Facomatose Pigmentovascular, Complexo Membros–Parede Corporal, Síndrome de Transfusão Feto-Fetal e Sequência Anemia-Policitemia, e Melorreostose

Quatro entidades sem genética germinativa transmissível: duas doenças em mosaico pós-zigótico (facomatose pigmentovascular, por GNA11 ou GNAQ, e melorreostose, sobretudo por MAP2K1), uma disrupção embrionária esporádica (complexo membros–parede corporal) e as complicações hemodinâmicas da placenta monocoriónica partilhada (síndrome de transfusão feto-fetal e sequência anemia-policitemia)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Razão do agrupamento

A facomatose pigmentovascular, o complexo membros–parede corporal, a síndrome de transfusão feto-fetal com a sequência anemia-policitemia e a melorreostose não partilham mecanismo nem gene. Têm em comum o facto de não se transmitirem por herança mendeliana em regra: a facomatose pigmentovascular e a melorreostose resultam de variantes ativadoras adquiridas depois da fecundação e presentes apenas numa fração das células; o complexo membros–parede corporal é uma disrupção esporádica do embrião precoce; a síndrome de transfusão feto-fetal e a sequência anemia-policitemia resultam da arquitetura vascular de uma placenta partilhada por gémeos monocoriónicos. A pergunta que chega ao geneticista é, nas quatro, a mesma: há uma causa genética, há risco para os irmãos ou para a descendência, e que teste tem sentido. A síndrome de Sturge-Weber, a cútis marmorata telangiectásica congénita, a sequência de bandas amnióticas, a gemelaridade siamesa e a sequência de perfusão arterial reversa e as malformações arteriovenosas entram no diagnóstico diferencial. A melanocitose dérmica extensa em mosaico, extremo puramente pigmentar do espetro de GNAQ e GNA11, ao qual se juntaram outras causas em mosaico, tem subsecções próprias junto da facomatose pigmentovascular, porque partilha com ela genes, complicações oculares e vigilância [9, 12].

1.2. Facomatose pigmentovascular

O termo phakomatosis pigmentovascularis foi criado em 1947 por Ota e colaboradores para designar a associação de um nevo flâmeo extenso e persistente com anomalias pigmentares, segundo a revisão de Thomas e colaboradores e a série de Hall [12, 57]. Hasegawa e Yasuhara organizaram as formas numa classificação numérica, com tipos I a V e subtipos «a» (só cutâneo) e «b» (com atingimento extracutâneo); o tipo IVa, que descreveram em 1985 numa menina japonesa de um ano com nevo flâmeo, nevo spilus e manchas mongólicas aberrantes sem doença sistémica, ilustra esse esquema, que chegou a contar cinco tipos e dez subtipos [34, 58]. Em 2005, Happle reviu os casos publicados e concluiu que só três tipos estavam bem estabelecidos, propondo nomes descritivos: facomatose cesioflammea (manchas azuis, do latim caesius, cinzento-azulado, com nevo flâmeo), que corresponde aos tipos IIa e IIb; facomatose spilorosea (nevo spilus com nevo telangiectásico rosa-pálido), equivalente aos tipos IIIa e IIIb; e facomatose cesiomarmorata (manchas azuis com cútis marmorata telangiectásica congénita), o antigo tipo V [1]. O tipo I tradicional deixou de ser reconhecido, o tipo IV passou para as formas inclassificáveis e a separação entre formas com e sem anomalias extracutâneas foi considerada inadequada [1]. A hipótese de twin spotting (didimose não alélica), que procurava explicar a coexistência de dois sinais de nascença distintos, foi retirada pelo próprio autor em 2013 por falta de prova molecular [12]. Em 2016, Thomas e colaboradores identificaram a mesma variante ativadora de GNA11 ou GNAQ nas lesões pigmentares e vasculares de cada doente, colocando a facomatose pigmentovascular no grupo das doenças em mosaico das subunidades α das proteínas G heterotriméricas, ao lado da síndrome de McCune-Albright (GNAS) e da síndrome de Sturge-Weber (GNAQ) [12]. Em 2023, Polubothu e colaboradores mostraram que a facomatose spilorosea resulta de variantes em mosaico de PTPN11 [13]. Uma revisão de 2026 identificou 435 casos publicados de facomatose cesioflammea, 17 de cesiomarmorata, 19 de cesioflammeomarmorata e 17 de melanocesioflammea, todas com variantes pós-zigóticas de GNAQ ou GNA11 demonstradas [2]. Na classificação da Sociedade Internacional para o Estudo das Anomalias Vasculares (ISSVA) de 2025, a facomatose pigmentovascular figura entre as malformações capilares vinho-do-porto isoladas, separadas das formas sindrómicas como a síndrome de Sturge-Weber e a malformação capilar difusa com sobrecrescimento [59].

1.3. Complexo membros–parede corporal

Durante décadas, os defeitos graves da parede ventral associados a aderências amnióticas foram incluídos na sequência de rutura do âmnio; o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation considera hoje essa inclusão insustentável, porque a membrana amniótica está intacta em alguns casos [19, 60]. Van Allen, Curry e Gallagher descreveram em 1987 vinte e cinco fetos e estabeleceram o critério ainda usado, dois de três achados: exencefalia ou encefalocelo com fendas faciais; tóraco- e/ou abdominosquise; defeito de membro [47]. Em 1993, Russo e colaboradores distinguiram dois fenótipos, um com defeitos craniofaciais e bandas ou aderências, atribuído a disrupção vascular precoce, e outro sem defeitos craniofaciais, com anomalias urogenitais, atresia anal, inserção placentar abdominal e persistência do celoma extraembrionário, atribuído a malformação intrínseca do embrião [3]. Martínez-Frías separou a anomalia do pedículo, com cordão ausente ou muito curto, dos defeitos de parede com e sem bandas [4]. Hunter, Seaver e Stevenson concluíram em 2011 que o complexo tem origem na fase de disco embrionário [61]. Em 2025, um estudo populacional de Alberta propôs incluir achados de imagem pré-natal nos critérios, porque a maioria dos diagnósticos é hoje ecográfica e precoce [36]. A sequência de bandas amnióticas faz fronteira com o complexo membros-parede corporal.

1.4. Síndrome de transfusão feto-fetal e sequência anemia-policitemia

Benirschke chamou a atenção, nos anos 60, para as interconexões vasculares presentes em quase todas as placentas monocoriónicas, distribuídas ao acaso na superfície fetal, e para as consequências de shunts artéria-artéria, artéria-veia e da morte de um cogémeo [5]. Tan e colaboradores verificaram, em 1979, que 18% dos gémeos monozigóticos tinham ao nascer discrepância de tamanho e de hematócrito [5]. Em 1999, Quintero e colaboradores propuseram o estadiamento em cinco estádios baseado em critérios ecográficos e Doppler, que demonstrou valor prognóstico em 65 gestações tratadas cirurgicamente [62]. Em 2004, o ensaio Eurofoetus mostrou a superioridade da coagulação laser fetoscópica das anastomoses sobre a amniorredução seriada [63], e em 2014 o ensaio Solomon demonstrou que a coagulação de todo o equador vascular reduz a TAPS e a recorrência pós-operatórias [64]. A TAPS foi definida como forma crónica de transfusão através de anastomoses arteriovenosas com menos de 1 mm, que gera discordância de hemoglobina sem discordância de líquido amniótico; os critérios diagnósticos e o estadiamento atuais derivam de Slaghekke (2010), Tollenaar (2019) e de um consenso Delphi publicado em 2020 [6, 65]. Em 2025, um painel Delphi internacional propôs atualizar o estadiamento de Quintero [66]. As diretrizes de referência mais recentes são a Consult Series n.º 72 da Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM, 2024), as Practice Guidelines da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG, atualizadas em 2025) e a diretriz NG137 do National Institute for Health and Care Excellence (NICE, atualizada em 2024) [6, 37, 67]. Em França, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou em fevereiro de 2025 o Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) da STFF, redigido pelo centro de referência das doenças raras da placenta das gestações monocoriónicas (PaRaDiGM), que acrescenta às diretrizes anteriores um protocolo de seguimento pediátrico até aos 7 anos [49]. A sequência de perfusão arterial reversa (TRAP) entra no diagnóstico diferencial.

1.5. Melorreostose

A melorreostose foi descrita por Léri e Joanny na Sociedade Médica dos Hospitais de Paris, em julho de 1922, numa mulher de 39 anos com oito anos de dor no ombro esquerdo; o nome junta os termos gregos melos (membro, parte), rhein (fluir) e osteon (osso), em alusão ao aspeto de cera a escorrer pela vela [7, 45]. O caso mais antigo conhecido é um perónio de um esqueleto do Alasca do século V [45]. Fryns propôs em 1995 a hipótese de mosaicismo somático e Happle, em 2004, interpretou a melorreostose como manifestação segmentar de tipo 2 da osteopoiquilose, segundo o atlas de displasias ósseas de Spranger [7]. Freyschmidt (2001) reviu 23 casos e descreveu padrões radiológicos diferentes do clássico (osteoma-like, myositis ossificans-like, osteopatia estriada-like e misto), que hoje se reconhecem como entidades genéticas distintas [8, 68]. Em 2004, Hellemans e colaboradores associaram a osteopoiquilose, a síndrome de Buschke-Ollendorff e a melorreostose familiar a variantes de perda de função de LEMD3 [69]; em 2007, Mumm e colaboradores mostraram que essas variantes não explicam a melorreostose esporádica [70]. A causa da forma clássica, variantes somáticas ativadoras de MAP2K1 no osso afetado, foi publicada por Kang e colaboradores em 2018; em 2020, o mesmo grupo identificou variantes somáticas de SMAD3 na forma endosteal [15, 16].

1.6. Definições

Facomatose pigmentovascular designa a coexistência de uma malformação capilar com um sinal de nascença pigmentar de tipo específico (melanocitose dérmica, nevo de Ota ou de Ito, nevo spilus), com atingimento extracutâneo variável [1, 44]. Complexo membros–parede corporal designa a combinação de defeito da parede corporal com evisceração para um celoma extraembrionário persistente, defeitos de membros e, com frequência, defeitos craniofaciais, segundo os critérios de Van Allen [19, 47]. Síndrome de transfusão feto-fetal designa, numa gestação monocoriónica diamniótica, a sequência oligoâmnio-polidrâmnio causada por transferência desequilibrada de sangue e substâncias vasoativas entre os fetos; TAPS designa a discordância crónica de hemoglobina entre gémeos monocoriónicos sem sequência oligoâmnio-polidrâmnio [6]. Melorreostose designa uma hiperostose esclerosante, assimétrica e em regra segmentar, demonstrável radiograficamente e com captação aumentada na cintigrafia [8, 18].

1.7. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

A mancha mongólica comum, que alguns autores propõem chamar melanocitose dérmica congénita para retirar a conotação étnica do nome antigo, é uma mácula azul-acinzentada lombossagrada, de limites esbatidos, que começa a esbater-se por volta do primeiro ano e desaparece na maioria das crianças até aos seis anos [40, 50]. Ota e Tanino descreveram em 1939 a melanocitose oculodérmica que tem o nome do primeiro autor e propuseram uma classificação pela extensão cutânea (mínima, média, grave e bilateral, esta última em cerca de 10% dos casos); Ito descreveu em 1954 a forma da região acromiodeltoideia e do território do nervo supraclavicular posterior [39, 50]. Classificações posteriores agruparam o nevo de Ota pelos ramos do trigémio atingidos (tipos I a V de Huang) ou pela extensão do atingimento ocular (Vishnevskia-Dai) [39]. Em 2003, Hanson e colaboradores reuniram 39 casos de melanocitose dérmica extensa associada a doenças de sobrecarga lisossómica, sobretudo à gangliosidose GM1 tipo 1 e à síndrome de Hurler [48]. A base genética das formas sem doença metabólica começou a surgir em 2009, quando Van Raamsdonk e colaboradores, ao estudar nevos azuis e melanomas uveais, detetaram uma variante de GNAQ num de 14 nevos de Ota com um ensaio específico para a mutação [71]. Em 2016, Thomas e colaboradores identificaram variantes ativadoras pós-zigóticas de GNAQ em dois de três doentes com melanocitose dérmica extensa sem malformação vascular, e propuseram que o mosaicismo de GNAQ forma um espetro que vai da síndrome de Sturge-Weber (só vascular) à facomatose pigmentovascular (vascular e pigmentar) e à melanocitose dérmica extensa (só pigmentar) [12]. Em 2026, a coorte de 47 crianças de Knöpfel e colaboradores, do Great Ormond Street Hospital, em Londres, acrescentou variantes em mosaico de GNA11, HRAS, PIK3CA e ACTB [9].

Melanocitose dérmica extensa ou atípica (EDM, do inglês extensive or atypical dermal melanocytosis) designa, segundo a definição do grupo de Londres baseada em estudos de história natural, a melanocitose dérmica que cumpre pelo menos dois de quatro critérios: atingimento de locais além da região lombossagrada; persistência para lá dos dois anos de idade; áreas com mais de 10 cm de diâmetro ao nascimento; e pelo menos algumas zonas de pigmentação mais profunda com limites nítidos [9, 72]. A definição exclui as formas com malformação vascular, que são facomatose pigmentovascular, as formas adquiridas e progressivas e as que acompanham doenças de sobrecarga [9]. Os autores consideram redundantes os termos nevo de Ota e nevo de Ito, porque essas lesões pertencem ao mesmo espetro e surgem muitas vezes no contexto de lesões múltiplas com a mesma causa genética; o Orphanet mantém-nas como entidades próprias, com os códigos ORPHA:263425 e ORPHA:263432 [9–11].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Facomatose pigmentovascular: GNA11 e GNAQ

GNAQ (9q21.2) e GNA11 (19p13.3) codificam as subunidades α das proteínas G heterotriméricas Gαq e Gα11, que acoplam recetores de sete domínios transmembranares à fosfolipase C-β e geram diacilglicerol e trifosfato de inositol [73]. A subunidade alterna entre um estado ativo, ligado a GTP, e um estado inativo, ligado a GDP; os codões 183 e 209 situam-se na bolsa de ligação ao GTP, e as substituições nessas posições reduzem a hidrólise do GTP, deixando a via ligada de forma constitutiva [12, 73]. Em células HEK293, o mutante GNA11 p.(Arg183Cys) ativou a via p38 MAPK, e o p.(Gln209Leu) ativou as vias p38, JNK e ERK [12, 33]. No peixe-zebra em mosaico, a expressão de GNA11 p.(Arg183Cys) ou p.(Gln209Leu) sob o promotor de mitfa produziu, aos três meses, grandes lesões pigmentares com excesso de melanócitos dérmicos em 17 de 18 e em 16 de 16 animais, respetivamente, reproduzindo a melanocitose dérmica humana [12].

A variante surge depois da fecundação e está presente só numa fração das células dos tecidos afetados. Thomas e colaboradores detetaram a mesma variante nas lesões pigmentares e vasculares de cada doente com mais de uma biópsia, com mosaicismo mínimo de 1,5% e ausência no sangue (níveis inferiores a 1% foram tratados como ruído), o que sugere uma única mutação numa célula progenitora pluripotente que dá origem a ambos os sinais de nascença [12]. O espetro do mosaicismo de GNAQ vai da síndrome de Sturge-Weber, puramente vascular, à facomatose pigmentovascular, vascular e pigmentar, e à melanocitose dérmica extensa, puramente pigmentar; a forma como a mesma variante gera três fenótipos depende provavelmente do momento e da linhagem celular em que ocorre [12, 44]. Variantes germinativas menos ativadoras de GNA11 causam hipocalcemia autossómica dominante tipo 2 (MIM 615361), e variantes de perda de função causam hipercalcemia hipocalciúrica familiar tipo 2 (MIM 145981); doentes com facomatose pigmentovascular ou Sturge-Weber não têm alterações documentadas da homeostase do cálcio [12, 21]. A observação de que variantes mais ativadoras só sobrevivem em mosaico está de acordo com a teoria de Happle sobre mutações letais em estado não mosaico [12].

A tabela seguinte resume as variantes descritas nas fontes, normalizadas no VariantValidator com transcritos MANE Select [74].

No doente 3 da série de Kumar, o artigo descreve a variante como «GNA11 c.547C>T, p.Arg183Gln»; a validação mostra que c.547C>T codifica p.(Arg183Cys), pelo que a notação proteica publicada é um erro tipográfico [44, 74].

Na série chinesa de Zhang e colaboradores, a variante foi encontrada por sequenciação do exoma de tecido e confirmada por sequenciação ultraprofunda em 12 de 13 crianças (92,3%), com frações alélicas entre 2,1% e 8,6% no exoma e até 12,6% na sequenciação ultraprofunda; num doente, a variante só apareceu na sequenciação dirigida depois de um exoma negativo [46]. Numa análise conjunta de 15 doentes com GNA11 e 10 com GNAQ, a malformação capilar facial (87% contra 50%) e a melanocitose ocular (80% contra 40%) foram mais frequentes com GNA11, sem significado estatístico (p = 0,075 e p = 0,087); o glaucoma (27% contra 20%), as anomalias neurológicas (27% contra 20%) e o sobrecrescimento (40% contra 60%) não diferiram, e os quatro doentes com forma cesiomarmorata ou sobreposição tinham GNA11 p.(Arg183Cys) [46]. Seis destas crianças tinham sobrecrescimento de membro compatível com Klippel-Trénaunay sem variante de PIK3CA [46]. A revisão de Kumar sublinha que a variabilidade parece depender mais da carga mutacional tecidular e do momento da mutação do que da substituição concreta [44].

A facomatose spilorosea tem outra base molecular: variantes clonais em mosaico de PTPN11, gene da fosfatase SHP2, presentes nos sinais pigmentares e vasculares e ausentes no sangue, com frações entre 2% e 22% em oito de nove doentes [13, 46]. As variantes reduzem a atividade do domínio fosfatase mas alteram a conformação de modo a prolongar a ligação a parceiros, ativando a via MAPK e perturbando a angiogénese endotelial; as mesmas variantes podem causar só o nevo spilus ou só a malformação capilar e originar melanoma dentro das lesões pigmentares [13].

2.2. Ligação ao melanoma uveal

As variantes ativadoras de GNAQ ou GNA11 estão presentes em quase todos os melanomas uveais, que têm carga mutacional muito baixa; o risco metastático associa-se a alterações de BAP1, EIF1AX, SF3B1 e dos cromossomas 3, 6 e 8 [76]. No melanoma uveal e no nevo azul isolado predominam as variantes do codão 209, ao passo que na facomatose pigmentovascular predominam as do codão 183 [12, 21]. A partilha da via e a proliferação melanocítica intradérmica explicam a predisposição para melanoma uveal dos doentes com melanocitose ocular [46].

