Farmacogenética HLA das Reações Cutâneas Adversas Graves (SSJ/NET, DRESS)

Suscetibilidade a reação cutânea adversa grave determinada por alelos do complexo principal de histocompatibilidade de classe I

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As reações cutâneas adversas graves formam um grupo de doenças mucocutâneas desencadeadas por fármacos, raras em termos absolutos e frequentes o suficiente em termos de prescrição para constituírem uma causa evitável de morte hospitalar. A síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica partilham características clínicas e histopatológicas e diferem na extensão do descolamento epidérmico; ambas se caracterizam por febre alta, mal-estar e um exantema bolhoso de evolução rápida, composto por máculas e lesões em alvo, acompanhado de envolvimento mucoso [1]. Quando o descolamento é muito extenso e o prognóstico mau, com taxas de morte de 30 a 40%, a condição designa-se necrólise epidérmica tóxica; as formas menos extensas designam-se síndrome de Stevens-Johnson ou sobreposição entre as duas [1]. A reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos constitui um fenótipo distinto, de latência mais longa e com envolvimento visceral dominante, cuja mortalidade, no caso da carbamazepina, foi estimada até 10% [1].

O que torna este grupo um tema de genética médica não é a existência de uma doença hereditária, mas a demonstração de que a suscetibilidade a uma reação idiossincrásica potencialmente fatal se concentra em portadores de determinados alelos do complexo principal de histocompatibilidade de classe I. O artigo fundador é de 2004: Chung e colaboradores descreveram, numa carta à revista Nature, um marcador para a síndrome de Stevens-Johnson, estudando 44 doentes han chineses residentes em Taiwan com síndrome de Stevens-Johnson induzida por carbamazepina, cinco deles com sobreposição de necrólise epidérmica tóxica, contra 101 doentes tratados com carbamazepina durante pelo menos três meses sem reação adversa e 93 indivíduos normais [1, 26]. Todos os doentes que desenvolveram a síndrome transportavam o alelo HLA-B*1502, contra 3% do grupo tolerante e 8,6% dos controlos normais; usando o grupo tolerante como referência, o valor preditivo positivo foi de 93,6% e o valor preditivo negativo de 100%, com sensibilidade de 100% e especificidade de 97% enquanto teste [1]. A dimensão do efeito foi confirmada numa coorte ampliada de 60 doentes chineses, com uma razão de probabilidades de 1357 e um valor de p de 1,6 × 10⁻⁴¹, em que 59 dos 60 doentes transportavam o alelo contra 6 de 144 controlos tolerantes (4,2%); nessa mesma análise, não houve associação com 31 doentes que tinham sofrido reações adversas não bolhosas, o que indicou desde logo que a associação é específica dos fenótipos bolhosos [1].

No ano seguinte, a mesma equipa transpôs o paradigma para um fármaco de uso muito mais disseminado. Hung e colaboradores genotiparam 51 doentes com reação cutânea adversa grave induzida por alopurinol e 228 controlos, dos quais 135 tolerantes ao fármaco e 93 saudáveis: o alelo HLA-B*5801 estava presente em todos os 51 doentes, contra 15% dos tolerantes e 20% dos saudáveis, com valores de p de 4,7 × 10⁻²⁴ e 8,1 × 10⁻¹⁸ [1, 27]. Estes dois pares, carbamazepina e alopurinol, continuam a ser os que sustentam a prática, porque conjugam um fármaco de primeira linha, uma reação grave e uma frequência alélica elevada nas populações onde o fármaco é mais prescrito.

A extensão do princípio às populações europeias exigiu um alelo diferente e uma arquitetura de estudo diferente. McCormack e colaboradores realizaram um estudo de associação de genoma completo em 22 indivíduos com síndrome de hipersensibilidade induzida por carbamazepina, 43 com exantema maculopapular induzido pelo mesmo fármaco e 3987 controlos, todos de ascendência europeia, com replicação em 145 indivíduos [1, 28]. O alelo HLA-A*3101, com prevalência de 2 a 5% nas populações do norte da Europa, associou-se à síndrome de hipersensibilidade com um valor de p de 3,5 × 10⁻⁸, e a genotipagem de seguimento confirmou-o como fator de risco para a síndrome de hipersensibilidade (razão de probabilidades 12,41; intervalo de confiança de 95% 1,27 a 121,03), para o exantema maculopapular (8,33; 3,59 a 19,36) e para a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica (25,93; 4,93 a 116,18) [1]. O dado que tornou este resultado utilizável em clínica é a tradução em risco absoluto: a presença do alelo aumentou o risco de 5,0% para 26,0% e a sua ausência reduziu-o de 5,0% para 3,8% [1, 15]. Um estudo de associação de genoma completo japonês identificou independentemente o mesmo alelo como fator de risco de reações adversas cutâneas induzidas por carbamazepina [29].

A heterogeneidade por ascendência não é um detalhe acessório mas o eixo organizador de todo o tema. Já em 1987, um estudo europeu associara a necrólise epidérmica tóxica por anti-inflamatórios não esteroides do tipo oxicam aos antigénios HLA-A2 e HLA-B12 [1]. Em 2007, Ueta e colaboradores examinaram os genes HLA-A, HLA-B e HLA-C de 40 doentes japoneses com síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica com complicações oculares e de 113 voluntários saudáveis japoneses, e encontraram associação forte com HLA-A*0206 (p corrigido inferior a 0,0005; razão de probabilidades 5,1), sem associação de HLA-B nem de HLA-C — um resultado completamente diferente dos dados obtidos em han chineses de Taiwan e em doentes caucasianos, o que levou os autores a concluir que existem diferenças étnicas fortes na associação entre HLA e a síndrome [1]. O título de um dos trabalhos europeus do mesmo período, «a marker for Stevens-Johnson syndrome: ethnicity matters», resume a lição [1].

A nomenclatura clínica destas entidades estabilizou antes da genética. Em 1993, Bastuji-Garin e colaboradores propuseram uma classificação consensual em cinco categorias, baseada no padrão das lesões semelhantes a eritema multiforme — alvos típicos, alvos atípicos elevados ou planos, e máculas purpúricas — e na extensão do descolamento epidérmico, acompanhada de um atlas de fotografias e esquemas; quatro avaliadores não médicos a usar o atlas mostraram concordância excelente com cinco peritos que não o usavam, na avaliação de 28 casos [30]. Essa classificação continua a ser a base do diagnóstico e dos registos. A evolução conceptual posterior foi de unificação: a diretriz alemã de 2024 formula explicitamente que a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica são hoje consideradas variantes de uma só entidade de doença, com graus variáveis de gravidade, designada necrólise epidérmica [3]. O registo europeu RegiSCAR, por sua vez, demonstrou que a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos é um fenótipo próprio, e não uma forma atenuada da necrólise epidérmica, pelas suas características clínicas e biológicas, pelos fármacos causadores e pela relação temporal [19].

A genotipagem pré-prescrição não nasceu com o HLA, o que ajuda a situar o que nela é específico. Há décadas que a genética clínica trabalha com suscetibilidades farmacogenéticas de arquitetura mendeliana: a deficiência de butirilcolinesterase, de herança autossómica recessiva, provoca bloqueio neuromuscular prolongado após suxametónio, e a frequência do alelo atípico em caucasianos é de 0,017, o que dá uma frequência de homozigóticos de cerca de 1 em 3500; a hipertermia maligna, de herança autossómica dominante, afeta cerca de 1 em 20 000 doentes anestesiados, com prevalência global estimada em 1 em 10 000, e a introdução do dantroleno reduziu a letalidade de 70% para 5% [31]. Em paralelo, a farmacogenética de enzimas de metabolização consolidou a genotipagem prévia à administração como norma: a variação ampla na resposta e a ocorrência de toxicidade com tiopurinas relacionam-se com o polimorfismo das enzimas de inativação, e as diretrizes internacionais determinam a avaliação de TPMT e de NUDT15 antes da administração; no caso das fluoropirimidinas, a deficiência parcial de di-hidropirimidina desidrogenase afeta 3 a 8% da população caucasiana e a completa 0,1 a 0,5%, e o teste prévio é fortemente recomendado pela Agência Europeia de Medicamentos [32]. A diferença essencial entre esses modelos e o do HLA está no mecanismo e, por consequência, na ação clínica: na toxicidade farmacocinética a dose pode ser reduzida, porque o dano depende da concentração; na reação imunológica restrita a um alelo, a única ação eficaz é não dar o fármaco [4, 32].

O precedente que mais aproximou o HLA da prática universal foi o do abacavir. A associação entre HLA-B*57:01 e a hipersensibilidade ao abacavir inaugurou o campo das correlações entre reações adversas e genótipos HLA e continua a ser o único caso em que o rastreio é exigido a todos os doentes, independentemente da ascendência: nos ensaios clínicos realizados antes do rastreio, a hipersensibilidade foi relatada em aproximadamente 206 de 2670 doentes (8%), e a incidência de reações suspeitas caiu para 1% quando os portadores do alelo foram excluídos [33, 34]. É este o arco histórico do texto: de um marcador descrito numa carta de uma página em 2004 a um conjunto de quatro diretrizes de implementação e de advertências em caixa nos rótulos de fármacos prescritos a milhões de pessoas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Os genes HLA de classe I e a arquitetura da apresentação peptídica

O gene HLA-B, situado em 6p21.33, codifica a cadeia pesada de uma molécula apresentadora de antigénio de classe I do complexo principal de histocompatibilidade. Emparelhada com a beta-2 microglobulina, essa molécula expõe péptidos intracelulares de cerca de 8 a 13 aminoácidos, gerados pelo proteassoma constitutivo e pelo proteassoma induzido pelo interferão gama, em praticamente todas as células nucleadas, para reconhecimento por linfócitos T CD8 positivos restritos a HLA-B [4]. O gene HLA-A, em 6p22.1 (OMIM 142800), codifica uma cadeia pesada homóloga que apresenta péptidos víricos, tumorais e próprios ao mesmo tipo de linfócitos, com restrição a HLA-A [5, 35]. O HLA-C, também em 6p21.33, acrescenta a função de ligando dominante dos recetores semelhantes a imunoglobulina das células exterminadoras naturais, incluindo as células exterminadoras naturais uterinas na placenta [6].

A especificidade de cada molécula é determinada por resíduos de ancoragem do péptido, sobretudo nas posições 2 e 9, que se alojam na fenda formada pelos domínios alfa1 e alfa2, codificados pelos exões 2 e 3 [4, 5]. São precisamente esses dois exões que concentram o polimorfismo, e é aí que reside a chave para compreender a natureza do risco. O HLA-B é o gene mais polimórfico do genoma humano e já foram descritos mais de 6000 alelos de HLA-A, o que torna a interpretação dependente de tipagem ao nível do alelo e não de leitura de variantes [4, 5].

2.2. Porque não há aqui uma deficiência nem uma doença

Descrever estes loci em termos de deficiência é um erro de categoria. O HLA-B não é uma enzima nem uma proteína estrutural cuja perda cause doença: é um recetor apresentador de péptidos, e os alelos clinicamente importantes codificam moléculas plenamente funcionais que apresentam um repertório peptídico diferente [4]. Os alelos de risco não são proteínas danificadas, são proteínas diferentes, e as reações que predizem resultam de respostas de linfócitos T CD8 positivos restritas a essas moléculas em concreto, não de qualquer perda de função [4, 5]. Não existe ensaio bioquímico que meça um défice de HLA-B ou de HLA-A, e um achado em HLA-B num relatório de sequenciação é um alelo, herdado de forma codominante como qualquer tipo HLA, que não diagnostica uma doença nem comporta risco de recorrência mendeliano [4].

Esta conclusão está inscrita na própria nomenclatura das bases de referência. O OMIM reúne as entidades sob a entrada 608579, intitulada «suscetibilidade a reação cutânea adversa grave», e escreve todos os fenótipos entre chaves, notação reservada a locus de suscetibilidade: a suscetibilidade à síndrome de Stevens-Johnson, à reação cutânea adversa grave induzida por alopurinol e à síndrome de hipersensibilidade induzida por carbamazepina foi associada a alelos HLA de classe I, e é por isso que a entrada leva o sinal de cardinal [1]. O ClinGen não tem asserção de validade gene-doença para HLA-A nem para HLA-B, o GenCC não tem submissão e o UniProt não registou anotação de doença para HLA-A; nenhum dos dois genes figura nas tabelas de acionabilidade do ClinGen, porque essa curadoria trata pares gene-condição monogénicos [4, 5]. A acionabilidade clínica destes loci é real mas vive noutro enquadramento, o da farmacogenética de implementação e da rotulagem regulamentar.

2.3. Alelos de risco, nomenclatura e o seu mapeamento no OMIM

A nomenclatura dos alelos HLA segue a convenção da base IMGT/HLA, com campos separados por dois pontos que especificam o grupo alélico e a proteína, e com campos adicionais para variação sinónima e não codificante. Os rótulos regulamentares usam a notação histórica de quatro dígitos sem dois pontos, o que exige equivalência explícita: HLA-B*1502 corresponde a HLA-B*15:02, HLA-B*5801 a HLA-B*58:01, HLA-A*3101 a HLA-A*31:01 e HLA-B*5701 a HLA-B*57:01 [13, 14, 33]. Não se aplica aqui a nomenclatura de variantes de nucleótido ou de proteína das doenças mendelianas, nem existe transcrito de referência único a partir do qual se defina uma variante patogénica: a unidade de análise é o alelo. O OMIM reconhece os dois alelos principais como variantes alélicas selecionadas de HLA-B: a entrada 142830.0002 corresponde a HLA-B*1502 e está rotulada «suscetibilidade a reação cutânea adversa grave», com a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica incluídas, e a entrada 142830.0004 corresponde a HLA-B*5801; a entrada 142830.0001, HLA-B27, pertence a um domínio distinto, o da espondilite ancilosante [8].

A cartografia fina da região mostrou, no trabalho de confirmação em 60 doentes chineses, ligação significativa da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica ao alelo T de um polimorfismo T/G, o rs3130690, localizado perto de HLA-B — resultado compatível com a ideia de que o sinal pertence ao haplótipo e não a uma variante funcional isolada fora do gene [1].

2.4. Mecanismo da reação: do reconhecimento à morte do queratinócito

O modelo mecanístico mais sustentado é o da ligação direta do fármaco, ou de um seu metabolito, à fenda peptídica de uma molécula HLA específica, com alteração do repertório apresentado e ativação de linfócitos T CD8 positivos. A demonstração experimental mais limpa deste princípio obteve-se num par distinto, o da vancomicina com HLA-A*32:01: em células mononucleares de sangue periférico de dadores saudáveis, a ativação de linfócitos T naive pela vancomicina foi significativamente mais forte nos dadores que expressavam o alelo; os clones responsivos CD4 e CD8 positivos expressavam níveis elevados de CXCR3 e CCR4 e secretavam interferão gama, interleucina 13 e moléculas citolíticas; e a ativação dos clones CD8 positivos era restrita à classe I e dependia de uma interação de ligação direta da vancomicina ao HLA, sem necessidade de processamento [36]. Vários desses clones mostraram reatividade cruzada com teicoplanina e daptomicina, o que oferece explicação para as reações à teicoplanina observadas em doentes hipersensíveis à vancomicina e ilustra como a especificidade do alelo pode acomodar mais de um ligando [36].

A jusante do reconhecimento, duas vias efetoras foram caracterizadas. A primeira é a do ligando de Fas: Viard e colaboradores detetaram níveis elevados de ligando de Fas solúvel no soro de doentes com necrólise epidérmica tóxica, mostraram que os queratinócitos desses doentes produziam o ligando e que este induzia apoptose queratinocítica, e verificaram que a incubação de queratinócitos com imunoglobulina endovenosa inibia completamente a apoptose mediada por Fas, por via de uma imunoglobulina anti-Fas naturalmente presente na preparação; dez doentes tratados com imunoglobulina endovenosa mostraram reversão rápida da progressão da doença cutânea [1]. A segunda via, descrita por Chung e colaboradores em 2008, revelou-se quantitativamente dominante: as células frescas do líquido das bolhas das lesões consistiam sobretudo em linfócitos T citotóxicos e células exterminadoras naturais, e tanto o líquido como as células eram citotóxicos; o perfil de expressão génica identificou a granulisina como a molécula citotóxica mais expressa, com concentrações no líquido das bolhas duas a quatro ordens de magnitude superiores às de perforina, granzima B e ligando de Fas solúvel; a depleção de granulisina reduziu a citotoxicidade; no líquido das bolhas a granulisina estava na forma secretória de 15 quilodáltons, e a injeção dessa forma na pele de rato reproduziu as características da doença [1]. A conclusão dos autores foi que a granulisina secretória é a molécula-chave da morte queratinocítica disseminada e que a citotoxicidade mediada por linfócitos T ou por células exterminadoras naturais não exige contacto celular direto, ao contrário da via Fas/ligando de Fas [1]. A variação no gene GNLY, que codifica a granulisina, figura no OMIM como associação pendente de confirmação com a suscetibilidade à necrólise epidérmica tóxica [1].

