Espetro ATP1A3 (Hemiplegia Alternante da Infância, Distonia-Parkinsonismo de Início Rápido, CAPOS)

Família alélica autossómica dominante causada por variantes heterozigóticas no gene ATP1A3, que codifica a subunidade catalítica α3 da bomba de sódio e potássio dos neurónios; reúne fenótipos episódicos e desencadeados por stress, febre ou esforço, que vão da hemiplegia alternante da infância à distonia-parkinsonismo de início rápido do adulto, passando pela síndrome CAPOS, pela encefalopatia recidivante com ataxia cerebelosa e pelas encefalopatias epiléticas neonatais.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição do espetro

A perturbação relacionada com ATP1A3 designa o conjunto de doenças neurológicas causadas por variantes patogénicas heterozigóticas no gene ATP1A3, que codifica a subunidade α3 da adenosina-trifosfatase transportadora de sódio e potássio (Na+/K+-ATPase), a isoforma da bomba de sódio expressa de forma exclusiva pelos neurónios do sistema nervoso central [1]. O GeneReviews, na atualização de dezembro de 2024, organiza o espetro em quatro fenótipos definidos historicamente: a hemiplegia alternante da infância (AHC, do inglês «alternating hemiplegia of childhood»); a síndrome de ataxia cerebelosa, arreflexia, pé cavo, atrofia ótica e hipoacusia neurossensorial (CAPOS); a encefalopatia recidivante com ataxia cerebelosa (RECA) ou fraqueza paroxística e encefalopatia induzidas pela febre (FIPWE); e a distonia-parkinsonismo de início rápido (RDP, do inglês «rapid-onset dystonia-parkinsonism») [1]. Os autores sublinham que estes fenótipos existem num espetro e devem ser entendidos como classificações de conveniência, porque partilham manifestações e se sobrepõem no mesmo doente e na mesma família [1].

O traço que une todas as formas é a natureza episódica e provocada das manifestações. Episódios de hemiplegia, de distonia, de ataxia, de fraqueza ou de encefalopatia surgem depois de um desencadeante fisiológico (febre, esforço, stress emocional, privação de sono, frio ou calor, consumo excessivo de álcool, parto) e, com o tempo, deixam défices permanentes de gravidade variável [1, 20]. A esta componente paroxística somam-se epilepsia, défice cognitivo, perturbações do comportamento e alterações cardíacas da condução e da repolarização, que dão à doença um caráter multissistémico [1, 15].

Duas séries publicadas em 2026 mostram os limites das categorias clássicas. Entre 88 doentes seguidos em 12 centros de doenças do movimento, apenas 25% cumpriam os critérios de um único fenótipo canónico, 32% cumpriam um fenótipo com traços adicionais, 20% cumpriam os critérios de dois ou mais fenótipos e 23% não se enquadravam em nenhum [3]. Numa coorte brasileira de 41 doentes, a análise de correspondências múltiplas não separou os doentes segundo o fenótipo clássico [6]. Na prática clínica, a designação dos fenótipos continua útil para orientar a suspeita e o prognóstico, mas o diagnóstico assenta na identificação da variante e a gestão orienta-se pelos sintomas presentes.

1.2. Panorama histórico e marcos moleculares

A hemiplegia alternante foi descrita em 1971 por Simon Verret e John Steele, que relataram oito crianças com o que interpretaram como enxaqueca complicada de início na primeira infância [16, 21]. Cerca de duas décadas depois, Krägeloh-Mann e Aicardi propuseram critérios clínicos (os critérios de Aicardi) e defenderam que a hemiplegia alternante era uma entidade distinta da enxaqueca hemiplégica [16]. A síntese de Aicardi sobre 75 doentes publicados registou hemiplegia de ambos os lados em 100%, episódios de dupla hemiplegia ou quadriplegia em 93%, ataques tónicos ou distónicos em 96%, anomalias oculomotoras em 97%, remissão com o sono em 94%, atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual em 98% e défices neurológicos permanentes, coreoatetose ou distonia em 90% [16]. Em 1998, a Alternating Hemiplegia of Childhood Foundation criou um registo internacional que reuniu 103 doentes e documentou os primeiros sinais e a evolução da doença [14].

A distonia-parkinsonismo de início rápido foi descrita em 1993 por Dobyns e colaboradores numa família extensa com transmissão autossómica dominante: os afetados desenvolveram distonia e parkinsonismo entre os 14 e os 45 anos, de forma aguda (em horas) em seis e subaguda (em dias a semanas) em quatro, seguida de progressão muito lenta; um portador obrigatório estava assintomático aos 68 anos, o ácido homovanílico no líquido cefalorraquidiano (LCR) estava diminuído nos dois doentes estudados e a terapêutica dopaminérgica trouxe benefício ligeiro; o estudo de ligação excluiu o locus DYT1 [22]. Em 2004, de Carvalho Aguiar e colaboradores identificaram seis variantes missense em ATP1A3 em sete famílias com RDP, então designada DYT12, e mostraram por estudos funcionais e estruturais que reduziam a atividade ou a estabilidade da enzima [23].

Em 2012, dois grupos independentes estabeleceram ATP1A3 como gene da AHC. Heinzen e colaboradores sequenciaram o exoma de sete trios e encontraram variantes de novo em ATP1A3 em todos os probandos; numa série adicional de 98 doentes, o gene explicou pelo menos 74% dos casos, a maioria por uma de sete variantes recorrentes, uma das quais presente em 36 doentes, e as variantes da AHC reduziram a atividade ATPásica sem alterar a quantidade de proteína [24]. Rosewich e colaboradores, numa coorte alemã de 24 doentes, identificaram variantes de novo em todos e concluíram que AHC e RDP são doenças alélicas que formam um continuum de perturbação distónica [25]. O número de publicações sobre AHC, que fora de 84 nos 40 anos anteriores à descoberta, cresceu de forma exponencial a partir daí [26].

A síndrome CAPOS fora descrita por Nicolaides e colaboradores em 1996 numa família com transmissão dominante [4]. Em 2014, Demos e colaboradores encontraram, por sequenciação do exoma em três famílias (incluindo a família original), a mesma variante heterozigótica c.2452G>A p.(Glu818Lys) em ATP1A3, ausente em mais de 3600 cromossomas de controlo [27]. Em 2015, Dard e colaboradores descreveram uma mulher de 34 anos com episódios recorrentes de ataxia cerebelosa e alteração da consciência durante doenças febris e propuseram a designação RECA [28]; em 2017, Yano e colaboradores descreveram doentes com variantes no resíduo 756 e paroxismos de encefalopatia e fraqueza desencadeados pela febre, que designaram FIPWE [29]. Seguiram-se as encefalopatias epiléticas neonatais, com ou sem polimicrogiria, e um fenótipo de espasticidade com atraso do desenvolvimento associado a fuga catiónica pela bomba [1, 5].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A RDP é designada DYT/PARK-ATP1A3 na nomenclatura atual das doenças do movimento hereditárias, que abandonou a numeração DYT12; o termo «parkinsonismo» refere-se a um subconjunto de sinais (bradicinesia sem tremor de repouso típico) e a doença classifica-se como distonia combinada, a antiga «distonia-plus» [1]. O OMIM mantém as entradas históricas: distonia 12 (128235), hemiplegia alternante da infância 2 (614820, para a distinguir da hemiplegia alternante 1, associada a ATP1A2, 104290), CAPOS (601338) e encefalopatia epilética e do desenvolvimento 99 (619606) [1, 6]. A designação «CAOS» foi proposta porque o pé cavo surge em cerca de 30% dos doentes, frequência pouco superior aos 10% descritos na população geral [4]. RECA e FIPWE são nomes de dois padrões de episódio associados às mesmas variantes do resíduo 756, que podem coexistir no mesmo doente [1, 29].

Outras categorias propostas a partir de 2015 incluem D-DEMØ, a ataxia cerebelosa de início rápido do adulto, fenótipos predominantemente neurodesenvolvimentais (perturbação de hiperatividade e défice de atenção, perturbação do espetro do autismo, atraso global) e a discinesia paroxística induzida pelo exercício [3]. O número crescente de categorias reforça a proposta de tratar o espetro como entidade única e de descrever cada doente pelos sintomas presentes [2, 3].

1.4. Âmbito

O artigo trata a classe inteira das doenças relacionadas com ATP1A3: os quatro fenótipos históricos, os fenótipos intermédios e os fenótipos neonatais graves, com subsecções próprias onde a clínica, o prognóstico ou a gestão diferem. A enxaqueca hemiplégica familiar e a AHC associada a ATP1A2, as ataxias hereditárias de início precoce, as encefalopatias por GNB1 e por outras proteínas G e as distonias monogénicas isoladas entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ATP1A3 e a proteína α3

O gene ATP1A3 localiza-se em 19q13.2 (coordenadas GRCh38 19:41 966 582–41 994 230), estende-se por cerca de 25 kb e tem uma região codificante distribuída por 23 exões [30]. A sequência de referência recomendada é o transcrito MANE Select NM_152296.5 (ENST00000648268.1), que codifica a proteína NP_689509.1 de 1013 aminoácidos (cerca de 112 kDa), a única sequência revista na UniProt (P13637) e a única com expressão cerebral validada no projeto GTEx [1, 7]. A bomba de sódio e potássio é um heterómero formado por uma subunidade α catalítica, uma subunidade β glicosilada e, em muitos tecidos, uma proteína reguladora da família FXYD; no sistema nervoso central coexistem três isoformas α (codificadas por ATP1A1, ATP1A2 e ATP1A3), e a α3 expressa-se de forma exclusiva em neurónios, com abundância nos gânglios da base, no hipocampo, no cerebelo e no tronco cerebral [1, 30]. Fora do encéfalo, a α3 foi detetada na retina (fotorrecetores, células horizontais, bipolares, amácrinas e ganglionares), no nervo ótico, na cóclea e nos nervos dos fusos neuromusculares, distribuição que ajuda a explicar a atrofia ótica, a hipoacusia e a arreflexia da síndrome CAPOS; o fenótipo cardíaco associado a p.(Asp801Asn) foi reproduzido em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, com encurtamento da repolarização e arritmogenicidade [4, 30, 31].