2.3. Complexo membros–parede corporal

Não existe gene causal. O celoma extraembrionário, espaço entre âmnio e córion, é normalmente obliterado por volta dos 60 dias de gestação; a falta de fusão da parede ventral, por lesão de parte da parede ou por falha do dobramento ventral do embrião, mantém-no aberto e permite a evisceração [19]. Van Allen propôs uma alteração sistémica do aporte sanguíneo embrionário entre a 4.ª e a 6.ª semanas, com perda de tecidos já formados, persistência de estruturas embrionárias e malformações secundárias; na sua série, 72% das anomalias internas foram atribuídas a disrupção vascular, o celoma persistia em 85% e o âmnio era contínuo com a pele do defeito em 85% [47]. Os defeitos de membros resultaram de disrupção de vasos embrionários em 84%, de bandas ou aderências em 16% e, no pé boto (44%), de disrupção ou de deformação; os membros inferiores foram mais atingidos e a lesão progrediu de distal para proximal em 92% [77]. As bandas amnióticas presentes em alguns fetos seriam secundárias à rutura de um âmnio sem suporte, porque o celoma não foi obliterado [19]. A hipótese intrínseca, de Streeter e depois de Hartwig, atribui o complexo a um defeito dos placódios ectodérmicos com défice de mesoderme, e Hunter situou a origem no disco embrionário [19, 61]. Daskalakis e Nicolaides interpretaram os achados às 10–14 semanas (metade superior do corpo na cavidade amniótica e inferior no celoma) como compatíveis com rutura precoce do âmnio antes da obliteração do celoma [43]. Os estudos genéticos são em regra normais: cariótipo normal em 12 de 12 fetos e em 8 de 8 recém-nascidos dinamarqueses, e análise de número de cópias normal em 18 de 20 fetos de uma série chinesa, sem relação causal nos outros dois [14, 43, 78]. Foram descritos casos isolados com trissomia 16 placentar e dissomia uniparental materna do cromossoma 16, e com trissomia 2 em mosaico na vilosidade coriónica [79, 80].

2.4. Síndrome de transfusão feto-fetal e sequência anemia-policitemia

Cerca de 30% dos gémeos espontâneos são monozigóticos, e dois terços destes são monocoriónicos [6]. A placentação depende do momento da divisão: até ao 3.º dia resultam placentas dicoriónicas diamnióticas (cerca de 25% dos monozigóticos que chegam ao termo); entre o 4.º e o 8.º dia, monocoriónicas diamnióticas (70–75%); entre o 9.º e o 12.º dia, monocoriónicas monoamnióticas (1–2%, com risco de enrolamento dos cordões); e aos 13–14 dias, gémeos siameses [81]. Quase todas as placentas monocoriónicas contêm anastomoses artéria-artéria, veia-veia e artéria-veia, distribuídas ao acaso, e é a sua arquitetura que define o perfil de risco [5, 37]. Na STFF, a transferência desequilibrada de sangue e de substâncias vasoativas cria um dador hipovolémico, oligúrico e oligoâmnico e um recetor hipervolémico, hipertenso, poliúrico e polidrâmnico, em risco de insuficiência cardíaca [6]. O Smith's resume as consequências da transfusão artéria-veia: o dador é mais pequeno, com hematócrito baixo, hipovolemia, fluxo renal e rins diminuídos, oligoâmnio e coração pequeno; o recetor é maior, com hematócrito alto, hipervolemia, rins aumentados, polidrâmnio e cardiomegália [5]. O recetor desenvolve hipertrofia biventricular, disfunção diastólica, diminuição da função sistólica do ventrículo direito e obstrução adquirida do trato de saída direito; a doença do dador sobrepõe-se à restrição seletiva do crescimento e associa-se a hipovolemia e aumento da produção de angiotensina [6, 66]. A doença do dador e a do recetor não evoluem de forma síncrona, o que fundamenta a proposta de 2025 de separar o estádio III em dador e recetor [66].

Na TAPS, a transfusão faz-se através de anastomoses arteriovenosas muito pequenas, com menos de 1 mm, em regra junto ao bordo placentar, com um fluxo estimado de 5 a 15 mL por dia que permite compensação fetal e não gera discordância de líquido; após laser, os antigos recetor e dador podem inverter os papéis [6]. A morte de um cogémeo monocoriónico provoca hipoperfusão e hipoxia no sobrevivente, com lesões disruptivas (coagulação intravascular disseminada, aplasia cutis, quisto porencefálico a hidranencefalia, amputação de membro, atresia intestinal, gastrosquise) [5, 81]. Na TAPS, a morte de um gémeo parece ter menos consequências para o sobrevivente, provavelmente porque as anastomoses minúsculas limitam a transfusão perimortem [82].

2.5. Melorreostose: MAP2K1, SMAD3, KRAS e LEMD3

MAP2K1 (15q22.31) codifica o MEK1, cinase de dupla especificidade da cascata RAS-RAF-MEK-ERK, que fosforila os resíduos treonina e tirosina do motivo TEY de ERK1/2 [73]. Kang e colaboradores compararam por sequenciação do exoma osso afetado e osso não afetado de 15 doentes e encontraram variantes somáticas de MAP2K1 em 8, agrupadas no domínio regulador negativo do MEK1: c.167A>C p.(Gln56Pro), c.169A>G p.(Lys57Glu) e c.171G>T p.(Lys57Asn) (NM_002755.4) [15, 74]. As frações alélicas foram de 6–60% no osso afetado (3–34% segundo o OMIM), nulas no osso não afetado e no sangue, e a pele sobrejacente era positiva em quatro de cinco doentes [8, 15, 18]. O osso afetado mostra p-ERK1/2 aumentado em mosaico; os osteoblastos mutados proliferam mais, produzem mais colagénio I e têm razão RANKL/OPG elevada, mas a mineralização induzida por BMP2 está inibida, o que explica o excesso de osteoide [8, 15]. Fibroblastos e células estaminais pluripotentes induzidas portadoras da variante secretam grandes quantidades de VEGF; o bevacizumab reduz a mineralização e o trametinib reduz a ativação de ERK e a secreção de VEGF in vitro [8]. A pele eritematosa sobre o osso afetado tem arteríolas dérmicas abundantes de túnica média espessada, com a variante concentrada em torno dos vasos [8]. A variante germinativa equivalente seria letal; outras variantes germinativas de MAP2K1 causam síndrome cardiofaciocutânea [8, 73].

Na melorreostose de padrão endosteal, Kang e colaboradores identificaram em quatro doentes variantes somáticas de SMAD3 no mesmo resíduo, c.791C>A p.(Ser264Tyr) e c.791C>T p.(Ser264Phe) (NM_005902.4), que aumentam a sinalização TGF-β, inibem a proliferação e estimulam a diferenciação osteoblástica e a mineralização; na presença de BMP2, a mineralização diminui [16, 74]. Variantes germinativas de SMAD3 causam a síndrome de Loeys-Dietz, sem hiperostose [8]. Whyte e colaboradores descreveram um rapaz com melorreostose poliostótica, pele esclerodermiforme, lesões de osteopoiquilose e um nevo epidérmico extenso, com uma deleção germinativa in-frame de 24 pares de bases em LEMD3 (partilhada pela mãe, que tinha osteopoiquilose sem melorreostose, e pelo avô materno) e a variante somática KRAS c.183A>C p.(Gln61His) (NM_004985.5) nas duas dermatoses, ausente na pele normal e no sangue [17, 74]. Kang encontrou ainda KRAS p.(Gln61Arg) em osso afetado e não afetado de um doente sem variante de MAP2K1, com lesões cutâneas de tipo RASopatia; o OMIM considera estas associações a KRAS pendentes de confirmação [18].

LEMD3 (MAN1) codifica uma proteína da membrana nuclear interna que trava a sinalização TGF-β, activina e BMP ao ligar as SMAD ativadas por recetor; a haploinsuficiência causa osteopoiquilose e síndrome de Buschke-Ollendorff, de herança autossómica dominante [73, 83]. Alguns membros destas famílias têm melorreostose, o que levou à hipótese de um segundo golpe pós-zigótico no alelo normal; esse segundo golpe não foi encontrado em fibroblastos de pele afetada, e LEMD3 não causa a melorreostose isolada esporádica [7, 18, 69, 70]. A coexistência de osteopoiquilose, melorreostose e osteopatia estriada no mesmo doente, designada displasia óssea esclerosante mista, aponta para mecanismos comuns [83, 84].

2.6. Melanocitose dérmica extensa: GNAQ, GNA11 e outras causas em mosaico

Os melanócitos derivam da crista neural, e os melanoblastos que seguem a via de migração dorsolateral atravessam a derme antes de chegar à epiderme; a melanocitose dérmica traduz a persistência de melanócitos dendríticos e fusiformes produtores de melanina na derme, interpretada como alteração dessa migração entre a segunda e a oitava semanas de gestação [39, 50]. Na mancha mongólica comum, as células situam-se no terço inferior da derme; no nevo de Ito, nos dois terços superiores, com bainha extracelular mais espessa e reação fibrótica do estroma [50]. No peixe-zebra em mosaico, a expressão melanocítica de GNA11 p.(Arg183Cys) ou p.(Gln209Leu) reproduziu lesões pigmentares com excesso de melanócitos dérmicos, como descrito na subsecção 2.1 [12]. Em células endoteliais microvasculares imortalizadas e em células HEK293, as variantes GNAQ p.(Arg183Gln) e GNA11 p.(Arg183Cys) hiperativaram a sinalização intracelular de cálcio, tanto constitutiva como induzida por ligandos de recetores acoplados a proteínas G, e o pico prolongado de cálcio dependia da entrada de cálcio extracelular pelos canais ativados pela libertação de cálcio (CRAC) [85]. Numa coorte de 42 crianças com mosaicismo de GNAQ ou GNA11 (espetro que inclui Sturge-Weber e facomatose pigmentovascular com melanocitose dérmica), 74% tinham pelo menos uma medição anómala do metabolismo do cálcio, sobretudo cálcio ionizado moderadamente baixo (41%) ou paratormona elevada (17%); valores mais baixos de cálcio ionizado, mesmo dentro do intervalo normal, associaram-se a convulsões, e a neuroimagem mostrou deposição progressiva de cálcio no cérebro [86]. As fontes consultadas não separam os doentes com melanocitose isolada, pelo que estes achados se aplicam com segurança ao espetro vascular e não à forma puramente pigmentar.

Na coorte de Knöpfel e colaboradores, 35 das 47 crianças fizeram biópsia de pele afetada; o ADN foi sequenciado no painel de doenças cutâneas em mosaico do diretório nacional de testes genómicos do Serviço Nacional de Saúde inglês (R327), com cobertura mínima de 700× e limite de deteção da fração alélica de 1%, e os resultados positivos foram confirmados por PCR digital em gotículas ou por Sanger; 13 amostras negativas seguiram para exoma de pele (1 000×) e de sangue (50×) [9]. A causa foi identificada em 29% dos doentes estudados. GNAQ foi a mais frequente (seis doentes, 16% segundo os autores, cinco no codão 183 e um no codão 209), e GNA11, HRAS, PIK3CA e ACTB explicaram um doente cada; em todos os doentes testados a variante estava ausente do sangue [9]. Cada uma destas variantes era já conhecida como patogénica noutras doenças cutâneas em mosaico, mas não na melanocitose dérmica [9]. A tabela seguinte resume os genótipos descritos, normalizados no VariantValidator com transcritos MANE Select [74].

A deteção da mesma variante de PIK3CA na melanocitose e no nevo epidérmico do mesmo doente demonstra a clonalidade das duas lesões [9]. A variante HRAS p.(Gly13Arg) é, em mosaico, a mais frequente no nevo sebáceo e nos nevos epidérmicos da sequência do nevo sebáceo linear, e variantes pós-zigóticas de HRAS causam também a facomatose pigmentoqueratósica, outra associação de dois sinais de nascença distintos [87]. A distribuição dos codões repete o padrão da facomatose pigmentovascular: a melanocitose dérmica extensa associa-se sobretudo ao codão 183 de GNAQ e GNA11, ao passo que o nevo azul (83% com variante de GNAQ na série de Van Raamsdonk) e o melanoma uveal esporádico se associam sobretudo ao codão 209 [9, 71]. Nos melanomas desenvolvidos sobre melanocitose dérmica em que houve estudo genético, as variantes de GNAQ foram frequentes [9]. Vivancos e colaboradores seguiram um nevo de Ota que evoluiu para um melanoma dérmico recorrente de tipo uveal: a variante de GNAQ estava presente no nevo e nas lesões ulteriores, e o exoma mostrou a aquisição de variantes de BAP1 e TP53 durante a progressão tumoral [88]. Uma revisão oftalmológica refere variantes somáticas ativadoras de GNAQ ou bialélicas de BAP1 em 85% dos melanomas uveais e em 15% das melanocitoses oculodérmicas estudadas [39].

Duas causas não mosaicas entram no diagnóstico diferencial molecular. Nas doenças de sobrecarga lisossómica, o mecanismo da melanocitose extensa não está esclarecido; uma hipótese propõe que os metabolitos acumulados se liguem ao recetor Trk e aumentem a atividade do fator de crescimento nervoso, perturbando a migração dos melanócitos [48, 50]. O défice de PUS3, gene da pseudouridina sintase que modifica as posições 38 e 39 dos ARN de transferência, causa uma doença autossómica recessiva com défice intelectual, microcefalia, défice de crescimento, estrabismo, escleróticas azul-acinzentadas e manchas mongólicas extensas; o OMIM regista a associação como provisória (#617051, com o símbolo «?»), e o Orphanet descreve-a como ORPHA:488627 [25, 32, 89].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Facomatose pigmentovascular

3.1.1. Pele

A lesão vascular é uma malformação capilar presente desde o nascimento, com distribuição em placas, muitas vezes extensa e bilateral, por vezes reticulada; o nevo anémico é frequente (9 de 13 crianças na série chinesa) [46]. A lesão pigmentar é, na forma cesioflammea, uma melanocitose dérmica extensa, invulgar e persistente (manchas mongólicas ectópicas), um nevo de Ota ou de Ito; na spilorosea, um nevo spilus; manchas café-com-leite, muitas vezes atípicas, podem surgir com o tempo [13, 33, 46]. A melanocitose dérmica comum surge em até 95% dos recém-nascidos africanos e em cerca de 10% dos caucasianos, localiza-se na região lombossagrada e regride em anos; as formas que levantam suspeita ocupam locais invulgares ou grandes superfícies, são mais pigmentadas, mais bem delimitadas e persistem [12]. O padrão de mosaicismo é sobretudo em xadrez, sem separação na linha média (13 de 15 doentes na série de Madrid e 12 de 13 na série chinesa) [46, 90]. Na CMTC, a melanocitose dérmica comum surge em 4,5% dos doentes e não basta, isolada, para mudar o diagnóstico; a forma cesiomarmorata deve ser considerada quando a melanocitose é extensa, invulgar e permanente [33]. No seguimento de 24 doentes mexicanos durante cinco anos, as máculas melânicas e vasculares esbateram-se progressivamente em sete [34].

3.1.2. Olho

A melanocitose ocular (esclera, íris, coroideia) é o achado extracutâneo mais frequente: 65% (85/131) nas formas cesioflammea, cesiomarmorata e sobreposição da revisão de 176 casos de Kumar [44]. Em três de seis doentes de Shields, a melanocitose da coroideia só era visível na fundoscopia sob midríase [91]. O glaucoma surgiu em 35% (42/121) na revisão de Kumar; numa coorte de 60 doentes de quatro centros indianos de glaucoma (1996–2023), atingia 88,2% dos olhos, era bilateral em 75% e exigiu cirurgia em 64,7% dos olhos, com idade mediana de apresentação de 0,48 anos [44, 92]. Teekhasaenee e Ritch observaram glaucoma congénito em todos os 10 olhos com melanocitose total e malformação vascular episcleral, e nenhum glaucoma quando só um dos componentes atingia parcialmente o globo; as malformações vasculares pareceram pesar mais do que a melanocitose [93]. Foram descritos hemangioma coroideu difuso e mamilações da íris [34, 91]. O melanoma ocular surgiu em 15% (14/95) dos doentes avaliados na revisão de Kumar, sempre em olhos com melanose; Shields registou melanoma coroideu em 3 de 6 doentes com melanocitose, melanocitoma do disco ótico e melanoma conjuntival in situ, e metástases num doente [44, 91]. Estima-se que 1 em cada 400 doentes com melanocitose oculodérmica desenvolva melanoma uveal ao longo da vida [46]. Estes números provêm de casos publicados e de centros de referência e sobrestimam provavelmente a frequência na população de doentes [44].

3.1.3. Sistema nervoso e outros órgãos

As convulsões surgiram em 21% (26/121) na revisão de Kumar e associaram-se ao atingimento vascular facial (p = 0,0066); entre 60 doentes com imagem cerebral, 22 tinham alterações, sobretudo calcificações (18%), ventriculomegalia (17%) e atrofia (17%) [44]. Na coorte indiana, 51,6% tinham anomalias sistémicas, com epilepsia em 45% e anemia em 36% [92]. A sobreposição com Sturge-Weber (angiomatose leptomeníngea) e com Klippel-Trénaunay (sobrecrescimento de membro, malformações venosas) é frequente: na série mexicana, Sturge-Weber em 6 de 18 doentes com tipo IIb e hipertrofia hemifacial, hemicorporal ou de membro em 10; a hemi-hipertrofia atingiu 61% (42/69) na revisão de Kumar [34, 44]. Hall descreveu, em seis doentes, macrocefalia, hidrocefalia, malformação de Arnold-Chiari, polimicrogiria e défice intelectual, e propôs que manchas mongólicas extensas e persistentes associadas a componentes de Klippel-Trénaunay e Sturge-Weber indicam pior prognóstico [57]. Foram relatadas ausência de veias profundas, hipertensão renovascular, anomalias renais, doença de moyamoya e linfedema (este último sobretudo na spilorosea) [12, 13, 44]. Na spilorosea associam-se escoliose, dismetria, atraso do desenvolvimento e convulsões [13].