Esta cascata explica também porque o antagonismo do fator de necrose tumoral alfa tem efeito clínico: no ensaio aleatorizado que testou o etanercepto, o fármaco diminuiu a secreção de fator de necrose tumoral alfa e de granulisina no líquido das bolhas e no plasma, com reduções de 45,7% a 62,5% após o tratamento, e duplicou a percentagem de linfócitos T reguladores, variação relacionada com a mortalidade na doença grave [37].

2.5. Especificidade de alelo e de fenótipo

A associação não é promíscua, e essa precisão é clinicamente decisiva. O HLA-B*15:02 prediz a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica de forma específica e quase exclusiva em pessoas de ascendência asiática, e o rótulo americano registou explicitamente que não se verificou que o alelo predissesse reações cutâneas menos graves, como o exantema maculopapular, nem a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos [5, 13]. Na coorte chinesa de confirmação, não houve associação com 31 doentes que tiveram reações não bolhosas, o que sustenta a especificidade para o fenótipo bolhoso [1]. O HLA-A*31:01, pelo contrário, prediz um leque mais amplo — síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, exantema maculopapular e reação com eosinofilia e sintomas sistémicos — e foi identificado em pessoas de ascendência europeia, coreana e japonesa, o que o torna o alelo relevante nas populações onde o HLA-B*15:02 é praticamente ausente [5, 15]. A dissociação foi demonstrada de forma direta num estudo canadiano de 42 crianças de ascendências diversas com reações de hipersensibilidade à carbamazepina, em que o HLA-A*3101 se associou à síndrome de hipersensibilidade (razão de probabilidades 26,4; p = 0,0025) e ao exantema maculopapular (8,6; p = 0,0037) mas não à síndrome de Stevens-Johnson, enquanto o HLA-B*1502 se associou à síndrome de Stevens-Johnson (38,6; p = 0,002) mas não aos outros dois fenótipos [1].

2.6. Modificadores, alelos protetores e fatores não HLA

O alelo de risco é necessário mas não suficiente, e a investigação dos últimos anos identificou tanto modificadores de risco como alelos aparentemente protetores. O HLA-B*07:02 é um marcador potencialmente protetor da hipersensibilidade grave à carbamazepina em caucasianos: estava ausente nos doentes com hipersensibilidade grave e presente em indivíduos tolerantes e com reações ligeiras, e uma única cópia poderia reduzir marcadamente o risco, com o mecanismo proposto de polarização da resposta para o tipo Th2, que contraria a patogénese mediada por Th1; o próprio achado carece de validação em coortes independentes [38]. Na população asiática, HLA-B*40:01, HLA-B*46:01 e HLA-B*58:01 foram identificados como fatores protetores fortes contra a necrólise epidérmica induzida por carbamazepina, o que mostra que o mesmo alelo pode ser de risco para um fármaco e protetor para outro [38].

Fora do complexo principal de histocompatibilidade, polimorfismos de CYP2C19*2 (NM_000769.4:c.681G>A, p.(Pro227=), rs4244285) e CYP2C19*3 (NM_000769.4:c.636G>A, p.(Trp212Ter), rs4986893) foram associados a maior suscetibilidade à necrólise epidérmica relacionada com carbamazepina, e o polimorfismo de EPHX1 NM_000120.4:c.337T>C, p.(Tyr113His), poderá agravar a gravidade da reação por aumentar a concentração do metabolito tóxico carbamazepina-10,11-epóxido em doentes com epilepsia [38]. No caso da fenitoína, a interação entre genes é explícita na rotulagem e na diretriz: estudos retrospetivos de caso-controlo de associação de genoma completo em doentes de ascendência do Sudeste Asiático identificaram risco aumentado de reações cutâneas graves em portadores da variante de função diminuída CYP2C9*3 (NM_000771.4:c.1075A>C, p.(Ile359Leu), rs1057910), que está também associada a depuração diminuída do fármaco — isto é, o mesmo doente pode acumular um risco imunológico ligado ao HLA e um risco farmacocinético ligado ao citocromo [23, 41].

Há ainda indício de efeito de dose do alelo: a homozigotia para HLA-B*58:01 confere risco excecionalmente elevado de reação cutânea adversa grave por alopurinol [38]. Do lado do fármaco, o risco de necrólise epidérmica por alopurinol está restringido ao uso de curta duração, até cerca de oito semanas, e mostra padrão dependente da dose, com doses diárias de 200 mg ou mais a correlacionarem-se com risco significativamente elevado [38]. O alopurinol é um análogo estrutural da hipoxantina e inibidor da xantina oxidase, a enzima que converte hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico, e é metabolizado no análogo oxipurinol, também inibidor da enzima, a quem se atribui a maior parte da ação farmacológica [14, 42]. Como o oxipurinol se acumula na insuficiência renal, a conjugação de doença renal crónica com o alelo de risco é reconhecida no rótulo europeu como agravante do risco de reação [16].

2.7. O problema técnico da genotipagem do agrupamento HLA

A diversidade alélica extrema e a semelhança de sequência entre os genes do agrupamento HLA tornam a atribuição de alelo difícil a partir de leituras curtas alinhadas contra um genoma de referência único. O HLA-C não pode ser genotipado de forma fiável por chamada de variantes nessas condições, e o mesmo princípio se aplica a HLA-A e a HLA-B: é necessária tipagem dedicada, por métodos dirigidos ou por algoritmos específicos de HLA [6]. A consequência prática é que uma variante assinalada em HLA-B num relatório de exoma ou de genoma de rotina é, por regra, diversidade alélica normal ou artefacto de mapeamento, e não um achado patogénico [6]. O rótulo europeu da carbamazepina é explícito quanto ao método exigido: recomenda genotipagem de HLA-B*1502 de alta resolução, com o resultado a considerar-se positivo se forem detetados um ou dois alelos e negativo se não forem detetados nenhum [15].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Necrólise epidérmica: da erupção ao descolamento

A necrólise epidérmica instala-se tipicamente entre o quarto e o vigésimo oitavo dia após o início da toma regular do fármaco, com um pródromo de febre alta e mal-estar que antecede ou acompanha a erupção [1, 18]. A lesão elementar é a mácula eritematosa ou purpúrica, ou o alvo atípico plano, que surge de forma simétrica no tronco e na face e progride em horas a dias para a formação de bolhas e para o descolamento epidérmico em folha, com sinal de Nikolsky positivo [20, 30]. O envolvimento mucoso é regra e precede frequentemente o cutâneo: erosões orais dolorosas com crostas hemorrágicas periorais, conjuntivite com secreção mucopurulenta e edema palpebral, e lesões genitais e anais [20].

A extensão do descolamento é, ao mesmo tempo, o critério de classificação e o principal determinante de prognóstico: até 10% da superfície corporal fala-se de síndrome de Stevens-Johnson, entre 10% e 30% de sobreposição, e acima de 30% de necrólise epidérmica tóxica [30]. Quando o descolamento é muito extenso, as taxas de morte situam-se entre 30 e 40% [1]. No caso publicado em Uganda, o descolamento ultrapassava 10% da superfície corporal, com envolvimento predominante da face, pescoço, tronco e extremidades, e nos membros havia já erosões com reepitelização precoce em algumas áreas enquanto outras continuavam a descolar [20].

3.2. Reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos

O fenótipo da reação com eosinofilia e sintomas sistémicos é temporal e visceralmente distinto. No registo prospetivo RegiSCAR, dos 201 casos potenciais inscritos entre 2003 e meados de 2009, 117 foram validados como provável ou definitivo por um sistema de pontuação normalizado, com razão de homens para mulheres de 0,80 [19]. Para além do exantema, presente em todos, as características principais foram eosinofilia em 95%, envolvimento visceral em 91%, febre alta em 90%, linfócitos atípicos em 67%, envolvimento mucoso ligeiro em 56% e linfadenopatia em 54% [19]. A reação foi protraída em todos os doentes menos dois, e dois doentes morreram na fase aguda [19]. O intervalo mediano entre a toma do fármaco e o início foi de 22 dias, com intervalo interquartil de 17 a 31 dias, para os fármacos com causalidade provável ou muito provável — uma latência substancialmente mais longa do que a da necrólise epidérmica [19].

O rótulo da carbamazepina descreve a mesma entidade como apresentando-se tipicamente, embora não exclusivamente, com febre, exantema, linfadenopatia e edema facial, em associação com envolvimento de outros sistemas, como hepatite, nefrite, anomalias hematológicas, miocardite ou miosite, por vezes a lembrar uma infeção vírica aguda, e nota que alguns destes eventos foram fatais ou potencialmente fatais [13]. A mortalidade da síndrome de hipersensibilidade induzida por carbamazepina foi estimada até 10% [1]. No caso da vancomicina, a apresentação com reação com eosinofilia e sintomas sistémicos dominou a casuística de lesão hepática: em 9 casos atribuídos a vancomicina endovenosa dentro de 1697 casos de lesão hepática induzida por fármacos nos Estados Unidos entre 2004 e 2021, oito apresentaram-se com este fenótipo, a lesão hepática variou de hepatocelular a colestática e de ligeira em cinco doentes a fatal em um, e nos sobreviventes tanto a lesão hepática como a reação resolveram [39].

3.3. Fenótipos de gravidade intermédia e entidades contíguas

O exantema maculopapular é a reação cutânea medicamentosa mais frequente e, apesar de não ser por si potencialmente fatal, integra o espetro associado ao HLA-A*31:01, que foi identificado como fator de risco para esse fenótipo com razão de probabilidades de 8,33 (intervalo de confiança de 95% 3,59 a 19,36) [1]. A pustulose exantemática generalizada aguda consta como reação cutânea adversa grave distinta no rótulo da fenitoína e, no rótulo europeu da carbamazepina, entre as reações associadas ao HLA-A*31:01 de gravidade inferior à da necrólise epidérmica [15, 41].

Duas entidades merecem destaque por imitarem a necrólise epidérmica. A erupção fixa a fármaco apresenta-se com manchas circunscritas, únicas ou múltiplas, que ocorrem no mesmo local a cada exposição ao fármaco responsável; com exposição repetida, as lesões podem progredir para erupção fixa bolhosa generalizada, reação cutânea grave que pode assemelhar-se à síndrome de Stevens-Johnson e à necrólise epidérmica tóxica, e que o rótulo da carbamazepina trata como motivo de suspensão definitiva do fármaco [13]. A dermatose bolhosa por imunoglobulina A linear induzida por vancomicina foi descrita a imitar a necrólise epidérmica, com resposta a etanercepto [43].

3.4. A hipersensibilidade ao abacavir como fenótipo próprio

A hipersensibilidade ao abacavir ilustra um fenótipo multiorgânico que não é primariamente uma dermatose. As reações, graves e por vezes fatais, incluíram falência multiorgânica e anafilaxia e ocorreram tipicamente nas primeiras seis semanas de tratamento, com tempo mediano até ao início de nove dias, embora possam surgir em qualquer momento [33]. A sua característica clínica mais perigosa é a resposta à reexposição: após uma reação, nunca se deve reiniciar o abacavir nem qualquer produto que o contenha, independentemente do estado do alelo, porque podem ocorrer sintomas mais graves, incluindo hipotensão potencialmente fatal e morte, em horas [33].

3.5. História natural com e sem tratamento, e o que cada número mede

A distinção entre história natural e doença tratada é particularmente delicada neste domínio, porque a suspensão precoce do fármaco é, em si, o principal ato terapêutico. Os números de mortalidade disponíveis descrevem doentes com retirada do fármaco e cuidados de suporte, não doentes sem qualquer intervenção.

Os preditores de mortalidade identificados na série americana foram a idade crescente, o número crescente de doenças crónicas, a infeção (septicemia, pneumonia, tuberculose), a neoplasia hematológica (linfoma não Hodgkin, leucemia) e a insuficiência renal, todos com valores de p iguais ou inferiores a 0,03 [17]. A sobreposição entre síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica apresentou, nessa série, a mortalidade ajustada mais elevada das três categorias, 19,4%, e associou-se a raça não branca, em particular asiática (razão de probabilidades 3,27; intervalo de confiança de 95% 3,02 a 3,54) e negra (2,01; 1,92 a 2,10) [17]. Essa associação mede acesso, composição da população hospitalizada e padrões de prescrição, além de risco genético, e não deve ser lida como estimativa de risco individual.

Uma nota de vigilância que decorre da farmacologia dos próprios fármacos implicados: nas doenças raras em que a carbamazepina é o tratamento mais eficaz, como as síndromes de dor neuropática por SCN9A, o acompanhamento inclui a monitorização dos efeitos adversos conhecidos do fármaco, a saber a síndrome de Stevens-Johnson, a toxicidade hepática e a neutropenia [47].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento destas reações continua a ser clínico e a decisão não espera por nenhum resultado genético. O rótulo americano da carbamazepina formula a regra de forma inequívoca: o fármaco deve ser suspenso ao primeiro sinal de exantema, salvo se o exantema for claramente não relacionado com o fármaco, e se os sinais ou sintomas sugerirem síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção fixa a fármaco ou erupção fixa bolhosa generalizada, o fármaco não deve ser retomado e deve considerar-se terapêutica alternativa [13]. O rótulo europeu diz o mesmo com a terminologia da região: se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de reações cutâneas graves, por exemplo síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome de Lyell, o tratamento deve ser imediatamente interrompido e deve ser utilizada uma terapêutica alternativa [15]. Para o alopurinol, a instrução é de suspensão permanente ao primeiro aparecimento de exantema cutâneo ou de outros sinais que possam indicar hipersensibilidade, e os doentes devem ser instruídos a parar imediatamente e a procurar assistência médica com prontidão se desenvolverem exantema [14].

A janela temporal orienta a vigilância. Mais de 90% dos doentes tratados com carbamazepina que virão a sofrer síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica têm a reação nos primeiros meses de tratamento, e esta informação é usada pelo próprio rótulo para justificar que não se rastreie quem já está sob o fármaco há mais tempo [13]. A latência da necrólise epidérmica induzida por fármaco é curta com dosagem contínua e adesão à terapêutica, de cerca de quatro a vinte e oito dias, e os casos ocorrem habitualmente nos três meses seguintes ao início [18]. No caso da fenitoína, o início dos sintomas ocorre habitualmente nos primeiros vinte e oito dias, mas pode ser mais tardio [41]. Para o alopurinol, o risco está largamente confinado aos primeiros meses de terapêutica, independentemente do estado de HLA-B*58:01 [14].

Os sinais de alerta que distinguem uma reação banal de uma reação grave são o envolvimento mucoso, o descolamento epidérmico e as manifestações sistémicas. No caso publicado, o doente apresentou-se com cinco dias de febre alta, edema facial progressivo, olhos vermelhos dolorosos com fotofobia e ulceração oral dolorosa que limitava a ingestão oral, e ao exame tinha máculas eritematosas disseminadas com bolhas e descolamento em mais de 10% da superfície corporal, crostas hemorrágicas periorais com úlceras erosivas, inflamação conjuntival bilateral com secreção mucopurulenta, edema palpebral, fotofobia marcada e sinal de Nikolsky positivo [20]. A presença de febre alta, taquicardia e desidratação neste contexto configura urgência: a frequência cardíaca acima de 120 por minuto e o descolamento acima de 10% são, cada um, um ponto na pontuação de gravidade usada na avaliação prognóstica [20, 45].

Na reação com eosinofilia e sintomas sistémicos, os sinais de alerta são outros e menos cutâneos: febre alta persistente, edema facial, linfadenopatia cervical ou generalizada e alterações analíticas — eosinofilia acima de 1500 células por milímetro cúbico, leucocitose acima de 11 000 e linfócitos atípicos acima de 5% no esfregaço — acompanhadas de elevação das transaminases ou de disfunção renal, com latência superior a três semanas desde o início do fármaco [19, 48]. O caso do abacavir obriga a uma atenção suplementar: a suspeita deve levar à suspensão imediata mesmo quando outros diagnósticos sejam possíveis, como doenças respiratórias de início agudo, gastroenterite ou reações a outros medicamentos, porque o custo de prosseguir é desproporcionado face ao de suspender [33].

A regra que atravessa toda a rotulagem é a de que o genótipo não substitui a clínica. A aplicação da genotipagem HLA como instrumento de rastreio tem limitações importantes e nunca deve substituir a vigilância clínica e a gestão adequadas do doente, porque muitos portadores tratados não desenvolverão a reação e esta pode ainda ocorrer, com pouca frequência, em doentes negativos de qualquer etnia [13, 15]. No abacavir, a formulação é ainda mais direta: em qualquer doente tratado, o diagnóstico clínico de reação de hipersensibilidade deve continuar a ser a base da decisão clínica [33].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Dois diagnósticos distintos que não devem ser confundidos

Há dois atos diagnósticos de natureza diferente e é essencial não os confundir. O primeiro é o diagnóstico de risco antes da prescrição, que se faz por genotipagem HLA numa pessoa sem doença e cujo resultado altera a escolha do fármaco. O segundo é o diagnóstico da reação já instalada, que é clínico, apoiado em classificação morfológica, em pontuações de gravidade e em algoritmos de causalidade, e no qual o genótipo tem papel acessório. Um resultado positivo de HLA-B*57:01, *58:01 ou *15:02 não confirma que um determinado exantema ou reação sistémica tenha sido causado pelo fármaco, e um resultado negativo não o exclui, porque estes alelos têm valor preditivo negativo elevado para a reação específica mas não são necessários nem suficientes — foram descritas reações em doentes que não transportam o alelo de risco, tanto para o abacavir como para o alopurinol [4, 14].

