelo menos até aos dois anos, enquanto a ingestão proteica aumenta [1, 17]. Na PKU clássica sob dieta normal a Phe sobe rapidamente para valores muito superiores a 1800 µmol/L e a urina contém ácido fenilpirúvico e orto-hidroxifenilacético; uma concentração ≥1200 µmol/L é diagnóstica de PKU clássica [33]. O teste do cloreto férrico a 10% (cor verde intensa) e o odor têm hoje apenas valor histórico ou em contextos sem rastreio [33].

O ATLAS descreve o protocolo de seguimento do rastreio positivo (Tabela 15.1), que se reproduz de forma condensada:

Historicamente, o diagnóstico era confirmado por prova de sobrecarga com Phe aos 90–110 dias e após o primeiro ano (por exemplo, 180 mg/kg de Phe durante três dias com leite evaporado), sendo interrompida quando a Phe atingia 1800–2400 µmol/L às 48 horas; em adolescentes, a sobrecarga causou hipoglicemia sintomática com hiperinsulinismo, e esta prática foi abandonada como rotina [33].

5.3 Diagnóstico molecular

A diretriz ACMG de 2025 recomenda fortemente o estudo molecular de PAH ao nascer para confirmar o diagnóstico, prever a gravidade e a resposta à BH4 e permitir o aconselhamento genético; a análise molecular não é necessária para iniciar o tratamento e não o deve atrasar [1, 17]. A sequenciação dos 13 exões e regiões intrónicas adjacentes deteta 95–99% das variantes; se só for encontrada uma ou nenhuma, segue-se a pesquisa de deleções/duplicações (2–3%) [1]. Um painel multigénico de HPA (PAH, GCH1, PTS, QDPR, PCBD1, DNAJC12) é a abordagem mais eficiente e é cada vez mais usado em paralelo com, ou em alternativa a, as pterinas quando estas não estão disponíveis em tempo útil [1, 3, 6]. Num doente sintomático sem diagnóstico, a sequenciação do exoma ou do genoma é apropriada, considerando variantes não codificantes quando a bioquímica é positiva e só se identifica um alelo [1]. A identificação bialélica de variantes de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico; as variantes classificam-se segundo o sistema ACMG/AMP de cinco classes [1]. Bases de dados de referência: BIOPKU (genótipos e resposta à BH4) e PAHvdb; para os genes da BH4, a base BIODEF e a PNDdb [1–3].

5.4 Diagnóstico diferencial bioquímico das HPA

Todos os recém-nascidos com HPA persistente devem ser estudados para défices de BH4, por bioquímica ou painel genético; embora nos europeus apenas cerca de 1–2% das HPA se devam a defeitos da biopterina, as implicações terapêuticas e de aconselhamento são completamente diferentes [1, 3, 4].

Fontes: SAUD Tabela 16.2 e secção 30.5; ATLAS Tabela 16.1; GeneReviews [3, 4, 6, 44, 48].

Os valores de referência de biopterina e neopterina urinárias em recém-nascidos e crianças são, respetivamente, 0,5–3,0 e 1,1–4,0 mmol/mol de creatinina, com proporção de biopterina de 20–80%; a BH4 plasmática normal é 1,4–3,0 ng/mL, no sangue 2,4–6,0 ng/mL e no LCR 20–60 nmol/L [4]. No défice de PTPS encontram-se as neopterinas mais elevadas e as maiores relações neopterina/biopterina de todos os defeitos; no défice de DHPR a ausência de retroinibição pode causar sobreprodução maciça de pterinas urinárias, mas houve doentes com pterinas normais, pelo que a medição da atividade de DHPR em sangue seco é o padrão de referência e deve ser feita em todos os recém-nascidos com HPA [4]. No défice de PCD, o padrão sugestivo (primapterina elevada) só é detetável na urina; a primapterina não está elevada em nenhum outro défice de BH4, e o consenso desaconselha a punção lombar nesta situação, porque as aminas e pterinas no LCR são normais [26]. No défice de SR, a sepiapterina urinária tem de ser pedida especificamente, porque não faz parte do perfil habitual de pterinas [48].

A prova de sobrecarga com BH4 é o método mais rápido de discriminar defeitos do cofator: suspensa a restrição de Phe 2–3 dias antes, com Phe inicial ≥400 µmol/L, administra-se uma dose única de 20 mg/kg de BH4 por via oral cerca de 30 minutos antes de uma refeição e doseiam-se a Phe e a Tyr às 0, 4, 8 e 24 horas; o teste é positivo se a Phe normalizar (habitualmente às 8 horas) com subida da Tyr, sendo a descida mais lenta no défice de DHPR; as pterinas às 4 horas confirmam absorção [3, 4]. Alguns doentes com défice de DHPR não foram detetados por esta prova, que não substitui as pterinas nem a enzima [4]. A prova combinada de Phe (100 mg/kg) e BH4 (20 mg/kg) identifica a PKU responsiva à BH4 e distingue defeitos de síntese e de regeneração quando as pterinas não estão disponíveis [3].

O estudo de HVA e 5-HIAA no LCR é essencial nos défices de BH4, para avaliar a gravidade, decidir o início de precursores e monitorizar; o LCR deve ser congelado de imediato em azoto líquido e guardado a −70 °C, centrifugado se hemático, e interpretado com intervalos de referência por idade [3, 6]. A atividade enzimática pode ser medida em eritrócitos (DHPR, PTPS), fibroblastos (DHPR, PTPS, SR) e fígado, fibroblastos estimulados por citocinas ou linfócitos estimulados (GTPCH), mas a confirmação é hoje preferencialmente molecular [3, 4]. Se o défice de PAH e os defeitos da biopterina forem excluídos, deve estudar-se o DNAJC12, cujo diagnóstico exige análise molecular [2, 31].

5.5 Teste de resposta à sapropterina e à sepiapterina

O consenso internacional de Muntau e colaboradores recomenda testar a resposta à sapropterina em doentes com Phe não tratada de 360–2000 µmol/L, exceto com duas variantes nulas: no recém-nascido, prova de 24 horas com resposta definida como descida da Phe ≥30%; em lactentes mais velhos, crianças, adolescentes e adultos, prova de ≥48 horas ou ensaio de 4 semanas, cujo critério principal é o aumento da tolerância à Phe; em grávidas que não atinjam Phe ≤360 µmol/L com dieta, deve ser considerada uma prova de 48 horas [45]. Sugeriu-se como definição de resposta clinicamente relevante um aumento de pelo menos 100% da tolerância à proteína natural após um ensaio prolongado [2]. O rótulo da sepiapterina prevê uma avaliação terapêutica de duas semanas: se a Phe não descer após duas semanas na dose máxima de 60 mg/kg/dia, o fármaco deve ser suspenso; a resposta não pode ser prevista por testes moleculares [23].

Tabela 5.5a — Teste de resposta à BH4 segundo o PNDS francês (2018) [28]

O teste tardio só se faz em quem tem indicação de tratamento (Phe sem tratamento acima de 360 µmol/L até aos 12 anos ou acima de 600 µmol/L depois) e depois de determinada a tolerância natural máxima; com teste neonatal prévio, a reavaliação faz-se depois do genótipo e do fim do crescimento rápido, isto é, depois dos 3 anos [28].

5.6 Diagnóstico da síndrome da PKU materna

Na consulta de genética, a Oxford Desk Reference recomenda heredograma com pesquisa de consanguinidade, registo da dieta e das últimas Phe maternas antes da gravidez, datação rigorosa da gestação e registo do controlo dietético e das Phe durante a gravidez, com referenciação imediata para aconselhamento dietético especializado se a gravidez prosseguir [13]. O diagnóstico baseia-se na associação dos achados clínicos no recém-nascido com a demonstração de Phe materna elevada durante a gravidez; deve medir-se a Phe numa mãe que tenha um filho com o quadro descrito, sobretudo em regiões sem rastreio neonatal ou com rastreio recente [2, 11]. O caso de Alghamdi e colaboradores mostra que a PKU clássica pode ser diagnosticada numa mulher de inteligência normal apenas pela história obstétrica, e reforça o valor da sequenciação genómica em mulheres com perdas gestacionais de repetição ou recém-nascidos com anomalias [55]. Na gravidez de uma mulher com mau controlo, a ecografia do segundo trimestre pode detetar cardiopatia e as do terceiro trimestre microcefalia e restrição de crescimento; recomenda-se ecografia de alta resolução e ecocardiografia fetal [1, 13].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A cobertura do teste deve ser explícita no relatório. A sequenciação dos 13 exões de PAH e das junções exão-intrão deteta a grande maioria das variantes, mas não identifica deleções ou duplicações de um ou mais exões (2–3% dos alelos), que exigem MLPA ou análise de número de cópias validada, nem variantes intrónicas profundas ou reguladoras, que só um painel com cobertura intrónica, o genoma ou o estudo de ARN podem revelar; por isso, perante HPA bioquimicamente confirmada com uma única variante identificada, o resultado é incompleto e não exclui o diagnóstico [1, 33]. Uma aparente homozigotia deve ser confirmada pelo estudo dos progenitores, porque pode corresponder a deleção de um alelo, dissomia uniparental ou variante de novo [1]; nos heterozigotos compostos, só o estudo parental demonstra que as duas variantes estão em trans. O mosaicismo tem pouca relevância prática nestas doenças recessivas, e o rastreio neonatal bioquímico continua a ser o teste de primeira linha, que o estudo genético complementa mas não substitui [1, 17].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com os critérios aplicados, e as limitações técnicas [1, 57]. Os transcritos MANE Select (versão 1.5, confirmada no ficheiro de resumo MANE do NCBI) são NM_000277.3 para PAH, NM_000161.3 para GCH1, NM_000317.3 para PTS, NM_000320.3 para QDPR, NM_000281.4 para PCBD1, NM_003124.5 para SPR e NM_021800.3 para DNAJC12 [58]. Grande parte da literatura de PKU usa a nomenclatura histórica, que deve ser indicada a par da normalizada sem as misturar: IVS10-11G>A corresponde a c.1066-11G>A, IVS12+1G>A a c.1315+1G>A e R408W a p.Arg408Trp (c.1222C>T) [2, 14]. O painel de peritos em curadoria de variantes do ClinGen para PAH adaptou 13 regras ACMG/AMP à doença (limiares de frequência alélica, ensaios funcionais e critérios específicos do fenótipo) e curou mais de 700 variantes, cuja classificação deve ser preferida quando disponível no ClinVar [57]. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica por o doente responder à sapropterina ou à sepiapterina, nem por segregação parcial numa família; a resposta farmacológica é uma característica do genótipo e do fenótipo bioquímico e não um critério de patogenicidade, e o estudo de segregação nestas situações é investigação da variante e não teste preditivo [1, 45].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da síndrome da PKU materna faz-se com as embriofetopatias que combinam microcefalia, restrição de crescimento e cardiopatia:

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e alvos terapêuticos no défice de PAH

O objetivo do tratamento é reduzir a Phe sanguínea o suficiente para prevenir os efeitos neuropatológicos, cumprindo ao mesmo tempo as necessidades proteicas da idade; a Phe sanguínea depende da atividade residual de PAH e da ingestão de Phe, e na maioria dos doentes só a segunda pode ser modificada, exceto nos que respondem a fármacos [2]. A diretriz ACMG de 2023 (publicada em 2025), elaborada com a metodologia GRADE, transformou em recomendações fortes quatro pontos antes apoiados em evidência fraca: tratamento vitalício quando a Phe não tratada é >360 µmol/L; melhor resultado intelectual com Phe ≤360 µmol/L durante toda a vida; Phe ≤360 µmol/L antes da conceção; e estudo genético de PAH ao nascer [17]. As diretrizes europeias de 2017 recomendaram tratamento se a Phe não tratada for >600 µmol/L, tratamento de doentes com 360–600 µmol/L durante os primeiros 12 anos, ausência de tratamento a partir dos 12 anos se a Phe for <600 µmol/L (mantendo seguimento, sobretudo em mulheres), alvo de 120–360 µmol/L até aos 12 anos e 120–600 µmol/L depois, e 120–360 µmol/L na gravidez [16, 59]. A primeira revisão europeia (2025), com 21 profissionais, 87 recomendações (70 revistas e 20 temas novos) e literatura até setembro de 2022, manteve válido o texto de 2017 sempre que as recomendações não foram alteradas [18].

Com exceção da primeira década de vida e da gravidez, os níveis de evidência são geralmente baixos, e as diferenças entre países a partir dos 10 anos não têm demonstração clínica de relevância [2]. Historicamente, os níveis aceites variaram entre 180 e 900 µmol/L; Smith e colaboradores mostraram relação linear entre o QI e a Phe média acima de 300 µmol/L, com diferenças claras só acima de 800 µmol/L, e propuseram uma janela de 120–300 µmol/L [33]. Como a Phe é essencial, a restrição excessiva também é lesiva, sobretudo no lactente (atraso de crescimento e de desenvolvimento cognitivo, anorexia, apatia, alopecia, eritema perineal); por isso define-se um limite inferior de 120 µmol/L (a diretriz norte-americana admite 60–120 µmol/L) [2, 16, 26].

