Espetro de Supercrescimento Relacionado com PIK3CA (PROS)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS); perturbações relacionadas com PIK3CA; inclui CLOVES, MCAP/M-CM, hiperplasia fibroadiposa (FAO/FH), hemi-hiperplasia-lipomatose múltipla (HHML), CLAPO, macrodactilia, lipomatose infiltrante facial (FIL), anomalia vascular fibroadiposa (FAVA), malformações linfáticas e venosas isoladas, hemimegalencefalia e megalencefalia displásica, e síndrome de Klippel-Trenaunay (KTS)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. As descrições clínicas anteriores à genética molecular

A primeira entidade do espetro a ser descrita foi a síndrome de Klippel-Trenaunay. Em 1900, Maurice Klippel e Paul Trenaunay publicaram nos Archives Générales de Médecine o «naevus variqueux ostéohypertrophique», associação de mancha vascular cutânea, varicosidades e hipertrofia óssea e dos tecidos moles de um membro [24, 25]. Durante décadas, a doença foi confundida com a síndrome de Parkes Weber, em que existem fístulas arteriovenosas clinicamente significativas, e as duas foram reunidas sob a designação «síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber», que a classificação da International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) considera hoje incorreta e cujo uso desaconselha [25, 26]. A maior série clínica pré-molecular, da Mayo Clinic (252 doentes observados entre 1956 e 1995), fixou a frequência das três componentes clássicas e estabeleceu o tratamento conservador como regra [27].

Em 1997, dois grupos descreveram, de forma independente, crianças com macrocefalia progressiva, malformação capilar da face e da pele com aspeto de cutis marmorata, assimetria corporal, sindactilia dos dedos dos pés e hidrocefalia: Clayton-Smith e colaboradores (9 crianças) e Moore e colaboradores (13 crianças) [28, 29]. A entidade recebeu o nome de macrocefalia-cutis marmorata telangiectásica congénita (M-CMTC), mas as lesões não são as da cutis marmorata telangiectásica congénita, que é serpiginosa, deprimida e com tendência para ulcerar; tratava-se de malformações capilares reticuladas, e a doença passou a designar-se macrocefalia-malformação capilar (M-CM) e depois megalencefalia-malformação capilar (MCAP), por se ter percebido que o aumento do perímetro cefálico resulta de supercrescimento primário do cérebro [1, 30]. A síndrome de megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia (MPPH), descrita na literatura neurológica, revelou sobreposição com a MCAP em três doentes publicados por Gripp e colaboradores em 2009, que sugeriram tratar-se da mesma doença [30, 31].

Em 2007, Sapp e colaboradores reviram sete doentes diagnosticados como síndrome de Proteus que não cumpriam os critérios dessa síndrome e propuseram a síndrome CLOVE (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, and epidermal nevi), cuja distorção óssea só surgia após cirurgia major, ao contrário do que acontece na síndrome de Proteus [32]. Em 2009, Alomari caracterizou 18 doentes de Boston com massa lipomatosa truncal complexa, malformações capilares, linfáticas e de alto fluxo, extensão paravertebral e intrarraquidiana, anomalias acrais e escoliose, e acrescentou o «S» (escoliose e anomalias esqueléticas e da coluna) ao acrónimo, que passou a CLOVES [33]. Outros fenótipos foram delineados no mesmo período: a hemi-hiperplasia-lipomatose múltipla (HHML), descrita por Biesecker em 1998, o supercrescimento fibroadiposo (FAO), a lipomatose infiltrante facial, a macrodactilia com hamartoma lipofibromatoso do nervo e a megalencefalia displásica [2, 34].

1.2. A descoberta molecular

A identificação da causa molecular resultou da sequenciação de ADN de tecido afetado, e não de sangue. Em 2011, Lindhurst e colaboradores encontraram a variante somática ativadora c.49G>A, p.(Glu17Lys), do gene AKT1 em 26 de 29 doentes com síndrome de Proteus, com frações de alelo mutante entre 1% e cerca de 50% conforme o tecido, e concluíram que a mutação seria letal em estado não mosaico [35]. O modelo de doença em mosaico confirmou-se para o PIK3CA no ano seguinte, em quatro publicações. Kurek e colaboradores identificaram variantes PIK3CA em tecido de seis doentes com CLOVES, com frequências alélicas de 3–30% em tecidos derivados de várias linhagens embrionárias, iguais às encontradas em cancros [36]. Lindhurst e colaboradores compararam, por sequenciação do exoma, células afetadas e não afetadas de um doente com supercrescimento segmentar fibroadiposo progressivo e encontraram p.His1047Leu só nas células afetadas; em dez doentes adicionais, nove tinham p.His1047Leu ou p.His1047Arg, e os fibroblastos afetados produziam mais fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) [37]. Rivière e colaboradores encontraram 15 variantes PIK3CA, maioritariamente pós-zigóticas, em 23 doentes com MCAP e num com MPPH, além de variantes em AKT3 e PIK3R2 [38]. Lee e colaboradores, ao estudarem pares cérebro-sangue de 20 casos de hemimegalencefalia, encontraram variantes somáticas de novo em 30% (PIK3CA, AKT3 e MTOR), entre elas a PIK3CA c.1633G>A recorrente em quatro casos, presente em 8–40% dos alelos em diferentes regiões cerebrais [39].

Seguiram-se as malformações linfáticas, venosas e combinadas. Em Boston, Luks e colaboradores detetaram variantes PIK3CA em 16 de 17 malformações linfáticas isoladas, 19 de 21 casos de KTS, 5 de 8 FAVA e 31 de 33 CLOVES, com cinco variantes a representarem cerca de 80% do total, e concluíram que o PIK3CA é a causa mais comum de malformação linfática isolada [40]. No estudo original do CLOVES, a análise de tecido lesional de 15 doentes com diagnóstico de «síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber» encontrou a variante p.His1047Arg em mosaico em 3 [11, 36]. As hipóteses genéticas anteriores do KTS, baseadas em translocações t(5;11) e t(8;14) e na substituição E133K do gene AGGF1 (VG5Q) (notação histórica, = NM_018046.5:c.397G>A p.(Glu133Lys), classificada como benigna/provavelmente benigna no ClinVar), não se confirmaram: a E133K foi encontrada em 3,3% de 275 controlos saudáveis e considerada um polimorfismo [11, 41]. Vahidnezhad e colaboradores defenderam, em 2016, que a síndrome de Klippel-Trenaunay pertence ao espetro [42].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Antes da identificação do gene, as entidades eram tratadas como síndromes distintas, definidas pelos tecidos afetados. Num workshop do NIH em 2013 foi proposto o termo agregador «PIK3CA-related overgrowth spectrum» (PROS), que sublinha o contínuo e a sobreposição entre diagnósticos fenotípicos; a publicação de 2015 apresentou critérios de diagnóstico e de elegibilidade para teste e comparou o termo com «síndrome de deleção 22q11.2», em que uma causa única reúne fenótipos antes separados [1, 2]. O glossário da ISSVA atribui a Biesecker, em 2014, a introdução do termo e nota que ele é usado por vezes para todas as lesões com variante PIK3CA, incluindo malformações linfáticas isoladas, mas que se aplica com mais rigor às condições com supercrescimento de mais de um tipo de tecido [26].

Em 2021, uma revisão internacional propôs três categorias: PROS, com supercrescimento de tecidos; malformações vasculares relacionadas com PIK3CA, com proliferação vascular exclusiva; e lesões não vasculares relacionadas com PIK3CA. Os doentes que não se enquadram descrevem-se como «PIK3CA-related disorder» com o fenótipo e a função de cada caso [4, 5]. O consenso internacional de 2022, coordenado por membros da ERN-ITHACA, separa dois grupos de gestão após confirmação molecular: MCAP (variante PIK3CA ativadora em mosaico, com megalencefalia e/ou polimicrogiria, e supercrescimento extra-sistema nervoso central e/ou achados vasculares) e PROS não-MCAP (sem megalencefalia, polimicrogiria ou siringomielia significativas) [3]. A classificação ISSVA de 2025 coloca o PROS, o KTS (malformação capilar-linfático-venosa com hipertrofia), o CLOVES e o CLAPO entre as malformações combinadas sindrómicas de baixo fluxo, a malformação capilar de padrão geográfico entre as manifestações do KTS e do CLOVES, e a malformação capilar reticulada entre as da M-CM e da malformação capilar difusa com supercrescimento (DCMO) [26]. O PNDS francês de 2020 mantém, para fins de gestão, três designações dentro do PROS: CLOVES, quando predomina o supercrescimento segmentar, focal ou plurifocal; KTS, quando predominam as malformações vasculares, associadas a hipertrofia dos tecidos moles e do osso de um membro, em regra o inferior; e MCAP, quando predomina o supercrescimento cerebral, entidade remetida para um protocolo próprio por exigir abordagem cognitiva específica [23].

Alguns conceitos antigos estão superados. A hipótese de herança «paradominante» (mutação pós-zigótica com perda de heterozigotia num portador), a «etiologia obscura» e a «herança dominante com penetrância incompleta» do KTS, ainda presentes num livro brasileiro de 2021, foram substituídas pela demonstração de variantes somáticas ativadoras do PIK3CA [1, 25, 43]. O termo «hemangioma» usado em descrições clínicas antigas de MCAP e de KTS corresponde, na terminologia ISSVA, a malformações capilares ou venosas, e não a tumores vasculares [26, 29].

1.4. Definição das entidades do âmbito

O PROS divide-se em formas isoladas, com uma lesão focal que afeta um só tecido ou parte do corpo, e formas sindrómicas, com supercrescimento e pelo menos duas outras características em dois sistemas [1]. As definições operacionais usadas ao longo do artigo são as seguintes.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene PIK3CA e a proteína p110α

O PIK3CA (3q26.32; OMIM 171834; Entrez 5290; Ensembl ENSG00000121879; UniProt P42336) codifica a p110α, subunidade catalítica da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) de classe IA [6]. A enzima fosforila o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) em fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que recruta para a membrana a cinase AKT1 e a cinase dependente de fosfoinositídeos PDPK1; a sinalização daí resultante controla o crescimento, a sobrevivência, a proliferação, a motilidade e o metabolismo celulares a jusante dos recetores de insulina, do fator de crescimento epidérmico (EGF), do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1), do fator de crescimento do endotélio vascular A (VEGFA) e do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), e é necessária para o desenvolvimento do endotélio vascular e linfático [6]. Os efetores a jusante principais são a AKT e o alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) [1, 44].

A proteína tem domínios funcionais em que se concentram as variantes ativadoras: o domínio helicoidal, codificado sobretudo pelo exão 9 (codões 542, 545 e 546), e o domínio cinase, codificado sobretudo pelo exão 20 (codões 1044–1049) [1, 4]. Os exões 10 a 14 partilham cerca de 95% de identidade com uma sequência do cromossoma 22 (pseudogene), o que obriga a desenhar os ensaios de forma a não amplificar a sequência homóloga [3].

2.2. Mecanismo: ganho de função em mosaico

As variantes do PROS são de ganho de função. As substituições nos pontos quentes (hotspots) aumentam a produção de PIP3 e a sinalização AKT-mTOR de forma independente do ligando, o que leva a supercrescimento celular autónomo e não autónomo, a desenvolvimento adiposo, vascular e linfático aberrante e a reprogramação metabólica [6, 37]. Não existe défice enzimático mensurável nem ensaio bioquímico diagnóstico; a atividade excessiva está confinada às linhagens celulares que transportam a variante, o que explica que a fração alélica varie entre tecidos do mesmo doente [6]. A curadoria de dosagem do ClinGen (13 de março de 2025) atribui pontuação 0 tanto à haploinsuficiência como à triplossensibilidade, e as deleções ou duplicações do gene não devem ser interpretadas como causa de PROS [1, 6].

A p110α é necessária à ação da insulina sobre a glicemia e à do IGF1, mediador de muitas ações da hormona de crescimento (GH), sobre o crescimento tecidular. Uma PI3Kα ativada de forma patológica pode mimetizar a insulina e/ou o IGF1 nas células que a transportam; para que surja uma endocrinopatia clinicamente relevante, os tecidos-alvo têm de ter uma carga de variante elevada, o que explica o quadro semelhante ao hiperinsulinismo, mas com insulina suprimida, observado em alguns lactentes [1, 45]. As variantes no recetor de insulina ou na via (PIK3CA, AKT2, AKT3) promovem captação e utilização de glicose e crescimento celular, e a hipoglicemia pode ser o primeiro sintoma [45].

O fenótipo depende do momento em que a mutação ocorre durante o desenvolvimento embrionário, das linhagens que a herdam e do poder ativador da variante: quanto mais cedo ocorre a mutação, maior a extensão do mosaicismo e, em regra, a gravidade [5, 46]. A correlação entre o nível de mosaicismo medido numa biópsia e a gravidade clínica é, no entanto, fraca [2].

2.3. Espetro de variantes e nomenclatura

Mais de 80% das variantes ativadoras no cancro e no PROS agrupam-se em três pontos quentes: Glu542 e Glu545 no domínio helicoidal e His1047 no domínio cinase [1]. No PROS, as variantes distribuem-se ao longo de todo o gene, mas os três pontos quentes oncológicos estão presentes em mais de metade dos casos, e uma revisão de mais de 1000 casos mostrou que dez variantes recorrentes cobrem cerca de 70% dos doentes [4, 5]. Na série de Mirzaa e colaboradores, 41 variantes distintas foram classificadas em pontos quentes (p.Glu542Lys, p.Glu545Lys, p.His1047Arg), variantes fortes (p.Cys420Arg, p.His1047Leu) e 36 variantes de atividade moderada [3, 8]. A tabela seguinte apresenta as variantes citadas no artigo com a nomenclatura validada no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select.

A Tabela 9 do GeneReviews atribui p.His1047Lys à notação c.3141T>A; sobre o NM_006218.4, c.3141T>A corresponde a p.(His1047Gln), pelo que essa correspondência não é usada neste artigo [1, 7]. As variantes listadas nas tabelas do GeneReviews foram fornecidas pelos autores, sem revisão de nomenclatura pela editora do GeneReviews [1].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo

Mirzaa e colaboradores estudaram 181 indivíduos com supercrescimento cerebral e/ou corporal (241 amostras) e identificaram variantes PIK3CA em 60 (mais 12 por outros testes), distribuídas por três grupos: supercrescimento focal grave causado por variantes de ponto quente muito ativadoras em baixo nível de mosaicismo; supercrescimento sobretudo cerebral, com supercrescimento somático menos grave, causado por variantes menos ativadoras; e fenótipos intermédios (malformação capilar com supercrescimento) com variantes intermédias. Dezasseis das 29 variantes encontradas eram novas, e dez doentes tinham variantes constitucionais [8]. Os pontos quentes associam-se, por isso, a fenótipos muito focais (CLOVES, hiperplasia fibroadiposa, malformações linfáticas e vasculares, HMEG e displasia cortical focal), e no cérebro a epilepsia mais grave, enquanto a MCAP se associa a uma gama ampla de variantes menos frequentes nos tumores [1, 3]. Na coorte de Dijon (162 doentes estudados por NGS ultraprofunda), as variantes oncogénicas fortes estavam presentes em 50,6% dos doentes sem supercrescimento cerebral e em 15,2% dos doentes com supercrescimento cerebral (p=0,00055) [48].

2.5. Variantes constitucionais

Uma minoria de doentes, sobretudo com MCAP, tem a variante em todas as células. Rivière e colaboradores encontraram variantes PIK3CA no sangue de 2 de 24 doentes com MCAP, com aparência de variantes germinativas de novo, e Mirzaa e colaboradores descreveram variantes constitucionais em 10 doentes [1, 8, 38]. O consenso internacional considera que as suas recomendações se aplicam também a estes doentes, nos quais o sangue pode bastar para o diagnóstico e o mosaicismo germinativo parental não pode ser excluído [3]. O relato esporádico de variantes germinativas é insuficiente para definir protocolos de vigilância próprios [5].

2.6. Doenças alélicas, curadoria e predisposição tumoral

O PIK3CA é um dos oncogenes mais frequentemente mutados em tumores sólidos esporádicos (mama, colorretal, endométrio, ovário, bexiga, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço), sempre por variantes somáticas no tumor, e também em lesões cutâneas benignas como nevos epidérmicos e queratoses seborreicas [1, 5]. Na base COSMIC (versão 85), as variantes p.Glu542Lys, p.Glu545Lys, p.His1047Arg e p.His1047Leu representavam 80% das variantes tumorais [1]. As mesmas variantes de sentido trocado podem existir no PROS e em cancros de indivíduos sem PROS, mas o GeneReviews não reconhece outro fenótipo causado por variantes germinativas [1].