5.2. Classificação morfológica da necrólise epidérmica

A classificação consensual de 1993 continua a ser a referência e assenta em dois eixos: o padrão das lesões semelhantes a eritema multiforme e a extensão do descolamento epidérmico [30].

A utilidade prática desta classificação foi demonstrada na própria publicação: avaliadores não médicos munidos do atlas de fotografias e esquemas mostraram concordância excelente com peritos que classificavam sem o atlas, em 28 casos [30]. A biopsia cutânea apoia o diagnóstico quando este é incerto, e o reconhecimento permanece clínico, com avaliação dermatológica [4].

5.3. Pontuação de gravidade e valor prognóstico

A pontuação de gravidade específica da necrólise epidérmica tóxica, conhecida pelo acrónimo SCORTEN, foi desenvolvida numa amostra de 165 doentes e validada em 75, e assenta em sete fatores de risco independentes de morte [45].

Por cada ponto, a razão de probabilidades de morte foi de 3,45 (intervalo de confiança 2,26 a 5,25), e a probabilidade de morte calcula-se por P = e^logit/(1 + e^logit), com logit igual a −4,448 somado a 1,237 multiplicado pela pontuação [45]. A calibração mostrou concordância excelente entre a mortalidade esperada, de 19,6%, e a observada, de 20%, e a discriminação foi igualmente excelente, com área sob a curva de 82%, superior à de uma pontuação fisiológica geral e à de uma pontuação de queimados, cujas áreas foram de 72% e 75% [45].

Uma revisão sistemática e meta-análise publicada em 2026, que pesquisou o Medline, a Embase e a Cochrane Library até março de 2024 e incluiu 45 estudos com 3467 doentes, confirmou que todas as sete variáveis se associam significativamente à mortalidade intra-hospitalar e identificou a creatinina sérica elevada como preditor independente adicional, o que sugere que a sua inclusão possa melhorar a predição de risco [49]. O registo prospetivo da revisão é o PROSPERO CRD42022344691 [49]. A limitação da pontuação em captar a mortalidade tardia determinada por disfunção renal preexistente foi ilustrada por dois casos contrastantes publicados em 2026, em que um doente com pontuação de 1 recuperou sem sequelas e uma doente com pontuação de 2 e doença renal crónica em estádio G5 morreu ao vigésimo oitavo dia por uremia progressiva e falência multiorgânica [50].

5.4. Atribuição de causalidade ao fármaco

A atribuição da reação a um fármaco concreto, em doentes frequentemente polimedicados, dispõe de um algoritmo dedicado, o ALDEN, desenvolvido para avaliar a causalidade medicamentosa na síndrome de Stevens-Johnson e na necrólise epidérmica tóxica e comparado com a análise de caso-controlo [51]. A diretriz britânica situa o seu uso: o algoritmo serve sobretudo a avaliação retrospetiva da causalidade e não a fase aguda da doença, mas os seus parâmetros constituem um enquadramento útil para decidir à cabeceira qual o fármaco a suspender [52]. Esses parâmetros são cinco e aplicam-se fármaco a fármaco: listar todos os medicamentos tomados nos dois meses anteriores ao início dos sintomas, incluindo os de venda livre, com recurso a múltiplas fontes de informação — o doente, os familiares, o médico de família e o farmacêutico; traçar uma linha temporal para cada fármaco, com a data de início e, quando aplicável, de suspensão, sabendo que existe sempre um período de latência e que o intervalo mais provável é de 5 a 28 dias após o início, podendo ser mais curto se houver história de reação prévia ao mesmo fármaco; estimar a probabilidade de o fármaco estar presente no organismo no momento do início da reação, considerando a semivida, a disfunção renal ou hepática e as interações que elevem ou reduzam as concentrações; documentar exposições e reações adversas anteriores, porque a implicação de um medicamento é mais provável quando há história de hipersensibilidade ao mesmo fármaco ou a um semelhante; e avaliar a notoriedade de cada fármaco como causa da reação [52]. A lista de fármacos com associação forte estabelecida em estudos de caso-controlo, responsável por cerca de metade de todos os casos, compreende o alopurinol, a carbamazepina, a lamotrigina, a nevirapina, os anti-inflamatórios não esteroides do tipo oxicam, o fenobarbital, a fenitoína, o sulfametoxazol e outros antibióticos sulfonamídicos e a sulfassalazina; o paracetamol, a aspirina, o ibuprofeno e os corticóides têm associação pouco clara e são provavelmente fatores de confundimento, por serem usados para tratar os pródromos [52]. Um fármaco é demonstrável em cerca de 85% dos casos; quando nenhum pode ser implicado, devem considerar-se outras causas, designadamente a infeção por Mycoplasma [52]. O valor prático de uma atribuição correta não é apenas académico: na coorte europeia de seguimento, o risco de morte dos doentes com causa medicamentosa identificada foi limitrofemente inferior ao dos doentes com reação de causa desconhecida, com razão de risco de 0,66 (intervalo de confiança de 95% 0,45 a 0,96) [44]. A latência típica ajuda a hierarquizar suspeitos, com 4 a 28 dias na necrólise epidérmica e uma mediana de 22 dias, com intervalo interquartil de 17 a 31 dias, na reação com eosinofilia e sintomas sistémicos [18, 19].

5.5. Critérios da reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos

A pontuação de validação do registo RegiSCAR classifica os casos suspeitos e considera o diagnóstico definitivo com pontuação de seis ou mais [48].

A escolha de critérios tem consequência prática mensurável. Num estudo retrospetivo de 390 registos, com 138 doentes classificáveis, os critérios do grupo de consenso japonês para a forma atípica da síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos não diagnosticaram 88 de 137 doentes (64,2%) com reação provável ou definitiva pela pontuação RegiSCAR, enquanto esta classificou como provável ou definitiva 49 de 50 doentes (98%) com a forma atípica pelos critérios japoneses; entre os 58 de 138 doentes (42%) com reação grave, a pontuação RegiSCAR classificou 57 (98,3%) e os critérios japoneses 32 (55,2%), com diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) [48]. Os critérios japoneses de 2006 exigiam sete características obrigatórias, uma das quais a reativação do herpesvírus humano 6, e por essa determinação não estar disponível em todos os centros foi proposta uma variante com cinco características essenciais [48].

5.6. Genotipagem HLA: método, interpretação e limites

O método exigido é a tipagem ao nível do alelo. O rótulo europeu da carbamazepina recomenda genotipagem de HLA-B*1502 de alta resolução e define o resultado como positivo se forem detetados um ou dois alelos e negativo se não forem detetados [15]. Não é possível obter este resultado de forma fiável por chamada de variantes a partir de sequenciação de leituras curtas alinhada contra um genoma de referência único, pela diversidade alélica extrema e pela semelhança de sequência entre os genes do agrupamento, o que exige métodos dirigidos ou algoritmos específicos [6].

Há uma subtileza de leitura das frequências que o rótulo português explicita e que merece ser transposta para a prática: as frequências alélicas publicadas representam a percentagem de cromossomas portadores do alelo na população, o que significa que a percentagem de doentes portadora de uma cópia em pelo menos um dos dois cromossomas, isto é a frequência de portadores, é quase o dobro da frequência alélica; logo, a proporção de doentes potencialmente em risco é quase o dobro do que uma leitura ingénua da frequência alélica sugeriria [15].

O valor preditivo negativo é o fundamento prático do rastreio, mas tem fronteiras precisas. A diretriz de implementação afirma que o HLA-B*15:02 tem valor preditivo negativo de 100% para a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica induzidas por carbamazepina, e que o seu uso é recomendado para orientar apenas a carbamazepina e a oxcarbazepina; para outros anticonvulsivantes aromáticos a associação é muito mais fraca e o valor preditivo negativo é inferior a 100%, pelo que substituir carbamazepina ou oxcarbazepina por esses fármacos não é isento de risco [18]. No caso da fenitoína, a diretriz acrescenta em cada linha de recomendação que um teste negativo de HLA-B*15:02 não elimina o risco de reação e que os doentes devem ser cuidadosamente vigiados segundo o padrão habitual [23].

Um negativo também não encerra a avaliação genética quando a reação já ocorreu. Em doentes chineses com síndrome de Stevens-Johnson por carbamazepina negativos para HLA-B*15:02 foram encontrados alelos de risco alternativos, incluindo HLA-A*24:02, HLA-B*15:11, HLA-B*35:03 e HLA-B*46:01, e a própria diretriz manda considerar os alelos do serotipo B75 mais comuns no Sudeste Asiático — HLA-B*15:08, HLA-B*15:11 e HLA-B*15:21 — e admitir a possibilidade de envolvimento de alelos menos frequentes do mesmo serotipo, como HLA-B*15:30 e HLA-B*15:31 [18, 38]. No alopurinol, em doentes portugueses e americanos negativos para HLA-B*58:01, o grupo alélico HLA-A*34, incluindo HLA-A*34:02, foi identificado como segundo fator de risco independente [38].

5.7. Conteúdo do relatório e acessibilidade do teste

O relatório de uma genotipagem HLA dirigida deve identificar o gene e o alelo testado com a nomenclatura de campos da base de referência, declarar o método e a resolução, e dar o resultado como positivo ou negativo para o alelo interrogado, com a indicação de que a deteção de um ou de dois alelos constitui resultado positivo [15]. Não se aplicam aqui as classes de patogenicidade usadas nas variantes de doenças mendelianas, nem a noção de variante de significado incerto, porque o objeto do relatório não é uma variante mas um alelo de um sistema polimórfico normal.

O custo e a complexidade do método condicionam o acesso, e é nesse ponto que se concentra o desenvolvimento técnico recente. Para o HLA-B*13:01, uma reação em cadeia da polimerase dúplex de ponto final, validada em 113 amostras contra um método quantitativo comercial, mostrou sensibilidade e especificidade de 100% (intervalos de confiança de 95% de 79,4 a 100% e de 96,2 a 100%) e a mesma exatidão em 58 amostras tipadas por sequenciação de nova geração, com concordância de 98,3%, distinguindo com fiabilidade o alelo de alelos próximos e com limite inferior de deteção de 100 equivalentes de genoma, ou 0,67 ng de ADN por reação [53]. No mesmo alelo, uma plataforma eletroquímica de dupla deteção com controlo interno alcançou limites de deteção de 0,992 pg e 65,5 fg, equivalentes a cerca de três cópias do gene, e 100% de sensibilidade, especificidade e exatidão em 100 amostras clínicas cegas [54].

5.8. Algoritmo prático

Antes de prescrever um dos fármacos com par acionável, a sequência é a seguinte. Primeiro, verificar se o doente já tomou o fármaco de forma consistente durante mais de três meses sem reação cutânea, caso em que a utilidade do rastreio é mínima, porque o risco está confinado aos primeiros três meses [13, 14, 18]. Segundo, determinar se existe indicação de teste: universal no abacavir, dirigido à ascendência na carbamazepina e na oxcarbazepina, e ponderado pela prevalência populacional no alopurinol [13, 14, 33]. Terceiro, pedir genotipagem de alta resolução do alelo pertinente. Quarto, aplicar a recomendação da diretriz consoante o resultado e a existência de alternativas terapêuticas. Quinto, independentemente do resultado, instruir o doente sobre os sinais de alerta e sobre a necessidade de suspender e procurar assistência ao primeiro exantema, e manter vigilância clínica nos primeiros três meses [14, 15].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em três planos distintos. O primeiro é o das doenças que imitam a necrólise epidérmica no leito do doente agudo. O segundo é o das outras entidades do espetro das reações cutâneas graves, que partilham o mecanismo mas não a conduta nem o prognóstico. O terceiro é o das outras suscetibilidades farmacogenéticas, que se distinguem desta pela arquitetura genética e pelo tipo de ação clínica que exigem.

A separação entre necrólise epidérmica e reação com eosinofilia e sintomas sistémicos é o eixo clínico mais consequente, e foi estabelecida com dados. O registo prospetivo europeu mostrou que a segunda é um fenótipo próprio em termos clínicos e biológicos, em fármacos causadores e em relação temporal: a latência mediana é de 22 dias e o perfil combina eosinofilia em 95% dos casos, envolvimento visceral em 91% e linfadenopatia em 54%, com envolvimento mucoso apenas ligeiro em 56% e sem descolamento epidérmico [19]. A distribuição dos fármacos causadores é também distinta: antiepiléticos em 35% dos casos, alopurinol em 18%, sulfonamidas antimicrobianas e dapsona em 12% e outros antibióticos em 11% [19]. No caso publicado em Uganda, a reação com eosinofilia foi excluída precisamente pela ausência de eosinofilia e de envolvimento visceral e pela latência relativamente curta, e o eritema multiforme maior foi considerado menos provável pela progressão rápida, pelo descolamento extenso e pelo envolvimento mucoso proeminente [20].

Do lado dos fármacos, o diferencial etiológico beneficia dos dados de risco relativo do estudo europeu de caso-controlo que avaliou 379 casos de reação cutânea grave e 1505 controlos, recrutados numa rede hospitalar que cobria mais de 100 milhões de habitantes entre 1997 e 2001 [55]. Entre os fármacos então recentemente introduzidos, documentaram-se associações fortes para a nevirapina, com risco relativo superior a 22, e para a lamotrigina, superior a 14, e associações mais fracas para a sertralina (11; 2,7 a 46), o pantoprazol (18; 3,9 a 85) e o tramadol (20; 4,4 a 93); confirmaram-se associações fortes para as sulfonamidas anti-infeciosas, o alopurinol, a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína e os anti-inflamatórios não esteroides do tipo oxicam [55]. Muitos casos continuavam, portanto, a dever-se a poucos fármacos antigos de risco conhecido, o risco estava restrito às primeiras semanas de toma, e vários fármacos de uso muito disseminado não mostraram risco algum [55].

A reação cutânea grave induzida por inibidores dos pontos de controlo imunitário constitui um diferencial contemporâneo relevante, com mecanismo distinto do da apresentação restrita a um alelo, e aparece entre as classes de fármacos de risco identificadas na mineração de bases de dados de farmacovigilância, ao lado dos antibióticos, antiepiléticos, alopurinol, anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da bomba de protões, antiandrogénios recentes, inibidores da anidrase carbónica e antivíricos [38]. Por fim, importa recordar que as associações HLA de classe I não se restringem a reações medicamentosas: o HLA-C*06:02 é o alelo de risco de psoríase mais fortemente associado e provável alelo de risco do locus PSORS1, e uma variante a cerca de 35 kilobases a montante de HLA-C associou-se ao ponto de ajuste da carga vírica na infeção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 [6]. Trata-se de doença crónica multifatorial e de controlo de infeção, não de reação medicamentosa, pelo que não entram na farmacogenética das reações cutâneas adversas graves.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio geral: o que um resultado HLA altera

Não há doença a tratar antes da exposição. O que um resultado HLA altera é a prescrição, e as ações são específicas, sustentadas em diretriz e, em vários casos, impostas por rótulo [4]. A diferença essencial em relação à farmacogenética de enzimas de metabolização é que aqui a reação é imunológica e não dependente de concentração, pelo que a ação não é reduzir a dose mas substituir o fármaco [4, 32]. Para o doente que já sofreu a reação, o tratamento é o da reação instalada, que se descreve na subsecção 7.6.

7.2. Recomendações das diretrizes de implementação por par fármaco-alelo

As quatro diretrizes pertinentes do consórcio internacional de implementação da farmacogenética clínica estavam, à data de 31 de outubro de 2026, na versão 72, e nenhuma tinha atualização publicada em 2026 [56]. As recomendações, com a sua força, são as seguintes.

O HLA-A*31:01 não gera recomendação para a oxcarbazepina, fármaco para o qual só o HLA-B*15:02 é acionável [18]. A assimetria dos estados de teste é informativa quanto à força relativa das associações: na tabela de pares do consórcio, a carbamazepina com HLA-B e o abacavir com HLA-B figuram como «teste exigido», a oxcarbazepina com HLA-B e o alopurinol com HLA-B como «teste recomendado», e a fenitoína e a fosfenitoína com HLA-B, bem como a carbamazepina com HLA-A, como «farmacogenética acionável» [7].

