Febre Familiar do Mediterrâneo e Doenças Autoinflamatórias Monogénicas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

Febres periódicas hereditárias: febre familiar do Mediterrâneo (MEFV), síndromes periódicas associadas à criopirina (NLRP3), síndrome periódica associada ao recetor do TNF (TNFRSF1A) e deficiência de mevalonato cinase (MVK); doenças autoinflamatórias associadas a NLRP1 (MSPC, AIADK, JRRP); doenças autoinflamatórias de tipo Behçet da via NF-κB canónica: haploinsuficiência de A20 (TNFAIP3) e haploinsuficiência de RelA (RELA); doença inflamatória intestinal associada a CARD8 (CARD8)

0. Tabela de Referência Inicial

Dados da tabela: [1–36].

1. Introdução

As doenças autoinflamatórias monogénicas são perturbações da imunidade inata caracterizadas por inflamação sistémica recorrente ou contínua, sem autoanticorpos de título elevado nem células T autorreativas antigénio-específicas. A classificação de 2014 da União Internacional das Sociedades de Imunologia, reproduzida no Oxford Desk Reference, coloca-as no grupo VII das imunodeficiências primárias, definindo-as como doenças marcadas por inflamação anormalmente aumentada, mediada predominantemente pelas células e moléculas do sistema imunitário inato [4]. O grupo clássico das febres periódicas hereditárias compreende quatro entidades: a febre familiar do Mediterrâneo (FMF, do inglês familial Mediterranean fever), as síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS, cryopyrin-associated periodic syndromes), a síndrome periódica associada ao recetor do fator de necrose tumoral (TRAPS, TNF receptor-associated periodic syndrome) e a deficiência de mevalonato cinase (MKD, mevalonate kinase deficiency), cuja forma ligeira se designou historicamente síndrome de hiperimunoglobulinemia D com febre periódica (HIDS) [5, 37].

A FMF é a doença autoinflamatória monogénica mais frequente [10, 38]. A descrição inaugural é atribuída a Sheppard Siegal, que em 1945 relatou nos Annals of Internal Medicine a «peritonite paroxística benigna», designação que refletia os episódios autolimitados de dor abdominal e febre [39]. Em 1972 Goldfinger comunicou o efeito profilático da colquicina sobre os ataques [40]. Em 1986 Zemer e colaboradores demonstraram, numa coorte de 1.070 doentes seguidos 4 a 11 anos, que a colquicina prevenia a amiloidose: a taxa cumulativa de proteinúria foi de 1,7% aos 11 anos nos doentes aderentes e de 48,9% aos 9 anos nos não aderentes [41]. Em 1997 Livneh e colaboradores publicaram os critérios de diagnóstico de Tel-Hashomer [42] e, no mesmo ano, dois consórcios independentes, o Consórcio Francês da FMF e o Consórcio Internacional da FMF, identificaram por clonagem posicional o gene MEFV no braço curto do cromossoma 16, designando a proteína codificada como marenostrina e pirina, respetivamente [43, 44].

As CAPS foram reconhecidas por etapas clínicas distintas antes de serem reunidas num espectro único. Muckle e Wells descreveram em 1962 a associação familiar de urticária, surdez e amiloidose [45]; Prieur e Griscelli descreveram em 1981 a síndrome neurológica, cutânea e articular crónica infantil (CINCA, chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome), também denominada doença inflamatória multissistémica de início neonatal (NOMID, neonatal-onset multisystem inflammatory disease) [46]. Em 2001 Hoffman e colaboradores identificaram mutações no gene CIAS1 (cold-induced autoinflammatory syndrome 1), hoje NLRP3, na síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS) e na síndrome de Muckle-Wells (MWS) [47], e em 2002 Aksentijevich e colaboradores demonstraram mutações de novo do mesmo gene na NOMID/CINCA [48].

A TRAPS foi descrita em 1982 por Williamson e colaboradores numa família de ascendência irlandesa e escocesa, sob a designação de «febre hiberniana familiar» [3, 49]. Em 1999 McDermott e colaboradores demonstraram variantes germinativas nos domínios extracelulares do recetor de TNF de 55 kDa (TNFR1), propondo o acrónimo TRAPS [50]. A HIDS foi descrita por van der Meer e colaboradores em 1984 [51], e em 1999 dois grupos identificaram o gene MVK como causa da doença [52, 53]. A compreensão de que estas doenças partilham uma via final de produção excessiva de interleucina-1β (IL-1β) conduziu ao desenvolvimento das terapêuticas dirigidas: anacinra, rilonacept e canacinumab. Este artigo trata a FMF como entidade central, com subsecções próprias para as CAPS e a TRAPS e menção da MKD, integrando as recomendações da EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) e da PReS (Paediatric Rheumatology European Society) [9, 10, 38].

As doenças associadas a NLRP1 formam o grupo mais recente de inflamassomopatias. Em 2013, Soler e colaboradores identificaram, por sequenciação do exoma numa família francesa, a variante NM_033004.4:c.230T>C p.(Met77Thr) de NLRP1 como causa de uma disqueratose intraepitelial da córnea com hiperqueratose palmoplantar e disqueratose laríngea [54]. Em 2015, Mamaï e colaboradores descreveram numa família tunisina de cinco gerações o carcinoma palmoplantar múltiplo autorregressivo (multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC), com ligação a 17p13 [55], e em 2016 Zhong e colaboradores demonstraram que variantes germinativas de ganho de função em NLRP1 causam o MSPC e a queratose liquenoide crónica familiar (FKLC), propondo um grupo de inflamassomopatias sem febre e com predisposição para cancro cutâneo [16]. Em 2017, Grandemange e colaboradores descreveram a autoinflamação com artrite e disqueratose (designada NAIAD na publicação original e AIADK no OMIM) [17], e em 2019 Drutman e colaboradores associaram uma variante homozigótica de ganho de função à papilomatose respiratória recorrente de início juvenil (JRRP) [18]. Em 2024 foi proposta a designação unificadora de doença autoinflamatória associada a NLRP1 com disqueratose epitelial (NADED) para os casos publicados sob nomes diferentes [56].

As doenças autoinflamatórias de tipo Behçet da via NF-κB canónica foram individualizadas na última década e constituem o grupo das NF-κBopatias, isto é, das doenças em que o defeito primário está na regulação da sinalização pelo NF-κB e não no inflamassoma. Em 2016, Zhou e colaboradores descreveram em seis famílias não relacionadas uma doença de início precoce que lembrava a doença de Behçet, mas de transmissão autossómica dominante, causada por variantes germinativas truncantes de TNFAIP3; demonstraram que as proteínas mutadas não exercem efeito dominante-negativo e que o mecanismo é a haploinsuficiência da A20, de onde vem a designação haploinsuficiência de A20 e a sigla HA20 [23]. Antes disso, as variantes comuns de TNFAIP3 eram conhecidas apenas como alelos de suscetibilidade para o lúpus eritematoso sistémico, a artrite reumatoide, a doença inflamatória intestinal e a diabetes de tipo 1, e as variantes bialélicas somáticas apenas nos linfomas de células B [26, 57]. Em 2017, Badran e colaboradores identificaram numa família com ulceração mucocutânea crónica autossómica dominante uma variante de local de splicing de RELA que reduz a metade a subunidade transativadora do NF-κB, estabelecendo a haploinsuficiência de RelA, hoje designada doença inflamatória associada a RELA (RAID) [27]. O OMIM organizou estas entidades numa série de heterogeneidade genética: a síndrome autoinflamatória familiar de tipo Behçet 1 (AIFBL1, 616744) corresponde a TNFAIP3, a 2 (AIFBL2, 301074) a ELF4 e com herança ligada ao X, e a 3 (AIFBL3, 618287) a RELA, esta última com o sinónimo de ulceração mucocutânea crónica [31]. A nomenclatura inicial de «doença de Behçet monogénica» foi progressivamente abandonada em favor das designações por gene, por duas razões: muitos doentes não cumprem os critérios internacionais da doença de Behçet, e o fenótipo da haploinsuficiência de A20 revelou-se muito mais amplo, com autoimunidade, imunodeficiência, atopia e linfoproliferação, o que levou a classificá-la como erro inato da imunidade com desregulação imunitária complexa e não apenas como doença autoinflamatória [22, 26, 57]. Em 2023, a descrição de variantes de RELA com proteína truncada expressa e efeito dominante-negativo acrescentou a este grupo uma forma de interferonopatia de tipo I, mostrando que o mesmo gene pode causar doença por dois mecanismos distintos [58]. Nos limites deste artigo, estas duas entidades entram como doenças autoinflamatórias monogénicas da via NF-κB canónica que partilham com as febres periódicas a ulceração mucosa recorrente, a febre e a elevação dos reagentes de fase aguda, e que se distinguem delas pela ausência de crises estereotipadas, pela carga de autoimunidade e pela resposta preferencial ao bloqueio do TNF.

A doença inflamatória intestinal associada a CARD8 entrou no grupo das inflamassomopatias em 2018, quando Mao e colaboradores, no National Institutes of Health, descreveram uma família norte-americana com doença de Crohn em duas gerações e uma variante heterozigótica de CARD8 que retira ao CARD8 a capacidade de travar o inflamassoma NLRP3 [33]. O OMIM regista a entidade como doença inflamatória intestinal 30 (IBD30, 619079), com herança autossómica dominante e o símbolo «?», que assinala uma relação gene-fenótipo provisória, e o Orphanet atribui-lhe o código ORPHA:714410 (CARD8-related inflammatory bowel disease) [34, 35]. Antes disso, uma variante frequente de deslocamento de grelha de CARD8 tinha sido associada à síndrome PFAPA, sem padrão mendeliano [59]. O CARD8 é, além disso, um sensor de inflamassoma próprio, com uma arquitetura semelhante à do NLRP1, cuja ativação descontrolada contribui para as citopenias da deficiência de DPP9 [36, 60].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Febre familiar do Mediterrâneo — MEFV e o inflamassoma da pirina

O gene MEFV (16p13.3; OMIM 608107; sequência de referência NM_000243.3) codifica a pirina, proteína expressa sobretudo em neutrófilos e monócitos [1]. A pirina é um sensor intracelular da inativação bacteriana da GTPase RhoA. Em condições basais, a RhoA ativa as cinases PKN1 e PKN2, que fosforilam a pirina; a pirina fosforilada liga-se a proteínas 14-3-3 e permanece inativa. Quando toxinas bacterianas inativam a RhoA, a pirina é desfosforilada, dissocia-se das proteínas 14-3-3 e oligomeriza com a proteína adaptadora ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) e com a pró-caspase-1, formando o inflamassoma da pirina; a caspase-1 ativa cliva a pró-IL-1β em IL-1β madura [1]. As variantes causadoras de FMF atuam por ganho de função: reduzem o limiar de ativação do inflamassoma sem o ativar de forma constitutiva. O domínio B30.2 (codificado pelo exão 10) restringe normalmente a pirina, e as variantes patogénicas enfraquecem a ligação às proteínas 14-3-3, tornando a pirina hipersensível à desfosforilação; a ativação do inflamassoma suprime ainda a produção do antagonista do recetor de IL-1 (IL-1Ra), amplificando a inflamação [1]. A pirina participa também na autofagia, funcionando como recetor que recruta ULK1, beclina-1, ATG16L1 e proteínas ATG8 para a degradação de componentes de outros inflamassomas, incluindo caspase-1, NLRP1 e NLRP3 [1].

A maioria das variantes patogénicas concentra-se no exão 10 (domínio B30.2), embora existam variantes associadas a FMF noutros pontos do gene, como NM_000243.3:c.1437C>G p.(Phe479Leu) no exão 5; as variantes associadas a outras pirinopatias localizam-se noutros domínios. Foram descritos casos somáticos de doença associada à pirina [1]. Não se identificaram deleções ou duplicações de grande dimensão do MEFV, e não se espera que causem FMF, o que é coerente com o mecanismo de ganho de função [1].

O modo de herança da FMF é objeto de discussão. O GeneReviews (revisão de julho de 2026) mantém a herança autossómica recessiva, explicando as famílias com aparente transmissão dominante por um segundo alelo não detetado, por pseudodominância em populações com elevada frequência de portadores, ou por uma doença autoinflamatória associada à pirina (PAAD) distinta [1]. A ClinGen classifica como definitivas as relações de MEFV tanto com a FMF autossómica recessiva como com a FMF autossómica dominante, sublinhando que os doentes com um ou dois alelos identificados têm gravidade e idade de início semelhantes, partilham as mesmas variantes comuns, e que até 25% dos doentes com FMF têm apenas uma variante heterozigota identificada; o OMIM mantém entradas separadas para a FMF autossómica recessiva (249100) e autossómica dominante (134610) [2, 61]. O Oxford Desk Reference refere-se à FMF como doença autossómica recessiva associada a variantes em MEFV [4].

Correlação genótipo-fenótipo. As variantes que afetam o resíduo metionina 694 (no transcrito NM_000243.3, c.2080A>G p.(Met694Val), c.2082G>A p.(Met694Ile) e c.2081_2083del p.(Met694del)) e a variante p.(Met680Ile) associam-se a início precoce, maior frequência de ataques e maior risco de amiloidose AA; a homozigotia ou a heterozigotia composta para estas variantes pode conduzir a doença renal terminal [1]. A variante c.2177T>C p.(Val726Ala) associa-se a início tardio e menor gravidade, e os heterozigotos compostos para uma variante grave e uma ligeira (por exemplo p.[Met694Val];[Val726Ala]) apresentam gravidade intermédia [1]. A heterozigotia composta p.[Ile692del];[Val726Ala] (c.2076_2078del com c.2177T>C) foi associada a um fenótipo inflamatório grave com interleucina-18 (IL-18) marcadamente elevada, dermatoses neutrofílicas, anemia e episódios semelhantes a tempestade de citocinas, designado CHIVE-18 [1]. A penetrância é máxima nos indivíduos bialélicos para variantes no codão 694 e é modulada por fatores genéticos e ambientais adicionais [1].

Variantes de interpretação controversa. As variantes de MEFV (NM_000243.3) c.442G>C p.(Glu148Gln), c.1105C>T p.(Pro369Ser), c.2084A>G p.(Lys695Arg) e c.2230G>T p.(Ala744Ser) são frequentes em várias populações, mas são hoje amplamente consideradas benignas pelo GeneReviews, que as exclui das estimativas de frequência de portadores [1]. As recomendações europeias afirmam que a p.Glu148Gln, isolada, não suporta o diagnóstico de FMF [38, 62]. A classificação pode, contudo, divergir entre bases de dados: numa coorte eslovaca de 113 doentes, a variante p.Lys695Arg foi classificada como provavelmente patogénica pelos critérios do ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) e como de significado incerto na base Infevers, o que ilustra a necessidade de interpretação especializada [63]. As diretrizes ISSAID/EMQN (International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases/European Molecular Genetics Quality Network) para o diagnóstico genético das doenças autoinflamatórias propõem uma tabela de genótipos baseada na classificação em cinco categorias e uma árvore de decisão para o âmbito e o método de teste [64].

Fonte da tabela: GeneReviews, tabela 8 [1].

Doenças autoinflamatórias associadas à pirina (alélicas). Além da FMF, variantes específicas de MEFV causam doenças distintas, com episódios mais prolongados e manifestações raras na FMF [1, 65]. A PAAD autossómica dominante (variantes, no NM_000243.3, c.1118C>T p.(Pro373Leu), c.1432C>T p.(His478Tyr), substituições da treonina 577 por asparagina, serina ou alanina, como c.1730C>A p.(Thr577Asn), e c.2081_2083del p.(Met694del)) manifesta-se por ataques febris prolongados, exantema evanescente, urticária, conjuntivite, poliadenopatia, hepatoesplenomegalia, anemia profunda, colite granulomatosa e artralgias persistentes. A PAANI (c.1748A>C p.(Glu583Ala), exão 9) cursa com neuroinflamação (convulsões, meningite assética). A PAAND (c.726C>G p.(Ser242Arg), c.730G>A p.(Glu244Lys), exão 2), doença autossómica dominante com dermatose neutrofílica (OMIM 608068), não apresenta serosite e pode ter atingimento digestivo semelhante a doença inflamatória intestinal. A PAAHe (c.622A>T p.(Ser208Cys), c.623G>C p.(Ser208Thr)), de herança autossómica recessiva, associa dermatose neutrofílica, eosinofilia marcada e osteíte assética [1].

2.2 CAPS — NLRP3 e o inflamassoma NLRP3

O gene NLRP3 (1q44; OMIM 606416), antes designado CIAS1, codifica a criopirina, proteína com domínio pirina, domínio de ligação a nucleótidos (NACHT) e repetições ricas em leucina, expressa predominantemente em leucócitos [5, 47]. A NLRP3 é o sensor do inflamassoma homónimo: ao detetar perda de integridade da membrana e outros sinais de perigo, nucleia um complexo com ASC e caspase-1, que cliva pró-IL-1β, pró-IL-18 e gasdermina-D, provocando secreção de citocinas e piroptose. As variantes patogénicas aliviam a autoinibição que mantém a NLRP3 ligada a ADP em repouso, pelo que o inflamassoma se forma sem estímulo adequado [8, 66]. Na CINCA, as variantes concentram-se no exão 3, e o mosaicismo somático é frequente [5]. Na série de Aksentijevich e colaboradores, apenas 6 de 13 doentes com NOMID clássica tinham variante germinativa detetável por sequenciação, e nos quatro com DNA parental disponível as variantes eram de novo [48]. O mosaicismo somático pode também surgir na idade adulta: numa série britânica de oito doentes com fenótipo intermédio de CAPS e idade mediana de início de 50 anos, a sequenciação de Sanger foi negativa e a sequenciação profunda de amplicões detetou uma variante somática de NLRP3 em todos; estes doentes representavam 8% das CAPS diagnosticadas no centro, num doente a fração do alelo mutado subiu de 5% para 45% em 12 anos com agravamento clínico, e dois desenvolveram amiloidose AA [66]. A FCAS, a MWS e a CINCA/NOMID são doenças alélicas e constituem um contínuo de gravidade [5, 8]. Outros fenótipos associados a NLRP3 incluem a queratoendotelite fugaz hereditária (OMIM 148200) e a surdez autossómica dominante 34 (DFNA34, OMIM 617772), com ou sem inflamação sistémica [8]. A FCAS do tipo 2, associada a NLRP12, é uma entidade distinta [4].

2.3 TRAPS — TNFRSF1A e o stress do retículo endoplasmático

O TNFRSF1A (12p13.31; OMIM 191190; NM_001065.4) codifica o TNFR1, recetor membranar expresso numa grande variedade de células, que induz secreção de citocinas, expressão de moléculas de adesão e ativação leucocitária. A ativação do recetor desencadeia normalmente a sua clivagem proteolítica (shedding), libertando a porção extracelular solúvel, que atua como inibidor competitivo do TNF [3, 50]. As variantes patogénicas localizam-se predominantemente no domínio extracelular e perturbam o enrolamento da proteína, frequentemente por interrupção de pontes de hidrogénio e pontes dissulfeto; o recetor mutado não é clivado nem transportado para a superfície, acumula-se no interior da célula e provoca stress do retículo endoplasmático, ativação da resposta a proteínas mal enroladas e aumento das espécies reativas de oxigénio mitocondriais, que promovem a produção de citocinas pró-inflamatórias [3, 67, 68]. O mecanismo não é de perda de função: o gene é intolerante a variantes de perda de função e nunca foram descritas deleções ou duplicações na TRAPS [3].

As variantes de cisteína (por exemplo, no NM_001065.4, c.176G>A p.(Cys59Tyr), c.241T>C p.(Cys81Arg) e c.242G>T p.(Cys81Phe), designadas na nomenclatura antiga Cys30Tyr, Cys52Arg e Cys52Phe) e a c.236C>T p.(Thr79Met) (Thr50Met, a mais frequente) associam-se a doença grave e maior risco de amiloidose AA [3]. Coexistem dois sistemas de numeração na literatura: os primeiros trabalhos subtraíam os 29 aminoácidos do péptido sinal, ao passo que a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) começa na metionina inicial; por exemplo, c.123T>G (p.Asp41Glu) foi publicada como p.Asp12Glu [3]. As variantes de baixa penetrância c.123T>G (p.Asp41Glu), c.224C>T (p.Pro75Leu), c.362G>A (p.Arg121Gln, a antiga R92Q), c.370G>A (p.Val124Met) e c.398G>A (p.Arg133Gln, a antiga R104Q) estão enriquecidas em pessoas com quadros semelhantes a TRAPS, mas os estudos funcionais mostram que não se comportam como as variantes de cisteína; os portadores têm sintomas ligeiros ou nenhuns, a variante é com frequência herdada de um progenitor assintomático, e as pessoas assintomáticas com estas variantes não são, em geral, consideradas portadoras de TRAPS [3, 68]. Foi descrito mosaicismo somático e gonossómico para variantes de TNFRSF1A, incluindo TRAPS de início no adulto [3].

2.4 MKD/HIDS — MVK e a via do mevalonato

A mevalonato cinase catalisa a fosforilação do mevalonato em 5-fosfomevalonato, passo inicial da síntese de todos os isoprenoides [6]. A MKD resulta de variantes bialélicas em MVK e constitui um contínuo clínico e bioquímico: na acidúria mevalónica a atividade enzimática é habitualmente indetetável, ao passo que na HIDS a atividade residual é de 1–10% da dos controlos [6]. A maioria dos doentes com HIDS é heterozigota composta para o alelo hipomórfico p.Val377Ile, exclusivo da forma ligeira, e para um segundo alelo grave; a proteína p.Val377Ile é ativa, mas a sua maturação é termossensível, o que explica a atividade residual e a precipitação de crises pela febre [6]. As manifestações inflamatórias atribuem-se a uma carência transitória de geranilgeranil-pirofosfato [6]; a consequente falha de prenilação proteica favorece a ativação do inflamassoma e a produção de IL-1β [11]. Estão descritas mais de 186 variantes patogénicas [6].

2.5 Doenças associadas a NLRP1 — inflamassomopatias epiteliais

O gene NLRP1 (17p13.2; OMIM 606636; sequência de referência MANE NM_033004.4) codifica o NLRP1, o sensor de inflamassoma mais expresso na pele humana [16]. A proteína humana tem uma organização de domínios própria: domínio pirina (PYD) N-terminal, domínio NACHT, repetições ricas em leucina (LRR), domínio FIIND (function-to-find domain) e domínio CARD C-terminal [69]. O FIIND sofre autoclivagem, de modo que a proteína funcional é formada por dois fragmentos associados de forma não covalente; a ativação resulta da degradação proteassómica do fragmento N-terminal, que liberta o fragmento C-terminal UPA-CARD, capaz de recrutar ASC e caspase-1 [69]. Em repouso, a dipeptidil-peptidase 9 (DPP9) liga-se ao FIIND e sequestra o fragmento C-terminal, impedindo a montagem do inflamassoma [70, 71]. Entre os estímulos que ativam o NLRP1 humano contam-se a protease 3C dos enterovírus, que cliva a região N-terminal da proteína nas células epiteliais das vias aéreas, e a resposta de stress ribotóxico mediada pela cinase ZAKα, desencadeada pela radiação ultravioleta B e por toxinas que lesam o ribossoma [72, 73]. Os queratinócitos e as células epiteliais brônquicas expressam pró-IL-1β e pró-IL-18 de forma constitutiva e não expressam NLRP3, o que explica que as doenças por ganho de função de NLRP1 se manifestem sobretudo como inflamação de barreiras epiteliais (pele, córnea, conjuntiva, mucosas e vias respiratórias), ao contrário das CAPS, em que a inflamação sistémica é conduzida pelas células mieloides [74].

Zhong e colaboradores mostraram que todas as variantes patogénicas então conhecidas eram alelos de ganho de função: as variantes do PYD (associadas ao MSPC) e a deleção em grelha no domínio LRR (associada à FKLC) desfazem a autoinibição que mantém o NLRP1 como monómero inativo e aumentam a sua auto-oligomerização; os queratinócitos primários dos doentes ativam o inflamassoma de forma espontânea, e a sinalização parácrina de IL-1 é suficiente para causar inflamação cutânea e hiperplasia epidérmica [16]. A variante p.(Pro1214Arg), no FIIND, atua por outro mecanismo: suprime a ligação à DPP9 e liberta o inflamassoma da sua repressão [70]. Nos três doentes da descrição original da AIADK, a caspase-1 e a IL-18 séricas estavam elevadas [17]; a variante p.(Ala59Pro) provocou clivagem espontânea de IL-1β em ensaio de reconstituição e aumento constitutivo de IL-18 nas células mononucleadas do doente [75]; e a variante NM_033004.4:c.2264C>A p.(Thr755Asn), identificada na JRRP, induziu oligomerização do inflamassoma e secreção de IL-1β em sistema de sobre-expressão, com IL-1β basal elevada nos queratinócitos dos doentes e citocinas dependentes do inflamassoma elevadas no soro [18].

As designações proteicas da literatura (A54T, A59P, A66V, M77T, R726W, T755N, L813P, P1214R) coincidem com a numeração do transcrito MANE, confirmada no VariantValidator e no ClinVar [77]. A classificação da p.(Arg726Trp) como variante de significado incerto no ClinVar contrasta com a sua atribuição causal na publicação original e ilustra que a evidência funcional e de segregação de cada variante deve ser reavaliada [17, 77].

A família alélica de NLRP1 tem dois padrões de herança. O MSPC e a disqueratose intraepitelial da córnea associam-se a variantes heterozigóticas do PYD com transmissão autossómica dominante [16, 54, 55]. A AIADK foi descrita com ambos os padrões: homozigotia para NM_033004.4:c.2176C>T p.(Arg726Trp) numa família consanguínea e heterozigotia de novo para p.(Pro1214Arg) [17]; a variante p.(Ala59Pro) segregou de forma dominante com penetrância incompleta ao longo de três gerações [75]. A JRRP e o fenótipo associado a p.(Leu813Pro) resultam de variantes bialélicas [18, 78]. A expressividade é variável dentro da mesma família: a mãe da doente com p.(Ala54Thr) descrita por Burlakov e colaboradores tinha apenas lesões hiperqueratósicas nos cotovelos e PCR elevada [76], e as duas irmãs homozigóticas para p.(Leu813Pro) tinham gravidade diferente, atribuída em parte a variantes adicionais associadas à atopia e à psoríase [78]. Os polimorfismos comuns de NLRP1, como os haplótipos associados ao vitiligo e a variante p.Met1184Val associada à gravidade da asma, são fatores de suscetibilidade e não causas mendelianas [74]. A deficiência bialélica de DPP9 reproduz parte do quadro por perda da repressão do NLRP1 e constitui uma inflamassomopatia relacionada [79].

2.6 Haploinsuficiência de A20 — TNFAIP3 e o travão da via NF-κB canónica

O gene TNFAIP3 situa-se em 6q23.3, tem o número OMIM de gene 191163 e codifica a proteína 3 induzida pelo fator de necrose tumoral alfa, universalmente designada por A20; o transcrito de referência MANE Select é o NM_001270508.2, com a proteína NP_001257437.1 [31, 80]. A A20 tem 790 aminoácidos e combina dois tipos de atividade enzimática sobre a ubiquitina: um domínio amino-terminal de tumor do ovário (OTU), que remove cadeias de poliubiquitina ligadas em Lys63 (ativadoras) dos adaptadores de sinalização, e sete domínios de dedo de zinco (ZnF) que, pelo contrário, favorecem a ubiquitinação em Lys48 e a degradação proteassómica desses mesmos adaptadores [26, 57]. O quarto domínio de dedo de zinco funciona como andaime para a ligação a proteínas adaptadoras (TAX1BP1) e a ligases E3 (Itch, RNF11), e o sétimo liga cadeias de ubiquitina lineares (ligadas em Met1), o que recruta a A20 para o complexo de sinalização do recetor do TNF e aí desfaz a interação entre o NEMO e o complexo LUBAC [26]. Em repouso a A20 quase não se expressa, sendo induzida pela própria ativação imunitária: funciona como travão de retroação negativa, o que explica que a redução de dose tenha consequências sobretudo depois do estímulo [26].

O mecanismo da doença é a haploinsuficiência: uma única cópia funcional não basta para terminar a sinalização dependente do NF-κB [22]. Zhou e colaboradores demonstraram-no em seis famílias não relacionadas, mostrando que as proteínas truncadas não eram detetáveis nas células dos doentes, que nenhuma exercia efeito dominante-negativo em coexpressão com a proteína normal, e que as células dos doentes tinham recrutamento reduzido da A20 ao complexo do TNFR1, fosforilação aumentada de IKK-α e IKK-β, degradação acelerada do IκB-α, translocação nuclear aumentada da subunidade p65 e remoção defeituosa da ubiquitina ligada em Lys63 do TRAF6, do NEMO e do RIP1 [23]. O resultado funcional é a produção excessiva de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8, a polarização dos linfócitos T CD4 para os perfis Th9 e Th17 e o aumento dos monócitos inflamatórios CD14+ [23]. A A20 regula também o inflamassoma NLRP3 e a necroptose por mecanismos independentes do NF-κB, e modula a sinalização do interferão, o que liga esta entidade tanto às inflamassomopatias das secções anteriores como às interferonopatias de tipo I [23, 26, 57].

A herança é autossómica dominante, com penetrância elevada: no inquérito nacional japonês, três de 70 portadores germinativos heterozigóticos eram assintomáticos, o que corresponde a uma penetrância de 95,7%; os dois portadores identificados com mosaicismo somático de baixa frequência (10,06% numa mãe e 16,7% num pai) eram assintomáticos, de modo que um progenitor aparentemente saudável pode transmitir a variante [25]. A expressividade é muito variável entre famílias e dentro da mesma família: na família 27 dessa coorte, dois irmãos com a mesma variante de desvio do quadro de leitura tiveram percursos opostos: um com febre e adenopatias desde os 3 meses de idade, o outro com febre e doença neurológica grave de início na idade adulta [25]. Um segundo padrão de herança está hoje documentado: Alsabbagh e colaboradores descreveram uma variante homozigótica no sétimo domínio de dedo de zinco, NM_001270508.2:c.2341G>A p.(Glu781Lys), confirmada no VariantValidator, num doente com doença de tipo lúpico de início aos 4 anos; a variante compromete a ligação à ubiquitina linear e comporta-se como hipomorfo funcional, com capacidade reduzida mas não nula de inibir o NF-κB, pelo que a forma recessiva não se explica por perda completa [30, 80]. A divergência de modo de herança entre as duas publicações não é um erro: trata-se de mecanismos moleculares distintos no mesmo gene, e ambos devem constar do relatório genético.

O espectro de variantes é dominado pela perda de função. Na revisão sistemática de 177 doentes, as variantes atingiam o domínio OTU em 92 casos e um domínio de dedo de zinco em 68, e a origem geográfica, o sexo registado e o tipo de variante influenciaram de forma significativa o fenótipo [81]. A coorte internacional multicêntrica de 185 doentes de 41 centros em sete países identificou 89 variantes patogénicas, 46 delas inéditas, e não encontrou associação clara entre a perturbação de domínios funcionais concretos e a idade de início ou o fenótipo; as grandes deleções, essas sim, associaram-se a doença neurológica (p = 0,0054) e a atraso do desenvolvimento (p = 0,0245) [24]. Cerca de 95% dos doentes têm uma variante de sequência, cerca de 3% uma deleção ou duplicação intragénica detetável por análise dirigida e cerca de 2% uma deleção de 6q23 que engloba o gene, detetável por microarray cromossómico [22]. As seis variantes da descrição original ilustram a distribuição dos domínios e foram todas confirmadas no VariantValidator contra o transcrito MANE.

Fontes da tabela: [23, 30, 80, 82].

Não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas [22, 24]. A impressão de que as variantes missense dão doença mais ligeira e com penetrância reduzida não está demonstrada, e é precisamente nas missense raras que a interpretação é difícil: cerca de 80% são classificadas como de significado incerto, e a classificação PS3 do ACMG/AMP exige estudos funcionais em sistemas isogénicos [22, 26]. O ensaio de referência consiste em sobreexpressar construções com a sequência normal e com a variante em linhas celulares, estimular com TNF-α e medir a ativação do NF-κB por luciferase, fosforilação da p65, localização nuclear, degradação do IκB-α ou fosforilação de IKK-α/β [26]. A variante NM_001270508.2:c.728G>A p.(Cys243Tyr), por exemplo, não reduziu os níveis de proteína nem aumentou a atividade do NF-κB nos ensaios japoneses, o que ilustra os limites destes sistemas [83]. As variantes comuns não codificantes de TNFAIP3 são, por outro lado, sinais de suscetibilidade replicados em estudos de associação do genoma completo para o lúpus eritematoso sistémico, a artrite reumatoide e outras doenças autoimunes: traduzem risco populacional e não um diagnóstico mendeliano, e não devem ser comunicadas como causa de haploinsuficiência de A20 [57]. Como doença alélica em sentido somático, a inativação bialélica adquirida de TNFAIP3 é frequente nos linfomas de células B esporádicos; não está presente na linha germinativa e não confere predisposição hereditária [22].