2.2. Função fisiológica da bomba α3 nos neurónios

Em cada ciclo catalítico, a Na+/K+-ATPase hidrolisa uma molécula de ATP, exporta três iões sódio e importa dois iões potássio, passando por duas conformações principais (E1, com elevada afinidade para o sódio no lado citoplasmático, e E2, com afinidade para o potássio no lado extracelular), com fosforilação transitória de um resíduo de aspartato e oclusão sequencial dos iões [1, 30]. O transporte é eletrogénico e tem uma pequena contribuição hiperpolarizante direta, mas a sua função essencial é restaurar os gradientes de sódio e potássio depois de descargas neuronais intensas. Desses gradientes dependem a recaptação de glutamato e de outros neurotransmissores, o tamponamento do potássio extracelular, a extrusão de cálcio pelo trocador sódio-cálcio e a regulação do volume celular [1]. A agrina liga-se à α3 nas sinapses e inibe a sua atividade, despolarizando a membrana e aumentando a frequência de disparo, um exemplo de regulação fisiológica da bomba [30].

Esta dependência de gradientes iónicos dá uma explicação plausível para o caráter provocado da doença. Febre, esforço físico, stress emocional, privação de sono e alterações térmicas aumentam a carga iónica sobre os neurónios; uma bomba com menor capacidade ou com fuga de catiões deixa de compensar essa carga, e o desequilíbrio iónico resultante traduz-se em despolarização, falência da transmissão sináptica e disfunção de circuitos dos gânglios da base, do cerebelo e do tronco cerebral [1, 4]. No modelo murino da CAPOS, a fuga iónica através da bomba mutada aumenta com a temperatura, o que fornece uma base experimental para a febre como desencadeante [4].

2.3. Mecanismos patogénicos das variantes

Quase todas as variantes patogénicas são missense, pequenas inserções ou deleções sem alteração da grelha de leitura, ou variantes de splicing; as variantes truncantes e as deleções do gene inteiro são excecionais [1, 30]. A maioria reduz a atividade ou a estabilidade da proteína, e o efeito na doença heterozigótica resulta de perda de função por haploinsuficiência funcional ou de um efeito dominante-negativo sobre a proteína normal [1]. Há diferenças entre fenótipos: nas células HeLa, as variantes da AHC produziram níveis normais de proteína com atividade ATPásica muito reduzida, enquanto as variantes da RDP reduziram tanto a quantidade de proteína como a atividade [24, 30]. A variante p.(Asp801Asn), a mais frequente da AHC, ocupa um resíduo do sexto segmento transmembranar que coordena os iões e impede a ligação do potássio [30]. Na RDP, as variantes p.(Thr613Met) e p.(Phe780Leu) alteram a afinidade para o sódio e o equilíbrio conformacional, e a duplicação do último resíduo, p.(Tyr1013dup), reduz a afinidade para o sódio 40 a 50 vezes, o que sublinha o papel da extremidade C-terminal [30].

Dois fenótipos mostram mecanismos diferentes da simples perda de atividade. Na CAPOS, a substituição p.(Glu818Lys) desfaz uma ponte salina entre o resíduo 818, na face citoplasmática do sexto segmento transmembranar, e a cadeia principal da arginina 930; o resultado é a abertura de uma via C-terminal que deixa entrar água e iões até ao local de ligação e perturba a ligação e a libertação do sódio, um efeito proposto como ganho de função [27, 30]. A variante p.(Pro775Leu) provoca uma fuga de sódio e de protões para o interior da célula por alteração da cinética de ligação do sódio, e associa-se a espasticidade e deficiência intelectual sem os paroxismos clássicos [5]. Estudos em Drosophila e em células de mamífero propuseram a fuga iónica como mecanismo de ganho de função partilhado por várias ATPases do tipo P com variantes dominantes [30]. Nas encefalopatias epiléticas neonatais, a gravidade clínica acompanhou o grau de défice funcional medido in vitro, com variantes que praticamente anulam a atividade da bomba [30, 32].

2.4. Transcritos, numeração e espetro de variantes

A existência de três transcritos com extremidades 5' diferentes é uma fonte persistente de erros. Além do MANE Select, o NM_001256214.2 codifica uma proteína hipotética de 1026 aminoácidos (inclui 39 bases de intrão por um aceitador alternativo, com baixa expressão no GTEx e sem prova de proteína) e o NM_001256213.2 codifica 1024 aminoácidos a partir de um primeiro exão alternativo sem promotor conhecido, ausente do GTEx; os três partilham os exões 2 a 23 [7]. Por isso, a variante mais comum da AHC, NM_152296.5:c.2401G>A p.(Asp801Asn), surge em relatórios como p.(Asp814Asn) ou p.(Asp812Asn) (NM_001256214.2:c.2440G>A e NM_001256213.2:c.2434G>A), o que já levou a classificar como variantes de significado incerto alterações patogénicas conhecidas [7, 33]. A variante p.(Pro775Leu) foi publicada também como p.(Pro788Leu), pela numeração de um transcrito minoritário [1]. A duplicação C-terminal da RDP foi descrita como «c.3191_3193dupTAC», numeração que não corresponde ao MANE Select (a VariantValidator rejeita-a por discordância da sequência de referência); a designação proteica p.(Tyr1013dup) é a que permite identificá-la [30, 33]. As sequências N-terminais alternativas não têm estrutura conhecida, e variantes missense nessa região são improváveis causas de doença [7].

Até 2025 tinham sido consideradas patogénicas variantes missense ou indel em pelo menos 150 aminoácidos, com mais de 100 resíduos afetados de forma recorrente, distribuídos por toda a sequência codificante [7]. Uma revisão de 1108 indivíduos publicados entre 2004 e 2021 identificou 168 variantes, com pontuações CADD mais elevadas do que as variantes da população e agrupadas em seis regiões de constrição da proteína [2]. A tabela seguinte reúne as variantes mais citadas, todas normalizadas na VariantValidator sobre NM_152296.5 (GRCh38).

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

A distribuição das variantes ao longo da proteína tem valor orientador, mas não permite prever o fenótipo de forma individual. As variantes da AHC concentram-se nos segmentos transmembranares e nos domínios funcionais, sobretudo nos exões 17 e 18, enquanto as da RDP predominam nos exões 8 e 14, com sobreposição no exão 17 [30]. Na série europeia de 155 doentes com AHC, as variantes mais frequentes foram p.(Asp801Asn) em 43% (57/132), p.(Glu815Lys) em 16% (22/132) e p.(Gly947Arg) em 11% (15/132) dos doentes com variante; p.(Glu815Lys) associou-se a maior incapacidade intelectual (p=0,029) e motora (p=0,039), p.(Asp801Asn) a gravidade intermédia e p.(Gly947Arg) ao prognóstico mais favorável, e a epilepsia começou mais cedo com p.(Glu815Lys) ou p.(Gly947Arg) do que com p.(Asp801Asn) (p<0,001) [34]. Numa série japonesa de 33 doentes, nenhum dos portadores de p.(Glu815Lys) controlou a cabeça antes dos 6 meses nem adquiriu marcha autónoma, todos tiveram estado de mal epilético e paralisia respiratória, e cinco sofreram deterioração grave; entre os dez portadores de p.(Asp801Asn), sete andavam sem apoio [35]. Na coorte prospetiva OBSERV-AHC, p.(Asp801Asn) associou-se a pior índice de incapacidade paroxística e p.(Glu815Lys) a pior escala intelectual [37]. Na coorte brasileira, a idade de início variou com a variante (p=0,003): p.(Asp801Asn), p.(Gly947Arg), p.(Glu815Lys), p.(Arg756Cys) e p.(Ser811Pro) começaram sobretudo na primeira infância, p.(Glu818Lys) mais tarde na infância, e p.(Thr613Met) associou-se à RDP [6].

A síndrome CAPOS é o exemplo mais nítido de correlação: depende da variante p.(Glu818Lys), que fica numa ansa citoplasmática curta próxima do resíduo 815, mas produz um quadro com pouca sobreposição com a AHC, centrado na ataxia febril, na atrofia ótica e na neuropatia auditiva [1, 27]. Alguns portadores de p.(Glu818Lys) apresentam apenas neuropatia auditiva e devem ser considerados em risco de progressão para o quadro completo [1]. A RECA e a FIPWE associam-se ao resíduo 756 (arginina substituída por histidina, cisteína ou leucina); p.(Arg756Leu) e p.(Arg756Cys) parecem dar ataxia mais proeminente, o que aproxima a FIPWE da RECA [1, 29]. Mesmo nestas correlações, a mesma variante pode dar fenótipos diferentes: p.(Arg756His), p.(Asp801Asn) e p.(Glu818Lys) surgiram em várias categorias fenotípicas na série de 88 doentes, e 7 dos 9 doentes com sobreposição RECA/FIPWE e RDP tinham p.(Arg756His) [3].

2.6. Herança, penetrância, expressividade e mosaicismo

Todos os fenótipos têm transmissão autossómica dominante com variantes heterozigóticas [1, 30]. Na AHC e nas formas neonatais graves, quase todas as variantes surgem de novo; os casos herdados de um progenitor afetado são raros, como a família porto-riquenha da série de 2012, em que o pai, o tio paterno e dois filhos tinham episódios hemiplégicos e distónicos de gravidade variável [24, 35]. Na CAPOS e na RDP, cerca de metade dos casos é herdada [1]. Na RDP há portadores assintomáticos em famílias extensas, o que documenta penetrância reduzida; na família original de 1993, um portador obrigatório estava assintomático aos 68 anos, e numa família polaca os quatro irmãos afetados tinham pais sem sintomas [1, 22, 36]. Na CAPOS não há evidência de penetrância reduzida e mais de metade dos relatos descreve famílias com mais de um afetado [1]. Na DEE99, uma variante foi transmitida de um homem sem sintomas a uma filha com quadro ligeiro e a um neto com quadro grave, exemplo de penetrância incompleta e de expressividade variável [32].

A expressividade varia entre famílias e dentro da mesma família com a mesma variante, por fatores ainda em investigação [1]. O mosaicismo germinativo parental está documentado em duas famílias com irmãos afetados e variantes não detetadas no sangue dos pais (p.(Gly706Arg) e p.(Arg756Cys)), e um progenitor com mosaicismo somático pode ter sintomas ligeiros [1, 8]. Estes dados pesam no aconselhamento (secção 8).