7.2 Tratamento dietético e fórmulas

A dieta da PKU foi o primeiro tratamento dietético eficaz de uma doença genética e serviu de modelo para outras aminoacidopatias, como a doença da urina em xarope de ácer e a homocistinúria clássica [2]. Para manter a Phe nos alvos, os doentes com PKU clássica têm de limitar a ingestão de Phe a 200–400 mg/dia, o equivalente a 4–8 g de proteína natural por dia [2]. A dieta é semissintética e tem três componentes [2]:

A suplementação de Tyr integra o tratamento dietético descrito no SGRT, porque a Tyr se torna semiessencial [2, 10]. No lactente usam-se fórmulas infantis isentas de Phe com ácidos gordos essenciais, minerais e vitaminas, em quantidades medidas, seguidas de leite materno à vontade (o leite materno tem teor relativamente baixo de Phe); na ausência de aleitamento, administra-se uma quantidade calculada de fórmula normal para cobrir a necessidade essencial de Phe [1, 2]. O ATLAS cita preparações históricas como Lofenalac, Analog XP e Phenex-1, e listagens de conteúdo de Phe dos alimentos [33]. O glicomacropéptido (GMP), um glicofosfopéptido de 64 aminoácidos com 2,0–5,0 mg de Phe por grama, pode substituir parcialmente as AAM em doentes mais velhos, com melhor palatabilidade, embora a evidência seja insuficiente para o recomendar como alternativa ao tratamento tradicional [2]. Em doença intercorrente, quando a dieta não é tolerada, administram-se líquidos hipercalóricos para contrariar o catabolismo proteico [2]. A suplementação com LC-PUFA melhorou potenciais evocados visuais e desempenho motor, mas num ensaio aleatorizado de seis meses doses de DHA até 7 mg/kg/dia não melhoraram a função neurológica em crianças de 5–13 anos; recomenda-se vigilância de vitamina B12, ferro, zinco, selénio e vitamina D [1, 2]. O ATLAS sugere suplementação de carnitina em lactentes tratados com menos de dois anos [33].

A monitorização da Phe deve ser semanal no primeiro ano, quinzenal na infância e mensal depois, em amostras colhidas de manhã, no pico, ou pelo menos quatro horas após uma refeição [2]. O ACMG recomenda: Phe semanal até 1 ano, quinzenal a mensal até aos 12 anos, mensal na adolescência e mensal a semestral no adulto; aminoácidos plasmáticos mensais a trimestrais no lactente e em cada consulta na infância; hemograma, albumina, pré-albumina, ferritina e 25-hidroxivitamina D com periodicidade definida por idade; consultas mensais no lactente, mensais a semestrais entre 1 e 7 anos e semestrais a anuais entre os 8 e os 18 anos [1, 27]. Nas pessoas com Phe não tratada entre 120 e 360 µmol/L, a Phe deve ser medida pelo menos até aos dois anos e depois anual ou bienalmente [1].

7.3 Sapropterina (Kuvan®)

A sapropterina (dicloridrato de sapropterina, Kuvan®, BioMarin) é uma formulação sintética do isómero ativo 6R da BH4 que atua como cofator e chaperone farmacológico da PAH residual, estabilizando a conformação da enzima [2, 45]. Foi aprovada pela FDA em dezembro de 2007 e pela EMA em 2 de dezembro de 2008; na UE está indicada na HPA de adultos e crianças de todas as idades com PKU responsiva e com défice de BH4 responsivo; nos EUA, o rótulo atual (agosto de 2024) cobre a HPA por PKU responsiva à BH4 a partir de um mês de idade, em associação com dieta restrita em Phe, pelo que o uso nos défices genéticos de BH4 é off-label nos EUA [21, 60]. Apresenta-se em comprimidos de 100 mg e em pó para solução oral (saquetas de 100 mg e 500 mg) [60].

A posologia norte-americana é de 10 mg/kg/dia numa toma única entre um mês e seis anos e de 10–20 mg/kg/dia a partir dos sete anos, administrada com uma refeição, de preferência à mesma hora, com ajuste entre 5 e 20 mg/kg/dia (máximo 20 mg/kg/dia) [60]. O RCM europeu, que é a referência em Portugal, não separa grupos etários: a dose inicial na PKU é de 10 mg/kg uma vez por dia em adultos e crianças, ajustada habitualmente entre 5 e 20 mg/kg/dia, com Phe medida antes e após uma semana e aumentos semanais até 20 mg/kg/dia durante um mês de avaliação; no défice de BH4, a dose inicial é de 2–5 mg/kg/dia, até 20 mg/kg/dia, repartida por 2 ou 3 tomas [21]. A dose inicial de 10–20 mg/kg/dia a partir dos 7 anos é, portanto, uma particularidade do rótulo norte-americano [21, 60]. Durante o período de avaliação não se deve modificar a ingestão de Phe; a resposta mais usada é a descida ≥30% da Phe (a EMA aceita também a obtenção de um nível definido pelo médico) no prazo de um mês [2, 21]. Nos défices de BH4 utiliza-se 2–5 mg/kg/dia, aumentando para 5–10 mg/kg/dia (máximo 20 mg/kg/dia), numa toma única ou repartida por 2–3 tomas [3, 21, 26]. Os efeitos adversos mais frequentes (≥4%) são cefaleia, rinorreia, dor faringolaríngea, diarreia, vómitos, tosse e congestão nasal, com taxas semelhantes às do placebo; não há efeitos graves a curto e médio prazo, e devem monitorizar-se a Phe (risco de hipofenilalaninemia, sobretudo em crianças), reações de hipersensibilidade [2, 4, 60].

No ensaio de fase III de Levy e colaboradores (89 doentes, idade média 20 anos), 10 mg/kg/dia durante seis semanas reduziram a Phe em média 236 µmol/L contra subida de 3 µmol/L com placebo; 44% versus 9% tiveram descida ≥30%, e os efeitos adversos possivelmente relacionados foram semelhantes (23% versus 20%) [61]. A resposta é mais frequente na PKU ligeira e na HPA (25–50% dos doentes com défice de PAH respondem), rara na PKU clássica e ausente com duas variantes nulas [1, 45]. Uma meta-análise referida no ATLAS mostrou desempenho cognitivo semelhante ao dos controlos em crianças tratadas antes dos seis anos, apesar de maior ingestão de Phe, e o tratamento pode melhorar a qualidade de vida num subgrupo [2, 33]. Nos registos KAMPER e PKUDOS (PKU-MOMs), com 79 gestações em 57 mulheres, a sapropterina foi bem tolerada e a Phe manteve-se no alvo em 82% das gestações, com a maioria dos recém-nascidos normais [62].

7.4 Sepiapterina (Sephience®)

A sepiapterina é um precursor natural da BH4 na via de recuperação das pterinas; é mais estável e atravessa as membranas celulares com mais eficiência do que a BH4, é convertida intracelularmente em BH4 pela SR e pela di-hidrofolato redutase e atua como ativador e chaperone da PAH; em voluntários saudáveis, a formulação CNSA-001 produziu aumentos de BH4 plasmática superiores aos da sapropterina em dose equivalente e aumentou a BH4 no LCR [1, 2]. O ensaio de fase 3 APHENITY (NCT05099640; 34 centros, 13 países, incluindo Portugal) incluiu doentes de todas as idades com Phe ≥360 µmol/L, excluindo défices primários de BH4: na parte 1, 73% (114/156) tiveram descida ≥15% da Phe e o rótulo FDA refere 66% com descida ≥30%; na parte 2, nos 98 respondedores aleatorizados, a sepiapterina (20, 40 e 60 mg/kg/dia em escalada) reduziu a Phe em 63% contra 1% com placebo (diferença média −395,9 µmol/L; p<0,0001), sem efeitos adversos graves; efeitos adversos ocorreram em 59% versus 33%, maioritariamente gastrointestinais ligeiros [23, 63].

A Comissão Europeia concedeu autorização de introdução no mercado em 19 de junho de 2025, para a HPA em adultos e crianças com PKU, sem restrição de idade ou de gravidade; a FDA aprovou-a em 28 de julho de 2025 para a HPA em adultos e crianças a partir de um mês com PKU responsiva à sepiapterina, em associação com dieta restrita em Phe [22, 23]. Apresenta-se em pó oral (saquetas de 250 mg e 1000 mg), disperso em água ou sumo de maçã ou misturado em alimento mole, numa toma diária com alimentos; doses diárias <1000 mg preparam-se como suspensão a 25 mg/mL [22, 23]. A dose inicial é de 7,5 mg/kg/dia abaixo dos seis meses, 15 mg/kg/dia dos seis meses a um ano, 30 mg/kg/dia de um a dois anos e 60 mg/kg/dia a partir dos dois anos (máximo 60 mg/kg/dia para todos); abaixo dos dois anos titula-se até ao máximo se a Phe não descer em duas semanas, e suspende-se se não houver resposta após duas semanas na dose máxima [23]. Os efeitos adversos mais comuns são diarreia, cefaleia, dor abdominal, hipofenilalaninemia, descoloração das fezes e dor orofaríngea (e infeções das vias respiratórias superiores no resumo europeu) [22, 23]. O GeneReviews nota que doentes não respondedores ou respondedores marginais à sapropterina podem responder à sepiapterina [1]. A aprovação refere-se ao défice de PAH; nos défices primários de BH4 a sepiapterina mantém-se investigacional [5, 6].

Os dois rótulos diferem em pontos com consequência prática. A indicação americana restringe-se à PKU «responsiva à sepiapterina» a partir de um mês de idade e manda suspender o fármaco se a Phe não descer após duas semanas na dose máxima [23]; a indicação europeia abrange a HPA de adultos e crianças com PKU sem mencionar resposta prévia, recomenda 60 mg/kg/dia a partir dos dois anos (com possibilidade de redução pelo médico), refere que no ensaio pivotal se usou como critério de resposta uma descida da Phe ≥15% ao fim de 14 dias, que não há dados controlados abaixo desse limiar, e deixa à decisão do médico a definição de resposta e a suspensão [64]. O resumo europeu recomenda, por precaução, evitar a sepiapterina durante a gravidez, por escassez de dados [64]. Segundo o promotor, o fármaco foi aprovado no Japão em dezembro de 2025 e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil em fevereiro de 2026, informação proveniente de relatório à Securities and Exchange Commission e não de documento das agências [65].

Depois da aprovação foram publicados três estudos relevantes. No ensaio de fase 3 AMPLIPHY (aberto, cruzado, comparador ativo; ≥2 anos), 67 de 82 participantes (81,7%) tiveram descida da Phe ≥20% na fase de seleção; nos 58 com descida ≥30% aleatorizados para sequências de quatro semanas, a sepiapterina a 60 mg/kg/dia reduziu a Phe em 437,0 µmol/L e a sapropterina a 20 mg/kg/dia (dose máxima autorizada) em 256,6 µmol/L, diferença de −180,4 µmol/L (IC 95% −229,5 a −131,4; p<0,0001), sem novos sinais de segurança [66]. A análise interina da extensão aberta do APHENITY (169 participantes, mediana de exposição de 72,9 semanas) mostrou, nos 102 submetidos a avaliação de tolerância, aumento da ingestão de Phe de 27,6 para 62,5 mg/kg/dia às 26 semanas, com efeitos adversos relacionados em 29,0% e suspensão por toxicidade em 1,8%; trata-se de um estudo sem grupo de controlo e o valor de p resulta de análise post hoc [67]. No défice de PTPS, um estudo de fase 1/2 em oito doentes de 2 a 20 anos mostrou normalização da Phe (<130 µmol/L) ao segundo dia com todas as doses testadas (2,5 a 20 mg/kg/dia durante sete dias), sem toxicidade limitante; com esta dimensão e duração, o uso nos défices de BH4 continua experimental e fora da indicação aprovada em ambas as jurisdições [68].