2.7 Haploinsuficiência de RelA — RELA e a sobrevivência do epitélio sob TNF

O gene RELA situa-se em 11q13.1, tem o número OMIM de gene 164014 e codifica a RelA (também designada p65), a principal subunidade transativadora do NF-κB; o transcrito MANE Select é o NM_021975.4, com a proteína NP_068810.3 [31, 80]. A RelA é mantida inativa no citoplasma pelas proteínas inibidoras IκB, sobretudo em heterodímero com a p50 codificada pelo NFKB1; os estímulos que ativam o complexo IKK (IKK-α, IKK-β e NEMO) levam à fosforilação, ubiquitinação e degradação proteassómica do IκB-α, e o heterodímero libertado entra no núcleo e liga-se às sequências κB dos promotores dos genes da inflamação, da imunidade e da sobrevivência celular [27, 29]. O ponto decisivo para a doença é que a RelA conduz o ramo antiapoptótico da sinalização do TNF: com meia dose de proteína, as células epiteliais e do estroma expostas ao TNF morrem em lugar de sobreviverem e de se regenerarem [27].

Badran e colaboradores estabeleceram o mecanismo numa família de duas gerações com ulceração mucocutânea crónica, identificando a variante de local de dador de splicing NM_021975.4:c.559+1G>A (ClinVar VCV000617487, patogénica), que reduz em 50% o ARN mensageiro e a proteína [27, 80, 84]. Os fibroblastos dos doentes mostraram morte celular e clivagem da caspase-8 aumentadas após TNF, ativação do NF-κB reduzida, secreção de IL-6 diminuída e menor indução dos genes antiapoptóticos dependentes do NF-κB; a sobrevivência comprometida restringia-se às células do estroma e não aos linfócitos [27, 31]. Os ratos Rela+/− reproduzem o fenótipo: desenvolvem ulceração cutânea com perda epidérmica e infiltrado de neutrófilos e macrófagos depois da exposição a TNF, e colite grave induzida por dextrano sulfato de sódio que melhora com a inibição do TNF; as experiências em quimeras mostraram que o defeito é epitelial e estromal e não das células imunitárias derivadas da medula [27]. A localização das úlceras nas mucosas oral, gastrointestinal e vaginal, ricas em microbiota, sugere que os estímulos microbianos induzem a libertação local de TNF que a mucosa deixou de poder tolerar [31].

Existe um segundo mecanismo, que não deve ser confundido com a simples haploinsuficiência. Moriya e colaboradores descreveram seis doentes de cinco famílias cujas variantes heterozigóticas se situam todas no segmento 3' do gene e criam um códão de terminação prematuro: a proteína truncada é expressa, não tem função e exerce efeito dominante-negativo sobre a RelA normal [58]. Nestes doentes há expressão aumentada dos ARN mensageiros de TLR7 e MYD88 nas células dendríticas plasmocitoides e noutras células mieloides, com secreção excessiva de interferões de tipo I e III dependente do TLR7 e assinatura de genes estimulados pelo interferão nos leucócitos, o que define uma forma de interferonopatia de tipo I com autoinflamação e autoimunidade [58]. O mesmo princípio havia sido descrito em três doentes com fenótipo de lúpus e variantes dominantes-negativas, nos quais a coexpressão da proteína mutada com a normal ativava fortemente a transcrição controlada pelas sequências consenso do interferão alfa, com positividade para anticorpos antinucleares e anti-ADN de cadeia dupla em todos; esses resultados foram divulgados em pré-publicação sem revisão por pares e são aqui referidos a partir da revisão que os compila [29]. Os doentes com variantes dominantes-negativas tiveram, nestas séries, doença mais grave do que os doentes com haploinsuficiência simples [29, 58].

Catorze variantes diferentes de RELA estavam descritas na revisão de 2026, todas classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas [29]. A penetrância é incompleta e a expressividade acentuadamente variável, mesmo dentro da mesma família: cinco portadores da variante NM_021975.4:c.1459del incluíram dois doentes diagnosticados com doença de Behçet, dois com apenas úlceras orais recorrentes e um sem manifestações de tipo Behçet mas com anticorpos anti-aquaporina-4 e diagnóstico de neuromielite ótica [29]. Portadores da mesma variante c.985C>T apresentaram, em séries distintas, abcesso perianal e diarreia desde o primeiro mês de vida com diagnóstico de doença de Crohn e trombocitopenia imune, febre com artralgia e diarreia com sangue a partir dos 9 anos, ou úlceras orais e cutâneas com nefrite lúpica e pericardite [29].

Fontes da tabela: [27, 29, 58, 80, 84, 85].

A numeração destas variantes exige cuidado. O OMIM atribui o mesmo número de variante alélica (164014.0003) à variante da família irlandesa e à da família eurasiática, e indica para esta última c.1004dupC, enquanto, no transcrito NM_021975.4, a publicação original e a revisão de 2026 indicam c.1044dup; a conversão no VariantValidator confirma que só c.1044dup produz a consequência proteica publicada, p.(Tyr349LeufsTer13) [29, 31, 80]. Como doença alélica, a fusão somática ZFTA::RELA, antes designada C11orf95-RELA, está presente em mais de 60% dos ependimomas supratentoriais e tem código próprio no Orphanet; é um rearranjo estrutural adquirido no tumor, não existe na linha germinativa e uma variante germinativa de RELA não confere predisposição a ependimoma nem justifica qualquer vigilância oncológica [29].

2.8 Doença inflamatória intestinal associada a CARD8 — o travão do inflamassoma NLRP3

O gene CARD8 (19q13.33; OMIM gene 609051; sequência de referência MANE NM_001184900.3, proteína NP_001171829.1; sinónimos TUCAN, CARDINAL e NDPP1) codifica uma proteína com uma região N-terminal desordenada, um domínio FIIND e um domínio CARD C-terminal, organização que reproduz a metade C-terminal do NLRP1 [36]. Locais alternativos de início da transcrição e de splicing originam várias isoformas, designadas pela massa molecular aproximada: T60, T54, T51, T48 e T47 [36]. A T48, que começa no exão 6, foi a primeira a ser caracterizada e durante anos foi tratada como canónica; a T60, que começa no exão 4, é a mais longa e corresponde ao transcrito MANE [33, 36]. Esta multiplicidade de isoformas tem consequências diretas na interpretação das variantes, porque a mesma alteração genómica pode ser não sinónima numa isoforma e cair numa região não traduzida ou intrónica noutra [33].

O CARD8 tem duas funções opostas no controlo da inflamação. Como sensor, segue o modelo do NLRP1: o FIIND sofre autoclivagem, a degradação proteassómica do fragmento N-terminal liberta o fragmento C-terminal UPA-CARD, e este recruta diretamente a pró-caspase-1, sem necessidade de ASC [36]. A ativação do inflamassoma CARD8 produz sobretudo piroptose, com pouca libertação de IL-1β, e é desencadeada pela inibição das dipeptidil-peptidases 8 e 9 (DPP8/9), por exemplo com o Val-boroPro (talabostat), pela protease do VIH-1, que cliva a região N-terminal exclusiva da T60, e pelas proteases 3C de alguns picornavírus; a DPP9 liga-se ao CARD8 e mantém-no inativo [36]. Como regulador, o CARD8 liga-se ao NLRP3 em repouso, através do FIIND, e impede que estímulos subliminares desencadeiem a oligomerização do inflamassoma NLRP3; o silenciamento do CARD8 em macrófagos humanos aumenta a secreção de IL-1β, e as formas mutadas do NLRP3 das CAPS deixam de se ligar ao CARD8, escapando a este travão [86]. O CARD8 inibe também a sinalização do NF-κB, do NOD2 e da caspase-9 [36]. Não existe ortólogo de CARD8 no ratinho, pelo que o estudo das suas variantes depende de células humanas ou de ratinhos humanizados [33, 60].

Na família descrita por Mao e colaboradores, a sequenciação do exoma identificou nos três afetados (o probando, a mãe e a tia materna) a variante heterozigótica NM_001184900.3:c.130G>A p.(Val44Ile) (NC_000019.10:g.48238462C>T), ausente no pai, que era saudável [33]. A variante situa-se a montante do codão de iniciação da T48 e só altera a sequência proteica da T60; tinha então uma frequência de 0,0015% no gnomAD (dois heterozigóticos) [33]. A T60 mutada perdeu a ligação ao NLRP3 e a capacidade de inibir a sua oligomerização, ganhou afinidade para as isoformas T60 e T48 normais, com as quais forma oligómeros que também deixam de se ligar ao NLRP3, e deixou de impedir a desubiquitinação e a desfosforilação de serinas do NLRP3, passos que precedem a sua ativação [33]. O efeito é, assim, dominante-negativo, e explica a perda de função de um alelo apesar da presença de um alelo normal [33]. A IL-1β sérica do probando estava elevada, e os seus monócitos e células dendríticas mieloides produziam mais IL-1β do que os controlos, em repouso e após estímulo do NLRP3 com ATP ou nigericina; a mãe e a tia tinham a mesma alteração [33]. O probando e a mãe eram também portadores da variante MEFV p.Arg329His (frequência de 0,2%), sem atividade aumentada do inflamassoma da pirina e ausente na tia com doença de Crohn bem definida, o que a afastou como contributo para o fenótipo [33]. O ClinVar classifica a c.130G>A como variante de significado incerto (VCV000252559, um só submissor, sem fenótipo especificado), em contraste com a atribuição causal da publicação original; esta divergência, somada à existência de uma única família, explica o estatuto provisório da associação [34, 87].

Duas variantes frequentes de CARD8 foram estudadas como fatores de suscetibilidade e não devem ser confundidas com a forma mendeliana. A rs2043211, conhecida na literatura pela designação histórica p.C10X, cria um codão de terminação apenas nas isoformas T48 e T51; no transcrito MANE corresponde a NM_001184900.3:c.304T>A p.(Phe102Ile) e, na isoforma T54, a NM_014959.5:c.154T>A p.(Phe52Ile), ambas substituições de um aminoácido [36]. O alelo tem uma frequência de cerca de 30% no gnomAD (44.288 de 149.018 alelos) e, em algumas populações, cerca de 9% das pessoas são homozigóticas, pelo que não equivale a um alelo nulo de CARD8 [36, 88]. As associações descritas com a doença de Crohn, a artrite reumatoide e a gota são inconsistentes entre estudos [36]. A rs140826611, designada CARD8-FS, corresponde a NM_001184900.3:c.440_441dup p.(Val148LysfsTer26), que gera uma proteína truncada sem FIIND nem CARD, incapaz de se ligar ao domínio NOD do NLRP3 [59]. Numa coorte suíça de 82 doentes com PFAPA, 13,9% eram portadores, contra 3,2% na população local saudável (razão de probabilidades 4,96; intervalo de confiança a 95% 1,33–18,47) [59]. A frequência no gnomAD é de 4,2% dos alelos (6.297 de 149.164) e na população japonesa de 12,9%, e o ClinVar classifica a variante como benigna (VCV001170357) [87–89]. Trata-se de um fator de risco de efeito moderado, sem valor diagnóstico isolado.

A ativação do CARD8 como sensor tem relevância clínica fora da doença intestinal. Na deficiência de DPP9 (síndrome de Hatipoglu), a perda da repressão exercida pela DPP9 liberta o NLRP1 e o CARD8; em ratinhos humanizados, a deleção de DPP9 nas células estaminais e progenitoras hematopoéticas humanas reproduziu a pancitopenia por piroptose dependente do CARD8, enquanto o NLRP1 foi dispensável para a morte celular [60]. Uma variante de novo de DPP9, com efeito dominante-negativo, causou hiperinflamação de tipo linfo-histiocitose hemofagocítica num lactente, e a proteína mutada não conseguiu reprimir nenhum dos dois inflamassomas [90].

A nomenclatura das três variantes foi confirmada no VariantValidator (GRCh38), sem avisos, e a das duas primeiras também no ClinVar [87].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Febre familiar do Mediterrâneo

A FMF manifesta-se por episódios recorrentes e autolimitados de serosite com duração de um a três dias, separados por intervalos assintomáticos; o início ocorre tipicamente na primeira infância [1, 4]. Entre 30% e 50% dos doentes referem pródromos (mal-estar, irritabilidade, mialgias ou desconforto localizado) horas ou dias antes do ataque [1]. A febre pode atingir 40 °C (104 °F) e, sobretudo nas crianças pequenas, pode ser a única manifestação [1]. A dor abdominal ocorre em cerca de 95% dos doentes e varia entre desconforto ligeiro e peritonite franca, podendo ser confundida com apendicite aguda [1]. A artralgia e a artrite afetam 50% a 75% dos doentes, habitualmente como monoartrite de grandes articulações (joelho, tornozelo, anca, punho); ao contrário da artrite reumatoide, a artrite da FMF não é erosiva nem deformante, embora as crises possam levar várias semanas a resolver [1]. A pleurite, em regra unilateral, ocorre em 30% a 45% dos doentes [1]. O eritema erisipeloide surge em 10% a 40%: placas eritematosas elevadas, bem delimitadas, quentes e dolorosas, no dorso do pé, tornozelo e face anterior da perna, com edema local e frequentemente artrite homolateral; histologicamente há infiltrado neutrofílico perivascular sem vasculite [1].

Entre as manifestações menos frequentes, a tumefação escrotal aguda afeta 2% a 5% dos rapazes, sobretudo na infância e adolescência; resulta de serosite da túnica vaginal, simula torção testicular ou epididimite, resolve em 24 a 72 horas sem lesão testicular nem infertilidade, e a ecografia Doppler com fluxo testicular preservado ajuda a evitar cirurgia [1]. A pericardite ocorre em 1% a 5%, com dor retrosternal que alivia com a inclinação do tronco para a frente, atrito pericárdico e elevação difusa do segmento ST com depressão do segmento PR; o tamponamento e a pericardite constritiva são raros [1]. As recomendações europeias reconhecem ainda a mialgia febril prolongada e a dor nas pernas com o esforço como manifestações próprias da FMF, com abordagens terapêuticas específicas [38, 62]. A artrite crónica é rara, mas pode exigir terapêutica adicional [62]. Nos doentes japoneses com início após os 40 anos predominam a artrite e a mialgia, com menor frequência de variantes no exão 10 [91].

Amiloidose AA. A amiloidose AA é a complicação mais grave e a principal causa de morte na FMF não tratada; resulta da deposição de fibrilhas derivadas da proteína amiloide A sérica (SAA, serum amyloid A), reagente de fase aguda produzido de forma sustentada pela inflamação subclínica [1, 92]. Atinge sobretudo o rim (mais de 90% dos casos), manifestando-se por proteinúria, síndrome nefrótica e insuficiência renal, e pode envolver o tubo digestivo (má absorção), o coração e a tiroide [1]. O risco é maior no sexo masculino, nos homozigotos para MEFV NM_000243.3:c.2080A>G p.(Met694Val), nos doentes com história familiar de amiloidose e quando o diagnóstico é tardio; antes da colquicina estimava-se uma frequência de cerca de 13% [1, 93]. Na série de 374 doentes com amiloidose AA de várias causas seguidos por Lachmann e colaboradores, a mortalidade, a carga amiloide e o prognóstico renal correlacionaram-se com a concentração de SAA: o risco de morte foi 17,7 vezes superior com SAA ≥ 155 mg/L em comparação com SAA < 4 mg/L, e os depósitos regrediram em 60% dos doentes com SAA mediana inferior a 10 mg/L [92].

Heterozigotos. A maioria dos heterozigotos é assintomática; os que apresentam sintomas têm em regra fenótipos mais ligeiros, reagentes de fase aguda elevados ou uma PAAD distinta [1]. Cerca de 25% dos doentes com diagnóstico clínico confirmado de FMF não têm duas variantes identificadas no MEFV [62].

Dados do PNDS francês (2022). O PNDS da HAS para a FMF, elaborado pelo centro de referência das doenças autoinflamatórias e da amiloidose inflamatória (CeReMAIA) com a rede FAI²R, situa a idade mediana de início aos 4 anos, com 10% dos doentes sintomáticos antes de 1 ano e a maioria antes dos 20 anos [12]. As crises duram em mediana 48 a 72 horas, mas podem limitar-se a algumas horas ou prolongar-se até 4 dias nas formas graves, e a sua frequência varia entre uma por semana e uma ou duas por ano [12]. Metade das crises é precedida de pródromos (fadiga, irritabilidade, cefaleias, mialgias, calafrios), proporção situada no limite superior dos 30% a 50% indicados pelo GeneReviews [1, 12]. A dor abdominal começa no epigastro, desloca-se para a fossa ilíaca direita e depois generaliza-se, e a criança fica deitada em flexão ou adota uma atitude curvada; a dor torácica, mais frequente à esquerda, acompanha-se de polipneia ou de sensação de peso basitorácico irradiada ao ombro; as artralgias atingem, por ordem decrescente, o tornozelo, o joelho e a anca [12]. Na criança com menos de 1 ano a febre pode ser aparentemente isolada, o que atrasa o diagnóstico, ao passo que alguns adultos não sentem a febre ou têm apenas febrícula apesar da PCR elevada [12].

O PNDS atribui à pseudoerisipela do tornozelo uma frequência de 7% a 10% (série de 91 doentes de Koné-Paut e colaboradores), inferior aos 10% a 40% do GeneReviews, e considera-a o único sinal cutâneo patognomónico da doença; predomina na criança e no adolescente, com pico aos 13–14 anos, surge 24 a 48 horas depois de ortostatismo prolongado, é unilateral em cada episódio mas atinge habitualmente as duas pernas ao longo da evolução, regride em poucos dias e dispensa biópsia, que mostraria uma dermatose neutrofílica [1, 12]. A púrpura vascular de declive, favorecida pelo calor, pela fadiga e pela posição sentada prolongada, é outra manifestação clássica, e a aftose oral ou bipolar ocorre em cerca de 7% dos doentes, sem especificidade; as lesões perineais devem fazer pensar em hidradenite supurativa [12]. A inflamação da túnica vaginal atinge 5% a 10% dos rapazes no PNDS (2% a 5% no GeneReviews) e é tida como marcador de gravidade da crise [1, 12]. Entre as crises, cerca de metade das crianças não fica completamente assintomática: mantém fadiga, sobretudo depois de crises intensas ou próximas, mialgias de esforço localizadas às panturrilhas, dores plantares de esforço e edemas transitórios dos tornozelos que podem subir até às panturrilhas [12].

A elevação da PCR durante a crise é obrigatória para o diagnóstico e acompanha-se habitualmente de leucocitose neutrofílica moderada e de elevação da SAA, por vezes com aumento moderado das transaminases e da bilirrubina; fora das crises estes marcadores normalizam, mas em 50% dos doentes não tratados apenas diminuem, configurando uma inflamação oculta que é em si mesma um alvo terapêutico [12]. O PNDS descreve quatro apresentações atípicas: a forma inflamatória crónica, em doentes com pelo menos um alelo p.Met694Val, sem crises evidentes mas com síndrome doloroso crónico, desconforto digestivo, mialgias e PCR permanentemente superior a 15 mg/L; a forma reumatológica, com artralgias dos membros inferiores, raramente artrite, e inflamação biológica significativa, mais frequentemente associada a espondiloartrite; a forma revelada por vasculite, sobretudo púrpura vascular localizada ou vasculite por IgA, e mais raramente poliarterite nodosa ou doença de Behçet; e a mialgia febril prolongada, com mialgias intensas que impedem a mobilização, púrpura, dor abdominal e orquite, que simula uma poliarterite nodosa e em que a biópsia cutânea ou muscular não contribui para o diagnóstico [12]. No adulto, a doença pode revelar-se por sacroileíte sem HLA-B27, por ileíte sem argumentos histológicos para doença de Crohn, por síndrome inflamatória inexplicada, prolongada ou recorrente, ou por amiloidose AA — síndrome nefrótica ou insuficiência renal por vezes já terminal e, excecionalmente, reconhecida apenas depois de um transplante renal por nefropatia de causa indeterminada —, bem como por bócio amiloide, diarreia crónica ou hepatomegalia com cirrose [12].

Na casuística citada pelo PNDS, a vasculite por IgA atinge cerca de 3% a 7% dos doentes com FMF e complica-se de invaginação intestinal aguda em cerca de 9% das crianças afetadas; a poliarterite nodosa, em cerca de 1% a 1,5%, não está habitualmente ligada ao vírus da hepatite B, atinge sobretudo homens de 20 a 40 anos e revela-se em cerca de metade dos casos por enfarte parenquimatoso ou hematoma perirrenal, devendo ser procurada perante sinais renais, hipertensão arterial, sinais neurológicos centrais ou lesões cutâneas atípicas, como nódulos subcutâneos; a associação com a doença de Behçet permanece incerta [12]. A sacroileíte ocorre em 5% a 12% dos doentes com manifestações reumatológicas, e a espondiloartrite associada à FMF distingue-se pela ausência de HLA-B27, pelo predomínio periférico sobre o axial, pela ausência de uveíte, pela razão entre sexos equilibrada e pela frequência das entesites [12]. A coxite sintomática atinge menos de 2% dos doentes, mas é grave em 73% dos casos e pode exigir uma ou duas próteses; foi descrita apenas em homozigotos p.Met694Val e pesquisa-se por tomografia computorizada, ressonância magnética ou ecografia [12]. A hepatopatia crónica inclui a esteato-hepatite não alcoólica e a cirrose dita criptogénica, mais frequentes nos homozigotos p.Met694Val; cerca de 15 doentes do centro de referência adulto francês desenvolveram hepatopatia grave, a maioria já em cirrose [12]. A FMF não aumenta o risco infeccioso, e a COVID-19 só foi grave nos doentes com fatores de risco habituais ou com amiloidose AA transplantados e sob imunossupressão, nos quais o centro francês observou sobremortalidade; Helicobacter pylori e Clostridioides difficile ativam o inflamassoma da pirina e podem descompensar a doença [12].

3.2 CAPS — espectro FCAS, Muckle-Wells e CINCA/NOMID

Síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS, também urticária familiar ao frio). Episódios desencadeados pela exposição generalizada ao frio, com exantema maculopapular ou urticariforme, artralgia, mialgia, febre, calafrios e conjuntivite; a amiloidose renal tardia é rara [1, 8, 47].

Síndrome de Muckle-Wells (MWS). Urticária crónica recorrente, artralgia, surdez neurossensorial progressiva e amiloidose renal reativa; o exantema urticariforme é, na verdade, uma dermatite neutrofílica pouco pruriginosa, e os sintomas não são necessariamente precipitados pelo frio [1, 45, 47].

CINCA/NOMID. Constitui o extremo grave do espectro e manifesta-se desde o nascimento [5]. O Bone Dysplasias enumera como achados clínicos principais o exantema urticariforme de início neonatal, a artrite inflamatória associada a febre periódica, as articulações proeminentes com limitação da mobilidade (em particular o joelho), a meningite crónica, o dismorfismo craniofacial (fontanelas persistentemente abertas, bossa frontal, olhos proeminentes), os achados oculares (atrofia ótica e uveíte), a hepatoesplenomegalia, a linfadenopatia e os sinais laboratoriais de inflamação [5]. O exantema surge no período neonatal e mantém-se persistente e migratório; a meningite neutrofílica crónica pode causar défice intelectual e surdez; a acuidade visual pode diminuir; as manifestações articulares iniciam-se na infância e progridem para incapacidade física se não houver tratamento [5].

Achados radiológicos na CINCA/NOMID. O sobrecrescimento osteocartilagíneo desempenha o papel principal na tumefação e na limitação articulares, com contributo limitado da sinovite e do derrame [5]. Os achados radiológicos característicos são o sobrecrescimento epifisário com ossificação irregular, sobretudo das rótulas e das epífises femorais distais; radiotransparências metafisárias entremeadas com calcificações irregulares em «pipoca», em particular no fémur distal; alterações epimetafisárias poliostóticas e assimétricas, que podem tornar-se simétricas nas fases tardias; reação periosteal subtil na junção metadiafisária; e encurvamento ligeiro dos ossos longos [5]. O sobrecrescimento e a ossificação prematura da rótula, quando presentes, são característicos da síndrome [5]. As séries ilustradas no atlas mostram que aos 2 anos as radiografias podem ser normais apesar dos sintomas autoinflamatórios, que as radiotransparências metafisárias surgem por volta dos 3 anos, e que, após a introdução do antagonista do recetor de IL-1, as lesões metafisárias foram parcialmente substituídas por osso e as epífises tornaram-se regulares [5].

Fontes da tabela: [1, 3, 5, 8, 14, 37, 47, 48].

Dados do PNDS francês (2013). O PNDS das CAPS, elaborado pelo centro de referência das doenças autoinflamatórias raras da criança (CeRéMAI, hoje CeReMAIA), descreve um contínuo sem definições validadas para as três formas, com casos de transição FCAS-MWS e MWS-CINCA; o início ocorre antes de 1 ano na maioria dos doentes, a FCAS tem curso sobretudo paroxístico, a CINCA curso crónico e a MWS posição intermédia, e a fadiga crónica intensa é comum às três [14]. Nos doentes com variante identificada de NLRP3, as manifestações gerais ocorreram em 42% a 81%, as cutâneas em cerca de 90%, as articulares e musculares em 89%, as oculares em 67%, as auditivas em 74%, as do sistema nervoso central em mais de 90% e as abdominais em 44% [14].

Na FCAS, o exantema surge habitualmente ao fim do dia, cerca de 2 horas depois da exposição ao frio (incluindo a climatização), dura menos de 24 horas, não é desencadeado pelo contacto de um cubo de gelo e aparece em regra no período perinatal ou antes dos 10 anos, acompanhado de edemas distais, febre baixa de menos de 24 horas, calafrios, sede intensa e sudorese abundante; histologicamente é uma dermatose neutrofílica, ao contrário das urticárias alérgicas [14]. Na MWS, o exantema dura em média 1 a 3 dias e é mais aparente à noite; a febre dura em geral 2 a 3 dias, mas pode prolongar-se 2 a 3 semanas; a surdez neurossensorial atinge primeiro as frequências agudas e está muitas vezes presente aos 5 anos; as cefaleias são matinais, e o quadro neurológico pode incluir meningite assética crónica de neutrófilos, dificuldades de aprendizagem e lesões desmielinizantes da substância branca; as manifestações oculares incluem episclerite, uveíte e papiledema; a esterilidade masculina é frequente, há atraso de crescimento e de puberdade secundários à inflamação, e podem surgir hipocratismo digital, eritema em banda do dorso das mãos e eritema periungueal [14]. As variantes p.Arg260Trp e p.Val198Met podem associar-se tanto a FCAS como a MWS, e diferentes fenótipos coexistem na mesma família, ao passo que as variantes típicas da FCAS nunca foram encontradas na CINCA grave, e inversamente [14].

Na CINCA, descrita pela primeira vez em França por Prieur em 1981, a atrofia cerebral córtico-subcortical progressiva com défice intelectual atinge 50% dos doentes e a epilepsia 25%, com episódios de diplegia ou hemiplegia e raras lesões desmielinizantes; a artropatia deformante por hipertrofia epifisária exuberante (sobretudo joelhos, mas também cotovelos, punhos e tornozelos) ocorre em 30% a 50% dos doentes com início antes de 1 a 2 anos; o atingimento ocular pode evoluir para queratopatia, uveíte anterior não granulomatosa ou posterior com coriorretinite, distrofia ou vasculite retiniana, atrofia ótica e cegueira; a dismorfia facial (bossas frontais, depressão da raiz nasal, macrocefalia e protrusão dos globos oculares), a esterilidade masculina e a amenorreia primária ou secundária são frequentes [14]. A história familiar é rara, as variantes são em regra de novo e alguns doentes têm mosaicismo somático; segundo os dados reunidos pelo PNDS de 2013, a esperança de vida era em geral reduzida, com morte de pelo menos 20% dos doentes na idade pediátrica por complicações infecciosas ou por amiloidose e risco elevado de amiloidose no adulto jovem [14]. Não foi descrita síndrome de ativação macrofágica nas CAPS, mas o PNDS recomenda vigilância por analogia com outras doenças autoinflamatórias [14].

3.3 TRAPS

A TRAPS caracteriza-se por episódios inflamatórios que se repetem a cada quatro a seis semanas e duram entre 5 e 25 dias, desencadeados por stress, infeções, traumatismos, alterações hormonais ou vacinação [3]. A idade mediana de início é de 4,3 anos, mas o início pode ser tardio, sobretudo com variantes ligeiras ou somáticas [3]. Na série de 158 doentes do registo Eurofever/EUROTRAPS e na revisão de Cudrici e colaboradores, as frequências das manifestações foram as seguintes: febre 96%, dor abdominal 70%, artralgia 69%, mialgia 69%, exantema maculopapular ou migratório 60%, conjuntivite 37%, dor torácica 33% e edema periorbitário 28% [3, 67, 94]. A mialgia migratória acompanha um exantema que progride em sentido distal ao longo do membro durante a crise e que, em geral, não é pruriginoso; a fasciite está descrita, e as biópsias cutâneas mostram infiltrados perivasculares inespecíficos de linfócitos e monócitos [3]. O edema periorbitário, no contexto das restantes manifestações, distingue a TRAPS das outras febres periódicas [3]. As manifestações gastrointestinais (dor por serosite, diarreia, obstipação, vómitos, peritonite assética e hemorragia digestiva) ocorrem em cerca de 70%; a pericardite em cerca de 30%; a linfadenopatia em cerca de 15%; e foram descritas cefaleias, convulsões, faringite e estomatite aftosa [3]. Os reagentes de fase aguda podem manter-se ligeiramente elevados entre crises [3]. A amiloidose AA é a sequela mais grave; quando ocorre, cursa com proteinúria e insuficiência renal em 80% a 90% dos casos, sendo menos frequentes os depósitos intestinais, tiroideus, miocárdicos, hepáticos e esplénicos [3].

Dados do PNDS francês (2018). O PNDS da TRAPS descreve uma doença ubiquitária, descrita sobretudo em populações caucasianas mas também em afro-americanos, japoneses e populações do Mediterrâneo, sem diferença entre sexos, com idade mediana de início de 4 anos (extremos de 0,5 a 63 anos) e sintomas semelhantes em ascendentes ou descendentes em dois terços dos casos [15]. A crise dura em mediana 11 dias; a febre está presente na maioria dos doentes pelo menos nos 3 primeiros dias, pode faltar no adulto, o que obriga a medir os marcadores inflamatórios no sangue, e persiste mais de 15 dias em 25%; o início é brusco com calafrios em 30%, e um quarto dos doentes identifica um desencadeante (stress, fadiga, emoção, menstruação, exercício físico e, mais raramente, vacinação) [15]. A frequência mediana é de 7 crises por ano (2 a 12), cerca de 10% dos adultos têm uma forma crónica com sintomas diários, e os doentes não tratados somam em mediana cerca de 70 dias sintomáticos por ano [15]. As manifestações cutâneas e mucosas atingem 80%, com placas eritematosas e edematosas, quentes e dolorosas, de limites mal definidos, que começam na raiz dos membros e migram em sentido distal, lesões confluentes mais ou menos urticariformes do tronco e pseudoerisipela; as artrites são assimétricas e não erosivas, podendo haver tenossinovite [15]. O edema periorbitário, inicialmente tido como sinal cardinal, é referido em apenas 20% no PNDS (28% no registo Eurofever/EUROTRAPS), e as adenopatias cervicais, menos frequentes no adulto, poderão associar-se a variantes de patogenicidade incerta [3, 15, 94]. Alguns casos revelam-se diretamente por amiloidose AA, e o interrogatório encontra então crises consideradas menores pelo doente, pelo que a TRAPS deve ser procurada perante uma amiloidose AA inexplicada; o PNDS estima que cerca de 10% dos doentes possam desenvolver amiloidose, sobretudo com controlo imperfeito da doença, e que o risco residual sob seguimento e adesão adequados se concentre nas variantes estruturais de cisteína [15].

3.4 MKD/HIDS (menção)

A MKD é uma doença autoinflamatória com estado pró-inflamatório crónico dos monócitos e episódios de febre que duram 3 a 7 dias, recorrem em média a cada 4 a 6 semanas e se acompanham de dor abdominal, vómitos, diarreia, adenopatias cervicais, hepatoesplenomegalia, artralgia e exantema; o início ocorre sobretudo no primeiro ano de vida, e os episódios são precipitados por vacinação, stress físico ou emocional e pequenos traumatismos [6]. Na acidúria mevalónica acrescem atraso do desenvolvimento, ataxia, atrofia cerebelosa, hipotonia, má progressão ponderal grave, dismorfias e morte precoce [6]. O tratado de Saudubray inclui a MKD no diagnóstico diferencial da dor abdominal recorrente com febre, exantema, artralgias e síndrome inflamatória, que pode simular a FMF, e das doenças inflamatórias multissistémicas de início infantil, ao lado das mutações de NLRP3 [95].