2.7. Doenças alélicas e fenótipos fora das categorias clássicas

Além dos quatro fenótipos históricos, as variantes de ATP1A3 causam encefalopatia epilética e do desenvolvimento de início neonatal (DEE99). Na série que definiu esta entidade, 16 doentes de 15 famílias tiveram crises entre o nascimento e os 4 anos (a maioria no início da infância), com crises focais, multifocais, focais migratórias, tónicas, clónicas ou tónico-clónicas, apneias, atraso grave e quadriparesia hipotónica; seis morreram na infância, sobretudo por complicações respiratórias de estado de mal refratário, e nove tinham polimicrogiria [32]. Estimou-se que cerca de 12% das variantes de ATP1A3 se associam a encefalopatia epilética e que a polimicrogiria surge em cerca de 5,5% dos portadores [32]. Outros fenótipos graves incluem epilepsia intratável com apneias e hipotonia grave, microcefalia pré e pós-natal progressiva (também descrita com p.(Glu815Lys)), e o fenótipo D-DEMØ (distonia, dismorfia facial, encefalopatia com atraso, hipoplasia cerebelosa constante na ressonância magnética e ausência de hemiplegia), descrito em seis doentes com variantes novas [1]. A variante p.(Pro775Leu) causa espasticidade progressiva ou estável com atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual em nove pessoas que não cumpriam critérios de AHC, RDP ou CAPOS e que tinham sido classificadas como paraplegia espástica hereditária complexa ou paralisia cerebral espástica idiopática [5].

No adulto, uma variante de novo p.(Gly316Ser) causou ataxia de instalação rápida aos 19 anos com disartria, tremor e atrofia cerebelosa grave e progressiva, com distonia mínima; o doente tinha também uma variante de novo em UBQLN4, que pode ter contribuído para o quadro cerebeloso [36]. Na série do estudo britânico de doenças do desenvolvimento (DDD), 24 indivíduos com 21 variantes tinham fenótipos muito variados, a maioria sem critérios de qualquer fenótipo publicado; todos tinham défice cognitivo, e havia microcefalia em 29%, ataxia em 54%, distonia em 42%, hipotonia em 29% e diagnósticos neuropsiquiátricos em 66,6% [2]. Uma associação de variantes bialélicas a hidrocefalia congénita com estenose do aqueduto foi proposta num único doente com duas variantes missense herdadas de pais saudáveis e não foi replicada; o OMIM classifica ambas como de significado incerto [30].

2.8. Modelos animais

Os modelos animais apoiam a relação entre défice da bomba α3, hiperexcitabilidade e vulnerabilidade ao stress. O ratinho Myshkin, heterozigótico para p.(Ile810Asn), tem crises epiléticas, degeneração neuronal no hipocampo e redução de 42% da atividade da α3 no cérebro, e o fenótipo reverte com a expressão do gene normal; a homozigotia é letal no período perinatal [30]. Os ratinhos Atp1a3+/- desenvolvem défices motores após stress de contenção [30]. O ratinho Mashlool, heterozigótico para p.(Asp801Asn), reproduz episódios paroxísticos, agravamento com a idade e alterações eletrocardiográficas (frequência cardíaca aumentada, QRS e PR alongados), e dois animais morreram por bloqueio auriculoventricular após crises induzidas por ácido caínico [15, 30, 38]. Estes modelos serviram de base aos ensaios pré-clínicos de edição genómica descritos na secção 7 [17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto: o continuum ATP1A3

As manifestações do espetro distribuem-se por três eixos que se combinam em proporções variáveis: episódios paroxísticos provocados (hemiplegia, distonia, nistagmo, disautonomia, apneia, encefalopatia, ataxia), sinais neurológicos persistentes que se acumulam com a idade (distonia, coreoatetose, ataxia, disartria, disfagia, espasticidade, défice cognitivo) e manifestações extraneurológicas (cardíacas, gastrointestinais, hipotálamo-hipofisárias, sensoriais) [1, 2]. A série de 88 doentes de 12 centros de doenças do movimento (América do Norte, Europa e China), com início entre os 0 e os 21 anos (média de 3,3 anos) e idade na última observação entre 0,1 e 63 anos, dá uma imagem atual da frequência de cada componente: 88% tinham episódios paroxísticos, em 52% desencadeados pela febre (distónicos em 58%, oculares em 50%, hemiplégicos em 47%, quadriplégicos em 31%, autonómicos em 14% e apneia em 7,7%); 75% tinham distúrbios do movimento crónicos, a maioria com mais de uma fenomenologia (distonia em 53%, espasticidade em 32%, ataxia em 32%); 24% tinham epilepsia (14% com estado de mal) e 47% défice cognitivo [3]. Estes valores refletem doentes referenciados a centros de doenças do movimento e dados retrospetivos, o que limita a sua generalização [3].

Na coorte brasileira de 41 doentes de nove estados (17 com AHC, 10 com RDP, 7 com CAPOS, 4 com RECA, 1 com FIPWE, 1 com DEE99 e 1 com malformação do desenvolvimento cortical), o défice cognitivo e as crises epiléticas surgiram em todos os fenótipos, os movimentos oculares anómalos e os sintomas desencadeados pela febre em todos exceto na malformação cortical, e os paroxismos em todos exceto na DEE99; os dois casos neonatais (DEE99 e malformação cortical) foram fatais [6]. A tabela seguinte compara os fenótipos principais.

3.2. Hemiplegia alternante da infância (AHC)

3.2.1. Apresentação inicial

A AHC começa antes dos 18 meses. Os primeiros sinais são habitualmente oculomotores: nistagmo monocular ou binocular, esotropia ou exotropia intermitente, desvio vertical (skew), bobbing ou flutter ocular [1]. No registo internacional de 103 doentes, os movimentos oculares paroxísticos surgiram nos primeiros 3 meses de vida em 83% e os episódios hemiplégicos até aos 6 meses em 56% [14]. Numa série chinesa de 47 crianças, 70,2% tiveram o primeiro sintoma antes dos 4 meses e 40,4% antes dos 2 meses, e os movimentos oculares anómalos foram o primeiro sinal em 57,4%, com idade mediana de 2 meses [35]. Na série de 24 doentes alemães, todos menos um começaram antes dos 7 meses, a maioria com um episódio distónico, alguns com nistagmo ou crises [35]. A distonia precedeu a hemiplegia em 41% (35/86) e coocorreu com ela em 35% (30/86) [16].

3.2.2. Episódios paroxísticos

Os episódios hemiplégicos atingem um membro, um hemicorpo ou o corpo inteiro e alternam de lado entre episódios; duram minutos, horas ou dias, por vezes semanas, desaparecem durante o sono e podem reaparecer pouco depois do despertar [1]. A quadriparesia surge em ataques separados ou por generalização de um episódio hemiplégico [1]. Os episódios tónicos ou distónicos podem ser unilaterais ou generalizados, e o status dystonicus é uma emergência médica [1]. Outras manifestações paroxísticas são a coreia, os fenómenos autonómicos (midríase uni ou bilateral, rubor, palidez de um membro ou de um hemicorpo), a alteração da fala e da deglutição, a dificuldade respiratória com dessaturação e a cefaleia [1]. Muitos episódios não têm correlato eletroencefalográfico, incluindo o status dystonicus; no registo internacional, o EEG mostrou lentificação durante episódios em 21 de 42 doentes e 41% tinham episódios convulsivos considerados epiléticos [1, 14]. O sono interrompeu os episódios prolongados em todos os doentes do registo [14]. Num inquérito a famílias britânicas e italianas, os espasmos plégicos resolveram com o sono em 40% e melhoraram em 47,5%, sem efeito em 12,5%; 40,9% (18/44) dos doentes tinham problemas de sono, persistentes em 10/44, e a pontuação de qualidade do sono correlacionou-se com a carga de episódios (r=0,39) [39].

Os desencadeantes incluem stress emocional (excitação, medo), esforço físico, exposição à água (banho, natação), luz intensa ou fluorescente, calor ou frio, ruído, multidões, jejum prolongado ou refeições omitidas, privação de sono, alguns alimentos ou odores e doenças febris; em cerca de metade dos doentes identifica-se um desencadeante [1, 16]. As formas atípicas descritas incluem a AHC noturna benigna familiar, a AHC ligeira, a AHC de predomínio distónico, as formas familiares dominantes, a AHC de início tardio e a AHC sem quadriparesia [16]. A família porto-riquenha da série de 2012 ilustra o curso ao longo da vida: um rapaz com rigidez tónica e desvio ocular desde os 2 meses teve hemiplegia flácida alternando com distonia a partir do primeiro ano, crises tónico-clónicas até aos 5 anos e, aos 16 anos, episódios de distonia grave e parkinsonismo várias vezes por mês; o pai e o tio paterno mantinham, em adultos, episódios de flacidez ou de rigidez parkinsónica [35].

3.2.3. Epilepsia, apneias e estado de mal

Na primeira infância, mais de metade das crianças com AHC tem crises epiléticas (focais ou tónico-clónicas generalizadas) [1]. Na coorte prospetiva OBSERV-AHC, 58% tinham epilepsia (36% sem e 23% com estado de mal epilético prévio), e a epilepsia associou-se a pior incapacidade não paroxística, pior cognição e pior motricidade [37]. O estado de mal epilético define-se, para estes doentes, como crise de 5 minutos ou mais, ou duas ou mais crises sem recuperação entre elas em 5 minutos [1]. As apneias não relacionadas com o sono são graves e desencadeadas por crises, febre, alimentação, refluxo gastroesofágico, episódios de AHC, sedação ou anestesia e soluços intensos [1]. A paralisia respiratória e o estado de mal concentram-se nos portadores de p.(Glu815Lys) [35].