As diretrizes das especialidades que prescrevem estes fármacos acrescentam uma camada de recomendação com força e certeza explicitadas, e divergem da diretriz farmacogenética na extensão do rastreio. A diretriz da gota do American College of Rheumatology de 2020 recomenda condicionalmente a pesquisa de HLA-B*58:01 antes de iniciar alopurinol nos doentes de ascendência do Sudeste Asiático, nomeando han chineses, coreanos e tailandeses, e nos doentes afro-americanos, em preferência a não testar, e recomenda condicionalmente contra o rastreio universal nos doentes de qualquer outra origem étnica ou racial; a certeza da evidência que suporta ambas as recomendações é classificada como muito baixa [57]. A justificação apresentada é a conjugação de três dados: a prevalência do alelo, que é máxima em pessoas de ascendência han chinesa, coreana e tailandesa (7,4%), menor em afro-americanos (3,8%) e mínima em brancos e hispânicos (0,7% em cada), o risco de síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol três vezes superior nos doentes asiáticos e afro-americanos tratados em comparação com os brancos tratados, e a demonstração de custo-efetividade do teste nesses dois grupos, com razões incrementais de custo-efetividade inferiores a 109 000 dólares por ano de vida ajustado pela qualidade [57]. A mesma diretriz recomenda condicionalmente a dessensibilização ao alopurinol nos doentes com resposta alérgica prévia ao fármaco que não possam ser tratados com outro agente hipouricemiante oral, com certeza de evidência muito baixa, e recomenda condicionalmente a mudança para outro agente nos doentes sob febuxostate com doença cardiovascular estabelecida ou novo evento cardiovascular, com certeza moderada [57]. A diferença de alcance face à diretriz de implementação é relevante na prática: a diretriz farmacogenética classifica o alopurinol como contraindicado no portador, com força forte, e não se pronuncia sobre a quem testar, enquanto a diretriz de reumatologia restringe o teste a dois grupos de ascendência e aconselha expressamente contra o rastreio generalizado [21, 57].

A escolha do fármaco alternativo exige cautela explícita. Os anticonvulsivantes aromáticos incluem carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, lamotrigina, fenitoína, fosfenitoína e fenobarbital [18]. Para o HLA-B*15:02, os restantes anticonvulsivantes aromáticos têm evidência mais fraca de ligação à necrólise epidérmica, mas mantém-se a recomendação de cautela na escolha, e a tolerância prévia à carbamazepina não indica tolerância aos demais [18]. Para o HLA-A*31:01, a evidência que liga os outros anticonvulsivantes aromáticos à necrólise epidérmica, à reação com eosinofilia e ao exantema maculopapular é muito limitada, se alguma, pelo que não é possível fazer recomendação quanto à escolha de outro anticonvulsivante aromático como alternativa [18].

Na fenitoína, a diretriz combina o alelo HLA com o fenótipo metabólico de CYP2C9, e as duas dimensões somam-se. Em doentes negativos para HLA-B*15:02, o metabolismo normal não exige ajustes face às estratégias de dose habituais, com as doses subsequentes a ajustar conforme a monitorização terapêutica, a resposta e os efeitos adversos (força forte); o metabolismo ligeiramente reduzido também não exige ajustes, porque não parece traduzir-se em mais efeitos adversos (força moderada); o metabolismo reduzido exige manter a dose inicial ou de carga habitual e reduzir a dose de manutenção subsequente em aproximadamente 25% (força moderada) ou, no grau seguinte de redução metabólica, em aproximadamente 50% (força forte) [23]. Em todas estas linhas, a diretriz acrescenta que o teste negativo não elimina o risco de necrólise epidérmica e que a vigilância clínica habitual se mantém [23].

7.3. Doses dos fármacos implicados e doses de referência

As doses que seguem são as dos fármacos cuja prescrição o genótipo condiciona, e não doses de tratamento da reação. Em cada caso indica-se a dose da diretriz ou do rótulo consultado e, quando divergem, as duas lado a lado.

Carbamazepina (denominação comum do INFARMED: carbamazepina; Tegretol® e Tegretol CR® em Portugal, comprimidos de 200 e 400 mg, suspensão oral de 20 mg/mL e comprimidos de libertação prolongada de 200 e 400 mg, titular Novartis Farma — Produtos Farmacêuticos, S.A.; Tegretol® e Tegretol-XR® nos Estados Unidos). O resumo das características do medicamento português determina que, na epilepsia, se prescreva em monoterapia sempre que possível, com início em doses diárias baixas e aumento lento até ao efeito ótimo, e indica que as concentrações plasmáticas totais habitualmente requeridas são de cerca de 4 a 12 microgramas/mL, ou 17 a 50 micromol/L [15]. No adulto com epilepsia, a dose inicial é de 100 a 200 mg uma ou duas vezes por dia, com elevação lenta, geralmente até 400 mg duas a três vezes por dia, podendo ser apropriada em alguns doentes a dose de 1600 mg ou mesmo 2000 mg por dia [15]. Na mania aguda e na manutenção da perturbação bipolar, o intervalo é de cerca de 400 a 1600 mg por dia, com posologia habitual de 400 a 600 mg por dia divididos em duas a três tomas [15]. Na nevralgia do trigémeo e do glossofaríngeo, inicia-se com 200 a 400 mg por dia, elevando lentamente até ao desaparecimento da dor, normalmente com 200 mg três a quatro vezes por dia, com máximo recomendado de 1200 mg por dia, e tentando depois a redução gradual até à dose de manutenção mais baixa possível [15]. Em crianças com idade igual ou inferior a 4 anos, a dose inicial recomendada é de 20 a 60 mg por dia, aumentando 20 a 60 mg de dois em dois dias; acima dos 4 anos, inicia-se com 100 mg por dia e aumenta-se 100 mg em intervalos semanais; a dose de manutenção pediátrica é de 10 a 20 mg/kg por dia em doses divididas, o que corresponde a 100 a 200 mg por dia até 1 ano de idade e a 200 a 400 mg por dia entre 1 e 5 anos [15]. O rótulo nota que não estão disponíveis dados sobre a farmacocinética em doentes com alteração da função hepática ou renal [15].

Alopurinol (denominação comum do INFARMED: alopurinol; Zyloric® em Portugal, comprimidos de 100 e 300 mg, titular Faes Farma Portugal, S.A.). Há divergência entre o rótulo europeu e o americano no detalhe da titulação, e a diretriz de reumatologia acrescenta um terceiro enquadramento. A diretriz da gota de 2020 recomenda fortemente o alopurinol como terapêutica hipouricemiante de primeira linha, incluindo na doença renal crónica moderada a grave de estádio superior a 3, com dose inicial baixa, igual ou inferior a 100 mg por dia e menor na doença renal crónica, e uma estratégia de tratar para alvo com titulação guiada por medições seriadas de urato sérico, com alvo inferior a 6 mg/dL, acompanhada de profilaxia anti-inflamatória concomitante durante pelo menos três a seis meses [57]. O rótulo americano concorda e especifica: função renal normal, 100 mg por via oral por dia com incrementos semanais de 100 mg até urato sérico igual ou inferior a 6 mg/dL, com máximo de 800 mg por dia, e nota expressamente que iniciar com doses mais baixas e titular lentamente diminui o risco de crises de gota e de reações adversas graves induzidas pelo fármaco; função renal diminuída, 50 mg por via oral por dia com incrementos menores; hiperuricemia associada a terapêutica oncológica, 300 a 800 mg por dia no adulto e 100 mg/m² a cada 8 a 12 horas na criança, ou 10 mg/kg por dia com máximo de 800 mg por dia; cálculos recorrentes de oxalato de cálcio, 200 a 300 mg por dia de dose inicial com função renal normal [14]. O rótulo português apresenta o esquema por gravidade da situação clínica: 100 a 200 mg por dia nas situações moderadas, 300 a 600 mg por dia nas moderadamente graves e 700 a 800 mg por dia nas graves, com máximo recomendado de 800 mg por dia e, quando se pretenda administração baseada no peso, 2 a 10 mg/kg; em crianças e adolescentes com menos de 15 anos, 10 a 20 mg/kg por dia até um máximo de 400 mg por dia, com a ressalva de que o uso na criança é raramente indicado exceto em malignidade, especialmente leucemia, e em certas alterações enzimáticas como a síndrome de Lesch-Nyhan; no idoso, usar a dose mais baixa que permita redução satisfatória dos uratos; na insuficiência renal grave, dose inferior a 100 mg por dia ou doses únicas de 100 mg com intervalos superiores a um dia, e, se for possível monitorizar as concentrações plasmáticas de oxipurinol, ajustar as doses para manter o oxipurinol abaixo de 100 micromol/L; em diálise duas a três vezes por semana, considerar 300 a 400 mg imediatamente após a diálise, sem doses intermédias [16]. A referência de prática é a da diretriz, isto é a dose inicial igual ou inferior a 100 mg por dia com titulação para alvo; os esquemas por gravidade do rótulo português citam-se como comparação e diferem por não ancorarem a titulação no alvo de urato. O uso crónico de alopurinol em doenças raras do metabolismo das purinas, como a doença de Lesch-Nyhan, titula-se pelo controlo das concentrações de oxipurinas, e foi a introdução do fármaco que alterou o prognóstico da nefropatia por urato nesses doentes [58]. Para as indicações pediátricas em que o fármaco é usado por hiperuricemia de causa metabólica — superatividade da fosforribosilpirofosfato sintetase, deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase e deficiência de adenina fosforribosiltransferase — a dose por peso recomendada é de 10 a 20 mg/kg por dia na criança e de 2 a 10 mg/kg por dia no adulto, por via oral, com ajuste para a dose mínima necessária para manter a concentração plasmática de ácido úrico normal [59]. Na deficiência de adenina fosforribosiltransferase, a dose descrita como suficiente para eliminar a 2,8-di-hidroxiadenina da urina é de 5 a 10 mg/kg por dia, até 200 a 300 mg por dia no adulto, havendo recomendação mais recente de 300 mg duas vezes por dia; no doente alérgico ao alopurinol, o febuxostate na dose de 80 mg por dia reduziu de forma significativa a cristalúria, o que documenta a existência de um inibidor alternativo da xantina oxidase para quem não pode receber o primeiro [60]. Esta alternativa é pertinente para o portador de HLA-B*58:01, com a ressalva cardiovascular da diretriz da gota [57].

Abacavir (denominação comum do INFARMED: abacavir; Ziagen® nos Estados Unidos e na União Europeia, com associação em dose fixa comercializada como Triumeq®). O rótulo determina o rastreio do alelo HLA-B*57:01 antes de iniciar; no adulto, 600 mg por dia por via oral, em 300 mg duas vezes por dia ou 600 mg uma vez por dia, em associação com outros antirretrovirais; em crianças de 3 meses ou mais, 8 mg/kg por via oral duas vezes por dia ou 16 mg/kg uma vez por dia na solução oral, calculado pelo peso e sem exceder 600 mg por dia; no compromisso hepático ligeiro, 200 mg duas vezes por dia [33].

Fenitoína (denominação comum do INFARMED: fenitoína; Hidantina® em Portugal, comprimidos revestidos de 100 mg, titular Faes Farma Portugal, S.A., e solução injetável de 250 mg/5 mL de vários titulares; Dilantin® nos Estados Unidos, cápsulas de fenitoína sódica de libertação prolongada de 100 e 300 mg e comprimidos mastigáveis Infatabs® de 50 mg). O rótulo americano estabelece, no adulto sem tratamento prévio, 100 mg por via oral três vezes por dia, com ajuste até ao máximo de duas cápsulas de 100 mg três vezes por dia, isto é 600 mg por dia, e dose de manutenção habitual de uma cápsula três a quatro vezes por dia; estabelecido o controlo das crises com 300 mg por dia divididos, pode considerar-se a toma única diária de 300 mg na formulação de libertação prolongada, exclusivamente nesta; na criança, a dose inicial é de 5 mg/kg por dia em duas a três tomas iguais, com máximo de 300 mg por dia, e a manutenção habitual de 4 a 8 mg/kg por dia, podendo as crianças acima dos 6 anos e os adolescentes necessitar da dose mínima do adulto, 300 mg por dia; a concentração sérica total clinicamente eficaz é de 10 a 20 microgramas/mL, correspondendo a 1 a 2 microgramas/mL de fenitoína não ligada [41]. O resumo das características do medicamento português, aprovado em 26 de agosto de 2024, indica para o adulto 100 mg três vezes por dia, com aumento lento se necessário até 200 mg três vezes por dia; acima dos 6 anos, 100 mg três vezes por dia, passando a 100 mg quatro vezes por dia se a dose se mostrar insuficiente ao fim de uma semana; abaixo dos 4 anos, início com 30 mg, um terço de comprimido, misturado com creme ou leite, duas vezes por dia, com reforço até três a quatro tomas diárias de um terço de comprimido; no idoso e na insuficiência renal, incluindo a diálise, e hepática, o ajuste faz-se pelos níveis séricos [61]. Os dois rótulos divergem no intervalo plasmático de referência: o americano dá 10 a 20 microgramas/mL no total e o português indica 5 a 12 microgramas/mL no adulto e 10 a 20 microgramas/mL na criança, acrescentando que não existem valores de referência para níveis séricos tóxicos, pela variação interindividual acentuada, e que a dose letal no adulto se estima em 2 a 5 g [41, 61]. A estas doses aplicam-se as reduções de 25% e de 50% da dose de manutenção determinadas pelo fenótipo de CYP2C9 descritas na subsecção 7.2, sempre com monitorização terapêutica [23].

7.4. Tabela regulamentar comparada

7.5. Prova de que o rastreio evita reações

Dois estudos prospetivos nacionais em Taiwan constituem a prova de eficácia da estratégia e são a base de toda a argumentação de política de saúde neste domínio.

Estes dois estudos partilham a mesma limitação de desenho, que deve ser dita: não são ensaios aleatorizados e comparam a incidência observada com uma incidência histórica estimada a partir de bases de dados administrativas, não com um grupo de controlo concorrente. A ausência de casos num braço não é, por si, prova de risco nulo, e a comparação com incidência histórica é sensível a mudanças de prescrição e de deteção ocorridas no intervalo. Com essa ressalva, a convergência dos dois resultados e a magnitude do desvio esperado-observado sustentam a eficácia da estratégia nas populações de frequência alélica elevada. O próprio rótulo europeu da carbamazepina incorpora esta conclusão ao afirmar que foi demonstrado que a identificação dos portadores do alelo e o evitar do tratamento nesses indivíduos diminui a incidência da reação [15].

A economia da estratégia depende da frequência alélica. O teste farmacogenómico de HLA-B*15:02 mostrou-se custo-efetivo em populações em que a prevalência do alelo excede 5%, ou é de pelo menos 2,5%, e, mesmo sem subsídio universal, continua a ser mais custo-efetivo do que não rastrear em doentes asiático-australianos com epilepsia [38]. A implementação teve efeito mensurável na prescrição: a proporção de prescrições de carbamazepina caiu de 16,2% para 2,6% em Hong Kong depois de 2008, e de 6% para 4% em Taiwan após o reembolso oficial da genotipagem pré-carbamazepina em junho de 2010, e a Tailândia estabeleceu orientação nacional de rastreio [38]. Alelos de risco potenciais adicionais, como HLA-B*15:11, HLA-B*15:21 e HLA-A*31:01, não estão uniformemente incluídos nas diretrizes clínicas globais nem na rotulagem [38].

A viabilidade fora dos centros especializados foi documentada em 2026 numa série descritiva de 14 doentes pediátricos consecutivos, de 4 a 15 anos, considerados para carbamazepina num hospital provincial no Vietname e rastreados para HLA-B*15:02: três (21,4%) foram positivos e, em todos os casos positivos, os clínicos alteraram o tratamento planeado e prescreveram antiepiléticos alternativos, sem casos de reação cutânea grave no seguimento inicial [63]. Os próprios autores advertem que a frequência observada não deve ser interpretada como estimativa de prevalência populacional e que são necessários estudos multicêntricos maiores [63]. Em contexto de poucos recursos e para outro par, o rastreio de HLA-B*13:01 antes da terapêutica multifármaco da lepra foi avaliado no Nepal: entre 34 casos de síndrome de hipersensibilidade à dapsona e 82 controlos tolerantes tratados pelo menos três meses, a razão de probabilidades foi de 50,1 (intervalo de confiança de 95% 15,0 a 166,6), e a meta-análise de todos os estudos elegíveis deu uma razão de probabilidades agrupada de 61,86 (32,60 a 117,4); como 23,5% dos casos eram negativos para o alelo, o valor preditivo positivo do teste nessa população foi de cerca de 24, e os casos positivos eram significativamente mais jovens do que os negativos (35,5 contra 66 anos; p = 0,0018) [40].

7.6. Tratamento da reação instalada

A primeira medida, e a de maior efeito demonstrado, é a suspensão imediata e definitiva do fármaco suspeito. O rótulo europeu do alopurinol formula-o com clareza: os melhores resultados no tratamento destas reações estão associados ao diagnóstico precoce e à interrupção imediata de qualquer medicamento suspeito, e qualquer tratamento com alopurinol deve ser imediatamente interrompido se tais reações ocorrerem [16]. Segue-se o cuidado de suporte em ambiente adequado à extensão do descolamento, com reposição de fluidos, controlo da dor, cuidados oculares sob orientação oftalmológica, cuidados de mucosas, suporte nutricional e prevenção e tratamento da infeção. A diretriz alemã publicada em 2024 dedica uma das suas duas partes exclusivamente à terapêutica de suporte nas fases aguda e pós-aguda e ao seguimento em ambulatório, e dirige-se explicitamente a dermatologia, oftalmologia, cirurgia plástica, cuidados intensivos e pediatria, o que reflete a natureza multidisciplinar do cuidado [3, 64].

