Esquizofrenia — Arquitetura Genética e Abordagem em Genética Médica

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

Hereditabilidade, variação comum e poligénica, variantes de número de cópias de alto risco, genes raros de grande efeito, indicações de teste genético, aconselhamento familiar e farmacogenética

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A esquizofrenia é uma perturbação psiquiátrica grave que afeta cerca de 1% da população mundial, com início habitual no fim da adolescência ou no início da idade adulta, e que se caracteriza por alterações da cognição, da emoção e das relações sociais, associadas com frequência a pensamento delirante e a perturbações do humor [21]. O diagnóstico é clínico e assenta em dois sistemas de classificação, o DSM-5-TR, publicado pela American Psychiatric Association em 2022, e a CID-10, que diferem em pormenores: o DSM-5-TR exige dois ou mais sintomas presentes durante uma parte significativa de um mês (delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento desorganizado ou catatónico, sintomas negativos), sendo pelo menos um deles delírio, alucinação ou discurso desorganizado, declínio funcional e sinais contínuos durante pelo menos seis meses, enquanto a CID-10 subdivide a doença em formas paranoide, hebefrénica, catatónica, indiferenciada, depressão pós-esquizofrénica, residual e simples [3].

Do ponto de vista da genética médica, a esquizofrenia é o modelo de uma doença complexa. O manual de Oxford sublinha que o rótulo «esquizofrenia» engloba provavelmente um conjunto heterogéneo de condições com causas diferentes em indivíduos diferentes: genes de efeito major, anomalias cromossómicas estruturais e acumulação de muitos efeitos pequenos [12]. O modelo de limiar de Falconer, proposto em 1965, ajuda a compreender a agregação familiar: admite-se uma suscetibilidade contínua e normalmente distribuída na população, e a doença manifesta-se em quem ultrapassa um limiar; os familiares de um afetado partilham alelos de risco e têm a distribuição deslocada para valores mais elevados, pelo que uma proporção maior excede o limiar [12]. A razão λ (lambda), quociente entre a incidência nos familiares de um afetado e a incidência na população, mede o risco relativo familiar e, indiretamente, a hereditabilidade [12].

A história da genética da esquizofrenia acompanha a evolução das ferramentas de análise do genoma. Os estudos de famílias, gémeos e adoção estabeleceram uma hereditabilidade elevada: a meta-análise de 12 estudos de gémeos de Sullivan, Kendler e Neale (2003) estimou-a em 81%, com um contributo de 11% do ambiente partilhado [16]. Em 1990, St Clair e colaboradores descreveram, no registo de citogenética do Medical Research Council em Edimburgo, uma família em que uma translocação equilibrada t(1;11)(q43;q21) segregava com doença mental grave: 16 dos 34 portadores tinham diagnóstico psiquiátrico, contra 5 dos 43 não portadores, e a ligação era máxima quando o fenótipo incluía esquizofrenia, perturbação esquizoafetiva e depressão recorrente [45]; esta translocação esteve na origem da identificação do gene DISC1 (disrupted in schizophrenia 1) [46]. Em 1995, Karayiorgou e colaboradores identificaram deleções intersticiais de 1,5–2 Mb em 22q11 em doentes com esquizofrenia, ligando a síndrome velocardiofacial ao risco de psicose [47].

A era genómica trouxe três vagas de descobertas. Em 2008, dois estudos publicados em conjunto demonstraram que CNV raras e recorrentes aumentam o risco: o International Schizophrenia Consortium, com 3391 doentes e 3181 controlos, encontrou um excesso de 1,15 vezes de CNV raras e associações com deleções em 22q11.2, 15q13.3 e 1q21.1 [48], e o grupo da deCODE, partindo de 66 CNV de novo identificadas em 9878 transmissões, confirmou deleções em 1q21.1, 15q11.2 e 15q13.3, surgidas independentemente em múltiplos fundadores e sujeitas a seleção negativa [49]. A segunda vaga foi a dos estudos de associação genómica (GWAS) do Psychiatric Genomics Consortium (PGC), que passaram de 108 loci em 2014 para 287 loci em 2022, numa amostra de até 76 755 doentes e 243 649 controlos [14, 19]. A terceira foi a sequenciação de exomas pelo consórcio SCHEMA (Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis), que em 2022 identificou 10 genes com variantes codificantes ultrarraras de grande efeito [13]; em setembro de 2026, uma versão alargada, ainda em pré-publicação, elevou o número para 16 genes de significado exómico e 40 no total [50].

Para o geneticista clínico, a esquizofrenia não é uma doença mendeliana mas um ponto de convergência de vários tipos de risco genético. A tarefa prática consiste em identificar o subgrupo de doentes em que uma causa de grande efeito, como a deleção 22q11.2, outra CNV recorrente, uma variante num gene de alto risco ou um erro inato do metabolismo tratável, tem implicações médicas, reprodutivas ou terapêuticas, e em aconselhar as restantes famílias com base em riscos empíricos [12, 31, 51]. A farmacogenética acrescenta uma terceira dimensão, porque vários antipsicóticos têm ajustes de dose em função do genótipo CYP2D6 e a monitorização da clozapina depende de variantes como o genótipo Duffy-nulo de ACKR1 [34, 37]. Nas classificações de doenças raras, a esquizofrenia figura no Orphanet como doença não rara na Europa (ORPHA:3140), com uma entrada própria para a forma de início na infância (ORPHA:641496), e no OMIM como fenótipo de suscetibilidade 181500, com entradas numeradas para loci e genes de suscetibilidade [1, 2, 4]. Em França, a forma com início antes dos 15 anos é tratada como doença rara e tem desde 2022 um protocolo nacional de diagnóstico e cuidados, coordenado pelo centro de referência das doenças raras de expressão psiquiátrica, que integra a avaliação genética e metabólica sistemática no circuito diagnóstico do primeiro episódio psicótico da criança [22].

A história de SETD1A resume a passagem de um gene de risco para uma doença mendeliana. Em 2014, Takata e colaboradores identificaram duas variantes de novo de perda de função em doentes com esquizofrenia e propuseram SETD1A como gene candidato; em 2016, Singh e colaboradores confirmaram a associação com significado genómico e encontraram portadores entre crianças com perturbações graves do desenvolvimento [52, 53]. Em 2019, Yu e colaboradores descreveram variantes missense em epilepsia de início precoce, e em 2021 Kummeling e colaboradores definiram, numa série de 15 doentes, a síndrome hoje designada NEDSID [54, 55]. A mesma classe de variante pode, assim, corresponder a um diagnóstico mendeliano numa criança e a um fator de risco de grande efeito num adulto com esquizofrenia (subsecções 2.9 e 3.6).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Hereditabilidade e agregação familiar

Três desenhos de estudo convergem numa hereditabilidade elevada. A meta-análise de Sullivan, que incluiu 12 dos 14 estudos de gémeos publicados com averiguação sistemática, estimou a hereditabilidade da suscetibilidade em 81% (IC 95% 73–90%) e o efeito do ambiente partilhado em 11% (IC 95% 3–19%) [16]. O registo dinamarquês de gémeos, com 31 524 pares nascidos entre 1951 e 2000 e seguidos até junho de 2011, encontrou concordâncias por probando de 33% nos gémeos monozigóticos e de 7% nos dizigóticos, e uma hereditabilidade de 79% (73% para o espetro da esquizofrenia); os autores salientam que a concordância de apenas um terço nos monozigóticos mostra que a vulnerabilidade não é determinada apenas por fatores genéticos [17]. No registo multigeracional sueco, com 9 009 202 indivíduos em mais de dois milhões de famílias nucleares, dos quais 35 985 tinham esquizofrenia e 40 487 perturbação bipolar, a hereditabilidade foi de 64% para a esquizofrenia e de 59% para a perturbação bipolar, e 63% da comorbilidade entre as duas doenças deveu-se a efeitos genéticos aditivos comuns [18]. Estas estimativas referem-se à variância da suscetibilidade na população estudada e não a uma proporção de causa em cada doente.

A agregação familiar quantifica-se pelos riscos relativos. No estudo sueco, o risco relativo de esquizofrenia foi de 9,9 (IC 95% 8,5–11,6) para os filhos de um progenitor afetado e de 9,0 (8,1–9,9) para os irmãos, de 3,6 (2,3–5,5) para os meios-irmãos maternos e de 2,7 (1,9–3,8) para os paternos; os filhos adotados por outras famílias mantiveram um risco relativo de 13,7 (6,1–30,8) quando o progenitor biológico estava afetado, o que separa o contributo genético do ambiente familiar [18]. O risco atravessa as fronteiras diagnósticas: os filhos de um progenitor com perturbação bipolar tiveram um risco relativo de esquizofrenia de 2,4 (2,1–2,6) e os filhos de um progenitor com esquizofrenia um risco relativo de perturbação bipolar de 5,2 (4,4–6,2) [18].

2.2. Variação comum: o componente poligénico

O estudo PGC3 (Trubetskoy e colaboradores, 2022) combinou um GWAS primário de 74 776 doentes e 101 023 controlos, dos quais 74,3% de ancestralidade europeia, 17,5% asiática oriental, 5,7% afro-americana e 2,5% latina, com dados da deCODE (1979 doentes e 142 626 controlos), identificando 342 SNP independentes em 287 loci [19]. As associações concentram-se em genes expressos em neurónios do sistema nervoso central, excitatórios e inibitórios, e não noutros tecidos; o mapeamento fino e a integração com dados de expressão priorizaram 120 genes (106 codificantes de proteína), dos quais 16 com variantes não sinónimas ou em regiões não traduzidas credíveis como causais [19]. Os genes priorizados codificam recetores e canais iónicos (CACNA1C, CLCN3, GRM1, GABBR2, GRIN2A), proteínas de endocitose (SNAP91) e de organização e diferenciação sináptica (DLGAP2, LRRC4B, GPM6A, PAK6, PTPRD), o que aponta para patologia pré-sináptica e pós-sináptica [19]. A responsabilidade genética comum é essencialmente idêntica nos dois sexos (correlação genética 0,992), apesar das diferenças de idade de início e de evolução [19].

Cada alelo comum tem um efeito pequeno, com odds ratio (OR) mediano inferior a 1,05, e o conjunto das variantes comuns explica cerca de 24% da variância da suscetibilidade [13]. A hereditabilidade atribuível aos SNP medidos foi de 0,24 (erro-padrão 0,007) nos europeus [19]. O OXF lembra que os riscos relativos típicos dos fatores identificados por GWAS em doenças complexas se situam entre 1,05 e 1,3 e que, mesmo combinados, raramente permitem previsões clinicamente úteis, e que nas doenças psiquiátricas uma pequena percentagem dos casos é largamente explicada por mutações individuais ou por microdeleções e microduplicações [12].

O sinal genómico mais forte, no complexo major de histocompatibilidade (MHC), é explicado em parte por variação estrutural dos genes do componente 4 do complemento (C4A e C4B): os alelos comuns de C4 geram níveis muito diferentes de expressão de C4A no cérebro, e cada alelo associa-se ao risco em proporção da expressão de C4A que origina; a proteína localiza-se em sinapses, dendrites e axónios, e no ratinho medeia a eliminação de sinapses durante o desenvolvimento pós-natal, o que sugere que a atividade excessiva do complemento contribui para a redução do número de sinapses descrita no cérebro de doentes [56, 57].

Os scores de risco poligénico (PRS) somam os efeitos de milhares de alelos. No PGC3, o PRS explicou uma mediana de 7,3% da variância da suscetibilidade (SNP com P <0,05) e 2,4% quando restrito aos SNP de significado genómico; mesmo nas coortes europeias a área sob a curva ROC mediana foi de apenas 0,72, insuficiente para prever o diagnóstico na população geral [19]. O PRS distingue diferenças de suscetibilidade entre grupos: o centil superior teve um OR de 39 (IC 95% 29–53) em relação ao centil inferior e de 5,6 (4,9–6,5) em relação aos restantes 99% [19]. A capacidade explicativa é maior em amostras de ancestralidade europeia e em amostras com doença mais grave (doentes hospitalizados ou tratados com clozapina) [19].

2.3. Variantes de número de cópias

As CNV contribuem por três vias de evidência: excesso global de deleções e duplicações raras nos doentes, taxa mais elevada de CNV de novo e associação com loci específicos, com OR entre 2 e 60 [14]. O maior estudo, do grupo de CNV do PGC (Marshall e colaboradores, 2017), analisou 21 094 doentes e 20 227 controlos com um protocolo centralizado [14]. A carga global foi superior nos doentes (OR 1,21 para o número de genes atingidos), persistiu depois de excluir os loci conhecidos (OR 1,11) e concentrou-se em CNV ultrarraras; as deleções enriqueceram-se em genes sinápticos, em particular no conjunto «GO synaptic» e no complexo de proteínas associadas ao citoesqueleto reguladas pela atividade (ARC) [14]. A maioria dos loci associados é flanqueada por duplicações segmentares e gerada por recombinação homóloga não alélica (NAHR), o mesmo mecanismo das síndromes de microdeleção recorrentes [14, 58].

Os oito loci de significado genómico estavam presentes em 1,4% dos doentes e explicavam 0,85% da variância da suscetibilidade, menos do que os 3,4% explicados pelos 108 loci de GWAS então conhecidos [14]. Numa análise de 15 loci, Rees e colaboradores estimaram que cerca de 2,5% dos doentes têm pelo menos uma CNV patogénica conhecida, quase todas associadas também a PEA e DI [23]. A duplicação 22q11.2 ilustra que uma CNV pode reduzir o risco de esquizofrenia e, ao mesmo tempo, aumentar o risco de atraso do desenvolvimento e de anomalias congénitas [14]. O locus NRXN1 é um ponto quente de deleções não recorrentes, com picos de associação sobre exões e promotores das isoformas do gene [14]; as deleções que removem os exões 6–24 têm penetrância estimada de ~32% para perturbações do neurodesenvolvimento e as dos exões 1–5 de ~13%, enquanto as deleções puramente intrónicas não são mais frequentes nos doentes do que nos controlos [59].

A penetrância das CNV para a esquizofrenia é modesta, mas a penetrância global para qualquer perturbação do neurodesenvolvimento é elevada. Kirov e colaboradores estimaram-na a partir das frequências em doentes com esquizofrenia, em crianças com atraso do desenvolvimento, PEA ou malformações congénitas (DD/PEA/MC) e em controlos, admitindo prevalências populacionais de 1% e 4% [15]:

Estes valores mostram que a maior parte do risco conferido por estas CNV se exprime como perturbação de início precoce e não como esquizofrenia, que a penetrância total varia entre 10,6% e 100% (média 41%) e que se correlaciona com o coeficiente de seleção estimado pela proporção de ocorrências de novo (r = 0,51) [15]. As estimativas de Rosenfeld e colaboradores, reproduzidas pelo OXF, medem a penetrância para fenótipos do neurodesenvolvimento em casos referenciados para microarray pós-natal, não especificamente para esquizofrenia: por exemplo, 36,9% (23,0–55,0) para a deleção 1q21.1 distal, 46,8% (31,5–64,2) para a deleção 16p11.2 proximal, 27,2% (17,4–40,7) para a duplicação 16p11.2 proximal, 21,9% (14,7–31,8) para a duplicação 22q11.21 e 10,4% (8,45–12,7) para a deleção 15q11.2 [58].

2.4. Variantes codificantes raras de grande efeito

O consórcio SCHEMA sequenciou os exomas de 24 248 doentes e comparou-os com 97 322 controlos (incluindo 46 885 do gnomAD), integrando mutações de novo de 3402 trios [13]. A análise restringiu-se a variantes ultrarraras (contagem alélica ≤5) truncantes da proteína (PTV) ou missense com pontuação de patogenicidade MPC superior a 3 (classe I), e identificou 10 genes com significado exómico (P <2,14×10⁻⁶) e 32 com taxa de falsas descobertas (FDR) inferior a 5% [13]:

Os intervalos de confiança são largos, mas os OR de 3 a 50 colocam estas variantes entre os fatores de risco individuais de maior efeito [13]. Nos 10 genes observaram-se 7 mutações de novo e 13 transmitidas em 2304 trios, o que corresponde a cerca de 0,86% dos doentes portadores e a ~35% de variantes de novo [13]. O sinal persiste nos genes intolerantes à perda de função depois de excluir os 32 genes associados (OR 1,23), indicando que muitos genes de risco permanecem por identificar [13]. GRIN2A exemplifica uma série alélica: a variante comum identificada por GWAS tem OR 1,057, enquanto as PTV e as missense danosas têm OR de 18–24; a expressão de GRIN2A aumenta na infância tardia e na adolescência, em paralelo com a idade de início da doença, e a associação de GRIN2A e GRIA3 reforça a hipótese de hipofunção glutamatérgica [13]. A convergência entre variação comum e rara em GRIN2A, SP4, STAG1 e FAM120A sugere que a relevância destes genes ultrapassa a pequena fração de portadores de variantes raras [19].