A curadoria de validade gene-doença do ClinGen refutou, a 21 de dezembro de 2023, a relação entre variantes germinativas do PIK3CA e carcinoma da mama hereditário, e regista ausência de relação conhecida com cancro do ovário familiar; o GenCC concorda [6]. A entrada OMIM «Cowden syndrome 5» (615108), a única associada ao gene que não está marcada como somática, baseia-se num estudo de 2013 em que 8 de 91 doentes (8,8%) com síndrome de Cowden sem variante PTEN, SDHB ou SDHD nem hipermetilação do promotor KLLN tinham uma de sete variantes germinativas PIK3CA (cinco de sentido trocado, uma complexa e uma sem sentido), em adultos de 27 a 71 anos; a associação tem classificação «Limited» no GenCC, com um só submissor, e não deve ser tratada como estabelecida [1, 6, 49]. A lista de fenótipos do OMIM inclui ainda a miohiperplasia hemifacial (606773), em que o estudo de músculo afetado de cinco doentes encontrou variantes PIK3CA em mosaico (p.Glu545Lys em dois, p.Glu542Lys em dois e p.His1047Arg em um), com cargas de 12–25% [10]. As descrições de alelos do OMIM usam numeração nucleotídica antiga e têm incoerências internas (o alelo.0013 surge como H1047Y, = NM_006218.4:c.3139C>T p.(His1047Tyr), e como H1047R), pelo que a nomenclatura deste artigo segue a validação no VariantValidator [7, 10]. As submissões GenCC «Strong/Definitive» com herança autossómica dominante para a MCAP descrevem o efeito de uma só cópia alterada (ganho de função), mas não correspondem à realidade de uma doença em mosaico não transmitida [6]. As malformações cavernosas cerebrais do tipo 4 (CCM4, OMIM 619538), causadas por variantes PIK3CA somáticas, são distintas das formas familiares por KRIT1, CCM2 e PDCD10 [6].

2.7. A via PI3K-AKT-mTOR e as doenças vizinhas

O supercrescimento pode resultar de variantes ativadoras de componentes da via (AKT1, AKT3, PIK3CA, PIK3R2, MTOR) ou de variantes inativadoras de inibidores da via, como o PTEN [44]. Esta organização explica a sobreposição clínica com a síndrome de Proteus (AKT1 somático), a síndrome do tumor hamartoma PTEN e a síndrome SOLAMEN (PTEN), a MPPH (AKT3, CCND2, PIK3R2), a síndrome de Smith-Kingsmore (MTOR) e o complexo de esclerose tuberosa (TSC1, TSC2) [1, 44, 50]. Algumas malformações vasculares de baixo fluxo com fenótipo sobreponível resultam de variantes somáticas em PIK3R1, TEK, GNAQ ou GNA11, e as de alto fluxo de variantes em genes da via RAS-MAPK (KRAS, MAP2K1) [20, 51]. Em ratinhos, o sirolímus foi superior ao alpelisib em modelos de supercrescimento vascular causado por NRAS p.Gln61Arg, dado pré-clínico que ilustra a dependência do tratamento em relação ao genótipo [52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Características gerais

O núcleo do PROS é o supercrescimento segmentar ou focal, com ou sem displasia celular, de início congénito ou na primeira infância, que afeta sobretudo o cérebro, os membros (incluindo os dedos), o tronco e a face, em regra de forma assimétrica [1]. O envolvimento unilateral é mais frequente do que o bilateral, e os tecidos supercrescidos têm muitas vezes aspeto «em balão» nos dedos e no dorso das mãos e dos pés [1]. Numa coorte do NIH de 35 doentes com supercrescimento segmentar e variante PIK3CA, o supercrescimento era congénito em 31 (89%), assimétrico e desproporcionado em todos, com desregulação adiposa em todos, predominantemente unilateral esquerdo, mais nos membros inferiores e com progressão de distal para proximal; havia malformações vasculares em 15 (43%) e nevos epidérmicos em 4 (11%), e nos casos mais graves faltava tecido adiposo nas regiões não afetadas [17]. O supercrescimento lipomatoso pode ser ipsilateral ou contralateral à malformação vascular [1].

3.2. Formas isoladas

A tabela seguinte reúne os fenótipos isolados por órgão ou tecido descritos no GeneReviews.

Fonte: [1]. O consenso internacional acrescenta ao espetro localizado o supercrescimento muscular com músculos acessórios ectópicos e a assimetria hemi-orofacial com aumento de nervos periféricos e pseudo-bulbos de cebola perineuriomatosos [3].

3.3. Formas sindrómicas

Fonte: [1]. A malformação capilar ajuda a orientar o subtipo: a malformação de bordos geográficos, vermelho-escura ou púrpura e bem demarcada, é típica de CLOVES e KTS, enquanto a malformação reticulada, rosa a vermelho-clara e mal definida, é típica de MCAP e DCMO; a mancha capilar mediofacial persistente sugere MCAP e a malformação capilar do lábio inferior, CLAPO [5, 26].

3.3.1. CLOVES

A massa lipomatosa truncal característica infiltra os tecidos vizinhos e exige muitas vezes excisão cirúrgica [1]. A extensão paravertebral e intrarraquidiana, mais frequente no CLOVES do que noutras formas, expõe ao risco de compressão da medula, do saco tecal e das raízes, com défices neurológicos major, incluindo mielopatia; as lesões paravertebrais de alto fluxo podem causar isquemia medular [1, 33]. A lipomatose pode invadir as articulações coxofemorais, os espaços intravertebrais, o músculo, as vísceras (fígado, baço, pâncreas), o intestino e o mediastino, e coexistir com redução regional do tecido adiposo noutras regiões [1]. As malformações renais são frequentes (pielectasia, ureteres dilatados, hidronefrose, artérias renais duplicadas, quistos, rins aumentados) [1]. O CLOVES tem risco particular de estado de hipercoagulabilidade pós-operatório e de tromboembolismo associado a flebectasia torácica ou central [1, 2].

3.3.2. MCAP

Na MCAP, o perímetro cefálico (PC) no adulto situa-se entre +2 e +10 desvios-padrão (DP) acima da média [1]. Numa revisão de 21 crianças, o PC ao nascer era tipicamente de +2 a +7 DP para a idade gestacional, aumentava em DP no primeiro ano na maioria e podia estabilizar na primeira infância, mantendo-se em regra ≥+3 DP; alguns doentes têm PC normal ao nascer e desenvolvem macrocefalia progressiva no primeiro ano [1]. Mais de 90% dos afetados têm megalencefalia congénita de natureza progressiva, por vezes detetada na ecografia pré-natal com ou sem ventriculomegalia e com corpo caloso espesso [1]. Numa revisão de 65 crianças com MCAP, 37 (56%) tinham ventriculomegalia, de ligeira a hidrocefalia franca, e 15 tinham ectopia das amígdalas cerebelosas, com ou sem herniação [1, 53]. Mais de metade das crianças afetadas faz derivação ventricular ou ventriculostomia endoscópica do terceiro ventrículo, em regra no primeiro ano, e após a derivação o crescimento cefálico continua acelerado, o que confirma a natureza primária da megalencefalia [1]. A ectopia amigdalina, ao contrário da ventriculomegalia, raramente é congénita, associa-se ao crescimento cerebral rápido do lactente e regrediu espontaneamente em dois doentes por crescimento craniano acelerado; a siringomielia é comum [1, 30]. A polimicrogiria, presente em mais de 50% das crianças, é sobretudo perisilviana bilateral e associa-se a epilepsia, disfunção oromotora (alimentação, deglutição e linguagem expressiva), atraso e alterações do tónus [1, 3].

A maioria das crianças com MCAP tem algum grau de DI, em regra ligeira a moderada e com progressão contínua mais lenta; menos de 10% têm incapacidade grave, sem regressão [1, 30]. Em 21 crianças, seis tinham traços autistas ou diagnóstico de perturbação do espetro do autismo (PEA) [1]. As crianças mais novas com polimicrogiria frontal são hipotónicas e podem ter problemas pseudobulbares; as mais velhas desenvolvem muitas vezes espasticidade [1]. A displasia do tecido conjuntivo causa hipermobilidade articular, hiperelasticidade, pele laxa e aveludada e tecido subcutâneo espesso [1, 30]. Foram descritos defeitos cardíacos estruturais (comunicação interauricular e interventricular), anomalias dos grandes vasos e arritmias [1, 30]. A MPPH distingue-se da MCAP pela ausência de malformações capilares da face e de cutis marmorata, de sindactilia cutânea, de displasia do tecido conjuntivo e de supercrescimento focal [2, 46]. A megalencefalia, as recomendações do protocolo nacional francês (PNDS) da MCAP e o diferencial com as restantes macrocefalias monogénicas entram na abordagem desta entidade.

3.3.3. Outras formas sindrómicas

Na FAO, o supercrescimento fibroadiposo é segmentar e progressivo, e o supercrescimento esquelético mantém a arquitetura óssea, ao contrário do que sucede na síndrome de Proteus [1, 37]. A HHML é estática ou ligeiramente progressiva e foi por vezes confundida com a síndrome de Proteus [34]. A lipomatose infiltrante facial tem variante detetável em todos os tecidos estudados, com frações alélicas de 1,5–53% [3, 54]. As malformações linfáticas podem integrar anomalias linfáticas complicadas, em especial a anomalia linfática generalizada, de evolução agressiva e prognóstico desfavorável quando junto a estruturas vitais da cabeça e do pescoço [1, 55]. Numa série de malformações linfáticas isoladas, a variante foi detetada em 79% dos casos, com frações alélicas de 0,1–13% [3].

3.4. Síndrome de Klippel-Trenaunay

O KTS caracteriza-se por hipertrofia congénita ou da primeira infância de um membro, com malformações de baixo fluxo capilares, venosas e linfáticas em qualquer área, mais nas pernas, nádegas, abdómen e tronco inferior, com predomínio unilateral mas bilateralidade não rara [25]. O membro inferior é atingido em cerca de 95% dos casos e o superior em 5%; o livro de referência indica bilateralidade em 15%, percentagens que não são mutuamente exclusivas [25]. A anomalia venosa característica é a veia marginal lateral, uma veia embrionária persistente que começa como plexo venoso no dorso e face lateral do pé e se estende em sentido proximal [25, 56]. O PNDS descreve o trajeto típico deste sistema venoso marginal: nasce no dorso do pé, sobe pela face lateral da perna e pela face externa ou posteroexterna da coxa e drena em regra nas veias femorais ou ilíacas, por vezes na ilíaca interna; coexiste com um sistema venoso profundo que pode ser hipoplásico ou hipertrófico e, por não ter válvulas, tem fluxo muito lento ou estagnante [23]. O membro afetado não tem sinais de hiperfluxo e a temperatura é normal ou apenas ligeiramente aumentada quando a estase é marcada, dado que ajuda a separar o KTS da síndrome de Parkes Weber [23]. Segundo o protocolo, que não indica o denominador, a trombose venosa superficial ou profunda, com potencial embólico, atinge cerca de 10% dos doentes, sobretudo na gravidez, após cirurgia ou após procedimento vascular; os episódios de dor aguda por flebólitos nas malformações venosas cavitárias são frequentes e respondem melhor a anti-inflamatórios ou a heparina durante alguns dias do que a analgésicos, e podem ocorrer flebalgias por inflamação da parede venosa [23]. A ectasia da veia poplítea alta é frequente no KTS e raramente dá sintomas [23].

Na coorte da Mayo Clinic (252 doentes, 136 mulheres e 116 homens, 1956–1995), havia malformação capilar em 98%, varicosidades ou malformações venosas em 72% e hipertrofia do membro em 67%; 63% tinham a tríade completa e 37% duas das três componentes, e 72% tinham veias atípicas (veia lateral ou veia ciática persistente) [27]. Estas percentagens coincidem com as do capítulo brasileiro sobre a doença, que acrescenta que a malformação capilar é tendencialmente a primeira manifestação, que 75% dos doentes iniciam as manifestações antes dos 10 anos, que a discrepância de comprimento dos membros inferiores varia entre 1 e 12 cm e se agrava com a idade, e que a hemorragia digestiva baixa ocorre em 1–12% [43]. A série da Mayo Clinic é anterior à genética molecular e inclui provavelmente casos que hoje seriam reclassificados, uma vez que o KTS não é um diagnóstico genomicamente uniforme: muitos casos graves têm variante PIK3CA, outros com variantes GNAQ ou GNA11 enquadram-se melhor na DCMO, e os que têm anomalias de fluxo mais alto enquadram-se na síndrome de Parkes Weber [26, 27]. O PNDS reconhece igualmente que nem todos os casos de KTS têm variante PIK3CA, recomenda a mesma gestão com ou sem variante identificada e propõe a inclusão dos casos negativos em programas de investigação [23].

A frequência da veia marginal lateral depende da população e do método. Numa coorte holandesa de 70 doentes estudados por eco-Doppler, estava presente em 12 (17,1%), e os autores propuseram usar apenas os termos «veia marginal lateral persistente» e «veia ciática persistente», com o estado do sistema venoso profundo [56]. Numa série chinesa de 58 doentes (63 membros inferiores, 2020–2022), a veia marginal lateral estava presente em 60 membros (95,2%), com diâmetro médio de 5,23 mm, e havia anomalias venosas profundas em 25 (39,7%); o diâmetro da veia correlacionava-se com a gravidade clínica venosa (tau 0,338; p<0,001) e a malformação linfática associava-se a maior gravidade [57]. As diferenças refletem critérios de inclusão e técnicas distintos.

Na coorte brasileira da Santa Casa de São Paulo (58 doentes, abril de 2007 a outubro de 2008, idade média de 12,8 anos), rotulada pelos autores como «Klippel-Trénaunay-Weber», a mancha vinho do Porto estava presente em 93,1%, a hipertrofia óssea ou de partes moles em 86,2% e as alterações venosas em 72,4% (varizes em 56,8%); a discrepância dos membros inferiores existia em 77,5% (3–30 mm; média 11,5 mm), era superior a 25 mm em 10% e não exigiu cirurgia ortopédica em nenhum caso; havia dor em 68% (80% destes por estase venosa), edema em 53%, úlceras de estase em três doentes e fístulas arteriovenosas em 4 de 47 estudados por imagem [58]. A inclusão de fístulas arteriovenosas e a designação usada indicam que a série mistura KTS e síndrome de Parkes Weber, separação que a ISSVA exige [26].

As complicações do KTS incluem tromboflebite, úlceras e infeções cutâneas, linfedema, hemorragia de malformações viscerais (reto, bexiga, varizes esofágicas), coagulopatia intravascular localizada e tromboembolismo [25, 43]. Numa coorte holandesa (48 de 68 doentes, idade mediana de 43 anos), 17% (IC 95% 8,7–30%) tinham tido trombose venosa profunda (TVP) ou tromboembolismo pulmonar (TEP), 48% trombose venosa superficial, 23% cintigrafia de perfusão anómala e 4,2% TEP crónico, sem hipertensão pulmonar tromboembólica crónica [59]. A qualidade de vida (SF-36 e Skindex-29) de 78 doentes holandeses com KTS era inferior à da população geral em todas as escalas exceto saúde mental e papel emocional, e inferior à de outras doenças crónicas na função física e na dor [60]. O Orphanet mantém uma entrada para o KTS inverso (ORPHA:329324), e o consenso italiano descreve, entre as manifestações relacionadas com PIK3CA, o hipodesenvolvimento segmentar, com hipoplasia de um membro associada a sinais cutâneos e a malformações linfáticas ou venosas [5, 9].

3.5. Manifestações por sistema

3.5.1. Sistema nervoso central

O grau de DI parece relacionar-se sobretudo com a presença e a gravidade das convulsões, da displasia cortical e da hidrocefalia, e os atrasos motores grossos são multifatoriais (megalencefalia, malformações corticais, hipotonia, assimetria ou supercrescimento dos membros, displasia do tecido conjuntivo) [1]. A epilepsia ocorre em cerca de 30–40% dos indivíduos com variantes PIK3CA, com crises focais e tónico-clónicas, entre outras; o tipo, a gravidade, a idade de início e as alterações eletroencefalográficas dependem da distribuição tecidual da variante e das malformações corticais [1]. O consenso internacional indica que a incidência exata é desconhecida e que atinge até 50% das crianças com malformações corticais bilaterais, dado não específico do PROS [3]. Numa série de 21 doentes com megalencefalia e atraso ou PEA, o quociente de desenvolvimento foi inferior nos que tinham variante na via PI3K-AKT-mTOR (62,8 contra 76,1; p=0,021) [3].