3.2. Complexo membros–parede corporal

O complexo é letal. A maior parte dos casos termina em aborto espontâneo ou interrupção, e os restantes nascem mortos ou morrem pouco depois do nascimento [19, 78]. O defeito é anterolateral, com evisceração de órgãos torácicos e/ou abdominais para o celoma extraembrionário; o âmnio continua-se com a pele no bordo do defeito e o cordão é curto, parcialmente desprovido de revestimento amniótico, muitas vezes com artéria única [19, 80]. Na série populacional de Alberta (51 casos, 1997–2019), o defeito de parede estava presente em 98,0%, a anomalia de membro em 96,1%, a escoliose (muitas vezes grave) em 76,5%, o cordão curto em 41,2% e a exencefalia ou encefalocelo com fenda facial em 21,6%; 39,2% cumpriam também os critérios de anomalia do pedículo e 19,6% os de outra constelação recorrente de malformações embrionárias [36]. Os defeitos de membros que as bandas não explicam (osso único do antebraço ou da perna, ectrodactilia, sinostose radioulnar, polidactilia) são mais frequentes do que as amputações por anéis de constrição e a pseudossindactilia [19]. Os encefalocelos são em regra anteriores, por vezes múltiplos e aderentes ao âmnio, e as fendas faciais não seguem as linhas de fusão dos processos faciais [19]. As anomalias internas surgiram em 96% dos fetos de Van Allen e incluem coração, pulmões, diafragma, intestino (não rotação, atresia, encurtamento), rins (agenesia, hidronefrose, displasia), aparelho geniturinário (genitais anómalos, extrofia vesical, ovários em fita), veia cava superior esquerda persistente, mielomeningocelo, poliesplenia e sacro hipoplásico [19, 47]. Nos 16 casos dinamarqueses (1970–1989), houve redução grave de membros em 56%, agenesia renal com anomalias genitais ou vesicais em 62%, escoliose em 82% e atresia anal em 57% [78]. Na série chinesa de 37 fetos, o tipo sem anomalias craniofaciais (II, placento-abdominal) foi o mais frequente (31), contra 4 do tipo I e 2 mistos [94].

3.3. Síndrome de transfusão feto-fetal

A STFF afeta 8–12% das gestações monocoriónicas diamnióticas segundo a SMFM, 10–15% das monocoriónicas segundo a ISUOG e o consenso da World Association of Perinatal Medicine (WAPM), o que corresponde a cerca de 1 em 2000 gestações [6, 37, 95]. É diagnosticada sobretudo no segundo trimestre, mas pode surgir em qualquer idade gestacional, e é muito menos frequente nas monoamnióticas, em que se manifesta por polidrâmnio do saco comum e bexigas discordantes [6, 37]. Sem tratamento, a STFF avançada antes das 26 semanas tem perda perinatal de pelo menos 70%, chega à morte fetal em até 90% dos casos e deixa morbilidade em mais de metade dos sobreviventes [6, 37]. Em todos os estádios são possíveis progressão, regressão e estabilidade, e um estádio I pode passar a V sem os intermédios [6, 37]. O recetor desenvolve cardiomiopatia, por vezes já no estádio I, e a obstrução adquirida do trato de saída do ventrículo direito; aos 10 anos, 8% dos gémeos tratados têm estenose pulmonar [6, 37]. A mãe pode ter dispneia, aumento do perímetro abdominal, contrações e pressão pélvica pelo polidrâmnio [6]. No período neonatal, o recetor policitémico corre risco vascular e o dador pode ter insuficiência renal transitória [5].

O PNDS francês de 2025 situa as gestações monocoriónicas em cerca de 20% das gemelares, que por sua vez são 1–2% de todas as gestações, e a STFF em 10–15% das monocoriónicas diamnióticas, o que coincide com a estimativa da ISUOG [37, 49]. Cerca de 70% dos recetores têm sinais ecográficos de atingimento cardíaco anatómico ou funcional, atribuídos à sobrecarga de volume e à ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona [49]. A maioria dos casos surge entre as 18 e as 26 semanas; cerca de 10% começam antes das 16 semanas e 15% depois das 26 [49]. A restrição seletiva do crescimento complica cerca de um terço das STFF e agrava o prognóstico de ambos os gémeos [49]. A prematuridade é quase constante: o parto pré-termo espontâneo, com ou sem rutura de membranas, explica 40–45% da prematuridade das STFF operadas [49].

3.4. Sequência anemia-policitemia

A TAPS espontânea afeta 2–5% das gestações monocoriónicas diamnióticas, e a TAPS pós-laser 2–13% nas séries observacionais e 15,6% no braço de laser padrão do ensaio Solomon [6, 37]. Num registo internacional de 249 casos espontâneos, o diagnóstico pré-natal fez-se com mediana de 23,7 semanas (15,1 a 35,3) [6]. Ao nascer, o dador é pálido e o recetor pletórico [6]. A ecografia mostra ecogenicidade placentar discordante (território do dador espesso e hiperecogénico), cardiomegália do recetor com regurgitação tricúspide e fígado do recetor em «céu estrelado», em até 86% dos casos [6]. As formas graves podem levar à morte de ambos os fetos; no outro extremo, nascem dois recém-nascidos saudáveis com diferença de hemoglobina [37]. Os dadores têm mais leucopenia e sépsis precoce; os recetores podem ter lesões cerebrais, necrose cutânea e isquemia distal por hiperviscosidade [6].

3.5. Melorreostose

As manifestações principais são contraturas de uma ou mais articulações e das fáscias palmares e plantares, desigualdade do comprimento dos membros com aumento da circunferência, encurvamento ou angulação, dor crónica com edema articular intermitente, e alterações cutâneas (pele tensa, brilhante ou eritematosa, induração e edema subcutâneo, hemangiomas, linfangiectasia, nevos vasculares, escleredema linear), atrofia e fraqueza musculares [7]. O atlas de Spranger situa a manifestação sobretudo no fim da infância e raramente ao nascimento, e nota que contraturas, fibrose e pele anómala podem preceder as alterações ósseas durante muitos anos [7]; a revisão do grupo do National Institutes of Health (NIH) refere apresentação habitual no fim da adolescência ou início da idade adulta, muitas vezes por radiografia feita após traumatismo menor [8]. Na série da Mayo Clinic (24 doentes, 1972–2010), a idade média na primeira consulta foi de 36,5 anos (3 a 68), a razão feminino/masculino de 4:1, o membro inferior foi atingido em 66,6%, o superior em 33,3%, a coluna em 16,6% e a cabeça em 8,3%; um terço tinha um só osso atingido, e as queixas foram dor (83,3%), deformidade (54,1%), limitação do movimento (45,8%), dormência (37,5%) e fraqueza (25,0%) [96]. Freyschmidt (23 casos, idade média 34 anos, sem diferença entre sexos) encontrou um osso atingido em 10, dois em 4 e três ou mais em 9, com predomínio do membro inferior (16) [68]. No registo europeu EuRREB (18 doentes de dois países), a idade mediana foi de 49 anos, 83,3% eram mulheres, os membros inferiores estavam atingidos em 66,7%, havia dor em 77,8%, rigidez articular em 61% e assimetria em 88,9%, e nenhum tinha história familiar [97]. A dor é profunda e constante, e a qualidade de vida fica cerca de um desvio-padrão abaixo da norma [8].

Os doentes com variante de MAP2K1 têm com mais frequência o aspeto clássico em cera de vela (p = 0,01), lesões vasculares cutâneas sobre o osso afetado (p = 0,01), mineralização extraóssea e atingimento articular (p = 0,04) [45]. A forma endosteal (SMAD3) tem menor carga de doença e melhor função, mas dor persistente [8]. As alterações ósseas e de partes moles progridem, lentamente, ao longo de décadas; contraturas, atrofia e osteófitos intra-articulares podem causar incapacidade considerável, e as contraturas e a fibrose tendem a recidivar após cirurgia [7, 8]. Podem ocorrer compressões nervosas (túnel cárpico, nervo peroneal) [8]. A melorreostose axial pode associar-se a lesões fibrolipomatosas [7]. A esperança de vida e a altura adulta são normais [7].

3.6. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

Na coorte de Londres (47 crianças observadas consecutivamente entre 2007 e 2024 na rede inglesa de doenças em mosaico), 68% eram raparigas, a idade mediana na primeira avaliação foi de 1,0 ano (0,1–14,8) e na última de 4,4 anos (0,5–16,7) [9]. A melanocitose era multifocal em 63% (30/47); o atingimento periocular, que antes se chamaria nevo de Ota, existia em 36% (17/47), muitas vezes como parte de um fenótipo multifocal, predominava à esquerda (12/17) e nas raparigas (15/17); o atingimento isolado do pescoço e do ombro (antigo nevo de Ito) não foi observado; nove crianças tinham uma única lesão grande e bem delimitada, com mais de 10 cm ao nascimento, no tronco (5) ou nos membros (4) [9]. Outros achados cutâneos foram pequenas manchas café-com-leite (menos de quatro) em 6 de 47, hiperpigmentação macular irregular maior em 4, mácula hipopigmentada única em 3, nevo melanocítico congénito único em 4, hipopigmentação segundo as linhas de Blaschko, nevo epidérmico, hamartoma de músculo liso e dermatofibrossarcoma protuberante num doente cada [9]. A melanocitose dérmica extensa não regride com a rapidez da mancha mongólica comum, mas os autores observaram, sem quantificação, uma redução da pigmentação ao longo da primeira década [9].

O olho foi o órgão extracutâneo mais atingido: 40% (19/47) tinham alterações oftalmológicas, sobretudo melanocitose escleral (18 doentes, 38%), com um caso de pigmentação anómala da coroideia e outro de pressão intraocular no limite superior [9]. O atingimento cutâneo periocular associou-se a melanocitose escleral ipsilateral (p < 0,001), mas houve atingimento ocular sem melanocitose periocular e vice-versa, e os cinco doentes com melanocitose escleral sem lesão periocular tinham os dois olhos afetados [9]. Sete crianças (16%, depois de excluir duas com epilepsia ligada a SCN1A e síndrome de deleção 22q11.2) tinham sinais que justificaram avaliação neurológica, como paralisia facial recorrente, cefaleias, macrocefalia ou atraso da linguagem; das cinco que fizeram RM cerebral, duas tinham enfartes isquémicos sem outra causa, uma com lesão grande no membro inferior e outra com atingimento facial, e o significado desta associação não está estabelecido [9]. A literatura descreve ainda glaucoma, melanocitomas leptomeníngeos e orbitários, fenda labial na mesma localização, manchas café-com-leite, micose fungoide e dermatofibrossarcoma protuberante [9].

No nevo de Ota, a pigmentação é em regra unilateral, cinzento-azulada, salpicada, no território dos ramos oftálmico e maxilar do trigémio (região periorbitária, têmpora, fronte, região malar e nariz); a esclerótica ipsilateral está atingida em dois terços dos casos, e podem existir lesões na córnea, retina, tímpano, mucosa nasal, faringe e palato [10]. A lesão estabiliza na idade adulta, mas a pigmentação pode variar no período pré-menopáusico, e as mulheres são cerca de cinco vezes mais afetadas [10, 39]. O glaucoma, em regra ipsilateral e de ângulo aberto por alterações do ângulo iridocorneano ou acumulação de pigmento na malha trabecular, surge em cerca de 10% dos doentes com melanocitose oculodérmica [39]. Estima-se que 1 em cada 400 doentes brancos com melanocitose oculodérmica desenvolva melanoma uveal ao longo da vida; a melanocitose oculodérmica é até 35 vezes mais frequente nos doentes com melanoma uveal e associa-se a formas bilaterais e multifocais [39, 98]. Entre 7 872 doentes com melanoma uveal tratados no Wills Eye Institute entre 1970 e 2008, 230 (3%) tinham melanocitose ocular ou oculodérmica (esclera 92%, íris 17%, coroideia 12%, pálpebra 8%); o risco relativo de metástase foi 1,6 vezes maior do que sem melanocitose, e a metástase estimada por Kaplan-Meier aos 5 anos foi de 27% contra 15% e aos 10 anos de 48% contra 24% (p < 0,001) [98]. Num centro oftalmológico indiano, 19 de 213 doentes com melanocitose oculodérmica (9%) tinham melanoma da coroideia, com espessura média de 8,3 mm; os autores estimaram um risco 1,3 vezes superior ao da população caucasiana, num estudo hospitalar sujeito a viés de referenciação [38]. O melanoma associado ao nevo de Ota pode ser cutâneo, orbitário ou intracraniano, surge sobretudo na idade adulta, com risco maior nos doentes de ascendência europeia branca, e tem mau prognóstico pela metastização precoce; em crianças, foram descritos melanomas do sistema nervoso central e subcutâneos de evolução rapidamente fatal [9, 99]. O nevo de Ito não regride, pode escurecer na puberdade ou na gravidez, e a transformação maligna foi relatada raramente [11, 50].

A mancha mongólica comum tem outra história natural. Num estudo prospetivo de 2 313 recém-nascidos de um hospital do sul da Índia (2010), 65,9% tinham manchas, a maioria única, com menos de 5 cm e sagrada; entre 634 crianças seguidas, 42,3% tinham desaparecimento completo e 14,2% esbatimento ao ano de idade, e as manchas múltiplas, extrassagradas, com mais de 10 cm ou de cor azul-escura associaram-se a persistência para lá do primeiro ano (p < 0,05) [40]. Estes marcadores de persistência são os mesmos que entram na definição de melanocitose dérmica extensa [9].

Nas doenças de sobrecarga lisossómica, a melanocitose é extensa, azul, com distribuição dorsal e ventral, limites esbatidos e comportamento persistente ou progressivo; na revisão de Hanson (2 lactentes próprios e 37 da literatura), a gangliosidose GM1 tipo 1 e a síndrome de Hurler foram as causas mais frequentes [48]. Na síndrome de Hunter (mucopolissacaridose tipo II), as manchas mongólicas extensas sobre as nádegas e a região lombossagrada e a erupção papular característica são achados da forma grave [100–102]. Foram descritos casos em lactentes com síndrome de Hurler, com galactosialidose (uma rapariga de nove meses com hidropisia fetal, catarata, hepatosplenomegalia e melanocitose difusa, cujo irmão com o mesmo genótipo não tinha lesões cutâneas) e com aspartilglucosaminúria [103–105]. No défice de PUS3, com menos de 30 doentes descritos, as manchas mongólicas extensas acompanham défice intelectual grave, microcefalia, estrabismo e escleróticas azul-acinzentadas [32, 89].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Facomatose pigmentovascular

A suspeita surge no recém-nascido ou lactente com malformação capilar extensa associada a melanocitose dérmica em locais invulgares, muito pigmentada, bem delimitada ou que não regride, a melanocitose escleral, a nevo de Ota ou a nevo spilus [12, 33]. Uma CMTC com melanocitose dérmica extensa e permanente deve levantar a hipótese de forma cesiomarmorata, pelo risco de melanoma [33]. Shields recomenda que todos os doentes com nevo flâmeo sejam examinados por oftalmologista para excluir facomatose pigmentovascular, porque a melanocitose ocular e o melanoma uveal podem estar escondidos no fundo do olho [91]. São sinais de alerta: malformação capilar facial (risco de convulsões e de angiomatose leptomeníngea), olho vermelho, opacidade ou aumento do diâmetro da córnea e fotofobia (glaucoma congénito), assimetria de membros com veias superficiais proeminentes (malformações venosas profundas), macrocefalia, atraso do desenvolvimento e convulsões [44, 57, 93]. Em adultos, uma alteração da pigmentação ou da visão num olho com melanocitose exige exame urgente para melanoma uveal [91]. Nas crianças de pele escura, a melanocitose dérmica comum é muito frequente, e só os traços atípicos justificam investigação [12].

4.2. Complexo membros–parede corporal

A suspeita é pré-natal, quase sempre na ecografia do primeiro trimestre: defeito major da parede abdominal ou toracoabdominal com órgãos no celoma, cifoescoliose grave, cordão curto ou ausente, membros anómalos e, por vezes, defeitos do tubo neural; parte do corpo fetal parece fixa à placenta, com a metade superior na cavidade amniótica e a inferior no celoma [14, 43]. A translucência da nuca está aumentada em 71,4% a 100% das séries, e a alfafetoproteína sérica materna está muito elevada [43, 80, 106]. A gemelaridade, sobretudo monozigótica, é fator de risco, e o complexo é com frequência discordante entre gémeos [5, 35]. No recém-nascido ou no feto examinado após interrupção, defeitos de membros não explicáveis por constrição, anomalias internas, cordão curto e continuidade entre âmnio e pele distinguem o complexo da sequência de bandas amnióticas [19].

4.3. Síndrome de transfusão feto-fetal e TAPS

O reconhecimento depende da determinação da corionicidade no primeiro trimestre e da vigilância ecográfica sistemática das gestações monocoriónicas desde as 16 semanas [6, 37, 67]. São sinais que exigem reavaliação em uma semana ou menos: discordância de líquido sem critérios de STFF (polidrâmnio ou oligoâmnio isolado, ou bolsas de 7 e 3 cm, designada «pré-STFF» no Delphi de 2025), diferença das bolsas verticais de 4 cm ou mais (NICE), pregueamento da membrana, Doppler anómalo, restrição seletiva precoce do crescimento e sintomas maternos de polidrâmnio (dispneia, aumento do perímetro abdominal, contrações, pressão pélvica) [6, 37, 66, 67]. São sinais de gravidade a bexiga do dador não visível, fluxo diastólico ausente ou invertido na artéria umbilical, onda a ausente ou invertida no ducto venoso, veia umbilical pulsátil, regurgitação tricúspide grave do recetor, ascite ou hidropisia [6, 66]. A TAPS não altera o líquido amniótico nem, em regra, o crescimento, e só se deteta pela velocidade sistólica máxima da artéria cerebral média (MCA-PSV); são indícios a ecogenicidade placentar discordante, a cardiomegália do recetor e o fígado em «céu estrelado» [6]. Ao nascer, um gémeo pálido e outro pletórico obrigam a dosear a hemoglobina e os reticulócitos de ambos e a examinar a placenta [6]. O rastreio de STFF no primeiro trimestre não é recomendado pelo NICE, e uma meta-análise citada pela ISUOG concluiu que ainda não é possível prever as complicações por marcadores do primeiro trimestre; uma discordância da translucência da nuca de 20% tem sensibilidade de 52–64% e valor preditivo positivo de 50% para morte precoce ou STFF grave [37, 67]. O PNDS francês considera a discordância da translucência da nuca ou do comprimento craniocaudal no primeiro trimestre um motivo de referenciação a um ecografista de diagnóstico, embora o seu valor preditivo seja debatido, e aponta o Doppler anómalo do ducto venoso como o único sinal precoce associado ao risco de STFF [49]. Ao médico assistente cabe reconhecer os sinais maternos de polidrâmnio: um aumento brusco do perímetro abdominal, ganho de peso rápido, desconforto postural, peso pélvico, contrações, dor pélvica ou dispneia levam a referenciar a grávida sem demora à urgência obstétrica [49].