SETD1A, em 16p11.2, codifica a subunidade catalítica de um complexo COMPASS que deposita as marcas H3K4me1/2/3 em promotores ativos [60, 61]. As variantes raras de perda de função em SETD1A são um fator de risco estatístico estabelecido para a esquizofrenia desde a análise de carga caso-controlo de 2016 [60], e no SCHEMA foi o único dos 10 genes com sinal significativo de PTV de novo também em crianças com atraso do desenvolvimento ou DI (8 observadas contra 0,41 esperadas; P = 1,3×10⁻⁸) [13]. As variantes de novo de perda de função causam uma perturbação do neurodesenvolvimento com atraso marcado da fala, dismorfia facial subtil e problemas comportamentais e psiquiátricos (OMIM 619056), descrita numa série de 15 indivíduos, e variantes missense associam-se a epilepsia de início precoce [25, 60]. Segundo a síntese do OMIM, Takata e colaboradores descreveram em 2014 duas variantes de novo de perda de função em doentes com esquizofrenia que também tinham dificuldades de aprendizagem e perturbação obsessivo-compulsiva, e em 2016 Singh e colaboradores, com 4264 doentes, 9343 controlos e 1077 trios, encontraram 1 variante de novo e 6 variantes de perda de função em casos, nenhuma em controlos; 7 dos 10 portadores conhecidos tinham dificuldades de aprendizagem e as disrupções de SETD1A foram estimadas em cerca de 0,13% dos casos [61]. Não existe episinatura de metilação para SETD1A que permita reclassificar variantes [60]. A distinção clínica é essencial: uma PTV em SETD1A num adulto com esquizofrenia é um fator de risco de grande efeito, não um diagnóstico determinístico, e a mesma classe de variante numa criança com atraso da fala corresponde a uma síndrome mendeliana [31, 60]. Dos restantes genes, nove mostraram pouco sinal de novo nas grandes séries de DD/DI, enquanto STAG1, ASH1L, ZMYM2, KDM6B, SRRM2 e HIST1H1E, entre os genes com FDR <5%, se associaram também a DD/DI [13].

A análise de 2026 do mesmo consórcio, ainda não revista por pares, incluiu 87 959 doentes e 150 587 controlos de várias ancestralidades e identificou 16 genes de significado exómico (SETD1A, ZMYM2, HERC1, RB1CC1, SCAF1, XPO7, SP4, FYN, PPP3CA, CUL1, HDAC9, JARID2, ATP9A, PTK2, STAG1 e SCN2A) e mais 24 com FDR de 5%; metade dos 40 genes sobrepõe-se a genes de atraso do desenvolvimento, autismo ou perturbação bipolar, e as funções convergem na regulação da cromatina, na degradação proteica e na função sináptica [50]. Uma meta-análise com uma coorte japonesa (3831 doentes e 5119 controlos; total de 32 729 doentes e 108 160 controlos), também em pré-publicação, acrescentou ZMYM2 e SLC6A1 e mostrou que PTV ultrarraras, CNV patogénicas e o decil superior de PRS se associam à doença de forma independente [62]. No UK Biobank, entre 76 783 participantes sem esquizofrenia, as PTV em genes implicados na esquizofrenia por variação rara associaram-se a pior cognição geral, sugerindo uma biologia partilhada entre défice cognitivo e esquizofrenia [63].

2.5. Genes candidatos históricos e loci com entrada no OMIM

Vários genes estudados antes da era genómica mantêm entradas de suscetibilidade no OMIM, mas o seu estatuto clínico difere do dos genes do SCHEMA. COMT, na região da deleção 22q11.2, tem o polimorfismo Val158Met (notação histórica; NM_000754.4:c.472G>A p.(Val158Met), rs4680) [64], que torna a enzima termolábil e gera uma variação de 3 a 4 vezes na atividade; numa meta-análise de 67 estudos, o OR para esquizofrenia no modelo recessivo foi de 1,08, e os haplótipos de COMT como modificadores da psicose na deleção 22q11.2 deram resultados inconsistentes, pelo que não há relação mendeliana estabelecida [65, 66]. PRODH, também em 22q11.2, causa hiperprolinemia tipo I (autossómica recessiva), que parece bem tolerada nalgumas pessoas e noutras poderá contribuir para risco de esquizofrenia; o OMIM regista-o como locus de suscetibilidade 4 (600850) [5, 67, 68]. Numa revisão sistemática de 35 estudos, a concentração de prolina não se correlacionou com o fenótipo psiquiátrico e não ficou esclarecido se a hiperprolinemia é causal; como a deleção 22q11.2 é uma causa de hiperprolinemia, um doente hiperprolinémico deve ser considerado para teste da deleção [69]. Na família escocesa da translocação t(1;11), Millar e colaboradores sequenciaram em 2000 o ponto de quebra em 1q42 e identificaram DISC1 (1q42.2); a família, averiguada originalmente em 1970, incluía 37 portadores entre 87 familiares cariotipados, e o OMIM descreve o rearranjo como t(1;11)(q42;q14.3) [45, 46]. Este gene teve valor histórico na demonstração de que um rearranjo estrutural pode segregar com doença psiquiátrica grave, mas não figura entre os 10 genes de significado exómico do SCHEMA nem é referido no texto do PGC3 [13, 19]. Para NRXN1, o OMIM separa a suscetibilidade à esquizofrenia 17 (SCZD17, 621407), a síndrome de deleção 2p16.3 (614332), descrita como suscetibilidade a autismo, atraso do desenvolvimento, DI e dismorfia com penetrância incompleta, e a síndrome Pitt-Hopkins-like 2 (614325), autossómica recessiva por variantes bialélicas [4, 6, 59, 70]. A série SCZD inclui ainda DISC1 (SCZD9, 604906), SHANK3 (SCZD15), uma duplicação que envolve VIPR2 (SCZD16), SLC1A1 (SCZD18) e RBM12 (SCZD19), além de numerosos loci de ligação com herança indicada como autossómica dominante, estabelecidos sobretudo antes da era dos GWAS [4].

2.6. Fisiopatologia integrada

As diferentes classes de variação convergem nas mesmas vias biológicas: genes expressos em neurónios excitatórios e inibitórios, organização e transmissão sináptica, recetores de glutamato (NMDA e AMPA), canais de cálcio, regulação da cromatina e degradação proteica [13, 19, 50]. As deleções das CNV atingem preferencialmente redes de proteínas sinápticas que incluem moléculas de adesão pré-sinápticas (NRXN1, NRXN3), proteínas de ancoragem pós-sinápticas (DLG1, DLG2, DLGAP1, SHANK1, SHANK2) e recetores ionotrópicos de glutamato [14]. A família SHANK está implicada por CNV raras em várias perturbações do neurodesenvolvimento, incluindo esquizofrenia, perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA) e DI, o que indica que vias semelhantes podem conduzir a desfechos fenotipicamente distintos [71]. O complemento (C4) liga a imunidade inata à poda sináptica [56]. A coorte de esquizofrenia de início na infância do National Institute of Mental Health (NIMH), com 125 doentes com início antes dos 13 anos seguidos com ressonância magnética longitudinal até ao início da idade adulta, deu o apoio mais forte à hipótese do neurodesenvolvimento: em comparação com crianças com psicose atípica, irmãos saudáveis e controlos, os doentes perderam, até aos 20 anos, mais 7–8% de substância cinzenta cortical e subcortical, e as imagens passaram a assemelhar-se às de adultos com esquizofrenia, o que é compatível com uma poda sináptica excessiva na adolescência; outros métodos mostraram conectividade reduzida em algumas regiões [22]. A convergência deste achado com os genes sinápticos dos estudos genéticos explica a frequência de antecedentes do neurodesenvolvimento nas formas precoces [22]. A pleiotropia é a regra: as mesmas CNV e muitos dos mesmos genes conferem risco de PEA, DI, epilepsia e perturbação bipolar, e a perturbação que se manifesta depende de outros fatores genéticos e ambientais [15, 18, 58].

2.7. Fatores não genéticos e idade paterna

A esquizofrenia resulta da interação entre fatores genéticos e ambientais que atuam no desenvolvimento cerebral precoce; entre os fatores de risco descritos contam-se complicações obstétricas, estação de nascimento, desnutrição materna grave, gripe materna na gravidez, trauma na infância, isolamento social e consumo de canábis [3]. A incidência é mais elevada em migrantes e varia com a urbanicidade, o estatuto económico e a latitude [20]. O PNDS francês acrescenta o nascimento no inverno, provavelmente pelo efeito de infeções virais maternas no feto, e os traumatismos psicológicos importantes na infância, e assinala que o consumo de drogas antecipa a idade de início na adolescência [22].

A relação entre substâncias e esquizofrenia tem um componente genético demonstrado em registos. No registo sueco analisado por Kendler e colaboradores, 7606 pessoas cujo primeiro episódio psicótico foi diagnosticado como psicose induzida por substâncias tinham um risco familiar elevado de perturbações por uso de substâncias e moderadamente aumentado de esquizofrenia; os 11% que evoluíram depois para esquizofrenia tinham os scores de risco familiar de esquizofrenia mais elevados, idênticos aos de doentes com esquizofrenia sem psicose induzida, o que sugere que a esquizofrenia nos grandes consumidores resulta sobretudo de vulnerabilidade genética [22]. A canábis parece ter, além disso, um efeito direto: nos registos dinamarceses de 1972 a 2016, a proporção de casos de esquizofrenia atribuível ao abuso de canábis passou de cerca de 2% para 6–8% entre 1995 e 2010, em paralelo com o aumento do consumo e da potência do produto [22]. As psicoses induzidas por substâncias duram, em regra, 1 a 4 semanas, e os doentes com esquizofrenia agravam os sintomas quando consomem [22]. A literatura sobre psicose desencadeada por metilfenidato na criança assenta sobretudo em casos isolados, mas alguns autores recomendam prudência com estimulantes nas formas precoces [22]. A idade paterna avançada associa-se a autismo, esquizofrenia e perturbação bipolar, com aumento de anomalias cromossómicas pequenas e de mutações pontuais de novo de origem paterna [72]. Na deleção 15q13.3, a GeneReviews refere a canábis como fator de risco de esquizofrenia na população geral e admite desencorajar o seu consumo nos portadores, embora não haja estudos do risco adicional nesse grupo [9].

2.8. Farmacogenes relevantes

CYP2D6 (22q13.2) é o citocromo com maior amplitude de substratos e metaboliza antidepressivos e antipsicóticos [73]. O fenótipo deriva de alelos estrela: *1, *2 e *35 com função normal (valor de atividade 1,0); *9, *10, *17 e *41 com função reduzida (0,25–0,5); *3, *4, *5, *6, *8 e *13 sem função (0); duplicações de alelos funcionais com função aumentada [73]. A soma dos valores define metabolizadores lentos (PM, 0), intermédios (IM, >0 a <1,25), normais (NM, 1,25–2,25) e ultrarrápidos (UM, >2,25) no consenso do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) e do Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG); o DPWG usa limites ligeiramente diferentes (NM 1,25–2,5; IM 0,25–1,0; UM ≥2,75) [34, 73]. O alelo *4 corresponde a NM_000106.6:c.506-1G>A (NC_000022.11:g.42128945C>T; rs3892097), uma variante do local aceitador de splicing com efeito proteico não previsível (p.?), e o alelo *6 a NM_000106.6:c.454del, p.(Trp152GlyfsTer2) (g.42129084del; rs5030655), ambos confirmados no transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select pelo VariantValidator [34, 74]. O locus tem pseudogenes contíguos (CYP2D7, CYP2D8), a deleção completa *5, duplicações e multiplicações e alelos híbridos CYP2D6-CYP2D7, que exigem métodos de número de cópias [73, 75].

CYP2C19 tem alelos nulos (*2, *3 e outros) e o alelo *17 de função aumentada, e condiciona sobretudo a dose de citalopram, escitalopram, sertralina e tricíclicos [76, 77]. CYP3A4*22 (NM_017460.6:c.522-191C>T) reduz a atividade da enzima e, em homozigotia, aumenta 3,2 vezes a concentração de quetiapina corrigida para a dose [34]. Na segurança da clozapina, a variante HLA-DQB1 6672G>C (rs113332494) associa-se a neutropenia e agranulocitose, e o genótipo Duffy-nulo (homozigotia T>C em ACKR1) causa contagens de neutrófilos constitucionalmente baixas sem aumento do risco de infeção [37, 38].

2.9. Perturbação relacionada com SETD1A: gene, mecanismo e espetro de variantes

SETD1A (16p11.2) tem 19 exões e codifica uma proteína de 1707 aminoácidos (186 kDa) [78]. A proteína contém um motivo de reconhecimento de ARN (RRM), o domínio FLOS (functional location on SETD1A), o domínio nSET e os domínios catalíticos SET e pós-SET [28]. O domínio FLOS não é catalítico: liga a ciclina K e o complexo BOD1L, participa na resposta a danos do ADN e na libertação da ARN polimerase II em pausa, e concentra cerca de 47% das variantes associadas a doença compiladas em 2026 [28]. A função catalítica deposita as marcas H3K4me1/2/3 em promotores ativos e a marca H3K4me1 em forquilhas de replicação paradas, onde protege o ADN recém-sintetizado [60, 61].

O gene é muito intolerante à perda de função. No ExAC, entre 45 376 exomas de indivíduos sem esquizofrenia, encontraram-se 2 variantes de perda de função quando eram esperadas 32,5, e SETD1A situa-se entre os 3% de genes mais restritos do genoma [53]. O mecanismo da NEDSID é a haploinsuficiência: na série de Kummeling, 15 doentes tinham 14 variantes de novo diferentes (5 sem sentido, 6 com desvio do quadro de leitura, 2 de splicing e 1 missense), todas previstas como disruptivas ou eliminadoras do domínio SET [25]. Em linhas linfoblastoides de três doentes, com as variantes p.(Gly535AlafsTer12), c.4582-2_4582-1del e p.(Tyr1499Asp), observaram-se defeitos de reparação do ADN equivalentes aos da depleção de SETD1A por interferência de ARN, o que classifica também a variante missense do domínio SET como alelo de perda de função [55].

A variante recorrente NM_014712.3:c.4582-2_4582-1del, no aceitador de splicing do exão 16, ilustra a sobreposição entre as entidades. Esteve presente em 4 dos 10 doentes com esquizofrenia da análise de 2016, pelo menos 2 deles de novo, e em 3 das 4 crianças portadoras do estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders), 2 de novo e 1 herdada da mãe; num minigene, a deleção de duas bases causou retenção do intrão a montante, tradução fora de fase do exão 16 e codão de terminação prematuro [53]. Foi também a variante mais frequente na coorte de episinatura de 2023 (3 de 6 doentes) e está classificada como patogénica no ClinVar [79, 80].

A EPEO2 associa-se a variantes missense. Yu e colaboradores descreveram quatro: p.(Arg913Cys), que segregava numa família chinesa de quatro gerações, e p.(Gln269Arg), p.(Gly1369Arg) e p.(Arg1392His), de novo em três doentes não aparentados [26, 54]. Expressas em neurónios corticais primários de murganho, as quatro variantes reduziram a densidade de espinhas dendríticas em cogumelo, marcadoras de sinapses excitatórias, sem alterar o comprimento axonal; a p.(Arg913Cys), introduzida por eletroporação in utero, acelerou a migração neuronal cortical [26]. Não foram estudadas células de doentes, e o mecanismo destas variantes (perda parcial de função ou outro) não está estabelecido [26].

As variantes da tabela foram normalizadas no transcrito MANE Select; a variante de Eising e colaboradores aparece no texto original como p.V553Wfs*110 e na tabela como p.P553Wfs*110, e a normalização confirma o resíduo prolina 553 [80, 82]. As restantes variantes missense da EPEO2 mantêm-se na designação proteica publicada [26]. Até 2026 estavam documentadas 61 variantes patogénicas de SETD1A, 13 delas missense, e só a p.(Tyr1499Asp) se associara ao fenótipo NEDSID clássico [28]. Não há evidência de que o tipo de variante ou a sua posição prevejam a apresentação clínica, e a divisão entre fenótipos pediátricos de neurodesenvolvimento e fenótipos psiquiátricos do adulto reflete em parte a idade em que os portadores foram recrutados [78]. A penetrância de cada fenótipo não está estimada; os autores de 2016 consideraram necessária uma coorte da dimensão das séries da deleção 22q11.2 para o fazer [53].