A suspensão tem regras que a diretriz alemã explicita, e que evitam tanto a continuação do fármaco causador como a suspensão indiscriminada de medicação necessária: os fármacos tomados há menos de quatro dias ou há mais de 28 dias podem, em geral, manter-se; os fármacos das categorias de suspeita elevada ou muito elevada devem ser suspensos mesmo que tenham sido iniciados nas últimas 12 semanas; e, se o agente causador permanecer indeterminado, suspende-se toda a medicação não essencial [3]. Como a reação é específica da substância, é a substância causadora que tem de ser evitada no futuro, e não necessariamente todo o grupo farmacológico, mas há exceções a respeitar: evitar a oxcarbazepina quando a causa foi a carbamazepina; evitar as outras sulfonamidas antibacterianas, como a sulfadiazina e a sulfadoxina, e a sulfassalazina, quando a causa foi o sulfametoxazol, sem necessidade de evitar os diuréticos e antidiabéticos que contêm o grupo sulfona; e evitar as cefalosporinas de primeira geração quando a causa foram as penicilinas, e o inverso [3].

O local de tratamento decide-se pela extensão do descolamento e pela disfunção de órgão, e as duas diretrizes nacionais dão limiares explícitos. A diretriz britânica determina que os doentes com perda epidérmica superior a 10% da superfície corporal sejam admitidos sem demora num centro de queimados ou numa unidade de cuidados intensivos com experiência na doença e com meios para a logística do tratamento de feridas extensas, e que a equipa multidisciplinar seja coordenada por um especialista em falência cutânea, habitualmente de dermatologia ou de cirurgia plástica, com clínicos de cuidados intensivos, oftalmologia e enfermagem especializada em cuidados cutâneos; o doente deve ser mantido em isolamento de barreira, em quarto com humidade controlada, em colchão de alívio de pressão e com temperatura ambiente elevada para 25 a 28 °C [52]. A diretriz alemã gradua os limiares por idade: na criança, a transferência para unidade de cuidados intensivos pediátricos ou centro de queimados pode ser considerada abaixo de 10% de descolamento, deve ser feita a partir de 10% e deve ser para centro de queimados acima de 30%; no adulto, não se transfere abaixo de 15%, pode considerar-se a partir de 15% e faz-se para centro de queimados acima de 30%; em qualquer idade, a disfunção de órgão relacionada com a doença que exija cuidados intensivos é, por si, critério de admissão, independentemente da extensão cutânea, e o contacto com a unidade recetora deve ser precoce [3]. A diferença de limiar no adulto, 10% na diretriz britânica e 15% na alemã, é real e não se resolve com os dados publicados; ambas convergem acima de 30% e ambas subordinam o critério à disfunção orgânica.

A avaliação de gravidade faz-se com a pontuação específica, em momentos definidos: a diretriz britânica determina o seu cálculo nas primeiras 24 horas após a admissão, com força de recomendação C, e a diretriz alemã acrescenta a repetição ao terceiro dia e, se necessário, ao quinto, por a pontuação subir ao longo do internamento [3, 52]. A avaliação por especialidades tem igualmente prazos: exame dermatológico nas primeiras 24 horas na suspeita, exame oftalmológico nas primeiras 24 horas quando o diagnóstico é clinicamente provável, e avaliação ginecológica ou urológica, se possível em 48 horas e no máximo na primeira semana, com reavaliações dermatológicas e oftalmológicas a cada um a dois dias durante toda a fase aguda, porque mais de 60% dos doentes têm erosões da mucosa ocular, com risco de simbléfaro e de cegueira [3]. A diretriz alemã determina ainda a oferta de apoio psicoterapêutico aos doentes clinicamente estáveis e responsivos, fisioterapia quando necessária e consulta de medicina da dor sempre que a intensidade referida seja igual ou superior a 4 em 10 na escala numérica apesar das medidas analgésicas habituais [3].

O cuidado de suporte está detalhado na segunda parte da diretriz alemã, com recomendações que vale a pena enunciar pelo seu efeito prático. A pele descolada em áreas pequenas deixa-se in situ, as bolhas aliviam-se por punção, as áreas erosionadas tratam-se com antissépticos em solução ou gel, aquecidos, e cobrem-se com interfaces de silicone não adesivas ou gaze gorda sobre tecido não tecido metalizado, com fixação frouxa para evitar forças de cisalhamento; os antibióticos tópicos e os produtos de limpeza com antibiótico devem ser evitados, e a sulfadiazina de prata não deve ser usada; as películas com prata podem considerar-se no adulto após desbridamento, mas não devem ser usadas na criança e no adolescente [64]. A antibioterapia sistémica profilática não se administra na ausência de sinais clínicos de superinfeção bacteriana, restringindo-se aos casos com sinais claros de infeção, inicialmente empírica e depois ajustada ao antibiograma, com zaragatoas de vários locais e hemoculturas antes de iniciar [64]. A reposição de volume faz-se com soluções cristaloides equilibradas, guiada pela avaliação clínica do estado de volume e pelo balanço diário, com alvos no adulto de diurese de 0,5 a 1,0 mL/kg por hora, lactato inferior a 2 mmol/L e pressão arterial média de cerca de 65 mmHg, e com valores de referência adequados à idade na criança; a necessidade de volume é inferior à de um queimado com a mesma área, pelo que as fórmulas de queimado não se aplicam sem correção [64]. A nutrição é preferencialmente oral e, se a mucosa oral ou a dor não o permitirem, enteral por sonda iniciada em cerca de 24 horas, com nutrição parentérica se o alvo calórico e proteico não for atingido ou se houver disfunção intestinal ou envolvimento esofágico grave; na ausência de calorimetria indireta, o alvo na fase aguda estima-se em 24 kcal/kg de peso atual por dia no doente crítico não obeso, começando em 75% do alvo, e em 60% do dispêndio medido no doente com índice de massa corporal igual ou superior a 30 kg/m², com aporte proteico elevado [64]. A diretriz britânica dá um alvo calórico próprio, de 20 a 25 kcal/kg por dia na fase catabólica inicial e de 25 a 30 kcal/kg por dia na fase anabólica de recuperação, com protecção gástrica por inibidor da bomba de protões quando não se consegue estabelecer a nutrição entérica [52].

O cuidado ocular é o que mais determina sequelas e tem protocolo próprio. Independentemente da gravidade, aplicam-se lubrificantes sem conservantes a cada uma a duas horas durante o dia e pomada oftálmica à noite; nas superfícies oculares intactas acrescenta-se um corticóide tópico sem conservantes, por exemplo prednisolona a 1% em gel duas a quatro vezes por dia, e evitam-se os anti-inflamatórios não esteroides tópicos pelo risco de perturbação neurotrófica; a antibioterapia tópica profilática não se usa sem defeito epitelial, mas na presença de defeito previne-se a superinfeção com quinolonas sem conservantes, como a levofloxacina, a ofloxacina ou a moxifloxacina; a superfície ocular examina-se regularmente com coloração por fluoresceína, com eversão das pálpebras para inspecionar o fórnix e a conjuntiva tarsal, e as pseudomembranas removem-se com cuidado; nos defeitos epiteliais conjuntivais deve colocar-se precocemente uma concha de Illig revestida de âmnio, ou um recobrimento de membrana amniótica, para prevenir o simbléfaro, substituindo-a a cada cinco a sete dias, e nos defeitos corneanos persistentes ou extensos o seu uso é determinado [64]. A diretriz britânica acrescenta a revisão oftalmológica diária durante a doença aguda, a higiene ocular diária executada por oftalmologista ou enfermeiro com formação oftalmológica, a profilaxia antibiótica tópica de largo espetro na presença de coloração corneana por fluoresceína ou ulceração franca depois de excluída queratite microbiana, o uso de colírios sem conservantes e a criação de uma câmara de humidade com película de polietileno no doente inconsciente, para prevenir a exposição da córnea [52].

O envolvimento urogenital exige exame diário da área na fase aguda, limpeza suave com água estéril ou soro fisiológico e, se necessário, antissépticos, aplicação de proteção de base — por exemplo vaselina — até a cada quatro horas, cobertura das erosões com interfaces não adesivas, cateter de Foley nos doentes com envolvimento erosivo da mucosa genital ou disúria significativa, retração repetida do prepúcio para prevenir aderências (exceto na fimose fisiológica da criança e na fimose preexistente do adulto), uso de moldes vaginais e de compressas parafinadas ou siliconadas para prevenir aderências e estenoses, e consideração de supressão menstrual; a suspeita de candidose vaginal confirma-se por exame microbiológico antes de tratar [64]. A diretriz britânica recomenda, na mulher, avaliação precoce por especialista de patologia vulvar para ponderar dilatadores e o uso de interfaces de silicone nas erosões vulvares e vaginais, com dilatador ou tampão envolvido nessa interface para prevenir sinéquias [52]. No envolvimento respiratório, os doentes devem ser avaliados quanto a envolvimento traqueobrônquico, tratados em cuidados intensivos se houver sinais pulmonares e ventilados segundo os critérios gerais de cuidados intensivos, não existindo critérios específicos da doença; a hipoxemia na admissão obriga a discussão urgente com intensivista e a broncofibroscopia permite identificar o envolvimento brônquico, avaliar o prognóstico e remover mecanicamente material descamado [52, 64].

Quanto à terapêutica sistémica imunomoduladora, a evidência é heterogénea e nenhuma opção reúne consenso. Uma revisão sistemática de terapêuticas sistémicas que incluiu 3248 doentes identificou os corticóides e a ciclosporina como as duas únicas terapêuticas associadas a aumento de sobrevida, mas excluía estudos com cinco ou menos doentes, o que deixou de fora a maior parte da experiência com inibidores do fator de necrose tumoral alfa [65].

A leitura conjunta desta tabela exige três cautelas. A primeira é que não há comparação indireta legítima entre estes estudos: diferem em população, gravidade basal, cuidados de suporte e época. A segunda é que as reduções relativas devem ser lidas com a mortalidade absoluta de base: uma razão de risco de 0,09 obtida com 26 doentes num braço e 16 noutro tem intervalo de confiança que se estende até 0,49 e traduz um número pequeno de eventos. A terceira é que o encerramento do único ensaio aleatorizado internacional com dois participantes inscritos significa que a questão terapêutica central do campo — qual o imunomodulador de escolha, se algum — permanece sem resposta de nível experimental, e que a prática continua a assentar em séries, num ensaio monocêntrico e em experimentos naturais [67]. Para o etanercepto, a revisão de 2025 argumenta a favor do seu uso com base na expressão proeminente de fator de necrose tumoral alfa nos queratinócitos e macrófagos da pele afetada e no líquido das bolhas, e nota que a diferença de perfil de efeitos adversos face aos anticorpos monoclonais poderá relacionar-se com a natureza de proteína de fusão do etanercepto [65].

As duas diretrizes nacionais mais recentes traduzem esta incerteza em recomendações de força explícita, e divergem na postura. A diretriz alemã parte de dois princípios: a síndrome de Stevens-Johnson, a sobreposição e a necrólise epidérmica tóxica não diferem quanto à terapêutica sistémica, e não há fundamento para escolher a terapêutica em função do sexo do doente [3]. A terapêutica deve iniciar-se imediatamente após o diagnóstico, considerando as comorbilidades; se a doença já persiste há vários dias e não houve progressão cutânea nem mucosa nas últimas 24 horas, o benefício esperado de iniciar uma nova terapêutica sistémica deve ser criticamente avaliado, entendendo-se por progressão o alastramento do eritema, com ou sem formação de bolhas, e não a formação de novas bolhas sobre pele já eritematosa — distinção que exige marcar os limites do eritema com marcador cutâneo e documentar fotograficamente a evolução; o exantema progride habitualmente durante quatro a cinco dias e as bolhas alastram sobre as áreas já eritematosas em cinco a sete dias [3]. Sobre as opções concretas, a diretriz atribui recomendação aberta, de grau 0, à monoterapia com corticóide sistémico, à monoterapia com ciclosporina e à monoterapia com etanercepto, estas duas em uso fora das indicações aprovadas, considera que a monoterapia com imunoglobulina endovenosa, também fora de indicação, não pode ser avaliada de forma conclusiva, e recomenda com grau A e consenso forte que não se use talidomida, com base no único ensaio aleatorizado disponível [3]. A avaliação por metodologia GRADE que sustenta estas posições mostra por que nenhuma é mais forte: na mortalidade, o corticóide mostrou vantagem estatisticamente significativa sobre a terapêutica apenas de suporte (risco relativo 0,50; intervalo de confiança de 95% 0,26 a 0,96; oito estudos observacionais, n = 202), com certeza muito baixa, e o mesmo se verificou para a ocorrência de falência de órgão (0,31; 0,10 a 0,97; quatro estudos, n = 57); a ciclosporina comparada com o corticóide não mostrou diferença significativa (0,45; 0,11 a 1,82; dois estudos, n = 62), nem a imunoglobulina endovenosa (0,40; 0,08 a 1,94), nem o etanercepto (0,51; 0,16 a 1,63; um ensaio aleatorizado, n = 91, com certeza moderada) [3]. A diretriz enumera também as situações em que cada fármaco não deve ser usado, ou apenas em casos bem justificados: o corticóide na sépsis, na diabetes mal controlada e na hipertensão arterial mal controlada; a ciclosporina na sépsis, na insuficiência renal aguda, na doença renal crónica de grau 3 a 4 e na hipertensão mal controlada; e o etanercepto na sépsis e na tuberculose ativa [3]. As crianças e os adolescentes tratam-se segundo as mesmas recomendações, e na gravidez a indicação de terapêutica imunomoduladora sistémica estabelece-se com cautela acrescida [3].

A diretriz britânica assume posição mais restritiva: o grupo que a elaborou considerou que nenhum dos dados revistos tinha qualidade ou consistência suficientes para fundamentar recomendações a favor ou contra qualquer intervenção ativa, sublinhou que a prioridade é a suspensão do fármaco causador e o cuidado de suporte multidisciplinar meticuloso, e entendeu que, idealmente, estas intervenções devem ser praticadas sob supervisão de uma equipa especializada em falência cutânea e no contexto de um estudo clínico ou de um registo de casos; nota, ao mesmo tempo, que não há evidência de dano atribuível à imunoglobulina endovenosa, aos corticóides sistémicos ou à ciclosporina nesta doença [52]. Das séries que essa diretriz tabela extraem-se as doses efetivamente usadas: ciclosporina 3 mg/kg por dia durante 10 dias com desmame ao longo de um mês, ou 3 mg/kg durante 7 a 14 dias com desmame, e imunoglobulina endovenosa em esquemas que vão de 0,4 a 0,7 g/kg por dia durante quatro dias até 2 g/kg administrados ao longo de dois a cinco dias [52]. Para o etanercepto, a dose do ensaio aleatorizado é de 25 mg por via subcutânea duas vezes por semana, ou 50 mg se o peso exceder 65 kg, e as séries de caso usaram injeção única de 50 mg [37, 65].

Mantêm-se em curso um ensaio de fase 1 e 2 de células estromais mesenquimatosas derivadas de tecido adiposo por via endovenosa na síndrome de Lyell, com 15 participantes previstos, iniciado em 15 de abril de 2024 e com conclusão prevista para abril de 2027; um estudo observacional sobre a origem e a função dos polinucleares eosinófilos na reação com eosinofilia e sintomas sistémicos, com 80 participantes previstos até outubro de 2027; e uma coorte de recolha de amostras de reações medicamentosas com 500 participantes previstos até setembro de 2028 [69–71].

7.7. Reintrodução, agentes a evitar e situações especiais

A reexposição é a decisão mais perigosa deste domínio. Se o doente desenvolveu síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica devida ao alopurinol, o fármaco não deve ser utilizado novamente [16]. Após recuperação de reações ligeiras, e só dessas, o rótulo europeu admite reintroduzir o alopurinol em doses baixas, por exemplo 50 mg por dia, com aumento gradual, mas determina interrupção permanente se a erupção recorrer, e proíbe a reintrodução quando não for possível excluir a necrólise epidérmica ou outra reação de hipersensibilidade grave, pelo risco de reação grave ou mesmo fatal [16]. No abacavir, a proibição é absoluta e independente do genótipo: após uma reação de hipersensibilidade, nunca reiniciar o abacavir nem qualquer produto que o contenha, porque podem ocorrer sintomas mais graves, incluindo hipotensão potencialmente fatal e morte, em horas, e raramente também ocorreram reações graves na reintrodução em doentes que tinham interrompido o fármaco por motivos não relacionados com hipersensibilidade [33]. Na carbamazepina, se os sinais sugerirem necrólise epidérmica, erupção fixa a fármaco ou erupção fixa bolhosa generalizada, o fármaco não deve ser retomado [13].

Os agentes a evitar estendem-se, com cautela, à classe. No portador de HLA-B*15:02, a diretriz determina evitar carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína e fosfenitoína, e o rótulo americano da carbamazepina acrescenta que se deve ponderar evitar o uso de outros fármacos associados à necrólise epidérmica nesses doentes, quando as terapêuticas alternativas forem de resto igualmente aceitáveis [13, 18, 23]. Há interações que aumentam especificamente o risco cutâneo do alopurinol: as reações de hipersensibilidade podem estar aumentadas em doentes com função renal diminuída que recebam concomitantemente diuréticos tiazídicos, e o uso concomitante de bendamustina, ampicilina e amoxicilina pode aumentar o risco de exantema, que pode ser grave [14]. A insuficiência renal crónica é, por si, agravante do risco no portador do alelo [16].