3.2.4. Sinais persistentes e evolução com a idade

A disfunção paroxística predomina nos primeiros anos e a disfunção persistente ganha peso com a idade [1]. Os sinais permanentes incluem ataxia, distonia focal ou generalizada, coreoatetose, parkinsonismo (tremor, bradicinesia, rigidez), arreflexia ou hiperreflexia, tónus variável, apraxia oculomotora, estrabismo, disartria e disfagia (primeiro para líquidos, com sialorreia) [1]. No registo internacional, 96% tinham ataxia e 100% défice cognitivo [14]. Numa coorte americana de 42 doentes (idade média 10,2 anos), a incapacidade não paroxística agravou-se ligeiramente com a idade, ao contrário da paroxística; a idade previu pior incapacidade, deficiência intelectual e motricidade grossa (p<0,0001), e a lentificação do EEG tornou-se mais frequente na última observação (p=0,015), com confirmação numa coorte francesa de 52 doentes [38]. Na coorte OBSERV-AHC (115 doentes de 9 centros em 5 países, 3,6 meses a 46 anos, seguimento prospetivo de 1 a 3 anos), o agravamento intelectual, da incapacidade não paroxística e do comportamento adaptativo concentrou-se entre 1 e 5 anos de idade e não prosseguiu depois; a gravidade da plegia melhorou após os 5 anos, a distonia paroxística manteve-se estável e uma maior gravidade precoce previu pior evolução [37].

As manifestações neurocomportamentais interictais (explosões, impulsividade, agressividade, perturbações do humor) são frequentes [1]. Uma revisão sistemática de 31 estudos publicados entre 2015 e 2025 descreveu agressividade, autolesão e traços autistas graves em mais de metade dos doentes, epilepsia em 50 a 60%, e perda de substância branca e redução do volume cerebeloso na ressonância magnética [40].

3.2.5. Manifestações extraneurológicas

O envolvimento cardíaco é discutido na subsecção 3.7. As queixas gastrointestinais (obstipação, vómitos, anorexia, diarreia, náuseas, dor abdominal) afetam mais de 90% dos doentes, com dismotilidade, disfagia orofaríngea e refluxo gastroesofágico, e a sua gravidade correlaciona-se com a incapacidade neurológica não paroxística [1]. Em alguns doentes há disfunção hipotálamo-hipofisária: puberdade precoce, défice de hormona de crescimento, baixa estatura, febres recorrentes e temperatura corporal errática [1]. A sedação e a anestesia associam-se a complicações graves, tratadas na subsecção 3.8.

3.3. Síndrome CAPOS

A CAPOS começa entre os 6 meses e os 5 anos (até aos 7 anos em algumas séries) com um episódio de encefalopatia atáxica durante ou após uma doença febril: ataxia cerebelosa, hipotonia, flacidez, nistagmo, estrabismo, disartria ou anartria, letargia e, nos casos graves, perda de consciência ou coma [1, 4]. A recuperação ocorre em dias a semanas, mas persistem em grau variável ataxia, hipotonia, hiporreflexia ou arreflexia, pé cavo, distonia e coreia, nistagmo e estrabismo, disartria, disfagia, crises tónico-clónicas breves, disfunção cognitiva e manifestações neuropsiquiátricas [1]. A atrofia ótica e a hipoacusia neurossensorial progridem ao longo da infância, e 14 indivíduos tiveram hipoacusia como primeira ou única manifestação [1]. A hipoacusia corresponde a uma neuropatia auditiva, o que tem implicações para a reabilitação [30]. Quase todos os doentes têm um a três episódios agudos, a ressonância magnética é normal em quase todos e o nistagmo surge em mais de metade [4].

Na família original de 1996, a mãe teve a primeira ataxia aguda aos 18 meses durante uma doença febril e, aos 31 anos, tinha ataxia ligeira, arreflexia, pé cavo, surdez neurossensorial profunda, nistagmo e atrofia ótica bilateral; o filho e a filha tiveram episódios febris aos 16 e aos 9 meses, respetivamente, com recuperação parcial [41]. No seguimento publicado em 2014, os três afetados (22, 20 e 49 anos) não tinham tido novos episódios agudos, mas mostravam progressão lenta de todos os sintomas, com cognição preservada e imagem normal [41]. Noutra família, o pai, aos 43 anos, estava cego e com surdez profunda; entre 10 indivíduos de três famílias, apenas um desenvolveu distonia cervical, aos 32 anos [41]. A gravidez pode agravar a CAPOS [1].

3.4. RECA e FIPWE

Os episódios induzidos pela febre começam entre a primeira infância e os 5 anos e, raramente, no adulto jovem (por exemplo, durante uma mononucleose) [1]. As manifestações podem ser motoras (fraqueza generalizada ou, por vezes, unilateral; ataxia cerebelosa aguda com coreoatetose ou sinais piramidais; disartria, disfagia e sialorreia) ou não motoras (sonolência, raramente coma, mutismo), e incluem distonia breve, rigidez paroxística, movimentos oculares anómalos, arreflexia, caretas e episódios suspeitos de crise [1]. Os padrões designados RECA e FIPWE coexistem no mesmo doente em episódios diferentes [1]. Na descrição original da FIPWE, quatro doentes com p.(Arg756His) de duas famílias e dois com p.(Arg756Leu) de uma família tiveram paroxismos pouco frequentes de encefalopatia e fraqueza, sempre com febre, com défices persistentes de melhoria lenta [29]. A RECA foi descrita numa mulher de 34 anos com episódios recorrentes de ataxia cerebelosa e alteração da consciência durante doenças febris, quadro que lembrava um defeito da fosforilação oxidativa [28].

Na recuperação, a ataxia cerebelosa é frequentemente o traço dominante; persistem sobretudo apraxia e ataxia, e em quase metade dos doentes a arreflexia é a única perda irreversível [1]. Há doentes com agravamento por episódios sucessivos, com défices motores persistentes, perda da marcha autónoma e sinais de desnervação distal no eletromiograma [1]. A epilepsia não é um traço maior, o défice cognitivo franco é pouco comum e são descritas irritabilidade e flutuação do humor [1].

3.5. Distonia-parkinsonismo de início rápido (RDP)

3.5.1. Instalação

A RDP instala-se habitualmente entre os 4 e os 55 anos (intervalo de 9 meses a mais de 60 anos), de forma abrupta em horas a semanas e, por vezes, gradual ao longo de meses, e pode ser precedida de cãibras ligeiras das mãos ou dos braços [1]. A progressão para ao fim de um mês ou menos e a melhoria posterior é escassa [1]. Os desencadeantes incluem atividade física, parto, infeção, consumo excessivo de álcool e stress psicológico [1]. Na revisão de 50 portadores e 44 familiares não portadores, houve desencadeante em 77%, o início foi focal com generalização em 51% e multifocal em 49%, começou no braço em 41%, os braços e a voz foram as regiões mais afetadas (48% e 44%) e o gradiente rostrocaudal clássico (face mais afetada do que braços e estes mais do que pernas) só se observou em 7% [9]. À data do estudo, todas as regiões estavam afetadas em pelo menos 85% dos doentes, com distonia significativa dos braços em 77% e da fala ou deglutição em 70% [1]. O tremor é mínimo ou ausente, a bradicinesia é proporcional à distonia e não há tremor de «contar moedas», flutuação diurna nem resposta relevante aos antiparkinsónicos [1]. Na primeira observação neurológica, muitos doentes têm episódios paroxísticos multifocais ou generalizados difíceis de distinguir de crises epiléticas, e as crises epiléticas foram mais frequentes (31%) do que os eventos paroxísticos não epiléticos (7%) [1].

As descrições familiares mostram a apresentação típica. Numa família, uma mulher com cãibras ligeiras do braço desde os 18 anos sentiu-se subitamente trémula, quente e confusa durante uma caminhada num dia quente aos 23 anos e desenvolveu espasmos distónicos da perna, disartria, disfagia e bradicinesia, com melhoria ligeira da disartria em 12 anos e necessidade de andarilho e cadeira de rodas [36]. Numa família polaca, a probanda teve aos 17 anos disartria, mutismo e sialorreia de instalação súbita, seguidas de disfagia e distonia da face inferior, e foi inicialmente diagnosticada com perturbação de conversão [36]. Os critérios diagnósticos de Brashear (secção 5) foram derivados destas famílias.

3.5.2. Curso posterior e manifestações não motoras

Alguns doentes têm, meses a anos depois, novos episódios de agravamento abrupto semelhantes à instalação inicial, com documentação incompleta por falta de reavaliações prolongadas; uma análise preliminar de 14 doentes seguidos longitudinalmente sugere estabilidade ou agravamento ligeiro [1]. O défice cognitivo é frequente e precede muitas vezes o início motor (memória, aprendizagem, velocidade psicomotora, atenção, função executiva) [1]. Ansiedade, depressão e abuso de substâncias são relatados, mas sem frequência significativamente superior à dos familiares não portadores; a psicose foi mais frequente nos portadores (20% contra 0%) e as cefaleias também (68% contra 40%) [1, 9]. A esperança de vida tem sido normal [1]. O nome RDP refletia a instalação tardia e rápida, mas a distonia e a bradicinesia são comuns aos outros fenótipos [1].

3.5.3. Formas de início na infância

A RDP pode começar na infância e sobrepor-se à AHC. Um rapaz com p.(Asp923Asn) teve, aos 4 anos, após traumatismo frontal ligeiro, mutismo, convergência ocular e incapacidade de andar, com hipotonia que evoluiu para distonia grave, disartria e sialorreia; um ano depois surgiram episódios de flacidez de horas, mais tarde substituídos por episódios breves de rigidez, sem resposta à levodopa [30, 36]. A mesma variante causou AHC atípica com início aos 30 meses numa criança chinesa [30]. As variantes associadas a fenótipos intermédios, de início frequente na infância, são p.(Gly358Asp), p.(Gly867Asp), p.(Asp923Asn) e p.(Glu951Lys) [1].

3.6. Encefalopatias neonatais e outros fenótipos

A DEE99 manifesta-se no período neonatal ou no início da infância por crises de vários tipos, incluindo crises focais migratórias, com EEG anómalo em todos (descargas multifocais, atividade de base lenta, padrão de surto-supressão num doente), atraso grave, quadriparesia hipotónica e, menos frequentemente, alimentação por sonda, microcefalia, atrofia ótica, nistagmo e discinesia [32]. A ressonância magnética foi normal em 4 de 16 doentes e mostrou nos restantes atrofia cerebral, dilatação ventricular, corpo caloso fino ou polimicrogiria (em 9) [32]. Uma mulher portadora sem crises tinha deficiência intelectual ligeira, dispraxia, enxaqueca, alterações no EEG e polimicrogiria [32]. Uma criança com polimicrogiria e p.(Asp992del) desenvolveu insuficiência cardíaca transitória recorrente associada a bradicardia, prevenida durante 18 meses com mexiletina [42]. Os fenótipos D-DEMØ, de espasticidade com p.(Pro775Leu) e de ataxia de início rápido do adulto foram descritos na secção 2.7.