A ectopia amigdalina manifesta-se no lactente por irritabilidade, sialorreia, dificuldade em deglutir e problemas respiratórios, sobretudo apneia central, e na criança por dor cervical, cefaleia, fraqueza motora, alterações sensitivas, problemas visuais, disfagia e alterações do comportamento [1]. A malformação de Chiari e a siringo-hidromielia podem progredir em 2–3 anos e envolver toda a medula [3]. A RM cerebral pode mostrar, além da megalencefalia, polimicrogiria perisilviana e insular, displasia cortical, corpo caloso espesso, cavum do septo pelúcido ou de Verga, hipersinal da substância branca em T2, seios venosos durais dilatados e espaços perivasculares proeminentes [30]. Foram descritas hipoplasia hipofisária e interrupção da haste hipofisária [5]. No CLOVES, a extensão lipomatosa para os espaços paravertebrais e intrarraquidianos pode comprimir a medula, o saco dural e as raízes; o PNDS acrescenta o risco de medula presa baixa e de defeitos do tubo neural e descreve formas de transição entre CLOVES e MCAP, com macrocefalia e malformações cerebrais (polimicrogiria, displasia cortical, hemimegalencefalia, ventriculomegalia, malformação de Chiari tipo 1, displasia do corpo caloso) que podem causar DI e epilepsia [23].

3.5.2. Malformações vasculares, coagulopatia e trombose

As malformações vasculares são capilares, venosas e, menos vezes, arteriais ou mistas; as de baixo fluxo (linfáticas e venosas) sobrepõem-se ao supercrescimento truncal ou dos membros, e muitas só são identificadas por angio-RM ou venografia-RM [1]. Numa coorte estavam presentes em 59% dos doentes [3, 61]. As malformações capilares cutâneas surgem na linha média da face (nevus simplex persistente) ou de forma generalizada, com aspeto reticulado; as malformações venosas, incluindo aneurismas venosos, podem crescer e causar hemorragia, dor e desfiguração; as malformações de alto fluxo (arteriovenosas) ocorrem sobretudo nas regiões espinhais e paravertebrais [1].

O risco de TVP e TEP está aumentado, sobretudo nas malformações combinadas capilar-linfático-venosas, e cresce após cirurgia ou escleroterapia; contribuem a estase crónica, a imobilidade, a desidratação, a diminuição das proteínas anticoagulantes e o efeito da variante no endotélio [1, 62]. O consenso internacional cita frequências de TVP de 17% e de TEP de 14–22%, com 64% dos eventos após cirurgia ou escleroterapia, e trombose venosa e estase dos seios durais na MCAP [3]. A coagulopatia intravascular localizada (LIC) é uma coagulopatia de consumo crónica das malformações de baixo fluxo extensas, com D-dímeros elevados e fibrinogénio baixo; a ISSVA define-a como entidade diferente do fenómeno de Kasabach-Merritt, que consiste em trombocitopenia grave e hipofibrinogenemia por captação de plaquetas em lactentes com hemangioendotelioma kaposiforme ou angioma em tufo [26]. O GeneReviews e algumas descrições antigas referem «hemangiomas» e risco de síndrome de Kasabach-Merritt no fenótipo KTS; na terminologia atual, o quadro hematológico das malformações venosas do KTS corresponde a LIC [1, 26]. Segundo o PNDS, a LIC crónica, atribuída à estase sanguínea nas malformações e/ou a uma endoteliopatia por hiperatividade da via mTOR, cursa com D-dímeros acima de 500 ng/mL em cerca de metade dos doentes; nas malformações extensas, a ativação da coagulação pode consumir fibrinogénio e, em menor grau, plaquetas, num quadro semelhante ao da coagulação intravascular disseminada (CID) [23]. O mesmo protocolo considera as TVP raras e admite o rastreio sistemático da coagulopatia (plaquetas, fibrinogénio, D-dímeros) nas formas vasculares extensas, embora a idade de realização e o benefício na prevenção tromboembólica não tenham sido avaliados [23].

3.5.3. Sistema linfático, infeção e outras complicações locais

As malformações linfáticas internas ou externas causam tumefação, dor e, por vezes, hemorragia local após traumatismo; as vesículas cutâneas com exsudação linfática são porta de entrada de infeções [1, 34]. A celulite recorrente e o linfedema estão entre as complicações vasculares descritas [5]. Os derrames pleurais ocorrem sobretudo durante ou após pneumonia [3]. O PNDS distingue as malformações linfáticas macroquísticas das microquísticas, estas mais sujeitas a surtos inflamatórios recorrentes; os surtos autoinflamatórios assépticos, ligados à hiperatividade da via PIK3CA-AKT-mTOR, são muito mais frequentes do que as infeções e não devem ser confundidos com elas [23]. A hemorragia intraquística de uma malformação macroquística causa dor aguda e conduz muitas vezes à involução secundária do quisto [23].

3.5.4. Sistema musculoesquelético

As mãos são largas, em pá, com dedos afastados ou desvio cubital e supercrescimento de um ou mais dedos; os pés têm supercrescimento com sandal gap amplo, dedos bulbosos, massas lipomatosas dorsais e plantares e antepé largo [1]. Os defeitos de padrão incluem polidactilia pós-axial, pré-axial ou central e sindactilia cutânea dos dedos dos pés (padrões 2-3, 2-4 e 2-5) e, por vezes, das mãos [1]. Ocorrem luxação dos joelhos, dismetria dos membros inferiores, condromalácia, escoliose, anomalias vertebrais, espinha bífida e anomalias do pectus, estas sobretudo no CLOVES [1, 5]. O PNDS acrescenta o pé boto varo equino, a displasia da anca, as sindactilias em bloco e a divergência dos dedos, e refere como ocasionais o pectus excavatum e a polidactilia pós-axial; a escoliose progressiva, de gravidade variável, é a anomalia esquelética mais comum, e o excesso de crescimento ósseo pode causar dismetria importante dos membros inferiores, com cirurgias repetidas [23].

3.5.5. Rim e sistema geniturinário

As malformações renais são frequentes, sobretudo no CLOVES; a FAO associa-se a quistos testiculares ou do epidídimo e a hidrocelo; foram descritas criptorquidia e hipogonadismo central nos doentes com envolvimento cerebral [1, 3]. A hidronefrose, o hidroureter, a incontinência urinária e a hematúria constam das características funcionais que justificam testar o PIK3CA [2]. O PNDS menciona ainda litíase renal, hematúria (por vezes por lesões venosas vesicais) e lesões esplénicas, e nota que algumas anomalias viscerais resultam da infiltração lipomatosa ou de malformações linfáticas ou venosas profundas [23].

3.5.6. Pele

Os achados cutâneos incluem nevos epidérmicos queratinocíticos lineares, que podem seguir dermátomos ou linhas de Blaschko, queratoses seborreicas, dermatose liquenoide benigna, manchas café-com-leite, máculas hipopigmentadas, hiperpigmentação em mosaico, nevos melanocíticos dérmicos, acrocórdones e, na MCAP, cutis marmorata e pele laxa [1, 5].

3.5.7. Sistema endócrino

Os problemas endócrinos afetam uma minoria e só foram descritos em doentes com envolvimento cerebral: hipoglicemia, sobretudo hipoinsulinémica e hipocetótica, défice de GH (numa minoria significativa dos doentes com MCAP), hipotiroidismo central, hipoadrenalismo central e hipogonadismo central [1, 3]. A hipoglicemia é uma fenocópia clínica do hiperinsulinismo congénito, mas a insulina plasmática durante a hipoglicemia é indetetável, os corpos cetónicos e os ácidos gordos estão suprimidos e o glicogénio hepático está preservado, o que explica a resposta glicémica ao glucagom; alguns doentes têm insulina detetável [3, 63]. É diagnosticada sobretudo no período neonatal, mas pode surgir mais tarde (primeiro episódio aos 6 anos num rapaz com MCAP) e pode melhorar com a idade [1, 3].

3.5.8. Tumores

Os tumores benignos mais comuns são vasculares e lipomatosos (lipomas, por vezes múltiplos e estáveis); foram descritos meningiomas em duas crianças com MCAP (21 meses e 5 anos), neurofibromas espinhais e de nervos major, cistadenomas do ovário e miomas uterinos [1, 3]. A frequência de tumor de Wilms foi estimada em 1,4–3,3%; num conjunto de 12 doentes com tumor de Wilms ou nefroblastomatose (8 com CLOVES, 2 com MCAP e 2 com KTS), a idade média ao diagnóstico foi de 27,4 meses (mediana 18; intervalo 9–119), 7 tinham tumor de Wilms, 4 lesões indeterminadas entre Wilms e nefroblastomatose e 1 nefroblastomatose, e 6 tinham variantes de ponto quente [1]. Na série de Boston de 122 doentes com CLOVES (1998–2016), houve 4 tumores de Wilms (3,3%), todos diagnosticados até aos 2 anos, contra cerca de 1 por 10 000 na população [64]. Numa série de 89 doentes com DCMO (67), M-CM (17) ou fenótipo indeterminado (5), não houve nenhum caso, com a limitação de alguns doentes terem menos de 8 anos no último seguimento [65]. No KTS, nenhum de 115 doentes institucionais teve tumor de Wilms, a literatura continha 1 caso em 1363 doentes e o National Wilms Tumor Study Group não registava nenhum KTS em 8614 doentes com Wilms [66].

A coorte de Dijon (267 doentes com PROS) registou 6 cancros (2,2%), com probabilidade cumulativa de 5,6% aos 45 anos (IC 95% 1,35–21,8%); juntando literatura e coorte, havia 6 tumores de Wilms ou restos nefrogénicos (0,12%) e 4 outros cancros em 483 doentes com variante comprovada, sobretudo com p.His1047Leu ou p.His1047Arg [67]. Foram descritos casos isolados de leucemia, schwannoma vestibular, retinoblastoma, meningioma e angioendotelioma papilar intralinfático, e o hemangioendotelioma kaposiforme surge entre os tumores localmente invasivos, sem dados suficientes para estabelecer associação causal [1, 5]. A elevação de ADN livre urinário com variante PIK3CA correlacionou-se com nefroblastomatose ou Wilms (p<0,05), e os alelos PIK3CA foram detetados na urina de 6 de 17 doentes com CLOVES (35%) e de nenhum de 24 com KTS [3].

3.6. História natural e doença tratada

A primeira avaliação radiológica da história natural incluiu 30 doentes de Lyon e Paris (de 67 rastreados, 2008–2021), com variante confirmada e pelo menos duas RM com intervalo ≥2 meses, sem cirurgia, radiologia de intervenção nem terapêutica dirigida; 43,3% eram crianças e a idade mediana na primeira RM era de 19 anos (intervalo interquartil 5–34) [68]. Num seguimento mediano de 75,7 meses (2,1–160,3), 25 doentes (83,3%) tiveram doença progressiva segundo os critérios RECIST, com aumento mediano de 36,6% (2,6–230,7%) e taxa anualizada mediana de 7,2% por ano (0,6–40,1%), e a progressão foi frequente na idade adulta [68]. O grupo de peritos consultado pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) indicou que não se espera regressão espontânea e que as lesões tendem a progredir sem intervenção, e o CHMP notou a falta de dados de história natural anteriores ao tratamento [21]. Estes dados de doentes sem tratamento são o termo de comparação para interpretar os estudos de braço único da secção 7; os resultados de doentes tratados com cirurgia, sirolímus ou alpelisib descrevem-se nessa secção.

O KTS típico evolui de forma relativamente favorável sem tratamento ou apenas com compressão elástica; o crescimento desproporcionado pode exigir epifisiodese ou remoção de falange, e a cirurgia de grande porte é rara [25, 27]. O envolvimento neurológico significativo (DMEG, HMEG) associa-se a prognóstico desfavorável [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O PROS deve ser considerado perante supercrescimento de qualquer tecido (cérebro, tecido adiposo, vasos, músculo, osso, nervo), malformações vasculares capilares, venosas, arteriovenosas ou mistas, malformações linfáticas, nevos epidérmicos ou máculas hiperpigmentadas, anomalias digitais únicas ou múltiplas das mãos ou dos pés (macrodactilia, sindactilia, polidactilia, sandal gap), malformações renais e tumores benignos, ou perante RM cerebral com supercrescimento focal com ou sem displasia cortical (HMEG, displasia cortical focal, DMEG) [1]. A história familiar é em regra negativa (casos isolados) [1]. O workshop do NIH definiu como indicação para testar o PIK3CA a presença de pelo menos uma das seguintes características: espetro congénito ou característica isolada congénita dos critérios de diagnóstico; malformação vascular combinada (malformação capilar, linfática ou venosa extensa); supercrescimento musculoesquelético congénito; defeito de padrão (polidactilia, sandal gap, sindactilia, mãos largas em pá com desvio cubital, supercrescimento simétrico de dedos sem padrão nervoso, laxidão ligamentar, palmas e plantas sulcadas, pés supercrescidos com dedos bulbosos e massas lipomatosas, antepé largo, luxação dos joelhos, discrepância de membros, condromalácia rotuliana); anomalia congénita do sistema nervoso central (polimicrogiria, megalencefalia, hidrocefalia, Chiari, siringe); nevo epidérmico congénito; pele mole e «pastosa» congénita ou hipermobilidade; com ou sem características funcionais como hidronefrose, incontinência urinária, hematúria, obstipação, hemorragia digestiva, epilepsia, DI, autismo ou hipoglicemia [2].

O exame de uma criança com assimetria deve medir comprimentos e perímetros com referências ósseas fixas. Alguma assimetria é comum na população, mas uma diferença superior a 1 cm no comprimento de um membro, com diferença mensurável de perímetro, deve considerar-se anormal [69]. O membro superior mede-se do acrómio à ponta do dedo médio com os braços pendentes; o inferior, do grande trocânter ao chão em pé ou ao maléolo lateral no lactente; os perímetros medem-se no maior diâmetro ou a partir de um ponto ósseo fixo (por exemplo, 10 cm abaixo do bordo inferior da rótula) [69]. Nem sempre é claro qual o lado normal: a hemi-hipertrofia é mais comum numa criança com desenvolvimento normal ou grande, e a hemi-hipoplasia sugere mosaicismo cromossómico [69]. O exame procura manchas café-com-leite, pigmentação em mosaico, marcas vasculares, nevos epidérmicos e de tecido conjuntivo (estes sugerem síndrome de Proteus, sobretudo nas plantas), malformações linfáticas, lipomas, assimetria da língua, sinais de síndrome de Beckwith-Wiedemann, sindactilia e macrodactilia [44, 69]. Na macrocefalia, a combinação de assimetria dos membros, sindactilia e malformação capilar do filtro orienta para M-CM, e o PC dos pais ajustado à estatura ajuda a excluir macrocefalia familiar [46].

4.2. Reconhecimento por idade

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de urgência são os seguintes: sinais de hipertensão intracraniana ou de disfunção de derivação ventricular; sinais de compressão do tronco cerebral ou da medula (apneia, disfagia, dor cervical, fraqueza dos membros, regressão), sobretudo na MCAP e no CLOVES com extensão intrarraquidiana; estado de mal epilético; hipoglicemia com irritabilidade episódica, hipotonia, perda de consciência ou convulsões; dor torácica, dispneia ou edema assimétrico súbito, que sugerem TEP ou TVP, em especial após cirurgia, escleroterapia ou imobilização; febre com celulite sobre malformação linfática, que pode evoluir para choque séptico; hemorragia de malformação visceral; dificuldade respiratória com derrame pleural [1, 3, 47]. A regressão do desenvolvimento obriga a excluir causas tratáveis (disfunção de derivação, medula presa, agravamento de Chiari, siringe ou hidrocefalia) [3].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para o PROS. A deteção de hipoglicemia neonatal faz-se pelos critérios gerais de rastreio da glicemia no recém-nascido, que incluem a macrossomia, a malformação e a história familiar de causa genética de hipoglicemia [45].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos de diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se num doente com achados sugestivos e variante patogénica ativadora do PIK3CA em mosaico ou, raramente, constitucional [1]. Os critérios do workshop do NIH de 2015, que o consenso internacional de 2022 adota, exigem as condições obrigatórias e as características do grupo A ou do grupo B [2, 3].

Fonte: [2]. Todos os doentes descritos até 2015 eram esporádicos e em mosaico; a progressão é frequente mas não obrigatória, e o grupo B exige início congénito ou precoce [2]. Após a confirmação molecular, o consenso de 2022 distribui os doentes pelos grupos de gestão MCAP e PROS não-MCAP descritos na secção 1.3 [3]. O PNDS francês adota os mesmos critérios para o CLOVES e o KTS, exige que o supercrescimento seja segmentar e não generalizado e admite um diagnóstico de presunção quando a variante não é identificada; observa que as queratoses seborreicas e liquenoides benignas, incluídas nos critérios por poderem ter variantes PIK3CA, não são manifestações clássicas do PROS, e antecipa a inclusão futura de sinais frequentes como a sindactilia e o sandal gap [23].