O PNDS francês da MKD (2015) quantifica o quadro clínico: os sintomas começam no primeiro ano em 90% dos doentes, por vezes no período neonatal (confundidos com infeção materno-fetal); as crises repetem-se de 2 em 2 a 8 em 8 semanas, duram 3 a 6 dias, são precipitadas por stress, vacinas ou pequenos traumatismos e associam febre alta com arrepios (80%), adenopatias cervicais dolorosas (95%), dor abdominal (70%) com esplenomegalia, vómitos (55%), diarreia (80%), artralgias (80%) ou artrite das grandes articulações (70%), exantema polimorfo (80%), aftas (50%) e cefaleias (50%); a frequência, em regra superior a 12 crises por ano nos primeiros 10 anos, diminui com a idade [13]. A atividade residual da enzima é de 1–12% na forma HIDS, com excreção urinária moderada de ácido mevalónico (muitas vezes inferior a 30 mmol/mol de creatinina) só nas crises, porque a enzima é termossensível, e inferior a 1% na acidúria mevalónica, com excreção permanente de 1000 a 56 000 mmol/mol; a inflamação resulta sobretudo do défice transitório de proteínas geranilgeraniladas, com aumento da secreção de IL-1β, e a acumulação de mevalonato é tóxica para o cerebelo e o cristalino [13]. Na acidúria mevalónica acrescem face triangular com bossas frontais, atraso psicomotor estável, epilepsia, ataxia progressiva, hipotonia, hipoacusia e perda visual (catarata, uveíte, atrofia ótica, retinite pigmentar), e as formas graves morrem antes dos 2 anos por insuficiência hepática, síndrome de ativação macrofágica ou infeção grave sem tratamento adequado [13]. Numa série francesa de 50 doentes com HIDS descreveram-se infeções bacterianas graves, sobretudo pneumocócicas, e o PNDS lista como critérios de gravidade as crises de 2 em 2 semanas, as infeções graves, as complicações hepáticas e a ativação macrofágica, a diarreia mucossanguinolenta (colite), os sinais neurológicos e oftalmológicos, a glomerulonefrite ou amiloidose (rara), o atraso de crescimento, a inflamação persistente entre crises com corticodependência e a mevalonatúria intensa permanente; no adulto, o fenótipo inflamatório tende a atenuar-se e domina a incapacidade neurológica e sensorial nas formas graves [13]. Segundo a regra de Steichen citada no PNDS, a MKD é improvável se os sintomas começaram depois dos 5 anos ou se as crises duram mais de 15 dias sem dor articular [13].

3.5 Doenças associadas a NLRP1

Carcinoma palmoplantar múltiplo autorregressivo (MSPC). Na família tunisina de cinco gerações descrita por Mamaï e colaboradores, com 27 afetados e transmissão autossómica dominante, a idade média de início nos 15 doentes estudados foi de 8,8 anos (intervalo de 1 a 25 anos) [55]. A doença começa com tumores ulcerados e nodulares na pele plantar, com 5 a 50 mm de diâmetro e 8 a 12 lesões por doente, que crescem durante cerca de três meses e regridem ao fim de seis meses, deixando cicatrizes atróficas; as lesões surgem em pontos de pressão e fricção e não em áreas fotoexpostas [55]. A histologia de uma lesão plantar mostrou hiperqueratose acentuada sobre um tumor escamoproliferativo endofítico, com quistos de queratina, microabcessos e infiltrado inflamatório denso, e quase ausência da camada granulosa, aspeto sugestivo de carcinoma verrucoso de baixo grau [55]. Oitenta por cento dos doentes desenvolveram lesões conjuntivais na segunda década, compatíveis com queratoacantomas conjuntivais [55]. Cinco de 15 doentes com registos disponíveis (33%) desenvolveram tumores malignos: pulmonares, da cabeça e pescoço, carcinoma espinocelular do nariz e carcinoma espinocelular com metástase óssea; um doente com carcinoma do calcâneo necessitou de amputação bilateral dos membros inferiores [55]. O traço distintivo face às outras síndromes de queratoacantomas múltiplos é a localização em epitélios sem folículos pilosos (palmas, plantas, conjuntiva e córnea), e a maioria dos doentes tem lesões conjuntivais ou corneanas; foram descritas associações com hidradenite supurativa e disidrose em alguns doentes [19]. A disqueratose intraepitelial da córnea descrita por Soler e colaboradores, com opacificação corneana bilateral completa num probando de 6 anos, hiperqueratose palmoplantar e disqueratose laríngea, pertence ao mesmo espectro [16, 54]. A FKLC, descrita no mesmo trabalho como doença alélica, associou-se a uma deleção em grelha no domínio LRR [16].

Autoinflamação com artrite e disqueratose (AIADK). Os três doentes da descrição original (dois primos de pais consanguíneos e uma rapariga neerlandesa) tinham disqueratose cutânea difusa, autoinflamação, manifestações autoimunes, artrite e aumento dos linfócitos B transicionais; foram identificados numa pesquisa de genes associados à artrite idiopática juvenil sistémica [17]. Herlin e colaboradores alargaram o fenótipo à disqueratose intraepitelial inflamatória da córnea, à inflamação das mucosas, às anomalias dentárias e ao eczema [75]. Numa criança peruana de 6 anos com p.(Pro1214Arg) de novo, o quadro dominante eram placas hiperqueratósicas confluentes que drenavam material purulento e cicatrizavam [56]. Num rapaz turco observado aos 17 anos, com três variantes raras de NLRP1 (duas de origem paterna e uma, NM_033004.4:c.209C>A p.(Ala70Asp), de origem materna), as pústulas, úlceras e crostas começaram aos 40 dias de vida, acompanhadas de alopecia cicatricial, anemia microcítica (hemoglobina de 10 g/dL), amiloide A sérica de 107 mg/L, PCR de 39 mg/L, diminuição dos linfócitos B de memória com troca de isotipo e hipergamaglobulinemia; o doente tinha sido diagnosticado antes com dermatite atópica e psoríase [96]. Num caso com sobreposição MSPC/AIADK, uma criança com p.(Ala54Thr) evoluiu de dermatite hiperqueratósica neonatal para queratoconjuntivite bilateral aos 18 meses, opacificação corneana com perda quase completa da visão aos 5 anos e, aos 7 anos, crise inflamatória com pneumonite intersticial e síndrome de dificuldade respiratória [76]. Foram ainda publicados um caso pediátrico tratado com canacinumab e um fenótipo semelhante ao PAPASH (pioderma gangrenoso, acne, hidradenite supurativa e artrite piogénica) com foliculite papulopustulosa numa portadora heterozigótica [97, 98].

Papilomatose respiratória recorrente de início juvenil (JRRP). A JRRP caracteriza-se pelo crescimento recorrente de papilomas nas vias aéreas superiores, associados aos vírus do papiloma humano (HPV) 6 e 11, e só uma pequena fração das crianças expostas desenvolve a doença [18]. Os dois irmãos homozigóticos para p.(Thr755Asn) tinham uma forma sindrómica, com alterações dermatológicas ligeiras e citocinas dependentes do inflamassoma elevadas no soro [18]. Este fenótipo sugere uma interação entre a ativação do NLRP1 no epitélio respiratório e a infeção por HPV, com risco de dificuldade respiratória e obstrução das vias aéreas [74].

Fenótipos sistémicos em adultos. Numa coorte turca retrospetiva de 33 adultos com variantes em genes NLR diferentes de NLRP3 (2020–2026), dez tinham variantes de NLRP1, que se associavam com frequência a febre recorrente e serosite semelhantes às da FMF e, por vezes, a manifestações autoimunes; no conjunto da coorte, cerca de um terço respondeu à colquicina e outro terço precisou de bloqueio de IL-1 [99]. A série é descritiva, de centro único, inclui variantes de significado incerto e coexistência de variantes de MEFV, e não demonstra causalidade [99].

A informação disponível provém de relatos de famílias e de casos isolados, quase sempre já tratados, pelo que não existem dados de história natural com denominadores definidos para além da família tunisina do MSPC [55].

3.6 Haploinsuficiência de A20

A haploinsuficiência de A20 é uma doença de desregulação imunitária sistémica que combina, em proporções variáveis, autoinflamação, autoimunidade, imunodeficiência, atopia e linfoproliferação; não tem crises estereotipadas como as febres periódicas clássicas, e o seu curso é de recaídas. A idade mediana de início situa-se entre os 2,8 e os 4 anos nas coortes maiores, com um extremo na primeira semana de vida e outro aos 39 anos; cerca de 60% dos doentes japoneses tiveram início antes dos 5 anos, e o atraso até ao teste genético foi, na mediana, de 7 anos na coorte internacional e de 9,7 anos na coorte pediátrica francesa [22, 24, 25, 100]. Mais de 180 doentes de 97 famílias estavam descritos quando o capítulo do GeneReviews foi publicado em dezembro de 2024, e a contagem atual aproxima-se de 200 casos associados a cerca de 100 variantes patogénicas distintas [22, 26].

A ulceração mucosa recorrente e dolorosa é a manifestação mais frequente e ocorre em mais de 70% dos doentes. As úlceras orais (cerca de 68 a 78% consoante a coorte) são mais comuns do que as genitais (32 a 42%), e a presença de úlceras genitais sem úlceras orais é rara; umas e outras podem deixar cicatriz, e há também úlceras perianais, cutâneas e gastrointestinais [22, 24, 25]. A febre recorrente, com episódios de três a sete dias sem periodicidade clara, afeta 49 a 85% dos doentes, e a velocidade de sedimentação e a proteína C reativa não estão sempre elevadas; raramente a febre progride para tempestade de citocinas ou linfo-histiocitose hemofagocítica secundária [22, 25]. O envolvimento cutâneo (42 a 50%) inclui exantema pustuloso, foliculite, acne, abcessos dérmicos, púrpura vasculítica, urticária, exantema macular de tipo lúpico, psoríase, eritema nodoso e vasculite por imunoglobulina A; até 40% desenvolvem uma dermatite eczematoide que não acompanha necessariamente a atividade inflamatória sistémica [22].

A doença gastrointestinal é tão frequente como a cutânea e por vezes dominante: 39 a 76% dos doentes, com dor abdominal surda por serosite, úlceras gastrointestinais, inflamação do intestino delgado ou colite, até inflamação grave com risco de perfuração [22, 25]. Na coorte internacional, 58,6% tinham sintomas gastrointestinais e 27,7% úlceras intestinais documentadas, estas significativamente mais frequentes nas crianças e na coorte chinesa (p = 0,002 e p < 0,0001) [24]. O inquérito japonês, que realizou endoscopia em 35 doentes, encontrou úlceras do cólon em 11 de 32, da região ileocecal em 7 de 32 e do íleo terminal em 4 de 32, com lesões descontínuas na maioria e lesões difusas com perda do padrão vascular em três doentes, imitando a colite ulcerosa; a histologia variou entre infiltrados neutrofílicos e infiltrados linfoplasmocitários, com granulomas em quatro de 23 biópsias [25]. Dois doentes necessitaram de enterectomia, um por perfuração, e um de dilatação endoscópica por estenose [25]. A artralgia e a artrite ocorrem em 31 a 50% dos doentes, em geral como poliartrite inflamatória não erosiva com sinovite, simétrica ou assimétrica, podendo envolver o esqueleto axial; numa minoria é erosiva e imita a artrite reumatoide ou a artrite psoriática [22, 24].

A autoimunidade é parte integrante do quadro e não uma comorbilidade fortuita: mais de 70% dos doentes desenvolvem autoanticorpos, muitas vezes flutuantes e por vezes em título elevado (fator reumatoide, anticorpos antinucleares, antifosfolipídicos, antitiroideus e antiplaquetários) [22, 26]. A tiroidite autoimune afeta cerca de 14 a 18% dos doentes e a diabetes mellitus de tipo 1 cerca de 2 a 4%; o lúpus eritematoso sistémico foi diagnosticado em 6 a 9% e a nefropatia membranosa pode imitar a nefrite lúpica de classe V, com padrão de imunofluorescência «full house» [22, 25]. As citopenias imunes vão da trombocitopenia imune e da anemia hemolítica autoimune à neutropenia autoimune, à linfopenia e à pancitopenia, e foram registadas em 6 a 56,6% dos doentes segundo a coorte e os critérios usados [22, 24]. A doença hepática, provavelmente subdiagnosticada, ocorre em 10 a 29% e vai da hepatomegalia e da elevação das transaminases à hepatite grave que, sem tratamento, progride para cirrose e insuficiência hepática; em dois dos três doentes japoneses biopsados a histologia mostrou hepatite de interface com infiltrado plasmocitário, compatível com hepatite autoimune [22, 24, 25].

O envolvimento neurológico atinge 10 a 18,5% dos doentes e inclui vasculite ou vasculopatia do sistema nervoso central, que se manifesta por cefaleias intensas e alterações cognitivas e, em alguns doentes, por acidentes isquémicos transitórios, meningite assética, mononeurite múltipla, polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crónica e neuropatia periférica [22]. Na série japonesa, cinco doentes tiveram envolvimento do sistema nervoso central: dois com meningite assética (um com IL-6 elevada no líquido cefalorraquidiano), um com encefalopatia aguda com convulsões, um com disartria e convulsões graves com enfarte lacunar e leucoencefalopatia na ressonância magnética, e um com diplopia e soluços com lesões da substância branca [25]. A coorte italiana chamou a atenção para os sintomas neuropsiquiátricos, presentes em 41% dos 17 doentes estudados e significativamente mais prevalentes ao longo da vida nos doentes com início antes dos 5 anos (p = 0,004), ao contrário da artrite, mais comum no início tardio [101]. A vasculopatia, incluindo vasculite coronária e aneurismas arteriais, foi descrita em 4 a 17% dos doentes, e a inflamação ocular (uveíte anterior resistente ao tratamento, esclerite, episclerite, vasculite retiniana com cicatrizes coriorretinianas e fibrose macular, além de olho seco) em 6 a 17%; a uveíte foi significativamente menos frequente nas crianças e na coorte chinesa do que nos adultos e na coorte norte-americana (p = 0,001 e p < 0,0001) [22, 24, 25].

A componente de imunodeficiência é a menos reconhecida. Cerca de 8 a 9% dos doentes têm infeções respiratórias superiores e inferiores recorrentes nas revisões publicadas, mas a coorte internacional registou infeções recorrentes em 35,5%, e aproximadamente 25% dos doentes do centro de Pittsburgh têm algum défice imunitário; 5 a 8% têm défice humoral com IgG, IgA ou IgM baixas, resposta diminuída às vacinas antidiftérica e antitetânica e, em alguns casos, diagnóstico prévio de imunodeficiência comum variável [22, 24, 26]. Está descrita uma apresentação com imunodeficiência combinada, num homem de 27 anos de ascendência asquenaze com hipogamaglobulinemia, linfócitos B e T CD4 baixos, células reguladoras diminuídas e células NK reduzidas e não funcionais [31]. A linfoproliferação apresenta-se sobretudo como adenopatia (15 a 32%); a doença de tipo síndrome linfoproliferativa autoimune, com expansão de linfócitos T duplamente negativos, e o linfoma são raros (cerca de 1 a 2%) e a sua relação causal com a haploinsuficiência de A20 não está estabelecida [22, 24]. A análise de agrupamento hierárquico da coorte internacional separou dois grandes conjuntos — um fenótipo de predomínio autoinflamatório e um fenótipo de predomínio autoimune —, sendo o primeiro mais comum nas crianças e na coorte chinesa (p = 0,033 e p = 0,003), o que sustenta a noção de evolução dependente da idade: as manifestações autoinflamatórias predominam na primeira infância e as autoimunes na adolescência e na idade adulta [24, 101]. Outros fenótipos descritos em associação com variantes germinativas de TNFAIP3, cuja ligação à doença não está clarificada, incluem insuficiência ovárica prematura, anomalias dentárias e gastrite atrófica [22].

3.7 Haploinsuficiência de RelA

A haploinsuficiência de RelA, designada doença inflamatória associada a RELA, tem como núcleo clínico a ulceração mucocutânea crónica: úlceras aftosas orais e genitais recorrentes, frequentemente graves, acompanhadas de exantema, inflamação articular e febre [27, 28]. Na revisão de 43 doentes publicados até 2026, as úlceras orais estavam presentes em 60% (26 doentes), dos quais 14 tinham simultaneamente úlceras genitais; a febre recorrente em 34%, o exantema em 32%, as manifestações musculoesqueléticas em 30%, os sintomas abdominais em 20%, e o envolvimento do sistema nervoso central e o ocular em 13% cada [29]. As manifestações cardiovasculares (pericardite) e renais (nefrite lúpica) ocorreram em 5%, em doentes com fenótipo de lúpus [29].

A idade média ao diagnóstico foi de 5,97 anos (intervalo de 0 a 33 anos), 23% dos doentes foram diagnosticados antes do primeiro ano de vida e apenas três na idade adulta [29]. O exantema é polimórfico: acneiforme, pustuloso, urticariforme, vesiculobolhoso, eritema nodoso, foliculite, úlceras, vasculite, dermatite atópica e exantema malar [29]. Os sintomas abdominais incluem dor, diarreia (seis dos nove doentes com envolvimento digestivo) e vómitos, com colite, esofagite e úlceras do cólon documentadas por endoscopia em vários doentes; um teve peritonite e linfadenite mesentérica, e outro apresentou abcesso perianal e diarreia desde o primeiro mês de vida [29]. O envolvimento neurológico limitou-se, nesta casuística, a cefaleias em quatro doentes, confusão cognitiva num e meningite assética noutro [29]. As manifestações oculares foram conjuntivite em quatro doentes, episclerite num e neurite ótica recorrente num; esta última ocorreu numa mulher com anticorpos anti-aquaporina-4 e diagnóstico inicial de neuromielite ótica [29]. Está descrito aumento da pressão intraocular com adelgaçamento do nervo ótico em doentes da família eurasiática [31].

As manifestações atípicas definem dois grupos à margem do fenótipo de tipo Behçet. O primeiro é o das variantes dominantes-negativas, nas quais se somam autoinflamação sistémica e autoimunidade com assinatura de interferão de tipo I: nódulos subcutâneos dolorosos, atraso de crescimento, mialgia, estomatite, pancreatite recorrente, regurgitação aórtica, hipotiroidismo, macroqueilite, xerose difusa e citopenias autoimunes (neutropenia, trombocitopenia) [29, 58]. Nesse grupo, dois doentes tiveram baixa estatura e puberdade atrasada e dois tiveram infeções bacterianas e fúngicas recorrentes [29]. O segundo é o da doença de tipo linfoproliferativo autoimune, descrita num doente com esplenomegalia, adenopatia, trombocitopenia, anemia e neutropenia a partir dos 5 anos, diagnosticado como síndrome linfoproliferativa autoimune antes do estudo genético [29]. Um lactente com uma variante missense teve morte súbita inexplicada aos sete dias de vida, com achados radiológicos e histopatológicos de massa óssea elevada; a hiperostose não foi encontrada em nenhum outro doente descrito, e a explicação proposta é que a redução da atividade do NF-κB diminui a sobrevivência dos osteoclastos e, por essa via, a reabsorção óssea [29].

Dois aspetos distinguem esta entidade da haploinsuficiência de A20. O primeiro é a raridade das infeções recorrentes: apenas três dos 43 doentes as tiveram, apesar de a asserção definitiva do ClinGen estar arquivada sob a designação de imunodeficiência combinada, pelo que esse rótulo não deve ser lido como previsão de um fenótipo propenso a infeções [29]. O segundo é a menor carga de autoimunidade: na comparação do GeneReviews, a doença associada a RELA caracteriza-se por úlceras orais e genitais sem autoanticorpos patogénicos nem autoimunidade significativa, ao contrário da haploinsuficiência de A20 — generalização que vale para o conjunto da casuística mas não para o subgrupo dominante-negativo, no qual há lúpus e citopenias autoimunes [22, 58]. Os reagentes de fase aguda estavam elevados em cerca de um terço dos doentes, e o complemento C4 baixo em dois; o anticorpo antinuclear foi testado em 19 doentes e era positivo em sete, três dos quais com diagnóstico de lúpus [29]. O HLA-B*51 foi testado em seis doentes e era negativo em todos, o que reforça a independência desta entidade em relação à doença de Behçet poligénica [29].

3.8 Doença inflamatória intestinal associada a CARD8

O fenótipo conhecido assenta numa família com três afetados, cujos registos clínicos constam do material suplementar da publicação original [33]. O probando, um rapaz de 16 anos, foi internado por dor abdominal e diarreia sanguinolenta com mais de 2 litros de fezes líquidas por dia, com dois meses de evolução; a endoscopia mostrou pancolite macroscópica e, na histologia, esofagite, gastrite, duodenite e ileíte terminal [33]. A doença foi refratária a glucocorticoides em dose alta, a aminossalicilatos, à azatioprina, ao infliximab (aumentado até 10 mg/kg a cada quatro semanas) e a duas doses de indução de vedolizumab, e cursou com enteropatia perdedora de proteínas (albumina sérica de 1,5–2,5 g/dL), com necessidade de perfusões de albumina e de nutrição parentérica [33]. As biópsias iniciais mostraram infiltrado mononuclear grave, perda do padrão viloso e apoptose de células epiteliais, um quadro semelhante ao da doença do enxerto contra o hospedeiro; após a melhoria clínica, a histologia passou a ser a da doença de Crohn, com granulomas mal formados e células gigantes no íleo terminal [33]. O doente desenvolveu necrose avascular da anca, atribuída aos glucocorticoides [33].

A mãe do probando apresentou, por volta dos 50 anos, dor abdominal, perda de peso e diarreia, com espessamento circunferencial de uma ansa ileal na tomografia computorizada, e respondeu à prednisona, seguida de budesonido durante um ano e de messalazina [33]. A tia materna iniciou a doença aos 21 anos, com estenoses ileais proximal e distal sem atingimento do cólon, granulomas na peça operatória, e três ressecções intestinais ao longo de cerca de 16 anos, sem resposta aos aminossalicilatos, à prednisona nem à mercaptopurina; não recebeu inibidores do TNF por antecedentes de tuberculose latente tratada [33]. A expressividade foi, portanto, variável quanto à idade de início (adolescência, terceira e sexta décadas), à extensão (pancolite com atingimento digestivo alto no probando, doença ileal estenosante na tia) e à gravidade, com o íleo atingido nos três [33]. A publicação não descreve febre recorrente nem manifestações extraintestinais nos três afetados, e a tia não as tinha [33].

Fora desta família, existem descrições isoladas. Gennaro e colaboradores relataram uma menina de 7 anos com dor no membro inferior direito, exantema intermitente, artrite ativa, sacroiliíte na imagem e marcadores inflamatórios elevados, portadora de uma variante de significado incerto de CARD8; antes do início do adalimumab surgiram febre, vómitos, diarreia e hematoquézia, com calprotectina fecal superior a 8000 µg/g e colonoscopia compatível com doença de Crohn [102]. A publicação não especifica a variante, o que impede comparar o caso com a família de 2018 [102]. Nos portadores da variante frequente CARD8-FS com PFAPA, a coorte suíça descreveu mais sintomas fora das crises e mais estomatite aftosa do que nos doentes sem a variante, e um estudo japonês descreveu três crianças com PFAPA e doença de Kawasaki, todas portadoras, que a tinham herdado das mães, sem que estas tivessem a doença [59, 89]. As fontes consultadas não permitem estimar a penetrância nem a história natural sem tratamento da doença mendeliana.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento das febres periódicas hereditárias assenta na demonstração de um padrão: episódios estereotipados de febre com inflamação de serosas, pele, articulações ou olhos, elevação de reagentes de fase aguda durante as crises e normalização (total ou parcial) entre elas, ao longo de pelo menos seis meses, depois de excluídas infeção, neoplasia e doença autoimune [37, 93]. A duração do episódio é o dado semiológico que mais orienta: um a três dias sugere FMF, três a sete dias sugere MKD, mais de sete dias sugere TRAPS, e horas após exposição ao frio sugere FCAS [1, 3, 6, 37]. A resposta à colquicina é considerada um marco diagnóstico da FMF [1].

Os sinais de alerta que devem motivar referenciação a um centro com experiência em doenças autoinflamatórias são: episódios recorrentes de peritonite assética ou laparotomias brancas; pleurite unilateral recorrente; monoartrite recorrente de grandes articulações com resolução espontânea; eritema erisipeloide dos tornozelos; tumefação escrotal aguda recorrente com fluxo Doppler preservado; proteinúria em doente com história de febres recorrentes; ascendência turca, arménia, árabe ou judaica não asquenaze com consanguinidade parental [1]; exantema urticariforme presente desde o nascimento, meningite assética crónica, surdez neurossensorial ou uveíte numa criança com inflamação persistente [5, 8]; crises febris de mais de uma semana com mialgia migratória, exantema que progride distalmente e edema periorbitário [3]; febres desencadeadas por vacinas na lactância com adenopatias cervicais e estomatite aftosa [6, 37]. Nos adultos com quadro de CAPS de início tardio, um teste germinativo negativo não exclui a doença, devendo procurar-se mosaicismo somático por sequenciação profunda [66]. A FMF é cada vez mais diagnosticada em populações sem tradição da doença, por migração e maior consciência clínica, como ilustram os casos da Roménia e a prevalência inesperadamente elevada na Eslováquia [1, 63, 103].

Os PNDS franceses acrescentam regras práticas de suspeita. Na FMF, a hipótese só deve ser levantada numa criança com ascendência do Mediterrâneo (pelo menos um avô de cada lado) e depois de pelo menos três episódios estereotipados; como o doente é em regra observado fora da crise, o interrogatório, a revisão de relatórios de internamento e de análises colhidas em crise, o boletim de saúde e a árvore genealógica são decisivos [12]. Fora das populações de risco, uma variante patogénica de MEFV quase nunca é encontrada, mesmo com fenótipo sugestivo, pelo que a origem dos avós deve ser sempre perguntada [12]. Nas CAPS, o PNDS reúne seis elementos de orientação: manifestações recorrentes de resolução espontânea, parcial ou completa (febre de baixo grau ou calafrios de ritmo circadiano, exantema urticariforme mais visível à noite, artralgias, mialgias, artrites, conjuntivite, uveíte, cefaleias matinais); nas formas graves, défice intelectual, surdez e cegueira progressivas, artropatia deformante, amiloidose de revelação sobretudo renal, dismorfia e atrasos de crescimento e de puberdade; primeiros sinais antes de 1 ano na MWS, na CINCA e na maioria das FCAS; desencadeamento pelo frio na FCAS e em alguns casos de MWS; agregação familiar na maioria das FCAS e MWS; e PCR muito elevada nas crises e frequentemente também fora delas, porque os surtos são em geral diários [14]. Na TRAPS, a indicação do teste genético pode apoiar-se no score de probabilidade do Instituto Gaslini de Génova, disponível em linha na PRINTO, que combina a idade de início com a frequência de cinco itens clínicos e, para a TRAPS, exige pelo menos uma crise de 7 ou mais dias; a TRAPS e a FMF devem ser procuradas perante qualquer amiloidose AA sem causa aparente [12, 15].

Nas doenças associadas a NLRP1, os sinais que devem levar à suspeita são lesões semelhantes a queratoacantomas nas palmas, nas plantas ou na conjuntiva, sobretudo se múltiplas, autorregressivas e com início na infância; disqueratose ou opacificação da córnea sem causa infecciosa demonstrada; dermatose hiperqueratósica, pustulosa ou ulcerada desde o período neonatal, refratária aos tratamentos da dermatite atópica e da psoríase, com reagentes de fase aguda elevados; artrite com disqueratose cutânea; e papilomatose respiratória juvenil com alterações cutâneas ou consanguinidade parental [17–19, 54, 55, 96]. A crise inflamatória com pneumonite e insuficiência respiratória descrita num destes doentes constitui um sinal de urgência [76].

Nas doenças autoinflamatórias de tipo Behçet da via NF-κB canónica, o sinal de alerta central é a ulceração orogenital recorrente com início na infância, sobretudo antes dos 10 anos, acompanhada ou não de febre; a doença de Behçet poligénica começa habitualmente na idade adulta e limita-se em geral às mucosas, pelo que um quadro de tipo Behçet em criança deve ser considerado monogénico até prova em contrário [26, 31]. Devem motivar o estudo genético: história familiar compatível com transmissão autossómica dominante de desregulação imunitária, mesmo com manifestações diferentes entre os membros; doença de Behçet, doença inflamatória intestinal, lúpus, artrite idiopática juvenil ou síndrome PFAPA de curso invulgarmente grave ou refratário; acumulação ao longo dos anos de diagnósticos imunológicos aparentemente desligados entre si; citopenias imunes sem explicação; e colite ou úlceras intestinais de início precoce [26, 29, 100]. Na coorte pediátrica francesa, as manifestações iniciais mais comuns foram as úlceras orais e a febre (64,7% cada), a dor abdominal (47,1%) e a artralgia (35,3%), e as úlceras genitais, presentes em apenas 17,6% no início, chegaram a 52,9% durante o seguimento: a ausência de úlceras genitais na primeira avaliação não afasta o diagnóstico [100]. Os autores dessa coorte sublinham que a haploinsuficiência de A20 deve ser suspeitada em crianças com febre e inflamação gastrointestinal mesmo sem úlceras orais ou genitais, sendo particularmente sugestivos a colite de início precoce, a morfologia característica das úlceras mucosas e a história familiar positiva [100]. Uma história negativa de doença na família não exclui o diagnóstico, dadas as variantes de novo, o mosaicismo somático parental e a expressividade variável que faz passar por saudáveis portadores com doença subclínica [22, 25]. Nos doentes com variante de RELA, quase metade tinha recebido antes um diagnóstico de doença reumatológica mais comum, em geral doença de Behçet, o que faz desta entidade um imitador monogénico sistematicamente perdido [28]. Na haploinsuficiência de A20 há ainda sinais de urgência próprios: a febre que evolui para tempestade de citocinas ou linfo-histiocitose hemofagocítica, a dor abdominal com sinais de perfuração intestinal, a cefaleia intensa com alterações cognitivas ou défice focal que sugere vasculite do sistema nervoso central, e a hepatite grave com insuficiência hepática [22, 26].

Na doença inflamatória intestinal associada a CARD8, o contexto de suspeita é uma doença de Crohn com transmissão vertical em mais de uma geração, sobretudo quando é refratária aos inibidores do TNF, quando a histologia inicial lembra a doença do enxerto contra o hospedeiro, com apoptose epitelial marcada, ou quando a IL-1β sérica está elevada [33]. A idade de início não exclui a hipótese, porque na família descrita variou entre a adolescência e a sexta década [33]. Os sinais de urgência são os da doença de Crohn grave: diarreia sanguinolenta de grande volume, enteropatia perdedora de proteínas com hipoalbuminemia, obstrução por estenose e perfuração [33, 104].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Princípios gerais

As recomendações europeias afirmam que a FMF é um diagnóstico clínico que o teste genético pode apoiar, mas não excluir [38, 62]. O GeneReviews estabelece o diagnóstico num probando com achados clínicos sugestivos e variantes patogénicas bialélicas em MEFV; a identificação de duas variantes de significado incerto, ou de uma variante patogénica e uma de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. A sequenciação do MEFV deteta cerca de 100% das variantes patogénicas conhecidas, todas missense ou pequenas deleções de um aminoácido na região codificante, que são captadas pelo exoma; a análise de deleções e duplicações não tem rendimento [1]. Nos doentes com quadro inespecífico, é preferível um painel de febres periódicas que inclua MEFV, MVK, TNFRSF1A, NLRP3 e outros genes do diagnóstico diferencial [1, 64]. Na TRAPS, a sequenciação de TNFRSF1A deteta variante patogénica em mais de 99% dos probandos, quase exclusivamente variantes missense do domínio extracelular [3]. Na CAPS, a sequenciação de Sanger pode falhar o mosaicismo somático, que exige sequenciação profunda (de preferência em células mieloides) [64, 66]. Na MKD, a mevalonato urinária por cromatografia gasosa-espectrometria de massa é muito elevada na acidúria mevalónica (1 a 56 mol/mol de creatinina) mas apenas moderadamente elevada na HIDS (0,005 a 0,040 mol/mol de creatinina, mesmo durante a febre), pelo que os testes de referência continuam a ser a atividade enzimática em leucócitos ou fibroblastos e a sequenciação de MVK [6]. A revisão de 2024 das recomendações SHARE desaconselha o doseamento de IgD por ter valor diagnóstico negligenciável, e reserva a determinação da atividade enzimática para os fenótipos graves em que o resultado altere a conduta [11].

5.2 Critérios de Tel-Hashomer (Livneh 1997)

Os critérios de Tel-Hashomer foram construídos a partir de 27 características avaliadas em 105 doentes com FMF e 106 controlos com episódios recorrentes de dor em localizações típicas, segundo um modelo de critérios major, minor e de suporte [42]. O conjunto conservador exige um critério major, ou dois minor, ou um minor associado a cinco de suporte; o conjunto simplificado exige um critério major ou dois minor; ambos atingiram sensibilidade superior a 95% e especificidade superior a 97% [42]. Os critérios major correspondem aos ataques típicos (febre com peritonite generalizada, pleurite unilateral ou pericardite, monoartrite, ou febre isolada), os critérios minor incluem os ataques incompletos e a resposta favorável à colquicina, e os critérios de suporte englobam dados como a história familiar, a origem étnica e a dor nas pernas com o esforço [42, 93]. Na população pediátrica turca, os critérios de Tel-Hashomer mostraram sensibilidade de 98,8%, mas especificidade de apenas 54,6% [105].

5.3 Critérios pediátricos de Yalçınkaya-Özen (2009)

Num estudo de 170 crianças com FMF e variantes nos dois alelos e 141 controlos com febre e quadros semelhantes, a regressão logística selecionou cinco critérios: febre, dor abdominal, dor torácica, artrite e história familiar de FMF; a presença de dois ou mais destes cinco critérios diagnosticou FMF com sensibilidade de 86,5% e especificidade de 93,6% [105]. Para os critérios relativos a episódios, a definição operacional exige crises de 6 a 72 horas e pelo menos três episódios [93].