4.4. Melorreostose

Deve suspeitar-se perante dor crónica e profunda num membro, contraturas articulares ou fasciais, dismetria, encurvamento, pele tensa, eritematosa ou esclerodermiforme sobre um segmento, ou uma esclerose óssea linear e assimétrica encontrada por acaso numa radiografia [7, 8]. Nas crianças, as contraturas precoces são muitas vezes rotuladas de artrogripose, e o diagnóstico só se torna evidente quando surgem as alterações ósseas, anos mais tarde [7]. Dormência, fraqueza ou dor neuropática no território de um nervo sugerem compressão por osso hiperostótico [8, 96]. A presença de pequenos focos escleróticos simétricos noutros ossos ou de nevos de tecido conjuntivo orienta para a forma associada a LEMD3 [8]. Não existe rastreio neonatal para nenhuma das quatro entidades.

4.5. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

A suspeita surge no recém-nascido ou na criança com máculas azul-acinzentadas que cumprem dois dos quatro critérios: localização fora da região lombossagrada, persistência depois dos dois anos, área com mais de 10 cm ao nascimento ou zonas mais escuras de limites nítidos [9]. A lesão é muitas vezes confundida com mancha mongólica comum ou com nevo melanocítico congénito, e as manchas extensas podem ser tomadas por equimoses e levantar suspeita de maus-tratos; a cor estável ao longo de dias e a presença desde o nascimento ajudam a distingui-las [9, 41]. Em peles mais escuras, a mancha mongólica comum é muito frequente, mas a melanocitose extensa pode ser simplesmente mais visível e não mais frequente nessas crianças, pelo que deve ser procurada em todos os fototipos [9]. São sinais de alerta a pigmentação da esclerótica ou da íris, mesmo sem lesão periocular, a assimetria da cor da íris, o olho vermelho ou doloroso, a macrocefalia, as convulsões, os défices focais e o atraso do desenvolvimento [9, 39]. Uma melanocitose dorsal e ventral, de limites esbatidos e progressiva, com hepatosplenomegalia, fácies grosseira, disostose múltipla, hipotonia, regressão ou antecedentes de hidropisia fetal sugere doença de sobrecarga lisossómica, e a associação com microcefalia, défice de crescimento, estrabismo e escleróticas azul-acinzentadas sugere défice de PUS3 [32, 48, 104]. No adulto com nevo de Ota, uma alteração visual, uma lesão pigmentada nova no olho, um nódulo dentro da mancha ou sintomas neurológicos exigem avaliação urgente para melanoma uveal, cutâneo ou intracraniano [98, 99].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Facomatose pigmentovascular

O diagnóstico é clínico: coexistência de malformação capilar com melanocitose dérmica ou ocular, nevo de Ota ou Ito (cesioflammea), CMTC com melanocitose (cesiomarmorata) ou nevo spilus com malformação capilar rosa-pálido (spilorosea), classificada segundo Happle; a classificação numérica antiga (tipos II, III, V com subtipos a/b) ainda é usada em séries recentes [1, 46, 92]. A avaliação inicial inclui exame de toda a pele, exame oftalmológico completo com pressão intraocular e fundoscopia sob midríase, avaliação neurológica e, se houver atingimento facial ou sinais neurológicos, ressonância magnética (RM) cerebral com contraste; a RM dos membros esclarece sobrecrescimento e malformações venosas [44, 46, 91].

O teste molecular faz-se em tecido afetado. Uma biópsia cutânea da lesão vascular ou pigmentar, analisada por sequenciação de nova geração com grande profundidade (painel dirigido, exoma de tecido seguido de sequenciação ultraprofunda, ou PCR digital), deteta GNA11 ou GNAQ em cerca de 73% (8/11) a 92% (12/13) dos doentes estudados [12, 46]. O sangue é em regra negativo; a mucosa bucal foi positiva em alguns doentes (3% e 7,9%) [12, 44]. As frações alélicas baixas (1,5–15,5%) explicam os falsos negativos por Sanger ou por exoma de profundidade convencional, e um resultado negativo não exclui a doença, porque a variante pode estar abaixo do limiar, a biópsia pode conter poucas células mutadas e podem existir outros genes [12, 33, 46]. A proporção de doentes com variante encontrada depende do tecido, da profundidade e da técnica, e não equivale à sensibilidade clínica do teste. Na spilorosea, o painel deve incluir PTPN11 [13]. Um painel de nevos e malformações vasculares (por exemplo FGFR3, GNA11, GNAQ, HRAS, KRAS, MAP3K3, NRAS, PIK3CA, TEK) cobre os diferenciais moleculares [44]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão, notação HGVS, fração alélica por tecido, profundidade de leitura, limite de deteção e a interpretação como variante somática em mosaico; a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), desenhados para variantes germinativas, aplica-se com cautela. Não há indicação para diagnóstico pré-natal nem pré-implantação, porque a doença não é herdada.

5.2. Complexo membros–parede corporal

Os critérios de Van Allen exigem dois de três achados: exencefalia ou encefalocelo com fendas faciais; tóraco- e/ou abdominosquise; defeito de membro [47]. Russo distingue o fenótipo placento-craniano (com defeitos craniofaciais) do placento-abdominal (sem defeitos craniofaciais, com anomalias urogenitais, atresia anal e inserção abdominal da placenta) [3]. A anomalia do pedículo define-se por defeito grave da parede com cordão ausente ou muito curto, ou com a parede em continuidade com a placenta [4, 78]. O estudo de Alberta mostrou que só 21,6% dos casos tinham o critério craniofacial completo e propôs critérios que incluam os achados de imagem pré-natal (defeito de parede com evisceração para o celoma, cifoescoliose, cordão curto, defeitos de membros) [36].

A ecografia do primeiro trimestre identifica o complexo às 10–14 semanas: no rastreio multicêntrico da translucência da nuca, 14 de 106 727 fetos tinham anomalia do pedículo [43]. Os achados típicos são defeito major da parede, cifoescoliose grave, defeitos de membros, defeitos do tubo neural e cordão curto e malformado com artéria única; em 38 de 107 fetos chineses, os órgãos eviscerados eram visíveis dentro do celoma extraembrionário [14, 80]. O cariótipo e a análise de número de cópias são em regra normais, mas fazem-se para excluir diagnósticos cromossómicos alternativos e porque foram descritos casos raros de trissomia 16 placentar com dissomia uniparental e de trissomia 2 em mosaico [14, 79, 80]. Após a interrupção ou a morte fetal, o exame fetal e o da placenta (celoma persistente, continuidade âmnio-pele, bandas) confirmam o diagnóstico e documentam as anomalias internas [19, 47].

5.3. Síndrome de transfusão feto-fetal

5.3.1. Corionicidade e vigilância

A corionicidade e a amnionicidade determinam-se no primeiro trimestre (SMFM, GRADE 1B): o sinal lambda tem sensibilidade de 97–99% e especificidade de 95–100% para dicorionicidade, o sinal T tem sensibilidade próxima de 100% e especificidade de 98% para monocorionicidade diamniótica, mas num estudo 19% das gestações monocoriónicas foram mal classificadas [6]. A espessura da membrana (limiar de 2 mm: sensibilidade 90%, especificidade 76%) não deve ser usada isoladamente, e o DNA fetal livre com polimorfismos de nucleótido único dá a zigosidade mas não substitui a corionicidade, porque parte dos monozigóticos é dicoriónica [6, 107]. O Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) pede que a corionicidade se determine na ecografia das 11+2 às 14+1 semanas, com registo de imagem da inserção da membrana e segunda opinião ou referenciação a medicina fetal em caso de dúvida (D e boa prática), e considera validado o rastreio de trissomias por DNA fetal livre, contingente ao teste combinado, também nos gémeos monocoriónicos (A) [108]. Na interpretação do DNA fetal livre numa gestação múltipla, o mosaicismo placentar e a reabsorção espontânea de um segundo saco no primeiro trimestre são fontes de erro conhecidas [107]. Depois do nascimento, a zigosidade estabelece-se com sete ou mais marcadores microssatélites; numa placenta única pode ser necessário usar mucosa bucal ou fibroblastos, porque até 8% dos gémeos dizigóticos têm quimerismo sanguíneo [81].

A vigilância das gestações monocoriónicas diamnióticas começa às 16 semanas e repete-se pelo menos de duas em duas semanas até ao parto; numa coorte de 675 pares, este esquema detetou a tempo 90% das STFF, e os restantes 10% complicaram-se por morte fetal antes das 16 ou depois das 26 semanas [6, 37, 67]. Cada exame avalia a bolsa vertical máxima de cada saco e a bexiga de cada feto; a SMFM recomenda idealmente o Doppler da artéria umbilical, a ISUOG inclui biometria, líquido e Doppler umbilical em cada exame, e a biometria faz-se pelo menos de quatro em quatro semanas (SMFM) ou a cada exame (NICE) [6, 37, 67]. Numa coorte, 84% (16/19) das STFF de estádio III ou IV tinham Doppler anómalo antes da consulta do diagnóstico [6]. Todos os gémeos monocoriónicos devem fazer ecocardiografia fetal, repetida após o diagnóstico de STFF [6].

O PNDS francês organiza a vigilância da gestação monocoriónica do seguinte modo [49]. A corionicidade e a amnionicidade determinam-se o mais cedo possível, antes das 14 semanas, e a grávida recebe nessa altura informação sobre os riscos e a vigilância, a ficha informativa do Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) e o contacto das associações de famílias de gémeos. A consulta obstétrica é mensal, como numa gestação única, com a entrevista pré-natal precoce e a preparação para o nascimento recomendadas pela HAS. A ecografia do primeiro trimestre faz-se entre as 11 e as 13+6 semanas; a datação usa o comprimento craniocaudal do feto maior, e os fetos são designados A e B, com registo da posição e da inserção do cordão, segundo a Conférence Nationale d'Échographie Obstétricale et Fœtale (CNEOF, 2023). O rastreio da trissomia 21 por DNA fetal livre é proposto após esta ecografia. A seguir, um ecografista experiente repete o exame de duas em duas semanas, com biometria, bolsa vertical máxima, tamanho das bexigas e Doppler de cada feto: índice de pulsatilidade e diástole da artéria umbilical, índice de pulsatilidade do ducto venoso e índice de pulsatilidade e velocidade sistólica máxima da artéria cerebral média em múltiplos da mediana (MoM). O comprimento do colo mede-se, por via abdominal ou vaginal, quando há dor pélvica ou contrações. Em caso de dúvida, a grávida é enviada a um ecografista de diagnóstico ligado a um centro de terapêutica fetal. O protocolo francês inclui assim desde o início o Doppler do ducto venoso e da artéria cerebral média, que o NICE reserva a situações selecionadas [49, 67].

5.3.2. Critérios e estadiamento

O diagnóstico exige a sequência oligoâmnio-polidrâmnio: bolsa vertical máxima inferior a 2 cm no saco do dador e superior a 8 cm no do recetor, segundo Quintero e a SMFM [6, 62]. Na Europa, o polidrâmnio define-se como bolsa de 8 cm ou mais até às 20 semanas e de 10 cm ou mais depois das 20 semanas, critério usado pelo ensaio Eurofoetus e pelo NICE; foi proposto o limiar de 6 cm antes das 16 semanas, e um estudo norte-americano estimou que o limiar de 10 cm excluiria 14,5% dos candidatos a laser, na maioria com doença grave [37, 67]. A restrição seletiva do crescimento e a discordância de tamanho não são critérios [6]. A ISUOG mantém o estadiamento de Quintero como sistema de escolha (ponto de boa prática), reconhecendo que não prevê com rigor o prognóstico nem a evolução cronológica [37].

Fontes: SMFM 2024 (tabela 1), ISUOG 2025 e Paek e colaboradores 2025 [6, 37, 66]. A proposta Delphi obteve consenso de pelo menos 70% de 94 a 112 peritos de três continentes, mantém os critérios de líquido em todas as idades gestacionais (82% de concordância; a adoção dos limiares Eurofoetus ficou sem consenso, 59%) e recomenda Doppler da artéria umbilical e da artéria cerebral média em toda a vigilância monocoriónica, mas aguarda validação prospetiva [66]. Uma meta-análise de 26 estudos não encontrou diferença de sobrevivência após laser entre os estádios I e II, nem entre III e IV, o que reforça as críticas à divisão atual [109]. A ecocardiografia permite «subir» o estádio quando há cardiomiopatia do recetor em fases iniciais (pontuações da Children's Hospital of Philadelphia e de Cincinnati), embora alguns estudos não lhe atribuam valor prognóstico adicional [6, 66].

O PNDS francês adota a classificação de Quintero com o limiar europeu de polidrâmnio (bolsa superior a 8 cm antes das 20 semanas e superior a 10 cm depois) e descreve o estádio III em duas variantes: «dador», com diástole ausente ou invertida na artéria umbilical do dador, e «recetor», com diástole ausente ou invertida no ducto venoso do recetor [49]. No dador, a alteração mais típica é a da artéria umbilical; no recetor, por sobrecarga, a regurgitação tricúspide e a onda a ausente ou invertida no ducto venoso [49]. A classificação é reprodutível mas não dinâmica, e um feto pode passar do estádio I ao IV ou V sem os intermédios [49]. A pontuação cardiovascular do Children's Hospital of Philadelphia (CHOP, 2007) é pouco usada em França, prolonga o exame e tem correlação incerta com a sobrevivência, mas a suspeita de sobrecarga do coração direito do recetor obriga a ecocardiografia [49]. Na gestação monoamniótica, o diagnóstico assenta no polidrâmnio do saco único e na discordância das bexigas [49]. São fatores de pior prognóstico o diagnóstico antes das 18 semanas, os estádios III e IV (a sobrevivência é significativamente melhor nos estádios I e II), a restrição do crescimento associada, as idades gestacionais extremas no momento do laser, o colo curto antes do laser e as comorbilidades maternas e fetais que limitam a intervenção [49].

5.4. Sequência anemia-policitemia

O diagnóstico pós-natal exige diferença de hemoglobina entre gémeos superior a 8 g/dL e, além disso, razão de reticulócitos dador/recetor superior a 1,7 ou anastomoses exclusivamente inferiores a 1 mm na placenta [6, 37]. O diagnóstico pré-natal assenta na MCA-PSV, mas os limiares divergem entre fontes, como resume a tabela.

A MCA-PSV elevada correlaciona-se bem com a anemia fetal, mas a relação entre MCA-PSV baixa e policitemia não está demonstrada, e recetores com MCA-PSV acima de 1,0 MoM podem nascer policitémicos [6, 37]. Há falsos positivos quando se usa só a MCA-PSV: adaptação hemodinâmica após laser e anemia por hematoma placentar iatrogénico [6]. Os estadiamentos pré-natal e pós-natal estão na tabela seguinte.

Fontes: SMFM 2024 (tabela 2, adaptada de Slaghekke 2010 e Tollenaar 2019) e ISUOG 2025 (tabela 2) [6, 37].

A medição da MCA-PSV no rastreio de rotina diverge: a SMFM sugere considerá-la em toda a vigilância monocoriónica desde as 16 semanas (GRADE 1C), a ISUOG recomenda-a desde as 20 semanas, e o NICE limita a monitorização semanal às gestações com STFF tratada por laser ou com restrição seletiva do crescimento, e a medições pontuais perante compromisso cardiovascular, polidrâmnio isolado inexplicado ou Doppler umbilical anómalo [6, 37, 67]. Todas as fontes concordam que a MCA-PSV faz parte de toda a vigilância após laser [6, 37, 67]. O consenso Delphi de 2020 aceitou monitorização quinzenal e semanal após o diagnóstico, sem acordo sobre a idade gestacional de início [65].

5.5. Melorreostose

O diagnóstico é radiográfico: áreas lineares de radiodensidade aumentada ao longo do eixo dos ossos tubulares, em regra num só lado do corpo e num só lado do osso, contínuas através das articulações e com distribuição por esclerótomos, em formas monostótica, monomélica ou poliostótica; nos adultos, as excrescências periosteais dão o aspeto de cera a escorrer pela vela, com densidades tipo osteoma, ossificação ectópica e, por vezes, padrão em leque nas asas ilíacas [7]. O grupo do NIH considera o diagnóstico seguro quando há formação óssea excessiva em dois ou mais ossos adjacentes e captação aumentada na cintigrafia [8]. A tomografia computorizada (TC) define as lesões e a ossificação extraóssea; a RM mostra as partes moles; a cintigrafia com tecnécio-99m ou a PET/TC com fluoreto de sódio-18F confirma o diagnóstico e revela outras lesões [8, 45]. A osteopoiquilose associada é fria na cintigrafia [8]. Os marcadores de remodelação óssea e a bioquímica sérica são normais, e a biópsia só é necessária perante dúvida com tumor; a histologia mostra osso cortical denso (73,3%), osso entrelaçado (60%), hipervascularidade e porosidade (66,7%) e osteoide abundante na forma clássica [8, 45, 110]. O teste genético de MAP2K1 ou SMAD3 exige tecido afetado (osso, eventualmente pele sobrejacente) e sequenciação profunda; o sangue é negativo, e a pesquisa de LEMD3 germinativo no sangue só se justifica se houver focos de osteopoiquilose, nevos de tecido conjuntivo ou história familiar [8, 15, 70]. No registo europeu, só 27,7% dos doentes tinham feito teste genético [97].

5.6. Algoritmo resumido

5.7. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

O diagnóstico é clínico e assenta nos critérios descritos na subsecção 1.7; a fotografia seriada com cor padronizada documenta a evolução [9]. A histologia mostra melanócitos fusiformes e dendríticos e melanófagos na derme superficial e média, distintos dos ninhos de nevomelanócitos do nevo melanocítico congénito [9, 50]. O exame oftalmológico deve ser feito a todos os doentes, e não só aos que têm atingimento periocular, porque os cinco doentes com melanocitose escleral sem lesão periocular tinham atingimento bilateral [9]. Na melanocitose oculodérmica, a avaliação inclui gonioscopia e pressão intraocular, fundoscopia sob midríase, ecografia ocular, angiografia fluoresceínica e com verde de indocianina, biomicroscopia ultrassónica e tomografia de coerência ótica do segmento anterior quando há glaucoma ou lesão da íris e do corpo ciliar, e autofluorescência do fundo e tomografia de coerência ótica com imagem de profundidade aumentada para distinguir nevo coroideu de melanoma inicial [39]. A RM cerebral faz-se quando há sinais neurológicos; o grupo de Londres passou a propor rastreio por RM a todos os doentes para conhecer a frequência das alterações do sistema nervoso central, uma prática ainda sem resultados publicados [9].