5.2. Diagnóstico clínico do KTS

O KTS diagnostica-se clinicamente pela combinação de malformação capilar e malformação venosa, com ou sem malformação linfática, e supercrescimento de um membro [26]. A regra clássica de pelo menos duas das três componentes (malformação capilar, varizes ou malformação venosa, hipertrofia) baseia-se em séries pré-moleculares, nas quais 63% tinham as três [27, 43]. Um grupo holandês propôs critérios restritivos, segundo os quais o crescimento do membro pode estar aumentado ou diminuído, podem existir pequenas fístulas arteriovenosas e as varizes não são obrigatórias [70]. A ISSVA separa o KTS da síndrome de Parkes Weber, caracterizada por shunts arteriovenosos, e da DCMO, de supercrescimento ligeiro e proporcionado [26]. A RM é a técnica não invasiva de eleição para caracterizar as malformações, e o eco-Doppler avalia a veia marginal lateral e a integridade do sistema venoso profundo [3, 25, 56].

5.3. Teste molecular: amostra

A maioria das variantes é pós-zigótica e não está presente no sangue, pelo que se privilegia ADN de tecido clinicamente afetado: biópsia cutânea fresca sobre a área afetada (idealmente com malformação vascular em região de supercrescimento), peça de excisão cirúrgica do tecido supercrescido ou tecido não cultivado [1, 3]. As recomendações do grupo VASCA da VASCERN indicam pelo menos 4 mm de tecido afetado, obtido em cirurgia de redução ou por biópsia cutânea com vasculatura anómala, fresco, congelado ou fixado em formol e incluído em parafina (FFPE), com estudo histológico para confirmar a representatividade e dissecção da epiderme para enriquecer a amostra [20]. O ADN deve extrair-se sem cultura, porque a cultura de fibroblastos pode selecionar a favor ou contra o clone mutado; o tecido FFPE é utilizável com menor rendimento e risco de contaminação no micrótomo [2, 3, 5]. Antes de qualquer cirurgia, o doente deve ser referenciado à genética e o tecido deve ser guardado para teste [5]. O PNDS dá preferência à biópsia de uma lesão cutânea identificada como patológica; sem lesão cutânea, propõe biópsia cutânea numa zona hipertrófica ou biópsia ecoguiada de uma lesão profunda, mais vezes vascular, aproveita as resseções cirúrgicas e admite repetir a colheita noutro tecido se o fenótipo for muito sugestivo e o primeiro resultado negativo [23].

O sangue não é recomendado como amostra de rotina [1, 20]. A MCAP é a exceção: as variantes são por vezes detetáveis no sangue ou na saliva, com rendimento inferior ao da pele, e o consenso internacional propõe uma abordagem em dois passos, com biópsia de tecido só se o sangue ou a saliva forem negativos (algumas famílias preferem começar pela biópsia) [3, 5]. Na MCAP, o ADN da saliva ou de fibroblastos cutâneos tem taxa de deteção superior à do sangue periférico; na HMEG, na displasia cortical focal e na DMEG, o tecido cerebral obtido em cirurgia de epilepsia tem taxa de deteção superior à dos tecidos periféricos [1]. No KTS, a confirmação da variante pode ser difícil, o tecido obtido em cirurgia oferece a melhor hipótese e a variante deve ser demonstrada se se ponderar um inibidor [3].

O ADN livre circulante (cfDNA) na urina, no plasma ou no líquido linfático é promissor, mas menos sensível: o PCR digital em gotículas (ddPCR) urinário limita-se a cerca de cinco pontos quentes, produz falsos negativos pela heterogeneidade alélica e frações de 0,001% de interpretação difícil, e não existe recomendação de uso diagnóstico [3, 20].

5.4. Teste molecular: técnicas e sensibilidade analítica

O GeneReviews recomenda a captura dirigida de toda a região codificante do PIK3CA, seguida de NGS de cobertura muito profunda, para detetar níveis muito baixos de mosaicismo em todo o gene; a análise dirigida de deleções e duplicações não é recomendada, porque todas as variantes do PROS são de ganho de função [1]. A indicação de que a sequenciação identifica 100% das variantes patogénicas refere-se à proporção de variantes conhecidas que o método é capaz de detetar, e não à sensibilidade clínica, que depende do tecido e do nível de mosaicismo [1]. As técnicas diferem em limite de deteção e em amplitude.

A sequenciação de exoma de profundidade padrão pode falhar variantes em mosaico, sobretudo em sangue, e a sequenciação de Sanger só serve quando a fração alélica é relativamente alta (cerca de 20%) [1]. A fração alélica (VAF) corresponde à proporção de leituras com a variante; a percentagem de células portadoras é aproximadamente o dobro da VAF, e uma variante heterozigótica constitucional tem VAF próxima de 0,5 [3]. Nos centros VASCERN, cerca de 15% (41 de 262) dos casos com variante PIK3CA patogénica tinham VAF inferior a 3%, e os laboratórios usam limiares mínimos de 1–3% [20]. As recomendações técnicas incluem identificadores moleculares únicos (UMI), polimorfismos comuns para detetar contaminação cruzada, validação de todas as variantes com VAF <5% por PCR digital ou segunda NGS, e PCR digital para variantes recorrentes [20]. A validação ortogonal é dispensável quando a variante surge em mais de um tecido; o consenso internacional indica Sanger para VAF ≥20%, pirossequenciação para ≥5% e ddPCR para ≤5%, e o consenso italiano Sanger para VAF ≥10% [3, 5]. O desenho dos ensaios tem de discriminar a sequência homóloga do cromossoma 22, por exemplo com PCR longa a montante [3].

O rastreio de pontos quentes por ddPCR ou ensaios comerciais oncológicos é uma primeira abordagem razoável na macrodactilia, no CLOVES e no KTS, mas deixa sem diagnóstico cerca de 30% dos doentes; por isso, o consenso italiano recomenda um painel que inclua, além do PIK3CA, AKT1, AKT2, AKT3, PTEN, CCND2, GNAQ, GNA11, MTOR, PIK3R1, PIK3R2, TSC1, TSC2, RPTOR, RICTOR, TEK, RASA1, HRAS, KRAS, NRAS, SOS1, ARAF, BRAF, MAP2K1, PTPN11 e CBL [1, 5]. A lista nuclear da VASCERN tem 24 genes e exige o PIK3CA completo como região mínima obrigatória [20]. A sequenciação de exoma ou de genoma, em amostra adequada, reserva-se para fenótipos atípicos [1].

5.5. Rendimento diagnóstico e limites

O rendimento é menor nas formas muito localizadas, como a macrodactilia isolada, e depende do tecido, da qualidade e do local da amostra, da técnica e da profundidade [3, 5]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico [1, 3]. Perante um negativo, o consenso internacional recomenda reavaliar a qualidade da amostra, o tecido, o limite de deteção e o diagnóstico clínico; não há evidência sobre o número de rebiópsias justificável [3]. No estudo de Melbourne, a sequência ddPCR, Sanger, exoma de alta profundidade e reanálise de exoma clínico aumentou o rendimento [51].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene e o transcrito com versão (NM_006218.4 para o PIK3CA), a variante em nomenclatura HGVS, a VAF, a cobertura, as regiões abaixo do limiar de qualidade, os genes analisados, o tecido estudado e as limitações, e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP adaptados a variantes somáticas em anomalias vasculares [20]. Uma VAF próxima de 50% em vários tecidos sugere variante constitucional e deve motivar teste germinativo e aconselhamento [3, 20]. As variantes devem ser partilhadas em bases públicas (ClinVar, LOVD) [20]. A classificação de variantes raras fora dos pontos quentes apoia-se na recorrência em PROS ou em cancro e em dados funcionais; as variantes raras foram agrupadas em fortes, intermédias e fracas segundo a atividade [2, 8]. A segregação familiar não tem utilidade numa doença em mosaico não transmitida, e as deleções ou duplicações do gene não são causa de PROS [6].

5.7. Avaliação inicial após o diagnóstico

Fontes: [1–3]. No CLOVES, a avaliação inclui estudos de coagulação perioperatórios e a histopatologia das lesões ressecadas [6].

O PNDS gradua a avaliação inicial pela extensão: nas formas limitadas, como a macrodactilia isolada, as explorações limitam-se ao segmento atingido [23]. A anamnese regista o incómodo funcional e estético, as cirurgias anteriores, a frequência de surtos inflamatórios e de infeções, a dor, as hemorragias, a perceção da imagem corporal e o impacto quotidiano; o exame inclui fotografias e medições para avaliar a evolução, e uma diferença de comprimento dos membros inferiores até 1,5 cm é considerada quase fisiológica [23]. O eco-Doppler é o exame de primeira linha perante lesão vascular, embora menos informativo e mais difícil de interpretar no lactente, e é completado por RM dirigida às zonas hipertróficas ou suspeitas (cervicofacial, torácica, abdominopélvica, membros), para detetar malformações profundas linfáticas, venosas, digestivas ou geniturinárias e caracterizar a extensão do supercrescimento [23]. O protocolo de RM sugerido identifica a gordura patológica em T1 e as malformações de fluxo lento em T2 com saturação de gordura, com sequências T1 e T2 com saturação de gordura em dois planos e, se necessário, T1 após contraste; acrescenta venografia por RM quando há ectasia do sistema venoso profundo e considera inúteis, na grande maioria dos casos, as sequências angiográficas arteriais, porque as lesões de alto fluxo são raras [23]. Na criança pequena, o momento da RM pondera-se em função da necessidade de anestesia geral e das consequências terapêuticas do resultado [23]. A RM medular procura medula presa ou defeito de encerramento do tubo neural perante fosseta sagrada, anomalia da prega glútea ou exame neurológico alterado, e no período neonatal pode usar-se a ecografia medular; as radiografias do membro, a radiomensuração dos membros inferiores (sobretudo antes da puberdade), as radiografias da coluna e as radiografias em carga na dismetria devem privilegiar sistemas de baixa irradiação, como o EOS, de aquisição biplanar simultânea [23]. O ecocardiograma e o eletrocardiograma basais procuram malformações cardiovasculares e perturbações do ritmo e permitem vigiar as pressões direitas nas malformações venosas com potencial embólico [23].

5.8. Diagnóstico bioquímico da hipoglicemia

A suspeita de hipoglicemia justifica uma prova de jejum hospitalar sob endocrinologia, com colheita de amostras críticas [3]. Os critérios gerais de hipoglicemia hiperinsulinémica são glicemia <2,5–3 mmol/L, insulina ≥1 µUI/mL e péptido C ≥0,2 ng/mL durante a hipoglicemia, corpos cetónicos e ácidos gordos não esterificados baixos, e aumento da glicemia >1,7 mmol/L (30 mg/dL) 30–40 minutos após 1 mg de glucagom; nas perturbações da sinalização da insulina, como o PROS, a insulina é baixa ou indetetável, com hipoglicemia hipocetótica e resposta ao glucagom [3, 45]. A hipoglicemia confirmada obriga a doseamento de GH e cortisol e a teste dinâmico do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal [3].

5.9. Diagnóstico pré-natal

O PROS entra no diferencial do supercrescimento fetal com megalencefalia, supercrescimento fibroadiposo, derrame pleural ou ascite [3]. Na MCAP, a ecografia pode mostrar sobrecrescimento fetal e macrocefalia progressiva sem hiperglicemia materna nem hiperinsulinismo fetal, ventriculomegalia, derrames pleurais, polihidrâmnio, hidrópsia, assimetria de membros e bossa frontal; a RM fetal descreveu polimicrogiria bilateral difusa e polissindactilia [1]. O teste molecular pré-natal em gravidez com suspeita ecográfica é possível, mas é limitado pelo mosaicismo, porque o tecido amostrado (vilosidades ou amniócitos) pode não conter a variante [1, 3]. No CLOVES e no KTS, o PNDS francês baseia a suspeita pré-natal numa hipertrofia tecidular segmentar, muitas vezes extensa, com lesões quísticas, malformação linfática extensa ou anomalias das extremidades; a macrocefalia sugere uma forma de transição com a MCAP, e o caso deve ser apresentado a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [23]. Se se procurar a variante no líquido amniótico, o protocolo recomenda analisar líquido não cultivado e cultivado, porque as variantes parecem detetar-se preferencialmente nas culturas, provavelmente pela vantagem clonal que conferem in vitro, ao contrário do que se recomenda para os tecidos pós-natais; um resultado negativo não exclui o diagnóstico [23]. Como estas formas raramente causam incapacidade neurológica, o prognóstico pré-natal baseia-se na importância da hipertrofia e na extensão das malformações vasculares na ecografia e na RM fetal, informação que orienta o aconselhamento, incluindo um eventual pedido de interrupção médica da gravidez [23].

5.10. Algoritmo prático

Perante supercrescimento segmentar congénito ou malformação vascular combinada, o percurso proposto pelas fontes consultadas é o seguinte: confirmar o início congénito ou precoce e o padrão em mosaico e excluir sinais que apontem para outro diagnóstico (nevo de tecido conjuntivo cerebriforme e início pós-natal na síndrome de Proteus; fístulas arteriovenosas na síndrome de Parkes Weber; macrocefalia com pigmentação genital e história familiar na síndrome do tumor hamartoma PTEN; macroglossia e onfalocelo na síndrome de Beckwith-Wiedemann) [1, 2]; obter tecido afetado não cultivado (sangue ou saliva primeiro apenas na MCAP) e pedir NGS profunda do PIK3CA completo ou painel com limiar de 1–5% [3, 20]; perante negativo, rever amostra, tecido e diagnóstico e ponderar segundo tecido, ddPCR dirigido ou exoma de alta profundidade [3, 51]; após confirmação, classificar como MCAP ou PROS não-MCAP e completar a avaliação sistémica da secção 5.7 [3]. Na hemi-hiperplasia isolada sem sinais de PROS, o estudo de 11p15 é recomendado para estratificar o rastreio do tumor de Wilms, segundo os critérios do espetro de Beckwith-Wiedemann [44].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [1, 6, 26, 34, 43, 44, 69, 71–73].

6.2. Síndrome de Proteus

A síndrome de Proteus foi descrita por Cohen e Hayden em 1979 e individualizada por Wiedemann em 1983, que lhe deu o nome do deus grego polimorfo [74]. Joseph Carey Merrick, o «homem elefante», é hoje considerado um provável caso [34]. É o diferencial principal do PROS sindrómico e distingue-se pela história natural: a maioria dos doentes tem manifestações modestas ou ausentes ao nascer, as primeiras manifestações surgem entre os 6 e os 18 meses, sobretudo nos pés e nas mãos, e a progressão é rápida e contínua na infância, com estabilização após a adolescência; menos de 5% apresentam HMEG pré-natal [34, 74]. Numa área afetada, o supercrescimento progride de forma típica (15% maior a 1 ano, 30% aos 3 anos, 100% aos 6 anos), e os ossos ficam distorcidos, com calcificação irregular, mesmo onde não há malformação vascular [34]. O nevo de tecido conjuntivo cerebriforme é quase patognomónico, raro no lactente, e surge nas plantas, nas mãos, nas asas do nariz, na orelha e junto aos pontos lacrimais; não deve confundir-se com o pregueamento plantar ou palmar proeminente de outras formas de supercrescimento, e nenhum doente com PROS da série do NIH o tinha [2, 34]. A predisposição para TVP e TEP é marcada e o TEP é a causa de morte mais comum; na coorte do NIH, a mortalidade projetada é de 25% antes dos 20–22 anos [34, 74]. O PNDS francês estima que a síndrome de Proteus seja cerca de 100 vezes mais rara do que o CLOVES e destaca três elementos de orientação: ausência de manifestações congénitas, aparecimento do nevo cerebriforme plantar e evolução rapidamente progressiva [23].

Os critérios de consenso de 2019 exigem três critérios gerais (distribuição em mosaico, ocorrência esporádica e curso progressivo) e uma pontuação ≥10 com variante AKT1 em mosaico ou ≥15 sem variante; com variante e pontuação entre 2 e 9 fala-se em espetro de supercrescimento relacionado com AKT1 [34, 75]. Os critérios negativos discriminam diretamente o PROS: o supercrescimento extracraniano pré-natal substancial e o supercrescimento «em balão» subtraem 5 pontos cada [34].

Fonte: [34]. Os critérios de Biesecker de 1999 (distribuição em mosaico, curso progressivo e ocorrência esporádica, com um critério A, dois B ou três C) foram substituídos por esta versão [69, 76]. A análise dirigida de AKT1 c.49G>A em biópsia cutânea do tecido afetado deteta a variante em cerca de 50% dos probandos; a variante foi identificada no sangue de apenas dois doentes, e a metodologia tem de detetar frações alélicas inferiores a 1% [34]. No PROS, os fármacos promotores do crescimento e os procoagulantes também são evitados, como na síndrome de Proteus [34].