Os modelos animais sustentam um papel pós-desenvolvimento. Nos murganhos Setd1a+/−, a haploinsuficiência alterou a ramificação axonal e a dinâmica sináptica cortical, com défice de memória de trabalho; a proteína liga promotores e potenciadores, com sobreposição marcada com o fator Mef2, e a reposição da expressão na idade adulta melhorou parcialmente a memória de trabalho [84]. Na mosca Drosophila melanogaster, a redução do ortólogo Set1 em neurónios pós-mitóticos do corpo cogumelo causou défices de memória sem alterações morfológicas [25, 55].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro clínico geral

A esquizofrenia combina sintomas positivos (delírios, alucinações, desorganização do pensamento e do comportamento), sintomas negativos (expressão emocional diminuída, avolição) e défice cognitivo, com declínio funcional no trabalho e nas relações [3]. A incidência é maior nos homens (razão de taxas de incidência ~1,7; IC 95% 1,46–1,97, segundo a revisão StatPearls; 1,4:1 na síntese de McGrath), com pico no início da terceira década, enquanto nas mulheres o pico é mais tardio e, depois dos 45 anos, os diagnósticos novos passam a ser mais frequentes no sexo feminino [3, 20]. Os homens têm, em média, início mais precoce, pior funcionamento pré-mórbido, sintomas negativos mais marcados e mais perturbações por uso de álcool e substâncias [3]. Os antipsicóticos atuam sobre os sintomas positivos, mas há pouca evidência de que melhorem de forma substancial os sintomas negativos e cognitivos quando estes não são secundários aos positivos [3].

3.2. Esquizofrenia de início na infância

A esquizofrenia com início antes dos 13 anos é rara e corresponde, em geral, a uma forma mais grave, com fraca resposta aos antipsicóticos [3]; o Orphanet trata-a como entidade própria (ORPHA:641496) [2]. Do ponto de vista genético, o início precoce é um dos contextos em que a probabilidade de uma CNV ou variante de grande efeito é maior, sobretudo quando se associa a DI ou PEA: na deleção 3q29 descreveram-se psicose aos 5 e aos 10 anos e síndrome de psicose atenuada aos 8 anos, quando a idade média de início da esquizofrenia na população geral é de 20–25 anos [11].

Os limites de idade variam entre fontes. O protocolo francês define a esquizofrenia de início precoce pelo início dos sintomas psicóticos antes dos 15 anos, com uma prevalência de 0,046% nessa idade, e assinala que alguns autores preferem o limite mais estrito de 13 anos, que corresponde à childhood-onset schizophrenia (COS) do NIMH e do Orphanet [2, 22]. Os critérios de diagnóstico são os do adulto, mas a trajetória do desenvolvimento, combinada com a psicose, torna estas formas mais graves [22].

A apresentação na criança tem particularidades. Os primeiros sintomas que levam à consulta são, na maioria dos casos, alucinações auditivas ou visuais isoladas, sem delírio; as vozes têm muitas vezes conteúdo positivo e encorajador, podem ser descritas como um amigo imaginário e não afetam no início o rendimento escolar, embora causem desatenção [22]. Meses ou anos depois, o conteúdo torna-se negativo e as alucinações ocupam mais tempo do dia, com atitudes de escuta, solilóquios e sensações táteis, como insetos sob a pele [22]. O contacto com a criança mantém-se em geral preservado, a criança comunica o que sente com mais facilidade do que o adulto e os delírios persecutórios surgem mais tarde, menos sistematizados e relatados com menos reticência [22]. São indicadores de gravidade a porosidade psíquica (roubo, difusão, imposição ou eco do pensamento), o automatismo mental, a sensação de ser controlado por uma força exterior e as alucinações injuntivas ou dialogadas na segunda e terceira pessoas, habitualmente precedidas por uma fase com uma só voz [22]. O início pode ser insidioso, com queda do rendimento escolar, ou agudo, e o PNDS recomenda pesquisar sistematicamente assédio escolar, abuso sexual, luto ou outros fatores de stress agudo e consumo de substâncias [22].

A comparação entre 88 crianças e adolescentes de 6–17 anos da coorte da Pitié-Salpêtrière (espetro alargado da esquizofrenia, 81% com esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva) e 2420 adultos de um estudo norte-americano e australiano mostra as diferenças de perfil; as crianças estavam doentes havia meses ou anos e os adultos, na maioria, havia décadas [22]:

Fonte: [22]. As duas amostras não são comparáveis em duração da doença nem em método de averiguação.

A análise fatorial da mesma coorte, com a escala Lifetime Dimensions of Psychosis Scale, identificou as dimensões descritas no adulto: positiva/paranoide (delírios não sistematizados, de referência, persecução), positiva/bizarra (vozes dialogantes ou comentadoras, delírios de controlo, difusão ou eco do pensamento, alucinações visuais), negativa/desorganizada (pobreza do discurso, afeto embotado, perturbação formal do pensamento, retraimento, deterioração), depressiva e maníaca [22]. A dimensão positiva bizarra, que prediz pior prognóstico, foi mais elevada nos doentes com início mais precoce [22]. Em relação às formas do adulto, a literatura descreve nas formas precoces mais casos familiares, mais sintomas negativos, predomínio do sexo masculino, evolução mais grave, mais antecedentes do desenvolvimento e mais associação a doenças orgânicas [22].

As comorbilidades estão descritas em cinco coortes: 125 doentes com COS do NIMH (início antes dos 13 anos), 88 com psicoses não bipolares da Pitié-Salpêtrière (antes dos 18), 82 com COS ou perturbação esquizoafetiva do Colorado (antes dos 13), 20 com COS de Nice e 448 doentes do sistema público de saúde mental da Carolina do Sul, estes identificados por registos eletrónicos [22]. As perturbações do neurodesenvolvimento estão presentes em cerca de 70% dos doentes [22]:

No plano cognitivo, as dificuldades atingem as funções executivas, a atenção, a memória episódica verbal, a velocidade de processamento e a cognição social; podem preceder os sintomas psicóticos em cerca de dois anos e tendem a persistir [22]. A vigilância de sintomas psicóticos é recomendada nas crianças com perturbações do neurodesenvolvimento, embora a grande maioria não venha a desenvolver esquizofrenia [22]. No centro de referência de Paris, foram identificadas causas orgânicas ou doenças raras em pelo menos 12,5% das crianças e adolescentes avaliados por um primeiro episódio psicótico e em mais de 20% das que tinham síndrome catatónica, mas a proporção na população geral de doentes com início precoce não é conhecida [22].

3.3. Esquizofrenia associada a CNV recorrentes

Nos portadores de CNV, a psicose surge habitualmente num contexto neurodesenvolvimental mais amplo, e a fenomenologia da esquizofrenia não permite distinguir os portadores dos não portadores [15, 85]. A tabela resume os dados psiquiátricos de cada CNV; os aspetos sistémicos são próprios de cada síndrome, e os números OMIM correspondem às entradas das síndromes de CNV [6, 86–93]. A duplicação 1q21.1 (OMIM 612475) e a duplicação 3q29 (OMIM 611936) têm entradas próprias [94, 95].

A deleção 22q11.2 é o fator genético conhecido de maior efeito individual. No consórcio internacional IBBC (International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome), com 1402 participantes dos 6 aos 68 anos da América do Norte, Europa, Austrália e Médio Oriente, a prevalência do espetro da esquizofrenia aumentou de forma linear com a idade: 23,53% nos adultos emergentes e cerca de 41% nos dois grupos acima dos 25 anos; a esquizofrenia e a perturbação esquizoafetiva somadas atingiram 14,09%, 35,61% e 33,96% nos adultos emergentes, jovens e maduros, respetivamente [96]. A presença de uma perturbação do espetro da esquizofrenia associou-se a quociente de inteligência (QI) mais baixo num subgrupo de 183 participantes com 6–24 anos, e a ansiedade aumentou a probabilidade de perturbação do humor (OR 2,50; IC 95% 1,75–3,57) [96]. Os manuais de referência descrevem psicose em 6,5% dos adultos em séries mais antigas e ~25% de esquizofrenia nos adultos nas séries recentes, estimativas que dependem da idade da coorte, dado que a prevalência aumenta com a idade no IBBC [7, 24, 96, 98]. O declínio cognitivo significativo precede o início da psicose [97].

3.4. Portadores de variantes raras em genes de alto risco

As fontes consultadas não descrevem um fenótipo clínico da esquizofrenia que distinga os portadores de PTV nos genes do SCHEMA. O que se sabe é populacional: estas variantes são mais frequentes em doentes, conferem OR de 3 a 50 e, em indivíduos sem esquizofrenia, associam-se a pior cognição geral [13, 63]. SETD1A é a exceção com fenótipo próprio, porque as variantes de novo também causam uma perturbação do neurodesenvolvimento com atraso da fala, dismorfia subtil e alterações do comportamento [25, 60]. Uma carta de 2024 descreve uma perturbação bipolar tipo I num portador de uma variante de perda de função em SETD1A e, apoiada numa meta-análise, propõe um espetro clínico mais amplo do que a esquizofrenia [99].

3.5. Morbilidade médica e mortalidade

As pessoas com esquizofrenia têm um risco de morte duas a três vezes superior ao da população (razão de mortalidade padronizada mediana 2,6 para todas as causas), e essa diferença aumentou nas últimas décadas [20]. A esperança de vida é cerca de 15 anos inferior à da população geral, e o suicídio é a causa mais frequente de morte prematura, com dois terços dos doentes a referirem pelo menos um episódio de ideação suicida [3]. As estimativas reunidas no PNDS francês indicam que até metade dos doentes faz pelo menos uma tentativa de suicídio ao longo da vida, que cerca de 5% morrem por suicídio, com risco mais elevado na fase inicial, e que cerca de 10% dos suicídios ocorrem em pessoas com esquizofrenia, com métodos violentos e atípicos desproporcionadamente frequentes; a agressividade, rara, dirige-se sobretudo contra o próprio doente [22]. Nas formas de início precoce, as perturbações metabólicas (diabetes, dislipidemia, obesidade, hiperprolactinemia) e cardiovasculares descritas relacionam-se sobretudo com o tratamento antipsicótico [22]. Algumas CNV associam-se a outros problemas de saúde, e a sua identificação pode ter implicações para os cuidados médicos gerais [31]; na deleção 22q11.2, a hipocalcemia, a trombocitopenia, as convulsões e a doença de Parkinson de início precoce são exemplos de comorbilidades que mudam a gestão [85, 97].

3.6. Perturbação relacionada com SETD1A: espetro clínico

A NEDSID foi definida por Kummeling e colaboradores em 15 doentes não aparentados, reunidos através do GeneMatcher: 12 tinham entre 34 meses e 10 anos, 2 eram adolescentes e 1 tinha 23 anos, e um rapaz morreu aos 4 anos [25]. Todos tinham atraso global do desenvolvimento com atraso motor ligeiro, DI ligeira a moderada ou dificuldades de aprendizagem e aquisição deficiente da fala e da linguagem; uma rapariga tinha apraxia da fala documentada [25]. A maioria tinha alterações do comportamento ou psiquiátricas (agressividade, défice de atenção, ansiedade, perturbação do sono, sociabilidade excessiva e traços autistas), e os dois doentes mais velhos tinham sinais de perturbação psicótica [25]. A dismorfia, presente em todos mas variável, incluía fronte alta, fendas palpebrais oblíquas para baixo, epicanto, olhos encovados, nariz largo com narinas antevertidas e ponta larga, bochechas cheias, orelhas de implantação baixa, microtia, lábio superior evertido, boca larga e dentes espaçados; eram frequentes as anomalias distais dos membros (pé plano, dedos largos ou longos e afilados) e a hipermobilidade articular [25]. Alguns doentes tinham problemas gastrointestinais, infeções recorrentes, alterações cutâneas, défice visual ou hipotonia; três tinham crises epiléticas e quatro alterações inespecíficas na ressonância magnética, como alterações do corpo caloso ou da substância branca [25]. As malformações cerebrais estruturais major e a microcefalia grave não fazem parte do quadro [55].

As percentagens da primeira coluna são as da compilação de Huerta e colaboradores; a segunda coluna corresponde a 1 rapaz e 5 raparigas com idade média de 9,2 anos [28, 79]. As duas séries são pequenas, com doentes selecionados por atraso do desenvolvimento, e não estimam a frequência das manifestações em todos os portadores [28, 79].

A EPEO2 tem início entre os primeiros dias de vida e os primeiros anos, com crises tónico-clónicas e descargas de ondas agudas e ondas agudas lentas no eletroencefalograma (EEG) [26]. Na família chinesa descrita por Yu e colaboradores, a probanda, observada aos 15 meses, teve crises frequentes desde o segundo dia de vida, que diminuíram com medicação, e desenvolvimento normal; o pai teve crises após o nascimento e o avô e a bisavó paternos crises na infância [26]. Uma segunda rapariga iniciou abalos musculares e perdas de consciência ocasionais aos 2 anos, com quociente de desenvolvimento de 110 e imagem cerebral praticamente normal [26]. Os outros dois doentes, com início aos 9 meses e no primeiro dia de vida, tiveram uma evolução mais complexa, com atraso do desenvolvimento em pelo menos um; um tinha hipoglicemia, hipotiroidismo, atraso de crescimento, displasia cerebral, mielinização reduzida e ventriculomegalia ligeira, e o outro displasia pulmonar, foramen ovale patente, sépsis e alterações de sinal occipitais, com um irmão mais velho falecido com cerca de um mês após convulsões neonatais [26]. Em 2026, uma rapariga chinesa de 4 anos com uma variante de novo teve crises focais com evolução bilateral tónico-clónica desde os 3 meses, com ressonância magnética normal e cognição preservada [81]. A fronteira entre EPEO2 e NEDSID não está definida: três dos 15 doentes de Kummeling tinham crises, e as séries de EPEO2 são pequenas e de uma única população [25, 26].

As perturbações motoras da fala são uma terceira forma de apresentação. Num estudo de sequenciação do genoma em 19 crianças com apraxia da fala infantil (childhood apraxia of speech, CAS), uma rapariga de 6 anos com CAS, disartria, alteração motora e QI na média tinha uma variante de novo com desvio do quadro de leitura em SETD1A, e os autores interpretaram-na como forma ligeira da perturbação [25, 82]. Numa coorte australiana de 70 probandos com CAS, identificaram-se variantes de alta confiança em 18 (26%), uma delas em SETD1A, num rapaz de 5 anos e 9 meses com CAS, perturbação fonológica, fronte alta, implantação anterior alta do cabelo, criptorquidia e perturbação do sono [100]. Na consulta de fala de um hospital terciário australiano, 44 de 153 crianças com perturbação motora da fala (29%) tiveram diagnóstico genético, incluindo um rapaz de 3 anos e 11 meses com CAS e uma variante de novo de SETD1A [83].

O fenótipo psiquiátrico do adulto é conhecido sobretudo pela análise de 2016. Os 10 portadores com esquizofrenia cumpriam todos os critérios de diagnóstico, com alucinações, desorganização marcada e delírios persecutórios, e 8 tinham doença crónica com necessidade de cuidados psiquiátricos prolongados; dos 7 com informação cognitiva, 1 tinha dificuldades de aprendizagem graves e 6 ligeiras a moderadas, e 4 tinham atingido os marcos do desenvolvimento com atraso [53]. Na Finlândia, um portador de uma variante sem sentido, recrutado numa coorte de DI, tinha DI, baixa estatura, dismorfia facial ligeira e alterações no EEG, com diagnóstico de perturbação delirante e psicose não especificada aos 15 anos; outro, da coorte de nascimentos do Norte da Finlândia de 1966, teve episódios epiléticos aos 7 anos e uma perturbação da personalidade não especificada [53]. As quatro crianças do estudo DDD tinham menos de 12 anos, pelo que não se sabe se virão a desenvolver esquizofrenia; uma quinta criança tinha uma deleção de novo de 650 kb que incluía SETD1A e mais 29 genes [53]. Os relatos de perturbação bipolar tipo I num portador e de perturbação bipolar, depressão e PEA nos familiares portadores de uma variante missense alargam o espetro psiquiátrico [28, 99]. A evolução dos doentes com NEDSID na idade adulta não foi descrita em séries longitudinais [78].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O ponto de partida é a anamnese familiar em três gerações, com registo de doença psiquiátrica, suicídio, demência, DI, epilepsia, cardiopatia congénita, fenda palatina e abortos [24, 58]. A presença de dois ou mais familiares próximos afetados aumenta o risco empírico e, quando vários familiares próximos estão afetados, deve considerar-se uma condição autossómica dominante com penetrância incompleta [12]. Na doença de Huntington, doença psiquiátrica, suicídio ou demência em familiares aparentemente não afetados podem corresponder a casos não diagnosticados, e as alterações psiquiátricas e do comportamento são formas de apresentação frequentes no adulto jovem [101].