O teste molecular faz-se em pele afetada: biópsia por punch de 3 mm nas lesões faciais e de 4 mm noutros locais, na zona mais pigmentada, com ADN da pele inteira e sequenciação profunda dirigida (painel de mosaicismo cutâneo com cobertura ≥700× e limite de deteção de 1%), confirmação por PCR digital ou Sanger e, se negativa, exoma de tecido de alta cobertura [9]. As orientações da ERN-Skin para as doenças cutâneas em mosaico pedem amostras do tecido afetado, classificam o mosaicismo pelo mecanismo genético, e portanto pelo potencial de transmissão, e recomendam aconselhamento específico para cada variante [9, 56]. O sangue serve só para comparação, porque as variantes estão ausentes nele; nas lesões pigmentares em mosaico, o diagnóstico molecular é mais fiável em tecido afetado, e o cariótipo ou o microarray de ADN de pele entram na investigação quando o padrão sugere mosaicismo cromossómico [9, 111]. As frações alélicas na pele variam entre 1% e 22%, muito perto do limite de deteção nas formas por GNAQ e GNA11, o que explica que a causa tenha sido encontrada em 29% dos doentes estudados: um resultado negativo não exclui a doença, e essa proporção depende do tecido, da profundidade e do painel, sem equivaler à sensibilidade clínica [9]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão, notação HGVS, fração alélica e tecido, profundidade de leitura, limite de deteção e a interpretação como variante somática; uma variante já descrita na linha germinativa, como HRAS p.(Gly13Arg), deve ser assinalada pelas implicações reprodutivas [9].

Quando há sinais de doença de sobrecarga, o estudo inclui o doseamento de glicosaminoglicanos e oligossacáridos urinários e das enzimas lisossómicas pertinentes (beta-galactosidase, alfa-L-iduronidase, iduronato-2-sulfatase) e, se alterado, o estudo do gene; o exoma é o teste indicado quando a melanocitose se associa a défice intelectual com microcefalia e estrabismo, como no défice de PUS3 [48, 89, 102, 104]. Não há indicação para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação nas formas em mosaico.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Facomatose pigmentovascular, Sturge-Weber e Klippel-Trénaunay

A sobreposição é a regra: Sturge-Weber e Klippel-Trénaunay são as associações mais descritas da forma cesioflammea, e na série chinesa seis de treze crianças cumpriam critérios de Klippel-Trénaunay [46, 90]. O que distingue a facomatose pigmentovascular é o componente pigmentar atípico, em particular a melanocitose ocular, com o risco próprio de glaucoma e melanoma uveal [44, 91]. O sobrecrescimento associado à facomatose pigmentovascular resulta da própria variante de GNA11 ou GNAQ, e não de PIK3CA, o que muda a perspetiva terapêutica: os inibidores de PI3K estudados no espetro de PIK3CA não têm base para estes doentes [46]. O componente vascular isolado de uma criança com GNAQ e sem melanocitose corresponde a Sturge-Weber ou a mancha vinho-do-porto não sindrómica.

6.3. Complexo membros–parede corporal e sequência de bandas amnióticas

Os dois partilham bandas e aderências e foram durante décadas confundidos; a EUROCAT analisa-os em conjunto e confirma a gemelaridade como fator de risco de ambos [35]. No complexo membros–parede corporal, o defeito da parede é extenso e associa-se a celoma persistente, cordão curto e anomalias internas em 96% dos fetos; as bandas, quando existem, explicam só 16% dos defeitos de membros [47, 77]. Na sequência de bandas amnióticas, a disrupção é externa e as anomalias internas são raras [19]. Uma mulher teve consecutivamente um filho com o complexo e outro com sequência de bandas, o que mantém em aberto a relação entre as duas entidades [118]. A extrofia da cloaca (complexo OEIS) e a malformação do septo urorretal são diferenciais adicionais dos defeitos de parede com anomalias caudais [61, 106].

6.4. STFF, TAPS e restrição seletiva do crescimento

A STFF define-se pelo líquido, a TAPS pela hemoglobina e a restrição seletiva pelo peso; as três podem coexistir, e a MCA-PSV deve ser medida em toda a avaliação de STFF por causa da sobreposição com TAPS [6, 66]. A discordância de líquido que não atinge os critérios (diferença de bolsas de 4 cm ou mais) e com Doppler umbilical normal tem bom prognóstico (sobrevivência de 93%) e progride para STFF grave em 14% [37]. A restrição seletiva precoce do crescimento justifica vigilância semanal [66, 67]. Perante discordância de líquido numa gestação monocoriónica diamniótica, o PNDS francês enumera três diferenciais: a restrição seletiva do crescimento ou um feto leve para a idade gestacional, em que o cogémeo não tem polidrâmnio; uma malformação fetal que cause oligoâmnio ou polidrâmnio; e a rutura prematura das membranas de um dos sacos [49]. A distinção entre o estádio III da STFF e as alterações Doppler próprias da restrição do crescimento pode ser difícil quando as duas coexistem [49]. A morte de um gémeo monocoriónico, a gestação monoamniótica com enrolamento dos cordões e a sequência TRAP são complicações próprias da monocorionicidade com abordagem distinta [37].

6.5. Melorreostose e outras displasias esclerosantes

A osteopoiquilose tem focos pequenos, pontuados e simétricos, sem contraturas nem alterações cutâneas; na osteopatia estriada, as estriações são mais finas e regulares, e a esclerose da melorreostose é mais espessa, assimétrica e irregular [83, 84]. A displasia esclerosante mista combina as três [83]. A forma endosteal deve distinguir-se de um osteoma, que não atinge vários ossos [8]. Perante lesão atípica, a correlação entre radiografia, cintigrafia e histologia evita confundir a melorreostose com tumores ósseos [7, 110].

6.6. Melanocitose dérmica extensa e os seus diferenciais

A separação da mancha mongólica comum faz-se pelos critérios de extensão, localização, definição dos limites e persistência; a evolução no primeiro ano ajuda, porque as manchas que desaparecem ou esbatem são as pequenas, únicas, sagradas e claras [9, 40]. A ausência de malformação capilar separa a melanocitose dérmica extensa da facomatose pigmentovascular cesioflammea, mas uma malformação capilar discreta pode passar despercebida e foi suspeitada e depois excluída num doente da coorte de Londres [9]. O nevo melanocítico congénito, o diagnóstico errado mais frequente, tem cor castanha, superfície por vezes elevada e histologia diferente [9]. As doenças de sobrecarga lisossómica devem ser procuradas quando a melanocitose tem limites esbatidos, é dorsal e ventral e progride, sobretudo se coexistirem sinais sistémicos, porque têm tratamentos específicos (transplante de células hematopoéticas e terapia enzimática de substituição em algumas formas) [48, 102]. A variante HRAS p.(Gly13Arg) em mosaico obriga a distinguir a melanocitose em mosaico das síndromes de Costello e de Noonan germinativas, que têm atingimento multissistémico e variante presente no sangue [9].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Facomatose pigmentovascular

Não existe tratamento dirigido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela European Medicines Agency (EMA) para as doenças vasculares em mosaico de GNAQ, e as fontes consultadas não descrevem ensaios clínicos na facomatose pigmentovascular [73]. A abordagem é dirigida a cada órgão. A malformação capilar trata-se com laser de corante pulsado, que raramente produz clareamento completo; numa criança com sobreposição cesioflammea/cesiomarmorata, várias sessões tornaram as malformações capilares menos visíveis [44, 75]. A série de Madrid foi recolhida numa unidade de laser, mas as fontes consultadas não incluem estudos controlados de laser vascular ou pigmentar na facomatose pigmentovascular [90]. O glaucoma é frequente e muitas vezes congénito e bilateral: na coorte indiana, 64,7% dos olhos precisaram de cirurgia, sobretudo trabeculotomia combinada com trabeculectomia, com sucesso em 87% e complicações em 19,4% [92]. A melanocitose ocular obriga a vigilância de melanoma uveal; o tratamento de um melanoma segue os protocolos de oncologia ocular, e o risco metastático estratifica-se pelas alterações de BAP1, SF3B1, EIF1AX e dos cromossomas 3 e 8 [76, 91]. As convulsões, a angiomatose leptomeníngea e as malformações venosas tratam-se como na síndrome de Sturge-Weber e nas malformações venosas; a GeneGuidance refere aspirina em dose baixa, canabidiol e inibidores de mTOR como medidas usadas ou investigadas na Sturge-Weber, nenhuma aprovada para esta indicação [73]. A extrapolação destas medidas à facomatose pigmentovascular não foi avaliada em estudos próprios. A descoberta da via p38/JNK/ERK abriu, segundo Thomas e Kumar, a possibilidade de terapêuticas dirigidas, ainda sem dados clínicos [12, 44].

7.2. Complexo membros–parede corporal

O complexo é letal e não tem tratamento. Após diagnóstico no primeiro trimestre, as séries recentes registam interrupção da gravidez em todas as gestações únicas [14, 94]. Nas gestações gemelares discordantes, a redução seletiva do gémeo afetado permitiu o nascimento de um recém-nascido saudável em quatro gestações chinesas e o desenvolvimento normal dos gémeos restantes numa gestação tricoriónica; numa gestação monocoriónica diamniótica, o gémeo não afetado desenvolveu-se normalmente sob vigilância [14, 80]. Em gémeos monocoriónicos, a redução seletiva exige técnicas de oclusão do cordão (coagulação bipolar, laser ou radiofrequência), pelas anastomoses partilhadas [37]. As fontes consultadas não descrevem sobrevivência a longo prazo no complexo completo; nos 16 casos dinamarqueses, os sete nados-vivos morreram pouco depois do nascimento [78].

7.3. Síndrome de transfusão feto-fetal

7.3.1. Coagulação laser fetoscópica

A coagulação laser fetoscópica das anastomoses intergemelares, por acesso percutâneo, «dicorioniza» funcionalmente a placenta e elimina a causa da doença; pode fazer-se com sedação intravenosa e anestesia local ou com anestesia regional, sendo a anestesia geral raramente necessária [6]. É o tratamento de escolha dos estádios II a IV entre as 16 e as 26 semanas (SMFM GRADE 1A; ISUOG grau A) [6, 37]. Todas as doentes candidatas devem ser referenciadas a um centro de intervenção fetal, e a amniorredução antes dessa consulta não é recomendada, porque o registo norte-americano documentou 15% de complicações nas 48 horas seguintes, que podem impedir o laser [6]. A técnica de Solomon, coagulação linear de todo o equador vascular após a coagulação das anastomoses visíveis, reduz a TAPS e a recorrência pós-operatórias; uma meta-análise citada pela ISUOG associou-a a maior sobrevivência e menor recorrência, mas também a mais descolamento da placenta e a parto mais precoce [37, 64]. A SMFM considera os dados encorajadores mas limitados e os benefícios neurológicos a longo prazo não demonstrados [6]. O ensaio sequencial de Chmait não mostrou vantagem em ocluir primeiro as anastomoses do dador para o recetor [119].

Os centros experientes referem dois sobreviventes em 50–70% dos casos, um sobrevivente em 20–30% e nenhum em 10–20% (SMFM), ou 60–70% de sobrevivência dupla e 80–90% de pelo menos um sobrevivente (ISUOG) [6, 37]. A complicação mais frequente é a rutura prematura de membranas, em cerca de um quarto dos casos; seguem-se recorrência ou inversão da STFF e TAPS (mais de 10% sem Solomon), parto pré-termo, descolamento, infeção, septostomia iatrogénica, lesão e morte fetal; a morbilidade materna grave é rara (dor por extravasamento de líquido, hemorragia com transfusão ou cirurgia) [6]. A recorrência após laser atinge até 14% [37]. Uma série brasileira de 71 procedimentos (2019–2022) mostrou que o laser em regime ambulatório custou 28–29% menos do que em internamento, sem diferença de segurança, salvo mais mortes intrauterinas do ex-recetor no grupo ambulatório [120].

7.3.2. Estádio I, apresentações precoces e tardias

No estádio I assintomático, a SMFM recomenda vigilância pelo menos semanal e considera o laser entre as 16 e as 26 semanas se houver fatores adicionais, como sintomas maternos de polidrâmnio (GRADE 1B); a ISUOG admite tratamento conservador com colo superior a 15 mm (grau A) e enumera como critérios de resgate o agravamento do polidrâmnio, o desconforto materno e o encurtamento do colo [6, 37]. Os dados NAFTNet mostram que 70% dos estádios I sob expectativa progrediram ou tiveram parto pré-termo espontâneo, ao passo que séries antigas referiam estabilização ou regressão em 70% [6]. A distância ao centro de cirurgia fetal pesa na decisão [6, 37]. Para as apresentações precoces (antes das 16–17 semanas) e tardias (depois das 26 semanas), a SMFM recomenda abordagem individualizada (GRADE 1C); um Delphi de 53 peritos aceitou oferecer laser desde as 15 semanas em casos selecionados e considerá-lo até às 28, com decisão orientada pelo Doppler entre as 16 e as 18 semanas [6, 121]. Num estudo, a rutura de membranas nos 7 dias após laser antes das 17 semanas foi de 25%, contra 6,4% entre as 17 e as 26 semanas, mas outro estudo de 40 casos não confirmou a diferença [6]. Numa coorte multicêntrica de 485 STFF diagnosticadas até às 18 semanas e tratadas com laser (2007–2023), a sobrevivência dupla foi de 51,5% e a de pelo menos um gémeo de 76,7%; até às 16 semanas, a sobrevivência de pelo menos um foi de 87,5% nos estádios I–II e de 59,5% nos III–IV [122]. Depois das 26 semanas, a amniorredução seriada é alternativa aceitável quando não há laser (ISUOG grau A), e a SMFM admite laser em casos graves até ao início do terceiro trimestre [6, 37].

7.3.3. Outras opções

A amniorredução seriada foi o tratamento de referência antes do laser e mantém-se como medida temporizadora para sintomas maternos graves quando a referenciação se atrasa, ou em apresentações tardias [6]. A septostomia não melhorou a sobrevivência em relação à amniorredução, embora exigisse menos procedimentos [123]. Quando um gémeo está desproporcionadamente afetado (restrição grave do crescimento, anomalia major), pode optar-se por redução seletiva por oclusão dirigida do cordão (coagulação bipolar, laser intrafetal ou ablação por radiofrequência), com risco de rutura de membranas e perda da gravidez; algumas famílias optam pela interrupção da gravidez [6, 37]. O pessário cervical de Arabin após laser não reduziu o parto antes das 32 semanas (40,3% contra 35,7%) e o ensaio foi interrompido por futilidade [124]. A STFF não tem tratamento farmacológico com evidência nas fontes consultadas.

7.3.4. Vigilância após laser e parto

A SMFM sugere vigilância semanal durante 6 semanas e depois quinzenal (GRADE 2C); a ISUOG descreve como prática comum vigilância semanal nas duas primeiras semanas e depois quinzenal após resolução clínica, com bolsa vertical, biometria quinzenal e Doppler da artéria umbilical, da artéria cerebral média e do ducto venoso de ambos os fetos [6, 37]. O líquido normaliza em cerca de 14 dias, a disfunção cardíaca do recetor em cerca de um mês, e o dador pode ter agravamento transitório com edema, hidropisia ou alterações do ducto venoso por «hipervolemia relativa», que regride em dias na maioria [6, 37]. Os exames devem avaliar cérebro, coração e membros (amputação por trombos ou bandas); alguns centros oferecem RM fetal às 30 semanas, com evidência limitada [37]. Após resolução, a SMFM recomenda parto dos dois sobreviventes às 34–36 semanas (GRADE 1C) e, se tiver ocorrido morte de um gémeo após o tratamento, parto do sobrevivente às 39 semanas (GRADE 1C); a ISUOG refere consenso geral para as 34 semanas com corticoides, aceitando até às 37 semanas se a resolução for completa [6, 37]. Na expectativa, na STFF tardia ou com transfusão persistente, o parto deve ser considerado às 32–34 semanas, com corticoides [6]. O laser não altera a via de parto (boa prática), embora a cesariana ocorra em cerca de 70% dos casos tratados; a idade gestacional média ao parto foi de 30–31 semanas em cerca de 850 gestações da North American Fetal Therapy Network (NAFTNet) [6]. Para comparação, o NICE recomenda parto planeado às 36 semanas nas gestações monocoriónicas diamnióticas não complicadas e entre as 32+0 e as 33+6 semanas nas monoamnióticas [67].

7.3.5. Protocolo francês: técnica, situações particulares e complicações

O PNDS francês de 2025 considera o laser o tratamento de referência dos estádios II a IV entre as 18 e as 26 semanas [49]. Sob controlo ecográfico, introduz-se um trocarte no saco do recetor, de preferência sem atravessar a placenta e perpendicular ao equador vascular; a amnioinfusão pode melhorar a visão, as anastomoses são coaguladas com a fibra laser e, no fim, faz-se em regra uma amniodrenagem para reduzir a distensão uterina [49]. O protocolo distingue três técnicas: a coagulação não seletiva de todos os vasos que cruzam a membrana, que sacrifica território placentar próprio e é mais arriscada se houver restrição do crescimento; a coagulação seletiva das anastomoses, que deixa anastomoses residuais em 30–35% dos casos; e a técnica de Solomon, que une as anastomoses por uma linha de coagulação ao longo do equador, mais difícil com placenta anterior [49]. Recomenda coagular todas as anastomoses visíveis e privilegiar a técnica de Solomon quando exequível, reconhecendo que o ganho de sobrevivência se acompanha de mais rutura de membranas, lesões e descolamentos placentares e partos mais precoces, sem aumento da morbilidade neurológica [49, 64]. No ensaio Eurofoetus, a sobrevivência de pelo menos um gémeo aos 6 meses foi de 76% com laser e 51% com amniodrenagem seriada (p = 0,002), com parto às 33,3 contra 29,0 semanas [49, 63]. Com o laser, a sobrevivência de pelo menos um feto é de cerca de 80–90% (salvo no estádio V), a dupla de 65–70% no estádio II e de cerca de 50% no estádio III, com idade gestacional mediana ao parto de 32–34 semanas; a morte fetal é mais frequente no dador, sobretudo no estádio III [49].

Para o estádio I, o PNDS descreve uma evolução variável, com regressão ou estabilidade em cerca de 60% e progressão em cerca de 40% (para estádio II, Doppler anómalo ou polidrâmnio sintomático), e um prognóstico global favorável, com pelo menos um sobrevivente em 80–85% e sobrevivência dupla superior a 70%, também sem cirurgia [49]. No ensaio de Stirnemann, porém, 60% do braço expectante precisou de laser de resgate e só 40% se manteve estável, proporção inversa da que o mesmo protocolo atribui à história natural [49, 125]. Na grávida assintomática, a expectativa é legítima com ecografia pelo menos semanal (líquido, bexigas, Doppler e colo), e o laser de resgate propõe-se se surgir Doppler anómalo, encurtamento do colo ou polidrâmnio sintomático (contrações, dispneia) [49]. A tabela resume as condutas do protocolo nas situações particulares.