3.7. Envolvimento cardíaco

O estudo multicêntrico de 19 centros em 13 países (incluindo o Hospital Maria Pia, no Porto) avaliou 98 doentes com AHC, 9 com RDP e 3 com CAPOS (63 do sexo feminino, idade média de 17 anos) [15]. O ECG em repouso foi anómalo em 52 de 87 doentes com AHC (60%), em 2 de 3 com CAPOS e em 6 de 9 com RDP, sem diferença de prevalência entre fenótipos; 10 de 18 doentes com AHC e ECG seriados mostraram alterações dinâmicas da repolarização (onda T, ponto J) [15]. O primeiro registo Holter foi anómalo em 24 de 65 (37%), com extrassístoles supraventriculares em 52% e ventriculares em 35%, QT longo em dois doentes (505 e 480 ms), QT curto (330 ms) num e pausas sinusais patológicas em 3 de 65 (5%), uma com bloqueio auriculoventricular; os ecocardiogramas não mostraram alterações estruturais [15]. Três doentes com AHC (cerca de 3%) necessitaram de pacemaker ou cardioversor-desfibrilhador implantável depois de um registador de eventos implantável ter documentado a arritmia, frequência de intervenção que os autores equipararam à das canalopatias cardíacas [15, 35]. A síncope foi o único sintoma cardíaco relatado (3 doentes) [35].

Um estudo de 12 centros em 10 países comparou 148 doentes com AHC (123 com variante) com 74 controlos: o QTc médio foi de 381,8 ms com p.(Asp801Asn) (69% abaixo de 370 ms), 393,6 ms com p.(Glu815Lys) (19%), 388,4 ms com p.(Gly947Arg) (13%), 403,0 ms com outras variantes de perda de função (13%) e 415,4 ms nos controlos (0%); os três eventos cardíacos major ocorreram em portadores de p.(Asp801Asn) (p=0,02), e cardiomiócitos derivados de células pluripotentes induzidas com esta variante reproduziram o encurtamento da repolarização e a arritmogenicidade [31]. Na coorte brasileira, o ECG foi anómalo em 1 de 20 doentes (QTc de 470 ms num doente com CAPOS e variante c.606+5G>T) [6].

3.8. Sedação e anestesia

Numa série consecutiva de 34 doentes com AHC submetidos a 129 procedimentos (3,79 ± 2,75 por doente), 35% tiveram pelo menos uma complicação e 11% dos procedimentos complicaram-se (2,3% com complicações ligeiras, 7% moderadas e 1,6% graves) [43]. Das 20 complicações, 6 foram graves: apneia (2), crises epiléticas (2), bradicardia (1) e fibrilhação ventricular reversível (1) [43]. As complicações surgiram durante o procedimento e no recobro, associaram-se à presença de variante em ATP1A3, não à idade nem à gravidade, e o QTc curto prévio associou-se às complicações de ritmo; um doente posterior desenvolveu distonia laríngea grave após intubação e necessitou de traqueostomia [43]. As medidas preventivas constam da secção 7.

3.9. História natural e doença tratada

A maioria dos dados de evolução provém de doentes tratados de forma sintomática (flunarizina, antiepiléticos, evicção de desencadeantes), pelo que não descreve a história natural sem tratamento. A deterioração motora grave e abrupta observada após a suspensão da flunarizina numa série japonesa (7 de 13 doentes que a suspenderam; oito doentes com deterioração não a tomavam nesse período) mostra que o curso pode depender do tratamento [35]. As coortes prospetivas OBSERV-AHC e a coorte americana descrevem doentes acompanhados em centros de referência, o que pode sobrestimar a gravidade [37, 38].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews recomenda considerar a perturbação relacionada com ATP1A3 perante manifestações de qualquer de quatro categorias clínicas: episódios neurológicos paroxísticos (hemiplégicos; distónicos, habitualmente sem resposta ou com resposta mínima a uma prova adequada de levodopa; crises epiléticas; movimentos oculares anómalos; apneia; episódios autonómicos), distúrbio do movimento (distonia, coreia, ataxia), défice cognitivo ligeiro a grave e manifestações neurocomportamentais ou psiquiátricas (dificuldades de comportamento, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, perturbação do espetro do autismo, esquizofrenia de início na infância) [1]. A ressonância magnética é normal na maioria dos doentes, embora se descrevam atrofias focais e, com menor frequência, atrofia cerebelosa associada a ataxia [1]. A história familiar pode mostrar transmissão vertical, mais comum nos fenótipos ligeiros, ou o probando pode ser o único afetado, mais comum nos fenótipos graves; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1]. A análise da série de 1108 indivíduos publicados sugere procurar a combinação de eventos paroxísticos, hipercinesia, sintomas neuropsiquiátricos e défice cognitivo, em vez de exigir os critérios de um fenótipo isolado [2].

4.2. Sinais de alerta por idade e contexto

A Oxford Desk Reference lista como sinais de distonia não primária, que obrigam a investigação etiológica, o início súbito ou rapidamente progressivo, a distonia oro-bulbar proeminente, a hemidistonia, as crises epiléticas, o atraso do desenvolvimento e a associação a outro distúrbio do movimento, todos presentes no espetro ATP1A3 [46]. Na abordagem metabólica da ataxia, o Saudubray recomenda considerar as canalopatias, PRRT2 e ATP1A3 [47].

4.3. Sinais de urgência

São situações de urgência o status dystonicus, o estado de mal epilético (crise de 5 minutos ou mais, ou crises repetidas sem recuperação em 5 minutos), as apneias prolongadas com dessaturação, a síncope ou os paroxismos atípicos que possam corresponder a arritmia, e a encefalopatia febril com depressão da consciência [1, 15]. Na RDP, a instalação abrupta com mutismo, disfagia e sialorreia foi confundida com perturbação de conversão, atraso que expõe o doente a investigações desnecessárias e a aspiração [36].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as doenças relacionadas com ATP1A3, e as fontes consultadas não descrevem biomarcadores bioquímicos que o permitam.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípio

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em ATP1A3; segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as duas classes são diagnósticas, enquanto uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Não há critérios de consenso para o espetro inteiro; existem critérios clínicos para a AHC e para a RDP [1].

5.2. Critérios clínicos da AHC

Os critérios de Aicardi exigiam início antes dos 18 meses, episódios de hemiplegia alternante, episódios de hemiplegia bilateral ou quadriplegia, outros paroxismos (distonia, nistagmo, disautonomia), desaparecimento dos sintomas com o sono e atraso do desenvolvimento ou défices neurológicos permanentes; eram critérios de apoio o nistagmo monocular, a imagem normal, o EEG sem atividade anómala durante os episódios, a deterioração em degraus, o défice com gradiente rostrocaudal e a história familiar, e eram considerados atípicos o início após os 18 meses e as alterações estruturais na imagem [16]. Em 2021, Mikati, Panagiotakaki e Arzimanoglou reviram os critérios para incorporar o teste genético [1, 44].

Fonte: [1, 44].

Rosewich e colaboradores propuseram em 2017 critérios major e minor estratificados pela idade de início (infância precoce, infância e idade adulta, todas as idades), sem limiar diagnóstico definido [6]. Para medir a gravidade e a evolução foi desenvolvida e validada em 48 doentes de Itália, Espanha e França uma escala específica (AHC-RS) com quatro domínios (manifestações paroxísticas não epiléticas, epilepsia, manifestações não paroxísticas e capacidades adaptativas), com coeficientes de correlação intraclasse de 0,95 a 0,99 e correlação com a escala de distonia de Burke-Fahn-Marsden (rho 0,58; IC 95% 0,29–0,78) [48]. ATP1A3 explica cerca de 74% a 85% dos casos de AHC clínica nas séries de descoberta e europeias, e 95,7% numa série chinesa de AHC típica [24, 34, 35]. Entre os doentes com critérios de AHC sem variante identificada, os quadros clínicos foram semelhantes aos dos portadores [34], e 6 de 9 doentes sem variante na sequenciação direta tinham as mesmas alterações eletrocardiográficas dinâmicas, o que levanta a hipótese de variantes não detetadas, mosaicismo ou outro gene [15].

5.3. Critérios clínicos da RDP

Os critérios de 1997 exigiam herança autossómica dominante, instalação súbita de distonia com parkinsonismo e estabilização em menos de 4 semanas, sintomas bulbares, envolvimento bulbar e dos braços mais grave do que o das pernas, resposta moderada ou nula aos agonistas dopaminérgicos e ressonância magnética normal [36]. A revisão de 2007, sobre 36 doentes de 10 famílias, fixou como critérios mínimos a instalação abrupta de distonia com parkinsonismo em minutos a 30 dias, um gradiente rostrocaudal (face, braço, perna) e sinais bulbares proeminentes; como traços sugestivos, a ausência de tremor, a distonia ligeira prévia, os desencadeantes, os raros agravamentos abruptos tardios e a estabilização no primeiro mês; e deixou de exigir história familiar [36]. A revisão de 2019 mostrou que o gradiente rostrocaudal só existe em 7% dos portadores e que 56% das variantes dos probandos são de novo, e recomendou não excluir do teste doentes com instalação lenta, início nos membros, ausência de história familiar ou início na meia-idade [9]. Os critérios clínicos da RDP são hoje mais úteis para levantar a suspeita do que para excluir o diagnóstico.

5.4. Testes genéticos

O exoma é o teste mais usado, e o genoma é uma alternativa [1]. Numa série internacional de síndromes de epilepsia-discinesia (609 doentes de mais de 30 centros em 25 países, 105 genes), ATP1A3 esteve entre os três genes mais frequentes, com MECP2 e GNAO1, o que justifica a sua inclusão em painéis de epilepsia e de doenças do movimento [49].