Os sinais que justificam a avaliação genética de um doente com esquizofrenia são, segundo as fontes, os seguintes:

A série japonesa de Ohi e colaboradores ilustra a dificuldade: nos três casos descritos em que a deleção 22q11.2 foi diagnosticada depois do diagnóstico de esquizofrenia, nenhum tinha cardiopatia congénita, todos tinham hipocalcemia e agitação, e o QI atual era inferior a 70 [85]. Os autores propõem que o cálcio sérico, a agitação e a dismorfia craniofacial ajudem a identificar a deleção em adolescentes e adultos com esquizofrenia [85]. Nos erros inatos do metabolismo, o Saudubray recomenda medir a amónia, as porfirinas e a homocisteína plasmática em qualquer doente com sintomas psiquiátricos agudos inexplicados, porque as formas tardias do défice de ornitina transcarbamilase (OTC) podem ser confundidas com histeria, esquizofrenia ou intoxicação, e os defeitos de remetilação podem dar episódios esquizofreniformes que respondem à betaína e ao folato [102]. Não existe rastreio neonatal para a esquizofrenia.

Na criança e no adolescente com um primeiro episódio psicótico, o PNDS francês enumera os sinais que devem levar à pesquisa de uma causa orgânica, mais frequente nas formas precoces: alucinações visuais, catatonia, componente confusional, flutuação dos sintomas, reações paradoxais aos antipsicóticos, início agudo ou em idade muito precoce, antecedentes familiares de psicose, ineficácia dos antipsicóticos, regressão cognitiva e qualquer sinal físico sugestivo de doença orgânica [22]. A dimensão catatónica é tratada como sinal de forte suspeita orgânica, independentemente do diagnóstico psiquiátrico inicial [22]. A anamnese deve reconstituir o perfil do desenvolvimento anterior à psicose: atraso global ou DI, perturbações do neurodesenvolvimento (comunicação, PEA, PHDA, coordenação, aprendizagem), dimensão catatónica e sintomas afetivos concomitantes [22].

Os estados mentais de risco ultraelevado (ultra-high risk, UHR, ou at-risk mental states, ARMS) identificam-se com autoquestionários de rastreio, como o PQ-16 (16 experiências psicóticas) ou o PRIME, seguidos de heteroavaliação com a Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States (CAARMS); estes instrumentos não confirmam o diagnóstico e foram concebidos para adolescentes mais velhos e adultos jovens [22]. O risco de transição para psicose foi estimado em 36%, mas uma meta-análise mais recente estimou-o em 16% e atribuiu a diferença a viés de recrutamento [22].

A perturbação relacionada com SETD1A deve ser considerada em três contextos: a criança com atraso global do desenvolvimento, atraso desproporcionado da fala ou apraxia da fala, dismorfia facial subtil, hipermobilidade e alterações do comportamento; o lactente com crises tónico-clónicas ou focais de início precoce, com desenvolvimento normal ou atrasado; e o adolescente ou adulto com esquizofrenia ou psicose precedida de dificuldades de aprendizagem ou atraso dos marcos [25, 26, 53]. Numa família, a associação vertical de DI, epilepsia, PEA e perturbações psiquiátricas, com expressividade variável, é compatível com uma variante herdada [28]. Na criança com perturbação motora da fala, o atraso da marcha, as alterações da motricidade fina e global, o défice da linguagem recetiva ou cognitivo e a dismorfia associaram-se a maior probabilidade de diagnóstico genético [83].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico clínico

O diagnóstico de esquizofrenia faz-se pela história psiquiátrica detalhada, pelo exame do estado mental, pela informação colateral de familiares e pela exclusão de outras causas psiquiátricas e médicas de psicose, incluindo substâncias e fármacos [3]. No DSM-5-TR, a presença de uma perturbação do desenvolvimento exige, para o diagnóstico adicional de esquizofrenia, delírios ou alucinações proeminentes durante pelo menos um mês [3]. A CID-10 requer, durante um mês ou mais, pelo menos um sintoma de primeira ordem (eco, inserção, roubo ou difusão do pensamento; delírios de controlo, influência ou passividade; vozes que comentam; delírios persistentes culturalmente inadequados) ou pelo menos dois de um segundo grupo (alucinações persistentes, interrupções do pensamento, catatonia, sintomas negativos, alteração global do comportamento) [3]. Na criança aplicam-se os mesmos critérios; o PNDS francês resume-os em dois de cinco sintomas durante pelo menos um mês (ou menos se tratados), redução significativa do funcionamento interpessoal ou escolar, duração total de pelo menos seis meses incluindo pródromo e fase residual, exclusão das perturbações esquizoafetiva, depressiva e bipolar e, na presença de PEA ou de outra perturbação do neurodesenvolvimento, alucinações ou delírios proeminentes durante pelo menos um mês [22]. Nenhum teste genético estabelece ou exclui o diagnóstico de esquizofrenia.

5.2. Recomendações sobre testes genéticos

A declaração da International Society of Psychiatric Genetics (ISPG), atualizada e aprovada em março de 2019, é a principal referência específica para a psiquiatria [31]. Os seus pontos principais são os seguintes:

O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) não tem diretriz específica para a esquizofrenia, mas duas normas aplicam-se: a diretriz de 2021 recomenda fortemente o ES/GS como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos, o que abrange o doente com psicose e DI de início precoce [33]; e as normas técnicas do ACMG e do Clinical Genome Resource (ClinGen) de 2020 para CNV constitucionais introduziram um sistema quantitativo de pontuação, a classificação em cinco níveis e a separação entre a classificação da variante e as suas implicações para o indivíduo [103]. O microarray é teste padrão na avaliação etiológica do atraso global do desenvolvimento, da DI e da PEA, e a combinação de microarray e exoma estabelece um diagnóstico em pelo menos 25% destes doentes [31].

O PNDS francês de 2022, escrito para doentes com início antes dos 15 anos, vai mais longe do que a ISPG. Expõe os argumentos a favor de oferecer o microarray a todos os doentes (cada CNV de alto risco tem problemas médicos próprios que passam despercebidos nos cuidados de rotina, informação sobre o risco para futuros filhos e explicação da causa) e os argumentos contra (a maioria dos testes é negativa e aumenta os custos), e cita a alternativa de restringir o teste aos doentes com atraso do desenvolvimento, perturbações de aprendizagem, PEA ou PHDA, que identificaria cerca de 60% dos portadores de CNV de alto risco; como a maioria das crianças com esquizofrenia tem pelo menos uma destas características, o protocolo conclui que o microarray se justifica em todos os doentes novos que desejem ser testados, dentro dos limites orçamentais, com consentimento informado escrito dos pais e assinatura do doente quando tem idade para isso [22]. O exoma é considerado útil quando a avaliação médica sugere uma síndrome genética rara ou quando há PEA, DI, atraso do desenvolvimento ou epilepsia com microarray negativo, de preferência em trio; a sequenciação do genoma, mais sensível mas mais difícil de interpretar, é orientada para um centro de referência quando há comorbilidades graves do neurodesenvolvimento e microarray negativo [22]. O protocolo sublinha que estes testes não são diagnósticos da esquizofrenia, que nenhuma CNV de alto risco leva à doença na maioria dos portadores e que os PRS não têm precisão suficiente para diagnóstico ou previsão individual [22].

5.3. Rendimento diagnóstico

Numa amostra comunitária de 546 adultos com esquizofrenia em Toronto, 39 (7,1%; IC 95% 5,2–9,7%) tinham pelo menos uma CNV patogénica, segundo os critérios ACMG, e o rendimento foi muito superior no grupo com QI inferior a 85 (OR 5,01; IC 95% 2,28–11,03) [32]. Por subgrupo, o rendimento foi de 2,8% (9/325) com QI médio, 6,9% (9/130) com funcionamento intelectual limite, 20,7% (6/29) com perturbação de aprendizagem não verbal e 24,2% (15/62; IC 95% 14,6–37,0%) com DI comórbida, sem diferença na frequência de variantes de significado incerto (VUS) entre grupos [32]. Nas grandes coortes de investigação, as CNV patogénicas estão presentes em ~2,5% dos doentes e os oito loci de significado genómico em 1,4% [14, 23], e as variantes ultrarraras nos 10 genes do SCHEMA em ~0,86% [13]. Para comparação, o rendimento do microarray em DD/DI é de 15–20% [32]. Considerando os 32 genes do SCHEMA (10 de significado exómico e 22 com FDR <5%), cerca de 3% dos 24 000 doentes tinham uma variante ultrarrara, contra uma variante potencialmente patogénica em 36% das perturbações do neurodesenvolvimento inexplicadas estudadas por exoma; não há estudos de sequenciação em larga escala na esquizofrenia de início na infância, em que o rendimento poderá ser maior pela gravidade e pela proporção de síndromes raras [22].

5.4. Algoritmo prático

5.5. Limites dos testes e conteúdo do relatório

O microarray deteta perdas e ganhos de material genético, mas não rearranjos equilibrados, e pode ser normal num progenitor portador de uma translocação equilibrada críptica, situação em que se recorre a cariótipo, hibridação in situ fluorescente (FISH) ou sequenciação do genoma [58]. O OXF lembra que muitas CNV são polimorfismos sem significado clínico e que o estudo dos progenitores é indispensável [58]. Nas CNV de penetrância incompleta, a classificação como patogénica descreve a variante, não prevê o desfecho no indivíduo, conforme o princípio de separação das normas ACMG/ClinGen [103]. Na deleção NRXN1, a posição exónica condiciona a interpretação, as deleções intrónicas não aumentam o risco de forma substancial e uma segunda CNV relevante está presente em ~23% dos portadores de deleções exónicas, pelo que deve ser procurada; numa criança com deleção exónica e atraso psicomotor grave do tipo Pitt-Hopkins, o outro alelo de NRXN1 deve ser sequenciado, porque o diagnóstico pode ser bialélico [59]. Um exoma negativo não exclui contributo genético, dado que a maior parte da suscetibilidade é poligénica [19, 31].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_000106.6 para CYP2D6), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade, a classe ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology) e, para as CNV, as coordenadas genómicas e o conteúdo génico [34, 103]. Para SETD1A, não existe episinatura de metilação que ajude a classificar VUS [60]. Na farmacogenética de CYP2D6, a deteção da deleção *5 e das duplicações é obrigatória; a recomendação conjunta da Association for Molecular Pathology inclui no painel mínimo os alelos *2 a *6, *9, *10, *17, *29 e *41 e o número de cópias, mas 13 de 138 laboratórios inquiridos não testavam número de cópias, e um ensaio que interrogue apenas o exão 1 pode contar um híbrido CYP2D6-CYP2D7 como cópia funcional [73]. Um painel de CYP2C19 sem o alelo *17 não consegue identificar metabolizadores rápidos e ultrarrápidos [76]. Os resultados podem diferir entre laboratórios por falta de padronização do conteúdo dos testes [31].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não existe consenso sobre o teste em cascata ou pré-natal das CNV de neurossuscetibilidade, pela incerteza na previsão do desfecho, e alguns laboratórios não reportam, no microarray pré-natal por anomalias ecográficas, as síndromes com penetrância incompleta substancial [58]. A declaração da ISPG exclui do seu âmbito o teste pré-natal e o teste em recém-nascidos [31]. Quando uma CNV de grande efeito, como a deleção 22q11.2, foi identificada num progenitor, aplicam-se as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação próprias dessa síndrome.

5.7. Diagnóstico da perturbação relacionada com SETD1A

Não existem critérios clínicos formais; o diagnóstico assenta na identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica num doente com fenótipo compatível [25]. O ES/GS é o teste de primeira linha, porque o fenótipo é inespecífico; o microarray deteta deleções que incluem o gene, como a deleção de novo de 650 kb descrita no estudo DDD, mas não as variantes pontuais [53]. A variante recorrente c.4582-2_4582-1del é uma deleção de duas bases num aceitador de splicing, pelo que a cobertura das junções exão-intrão e a deteção de pequenas deleções devem estar asseguradas no exoma [53]. Os painéis dirigidos a epilepsia ou a perturbações da fala só detetam a doença se incluírem SETD1A. Um resultado negativo não exclui variantes intrónicas profundas, rearranjos ou mosaicismo de baixo nível.

A interpretação das variantes de perda de função é direta num gene haploinsuficiente com restrição marcada, sobretudo quando a variante é de novo [53, 55]. As variantes missense são mais difíceis: não existe episinatura de metilação que as reclassifique, porque a análise de mais de 2 milhões de CpG em 6 doentes identificou só 7 posições diferencialmente metiladas e nenhuma região, embora os autores não excluam que outra metodologia ou uma amostra maior a detete [79]. O ensaio de fibras de ADN em linhas celulares de doentes demonstrou perda de função, mas é um método de investigação [55]. A segregação deve ser lida com cautela, porque os familiares portadores podem ter apenas uma perturbação psiquiátrica comum; na família mexicana, o critério de cossegregação foi atribuído com base em familiares com perturbação bipolar e depressão [28].

O relatório deve indicar NM_014712.3, a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a origem (de novo, herdada ou desconhecida) e a classe ACMG/AMP, e distinguir de forma explícita o diagnóstico mendeliano (NEDSID ou EPEO2) da descrição de um fator de risco para esquizofrenia num adulto sem perturbação do neurodesenvolvimento [13, 31]. O estudo dos progenitores é necessário para documentar a origem de novo e para o aconselhamento. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, mas não permitem prever a gravidade, que varia entre um quadro psiquiátrico isolado e uma perturbação do neurodesenvolvimento com DI [28, 53].

5.8. Avaliação etiológica do primeiro episódio psicótico na criança (PNDS francês)

O PNDS da HAS organiza a confirmação do diagnóstico em duas frentes paralelas. A primeira é a exclusão de uma causa orgânica: história médica, cirúrgica e psiquiátrica completa e um bilan biológico sistemático, feito cedo, porque uma causa tratável poupa ao doente efeitos adversos de fármacos ineficazes e perda de tempo escolar e social; o EEG e a RM cerebral fazem-se no primeiro episódio, na medida do possível, para excluir tumor ou epilepsia, e outros especialistas (neuropediatra, infeciologista, endocrinologista, especialista em doenças metabólicas) intervêm conforme os sinais [22]. A segunda é o diagnóstico clínico pelo pedopsiquiatra, com entrevistas separadas com a criança e com os pais, informação da escola e de outros profissionais, entrevista de história com os pais (1–2 horas), entrevista diagnóstica estruturada (Diagnostic Interview for Genetic Studies, DIGS, ou K-SADS, ambas com versão francesa; 1–2 horas) e escalas de sintomas positivos e negativos (SAPS/SANS ou PANSS, esta sem versão francesa específica para a criança) [22]. Se o diagnóstico inicial não tiver sido feito por um pedopsiquiatra, deve ser confirmado por ele, e deve ficar identificado um médico coordenador [22].

O bilan proposto (bilan PEPS, épisode psychotique et schizophrénie), adaptado de Giannitelli e colaboradores, separa os exames para todos os doentes dos exames orientados [22]:

A árvore de decisão do protocolo conduz em paralelo o diagnóstico psiquiátrico e a investigação etiológica: perante uma causa identificada, o tratamento etiológico (por exemplo, miglustato na doença de Niemann-Pick C) ou o tratamento das comorbilidades de uma CNV como a deleção 22q11.2; com consentimento, microarray para todas as famílias; e, se houver comorbilidades graves do neurodesenvolvimento e microarray negativo, orientação para um centro de referência para discutir a sequenciação do genoma [22]. Em França, o microarray e o exoma estão disponíveis por prescrição nos centros hospitalares universitários, e a sequenciação do genoma faz-se no Plano França Medicina Genómica 2025, na pré-indicação «esquizofrenia sindrómica», depois de validação em reunião de concertação pluridisciplinar, nas plataformas SeqOIA (nacional) e AURAGEN (Auvergne-Rhône-Alpes); a maioria das crianças com esquizofrenia não cumpre os critérios dessa pré-indicação [22].