Fonte: [49].

As complicações próprias do laser decorrem sobretudo de anastomoses residuais, profundas ou repermeabilizadas; o risco conjunto de STFF ou TAPS após laser é hoje estimado em menos de 4%, a persistência ou recorrência da STFF em 1–3%, e há casos raros de STFF invertida [49]. A TAPS pós-operatória surge com mediana de 2 semanas, em regra com o antigo recetor anémico e o antigo dador policitémico [49]. A morte fetal atinge 10,9–35,8% dos dadores e 7,3–24,5% dos recetores, e 10–15% no total no estádio I; após a morte de um gémeo, a anemia do sobrevivente diagnosticada nas primeiras 48 horas pode justificar transfusão intrauterina, sem proteção neurológica demonstrada [49]. As lesões cerebrais pré-natais após laser rondam 2%, mais frequentes quando havia restrição do crescimento [49]. A septostomia iatrogénica ocorre em cerca de 13% e aumenta a rutura de membranas e o parto antes das 32 semanas; uma septostomia larga torna a gestação funcionalmente monoamniótica [49]. As bandas amnióticas complicam cerca de 2% dos procedimentos, 94% no recetor, e o risco sobe para mais de 30% com perfuração da membrana e para 90% com separação amniótica larga; nessas gestações, a rutura de membranas atingiu 62%, o parto antes das 28, 32 e 34 semanas 31%, 67% e 94%, e a morte fetal mais de 40% [49]. Um novo laser para libertar bandas tem benefício limitado nos membros e aumenta o parto pré-termo [49].

Entre as complicações obstétricas, a rutura de membranas antes das 32 semanas pode atingir 40% em algumas séries, cerca de 10% mais se o laser for antes das 17 semanas; numa revisão de 34 estudos (3868 gestações), a idade gestacional média ao parto manteve-se perto das 32 semanas [49]. A infeção intrauterina ronda 3%, em regra contemporânea ou posterior à rutura; a antibioprofilaxia intraoperatória é sistemática em França, embora a sua eficácia esteja pouco estudada [49]. O descolamento da placenta parece mais frequente com a técnica de Solomon [49]. As complicações maternas, desde o diagnóstico até ao parto, somam cerca de 8%: dor por derrame intra-abdominal de líquido amniótico, hemorragia peritoneal em menos de 1% (por vezes com reintervenção ou transfusão), metrorragias em cerca de 7%, queimaduras cutâneas por diatermia e, raramente, trombose venosa, edema pulmonar, coagulação intravascular disseminada e embolia de líquido amniótico [49].

Após o laser, o protocolo francês pede ecografia nas primeiras 24 horas, para avaliar a tolerância à separação e detetar uma TAPS precoce, e depois ecografia semanal com função cardíaca, líquido, bexigas e Doppler de cada feto; propõe RM cerebral fetal sistemática às 30–32 semanas, antecipada se a ecografia mostrar anomalia, sabendo que lesões ligeiras (hemorragia de baixo grau, hipersinais da substância branca, edema, congestão venosa) nem sempre têm tradução pós-natal [49]. Sem complicações, propõe parto planeado entre as 34 e as 36 semanas; após septostomia, entre as 32 e as 34 semanas, como numa gestação monoamniótica [49]. Na coorte NAFTNet de cerca de 850 gestações tratadas, o parto ocorreu às 30,7 ± 4,5 semanas, motivado por trabalho de parto pré-termo espontâneo (46,8%), rutura prematura de membranas (17,1%), restrição do crescimento (14,5%) e descolamento da placenta (8,4%) [49]. Quanto à via, o protocolo admite parto vaginal sem complicações, considera legítimo discutir cesariana pelo risco de descolamento e pela taxa de cesarianas próxima de 71% nesta população, e recomenda cesariana nas monoamnióticas e nas septostomias largas [49].

Doses e esquemas das medidas associadas. O protocolo francês não indica doses. Para a maturação pulmonar, a OMS (2022) recomenda, às grávidas com parto provável nos 7 dias seguintes entre as 24 e as 34 semanas, betametasona ou dexametasona intramusculares num total de 24 mg em doses divididas (duas doses de 12 mg de betametasona com 24 horas de intervalo, ou quatro de 6 mg de dexametasona de 12 em 12 horas) [126]; o NICE desaconselha nos gémeos os ciclos não dirigidos [67]. Para o colo curto, o NICE (2024) recomenda progesterona em cápsulas vaginais de 200 mg uma vez por dia ao deitar nas gestações gemelares com colo de 25 mm ou menos, até às 34 semanas ou ao parto, uso fora das indicações aprovadas, e desaconselha a cerclagem, o pessário de Arabin, o repouso e os tocolíticos orais de rotina [67]. A ISUOG admite a progesterona vaginal com colo de 25 mm ou menos (grau C), com base numa meta-análise de dados individuais em que reduziu o parto antes das 33 semanas (38,5% contra 55,8%; RR 0,60; IC 95% 0,38–0,95), e considera a cerclagem com colo de 15 mm ou menos antes das 24 semanas e a estratégia combinada de cerclagem, antibióticos e tocolíticos com colo dilatado [37, 127]. Estas recomendações referem-se a gémeos em geral, não especificamente após laser, onde o pessário não teve benefício [124].

7.4. Sequência anemia-policitemia

A prevenção da TAPS pós-laser pela técnica de Solomon é a forma mais eficaz de reduzir a morbilidade (ISUOG, nível 2++) [37]. Não há ensaio publicado que compare laser ou transfusão fetal com expectativa, e a gestão é individualizada [6, 37]. No estádio 1 antes das 32–34 semanas prefere-se a vigilância, pelo menos semanal e local; o parto considera-se às 32–34 semanas ou ao diagnóstico se mais tardio, com corticoides; nos estádios iguais ou superiores a 2 antes das 32 semanas, ou com STFF coexistente, recomenda-se referenciação a centro fetal [6]. As opções incluem expectativa, laser (dificultado pela ausência de polidrâmnio e pela posição da placenta), transfusão intrauterina do dador (intravascular ou intraperitoneal, esta para abrandar a passagem de eritrócitos ao recetor), associada ou não a exsanguinotransfusão parcial do recetor com cristaloide isotónico, parto, redução seletiva e interrupção; a transfusão é temporizadora e pode ter de se repetir, e pode agravar a policitemia do recetor com risco de isquemia cerebral ou dos membros [6, 37]. Num estudo de 52 casos, a sobrevivência perinatal foi de 94% com laser, 85% com transfusão e 83% com expectativa (p = 0,30), sem complicações hematológicas pós-natais graves após laser, contra 72% após transfusão e 52% após expectativa, e com maior latência até ao parto e menos síndrome de dificuldade respiratória após laser [6]. No registo de 370 casos (17 centros, 2014–2019), a mortalidade perinatal foi de 17% com expectativa, 18% com laser, 18% com transfusão e exsanguinotransfusão parcial, 10% com parto e 7% com redução seletiva, sem diferença significativa, e a morbilidade neonatal grave variou entre 25% e 49% [6]. Está em curso um ensaio aberto aleatorizado (NL6879/NTR7057) que compara laser com expectativa, transfusão-exsanguinotransfusão e parto pré-termo [6]. Após o nascimento, o dador pode precisar de transfusão e o recetor de exsanguinotransfusão parcial [37].

7.5. Melorreostose

Não existe tratamento estabelecido nem fármaco aprovado para a melorreostose, e as fontes consultadas não identificam diretriz específica; o tratamento é sintomático e igual para os três tipos genéticos [8]. Os anti-inflamatórios não esteroides são a primeira linha para a dor, e a fisioterapia melhora força, função e resistência [8]. As contraturas podem exigir fasciotomia, capsulotomia, alongamento ou excisão tendinosa, e a dismetria alongamento de membros ou outras cirurgias ortopédicas, sabendo que contraturas e fibrose recidivam com frequência [7]. Na série da Mayo Clinic, 11 de 23 doentes foram operados para remover osso hiperostótico ou descomprimir nervos, e a cirurgia parece mais útil nas contraturas e nas articulações anquilosadas; o osso é tão duro que embota osteótomos e brocas [8, 15]. As compressões nervosas (túnel cárpico, nervo peroneal) podem beneficiar de descompressão [8]. O grupo do NIH insiste em não descurar a saúde geral, porque observou hipertensão e diabetes não controladas e défice marcado de vitamina D atribuídos erradamente à doença rara [8].

Os bisfosfonatos (pamidronato, zoledronato, etidronato) melhoraram os sintomas em relatos de casos, incluindo uma doente com melhoria clínica e cintigráfica após zoledronato, e o denosumab foi também usado; o seu papel continua incerto, porque a doença nasce no osteoblasto e os antirreabsortivos atuam sobre o osteoclasto [7, 8, 128]. Trata-se de uso fora de indicação. Como não há dose publicada para a melorreostose nas fontes consultadas, a referência possível é a dose do rótulo para a doença de Paget do osso, outra doença óssea focal de remodelação aumentada, o que constitui extrapolação.

As fontes consultadas não contêm os resumos das características do medicamento portugueses nem a bula brasileira deste fármaco para a indicação em causa; como o uso é fora de indicação, a dose de referência mantém-se a do rótulo FDA e EMA. Não há terapêutica dirigida aprovada. In vitro, o trametinib (inibidor de MEK) bloqueia a hiperativação de ERK, o bevacizumab (anti-VEGF) reduz a mineralização dos osteoblastos mutados e, num estudo publicado em agosto de 2026, o palbociclib (inibidor de CDK4 aprovado pela FDA) reduziu a fosforilação de Rb, a proliferação e a mineralização de células estaminais mesenquimatosas induzidas e osteoblastos MAP2K1-positivos [8, 131]. Estes dados são pré-clínicos; o editorial que acompanhou o estudo trata a perspetiva de tratamento farmacológico, mas não há ensaio clínico identificado nas fontes consultadas [132]. O grupo do NIH propõe que um tratamento futuro seja oral ou intravenoso, bem tolerado e capaz de reduzir a atividade osteoblástica, com a PET com 18F-NaF como possível marcador objetivo de resposta [8].

7.6. Tabela regulamentar

7.7. Ensaios e estudos de intervenção na STFF

Os ensaios não permitem comparação indireta entre si: diferem na época, nos critérios de líquido (Quintero 8 cm ou Eurofoetus 8/10 cm), na técnica e na experiência dos centros. O benefício do laser assenta num único ensaio aleatorizado positivo interrompido precocemente, apoiado por seguimento a longo prazo e por grandes séries; o ensaio do NIH, com 40 gestações, foi inconclusivo [63, 134]. A redução relativa do desfecho composto do ensaio Solomon deve ler-se com as taxas absolutas (34% contra 49% dos fetos) e com a ausência de diferença na mortalidade e no neurodesenvolvimento aos 2 anos [64, 135]. Os ensaios do estádio I e do pessário foram interrompidos antes do tamanho planeado, o que limita as conclusões [124, 125].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses

Não foram encontrados, nas fontes consultadas, pedidos de autorização, pareceres do Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou autorizações para nenhuma das quatro entidades; esta ausência reflete as fontes pesquisadas e não prova inexistência.

7.9. Gravidez, anestesia e transição

Nas mulheres com facomatose pigmentovascular ou melorreostose, as fontes consultadas não descrevem riscos obstétricos específicos; a maioria dos doentes com melorreostose tem filhos saudáveis [8]. As doentes com malformações venosas profundas extensas, como a ausência da veia cava inferior infrarrenal descrita num caso de facomatose cesioflammea, têm um risco trombótico que justifica avaliação individual na gravidez e no perioperatório, embora as fontes consultadas não quantifiquem esse risco [44]. A cirurgia fetal decorre com sedação e anestesia local ou regional [6]. A transição para a idade adulta, na facomatose pigmentovascular, deve assegurar a continuidade da vigilância oftalmológica, porque o melanoma uveal é uma complicação da idade adulta [46, 91].

7.10. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [6, 37, 67, 108]. A NAFTNet apoia sem endossar as orientações da SMFM e propõe vigilância mais intensa [136]. O RCOG reconhece que a história natural, as consequências e o tratamento ótimo da TAPS estão mal estabelecidos (D) e que a escolha entre expectativa, parto, transfusão intrauterina com ou sem exsanguinotransfusão parcial, redução seletiva e laser depende da idade gestacional, da gravidade e da decisão partilhada num centro de medicina fetal; desaconselha o rastreio da STFF pela translucência da nuca e pede que as grávidas comuniquem aumento súbito do perímetro abdominal, diminuição dos movimentos fetais ou dispneia [108]. As orientações da Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (n.º 440, 2023) e da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO, 2019) cobrem os mesmos temas da vigilância e do tratamento das gestações monocoriónicas [137, 138].

O PNDS francês de 2025 diverge das outras diretrizes nos pontos da tabela seguinte.

Fontes: [6, 37, 49, 67, 108, 121, 124]. A diferença na janela do laser reflete a prudência do protocolo francês com o laser antes das 18 semanas, por causa da rutura de membranas mais precoce e da sobrevivência inferior, e não um desacordo sobre a eficácia [49].

7.11. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

Não existe tratamento dirigido aprovado pela FDA ou pela EMA, e as fontes consultadas não descrevem ensaios clínicos na melanocitose dérmica extensa [9]. A gestão tem três objetivos: vigilância ocular e neurológica, deteção precoce do melanoma e, quando a família o pede, tratamento estético. A recomendação do grupo de Londres é observar todos os doentes pelo menos uma vez em oftalmologia e procurar ativamente sinais neurológicos; a de Shields e colaboradores, para a melanocitose ocular ou oculodérmica, é exame oftalmológico com imagem duas vezes por ano, para detetar o melanoma uveal precocemente [9, 98]. O glaucoma da melanocitose oculodérmica trata-se segundo o tipo: na revisão de Abdolrahimzadeh, os análogos das prostaglandinas e os agonistas alfa são a primeira linha farmacológica, os bloqueadores beta e os inibidores da anidrase carbónica a segunda, e a trabeculoplastia seletiva por laser pode ser a primeira escolha no glaucoma de ângulo aberto; em cinco doentes com subida aguda da pressão intraocular e uveíte anterior, os antiglaucomatosos e os corticosteroides tópicos bastaram [39]. A escolha do fármaco e da dose na criança segue as normas do glaucoma pediátrico, sem dados próprios da melanocitose. O melanoma uveal trata-se segundo os protocolos de oncologia ocular; na série indiana, seis doentes fizeram braquiterapia com placa e nove enucleação, e um morreu de metástases pulmonares durante um seguimento médio de 21 meses [38, 76].

O tratamento estético usa lasers que destroem seletivamente o pigmento dérmico. O laser de alexandrite Q-switched de 755 nm, que penetra mais de 0,5 mm na derme, foi eficaz em 75% das manchas mongólicas tratadas (spot de 4 mm, 4–5 J/cm²), com hiperpigmentação em 31,25% após 3 a 6 sessões; numa comparação em 56 doentes com melanocitose dérmica, o laser de alexandrite de picossegundos (spot de 2,0–4,0 mm, 1,59–6,37 J/cm², 5 Hz) foi mais eficaz e causou menos dor, hiperpigmentação pós-inflamatória e hipopigmentação do que o Q-switched de 755 nm (spot de 3,0 mm, 5,0–7,0 J/cm², 5 Hz) [50]. O laser Nd:YAG Q-switched de 1 064 nm em baixa energia (spot de 7 mm, 2,0–2,4 J/cm², 10 Hz, mensal), usado em crianças com idade média de 16,2 meses, precisou em média de 10,3 sessões durante uma mediana de 14,1 meses, com efeitos adversos em 6,1% [50]. Em 305 crianças chinesas com nevo de Ota tratadas com laser de alexandrite de picossegundos de 755 nm, uma média de duas sessões produziu 79% de clareamento; o tratamento antes dos 12 meses, as lesões mais escuras e mais sessões associaram-se a melhor resultado, as complicações surgiram em 12,1% (hiperpigmentação pós-inflamatória 10,8%, hipopigmentação 1,3%) e a recidiva em 6,6% [51]. Intervalos maiores entre sessões reduzem a hiperpigmentação pós-inflamatória, mais frequente nos fototipos asiáticos [50]. Estes dados vêm sobretudo de séries retrospetivas asiáticas sem grupo de controlo; na melanocitose dérmica extensa, o grupo de Londres refere resultados variáveis e lembra que o clareamento, espontâneo ou após laser, não reduz necessariamente o risco de melanoma [9].

A terapêutica dirigida está em fase pré-clínica. Zecchin e colaboradores desenharam pequenos ARN de interferência (siRNA) específicos do alelo, uma estratégia de silenciamento génico por oligonucleótidos que degrada o ARN mensageiro mutante e poupa o alelo normal, sem alterar o ADN; dois siRNA dirigidos a GNAQ c.548G>A e um a GNA11 c.547C>T, transfetados em concentrações de 25–50 nM em células endoteliais microvasculares imortalizadas com as variantes, reduziram seletivamente a proteína mutante e corrigiram a sinalização de cálcio constitutiva e a induzida pela trombina [85]. Na mesma linha, o inibidor dos canais CRAC CM4620 (Auxora®), na concentração de 1 µM, corrigiu o pico prolongado de cálcio induzido por ligando e melhorou de forma modesta a formação de tubos vasculares in vitro [85]. Os resultados limitam-se a modelos celulares endoteliais, ou seja, ao componente vascular do espetro, sem estudos em melanócitos, em animais ou em humanos; os riscos ainda por resolver incluem a entrega do oligonucleótido à pele, ao olho e ao cérebro, o silenciamento fora do alvo e a toxicidade da transfeção observada in vitro [85]. O CM4620 não tem autorização da FDA ou da EMA para qualquer indicação nas fontes consultadas, pelo que não existe dose clínica a indicar. O grupo de Londres considera que a estratificação por genótipo poderá orientar o risco de melanoma e a escolha de terapêuticas de ARN no futuro, como as estudadas nos nevos causados por NRAS [9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Facomatose pigmentovascular

As formas cesioflammea e cesiomarmorata resultam de variantes pós-zigóticas de GNA11 ou GNAQ ausentes no sangue e nos pais; num doente, a variante não foi detetada no sangue de nenhum dos progenitores [12, 44]. O risco de recorrência para os irmãos é, por isso, o da população geral, e não está descrita transmissão à descendência; uma variante ativadora deste tipo em estado não mosaico seria provavelmente incompatível com o desenvolvimento, segundo a teoria de Happle invocada por Thomas [12]. A situação é diferente na forma spilorosea: Polubothu e colaboradores alertam que um doente com mosaicismo de PTPN11 que inclua a linha germinativa pode transmitir a variante, e o filho teria então síndrome de Noonan com lentigos múltiplos, de herança autossómica dominante [13, 46]. As fontes consultadas não quantificam este risco. O aconselhamento deve explicar a natureza somática da doença, a ausência de indicação para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação nas formas GNA11/GNAQ, e, na spilorosea, a possibilidade de estudar PTPN11 em sémen ou noutros tecidos e de oferecer diagnóstico pré-natal se a variante for encontrada; esta última opção não está descrita em estudos e decorre do mecanismo.