6.3. Síndrome do tumor hamartoma PTEN e SOLAMEN

A síndrome do tumor hamartoma PTEN reúne a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba na infância e a síndrome de Cowden no adulto; o peso ao nascer é em regra >+2 DP, mas predomina a macrocefalia (PC acima do percentil 99,6), com PEA ou DI em alguns doentes, malformações vasculares, lipomas, máculas pigmentadas do pénis e lesões mucocutâneas, e no adulto risco aumentado de tumores da tiroide (sobretudo foliculares), mama e endométrio [44, 73]. A síndrome SOLAMEN (supercrescimento segmentar, lipomatose, malformação arteriovenosa e nevo epidérmico) resulta de variante germinativa PTEN com segunda variante somática em mosaico, e associa-se a risco de cancro e a cistadenoma do ovário, tumores mamários múltiplos, adenomas da tiroide, pápulas gengivais e bócio multinodular [1]. Artigos antigos descreveram variantes PTEN em doentes com «síndrome de Proteus», hoje considerados portadores de PHTS [73]. Segundo o PNDS, os tumores benignos do ovário, da mama e da tiroide da SOLAMEN mostram em regra inativação bialélica do PTEN, e a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba não tem habitualmente supercrescimento segmentar fora das zonas lipomatosas, o que a separa do CLOVES [23].

6.4. Síndrome de Parkes Weber e malformação capilar-malformação arteriovenosa

A síndrome de Parkes Weber associa malformação capilar cutânea com múltiplas microfístulas arteriovenosas subjacentes a hipertrofia de tecidos moles e esquelética do membro afetado, e continua a ser diagnosticada por engano como KTS [71]. No espetro RASA1, as malformações capilares são múltiplas, pequenas (1–2 cm), rosadas, redondas ou ovais, por vezes com halo branco e centro rosado, e 75,4% dos portadores têm malformações capilares e 44,9% malformações ou fístulas arteriovenosas; mais de 50% das MAV situam-se na face e/ou no cérebro, incluindo a malformação aneurismática da veia de Galeno no lactente, e as lesões de alto fluxo podem causar hemorragia, isquemia por roubo vascular e insuficiência cardíaca [71]. A imagem cerebral é recomendada para identificar macrofístulas tratáveis antes de sintomas [71]. As variantes RASA1 são sobretudo de truncagem (92%) ou deleções (8%), com haploinsuficiência e segundo evento somático na lesão; foram descritas em 68 famílias numa série de 2013 [71, 77, 78]. A ISSVA classifica a CM-AVM como autossómica dominante por RASA1 (CM-AVM1) ou EPHB4 (CM-AVM2) e coloca a síndrome de Parkes Weber entre as malformações capilares de baixa resistência, separada do KTS [26]. No KTS, um shunt arteriovenoso clinicamente significativo não é característico [25]. O PNDS sublinha que as malformações vasculares do PROS só muito raramente são de alto fluxo, ao passo que a síndrome de Parkes Weber e a CM-AVM resultam de variantes germinativas autossómicas dominantes do RASA1 ou do EPHB4, com fístulas arteriovenosas superficiais múltiplas ou profundas que podem atingir o cérebro e a medula [23].

6.5. Outros diferenciais

A MPPH partilha com a MCAP a megalencefalia, a polimicrogiria e a hidrocefalia, mas não tem malformação vascular nem sindactilia; resulta de variantes AKT3, PIK3R2 ou CCND2, mais vezes germinativas de novo, e partilha as recomendações de vigilância do sistema nervoso central [3, 46]. Perante polimicrogiria perisilviana, o painel deve incluir GPR56, AKT3, PIK3CA, PIK3R2, WDR62 e o estudo da deleção 22q11.2 [79]. A lipomatose encefalocraniocutânea, descrita por Haberland e Perou em 1970, distingue-se pelo nevo psiloliparus e pelos lipomas intracranianos; dois terços dos doentes têm inteligência normal, convulsões ocorrem em cerca de 50% e os achados não progridem, exceto quistos ósseos e tumores maxilares [72]. A hemi-hiperplasia isolada pode resultar de alterações de 11p15 em cerca de 20% dos casos, com tumores embrionários em 9 de 168 doentes (5,9%) e tumor de Wilms em 3% num estudo multicêntrico [69]. A angiolipomatose familiar e a síndrome de Proteus podem confundir-se com a NF1 [80]. Na assimetria facial da infância, a ECCL e a síndrome de Proteus entram no diferencial da FIL, a par da displasia da asa do esfenoide da NF1 [81]. Na classificação das displasias linfáticas primárias, o KTS e o CLOVES integram as formas sindrómicas da via PI3K-AKT-mTOR, ao lado da síndrome de Parkes Weber (RASA1), da síndrome de Hennekam e da doença de Milroy [82, 83].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados

Não existe tratamento curativo [1, 5]. Os cuidados devem ser coordenados num centro terciário por uma equipa multidisciplinar, em regra liderada por um pediatra com experiência em doenças genéticas raras, que inclua cirurgiões (plástico, ortopédico, vascular, neurocirurgião), radiologistas de intervenção, geneticistas, dermatologistas, patologistas e hematologista-oncologista [1, 5]. O consenso internacional de 2022 é a referência principal de gestão; o consenso italiano de 2023 acrescenta recomendações cirúrgicas, de reabilitação e de transição, e os documentos da VASCERN orientam o teste genético e a gestão das malformações venosas [3, 5, 20, 84]. Os temas sem consenso internacional são a cirurgia ortopédica e de redução, a cirurgia das anomalias vasculares e linfáticas, a hemorragia, a inflamação e infeção, a dor, a radiologia de intervenção e a fisioterapia [3]. O PNDS francês de 2020 organiza os cuidados do CLOVES e do KTS em centros de referência ou de competência com experiência em supercrescimento segmentar e anomalias vasculares complexas, com coordenação por um médico do centro, e fixa três princípios: as decisões terapêuticas tomam-se em reunião multidisciplinar especializada; a cirurgia de redução deixou de ser a opção obrigatória; e condutas inadequadas podem ter consequências graves, o que justifica consultas dedicadas [23]. O assistente social intervém desde o diagnóstico; o médico de família assegura o acesso à confirmação diagnóstica e a um plano de seguimento num centro próximo, verifica que o seguimento é feito por uma equipa habilitada e é o primeiro recurso perante complicações, em coordenação com a equipa de referência [23].

7.2. Tratamento de suporte por manifestação

A reabilitação deve começar cedo, com fisioterapia para amplitude e trofismo, ajudas ortopédicas antes e depois da cirurgia e treino de motricidade fina na macrodactilia [5]. A fisioterapia previne complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca); a hipertonia ou distonia pode tratar-se com baclofeno, tizanidina, toxina botulínica ou procedimentos ortopédicos [1]. A avaliação psicológica do doente e da família deve fazer-se logo após o diagnóstico, com sessões individuais na adolescência [5].

O PNDS propõe uma conduta escalonada perante a dor. O primeiro passo é distinguir surto inflamatório, infeção, trombose superficial ou profunda e hemorragia numa componente linfática macroquística, com ecografia e, se necessário, RM [23]. Nos surtos dolorosos por inflamação de componentes linfáticas microquísticas e na trombose superficial de uma ectasia venosa, indica um anti-inflamatório não esteroide (AINE) durante 3 a 5 dias, depois de excluída infeção subjacente; a HBPM pode aliviar a dor se o AINE falhar, e a dor crónica justifica pesquisar LIC (D-dímeros e fibrinogénio) para instituir HBPM prolongada se a LIC se confirmar, com o objetivo de limitar o consumo de fibrinogénio [23]. Os analgésicos escolhem-se pelo nível de dor, com apoio de uma consulta de dor quando se combinam fármacos ou se usam analgésicos de degrau 2 ou superior, e podem associar-se medidas não farmacológicas [23]. A hemorragia intraquística trata-se com analgésico, com ou sem AINE, e só raramente com punção evacuadora [23].

Nas infeções, a febre com suspeita de erisipela obriga a colher hemoculturas e a iniciar antibiótico; as infeções de malformações linfáticas tratam-se com antibiótico oral prolongado, de 14 a 21 dias, de preferência um betalactâmico, com macrólido ou pristinamicina em caso de alergia, e alguns doentes precisam de via intravenosa [23]. Nas infeções recorrentes pode propor-se profilaxia antibiótica prolongada com as mesmas classes, depois de as distinguir dos surtos autoinflamatórios recorrentes [23]. A anemia por perdas crónicas trata-se com ferro e, se grave, com transfusão [23].

O PNDS não indica doses. As doses de referência das fontes oficiais usadas como comparação, com a extrapolação assinalada, são as seguintes.

A recomendação da HAS de 2019 desaconselha AINE adjuvantes na dermo-hipodermite bacteriana, pelo que o AINE do PNDS se reserva aos surtos inflamatórios e às tromboses superficiais em que a infeção foi excluída [23, 85].

7.3. Malformações vasculares e linfáticas no PROS e no KTS

No KTS, a compressão elástica é indicada a todos os doentes, e a intervenção venosa superficial (stripping, safenectomia, escleroterapia, ablação) só se faz depois de confirmada a permeabilidade do sistema venoso profundo [3, 27, 58]. A veia marginal lateral, mais frequente no KTS, associa-se a hipertensão venosa e a tromboembolismo, e o seu tratamento justifica-se após confirmar a integridade do sistema venoso profundo [3]. Numa série retrospetiva de 44 crianças com KTS (idade média 12,5 anos, centro único), a ablação endovenosa por laser de 1940 nm das veias marginais sintomáticas teve sucesso técnico em todas, dor pós-procedimento em 90,9% e complicações cutâneas ligeiras em 95,5%, resolvidas em cerca de um mês, recanalização tardia em 4,5%, sem TVP nem TEP, e melhoria do índice de qualidade de vida venosa (828,4 para 1562,1; p<0,001); trata-se de um estudo de braço único sem controlo [88]. Os autores da coorte brasileira contraindicaram a cirurgia das fístulas pelos maus resultados [58]. A hemorragia digestiva baixa exige identificação do foco; os casos ligeiros tratam-se com dieta rica em fibras, hidratação e ferro, e as hemorragias recorrentes com repercussão hemodinâmica podem exigir cirurgia [43]. O PNDS indica compressão nas malformações vasculares dos membros, para melhorar a hemodinâmica venosa e os sintomas e, potencialmente, prevenir a trombose superficial: meias ou mangas por medida, de tricotagem circular ou plana, no mínimo de classe III, com pressões tanto maiores quanto maior o volume do membro, adaptadas à componente venosa ou linfática predominante e sobrepostas se necessário, com renovação mais frequente do que o habitual por causa da exsudação linfo-hemática [23]. As ligaduras multicamada tratam os distúrbios tróficos por hiperpressão venosa e os surtos edematosos não controlados pela ortótese, e a elevação e a mobilização do membro aconselham-se em viagens longas sentado [23]. A drenagem linfática manual só é útil no linfedema com sinal de godet, e não nas malformações linfáticas quísticas, em que a linfa não circula; as vesículas linfáticas cutâneas e mucosas exigem higiene reforçada e podem tratar-se por escleroterapia, laser de CO₂, cauterização ou excisão, para reduzir a exsudação e a infeção [23]. As malformações capilares podem atenuar-se com laser de corante pulsado a pedido estético, o laser Nd:YAG de pulso longo serve as malformações superficiais incómodas ou exsudativas, e a coagulação por laser trata as lesões venosas vesicais com hematúria [23].

Na escleroterapia das malformações linfáticas e venosas usam-se OK-432, doxiciclina, bleomicina, bleomicina A5, etanol e tetradecilsulfato de sódio, com complicações como fibrose e edema com efeito de massa; outras opções são o laser cutâneo e endovascular, a drenagem linfática manual, a compressão e a crioterapia [5]. O risco de TVP e TEP aumenta após cirurgia e escleroterapia, pelo que estes procedimentos exigem avaliação hematológica prévia (secção 7.4) [1, 3]. O protocolo nacional francês das malformações linfáticas quísticas (HAS, 2021), com os resultados da escleroterapia por agente, as doses de sirolímus e o esquema das agudizações inflamatórias, está tratado com a malformação linfática quística comum.

Na radiologia de intervenção, o PNDS reserva a escleroterapia percutânea para lesões venosas ou linfáticas focais com dor recorrente e propõe a obliteração percutânea das veias marginais por embolização ou por fotocoagulação com laser endovenoso; considera pouco eficiente a ablação endovascular por radiofrequência da veia marginal lateral e discutível a oclusão das grandes ectasias do sistema venoso profundo, sobretudo da veia poplítea supra-articular, porque estas raramente causam tromboembolismo e o gesto pode agravar alguns doentes [23].

Na cirurgia, o PNDS pondera as indicações, sobretudo as mais mutilantes, face às terapêuticas farmacológicas que podem evitá-las [23]. A redução de volume de malformações linfáticas volumosas com hipertrofia visa a mobilidade, a qualidade de vida, a estética ou evitar compressões que comprometam o desenvolvimento musculoesquelético; o doente deve ser informado do risco de recidiva local, da necessidade de várias intervenções e da cicatrização muitas vezes queloide e retrátil, e as reduções de volume e de comprimento dos pés devem começar de preferência antes da idade da marcha [23]. A redução da hipertrofia adiposa faz-se muitas vezes em vários tempos e é difícil nas palmas e plantas, pela proximidade de estruturas neurovasculares e tendinosas; a lipoaspiração é discutível, pela gordura densa e muito vascularizada e pelo risco de embolia gorda e de infeção [23]. As malformações venosas ou linfáticas inacessíveis à radiologia de intervenção tratam-se por laqueação das veias embrionárias persistentes, fleboextração ou flebectomias [23]. Nas extremidades, a epifisiodese planeia-se antes do fim do crescimento, pela idade óssea e pela dismetria a corrigir; a osteotomia de realinhamento, a resseção de um raio ou a amputação podem considerar-se no supercrescimento major com dor crónica e incapacidade, a redução do comprimento de raios digitais pode evitar a amputação e permitir o calçado, a correção do desvio do polegar favorece a pinça e o calçado, e a sindactilia e a polidactilia operam-se conforme a necessidade funcional [23]. A escoliose grave é operada após falha do colete, a assimetria maxilofacial com má oclusão é tratada por cirurgia plástica ou maxilofacial, e a massa vascular e adiposa perimedular com fraqueza, incontinência urinária ou obstipação grave justifica neurocirurgia, apesar do risco de recidiva por resseção habitualmente parcial [23]. Nas hérnias inguinais e na ectopia testicular, a possibilidade de malformação linfática com extensão retroperitoneal torna a cirurgia longa e exige dissecção cuidadosa junto ao cordão espermático; na hemorragia digestiva refratária podem propor-se colectomia parcial, mucosectomia anorretal ou laqueação de veias ectásicas [23]. A cicatrização pode ser de pior qualidade do que na população geral [23].

7.4. Trombose, coagulopatia e perioperatório

Todos os doentes com malformação venosa devem ter avaliação hematológica basal, com coagulação e D-dímeros, que servem de rastreio útil de TVP e TEP; não existe biomarcador específico do risco trombótico no PROS [1, 3]. O consenso internacional cita a recomendação do grupo de anomalias vasculares da American Society of Pediatric Hematology/Oncology (ASPHO): D-dímeros superiores a cinco vezes o normal devem ser corrigidos com heparina de baixo peso molecular (HBPM) em dose terapêutica durante pelo menos 2 semanas antes e depois de cirurgia ou escleroterapia; com D-dímeros mais baixos, sugere-se profilaxia como na síndrome de Proteus, com enoxaparina 0,5 mg/kg (o consenso não especifica a frequência; sem dose máxima definida na fonte), compressão pneumática sequencial até à deambulação e mobilização precoce; não há evidência que apoie a anticoagulação de rotina, e a TVP ou o TEP confirmados tratam-se segundo as normas do American College of Chest Physicians [3]. O percurso VASCERN para malformações venosas gradua a conduta: D-dímeros normais não exigem ação; D-dímeros altos com fibrinogénio normal justificam ponderar HBPM perante dor, antes de cirurgia, escleroterapia ou outros procedimentos, na gravidez ou com risco tromboembólico (ecocardiograma anómalo, sintomas pulmonares); D-dímeros altos com fibrinogénio baixo obrigam a discussão com hematologia (HBPM, fibrinogénio) [84]. O consenso italiano reserva a anticoagulação para situações de alto risco ou TVP prévia [5]. No CLOVES, o risco de hipercoagulabilidade pós-operatória é particular, e o GeneReviews indica anticoagulação para a trombose e plasma fresco congelado para a coagulopatia [1].