Este bilan sistemático é mais extenso do que o algoritmo da subsecção 5.4, que reserva a maior parte dos testes metabólicos às apresentações agudas ou atípicas do adulto [51, 102]. A diferença justifica-se pela maior frequência de causas orgânicas na criança e assenta na experiência de um centro de referência; o protocolo reconhece que não é possível testar todas as causas raras e que a proporção de doenças raras na população geral de doentes com início precoce não é conhecida [22].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial tem dois níveis: o diferencial psiquiátrico da psicose e o diferencial etiológico das causas genéticas e metabólicas que se apresentam como esquizofrenia. No primeiro, o DSM-5-TR distingue perturbações depressivas ou bipolares com sintomas psicóticos, perturbação esquizoafetiva, perturbação esquizofreniforme (menos de 6 meses), perturbação psicótica breve (1 dia a menos de 1 mês), perturbação delirante, perturbação esquizotípica da personalidade, perturbação obsessivo-compulsiva e dismórfica corporal, perturbação de stress pós-traumático, PEA e psicoses induzidas por substâncias ou devidas a condição médica [3].

A tabela de diferenciais metabólicos baseia-se nas tabelas 1.8 e 2.9 do Saudubray, que organizam as causas em três grupos: episódios agudos e recorrentes de confusão e alteração do comportamento com sinais físicos (intoxicações, como doenças do ciclo da ureia, defeitos de remetilação e porfirias, e doenças do metabolismo energético), sinais psiquiátricos isolados de início na adolescência ou idade adulta (hiper-homocisteinemias e doenças dos lípidos complexos, como leucodistrofia metacromática, gangliosidose GM2, Niemann-Pick C, adrenoleucodistrofia e xantomatose cerebrotendinosa) e DI ligeira desde a infância com perturbações do comportamento ou da personalidade sem síndrome psiquiátrica definida (homocistinúrias, hiperglicinemia não cetótica, défice de semialdeído succínico desidrogenase, défice de monoamina oxidase A, défice do transportador de creatina, manosidoses e mucopolissacaridose III) [51, 102]. Nestes doentes, os tratamentos são mais eficazes no estádio psiquiátrico, antes de lesões neurológicas irreversíveis [51]. A coreia benigna familiar, autossómica dominante, distingue-se da doença de Huntington pela ausência de progressão, demência e sintomas psiquiátricos, e a discinesia tardia induzida por fenotiazinas pode confundir a avaliação de um portador em risco de Huntington tratado para psicose [101]. A herança na hiperprolinemia tipo I é autossómica recessiva, mas os heterozigotos podem ter hiperprolinemia ligeira, e a própria deleção 22q11.2 causa hiperprolinemia [67, 69].

O Atlas of Inherited Metabolic Diseases acrescenta pormenores sobre três destes diferenciais. Na leucodistrofia metacromática do adulto, a sintomatologia inicial é sobretudo psiquiátrica, as alterações psicóticas podem assemelhar-se às da esquizofrenia e, numa série citada, houve alucinações auditivas em 18%, delírios em 27% e psicose em 53% dos doentes, o que fundamenta a neuroimagem em doentes psiquiátricos [105]. Na doença de Niemann-Pick C do adulto, alguns doentes têm sintomas exclusivamente psiquiátricos, psicose ou declínio cognitivo, e a maioria desenvolve paralisia do olhar vertical, embora não todos [106]. Nas formas tardias do défice de cobalamina C, que representaram cerca de 2% dos doentes de uma série, um doente apresentou-se com psicose, anorexia, perda de peso, convulsões e ataxia, com resolução sob hidroxocobalamina e folato [107]. Entre as causas ligadas ao X, a síndrome PPM-X (psicose, sinais piramidais e macro-orquidismo, com parkinsonismo) pode dever-se, em alguns doentes do sexo masculino, à variante de MECP2 designada A140V na numeração histórica (NM_001110792.2:c.455C>T p.(Ala152Val)) [64, 108, 109]. Na síndrome de Sotos, a psicose figura entre as anomalias ocasionais [110].

O PNDS francês reúne, na sua tabela de síndromes genéticas e CNV mais encontradas nas psicoses, as CNV da subsecção 2.3 com as frequências de Rees e colaboradores, as aneuploidias dos cromossomas sexuais e a síndrome de Prader-Willi, e a doença de Huntington juvenil, com uma frequência de 9 por milhão e cerca de 6% de todos os casos de doença de Huntington [22]. Na mesma lógica de procurar primeiro as causas tratáveis, o protocolo agrupa os erros inatos do metabolismo que se podem apresentar com psicose segundo o tratamento disponível [22]:

Fonte da tabela: [22], que a traduz de Giannitelli e colaboradores (2018) e refere ensaios de terapia génica em curso para alguns destes erros inatos. Dois pontos exigem leitura crítica. A inclusão das mucopolissacaridoses III entre as doenças tratáveis por transplante diverge da evidência atual, segundo a qual o transplante não traz benefício neurológico e não está indicado. Na leucodistrofia metacromática, na doença de Krabbe e na adrenoleucodistrofia, o benefício do transplante limita-se às fases pré-sintomáticas ou iniciais, pelo que um doente que já se apresenta com psicose pode não ser candidato; os critérios de transplante são específicos de cada doença.

O mesmo protocolo destaca as causas autoimunes e infecciosas, que não são genéticas mas mudam o tratamento: encefalite com anticorpos anti-recetor NMDA (corticosteroides, imunoglobulina intravenosa, plasmaférese, imunossupressores e rituximab), lúpus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico (hidroxicloroquina, corticosteroides, imunossupressores), encefalopatia autoimune associada a doença tiroideia (metilprednisolona, levotiroxina, tiroidectomia), doença de Lyme (antibioterapia, intravenosa se houver atingimento neurológico), toxoplasmose (antibioterapia) e encefalite viral, sobretudo herpética (antivírico dirigido, corticosteroides, antiepiléticos) [22]. A síndrome catatónica grave acompanha por vezes estas formas, sobretudo as autoimunes [22].

No diferencial psiquiátrico da criança, o PNDS sublinha a instabilidade do diagnóstico nos primeiros anos e a necessidade de observação longitudinal: delírios bizarros iniciais podem evoluir para perturbação bipolar típica e um quadro maníaco inicial pode evoluir para esquizofrenia crónica [22]. Nas perturbações do humor com sintomas psicóticos, o conteúdo é habitualmente congruente com o humor e os sintomas psicóticos desaparecem menos de duas semanas depois da resolução do episódio; na perturbação esquizoafetiva, os critérios A da esquizofrenia coincidem com um episódio depressivo ou maníaco, os delírios ou alucinações persistem mais de duas semanas para além dele e os episódios de humor ocupam pelo menos 50% da duração total; a perturbação esquizofreniforme dura menos de seis meses e a perturbação psicótica breve menos de um mês (F23 na CID-10, ainda designada em França «bouffée délirante aiguë») [22]. Cerca de 12% das crianças da coorte de Paris tinham PEA prévia, e o PNDS descreve como perfis distintos a esquizofrenia típica, a esquizofrenia sobre PEA (em geral formas menos graves de autismo, com psicose menos grave), os quadros com sintomas psicóticos e afetivos, as psicoses atípicas ou atenuadas, os episódios no contexto de stress pós-traumático (assédio, maus-tratos), as psicoses induzidas por substâncias, as associadas a doença somática e os episódios breves com desrealização e despersonalização na personalidade borderline [22]. As personalidades esquizotípica e paranoide raramente se diagnosticam antes dos 18 anos [22].

Na perturbação relacionada com SETD1A, o diferencial principal são as outras perturbações por genes das metiltransferases de histonas com domínio SET, que partilham atraso do desenvolvimento, alteração da fala e da linguagem e traços autistas e se distinguem sobretudo por sinais somáticos (sobrecrescimento no Sotos, hipertricose no Wiedemann-Steiner, anomalias congénitas no SETD5) [111]. A macrocefalia pode orientar para a síndrome de Sotos: na família mexicana, a primeira hipótese clínica foi Sotos e a sequenciação de NSD1 foi normal antes do exoma [28]. Nas perturbações motoras da fala, SETD1A é um entre 38 diagnósticos distintos identificados numa só coorte, o que justifica o exoma em vez de testes dirigidos [83]. A EPEO2 entra no diferencial das epilepsias genéticas de início neonatal e infantil [26].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido a uma causa genética da esquizofrenia. A identificação de uma CNV, de uma variante de grande efeito ou de um genótipo farmacogenético altera o tratamento em três situações: quando revela comorbilidades médicas tratáveis (por exemplo, a hipocalcemia na deleção 22q11.2), quando condiciona a escolha ou a dose de um fármaco e quando muda o aconselhamento e a vigilância da família [31, 34, 85]. O tratamento antipsicótico visa aliviar os sintomas e restaurar o funcionamento, seguido de tratamento de manutenção para prevenir recaídas; não há preferência global entre antipsicóticos de primeira e segunda geração, mas os de segunda geração, em particular a olanzapina e a clozapina, têm maior risco de síndrome metabólica [3]. A resposta inicial surge habitualmente em 2 a 4 semanas e o efeito completo em 4 a 6 semanas ou mais; se não houver melhoria mínima nas primeiras 2 semanas com dose terapêutica, é improvável uma melhoria significativa às 4–6 semanas, e nos idosos com comorbilidades e polimedicação recomenda-se iniciar com um quarto a metade da dose habitual do adulto [3]. As intervenções psicossociais com evidência incluem psicoeducação, tratamento assertivo na comunidade, programas coordenados para o primeiro episódio, terapia cognitivo-comportamental para a psicose, emprego apoiado, treino de competências sociais, intervenções familiares e remediação cognitiva [3].

7.2. Clozapina na esquizofrenia resistente

Cerca de um terço dos doentes tem esquizofrenia resistente ao tratamento, definida pela persistência dos sintomas após dois ou mais ensaios de antipsicóticos em dose e duração adequadas, com adesão documentada; a clozapina é o tratamento recomendado e cerca de 40% destes doentes respondem [3]. A revisão StatPearls, que segue a diretriz da American Psychiatric Association, indica titulação lenta para reduzir convulsões, hipotensão ortostática e sedação, doses eficazes de 300–450 mg/dia e, se a clozapina for tolerada mas ineficaz, aumento até uma concentração mínima de 350–600 ng/mL mantida pelo menos 8 semanas [3]. A clozapina também é recomendada nos doentes com risco persistente e substancial de suicídio ou agressão [3].

Em Portugal, o RCM de Leponex® (clozapina; Viatris Healthcare) limita a utilização a doentes com esquizofrenia que não respondem ou não toleram outros antipsicóticos, ou com psicose na doença de Parkinson quando outras estratégias falharam, e exige contagem absoluta de neutrófilos (CAN) basal ≥1500/mm³ (≥1,0×10⁹/L em doentes com neutropenia étnica benigna (NEB) confirmada, com consentimento de um hematologista) [39]. A CAN é semanal nas primeiras 18 semanas e mensal nas 34 seguintes; após 12 meses sem neutropenia passa a cada 12 semanas e, após 24 meses sem neutropenia nos dois anos anteriores, a anual [39]. Na população geral, uma CAN entre 1000 e 1500/mm³ obriga a análises duas vezes por semana até estabilizar e a CAN <1000/mm³ obriga a interrupção imediata sem reexposição; na NEB, o limiar é ≥1000/mm³ para continuar, 500–999/mm³ obriga a análises bissemanais e <500/mm³ a interrupção sem reexposição [39]. Nos Estados Unidos, o rótulo de Clozaril® não recomenda iniciar com CAN <1500/µL (ou <1000/µL na NEB, com pelo menos duas CAN basais), prevê CAN semanal nos meses 1–6, quinzenal nos meses 7–12 e mensal a partir do 13.º mês, interrupção na neutropenia moderada (500–999/µL) e descontinuação na grave (<500/µL), com uma tabela própria para a NEB [112]. A FDA eliminou o programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) da clozapina com efeito a 13 de junho de 2025: prescritores, farmácias e doentes deixaram de ter de se inscrever ou de reportar a CAN antes da dispensa, mas a monitorização da CAN continua recomendada segundo o rótulo, com aviso em caixa e novo guia do medicamento [113]. O rótulo norte-americano admite reduzir a dose em metabolizadores lentos de CYP2D6, enquanto o DPWG concluiu que a interação CYP2D6–clozapina e CYP1A2–clozapina não exige ajuste [34, 112]; o RCM português refere metabolização sobretudo pelo CYP1A2 e CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP2C19 e CYP2D6 [39].

7.3. Farmacogenética da segurança hematológica da clozapina

O genótipo Duffy-nulo (homozigotia para a variante T>C de ACKR1) causa uma contagem de neutrófilos constitucionalmente baixa sem aumento do risco de infeção, designada ADAN (ACKR1/DARC-associated neutropenia), DANC ou NEB [37]. A diretriz britânica do CERSI-PGx (UK Centre of Excellence in Regulatory Science and Innovation in Pharmacogenomics), publicada em maio de 2026, recomenda a genotipagem de ACKR1 em três situações: de forma pré-emptiva em todas as pessoas que iniciam clozapina, nas inscritas na base de dados central de não reexposição e de forma reativa após um resultado abaixo do limiar («âmbar» ou «vermelho»); as pessoas Duffy-nulas devem ser monitorizadas com os limiares revistos para ADAN e, independentemente do genótipo, é necessária avaliação hematológica se os leucócitos forem <2,0×10⁹/L e/ou a CAN <1,0×10⁹/L com um sinal clínico-chave, como febre sustentada ≥38 °C [37]. A análise económica estimou que no primeiro ano seriam identificadas 129 pessoas Duffy-nulas, com poupanças entre £42 732 e £727 990 [37]. Esta diretriz é britânica; os RCM português e norte-americano reconhecem a NEB, mas não exigem genotipagem [39, 112].

A variante HLA-DQB1 6672G>C (rs113332494) associou-se, em 1576 doentes europeus tratados com clozapina do consórcio CRESTAR, a neutropenia (OR 6,20) e a agranulocitose (OR 10,49); estava presente em 3,7% dos controlos e em 9,0% dos casos (15,0% das agranulocitoses), e a sensibilidade subiu de 11,28% para 55,64% (neutropenia) e de 16,67% para 53,70% (agranulocitose) quando se incluiu a ancestralidade local [38]. Os autores calcularam que, para dispensar a monitorização nos não portadores, seria necessária uma sensibilidade de pelo menos 85,7%, o que não foi atingido [38]. No estudo CLOZUK/CardiffCOGS com meta-análise do Clozapine-Induced Agranulocytosis Consortium (CIAC) (até 163 casos e 7970 controlos), a variante intrónica rs149104283 de SLCO1B3/SLCO1B7 associou-se a neutropenia (OR 4,32; P = 1,79×10⁻⁸) [114]. Nenhuma destas variantes justifica, à data, alterar a monitorização.

7.4. Ajuste de dose de antipsicóticos pelo genótipo

O DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group) publicou em 2024 a única diretriz em inglês dedicada às interações gene-antipsicótico [34]. A referência para a dose é a diretriz; os rótulos servem de comparação.

O DPWG classificou a genotipagem pré-terapêutica como «potencialmente benéfica» para aripiprazol, brexpiprazol, haloperidol, pimozida, risperidona, zuclopentixol e quetiapina, mas não a recomenda para todos os doentes: considera-a caso a caso e manda seguir a diretriz quando o genótipo já é conhecido [34]. A risperidona ilustra a base de evidência: num estudo com 90 PM, 91 IM e 35 UM, a falência terapêutica foi mais frequente nos PM e UM, mas não nos IM [34]. O CPIC atribui nível A/B ao par CYP2D6–pimozida, nível B a aripiprazol e risperidona e B/C a brexpiprazol, clozapina, iloperidona, tioridazina, haloperidol e zuclopentixol, sem diretriz publicada para antipsicóticos [34, 121]. Os rótulos norte-americanos de aripiprazol e brexpiprazol indicam que cerca de 8% dos caucasianos e 3–8% dos afro-americanos são PM de CYP2D6 [115, 117].