5.4 Critérios de classificação Eurofever/PRINTO (2019)

O grupo Eurofever e a PRINTO (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) desenvolveram critérios de classificação baseados em evidência para as quatro febres periódicas hereditárias e para a síndrome PFAPA, com uma versão clínico-genética e outra apenas clínica para cada doença [37]. Os quatro conjuntos atingiram sensibilidade de 0,94 a 1 e especificidade de 0,95 a 1, e a validação num conjunto independente de 1.018 doentes mostrou exatidão entre 0,81 e 0,98 [37]. São critérios de classificação, concebidos para doentes com febres recorrentes há pelo menos seis meses e com elevação de marcadores inflamatórios, depois de excluídos fatores de confundimento [37, 93].

Fontes da tabela: [3, 37, 63, 93].

5.5 Critérios de diagnóstico das CAPS (Kuemmerle-Deschner 2017)

Os critérios de diagnóstico das CAPS foram desenvolvidos por uma equipa internacional de 16 peritos, que reduziu 33 itens típicos a 14 e os testou em 284 casos e 837 controlos [8]. O melhor modelo exige marcadores inflamatórios elevados (proteína C reativa ou SAA) e pelo menos dois de seis sintomas típicos: exantema urticariforme, episódios desencadeados pelo frio, surdez neurossensorial, sintomas musculoesqueléticos, meningite assética crónica e alterações esqueléticas. A sensibilidade foi de 81% e a especificidade de 94%, com bom desempenho em todos os subtipos e independentemente do genótipo NLRP3 [8]. A avaliação inicial inclui audiometria, observação oftalmológica, punção lombar se houver suspeita de meningite assética crónica e imagiologia esquelética na CINCA/NOMID [5, 8].

5.6 Avaliação laboratorial e algoritmo

Durante as crises observam-se elevação da velocidade de sedimentação (VS), da proteína C reativa (PCR) e da SAA, leucocitose (na TRAPS tipicamente 9.000 a 12.000/mm³ com neutrófilos entre 7.000 e 9.000/mm³) e trombocitose; a SAA pode atingir valores muito elevados na TRAPS [1, 3]. A determinação dos reagentes de fase aguda deve repetir-se fora das crises para documentar a normalização e detetar inflamação subclínica [1]. Não existe teste bioquímico confirmatório para a FMF [1].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cobertura e tipo de amostra. Na FMF e na TRAPS, a sequenciação das regiões codificantes deteta praticamente todas as variantes conhecidas, e não se esperam deleções ou duplicações de grande dimensão, coerentemente com mecanismos de ganho de função ou de enrolamento anómalo [1, 3]. A proporção de variantes detetáveis não equivale, contudo, à sensibilidade clínica: cerca de um quarto dos doentes com FMF clinicamente confirmada tem apenas uma variante identificada, e o diagnóstico mantém-se clínico [1, 62]. Nas CAPS, o principal limite é o mosaicismo somático: a sequenciação de Sanger não deteta de forma fiável frações alélicas baixas, e o estudo deve recorrer a sequenciação profunda, idealmente em células mieloides, sobretudo na doença neonatal sem variante germinativa e na doença de início no adulto [48, 64, 66]. Na MKD, um resultado com variantes de significado incerto deve ser complementado por ácido mevalónico urinário em crise e, quando altera a conduta, pela atividade enzimática [6, 11]. Os painéis de febres periódicas devem declarar os genes incluídos, a profundidade mínima de cobertura e o limiar de deteção de mosaicismo [64].

Conteúdo do relatório. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão — transcritos MANE Select: MEFV NM_000243.3, NLRP3 NM_001243133.2, TNFRSF1A NM_001065.4 e MVK NM_000431.4 [106] —, a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e, na FMF e na MKD, a fase das variantes (em trans ou em cis, o que exige estudo parental), a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [64, 107]. Nas CAPS, a variante clássica R260W é também designada R262W conforme o transcrito usado, e o registo ClinVar da substituição c.778C>T sobre o transcrito MANE apresenta uma anotação proteica discordante (p.Arg260Ter) da designação clássica, ao passo que outro registo anota p.Arg260Trp para c.778_780delinsTGG; perante estas discrepâncias, o relatório deve explicitar o transcrito e a alteração ao nível do ADN, e não apenas a designação proteica abreviada [108]; na TRAPS, pelo contrário, a numeração antiga subtrai os 29 aminoácidos do péptido sinal (R92Q corresponde a p.Arg121Gln), pelo que ambas as designações devem constar quando a literatura de referência usa a antiga [3, 108]. Na MKD, o alelo hipomórfico p.Val377Ile corresponde a NM_000431.4:c.1129G>A, classificado no ClinVar como patogénico/provavelmente patogénico [108]. Para a FMF, a base Infevers e a classificação ACMG/AMP podem divergir, como ilustra a variante p.Lys695Arg na coorte eslovaca [63].

Variantes de significado incerto e penetrância. A resposta à colquicina ou ao bloqueio de IL-1 não reclassifica uma variante de significado incerto como patogénica, porque estas terapêuticas são eficazes em doença inflamatória de várias causas; do mesmo modo, a segregação parcial numa família com variantes frequentes (MEFV NM_000243.3:c.442G>C p.(Glu148Gln)) ou de baixa penetrância (TNFRSF1A NM_001065.4:c.362G>A p.(Arg121Gln)) não demonstra causalidade e deve ser tratada como investigação [1, 3, 107]. Nos critérios Eurofever/PRINTO, a distinção entre genótipo confirmatório e não confirmatório formaliza esta incerteza, e o diagnóstico de doentes com genótipo não confirmatório assenta nos itens clínicos [37].

5.8 Diagnóstico das doenças associadas a NLRP1

Não existem critérios de diagnóstico ou de classificação validados para as doenças associadas a NLRP1; o diagnóstico assenta na combinação do fenótipo epitelial com a identificação de uma variante de ganho de função [19, 56]. Perante queratoacantomas múltiplos, Dobre e colaboradores propõem um algoritmo em seis passos que começa pela biópsia para confirmar o queratoacantoma e pela anamnese para excluir causas adquiridas (fármacos, radiação ultravioleta, imunossupressão), seguindo-se a avaliação da localização das lesões, dos achados extracutâneos e da história familiar e, por fim, o estudo genético dirigido [19]. Como as lesões palmoplantares do MSPC são tratadas nas fases iniciais como verrugas vulgares, a histologia continua necessária, mas o diagnóstico definitivo exige a caracterização da variante de NLRP1 [19]. A avaliação inclui exame oftalmológico com lâmpada de fenda, laringoscopia quando há disfonia ou suspeita de papilomatose, PCR, amiloide A sérica e hemograma, e imunofenotipagem dos linfócitos B, que mostrou aumento dos linfócitos B transicionais na descrição original da AIADK e diminuição dos linfócitos B de memória com troca de isotipo em dois relatos posteriores [17, 76, 96]. A IL-18 e a caspase-1 séricas estavam elevadas nos doentes com AIADK, e as citocinas dependentes do inflamassoma estavam elevadas no soro dos doentes com JRRP, mas estes doseamentos não têm valores de corte diagnósticos estabelecidos [17, 18].

O NLRP1 está incluído em alguns painéis de doenças autoinflamatórias, como o utilizado na coorte turca de adultos, mas pode não constar dos painéis de genodermatoses ou de queratinização; a sequenciação do exoma permitiu a maioria das identificações publicadas [18, 54, 96, 99]. O relatório deve indicar o transcrito MANE (NM_033004.4), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classificação ACMG/AMP, e a segregação familiar é necessária para variantes novas, dada a penetrância incompleta descrita [75, 77]. Os ensaios funcionais que demonstram o ganho de função (formação de specks de ASC, secreção de IL-1β por queratinócitos ou células mononucleadas, oligomerização em sistemas de sobre-expressão) foram realizados em laboratórios de investigação e não constituem testes clínicos de rotina [16, 18, 75]. A presença de várias variantes raras de NLRP1 no mesmo doente, como no caso turco com três variantes, e a coexistência de variantes de outros genes autoinflamatórios dificultam a interpretação [96, 99]. Uma sequenciação negativa não exclui uma inflamassomopatia epitelial, porque o fenótipo pode resultar de defeitos de reguladores como a DPP9 [79]. O diagnóstico pré-natal e pré-implantação é tecnicamente possível depois de identificada a variante familiar, embora não existam relatos específicos nestas doenças.

5.9 Diagnóstico da haploinsuficiência de A20

Não existem critérios diagnósticos de consenso para a haploinsuficiência de A20, e o diagnóstico é molecular: estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de TNFAIP3 (cerca de 95% dos doentes) ou de uma deleção heterozigótica de 6q23 que englobe o gene (menos de 5%) [22]. A consequência prática é que um quadro clínico compatível não autoriza o diagnóstico sem confirmação genética, e que o diagnóstico não se faz por critérios de Behçet: muitos doentes não cumprem os critérios internacionais dessa doença, e menos de metade dos doentes japoneses os cumpria na totalidade [26, 83].

A estratégia de teste depende da história familiar. Sem familiar afetado conhecido, a abordagem recomendada é um painel multigénico de erros inatos da imunidade que inclua TNFAIP3 e as restantes causas monogénicas de doença de tipo Behçet, ou sequenciação do exoma ou do genoma completos, o que avalia simultaneamente mais de 500 genes; havendo um caso familiar documentado, basta o teste dirigido a TNFAIP3 [22, 26]. Cerca de 95% das variantes patogénicas são detetadas por análise de sequência, cerca de 3% por análise dirigida de deleções e duplicações intragénicas (PCR quantitativa, PCR de longo alcance, MLPA ou microarray dirigido ao gene) e cerca de 2% por microarray cromossómico, pelo que um resultado negativo na sequenciação não encerra o estudo e obriga a procurar alterações de número de cópias na região 6q23 [22]. Várias variantes de splicing fora dos locais canónicos foram identificadas, o que favorece a sequenciação do genoma ou a análise do ARN quando a suspeita clínica é forte [22]. As grandes deleções têm interesse clínico próprio por se associarem a doença neurológica e a atraso do desenvolvimento, provavelmente por envolverem genes contíguos [24].

O relatório genético deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão (NM_001270508.2 é o MANE Select), a descrição HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classe ACMG/AMP. A interpretação das variantes missense é o ponto crítico: as variantes comuns, com frequência alélica superior a 5%, são alelos de risco de doenças autoimunes e não devem ser dadas como diagnósticas; as variantes raras, com frequência inferior a 0,01%, são classificadas como de significado incerto em cerca de 80% dos casos e requerem a integração da frequência alélica, da modelação in silico (por exemplo REVEL ou AlphaMissense), dos relatos prévios, da segregação familiar e de ensaios funcionais [26]. O ensaio de referência mede a supressão da ativação do NF-κB induzida pelo TNF-α em linhas celulares que expressam a construção normal ou a variante; alternativas incluem a medição da ativação do NF-κB induzida pelo TNF ou dos níveis basais de A20 em células do próprio doente (monócitos, fibroblastos dérmicos) e a estabilidade da proteína mutada em ensaios de sobreexpressão [23, 26]. Estes ensaios têm limitações reconhecidas: não avaliam variantes não codificantes nem de splicing, sofrem de artefactos de sobreexpressão, não reproduzem os mecanismos reguladores nem o contexto celular próprio, e ignoram as funções da A20 fora do eixo TNF–NF-κB; alguns resultados permanecem inconclusivos mesmo depois de ensaios extensos, e nenhum destes ensaios está disponível como teste clínico validado [26]. Os dados funcionais de parte das variantes estão depositados na base Infevers, e as curadorias do ClinGen para TNFAIP3 estavam em preparação à data da revisão de 2026 [26].

Nenhum teste não molecular estabelece o diagnóstico. A avaliação laboratorial serve para medir a atividade e procurar envolvimento de órgão: velocidade de sedimentação, proteína C reativa, fibrinogénio, hemograma com diferencial, amiloide A sérica e análise de urina para proteinúria; transaminases e calprotectina fecal; imunoglobulinas quantitativas, respostas vacinais (tétano, difteria) e subpopulações de linfócitos T, B e NK; e um painel de autoanticorpos (antinucleares, anticorpos contra antigénios nucleares extraíveis, fator reumatoide, anticorpos antipéptido citrulinado cíclico, ANCA, antifosfolipídicos, antitiroideus), dado que mais de 70% dos doentes os desenvolvem [22, 26]. Na revisão sistemática, a proteína C reativa estava significativamente elevada durante as crises em 54 de 63 doentes avaliáveis, com mediana de 51 mg/L [81]. No inquérito japonês, a contagem média de leucócitos nas crises foi de 11.886/μL (intervalo 600–23.380) e a proteína C reativa média de 7,89 mg/dL (intervalo 0,31–19,89), descendo para 0,44 mg/dL (intervalo 0–6,42) fora das crises, com nove doentes persistentemente positivos [25]. Os marcadores convencionais podem, porém, ser normais em doentes com fenótipo predominantemente autoimune e mesmo em doentes com lesão de órgão em curso, o que justifica recorrer, quando disponíveis, a marcadores adicionais: proteínas S100A8/A9 e S100A12, IL-18, CXCL9, recetor solúvel da IL-2 e assinatura de interferão de tipo I [26]. Dezanove dos doentes japoneses tiveram a assinatura de interferão de tipo I avaliada: estava elevada em 16, e os três com valores normais tinham variantes missense [25]. Na coorte italiana, a assinatura de interferão foi significativamente mais elevada nos doentes com doença ativa (p < 0,01), o que a propõe como biomarcador de atividade [101]. Os marcadores de atividade não devem ser colhidos durante uma infeção, porque se elevam de forma não específica [26]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante familiar [22].

5.10 Diagnóstico da haploinsuficiência de RelA

O diagnóstico assenta na identificação de uma variante heterozigótica de RELA num fenótipo compatível; não existem critérios de consenso, nem biomarcador bioquímico, histológico ou serológico que o confirme [29]. Os critérios de tipo Behçet não distinguem esta entidade da doença de Behçet idiopática — foi por isso que quase metade dos doentes da maior série tinha recebido previamente um diagnóstico reumatológico mais comum —, pelo que o teste molecular é indispensável e deve ser considerado em qualquer doente com doença de Behçet, em particular com início precoce ou história familiar forte [28, 29]. Na prática, estes doentes chegam ao diagnóstico por sequenciação do exoma completo ou por painel de erros inatos da imunidade que inclua o gene, e a confirmação por Sanger e o estudo de segregação familiar são necessários tanto para a classificação ACMG/AMP como para o aconselhamento [29]. O relatório deve indicar o transcrito MANE Select NM_021975.4 e a versão, porque existe na literatura e nas bases de dados mais de uma numeração para a mesma variante [31, 80].

Os ensaios funcionais que sustentaram a caracterização da doença são de investigação e não devem ser pedidos como testes clínicos: apoptose induzida por TNF e ativação do NF-κB em fibroblastos do doente, com medição da expressão dos genes antiapoptóticos dependentes do NF-κB; demonstração da proteína RelA truncada expressa, por imunoblot com anticorpos dirigidos ao terminal amino e ao terminal carboxilo, que revela duas bandas com o primeiro e apenas a banda normal com o segundo; ensaio de luciferase com redução da ativação transcricional em resposta ao TNF; e quantificação dos genes estimulados pelo interferão nos leucócitos, elevada no subgrupo dominante-negativo [27, 58, 85]. A distinção entre haploinsuficiência simples e efeito dominante-negativo não é académica: a localização da variante no segmento 3' do gene, a expressão de proteína truncada e a assinatura de interferão elevada identificam o grupo com doença mais grave e fornecem a base racional para considerar a inibição das cinases Janus nos doentes que não respondem ao bloqueio do TNF [58].

5.11 Diagnóstico da doença inflamatória intestinal associada a CARD8

Não existem critérios de diagnóstico próprios. O fenótipo intestinal estabelece-se pela avaliação habitual da doença inflamatória intestinal (calprotectina fecal, proteína C reativa, hemograma, albumina, endoscopia digestiva alta e baixa com biópsias seriadas e enterografia por ressonância magnética), e o diagnóstico etiológico depende da sequenciação de CARD8 por painel de doença inflamatória intestinal monogénica ou de doenças autoinflamatórias, ou por exoma [33, 109]. A abordagem da doença inflamatória intestinal monogénica de início muito precoce descrevia, em 2014, cerca de 50 variantes genéticas associadas a inflamação intestinal de tipo doença inflamatória intestinal, entre as quais as da via da IL-10, o XIAP e várias imunodeficiências primárias, e combina a avaliação fenotípica e funcional com a sequenciação de nova geração [109]. O CARD8 foi associado à doença inflamatória intestinal depois dessa revisão, pelo que nem todos os painéis o incluem e a sua presença deve ser confirmada no painel escolhido ou procurada no exoma [33].

A interpretação tem quatro limites principais. Primeiro, a variante c.130G>A só é não sinónima na isoforma T60; anotada em transcritos não MANE, como o NM_014959, aparece como alteração da região 5' não traduzida ou intrónica e pode ser excluída pelos filtros de análise, pelo que o relatório deve usar o NM_001184900.3 [33, 87]. Segundo, a única variante com evidência funcional e de segregação está classificada como de significado incerto no ClinVar; segundo os critérios ACMG/AMP, uma variante de significado incerto não deve fundamentar decisões preditivas nem reprodutivas, e só a segregação em mais afetados, os estudos funcionais e novas famílias permitem reclassificá-la [34, 87]. Terceiro, as variantes frequentes CARD8-FS e rs2043211 são encontradas em grande parte da população e não devem ser referidas como causa de doença monogénica [36, 59]. Quarto, um resultado negativo não exclui outras causas monogénicas de doença inflamatória intestinal, que devem ser procuradas no mesmo painel ou exoma [109].

A IL-1β sérica e a produção de IL-1β por monócitos ou células dendríticas estimulados com ativadores do NLRP3 distinguiram os afetados dos controlos na família índice, mas são ensaios de investigação, sem valores de referência validados para uso clínico [33]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão, a variante em HGVS, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e a recomendação de estudo de segregação nos familiares afetados.

5.12 Diagnóstico segundo os PNDS franceses (FMF, CAPS e TRAPS)

FMF: interpretação genética e algoritmo. O PNDS de 2022 considera confirmatórios os genótipos homozigóticos ou heterozigóticos compostos que combinam as quatro variantes do exão 10 mais frequentes nas populações de risco, NM_000243.3:c.2080A>G p.(Met694Val), c.2082G>A p.(Met694Ile), c.2040G>C p.(Met680Ile) e c.2177T>C p.(Val726Ala), que são também as associadas aos fenótipos mais típicos [12]. Os laboratórios de referência franceses estudam em primeira linha apenas o exão 10, por sequenciação de Sanger, e a sequenciação completa do gene só pode ser pedida por um centro perito [12]. Nos doentes com uma única variante patogénica (sobretudo p.Met694Val) e fenótipo sugestivo, a sequenciação completa quase nunca encontra um segundo alelo; o PNDS chama a estes genótipos «não conclusivos» e recomenda vivamente o parecer de um centro perito [12]. A variante c.442G>C p.(Glu148Gln), a mais frequente das que um grupo de peritos deixou de considerar patogénicas, não deve ser reportada segundo as recomendações ISSAID/EMQN de 2020, e a sequenciação de nova geração pode revelar variantes nunca descritas cuja patogenicidade fica por demonstrar [12, 64]. O faseamento, teoricamente necessário numa doença recessiva, raramente altera a conclusão, porque a probabilidade de duas variantes patogénicas do exão 10 no mesmo cromossoma é quase nula [12]. Na criança pequena com genótipo não confirmatório ou não conclusivo, o diagnóstico deve ser reavaliado face à síndrome PFAPA e à suscetibilidade infecciosa fisiológica da idade, e a febre recorrente com início antes de 1 ano ou atípica exige parecer de centro perito para procurar outras doenças autoinflamatórias [12]. Salvo fenótipo muito grave, o PNDS recomenda aguardar o resultado genético antes de iniciar o tratamento e realizar o anúncio diagnóstico em centro perito sempre que o genótipo não seja confirmatório, com envio de relatório escrito ao doente e aos médicos que este designar [12].

Fonte da tabela: anexo 3 do PNDS [12].

FMF: critérios clínicos no PNDS. O anexo 2 do PNDS apresenta, sob a designação de critérios de Tel-Hashomer, um conjunto diferente dos dois conjuntos de Livneh descritos na secção 5.2: critérios major (episódios febris recorrentes com peritonite, artrite ou pleurite; amiloidose AA sem outra causa; resposta favorável à colquicina contínua) e minor (episódios febris isolados recorrentes; pseudoerisipela; FMF num familiar de primeiro grau), com diagnóstico definitivo perante dois critérios major ou um major e dois minor, e provável perante um major e um minor [12]. Na versão simplificada, os critérios major exigem ataques típicos recorrentes (pelo menos três, com febre superior a 38 °C e duração de 12 a 72 horas) [12]. Os critérios pediátricos de Yalçınkaya-Özen bastam com dois itens nas populações de elevada endemicidade, mas numa população mista, como a francesa, o PNDS exige três, com especificidade de 95% e sensibilidade de 77% [12]. Nos critérios Eurofever/PRINTO de 2019, o PNDS precisa que o genótipo não confirmatório inclui a heterozigotia simples, a heterozigotia composta com uma variante patogénica e uma de significado incerto e as variantes de significado incerto bialélicas [12, 37].

FMF: gravidade, comorbilidades e SAA. A gravidade avalia-se pela frequência, duração e intensidade das crises — primeiro de forma retrospetiva e depois prospetiva, com o AIDAI se necessário, durante pelo menos 6 meses —, pela PCR fora das crises, que deteta tanto uma FMF insuficientemente controlada como outra causa de inflamação, e pela procura de complicações persistentes: amiloidose renal (proteinúria e creatinina), coxite, sacroileíte e hepatopatia (transaminases) [12]. Procuram-se ainda os fatores de risco cardiovascular habituais e, na mulher, a ferropenia, que pode causar fadiga e artromialgias e precipitar crises [12]. Na suspeita de amiloidose, a biópsia de primeira linha faz-se nas glândulas salivares acessórias labiais, na gordura abdominal ou na mucosa e submucosa digestiva alta ou baixa, com coloração pelo vermelho do Congo e imuno-histoquímica, ficando a biópsia renal para segunda linha [12]. O anexo do PNDS dedicado à SAA lembra que este reagente tem cinética semelhante à da PCR, com semivida de cerca de 10 horas (cerca de 19 horas para a PCR), aumento até mil vezes na fase aguda, doseamento por nefelometria ou turbidimetria num número limitado de laboratórios e resultado em cerca de uma semana; a SAA elevada não é sinónimo de amiloidose, uma SAA e uma PCR normais não a excluem, o que conta para o risco amiloidogénico é documentar e quantificar a inflamação prolongada, e deve verificar-se pelo menos uma vez que a SAA está normal quando a PCR o está [12].

CAPS: exames. O PNDS de 2013, anterior aos critérios de Kuemmerle-Deschner, não dispunha de critérios validados e assentava o diagnóstico num conjunto de argumentos clínicos e paraclínicos, com confirmação genética quando possível [14]. As CAPS acompanham-se de síndrome inflamatória com neutrofilia discreta, por vezes anemia microcítica inflamatória e raramente trombocitose, sem autoanticorpos [14]. Os laboratórios públicos da rede GenMAI (Trousseau, Cochin e Montpellier) sequenciam em primeira linha o exão 3 de NLRP3, onde se situam quase todas as variantes, incluindo as mais frequentes em França: NM_001243133.2:c.1043C>T p.(Thr348Met), c.592G>A p.(Val198Met), c.1316C>T p.(Ala439Val), c.907G>A p.(Asp303Asn) e a variante clássica R260W, cuja anotação discrepante no ClinVar está descrita na secção 5.7; a p.Val198Met tem patogenicidade discutida, com classificações conflituosas no ClinVar, e será quando muito uma variante de baixa penetrância [14, 108, 110]. Mesmo com sequenciação de todas as regiões codificantes e intrónicas adjacentes, nenhuma variante é encontrada em 8% (FCAS) a 50% (CINCA) dos doentes com quadro típico, o que pode corresponder a mosaicismo somático de baixa fração, a variantes em regiões reguladoras não codificantes ou ao envolvimento de outros genes; um resultado negativo não exclui, portanto, o diagnóstico [14]. Na biópsia cutânea, o infiltrado neutrofílico da derme é inconstante e inespecífico (presente também na doença de Still e na síndrome de Schnitzler), sendo mais sugestiva a observação de capilares repletos de neutrófilos [14].

O bilanço inicial das CAPS proposto pelo PNDS inclui hemograma, PCR e, idealmente, SAA, cuja elevação crónica tem valor prognóstico para a amiloidose; punção lombar com citologia, glicose, proteínas e pressão de abertura se houver cefaleias crónicas ou papiledema; ressonância magnética cerebral nas cefaleias crónicas; radiografias, ecografia e eventualmente ressonância das articulações atingidas; audiometria; observação oftalmológica com acuidade visual, lâmpada de fenda, tonometria, fundoscopia, tomografia de coerência ótica e angiografia retiniana; espermograma no homem, em tempo oportuno; observação ginecológica na amenorreia; avaliação neuropsicológica se houver suspeita de défice intelectual; e avaliação endócrina no atraso de crescimento [14]. Na medição da pressão do líquido cefalorraquidiano com manómetro e torneira de três vias, valores acima de 200 mm de água são provavelmente anormais, entre 200 e 250 mm constituem uma zona cinzenta e acima de 250 mm são anormais; a ansiedade ou a apneia voluntária podem aumentá-la cerca de 50 mm, e com pressão superior a 250 mm deve retirar-se a agulha sem colher mais líquido, analisando o contido no manómetro [14]. O rastreio de amiloidose inclui ureia, creatinina e razão microalbuminúria/creatininúria (ou tira-teste, com proteinúria de 24 horas se positiva), radiografia de tórax, eletrocardiograma, ecocardiograma e eventualmente ressonância cardíaca; a cintigrafia com componente P amiloide sérico, usada noutros países europeus para medir a carga amiloide, não estava disponível em França; o diagnóstico histológico começa pelas glândulas salivares acessórias ou pela gordura periumbilical e pode exigir biópsias renal, hepática, retal ou, excecionalmente, miocárdica [14]. Antes do tratamento, a qualidade de vida pode medir-se pelo CHQ, pelo SF-36 (cotado de 0 a 100; acima de 50 indica boa qualidade de vida) e pela escala FACIT-Fatigue (máximo de 52, correspondente a bom estado geral), e devem avaliar-se a função hepática e o colesterol, dado o potencial hepatotóxico e lipídico de alguns inibidores de IL-1 [14].

TRAPS: exames e interpretação genética. A elevação dos reagentes de fase aguda durante a crise é obrigatória para evocar o diagnóstico; o hemograma é em geral normal, salvo anemia microcítica e polinucleose ou trombocitose relativas, a normalização entre crises é habitual mas não constante, a ausência de autoanticorpos em título significativo apoia uma doença autoinflamatória, e os derrames serosos regressivos documentados por ecografia durante a crise (artrite, pericardite, pleurite, peritonite, orquite) são um argumento adicional; o papel dos doseamentos de citocinas e da S100A12 continuava por definir em 2018 [15]. A proteinúria deve fazer suspeitar de amiloidose [15]. O diagnóstico confirma-se obrigatoriamente por teste genético, de preferência num laboratório da rede GenMAI, e a causalidade da variante tem de ser demonstrada: a segregação familiar (variante presente nos afetados e ausente nos saudáveis) é um dos argumentos mais fortes, e as variantes mais seguramente deletérias são as substituições de cisteína, as de desvio da grelha de leitura, as que criam um codão de terminação prematuro e as que provocam alteração conformacional importante, em regra com penetrância completa e expressividade intrafamiliar variável; as variantes sem sentido e as deleções ou inserções que alteram muito o tamanho da proteína são raras na TRAPS [15]. As variantes NM_001065.4:c.362G>A p.(Arg121Gln) (antiga R92Q) e c.224C>T p.(Pro75Leu) (antiga P46L), encontradas na população geral, não bastam para causar a forma hereditária e poderão atuar como cofatores; a p.Arg121Gln é mais frequente em doenças multifatoriais como a esclerose múltipla e associa-se a febres recorrentes transitórias da criança que desaparecem antes da adolescência, pelo que o diagnóstico de TRAPS não deve ser anunciado só com base no teste genético, e o mesmo se aplica às variantes raras ou privadas, para as quais não existe teste funcional de rotina [15]. Como na FMF, o anúncio deve ser feito num centro de referência ou de competência, dada a complexidade da interpretação e a ausência de critérios clínicos fiáveis [15].

Árvore de decisão genética e escalas de atividade e de dano. A rede GenMAI propõe uma árvore de decisão comum às febres recorrentes, reproduzida no PNDS da TRAPS:

Fonte da tabela: anexo 2 do PNDS da TRAPS [15].

O AIDAI é preenchido pelo doente como diário mensal, assinalando em cada dia de crise doze manifestações cotadas 0 ou 1 (febre ≥ 38 °C, sintomatologia geral, dor abdominal, náuseas ou vómitos, diarreia, cefaleias, dor torácica, gânglios dolorosos, dores articulares ou musculares, tumefação articular, manifestações oculares e exantema) e o recurso a analgésicos; uma soma mensal (ou média mensal no período de observação) igual ou superior a 9 define doença ativa, o uso clínico é livre e existe uma versão em aplicação web [15]. Para o dano, o PNDS recomenda procurar sequelas reprodutivas (infertilidade, amenorreia), renais (amiloidose, proteinúria, insuficiência renal), do crescimento e da puberdade, digestivas (bridas peritoneais) e locomotoras (rigidez articular, dor muscular crónica, osteoporose, deformações ósseas), bem como deterioração da qualidade de vida, depressão e desinserção escolar ou social, e propõe o índice de dano ADDI, então preliminar, que cota as alterações persistentes há pelo menos 6 meses, mesmo que regridam depois [15].

Fonte da tabela: anexo 5 do PNDS da TRAPS [15]. No glossário do índice, a proteinúria corresponde a uma razão proteínas/creatinina urinárias persistentemente superior a 20 mg/mmol, a uma excreção superior a 0,3 g/24 horas ou a uma razão albumina/creatinina superior a 15 mg/mmol; a insuficiência renal moderada a uma taxa de filtração glomerular de 15 a 60 mL/min/1,73 m² e a grave a menos de 15 mL/min/1,73 m², diálise ou transplante; e a perda auditiva grave à que exige prótese auditiva ou implante coclear [15].

MKD segundo o PNDS francês (2015). O teste de rastreio é o ácido mevalónico urinário durante a crise (aumentado só nas crises na HIDS e permanentemente na acidúria mevalónica): colhe-se a primeira urina da manhã com temperatura superior a 38,5 °C, de preferência no segundo dia de febre, cerca de 10 mL, que deve chegar a um laboratório de bioquímica metabólica em menos de 12 horas ou ser congelada de imediato [13]. A IgD está elevada na maioria mas é pouco sensível e pouco específica e o PNDS considera-a sem interesse diagnóstico; a IgA está muitas vezes elevada; nas crises há PCR, SAA, leucocitose, trombocitose e anemia inflamatória, e a PCR pode manter-se elevada entre crises nas formas graves [13]. A genética confirma o diagnóstico em mais de 80% dos casos; as recomendações internacionais citadas pedem, no mínimo, a pesquisa de p.(Val377Ile) no exão 11, p.(Ile268Thr) e p.(Ser272Phe) no exão 9 e p.(His20Pro) no exão 2, e só uma variante foi encontrada em 12 de 103 doentes de uma série neerlandesa e em 5 de 50 da série francesa; o doseamento da atividade enzimática em linfócitos, fora das crises, fica para os casos em que a genética não conclui; o escore de Gaslini (idade de início, dor abdominal, aftas, dor torácica, diarreia, história familiar) ajuda a decidir o teste genético perante suspeita de PFAPA [13]. A avaliação inicial inclui exame com peso, estatura, desenvolvimento, dismorfia, hepatoesplenomegalia, sinais neurológicos, articulares e cutâneos (com fotografias se ausentes no dia da consulta); hemograma, PCR, SAA, imunoglobulinas, função hepática, ureia, creatinina e tira urinária; ecografia abdominal se houver dúvida sobre a organomegalia; oftalmologia; RM cerebral se o exame neurológico for anormal; endoscopia digestiva se houver diarreia mucossanguinolenta; biópsia renal se houver proteinúria, hematúria ou insuficiência renal [13].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial deve ser abordado em dois tempos: durante a crise, excluir infeções sistémicas ou localizadas, abdómen agudo cirúrgico e neoplasias; perante episódios autolimitados e recorrentes, considerar imunodeficiências, neutropenia cíclica, doença inflamatória intestinal e outras doenças autoinflamatórias, em particular a síndrome PFAPA [93]. As causas adquiridas a considerar no diferencial da TRAPS incluem infeções virais, bacterianas ou parasitárias, neoplasias, doença de Behçet, doença inflamatória intestinal e doença de Still do adulto [3]. O Saudubray lista, entre as causas metabólicas de dor abdominal recorrente com síndrome inflamatória, a hiper-IgD por deficiência de mevalonato cinase, e entre as causas de febre recorrente a doença de Fabry [95]. A displasia epifisária hemimélica apresenta sobrecrescimento osteocartilagíneo epifisário semelhante ao da CINCA, mas com alterações radiológicas menos pronunciadas e sem manifestações autoinflamatórias [5].

Fontes da tabela: [1, 3–5, 17–19, 22, 26, 29, 31, 33, 37, 54, 55, 79, 109, 111].

Os PNDS franceses organizam o diferencial pela apresentação dominante. Para a FMF:

Fonte da tabela: anexo 4 do PNDS da FMF [12].