O PNDS francês detalha o perioperatório das malformações vasculares extensas, sobretudo venosas. O risco hemorrágico depende da coagulopatia, e não apenas da natureza venosa da malformação, e a HBPM tem duplo objetivo: prevenir a trombose e prevenir a hemorragia, controlando a CID desencadeada pela cirurgia [23]. Antes de qualquer procedimento, além do hemograma, do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial ativada, doseiam-se o fibrinogénio e os D-dímeros; a prevenção pós-operatória com HBPM durante 15 dias a 4 semanas prescreve-se em todos os casos e alarga-se aos períodos pré e peroperatório quando os D-dímeros estão aumentados [23]. A queda do fibrinogénio indicativa de CID leva a administrar concentrado de fibrinogénio no peroperatório e a ponderar HBPM se a hemorragia não for controlada por transfusão, fibrinogénio e outros hemostáticos, porque a HBPM trava a ativação da coagulação que consome fibrinogénio e plaquetas; a cirurgia exige parecer de hemostase e concentrados eritrocitários disponíveis no bloco, e a prevenção ajusta-se aos antecedentes trombóticos pessoais e familiares, às complicações hemorrágicas e à evolução dos parâmetros de hemostase [23]. Fora da cirurgia, a profilaxia prolongada com HBPM pode propor-se quando as tromboses causam surtos inflamatórios recorrentes com D-dímeros elevados e fibrinogénio baixo [23]. Para o PNDS, só as heparinas, e em particular as HBPM, são eficazes na LIC: os antagonistas da vitamina K e os antiagregantes não têm efeito, e a experiência com os anticoagulantes orais diretos é limitada, com menor correção das alterações biológicas da LIC; por isso não recomenda os anticoagulantes orais diretos na TVP, na trombose superficial ou no TEP, que trata com HBPM [23]. As doses de referência da enoxaparina constam da secção 7.2.

7.5. Sistema nervoso central

A decisão de derivação, ventriculostomia endoscópica ou descompressão da fossa posterior cabe a uma equipa com neurocirurgião pediátrico familiarizado com a doença; a ectopia amigdalina estável e assintomática tem conduta não cirúrgica, e a descompressão reserva-se para compressão do tronco ou siringomielia [3]. Os autores do GeneReviews observaram que, na MCAP, a hidrocefalia pode ser tratada com mais sucesso por ventriculostomia do terceiro ventrículo, observação pessoal sem estudo comparativo [1]. Na epilepsia, a cirurgia (hemisferectomia ou resseção focal) é ponderada quando há achados focais na imagem, no EEG ou na semiologia; a dieta cetogénica é uma opção com evidência de nível B [1, 3].

7.6. Endocrinopatias

Os pais devem ser alertados para os sinais de hipoglicemia (irritabilidade episódica, hipotonia, perda de consciência, convulsões) [3]. A hipoglicemia aguda trata-se com glicose intravenosa, bebidas açucaradas ou glucagom, e a prevenção com refeições frequentes, amido de milho ou amido modificado e, nos casos graves, alimentação entérica ou parentérica noturna; a monitorização contínua da glicose é útil quando há risco, mas alguns dispositivos são incompatíveis com a RM [1, 3]. Na hipoglicemia neonatal mediada por insulina, o consenso refere somatostatina ou diazóxido, e nas formas intratáveis dependentes de glicose intravenosa o uso exploratório de sirolímus e/ou inibidor do PIK3CA (evidência C) [3]. O hipotiroidismo central trata-se com levotiroxina monitorizada pela T4L e não pela TSH, e o défice adrenal com hidrocortisona [3]. O défice de GH pode justificar um ensaio de GH, que o GeneReviews e o consenso internacional sugerem adiar para depois dos 2 anos, para evitar o período principal de crescimento cerebral, com vigilância do crescimento linear e da trajetória do supercrescimento; foram descritos pelo menos quatro casos com resposta, e o risco de tumorigénese é teórico [1, 3, 89]. O PNDS descreve, em alguns doentes com CLOVES ou KTS, dificuldade em ganhar peso, com contraste entre zonas hipertróficas e hipotróficas sem explicação estabelecida, que pode justificar suporte nutricional e tende a melhorar com a idade e, por vezes, após a redução cirúrgica de grandes massas lipomatosas; as hipoglicemias são excecionais e limitam-se a formas graves de CLOVES [23]. A função tiroideia avalia-se perante aumento de peso, alterações do humor ou diminuição da atividade [23].

7.7. Alpelisib (Vijoice®)

7.7.1. Fundamento e primeiros dados

O alpelisib (BYL719) é um inibidor seletivo da PI3Kα. Em 2018, Venot e colaboradores mostraram, num modelo murino pós-natal de PROS/CLOVES, que o fármaco prevenia e melhorava a disfunção de órgãos, e trataram depois 19 doentes com PROS em uso compassivo: todos tiveram melhoria sintomática, tumores vasculares antes intratáveis diminuíram, a insuficiência cardíaca congestiva melhorou, a hemi-hipertrofia reduziu e a escoliose atenuou, sem efeitos adversos substanciais [90]. A série é observacional e sem grupo de controlo. O mesmo princípio ativo está autorizado em oncologia como Piqray®, em associação com fulvestrant, no cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos, HER2-negativo e com variante PIK3CA, com doses e rótulo diferentes; as duas marcas não são substituíveis [6, 19, 91].

7.7.2. Indicação, apresentações e posologia

Nos Estados Unidos, a Vijoice® está indicada em doentes adultos e pediátricos com 2 ou mais anos com manifestações graves de PROS que requerem terapêutica sistémica, ao abrigo de aprovação acelerada baseada na taxa e na duração da resposta; a manutenção da indicação pode depender da verificação do benefício clínico em ensaios confirmatórios [18]. Na União Europeia, a indicação abrange doentes com 2 ou mais anos com manifestações graves ou potencialmente fatais de PROS que requerem terapêutica sistémica, e o tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na gestão do PROS [19]. Nenhuma das indicações exige um diagnóstico de companhia, mas a demonstração da variante foi critério de inclusão nos ensaios e é recomendada antes de ponderar um inibidor [3, 6, 21].

Fontes: [18, 19]. Os comprimidos podem tomar-se inteiros ou em suspensão em água (2–4 onças, ou 1–2 onças para sonda), deixando repousar cerca de 5 minutos, esmagando e administrando em 60 minutos, por via oral ou por sonda nasogástrica (French 5–12, silicone ou poliuretano) ou gastrostomia (French 12–24) [18]. O granulado só serve para a dose diária de 50 mg, sem combinar saquetas, usar saquetas parciais ou misturar com comprimidos; pode colocar-se diretamente na língua com 2–4 onças de água ou dispersar-se em 1–3 colheres de chá de água, leite, sumo de maçã, puré de maçã ou iogurte, ou administrar-se por sonda com 20 mL de água [18, 19]. Uma dose esquecida pode tomar-se até 9 horas depois; após vómito não se repete a dose no mesmo dia [18]. Uma refeição aumenta a área sob a curva em 73–77%; o tempo até à concentração máxima é de 2–4 horas, o estado estacionário atinge-se em 3 dias, a semivida prevista é de 8–9 horas, a eliminação faz-se por hidrólise e pelo CYP3A4, com 81% nas fezes e 14% na urina [18].

7.7.3. Efeitos adversos e sua gestão

No EPIK-P1 (57 doentes; 95% expostos ≥6 meses e 79% >1 ano), houve reações adversas graves em 12% (desidratação e celulite, dois doentes cada), interrupção em 11% e redução de dose em 5% [18]. As reações com frequência ≥5% foram diarreia (16%), estomatite (16%), hiperglicemia (12%), eczema (7%), pele seca (7%), alopecia (5%), cefaleia (5%) e celulite (5%, grau 3–4 em 3,5%); as alterações laboratoriais mais frequentes foram cálcio corrigido diminuído (60%), fosfato diminuído (59%; grau 3–4 em 5%), glicose aumentada (56%; grau 3–4 em 11%), hemoglobina A1c (HbA1c) ≥5,7% (38%), creatinina aumentada (31%) e bilirrubina aumentada (29%) [18]. Na publicação do EPIK-P1, os eventos adversos ocorreram em 82,5% e os relacionados com o fármaco em 38,6%, sobretudo hiperglicemia (12,3%) e úlcera aftosa (10,5%), sem mortes [92]. No grupo pediátrico de 6–17 anos do EPIK-P2, com exposição mediana de 26,4 meses e dose diária média mediana de 105,6 mg, os eventos adversos de interesse especial foram toxicidade gastrointestinal (42,7%), hipersensibilidade (18,3%), estomatite (15,9%), exantema (15,9%), alopecia (13,4%), hiperglicemia (7,3%) e pancreatite (3,7%), e houve atraso de crescimento de grau ≥3 com suspeita de relação com o fármaco em dois doentes (2,4%) [21]. Nas crianças de 2–5 anos do EPIK-P2 (n=7), houve pneumonia de grau ≥3 em 28,6% e eventos graves em 42,9% [21]. Não houve mortes atribuídas ao alpelisib nos estudos EPIK-P1, P2 e P3 [21]. Foi publicado um caso de coma hiperglicémico hiperosmolar num doente com PROS [93].

Fonte: [18]. As decisões sobre hiperglicemia baseiam-se na glicemia em jejum [18]. Os antidiabéticos indicados no rótulo são a metformina em adultos e em crianças com 10 ou mais anos, e os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) ou sensibilizadores da insulina (tiazolidinedionas ou inibidores da dipeptidil peptidase 4) apenas em adultos [18]. A administração de anti-histamínico antes do aparecimento do exantema pode diminuir a sua incidência e gravidade [18]. A UE acrescenta que o tratamento não deve iniciar-se em doentes com antecedentes de reações adversas cutâneas graves [19].

7.7.4. Monitorização, interações e populações especiais

A glicemia em jejum e a HbA1c doseiam-se antes de iniciar; a glicemia em jejum repete-se pelo menos uma vez por semana nas primeiras 2 semanas e depois pelo menos de 4 em 4 semanas, e a HbA1c de 3 em 3 meses, com maior frequência perante fatores de risco (índice de massa corporal ≥30, glicemia em jejum ou HbA1c elevadas, corticoides sistémicos, idade ≥75 anos); havendo hiperglicemia, a glicemia controla-se pelo menos duas vezes por semana até normalizar e, sob antidiabético, semanalmente durante 8 semanas e depois de 2 em 2 semanas [18, 19]. A segurança não está estabelecida na diabetes tipo 1 ou tipo 2 não controlada [18]. Os dados sobre crescimento e desenvolvimento são insuficientes, pelo que se recomenda monitorização regular do crescimento e do desenvolvimento das crianças; nos ratos observaram-se espessamento da placa de crescimento, redução de trabéculas e adelgaçamento da dentina [18, 19]. O plano de gestão do risco europeu inclui os efeitos sobre o crescimento ósseo e dentário em crianças e o risco de osteonecrose da mandíbula, descrito com o Piqray® em associação com bifosfonatos ou inibidores do RANKL [21]. Devem evitar-se os indutores fortes do CYP3A4 e os inibidores da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) [18]. O PNDS francês, anterior às autorizações, considera contraindicações dos inibidores de PIK3CA a hipersensibilidade, a gravidez em curso e uma glicemia em jejum ≥140 mg/dL (≥7,7 mmol/L) ou HbA1c >6,4%; os rótulos atuais só contraindicam a hipersensibilidade (grave, no rótulo FDA) e tratam a diabetes tipo 1 ou tipo 2 não controlada como situação de segurança não estabelecida, que exige otimizar a glicemia antes de iniciar [18, 19, 23].

Nos animais, o alpelisib causou perda pós-implantação, baixo peso fetal e malformações esqueléticas com exposições semelhantes às humanas, e não há dados em grávidas [18]. A gravidez deve ser excluída antes de iniciar; as mulheres usam contraceção eficaz durante o tratamento e até 1 semana após a última dose, e os homens com parceira em idade fértil usam preservativo durante o mesmo período; a amamentação está desaconselhada durante e até 1 semana após [18, 19]. Na UE, por se desconhecer se o alpelisib reduz a eficácia dos contracetivos hormonais sistémicos, as mulheres que os usam devem associar um método de barreira [19]. O fármaco pode comprometer a fertilidade, segundo dados animais [18].

7.8. Estado regulamentar

Fontes: [16, 18, 19, 21, 94–96]. Nenhum medicamento estava autorizado na UE para o PROS antes da Vijoice® [5, 16]. As fontes consultadas não incluem informação sobre a comercialização ou a comparticipação em Portugal pelo INFARMED, e uma pesquisa não encontrou registo da Vijoice® na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil, o que não demonstra a sua inexistência. Na Itália, o consenso de 2023 refere o acesso precoce a fármacos através da agência italiana do medicamento (AIFA) e a assistência gratuita para doenças raras pelo serviço nacional de saúde [5]. Em França, o PNDS de 2020, anterior a qualquer autorização, previa o alpelisib por autorização temporária de utilização nominativa, segundo um protocolo de utilização terapêutica, nas formas graves com risco vital ou perante cirurgia mutilante programada, e dava prioridade à inclusão em ensaios, pelo acompanhamento de segurança que proporcionam; a autorização europeia de 2026 desatualizou a afirmação do protocolo de que nenhum fármaco tem autorização nesta indicação [19, 23].

A posição divergente de sete membros do CHMP considerou a base de dados pequena e heterogénea, o EPIK-P1 retrospetivo, sem controlo interno, de um só centro e em uso compassivo, o EPIK-P2 um estudo falhado e o EPIK-P3 limitado, sem demonstração de durabilidade nem de relevância clínica, e o EPIK-P4 um estudo de braço único com o mesmo desfecho; reconheceu a necessidade médica não satisfeita e o fundamento mecanístico [96]. O CHMP considerou o efeito do EPIK-P2 «modesto» e a relevância clínica «questionável» [21].

7.9. Ensaios clínicos e estudos de terapêutica dirigida

Fontes: [18, 19, 21, 61, 92, 97–103].

A comparação entre estes estudos tem limites. O EPIK-P1 é uma revisão retrospetiva de doentes em uso compassivo, com seleção favorável e sem controlo interno, e a diferença entre 27% e 37,5% resulta apenas da forma de tratar os doentes sem avaliação [21, 104]. O EPIK-P3 incluiu 40 dos doentes do EPIK-P1 que percebiam benefício e não usou avaliação padronizada [21]. O EPIK-P2, único estudo controlado por placebo, não atingiu o desfecho primário em nenhum dos grupos; o período controlado durou só 16 semanas, a população era mais ampla do que a indicação aprovada (não exigia gravidade), os adultos começaram com 125 mg em vez dos 250 mg rotulados e a comparação com placebo era um desfecho secundário não testado formalmente [21]. A redução média do volume das lesões-alvo foi de 4–8%, e a proporção de doentes com qualquer redução à semana 16 foi de 83,0% contra 51,9% nos adultos e de 69,8% contra 31,8% nas crianças, o que indica que parte das reduções ocorre também sob placebo [21]. Os estudos usaram critérios volumétricos próprios, porque as lesões têm crescimento atípico e forma irregular, e os desfechos relatados pelos doentes podem ser mais adequados do que a imagem [4, 104]. A história natural sem tratamento, com progressão em 83,3% e crescimento mediano de 7,2% por ano, é o termo de comparação implícito dos estudos de braço único [68]. Os resultados do zovegalisib e do serabelisib provêm de comunicados e de imprensa e não permitem comparação com o alpelisib.