7.5. Particularidades nos portadores de CNV

Na deleção 22q11.2, a gestão da psicose segue em geral as diretrizes da esquizofrenia, mas a clozapina tem particularidades. Numa revisão sistemática de 26 artigos com 57 doentes, sobretudo com esquizofrenia resistente, as doses médias ou medianas foram relativamente baixas e ~65,5% tiveram boa resposta; as convulsões foram o efeito adverso grave mais frequente, mas a maioria manteve ou reiniciou a clozapina com redução de dose e/ou associação de um anticonvulsivante, sobretudo valproato, e os autores recomendam considerar profilaxia anticonvulsiva e rastrear hipoparatiroidismo e hipocalcemia [40]. Estas recomendações provêm de uma revisão de casos e séries, não do rótulo. Existem recomendações clínicas de 2023 para adultos com a deleção [122]. Na deleção 3q29, a GeneReviews recomenda prudência com estimulantes na PHDA, com vigilância explícita de sintomas psicóticos emergentes, e admite alternativas menos suscetíveis de precipitar psicose, como o bupropiom ou a atomoxetina [11]. Na deleção 15q13.3, pode considerar-se desencorajar o consumo de canábis, embora o risco adicional nos portadores não tenha sido estudado [9]. Nos adultos saudáveis com deleção 15q13.3 não é necessária gestão adicional, mas os médicos assistentes podem ser alertados para o risco de manifestações tardias como a esquizofrenia [9].

7.6. Situação regulamentar comparada

As fontes são os rótulos e EPAR citados na secção 7.4 e o registo Drugs@FDA [35, 36, 39, 112, 113, 115–120, 123].

7.7. Estudos pivotais da evidência genética e farmacogenética

Não existem ensaios clínicos aleatorizados de intervenções dirigidas a subgrupos genéticos da esquizofrenia. A tabela reúne os estudos que sustentam as decisões clínicas deste artigo.

Estes estudos não são comparáveis entre si: medem associação, penetrância ou rendimento diagnóstico em amostras de averiguação diferente, e os OR de variantes raras têm intervalos de confiança muito largos. As penetrâncias de Kirov assumem prevalências populacionais de 1% e 4% e dependem de frequências em controlos muito baixas, e o rendimento de Lowther refere-se a uma amostra comunitária canadiana [15, 32]. A revisão da clozapina na deleção 22q11.2 agrega relatos de casos, sujeitos a viés de publicação [40].

7.8. Novidades dos últimos 6–12 meses

A eliminação do REMS da clozapina nos EUA (junho de 2025) é anterior a esta janela, mas mantém efeito prático [113].

7.9. Populações especiais

As fontes consultadas não fornecem dados genéticos específicos sobre gravidez, lactação ou período perioperatório na esquizofrenia não sindrómica; nos portadores da deleção 22q11.2, a hipocalcemia em situações de stress exige recomendações perioperatórias próprias. Na criança, a pimozida tem limites de dose próprios em função do genótipo (0,05 mg/kg/dia em PM) e a esquizofrenia de início antes dos 13 anos deve levar à avaliação genética [3, 34, 35]. Nos idosos recomenda-se iniciar com um quarto a metade da dose do adulto [3]. Na transição para a idade adulta dos portadores de CNV, a GeneReviews da deleção 3q29 recomenda transferir o seguimento de pedopsiquiatria para psiquiatria de adultos quando apropriado [11]. O PNDS francês trata a transição como fase de alto risco de rutura do seguimento: em França, a idade administrativa dos serviços de pediatria e pedopsiquiatria termina aos 17 anos completos, mas a idade real de transferência é variável e depende da estabilidade clínica, da maturidade e das estruturas disponíveis; recomenda que o pedopsiquiatra, responsável pela transição, mantenha o acompanhamento até a continuidade estar assegurada, com reuniões de síntese e contactos diretos entre as equipas, e que as medidas judiciais de proteção (curatela ou tutela) sejam antecipadas com o serviço social quando a doença compromete a capacidade de decisão [22]. O protocolo assinala a falta, a nível nacional, de dispositivos para a faixa dos 15–25 anos [22].

7.10. Gestão da perturbação relacionada com SETD1A

Não existe tratamento dirigido nem diretriz ou consenso publicado de gestão da perturbação relacionada com SETD1A; as fontes consultadas descrevem apenas a abordagem das manifestações [25, 111]. A terapia da fala e o apoio educativo dirigem-se ao atraso da fala, à apraxia e às dificuldades de aprendizagem, e a avaliação genética precoce das crianças com perturbação motora da fala é recomendada quando coexistem défices motores, de linguagem ou cognitivos [83]. As alterações do comportamento, a ansiedade, a PEA e as perturbações do sono tratam-se segundo as práticas habituais, e as perturbações psicóticas segundo os princípios das subsecções 7.1 a 7.4; as fontes não descrevem resposta diferente aos antipsicóticos nos portadores. As crises epiléticas tratam-se com antiepiléticos convencionais: na EPEO2, a frequência das crises diminuiu com medicação na probanda da família chinesa, e no caso mexicano as crises focais foram tratadas com valproato de magnésio até aos 5 anos e, após recorrência aos 12, controladas com levetiracetam [26, 28]. Estas condutas são de relatos individuais e não constituem recomendação específica.

A investigação terapêutica é exclusivamente pré-clínica. Nos murganhos Setd1a+/−, a desmetilase LSD1 (KDM1A) foi identificada como principal antagonista funcional de SETD1A: quatro inibidores de LSD1 (tranilcipromina, ORY-1001, SP2509 e RN-1) corrigiram in vitro o défice de ramificação axonal, ao contrário dos inibidores de KDM5B e do inibidor pan-KDM IOX-1, e a tranilcipromina sistémica (3 mg/kg no murganho) corrigiu os défices de memória de trabalho e morfológicos [84]. A reposição genética da expressão de Setd1a na idade adulta, por um alelo induzível por tamoxifeno que elevou a proteína para cerca de 75% do normal, corrigiu parcialmente a memória de trabalho, o que sugere uma janela terapêutica após o desenvolvimento [84]. A tranilcipromina é um antidepressivo inibidor da monoaminoxidase autorizado para outras indicações; o seu uso na perturbação relacionada com SETD1A não foi estudado em humanos e seria fora da indicação. Não se identificaram programas de terapia génica nem ensaios clínicos registados para esta doença; a pesquisa de SETD1A no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026 devolveu apenas um estudo oncológico sem relação, o que não prova a inexistência de estudos noutros registos.

Nos últimos 12 meses, a evidência nova consistiu em relatos de casos e famílias (variante missense com expressividade variável, epilepsia isolada com cognição preservada), numa coorte clínica de perturbações motoras da fala, numa revisão sobre os genes com domínio SET e na análise do SCHEMA de 2026, ainda em pré-publicação, que manteve SETD1A entre os genes de significado exómico [28, 50, 81, 83, 111]. Nenhuma destas publicações altera a gestão clínica.

7.11. Esquizofrenia de início precoce: tratamento segundo o PNDS francês

O PNDS da HAS de 2022 estrutura o tratamento da criança e do adolescente com menos de 15 anos em três eixos (farmacológico, psicoterapêutico do doente e da família, e escolar) e em três fases farmacológicas: tratamento dos sintomas agudos nas descompensações, prevenção de recaídas e manutenção quando a suspensão não é possível [22]. A abordagem é pluridisciplinar e coordenada pelo pedopsiquiatra de referência (centro médico-psicológico, centro de referência, hospital ou consulta privada), com neuropsicólogo, terapeuta da fala, psicomotricista e terapeuta ocupacional conforme o perfil do desenvolvimento, e com acompanhamento por nutricionista ou endocrinologista pelos efeitos adversos mais frequentes na criança [22]. A hospitalização, a tempo inteiro ou de dia, reserva-se aos episódios mais graves ou ao início de tratamentos que exigem vigilância [22].

Catatonia. A síndrome catatónica é a exceção que contraindica os antipsicóticos; o tratamento de referência são as benzodiazepinas e, se não houver resposta e o prognóstico vital estiver em causa, a eletroconvulsivoterapia [22]. O PNDS francês da síndrome catatónica, para o qual o protocolo remete, indica o lorazepam como benzodiazepina de referência (eficácia de 70–80% no adulto e de 65% na criança, com efeitos adversos em 9%): prova terapêutica com 1 ou 2,5 mg por via oral e reavaliação aos 30 minutos (ou 1–2 mg por via intravenosa, com reavaliação aos 5 minutos, forma só disponível em França por autorização temporária), considerada positiva se a escala de Bush-Francis melhorar mais de 50%; dose inicial de 1–2,5 mg por via oral (1–2 mg por via intravenosa) a cada 4–12 horas, aumentada até ao desaparecimento dos sinais sem sedação excessiva, sendo frequentes doses de 16–20 mg/dia no adulto e descritas doses até 20–30 mg/dia na criança; eletroconvulsivoterapia se não houver resposta ao fim de 3 dias ou se houver critérios de malignidade, após RM cerebral para excluir hipertensão intracraniana, e suspensão dos neurolépticos até se identificar a etiologia [125].

Avaliação pré-terapêutica. Antes de iniciar e em cada consulta, regista-se o perímetro abdominal, o IMC, a tensão arterial, o pulso, a temperatura e o estádio pubertário; o bilan inclui hemograma com plaquetas, ionograma, bilan hepático, glicemia e insulinemia em jejum, tiroide e o restante bilan da subsecção 5.8, e um ECG; revêem-se os fármacos com potencial de interação, como estabilizadores do humor (carbamazepina, valproato, lítio), indutores enzimáticos (carbamazepina, barbitúricos, fenitoína) e inibidores da monoaminoxidase [22].

Escolha do antipsicótico. O protocolo recomenda iniciar o tratamento farmacológico logo que o diagnóstico é estabelecido, em associação com as intervenções psicossociais, e considera os antipsicóticos de segunda geração a primeira linha; os de primeira geração não são considerados uma opção legítima, por não serem mais eficazes e serem menos bem tolerados nesta idade [22]. A resposta avalia-se pela PANSS e pela escala Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) [22]. O objetivo deve ter em conta o doente e a família: uma remissão funcional pode ser preferida a uma remissão sintomática completa, para manter uma tolerância aceitável [22]. Medicamentos sintomáticos, como a melatonina para a insónia inicial e os corretores dos efeitos adversos (tremor, secura da boca, hipotensão ortostática benigna, discinesias), podem ser associados [22].

O PNDS não indica doses. As doses da tabela vêm dos rótulos europeus e norte-americanos para a esquizofrenia do adolescente; abaixo das idades autorizadas, a sua utilização é uma extrapolação fora da indicação, como o protocolo reconhece ao classificar a prescrição nesta idade como «muito frequentemente fora da autorização» [22].

Segundo o PNDS, a FDA autoriza aripiprazol, risperidona, quetiapina e olanzapina na esquizofrenia a partir dos 13 anos, e o haloperidol tem em França indicação a partir dos 13 anos nas formas precoces resistentes [22]. Os rótulos norte-americanos consultados confirmam a faixa de 13–17 anos para os quatro antipsicóticos de segunda geração [115, 130, 133, 134]; a FDA autoriza também a paliperidona oral dos 12 aos 17 anos e a lurasidona dos 13 aos 17 anos [127, 129]. A afirmação do PNDS de que o aripiprazol é o único antipsicótico de segunda geração com autorização na esquizofrenia precoce não corresponde às autorizações europeias, que se aplicam também em França: a paliperidona oral (Invega®) está indicada na esquizofrenia a partir dos 15 anos e a lurasidona (Latuda®) a partir dos 13 anos, por extensão de indicação com parecer positivo do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de julho de 2020 [126, 128]. A disponibilidade comercial de cada medicamento varia entre países. Os ajustes de dose por genótipo CYP2D6 da subsecção 7.4 aplicam-se também nesta idade quando o genótipo é conhecido (por exemplo, aripiprazol até 10 mg/dia nos metabolizadores lentos) [34].

Manutenção e prevenção de recaídas. Num primeiro tratamento antes dos 15 anos, o antipsicótico mantém-se habitualmente 1–2 anos depois da remissão dos sintomas psicóticos; depois, se o estado for estável, reduz-se até à dose mínima eficaz e tenta-se a suspensão se os sintomas não reaparecerem [22]. Na maioria dos casos os sintomas regressam durante a redução, ou o doente é demasiado instável para a tentar, e mantém-se um tratamento de fundo em monoterapia à dose mínima eficaz e tolerada; em alguns casos a doença evolui para outro diagnóstico (perturbação bipolar ou depressiva) que exige outro tratamento, e raramente os sintomas desaparecem de vez [22]. As formas injetáveis de ação prolongada (aripiprazol, paliperidona, pamoato de olanzapina) não têm autorização nem ensaios em idade pediátrica e só se propõem em último recurso, fora da indicação, perante recaídas por má adesão, com informação e acordo do doente [22]. A prevenção inclui evitar canábis e outras substâncias, stress importante e privação de sono, e os fatores pessoais que o doente aprende a identificar em educação terapêutica [22].

Forma resistente e clozapina. A resistência define-se, como no adulto, pela falência de pelo menos dois antipsicóticos diferentes, cada um em dose adequada durante pelo menos 6–8 semanas; o protocolo recomenda oferecer um ensaio de clozapina a cada doente que não melhorou com dois antipsicóticos de segunda geração, desde que o doente e a família aceitem e possam cumprir a vigilância, e refere que a clozapina tem melhor resposta e melhor relação benefício-risco do que o haloperidol e a olanzapina nas formas precoces, e melhor resposta do que no adulto [22]. A restrição às formas resistentes deve-se ao risco de agranulocitose de 0,5–1% [22]. Para a vigilância hematológica, o PNDS reproduz o esquema da autorização francesa então em vigor, baseado nos leucócitos e nos neutrófilos: hemograma semanal nas primeiras 18 semanas e depois pelo menos de 4 em 4 semanas, durante todo o tratamento; continuar se leucócitos ≥3500/mm³ e neutrófilos ≥2000/mm³; hemograma 2 vezes por semana se leucócitos entre 3000 e 3500/mm³ ou neutrófilos entre 1500 e 2000/mm³; suspensão imediata, hemograma diário e não reexposição se leucócitos <3000/mm³ ou neutrófilos <1500/mm³ [22]. Este esquema diverge do RCM atual de Leponex® e do rótulo norte-americano, que usam apenas a CAN, com limiar de suspensão de 1000/mm³ (500/mm³ na NEB) e espaçamento progressivo até anual, e deve ser lido como histórico (subsecção 7.2) [39, 112]. O protocolo recomenda também vigilância inicial de miocardite e aponta como modelo as orientações australianas [22]; o protocolo de Ronaldson e colaboradores, construído a partir de 75 casos e 94 controlos, em que 83% das miocardites surgiram entre os dias 14 e 21, propõe troponina I ou T, proteína C reativa e ecocardiograma basais, troponina e proteína C reativa nos dias 7, 14, 21 e 28, controlo diário perante elevação ligeira, taquicardia persistente ou sinais de infeção, e suspensão da clozapina se a troponina exceder 2 vezes o limite superior do normal ou a proteína C reativa exceder 100 mg/L [135]. O RCM de Leponex® não fixa um calendário de análises cardíacas, mas manda suspender o fármaco e referenciar a cardiologia perante suspeita de miocardite, cujo risco é máximo nos primeiros 2 meses [39].

Farmacogenética e investigação complementar na resistência. Perante farmacorresistência ou efeitos adversos repetidos ou graves, o PNDS recomenda discutir um bilan de comorbilidades inflamatórias, infecciosas, genéticas e metabólicas e uma genotipagem de CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C19 para metabolizadores lentos ou ultrarrápidos, prestação não reembolsada em França [22]. A ISPG reserva igualmente os testes de CYP2D6 e CYP2C19 para depois de uma resposta inadequada ou de uma reação adversa, mas o DPWG não emite recomendação de dose para CYP1A2 e concluiu que as interações CYP2D6–clozapina e CYP1A2–clozapina não exigem ajuste, pelo que o resultado de CYP1A2 não tem tradução posológica estabelecida [31, 34].