5.5. Limites dos testes e interpretação

A proporção de variantes detetáveis por sequenciação não equivale à sensibilidade clínica: entre 15% e 26% dos doentes com diagnóstico clínico de AHC não têm variante identificada em ATP1A3 nas séries europeias e de descoberta [24, 34]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico por várias razões: mosaicismo somático de baixo nível no probando ou no progenitor, que a análise de leucócitos pode não detetar; variantes intrónicas profundas ou estruturais não cobertas; e heterogeneidade genética (ATP1A2, CLDN5, SCN2A, TANGO2, TBC1D24, RHOBTB2) [1, 8, 50]. O mosaicismo gonadal não é detetável em sangue [1].

A interpretação exige atenção à numeração. Variantes patogénicas conhecidas foram relatadas como novas ou classificadas como VUS por terem sido descritas noutro transcrito; o relatório deve indicar o transcrito MANE Select NM_152296.5 com a versão, a coordenada genómica e o build [7]. O relatório deve incluir o gene, o transcrito e a versão, a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade (heterozigótica), a classe ACMG/AMP e, sempre que possível, o estudo dos progenitores para confirmar a ocorrência de novo, que é um critério de patogenicidade relevante num gene com elevada proporção de variantes de novo [1]. Variantes missense na região N-terminal exclusiva dos transcritos alternativos têm baixa probabilidade de causar doença [7].

5.6. Exames complementares e investigação inicial

Antes ou em paralelo com o teste genético, a avaliação de uma criança com episódios hemiplégicos ou distónicos deve excluir causas tratáveis. O GeneReviews recomenda o estudo precoce dos neurotransmissores no LCR (para os défices de descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos e de tirosina hidroxilase) e o EEG durante episódios prolongados, cuja ausência de atividade epileptiforme ajuda a distinguir os episódios da AHC das encefalopatias epiléticas do lactente [1]. No adulto com distonia de instalação rápida, a ressonância magnética, a avaliação da doença de Wilson (cobre e ceruloplasmina) e uma prova terapêutica de levodopa são necessárias; a resposta é transitória ou mínima na RDP, com uma exceção publicada [1, 46]. Na criança com ataxia febril, o estudo do LCR, a imagem, o rastreio metabólico e mitocondrial e a avaliação da audição e da visão fazem parte da investigação, e a combinação de ataxia, arreflexia, atrofia ótica e neuropatia auditiva aponta para CAPOS [1, 4]. O ácido homovanílico no LCR estava diminuído em doentes e em portadores assintomáticos de famílias com RDP, sem que esse achado tenha valor diagnóstico estabelecido [36]. A avaliação cardíaca (ECG, ecocardiograma e Holter) faz parte da avaliação inicial depois do diagnóstico (secção 7) [15].

5.7. Algoritmo diagnóstico

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante patogénica na família, são possíveis o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. As fontes consultadas não descrevem sinais ecográficos específicos, exceto a microcefalia pré-natal e a polimicrogiria nas formas neonatais graves [1, 32].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial depende do fenótipo. Na criança com episódios hemiplégicos ou distónicos, a prioridade é excluir doenças metabólicas e vasculares com tratamento específico (défice de GLUT1, défices de neurotransmissores, doenças mitocondriais, moyamoya) e distinguir os episódios de crises epiléticas [1]. Na criança com ataxia febril, importa excluir infeção aguda, doença autoimune e ataxias episódicas [1]. No adulto com distonia-parkinsonismo, as formas mais frequentes e tratáveis, sobretudo a doença de Wilson e as distonias que respondem à levodopa, devem ser afastadas [1]. Vários genes produzem fenótipos de AHC sem variante em ATP1A3: CLDN5, SCN2A, TANGO2, TBC1D24 e, mais recentemente, RHOBTB2 [1, 50].

6.2. Tabela de diagnóstico diferencial

6.3. Diferenciais principais

A distinção mais frequente na criança é com a enxaqueca hemiplégica e com a AHC associada a ATP1A2. Apesar da semelhança dos genes e das manifestações, a α2 é sobretudo astrocitária e a fisiopatologia é provavelmente diferente [1]. A AHC por ATP1A3 começa mais cedo, com sinais oculares nos primeiros meses, e associa-se a atraso do desenvolvimento, ao passo que a enxaqueca hemiplégica familiar tem crises com cefaleia em doentes com desenvolvimento habitualmente normal; o teste genético resolve a questão. O défice de GLUT1 merece ser excluído cedo, porque responde à dieta cetogénica e porque os barbitúricos inibem o transporte de glicose por GLUT1 [51, 54]. Os seus episódios paroxísticos não epiléticos de ataxia, fraqueza, parkinsonismo ou hemiplegia alternante são desencadeados pelo jejum ou pelo exercício [51]. A discinesia por ADCY5 partilha com a AHC posturas distónicas dolorosas episódicas e, em algumas variantes, coreia infantil e hemiplegia alternante, mas a discinesia facial e o agravamento na sonolência são característicos [53].

A distinção entre episódios da AHC e crises epiléticas é difícil e clinicamente importante: muitos episódios distónicos ou plégicos não têm correlato no EEG, mas mais de metade das crianças tem também crises epiléticas, e o estado de mal é a principal causa de morte [1, 37]. O registo de vídeo-EEG de um episódio típico é, por isso, recomendado no início do seguimento [1].

Na CAPOS, a combinação completa de ataxia, arreflexia, pé cavo, atrofia ótica e hipoacusia neurossensorial é única, mas os doentes com subconjuntos destes sinais (hipoacusia e arreflexia; ataxia, arreflexia, atrofia ótica e surdez) devem ser comparados com as doenças mitocondriais e peroxissomais [1]. O caso norueguês apresentado na secção 10 recebeu, antes do diagnóstico, as hipóteses de cerebelite parainfecciosa, encefalite, doença mitocondrial, ataxia episódica tipo 2, síndrome de Miller Fisher, Guillain-Barré atípico, OPA1 plus, ataxias espinocerebelosas e síndrome de Mohr-Tranebjærg [4].

Na RDP, as diferenças mais úteis com a distonia sensível à levodopa são a resposta mínima à levodopa e o início nos braços ou na região bulbar, enquanto a distonia por GCH1 começa habitualmente nas pernas [1]. A distonia DYT-TOR1A tem gradiente caudal-rostral e raramente começa depois dos 30 anos, ao passo que a RDP pode instalar-se de forma abrupta depois dessa idade [1]. O parkinsonismo juvenil por PRKN ou PINK1 pode começar com distonia de um membro, mas responde de forma significativa e sustentada à levodopa [1]. A distonia psicogénica foi um diagnóstico inicial erróneo em doentes com RDP, porque a instalação súbita após um stressor e a variação dos sintomas sugeriram perturbação de conversão [36].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Estado da evidência e fontes de recomendação

Não há cura nem terapêutica modificadora aprovada para as doenças relacionadas com ATP1A3, e não existem diretrizes formais de prática clínica [1, 26]. As recomendações disponíveis são de especialistas: o GeneReviews de 2024, cujos autores basearam as suas propostas na experiência com mais de 20 famílias ao longo de mais de 15 anos; as recomendações cardiológicas do estudo multicêntrico de 2020; as precauções anestésicas derivadas da série de 2022; e as revisões de tratamento da AHC, que reúnem séries de casos e coortes [1, 15, 16, 43, 56]. Ao contrário da enxaqueca hemiplégica, não existem orientações formais para o uso de flunarizina na AHC, e nenhum fármaco foi testado com resultado positivo num ensaio aleatorizado [26, 57]. A gestão é multidisciplinar e orientada para os sintomas presentes em cada doente, qualquer que seja o fenótipo histórico [1, 3].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Evicção dos desencadeantes

A evicção dos desencadeantes é a base da prevenção em todos os fenótipos. O GeneReviews recomenda evitar, na medida do possível, o stress físico, psicológico (refeições omitidas, privação de sono) e emocional (excitação, medo); o stress ambiental (luz solar intensa ou iluminação fluorescente, calor ou frio, ruído excessivo, multidões); o exercício excessivo ou fora do habitual (por exemplo, caminhar mais do que o costume); e o consumo excessivo de álcool [1]. As doenças, as infeções e a febre são desencadeantes frequentes; não há estratégias preventivas práticas, mas deve evitar-se a exposição desnecessária, e não existe razão conhecida para evitar as vacinas [1]. Em atividades com risco de queda recomenda-se capacete ou outra proteção [1]. A evicção excessiva pode, no entanto, reduzir a qualidade de vida e favorecer ansiedade, depressão e comportamentos compulsivos; a terapia cognitivo-comportamental ajuda a desenvolver estratégias de adaptação [16].

7.4. Tratamento dos episódios agudos

7.4.1. Indução do sono

O sono interrompe os episódios hemiplégicos e distónicos na quase totalidade dos doentes com AHC, e a indução precoce do sono é a medida aguda com efeito mais consistente [14, 16]. O GeneReviews recomenda, no adulto, colocar o doente num quarto escuro e silencioso e, na criança, deitá-la para uma sesta; nos episódios tónicos ou distónicos breves e recorrentes ou prolongados com alteração da consciência, podem usar-se hidrato de cloral, melatonina ou outro indutor do sono, mantendo um limiar baixo para suspeitar de crise epilética [1]. A revisão de 2024 refere o midazolam oral e a melatonina, usados caso a caso e sem aprovação para esta indicação, e o paracetamol ou o ibuprofeno para a dor durante as crises [16]. No inquérito britânico e italiano, o sono resolveu ou melhorou os espasmos plégicos em 87,5% dos doentes [39].

7.4.2. Benzodiazepinas e oxigénio

As benzodiazepinas são usadas como fármacos de resgate na AHC, e na RDP pode ensaiar-se uma benzodiazepina em dose alta; nenhum estudo sistemático foi publicado [1]. No registo internacional, 38% dos doentes tratados com benzodiazepinas de forma crónica tiveram redução dos episódios distónicos e hemiplégicos [16]. Um grupo francês propôs o oxigénio como tratamento agudo da distonia paroxística da AHC e testou-o num ensaio de fase 2 (NCT06248645, 24 participantes, conclusão prevista para março de 2026), cujos resultados não foram encontrados publicados [58, 59].