7.5 Pegvaliase (Palynziq®)

A pegvaliase é uma fenilalanina amónia-liase recombinante de Anabaena variabilis, conjugada com polietilenoglicol (PEG) para reduzir a imunogenicidade, que converte a Phe em ácido trans-cinâmico e amónia (metabolizada a ureia no fígado), independentemente da PAH e da BH4; é, por isso, eficaz em doentes com duas variantes nulas e permite frequentemente uma dieta normal [2, 69]. A FDA aprovou-a em 24 de maio de 2018 para adultos com Phe não controlada >600 µmol/L e, em 27 de fevereiro de 2026, alargou a indicação a doentes a partir dos 12 anos, com base num estudo aleatorizado em adolescentes de 12 a 17 anos em que 44% (16/36) tiveram eosinofilia [24]. Na UE, autorizada em 3 de maio de 2019, a indicação publicada no RCM é para doentes a partir dos 16 anos com controlo inadequado da Phe (>600 µmol/L) apesar do tratamento prévio [25]; em 21 de maio de 2026 o CHMP emitiu parecer favorável à extensão da indicação a partir dos 12 anos, e o titular comunicou a decisão favorável da Comissão Europeia em junho de 2026, mas à data desta revisão o RCM publicado pela EMA ainda não refletia a alteração [19, 20]. O parecer do CHMP não é, em si, uma autorização, e a decisão da Comissão não garante comercialização nem financiamento em cada Estado-Membro.

A extensão americana a adolescentes baseou-se no estudo 4 (NCT05270837), aberto, aleatorizado 2:1 contra dieta isolada durante 72 semanas, em 55 doentes de 12 a 17 anos (média 14,4 anos) com Phe >600 µmol/L: a Phe média passou de 1025 para 567 µmol/L com pegvaliase e de 1029 para 973 µmol/L com dieta, diferença de −409 µmol/L (IC 95% −579 a −240; p<0,0001); 94% dos doentes atingiram 20 mg/dia, 72% 40 mg/dia e 39% 60 mg/dia [24]. Numa série retrospetiva de quatro centros norte-americanos (53 doentes de 14 a 22 anos), 64% atingiram eficácia, com Phe média de 231 µmol/L após 14 meses, anafilaxia em 9% e descontinuação em 24,5%, mais frequente nos que iniciaram o tratamento no último ano do secundário ou na universidade; tratando-se de série retrospetiva sem controlo, os dados não se comparam diretamente com os do ensaio [70].

A administração é subcutânea em seringas pré-cheias de 2,5 mg/0,5 mL, 10 mg/0,5 mL e 20 mg/mL. O rótulo FDA aplica o mesmo esquema de dose fixa a adultos e a adolescentes a partir dos 12 anos. Indução: 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas (primeira dose sob supervisão de profissional preparado para tratar anafilaxia, com observação ≥60 minutos); titulação, durante pelo menos 5 semanas: 2,5 mg duas vezes por semana, 10 mg uma vez por semana, 10 mg duas vezes por semana, 10 mg quatro vezes por semana e 10 mg diários (uma semana cada); manutenção: 20 mg/dia durante pelo menos 24 semanas, aumento para 40 mg/dia se não houver controlo (Phe ≤600 µmol/L) e para um máximo de 60 mg/dia após 16 semanas em 40 mg; suspender se não houver resposta após 16 semanas na dose máxima [24]. Pode considerar-se pré-medicação com anti-histamínicos H1 e H2 e antipirético; a Phe é medida a cada quatro semanas até à dose de manutenção [24]. O RCM europeu (texto em vigor, ainda limitado aos doentes com 16 ou mais anos) diverge em três pontos: torna obrigatória a pré-medicação com antagonista H1, antagonista H2 e antipirético antes de cada dose durante a indução e a titulação, podendo ser reconsiderada na manutenção; admite subir de 20 mg/dia para 40 mg/dia após 12 a 24 semanas, e de 40 para 60 mg/dia (dose máxima recomendada) após 16 semanas, em doentes com 16 ou mais anos; e define o alvo como Phe entre 120 e 600 µmol/L, sem regra de suspensão às 16 semanas na dose máxima, referindo que o tempo até à resposta variou entre 0,5 e 54 meses [25]. Em Portugal aplica-se o esquema do RCM europeu.

No programa PRISM (261 adultos, Phe basal média 1233 µmol/L), a Phe desceu 51,1% aos 12 meses e 68,7% aos 24 meses; em 24 meses, 68,4% atingiram Phe ≤600 µmol/L, 60,7% ≤360 µmol/L e 51,2% ≤120 µmol/L, com melhoria neuropsiquiátrica associada [69]. No ensaio de descontinuação aleatorizada PRISM-2, a Phe manteve-se estável com pegvaliase e subiu 665–950 µmol/L com placebo em oito semanas [71]. Os efeitos adversos são mais frequentes nos primeiros seis meses: artralgia (70,5%), reação no local de injeção (62,1%), eritema local (47,9%) e cefaleia (47,1%); todos os doentes desenvolvem anticorpos anti-PEG e anti-PAL, mais de 90% têm reações de hipersensibilidade, artralgia/artrite, reações cutâneas ou adenopatias, e cerca de 9% tiveram episódios de anafilaxia (12 participantes com 17 eventos no PRISM, não mediados por IgE e todos resolvidos sem sequelas) [2, 69]. O rótulo tem aviso em caixa para anafilaxia, que pode surgir em qualquer momento; o doente deve trazer sempre um autoinjetor de adrenalina, ter um observador treinado durante a fase inicial e, nos EUA, o fármaco só está disponível através de um programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) com prescritores certificados [24, 72]. Até 40% dos doentes nos ensaios tiveram hipofenilalaninemia (<30 µmol/L), pelo que é necessário ajustar a ingestão proteica; como a Tyr não aumenta, deve ser monitorizada e suplementada se necessário [2]. As recomendações de consenso de Longo e colaboradores orientam a seleção de doentes, a gestão das reações e a liberalização da dieta [72].

7.6 Quadro comparativo dos fármacos aprovados

Fontes: [1, 2, 21–25, 60].

7.7 Terapêuticas alternativas e em investigação

Os LNAA (tirosina, triptofano, leucina, isoleucina, valina, excluindo a Phe) competem com a Phe pelo transportador L, quer na mucosa intestinal quer na barreira hematoencefálica; no ratinho PAH^enu2 e em doentes reduziram a Phe cerebral, com algum efeito neuropsicológico, mas a eficácia é limitada e o uso restringe-se a adolescentes e adultos que não cumprem a dieta, estando contraindicados na gravidez [1, 2]. A transplantação hepática corrige totalmente o défice, e foi descrita a correção da PKU numa criança transplantada por cirrose, mas os riscos cirúrgicos e da imunossupressão tornam-na inaceitável como alternativa à dieta; o mesmo se aplica ao repovoamento hepático por transplante de hepatócitos ou de células estaminais hematopoiéticas [2]. No modelo murino, vetores de vírus adenoassociados recombinantes (rAAV) com PAH e genes de síntese da BH4, administrados no músculo ou na veia porta, corrigiram a Phe por mais de um ano; foram registados ensaios clínicos de terapia génica, de terapia com ARN mensageiro e de inibição do transporte de aminoácidos neutros [1, 2]. A situação no ClinicalTrials.gov em 4 de outubro de 2026 é a seguinte: o ensaio de terapia génica BMN 307 (NCT04480567) está ativo sem recrutamento e sem atualização desde dezembro de 2024; o SAR444836, vetor AAV com PAH humana (NCT05972629), está ativo sem recrutamento; o NGGT002 (NCT06332807, NCT06687733) recruta adultos com PKU clássica; o ensaio do ARN mensageiro mRNA-3210 (NCT06147856) foi retirado antes de incluir doentes, por decisão do promotor [73]. O JNT-517 (repinatrabit), inibidor oral do transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 (responsável pela reabsorção da Phe no rim e no intestino), que aumentou a excreção urinária de Phe no modelo murino e em voluntários saudáveis, completou o ensaio de fase 1/2 (NCT05781399, 163 participantes) e o de fase 2 em adolescentes (NCT06637514) sem resultados publicados, e está em fase 3 em adultos (NCT06971731, desfecho primário: variação absoluta da Phe plasmática média das semanas 2, 4 e 6) e numa extensão aberta a partir dos 4 anos (NCT06628128) [73, 74]. Outro inibidor de SLC6A19, MZE782, iniciou um ensaio de fase 2 em adultos (NCT07694440), e estão em fase 1 o AG-181 (NCT07241234) e moléculas desenvolvidas na China [73]. Entre os resultados negativos, o promotor descontinuou em fevereiro de 2024 o ensaio pivotal Synpheny-3 do probiótico modificado SYNB1934 (labafenogene marselecobac), após revisão interna que indicou improbabilidade de atingir o desfecho primário, sem problemas de segurança; a informação provém de comunicado do promotor e não de publicação revista por pares [75]. A pegvaliase é também objeto de estudos de fase 4 sobre dessensibilização rápida em doentes com reações de hipersensibilidade (NCT06780332, concluído) e sobre a associação de metotrexato para reduzir a resposta imunitária (NCT07477691, em recrutamento) [73]. Em 2026 foram publicadas orientações dietéticas para doentes tratados com sepiapterina, refletindo a liberalização da ingestão proteica que este fármaco permite [76].

7.8 Adesão, equipa e tratamento ao longo da vida

A adesão é melhor na infância e degrada-se na adolescência: até aos 10 anos, apenas 40% dos doentes do Estudo Colaborativo Alemão mantinham a Phe no alvo; depois dos 10 anos, 50–80% das determinações numa amostra britânica e australiana estavam acima do recomendado; nos EUA, fatores pessoais, sociais e económicos impedem o acesso ao tratamento em mais de 70% dos adultos, e dois terços têm Phe acima do intervalo recomendado [2]. O tratamento exige uma equipa especializada (médico de metabolismo pediátrico ou de adultos, nutricionista, bioquímico com laboratório de metabolismo, psicólogo com experiência em gestão comportamental de uma dieta vitalícia, assistente social e conselheiro genético), formação das famílias, campos de treino e uma transição planeada dos cuidados pediátricos para os de adultos [1, 2].

A interrupção da dieta tem sido estudada desde a década de 1970: na Polónia, a suspensão aos cinco anos associou-se a descida do QI, dificuldades escolares e alterações do EEG; em Londres, 47 doentes com dieta normal entre os 5 e os 15 anos perderam 5–9 pontos de QI de forma progressiva, contra perdas menores com dieta relaxada em Heidelberg; o Estudo Colaborativo dos EUA (115 crianças) mostrou redução do QI e pior desempenho escolar com suspensão aos seis anos [33]. O ATLAS argumenta que a mielinização (por exemplo, da formação reticular) não está completa aos oito anos, que alguns doentes mais velhos referem melhoria cutânea com restrição moderada e que, embora o rigor possa ser aliviado após os seis anos, é prudente manter alguma restrição [33]. Depois dos 10 anos, os grandes estudos mostram QI estável até à meia-idade, independentemente da Phe, e escolaridade normal se a adesão foi boa na primeira década [2]. Por cada 300 µmol/L de aumento da Phe nos primeiros seis anos o QI baixa 0,5 desvio-padrão, e 0,25 desvio-padrão entre os 5 e os 10 anos; o QI aos quatro anos baixa 0,25 desvio-padrão por cada quatro semanas de atraso no início do tratamento [2]. Uma meta-análise sugere limiares superiores de 320 µmol/L (7–12 anos) e 570 µmol/L (13–18 anos) para prevenir défices neuropsicológicos, e no adulto o efeito negativo foi estável entre 750 e 1500 µmol/L [2].

O conceito de «dieta para a vida» enfrenta obstáculos práticos: menos de 30% das determinações de Phe dos adultos estão no alvo, e um grande estudo de adultos diagnosticados por rastreio e tratados no primeiro ano mostrou resultados educativos, profissionais e sociais excelentes, independentemente do controlo estrito na idade adulta, com défices subtis relacionados sobretudo com o controlo na infância [2]. Ainda assim, há evidência crescente de que baixar a Phe em adultos com Phe persistentemente elevada melhora a função neuropsicológica e as alterações da RM, e as manifestações neurológicas associadas à Phe elevada (clónus, tremor, hipertonia, paraplegia, coreoatetose, convulsões) melhoram frequentemente com a descida da Phe [1]. A abordagem pragmática recomendada combina corredores de Phe mais largos, formação e recursos para que os adultos sigam as suas escolhas informadas, e seguimento continuado por equipas de adultos [2].

Nos doentes com diagnóstico tardio, a dieta não reverte a deficiência intelectual estabelecida, mas pode melhorar o comportamento, a irritabilidade e as perturbações motoras; num ensaio aleatorizado, duplamente cego, em cruzamento, em adultos com PKU de diagnóstico tardio e comportamento desafiante, os cuidadores avaliaram melhor o comportamento durante a dieta pobre em Phe, pelo que se justifica um ensaio de seis meses; o planeamento atempado de cuidados de longa duração, com participação dos pais, evita situações de rutura [1, 2].