Efeitos adversos na criança. Os efeitos adversos são mais frequentes do que no adulto e por vezes graves [22]. A revisão de Cohen e colaboradores (estudos de 1996–2010 no MEDLINE e no EMBASE e registos da FDA e da EMA), citada pelo protocolo, descreveu na criança e no adolescente aumentos significativos de peso com olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina e aripiprazol, de glicemia com risperidona e olanzapina, de colesterol com quetiapina e olanzapina, de triglicéridos com olanzapina e quetiapina, hiperprolactinemia com risperidona, olanzapina e ziprasidona, sinais extrapiramidais com ziprasidona, olanzapina, aripiprazol e risperidona, e sonolência ou sedação com todos [22]. Outros efeitos descritos nos jovens incluem discinesias, obstipação, hipotensão ortostática, ginecomastia e galactorreia, neutropenia ou agranulocitose, cardiomiopatia, hipersalivação e enurese, e alguns atenuam-se em semanas ou meses ou melhoram com tratamento adjuvante [22]. A tabela de perfis por molécula do protocolo atribui à clozapina o grau máximo de sedação, prolongamento do QT, taquicardia ou hipotensão, aumento de peso, efeito anticolinérgico e neutropenia, ao aripiprazol os graus mais baixos na maioria das linhas, e à risperidona parkinsonismo moderado; nas linhas da síndrome metabólica e da hiperprolactinemia, porém, os valores atribuídos à clozapina (síndrome metabólica nula, hiperprolactinemia máxima) e à risperidona (síndrome metabólica máxima, hiperprolactinemia ligeira) contradizem o próprio texto do PNDS e a evidência citada, e não devem ser usados [3, 22].

Enquadramento legal da prescrição fora da indicação em França. A prescrição fora da autorização é possível na ausência de alternativa adequada, se existir uma recomendação temporária de utilização da ANSM ou se o prescritor a considerar indispensável segundo os dados da ciência; nesse caso, o doente é informado da ausência de alternativa, dos riscos e das condições de reembolso, a receita leva a menção «prescription hors autorisation de mise sur le marché» e a decisão é fundamentada no processo clínico [22].

Intervenções psicoterapêuticas. O protocolo recomenda propor psicoterapia ao doente e apoio aos cuidadores [22]. As psicoterapias de base psicanalítica ou psicodinâmica não mostraram utilidade, isoladas ou associadas aos antipsicóticos, enquanto as abordagens pragmáticas associadas ao tratamento farmacológico são benéficas; numa meta-análise em rede de 72 estudos de 20 intervenções psicológicas (combinadas com medicação), a terapia familiar, a psicoeducação do doente ou da família, a terapia cognitivo-comportamental para a psicose e os programas de prevenção de recaídas com o doente e a família reduziram significativamente a recaída ao fim de um ano [22]. Estes dados provêm quase só de adultos e adolescentes mais velhos; a investigação na criança centrou-se na remediação cognitiva [22]. Na prática do centro de Paris, o doente é visto pelo psiquiatra 1 a 4 vezes por mês, com tempos a sós, com os pais ou só com os pais, para construir a aliança terapêutica, educar sobre a doença, promover a adesão, melhorar a comunicação e a resolução de problemas na família, identificar e modificar fatores de recaída (substâncias, stress em casa ou na escola), vigiar sinais precoces de recaída e aplicar a terapia cognitivo-comportamental quando os sintomas persistem com o tratamento otimizado [22]. A remediação cognitiva, o treino da cognição social e o programa Profamille de psicoeducação familiar são outras opções, e a fratria deve ter um espaço próprio de escuta [22].

Escolaridade e apoio médico-social em França. Os doentes estão muitas vezes fora da escola, e o horário escolar adapta-se à estabilidade dos sintomas, podendo combinar-se hospital de dia e escolaridade adaptada [22]. Sem reconhecimento de deficiência, existem o programa personalizado de êxito educativo (PPRE), o plano de acompanhamento personalizado (PAP) para perturbações específicas da aprendizagem, o projeto de acolhimento individualizado (PAI), que permite tomar a medicação na escola, e o acompanhamento pedagógico no domicílio ou no hospital (APADHE, até 6 horas semanais); com reconhecimento de deficiência pela Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), o projeto personalizado de escolarização (PPS) dá acesso a acompanhante de aluno com deficiência, a serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD), a unidades de inclusão escolar (ULIS) e a estruturas médico-sociais (institutos médico-educativos, médico-profissionais e terapêuticos, educativos e pedagógicos) ou a estabelecimentos de cuidados e estudos [22]. A equipa de acompanhamento da escolarização reúne-se em princípio pelo menos uma vez por ano, e o médico de referência preenche o certificado médico para a MDPH [22].

Divergências entre o PNDS e as outras fontes deste artigo.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco empírico de recorrência sem causa identificada

Na grande maioria das famílias não se identifica uma causa de grande efeito, e o aconselhamento baseia-se em riscos empíricos obtidos por inquéritos populacionais, não em modelos matemáticos [12]. Os princípios gerais são os seguintes: o risco é maior nos parentes próximos e diminui rapidamente com o afastamento do parentesco; é maior quando o probando tem doença grave; aumenta quando há dois ou mais familiares próximos afetados; e, perante vários afetados próximos, deve ponderar-se uma condição autossómica dominante com penetrância incompleta [12]. O manual brasileiro indica um risco de recorrência de 8–10% na descendência de um progenitor afetado, quase 10 vezes o risco da população, com aumento quando há mais familiares afetados [21].

Os riscos de Gottesman referem-se a pessoas com internamento psiquiátrico na Dinamarca e a incidência cumulativa até aos 52 anos, e os de Lichtenstein são riscos relativos, não absolutos; ambos descrevem populações escandinavas e não devem ser apresentados como riscos individuais exatos [18, 136]. O PNDS francês, que considera os antecedentes familiares o melhor preditor individual disponível, reproduz a tabela de riscos empíricos da Genetics Education Canada – Knowledge Organization: cerca de 1% sem história familiar, 7–10% com um irmão afetado, 7–28% com um gémeo dizigótico, 33–65% com um gémeo monozigótico, 7–16% com um progenitor, 27–67,5% com os dois progenitores, 15–17% com um irmão e um progenitor e 2,5% com um familiar de segundo grau (tio, meio-irmão) [22]. Os intervalos refletem diferenças entre estudos; o limite superior de 67,5% para os filhos de dois progenitores afetados corresponde, nos dados dinamarqueses de Gottesman, ao risco de qualquer perturbação psiquiátrica e não ao de esquizofrenia (27,3%) [136]. Os estudos da tabela incluíram sobretudo probandos adultos; no único estudo familiar grande na esquizofrenia de início na infância (UCLA, 148 probandos), 5% dos progenitores tinham esquizofrenia e 4% perturbação esquizotípica da personalidade, valores semelhantes aos dos familiares de doentes adultos, embora outros estudos sugiram maior risco familiar quando o probando adoeceu mais cedo [22]. Nos registos nacionais, o risco de esquizofrenia é cerca do dobro do da população nos irmãos de pessoas com perturbação bipolar ou depressão major e nos progenitores de pessoas com autismo [22]. O PRS não está indicado para estimar o risco de familiares nem de embriões, porque a ISPG não o recomenda para uso clínico [31]. A idade paterna avançada associa-se a maior risco de esquizofrenia, mas na ausência de história familiar não se recomenda teste adicional, e o risco de recorrência por mutação germinal relacionada com a idade é muito inferior a 1% [72].

8.2. Recorrência quando se identifica uma CNV ou variante de grande efeito

Se uma CNV ou variante for de novo e aparentemente isolada, o risco de recorrência para os irmãos é baixo (~1%) e resulta de mosaicismo germinal ou gonossómico de baixo grau num progenitor [58]. Se o progenitor for portador da mesma CNV, o risco de transmissão é de ~50% em cada gravidez, mas o fenótipo da descendência não é previsível: a penetrância para esquizofrenia varia entre 2% (deleção 15q11.2) e 18% (deleção 3q29), e a penetrância para qualquer perturbação do neurodesenvolvimento é muito superior [15, 58]. O aconselhamento deve, portanto, abranger DI, PEA, epilepsia e anomalias congénitas, e não apenas a esquizofrenia [15]. Os progenitores transmissores raramente são avaliados com protocolos psiquiátricos completos; na deleção 3q29, um progenitor transmissor avaliado de forma sistemática tinha perturbação esquizoafetiva, PHDA, perturbação de pânico, ansiedade social e défice executivo não diagnosticados, com QI de 94 [11]. A duplicação 16p11.2 é frequentemente herdada de um progenitor menos afetado do que o filho [10], e as deleções 16p11.2 proximais mostraram viés de transmissão materna (14 de 68 mães portadoras contra 0 de 38 pais) [58].

Para SETD1A e outros genes do SCHEMA, as variantes são de novo em cerca de 35% dos portadores e transmitidas nos restantes, o que significa que um progenitor portador pode ser não afetado [13]. A ISPG considera estas variantes fatores de risco significativos, mas as fontes não fornecem penetrância por gene para aconselhamento individual [13, 31].

8.3. Teste em cascata, pré-natal e pré-implantação

Não há consenso sobre o teste em cascata ou pré-natal das CNV de neurossuscetibilidade, porque o desfecho é incerto [58]. A ISPG considera que o teste de CNV pode ser útil a quem procura aconselhamento sobre risco familiar, mas exclui do seu âmbito o teste pré-natal e neonatal [31]. Quando a CNV tem penetrância elevada e manifestações médicas próprias, como a deleção 22q11.2, aplicam-se as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação próprias dessa síndrome. A identificação de uma CNV patogénica num adulto com doença mental grave pode ajudar o doente e a família a compreender e aceitar o diagnóstico [31].

8.4. Comunicação com a família

A ISPG recomenda que os testes diagnósticos e genómicos incluam consentimento informado e aconselhamento por um profissional com competência em saúde mental e em interpretação genética, e que se consulte um geneticista médico quando há implicações reprodutivas ou de saúde mais amplas [31]. O momento da comunicação deve ter em conta o estado clínico: resultados não urgentes podem ser comunicados depois da estabilização de uma fase psicótica ativa, e os doentes têm direito a não saber [31]. Os resultados genéticos são dados de saúde privados que exigem proteção contra divulgação não autorizada, e a educação comunitária deve reduzir o estigma e os prejuízos em seguros e emprego [31].

Na criança, o PNDS francês descreve o anúncio do diagnóstico como obrigação deontológica e como etapa do tratamento, porque favorece a adesão e a aliança terapêutica [22]. Recomenda que seja feito no fim das avaliações pluridisciplinares pelo médico de referência, em geral o pedopsiquiatra, numa consulta dedicada e, se possível, com os dois titulares da responsabilidade parental, usando o termo «esquizofrenia de início precoce» com referência ao DSM-5; um diagnóstico anterior sem correspondência na CID-10 ou no DSM-5 (por exemplo, «psicose infantil» ou «desarmonia evolutiva») pode ser atualizado [22]. O anúncio inclui as perturbações associadas, as competências e dificuldades da criança, a explicação da doença, dos tratamentos e dos efeitos adversos, e as bases de um projeto personalizado; a informação deve ser simples, progressiva, repetida e coerente, respeitar o que a família quer saber, ser acompanhada de materiais escritos, de uma segunda consulta e de um relatório escrito enviado aos profissionais envolvidos nas condições legais de partilha, e prever programas de psicoeducação ou educação terapêutica, atenção à fratria e às famílias em situação de vulnerabilidade, e a informação da escola através do médico escolar quando necessário [22]. Quando se faz um microarray ou um exoma, estes princípios juntam-se aos da ISPG sobre aconselhamento pré e pós-teste e achados secundários [31].

8.5. Aconselhamento na perturbação relacionada com SETD1A

Na série que definiu a NEDSID, todas as variantes eram de novo, e o risco de recorrência para os irmãos de um caso de novo é baixo, limitado ao mosaicismo germinativo de um progenitor [25]. As variantes herdadas não são excecionais: no estudo DDD, 2 das 4 variantes eram de origem materna, a EPEO2 segregava numa família de quatro gerações e, na família mexicana, a variante paterna estava presente no pai com perturbação bipolar tipo II, num irmão com PEA e perturbação bipolar, numa irmã com depressão e no probando com perturbação do neurodesenvolvimento [26, 28, 53]. Um progenitor portador transmite a variante em 50% das gestações, mas a gravidade na descendência não é previsível a partir do fenótipo do progenitor [28]. Num adulto com esquizofrenia portador de uma variante de perda de função, o aconselhamento deve abranger o espetro do neurodesenvolvimento e não só a psicose, porque a penetrância de cada fenótipo não está estimada [31, 53]. O estudo dos progenitores e dos irmãos com sinais de neurodesenvolvimento ou psiquiátricos permite esclarecer a origem da variante e orientar o seguimento; o diagnóstico pré-natal e pré-implantação, quando pedido, deve ser acompanhado da explicação de que não prevê o fenótipo (subsecção 5.7).

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A síntese de revisões sistemáticas de McGrath e colaboradores mostrou uma variação marcada entre locais: incidência mediana de 15,2 por 100 000 pessoas, com os 80% centrais das estimativas entre 7,7 e 43,0, razão masculino:feminino de 1,4:1, risco mórbido vitalício mediano de 7,2 por 1000 e incidência e prevalência mais elevadas nos migrantes do que nos nativos [20]. O valor de ~1% citado nos manuais corresponde ao risco vitalício aproximado [3, 21]. O Orphanet classifica a esquizofrenia como doença não rara na Europa [1]. As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência específicas para Portugal ou para o Brasil. Para França, o PNDS estima cerca de 600 000 pessoas com esquizofrenia, cita uma prevalência na população geral entre 0,2% e 1,0% e uma prevalência de 0,046% antes dos 15 anos, esta obtida de um estudo de Kleinhaus e colaboradores de 2011, e refere formas mais precoces e incapacitantes nos homens [22].

A contribuição dos fatores genéticos de grande efeito varia entre populações e métodos. A deleção 22q11.2 explica menos de 2% dos casos de esquizofrenia na população geral, e entre 1% e 2% segundo uma revisão citada por Ohi e colaboradores; em três estudos japoneses as frequências foram de 1/268 (0,37%), 1/300 (0,33%) e 0/575 (0%) [24, 85]. As CNV recorrentes surgiram de forma independente em múltiplos fundadores e são mantidas por mutação recorrente sob seleção negativa, e não por efeito fundador [49]. A coorte de famílias multiplex da Portuguese Island Collection, dos Açores e da Madeira, é a principal fonte de dados genéticos sobre a esquizofrenia em populações portuguesas nas fontes consultadas, com resultados ainda em pré-publicação [124]. O SCHEMA alargado incluiu coortes de vários continentes, e os efeitos das variantes raras foram consistentes entre ancestralidades [50].

O PRS explica mais variância em europeus, reflexo da composição ancestral dos GWAS, e a ISPG sublinha que a sua eventual utilização clínica exigirá marcadores informativos para populações de ancestralidades diversas [19, 31]. Na farmacogenética, a proporção de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de ~6,5% nos europeus e ~0,8% nos asiáticos orientais, a de ultrarrápidos de ~2,3% nos europeus, ~7,4% no Médio Oriente e ~18% na Oceânia, e ~9% dos africanos subsarianos têm fenótipo indeterminado [73]. Para CYP2C19, os metabolizadores lentos são ~2,4% dos europeus e ~13% dos asiáticos orientais, e os fenótipos rápido e ultrarrápido associados ao alelo *17 são frequentes nos europeus (~27% e 4,6%) e raros nos asiáticos orientais [76]. O genótipo Duffy-nulo, que a designação histórica «neutropenia étnica benigna» liga à ancestralidade, explica a NEB e pode levar à interrupção ou exclusão injustificada da clozapina se não for reconhecido [37]; numa revisão de âmbito de 44 estudos, a associação entre o genótipo Duffy-nulo e uma CAN mais baixa assintomática estava demonstrada em grandes coortes prospetivas, mas nenhum estudo avaliou limiares de CAN ajustados ao genótipo para decisões clínicas [137]. O alelo de risco HLA-DQB1 6672G>C ocorre sobretudo em haplótipos de ancestralidade asiática oriental, mesmo em indivíduos de ancestralidade global europeia [38].

Não existe uma ERN para a esquizofrenia não sindrómica; os portadores de síndromes de microdeleção são abrangidos pela ERN ITHACA [29]. As associações de doentes e famílias incluem a EUFAMI (European Federation of Associations of Families of People with Mental Illness), a GAMIAN-Europe, a FamiliarMente (Federação Portuguesa das Associações das Famílias de Pessoas com Experiência de Doença Mental), a ABRE (Associação Brasileira de Familiares, Amigos e Portadores de Esquizofrenia) e, para a deleção 22q11.2, a 22q Family Foundation [41–44, 138]. Os resultados públicos do PGC e do SCHEMA estão disponíveis nos portais dos consórcios [139, 140].