8.2. Complexo membros–parede corporal

O complexo é esporádico e o risco de recorrência é baixo. O Smith's cita um único relato de dois filhos afetados de pais não afetados, e foi descrita uma mãe com um filho com o complexo e outro com sequência de bandas amnióticas; a revisão de Alberta considera que as ocorrências familiares são raras e algumas mal documentadas [19, 20, 118]. As idades parentais não diferem das da população, e não foram identificados teratogénios nas séries japonesa e dinamarquesa [78, 139]. A gemelaridade é fator de risco confirmado, e nos gémeos o complexo é em regra discordante [35, 78]. Na sequência de bandas amnióticas, principal diferencial, os defeitos terminais transversos são tipicamente assimétricos e o risco de recorrência é muito baixo (<2%); defeitos simétricos ou de vários membros devem fazer procurar uma doença genética subjacente [140]. Numa gravidez seguinte, oferece-se ecografia precoce no primeiro trimestre, que identifica o complexo às 10–14 semanas [43]. O cariótipo e a análise de número de cópias do feto afetado, quando feitos, documentam a ausência de causa cromossómica alternativa [14].

8.3. Síndrome de transfusão feto-fetal e TAPS

A STFF e a TAPS não são hereditárias: decorrem da placenta monocoriónica. O risco de nova gestação gemelar monozigótica é o da população (3–4 por 1000 nascimentos no Reino Unido), aumentado cerca de quatro vezes após fertilização in vitro e mais com transferência de blastocisto (5,6% contra 2% com transferência ao 3.º dia) [81]. Uma transmissão dominante da gemelaridade monozigótica foi relatada em famílias ocasionais [5]. O risco de recorrência de malformações associadas à gemelaridade monozigótica, segundo o Smith's, é baixo a desprezável [5]. Quando a sequência de oligoâmnio (Potter) do dador decorre da STFF, o risco de recorrência é o da causa subjacente, e não o das formas por agenesia ou displasia renal, em que se recomenda ecografia renal dos pais e irmãos [141]. O aconselhamento ao diagnóstico deve incluir o prognóstico, todas as opções (expectativa, laser, redução seletiva, interrupção) e os riscos maternos e fetais de cada uma, e ser retomado ao longo da gravidez [6]. Após morte de um gémeo, o sobrevivente deve fazer imagem cerebral 4–6 semanas depois e avaliação do neurodesenvolvimento aos 2–3 anos [37]. O PNDS francês pede que a suspeita ecográfica leve a referenciação rápida a um centro de referência ou de competência PaRaDiGM, onde uma ecografia de diagnóstico confirma e estadia a STFF; a fisiopatologia, os estádios, as opções, o procedimento do laser e os seus riscos explicam-se ao casal com esquemas, e entrega-se um guia escrito, porque o choque do anúncio dificulta a retenção da informação [49]. O apoio psicológico propõe-se desde a primeira consulta e ao longo da gravidez, porque a STFF pode ser vivida como evento traumático, com perturbação de ansiedade, depressão pré-natal, stress pós-traumático e risco de desinvestimento na gravidez [49]. Está em preparação um programa de educação terapêutica (classificador ilustrado das gestações monocoriónicas, folhetos, sítio para doentes, modelo impresso em 3D para simular o laser, filme da reanimação neonatal) [49]. Como a prematuridade é quase sistemática, propõe-se uma consulta com o neonatologista, eventualmente conjunta com o obstetra; após o laser, a grávida pode regressar à maternidade de origem com recomendações escritas sobre a vigilância e a idade gestacional do parto, e a parteira da rede e a proteção materna e infantil (PMI) asseguram vigilância domiciliária e preparação para a chegada dos bebés [49].

8.4. Melorreostose

Na melorreostose isolada por MAP2K1 ou SMAD3, a variante é somática e confinada ao osso e à pele sobrejacente; o grupo do NIH aconselha explicar que a doença não é herdada nem transmitida aos filhos, e a maioria dos doentes tem filhos saudáveis [8, 15]. Não foi documentada melorreostose familiar isolada [7]. Quando há osteopoiquilose, nevos de tecido conjuntivo ou história familiar, deve estudar-se LEMD3 no sangue: a variante germinativa transmite-se de forma autossómica dominante com risco de 50% para cada filho, mas a maioria dos portadores tem só osteopoiquilose assintomática ou síndrome de Buschke-Ollendorff, e a melorreostose surge em poucos [17, 69, 83]. Nesta situação, os familiares em primeiro grau podem ser estudados por radiografia, que é como se reconhece o fenótipo ósseo, ou pelo teste da variante familiar [73]. O diagnóstico pré-natal ou pré-implantação para uma variante LEMD3 é tecnicamente possível, mas a benignidade habitual do fenótipo torna-o raramente pedido; as fontes consultadas não o descrevem.

8.5. Menores

Na facomatose pigmentovascular e na melorreostose não há teste preditivo a oferecer a irmãos assintomáticos, porque não há risco hereditário nas formas somáticas. Nas famílias com LEMD3, o estudo de crianças assintomáticas justifica-se pouco, dada a ausência de intervenção preventiva, e pode adiar-se até a pessoa decidir, salvo se houver sintomas.

8.6. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

Nas formas por GNAQ, GNA11, PIK3CA e ACTB, a variante é pós-zigótica, ausente do sangue e não descrita na linha germinativa, e o risco para os irmãos e para a descendência é o da população geral [9, 12]. A variante HRAS p.(Gly13Arg) é diferente: está descrita como causa rara, germinativa, das síndromes de Costello e de Noonan, e se o mosaicismo incluir as gónadas um filho pode herdar a variante em todas as células e ter uma dessas síndromes; o aconselhamento deve, por isso, ser específico do doente e da variante, como recomendam as orientações europeias para as doenças em mosaico [9, 56]. As fontes consultadas não quantificam este risco, e a pesquisa da variante em sémen ou o diagnóstico pré-natal numa gravidez futura decorrem do mecanismo, sem estudos que os validem. Nos diferenciais não mosaicos, o risco segue a herança: 25% para cada irmão nas doenças lisossómicas autossómicas recessivas e no défice de PUS3, e, na mucopolissacaridose II, ligada ao X, 50% para cada filho de uma mãe portadora; nestas, o teste de portadores e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação são possíveis quando as variantes da família são conhecidas [89, 101, 102]. Não há indicação para testar irmãos assintomáticos nas formas em mosaico.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Facomatose pigmentovascular

O Orphanet classifica a prevalência como inferior a 1 por 1 000 000 e regista 248 casos publicados; a revisão de 2026 contou 435 casos só de facomatose cesioflammea, o que mostra o crescimento das descrições e a fragilidade de qualquer estimativa [2, 26]. O único número de frequência relativa nas fontes vem do Instituto Nacional de Pediatria do México: 5,8 por 100 000 doentes pediátricos e 0,634 por 100 000 doentes dermatológicos, valores hospitalares que não equivalem a prevalência populacional [34]. Os primeiros casos eram sobretudo japoneses e de ascendência asiática ou africana, e Teekhasaenee e Ritch descreveram a doença como quase exclusiva de asiáticos em 1997; as séries mais recentes vêm da China, da Índia, do México, de Espanha e de centros europeus e norte-americanos [12, 44, 46, 57, 90, 92, 93]. A forma cesioflammea é de longe a mais frequente: 128 de 176 casos na revisão de Kumar, 13 de 15 em Madrid, 12 de 13 na China e 65% na coorte indiana [44, 46, 90, 92]. A coorte indiana tinha 67% de rapazes, e a série de Madrid 11 mulheres em 15 doentes, diferenças provavelmente ligadas ao tipo de centro [90, 92]. Como a melanocitose dérmica comum atinge até 95% dos recém-nascidos africanos e cerca de 10% dos caucasianos, o reconhecimento da forma atípica é mais difícil em crianças de pele escura, e Hall sugeriu pior prognóstico nas crianças de ascendência asiática, hispânica ou africana [12, 57]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil.

9.2. Complexo membros–parede corporal

As diferenças refletem critérios de inclusão (anomalia do pedículo isolada ou complexo completo), o momento da contagem (primeiro trimestre ou nascimento) e a inclusão das interrupções. A frequência às 10–14 semanas é superior à registada ao nascimento, porque muitos casos acabam em aborto espontâneo ou interrupção [19, 43]. A EUROCAT inclui o registo português (co-autoria de Braz P), mas o resumo não dá números por país [35]. Na Dinamarca houve excesso de rapazes (razão 2,2) [78].

9.3. Síndrome de transfusão feto-fetal e TAPS

Os gémeos representam 1 em 80 nados-vivos, com aumento nos países desenvolvidos pela idade materna e pela reprodução assistida; a gemelaridade dizigótica varia com a população (4 por 1000 na Ásia, 10–14 por 1000 na Europa e América do Norte, 26–40 por 1000 em África), ao passo que a monozigótica é semelhante em todo o mundo [81]. Só 29% das gestações gemelares vistas antes das 10 semanas resultam no nascimento de gémeos [81]. A STFF afeta 8–12% das gestações monocoriónicas diamnióticas segundo a SMFM e 10–15% das monocoriónicas segundo a ISUOG e a WAPM (cerca de 1 em 2000 gestações), e a TAPS espontânea 2–5% das monocoriónicas diamnióticas [6, 37, 95]. As fontes consultadas não dão estimativas portuguesas; do Brasil há a série de 71 tratamentos por laser em 2019–2022, que documenta a prática da cirurgia fetal no país, sem dados de frequência [120]. O acesso ao laser depende da proximidade de centros de cirurgia fetal, e a distância ao centro é um fator explícito nas decisões sobre o estádio I [6, 37]. No Reino Unido, o RCOG concentra o laser em centros suprarregionais e recomenda que cada um faça pelo menos 15 procedimentos por ano, em média móvel de 3 anos (boa prática) [108]. Em França, o PNDS estima as gestações monocoriónicas em cerca de 20% das gemelares (1–2% de todas as gestações) e concentra a cirurgia fetal num centro coordenador e oito centros de competência da rede PaRaDiGM [49].

9.4. Melorreostose

O Orphanet estima prevalência pontual de 0,09 por 100 000 na Europa, e o grupo do NIH e o registo europeu cerca de 1 em 1 000 000 a 1 em 1 100 000 [8, 30, 97]. Freyschmidt não encontrou diferença entre sexos, a Mayo Clinic registou razão feminino/masculino de 4:1 e o registo europeu 83,3% de mulheres, diferenças que podem refletir o recrutamento [68, 96, 97]. A melorreostose com osteopoiquilose tem prevalência inferior a 1 por 1 000 000, e a osteopoiquilose isolada 2 por 100 000 [31, 142]. Uma imagem clínica publicada em 2024 por autores portugueses ilustra o padrão clássico, sem dados epidemiológicos [143].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A facomatose pigmentovascular enquadra-se na VASCERN, através do grupo de anomalias vasculares (VASCA), e na ERN-Skin, através do grupo temático de mosaicismo [52, 53]. O complexo membros–parede corporal enquadra-se na ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras [54]. A melorreostose integra a ERN BOND, que desenvolveu com a European Calcified Tissue Society um módulo de dados no registo europeu EuRREB [55, 97]. Para a STFF não há rede europeia dedicada nas fontes consultadas; o Orphanet agrupa-a com a TAPS nas doenças raras relacionadas com a gravidez gemelar monocoriónica (ORPHA:617307) [28, 29]. Entre as associações de doentes, a Melorheostosis Association (melorheostosis.org) tem promovido a investigação, incluindo o recrutamento para biópsias pareadas que permitiu descobrir MAP2K1 e SMAD3; para famílias de gémeos, a Multiple Births Foundation e a Twins and Multiple Births Association (Tamba), no Reino Unido [8, 81]. Em França, a STFF tem um centro de referência das doenças raras próprio, o PaRaDiGM (pathologies rares liées au placenta des grossesses monochoriales), coordenado no Hospital Necker-Enfants Malades (Paris), com centros de competência em Clamart (Hospital Antoine-Béclère), Bron, Clermont-Ferrand, Lille, Montpellier, Rouen, Estrasburgo e Toulouse, integrado na filière de santé AnDDI-Rares [49]. O PNDS serve de referência ao pedido de isenção da taxa moderadora como afeção fora da lista [49]. As associações indicadas às famílias são a Fédération Jumeaux et Plus (fundada em 1979, cerca de 800 voluntários, com comité científico), a Association Française des Grossesses Monochoriales (AFGM), a SOS Préma, a Association pour l'Allaitement des Jumeaux et Plus e a SPAMA, de apoio ao luto perinatal [49].

9.6. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

Não há estimativa populacional da melanocitose dérmica extensa, e a frequência da mancha mongólica comum, de que é preciso distingui-la, varia muito com a ascendência: até 95% nos recém-nascidos africanos e cerca de 10% nos europeus brancos, segundo o grupo de Londres; 65,9% em 2 313 recém-nascidos e 81,6% em 500 recém-nascidos de duas séries hospitalares indianas; e 38,7% (132/341) em prematuros avaliados num hospital universitário brasileiro entre 2017 e 2019 [9, 40–42]. Estas proporções medem a mancha comum em amostras hospitalares e não a forma extensa. Na coorte de Londres, 32% das crianças eram negras, 30% asiáticas, 11% do sudeste asiático e 9% brancas, um perfil semelhante ao de estudos anteriores; os autores admitem que a doença seja apenas mais visível nas peles escuras, como sucede com a cor dos nevos melanocíticos congénitos, que acompanha o fototipo de base [9, 72]. A melanocitose oculodérmica tem incidência de 1–2 por 1 000 em asiáticos, é menos frequente em caucasianos e cinco vezes mais frequente em mulheres; num centro oftalmológico indiano, a prevalência hospitalar foi de 0,014% (213 em 1,48 milhões de doentes) [38, 39]. O melanoma uveal sobre melanocitose é mais frequente em doentes brancos, embora haja casos asiáticos [9, 39]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal sobre a forma extensa. A melanocitose dérmica extensa insere-se na ERN-Skin, no grupo temático de mosaicismo, cujas orientações de 2020 cobrem a abordagem das doenças cutâneas em mosaico [53, 56].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kumar e colaboradores, no âmbito da Undiagnosed Diseases Network dos Estados Unidos, descreveram em 2019 um rapaz de 11 anos, de ascendência vietnamita, sem consanguinidade nem casos familiares, nascido de termo após gravidez e parto sem intercorrências [44]. Ao nascer, tinha manchas vasculares que empalideciam à pressão na hemiface, pescoço, ombro, braço, flanco e perna direitos e no pé esquerdo, e melanocitose dérmica numa distribuição semelhante mas não idêntica, que incluía a esclera do olho direito, o palato central direito, a orelha, o pescoço, o tórax, o abdómen, o membro superior direito, a perna e o braço esquerdo; o diagnóstico clínico foi de facomatose cesioflammea [44]. Durante a infância surgiram sobrecrescimento da perna direita e veias colaterais superficiais proeminentes no dorso e na coxa; a RM corporal mostrou ausência de várias veias profundas, nomeadamente a veia cava inferior infrarrenal, as ilíacas bilaterais e a axilar direita [44]. O doente teve movimentos bruscos do tronco, ombro e pescoço e fala disártrica e espasmódica, interpretados como provável mioclonia; a RM cerebral com e sem contraste mostrou apenas dominância do seio transverso e do bolbo jugular esquerdos, e o eletroencefalograma não tinha atividade epileptiforme [44]. O desenvolvimento cognitivo e o crescimento linear eram normais, não tomava medicação, e o exame oftalmológico confirmou melanocitose ocular direita com pressão intraocular normal [44].

O exoma em trio e o microarray de polimorfismos de nucleótido único feitos em sangue não encontraram variantes patogénicas [44]. O exoma profundo de ADN extraído de uma biópsia de pele afetada revelou a variante GNAQ NM_002072.5:c.548G>A p.(Arg183Gln) em mosaico de baixo nível (5,7%), confirmada por Sanger após enriquecimento do alelo mutante por digestão de restrição, e ausente no sangue de ambos os progenitores [44, 74]. A figura 1 do artigo mostra a malformação capilar da hemiface e do pescoço, a hiperpigmentação do palato e da esclera direita, as malformações capilares do flanco, pernas e pés e a RM com ausência das veias profundas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6488410/figure/F1/) [44].

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, o exoma em sangue é inadequado para doenças em mosaico de baixo nível, e só a sequenciação profunda de tecido afetado chegou ao diagnóstico [12, 44]. Segundo, a mesma variante de GNAQ que causa a síndrome de Sturge-Weber produziu aqui um fenótipo vascular e pigmentar com melanocitose ocular, malformações venosas profundas e sobrecrescimento, sem angiomatose leptomeníngea [44, 75]. Terceiro, a melanocitose ocular, mesmo com pressão intraocular normal, coloca o doente na categoria que exige seguimento oftalmológico regular pelo risco de glaucoma e de melanoma uveal [44, 91]. Quarto, a ausência das veias cava e ilíacas é uma informação relevante para futuras cirurgias, imobilizações ou gravidez, embora as fontes não quantifiquem o risco trombótico [44]. O artigo descreve mais dois doentes: um lactente com hidropisia fetal, macrocefalia, glaucoma, convulsões e GNAQ p.(Arg183Gln) a 5% na pele e 3% na mucosa bucal (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6488410/figure/F2/), e uma criança com sobreposição cesioflammea/cesiomarmorata, glaucoma bilateral e GNA11 NM_002067.5:c.547C>T p.(Arg183Cys) a 4,4% na pele, cujas malformações capilares esbateram após várias sessões de laser de corante pulsado (figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6488410/figure/F3/) [44]. A conduta descrita (avaliação dirigida pelos achados, sem tratamento sistémico) está de acordo com as recomendações de vigilância propostas pelos mesmos autores e não constitui protocolo validado [44].