7.9 Tratamento dos défices de BH4, do défice de SR, da distonia dopa-responsiva e do défice de DNAJC12

Os objetivos são controlar a HPA, corrigir o défice central de dopamina e serotonina e, no défice de DHPR, prevenir o défice cerebral de folato [3, 26]. A Phe deve ser controlada de forma mais rigorosa do que na PKU clássica. Nos défices de síntese (GTPCH recessivo, PTPS) e de PCD, a sapropterina é o tratamento de escolha e normaliza geralmente a Phe periférica, permitindo dieta normal; no défice de DHPR são necessárias doses mais elevadas e a BH4 pode acumular 7,8-di-hidrobiopterina potencialmente neurotóxica, pelo que o consenso de 2020 considera a dieta restrita em Phe o método de escolha para a HPA, embora existam doentes tratados com sucesso com BH4 (até 40 mg/kg/dia num caso, sem aumento da BH2 no LCR) [3, 4, 26]. A BH4 entra no LCR apenas em doses elevadas e não corrige os neurotransmissores, pelo que os precursores são indispensáveis [4, 5].

Com exceção da sapropterina, aprovada na UE para os défices de BH4, estes fármacos são usados fora de indicação aprovada nestas doenças, e as doses do quadro provêm das referências citadas; os rótulos existentes dizem respeito a adultos com doença de Parkinson (levodopa/carbidopa com titulação individual; selegilina 10 mg/dia em duas tomas de 5 mg; entacapona 200 mg com cada dose de levodopa, até 2000 mg/dia; pramipexol a partir de 0,088 mg de base três vezes por dia), sem segurança e eficácia estabelecidas abaixo dos 18 anos, e o folinato de cálcio oral está autorizado em Portugal apenas no resgate e na toxicidade do metotrexato e de outros antagonistas do ácido fólico, pelo que as doses pediátricas por peso do quadro são fora das condições do rótulo [77–81]; o 5-hidroxitriptofano não tem rótulo FDA nem autorização centralizada na UE nas fontes consultadas, mantendo-se a dose das diretrizes; o consenso de 2020 recomenda iniciar a L-dopa (componente L-dopa, com carbidopa ou benserazida 4:1) com 0,5–1 mg/kg/dia em 2–6 tomas e atingir cerca de 10 mg/kg/dia ou a dose máxima tolerada (3–7 mg/kg/dia no défice dominante de GTPCH), e o 5-hidroxitriptofano com 1–2 mg/kg/dia em 3–6 tomas, com titulação lenta [26]. O ATLAS descreve doses de L-dopa de 8–20 mg/kg e de 5-hidroxitriptofano de 6–12 mg/kg, com carbidopa a 10–20% da L-dopa, introduzidas lentamente (degraus de 1 mg/kg ao longo de dias a semanas) nos doentes de diagnóstico tardio [4]. Os efeitos adversos iniciais (náuseas, vómitos, diarreia, irritabilidade) e as discinesias dose-dependentes justificam doses iniciais baixas; a L-dopa deve sempre associar-se a um inibidor da descarboxilase (4:1) [3, 26]. A monitorização das aminas no LCR deve ser trimestral no primeiro ano, semestral na primeira infância e anual depois, antes de uma toma, com folato no LCR; a prolactina sérica (três medições em seis horas) é alternativa menos invasiva, e valores normais indicam reposição adequada de L-dopa [3]. A Phe deve ser medida semanalmente no lactente até normalizar, a cada 3–6 meses depois, semestralmente até aos 12 anos e a cada 6–12 meses em adolescentes e adultos [5]. Devem evitar-se antagonistas dopaminérgicos centrais (metoclopramida, antipsicóticos), trimetoprim-sulfametoxazol (parkinsonismo descrito num doente com défice de DHPR) e metotrexato [6].

No défice de PCD, a Phe é quase sempre só ligeiramente elevada; a dieta e/ou a sapropterina podem ser suspensas após o primeiro ano de vida sob vigilância, não se usam precursores de neurotransmissores, e deve rastrear-se hipomagnesemia e diabetes MODY3 na puberdade (recomendação forte R#3) [26]. A diabetes associada ao PCBD1 respondeu a antidiabéticos orais [47]. No défice de SR, a levodopa com 10–25% de carbidopa ou benserazida (0,1–16 mg/kg/dia; início a 1 mg/kg/dia com aumentos de 0,5–1 mg/kg/dia por semana, ou cerca de 0,5 mg/kg/dia no SAUD pelo risco de discinesias) e o 5-hidroxitriptofano (1–6 mg/kg/dia) produzem melhoria rápida, por vezes dramática, da motricidade e do sono; cada dose deve manter-se 2–4 semanas antes de se concluir pela falência, e o tratamento no primeiro ano de vida reverteu atrasos do desenvolvimento [44, 48]. Na distonia dopa-responsiva dominante, a levodopa em dose baixa com inibidor da descarboxilase (habitualmente 4–5 mg/kg/dia na criança; o GeneReviews indica 1–10 mg/kg/dia abaixo dos 6 anos, 25–50 mg 1–3 vezes por dia a partir dos 6 anos e 50 mg 1–3 vezes por dia no adulto, com benefício máximo geralmente abaixo de 300–400 mg/dia) produz resposta completa e duradoura, sem as complicações motoras da doença de Parkinson, e pode reverter a baixa estatura se iniciada cedo; não deve ser suspensa [4, 12, 44]. No défice de DNAJC12, a BH4 normaliza a Phe e a L-dopa/carbidopa com 5-hidroxitriptofano trata o défice de aminas; o diagnóstico e o tratamento precoces permitem desenvolvimento normal, e o tratamento iniciado em indivíduos mais velhos sintomáticos ainda pode ser benéfico, como num rapaz de 15 anos [1, 2, 51].

7.10 Prevenção da síndrome da PKU materna

A prevenção é o pilar da gestão. A diretriz ACMG e o GeneReviews recomendam Phe materna <360 µmol/L durante os três meses anteriores à conceção e 120–360 µmol/L durante a gravidez, com aconselhamento sobre teratogenicidade, vigilância nutricional em cada consulta e, numa gravidez não planeada, medição imediata da Phe e redução por dieta ou fármacos [1, 17]. A Oxford Desk Reference recomenda dieta estrita pelo menos um mês antes da conceção e Phe estável de 100–300 µmol/L, com monitorização 2–3 vezes por semana em sangue seco; o centro de referência descrito no SAUD monitoriza a Phe duas vezes por semana antes da conceção e três vezes por semana na gravidez, com resultado no dia seguinte [2, 13]. Os dados do Estudo Colaborativo norte-americano e do registo britânico mostram que o resultado ainda pode ser satisfatório se a dieta começar antes da conceção ou até às 8–10 semanas, mas o registo do Reino Unido (1978–1997) mostrou perímetro cefálico, QI aos 4 e 8 anos e cardiopatia significativamente melhores quando o tratamento começou antes das oito semanas [13, 33, 82].

Num centro com 109 gestações em 30 anos (15–20 por ano), a dieta pré-concecional foi estabelecida em 69,5%; todas as mulheres que planearam a gravidez e iniciaram a dieta antes da conceção mantiveram controlo excelente, enquanto as que começaram após a conceção tiveram Phe mais alta durante toda a gravidez [2]. A Phe pode subir com os vómitos do primeiro trimestre ou doença intercorrente, o que se corrige reduzindo a proteína natural, aumentando os suplementos de aminoácidos, mantendo o aporte calórico e usando antieméticos precocemente; após o primeiro trimestre a tolerância à proteína aumenta de forma marcada e a Phe tende a descer no terceiro trimestre [1, 2]. A Phe materna <120 µmol/L associa-se a restrição de crescimento intrauterino, pelo que deve ser evitada; usam-se suplementos de aminoácidos enriquecidos em DHA e alguns centros suplementam Tyr para manter a Tyr materna normal [2]. A política de alvos foi evoluindo: inicialmente, concentrações <600 µmol/L melhoraram os resultados e reduziram a cardiopatia para a frequência de base, e a adoção de alvos mais baixos baseou-se no benefício de Phe <360 µmol/L no lactente e no transporte placentário ativo que enriquece a circulação fetal [2]. Um subgrupo de mulheres nunca atinge controlo satisfatório, com gestações sucessivas afetadas e Phe frequentemente abaixo de 1000 µmol/L mas raramente monitorizada; o internamento reduz a Phe mas não é praticável a longo prazo [2].

A sapropterina, licenciada para uso na gravidez em respondedoras segundo o SAUD, pode ser mantida porque a sua suspensão arrisca subida da Phe materna [1, 2, 62]. Com a pegvaliase, a experiência é limitada: numa série, 14 recém-nascidos não tinham anomalias congénitas e tinham crescimento normal, mas 4 de 11 nasceram pré-termo (36%); o ACMG considerou a evidência insuficiente para recomendar ou desaconselhar o seu uso na gravidez, as recomendações de consenso de 2019 desaconselhavam-na em mulheres que planeiam engravidar, e o rótulo FDA refere malformações em coelhos com doses tóxicas para a mãe [1, 24, 72]. Os LNAA devem ser evitados na gravidez [1]. No pós-parto mantêm-se o tratamento e a vigilância da saúde mental materna; o aleitamento é possível se o recém-nascido não tiver défice de PAH, e o recém-nascido deve ter rastreio neonatal padrão (no Reino Unido ao 5.º dia) [1, 13]. Nas mulheres com défices de síntese de BH4 tratadas, as gestações tiveram bom resultado materno e fetal; numa mulher com défice de PTPS, com aumento das doses de BH4 e precursores, a primeira filha teve desenvolvimento intelectual acima da média apesar de hemiparesia, agenesia do corpo caloso e esquizencefalia, e o segundo filho era normal aos cinco anos [3, 4].

7.11 Estratégias de gestão de risco

O aspartame, metabolizado no tubo digestivo em Phe e aspartato e presente em refrigerantes, alimentos e alguns medicamentos (incluindo antibióticos), deve ser evitado ou contabilizado [1]. Os irmãos em risco devem ter a Phe medida imediatamente após o nascimento (às 24 horas ou pouco depois), se não houver diagnóstico pré-natal, e os irmãos mais velhos não rastreados devem ser estudados mesmo que assintomáticos [1, 6]. Nos défices de BH4 recomenda-se pulseira de alerta médico, planos de cuidados para cirurgias e documentos de coordenação para a família e a escola [6]. A ClinGen avaliou a acionabilidade do défice de PAH nos contextos pediátrico e adulto (relatório AC110, 2023), tendo como pares desfecho-intervenção, entre outros, os desfechos adversos da gravidez e o tratamento pré-concecional [83].

7.12 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

A informação desta secção tem graus de evidência distintos, que devem ser lidos como tal: os resultados de eficácia provêm de ensaios publicados em revistas com revisão por pares; as indicações provêm dos rótulos da FDA e dos RCM da EMA; o parecer do CHMP é uma recomendação científica e só a decisão da Comissão Europeia autoriza o medicamento na UE; e as aprovações no Japão e no Brasil e a decisão europeia sobre a pegvaliase em adolescentes são aqui referidas através de relatórios dos promotores à Securities and Exchange Commission [19, 20, 65]. Uma autorização, europeia ou americana, não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país: em Portugal depende da comercialização pelo titular e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e no Brasil do registo na ANVISA e da incorporação no SUS após avaliação pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC); a sapropterina não foi incorporada entre as opções terapêuticas da PKU no SUS, o que limita a realização de provas de resposta à BH4 no país [84]. A tabela resume a situação em 4 de outubro de 2026.

7.13 Ensaios pivotais e limites da comparação indireta

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos por comparação indireta. As populações diferem (respondedores pré-selecionados à BH4 ou à sepiapterina, com Phe basal moderada, versus doentes com Phe >600 µmol/L e frequentemente com duas variantes nulas nos estudos de pegvaliase), as durações vão de quatro semanas a 72 semanas, e os desfechos são diferentes: variação absoluta ou percentual da Phe em ensaios de eficácia, manutenção da Phe num ensaio de descontinuação aleatorizada e comparação direta entre duas pterinas no AMPLIPHY, o único ensaio com comparador ativo. Uma redução percentual elevada parte de valores basais diferentes e deve ser lida com a Phe residual absoluta e a proporção de doentes no alvo (≤360 µmol/L); as médias populacionais escondem a heterogeneidade individual, e as definições de resposta usadas na seleção (≥15%, ≥20% ou ≥30%) condicionam diretamente a magnitude do efeito na fase aleatorizada. O aumento da tolerância à Phe da dieta, desfecho de maior relevância prática, foi avaliado sobretudo em extensões sem controlo, e os ensaios negativos ou interrompidos, como o Synpheny-3, devem ser considerados na avaliação do campo [63, 66, 67, 75].