Na gravidez e na lactação, a questão que se coloca não é a do alelo mas a do fármaco: a carbamazepina tem potencial teratogénico reconhecido, com risco de defeitos do tubo neural de cerca de 1% na exposição intrauterina, e as malformações maiores observadas com mais frequência nas crianças expostas a antiepiléticos são as que também ocorrem com frequência nas não expostas, a saber defeitos cardíacos, hipospádias, pé torto e fenda labial ou palatina; em estudos prospetivos de longo prazo, o quociente de inteligência das crianças expostas a carbamazepina não diferiu do das não expostas, ao contrário do que sucede com o valproato de sódio [72]. A decisão de prescrever a uma mulher em idade fértil pondera esse risco independentemente do genótipo HLA. A genotipagem HLA não altera a avaliação de risco fetal, porque o alelo não causa malformação; altera apenas a probabilidade de uma reação materna grave.

A confirmação alergológica tem limites claros. A prova epicutânea pode ser considerada quando o fármaco causador permanece indeterminado e dela se possa esperar informação útil para o identificar, mas a prova de provocação oral não deve ser realizada, pelo risco de recidiva da necrólise epidérmica [64]. Identificado o fármaco, deve ser emitido um documento de alergia medicamentosa onde se inscreve apenas a substância causadora, com os seus nomes comerciais, e, em casos individuais, as substâncias quimicamente muito próximas; não se faz nesse documento qualquer referência genérica aos fármacos capazes de causar a doença, para não inutilizar futuras opções terapêuticas legítimas [64].

No perioperatório e em cuidados intensivos, o risco relevante é o de prescrição inadvertida de um fármaco a evitar, pelo que o registo do alelo e da reação prévia deve ser visível no processo clínico e transmitido ao doente de forma permanente. Os cartões de emergência fazem parte dos recursos disponibilizados pela rede europeia de referência para doenças cutâneas raras [24]. A diretriz britânica detalha o conjunto de atos a praticar antes da alta: entregar ao doente informação escrita sobre o fármaco a evitar e sobre os medicamentos que com ele possam reagir de forma cruzada, educá-lo sobre a necessidade de os evitar, documentar a alergia no processo clínico e comunicá-la a todos os médicos envolvidos, em especial ao médico de família, por carta que indique o medicamento causador, as complicações possíveis e o plano de seguimento, encorajar o uso de pulseira ou medalha de alerta médico com o nome do fármaco, advertir contra medicamentos de venda livre de composição imprecisa, referenciar a um serviço especializado de alergia a fármacos, e referenciar aos serviços sociais e à terapia ocupacional quando necessário, com acesso a uma associação de doentes [52].

7.8. Novidades dos últimos seis a doze meses

As alterações recentes são sobretudo regulamentares e de evidência acumulada, não de terapêutica nova. No plano da rotulagem, a versão em vigor do rótulo americano da carbamazepina tem effective time de 20 de agosto de 2026 e mantém o rastreio determinado de HLA-B*1502 nas ascendências de risco e a ponderação de risco e benefício para HLA-A*3101; o resumo das características do medicamento português do mesmo fármaco foi revisto em 9 de setembro de 2026 e mantém a arquitetura de recomendações, com números absolutos de risco para HLA-A*3101 que o rótulo americano não apresenta [13, 15]. No plano das diretrizes, as quatro diretrizes de implementação pertinentes estavam na versão 72 em 31 de outubro de 2026, sem atualização publicada em 2026 [56].

No plano experimental, o acontecimento mais consequente é negativo: o ensaio aleatorizado internacional NATIENS encerrou em 31 de outubro de 2025 com inscrição efetiva de dois participantes, o que deixa sem resposta a comparação entre etanercepto e cuidados de suporte harmonizados [67]. Um estudo de braço único de tofacitinib em 20 doentes concluiu em 20 de junho de 2025, sem resultados publicados no registo [68]. Uma revisão de 2025 argumentou a favor do etanercepto na necrólise epidérmica tóxica com base na evidência acumulada em séries e no ensaio monocêntrico [65].

No plano da evidência prognóstica e descritiva, foram publicadas em 2026 uma revisão sistemática e meta-análise com 45 estudos e 3467 doentes que confirmou a validade das sete variáveis da pontuação de gravidade e identificou a creatinina sérica como preditor independente adicional, e uma revisão de fármacos de alto risco com as respetivas suscetibilidades genéticas, tempos medianos até ao início e mecanismos por classe [38, 49]. Foram também publicadas em 2026 uma série de implementação de rastreio num hospital provincial do Vietname e dois estudos nepaleses sobre o rastreio de HLA-B*13:01 antes da dapsona, um deles com validação de um método de reação em cadeia da polimerase de baixo custo e o outro com uma plataforma eletroquímica de deteção, ambos orientados para contextos de poucos recursos [40, 53, 54, 63]. Em 2025, uma caracterização clínica multi-institucional procurou definir as características específicas da reação com eosinofilia e sintomas sistémicos por vancomicina em portadores de HLA-A*32:01 [73].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento genético destes achados não trata de risco de doença na descendência, e é importante explicitá-lo ao doente e à família, porque a entrada do tema no domínio da genética gera expectativas enganadoras. O achado é um alelo do complexo principal de histocompatibilidade, herdado em haplótipo e expresso de forma codominante, que não diagnostica doença alguma e não comporta risco de recorrência mendeliano [4]. Não existe doença a transmitir, apenas um haplótipo que condiciona a segurança de determinadas prescrições futuras. Nenhuma das fontes consultadas descreve indicação de diagnóstico pré-natal ou de teste genético pré-implantação para estes alelos, e não haveria fundamento para a propor, porque não há fenótipo a prevenir na criança que não seja o de uma prescrição a evitar décadas mais tarde.

O que o aconselhamento deve transmitir é, antes, a lógica de uma informação farmacológica permanente. O resultado é positivo quando se deteta um ou dois alelos, o que significa que a heterozigotia basta para gerar o risco [15]. Daí decorre uma consequência quantitativa com relevância familiar: as frequências alélicas publicadas representam a percentagem de cromossomas portadores na população, pelo que a frequência de portadores, isto é a percentagem de pessoas com pelo menos uma cópia, é quase o dobro da frequência alélica, e a proporção de pessoas potencialmente em risco é quase o dobro do que a leitura direta da frequência alélica sugere [15]. Num familiar de primeiro grau de um portador, a probabilidade de partilhar o alelo é consideravelmente superior à da população, pela transmissão do haplótipo, embora as fontes consultadas não forneçam uma estimativa quantificada desse risco familiar que possa ser citada.

O teste em cascata faz sentido num cenário preciso e com uma finalidade prática: quando um membro da família sofreu uma reação cutânea grave atribuída a um fármaco de um par acionável e outros membros têm indicação previsível para esse mesmo fármaco ou para fármacos da mesma classe. Nesse contexto, a genotipagem dirigida do alelo em causa permite evitar a exposição em familiares portadores, e é a mesma racionalidade que suporta o rastreio populacional dirigido à ascendência. Fora desse cenário, a utilidade de genotipar familiares assintomáticos sem indicação terapêutica previsível não está estabelecida em nenhuma das diretrizes consultadas, e o rastreio não é recomendado, nem em doentes de populações de prevalência baixa nem em doentes que já tomam o fármaco há mais de três meses sem reação [14, 15].

Dois pontos de aconselhamento merecem ênfase específica. O primeiro é que um resultado negativo não autoriza relaxar a vigilância: a diretriz da fenitoína afirma em cada linha de recomendação que um teste negativo não elimina o risco e que os doentes devem ser cuidadosamente vigiados segundo o padrão habitual, e os rótulos recordam que a reação pode ocorrer, com pouca frequência, em doentes negativos de qualquer ascendência [13, 14, 23]. O segundo é que um resultado positivo não confirma causalidade retrospetiva: a atribuição de uma reação já ocorrida a um fármaco específico continua a ser um juízo clínico baseado no momento da exposição, na morfologia e na não realização de reexposição [5].

A informação deve ficar registada de modo permanente e acessível. O precedente regulamentar mais claro é o do abacavir, em que o rótulo exige rever a história médica para exposição prévia a qualquer produto contendo o fármaco antes de iniciar, dispensa repetir o rastreio quando exista uma avaliação anterior documentada do alelo, e proíbe a reintrodução após reação, independentemente do genótipo [33]. A consequência prática é que tanto o resultado da genotipagem como o registo da reação prévia são dados a comunicar ao doente, a inscrever no processo clínico e a transportar para qualquer novo prestador de cuidados. A rede europeia de referência para doenças cutâneas raras disponibiliza cartões de emergência entre os seus materiais para doentes, instrumento adequado para esse efeito [24].

O aconselhamento de menores segue a mesma lógica. A genotipagem de uma criança justifica-se quando existe indicação terapêutica atual ou previsível para um fármaco de risco, como aconteceu na série pediátrica vietnamita, em que três de 14 crianças consideradas para carbamazepina foram positivas e, em todas, o antiepilético planeado foi substituído [63]. Não se justifica genotipar uma criança por antecipação de uma prescrição hipotética e distante, porque o resultado não tem outra utilidade e a informação pode ser obtida no momento em que for necessária.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se pode e o que não se pode contar

Há aqui uma armadilha metodológica que convém expor antes de qualquer número. Não existe prevalência de doença, porque nenhum destes loci causa doença mendeliana: o que existe são frequências alélicas e taxas de reação, que são quantidades de natureza diferente e não devem ser convertidas uma na outra nem apresentadas como prevalência [4]. Uma frequência alélica de 10% não significa que 10% dos doentes vão reagir; significa que cerca de um quinto da população transporta pelo menos uma cópia do alelo, e que, desses, uma pequena minoria reagirá se e quando for exposta ao fármaco. Inversamente, uma taxa de reação de 5 em 10 000 doentes tratados não é uma medida de frequência genética mas o produto de uma frequência alélica, de uma penetrância baixa e de um padrão de prescrição.

9.2. Incidência das reações

Na base nacional de internamentos dos Estados Unidos entre 2009 e 2012, que amostra 20% de todas as hospitalizações, as incidências médias estimadas foram de 9,2 por milhão de adultos por ano para a síndrome de Stevens-Johnson, 1,6 para a sobreposição e 1,9 para a necrólise epidérmica tóxica, a partir de 2591, 502 e 564 casos identificados por códigos de classificação validados [17]. Em han chineses, a incidência da síndrome de Stevens-Johnson foi estimada em 8 casos por milhão de pessoas-ano, contra 2 a 3 em caucasianos, e a carbamazepina é responsável por 25 a 33% dos casos em asiáticos contra 5 a 6% nos caucasianos [1]. Para a carbamazepina em concreto, a advertência em caixa do rótulo americano estima a necrólise epidérmica em 1 a 6 por 10 000 novos utilizadores em países de população predominantemente caucasiana, com risco cerca de dez vezes superior em alguns países asiáticos [13]. Para o alopurinol, as reações dermatológicas graves ocorrem em aproximadamente 5 em 10 000 doentes tratados, ou 0,05% [14]. A incidência histórica usada como comparador nos estudos de rastreio de Taiwan foi de 0,23% para a carbamazepina e de 0,30% por ano, com intervalo de confiança de 95% de 0,28% a 0,31%, para o alopurinol [46, 62].

9.3. Frequência dos alelos de risco por região e ascendência

A diretriz da gota do American College of Rheumatology usa uma terceira compilação, com valores agregados mais baixos: prevalência de HLA-B*58:01 de 7,4% no conjunto das ascendências han chinesa, coreana e tailandesa, 3,8% em afro-americanos e 0,7% em brancos e em hispânicos, a partir da base de frequências alélicas de referência, e acrescenta que os doentes asiáticos e os afro-americanos tratados com alopurinol têm risco de síndrome de hipersensibilidade três vezes superior ao dos doentes brancos tratados [57]. O valor agregado de 7,4% é inferior aos 8 a 20% que os rótulos apresentam por país, diferença atribuível à agregação de populações com frequências distintas numa só estimativa e à base de dados usada; o valor de 3,8% em afro-americanos é coerente com os cerca de 4% do rótulo americano [14, 57].

A diferença entre as frequências de HLA-B*58:01 dadas pelos dois rótulos — 8% a 10% contra até 20% em han chineses, cerca de 8% contra 8% a 15% na Tailândia, cerca de 6% contra cerca de 12% na Coreia — é real e não se resolve com os dados disponíveis; pode refletir a distinção entre frequência alélica e frequência de portadores, bases de dados de referência distintas e épocas de compilação diferentes [14, 16]. Para o cálculo da proporção de doentes em risco, a regra explicitada no rótulo europeu é a de que a frequência de portadores é quase o dobro da frequência alélica [15].

9.4. Força da associação por população: o mesmo alelo não vale o mesmo em todo o lado

O gradiente geográfico da utilidade do teste é o dado mais importante desta secção, e está bem quantificado no caso do alopurinol.

Fonte dos valores da tabela: revisão de 2026 que compila os estudos primários por população [38]. A conclusão dos autores é que o alelo é condição necessária mas não suficiente nas populações do Leste Asiático, onde constitui um biomarcador de rastreio preventivo clinicamente valioso, enquanto a frequência de base baixa e a associação atenuada limitam a utilidade do rastreio nas populações europeias, o que justifica estratégias estratificadas por ascendência [38]. Essa é exatamente a arquitetura que os rótulos adotam: rastreio dirigido à ascendência na carbamazepina e ponderado pela prevalência local no alopurinol, com a ressalva explícita de que as taxas por grupo servem de guia aproximado, dada a variabilidade ampla dentro de cada grupo, a dificuldade de determinar a ascendência e a probabilidade de ascendência mista [13, 14].

No caso do HLA-A*31:01, o gradiente inverte-se parcialmente: entre doentes com necrólise epidérmica, as frequências são mais altas em japoneses (83,3%), seguidas de coreanos (42,9%), europeus (15,0%), han chineses do sul (6,3%) e han chineses de Taiwan (1,9%) — isto é, o alelo é o marcador útil precisamente onde o HLA-B*15:02 é raro [5, 38].

9.5. Dados de Portugal e do Brasil

Portugal dispõe de dados próprios sobre o par alopurinol-HLA. Numa coorte portuguesa publicada, o HLA-B*58:01 estava presente em 66,7% dos doentes com necrólise epidérmica induzida por alopurinol e em 64,0% dos doentes com reações cutâneas graves pelo mesmo fármaco, contra 2,0% na população geral numa análise e 4,3% noutra — isto é, uma associação forte sobre uma frequência de base baixa [38]. A mesma coorte contribuiu com um achado que foi depois validado: o grupo alélico HLA-A*34, incluindo HLA-A*34:02, foi detetado em 5 de 9 doentes portugueses negativos para HLA-B*58:01 com reações cutâneas graves induzidas por alopurinol, e investigação posterior nos Estados Unidos validou o HLA-A*34:02 como segundo fator de risco genético independente, com frequência alélica de 18,8% nos doentes com reações graves, 4,4% nos tolerantes e 1,3% (1246 de 94 489) na população geral [38]. As fontes consultadas não contêm uma norma portuguesa sobre rastreio HLA pré-prescrição nem informação sobre o financiamento do teste em Portugal.

Quanto ao Brasil, o dado disponível vem do resumo das características do medicamento europeu da carbamazepina, que estima prevalência de HLA-A*31:01 superior a 15% em alguns grupos étnicos da América do Sul, nomeando expressamente a Argentina e o Brasil, e entre 10% e 15% noutras etnias nativas dessas regiões [15]. As fontes regulamentares acessíveis não forneceram o registo nem o texto de bula brasileira da carbamazepina e do alopurinol, pelo que a situação regulamentar brasileira destes fármacos fica sem descrição documentada.

9.6. Populações com necessidades específicas

As populações com frequência alélica elevada e acesso limitado a genotipagem são as que concentram o risco evitável, e é aí que se dirige o desenvolvimento técnico recente de métodos de baixo custo [53, 54]. A doença renal crónica constitui um grupo de risco acrescido para o alopurinol, tanto por agravar o risco de reação no portador do alelo como por obrigar a doses iniciais mais baixas, e a disfunção renal é também determinante de mortalidade tardia na reação instalada [14, 16, 49, 50]. Em pediatria, o rastreio mostrou-se viável e consequente em contexto não especializado [63].

9.7. Rede de referência e recursos para doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-Skin, European Reference Network on Rare and Complex Skin Diseases, uma das 24 redes aprovadas pelo Conselho de Estados-Membros e financiadas pela Comissão Europeia, cujo grupo temático dedicado a este domínio é o ToxiTEN, «Severe Cutaneous Drug Reactions – Toxic Bullous Diseases», presidido por Saskia Oro, com centro coordenador no serviço de dermatologia do Hôpital Necker-Enfants Malades, em Paris [24]. A rede mantém um registo próprio, um sistema de consulta de doentes entre centros, e disponibiliza recomendações, cartões de emergência e materiais para doentes [24].