7.4.3. Status dystonicus e estado de mal epilético

O status dystonicus é uma emergência médica [1]. Para as crises epiléticas, o GeneReviews recomenda tratamento antiepilético padrão por neurologista experiente e um plano de crise escrito com terapêutica de resgate para crises prolongadas [1]. O estado de mal é a principal circunstância associada à morte e à deterioração neurológica irreversível na AHC, sobretudo nos portadores de p.(Glu815Lys) [35, 37].

7.5. Tratamento preventivo dos episódios

7.5.1. Flunarizina

A flunarizina, que antagoniza os efeitos do cálcio, é a terapêutica profilática mais prescrita na AHC há mais de duas décadas, usada para reduzir a frequência e a gravidade dos episódios [1, 60]. As séries publicadas descrevem benefício parcial: entre 17 crianças tratadas numa série inicial, uma teve redução da frequência superior a 50% e nove tiveram episódios menos graves e mais curtos (de vários dias para algumas horas); numa coorte japonesa de 23 doentes, mais de 75% tiveram redução da frequência e da gravidade; no registo internacional, 60% tiveram redução dos episódios distónicos e hemiplégicos; numa série chinesa, 68,3% tiveram redução da gravidade, da duração ou da frequência, sem cura [16, 35]. Em 30 doentes italianos, a flunarizina reduziu a duração e a frequência em 50% e a intensidade em 32,1%, com maior efeito na intensidade nos mais novos e sem correlação com o genótipo; três doentes com p.(Glu815Lys) deterioraram rapidamente apesar do tratamento [61]. Na série de 88 doentes, 39 (44%) receberam flunarizina, com benefício parcial ou completo em 72%, ausência de resposta em 23% e suspensão por efeitos adversos em 5%, e os autores sugerem considerá-la em todos os portadores com episódios paroxísticos [3]. Na coorte brasileira, 11 de 22 doentes tratados (50%) tiveram redução parcial ou completa dos episódios hemiplégicos [6].

A suspensão abrupta da flunarizina associou-se a deterioração clínica [1]. Na série japonesa de 33 doentes, nenhum dos tratados de forma contínua teve deterioração motora grave, enquanto 7 dos 13 que suspenderam o fármaco tiveram deterioração motora grave, abrupta ou em degraus; os autores recomendaram mantê-la em todos os doentes [35]. A deterioração irreversível após a suspensão foi descrita em portadores de p.(Glu815Lys), mas não documentada com p.(Asp801Asn), e alguns estudos sugerem maior eficácia nos portadores de p.(Glu815Lys) [1, 26].

A dose usada na AHC, segundo a revisão de 2024 que cita a série de Casaer de 1987, varia entre 5 mg em dias alternados e 20 mg por dia, sendo 10 mg por dia a dose mais utilizada [16]. O RCM português (Vasilium® 10 mg comprimidos) autoriza a flunarizina apenas no adulto, para profilaxia da enxaqueca grave refratária ou com intolerância a outros fármacos e para a vertigem vestibular, na dose de 10 mg por dia à noite após a refeição, com interrupção se não houver melhoria em 2 meses e, na enxaqueca, ao fim de 6 meses; não indica posologia pediátrica [60]. O uso na AHC é, por isso, fora das indicações aprovadas e prolongado, em contraste com a recomendação de interrupção do rótulo, e a dose da revisão é a referência, com o RCM como comparação. Os efeitos adversos mais frequentes são sonolência, fadiga e aumento do apetite e do peso; podem surgir sintomas extrapiramidais e depressão, sobretudo em doentes predispostos, o que obriga a reavaliar o doente regularmente (o RCM recomenda observação a cada 3 meses); os antiepiléticos indutores aumentam o metabolismo da flunarizina e podem exigir dose mais alta; o álcool e os hipnóticos aumentam a sedação; a flunarizina não é recomendada na gravidez nem na amamentação e está contraindicada na hipersensibilidade à flunarizina ou à cinarizina e no AVC agudo [60]. Os sintomas extrapiramidais e a depressão merecem atenção particular num espetro em que a distonia e as perturbações do humor fazem parte da doença.

7.5.2. Topiramato

O topiramato é o antiepilético mais referido na AHC e foi usado como profilático dos episódios em séries e coortes, nas doses de 1 a 20 mg/kg/dia ou de 50 a 150 mg/dia [1, 16]. Numa série de quatro doentes reduziu a frequência e a duração dos episódios hemiplégicos, com efeito também sobre crises, enxaqueca, movimentos involuntários e sintomas autonómicos [16]. Na coorte brasileira, entre quatro doentes com AHC, dois tiveram benefício, um não respondeu e um agravou [6]. O RCM português (Topamax®) autoriza o topiramato na epilepsia a partir dos 2 anos (terapêutica adjuvante, cerca de 5 a 9 mg/kg/dia em duas tomas, com início a 25 mg ou 1 a 3 mg/kg/dia à noite e aumentos semanais ou quinzenais de 1 a 3 mg/kg/dia; doses até 30 mg/kg/dia foram estudadas) e na profilaxia da enxaqueca apenas no adulto (100 mg/dia), não sendo recomendado na enxaqueca pediátrica [62]. Na AHC, o uso é fora das indicações aprovadas, exceto quando prescrito para a epilepsia associada. O RCM alerta para a oligo-hidrose e a hipertermia em crianças expostas a temperatura ambiente elevada, efeito relevante num espetro em que o calor desencadeia episódios; alerta também para acidose metabólica, nefrolitíase, miopia aguda com glaucoma secundário de ângulo fechado, perturbações do humor, e para o risco teratogénico, que impõe considerar alternativas em raparigas e mulheres com potencial para engravidar e reavaliar o tratamento pelo menos uma vez por ano [62].

7.5.3. Outras opções descritas

Na série italiana, poucos fármacos além da flunarizina mostraram benefício (benzodiazepinas, niaprazina, acetazolamida, melatonina, olanzapina, dieta cetogénica) [61]. Estes dados provêm de relatos e séries pequenas, sem grupo de controlo, e não permitem recomendações.

7.6. Tratamento dos sinais persistentes

7.6.1. Distonia e parkinsonismo

Os anticolinérgicos (tri-hexifenidilo), a toxina botulínica, as benzodiazepinas, os agonistas dopaminérgicos ou a levodopa podem dar alívio sintomático; na RDP não há forma conhecida de prevenir a instalação abrupta, e deve haver cautela com a sedação e com os efeitos sobre o humor e a impulsividade [1]. Para a distonia crónica da AHC são também usados o baclofeno e a tetrabenazina [26]. A levodopa tem, na RDP, efeito mínimo ou transitório: na coorte brasileira, só 1 de 11 doentes tratados teve melhoria ligeira [1, 6]. Uma doente com RDP e p.(Glu277Lys) melhorou com tri-hexifenidilo oral e toxina botulínica em músculos laríngeos selecionados [36]. A estimulação cerebral profunda palidal não foi eficaz nos doentes com RDP em que foi tentada [1].

7.6.2. Epilepsia

As crises tratam-se com antiepiléticos padrão [1]. A epilepsia afeta até 75% dos doentes com AHC em algumas séries, e a titulação deve ser lenta, porque alterações abruptas da medicação podem precipitar episódios [26]. O topiramato foi o antiepilético mais referido; também foram usados etossuximida, felbamato, fenobarbital, fenitoína e valproato, e a estimulação do nervo vago e a dieta cetogénica são opções na epilepsia refratária [16]. O canabidiol teve efeito sobre as crises na série retrospetiva [63].

7.6.3. Reabilitação, comunicação e alimentação

A fisioterapia (incluindo alongamentos para prevenir contraturas das mãos e dos pés na distonia e quedas), a terapia ocupacional, as ajudas de posicionamento e mobilidade, a terapia da fala com avaliação de comunicação aumentativa e alternativa e a equipa de alimentação (terapia da fala, nutrição e gastrenterologia, com avaliação do risco de aspiração e da necessidade de gastrostomia) fazem parte do tratamento [1]. Na idade pediátrica, a intervenção precoce, o apoio educativo e a referenciação a especialista do neurodesenvolvimento são recomendados [1].

7.6.4. Comportamento, humor e sono

As perturbações do humor, o abuso de substâncias e a psicose tratam-se com psicoterapia e farmacoterapia padrão, com referenciação à psiquiatria [1]. A perturbação de hiperatividade e défice de atenção trata-se como em doentes sem AHC; para a agressividade, relatos anedóticos favorecem o aripiprazol em relação à risperidona e ao haloperidol [16]. A melatonina é usada na insónia; na União Europeia, a melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) está autorizada dos 2 aos 18 anos na insónia associada a perturbação do espetro do autismo ou a doenças neurogenéticas com secreção anómala de melatonina ou despertares noturnos, quando as medidas de higiene do sono são insuficientes, com início a 2 mg e aumento até 5 mg e ao máximo de 10 mg, uma vez por dia, 30 a 60 minutos antes de deitar, com ou depois de alimentos; os efeitos adversos mais frequentes são sonolência, fadiga, alterações do humor, cefaleia, irritabilidade e agressividade [64]. O uso de melatonina para induzir o sono durante um episódio é uma extrapolação desta indicação, feita caso a caso [1, 16].

7.6.5. Visão, audição e coração

A atrofia ótica requer seguimento por oftalmologia de subespecialidade e serviços de baixa visão; a hipoacusia neurossensorial trata-se de forma padrão, mas na CAPOS corresponde a uma neuropatia auditiva, o que tem implicações para a escolha entre próteses auditivas e implantes cocleares [1, 30]. O doente norueguês da secção 10 recebeu implantes cocleares bilaterais na adolescência e aprendeu língua gestual [4]. As arritmias tratam-se de forma padrão (subsecção 7.7) [1].