O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição, e distingue-se da extrapolação de evidência. É fora de indicação o tratamento dos défices genéticos de BH4 com sapropterina nos EUA (dentro da indicação na UE), a sepiapterina nos défices de BH4 em qualquer jurisdição, a pegvaliase abaixo dos 12 anos em ambas as jurisdições (na UE, a indicação entre os 12 e os 15 anos resulta da decisão de 2026 comunicada pelo titular, ainda não refletida no RCM publicado), e os precursores de neurotransmissores e coadjuvantes descritos na secção 7.9 [21, 24–26, 60]. Na gravidez, a sapropterina pode ser mantida segundo o SAUD e as diretrizes, a sepiapterina deve ser evitada por precaução segundo o RCM europeu, e a pegvaliase não tem evidência suficiente para recomendação [1, 2, 64]. A aplicação dos resultados do APHENITY e do AMPLIPHY, obtidos em respondedores, a doentes não respondedores, ou dos resultados do estudo 4 a doentes com Phe ≤600 µmol/L, é extrapolação e não evidência direta.

7.14 PNDS francês da PKU (2018): dieta, sapropterina, adesão, diagnóstico tardio e gravidez

O PNDS da HAS, elaborado pelos centros de doenças hereditárias do metabolismo e apoiado no consenso europeu de 2017, limita-se ao défice de PAH e adota os alvos de 120–360 µmol/L até aos 12 anos e na gravidez e de 120–600 µmol/L depois, admitindo 600–900 µmol/L no adulto sem consequências clínicas que não consiga ficar abaixo de 600; a Phe abaixo de 120 µmol/L deve fazer suspeitar carência [28]. A tolerância é a quantidade diária máxima de Phe que mantém o alvo, inferior a 350 mg/dia sem atividade residual e com mínimo fisiológico de 180–200 mg/dia; ensina-se por partes de 20 mg de Phe (por exemplo, 200 mg/dia = 10 partes) com tabelas de equivalência ou uma aplicação móvel, e alguns centros, como no consenso europeu, deixam livres os frutos e legumes com menos de 75 mg de Phe por 100 g [28]. No período neonatal, depois do teste com BH4, dá-se só mistura de aminoácidos sem Phe até a Phe descer abaixo de 360 µmol/L e reintroduz-se depois leite materno (recomendado) ou fórmula infantil até 120–360 µmol/L; a diversificação começa pelos 4–6 meses, e os alimentos proibidos nunca devem ser dados a provar à criança; na adolescência, a Phe deve ficar até 600 µmol/L, com referências visuais em vez de pesagens e pequenas quantidades de laticínios se a tolerância o permitir, e apoio psicológico se necessário [28]. São proibidos os alimentos ricos em Phe e o aspartamo nos alimentos, mas um medicamento indispensável com aspartamo não está contraindicado; as misturas de aminoácidos (alimentos para fins medicinais específicos) e os produtos hipoproteicos, reembolsados a 100% em França segundo uma lista anual, dão-se em 3 a 4 tomas às refeições; os glicomacropéptidos podem substituir parte das misturas, sem dados abaixo dos 6 anos nem na gravidez, e os aminoácidos neutros não estavam disponíveis em França [28]. Nas infeções intercorrentes, privilegiam-se alimentos energéticos e pode reduzir-se temporariamente a proteína natural, e o tratamento da doença intercorrente tem sempre prioridade [28].

Quanto à sapropterina (Kuvan®), o PNDS recomenda iniciar com 20 mg/kg/dia, e não com os 10 mg/kg/dia do RCM, para não perder respondedores parciais, ajustando depois entre 5 e 20 mg/kg/dia (máximo de 20 mg/kg/dia, como no RCM); no recém-nascido, a dose do teste pode manter-se com Phe semanal, dissolvendo um comprimido de 100 mg em 10 mL de leite ou de mistura e dando a dose de uma vez de manhã (por exemplo, 7 mL = 70 mg aos 3,5 kg), mantendo 20 mg/kg enquanto houver mistura de aminoácidos, e procurando depois a dose mínima eficaz; na criança mais velha, uma ou duas tomas com uma refeição, à mesma hora [28]. Os efeitos adversos mais frequentes são cefaleias e rinorreia, pode haver efeito rebote à suspensão, e os doentes sob sapropterina mantêm balanço nutricional anual pelo risco de carência de vitamina B12, zinco e selénio [28]. O PNDS, anterior às autorizações europeias da pegvaliase (2019) e da sepiapterina (2025), descrevia a pegvaliase como ainda indisponível na Europa, com 80% dos doentes que continuavam o tratamento com Phe abaixo de 600 µmol/L ao fim de quase dois anos e efeitos adversos em 98% (graves em 9%) [28].

O adulto deve manter o tratamento toda a vida, com Phe até 600 µmol/L ou, no mínimo, até 900 µmol/L: o abandono associa-se a tremor, hiper-reflexia, perturbação da coordenação, paraparesia espástica, epilepsia, ataxia, distonia, cegueira cortical, fadiga, cefaleias e perturbação da atenção e da memória, e a ansiedade, depressão, fobias, ideação paranoide e psicoses, sobretudo nos adultos com mais de 32 anos; os adultos sem seguimento conservam uma dieta espontaneamente pobre em proteína, com carências de proteína, cálcio, vitamina D, B12, B6, ácidos gordos ómega-3 de cadeia longa (EPA, DHA), ferro, zinco e selénio, e devem ser vistos pelo menos uma vez por ano [28]. A adesão avalia-se pela assiduidade, pelo número de Phe enviadas e pela proporção no alvo: abaixo dos 12 anos, mais de metade acima do alvo justifica internamento ou intensificação, e a ausência de Phe ou de valores no alvo durante 6 meses, apesar dos contactos, pode justificar a sinalização aos serviços sociais; depois dos 12 anos, avalia-se a dinâmica familiar, com apoio psicológico ou internamento prolongado em centro que associe dieta e escolaridade [28]. No diagnóstico tardio, qualquer idade pode beneficiar: até cerca dos 7 anos pode haver ganho cognitivo e, depois, melhoria do comportamento, da atenção, da epilepsia, do tremor, da pele e do odor, com redução de sedativos e antiepiléticos; a estratégia é teste com BH4, sapropterina se houver resposta (com ou sem dieta) ou dieta, Phe semanal no início e reavaliação após pelo menos 6 meses com avaliação neuropsicológica e escala de Vineland, sabendo que as melhorias surgem após 3 semanas a 2 meses de estabilização e não há fator preditivo de resposta [28].

Na gravidez, o PNDS recomenda informar desde a puberdade, contraceção eficaz desde o início da vida sexual, gravidez planeada com retoma do controlo estrito (120–360 µmol/L) mantido pelo menos 4 semanas antes de suspender a contraceção, e referenciação a um centro de fertilidade se não houver gravidez 6 meses depois [28]. Durante a gravidez: Phe em papel de filtro uma a duas vezes por semana com resposta rápida; aporte inicial de Phe de 300–770 mg/dia (mínimo 300 mg/dia), com aumentos de 50–100 mg sem demora a partir das 20 semanas se a Phe descer abaixo de 120 µmol/L (a Phe desce no fim do segundo trimestre pela maturação do fígado fetal, e a ausência dessa necessidade sugere um feto com PKU); proteína total de pelo menos 70 g/dia; ganho ponderal de 10–14 kg, sem perda de peso no primeiro trimestre; ácido fólico 400 µg/dia antes da conceção e até às 12 semanas; DHA 200 mg/dia; tirosina pelo menos 6 g/dia, com suplemento se as misturas derem menos ou a tirosina em jejum for baixa; análises antes, no início e pelo menos trimestralmente (hemograma, ferritina, zinco, selénio, folato, B12, homocisteína e ácido metilmalónico); ecografias no primeiro trimestre e às 18–22 semanas; e tratamento ativo das náuseas e vómitos, com internamento e sonda nasogástrica se necessário [28]. O risco de cardiopatia congénita existe com Phe acima de 600 µmol/L nas primeiras 8 semanas [28]. Na gravidez não planeada com Phe elevada, a doente é vista em 24 horas, com Phe antes de qualquer tratamento, dieta de urgência com 70 g/dia de equivalentes proteicos por aminoácidos, fornecimento imediato dos produtos especiais e consulta num centro de diagnóstico pré-natal [28]. No parto, cuidados obstétricos habituais, com regresso à dieta da não grávida (alvo abaixo de 600 µmol/L) ou à BH4; na amamentação, o PNDS recomenda manter a BH4 apesar de o RCM europeu a desaconselhar, e acrescentar 500–650 kcal/dia nos primeiros 6 meses e 15 g/dia de proteína; os filhos de gravidezes bem controladas não exigem seguimento específico, mas, nas não planeadas ou mal controladas, devem ter exame clínico, ecografias abdominal, cardíaca e transfontanelar e seguimento neuropsicológico [28]. A sapropterina pode manter-se na gravidez numa respondedora em que já estivesse em curso antes da conceção, na dose mínima eficaz, porque os estudos publicados não mostraram toxicidade, e o RCM admite-a quando a dieta estrita não basta [21, 28].

Tabela 7.14a — Divergências entre o PNDS francês da PKU (2018) e outras fontes [1, 2, 16, 17, 21, 28]

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O défice de PAH, os défices recessivos de BH4 e o défice de DNAJC12 transmitem-se de forma autossómica recessiva: quando ambos os progenitores são heterozigotos, cada filho tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma das variantes familiares [1, 10]. Os irmãos dos progenitores não afetados têm 50% de probabilidade de serem portadores. Quando o probando parece homozigoto, deve confirmar-se o estado de portador de ambos os progenitores, considerando consanguinidade, deleção de um alelo não detetada pela sequenciação, dissomia uniparental ou, raramente, variante de novo ou mosaicismo parental [1]. A frequência de portadores de variantes de PAH é de cerca de 1:50 (1:55 a partir de uma prevalência global de 1:12 000 em populações rastreadas) [2, 33, 86]. A ACMG recomenda testes moleculares para identificar portadores em famílias com variante conhecida; foram identificadas variantes fundadoras nas populações judaicas bucarana, sefardita e asquenaze, amish, cigana (romani) e menonita [1].

O risco de PKU para o filho de uma mulher com PKU e um parceiro não aparentado sem história familiar é de cerca de 1/100 (1/50 × 1/2); os filhos de um progenitor afetado e de um progenitor sem variantes são heterozigotos obrigatórios [1, 13]. Neste contexto, o risco genético é menos crítico do que o risco teratogénico: a síndrome da PKU materna é uma doença genética da mãe que lesa um feto que, na maioria das vezes, não tem PKU [13]. Por isso, todas as raparigas e mulheres com défice de PAH, incluindo as que têm HPA ligeira e as que abandonaram o tratamento, devem receber, a partir da adolescência e de forma repetida, informação sobre os efeitos teratogénicos, a necessidade de planear a gravidez, o início da dieta antes da conceção e a vigilância num centro com experiência em dietas hipoproteicas, envolvendo parceiros e famílias [1, 2, 13]. Muitas gestações são não planeadas, e a apresentação já no primeiro trimestre é frequente [13]. Antes do rastreio neonatal, as mulheres com PKU raramente tinham filhos e eram frequentemente submetidas a medidas de controlo da fertilidade; hoje, as mulheres tratadas precocemente podem constituir família, mas a maioria não mantém a dieta estrita depois do nascimento dos filhos [2].

Identificadas as variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas (primeiro trimestre) ou amniocentese, e o teste genético pré-implantação; o diagnóstico pré-natal do défice de PAH é raramente pedido, porque o tratamento precoce é eficaz, mas permite iniciar a dieta logo ao nascimento [1, 2]. Historicamente, os polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP) permitiam o diagnóstico pré-natal em cerca de 75% das famílias, com cerca de 50 haplótipos descritos no locus [33]. Nos défices de BH4, o diagnóstico pré-natal pode fazer-se por análise molecular nas vilosidades coriónicas ou pelas pterinas no líquido amniótico no segundo trimestre: no défice de GTPCH, BH4 e neopterina muito baixas; no de PTPS, BH4 baixa e neopterina elevada; no de DHPR, BH4 elevada e neopterina normal ou ligeiramente elevada; a enzima pode ser medida em eritrócitos fetais ou amniócitos nos défices de DHPR e PTPS, mas a GTPCH só se expressa no fígado fetal [3, 4]. Os heterozigotos para défice de DHPR e GTPCH têm atividade intermédia, e os heterozigotos para PTPS podem ter atividade baixa e, raramente, sintomas [4]. Na distonia dopa-responsiva dominante, cada filho de um portador tem 50% de risco de herdar a variante, com penetrância incompleta e dependente do sexo [12].