Na FMF que parece resistente, com agravamento súbito apesar de adesão completa, o PNDS manda procurar outras causas de inflamação, incluindo reumatismo inflamatório e vasculite e, depois dos 50 anos, hemopatia mieloide ligeira e peritonite crónica ou mesotelioma peritoneal [12]. Nas CAPS, o principal diferencial da FCAS e de algumas MWS é a urticária ao frio adquirida, muito mais frequente e também comum na criança pequena: as lesões surgem minutos a 1–2 horas depois do frio local ou da água fria (natação), o teste do cubo de gelo só é positivo em cerca de 60% dos casos e o de imersão em água fria um pouco mais, não há conjuntivite, e os sinais gerais, quando existem, são dispneia, dor abdominal, lipotimia ou síncope; é uma das raras urticárias físicas potencialmente fatais, por imersão brusca em água fria ou ingestão de bebida gelada ou de gelo [14]. O PNDS das CAPS acrescenta outras doenças autoinflamatórias (síndrome periódica associada a NLRP12, síndrome de Schnitzler, TRAPS, doença de Still), as vasculites urticarianas, sobretudo hipocomplementémicas, e as crioglobulinemias; as infeções de expressão intermitente (sinusite crónica, abcesso dentário, endocardite, meningococemia crónica, tuberculose, brucelose, borreliose, rickettsiose, VIH, hepatites B e C, leptospirose) e o parvovírus B19, cujo exantema pode recorrer durante meses; as neoplasias (histiocitoses, linfomas, em particular o anaplásico e o angioimunoblástico, leucoses, neuroblastoma, doença de Castleman); a neutropenia cíclica perante infeções repetidas documentadas; a esclerose múltipla nas formas com paralisia regressiva ou desmielinização da substância branca; e a febre simulada ou medicamentosa [14]. Na TRAPS, o PNDS lembra que as causas abdominais comuns raramente recorrem durante anos, que a dor abdominal funcional não se acompanha de síndrome inflamatória, que a FMF tem crises muito mais curtas, que a MKD tem mais diarreia, aftas e adenopatias cervicais, que a síndrome PFAPA tem crises curtas e muito estereotipadas com faringite, aftas e adenopatias, e que a doença de Still e a doença de Castleman causam em geral inflamação contínua e não recorrente; perante febre recorrente com atingimento digestivo e locomotor, a doença inflamatória intestinal deve ser procurada por endoscopia com biópsias e calprotectina fecal [15]. O mesmo PNDS refere quadros semelhantes à TRAPS associados a variantes de TNFRSF11A, um gene da mesma família de recetores [15].

Nas doenças associadas a NLRP1, o diferencial organiza-se em torno dos queratoacantomas múltiplos e das disqueratoses epiteliais. O MSPC distingue-se das outras síndromes familiares de queratoacantomas pelo início entre 1 e 25 anos, pelas lesões em pontos de pressão e fricção e não em áreas fotoexpostas, pelos queratoacantomas conjuntivais, pelo aspeto ulcerado e nodular, pelo tamanho de 5 a 50 mm e pela transformação em carcinoma espinocelular metastático, que no MSSE só foi observada após radioterapia [55]. A ausência de fragilidade cromossómica e o cariótipo normal afastam as síndromes de reparação do ADN, e a ausência de neoplasias sebáceas e viscerais afasta a síndrome de Muir-Torre [19, 55]. Na disqueratose da córnea, a duplicação 4q35 da HBID deve ser excluída, o que foi feito por PCR quantitativa na família de Soler e colaboradores [54]. As formas com dermatose pustulosa e ulcerada são confundidas com dermatite atópica e psoríase, e a combinação de reagentes de fase aguda elevados, alteração dos linfócitos B e resistência às terapêuticas tópicas deve levar ao estudo genético [96]. A deficiência de DPP9 partilha o mecanismo, mas associa pancitopenia e atraso de crescimento [79]. Nos adultos com febre recorrente e serosite sem variantes bialélicas de MEFV, as variantes raras de NLRP1 encontradas em painéis exigem interpretação prudente, porque a causalidade raramente está demonstrada [99].

Nas doenças autoinflamatórias de tipo Behçet da via NF-κB canónica, o diferencial organiza-se em dois eixos. O primeiro é a distinção face à doença de Behçet poligénica, com que todas partilham a ulceração orogenital: a favor das formas monogénicas pesam o início na primeira década, a história familiar compatível com transmissão dominante (ou ligada ao X no caso do ELF4), o incumprimento dos critérios internacionais de Behçet, a associação a inflamação intestinal de tipo doença de Crohn ou colite, as citopenias imunes e a autoimunidade sistémica, e a negatividade do HLA-B*51 [26, 29, 31]. O segundo eixo é a distinção entre as próprias NF-κBopatias. A haploinsuficiência de A20 distingue-se da doença associada a RELA pela carga de autoanticorpos e de autoimunidade clinicamente significativa, pela tiroidite e pela hepatite, e pela existência de uma componente de imunodeficiência humoral; a doença associada a RELA, na sua forma de haploinsuficiência simples, concentra-se na ulceração mucocutânea e nas infeções raras [22, 29]. A doença associada a ELF4 partilha as úlceras orais mas não tem úlceras genitais descritas e associa infeções fúngicas mucosas recorrentes; a otulipenia distingue-se pela paniculite e pela lipodistrofia [22]. A doença autoinflamatória associada à trissomia 8 em mosaico imita o quadro com úlceras orais e genitais e febre, mas acrescenta dismorfismo, defeitos plaquetários e risco aumentado de neoplasia hematológica, e identifica-se por cariótipo e microarray e não por sequenciação [22]. Pelo lado das febres periódicas tratadas nas secções anteriores, a febre familiar do Mediterrâneo é o diagnóstico que mais frequentemente se coloca em primeiro lugar nas crianças com febre recorrente e dor abdominal, e o painel de MEFV negativo num doente com úlceras mucosas e colite deve conduzir ao estudo das NF-κBopatias, como ilustra o caso descrito na secção 10.4 [100, 112]. As causas adquiridas a excluir são as mesmas: infeção, neoplasia, lúpus eritematoso sistémico, artrite idiopática juvenil, estomatite aftosa recorrente, síndrome PFAPA e doença inflamatória intestinal [22]. Uma observação prática fecha o diferencial: nas variantes de significado incerto de TNFAIP3 encontradas em painéis pedidos por febre recorrente no adulto, a causalidade raramente está demonstrada, e a mesma prudência que se aplica às variantes raras de NLRP1 aplica-se aqui [26, 99].

Na doença inflamatória intestinal associada a CARD8, o diferencial principal é a doença de Crohn poligénica, de que só se distingue pela história familiar de transmissão vertical, pela refratariedade aos inibidores do TNF e pela resposta ao bloqueio de IL-1 descritas na família índice, e pela identificação da variante [33]. Nas crianças pequenas, as formas monogénicas da via da IL-10 e a deficiência de XIAP têm início mais precoce, doença perianal ou linfo-histiocitose hemofagocítica e testes funcionais próprios [109]. A haploinsuficiência de A20 e a doença associada a RELA também podem apresentar doença inflamatória intestinal de tipo Crohn, mas acompanham-se de úlceras orogenitais [22, 29]. Nas crianças com febre periódica, a PFAPA mantém-se uma doença não mendeliana, mesmo nos portadores de CARD8-FS, e diagnostica-se pelos critérios clínicos [37, 59].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Objetivos e princípios (EULAR 2016 e EULAR/PReS 2024)

As recomendações EULAR de 2016 para a FMF reuniram 18 recomendações e foram atualizadas em 2024 (publicação de 2025) num conjunto de quatro princípios gerais e doze recomendações, com grau de concordância superior a 9/10 em todas as afirmações, ênfase na adesão terapêutica, um conjunto de prioridades e indicadores de qualidade [10, 38]. O objetivo do tratamento é o controlo completo dos ataques não provocados e a minimização da inflamação subclínica entre crises, para prevenir a amiloidose AA [38, 62]. A colquicina deve iniciar-se logo que o diagnóstico clínico seja feito; a persistência de ataques ou de inflamação subclínica é indicação para aumentar a dose; os doentes aderentes que não respondem à dose máxima tolerada são considerados resistentes e têm indicação para terapêutica biológica alternativa, preferencialmente bloqueio de IL-1 [38, 62]. Na amiloidose AA estabelecida, o tratamento deve ser intensificado com a dose máxima tolerada de colquicina, associada a biológicos quando necessário [38, 62]. Os homozigotos para MEFV NM_000243.3:c.2080A>G p.(Met694Val) assintomáticos devem ser avaliados e seguidos de perto, e nos indivíduos bialélicos assintomáticos com fatores de risco para amiloidose (país de origem, história familiar, marcadores inflamatórios persistentemente elevados, sobretudo SAA) deve ser ponderado o tratamento [38, 62].

Em França, a prática segue os protocolos nacionais de diagnóstico e de cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé para a FMF (2022), as CAPS (2013) e a TRAPS (2018), cujas recomendações terapêuticas, doses e divergências face às diretrizes internacionais estão reunidas na secção 7.15 [12, 14, 15].

7.2 Colquicina

Natureza e papel. A colquicina é um alcaloide e constitui o tratamento de primeira linha da FMF desde 1972 [40, 62, 113]. Para além do controlo sintomático, a sua finalidade principal é a prevenção da amiloidose [1, 41].

Estado regulatório e apresentação. Nos Estados Unidos, os comprimidos de colquicina Colcrys® (0,6 mg) têm indicação aprovada pela FDA (Food and Drug Administration) em 29 de julho de 2009 para a FMF em adultos e crianças com 4 ou mais anos [113]. Nem todas as formulações de colquicina incluem esta indicação. Na União Europeia, a única colquicina com autorização centralizada pela EMA (Colchicine Agepha Pharma, julho de 2026) está indicada na prevenção secundária de eventos aterotrombóticos na doença coronária, pelo que a utilização na FMF assenta em medicamentos autorizados a nível nacional [114]; os comprimidos usados na Europa são em regra de 0,5 mg e nos Estados Unidos de 0,6 mg, o que explica as duas colunas de equivalência da tabela seguinte [62].

Fontes da tabela: [38, 62, 113]. O GeneReviews indica, a partir da atualização EULAR/PReS, 0,6 a 1,8 mg/dia em toma única ou dividida [1]. Um ensaio aleatorizado de não inferioridade em crianças mostrou que a toma única diária não é inferior à toma bidiária [62], e o rótulo norte-americano admite a administração em uma ou duas tomas [113]. Em períodos de stress físico ou emocional pode justificar-se um aumento temporário da dose, e durante os ataques pode manter-se a dose habitual e associar-se anti-inflamatórios não esteroides [38, 62]. A dor nas pernas com o esforço trata-se com anti-inflamatórios não esteroides, e na mialgia febril prolongada os glucocorticoides podem levar à resolução dos sintomas [38, 62]. Em pediatria é também citada a faixa de 0,03 a 0,07 mg/kg/dia [93].

Ajuste à função renal e hepática. O rótulo do Colcrys® recomenda cautela na insuficiência renal moderada e grave e na diálise: com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min deve iniciar-se 0,3 mg/dia, e em diálise a dose inicial total deve ser de 0,3 mg/dia, com aumentos apenas sob monitorização estreita; na insuficiência hepática grave deve ser ponderada redução da dose [113]. As recomendações europeias indicam a monitorização regular das enzimas hepáticas, com redução da colquicina se excederem o dobro do limite superior do normal, e a vigilância de sinais de toxicidade e da creatina cinase nos doentes com função renal diminuída [38, 62].

Efeitos adversos e interações. Os efeitos gastrointestinais (cólicas, náuseas, diarreia, dor abdominal, vómitos) surgem em até 20% dos doentes, em geral nas primeiras 24 horas, e são habitualmente ligeiros e reversíveis com redução da dose; se graves, podem anunciar toxicidade mais séria [113]. Estão descritas mielossupressão, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia e anemia aplásica, bem como neuromiotoxicidade e rabdomiólise, sobretudo na insuficiência renal, no idoso e com estatinas, fibratos ou ciclosporina [113]. A leucopenia ligeira e clinicamente silenciosa ocorre em cerca de 10% das crianças tratadas com 0,5 a 2 mg/dia [93]. A colquicina é substrato da glicoproteína P e do CYP3A4: a coadministração com inibidores potentes (claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e outros inibidores da protease) provocou interações fatais, está contraindicada na insuficiência renal ou hepática e, na ausência de alternativa, obriga a limitar a dose diária máxima na FMF a 0,6 mg (que pode ser administrada como 0,3 mg duas vezes por dia) [113]. A sobredosagem, acidental ou intencional, pode ser fatal em adultos e crianças; a toxicidade grave surge com ingestões superiores a 0,1–0,2 mg/kg [93, 113].

Resistência e intolerância. Cerca de 5% a 10% dos doentes não respondem ou não toleram a colquicina; no ensaio de anacinra, a refratariedade foi estimada em 10% a 20% [62, 115]. O consenso Delphi de 2021 definiu resistência como atividade persistente sob a dose máxima tolerada, com ataques clínicos recorrentes (em média um ou mais por mês ao longo de três meses) ou inflamação laboratorial persistente entre ataques, e sublinhou a necessidade de avaliar a adesão antes de concluir pela resistência [116]. A adesão é insuficiente em mais de metade dos doentes [93]. A intolerância manifesta-se sobretudo por sintomas gastrointestinais que impedem atingir a dose eficaz, e distingue-se da toxicidade (atingimento gastrointestinal grave, mielossupressão, neuromiopatia) [62, 116]. Em doentes estáveis, sem ataques há mais de cinco anos e sem elevação de reagentes de fase aguda, pode ponderar-se a redução da dose após parecer especializado [38, 62].

7.3 Inibidores da interleucina-1

Mecanismos. A anacinra é a forma recombinante do antagonista humano do recetor de IL-1, que inibe competitivamente o recetor IL-1R1; o canacinumab é um anticorpo monoclonal humano que neutraliza a IL-1β; o rilonacept é um recetor solúvel de engodo («armadilha de IL-1», IL-1 Trap) [62, 117–120].

Canacinumab (Ilaris®). Aprovado pela FDA em 17 de junho de 2009 para as CAPS e, em 23 de setembro de 2016, para a TRAPS, a HIDS/MKD e a FMF [121, 122]. Na União Europeia está autorizado desde 23 de outubro de 2009 e o RCM vigente inclui as CAPS (MWS, CINCA/NOMID e formas graves de FCAS), a TRAPS, a HIDS/MKD e a FMF (em associação com colquicina, se adequado) a partir dos 2 anos [114, 118]. O ensaio CLUSTER aleatorizou doentes com FMF resistente à colquicina, MKD ou TRAPS geneticamente confirmadas para canacinumab 150 mg ou placebo a cada quatro semanas; à semana 16, a resposta completa foi de 61% versus 6% na FMF, 35% versus 6% na MKD e 45% versus 8% na TRAPS, subindo para 71%, 57% e 73%, respetivamente, com a escalada para 300 mg; o intervalo de oito semanas manteve o controlo em 46%, 23% e 53% [123]. As infeções foram os acontecimentos adversos mais frequentes (173,3, 313,5 e 148,0 por 100 doentes-ano), com poucas infeções graves [123]. Nas CAPS, 34 de 35 doentes (97%) tiveram resposta completa após 150 mg, e na fase de retirada aleatorizada 81% dos doentes sob placebo recaíram, contra nenhum sob canacinumab [124].

Anacinra (Kineret®). Nos Estados Unidos, a indicação nas CAPS restringe-se à NOMID (aprovada em 21 de dezembro de 2012), a par da artrite reumatoide e da DIRA [117, 122]. Na União Europeia, onde está autorizada desde 8 de março de 2002, o RCM inclui todas as CAPS (NOMID/CINCA, MWS e FCAS) e a FMF (em associação com colquicina, se adequado), em adultos, adolescentes, crianças e lactentes a partir dos 8 meses com peso igual ou superior a 10 kg [114, 125]. No estudo da NOMID, 18 doentes tratados com 1 a 2 mg/kg/dia responderam todos rapidamente, com SAA mediana a descer de 174 para 8 mg/L e melhoria das lesões cocleares e leptomeníngeas na ressonância magnética; a suspensão provocou recaída em dias [126]. No ensaio aleatorizado em 25 doentes com FMF resistente à colquicina, o número médio de ataques por mês foi de 1,7 com anacinra e 3,5 com placebo, e seis doentes sob anacinra (nenhum sob placebo) tiveram menos de um ataque por mês [115].

Rilonacept (Arcalyst®). Aprovado pela FDA em 27 de fevereiro de 2008 para as CAPS (FCAS e MWS) a partir dos 12 anos, e mais tarde para a manutenção da remissão da DIRA e para a pericardite recorrente [122, 127]. Na União Europeia, a autorização de 2009 (Rilonacept Regeneron, antes Arcalyst) foi retirada em 2012, e um pedido posterior foi retirado em 2025, pelo que o fármaco não está comercializado na UE [114]. Nos dois ensaios de fase III em 47 adultos com CAPS, o rilonacept reduziu a pontuação composta de sintomas em 84% contra 13% com placebo [119]. Na FMF resistente ou intolerante à colquicina (14 doentes, desenho alternado), reduziu a frequência dos ataques (mediana de 0,77 versus 2,00 por mês), sem alterar a sua duração [120]; esta utilização é fora de indicação aprovada.

Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min), incluindo a diálise, deve considerar-se a administração da anacinra em dias alternados [117, 125]. No RCM europeu da anacinra recomenda-se, nas CAPS graves, avaliação do sistema nervoso central, do ouvido interno (ressonância ou tomografia, punção lombar, audiometria) e dos olhos três meses após o início e depois a cada seis meses até se encontrar a dose eficaz, passando a anual quando houver controlo clínico [125].

Efeitos adversos e precauções do bloqueio de IL-1. Os três fármacos associam-se a aumento do risco de infeções graves; não devem ser iniciados durante infeção ativa e devem suspender-se perante infeção grave [117, 121, 127]. Antes do início deve rastrear-se tuberculose latente, atualizar o calendário vacinal (incluindo vacinas pneumocócica e da gripe inativada) e evitar vacinas vivas durante o tratamento [1, 117, 121, 127]. A associação com inibidores do TNF não é recomendada por aumento de infeções graves [117, 121, 127]. As reações no local de injeção são o efeito adverso mais frequente da anacinra (71% nos ensaios na artrite reumatoide) e do rilonacept [117, 127]. A anacinra pode causar neutropenia, pelo que se recomenda contagem de neutrófilos antes do início, mensalmente nos primeiros meses e depois trimestralmente; estão descritos depósitos amiloides no local de injeção e amiloidose sistémica por proteína antagonista do recetor de IL-1 em doentes com NOMID tratados com doses elevadas no mesmo local, pelo que se recomenda rodar os locais de injeção [117, 125]. Com canacinumab e anacinra foram descritas reações de hipersensibilidade e síndrome DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) em doentes com doenças autoinflamatórias [117, 121]. O rilonacept pode aumentar os lípidos séricos, pelo que deve monitorizar-se o perfil lipídico [127]. Nas CAPS, os efeitos adversos mais frequentes do canacinumab (mais de 10%) foram nasofaringite, diarreia, gripe, rinite, náuseas, cefaleias, bronquite, gastroenterite, faringite, aumento de peso, dor musculoesquelética e vertigens; na TRAPS, HIDS/MKD e FMF foram reações no local de injeção e nasofaringite [121].

7.4 Tratamento específico da TRAPS

O bloqueio de IL-1 é considerado tratamento de primeira linha e é, em geral, mais eficaz do que a inibição do TNF; cerca de 90% dos doentes respondem [3]. O canacinumab tem indicação aprovada nas doses da tabela anterior [118, 121]. Entre os inibidores do TNF, o etanercept (recetor solúvel) é o mais eficaz e pode ser usado em casos refratários, ao passo que os anticorpos monoclonais anti-TNF foram associados a reações paradoxais graves e devem ser evitados [3]. O etanercept não tem indicação aprovada na TRAPS e o GeneReviews não define a sua dose, pelo que deve seguir protocolo de centro especializado, com base nas recomendações SHARE e no guia prático de Soriano e colaboradores [3, 128, 129]. Os doentes com crises pouco frequentes podem necessitar apenas de tratamento durante as crises [3]. Os corticosteroides (por exemplo prednisona 1 mg/kg/dia) podem ser úteis durante as crises, mas não são suficientes para o tratamento a longo prazo nem previnem a amiloidose; os anti-inflamatórios não esteroides não trazem benefício na maioria dos doentes; a colquicina tem resposta fraca [3]. Os enfartes retinianos e a lesão do nervo ótico requerem acompanhamento por oftalmologista e serviços de baixa visão, e podem não reverter com a otimização terapêutica [3]. Os inibidores de IL-1 e o etanercept previnem a amiloidose AA [3].

7.5 Tratamento específico das CAPS

As CAPS respondem de forma consistente ao bloqueio de IL-1, que deve iniciar-se precocemente para prevenir lesão de órgão; os pontos a considerar EULAR/ACR (American College of Rheumatology) de 2021 para as doenças mediadas por IL-1 incluem cinco princípios gerais, 14 afirmações sobre diagnóstico, 10 sobre terapêutica e 9 sobre monitorização a longo prazo, com esquemas de vigilância específicos da lesão de órgão induzida pela inflamação [8, 9]. O Bone Dysplasias refere que o tratamento com antagonista do recetor de IL-1 melhora de forma marcada os achados clínicos e laboratoriais da CINCA e, possivelmente, o desfecho final, podendo prevenir o sobrecrescimento cartilagíneo grave do joelho [5]. Nos doentes com FCAS, a prevenção de crises induzidas pelo frio com anacinra foi demonstrada por Hoffman e colaboradores [1].

7.6 Tratamento da MKD (menção)

O bloqueio de IL-1 é o tratamento de base: o canacinumab tem aprovação da FDA e da EMA para a HIDS/MKD, com escalada de dose frequentemente necessária; a anacinra é usada fora de indicação, de forma contínua ou a pedido no início da crise [11, 118, 121, 123]. As estatinas e os bisfosfonatos não são recomendados, porque a inibição da HMG-CoA redutase agrava a depleção de isoprenoides; na acidúria mevalónica a sinvastatina agravou os sintomas [6, 11]. O transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas é opção nas formas graves refratárias; numa série multicêntrica, sete de nove doentes atingiram remissão completa e dois morreram de complicações do transplante [6, 11]. O Saudubray refere ainda melhoria com corticosteroides, colquicina ou ciclosporina numa minoria e redução da frequência das crises com etanercept em alguns doentes [6].

O PNDS francês de 2015, anterior à aprovação do canacinumab para a MKD, considerava todos os tratamentos fora de indicação e propunha: nas formas pouco graves, corticoide só no primeiro dia da crise, betametasona oral (Célestène®) 10–15 gotas/kg ou prednisolona (Solupred®) 1–2 mg/kg, com eficácia total em 24,4% e parcial em 37,8% numa série neerlandesa e total em 24% e parcial em 67% de 39 doentes do registo Eurofever; os anti-inflamatórios não esteroides parecem pouco eficazes; a anacinra a pedido, num estudo prospetivo de 11 doentes, reduziu em mais de metade a duração e a gravidade das crises, sem controlar a inflamação entre crises [13]. Como tratamento de fundo, as estatinas não são eficazes nem recomendadas, a colquicina serve sobretudo para aftas frequentes, e as bioterapias reservam-se às formas graves ou após falha dos anti-inflamatórios e dos corticoides, com os inibidores de IL-1 em primeira linha (grau C): no Eurofever a anacinra foi eficaz em 24 de 27 doentes (6 remissões completas) e o etanercept em 11 de 17, sobretudo com respostas parciais [13]. Antes do bloqueio de IL-1, o PNDS pede peso e IMC, vacinação pneumocócica completa, atualização do calendário, vacina da gripe anual, vacina da varicela pelo menos 3 semanas antes se não houver imunidade, exclusão de tuberculose, VIH e hepatites B e C, hemograma, VS, PCR, SAA, transaminases e colesterol; as vacinas vivas estão contraindicadas durante a bioterapia e, se indispensáveis, exigem intervalos mínimos de 2 dias após a última anacinra, 3 semanas após o etanercept e 5 meses após o canacinumab; neutropenia inferior a 1500/mm³ limita os anti-IL-1, a depuração da anacinra cai 50% na insuficiência renal moderada e mais de 70% com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min (reduzir a dose ou espaçar as injeções), a gravidez é desaconselhada sob bioterapia e as reações locais da anacinra atenuam-se com creme de lidocaína e gelo [13]. Sob corticoterapia sistémica prolongada (mais de 14 dias com 2 mg/kg/dia ou 20 mg/dia de prednisona ou mais), as vacinas vivas ficam contraindicadas durante e até 1 mês depois [13]. O seguimento proposto é semestral no centro sob bioterapia e anual sem ela, com hemograma, PCR e SAA pelo menos anuais, função hepática, renal e tira urinária semestrais, razão proteína/creatinina urinária anual, oftalmologia anual, avaliação cognitiva e neurológica anual na acidúria mevalónica, lípidos semestrais sob anti-IL-1, escore AIDAI (12 itens; 9 ou mais indica doença ativa) e escalas de qualidade de vida [13].

Tabela 7.6a — Divergências e incongruências do PNDS francês da MKD (2015) [13]

7.7 Terapêuticas em investigação

O tocilizumab (anti-IL-6) foi avaliado em dois ensaios aleatorizados na FMF resistente à colquicina: nenhum atingiu o objetivo primário, mas o fármaco reduziu a frequência dos ataques e os reagentes de fase aguda e melhorou parâmetros secundários [62]. Os inibidores das cinases Janus (JAK), como o tofacitinib, induziram remissão clínica e laboratorial em séries de casos com seis doentes, com base na regulação JAK1/TYK2 da inflamação mediada por IL-1β [1, 62]. A evidência para ambas as classes continua limitada face ao bloqueio de IL-1 [1]. Nas CAPS, os inibidores orais diretos do NLRP3 estão em fase 2: o ensaio do VTX2735 (NCT05812781) incluiu 7 doentes com CAPS e terminou em 2024, e os resultados foram divulgados apenas em comunicado do promotor (redução média de 85% da pontuação de sintomas-chave e descida dos marcadores inflamatórios), sem publicação revista por pares identificada; o ensaio do DFV890 na FCAS (NCT04868968) foi concluído com 4 participantes [130, 131]. Nenhum destes fármacos tem autorização, e não foram identificados ensaios de fase 3 em curso na FMF, na TRAPS ou na MKD no registo ClinicalTrials.gov consultado [130].

7.8 Gestão de risco: vigilância

Fontes da tabela: [1, 3, 8, 38, 62, 125].

7.9 Ensaios pivotais e limites da comparação entre fármacos

Limites da comparação. Os ensaios diferem no desenho (coorte histórica, retirada aleatorizada, desenho alternado num só doente, ensaio paralelo), na população (FMF resistente, definida antes do consenso Delphi de 2021, CAPS de gravidade variável), na duração e no desfecho: «resposta completa» no CLUSTER, número médio de crises por mês com anacinra, mediana individual de crises com rilonacept e recaída após retirada no ensaio de Lachmann. Uma mediana individual num desenho alternado não é comparável com uma média de grupo num ensaio paralelo, e percentagens de resposta completa às 16 semanas não equivalem à prevenção da amiloidose, que só foi demonstrada de forma direta para a colquicina numa coorte observacional [41, 115, 116, 120, 123]. Os ensaios do tocilizumab, negativos no desfecho primário, devem ser lidos ao lado dos positivos [62]. Por estas razões, as recomendações EULAR/PReS e EULAR/ACR não ordenam os inibidores de IL-1 entre si com base em comparações indiretas [9, 10].

7.10 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

A informação regulamentar distingue publicação revista por pares, comunicado do promotor, parecer do CHMP (recomendação, não autorização) e decisão de autorização da FDA ou da Comissão Europeia; uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país, e o acesso em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA/CONITEC) não foi verificado nesta atualização. Não houve novas indicações nas doenças deste artigo nos últimos 12 meses: a última decisão da Comissão Europeia sobre o Ilaris® data de 30/04/2026 e as revisões recentes dos rótulos americanos do Ilaris® (08/06/2026) e do Kineret® (03/04/2026) mantêm as indicações autoinflamatórias descritas abaixo [114, 117, 121, 122].

Extrapolação de evidência e uso fora de indicação. A extrapolação refere-se à evidência — por exemplo, aplicar à PAAD ou à FMF com uma só variante os resultados do CLUSTER, que exigiu confirmação genética, ou estimar o efeito da anacinra na TRAPS a partir de séries de casos [3, 123]. O uso fora de indicação depende do rótulo, da idade e da jurisdição: a anacinra na FMF está dentro da indicação na UE mas não nos EUA; o canacinumab na NOMID/CINCA está dentro da indicação na UE mas não nos EUA; o canacinumab abaixo dos 2 anos e a anacinra abaixo dos 8 meses ou dos 10 kg são usos fora de indicação na UE [114, 117, 118, 121, 125]. Na gravidez, a manutenção da colquicina assenta nas recomendações EULAR/PReS e não numa indicação específica do rótulo, e os dados sobre inibidores de IL-1 provêm de séries retrospetivas [38, 62, 132].

7.11 Tratamento das doenças associadas a NLRP1

Não existe terapêutica aprovada pela FDA ou pela EMA para as doenças associadas a NLRP1, nem diretrizes ou consensos que as abordem; toda a evidência provém de relatos de casos, e todos os fármacos sistémicos referidos são usados fora de indicação [19, 76, 96]. No MSPC, os retinoides orais (etretinato ou acitretina) travaram a progressão dos tumores palmoplantares, mas impediram também a sua regressão espontânea até à cicatriz; nos casos resistentes, os tumores foram excisados cirurgicamente, e as lesões conjuntivais foram todas removidas por cirurgia [55]. Na descrição original da AIADK, os doentes responderam favoravelmente ao bloqueio de IL-1 e à acitretina [17, 96]. No caso com sobreposição MSPC/AIADK, a crise com pneumonite e dificuldade respiratória não respondeu à metilprednisolona em dose elevada (20 mg/kg/dia durante 5 dias) nem ao rituximab (375 mg/m² por semana, quatro administrações), mas resolveu com anacinra intravenosa em dose elevada (5 mg/kg quatro vezes por dia), com fim da ventilação invasiva ao fim de cinco dias; a anacinra passou depois a via subcutânea em 10 mg/kg/dia e mais tarde 5 mg/kg/dia, e a adição de ruxolitinib (25 mg/m²/dia) normalizou a PCR e a ferritina em duas semanas, com controlo mantido aos três anos e sem efeitos adversos registados [76]. No adolescente turco com dermatose ulcerada, a imunoglobulina intravenosa mensal durante três anos e a anacinra (200 mg/dia durante seis meses) não tiveram efeito, e o baricitinib (4 mg/dia) produziu melhoria ao segundo mês e cicatrização extensa ao sexto mês; uma interrupção por falta do fármaco no país provocou um surto aos 22 meses, e a estabilidade foi recuperada ao 25.º mês [96]. Também foi relatado um caso pediátrico tratado com canacinumab [97].

Os inibidores das cinases Janus foram escolhidos nestes relatos pela inibição da sinalização de um conjunto de citocinas mais amplo do que o bloqueio de IL-1, incluindo as vias a jusante da IL-18 e do interferão; a resposta isolada ao baricitinib e a resposta parcial à anacinra no mesmo espectro sugerem heterogeneidade entre doentes, sem permitir comparação entre fármacos [76, 96]. O rótulo norte-americano do baricitinib tem advertência em caixa para infeções graves, mortalidade, neoplasias, acontecimentos cardiovasculares major e trombose, e exige rastreio de tuberculose e de hepatite viral e hemograma antes do início; o do ruxolitinib exige hemograma a cada 2 a 4 semanas até estabilização da dose e avaliação dos lípidos 8 a 12 semanas após o início [134, 135]. A acitretina é teratogénica: está contraindicada na gravidez e exige contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos três anos após a suspensão [133]. Na JRRP associada a NLRP1, as fontes consultadas não descrevem o tratamento dos doentes. Não foram identificados inibidores dirigidos ao NLRP1 ou à via DPP9 em ensaio clínico; a inibição farmacológica do NLRP1 é referida como perspetiva de investigação [19, 74]. A fotoproteção é sensata, dado que a radiação ultravioleta B ativa o NLRP1 nos queratinócitos através do stress ribotóxico, mas não existe evidência clínica do seu efeito nestas doenças [73].

7.12 Tratamento da haploinsuficiência de A20

Não existem diretrizes nem consensos de sociedades para a haploinsuficiência de A20, nem qualquer fármaco com indicação aprovada pela FDA ou pela EMA para esta doença; toda a utilização é fora de indicação e a evidência é observacional, sem ensaio controlado [22, 26, 81]. A prática descrita pelo centro com a maior casuística organiza-se em três decisões: tratar todos os doentes, incluindo os de doença ligeira, porque o tratamento previne morbilidade; escolher o fármaco pelo fenótipo dominante e pelos biomarcadores; e evitar a suspensão abrupta da imunossupressão, que pode precipitar surtos graves [26]. A frequência de uso nas séries publicadas reflete esta heterogeneidade: na revisão sistemática de 177 doentes, os tratamentos mais usados foram corticosteroides e anti-inflamatórios não esteroides (32 doentes), inibidores do TNF (29), colquicina (28) e metotrexato (14) [81]. No inquérito japonês, 45 dos 54 doentes (83,3%) receberam tratamento anti-inflamatório e nove foram seguidos sem tratamento; a colquicina foi usada em 37 doentes (68,5%), considerada eficaz ou com melhoria em 20 (54,1%), e os corticosteroides sistémicos em 38 (70,4%), com eficácia em 57,9% [25].