7.10. Sirolímus

O sirolímus (Rapamune®), inibidor do mTOR, é usado fora de indicação no PROS e nas anomalias vasculares complicadas [1, 5]. No estudo agrupado de três centros (39 doentes de 3–48 anos, idade média de 16,6 anos), a dose foi titulada para uma concentração plasmática mínima-alvo de 2–6 ng/mL segundo algoritmos de transplante renal; a concentração média obtida foi de 3,4 ng/mL (IC 95% 3,1–3,7), com dose diária média de 1,2 mg uma vez por dia em cápsulas nos adultos e de 0,58 mg duas vezes por dia em solução oral nas crianças [61]. O efeito foi maior nos tecidos em crescimento ativo e no supercrescimento adiposo, sem efeito sobre a qualidade de vida nem sobre as lesões cutâneas [61]. Houve eventos adversos relacionados em 28 de 39 doentes (72%), 37% destes de grau 3–4, e eventos de grau ≥3 em 13 (33%); infeções em 16 (41%), alterações hematológicas em 8 (21%), neutropenia de grau 4, pneumonite intersticial e síndrome de hipersensibilidade ao sirolímus com febre prolongada, e 7 doentes (18%) foram retirados por eventos adversos [61]. Os critérios de retirada incluíam neutropenia <1,0×10⁹/L (Reino Unido e França) ou <0,5×10⁹/L (EUA), proteinúria 3+, alanina aminotransferase (ALT) >3 vezes o limite superior do normal, taxa de filtração glomerular <70 mL/min/1,73 m², pneumonite, infeções graves ou recorrentes e prolongamento do QTc; as vacinas vivas foram excluídas de 4 semanas antes a 6 semanas depois do tratamento [61]. Os autores recomendam decisão caso a caso [61]. Noutras séries de anomalias vasculares, a toxicidade incluiu hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, elevação das transaminases, aftas, trombocitopenia, infeções bacterianas e oportunistas e sintomas gastrointestinais, e numa série de malformações linfáticas cervicofaciais extensas a resposta foi de 91% [5]. As respostas duradouras são incomuns e há recorrência após a suspensão [105]. O percurso VASCERN apresenta o sirolímus como opção emergente nas malformações venosas [84]. Os efeitos gonadais são em regra pequenos e reversíveis, segundo a declaração conjunta VASCERN-VASCA e ASPHO de 2023 (secção 8) [106]. O estudo PERFORMUS (NCT02509468; 63 doentes com malformações vasculares superficiais de baixo fluxo) terminou em 2019 sem resultados publicados no registo [107]. O PNDS francês considera que as publicações sobre o sirolímus sugerem efeito sobre a dor mais do que sobre o volume do membro hipertrofiado, que muitas não confirmaram o diagnóstico molecular, e que o ensaio aberto de 39 doentes (descritos no protocolo como CLOVES), com redução de 7% do volume após 6 meses, sem mudança da qualidade de vida e com efeitos adversos importantes, não mostra uma relação benefício-risco plenamente satisfatória; recomenda que a decisão seja tomada por uma equipa multidisciplinar de referência com o doente ou os seus representantes, em função das alternativas, e com vigilância reforçada [23, 61]. Enumera como contraindicações dos inibidores de mTOR a gravidez e a amamentação, a ausência de contraceção eficaz durante o tratamento e até 12 semanas após a suspensão, a hipersensibilidade, a neoplasia maligna atual ou em investigação, as infeções ativas que exigem antibióticos ou antivirais ou não controladas, a infeção ativa por vírus da hepatite B ou C ou por VIH (precaução se infeção antiga por hepatite), os antecedentes de tuberculose ativa (precaução se infeção antiga), a pneumopatia ativa, a doença hepática crónica (AST ou ALT >3 vezes o normal), a doença renal crónica de estádio ≥3 (TFG <60 mL/min), a neutropenia <1,0×10⁹/L e a dislipidemia não controlada [23]. Os limiares hepático e de neutrófilos coincidem com os critérios de retirada do estudo agrupado, cujo limiar renal (<70 mL/min/1,73 m²) é mais exigente [23, 61]. O sirolímus tópico foi descrito em casos de linfangiectasias cutâneas, com ensaio aleatorizado em curso na data do protocolo [23].

7.11. Outros inibidores da via

O taselisib, inibidor da PI3K de classe I, foi testado no ensaio TOTEM com 1 mg e depois 2 mg por dia; o ensaio foi interrompido por duas reações adversas graves inesperadas, e o perfil de segurança impede o uso prolongado [99]. O miransertib (MK-7075, ARQ 092), inibidor alostérico pan-AKT, foi administrado no MOSAIC a 15 mg/m² por dia nos ciclos 1–3 de 28 dias e depois a 25 mg/m² por dia (sem dose máxima definida na fonte); os eventos relacionados mais frequentes foram neutrófilos diminuídos (12,2%), insulina aumentada (10,2%) e estomatite (10,2%) [100]. Em duas crianças com PROS (CLOVES e FIL com hemimegalencefalia), o miransertib foi suspenso por falta de resposta sustentada [5, 108]. A extensão NCT04980872 continua ativa sem recrutamento, e o estudo de fase 2 na síndrome de Proteus (NCT04316546; NHGRI, n=38) tem conclusão primária prevista para 25 de junho de 2026 [100]. Em ratinhos, o miransertib pré-natal resgatou a letalidade de um modelo de síndrome de Proteus, dado pré-clínico [109]. Nenhum destes fármacos tem autorização para o PROS [6].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Estão a recrutar ou ativos outros estudos com alpelisib: EPIK-L1 (NCT05948943; malformações linfáticas, fase 2/3 com etapa aleatorizada contra placebo e braço aberto de 0–5 anos), SESAM (NCT05577754; MCAP, 2–40 anos, desfecho na escala Vineland II aos 24 meses), TARGET-VM (NCT05983159; alpelisib em malformações de baixo fluxo e mirdametinib nas de alto fluxo) e VATCH (NCT07543822; anomalias da via TIE2/PIK3CA, 2–30 anos) [116–119]. O inibidor seletivo da PI3Kα CYH33 está em estudo de fase I/II na China (NCT06975618) [120]. O VT30 tópico em malformações venosas e linfáticas com variante PIK3CA ou TEK (NCT04409145) foi terminado sem completar a parte 2 [121]. As pesquisas na Europe PMC não encontraram publicação do EPIK-P2 em revista com revisão por pares; os resultados disponíveis são os do relatório europeu e do registo do ensaio [21, 97].

7.13. Agentes a evitar e situações especiais

Na síndrome de Proteus, as fontes recomendam evitar fármacos procoagulantes ou que aumentem o risco de TVP e fármacos promotores do crescimento (esteroides androgénicos, GH), e o consenso do PROS adota para a GH uma posição cautelosa (adiar para depois dos 2 anos, por risco teórico de tumorigénese) [3, 34]. Nas mulheres com malformação venosa e D-dímeros elevados que precisam de contraceção oral, o percurso VASCERN prefere a pílula só com progestagénio [84]. Os doentes com CLOVES e malformações venosas extensas devem ter avaliação hematológica e plano de tromboprofilaxia antes de qualquer cirurgia, escleroterapia ou imobilização, e avaliação de trombose e coagulopatia após cada intervenção [1, 3]. A RM em crianças pequenas exige sedação, e os doentes com envolvimento da cabeça e do pescoço devem fazer estudo do sono, informação relevante para o planeamento anestésico [3, 5]. A gravidez e a lactação são tratadas na secção 8.

A transição para a idade adulta é difícil pela falta de um gestor de caso equivalente ao pediatra com experiência em doenças raras, e os cuidados primários não têm capacidade para gerir a doença isoladamente [5]. A reavaliação neuropsicológica nas transições (puberdade, ensino secundário, passagem a serviços de adultos) e a integração com a escola e os serviços locais fazem parte do plano [3, 5].

O PNDS dedica uma consulta específica ao anúncio do diagnóstico, feita pelo especialista que o suspeitou ou pelo prescritor do teste, com explicação das características da doença, do seguimento, do caráter esporádico e do aconselhamento genético, contacto das associações e oferta de apoio psicológico; seguem-se uma carta aos médicos correspondentes e, algumas semanas depois, nova consulta, eventualmente em hospital de dia, para retomar a informação, apresentar a equipa, realizar a avaliação inicial e designar um médico referente [23]. O acompanhamento psicológico do doente, da fratria e dos cuidadores aborda o stress, a dor, a inflamação crónica, a regulação emocional, o sono, a integração escolar, o olhar dos outros e, mais tarde, a inserção profissional e os projetos de parentalidade, com estratégias de coping que podem integrar programas de educação terapêutica [23]. A educação terapêutica incide no caráter evolutivo da doença, nas complicações, nos limites e no risco de recidiva dos tratamentos, no uso de anticoagulantes, analgésicos e profilaxia antibiótica, na adaptação da vida diária e, em particular, no reconhecimento dos sinais de TVP ou TEP, que obrigam a consulta urgente [23]. O PNDS não inclui cartão de urgência e remete para as fichas de urgência e de anestesia do KTS publicadas pelo Orphanet [23].

Na reabilitação, o PNDS indica cuidados dentários e ortodônticos na hipertrofia facial; terapia ocupacional na macrodactilia e no atingimento das extremidades (ajudas técnicas, também na escola, e uso de prótese após amputação); podologia na dismetria (palmilhas ou calçado ortopédico); ortoprótese (colete, prótese, ajudas técnicas no supercrescimento focal); fisioterapia para a escoliose, a dor, a prevenção de retrações e a drenagem linfática; terapia da fala na hipertrofia hemifacial com perturbação da articulação ou da deglutição e no atingimento cerebral; e psicomotricidade nas formas com atingimento cerebral [23]. Em França, o médico referente ou o médico de família preenche o protocolo de cuidados para reconhecimento como doença de longa duração (ALD) fora da lista, por vezes desde o nascimento, e o processo na casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) dá acesso a prestações e orientações de compensação; na escola podem usar-se um projeto de acolhimento individualizado, um plano personalizado de escolarização e o apoio de acompanhantes de alunos com deficiência [23]. O PNDS pede que a transição para os serviços de adultos se organize no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento [23].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1–3, 5, 18–20, 23, 27, 64, 66, 67, 84, 122].

7.15. Protocolo nacional francês (PNDS 2020) e divergências

O PNDS da HAS para o CLOVES e o KTS sem atingimento cerebral, elaborado pelos centros de referência de Dijon (anomalias do desenvolvimento; doenças dermatológicas raras) e pelo centro de competência de doenças vasculares raras de Lyon, coincide com o consenso internacional na organização multidisciplinar, na exigência de tecido afetado para o teste e na prudência perante a cirurgia de redução, mas diverge em vários pontos operacionais [23].

Fontes: [1–3, 5, 18, 19, 23, 47, 59, 61, 64, 67, 69, 84, 85, 122].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Mecanismo de ocorrência e riscos de recorrência

O PROS não é conhecido como doença hereditária: a maioria das variantes é somática, surge após a fecundação numa célula do embrião multicelular, e não foi confirmada transmissão vertical nem recorrência em irmãos [1]. Os pais de uma criança com mosaicismo somático não têm manifestações distintivas e não precisam de teste [1].

Nenhuma gravidez tem risco zero, mas a evidência empírica indica que o risco de recorrência em irmãos não está aumentado [1]. O GenCC regista a MCAP como «autossómica dominante», rótulo que descreve o efeito de uma só cópia (ganho de função) e não deve ser lido como risco de transmissão na doença em mosaico [6]. A recorrência familiar não foi descrita no KTS; numa revisão de 49 casos todos eram esporádicos, e a história familiar referida por 6,8% dos doentes da coorte brasileira não tem confirmação molecular [11, 58]. A hipótese histórica de herança «paradominante» do KTS não tem suporte atual [1, 43]. O PNDS explica o mosaicismo pós-zigótico logo na suspeita e de novo após a confirmação, refere-o em todos os casos de CLOVES e na maioria dos de KTS e considera que o risco de recorrência para o casal não é, à partida, superior ao da população [23]. Para a ausência de transmissão descrita de progenitor afetado a filho propõe três explicações: a variante pode não estar na linha germinativa; a transmissão em estado constitucional, não mosaico, poderia ser letal no início da gravidez, com aborto espontâneo precoce; e a descendência é rara nas formas graves [23].

8.2. Teste em cascata, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste em cascata de familiares não está indicado no PROS em mosaico [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) não estão em regra indicados para familiares; podem ser opção nas famílias raras em que o filho tem variante constitucional, pelo risco teórico de mosaicismo germinativo parental, ou para a descendência de um doente com variante constitucional [1, 3]. O teste molecular pré-natal pode ser considerado em gravidezes com suspeita ecográfica de PROS, sabendo que o mosaicismo limita a sua sensibilidade [1, 3]. Quando o feto tem PROS, a gravidez pode complicar-se de polihidrâmnio, parto pré-termo, parto difícil por megalencefalia e apresentação pélvica, e a equipa de medicina fetal deve planear o parto, com RM fetal se necessário (recomendação de evidência B) [3]. O PNDS francês considera o diagnóstico pré-natal em regra não indicado numa gravidez seguinte do casal, mas admite-o perante pedido parental insistente e propõe uma ecografia de referência num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal para tranquilizar a família [23]. Na gravidez de um progenitor com CLOVES ou KTS, o diagnóstico pré-natal pode propor-se, sendo a vigilância ecográfica uma alternativa dada a ausência de transmissão vertical descrita; o diagnóstico pré-natal não invasivo em ADN fetal circulante não era oferecido em França para indicações génicas raras na data do protocolo [23].

8.3. Gravidez numa mulher com PROS ou KTS

A gravidez pode agravar as malformações vasculares. Numa revisão de 2006, havia apenas 13 casos publicados de KTS na gravidez desde 1989; numa série de quatro doentes, as complicações foram hemorragia, coagulação intravascular disseminada, eventos tromboembólicos e dor, com riscos maternos e fetais proporcionais à gravidade, o que justifica aconselhamento pré-concecional e cuidados sistemáticos no parto e no puerpério [123]. As malformações vulvovaginais com risco hemorrágico no terceiro trimestre podem condicionar a via de parto, que depende da gravidade e da experiência obstétrica [124]. Nas grávidas com malformação venosa e D-dímeros elevados, o percurso VASCERN indica ponderar HBPM [84]. O PNDS considera que as mulheres com manifestações vasculares, sobretudo do espetro KTS, têm risco aumentado de tromboembolismo venoso na gravidez e no início do puerpério e de hemorragia pós-parto; devem ser informadas e acompanhadas desde o período pré-concecional, e a profilaxia anticoagulante deve discutir-se no plano obstétrico das doentes com KTS, sobretudo se houver LIC [23]. Tal como o VASCERN, prefere a contraceção oral só com progestagénio quando o quadro clínico tem risco tromboembólico [23, 84].

O alpelisib não deve ser usado na gravidez, por toxicidade embriofetal nos animais; a gravidez deve ser excluída antes de iniciar, e a contraceção (com método de barreira adicional na UE, se hormonal) mantém-se até 1 semana após a última dose, tal como a abstenção de amamentar [18, 19]. Foram descritas três mulheres com PROS que engravidaram após tratamento prolongado com alpelisib, suspenso durante a gravidez: as três gravidezes tiveram desfecho favorável, a doença progrediu durante a gestação nas três e as malformações voltaram a responder ao retomar o fármaco, sem resistência secundária; os autores concluem, com base em três casos, que o alpelisib não parece afetar a fertilidade feminina [125]. Quanto ao sirolímus, os efeitos gonadais são em regra pequenos e reversíveis: alterações do esperma e das hormonas sexuais normalizadas após suspensão em transplantados, alterações menstruais e quistos ováricos que melhoram com redução ou suspensão, dismenorreia em <10% (grau I–II) no ensaio europeu VASE, azoospermia reversível na maioria segundo o rótulo norte-americano, e quatro gravidezes (uma por via paterna) em três doentes após 2 anos de sirolímus no VASE [106].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a natureza pós-zigótica da doença, a ausência de risco acrescido para irmãos na forma em mosaico, a possibilidade rara de variante constitucional e o seu significado para a descendência, os limites de um teste negativo e a ausência de predisposição oncológica germinativa estabelecida (refutação ClinGen para o cancro da mama) [1, 3, 6]. O momento ótimo para discutir o risco é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados [1]. Nos menores, o teste não tem finalidade preditiva, porque se faz em tecido afetado para confirmar o diagnóstico e orientar o tratamento [1, 3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência do PROS é difícil de estimar pela variação na averiguação e pela amplitude fenotípica [1]. O único estudo de base populacional publicado, do Piemonte (Itália), identificou 37 doentes com diagnóstico clínico de PROS entre 825 593 nados-vivos de 1998 a 2021, o que corresponde a 1:22 313 (0,45 por 10 000); a análise molecular foi positiva em 30 (81,0%), e a prevalência do PROS com confirmação molecular foi de 1:27 519 (0,36 por 10 000), sem óbitos no período [15, 16]. O número mede a prevalência ao nascimento numa região, a partir de doentes diagnosticados num centro de referência regional, e subestima provavelmente as formas isoladas ligeiras. O Comité dos Medicamentos Órfãos da EMA estimou, para a manutenção da designação órfã em 2026, cerca de 1 por 10 000 na UE (1,25 por 10 000 na designação inicial de 2021), estimativa regulamentar que agrega fontes diversas [16]. O Orphanet classifica a MCAP e o CLOVES como <1/1 000 000, com cerca de 170 e 150 casos publicados respetivamente, e não tem entrada de prevalência para o PROS agregado; o GeneReviews refere mais de 200 indivíduos com MCAP publicados [1, 6]. Os números de casos publicados medem a literatura e não a frequência populacional. O PNDS francês considera desconhecida a prevalência exata e estima a síndrome de Proteus cerca de 100 vezes mais rara do que o CLOVES, sem indicar a base do cálculo [23].