O apoio psicossocial é parte do aconselhamento: a qualidade de vida dos doentes tratados precocemente pode ser normal, mas os pais de crianças com PKU também referem impacto na qualidade de vida [2]. As organizações de doentes incluem a European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders (ESPKU), a National Society for Phenylketonuria do Reino Unido (NSPKU), a Climb (Children Living with Inherited Metabolic Diseases), o British Inherited Metabolic Disease Group (BIMDG) e a National PKU Alliance norte-americana [1, 13, 36]. No Brasil, a Global Association of PKU tem representação nacional (GAP Brasil), envolvida em estudos sobre o percurso dos doentes no SUS [87]. Na União Europeia, os centros de referência integram a Rede Europeia de Referência para doenças hereditárias do metabolismo (MetabERN), na qual a PKU pertence à subrede de doenças dos aminoácidos e ácidos orgânicos (AOA) e os défices de BH4 e de neurotransmissores à subrede de doenças dos neuromoduladores e outras moléculas pequenas (NOMS); para os défices de BH4 existe ainda o grupo internacional iNTD, autor do consenso de 2020 [26, 88]. Os centros de referência portugueses de doenças hereditárias do metabolismo de Lisboa e do Porto participaram nos ensaios da sepiapterina [63, 67].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

O levantamento de Hillert e colaboradores, com 16 092 doentes de 51 países e 17 regiões, estimou cerca de 0,45 milhões de pessoas com PKU no mundo e uma prevalência ao nascer de 1:23 930 (Itália 1:4500, Japão 1:125 000) [14]. A incidência mais alta descrita é a da região de Karachay-Cherkess, na Rússia (1:850); a Europa e alguns países do Médio Oriente têm 1:4000 a 1:10 000; os EUA cerca de 1:25 000 segundo o GeneReviews, valor inferior ao de 1:10 000 historicamente referido no ATLAS; o Reino Unido 1:10 000; a Turquia 1:4200; e a Finlândia é o país europeu de menor incidência (1:1 000 000 no SAUD; 1:100 000 noutra fonte), razão pela qual não incluiu a PKU no rastreio [1, 2, 33, 36, 89]. A frequência global em populações rastreadas é de cerca de 1:12 000, com frequência de portadores de 1:55 [2]. Estes valores são incidências ao nascer derivadas do rastreio e não prevalências pontuais na população viva.

Existe um gradiente europeu de genótipo e fenótipo, de predomínio de PKU clássica a leste para PKU ligeira a sudoeste e HPA ligeira a sul; a proporção de PKU clássica aumenta da Europa (56%) para o Médio Oriente (71%) e a Austrália (80%) [14]. A p.Arg408Trp representa cerca de 30% dos alelos nos europeus com PKU e é a variante mais comum no mundo (22,2%), associada a fenótipo clássico e ausência de resposta à BH4; o genótipo associado a NM_000277.3:c.1241A>G p.(Tyr414Cys) traça-se da Suécia à Noruega, à Dinamarca e aos Países Baixos; nas populações do Leste e Sudeste Asiático, a NM_000277.3:c.728G>A p.(Arg243Gln) é a mais frequente (13% dos alelos); entre judeus norte-africanos, a NM_000277.3:c.1045T>C p.(Ser349Pro) inativa completamente a enzima; e numa família árabe foi descrita uma deleção de 22 pb no exão 6 [2, 14, 33].

Em Portugal, o Programa Nacional de Rastreio Neonatal estimou uma prevalência de 1:11 031 recém-nascidos para a PKU entre 1979 e 2008 [15]. Num estudo de 223 doentes diagnosticados por rastreio, Ferreira e colaboradores identificaram 56 variantes, 73,5% de heterozigotos compostos e, como mais frequentes, NM_000277.3:c.782G>A p.(Arg261Gln) (14,1%), NM_000277.3:c.1066-11G>A (13,5%), NM_000277.3:c.1162G>A p.(Val388Met) (8,3%) e NM_000277.3:c.194T>C p.(Ile65Thr) (8,3%); os homozigotos para c.1066-11G>A tiveram a maior amplitude de Phe (10,7–30 mg/dL) e os homozigotos para NM_000277.3:c.745C>T p.(Leu249Phe) as concentrações mais baixas [89]. No Sul do país, Rivera e colaboradores encontraram 34 variantes em 67 doentes, com IVS10-11G>A (14,6%), p.Val388Met (10,8%), p.Arg261Gln (8,2%) e NM_000277.3:c.809G>A p.(Arg270Lys) (7,6%) a somarem 46% dos alelos, e estimaram que 30–35% dos doentes possam beneficiar de BH4 [90]. No Brasil, o espetro reflete a origem ibérica: no Rio de Janeiro (102 doentes), p.Val388Met (12,7%), p.Arg261Gln (11,8%) e IVS10-11G>A (10,3%) foram as mais frequentes, ao lado de variantes de outras origens (IVS2+5G>C, p.Ser349Pro); um levantamento nacional de 742 genótipos (2026) mostrou 61,3% de PKU clássica e confirmou c.1162G>A (16,6%), c.1066-11G>A (13,9%) e c.782G>A (11,8%) como predominantes, tal como em Portugal, Espanha e na América Latina [84, 91]. No Brasil, o rastreio neonatal nacional da PKU existe desde 2001, a incidência é estimada em cerca de 1:25 000 nascimentos e o levantamento genético de 2026 considera que a amostra genotipada corresponde a cerca de 10% dos doentes vivos, com sub-representação da Amazónia e do interior [84]. Uma análise da base administrativa do SUS (DATASUS, 2008–2021), financiada por um fabricante, mostrou cobertura do rastreio nos primeiros 30 dias de vida superior a 80%, incidência anual de 4 a 8 por 100 000 nados-vivos, mediana de cerca de 18 dias até ao diagnóstico por rastreio, 7615 doentes com registo de PKU e registo de fornecimento de fórmula isenta de Phe em apenas 44%; estes números medem registos administrativos e não prevalência populacional [87]. Na América Latina, a prevalência varia de cerca de 1:50 000 a 1:25 000, sendo geralmente maior no sul [89]. Para a África subsariana, não foram identificados nas fontes consultadas dados populacionais de rastreio neonatal da PKU, e esta ausência deve ser assumida como lacuna e não como baixa frequência.

Nos défices de BH4, a frequência global estimada é <1:500 000 nascimentos (cerca de 1–2% das HPA), mas a proporção é muito maior onde o défice de PAH é menos comum ou a consanguinidade é elevada: 10% das HPA em partes de Itália (incluindo a Sicília), 15% na Turquia, 19% no Sul da China e em Taiwan e 68% na Arábia Saudita, com frequências também elevadas no Brasil [4]. Na base internacional BIODEF, com mais de 600 doentes, o défice de PTPS representou cerca de 57%, o de DHPR 35%, o de SR 7%, o de GTPCH 5% e o de PCD 4%; o consenso de 2020 indica cerca de 54% para PTPS e 33% para DHPR, e o GeneReviews 27% para DHPR [4, 6, 26]. Cerca de 47% dos doentes com défice de DHPR descritos provêm do Médio Oriente; o défice de PTPS é mais frequente em populações chinesas, onde foi descrita correlação genótipo-fenótipo numa série de 256 doentes com défice de BH4 da China continental e a variante p.Pro87Ser em 42% dos doentes [3, 4, 6]. A distonia dopa-responsiva por GCH1 tem prevalência de 2,96 por milhão na Sérvia e de 0,5 por milhão (de qualquer causa) em Inglaterra e no Japão [12, 26]. O défice de SR tem efeito fundador em Malta (NM_003124.5:c.596-2A>G) e não há dados de prevalência [48]. O défice de PCD é o mais raro, com descrição clínica clara de apenas 19 doentes; o défice de DNAJC12 contava 56 doentes na revisão de 2026 [26, 51].

A síndrome da PKU materna tem frequência populacional desconhecida, como refere o SGRT (o mesmo texto menciona uma incidência de 1:1000 nascidos vivos sem fonte primária identificada, valor que não deve ser usado como estimativa); a sua ocorrência depende da cobertura do rastreio neonatal das gerações anteriores, da adesão das mulheres ao tratamento e da existência de mulheres com HPA não diagnosticada, e é esperada sobretudo em regiões com rastreio recente ou inexistente [2, 11]. Os dados regionais de incidência da síndrome não estão disponíveis nas fontes consultadas.

Em França, entre 1972 e 2016, foram rastreados cerca de 33,6 milhões de recém-nascidos e identificadas 2043 PKU e 1357 HMP, isto é, 1/16 468 nascimentos para a PKU e 1/9 895 incluindo as HMP, com variação regional e poucos casos nos departamentos ultramarinos; a frequência de heterozigóticos é estimada em 1/65, e a prevalência varia de 8 por milhão (Japão) a 385 por milhão (Turquia) [28]. Mais de 2000 doentes foram rastreados e tratados desde o nascimento, o seguimento faz-se nos centros de referência ou de competência de doenças hereditárias do metabolismo ou nos centros regionais ligados ao rastreio, a doença integra a afeção de longa duração n.º 17, e os produtos dietéticos são dispensados pela farmácia hospitalar central (AGEPS) com reembolso total [28].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 PKU tratada precocemente com abandono da dieta e leucoencefalopatia no adulto

Uma mulher diagnosticada com PKU ao nascer cumpriu dieta estrita até aos 16 anos, idade em que a abandonou. Aos 41 anos apresentou perda visual profunda de instalação subaguda, disfunção cognitiva e paraparesia, ficando acamada e dependente de cuidados de enfermagem. A reintrodução da dieta restrita em Phe produziu melhoria funcional significativa: deixou de ter quadro demencial e, embora a visão permanecesse reduzida, recuperou a independência nas atividades de vida diária [56]. O relato completo, de acesso livre, está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3736477/ [56]. O caso ilustra três pontos: as complicações neurológicas francas do adulto (perda visual cortical, paraparesia) são raras mas associadas a Phe elevada prolongada; devem ser distinguidas da degenerescência combinada subaguda por défice de vitamina B12 nos doentes que abandonam os suplementos; e a reintrodução da dieta justifica-se mesmo após décadas [2, 56].

10.2 Síndrome da PKU materna como forma de apresentação da PKU clássica

Uma mulher de 32 anos, com inteligência normal, foi avaliada por perdas gestacionais de repetição e duas mortes neonatais com cardiopatia congénita, microcefalia, restrição de crescimento intrauterino e dificuldade respiratória. A sequenciação do exoma, pedida para estudo de portadores, identificou homozigotia para a variante patogénica de PAH NM_000277.3:c.169_171del p.(Glu57del), associada a PKU clássica, e a Phe plasmática era de 1642 µmol/L (normal <100 µmol/L) [55]. O heredograma da família, com as perdas gestacionais e as mortes neonatais, corresponde à Figura 1 do artigo original, de acesso livre (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10494492/) [55]. O caso mostra que a PKU materna pode ser a primeira manifestação de uma PKU clássica não suspeitada, que existe variabilidade de expressão extrema mesmo na PKU clássica e que a medição da Phe materna e o estudo genómico devem fazer parte da investigação de perdas gestacionais e de recém-nascidos com o padrão malformativo descrito [54, 55].

10.3 Irmãos com défice de PTPS: impacto da idade de início do tratamento

O ATLAS documenta um lactente (RM) com défice grave de PTPS, com bradicinesia, rigidez, mioclonias e pele e olhos claros, que após tratamento com BH4 e precursores de aminas biogénicas frequentava aos nove anos o ensino regular com desempenho médio; a irmã, diagnosticada e tratada precocemente, era neurologicamente normal com QI normal [4]. Noutra família saudita, uma lactente com défice de PTPS diagnosticada no período neonatal e tratada com BH4, DOPA e 5-hidroxitriptofano teve crescimento e desenvolvimento normais, enquanto a irmã, diagnosticada aos quatro anos com espasticidade e deficiência intelectual, morreu de pneumonia aos seis anos [4]. Estes pares de irmãos reproduzem, em pequena escala, a conclusão das séries italiana e de Taiwan: o resultado depende da idade de início do tratamento e da gravidade bioquímica (forma grave versus periférica) [4, 92].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

No défice de PAH, o resultado depende sobretudo da idade de início do tratamento e da Phe na infância. O tratamento iniciado nas primeiras três semanas com Phe média ≤400 µmol/L na primeira infância conduz a desenvolvimento intelectual próximo do normal; uma meta-análise bayesiana (2–35 anos) mostrou que a Phe a longo prazo e no período crítico (<6 anos) prediz mais fortemente o risco de QI <85 do que a Phe concorrente, e que valores <400 µmol/L predizem probabilidades de QI >85 próximas da população geral [2]. Os adultos tratados precocemente e bem controlados têm QI semelhante ao dos familiares não afetados, carreiras profissionais, famílias próprias e vida independente; um estudo de cinco anos com controlos emparelhados mostrou QI estável em adultos de 10–41 anos com Phe entre 600 e 900 µmol/L [2]. Num estudo de 95 doentes tratados desde o período neonatal e avaliados aos 12 anos, os melhores resultados cognitivos ocorreram com Phe consistentemente <900 µM [33]. Os adultos mais velhos tiveram pior desempenho do que os mais novos, o que se atribui a Phe mais elevada na infância e adolescência, e os estudos longitudinais na idade adulta continuam escassos [2]. O SGRT sublinha que o prognóstico depende do genótipo e da adesão ao tratamento [10]. Os doentes de diagnóstico tardio têm lesão cerebral permanente; o tratamento pode melhorar parcialmente o neurodesenvolvimento e prevenir lesão adicional, mas a maioria dos adultos não é independente [2].