A doença ligeira com predomínio autoinflamatório (febre recorrente, serosite, doença mucosa e reagentes de fase aguda elevados) pode atingir remissão com colquicina em monoterapia; na coorte pediátrica francesa a colquicina foi eficaz como monoterapia em 40% dos doentes [26, 100]. A doença mucosa responde também aos inibidores da fosfodiesterase 4, dos quais o apremilaste tem indicação aprovada para as úlceras orais da doença de Behçet — uma aprovação para a doença de Behçet e não para a haploinsuficiência de A20, embora as úlceras sejam as mesmas; o roflumilaste, genérico e mais barato, não tem essa indicação mas mostrou eficácia em estudos pequenos [26]. A colquicina e os inibidores da fosfodiesterase 4 podem associar-se com risco relativamente baixo e monitorização laboratorial mínima, e ambos devem iniciar-se em dose baixa com titulação lenta para limitar os efeitos gastrointestinais [26].

Nos doentes que falham estas opções ou que têm doença grave com ameaça de órgão, a escolha do agente dirigido guia-se pelo fenótipo e pelos biomarcadores. Os doentes com marcadores de ativação mieloide dependente do inflamassoma (IL-18, proteínas S100) ou amiloide A sérica elevada são tratados preferencialmente com bloqueio de IL-1, e os doentes com elevação dos genes estimulados pelo interferão de tipo I com inibidores das cinases Janus [26]. No fenótipo autoinflamatório que falha a colquicina, a primeira escolha do centro de Pittsburgh é a inibição de IL-1, pelo perfil de efeitos adversos favorável; a anacinra tem início de ação rápido e semivida curta, e os doentes são iniciados em 1–2 mg/kg/dia com titulação até 5–8 mg/kg/dia, como noutras doenças autoinflamatórias [26]. A injeção diária e as reações no local de injeção em doses altas levam frequentemente à transição para canacinumab como manutenção, com menor carga de injeções, mas alguns doentes respondem melhor à anacinra, em particular os que têm doença do sistema nervoso central e doença mucocutânea grave; no envolvimento do sistema nervoso central pode ser necessária a associação de anacinra em dose mais baixa com canacinumab [26]. O rilonacept é alternativa útil na doença mucocutânea grave, mas não pode associar-se à anacinra por competição de mecanismo [26]. Com uso prolongado de anacinra foram levantadas preocupações quanto a amiloidose cutânea ou sistémica [26].

A inibição do TNF é a alternativa com o melhor registo observacional, sobretudo na doença gastrointestinal e articular e também na vasculite de grandes vasos [26]. No inquérito japonês, os fármacos de alvo molecular foram administrados a 24 dos 54 doentes (44,4%), com preferência pelos biológicos como primeira escolha; entre eles os inibidores do TNF-α foram os mais usados, com taxa de resposta completa de 59,5% e duração mediana de eficácia de 1,63 anos (intervalo 0,17–9,83) [25]. Na coorte pediátrica francesa, os inibidores do TNF tiveram a eficácia mais elevada (adalimumab 60%, infliximab 100% num número pequeno de doentes) [100]. A coorte internacional de 185 doentes concluiu que os inibidores do TNF e de IL-1 foram eficazes na maioria, com talidomida e inibidores das cinases Janus reservados aos casos refratários, e 51,5% dos doentes tinham atividade mínima de doença na última avaliação [24]. O GeneReviews adverte, no entanto, que podem ocorrer reações paradoxais graves aos anticorpos monoclonais anti-TNF [22]. A falência secundária é o principal problema a longo prazo: foi a razão mais frequente de descontinuação no Japão, observada em dez fármacos ao longo de sete doentes, entre dois meses e vários anos após o início; estavam presentes anticorpos anti-adalimumab num doente com falência secundária e anticorpos anti-infliximab em dois, e o infliximab foi suspenso por reação à infusão em três doentes [25].

Nos doentes com fenótipo autoimune predominante, a conduta inicial segue as recomendações baseadas na evidência de cada manifestação — metotrexato na artrite reumatoide seropositiva, micofenolato com inibidor da calcineurina na nefrite lúpica de classe V, azatioprina na hepatite autoimune —, mas muitos não respondem e passam a biológicos; a doença de tipo lúpico e a doença hepática inflamatória têm sido associadas à elevação dos genes do interferão e à resposta aos inibidores das cinases Janus [26]. Como tratamentos de suporte acrescentam-se colquicina e inibidores da fosfodiesterase 4 na doença mucosa persistente, hidroxicloroquina ou inibidores das cinases Janus tópicos na doença cutânea, metotrexato na artrite periférica, e azatioprina, inibidores da calcineurina ou sirolimus na doença hepática e nas citopenias refratárias [26]. A talidomida continua em uso noutros centros e noutros países, foi eficaz em combinação com um biológico em dois doentes japoneses e foi usada como tratamento de base, com nutrição entérica exclusiva, em quatro crianças chinesas [25, 136]. Os doentes com imunodeficiência humoral ou com fenótipo de imunodeficiência comum variável recebem terapêutica de substituição com imunoglobulina [26]. Na doença refratária a agente único foram usadas combinações de biológicos: inibidor do TNF com inibidor de IL-1 na autoinflamação grave com doença intestinal, e inibidor de IL-1 com inibidor das cinases Janus ou com bloqueio do recetor do interferão alfa na autoinflamação persistente com assinatura de interferão elevada [26]. O anifrolumab, inibidor do recetor do interferão alfa, foi usado esporadicamente com resultados favoráveis em doentes com assinatura de interferão elevada e foi eficaz num doente japonês, mas não é tratamento de primeira linha [25, 26]. O transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas é opção na doença grave e refratária: está descrito um doente em remissão sem fármacos há mais de dois anos após o transplante, e os familiares considerados como dadores devem ser testados para a variante familiar antes da colheita [22, 26].

Os surtos tratam-se com cursos curtos de corticosteroides ou, nos doentes que respondem ao bloqueio de IL-1, com cursos curtos de anacinra em regime de necessidade [26]. A gestão perioperatória e das infeções intercorrentes segue um princípio explícito: não suspender a imunossupressão de forma universal, mas pesar o risco caso a caso, tendo em conta a semivida e a potência do fármaco, a gravidade da doença de base e a invasividade do procedimento, com limiar alto para suspender nos doentes com doença que ameaça órgãos ou a vida [26]. A anacinra pode manter-se com segurança mesmo em choque séptico, desde que a infeção seja tratada, e a sua suspensão pode desencadear um efeito de ressalto profundo, com autoinflamação grave ou síndrome de tempestade de citocinas, pela semivida curta; os inibidores do TNF de ação prolongada podem ser suspensos brevemente com risco menor [26]. Se a imunossupressão tiver de ser suspensa, os doentes devem ser vigiados de perto, podendo justificar-se bloqueio de IL-1 em dose elevada, corticosteroides em pulsos ou bloqueio do interferão [26]. Quanto às vacinas, o Colégio Americano de Reumatologia recomenda não administrar vacinas vivas atenuadas a doentes sob agentes biológicos contínuos, salvo se o fármaco puder ser interrompido durante pelo menos um intervalo de administração (tipicamente 1 a 4 semanas) antes e depois da vacinação; como muitos doentes com haploinsuficiência de A20 não toleram interrupções prolongadas, a decisão deve ponderar o risco e o benefício caso a caso [22]. Nos doentes com história de surtos pós-vacinais, um curso curto de anacinra (ou, menos vezes, corticosteroide em dose baixa) antes da vacina pode reduzir esse risco; sem essa história, o uso empírico não se recomenda, porque a maioria dos doentes não tem surtos pós-vacinais e os que ocorrem são em geral ligeiros [26]. Na gravidez, a colquicina, a azatioprina e a hidroxicloroquina são geralmente mantidas; os inibidores do TNF são recomendados nas doentes com doença ativa, com ponderação da suspensão no terceiro trimestre se tiver sido obtida remissão, para reduzir a transferência placentária; os inibidores de IL-1 são frequentemente mantidos, sendo a anacinra considerada relativamente segura pela semivida muito curta; o micofenolato, o metotrexato e a talidomida são teratogénicos conhecidos e devem ser evitados; os inibidores das cinases Janus são evitados ou contraindicados na gravidez; e o uso de corticosteroides foi associado a risco aumentado de fenda labial com ou sem fenda palatina e a restrição de crescimento, pelo que a decisão exige ponderação face ao risco da inflamação não controlada [22]. Nos registos consultados em 1 de novembro de 2026 não se identificou nenhum ensaio clínico de intervenção com a haploinsuficiência de A20 como condição em estudo, nem terapêutica em investigação formal específica para a doença; o transplante de células progenitoras hematopoiéticas é descrito como opção a considerar e não como programa de investigação, e esta pesquisa negativa não demonstra a inexistência de desenvolvimento em curso [22, 140].

7.13 Tratamento da haploinsuficiência de RelA

Não existe diretriz nem consenso publicado para a doença inflamatória associada a RELA, e o tratamento é empírico, derivado de relatos e de séries pequenas, sem ensaio aleatorizado nem estudo controlado [29]. A inibição do TNF é a terapêutica com fundamento mecanístico e com o efeito melhor documentado: a doente índice dependia do anti-TNF para manter a remissão, e no modelo murino a ulceração e a colite dependentes de TNF melhoram com o bloqueio do TNF [27]. Na maior série, de quatro famílias e 23 afetados, observou-se benefício com glucocorticoides, colquicina e inibidores do TNF [28]. A revisão de 43 doentes permite ordenar a experiência acumulada: a maioria dos doentes com sintomas agudos responde aos glucocorticoides; nas úlceras mucocutâneas crónicas ou no diagnóstico prévio de doença de Behçet, as terapêuticas anti-TNF foram eficazes (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab), enquanto a azatioprina, o metotrexato e a colquicina foram apenas parcialmente eficazes em parte dos doentes [29]. Entre os doentes publicados, cinco não necessitaram de tratamento, o que é coerente com a penetrância incompleta [29]. Uma doente com doença de Crohn e fenótipo de Behçet não respondeu a glucocorticoide, colquicina nem azatioprina, teve complicações graves com o infliximab e o adalimumab, e respondeu ao apremilaste; dois membros da família eurasiática tiveram menos surtos com colquicina [29, 31]. No subgrupo dominante-negativo, um doente respondeu ao infliximab, outro ao tocilizumab seguido de adalimumab, e um terceiro, com doença de Crohn, trombocitopenia imune e neutropenia autoimune refratárias ao rituximab e ao tacrolimus, respondeu ao transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas [29, 58]. Nenhum ensaio específico para esta doença foi identificado nos registos; a interferonopatia de tipo I demonstrada no subgrupo dominante-negativo constitui a base racional para considerar a inibição das cinases Janus ou o bloqueio da via do interferão nos doentes que não respondem ao anti-TNF, mas trata-se de fundamento mecanístico e não de terapêutica testada [58, 140].

A implicação prática mais relevante é de orientação terapêutica e não de diagnóstico: identificar uma variante de RELA num doente rotulado como tendo doença de Behçet desloca a racionalidade do tratamento para o bloqueio do TNF, ainda que em alguns doentes o diagnóstico molecular não altere o esquema já instituído [28, 29]. A ausência de dados sobre gravidez, lactação, vacinação e período perioperatório nesta entidade obriga a transpor as recomendações gerais das doenças autoinflamatórias e dos fármacos usados, o que é uma extrapolação e deve ser dito ao doente [22].

7.14 Tratamento da doença inflamatória intestinal associada a CARD8

Não existe diretriz, consenso nem ensaio para a doença inflamatória intestinal associada a CARD8, e nenhum fármaco tem indicação aprovada para esta condição [33, 34]. A base do tratamento é a da doença de Crohn, segundo as recomendações da Organização Europeia de Crohn e Colite (ECCO) de 2024, que estratificam a escolha entre glucocorticoides, imunomoduladores e terapêuticas avançadas pela gravidade, pela extensão e pelo comportamento da doença [104]. O fundamento para o bloqueio de IL-1 vem de um único doente: o probando da família índice não respondeu aos glucocorticoides, à azatioprina, ao infliximab em dose superior à do rótulo nem ao vedolizumab, e melhorou rapidamente com anacinra, com descida da calprotectina fecal, redução do volume fecal para menos de 500 mL/dia e normalização da albumina; manteve-se depois com canacinumab a cada quatro semanas, cuja dose foi aumentada de 3 para 4 mg/kg por inflamação microscópica persistente no cólon esquerdo e transverso, associado a vedolizumab, com fezes moldadas, crescimento normal e normalização da IL-1β sérica e da calprotectina [33]. O tratamento com o anticorpo anti-IL-1β normalizou a IL-1β, a IL-6 e o TNF-α séricos, mas não a hiperativação do inflamassoma dos monócitos estimulados ex vivo, o que é compatível com um efeito a jusante do defeito [33]. A resposta da mãe e da tia ao bloqueio de IL-1 não foi testada [33]. Na menina descrita por Gennaro e colaboradores, a associação de metotrexato e adalimumab foi eficaz [102].

O bloqueio de IL-1 é, assim, uma opção fora de indicação, a considerar na doença refratária às terapêuticas convencionais e aos inibidores do TNF, com o nível de evidência de um relato de caso [33]. A associação de um inibidor de IL-1 com um inibidor do TNF não é recomendada, pelo risco aumentado de infeções graves [117, 121]. O rastreio de tuberculose, a atualização vacinal e a vigilância de infeções seguem as regras do bloqueio de IL-1 e dos biológicos da doença inflamatória intestinal [117, 121, 138, 141]. A exposição prolongada a glucocorticoides deve ser limitada, como mostra a necrose avascular do probando [33, 104].

7.15 Recomendações terapêuticas dos PNDS franceses (FMF, CAPS e TRAPS)

Enquadramento. Os PNDS são redigidos pelos centros de referência segundo o método publicado pela HAS em 2012, servem de referência ao médico assistente para estabelecer o protocolo de cuidados com o médico conselheiro da Caixa de Seguro de Doença (exoneração do copagamento por afeção de longa duração «fora da lista») e identificam os medicamentos usados fora da autorização de introdução no mercado (AIM) [12, 15]. A prescrição fora da AIM é possível na ausência de alternativa adequada, quando a indicação foi objeto de recomendação temporária de utilização da ANSM ou quando o prescritor a julga indispensável face aos dados da ciência; o doente tem de ser informado do caráter fora da AIM, dos riscos, constrangimentos e benefícios e das condições de reembolso, a receita deve indicar «prescrição fora da AIM», e a decisão é fundamentada no processo clínico; o reembolso pode ser concedido a título derrogatório e por tempo limitado após recomendação temporária e parecer da HAS [15]. O PNDS das CAPS gradua as recomendações segundo a ANAES (2000): grau A, prova científica estabelecida por ensaios aleatorizados de elevada potência ou meta-análises; grau B, presunção científica por ensaios de menor potência, estudos comparativos não aleatorizados ou coortes; grau C, estudos caso-controlo; grau D, estudos comparativos com vieses, retrospetivos ou séries de casos [14].

FMF — tratamento da crise. O tratamento da crise é apenas sintomático, com repouso e suspensão da atividade escolar ou laboral enquanto durarem os sintomas; a primeira linha associa um analgésico antipirético (paracetamol) e um anti-inflamatório não esteroide, recorre à via parentérica se houver náuseas ou vómitos e usa com prudência os anti-inflamatórios na doença renal; se a dor persistir, passa-se aos analgésicos de nível 2 e, se necessário, à morfina, lembrando o risco de dependência no uso repetido e prolongado (doses na tabela seguinte) [12]. O PNDS não recomenda a anacinra «a pedido» na crise (usada em alguns centros, mas sem ensaio aleatorizado, mais cara do que os analgésicos, injetável, a conservar a 4 °C e suscetível de prejudicar a adesão à colquicina), a corticoterapia sistémica, nem o aumento transitório da dose de colquicina, por ausência de prova de eficácia e risco acrescido de efeitos adversos, uma vez que a colquicina não trata a crise; a colquicina intravenosa está proscrita pelo risco de sobredosagem mortal e deixou de estar disponível em França [12].

FMF — colquicina. Em França a colquicina tem AIM na FMF sob a designação de «tratamento da doença periódica» e deve ser prescrita de forma vitalícia a qualquer doente, salvo contraindicação excecional, para prevenir as crises e a amiloidose; não deve usar-se a associação com tiemónio e ópio [12]. A dose inicial do adulto é de 1 mg/dia por via oral, ajustada nos não respondedores por patamares de 0,5 mg com intervalos mínimos de 3 meses até à dose mínima eficaz, sem exceder 2,5 mg/dia; na amiloidose AA usa-se de início 1,5 mg/dia, independentemente da resposta clínica, e na insuficiência renal terminal em diálise mantém-se uma dose muito baixa (0,5 mg/dia), com vigilância da diarreia e da neuromiopatia [12]. Na criança, a dose inicial depende da idade e não do peso: 0,5 mg/dia antes dos 5 anos e 1 mg/dia depois; até aos 10 anos ajusta-se por patamares de 0,25 mg sem exceder 2 mg/m²/dia, e depois dos 10 anos por patamares de 0,5 mg, conforme a tolerância digestiva, até à dose máxima do adulto [12]. A colquicina tem índice terapêutico estreito; a insuficiência renal e, em menor grau, a hepática aumentam a toxicidade; não tem antídoto nem é depurável, pelo que as embalagens devem ficar fora do alcance das crianças e se impõem precauções nos doentes com risco suicida; a função renal e hepática avalia-se 1 a 2 vezes por ano, a dose ajusta-se nos idosos, e as associações com inibidores do transportador ABCB1 (glicoproteína P) ou do CYP3A4 estão formalmente contraindicadas na insuficiência renal ou hepática [12]. O PNDS propõe escrever em cada receita de colquicina a advertência «não associar a certos tratamentos ou antibióticos, em particular macrólidos e pristinamicina; informe o seu médico ou farmacêutico deste tratamento» [12]. Entre os fármacos que interferem com o ABCB1 enumera eritromicina, claritromicina, ciclosporina, tacrolímus, verapamilo, estatinas, fexofenadina, antagonistas H2, fenofibrato, alguns citostáticos, tricíclicos, digoxina, antirretrovirais, corticosteroides e cetoconazol; entre os inibidores do CYP3A4, sumo de toranja, antivitamínicos K, amiodarona, diltiazem, verapamilo, azóis, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, josamicina e telitromicina; quando a associação é inevitável, deve encurtar-se a sua duração, reduzir-se a dose de colquicina e vigiar-se sinais de sobredosagem (diarreia, vómitos, fraqueza muscular, parestesias dos dedos, palidez dos lábios e das palmas, queda de cabelo recente) [12].

Fonte da tabela: anexo 6 do PNDS, adaptado das recomendações da FDA [12]. Os máximos do adulto correspondem, com comprimidos de 0,5 mg, aos de 0,6 mg/dia e 1,2 mg/dia do rótulo do Colcrys® (comprimidos de 0,6 mg) [113].

FMF — avaliação, intensificação e redução. O objetivo é a ausência completa de crises não provocadas e a negativação da inflamação subclínica, avaliada por PCR inferior ao limite do laboratório medida pelo menos 10 dias depois do fim da última crise [12]. A resposta reavalia-se a cada 6 a 12 meses pela frequência e gravidade das crises residuais (crise grave: mais de dois locais, mais de 72 horas, dor com escala visual analógica superior a 5 ou dor não aliviada por analgésicos de nível 1 e 2), pelos dias de ausência escolar ou laboral, pelo impacto na vida diária, pelas complicações (atraso de crescimento, anemia, esplenomegalia sintomática, artrite persistente, destruição articular, hepatopatia, amiloidose) e pela PCR; avaliam-se também a toxicidade (número e consistência das dejeções, náuseas, creatina cinase e provas hepáticas interpretadas à luz da PCR), a adesão (esquecimentos por semana e gestão das embalagens) e as crenças do doente sobre o fármaco [12].

Fonte da tabela: [12].

Antes de concluir pela resistência, o PNDS aplica uma lista de verificação de oito pontos (Hentgen e colaboradores, 2020): confirmar o diagnóstico, incluindo a genética; confirmar que os sintomas são inflamatórios, com biomarcadores colhidos em crise; excluir as causas comuns de febre e dor, sobretudo as infeções por H. pylori e C. difficile, tratadas com antibióticos sem macrólidos; procurar problemas pessoais, sociais ou psicológicos desencadeantes e propor gestão comportamental do stress; garantir adesão à dose completa durante pelo menos 3 a 6 meses e, se a dose máxima não tiver sido atingida, aumentá-la por patamares de 0,5 mg (0,25 mg antes dos 5 anos) a cada 3 meses; melhorar a tolerância (limitar a lactose, fracionar a dose diária, associar antidiarreicos e antiespasmódicos); perante agravamento súbito com adesão completa, procurar reumatismo inflamatório, vasculite e, depois dos 50 anos, hemopatia mieloide ligeira e peritonite crónica ou mesotelioma peritoneal; e documentar prospetivamente as crises durante 3 a 6 meses [12]. Para o doseamento da colquicina no cabelo, corta-se rente ao couro cabeludo, no alto e atrás do crânio, uma madeixa da espessura de um lápis, atada com um fio espesso a cerca de 1 cm da raiz para identificar a extremidade proximal, sem fita adesiva, e conserva-se e transporta-se entre 15 °C e 25 °C até ao laboratório de farmacologia e toxicologia (em França, o do hospital Raymond-Poincaré, em Garches) [12].

Os inibidores de IL-1 não têm AIM em primeira linha, mas devem ser considerados na contraindicação (insuficiência hepatocelular, doença renal crónica com taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min) ou na intolerância verdadeira à colquicina, e na resposta insuficiente às doses máximas [12]. Sob inibidor de IL-1, a colquicina mantém-se em 1 mg/dia (0,5 mg/dia antes dos 5 anos), salvo se a mudança foi motivada por toxicidade, intolerância completa ou contraindicação, situação excecional [12]. Na artrite persistente ou no reumatismo inflamatório crónico associado, pondera-se a adição de anti-inflamatórios não esteroides, glucocorticoides locais ou inibidores do TNF, procurando as doenças estatisticamente associadas à FMF (espondiloartrite, doença inflamatória intestinal), com discussão em reunião de concertação nacional e parecer de reumatologia ou gastrenterologia; os inibidores do TNF são a opção mais usada na espondiloartrite associada, e a coxite exige seguimento reumatológico próximo e discussão de tratamento específico com o centro perito [12].

FMF — amiloidose AA e rim. A colquicina isolada em dose máxima (2,5 mg/dia, se a função renal for normal) pode fazer regredir ou desaparecer uma síndrome nefrótica; se esta resistir, acrescenta-se um inibidor de IL-1, mantendo 1 mg/dia de colquicina [12]. Com taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min, e de acordo com a nefrologia, a colquicina é suspensa ou limitada a 0,5 mg/dia e, se a PCR se mantiver elevada, substituída ou completada por anacinra, inibidor de curta duração de ação, na dose de 100 mg/dia por via subcutânea no doente não dialisado e de 100 mg nos dias de diálise no hemodialisado; após transplante renal mantém-se a anacinra durante alguns meses, retoma-se a colquicina, habitualmente 1 mg/dia, logo que a função renal o permita, verificando a ausência de inflamação, e desmama-se a anacinra ao longo de 3 meses [12]. Qualquer outra fonte de inflamação, mesmo mínima, deve ser procurada e tratada, por manter a situação amiloidogénica: infeções intercorrentes ou crónicas (em particular tuberculose), espondiloartrite e doença inflamatória intestinal, que podem exigir inibidores do TNF, e obesidade, com intervenção nutricional e atividade física regular [12]. As medidas de nefroproteção não foram avaliadas especificamente na amiloidose da FMF: os inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou os antagonistas dos recetores AT1 propõem-se na albuminúria superior a 300 mg/24 horas, com grande prudência pela hipotensão frequente (amiloidose, insuficiência suprarrenal, hipovolemia por fuga capilar, outros anti-hipertensores) e com suspensão em caso de diarreia ou desidratação, pelo risco de lesão renal aguda, sobretudo sob diuréticos; a restrição proteica habitual na doença renal crónica não deve ser sistemática, e o síndrome nefrótico exige aporte proteico superior a 1,2 g/kg/dia; o sódio limita-se nos edemas importantes, mas ajusta-se às perdas na diarreia crónica ou na insuficiência suprarrenal, e a restrição hídrica só se impõe na hiponatremia; evitam-se os nefrotóxicos (anti-inflamatórios não esteroides, aminoglicosídeos, sais de platina) e os contrastes iodados sem hidratação prévia; e controlam-se a diabetes, o tabagismo e a dislipidemia, frequentemente agravada pelo síndrome nefrótico [12].

FMF — medidas não farmacológicas, educação terapêutica e vacinação. O apoio psicológico deve ser proposto na adolescência, para otimizar a adesão, quando a doença tem forte impacto social ou familiar ou está desequilibrada, quando há componente psicológica das manifestações somáticas e, se necessário, no momento do anúncio [12]. A reabilitação articular é necessária no atingimento crónico, a drenagem linfática manual dos membros inferiores pode prevenir as mialgias de esforço e a pseudoerisipela, e pode propor-se teletrabalho um ou dois dias por semana, sobretudo nos períodos de calor [12]. O programa de educação terapêutica do adulto, disponível desde 2022 no centro de referência adulto, trabalha os desencadeantes (privação de sono, stress, esforço físico violento), os sinais de alerta e de doença desequilibrada, o risco de amiloidose e a pesquisa de proteinúria de 6 em 6 a 12 em 12 meses, a adesão, o calendário de consultas e vacinas, os efeitos adversos e os riscos da suspensão, a proibição de aumentar sozinho a colquicina durante as crises, as interações principais (macrólidos, estatinas, ciclosporina, hipericão, sumo de toranja), a gestão da gravidez e a inocuidade da colquicina para a fertilidade masculina e feminina, a gravidez e a amamentação; na criança acrescentam-se o projeto de acolhimento individualizado (PAI) na escola, a adaptação das atividades desportivas e as consultas de transição [12]. Sob colquicina, as recomendações vacinais são as da população geral, sem risco acrescido com vacinas vivas ou inativadas; sob biológico (inibidores de IL-1 ou do TNF), cuja introdução raramente é urgente, deve completar-se antes o calendário (incluindo a vacina contra o papilomavírus humano nos dois sexos) e acrescentar a vacina pneumocócica conjugada 13-valente (esquema por idade, ou uma dose nos não vacinados) seguida de uma dose de polissacárida 23-valente, a vacina da varicela nos não imunes (duas doses com 4 a 8 semanas de intervalo) e a vacina anual da gripe; durante o tratamento, gripe anual, difteria-tétano-poliomielite de 10 em 10 anos, vacina do papilomavírus em três doses (mesmo antes dos 14 anos) com recuperação até aos 26 anos, e pneumocócica polissacárida de 5 em 5 anos [12]. O esquema pneumocócico do PNDS está ultrapassado: em França, a sequência VPC13 + VPP23 foi substituída em julho de 2023 por uma dose única de vacina conjugada de alta valência no adulto de risco, e a revisão de julho de 2026 prefere a VPC21 (Capvaxive®), em dose única, nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais, e a VPC20 (Prevenar 20®), em dose única, nas crianças e adolescentes de risco dos 15 meses aos 18 anos, abandona a VPC13, a VPC15 e a VPP23 na criança de risco e não se pronuncia sobre a revacinação; o esquema do doente sob biológico segue o calendário vacinal em vigor [143]. Nos EUA, o CDC recomenda PCV15 ou PCV20 nas crianças de risco e PCV15 (seguido de PPSV23), PCV20 ou PCV21 nos adultos de risco dos 19 aos 49 anos e em todos os adultos com 50 anos ou mais, pelo que a vacina polissacárida ainda tem lugar no esquema norte-americano [144, 145].

CAPS. No PNDS de 2013, os únicos tratamentos de fundo com eficácia demonstrada são os inibidores de IL-1, que devem ser propostos a longo prazo na MWS (grau A) e na CINCA (grau B), para evitar as crises e tentar prevenir a amiloidose (grau D), e na FCAS grave não limitada à urticária ao frio (graus A e C), independentemente da identificação de uma variante de NLRP3; os doentes sem variante devem ser discutidos de forma colegial num centro de referência (graus B e D) [14]. O tratamento deve começar o mais cedo possível, em centro com experiência, porque melhora as lesões neurossensoriais e neurológicas quando iniciado a tempo (grau B), mas não atua sobre as sequelas nem sobre a artropatia hipertrófica, e a passagem da barreira hematoencefálica limita o efeito no sistema nervoso central; antes dos 4 anos exige cuidados particulares pelo risco de infeção por bactérias capsuladas [14]. A anacinra (semivida de 4 a 6 horas), então usada fora da AIM em França, era prescrita em doses iniciais de 0,5 a 2 mg/kg/dia na criança a partir dos 12 meses e de 100 a 200 mg/dia no adulto, em injeção subcutânea diária, com doses mais elevadas conforme a gravidade (cerca de 3,5 mg/kg/dia na MWS e 6 a 10 mg/kg/dia em duas injeções na CINCA); as doses altas por vezes necessárias antes dos 6 meses ficam reservadas a casos excecionais com acordo de um centro de referência, a melhoria neurológica exige aumentar a dose e vigiar cefaleias, papiledema e inflamação meníngea por punções lombares, o teto de dose não foi definido e a suspensão é seguida de recaída (grau B) [14]. O canacinumab (semivida de 28 a 30 dias), com AIM nas CAPS desde 2009 após ensaio aleatorizado na MWS (grau A), era prescrito a partir dos 4 anos e dos 15 kg: 2 mg/kg (15 a 40 kg) ou 150 mg (mais de 40 kg e adultos), por via subcutânea a cada 8 semanas, podendo duplicar-se a dose, mantendo o intervalo, se não houver melhoria 7 dias depois da primeira injeção; recomenda prudência acima dos 65 anos, tem estatuto de medicamento de exceção e a primeira prescrição é hospitalar, por reumatologia, medicina interna, dermatologia ou pediatria [14]. O rilonacept (semivida de 6 a 7 dias), aprovado pela FDA em 2008 e por procedimento centralizado europeu em 2009, não estava disponível em França; o gevocizumab, anticorpo anti-IL-1β de semivida longa, estava então em ensaio [14]. As idades e as indicações destes rótulos mudaram depois (secção 7.10).

As reações no local de injeção são muito frequentes (até 90% nas primeiras semanas com anacinra e 50% com rilonacept); o PNDS propõe creme anestésico (EMLA®) pelo menos 1 hora antes, produto à temperatura ambiente, gelo sobre a pele antes da injeção (sem risco sistémico, porque o teste do gelo é negativo nas CAPS), injeção lenta durante 5 minutos e dermocorticoides nas reações intensas, e desaconselha misturar lidocaína com o fármaco; uma reação anafilática ou anafilactoide obriga à suspensão definitiva (grau D) [14]. Nos estudos publicados, as infeções graves ocorreram em 1,8% dos doentes sob anacinra contra 0,6% sob placebo em 6 meses, sobretudo celulites, pneumonias e infeções osteoarticulares, com risco particular de Streptococcus pneumoniae; no ensaio norte-americano do rilonacept morreram dois adultos, um por meningite pneumocócica e outro por enfarte do miocárdio; as infeções benignas foram mais frequentes (34% contra 27%), e nos lactentes com menos de 6 meses sob doses altas deve discutir-se profilaxia antibiótica [14]. Os inibidores de IL-1 estão contraindicados na infeção aguda, na tuberculose latente ou ativa (rastreio por interrogatório, intradermorreação, teste de libertação de interferão-γ se necessário e radiografia de tórax) e na neoplasia ativa, e desaconselhados na infeção crónica, na depressão grave, na neutropenia inferior a 1.000/mm³, na cardiopatia isquémica evolutiva, na disfunção hepática e na neoplasia em remissão há menos de 5 anos; não devem associar-se entre si nem a inibidores do TNF, e os substratos do citocromo P450, como a varfarina, exigem vigilância [14]. O bilanço pré-terapêutico inclui o bilanço da doença conforme a forma (audiometria, oftalmologia, punção lombar, ressonância cerebral), a pesquisa de tuberculose, hemograma, VS, PCR, SAA, transaminases, bilirrubina, gama-glutamiltransferase, colesterol total, LDL e HDL, triglicéridos, ureia, creatinina e tira-teste ou razão microalbuminúria/creatininúria, eventualmente espermograma e, se a anamnese o justificar, eletroforese das proteínas, VIH e serologias das hepatites B e C [14]. Sob tratamento, a infeção grave obriga a suspender até à cura, o cancro a interromper, as alterações hepáticas a reduzir ou suspender conforme a gravidade, a neutropenia inferior a 1.000/mm³ a interromper, a depressão rebelde a suspender, a dislipidemia ou o aumento de peso a medidas dietéticas e hipolipemiantes, a doença cardiovascular trombótica a discussão caso a caso e a síndrome de ativação macrofágica a interromper [14]. Antes do biológico, o PNDS recomenda vacinação pneumocócica completa (conjugada até aos 5 anos e polissacárida a partir dos 2 anos, repetida a cada 3 a 5 anos), atualização do restante calendário, vacina anual da gripe e, nos seronegativos para o vírus varicela-zóster, vacina da varicela pelo menos 4 semanas antes, vacinação dos conviventes se o doente não puder ser vacinado, profilaxia nas 48 horas seguintes a um contágio e reforço antes da transição para os cuidados de adultos; as vacinas vivas atenuadas são desaconselhadas durante o tratamento, salvo ponderação caso a caso, e quando forem indispensáveis devem respeitar-se pelo menos 2 dias após a última injeção de anacinra, 6 semanas após a de rilonacept e 5 meses após a de canacinumab, e 4 semanas antes da injeção seguinte [14].