Em França, a esquizofrenia de início precoce é acompanhada pela rede de centros de referência e de competência das doenças raras de expressão psiquiátrica, integrada na filière nacional DéfiScience (doenças raras do neurodesenvolvimento): o centro coordenador funciona no serviço de psiquiatria da criança e do adolescente da Pitié-Salpêtrière (AP-HP, Paris), com centros constitutivos no CH Le Vinatier (Bron) e no GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences (Sainte-Anne), e o protocolo lista 17 centros de competência em todo o território [22]. Os centros fazem a consulta diagnóstica e de síntese, a investigação etiológica, o apoio nas situações de impasse terapêutico e as reuniões de concertação pluridisciplinar, sem substituir o seguimento próximo pelo psiquiatra de referência [22]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados de uma afeção de longa duração (ALD) fora da lista, com isenção da comparticipação do doente [22]. Quando se identifica uma doença rara, o doente é orientado também para o centro de referência dessa doença [22]. As associações francesas indicadas incluem a UNAFAM, Schizo-oui, PromesseS, Collectif Schizophrénies, Schizo espoir, Schiz'osent être, Schizo jeunes, Profamille e, para a deleção 22q11.2, Génération 22, que publica com a filière uma síntese de recomendações psiquiátricas para esta síndrome [22]. O grupo de redação incluiu uma chefe de projetos da ERN ITHACA, a rede europeia competente para as síndromes de microdeleção e de DI [22, 29].

Na perturbação relacionada com SETD1A, a frequência é conhecida apenas em amostras clínicas. Na meta-análise de 2016, com doentes do Reino Unido, da Finlândia e de outras coortes, as disrupções do gene estavam presentes em 0,13% dos casos de esquizofrenia (IC 95% 0,062–0,24%), e no SCHEMA as variantes ultrarraras nos 10 genes de significado exómico estavam presentes em cerca de 0,86% dos doentes [13, 53]. Entre 3148 crianças com perturbações graves do desenvolvimento do estudo DDD, no Reino Unido e na Irlanda, 4 eram portadoras de variantes de perda de função [53]. Até 2026 tinham sido publicados cerca de 21 doentes com o fenótipo NEDSID clássico, descritos sobretudo na Europa Ocidental, na América do Norte, na China, na Austrália e no México [28, 54, 55, 83]. Não há estimativa de prevalência populacional, e as fontes consultadas não incluem doentes de Portugal ou do Brasil. Não existe associação de doentes específica; os doentes com DI ou epilepsia são abrangidos pelas ERN ITHACA e EpiCARE [29, 30].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: deleção 22q11.2 diagnosticada aos 48 anos numa doente com esquizofrenia

Ohi e colaboradores descreveram em 2013 uma mulher japonesa de 48 anos com o diagnóstico de esquizofrenia estabelecido 30 anos antes segundo os critérios do DSM [85]. Nascera de parto com fórceps, com 2500 g, e não tivera problemas alimentares nem sintomas de hipocalcemia na primeira infância; o desenvolvimento psicomotor fora ligeiramente atrasado, sobretudo na linguagem, terminara a escolaridade obrigatória com aproveitamento mínimo e tivera infeções respiratórias frequentes na infância [85]. Uma fenda palatina larga, responsável por voz hipernasal, fora operada aos 10 anos; os progenitores e os três irmãos eram saudáveis [85]. Desde a infância era irritável e emocionalmente lábil; aos 18 anos surgiram alucinações auditivas, aos 22 anos iniciou seguimento psiquiátrico e antipsicóticos e aos 30 anos foi internada por alucinações, delírios, insónia e agitação, permanecendo depois em internamento prolongado [85]. Fora operada a doença de Basedow aos 17 anos e a cancro do corpo uterino aos 38, e aos 46 anos teve um espasmo generalizado associado a uma fratura vertebral lombar [85].

Ao exame, media 153 cm e pesava 63,5 kg, e apresentava implantação anterior baixa do cabelo, pálpebras edemaciadas, hipoplasia malar, ponta nasal bulbosa, asas nasais hipoplásicas, raiz nasal quadrada e plana, boca pequena, lábio superior fino, voz hipernasal e hipoplasia do esmalte dentário; o exame neurológico era normal e não havia cardiopatia na radiografia nem no eletrocardiograma [85]. Os exames mostraram cálcio sérico de 8,1 mg/dL (referência 8,7–10,3; corrigido para a albumina 8,3), paratormona intacta de 27 pg/mL, inadequadamente normal para a hipocalcemia, plaquetas de 7,2×10⁴/µL (referência 13–35×10⁴) e linfócitos CD4+ e CD8+ normais; a tomografia computorizada cerebral revelou calcificação bilateral dos gânglios da base [85]. O QI pré-mórbido estimado era de 80, mas a escala de Wechsler para adultos não permitiu calcular um QI total (inferior a 50), o que sugeria deterioração cognitiva [85]. O cariótipo era 46,XX e a hibridação in situ fluorescente com a sonda TUPLE1 (22q11.2) mostrou hemizigotia, com a sonda de controlo ARSA (22q13.3) presente nos dois cromossomas 22, confirmando a deleção 22q11.2 [85]. Sob risperidona 12 mg/dia, os sintomas psicóticos estavam relativamente controlados, mas persistiam irritabilidade, labilidade emocional e agitação imprevisível [85]. A figura 1 do artigo mostra a cicatriz da palatoplastia, a fácies, a calcificação dos gânglios da base e a imagem de FISH (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3849181/figure/F1/) [85].

Os autores compararam o caso com dois outros japoneses publicados em 1999 e 2001, com início da psicose aos 22 e 15 anos: os três tinham alucinações e delírios, agitação e hipocalcemia, nenhum tinha cardiopatia congénita e o QI atual era de 63, 61 e inferior a 50 [85]. Concluíram que a ausência de cardiopatia reduz a probabilidade de suspeitar da deleção no adulto e que o cálcio sérico, a agitação e a dismorfia craniofacial podem orientar o diagnóstico [85]. Duas ressalvas são necessárias: a FISH dirigida é hoje substituída pelo microarray, que deteta também as outras CNV recorrentes, e a dose de risperidona descrita no relato não constitui conduta de rotina; na hipocalcemia e no espasmo generalizado, a gestão segue as recomendações próprias desta deleção [31, 122].

10.2. Caso publicado complementar: clozapina numa adolescente com deleção 22q11.2

Hoshi e colaboradores relataram em 2025 uma adolescente de 17 anos com esquizofrenia resistente (alucinações auditivas, comportamento desorganizado, insónia e uma tentativa de suicídio), que não tolerou vários antipsicóticos por sintomas extrapiramidais e não respondeu a estabilizadores do humor, benzodiazepinas nem eletroconvulsivoterapia modificada [141]. A ressonância magnética sob sedação mostrou heterotopia nodular periventricular múltipla e o teste genético confirmou a deleção 22q11.2 [141]. A clozapina foi iniciada no 52.º dia de internamento com titulação lenta (75 mg às 4 semanas, 100 mg às 8, 250 mg às 16 e 350 mg às 24 semanas, com clozapinemia de 503 ng/mL), sem antiepiléticos e com eletroencefalogramas sem alterações significativas; teve alta após cerca de 6 meses e manteve-se estável durante 15 meses [141]. A decisão de não usar profilaxia anticonvulsiva difere da sugestão da revisão sistemática de considerar essa profilaxia, e a evolução de um caso não permite generalizar [40, 141].

10.3. Caso publicado: família mexicana com variante missense de SETD1A e expressividade variável

Huerta e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz mexicano de 15 anos com crises focais desde os 7 meses, tratadas com valproato de magnésio até aos 5 anos [28]. Andou aos 23 meses, falou por monossílabos aos 2 anos e só construiu frases completas aos 5, com alterações graves da articulação até aos 11 [28]. Aos 12 anos, o EEG mostrou ondas agudas parieto-temporais direitas, e as crises foram controladas com levetiracetam; a ressonância magnética cerebral e os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral aos 13 anos eram normais [28]. Aos 14 anos, o QI global na WISC-IV era de 79, com défices marcados na compreensão verbal e na velocidade de processamento [28]. Ao exame, aos 15 anos, tinha macrocefalia (perímetro cefálico de 60,2 cm, >P95), estatura no percentil 50–75, peso no percentil 95, fronte larga, pavilhões auriculares grandes e de implantação baixa, fendas palpebrais oblíquas para baixo, raiz nasal deprimida e mandíbula proeminente; a ecografia mostrou hepatomegalia e um quisto cortical renal de 16 mm, e o IGF-1 estava elevado (430 ng/mL; referência 52–320), com insulina em jejum e triglicéridos aumentados [28].

A primeira hipótese foi a síndrome de Sotos, mas a sequenciação de NSD1 foi normal [28]. O exoma identificou NM_014712.3:c.1604G>A p.(Gly535Glu), no domínio FLOS, ausente do gnomAD, do 1000 Genomes e de 200 alelos de controlos mexicanos, com previsões discordantes (CADD 22,2 e SIFT 0,00 a favor de efeito deletério; REVEL 0,313 e PolyPhen-2 0,041 sem suporte) [28, 80]. A variante estava presente no pai, de 49 anos, com perturbação bipolar tipo II, ansiedade social e dismorfia ligeira, num irmão de 17 anos com PEA e perturbação bipolar e numa irmã de 19 anos com depressão major persistente e inteligência normal, e ausente na mãe, que tinha apenas macrocefalia isolada [28]. Na família alargada havia dois primos paternos com PEA e um tio paterno com esquizofrenia, não estudados para a variante [28]. O mesmo resíduo 535 está afetado pela variante com desvio do quadro de leitura p.(Gly535AlafsTer12) de uma doente da série de Kummeling [28, 55].

Os autores classificaram a variante como de significado incerto ou provavelmente patogénica pelos critérios PM2, PP1, PP3 e PP4, e não realizaram estudos funcionais [28]. Dois limites condicionam a interpretação: a cossegregação apoia-se em familiares com perturbações psiquiátricas frequentes na população geral, e o efeito de uma substituição missense fora do domínio SET não foi demonstrado. O caso ilustra a expressividade variável e o risco de interpretar como penetrância completa uma segregação com fenótipos inespecíficos; o tratamento antiepilético descrito não constitui recomendação específica.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O início insidioso, o início na infância ou adolescência, a má adaptação pré-mórbida, o consumo de substâncias e o défice cognitivo associam-se a pior prognóstico, enquanto o início agudo se associa a melhor evolução; a recuperação completa ocorre em 13,5% dos doentes, a esperança de vida é cerca de 15 anos inferior e o suicídio é a principal causa de morte prematura [3]. A razão de mortalidade padronizada mediana é de 2,6 [20]. Na deleção 22q11.2, a prevalência do espetro da esquizofrenia continua a aumentar depois da adolescência (~41% acima dos 25 anos), pelo que a vigilância psiquiátrica deve ser mantida na idade adulta [96]. Os adultos com CNV recorrentes sem doença psiquiátrica não necessitam de gestão adicional, mas o médico assistente deve conhecer o risco de manifestações tardias [9]. Nas formas de início precoce, o PNDS francês associa pior prognóstico ao início mais precoce, à duração da psicose não tratada, à importância dos sintomas residuais e às comorbilidades do neurodesenvolvimento; depois de um primeiro episódio, a evolução pode ser crónica com reagudizações, estabilizar com sintomas residuais de intensidade variável ou responder de forma completa ao tratamento [22]. Os sintomas negativos respondem menos ao tratamento e podem persistir como défice residual [22].

O seguimento das crianças e adolescentes segundo o PNDS assenta no psiquiatra de referência, com consultas 1 a 4 vezes por mês na prática do centro de Paris, e no centro de referência ou de competência 1 a 2 vezes por ano; as avaliações pluridisciplinares (terapia da fala, psicomotricidade, neuropsicologia) repetem-se cerca de 2 em 2 anos nos mais novos e com intervalos maiores na adolescência; o seguimento inclui também as comorbilidades do neurodesenvolvimento (mais de 70%), a integração escolar e social, as doenças somáticas associadas quando há uma causa genética e o rastreio de comorbilidades cardiovasculares, do sono e aditivas [22]. A vigilância dos efeitos adversos segue a tabela 7 do protocolo, reproduzida nas linhas abaixo, e pode ser adaptada caso a caso [22]. O protocolo não fixa limiares de ação para os parâmetros metabólicos; a conduta perante alterações é a reavaliação do tratamento e o encaminhamento para nutrição ou endocrinologia [22].

Na perturbação relacionada com SETD1A não existe protocolo de vigilância publicado; as linhas da tabela derivam das manifestações descritas e não de recomendações formais [25, 111]. O prognóstico a longo prazo não está descrito: as séries são sobretudo pediátricas, um dos 15 doentes de Kummeling morreu aos 4 anos sem causa indicada na síntese do OMIM, as crises da EPEO2 diminuíram com medicação em parte dos doentes, e a probabilidade de os doentes pediátricos virem a desenvolver psicose é desconhecida [25, 26, 53].

12. Resumo e Considerações Finais

A esquizofrenia tem uma hereditabilidade de 64–81% e uma arquitetura genética que combina milhares de variantes comuns de efeito pequeno, CNV raras de efeito intermédio a elevado e variantes codificantes ultrarraras de grande efeito, com mecanismos convergentes na sinapse, na sinalização glutamatérgica, na regulação da cromatina e no complemento. O PGC identificou 287 loci, o SCHEMA 10 genes de significado exómico, com SETD1A à cabeça, e o grupo de CNV do PGC oito loci, entre os quais a deleção 22q11.2, o fator individual de maior efeito. Em conjunto, as variantes de grande efeito conhecidas estão presentes numa minoria de doentes (cerca de 2,5% para as CNV patogénicas e 0,86% para os genes do SCHEMA), mas essa proporção sobe para cerca de um quarto quando há DI comórbida.

Na prática, o geneticista deve procurar ativamente o subgrupo com DI, perturbação de aprendizagem, PEA, dismorfia, anomalias congénitas, hipocalcemia, início na infância ou apresentação atípica, para o qual o microarray e, quando indicado, o exoma têm rendimento e consequências médicas; deve excluir erros inatos do metabolismo tratáveis nas apresentações agudas ou atípicas; e deve explicar que o PRS não tem utilidade clínica atual. O aconselhamento das restantes famílias assenta em riscos empíricos, de cerca de 7% para os filhos de um progenitor afetado e de 27% quando ambos os progenitores estão afetados, e o das famílias com CNV deve abranger todo o espetro de perturbações do neurodesenvolvimento, dada a penetrância modesta para a esquizofrenia e elevada para perturbações de início precoce.

A farmacogenética é a aplicação clínica mais imediata: o genótipo CYP2D6 condiciona a dose de aripiprazol, brexpiprazol, haloperidol, pimozida, risperidona e zuclopentixol segundo o DPWG, com divergências entre rótulos norte-americanos e europeus, e o genótipo Duffy-nulo de ACKR1 deve ser reconhecido para não excluir indevidamente doentes da clozapina. Na deleção 22q11.2, a clozapina é eficaz na esquizofrenia resistente, com atenção às convulsões e à hipocalcemia. A sequenciação em larga escala, ainda em parte em pré-publicação, continua a acrescentar genes de alto risco, e a sua tradução clínica dependerá de estimativas de penetrância por gene que as fontes atuais ainda não fornecem.

Na esquizofrenia de início precoce, tratada em França como doença rara quando começa antes dos 15 anos, o protocolo nacional de 2022 traduz esta arquitetura em prática: perturbações do neurodesenvolvimento em cerca de 70% dos doentes, causa orgânica ou doença rara em pelo menos 12,5% num centro de referência, bilan metabólico, imunológico e infeccioso sistemático com EEG, RM e microarray no primeiro episódio, exoma ou genoma nas formas sindrómicas, antipsicóticos de segunda geração em primeira linha com vigilância metabólica apertada, benzodiazepinas e não antipsicóticos na catatonia, clozapina depois de dois antipsicóticos ineficazes, intervenções familiares e psicoeducativas e uma transição planeada para a psiquiatria de adultos. As suas divergências com as outras fontes (vigilância hematológica da clozapina por critérios anteriores aos do RCM atual, inclusão de CYP1A2 na farmacogenética e uma tabela de efeitos adversos com valores incoerentes) estão assinaladas na subsecção 7.11.

SETD1A é o exemplo mais claro de sobreposição entre doença mendeliana e risco poligénico: as variantes de perda de função causam a NEDSID, com atraso da fala, DI ligeira a moderada, dismorfia subtil e alterações do comportamento, as variantes missense associam-se à EPEO2, e as mesmas variantes de perda de função são um fator de risco de grande efeito para a esquizofrenia. A expressividade varia dentro das famílias, a penetrância não está estimada, não há episinatura para classificar variantes missense e o tratamento é sintomático, com terapêuticas epigenéticas limitadas a modelos animais.

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