Para o KTS não existe estimativa populacional validada nas fontes consultadas. Um estudo de 2004 usou como comparador uma prevalência de 1 em 47 313, e um livro brasileiro de 2021 indica uma incidência de 1:27 500 recém-nascidos e cerca de 1000 casos descritos até 2008, sem fonte primária explícita e com a designação conjunta de KTS e síndrome de Parkes Weber [43, 66]. O livro não indica predisposição racial ou geográfica [43]. Uma análise do Estudo Colaborativo Espanhol de Malformações Congénitas encontrou aumento da idade parental e do número de gestações nos casos consecutivos de KTS [11].

9.2. Dados por região

A EPIK-P1 recrutou doentes de França, Espanha, EUA, Irlanda e Austrália, e o EPIK-P2 rastreou 231 doentes em 35 centros de 12 países [18, 21]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras nem diferenças de frequência entre populações, o que é esperado numa doença de mutações pós-zigóticas esporádicas; também não descrevem diferenças étnicas na apresentação.

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal; o capítulo brasileiro de referência cita um caso português de KTS com envolvimento digestivo publicado em 2009 [43]. Portugal está abrangido pela autorização condicional europeia da Vijoice®, e as fontes consultadas não informam sobre a sua comercialização ou comparticipação [19]. No Brasil, a coorte da Santa Casa de São Paulo (secção 3.4) e o capítulo do livro brasileiro de síndromes genéticas usam a designação «Klippel-Trenaunay-Weber», que a ISSVA considera incorreta [26, 43, 58]. Um caso brasileiro de CLOVES publicado em 2016 nos Anais Brasileiros de Dermatologia foi retratado em 2026 por razões legais e não deve ser usado como referência [126]. Não foi encontrado registo da Vijoice® na ANVISA numa pesquisa, o que não prova a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

As crianças com menos de 2 anos estão fora das indicações aprovadas do alpelisib; os dados nesta idade limitam-se a relatos de uso compassivo com doses reduzidas, como os da secção 10 [18, 19, 47]. Os adultos são uma parte relevante dos doentes (31,6% no EPIK-P1; idade mediana de 26 anos num estudo observacional dos EUA), e a progressão radiológica é frequente na idade adulta [19, 68, 115]. Não há doentes com 65 ou mais anos nos estudos do alpelisib [18]. Os doentes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 não controlada foram excluídos do EPIK-P2, e a segurança do alpelisib não está estabelecida nesses doentes [18, 21]. As grávidas são tratadas na secção 8.3.

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Fontes: [1, 3, 5, 22, 23, 44]. A M-CM Network, a M-CM UK e a AMCME España promoveram a reunião de consenso internacional de 2019 [3]. A página da VASCERN consultada não publica um percurso específico de PROS ou de supercrescimento, embora o percurso das malformações venosas remeta para um percurso de supercrescimento [22, 84]. Em França, o PNDS assenta nas filières AnDDI-Rares, FIMARAD e FAVA-Multi e inclui também os centros de doenças ósseas constitucionais; o seguimento é coordenado em regra pelo geneticista ou pelo dermatologista do centro de referência ou de competência, em ligação com o pediatra ou o médico de família, e o recurso às associações é proposto de forma sistemática, cabendo ao doente ou aos pais a decisão de as contactar [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Doente 1: fenótipo CLOVES com malformações linfático-venosas extensas

Morin e colaboradores descreveram, no hospital Necker (Paris), dois lactentes tratados com alpelisib em uso compassivo autorizado pela agência francesa do medicamento (ANSM) entre julho de 2020 e agosto de 2021 [47]. A primeira doente, uma rapariga, tinha PROS de fenótipo CLOVES com malformações mistas linfáticas e venosas do retroperitoneu, da pélvis e do membro inferior direito, supercrescimento assimétrico da perna e do pé direitos e macrodactilia bilateral dos dedos dos pés e do 2.º ao 4.º dedos da mão direita [47]. A biópsia cutânea do membro direito, ao 4.º dia de vida, identificou por painel dirigido a variante NM_006218.4:c.1349_1366del, p.(His450_Leu455del), deleção em fase com VAF de 3% [7, 47]. Nos primeiros 6 meses teve quatro celulites com choque séptico e uma TVP femoral; aos 6 meses iniciou varfarina e fenoximetilpenicilina profiláticas, com nova celulite [47]. A RM mostrava malformações venosas e linfáticas difusas subcutâneas e intramusculares do membro direito, com extensão pélvica e retroperitoneal, inacessíveis a cirurgia ou radiologia de intervenção; a criança não conseguia pôr-se de pé, tinha anemia moderada não regenerativa (inflamação crónica, infeções, hemorragia local) e crescimento deficiente com IGF1 baixo [47].

Aos 9 meses (8 meses segundo o resumo do artigo) iniciou alpelisib 25 mg por dia [47]. A malformação capilar descorou e o volume da perna e das malformações diminuiu; aos 12 meses de tratamento a perna estava menos infiltrada, o pé mais flexível e a criança punha-se de pé e andava com apoio, sem novas infeções; a fenoximetilpenicilina foi suspensa aos 3 meses e a varfarina aos 11 meses [47]. O volume das malformações linfáticas da perna na RM passou de 837,4 cm³ para 454,3 cm³ aos 6 meses (−45,7%) e 321,9 cm³ aos 12 meses (−61,5%); a macrodactilia da mão reduziu-se progressivamente, o crescimento recuperou, o IGF1 normalizou e a hemoglobina subiu, sem alteração da HbA1c, do colesterol ou dos triglicéridos [47]. A Figura 1 do artigo mostra as fotografias da pélvis, da perna e da mão antes e depois do tratamento, a RM coronal ponderada em STIR, as curvas de crescimento, o IGF1, a hemoglobina e reticulócitos e a HbA1c e os lípidos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8932545/figure/fig1/ [47].

10.2. Doente 2: fenótipo MCAP com hemimegalencefalia

O segundo doente, um rapaz, tinha PROS de fenótipo MCAP com hemimegalencefalia direita, supercrescimento assimétrico da nádega, do membro e do pé direitos, malformações capilares superficiais difusas e discreta hipertrofia da hemiface direita [47]. A biópsia cutânea da malformação capilar da perna esquerda, ao 18.º dia, identificou NM_006218.4:c.3132T>A, p.(Asn1044Lys), com VAF de 14,8% [7, 47]. Aos 2 meses desenvolveu síndrome de West (espasmos em flexão, hemiparesia esquerda); a RM mostrava hemisfério direito aumentado, córtex espessado sugestivo de paquigiria e anomalias venosas de desenvolvimento, o EEG ritmos rápidos temporoparietais direitos, e havia anemia e hipercolesterolemia; os espasmos cessaram com vigabatrina e corticoides [47]. Aos 8 meses, com atraso das aquisições e hipotonia global, iniciou alpelisib 25 mg por dia [47]. Não houve recidiva dos espasmos; o desenvolvimento psicomotor normalizou, embora os autores sublinhem que é difícil separar a evolução natural do efeito do fármaco; a vigabatrina foi substituída por valproato de sódio, a malformação capilar descorou, o tónus melhorou, a criança adquiriu marcha e o PC teve inflexão moderada; houve hipertrigliceridemia transitória ao 3.º mês, a HbA1c manteve-se estável e as RM cerebrais aos 3 e 12 meses não mostraram alteração anatómica [47]. A Figura 2 do artigo mostra o supercrescimento do membro direito e as malformações da perna esquerda antes e depois, a RM cerebral com sequência de marcação de spin arterial, o crescimento, o PC, o IGF1, a hemoglobina e os parâmetros metabólicos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8932545/figure/fig2/ [47].

10.3. Farmacocinética, monitorização e enquadramento

Com 25 mg por dia, a concentração máxima em estado estacionário (dia 84) foi de 543 ng/mL e 835 ng/mL, semelhante à de adultos oncológicos tratados com 60–90 mg e muito inferior à obtida com 300 mg (cerca de 3000 ng/mL), com acumulação de cerca de 4 vezes, o que sugere depuração menor e semivida maior nos lactentes [47]. A monitorização incluiu glicemia antes de cada refeição durante a primeira semana e, aos 6 e 12 meses, hemograma, proteína C reativa, D-dímeros, fibrinogénio, HbA1c, lípidos, provas hepáticas e renais, creatina cinase, amilase, lipase, desidrogenase láctica, IGF1, ácido úrico e RM [47].

Os dois casos ilustram a gravidade que pode atingir o PROS no primeiro ano (sépsis, trombose, epilepsia precoce, insuficiência de crescimento), a utilidade da biópsia cutânea precoce com deteção de VAF de 3% e de variantes fora dos pontos quentes, e a resposta clínica e volumétrica de malformações linfáticas e venosas à inibição da PI3Kα. A conduta descrita não corresponde a prática corrente: o tratamento foi feito abaixo dos 2 anos, idade fora das indicações aprovadas pela FDA e pela UE, e com uma dose de 25 mg não rotulada, ao abrigo de uso compassivo [18, 19, 47]. Os autores reconhecem o viés de seleção e o número de dois doentes [47].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da extensão das malformações e do envolvimento do sistema nervoso central. O envolvimento neurológico significativo (DMEG, HMEG) associa-se a prognóstico desfavorável, e na MCAP o grau de DI relaciona-se com as convulsões, a displasia cortical e a hidrocefalia [1]. As anomalias linfáticas complexas, sobretudo junto a estruturas vitais da cabeça e do pescoço anteriores, podem ter evolução agressiva [1]. O Comité dos Medicamentos Órfãos descreve a condição como potencialmente fatal e cronicamente debilitante, com limitação da marcha e da deglutição, insuficiência renal e cardíaca, dor, infeções, atraso do neurodesenvolvimento, convulsões, tromboembolismo, hipertensão pulmonar e hemorragias [16]. Sem tratamento, 83,3% dos doentes de uma série francesa tiveram progressão radiológica, a uma taxa mediana de 7,2% por ano, também na idade adulta [68]. O risco de cancro é baixo: 2,2% de cancros na coorte de Dijon, com probabilidade cumulativa de 5,6% aos 45 anos (IC 95% 1,35–21,8%), e tumor de Wilms em 1,4–3,3% dos doentes com diagnóstico genético, concentrado nos primeiros anos e no CLOVES [1, 64, 67]. A qualidade de vida está reduzida pela dor e pela perda de função física, de forma persistente ao longo de 12 meses num estudo observacional [60, 115]. Na descrição clínica do PNDS, anterior ao estudo radiológico de 2026, a progressão pós-natal do CLOVES é em regra moderada, com formas graves e evolutivas numa parte dos doentes, e a evolução das lesões é pouco previsível [23].

O KTS tem em regra bom prognóstico com tratamento conservador; as complicações mais comuns são úlceras e infeções cutâneas, e as graves incluem TEP, trombose, hemotórax e insuficiência cardíaca, que podem ser fatais [25, 43]. Numa coorte holandesa, 17% tinham tido TVP ou TEP e 4,2% tinham TEP crónico [59]. Sob alpelisib, a resposta clínica global aos 36 meses foi considerada melhorada em 67,7% das crianças e 55,6% dos adultos do EPIK-P3, com estabilização da assimetria e da hipertrofia dos membros em todos os avaliados, numa população selecionada [19, 21]. Os dados de desfecho reprodutivo e de desenvolvimento em adultos são limitados [1].

11.2. Vigilância

A vigilância do tumor de Wilms é o ponto de maior divergência. O GeneReviews propõe considerar ecografia renal a cada 3 meses até aos 8 anos e classifica a medida como controversa, notando que nos EUA o rastreio se faz muitas vezes quando o risco é ≥3% [1]. Os critérios de 2015 sugeriam ecografias a cada 3–4 meses até aos 8 anos por analogia com a síndrome de Beckwith-Wiedemann, com base num caso de Wilms em CLOVES e restos nefrogénicos noutro doente, e o grupo de Boston propôs considerar ecografia trimestral até aos 7 anos no CLOVES, com maior benefício antes dos 3 anos [2, 64]. A recomendação norte-americana da American Association for Cancer Research (AACR) reserva o rastreio para síndromes com risco ≥1% (ecografia renal a cada 3 meses até ao 7.º aniversário) e não o recomenda no PROS, enquanto o recomenda na hemi-hipertrofia isolada, com risco de 3–4% [122]. O consenso internacional e a coorte francesa não encontram dados que justifiquem vigilância periódica de rotina, e o consenso italiano descreve as duas práticas sem consenso, notando que o tempo de duplicação do tumor de Wilms, de cerca de 30 dias (17–40), torna os intervalos longos pouco úteis [3, 5, 67]. O PNDS francês também não recomenda vigilância, por o risco de tumor de Wilms ser inferior a 5% em todos os estudos, limiar abaixo do qual as recomendações britânicas de 2006 não propõem rastreio [23, 127]. No KTS, a ausência de casos em 115 doentes e de KTS entre 8614 tumores de Wilms fundamenta a ausência de rastreio [66]. No Reino Unido, o rastreio de Wilms consensual (ecografia a cada 3–4 meses até aos 7 anos) aplica-se aos epigenótipos de alto risco da síndrome de Beckwith-Wiedemann e à hemi-hipertrofia isolada [44, 127].

12. Resumo e Considerações Finais

O espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA reúne doenças antes descritas como entidades separadas, do KTS de 1900 à MCAP e ao CLOVES dos anos 1997–2009, numa causa comum: variantes ativadoras da p110α ocorridas após a fecundação, presentes apenas nas linhagens celulares que formam os tecidos afetados. O fenótipo depende do momento da mutação, dos tecidos que a herdam e do poder ativador da variante; as variantes de ponto quente, muito ativadoras, causam supercrescimento focal grave em baixo nível de mosaicismo, e as menos ativadoras associam-se ao supercrescimento cerebral da MCAP. A doença não é hereditária na forma em mosaico, o risco para irmãos é o da população e a raríssima variante constitucional confere risco de 50% à descendência.

O diagnóstico exige tecido afetado não cultivado e sequenciação de profundidade muito elevada de todo o gene, com limiar de deteção de 1–5%, e um resultado negativo, esperado em 15–60% dos casos, não exclui o diagnóstico clínico. O sangue só tem lugar como primeiro passo na MCAP. O diferencial principal é a síndrome de Proteus, de início pós-natal, progressão rápida, nevo de tecido conjuntivo cerebriforme e supercrescimento ósseo distorcido; seguem-se a síndrome do tumor hamartoma PTEN, a síndrome de Parkes Weber, de alto fluxo, e a MPPH. A ISSVA desaconselha o termo «Klippel-Trenaunay-Weber» e considera o KTS um diagnóstico clínico não uniforme do ponto de vista genómico.

A gestão é multidisciplinar e assenta na vigilância neurológica dos doentes com envolvimento cerebral (RM a cada 6 meses até aos 2 anos e anual até aos 8 anos), na avaliação hematológica e na tromboprofilaxia antes de cirurgia ou escleroterapia, na correção ortopédica da discrepância de membros a partir de 2 cm, no rastreio endócrino dos doentes com envolvimento cerebral e na decisão individualizada sobre a vigilância do tumor de Wilms, ponto em que as recomendações divergem. O alpelisib (Vijoice®) é o único fármaco autorizado: aprovação acelerada da FDA em 2022 e autorização condicional europeia em 15 de julho de 2026, com base num estudo retrospetivo de uso compassivo, depois de um primeiro pedido retirado em 2023 e apesar de o EPIK-P2, controlado por placebo, não ter atingido o objetivo primário; o efeito médio sobre o volume das lesões foi pequeno e a manutenção da autorização depende do EPIK-P4. O protocolo nacional francês de 2020 para o CLOVES e o KTS acrescenta uma conduta escalonada da dor, da infeção e da anticoagulação centrada na HBPM, compressão de classe III, profilaxia pós-operatória sistemática com HBPM nas malformações vasculares extensas e exame clínico pelo menos anual, e não recomenda a vigilância do tumor de Wilms. A hiperglicemia, a diarreia, a estomatite, o exantema e a hipersensibilidade são os efeitos adversos a monitorizar, e os efeitos a longo prazo sobre o crescimento das crianças são desconhecidos. O sirolímus produz reduções modestas do volume com toxicidade frequente, o taselisib e o miransertib não mostraram benefício suficiente, e os inibidores seletivos de mutantes da PI3Kα (zovegalisib, serabelisib, CYH33) estão em ensaios cujos resultados conhecidos provêm de comunicados ou de imprensa. A história natural, com progressão radiológica na maioria dos doentes sem tratamento, é a referência para interpretar estes resultados.

13. Referências Bibliográficas

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