Do lado associativo, a AMALYSTE é a associação francesa de doentes com síndrome de Lyell e síndrome de Stevens-Johnson, com secções dedicadas à fase aguda, às sequelas, à identificação de quem é afetado, à investigação e prevenção e a percursos de vida com testemunhos de doentes; entre os seus parceiros associativos indica a associação SOS Syndrome de l'Œil Sec, o blogue After my Lyell, o Collectif Europe et Médicaments e a Stevens-Johnson Syndrome Canada, e entre os parceiros médicos o centro de referência francês de dermatoses bolhosas tóxicas e toxidermias graves [25]. A relevância da participação dos doentes foi documentada no desenvolvimento da diretriz alemã, que incluiu representantes dos doentes na comissão e para a qual se realizou um estudo qualitativo específico sobre a experiência dos sobreviventes, por não existirem iniciativas de doentes identificadas no país [3, 74].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso que segue foi publicado em 2026 em acesso aberto e resume-se fielmente, incluindo as suas limitações de contexto [20].

Um menino de 11 anos, com 32 kg, foi admitido no Kisoro District Hospital, no Uganda, com história de cinco dias de febre alta, edema facial progressivo, olhos vermelhos dolorosos com fotofobia, descolamento epidérmico disseminado e ulceração oral dolorosa que reduzia significativamente a ingestão oral. Tinha sido diagnosticado com epilepsia cerca de duas semanas antes e iniciado carbamazepina 200 mg duas vezes por dia; os sintomas desenvolveram-se aproximadamente dez dias após o início do fármaco e progrediram rapidamente para a pele, a mucosa oral e os olhos. Não havia história de alergias medicamentosas prévias, de doença crónica nem história familiar de reações cutâneas adversas graves [20].

Ao exame, o doente apresentava-se agudamente doente, irritável e moderadamente desidratado, com temperatura de 38,9 °C, frequência cardíaca de 121 por minuto, frequência respiratória de 24 por minuto, pressão arterial de 102/64 mmHg e saturação periférica de oxigénio de 96% em ar ambiente. O exame dermatológico revelou máculas eritematosas disseminadas com formação de bolhas e descolamento epidérmico envolvendo mais de 10% da superfície corporal, com predomínio na face, pescoço, tronco e extremidades, crostas hemorrágicas periorais extensas com úlceras orais erosivas, inflamação conjuntival bilateral com secreção mucopurulenta, edema palpebral e fotofobia marcada; nos membros havia descolamento epidérmico extenso com erosões e reepitelização precoce em algumas áreas, e o sinal de Nikolsky era positivo [20]. As duas figuras publicadas documentam estes achados: a primeira mostra o envolvimento facial e oral, com erupção maculopapular disseminada e descolamento epidérmico na face e no pescoço, edema palpebral bilateral, crostas periorais e erosões orais hemorrágicas, e está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13542693/figure/ccr373474-fig-0001/; a segunda mostra o envolvimento dos membros, com bolhas extensas e descolamento epidérmico do membro superior e áreas de erosões em cicatrização no tórax, e está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13542693/figure/ccr373474-fig-0002/ [20].

As investigações mostraram leucocitose ligeira, com contagem de leucócitos de 12 × 10⁹/L para um intervalo de referência de 4 a 11 × 10⁹/L, e provas de função hepática e renal, glicose sérica e bicarbonato dentro dos limites normais. A biopsia cutânea e o teste de HLA-B*15:02 não estavam disponíveis por limitação de recursos. A pontuação de gravidade específica da necrólise epidérmica tóxica foi de 2, com base na frequência cardíaca superior a 120 por minuto e no descolamento epidérmico superior a 10% da superfície corporal, o que indicava risco de mortalidade previsto intermédio. O diagnóstico clínico de sobreposição entre síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica induzida por carbamazepina foi estabelecido pela relação temporal com o início do fármaco, pelos achados mucocutâneos característicos e pela extensão do descolamento, sendo a carbamazepina o único medicamento recentemente introduzido [20].

O raciocínio diferencial documentado no relato é instrutivo. O eritema multiforme maior foi considerado menos provável pela progressão rápida, pelo descolamento epidérmico extenso e pelo envolvimento mucoso proeminente; a síndrome da pele escaldada estafilocócica foi considerada improvável pela idade do doente e pela presença de envolvimento mucoso significativo, tipicamente ausente nessa entidade; a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos foi menos favorecida pela ausência de eosinofilia e de envolvimento sistémico de órgão e pela latência relativamente curta; e a erupção fixa bolhosa generalizada foi considerada menos provável pelo envolvimento mucoso extenso e pela ausência das placas recorrentes bem demarcadas que a caracterizam [20].

A conduta consistiu na suspensão imediata da carbamazepina, reanimação com fluidos endovenosos com soro fisiológico e dextrose a 5%, paracetamol endovenoso para dor e febre, ceftriaxona endovenosa empírica, colírios tópicos de tetraciclina e dexametasona sob orientação oftalmológica para o envolvimento ocular grave, e emolientes cutâneos à base de vaselina; o suporte nutricional foi assegurado por sonda nasogástrica, pelo envolvimento mucoso oral doloroso e pela ingestão oral deficiente. Após estabilização clínica, a carbamazepina foi substituída por levetiracetam oral 250 mg duas vezes por dia para controlo das crises. Decorridos dez dias de tratamento, houve melhoria clínica marcada, com reepitelização progressiva das lesões cutâneas, resolução das úlceras orais e retomada da alimentação oral, e os sintomas oculares melhoraram, embora persistisse fotofobia ligeira. O doente teve alta em condição estável, com seguimento planeado em ambulatório num hospital regional de referência para revisão oftalmológica e neurológica especializada [20].

As condutas deste relato não se apresentam como rotina e divergem em três pontos das recomendações de centros de referência, o que os próprios autores enquadram como reflexo de um contexto de recursos limitados. Não foi realizada tipagem HLA, indisponível no local, pelo que o caso não permite confirmar nem excluir o papel de um alelo de risco, e a ascendência do doente situa-se fora das populações em que o HLA-B*15:02 é prevalente. Não foi usada terapêutica sistémica imunomoduladora, cuja melhor evidência disponível aponta para a ciclosporina e para o etanercepto. E os corticóides foram administrados apenas por via oftálmica tópica, com antibiótico sistémico empírico, opção que não corresponde à prática de suporte recomendada em unidades especializadas [20, 37, 66].

Um segundo par de casos publicado no mesmo ano ilustra a variabilidade de desenlace com pontuações de gravidade semelhantes e serve de contraponto prognóstico. Um homem de 18 anos previamente saudável desenvolveu sobreposição com 20% da superfície corporal após exposição a amoxicilina, diclofenaco e levofloxacina, com pontuação de gravidade de 1, correspondente a mortalidade estimada inferior a 10%, recebeu corticóides sistémicos e recuperou completamente sem sequelas. Uma mulher de 32 anos com doença renal crónica em estádio G5 sem diálise desenvolveu sobreposição com 30% da superfície corporal após metamizol e paracetamol, com pontuação de 2, correspondente a mortalidade de cerca de 12%; apesar de melhoria cutânea inicial com corticóides, desenvolveu uremia progressiva, recusou terapêutica de substituição da função renal e morreu de falência multiorgânica ao vigésimo oitavo dia. Os autores concluem que a pontuação de gravidade pode ter capacidade limitada para captar a mortalidade tardia determinada por disfunção renal preexistente e por complicações sistémicas, e que a melhoria cutânea sob corticóides não se traduz necessariamente em sobrevivência quando existe vulnerabilidade orgânica subjacente [50].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da reação instalada

O prognóstico depende da extensão do descolamento, da idade, das comorbilidades e da rapidez da suspensão do fármaco. A mortalidade da necrólise epidérmica tóxica situa-se em cerca de 30%, e nas formas com descolamento muito extenso as taxas de morte chegam a 30 a 40% [1, 45]. A síntese de literatura da diretriz alemã discrimina-a por grau de gravidade — 13% na síndrome de Stevens-Johnson, 43% na sobreposição e 49% na necrólise epidérmica tóxica — e, agregando todos os graus, por idade: 5,5% dos 0 aos 18 anos contra 29,8% acima dos 18 anos, diferença que justifica que, na criança, o objetivo prioritário passe a ser a prevenção de sequelas e não a sobrevivência [3]. Estes valores de síntese são superiores aos da série nacional americana porque medem coisas diferentes: a diretriz agrega séries hospitalares de centros de referência, e a série americana mede mortalidade intra-hospitalar ajustada numa amostra nacional de internamentos [3, 17]. Na série nacional americana, a mortalidade ajustada intra-hospitalar foi de 4,8% na síndrome de Stevens-Johnson, 19,4% na sobreposição e 14,8% na necrólise epidérmica tóxica, com internamentos de 9,8, 16,5 e 16,2 dias e custos médios de 21 437, 58 954 e 53 695 dólares, contra 4,7 dias e 11 281 dólares nos restantes internamentos [17]. A letalidade da necrólise epidérmica tóxica é referida como podendo chegar a 35% [46]. Na reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos, a mortalidade observada no registo prospetivo foi de 2 doentes em 117, inferior à sugerida por publicações anteriores, e a reação foi protraída em todos os doentes menos dois [19].

O dado prognóstico mais relevante para a organização do seguimento é que a mortalidade não termina com a alta. Na coorte prospetiva europeia, a mortalidade por qualquer causa foi de 23% às seis semanas (intervalo de confiança de 95% 19 a 27%) e de 34% a um ano (30 a 39%); a gravidade da reação foi fator de risco de morte apenas nos primeiros 90 dias, enquanto as comorbilidades graves e a idade determinaram a mortalidade dos 90 dias até ao ano [44]. O estudo revelou um número notável de mortes após a alta, atribuíveis sobretudo a comorbilidades graves e idade avançada, e não conseguiu dar prova conclusiva quanto às modalidades de gestão do doente [44]. Os preditores identificados na série americana foram a idade crescente, o número de doenças crónicas, a infeção, a neoplasia hematológica e a insuficiência renal [17]. A creatinina sérica elevada emergiu, na meta-análise de 2026, como preditor independente de morte para além das sete variáveis da pontuação de gravidade [49], e a disfunção renal preexistente foi o determinante do desenlace fatal no caso publicado com pontuação baixa [50].

11.2. Sequelas e a experiência dos sobreviventes

As sequelas são cutâneas, mucosas e oculares, e a sua expressão a longo prazo é frequentemente subestimada. A fase crónica caracteriza-se por sintomas de instalação insidiosa, que a diretriz britânica enumera na carta de alta dirigida ao médico de família: fadiga, sobretudo nas primeiras semanas e meses; complicações oculares, incluindo secura, dor, fotofobia, cicatrização corneana e défice visual; discromia cutânea, tanto hiper como hipopigmentação; perda das unhas, por vezes com crescimento distrófico; problemas urogenitais, com secura e complicações da cicatrização; problemas da boca, com secura, cáries e complicações da cicatrização; perturbação de stress pós-traumático, com pesadelos, ansiedade e depressão; e ainda bronquiectasias e outras sequelas do envolvimento pulmonar, estenoses do tubo digestivo e perda de massa muscular [52]. A vigilância destas complicações pelo médico assistente é considerada essencial, porque muitos dos desfechos a longo prazo, em especial os oculares, melhoram com reconhecimento precoce e intervenção pronta [52]. A doença da superfície ocular após necrólise epidérmica é a sequela mais incapacitante, e a substituição prostética do ecossistema da superfície ocular, uma lente esclerótica de grande diâmetro, foi usada no seu tratamento em doentes com história de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica [75]. No caso publicado, persistia fotofobia ligeira à data da alta, com seguimento oftalmológico especializado planeado [20].

O tratamento da fase pós-aguda tem recomendações próprias. Resolvida a inflamação da superfície ocular, as preparações com corticóide devem ser substituídas por preparações não esteroides, de preferência inibidores da calcineurina em colírio ou creme, como a ciclosporina ou o tacrolimus, em uso fora de indicação; nos casos com dano grave da superfície ou com defeitos epiteliais persistentes, recorrentes ou refratários, devem administrar-se colírios de soro autólogo ou alogénico; na presença de triquíase ou de defeito epitelial persistente deve colocar-se de imediato uma lente de contacto terapêutica ou uma lente esclerótica para reduzir a irritação; e na triquíase que ameace a visão ou na queratinização progressiva da margem palpebral deve fazer-se correção cirúrgica da pálpebra, eventualmente com enxerto de mucosa oral, cuja fixação pode ser feita por cola de fibrina em alternativa à sutura [64]. Quando o tratamento das margens palpebrais se prolonga por mais de duas a quatro semanas, a pomada de prednisolona deve dar lugar a creme ou pomada não esteroide [64]. Fora da esfera ocular, devem ser oferecidas medidas de reabilitação aos doentes com necessidades específicas de órgão, atendendo às suas necessidades psicossociais, e deve propor-se acompanhamento psicoterapêutico em ambulatório logo após a alta, em especial aos doentes que experimentaram grande sofrimento psíquico durante o internamento, com encaminhamento imediato para tratamento psiquiátrico, ambulatório ou em internamento, se o rastreio de comorbilidade psiquiátrica for positivo [64].

Um estudo qualitativo publicado em 2025, realizado no contexto do desenvolvimento da primeira diretriz nacional alemã e baseado em entrevistas individuais e em díade a 14 participantes, sobreviventes ou familiares de sobreviventes, documentou a dimensão existencial destas sequelas: os sobreviventes relatam limitações físicas persistentes após o regresso à vida doméstica que, apesar de percecionadas como invisíveis para o seu meio social, levam a alterações permanentes do autoconceito e dos valores pessoais [74]. O estudo identificou cinco dimensões de transgressão de limites causadas pela doença e quatro áreas em que os profissionais de saúde podem contribuir para os restaurar, e conclui que os profissionais devem estar atentos às implicações que alteram a vida e ao modo como as sequelas debilitantes afetam os sobreviventes muito além de uma emergência transitória, e que o cuidado ótimo exige estabilizar os limites perdidos ao longo de todo o período de recuperação, com sensibilidade aos aspetos existenciais acessíveis apenas por diálogo sustentado com doentes e familiares [74]. A diretriz alemã dedica uma das suas duas partes à terapêutica de suporte nas fases aguda e pós-aguda e ao tratamento de seguimento em ambulatório, e dirige-se explicitamente também a doentes, familiares, financiadores e decisores políticos [3, 64].

11.3. Tabela de vigilância

11.4. Prognóstico de quem nunca reagiu e é portador do alelo

A maioria dos portadores nunca desenvolverá a reação. O rótulo americano da carbamazepina formula-o expressamente: muitos doentes positivos para HLA-B*1502 e para HLA-A*3101 tratados com o fármaco não desenvolverão necrólise epidérmica nem outras reações de hipersensibilidade [13]. Para o HLA-A*31:01, a quantificação do risco absoluto está disponível: a presença do alelo aumenta o risco de reações cutâneas induzidas por carbamazepina, na sua maioria menos graves, de 5,0% na população geral até 26,0% entre indivíduos de ascendência europeia, e a sua ausência reduz esse risco de 5,0% para 3,8% [15]. Isto é, mesmo no portador europeu, cerca de três em cada quatro doentes expostos não terão reação cutânea alguma. Ser portador não é, portanto, ter doença nem ter prognóstico: é ter uma restrição de prescrição, permanente e específica de fármaco, que não encurta a esperança de vida nem exige vigilância fora dos períodos de exposição.

12. Resumo e Considerações Finais

A farmacogenética HLA das reações cutâneas adversas graves não é uma doença genética e é, ainda assim, um dos domínios de maior rendimento clínico da genética aplicada. O objeto é um conjunto de alelos normais do complexo principal de histocompatibilidade de classe I que, por apresentarem um repertório peptídico diferente quando ligados a um fármaco específico, desencadeiam uma resposta de linfócitos T citotóxicos que destrói o epitélio. O OMIM reúne as entidades sob a designação de suscetibilidade a reação cutânea adversa grave e escreve todos os fenótipos entre chaves, notação de locus de suscetibilidade, e nem o ClinGen nem o GenCC reconhecem relação de validade gene-doença para HLA-A ou HLA-B. Um alelo HLA num relatório não diagnostica doença, não comporta risco de recorrência mendeliano e não se mede por ensaio bioquímico; o que altera é a prescrição.

Quatro pares fármaco-alelo sustentam a prática. O HLA-B*57:01 contraindica o abacavir e impõe rastreio universal, com uma redução da hipersensibilidade de cerca de 8% para 1% nos ensaios realizados antes e depois do rastreio. O HLA-B*15:02 contraindica a carbamazepina, a oxcarbazepina, a fenitoína e a fosfenitoína no doente nunca exposto, com rastreio determinado nas ascendências asiáticas de risco, e tem valor preditivo negativo de 100% para a necrólise epidérmica induzida por carbamazepina, limitado a esses dois fármacos. O HLA-B*58:01 torna o alopurinol contraindicado segundo a diretriz de implementação e não recomendado segundo os rótulos, com rastreio a ponderar nas populações de prevalência elevada. O HLA-A*31:01 amplia o espetro predito para além da necrólise epidérmica, abrangendo o exantema maculopapular e a reação com eosinofilia e sintomas sistémicos, e é o alelo que importa nas populações europeias, onde o HLA-B*15:02 é praticamente ausente; a diretriz recomenda fortemente não usar a carbamazepina no portador nunca exposto quando existirem alternativas, enquanto os rótulos se limitam a mandar pesar riscos e benefícios.