A colquicina, os imunossupressores clássicos e os inibidores do TNF são ineficazes ou pouco eficazes nas CAPS e não são recomendados (grau B); os anti-histamínicos H1 também não, porque a eficácia aparente corresponde à regressão espontânea das crises (grau B); os corticosteroides em dose alta são por vezes necessários nas manifestações neurológicas ou neurossensoriais graves, sobretudo quando os inibidores de IL-1 estão contraindicados ou falham (grau B); a talidomida deu controlo parcial com má tolerância (grau C); e as imunoglobulinas intravenosas devem ser evitadas nas formas graves, porque podem provocar reação meníngea importante [14]. Os tratamentos sintomáticos por órgão incluem anti-histamínicos e corticosteroides tópicos oculares, emolientes e dermocorticoides de curta duração, analgésicos, anti-inflamatórios não esteroides com inibidor da bomba de protões e infiltrações articulares de corticosteroide, e tratamentos oftalmológicos, antidepressivos ou ansiolíticos conforme a necessidade; na amiloidose com insuficiência renal, o objetivo é o controlo completo da inflamação, com SAA normal, inferior a 10 mg/L [14]. As medidas não farmacológicas compreendem evitar o frio e as mudanças de temperatura (climatização) quando são desencadeantes, apoio psicológico, cinesiterapia, ortóteses, ergoterapia e cirurgia protésica nas artropatias graves, próteses auditivas, cirurgia ocular (glaucoma, catarata), derivação ventriculoperitoneal na hipertensão intracraniana ameaçadora, rastreio sistemático e intervenção precoce nos défices cognitivos (psicomotricidade, terapia da fala, educação especial), tratamento das complicações da amiloidose (diálise, transplante renal, hepático ou cardíaco) e, na polideficiência, adaptação do domicílio e do veículo e dispositivos de apoio [14].

TRAPS. O tratamento da crise é sintomático, com repouso e suspensão das atividades [15]. Os anti-inflamatórios não esteroides e o paracetamol atuam sobre a febre mas pouco sobre os outros sintomas, e associam-se a analgésicos de nível 2 ou 3 se a dor for intensa [15]. Os corticosteroides «a pedido» são eficazes sobre o conjunto dos sintomas e sobre a duração da crise e bastam a mais de metade dos doentes: 0,5 a 1 mg/kg/dia de equivalente de prednisolona por via oral, sem exceder 60 mg/dia, em toma única matinal desde o primeiro dia e durante 2 a, no máximo, 10 dias, com suspensão abrupta sem desmame e repetição na crise seguinte; se forem necessários mais de 6 cursos por ano (mais de um a cada 2 meses), discute-se uma alternativa para evitar os efeitos da corticoterapia repetida [15]. A anacinra «a pedido», fora da AIM, é uma opção nos doentes com crises bem identificadas e intervalos totalmente assintomáticos, porque limita os períodos de imunossupressão: propõe-se na contraindicação ou nos efeitos adversos dos corticosteroides e nas crises demasiado frequentes (mais de 6 por ano), depois de verificar a ausência de inflamação intercrítica, na dose de 2 mg/kg/dia sem exceder 100 mg/dia, numa injeção subcutânea diária iniciada no primeiro dia da crise e mantida 3 a 7 dias; se for necessária mais de uma vez por mês ou se persistir PCR ou SAA acima do normal entre crises, discute-se um tratamento de fundo [15].

Nenhum tratamento de fundo estava completamente validado em 2018, pelo que a indicação deve discutir-se na rede do centro de referência e o doente deve ser incluído na coorte prospetiva nacional (JIRcohorte) [15]. A colquicina, prescrita por analogia com a FMF, beneficia apenas 20% a 50% dos doentes, sobretudo os portadores de p.Arg121Gln, sem efeito nas variantes estruturais de cisteína; o PNDS reserva-a às variantes menores (NM_001065.4:c.362G>A p.(Arg121Gln) e c.224C>T p.(Pro75Leu)), com 1 mg/dia depois dos 5 anos e no adulto e 0,5 mg/dia antes dos 5 anos, as precauções da FMF e reavaliação aos 6 meses pelo AIDAI [15]. Os imunomoduladores clássicos (metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosporina, ciclofosfamida, talidomida, clorambucilo, imunoglobulinas intravenosas, dapsona) não têm eficácia demonstrada e não devem ser propostos [15]. Como tratamento de fundo, a anacinra (fora da AIM) usa-se em 2 mg/kg/dia, até 100 mg/dia, numa injeção subcutânea, podendo aumentar-se progressivamente, se persistir inflamação intercrítica, até 4 mg/kg/dia na criança ou 200 mg/dia no adulto; o canacinumab (AIM europeia, sem reembolso definido em França em 2018) administra-se por via subcutânea a cada 8 semanas — 150 mg acima de 40 kg, 2 mg/kg entre 15 e 40 kg, 4 mg/kg entre 7,5 e 15 kg — e, se persistirem sinais inflamatórios, aproximam-se progressivamente as injeções até de 4 em 4 semanas e só depois se aumenta a dose unitária, até ao máximo de 4 mg/kg ou 300 mg a cada 4 semanas [15]. Não há dados comparativos entre os dois fármacos, que parecem igualmente eficazes; a indicação e a escolha fazem-se em reunião de concertação pluridisciplinar do centro de referência ou da rede FAI²R, também pelas dificuldades de reembolso [15]. O etanercept dá melhoria frequentemente transitória, com perda de resposta, e fica para os raros doentes que falham as opções anteriores; o adalimumab e o infliximab não devem ser usados, pela eficácia dececionante e pelo risco de reações paradoxais, em particular com o genótipo c.236C>T p.(Thr79Met) (antiga T50M) [3, 15]. Dada a incerteza, as opções devem ser expostas ao doente por um médico experiente e adaptadas aos seus desejos e queixas [15].

Antes de um inibidor de IL-1, o PNDS da TRAPS manda excluir infeção intercorrente, antecedentes de infeções bacterianas graves recorrentes, infeção viral crónica (VIH, hepatites B e C), alterações hepáticas (transaminases, bilirrubina, gama-glutamiltransferase), tuberculose latente (intradermorreação e/ou teste de libertação de interferão-γ, radiografia de tórax se houver dúvida), neutropenia ou leucopenia significativa e gravidez, e atualizar as vacinas, com gripe anual, vacina pneumocócica segundo o esquema do imunodeprimido, varicela nos não imunes e vacinas vivas pelo menos 3 semanas antes do início; a corticoterapia prolongada não está indicada, e o calendário vacinal sob biológico segue as recomendações do Haut Conseil de la Santé Publique [15]. As medidas não farmacológicas incluem apoio psicológico nas mesmas situações da FMF, tratamento não medicamentoso da dor (consulta de algologia, hipnose e auto-hipnose, terapia cognitivo-comportamental), atividade física regular, adaptada por prescrição médica e orientada por um educador desportivo de saúde quando o esforço desencadeia crises, e reabilitação articular; a educação terapêutica inclui as competências de autocuidado (gestão dos analgésicos e da corticoterapia a pedido, autoinjeção, transporte e conservação dos biológicos) e a pesquisa de proteinúria de 6 em 6 a 12 em 12 meses [15]. A amiloidose AA é indicação de tratamento de fundo para baixar os marcadores inflamatórios, de preferência com inibidor de IL-1 [15].

Divergências entre os PNDS e as outras fontes citadas. A diretriz é a referência de dose em cada jurisdição e o rótulo serve de comparação; as divergências seguintes devem ser explicitadas quando se aplica uma ou outra fonte.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 FMF

A FMF é causada por variantes bialélicas em MEFV; os pais de um probando são habitualmente heterozigotos, e cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma variante [1]. Em populações com elevada frequência de portadores ou consanguinidade, um progenitor pode ser também bialélico, caso em que o risco para os irmãos passa a 50%, criando pseudodominância [1]. Os descendentes de um probando bialélico herdam uma variante; o risco de serem afetados depende do estado genético do parceiro reprodutivo, cujo teste deve ser considerado, sobretudo se houver consanguinidade ou ancestralidade comum [1]. Se apenas um progenitor for portador, devem considerar-se uma variante de novo, o mosaicismo parental ou a isodissomia uniparental [1]. Recomenda-se oferecer teste das variantes familiares aos irmãos assintomáticos, para iniciar precocemente o tratamento; o rastreio sistemático de heterozigotos assintomáticos não é recomendado, salvo se houver história familiar de amiloidose ou sintomas [1]. Uma vez conhecidas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1].

Para o aconselhamento populacional, o Oxford Desk Reference reproduz as estimativas empíricas de Lazarin e colaboradores, obtidas por rastreio alargado de portadores: frequência de portadores de FMF de 1 em 64,2 em todas as populações, 1 em 13,2 em judeus asquenazes, 1 em 24,5 no Médio Oriente, 1 em 74,5 no sul da Europa, 1 em 99,5 no noroeste da Europa e 1 em 136,6 em hispânicos; nos asquenazes e no Médio Oriente a FMF figura entre as condições recessivas mais frequentes, embora nem o ACMG nem o ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) recomendassem o seu rastreio populacional [149]. Estas estimativas incluem variantes hoje consideradas benignas e devem ser interpretadas com essa ressalva [1].

Gravidez e lactação. A colquicina não deve ser suspensa durante a conceção, a gravidez ou a lactação, e a evidência atual não justifica amniocentese por exposição à colquicina; nos homens não é necessário suspender a colquicina antes da conceção, podendo reduzir-se ou interromper-se temporariamente nos casos raros de azoospermia ou oligospermia comprovadamente relacionadas com o fármaco [38, 62]. A informação sobre inibidores de IL-1 na gravidez é limitada; análises retrospetivas sugerem que a anacinra e o canacinumab são eficazes em grávidas com FMF e outras doenças autoinflamatórias, com baixo risco fetal, e não se identificou padrão de anomalias congénitas com inibidores de IL-1 ou do TNF [1, 132]. Os corticosteroides na gravidez associam-se a risco aumentado de fenda labial com ou sem fenda palatina [1].

Posição do PNDS francês. O PNDS de 2022 associa ao anúncio um aconselhamento genético que informa sobre o risco dos familiares e da descendência e propõe o inquérito familiar dos familiares com sintomas, sem rastreio dos assintomáticos, considerando que não há indicação de diagnóstico pré-natal; diverge assim do GeneReviews, que recomenda oferecer o teste aos irmãos assintomáticos e admite o diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação depois de conhecidas as variantes familiares [1, 12]. Em fertilidade, antes da colquicina estimava-se uma taxa de aborto espontâneo de 25% a 30% e uma infertilidade feminina de 30%, atribuída a aderências tubo-ováricas da fibrose peritoneal; esses números terão diminuído com o tratamento de fundo, mas os dados recentes são escassos [12]. Um estudo turco referido pelo PNDS encontrou infertilidade em 14,6% das doentes, contra 8,6% na população feminina geral, associada a maior número de crises, início precoce, genótipos homozigóticos ou heterozigóticos compostos p.Met694Val e p.Met680Ile, diagnóstico e tratamento tardios, má adesão e não resposta à colquicina; as causas descritas incluem fator tubar e insuficiência ovárica de mecanismo mal esclarecido [12]. A gravidez pode suprimir, agravar ou não alterar as crises; as crises abdominais podem aumentar o risco de aborto, e uma série comparativa mostrou maior risco de parto pré-termo, sem diferenças no índice de Apgar, nas malformações nem na mortalidade perinatal [12]. A colquicina mantém-se em dose habitual durante a gravidez, sem aumento de abortos nem de malformações (os abortos foram até menos frequentes do que nas doentes não tratadas) e sem indicação de amniocentese sistemática; o centro francês de referência dos agentes teratogénicos (CRAT) discorda do pictograma de perigo na gravidez impresso nas embalagens [12]. O seguimento obstétrico não difere do habitual, mas o PNDS propõe consultas de 2 em 2 meses com hemograma e PCR; a FMF não aumenta o risco trombótico nem, com função renal normal, o de pré-eclâmpsia, ao passo que a amiloidose renal torna a gravidez de risco (agravamento da função renal, pré-eclâmpsia, restrição do crescimento fetal, parto pré-termo) e exige seguimento conjunto com nefrologia e obstetrícia [12]. Na amamentação, a colquicina deve tomar-se no momento de uma mamada, porque o pico no leite ocorre cerca de 2 horas após a toma, de preferência à noite, quando as mamadas se espaçam; a associação de colquicina com metilsulfato de tiemónio e ópio (Colchimax®) está contraindicada durante a amamentação [12]. No homem, a fertilidade está preservada na grande maioria e a qualidade do esperma sob colquicina não está alterada nos estudos disponíveis; perante infertilidade sob colquicina, pode suspender-se o fármaco durante pelo menos três meses e repetir o espermograma, controlando a doença com um inibidor de IL-1 nesse período; foram também implicadas a vaginalite testicular e a amiloidose testicular [12]. Quanto aos inibidores de IL-1, os dados na gravidez são escassos mas tranquilizadores; foram descritos dois casos de agenesia renal sob anacinra em doentes com outros fatores de risco, sem que a causalidade possa ser excluída; o PNDS prefere a anacinra, pela semivida curta e pelos dados mais abundantes, sugere não administrar canacinumab a partir das 22 semanas, pela passagem transplacentária das IgG a partir da 30.ª semana, e admite a amamentação sob inibidores de IL-1 [12].

8.2 CAPS

As CAPS têm herança autossómica dominante, com risco de 50% para cada descendente de um doente [5, 8]. Nas formas graves (CINCA/NOMID) as variantes são frequentemente de novo e o mosaicismo somático é comum [5, 48]. Nos doentes com mosaicismo somático adquirido na idade adulta, a variante não está, em regra, presente na linha germinativa [66]. O risco de recorrência para irmãos de um probando com variante de novo depende da possibilidade de mosaicismo gonadal parental.

O PNDS das CAPS (2013) recomenda que o anúncio seja organizado por um centro de referência ou de competência, com informação sobre a transmissão, inquérito familiar dos casos sem rastreio dos assintomáticos e renovação do conselho genético quando surgir o desejo de filhos [14]. Considera que o diagnóstico pré-implantação não pode ser recomendado, porque o fenótipo varia de forma imprevisível dentro da mesma família, e que os pedidos de interrupção médica da gravidez devem ser analisados caso a caso, em função da gravidade da doença parental e das repercussões previsíveis da doença ou do tratamento no feto [14]. A esterilidade é frequente na MWS e na CINCA e deve ser rastreada (espermograma, avaliação da amenorreia), e os pedidos de procriação medicamente assistida devem ser considerados [14]. À data do PNDS desaconselhava-se a gravidez e a amamentação sob inibidores de IL-1, com contraceção eficaz até cinco semividas após a última dose; esta posição é anterior às séries de gravidezes expostas e às recomendações dos PNDS da TRAPS (2018) e da FMF (2022), descritas nas secções 8.1 e 8.3 [12, 14, 15, 132].

8.3 TRAPS

A TRAPS tem herança autossómica dominante; a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, mas a proporção de casos de novo é desconhecida [3]. Cada descendente tem 50% de probabilidade de herdar a variante [3]. Se a variante não for detetada nos pais, devem considerar-se uma variante de novo ou mosaicismo parental (somático e germinativo), que já foi descrito e pode associar-se a fenótipo parental ligeiro; a história familiar pode parecer negativa por penetrância reduzida, expressividade variável ou início tardio [3]. O teste preditivo em adultos assintomáticos exige identificação prévia da variante familiar, e recomenda-se o armazenamento de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular [3]. Para as variantes de baixa penetrância, o aconselhamento deve sublinhar que a maioria dos portadores não desenvolve doença [3, 68]. A família descrita por Zegarska e colaboradores, em que um homem de 33 anos com amiloidose renal AA transmitiu uma inserção in-frame nova em TNFRSF1A a três filhas sintomáticas, ilustra o valor do diagnóstico em cascata [150].

O PNDS da TRAPS (2018) informa um risco de 1/2 para a descendência de um progenitor afetado e propõe o inquérito familiar dos familiares com sintomas, sem rastreio dos assintomáticos; não recomenda rastreio genético sistemático antes da procriação nem na fratria de uma criança afetada, porque a esperança de vida de uma criança com TRAPS não difere hoje da da população geral, mas os pais devem saber reconhecer rapidamente os sinais da doença para um diagnóstico e tratamento precoces [15]. O diagnóstico pré-sintomático é em geral desaconselhado e, em França, proibido em menores fora de um quadro que exija o parecer de um comité de proteção das pessoas; pode discutir-se em famílias com TRAPS muito incapacitante ou com amiloidose renal, e a pertinência de um tratamento profilático num portador assintomático continua sem resposta consensual; o diagnóstico pré-natal e pré-implantação são excecionalmente indicados, dado que as terapêuticas dirigidas limitam a morbilidade e a mortalidade [15]. Na ausência de amiloidose, a fertilidade não parece alterada em nenhum dos sexos, com ou sem inibidores de IL-1; perante infertilidade, exclui-se primeiro a amiloidose e procuram-se depois as causas habituais [15]. Na gravidez, a evolução é imprevisível, as crises abdominais favorecem contrações e abortos, os anti-inflamatórios não esteroides estão contraindicados no terceiro trimestre (encerramento prematuro do canal arterial), e os corticosteroides e a colquicina podem manter-se, com consulta do CRAT em caso de dúvida; quando os inibidores de IL-1 não podem ser suspensos, prefere-se a anacinra e evita-se o canacinumab, sobretudo depois das 22 semanas; a amamentação é possível, porque a natureza proteica dos fármacos torna improvável a absorção pelo lactente; e no recém-nascido exposto in utero as vacinas vivas (BCG, rotavírus, sarampo-parotidite-rubéola, febre-amarela) estão contraindicadas nos primeiros 3 a 6 meses, pela possível imunodepressão transitória [15].

8.4 MKD

A MKD é autossómica recessiva, com risco de recorrência de 25% para os irmãos; a deteção de portadores faz-se por teste genético, e o diagnóstico pré-natal é possível por análise molecular ou enzimática [6]. O PNDS francês reserva o diagnóstico pré-natal aos casos excecionais com morte precoce, propõe o estudo dos familiares sintomáticos sem rastreio de assintomáticos, não descreve alterações da fertilidade, pede seguimento conjunto da gravidez pelo especialista, pelo obstetra e, se houver atingimento renal, pelo nefrologista, e avalia caso a caso a manutenção do anti-IL-1 na gravidez [13].

8.5 Doenças associadas a NLRP1

O aconselhamento depende do fenótipo e da zigosidade. No MSPC e nas formas heterozigóticas da AIADK, cada descendente de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a penetrância incompleta e a expressividade variável descritas impedem prever a gravidade, e um progenitor portador pode ter apenas lesões discretas [55, 75, 76]. Nas variantes de novo, como a p.(Pro1214Arg), o risco de recorrência para os irmãos é baixo, sem que se possa excluir o mosaicismo germinativo parental [17, 56]. Na AIADK recessiva e na JRRP, os irmãos de um doente têm 25% de risco, e a consanguinidade parental foi descrita na família com AIADK recessiva [17, 18]. O teste em cascata permite identificar portadores assintomáticos e orientar a vigilância dermatológica e oftalmológica; nos menores, justifica-se pelo início na infância das lesões e da opacificação corneana [55, 76]. O diagnóstico pré-natal e pré-implantação são tecnicamente possíveis depois de identificada a variante familiar.

8.6 Haploinsuficiência de A20

A herança é autossómica dominante e cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante [22]. Muitos doentes têm um progenitor afetado; alguns têm uma variante de novo, e nesse caso a avaliação molecular de ambos os progenitores é necessária para calcular o risco de recorrência [22]. Um probando pode parecer caso isolado por não se reconhecer a doença nos familiares, pela variabilidade intrafamiliar, pela penetrância reduzida, pela morte precoce de um progenitor antes do início dos sintomas ou pelo início tardio no progenitor portador, pelo que a ocorrência de novo só se confirma depois de demonstrada a ausência da variante nos dois progenitores [22]. Se a variante do probando não for detetável no ADN leucocitário de nenhum dos progenitores e a parentalidade biológica estiver confirmada, o risco de recorrência para os irmãos estima-se em 1%, pela possibilidade de mosaicismo gonadal parental; a análise de leucócitos não deteta a totalidade do mosaicismo somático e não deteta mosaicismo restrito à linha germinativa, e um progenitor com mosaicismo somático e gonadal pode ser apenas ligeiramente afetado [22]. O inquérito japonês confirmou esta possibilidade na prática, com mosaicismo somático de baixa frequência no sangue periférico numa mãe (10,06%) e num pai (16,7%), ambos assintomáticos [25]. Quando os progenitores não foram testados mas parecem clinicamente saudáveis, os irmãos continuam a ser considerados em risco aumentado, pela penetrância reduzida, pela expressividade variável e pelo mosaicismo gonadal [22].

A variabilidade intrafamiliar é considerável entre familiares com a mesma variante, e a variabilidade interfamiliar é considerável entre pessoas não relacionadas com a mesma variante, o que impede prever a gravidade a partir do genótipo e tem de ser explicitado no aconselhamento [22]. Por isso, e porque a doença é altamente penetrante, recomenda-se esclarecer o estado genético dos familiares em risco, mais velhos e mais novos, aparentemente assintomáticos: identifica precocemente quem beneficia de uma avaliação inicial igual à de um doente sintomático e de tratamento ou vigilância programada [22]. Os familiares com variante confirmada e manifestações subclínicas ou clínicas devem ser considerados para tratamento, e os assintomáticos ou pré-clínicos devem ser rastreados periodicamente, com atenção às manifestações ligeiras mas clinicamente relevantes e, nos adultos, ao risco de linfoma [26]. O teste em menores justifica-se por esta razão médica direta: recém-nascidos e crianças pequenas podem permanecer assintomáticos até à infância tardia e ainda assim estar em risco de doença grave [26]. Quando se considera transplante de células progenitoras hematopoiéticas, os familiares candidatos a doação devem ser testados para a variante familiar [22]. O teste preditivo em familiares assintomáticos exige a identificação prévia da variante germinativa na família [22]. O momento ótimo para determinar o risco genético e discutir a disponibilidade do diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos afetados ou em risco, incluindo aconselhamento de conceção e de gravidez quanto à medicação materna [22, 26]. A forma autossómica recessiva descrita numa variante hipomórfica do sétimo domínio de dedo de zinco altera o cálculo nessa família concreta, com risco de 25% para os irmãos de um doente homozigótico e portadores heterozigóticos sem doença de tipo A20 clássica, o que reforça a necessidade de registar no relatório o mecanismo e não apenas o gene [30].

8.7 Haploinsuficiência de RelA

A herança é autossómica dominante e o risco para a descendência de um doente é de 50% [31]. A penetrância é incompleta e a expressividade é marcadamente variável mesmo dentro da mesma família, como mostram os cinco portadores irlandeses da mesma variante, com fenótipos que iam de úlceras orais isoladas a doença de Behçet de início precoce e a neurite ótica recorrente, e os cinco doentes publicados que não necessitaram de tratamento [29, 85]. Entre os doentes da revisão, quatro eram casos índice e seis foram diagnosticados por história familiar positiva, o que mostra o rendimento do teste em cascata [29]. No caso turco, a mãe tinha tido úlceras orais apenas na adolescência e o estudo não revelou variante de RELA, enquanto o pai recusou o estudo: a investigação da origem parental ficou incompleta, situação frequente e que impede afirmar a ocorrência de novo [29]. O aconselhamento deve distinguir os dois mecanismos: nas variantes do segmento 3' com proteína truncada expressa e efeito dominante-negativo, a doença descrita é mais grave e inclui autoimunidade e assinatura de interferão, o que é informação relevante para os familiares portadores da mesma variante, embora a correlação não permita prognóstico individual [29, 58]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis depois de identificada a variante familiar. Um ponto a esclarecer explicitamente no aconselhamento é oncológico: a fusão somática ZFTA::RELA dos ependimomas supratentoriais é um evento adquirido no tumor, e uma variante germinativa de RELA não confere predisposição a ependimoma nem justifica vigilância oncológica [29].

8.8 Doença inflamatória intestinal associada a CARD8

A herança descrita é autossómica dominante, e cada filho de um portador tem uma probabilidade de 50% de herdar a variante [33, 34]. A penetrância não é conhecida: os três portadores da família índice estavam afetados, mas a variante foi também encontrada em dois indivíduos do gnomAD, sem informação clínica [33]. Como a associação é provisória e a variante está classificada como de significado incerto, o teste preditivo de familiares assintomáticos, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação não têm base para ser oferecidos; o estudo dos familiares tem valor sobretudo como estudo de segregação, nos afetados, e deve ser apresentado como tal [34, 87]. A deteção das variantes frequentes CARD8-FS e rs2043211 não justifica aconselhamento de recorrência mendeliana nem testes em cascata [36, 59]. Nos menores, o teste só se justifica perante sintomas.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A FMF predomina em populações do Mediterrâneo oriental: judeus (sobretudo não asquenazes), árabes, gregos, italianos, arménios e turcos [1, 4]. O GeneReviews apresenta as seguintes estimativas: na população turca, prevalência de 1:400 a 1:1.000 e frequência de portadores até 1:8 a 1:10; em arménios, 1:500 a 1:1.000 e portadores até 1:9; em populações árabes, 1:1.000 a 1:2.600 conforme a população e portadores até 1:9; em judeus não asquenazes, 1:250 a 1:1.000 e portadores até 1:9 [1]. Os dados do Orphanet indicam prevalências pontuais de 175/100.000 na Turquia e 200/100.000 na Arménia, de 2,5/100.000 na Suécia e de 0,23/100.000 no Japão [7]. Estão identificadas variantes fundadoras em judeus asquenazes (NM_000243.3:c.2177T>C p.(Val726Ala)), em judeus sefarditas (p.Met694del, p.Val726Ala) e em drusos (p.Met694Ile, p.Val726Ala); a p.Met680Ile é frequente em arménios e a p.Phe479Leu em gregos [1]. Nos judeus asquenazes, a frequência empírica de portadores de FMF (1 em 13,2) foi a segunda mais elevada entre as condições rastreadas [149].

A FMF é cada vez mais diagnosticada no sul da Europa e na Ásia oriental [1]. Na Eslováquia, um país sem tradição da doença, uma coorte de 113 doentes revelou predomínio das variantes p.Met694Val (52% dos alelos) e p.Lys695Arg (29,9%), com atraso diagnóstico mediano de 11 anos e amiloidose em 4,5% [63]. No Japão, a FMF tem fenótipo mais atípico, e os doentes com início após os 40 anos têm menos variantes no exão 10 e mais manifestações musculoesqueléticas [91]. Na Roménia foi descrita uma criança homozigota p.Met694Ile sem ascendência clássica [103].

As CAPS têm prevalência estimada de 2,8 por milhão em França, a única estimativa validada pelo Orphanet; a MWS conta cerca de 200 casos e a HIDS cerca de 200 casos publicados [7]. Para a MKD, o PNDS francês estima menos de 100 doentes em França, a partir de uma coorte nacional publicada de 50 doentes, com os primeiros casos descritos sobretudo nos Países Baixos e no norte de França, mas também na Ásia e na bacia mediterrânica [13]. Esta estimativa subvaloriza a doença de início tardio por mosaicismo somático [66]. A TRAPS tem prevalência estimada em cerca de 1 por milhão, com mais de 200 indivíduos descritos com variante patogénica até 2020 [3, 150]. A MKD tem prevalência inferior a 1 por milhão segundo o Orphanet, com cerca de 300 casos de MKD e 30 de acidúria mevalónica registados; a revisão de 2024 aponta 5 por milhão nos Países Baixos e 6,2 por milhão em crianças alemãs até aos 16 anos, e uma maior frequência em pessoas de ascendência do norte da Europa, compatível com efeito fundador [7, 11].

Os PNDS franceses fornecem estimativas próprias, de peritos e não de estudos populacionais publicados nos documentos. Para a FMF, a frequência global em França estima-se em cerca de 1 em 5.000, ou seja 5.000 a 10.000 doentes, para cerca de 100.000 no mundo; a frequência de portadores pode atingir 1 em 5 em judeus sefarditas e arménios, e a doença atinge em menor grau curdos, drusos, libaneses, italianos, gregos, judeus asquenazes e japoneses [12]. Para as CAPS, a prevalência é de 1 em 360.000 habitantes em França, valor equivalente aos 2,8 por milhão do Orphanet, e, contando os casos não diagnosticados, de 150 a 200 doentes; dois terços dos doentes franceses têm MWS ou CINCA, ao passo que nos Estados Unidos parece predominar a FCAS, e quase todos os doentes inicialmente descritos eram de origem europeia, com identificação crescente na Ásia [7, 14]. Para a TRAPS, o PNDS indica 1 a 9 casos por milhão (cerca de 1 por milhão na síntese), sem diferença entre sexos [15]. Os PNDS não incluem dados de Portugal nem do Brasil.

As doenças associadas a NLRP1 não têm estimativas de prevalência; o Orphanet classifica a entidade ORPHA:352662 entre as doenças raras sem dados populacionais [20]. A maior família publicada é tunisina, com 27 afetados de MSPC em cinco gerações [55]; foram também descritos doentes de origem francesa, argelina, neerlandesa, peruana, eslava e turca [17, 54, 56, 76, 96]. Na coorte turca de adultos com variantes em genes NLR, NLRP1 foi o segundo gene mais representado, com dez de 33 doentes, num centro de referência e sem denominador populacional [99]. Nas fontes consultadas não há dados de Portugal nem do Brasil.

A haploinsuficiência de A20 não tem estimativa de prevalência populacional. O GeneReviews registava cerca de 200 doentes publicados, e a contagem mais recente associa-os a cerca de 100 variantes patogénicas distintas [22, 26]. Existe, no entanto, uma estimativa indireta que mudou a perceção da raridade da doença: a análise de bases de dados populacionais indica que a prevalência coletiva das variantes nulas de TNFAIP3 individualmente raras (frequência alélica inferior a 0,01%) classificadas como «patogénicas muito forte» pelos critérios do ACMG pode chegar a cerca de 1 em 14.000, o que corresponderia a cerca de 500.000 portadores de variantes potencialmente causais no mundo; esta estimativa foi divulgada em resumo de congresso, mede frequência de variantes e não doença diagnosticada, e sugere que a doença está muito subreconhecida [26]. As coortes publicadas cobrem a Ásia oriental, a Turquia, a Europa e os Estados Unidos: a revisão sistemática reuniu 177 doentes de 65 artigos publicados entre 2016 e agosto de 2023, 108 deles mulheres; o inquérito nacional japonês estimou 72 doentes com variantes patogénicas de TNFAIP3 no país, com 54 de 37 famílias analisados em detalhe (53 japoneses e um vietnamita); a coorte internacional multicêntrica reuniu 185 doentes de 112 famílias em 41 centros de sete países, incluindo os Estados Unidos, a Ásia, a Europa, a América do Sul e Central e a Nova Zelândia; a coorte pediátrica francesa reuniu 17 doentes de 11 famílias não relacionadas; a coorte italiana 17 indivíduos de seis famílias; e séries chinesas descrevem casos adicionais [24, 25, 81, 100, 101, 136]. Estas são contagens de doentes identificados e não taxas populacionais, e refletem o enviesamento de seleção para o fenótipo de tipo Behçet, mais frequentemente testado [26]. A comparação entre coortes mostra diferenças que não se explicam apenas pelo modo de recrutamento: as úlceras intestinais foram significativamente mais frequentes nas crianças e na coorte chinesa do que nos adultos e na coorte norte-americana, e a uveíte significativamente menos frequente [24]. No Japão, a tipagem HLA de 31 doentes identificou HLA-A26 em cinco, B27 em um, B51 em seis e B52 em quatro, o que mostra que os alelos de risco da doença de Behçet podem coexistir com a variante monogénica sem a explicar [25]. A doença inflamatória associada a RELA conta pouco mais de quatro dezenas de doentes publicados: oito casos antes de 2023, 23 afetados de quatro famílias acrescentados nesse ano, seis doentes de cinco famílias no grupo dominante-negativo e casos isolados desde então, num total de 43 na revisão de 2026; as origens descritas incluem eurasiática (sete doentes), europeia (seis), japonesa, irlandesa e brasileira (cinco cada), canadiana (quatro), argelina (dois) e um caso cada de origem francesa, marroquina e turca [28, 29, 58]. Converter estas contagens em taxas por 100.000 habitantes seria espúrio, e a frequência verdadeira é provavelmente superior ao número de casos, porque as famílias foram encontradas por sequenciação de doentes já referenciados a centros de imunologia por doença de tipo Behçet, porque a penetrância é incompleta e porque quase metade dos afetados tinha antes um diagnóstico reumatológico comum [28, 29]. Nas fontes consultadas não há dados de prevalência, de coortes nem de casos de Portugal ou do Brasil para nenhuma das duas entidades; a coorte internacional inclui doentes da América do Sul e Central sem desagregação por país [24]. As duas doenças estão no âmbito da ERN RITA, e os recursos para doentes indicados pelo GeneReviews são a Autoinflammatory Alliance, o projeto e o registo Eurofever da PRINTO e o National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases [22, 151].