Os défices de BH4 não tratados têm prognóstico grave, com doença neurológica progressiva e morte precoce [3]. Com tratamento, o resultado depende da idade de diagnóstico e da gravidade: a maioria dos doentes com défice de GTPCH tem algum grau de dificuldade de aprendizagem; no défice de PTPS o resultado cognitivo pode ser satisfatório com deteção precoce, e muitos adultos atingem QI normal, com melhoria do desenvolvimento na adolescência; no défice de DHPR, dieta, reposição de aminas e ácido folínico iniciados nos primeiros meses permitem desenvolvimento e crescimento normais, mas a experiência suíça indica que é mais difícil de tratar do que o de PTPS [3–5]. Num estudo japonês, doentes tratados desde o nascimento até aos 2,5 anos tinham função executiva normal, ao contrário dos tratados mais tarde; numa série italiana de défice de PTPS, todos os doentes com forma ligeira eram neurologicamente normais (exceto um com distonia transitória) e todos os com forma grave tinham défice neurológico; a associação de pramipexol, selegilina e entacapona reduziu as doses de L-dopa [4]. No défice de SR, a resposta motora à levodopa é a regra, mas as manifestações cognitivas podem ser refratárias e a esperança de vida não parece reduzida; na distonia dopa-responsiva o prognóstico é excelente sob levodopa [4, 48]. No défice de DNAJC12, as perturbações do movimento responderam ao tratamento em todos os doentes sintomáticos, mas o efeito preventivo sobre o neurodesenvolvimento e os problemas psiquiátricos é menos claro; a HVA no LCR ao diagnóstico explicou 26% da variabilidade da deficiência intelectual, e a idade tardia de diagnóstico 31% da variabilidade dos problemas psiquiátricos [51].

Na síndrome da PKU materna, o prognóstico do filho é comprometido pelo grau de deficiência intelectual e pela cardiopatia, e não há tratamento etiológico pós-natal, apenas sintomático; a prevenção pré-concecional é a única intervenção eficaz [2, 11].

O PNDS francês acrescenta que a consulta do adolescente e do adulto avalia a adesão (assiduidade, número de Phe e proporção abaixo de 600 µmol/L), o estado nutricional e neurológico, qualquer que seja o tratamento, e recorda às jovens as regras da gravidez; um controlo mais estrito pode ser aconselhado em períodos de estudos e exames [28].

12. Resumo e Considerações Finais

A HPA é um sinal bioquímico com várias causas genéticas, e o seu estudo começa no rastreio neonatal, que em Portugal existe desde 1979. Cerca de 98% dos casos devem-se a variantes bialélicas de PAH, com um espetro de gravidade contínuo que vai da PKU clássica (Phe ≥1200 µmol/L) à HPA benigna; os restantes 1–2% correspondem aos défices de BH4 (PTS, QDPR, GCH1, PCBD1), a que se juntam o défice de DNAJC12 e, sem HPA basal, o défice de SR e a distonia dopa-responsiva por GCH1 [1, 4, 31]. A distinção tem consequências imediatas: todo o recém-nascido com HPA persistente deve ter pterinas, atividade de DHPR e, idealmente, um painel genético, porque um défice de BH4 tratado só com dieta progride para encefalopatia apesar de Phe controlada [1, 6].

No défice de PAH, a diretriz ACMG recomenda tratamento vitalício quando a Phe não tratada é >360 µmol/L e alvo ≤360 µmol/L em todas as idades, enquanto as diretrizes europeias admitem até 600 µmol/L a partir dos 12 anos e mantêm, na revisão de 2025, o texto de 2017 onde não houve alteração [16–18]. A dieta com substitutos proteicos isentos de Phe continua a ser a base, e a ela se somam a sapropterina (Kuvan®) nos respondedores, a sepiapterina (Sephience®, aprovada em 2025 na UE e nos EUA), que alarga a resposta a parte dos doentes não respondedores à sapropterina, e a pegvaliase (Palynziq®), que permite dieta livre em muitos adultos (e, desde 2026, em adolescentes a partir dos 12 anos nos EUA, com extensão equivalente aprovada na UE segundo o titular) à custa de risco de anafilaxia e de uma titulação exigente [21–24]. Terapia génica e inibidores orais do transportador SLC6A19 estão em ensaio, este último já em fase 3, enquanto o primeiro ensaio de ARN mensageiro foi retirado e o probiótico SYNB1934 foi descontinuado [1, 73, 75].

Nos défices de BH4, o tratamento combina controlo da Phe, sapropterina, L-dopa com carbidopa, 5-hidroxitriptofano e, no défice de DHPR, ácido folínico, com monitorização das aminas no LCR e da prolactina [3, 26]. A síndrome da PKU materna é uma embriofetopatia evitável: Phe materna <360 µmol/L antes da conceção e 120–360 µmol/L durante a gravidez reduzem os riscos de deficiência intelectual, microcefalia e cardiopatia para valores próximos da população geral, o que exige educação repetida das raparigas e mulheres com HPA desde a adolescência e acesso a centros com experiência [1, 17, 82]. Persistem lacunas de conhecimento sobre a epidemiologia em África e noutras regiões sem rastreio, sobre os alvos ideais de Phe no adulto e sobre a segurança dos novos fármacos na gravidez.