A eficácia da estratégia está documentada em dois estudos prospetivos nacionais de Taiwan, em que nenhum dos 2339 doentes negativos para HLA-B*58:01 tratados com alopurinol e nenhum dos doentes negativos para HLA-B*15:02 tratados com carbamazepina desenvolveu reação cutânea grave, contra cerca de sete e cerca de dez casos esperados pela incidência histórica. A limitação de desenho é real, por serem comparações com incidência histórica e não com grupo concorrente, mas a convergência dos resultados e a magnitude do desvio sustentam a utilidade do rastreio nas populações de frequência alélica elevada, onde o teste é também custo-efetivo e teve efeito mensurável nos padrões de prescrição. Fora dessas populações, a frequência de base baixa limita a utilidade do rastreio dirigido, e é aí que o conhecimento das associações europeias, incluindo o grupo alélico HLA-A*34 identificado numa coorte portuguesa, mantém valor para a interpretação de reações já ocorridas.

Três advertências devem acompanhar qualquer aplicação clínica deste conhecimento. A primeira é que a genotipagem não substitui a vigilância: a maioria dos portadores não reagirá, e doentes negativos de qualquer ascendência podem reagir, pelo que a suspensão ao primeiro sinal de exantema e a vigilância durante os primeiros três meses continuam a ser a base da segurança. A segunda é que frequência alélica e risco de reação são quantidades distintas, e que a frequência de portadores é quase o dobro da frequência alélica, o que exige cuidado na tradução de números populacionais em probabilidades individuais. A terceira é que o teste tem janela de utilidade: o risco concentra-se nos primeiros três meses de exposição regular, pelo que rastrear quem já tolera o fármaco há mais tempo tem rendimento mínimo, e a tolerância a um anticonvulsivante aromático não garante tolerância aos restantes.

Para a reação já instalada, a suspensão imediata e definitiva do fármaco e o cuidado de suporte multidisciplinar permanecem a intervenção de maior efeito demonstrado. A terapêutica sistémica imunomoduladora continua sem resposta de nível experimental: a ciclosporina e o etanercepto reúnem a melhor evidência disponível, vinda de um ensaio monocêntrico aleatorizado, de um experimento natural e de séries de casos, e o único ensaio aleatorizado internacional desenhado para resolver a questão encerrou em outubro de 2025 com dois participantes inscritos. A mortalidade não termina na alta, com 23% às seis semanas e 34% a um ano numa coorte europeia, determinada depois dos 90 dias pelas comorbilidades e pela idade, e as sequelas oculares e psicossociais exigem seguimento prolongado que a experiência dos sobreviventes mostra ser frequentemente subvalorizado. Entre a prevenção farmacogenética, que funciona e é mensurável, e o tratamento da reação instalada, que permanece empírico, situa-se hoje o essencial do que este artigo tem para oferecer ao clínico.

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man. Severe cutaneous adverse reaction, susceptibility to. MIM 608579. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em https://omim.org/entry/608579
2. Orphanet. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum. ORPHA:95455. Disponível em https://www.orpha.net/en/disease/detail/95455
3. Heuer R, Paulmann M, Annecke T, Behr B, Boch K, Dreyer S, et al. S3 guideline: diagnosis and treatment of epidermal necrolysis (Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis) - Part 1: diagnosis, initial management, and immunomodulating systemic therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2024;22(10):1448-66. doi:10.1111/ddg.15515
4. GeneGuidance. Curadoria clínica do gene HLA-B (major histocompatibility complex, class I, B; OMIM 142830). Versão de 26 de setembro de 2026.
5. GeneGuidance. Curadoria clínica do gene HLA-A (major histocompatibility complex, class I, A; OMIM 142800). Versão de 26 de setembro de 2026.
6. GeneGuidance. Curadoria clínica do gene HLA-C (major histocompatibility complex, class I, C; OMIM 142840). Versão de 26 de setembro de 2026.
7. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Tabela de pares gene-fármaco para HLA-A, HLA-B e HLA-C. Disponível em https://cpicpgx.org/genes-drugs/
8. Online Mendelian Inheritance in Man. Major histocompatibility complex, class I, B; HLA-B. MIM 142830. Disponível em https://omim.org/entry/142830
9. Orphanet. Stevens-Johnson syndrome. ORPHA:36426. Disponível em https://www.orpha.net/en/disease/detail/36426
10. Orphanet. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). ORPHA:537. Disponível em https://www.orpha.net/en/disease/detail/537
11. Orphanet. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. ORPHA:506784. Disponível em https://www.orpha.net/en/disease/detail/506784
12. Orphanet. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome). ORPHA:139402. Disponível em https://www.orpha.net/en/disease/detail/139402
13. U.S. Food and Drug Administration. TEGRETOL and TEGRETOL-XR (carbamazepine) prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corporation; versão de rótulo com effective time de 20 de agosto de 2026 (SPL versão 39). Disponível em https://api.fda.gov/drug/label.json
14. U.S. Food and Drug Administration. Allopurinol tablets prescribing information. Versão de rótulo com effective time de 8 de julho de 2024 (SPL versão 103). Disponível em https://api.fda.gov/drug/label.json
15. INFARMED. Tegretol 200 mg comprimidos: Resumo das Características do Medicamento. Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.; data da revisão do texto: 9 de setembro de 2026. Infomed, med_id 8335. Disponível em https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
16. INFARMED. Zyloric 300 mg comprimidos: Resumo das Características do Medicamento. Faes Farma Portugal, S.A.; primeira autorização de 8 de outubro de 1974, última renovação de 15 de setembro de 2009 (campo de data de revisão do texto em branco no documento obtido). Infomed, med_id 9523. Disponível em https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
17. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in United States adults. J Invest Dermatol. 2016;136(7):1387-97. doi:10.1016/j.jid.2016.03.023
18. Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, Müller DJ, Dunnenberger HM, Chantratita W, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for HLA genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):574-81. doi:10.1002/cpt.1004
19. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169(5):1071-80. doi:10.1111/bjd.12501
20. Sandeyl AA, Hersi AG, Hussein ZA, Ismail MF, et al. Carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap with severe ocular and oral involvement: a pediatric case report from Uganda. Clin Case Rep. 2026;14(1):e73474. doi:10.1002/ccr3.73474
21. Saito Y, Stamp LK, Caudle KE, Hershfield MS, McDonagh EM, Callaghan JT, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. Clin Pharmacol Ther. 2016;99(1):36-7. doi:10.1002/cpt.161
22. Martin MA, Hoffman JM, Freimuth RR, Klein TE, Dong BJ, Pirmohamed M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and abacavir dosing: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(5):499-500. doi:10.1038/clpt.2014.38
23. Karnes JH, Rettie AE, Somogyi AA, Huddart R, Fohner AE, Formea CM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing: 2020 update. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):302-9. doi:10.1002/cpt.2008
24. European Reference Network on Rare and Complex Skin Diseases (ERN-Skin). Thematic group ToxiTEN: severe cutaneous drug reactions - toxic bullous diseases. Disponível em https://ern-skin.eu/
25. AMALYSTE. Association des victimes des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson. Disponível em https://www.amalyste.fr/
26. Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004;428(6982):486. doi:10.1038/428486a
27. Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(11):4134-9. doi:10.1073/pnas.0409500102
28. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, Farrell JJ, Kasperavičiūtė D, Carrington M, et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med. 2011;364(12):1134-43. doi:10.1056/NEJMoa1013297
29. Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, Takahashi A, Kubo M, Shirakata Y, et al. Genome-wide association study identifies HLA-A*3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese population. Hum Mol Genet. 2011;20(5):1034-41. doi:10.1093/hmg/ddq537
30. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129(1):92-6. doi:10.1001/archderm.1993.01680220104023
31. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 524-5 (Sensitivity to anaesthetic agents).
32. Marie S, Dewulf JP, Nassogne MC. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 32, secção 32.7 (Pharmacogenetics).
33. U.S. Food and Drug Administration. ZIAGEN (abacavir sulfate) prescribing information. ViiV Healthcare Company; versão de rótulo com effective time de 29 de setembro de 2023 (SPL versão 33). Disponível em https://api.fda.gov/drug/label.json
34. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomažič J, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358(6):568-79. doi:10.1056/NEJMoa0706135
35. Online Mendelian Inheritance in Man. Major histocompatibility complex, class I, A; HLA-A. MIM 142800. Disponível em https://omim.org/entry/142800
36. Ogese MO, Lister A, Gardner J, Meng X, Alfirevic A, Pirmohamed M, et al. Deciphering adverse drug reactions: in vitro priming and characterization of vancomycin-specific T cells from healthy donors expressing HLA-A*32:01. Toxicol Sci. 2021;183(1):139-53. doi:10.1093/toxsci/kfab084
37. Wang CW, Yang LY, Chen CB, Ho HC, Hung SI, Yang CH, et al. Randomized, controlled trial of TNF-α antagonist in CTL-mediated severe cutaneous adverse reactions. J Clin Invest. 2018;128(3):985-96. doi:10.1172/JCI93349
38. Yang H, Xu J, Zhang J, Zhang X, Jin C, Dai H, et al. Research progress on potential high-risk drugs for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with insights from adverse drug reaction database mining. Front Pharmacol. 2026;17:1775888. doi:10.3389/fphar.2026.1775888
39. Asif BA, Koh C, Phillips EJ, Gu J, Li YJ, Barnhart H, et al. Vancomycin-induced liver injury, DRESS, and HLA-A*32:01. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(1):168-174.e2. doi:10.1016/j.jaip.2023.09.011
40. Rana DR, Shah M, Baral S, Shrestha R, Koju K, et al. Evaluating the risk of dapsone hypersensitivity syndrome in Nepalese leprosy patients via HLA-B*13:01 screening using real-time PCR and comparative meta-analysis of international data. PLoS Negl Trop Dis. 2026;20(1):e0014568. doi:10.1371/journal.pntd.0014568
41. U.S. Food and Drug Administration. DILANTIN (extended phenytoin sodium) prescribing information. Viatris Specialty LLC; versão de rótulo com effective time de 21 de agosto de 2023 (SPL versão 3). Disponível em https://api.fda.gov/drug/label.json
42. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 542-3 (Xanthinuria, xanthine oxidase deficiency).
43. Alanazi R, Aldahash R, Alanazi SK, Almasoud S, et al. Vancomycin-induced linear IgA bullous dermatosis mimicking Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treated with etanercept. JAAD Case Rep. 2026;72:166-9. doi:10.1016/j.jdcr.2026.04.040
44. Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Bouwes Bavinck JN, Halevy S, et al. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2013;133(5):1197-204. doi:10.1038/jid.2012.510
45. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115(2):149-53. doi:10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x
46. Ko TM, Tsai CY, Chen SY, Chen KS, Yu KH, Chu CS, et al. Use of HLA-B*58:01 genotyping to prevent allopurinol induced severe cutaneous adverse reactions in Taiwan: national prospective cohort study. BMJ. 2015;351:h4848. doi:10.1136/bmj.h4848
47. Gabriel LAR, Dib-Hajj SD, Waxman SG, et al. SCN9A Neuropathic Pain Syndromes. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington; disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1163/.
48. Sasidharanpillai S, Ajithkumar K, Jishna P, Khader A, Anagha KV, Mythri KM, et al. RegiSCAR DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) validation scoring system and Japanese consensus group criteria for atypical drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS): a comparative analysis. Indian Dermatol Online J. 2022;13(1):40-5. doi:10.4103/idoj.idoj_196_21
49. Liu ZF, Yang H, Lin L, Tyagi A, Sylivris A, Sebaratnam DF, et al. SCORTEN and novel prognostic markers in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. Australas J Dermatol. 2026;67(2):e143-53. doi:10.1111/ajd.70082
50. Alfaro M, Blandón V, Borge M. SCORTEN in contrast: two cases of SJS/TEN overlap with divergent outcomes highlighting the role of renal dysfunction. Clin Case Rep. 2026;14(1):e73468. doi:10.1002/ccr3.73468
51. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(1):60-8. doi:10.1038/clpt.2009.252
52. Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, Exton LS, Lee HY, Dart JKG, et al. U.K. guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. Br J Dermatol. 2016;174(6):1194-227. doi:10.1111/bjd.14530
53. Rana DR, Koju K, Shakya J, Manandhar S, Singh A, et al. A cost-effective conventional endpoint PCR assay for HLA-B*13:01 genotyping to guide personalized dapsone therapy in leprosy in low-resource settings. Pers Med. 2026;23(4):329-38. doi:10.1080/17410541.2026.2724106
54. Attapong J, Kaset C, Nakkam N, Tassaneeyakul W, et al. Electrochemical dual-sensing platform for HLA-B*13:01 detection to prevent severe cutaneous adverse reactions (SCARs) induced by dapsone and cotrimoxazole. Anal Chem. 2026;98(42):29565-78. doi:10.1021/acs.analchem.6c03379
55. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128(1):35-44. doi:10.1038/sj.jid.5701033
56. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Tabela de diretrizes em vigor, com identificadores e versões. Disponível em https://cpicpgx.org/guidelines/
57. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, Brignardello-Petersen R, Guyatt G, Abeles AM, et al. 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of gout. Arthritis Rheumatol. 2020;72(6):879-95. doi:10.1002/art.41247
58. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 500-10 (Lesch-Nyhan disease and variants).
59. Morris AAM, Jones S. Medications used in the treatment of inborn errors of metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45 (Table 45.1).
60. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 511-15 (Adenine phosphoribosyltransferase deficiency).
61. INFARMED. Hidantina 100 mg comprimidos revestidos: Resumo das Características do Medicamento. Faes Farma Portugal, S.A.; aprovado em 26 de agosto de 2024. Infomed, med_id 4245. Disponível em https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
62. Chen P, Lin JJ, Lu CS, Ong CT, Hsieh PF, Yang CC, et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011;364(12):1126-33. doi:10.1056/NEJMoa1009717
63. Pham TH, Tran TK, Do MD, Luu TH, Doan TNH, Le TH, et al. Case report: clinical implications of HLA-B*15:02 screening in pediatric patients: a case series from a Thai Binh Children's Hospital, Vietnam. Front Pediatr. 2026;14:1825798. doi:10.3389/fped.2026.1825798
64. Paulmann M, Heuer R, Annecke T, Behr B, Boch K, Dreyer S, et al. S3 guideline: diagnosis and treatment of epidermal necrolysis (Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis) - Part 2: supportive therapy of EN in the acute and post-acute stages. J Dtsch Dermatol Ges. 2024;22(11):1576-93. doi:10.1111/ddg.15516
65. Uppal E, Dear K, Exton L, Ryan D, Bunker CB. The case for etanercept in the management of toxic epidermal necrolysis. Skin Health Dis. 2025;5(3):247-55. doi:10.1093/skinhd/vzaf012
66. González-Herrada C, Rodríguez-Martín S, Cachafeiro L, Lerma V, González O, Lorente JA, et al. Cyclosporine use in epidermal necrolysis is associated with an important mortality reduction: evidence from three different approaches. J Invest Dermatol. 2017;137(10):2092-100. doi:10.1016/j.jid.2017.05.022
67. ClinicalTrials.gov. NATIENS: optimal management and mechanisms of SJS/TEN. NCT02987257. Vanderbilt University Medical Center. Disponível em https://clinicaltrials.gov/study/NCT02987257
68. ClinicalTrials.gov. Study to evaluate the efficacy of tofacitinib in patients with SJS/TEN. NCT06474078. Chang Gung Memorial Hospital. Disponível em https://clinicaltrials.gov/study/NCT06474078
69. ClinicalTrials.gov. LYell SYndrome MEsenchymal Stromal Cells Treatment. NCT04711200. Disponível em https://clinicaltrials.gov/study/NCT04711200
70. ClinicalTrials.gov. Origin and function of eosinophilic polynuclear during DRESS syndrome. NCT04330118. Disponível em https://clinicaltrials.gov/study/NCT04330118
71. ClinicalTrials.gov. Drug reactions sampling (COLLECTIONTOXIDERMIES). NCT03659227. Disponível em https://clinicaltrials.gov/study/NCT03659227
72. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 732-5 (Fetal anticonvulsant syndrome).
73. Krantz MS, Lemoine C, Zhou L, King AJ, Kroshinsky D, Phillips EJ, et al. Specific clinical features define HLA-A*32:01-positive vancomycin drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a multi-institution cross-sectional study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2025;13(8):2182-2185.e1. doi:10.1016/j.jaip.2025.05.027
74. Heuer R, Paulmann M, Mockenhaupt M, Nast A. Epidermal necrolysis (Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis) as extensive boundary violation: a qualitative study on the illness experience and care needs of survivors in the context of the first German guideline. PLoS One. 2025;20(10):e0333636. doi:10.1371/journal.pone.0333636
75. Whitman MC, Engle EC, et al. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews. Seattle: University of Washington.