A doença inflamatória intestinal associada a CARD8 não tem estimativa de prevalência: a evidência mendeliana assenta numa família norte-americana e em descrições isoladas, e o Orphanet não publica dados epidemiológicos para o ORPHA:714410 [33, 35, 102]. As variantes frequentes têm distribuição populacional conhecida: a CARD8-FS está presente em 4,2% dos alelos no gnomAD, em 3,2% dos controlos suíços e em 12,9% da população japonesa, e a rs2043211 em cerca de 30% dos alelos [59, 88, 89]. Estes números medem a frequência de variantes e não a de doença. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil. A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA, e os doentes com doença inflamatória intestinal dispõem da Federação Europeia das Associações de Doentes com Doença de Crohn e Colite Ulcerosa (EFCCA), que reúne as associações nacionais [151, 152].

Lacunas de dados. Nas fontes de base consultadas (GeneReviews, Orphanet, recomendações europeias e artigos principais) não se identificaram estudos populacionais de prevalência da FMF, das CAPS, da TRAPS ou da MKD no Brasil, em Portugal, na América Latina ou na África subsariana; não foi feita pesquisa geográfica dirigida, e esta ausência não demonstra que tais estudos não existam. As séries hospitalares, como a coorte eslovaca, descrevem doentes diagnosticados e não estimam prevalência populacional [63]. Na América Latina, a literatura disponível limita-se a relatos de casos, como o primeiro caso de doença autoinflamatória associada a NLRP3 descrito no Equador [153]. A frequência de portadores de FMF em populações hispânicas norte-americanas (1 em 136,6) não deve ser extrapolada para as populações latino-americanas [149].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 FMF em população não endémica (relato publicado)

Uma menina romena de 5 anos, sem antecedentes familiares relevantes e de origem étnica não clássica para a doença, foi observada com febre, dor no hipocôndrio esquerdo e queixas urinárias; a ecografia mostrou esplenomegalia ligeira e baço acessório, com leucocitúria, PCR de 161 mg/L e VS de 25 mm/h, e foi tratada como infeção urinária apesar de urocultura negativa [103]. No ano seguinte teve episódios recorrentes de febre e dor abdominal, inicialmente a cada um a dois meses e depois quinzenais, com PCR entre 80 e 180 mg/L nas crises e 20 a 30 mg/L nos intervalos, e um episódio autolimitado de artralgia dos ombros; culturas, serologias (Borrelia, EBV, CMV, parvovírus B19, SARS-CoV-2, VIH, hepatites B e C), imunograma, anticorpos antinucleares, HLA-B27 e tomografia abdominal foram normais, à exceção da esplenomegalia [103]. Cerca de 12 meses após o início, a suspeita de doença autoinflamatória levou à aplicação dos critérios clínicos Eurofever/PRINTO, cumprindo 6 de 9: crises de um a dois dias, dor abdominal e ausência de estomatite aftosa, exantema urticariforme ou maculopapular e adenopatias [37, 103]. Iniciou colquicina 1 mg/dia e o painel genético revelou homozigotia MEFV NM_000243.3:c.2082G>A p.(Met694Ile), confirmando FMF [103]. Nos seis meses seguintes teve apenas uma crise ligeira, sem febre, com PCR de 60 mg/L, e os reagentes de fase aguda, incluindo a SAA, normalizaram entre crises [103]. A evolução da PCR antes e depois da colquicina está ilustrada na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11774843/figure/F1/).

Pontos de ensino. O caso mostra que a ausência de ascendência típica não exclui FMF, que os critérios clínicos Eurofever/PRINTO permitem iniciar colquicina antes do resultado genético, que a inflamação basal entre crises (PCR de 20 a 30 mg/L) é o alvo terapêutico a eliminar para prevenir a amiloidose, e que a dose de 1 mg/dia nesta idade se situa na faixa de 0,5 a 1,0 mg/dia recomendada pela EULAR para crianças de 5 a 10 anos [38, 62, 103]. A variante p.Met694Ile em homozigotia associa-se a fenótipo grave, o que justifica vigilância anual da proteinúria e da SAA e teste dos irmãos [1].

10.2 Doença associada a NLRP3 na América Latina (relato publicado)

Um rapaz equatoriano apresentou febre recorrente desde os 6 meses, com exantema urticariforme, artralgias e dor abdominal; aos 7 anos teve uma convulsão, e a ressonância magnética mostrou lesões desmielinizantes cerebrais [153]. O estudo genético identificou uma variante de novo em NLRP3, e o doente respondeu ao canacinumab; foi o primeiro caso de doença autoinflamatória associada a NLRP3 relatado no Equador [153]. O caso preenche os critérios de Kuemmerle-Deschner (marcadores inflamatórios elevados com exantema urticariforme e sintomas musculoesqueléticos) e ilustra o envolvimento do sistema nervoso central fora do contexto neonatal clássico [8, 153].

10.3 Doença associada a NLRP1 com sobreposição MSPC/AIADK (relato publicado)

Burlakov e colaboradores descreveram uma rapariga de etnia eslava, filha de pais não consanguíneos, com dermatite hiperqueratósica desde o nascimento [76]. Aos 18 meses surgiu queratoconjuntivite bilateral, atribuída a herpesvírus e tratada com antivíricos e corticosteroides tópicos, que evoluiu para opacificação corneana vascularizada bilateral e perda quase completa da visão aos 5 anos [76]. Aos 7 anos tinha hiperqueratose difusa, alopecia areata com cabelo frágil, distrofia ungueal, gengivite hipertrófica, lesões hiperqueratósicas plantares, artrite ligeira dos tornozelos e cotovelos, phthisis bulbi bilateral, anemia ligeira (hemoglobina de 110 g/L), PCR de 34,5 mg/L e diminuição dos linfócitos B com troca de isotipo [76]. O estudo genético identificou a variante heterozigótica NM_033004.4:c.160G>A p.(Ala54Thr), descrita antes no MSPC, também presente na mãe, que tinha apenas lesões hiperqueratósicas nos cotovelos e PCR de 50 mg/L [76, 77]. Pouco depois da admissão, a doente teve uma crise com febre, PCR de 227 mg/L, opacidades pulmonares em vidro despolido e síndrome de dificuldade respiratória com necessidade de ventilação invasiva, sem infeção demonstrada; não respondeu à metilprednisolona nem ao rituximab, e melhorou de imediato com anacinra intravenosa em dose elevada, saindo da ventilação ao fim de cinco dias [76]. Como a PCR e a ferritina se mantinham elevadas após 90 dias de anacinra, foi acrescentado ruxolitinib, com normalização laboratorial em duas semanas e ausência de atividade inflamatória três anos depois, persistindo as lesões cutâneas e a lesão ocular irreversível [76]. A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11067529/) mostra o envolvimento pulmonar antes e depois da anacinra, a opacificação corneana vascularizada, a gengivite hipertrófica, a hiperqueratose folicular e a alopecia [76]. O caso ilustra o atraso diagnóstico das inflamassomopatias epiteliais, a penetrância variável na família e o potencial de crises sistémicas graves; as doses de anacinra intravenosa e a associação com ruxolitinib são condutas individuais de um relato e não um esquema validado [76].

10.4 Haploinsuficiência de A20 de início na primeira infância (relato publicado)

Salehzadeh e Babazadeh Khoei descreveram uma menina de 5 anos, de origem caucasiana e com pais consanguíneos, seguida no nordeste do Irão [112]. A partir do segundo ano de vida tinha episódios febris a cada 20 dias, com cerca de três dias de duração, durante os quais surgiam rubor e dor oculares, edema das pálpebras superior e inferior, dor abdominal, aftas orais, diarreia, tumefação e dor perianais e disúria [112]. O antecedente relevante era um parto de termo complicado por síndrome de dificuldade respiratória neonatal e uma convulsão febril breve na primeira infância, tratada com fenobarbital durante quatro meses, sem recorrência [112]. Ao exame durante os episódios tinha edema periorbitário, aftas, dor abdominal à palpação e a região perianal tumefacta e dolorosa, com aspeto de inflamação hemorroidária [112]. A avaliação laboratorial mostrou leucócitos 8,62 × 10⁹/L, hemoglobina 10,6 g/dL, plaquetas 391 × 10⁹/L, velocidade de sedimentação de 14 mm na primeira hora e proteína C reativa fracamente positiva, com imunoglobulinas, complemento, teste de nitroazul de tetrazólio, serologia de doença celíaca e análise de urina normais e anticorpos antinucleares negativos [112]. A investigação oftalmológica e gastrointestinal, incluindo imagem e calprotectina fecal, foi negativa, e o painel das 12 variantes alélicas mais comuns de MEFV foi negativo, o que afastou a hipótese inicial de febre familiar do Mediterrâneo e de síndrome PFAPA [112]. A colquicina e os cursos intermitentes de prednisolona não produziram melhoria relevante [112]. A sequenciação do exoma completo identificou uma variante provavelmente patogénica de TNFAIP3, descrita pelos autores no transcrito NM_001270507.2 como c.759del p.Asp253fs; a conversão no VariantValidator confirma a mesma posição e consequência no transcrito MANE Select, NM_001270508.2:c.759del p.(Asp253GlufsTer9) [80, 112]. Foram detetadas variantes adicionais em PIK3R1, HBB e SERPINA1, consideradas pelos autores como possíveis modificadoras e não como causa primária, e uma variante de significado incerto em VPS37A; a confirmação por Sanger na doente e nos pais estava planeada mas não tinha sido realizada à data da publicação, limitação que os próprios autores assinalam [112]. Com base no diagnóstico molecular, a terapêutica foi escalada para infliximab 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada oito semanas; a colquicina foi suspensa e os corticosteroides desmamados, com melhoria clínica significativa [112]. O caso ilustra o percurso típico: febre periódica com aftose bipolar e sintomas perianais num segundo ano de vida, hipóteses iniciais de febre familiar do Mediterrâneo e de PFAPA, resposta insuficiente à colquicina e reorientação terapêutica depois do diagnóstico genético. O esquema de infliximab corresponde ao do rótulo para a doença de Crohn pediátrica e é aqui uso fora de indicação; a dose e o intervalo deste relato são conduta individual e não um esquema validado para a haploinsuficiência de A20 [112, 139].

10.5 Haploinsuficiência de RelA diagnosticada após o rótulo de doença de Behçet (relato publicado)

Karaçayır e colaboradores descreveram uma adolescente turca de 14 anos com febre recorrente, aftas orais e artralgia desde os 5 anos de idade [29]. Tinha três irmãos saudáveis, não havia consanguinidade parental nem história familiar de doença autoimune, autoinflamatória ou imunodeficiência, e a mãe tinha tido úlceras orais apenas na adolescência [29]. À admissão não tinha uveíte nem úlceras genitais, e ao exame apresentava uma afta de cerca de 0,5 cm na face interna do lábio superior, com teste de patergia negativo [29]. O hemograma, a bioquímica, a análise de urina, o complemento C3 e C4 e as imunoglobulinas eram normais, a velocidade de sedimentação era de 6 mm/h e a proteína C reativa estava ligeiramente elevada (6,75 mg/L, para um valor de referência inferior a 5 mg/L); o HLA-B*51 era negativo, os anticorpos antinucleares eram positivos com padrão granular (3+) e o perfil de antigénios nucleares extraíveis era negativo [29]. A colquicina reduziu a frequência e a gravidade das aftas orais [29]. Aos 12 anos surgiu uma úlcera de 2 × 1 cm no grande lábio direito, que evoluiu para abcesso durante o seguimento, com leucocitose de predomínio neutrofílico, velocidade de sedimentação de 34 mm/h e proteína C reativa de 265 mg/L; as hemoculturas e os exsudados do abcesso foram negativos, e a ressonância magnética do períneo mostrou uma coleção com realce periférico na região vulvar, adjacente às porções distais da vagina e da uretra, com restrição à difusão, compatível com abcesso [29]. A endoscopia digestiva alta e a colonoscopia eram normais [29]. Com o diagnóstico de doença de Behçet, acrescentaram-se à colquicina um glucocorticoide (1 mg/kg/dia) e azatioprina (2 mg/kg/dia), além de cuidados locais, com resolução do abcesso genital e desmame do corticosteroide em dois meses [29]. Até aos 16 anos manteve úlceras genitais recorrentes, aliviadas por corticoterapia sistémica; pela gravidade e resistência das lesões ulcerativas, pela febre persistente e pela necessidade frequente de corticosteroide, a azatioprina foi substituída por metotrexato, com boa resposta à associação com colquicina e remissão mantida a um ano de seguimento [29]. Pelo início precoce e pelo fenótipo grave, foi feita sequenciação do exoma completo, que identificou a variante heterozigótica de desvio do quadro de leitura NM_021975.4:c.1303dup, publicada como p.Thr435fs e confirmada no VariantValidator como p.(Thr435AsnfsTer12), não descrita antes e classificada como provavelmente patogénica pelos critérios do ACMG de 2015 [29, 80]. A sequenciação do exoma da mãe, que tinha tido úlceras orais na adolescência, não revelou variante de RELA, e o pai recusou o estudo genético, pelo que a origem da variante ficou indeterminada [29]. Os autores registam que o diagnóstico molecular não alterou o tratamento desta doente, que já estava em remissão com metotrexato e colquicina, e que a terapêutica anti-TNF seria considerada em caso de recidivas frequentes; a limitação explícita do relato é a ausência de validação funcional da variante nova [29].

10.6 Doença de Crohn refratária numa família com variante de CARD8 (relato publicado)

Mao e colaboradores descreveram um adolescente de 16 anos, residente no Ohio, internado com dor abdominal e diarreia sanguinolenta de mais de 2 litros por dia, com dois meses de evolução [33]. A endoscopia mostrou pancolite, e a histologia, esofagite, gastrite, duodenite e ileíte terminal; o cólon tinha áreas dispersas de eritema superficial e ulceração de padrão lenticular, sobretudo no recto-sigmoide (figura 1B da publicação original, consultada: https://www.jci.org/articles/view/98642/figure/1) [33]. As biópsias iniciais lembravam a doença do enxerto contra o hospedeiro, com apoptose epitelial e perda de criptas, e as posteriores mostraram ileíte crónica ativa com granulomas mal formados e células gigantes (figura 1C–G) [33]. A doença não respondeu a glucocorticoides, aminossalicilatos, azatioprina, infliximab até 10 mg/kg a cada quatro semanas nem a duas doses de vedolizumab, e cursou com enteropatia perdedora de proteínas e necessidade de nutrição parentérica [33]. A sequenciação do exoma identificou a variante heterozigótica CARD8 NM_001184900.3:c.130G>A p.(Val44Ile), também presente na mãe e na tia materna, ambas com doença de Crohn, e ausente no pai saudável (figura 1A) [33]. A anacinra, escolhida pelo aspeto histológico, levou a melhoria rápida, com descida da calprotectina fecal (figura 1J); o doente passou depois ao canacinumab a cada quatro semanas, associado ao vedolizumab, e a dose foi aumentada de 3 para 4 mg/kg por inflamação microscópica residual, com remissão clínica, crescimento normal e normalização da albumina [33]. Desenvolveu necrose avascular da anca atribuída aos glucocorticoides prévios [33]. A conduta deste relato não é tratamento de rotina: as recomendações da ECCO não incluem o bloqueio de IL-1 na doença de Crohn, e o seu uso nesta família é fora de indicação [33, 104].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da FMF foi transformado pela colquicina e pelos inibidores de IL-1, que reduziram de forma drástica a incidência de amiloidose AA [1]. Com tratamento prolongado, as taxas de complicações e a mortalidade aproximam-se das de controlos saudáveis da mesma idade [93]. As complicações raras incluem artrite destrutiva, aderências peritoneais, infertilidade e vasculite [93]. Na amiloidose AA, a evolução é dominada pela disfunção renal; a mediana de sobrevivência após o diagnóstico foi de 133 meses na série de Lachmann e colaboradores, e os doentes com SAA persistentemente inferior a 4 mg/L tiveram evolução mais favorável [92]. Na FMF, a proteinúria sem síndrome nefrótica pode estabilizar ou regredir com colquicina, ao passo que a síndrome nefrótica ou a urémia progrediram em todos os doentes da série de Zemer [41]. Os instrumentos de atividade de doença, como o AIDAI, ajudam a decidir a otimização terapêutica [1, 93].

Nas CAPS, o bloqueio de IL-1 induz remissão rápida, normaliza a PCR e a SAA, e pode melhorar as lesões cocleares e leptomeníngeas na NOMID [124, 126]. A surdez estabelecida e as lesões oculares e ósseas podem não reverter, o que justifica tratamento precoce e vigilância auditiva, oftalmológica e neurológica [8, 9, 125]. Na TRAPS, o tratamento adequado evita na maioria dos casos a amiloidose, mas as lesões retinianas e do nervo ótico podem ser irreversíveis [3]. Na MKD/HIDS, a evolução a longo prazo é relativamente benigna, e os sintomas tendem a diminuir com a idade; muitos doentes com acidúria mevalónica morrem na lactância por insuficiência respiratória [6].

O seguimento deve ser multidisciplinar (reumatologia, pediatria, nefrologia, genética médica, otorrinolaringologia e oftalmologia nas CAPS), com a periodicidade descrita na secção 7.8, monitorização da adesão terapêutica e reavaliação do aconselhamento genético na idade reprodutiva [1, 3, 10]. A informação aos doentes e famílias pode ser complementada por organizações como a Autoinflammatory Alliance e pelo registo Eurofever da PRINTO [1]. Na Europa, a rede pertinente é a ERN RITA (Rede Europeia de Referência para as imunodeficiências primárias, doenças autoinflamatórias, autoimunes e reumatológicas pediátricas), que tem uma linha específica de doenças autoinflamatórias e conta com a FMF & AID Global Association entre as organizações de doentes parceiras [151].

Prognóstico segundo os PNDS franceses. Na FMF com amiloidose AA em insuficiência renal terminal, a sobrevivência média em diálise foi de 20 a 50 meses conforme as coortes, e um único estudo não mostrou benefício dos biológicos na sobrevivência dos hemodialisados; a diálise peritoneal pode agravar a hipoalbuminemia; o transplante renal melhora o prognóstico e a sobrevivência global, que fica, contudo, abaixo da dos transplantados por outras causas, com sobrevivência do enxerto semelhante [12]. Nas CAPS, o PNDS de 2013 estimava a amiloidose em cerca de 25% dos doentes não tratados com formas de gravidade intermédia, então incurável e mortal em cerca de uma década, e uma esperança de vida reduzida na CINCA [14]. Na TRAPS, o prognóstico é em geral bom, sendo a amiloidose o risco principal [15]. O impacto socioprofissional pode ser importante: 37% dos doentes com FCAS não tratada tinham perdido o emprego ou estavam desempregados, e as sequelas podem exigir reclassificação profissional ou invalidez [14].

Vigilância segundo os PNDS franceses.

Transição e organização dos cuidados em França. Na FMF, a transição exige uma consulta conjunta de pediatria e de medicina de adultos (medicina interna ou reumatologia), com história clínica, biológica e terapêutica detalhada e inventário das complicações, sessões de educação terapêutica antes e depois, seguimento de 6 em 6 meses nos primeiros anos e abordagem do consumo de tabaco, canábis, outras drogas e álcool, da sexualidade e contraceção, do estado vacinal e do percurso escolar e profissional, segundo as recomendações da rede FAI²R de 2021; os jovens devem ser tranquilizados quanto à ausência de efeito da colquicina na fertilidade [12]. A organização francesa assenta no centro de referência das doenças autoinflamatórias e da amiloidose inflamatória (CeReMAIA), com sítio coordenador pediátrico no Kremlin-Bicêtre e sítios constitutivos em Versailles (Le Chesnay), Montpellier (criança e conselho genético) e, para adultos, nos hospitais Tenon e Pitié-Salpêtrière em Paris, no centro de referência pediátrico RAISE e numa rede de centros de competência pediátricos e de adultos que inclui os territórios ultramarinos, coordenados pela rede FAI²R (doenças autoimunes e autoinflamatórias raras) [12, 15]. As decisões terapêuticas difíceis passam por reuniões de concertação pluridisciplinar nacionais (FAI²R ou CeReMAIA), o diagnóstico genético pelos laboratórios da rede GenMAI (Montpellier, Cochin e Trousseau) e o seguimento dos doentes sob biológicos pela coorte prospetiva nacional JIRcohorte [12, 15]. As associações de doentes são a Association Française de la Fièvre Méditerranéenne Familiale et des autres Fièvres Récurrentes Héréditaires (AFFMF, com a aplicação mai-patient, que inclui o AIDAI) e, à data do PNDS das CAPS, a associação AMWS-CINCA; completam a rede a Alliance Maladies Rares, a EURORDIS, a Fédération des Maladies Orphelines, a linha Maladies Rares Info Services e o diretório nacional de programas de educação terapêutica [12, 14, 15]. As formas graves, incapacitantes ou com tratamento dispendioso podem beneficiar de afeção de longa duração «fora da lista», com reembolso integral, reavaliada periodicamente pela Segurança Social com os centros; nos doentes com incapacidade, a Maison Départementale des Personnes Handicapées pode atribuir subsídios para criança ou adulto com deficiência, prestação de compensação, cartão de invalidez (taxa de incapacidade superior a 80%) e cartão de estacionamento, e o caderno do Orphanet «Vivre avec une maladie rare en France» reúne as ajudas disponíveis [14, 15]. Esta organização nacional articula-se com a rede europeia ERN RITA [151].

11.1 Doenças associadas a NLRP1

O prognóstico do MSPC é determinado pelo risco de carcinoma espinocelular invasivo: na família tunisina, 33% dos doentes com registos disponíveis desenvolveram neoplasias malignas, uma delas com metástase óssea e amputação bilateral [55]. Nas formas com disqueratose da córnea, a opacificação pode levar à perda de visão na primeira infância [54, 76]. Na AIADK, o curso descrito vai de inflamação cutânea crónica a crises sistémicas com risco de vida, e os relatos tratados com bloqueio de IL-1 ou inibidores das JAK descrevem controlo durante dois a três anos [76, 96]. Não existem protocolos de vigilância publicados para estas doenças; a tabela combina os achados das séries com as periodicidades gerais das doenças autoinflamatórias e com as exigências de monitorização dos rótulos, e os intervalos sem fonte específica estão assinalados como extrapolação.

Fontes da tabela: [1, 3, 8, 18, 19, 54, 55, 76, 125, 133–135].

11.2 Haploinsuficiência de A20

Com tratamento adequado, o prognóstico é bom e não se espera redução significativa da esperança de vida; o GeneReviews ressalva, porém, que a doença é frequentemente refratária e que foram descritas mortes [22]. A revisão sistemática de 177 doentes registou cinco mortes à data da publicação dos respetivos artigos, e a descrição de 16 doentes da primeira coorte incluiu um doente com ulceração mucosa e gastrointestinal desde a primeira semana de vida, com perfuração intestinal e vasculite de pequenos vasos do sistema nervoso central, que morreu aos 8 anos [31, 81]. Na coorte internacional, 51,5% dos doentes tinham atividade mínima de doença na última avaliação, o que dá a medida do controlo alcançável e também do que falta [24]. As complicações determinantes do prognóstico são a hepatite que progride para cirrose e insuficiência hepática quando não tratada, a perfuração intestinal, a vasculite do sistema nervoso central, a tempestade de citocinas com linfo-histiocitose hemofagocítica, a uveíte resistente ao tratamento com perda visual e a doença renal; o risco de linfoma, embora de magnitude não quantificada, justifica atenção específica nos adultos [22, 26]. A falência secundária dos fármacos de alvo molecular é a limitação prática mais importante do seguimento a longo prazo, e a suspensão aguda da imunossupressão pode precipitar surtos graves [25, 26].

O seguimento recomendado é multidisciplinar, coordenado por reumatologia com médico de família como segundo ponto de referência, e deve ser pelo menos anual, mais frequente nos doentes com inflamação sistémica ou envolvimento de órgão [22, 26]. O limiar para pedir a avaliação de um subespecialista deve ser baixo: gastroenterologia perante sintomas de tipo doença inflamatória intestinal, neurologia perante meningite assética ou polirradiculoneuropatia, oftalmologia perante sintomas de inflamação ocular, endocrinologia perante doença tiroideia ou diabetes de tipo 1, nefrologia perante nefrite, hematologia perante citopenias, imunologia perante imunodeficiência e cardiologia perante vasculite coronária [22].

Fontes da tabela: [22, 26, 101].

11.3 Haploinsuficiência de RelA

Não existem dados de prognóstico a longo prazo nem protocolo de vigilância publicado para a doença inflamatória associada a RELA. A informação disponível é a de que a maioria dos doentes responde aos glucocorticoides nos episódios agudos e que os inibidores do TNF mantiveram a remissão nos doentes mais graves, incluindo a doente índice, dependente desse tratamento; cinco dos 43 doentes publicados não necessitaram de tratamento, e um doente com citopenias autoimunes refratárias ficou em remissão após transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas [27, 29, 58]. Os desfechos adversos descritos são a perda visual por aumento da pressão intraocular com adelgaçamento do nervo ótico, a neurite ótica recorrente, a colite com úlceras e estenose, a nefrite lúpica com pericardite no subgrupo dominante-negativo e, num lactente, a morte súbita inexplicada com massa óssea elevada; nenhum destes desfechos foi quantificado em termos de risco [29, 31]. A vigilância que se segue transpõe a das doenças autoinflamatórias e da haploinsuficiência de A20 para os órgãos efetivamente descritos nesta entidade, e os intervalos sem fonte específica estão assinalados como extrapolação.

Fontes da tabela: [8, 22, 27–29, 31, 58, 125, 138, 139].

11.4 Doença inflamatória intestinal associada a CARD8

Não existem dados de prognóstico a longo prazo nem protocolo de vigilância próprio. Na família índice, a doença causou ressecções intestinais repetidas numa adulta e, no adolescente, uma doença refratária que só remitiu com bloqueio de IL-1, com remissão clínica mantida durante o seguimento publicado [33]. A vigilância segue a da doença de Crohn e, quando se usam inibidores de IL-1, a das doenças autoinflamatórias tratadas com esses fármacos.

Fontes da tabela: [1, 3, 8, 33, 38, 62, 104, 117, 121, 125, 138, 139].

12. Resumo e Considerações Finais

As febres periódicas hereditárias partilham uma via final de ativação do inflamassoma e de produção de IL-1β, mas diferem nos genes, nos modos de herança, na duração das crises e nas manifestações de órgão. A FMF, causada por variantes de ganho de função em MEFV com herança recessiva (e transmissão aparentemente dominante em algumas famílias), produz crises de um a três dias com peritonite, pleurite, monoartrite e eritema erisipeloide; o seu diagnóstico é clínico, apoiado pelos critérios de Tel-Hashomer, Yalçınkaya-Özen ou Eurofever/PRINTO e por variantes bialélicas, sendo p.Met694Val, p.Met694Ile, p.Met694del e p.Met680Ile marcadores de gravidade e de risco de amiloidose. A colquicina contínua, em doses ajustadas à idade e à função renal, previne os ataques e a amiloidose AA; a resistência, definida após confirmação da adesão, é indicação para canacinumab ou anacinra. As CAPS, por ganho de função de NLRP3 com herança dominante, formam um espectro desde a FCAS até à CINCA/NOMID, com surdez neurossensorial, meningite crónica e artropatia por sobrecrescimento epifisário; o mosaicismo somático é uma causa relevante de testes germinativos negativos. A TRAPS, por variantes do domínio extracelular de TNFRSF1A, provoca crises de mais de uma semana com mialgia migratória e edema periorbitário; responde ao bloqueio de IL-1 e, em segunda linha, ao etanercept, devendo evitar-se os anticorpos monoclonais anti-TNF e a sobreinterpretação de variantes de baixa penetrância como p.Arg121Gln. A MKD integra o diagnóstico diferencial, com crises de três a sete dias desencadeadas por vacinas e resposta ao canacinumab. As doses de colquicina e dos inibidores de IL-1 diferem entre os rótulos da FDA e da EMA, e a disponibilidade dos fármacos varia entre regiões, sendo o rilonacept inexistente no mercado europeu. Nas fontes consultadas não se identificaram estudos de prevalência no Brasil, em Portugal nem na América Latina. Não surgiram novas autorizações nestas doenças nos últimos 12 meses, e os inibidores orais do NLRP3 permanecem em fase 2, com resultados divulgados sobretudo por comunicado do promotor. Os PNDS franceses da HAS (FMF 2022, CAPS 2013, TRAPS 2018) acrescentam regras operacionais — genótipo confirmatório, incerto e não conclusivo, prova terapêutica com colquicina, critérios de controlo, de intensificação e de redução, corticoterapia e anacinra a pedido na TRAPS, calendários de vigilância e organização em centros de referência — e divergem das recomendações internacionais e dos rótulos em doses máximas, prazos de redução, esquemas do canacinumab na TRAPS, aconselhamento reprodutivo e gravidez sob inibidores de IL-1.

As doenças associadas a NLRP1 estendem o conceito de inflamassomopatia às barreiras epiteliais: variantes de ganho de função do sensor predominante nos queratinócitos causam o MSPC, com queratoacantomas palmoplantares e conjuntivais e risco de carcinoma espinocelular, a AIADK, com disqueratose, artrite e autoinflamação, e a JRRP sindrómica, com transmissão dominante ou recessiva consoante a variante. O diagnóstico depende do reconhecimento do fenótipo epitelial e da inclusão de NLRP1 no estudo genético, e o tratamento assenta em retinoides, cirurgia, bloqueio de IL-1 e inibidores das JAK, com evidência limitada a relatos de casos.

As doenças autoinflamatórias de tipo Behçet da via NF-κB canónica juntam-se a este artigo por um mecanismo comum: a perda de um travão da sinalização do NF-κB a jusante do recetor do TNF. Na haploinsuficiência de A20, variantes heterozigóticas de perda de função de TNFAIP3 retiram metade da enzima que edita as cadeias de ubiquitina e termina a ativação do NF-κB, e o resultado é uma doença de desregulação imunitária que combina ulceração orogenital em mais de 70% dos doentes, febre recorrente, inflamação intestinal de tipo doença de Crohn, artrite não erosiva, autoanticorpos em mais de 70%, tiroidite, hepatite autoimune, citopenias, vasculite do sistema nervoso central e, numa minoria significativa, défice humoral; o início é em geral antes dos 10 anos, a penetrância aproxima-se de 96%, não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida, e as manifestações autoinflamatórias predominam na infância e as autoimunes na adolescência e na idade adulta. O diagnóstico é molecular e exige, quando a sequenciação é negativa, a procura de deleções de 6q23; as variantes missense raras ficam largamente como de significado incerto e exigem ensaios funcionais não disponíveis na prática clínica, e as variantes comuns do gene são alelos de risco de doenças autoimunes e não diagnóstico mendeliano. O tratamento é integralmente fora de indicação e guia-se pelo fenótipo e por biomarcadores: colquicina e inibidores da fosfodiesterase 4 na doença ligeira e mucosa, bloqueio de IL-1 na autoinflamação, inibição do TNF na doença intestinal e articular, inibidores das cinases Janus na assinatura de interferão elevada e na doença de tipo lúpico, e transplante alogénico na doença refratária; a falência secundária dos biológicos e o risco de ressalto com a suspensão abrupta são os problemas práticos dominantes. A doença inflamatória associada a RELA resulta da perda de metade da subunidade transativadora do NF-κB ou de um efeito dominante-negativo das proteínas truncadas do segmento 3' do gene, e traduz-se em ulceração mucocutânea orogenital crónica dependente do TNF, com exantema, artrite e febre, poucas infeções e autoimunidade sobretudo no subgrupo dominante-negativo, que tem assinatura de interferão de tipo I e doença mais grave. Ambas se transmitem de forma autossómica dominante com penetrância incompleta e expressividade muito variável dentro da mesma família, ambas imitam a doença de Behçet e são por isso sistematicamente diagnosticadas com atraso de vários anos, e em nenhuma existe diretriz, biomarcador confirmatório, ensaio clínico registado nem estimativa de prevalência populacional validada; as fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil. A implicação clínica imediata é de indicação de teste: perante ulceração orogenital recorrente com início na infância, inflamação intestinal precoce, citopenias imunes ou acumulação de diagnósticos imunológicos, o estudo genético que inclua TNFAIP3 e RELA altera o seguimento, o aconselhamento familiar e a escolha terapêutica.

A doença inflamatória intestinal associada a CARD8 mostra o outro lado dos inflamassomas: em vez de um sensor ativado, perde-se um regulador. A variante p.(Val44Ile), restrita à isoforma T60, impede o CARD8 de reter o NLRP3 e de travar as isoformas normais, e causou, numa família de três afetados, doença de Crohn com IL-1β elevada, refratária aos inibidores do TNF no probando e responsiva ao bloqueio de IL-1. A associação continua provisória, com uma variante de significado incerto no ClinVar, e a identificação de uma variante de CARD8 exige o transcrito MANE na análise, a separação das variantes frequentes associadas à PFAPA e a outras doenças inflamatórias, e o estudo de segregação antes de qualquer conclusão causal ou decisão reprodutiva.

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