13. Referências Bibliográficas

1. Arnold G, Vockley J. Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. 2000 Jan 10 [atualizado 2025 Mar 13; revisto 2025 Nov 20]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301677. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1504/
2. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 16, Hyperphenylalaninaemia, secções 16.1 (Phenylalanine hydroxylase deficiency), 16.2 (DNAJC12 deficiency) e 16.3 (Maternal PKU).
3. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 16, Hyperphenylalaninaemia, secção 16.4 (HPA and disorders of biopterin metabolism).
4. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Chapter 16, Hyperphenylalaninemia and defective metabolism of tetrahydrobiopterin; p. 127–40.
5. Opladen T, Longo N, Blau N. PTS-Related Tetrahydrobiopterin Deficiency (PTPSD). 2025 Jul 10 [revisto 2026 Mar 5]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 40638773. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK616086/
6. Longo N, Opladen T, Blau N. Dihydropteridine Reductase Deficiency. 2026 Jun 2. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK622830/
7. Orphanet. Phenylketonuria (ORPHA:716) e subtipos ORPHA:79254, 79253, 293284, 708895; Mild hyperphenylalaninemia (ORPHA:79651). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/716
8. Orphanet. Hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency (ORPHA:238583; subtipos ORPHA:13, 2102, 226, 1578); Hyperphenylalaninemia due to DNAJC12 deficiency (ORPHA:508523); Dopa-responsive dystonia due to sepiapterin reductase deficiency (ORPHA:70594). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/238583
9. Orphanet. Maternal phenylketonuria syndrome (ORPHA:2209). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2209
10. Souza AKP, Gregório CO, Ribeiro EM. Fenilcetonúria (PKU). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 313–4.
11. Facundo RF, Ribeiro EM. Síndrome de fenilcetonúria materna. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 189–91.
12. Furukawa Y. GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia. 2002 Feb 21 [atualizado 2019 Jan 24]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301681. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1508/
13. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Maternal phenylketonuria (PKU); p. 758–9.
14. Hillert A, Anikster Y, Belanger-Quintana A, Burlina A, Burton BK, Carducci C, et al. The genetic landscape and epidemiology of phenylketonuria. Am J Hum Genet. 2020;107(2):234–50. doi:10.1016/j.ajhg.2020.06.006
15. Vilarinho L, Rocha H, Sousa C, Marcão A, Fonseca H, Bogas M, et al. Four years of expanded newborn screening in Portugal with tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2010;33 Suppl 3:S133–8. doi:10.1007/s10545-010-9048-z
16. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):162. doi:10.1186/s13023-017-0685-2
17. Smith WE, Berry SA, Bloom K, Brown C, Burton BK, Demarest OM, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency diagnosis and management: a 2023 evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2025;27(1):101289. doi:10.1016/j.gim.2024.101289
18. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Beblo S, Blau N, et al. European guidelines on diagnosis and treatment of phenylketonuria: first revision. Mol Genet Metab. 2025;145(2):109125. doi:10.1016/j.ymgme.2025.109125
19. European Medicines Agency. Palynziq (pegvaliase): opinion on variation to marketing authorisation (VR/0000302032; parecer favorável do CHMP de 21 de maio de 2026, extensão a doentes a partir dos 12 anos) [Internet]. Amsterdam: EMA; 2026 [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/variation/palynziq
20. BioMarin Pharmaceutical Inc. Form 10-Q: quarterly report for the period ended June 30, 2026 (submetido em 6 de agosto de 2026). Washington (DC): U.S. Securities and Exchange Commission; 2026. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1048477/000104847726000016/bmrn-20260630.htm
21. European Medicines Agency. Kuvan (sapropterin): EPAR – resumo e informação do produto (EMEA/H/C/000943). Autorização de introdução no mercado: 2 de dezembro de 2008. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kuvan
22. European Medicines Agency. Sephience (sepiapterin): EPAR – resumo e informação do produto. Autorização de introdução no mercado: 19 de junho de 2025. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sephience
23. PTC Therapeutics Inc. SEPHIENCE (sepiapterin) oral powder: prescribing information (NDA 219666; aprovação inicial 28 de julho de 2025; rótulo em vigor 24 de abril de 2026). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:SEPHIENCE
24. BioMarin Pharmaceutical Inc. PALYNZIQ (pegvaliase-pqpz) injection: prescribing information (BLA 761079; aprovação inicial 24 de maio de 2018; extensão a ≥12 anos aprovada em 27 de fevereiro de 2026; rótulo em vigor 2 de março de 2026). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:PALYNZIQ
25. European Medicines Agency. Palynziq (pegvaliase): EPAR – resumo e informação do produto. Autorização de introdução no mercado: 3 de maio de 2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/palynziq
26. Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, et al. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):126. doi:10.1186/s13023-020-01379-8
27. Vockley J, Andersson HC, Antshel KM, Braverman NE, Burton BK, Frazier DM, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med. 2014;16(2):188–200. doi:10.1038/gim.2013.157
28. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Phénylcétonurie. Centres de référence des maladies héréditaires du métabolisme; filière G2M. Saint-Denis La Plaine: HAS; texto de maio de 2018 (publicado em 4 jun 2018). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/c_953467
29. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010;376(9750):1417–27. doi:10.1016/S0140-6736(10)60961-0
30. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):36. doi:10.1038/s41572-021-00267-0
31. Blau N, Martinez A, Hoffmann GF, Thöny B. DNAJC12 deficiency: a new strategy in the diagnosis of hyperphenylalaninemias. Mol Genet Metab. 2018;123(1):1–5. doi:10.1016/j.ymgme.2017.11.005
32. Følling A. Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem. 1934;227(1-4):169–81. doi:10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169
33. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Chapter 15, Phenylketonuria; p. 116–26.
34. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet. 1953;265(6790):812–3. doi:10.1016/s0140-6736(53)90473-5
35. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics. 1963;32:338–43. PMID: 14063511.
36. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Neonatal (newborn) screening (NS); p. 762–3.
37. Woo SL, Lidsky AS, Güttler F, Chandra T, Robson KJ. Cloned human phenylalanine hydroxylase gene allows prenatal diagnosis and carrier detection of classical phenylketonuria. Nature. 1983;306(5939):151–5. doi:10.1038/306151a0
38. Mabry CC, Denniston JC, Nelson TL, Son CD. Maternal phenylketonuria: a cause of mental retardation in children without the metabolic defect. N Engl J Med. 1963;269:1404–8. doi:10.1056/NEJM196312262692604
39. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenylketonuria and hyperphenylalaninemia: an international survey of the outcome of untreated and treated pregnancies. N Engl J Med. 1980;303(21):1202–8. doi:10.1056/NEJM198011203032104
40. Kaufman S, Holtzman NA, Milstien S, Butler LJ, Krumholz A. Phenylketonuria due to a deficiency of dihydropteridine reductase. N Engl J Med. 1975;293(16):785–90. doi:10.1056/NEJM197510162931601
41. Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, Seki N, Hori T, Segawa M, et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene. Nat Genet. 1994;8(3):236–42. doi:10.1038/ng1194-236
42. Bonafé L, Thöny B, Penzien JM, Czarnecki B, Blau N. Mutations in the sepiapterin reductase gene cause a novel tetrahydrobiopterin-dependent monoamine-neurotransmitter deficiency without hyperphenylalaninemia. Am J Hum Genet. 2001;69(2):269–77. doi:10.1086/321970
43. Anikster Y, Haack TB, Vilboux T, Pode-Shakked B, Thöny B, Shen N, et al. Biallelic mutations in DNAJC12 cause hyperphenylalaninemia, dystonia, and intellectual disability. Am J Hum Genet. 2017;100(2):257–66. doi:10.1016/j.ajhg.2017.01.002
44. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 30, Neurotransmitter disorders, secção 30.5 (Monoamine neurotransmitter disorders: 30.5.5 GTP cyclohydrolase I deficiency; 30.5.6 Sepiapterin reductase deficiency).
45. Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, Bushueva TV, Cerone R, Chien YH, et al. International best practice for the evaluation of responsiveness to sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2019;127(1):1–11. doi:10.1016/j.ymgme.2019.04.004
46. Ferrè S, de Baaij JH, Ferreira P, Germann R, de Klerk JB, Lavrijsen M, et al. Mutations in PCBD1 cause hypomagnesemia and renal magnesium wasting. J Am Soc Nephrol. 2014;25(3):574–86. doi:10.1681/ASN.2013040337
47. Simaite D, Kofent J, Gong M, Rüschendorf F, Jia S, Arn P, et al. Recessive mutations in PCBD1 cause a new type of early-onset diabetes. Diabetes. 2014;63(10):3557–64. doi:10.2337/db13-1784
48. Friedman J, Galosi S. Sepiapterin Reductase Deficiency. 2015 Jul 1 [atualizado 2025 Sep 18]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304122/
49. Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. The Maternal Phenylketonuria International Study: 1984–2002. Pediatrics. 2003;112(6 Pt 2):1523–9. PMID: 14654658.
50. Friedman J, Roze E, Abdenur JE, Chang R, Gasperini S, Saletti V, et al. Sepiapterin reductase deficiency: a treatable mimic of cerebral palsy. Ann Neurol. 2012;71(4):520–30. doi:10.1002/ana.22685
51. Manti F, Ricciardi G, Nardecchia F, Tolve M, Artiola C, Carbone MT, et al. DNAJC12 disease: clinical spectrum and long-term outcomes. Neurol Genet. 2026;12(1):e200335. doi:10.1212/NXG.0000000000200335
52. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Congenital heart disease; p. 112–4.
53. Levy HL, Ghavami M. Maternal phenylketonuria: a metabolic teratogen. Teratology. 1996;53(3):176–84. doi:10.1002/(SICI)1096-9926(199603)53:3<176::AID-TERA5>3.0.CO;2-2
54. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Microcephaly; p. 228–30.
55. Alghamdi MA, O'Donnell-Luria A, Almontashiri NA, AlAali WY, Ali HH, Levy HL. Classical phenylketonuria presenting as maternal PKU syndrome in the offspring of an intellectually normal woman. JIMD Rep. 2023;64(5):312–6. doi:10.1002/jmd2.12384
56. Anwar MS, Waddell B, O'Riordan J. Neurological improvement following reinstitution of a low phenylalanine diet after 20 years in established phenylketonuria. BMJ Case Rep. 2013;2013:bcr2013010509. doi:10.1136/bcr-2013-010509
57. Zastrow DB, Baudet H, Shen W, Thomas A, Si Y, Weaver MA, et al. Unique aspects of sequence variant interpretation for inborn errors of metabolism (IEM): the ClinGen IEM Working Group and the phenylalanine hydroxylase gene. Hum Mutat. 2018;39(11):1569–80. doi:10.1002/humu.23649. PMID: 30311390.
58. Morales J, Pujar S, Loveland JE, Astashyn A, Bennett R, Berry A, et al. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research. Nature. 2022;604(7905):310–5. doi:10.1038/s41586-022-04558-8. PMID: 35388217. Ficheiro de resumo MANE v1.5: https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/MANE/MANE_human/
59. van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM, et al. Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(9):743–56. doi:10.1016/S2213-8587(16)30320-5
60. BioMarin Pharmaceutical Inc. KUVAN (sapropterin dihydrochloride) tablets and powder for oral solution: prescribing information (NDA 022181; aprovação inicial 13 de dezembro de 2007; rótulo em vigor 26 de agosto de 2024). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:KUVAN
61. Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, Cleary M, Lee P, Trefz FK, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007;370(9586):504–10. doi:10.1016/S0140-6736(07)61234-3
62. Feillet F, Ficicioglu C, Lagler FB, Longo N, Muntau AC, Burlina A, et al. Efficacy and safety of sapropterin before and during pregnancy: final analysis of the Kuvan® Adult Maternal Paediatric European Registry (KAMPER) maternal and Phenylketonuria Developmental Outcomes and Safety (PKUDOS) PKU-MOMs sub-registries. J Inherit Metab Dis. 2024;47(4):636–50. doi:10.1002/jimd.12724
63. Muntau AC, Longo N, Ezgu F, Schwartz IVD, Lah M, Bratkovic D, et al. Effects of oral sepiapterin on blood Phe concentration in a broad range of patients with phenylketonuria (APHENITY): results of an international, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2024;404(10460):1333–45. doi:10.1016/S0140-6736(24)01556-3
64. European Medicines Agency. Sephience (sepiapterin): EPAR – product information, resumo das características do medicamento (EMEA/H/C/006331) [Internet]. Amsterdam: EMA; 2026 [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/sephience-epar-product-information_en.pdf
65. PTC Therapeutics Inc. Form 10-Q: quarterly report for the period ended June 30, 2026 (submetido em 30 de julho de 2026). Washington (DC): U.S. Securities and Exchange Commission; 2026. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1070081/000107008126000017/tmb-20260630x10q.htm
66. Giżewska M, Inwood A, Tyčová R, Vijay S, Fjellbirkeland O, van Spronsen F, et al. Efficacy and safety of sepiapterin versus sapropterin in patients with phenylketonuria: results from the phase 3, randomized, crossover, open-label, active-controlled AMPLIPHY trial. Metabolism. 2026;178:156513. doi:10.1016/j.metabol.2026.156513. PMID: 41616812.
67. van Spronsen F, Peters H, Margvelashvili L, Agladze D, Schwartz IVD, Giżewska M, et al. Effect of long-term sepiapterin treatment on dietary phenylalanine tolerance in patients with phenylketonuria: interim results from the phase 3 APHENITY Extension Study. Genet Med. 2026;28(4):101683. doi:10.1016/j.gim.2026.101683. PMID: 41537382.
68. Longo N, Smith N, McNutt M, Whitley CB, Opladen T. A phase 1/2 dose-escalation study of sepiapterin in patients with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency with hyperphenylalaninemia. Mol Ther. 2026 Sep 10 [publicação eletrónica antes da impressão]. doi:10.1016/j.ymthe.2026.09.005. PMID: 42723281.
69. Thomas J, Levy H, Amato S, Vockley J, Zori R, Dimmock D, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: results of a long-term phase 3 clinical trial program (PRISM). Mol Genet Metab. 2018;124(1):27–38. doi:10.1016/j.ymgme.2018.03.006
70. Hollander S, Valli B, Vucko E, Lah M, Sanchez-Valle A, Murray BM, et al. Pegvaliase treatment for adolescents with phenylketonuria: a multi-site study. JIMD Rep. 2026;67(2):e70070. doi:10.1002/jmd2.70070. PMID: 41716963.
71. Harding CO, Amato RS, Stuy M, Longo N, Burton BK, Posner J, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: a pivotal, double-blind randomized discontinuation phase 3 clinical trial. Mol Genet Metab. 2018;124(1):20–6. doi:10.1016/j.ymgme.2018.03.003
72. Longo N, Dimmock D, Levy H, Viau K, Bausell H, Bilder DA, et al. Evidence- and consensus-based recommendations for the use of pegvaliase in adults with phenylketonuria. Genet Med. 2019;21(8):1851–67. doi:10.1038/s41436-018-0403-z
73. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov: registos NCT04480567, NCT05972629, NCT06332807, NCT06687733, NCT06147856, NCT05781399, NCT06637514, NCT06971731, NCT06628128, NCT07694440, NCT07241234, NCT06780332 e NCT07477691 [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
74. Wobst HJ, Viader A, Muncipinto G, Hollibaugh R, van Kalken D, Burkhart CT, et al. SLC6A19 inhibition facilitates urinary neutral amino acid excretion and lowers plasma phenylalanine. JCI Insight. 2024;9(21):e182876. doi:10.1172/jci.insight.182876. PMID: 39513367.
75. Synlogic Inc. Synlogic announces decision to discontinue Synpheny-3 study and provides corporate update [comunicado de imprensa, Form 8-K, Exhibit 99.1]. 8 de fevereiro de 2024. Washington (DC): U.S. Securities and Exchange Commission. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1527599/000095017024013803/sybx-ex99_1.htm
76. MacDonald A, Ahring K, Bledsoe A, Fujimoto H, Giorda S, Kogelmann C, et al. Dietetic guidance for nutritional management of people with phenylketonuria receiving sepiapterin. Mol Genet Metab. 2026;147(1):109705. doi:10.1016/j.ymgme.2025.109705
77. Organon LLC. SINEMET (carbidopa and levodopa) tablets: prescribing information (rótulo em vigor a 1 de agosto de 2026). openFDA/DailyMed set id 9b17b028-964a-473c-823d-81423535bd66. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9b17b028-964a-473c-823d-81423535bd66 (acedido em 26 out 2026).
78. European Medicines Agency. Comtan (entacapona): resumo das características do medicamento (EPAR — product information). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comtan-epar-product-information_en.pdf (acedido em 26 out 2026).
79. European Medicines Agency. Mirapexin (pramipexol): resumo das características do medicamento (EPAR — product information). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mirapexin-epar-product-information_en.pdf (acedido em 26 out 2026).
80. Selegiline hydrochloride tablets USP: prescribing information (rótulo em vigor a 24 de novembro de 2025). openFDA/DailyMed set id 040a97e5-efd1-4a2f-b737-2f13e5366d70. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=040a97e5-efd1-4a2f-b737-2f13e5366d70 (acedido em 26 out 2026).
81. Teofarma, S.r.l. Lederfoline 15 mg comprimidos (folinato de cálcio): resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED, I.P. — Infomed (med_id 4930). Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/ (acedido em 26 out 2026).
82. Lee PJ, Ridout D, Walter JH, Cockburn F. Maternal phenylketonuria: report from the United Kingdom Registry 1978–97. Arch Dis Child. 2005;90(2):143–6. doi:10.1136/adc.2003.037762
83. ClinGen Actionability Working Group. Phenylketonuria (PKU) – PAH (AC110): actionability summary reports, adult context (versão 1.2.4, 2023-06-05) and pediatric context (versão 1.0.1, 2023-06-28). Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/
84. Tresbach RH, de Abreu Neto JB, Sperb-Ludwig F, Vieira MW, Costa RD, Freitas PEB, et al. Genetic landscape of phenylketonuria in Brazil. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):241. doi:10.1186/s13023-026-04435-x
85. European Medicines Agency. Download medicine data: ficheiro de dados de medicamentos de uso humano (entradas Kuvan, Sapropterin Dipharma, Sephience e Palynziq) [Internet]. Amsterdam: EMA; [descarregado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data
86. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Carrier frequency and testing in AR disorders; p. 811.
87. Vargas PR, Poubel M, Martins B, Velez P, Vilela D, Mesojedovas D, et al. Patient journey and disease burden characterization of the population with phenylketonuria (PKU) in Brazil: a retrospective analysis through data reported in the public health system administrative database (DATASUS). Lancet Reg Health Am. 2025;47:101134. doi:10.1016/j.lana.2025.101134. PMID: 40529850.
88. MetabERN – European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Subnetworks [Internet]. [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://metab.ern-net.eu/subnetworks/
89. Ferreira F, Azevedo L, Neiva R, Sousa C, Fonseca H, Marcão A, et al. Phenylketonuria in Portugal: genotype-phenotype correlations using molecular, biochemical, and haplotypic analyses. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(3):e1559. doi:10.1002/mgg3.1559
90. Rivera I, Mendes D, Afonso Â, Barroso M, Ramos R, Janeiro P, et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: molecular epidemiology and predictable BH4-responsiveness in South Portugal PKU patients. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S86–92. doi:10.1016/j.ymgme.2011.07.026
91. Vieira Neto E, Laranjeira F, Quelhas D, Ribeiro I, Seabra A, Mineiro N, et al. Mutation analysis of the PAH gene in phenylketonuria patients from Rio de Janeiro, Southeast Brazil. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(4):575–91. doi:10.1002/mgg3.408
92. Liu KM, Liu TT, Lee NC, Cheng LY, Hsiao KJ, Niu DM. Long-term follow-up of Taiwanese Chinese patients treated early for 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency. Arch Neurol. 2008;65(3):387–92. doi:10.1001/archneur.65.3.387