Um segundo caso ilustra a melanocitose dérmica extensa sem componente vascular. Knöpfel e colaboradores descreveram uma rapariga negra observada aos 2 meses com máculas congénitas cinzento-azuladas múltiplas no dorso superior, ombro e ambos os braços, lesões do mesmo tipo menos intensas nas nádegas e nos membros inferiores, e três manchas café-com-leite irregulares, de 1 a 3 cm, no tórax, nádega e coxa (doente 19; a figura 2 do artigo, https://doi.org/10.1093/bjd/ljaf481, mostra as lesões do dorso, braços e nádegas e o local da biópsia no dorso esquerdo) [9]. Não tinha alterações oftalmológicas nem outros antecedentes. A sequenciação profunda dirigida do ADN de pele afetada revelou HRAS NM_005343.4:c.37G>C p.(Gly13Arg) com fração alélica de 21%, confirmada por um segundo método no laboratório de diagnóstico [9]. A variante já tinha sido descrita na linha germinativa em doentes com síndromes de Costello e de Noonan, pelo que os autores recomendaram aconselhamento genético específico sobre o risco de transmissão, ao contrário do que sucede nas formas por GNAQ ou GNA11 [9]. O caso mostra que a melanocitose dérmica extensa não depende só das proteínas G, que a fração alélica pode ser alta o bastante para levantar a questão do mosaicismo gonadal, e que a vigilância oftalmológica se mantém mesmo sem atingimento periocular.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Facomatose pigmentovascular

O prognóstico depende da extensão da malformação capilar e do atingimento extracutâneo: no México, o atingimento sistémico relacionou-se com a superfície corporal das máculas vasculares, e na revisão de Kumar o atingimento facial associou-se às convulsões [34, 44]. Nas formas cesioflammea e cesiomarmorata, a revisão da literatura encontrou melanocitose ocular em 65%, glaucoma em 35%, hemi-hipertrofia em 61%, convulsões em 21% e melanoma ocular em 15% dos doentes avaliados, números que provêm de casos publicados e tendem a sobrestimar a gravidade [44]. Na coorte indiana de centros de glaucoma, o glaucoma atingia 88,2% dos olhos e a cirurgia teve sucesso em 87% [92]. O melanoma uveal surge na idade adulta em olhos com melanocitose, que pode só ser visível com midríase, e pode metastizar [91]. As máculas podem esbater-se com o tempo [34]. Não existe diretriz de vigilância; Kumar propõe exame oftalmológico a todos e seguimento regular dos que têm melanose ocular, e cita a recomendação de Shields de observar as crianças com melanocitose ocular até duas vezes por ano [44].

11.2. Complexo membros–parede corporal

O complexo é letal: as séries recentes terminam em interrupção, aborto espontâneo, nado-morto ou morte neonatal precoce, e nos 16 casos dinamarqueses todos os nados-vivos morreram pouco depois de nascer [14, 78, 94]. Nas gestações gemelares discordantes, o gémeo não afetado pode ter evolução normal, espontaneamente ou após redução seletiva [14, 80].

11.3. Síndrome de transfusão feto-fetal

Sem tratamento, a STFF avançada antes das 26 semanas tem perda perinatal de pelo menos 70% [6]. Após laser, a meta-análise de 2025 encontrou sobrevivência dupla de 72,9% no estádio I, 67,9% no II, 48,1% no III e 53,4% no IV, e sobrevivência de pelo menos um gémeo de 89,4%, 87,1%, 77,3% e 80,1%, respetivamente [109]. As lesões cerebrais pré-natais foram descritas em 5% dos casos tratados com laser, 14% após amniorredução seriada e 21% com expectativa, e uma meta-análise estimou em cerca de 2% as anomalias cerebrais diagnosticadas antes do nascimento após laser, um terço isquémicas [37]. A morbilidade neurológica major entre sobreviventes aos 2 anos varia entre 4% e 18%; a ISUOG refere 7% de anomalias neurológicas major aos 34 meses e 9% de atraso major aos 6 anos [6, 37]. No seguimento do ensaio Solomon, 67–68% dos casos sobreviveram sem alteração do neurodesenvolvimento aos 2 anos, e a alteração atingiu 9–11% dos sobreviventes avaliados [135]. Aos 10 anos, 8% dos gémeos tratados têm estenose pulmonar [37]. A idade gestacional média ao parto após laser é de 30–31 semanas, e a prematuridade contribui para a morbilidade [6]. Após a morte de um gémeo numa gestação monocoriónica, o RCOG estima para o sobrevivente riscos de morte até 15% e de alteração neurológica até 26% (B), a partir de uma meta-análise em que a morte do cogémeo atingiu 15% nas monocoriónicas contra 3% nas dicoriónicas, a imagem craniana pós-natal foi anómala em 34% contra 16% e o parto pré-termo ocorreu em 68% contra 54%; as lesões podem levar até 4 semanas a tornar-se visíveis na ecografia, e a RM fetal, planeada cerca de 4 semanas após o evento, deteta-as mais cedo e com mais pormenor [108]. A anemia do sobrevivente avalia-se pela MCA-PSV, e a transfusão pode melhorar a sobrevivência sem alterar o risco de lesão cerebral isquémica (D) [108]. Os dados anteriores à era do laser vão no mesmo sentido: no Collaborative Perinatal Project (cerca de 50 000 partos), cerca de 3% dos gémeos monozigóticos próximos do termo tinham um cogémeo morto, e cerca de um terço dos sobreviventes, ou 1% dos nascimentos gemelares monozigóticos, tinha lesões cerebrais graves; os sobreviventes com quistos porencefálicos ou hidranencefalia tinham em regra défice intelectual grave, microcefalia, diplegia espástica e epilepsia [5]. Por isso, a morte de um cogémeo idêntico entra na anamnese de uma encefalopatia neonatal [144] e de um defeito de redução de membros, em que a disrupção vascular após a morte do cogémeo se junta às bandas amnióticas e à desigualdade de irrigação entre gémeos monozigóticos como mecanismo possível; numa pequena série, a prevalência de anomalias dos membros foi de 1 em 252 gémeos (40 por 10 000), e a sirenomelia é 100 a 150 vezes mais frequente nos gémeos monozigóticos do que em gestações únicas [140].

O PNDS francês de 2025 dedica um capítulo ao seguimento pós-natal, por considerar estas crianças vulneráveis mesmo quando não nascem muito prematuras [49]. No plano neurológico, a complicação neurológica atinge 4–10% das crianças, taxa que parece superior à de prematuros da mesma idade gestacional sem STFF, e a maioria dos estudos avalia só até aos 2 anos, quando as dificuldades cognitivas podem surgir na idade escolar [49]. A STFF não consta da lista de fatores de alto risco de perturbações do neurodesenvolvimento da HAS, mas o protocolo inclui estas crianças nas redes de seguimento de crianças vulneráveis, qualquer que seja o termo [49].

No plano cardíaco, as gestações monocoriónicas têm risco de cardiopatia congénita 6,3 vezes superior ao das únicas; com STFF, o risco relativo é de 3,3–20 em relação às únicas e de 2,5–4 em relação às monocoriónicas sem STFF, maior na STFF antes das 17 semanas e nos estádios III e IV com onda a negativa no ducto venoso [49]. O risco é sobretudo do recetor (OR 3,9; IC 95% 1,4–11,0), e os recetores tratados com laser mais de 2 meses antes do parto têm menos complicações cardiovasculares [49]. A obstrução do trato de saída direito atinge 2,9–7,5% dos recetores nados-vivos, contra 0,05% nas gestações únicas (RR cerca de 70); é estenose pulmonar orgânica em 68% e atresia pulmonar em 32%, pode instalar-se depois da STFF ou já após o nascimento, e 27% dos recetores afetados precisam de intervenção na válvula pulmonar [49]. A estenose pulmonar persiste em 11% dos ex-recetores tratados com laser aos 21 meses e em 10% aos 10 anos; esta percentagem refere-se aos ex-recetores e não é comparável aos 8% da ISUOG, calculados sobre todos os gémeos tratados [37, 49]. Ao nascer, o recetor pode ter cardiomegália, hipertrofia biventricular, hipertensão arterial, regurgitação auriculoventricular e disfunção sistólica ou diastólica; a função ventricular normaliza em média aos 15 meses e a hipertrofia, ainda presente aos 6 meses, já não existe aos 10 anos [49]. Em pequenas coortes, a hipertrofia agravou-se nas primeiras 48 horas com hipertensão e insuficiência cardíaca aguda, por vezes fatal [49]. Metade dos recém-nascidos tem hipertensão arterial ao nascer, mais marcada no recetor, que diminui ao ano e desaparece aos 10 anos; os ex-recetores têm 3–4% de hipertensão pulmonar (cerca de dez vezes mais do que sem STFF), os ex-dadores rigidez arterial desde o primeiro ano e ainda presente aos 10 anos, e o dador risco de coarctação da aorta e hipoplasia do arco [49]. A ecocardiografia é indispensável no recém-nascido com hipertensão ou sinais de baixo débito, para quantificar a insuficiência cardíaca e orientar o inotrópico; sem alterações clínicas, faz-se nos primeiros meses e repete-se se houver anomalia ou sopro novo [49]. Para a hipertensão neonatal não há recomendação de fármaco, e algumas equipas usam nicardipina, pela ação vasodilatadora rápida e semivida curta [49]. Na emergência hipertensiva neonatal, a revisão de Altemose e Dionne indica perfusão de nicardipina de 0,5 a 4 µg/kg/min por via central, com risco de hipotensão, taquicardia e rubor e precaução na asfixia perinatal [145]. Em comparação, o rótulo norte-americano do Cardene® IV autoriza só o adulto (início a 5 mg/h, aumentos de 2,5 mg/h a cada 5–15 minutos até 15 mg/h) e declara não estabelecidas a segurança e a eficácia em idade pediátrica [146].

No plano renal, a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona antes do laser pode causar disgenesia tubular, reduzir o número de nefrónios e predispor a doença renal crónica [49]. A lesão renal aguda neonatal atinge 11–54% dos dadores e cerca de 5% dos recetores, sobretudo prematuros; após lesão aguda neonatal, 31% evoluem para doença renal crónica na primeira infância, metade com indicação de transplante [49]. O laser parece proteger o rim: 7–8% de lesão renal aguda neonatal após laser, contra 20–38% após amniorredução e 1% nas gestações dicoriónicas [49]. Os dados a médio e longo prazo são escassos e o protocolo francês propõe um mínimo: função renal no 2.º–3.º dia de vida, com o rastreio neonatal; consulta de nefrologia no primeiro ano se houver sinais de alerta; pressão arterial e tira-teste urinária em cada consulta dos 2 primeiros anos e depois anualmente; nefrologia pediátrica se houver hipertensão, proteinúria ou hematúria; lista de fármacos nefrotóxicos entregue aos pais, com ênfase nos anti-inflamatórios não esteroides [49]. O pediatra e o nefrologista devem conhecer o papel da criança (dador ou recetor), o pico de creatinina, a diurese neonatal e as exposições nefrotóxicas (antibióticos, diuréticos, inotrópicos, anti-inflamatórios) [49].

Fonte: [49], com o calendário das redes francesas de seguimento de crianças vulneráveis (idades corrigidas; consulta também 3–4 semanas após a alta) e questionários parentais Ages and Stages (ASQ-3) em cada idade-chave. Fisioterapia, psicomotricidade, terapia ocupacional e terapia da fala, os centros de ação médico-social precoce (CAMSP) e as plataformas de coordenação e orientação (PCO) asseguram o apoio às dificuldades detetadas, e o seguimento deve ser coordenado por um pediatra com experiência na STFF [49].

11.4. Sequência anemia-policitemia

No registo de 249 TAPS espontâneas, a mortalidade perinatal foi de 15% (22% nos dadores, 7% nos recetores) e a morbilidade neonatal grave de 33%; o estádio pré-natal avançado e a idade gestacional ao parto foram fatores de risco independentes [6]. Numa meta-análise de 506 gestações, a morte fetal atingiu 5,2% na TAPS espontânea e 10,2% na pós-laser, a morte neonatal 4,0% e 9,2%, e a morbilidade neurológica grave 4,0% e 11,1% [6]. Numa série de 49 TAPS espontâneas, 30% dos sobreviventes tinham alteração do neurodesenvolvimento (44% dos dadores, 18% dos recetores) e 15% dos dadores tinham surdez bilateral por neuropatia auditiva [6]. A ISUOG refere alteração do neurodesenvolvimento em 9% e atraso cognitivo ligeiro a moderado em 17% após TAPS pós-laser, e alteração em 26% após TAPS espontânea [37]. Após morte de um gémeo na TAPS, o risco para o sobrevivente parece baixo: num registo de 39 casos, houve uma morte do cogémeo (por prematuridade extrema e infeção) e nenhuma lesão cerebral grave [82].

11.5. Melorreostose

A doença progride lentamente durante décadas, sem encurtar a vida nem reduzir a altura adulta; a maioria dos doentes trabalha e tem filhos, mas a qualidade de vida é inferior à da população, sobretudo pela dor [7, 8]. Contraturas, atrofia e osteófitos intra-articulares podem causar incapacidade considerável, e as contraturas recidivam após cirurgia [7]. A forma endosteal tem menor carga de doença [8].

11.6. Tabela de vigilância

11.7. Melanocitose dérmica extensa em mosaico

O prognóstico depende das complicações oculares e do risco de melanoma, e não da extensão cutânea, que tende a atenuar-se ao longo da primeira década sem que isso reduza o risco oncológico [9]. Na coorte de Londres, com seguimento mediano de 4,4 anos, 40% das crianças tinham atingimento ocular e duas de cinco estudadas por RM tinham enfartes isquémicos, mas a idade e o tempo de seguimento não permitem estimar o risco de melanoma, que surge sobretudo na idade adulta [9]. O risco vitalício de melanoma uveal de 1 em 400 refere-se a doentes brancos com melanocitose oculodérmica, e os melanomas sobre melanocitose metastizam cerca de duas vezes mais do que os restantes (48% contra 24% aos 10 anos na série do Wills Eye Institute) [39, 98]. Os dados de risco provêm de centros de referência oftalmológicos e de casos publicados, e não existe estimativa para a melanocitose extensa sem atingimento ocular nem por genótipo; a ausência de melanoma em coortes pediátricas curtas não significa risco nulo [9]. A vigilância proposta combina exame oftalmológico ao diagnóstico em todos, exame duas vezes por ano nos doentes com melanocitose ocular, procura ativa de sinais neurológicos e exame periódico da pele, e os doentes e as famílias devem ser informados do risco de melanoma [9, 98].

12. Resumo e Considerações Finais

A facomatose pigmentovascular é uma doença em mosaico pós-zigótico das subunidades Gα, em que a mesma variante ativadora de GNA11 ou GNAQ, quase sempre no codão 183, está presente nas lesões vasculares e pigmentares e ausente no sangue; a forma spilorosea resulta de variantes em mosaico de PTPN11 [12, 13, 46]. A classificação descritiva de Happle (cesioflammea, spilorosea, cesiomarmorata) substituiu a numérica, e a forma cesioflammea é a mais comum [1, 2]. As complicações que importa procurar são o glaucoma, a melanocitose ocular com risco de melanoma uveal, a angiomatose leptomeníngea com convulsões, o sobrecrescimento e as malformações venosas profundas, e o exame oftalmológico com fundoscopia sob midríase deve ser feito a todos [44, 91]. O diagnóstico molecular faz-se em pele afetada com sequenciação profunda, e um resultado negativo não exclui a doença [46]. Não há tratamento dirigido, e o risco de recorrência familiar é o da população, exceto a possibilidade teórica de transmissão germinativa de PTPN11 na spilorosea [13, 73].

O complexo membros–parede corporal é uma disrupção esporádica e letal do embrião precoce, com defeito extenso da parede, celoma extraembrionário persistente, cordão curto, cifoescoliose e defeitos de membros, diagnosticável às 10–14 semanas e com frequência de cerca de 3,4 por 100 000 nascimentos na Europa [35, 43, 47]. Não tem gene causal, o cariótipo e a análise de número de cópias são em regra normais, e o risco de recorrência é baixo; a gemelaridade é fator de risco, e nos gémeos discordantes a redução seletiva permite o nascimento do gémeo não afetado [14, 35, 80].

A síndrome de transfusão feto-fetal e a sequência anemia-policitemia são complicações da placenta monocoriónica partilhada, sem base genética, que afetam até 15% e até 5% das gestações monocoriónicas, respetivamente [6, 37]. Dependem da determinação da corionicidade no primeiro trimestre e da vigilância quinzenal desde as 16 semanas; o laser fetoscópico, de preferência com dicorionização equatorial, é o tratamento dos estádios II a IV entre as 16 e as 26 semanas, com sobrevivência de pelo menos um gémeo em cerca de 80–90% dos casos [6, 37, 64]. As diretrizes divergem nos limiares de polidrâmnio, no rastreio universal da TAPS pela MCA-PSV e na data do parto, e um consenso de 2025 propôs reformular o estadiamento de Quintero [66, 67]. Os sobreviventes precisam de rastreio auditivo e de avaliação do neurodesenvolvimento [37].

A melorreostose é uma hiperostose esclerosante segmentar causada, na forma clássica em cera de vela, por variantes somáticas de MAP2K1 no osso; a forma endosteal resulta de variantes somáticas de SMAD3, e a forma com osteopoiquilose associa-se a variantes germinativas de LEMD3, por vezes com KRAS somático [8, 15–17]. O diagnóstico é radiográfico e cintigráfico, a dor é o problema principal, o tratamento é sintomático (anti-inflamatórios, fisioterapia, cirurgia selecionada, bisfosfonatos fora de indicação), e os inibidores de MEK, de VEGF e de CDK4 estão em fase pré-clínica [8, 131]. A forma somática não se transmite; só a forma com osteopoiquilose implica risco autossómico dominante para o alelo LEMD3 [8, 83].

A melanocitose dérmica extensa é o extremo puramente pigmentar do mosaicismo de GNAQ e GNA11, ao qual se juntaram variantes em mosaico de HRAS, PIK3CA e ACTB; distingue-se da mancha mongólica comum por dois de quatro critérios (localização fora da região lombossagrada, persistência depois dos dois anos, área com mais de 10 cm e zonas escuras de limites nítidos) e inclui o nevo de Ota e o nevo de Ito [9, 12]. O olho está atingido em 40% das crianças, também sem lesão periocular, e o risco de glaucoma e de melanoma uveal, orbitário, meníngeo ou cutâneo justifica exame oftalmológico a todos e vigilância regular dos que têm melanocitose ocular [9, 98]. O diagnóstico molecular faz-se em pele afetada, encontra a causa em cerca de 29% dos doentes, e o aconselhamento depende da variante, com risco teórico de transmissão só para variantes conhecidas na linha germinativa, como HRAS p.(Gly13Arg) [9]. As doenças de sobrecarga lisossómica e o défice de PUS3 são os diferenciais que mudam a conduta [32, 48].

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