7.7. Gestão do risco cardíaco

O estudo multicêntrico de 2020 recomenda, para todos os doentes com AHC, RDP ou CAPOS, um ECG de 12 derivações, um ecocardiograma e um registo Holter na avaliação inicial; um ECG de 12 derivações anual; Holter e outros exames conforme os sintomas; seguimento longitudinal por cardiologista com experiência em doenças cardíacas hereditárias; e um registador de eventos implantável em todos os doentes com eventos atípicos (síncope ou paroxismos atípicos), para identificar os candidatos a pacemaker ou a cardioversor-desfibrilhador [15, 35]. O GeneReviews recomenda ECG e ecocardiograma na avaliação inicial e tratamento padrão das arritmias, sem fixar intervalos; as recomendações de 2020 são mais específicas e foram adotadas na tabela de vigilância (secção 11) [1, 15]. O QTc curto (abaixo de 370 ms), frequente nos portadores de p.(Asp801Asn), foi o marcador associado aos eventos cardíacos major e às complicações de ritmo durante a anestesia, o que justifica a sua medição sistemática e a revisão do ECG por cardiologista antes de procedimentos [31, 43]. Um caso de 2026 descreveu a prevenção da insuficiência cardíaca transitória associada a bradicardia com mexiletina numa criança com polimicrogiria e p.(Asp992del), com recorrência nos períodos em que o fármaco não foi tomado; trata-se de um relato isolado [42]. Os familiares portadores devem ser identificados para poderem ser avaliados quanto às alterações da condução [1].

7.8. Sedação, anestesia e procedimentos

A série de 34 doentes com AHC e 129 procedimentos levou a recomendar vigilância reforçada no planeamento, durante o procedimento e no recobro, com atenção particular aos portadores de variante em ATP1A3 e aos doentes com QTc curto (abaixo de 370 ms), e revisão prévia do ECG por cardiologista pediátrico [43]. As complicações graves incluíram apneia, crises epiléticas, bradicardia e fibrilhação ventricular reversível, e a distonia laríngea grave após intubação obrigou, num doente, a traqueostomia [43]. O plano anestésico deve, por isso, prever monitorização prolongada no recobro, acesso a tratamento das crises e da distonia, e um plano para a indução do sono e a gestão dos episódios desencadeados pelo stress do procedimento [1, 43]. A cirurgia, a interrupção da gravidez ou a cesariana podem, em princípio, ser suficientemente stressantes para desencadear um episódio [1].

7.9. Ensaios clínicos

O único ensaio aleatorizado concluído e publicado foi negativo. A flunarizina, o tratamento mais usado, nunca foi testada num ensaio aleatorizado, e as estimativas do seu efeito vêm de séries abertas, com critérios de resposta diferentes e sem grupo de controlo, o que impede comparações entre séries e entre fármacos [16, 26]. A comparação entre canabidiol e flunarizina provém de uma série retrospetiva sem aleatorização [63]. Os estudos observacionais registados incluem o estudo de fenótipos da RDP (NCT00682513, em recrutamento até julho de 2027, 198 participantes), o OBSERV-AHC (NCT04020848), o estudo de arritmias HEART (NCT04944927), a validação da escala clínica (NCT06007521), um estudo de história natural britânico (NCT03857607, estado desconhecido) e dois registos de síndromes de epilepsia-discinesia de Boston (NCT06967727 e NCT06585605, em recrutamento) [1, 59].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses e terapias em investigação

O trabalho de 2025 com edição prime é a primeira demonstração de correção in vivo das variantes mais frequentes da AHC, mas não houve até à data qualquer ensaio em humanos [17]. As revisões de 2026 e o simpósio anual ATP1A3 in Disease identificam como prioridades a validação de escalas e de biomarcadores e a preparação de ensaios com terapias dirigidas ao gene [26, 48, 65]. Não foram encontrados nas fontes consultadas pareceres ou autorizações regulamentares para qualquer terapia específica do espetro ATP1A3, o que não demonstra a inexistência de processos em curso.

7.11. Situação regulamentar dos fármacos usados

Os restantes fármacos com rótulo usado como comparação são de uso corrente noutras indicações; a tabela resume o rótulo europeu ou português consultado.

O midazolam bucal tem as seguintes doses no EPAR, como dose única administrada pelo cuidador: dos 3 aos 6 meses, 2,5 mg em meio hospitalar; dos 6 meses a menos de 1 ano, 2,5 mg; de 1 a menos de 5 anos, 5 mg; de 5 a menos de 10 anos, 7,5 mg; a partir dos 10 anos e no adulto, 10 mg; se a crise não parar em 10 minutos deve pedir-se ajuda médica e não deve administrar-se segunda dose sem indicação médica; existe risco de depressão respiratória, pelo que a primeira administração deve ser supervisionada nos doentes de risco, e o fármaco está contraindicado na insuficiência hepática grave [69]. O uso nos doentes com epilepsia associada ao espetro ATP1A3 segue a indicação do rótulo; as fontes específicas da doença não indicam doses de benzodiazepinas para os episódios não epiléticos [1].

7.12. Gravidez, lactação e transição

Durante a gravidez, uma mulher com variante patogénica deve ser vigiada quanto ao aparecimento de RDP, que em algumas portadoras começou após o parto; a gravidez pode agravar a CAPOS [1]. A interrupção da gravidez ou a cesariana podem, em princípio, desencadear um episódio [1]. Nas mulheres com epilepsia, o tratamento antiepilético durante a gravidez é habitualmente recomendado, porque o risco de uma epilepsia materna não tratada costuma superar o da exposição fetal; a discussão dos riscos deve ser feita antes da conceção, com possível transição para um fármaco de menor risco [1]. A flunarizina não é recomendada na gravidez nem na amamentação [60], e o topiramato está contraindicado na profilaxia da enxaqueca durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar sem contraceção altamente eficaz, com risco teratogénico também na epilepsia [62]. Estas restrições obrigam a planear a terapêutica profilática das adolescentes e mulheres com AHC antes da gravidez, ponderando o risco de deterioração associado à suspensão abrupta da flunarizina [35].

A transição para cuidados de adulto deve preservar o plano de crise, o plano anestésico, a vigilância cardíaca anual e o acompanhamento neuropsiquiátrico, porque a mortalidade na coorte OBSERV-AHC se concentrou em adultos jovens com epilepsia [15, 37]. Na RDP, o teste preditivo de familiares e a hipervigilância associada exigem acompanhamento psicológico (secção 8) [1].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e origem da variante

As doenças relacionadas com ATP1A3 transmitem-se de forma autossómica dominante [1]. A origem da variante difere entre fenótipos. Na AHC, a maioria dos probandos tem uma variante de novo, e a herança de um progenitor afetado é muito rara [1, 24, 25]. Na CAPOS e na RDP, cerca de metade dos probandos herdou a variante de um progenitor afetado e a outra metade tem uma variante aparentemente de novo; na RDP, a variante pode vir de um progenitor sem sintomas, e 56% das variantes dos probandos da revisão de 2019 eram de novo [1, 9]. Na revisão de 53 indivíduos com CAPOS de 40 famílias, cerca de metade dos casos era aparentemente de novo, proporção semelhante à observada na RECA/FIPWE [1].

8.2. Risco para os familiares

O mosaicismo germinativo foi demonstrado em famílias com dois filhos afetados e variante ausente no sangue dos progenitores, uma com p.(Gly706Arg) e outra com p.(Arg756Cys), e foi também descrito em séries posteriores [1, 8]. O teste em leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático de baixo nível e não deteta o mosaicismo gonadal [1]. A expressividade variável é marcada: na DEE99, a mesma variante passou de um homem sem sintomas para uma filha com quadro ligeiro e um neto com encefalopatia grave [32]; na família com AHC da série de 2012, o pai e o tio tinham episódios ao longo da vida e os filhos, quadros de gravidade diferente [35].

8.3. Teste em cascata, teste preditivo e menores

Recomenda-se clarificar o estatuto genético dos familiares em risco, mais velhos e mais novos e aparentemente assintomáticos, para identificar cedo os portadores que devem ser avaliados quanto às alterações da condução cardíaca e aconselhados sobre os desencadeantes (álcool em excesso, esforço intenso) [1]. O teste preditivo de adultos é possível; nas famílias com RDP observaram-se hipervigilância e problemas psicológicos graves associados ao conhecimento do estatuto de portador, o que torna necessário um protocolo com aconselhamento antes e depois do teste [1]. Nos menores, a recomendação de esclarecer o estatuto dos familiares mais novos assenta na existência de medidas com benefício médico (avaliação da condução cardíaca, evicção de desencadeantes) [1]. As consequências do teste preditivo (sociais e económicas, necessidade de seguimento prolongado) e as suas capacidades e limites devem ser discutidas numa consulta formal de aconselhamento genético antes do teste [1]. Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma depois de testar os progenitores, porque um progenitor pode ter fenótipo ligeiro ou penetrância reduzida [1]. O planeamento familiar, a discussão dos riscos e das opções reprodutivas e o teste de familiares devem idealmente ocorrer antes da gravidez [1].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante patogénica na família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. Nos casais com um filho afetado por uma variante de novo, o risco de recorrência acima do da população, pela possibilidade de mosaicismo gonadal, deve ser discutido no planeamento de gravidezes futuras [1, 8]. Podem existir diferenças de perspetiva entre profissionais e dentro das famílias sobre o uso destes testes; a maioria dos profissionais considera-os uma decisão pessoal, e a discussão destas questões com a família é útil [1]. A previsão da gravidade a partir da variante é limitada pela expressividade variável, exceto nas correlações mais robustas (p.(Glu815Lys) com fenótipo grave; p.(Glu818Lys) com CAPOS) [27, 34].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência

A prevalência do espetro é desconhecida. A estimativa mais citada para a AHC, cerca de 1 por milhão, é usada como aproximação da prevalência global do espetro [1, 20]. O Orphanet regista para a AHC uma prevalência à nascença de 0,94 por milhão na Dinamarca (classe de 1 a 9 por milhão), derivada de uma coorte pediátrica nacional, e declara desconhecida a prevalência pontual mundial [13]. O estudo dinamarquês de origem incluiu 10 crianças com até 16 anos (7 raparigas e 3 rapazes, idade média de 10,0 anos, apresentação média aos 7,4 meses), com variante em ATP1A3 em 7 (p.(Gly947Arg) em 2, p.(Glu815Lys) em 1, p.(Asp801Asn) em 2 e p.(Asp801Glu) em gémeos monocoriónicos), e o resumo refere uma prevalência de cerca de 1 por 100 000 crianças [70]. As duas medidas não são equivalentes: uma é prevalência à nascença e a outra prevalência numa população pediátrica, ambas assentes em poucos casos. Para a CAPOS e a RDP, o Orphanet regista uma classe de prevalência inferior a 1 por milhão, com cerca de 10 e cerca de 100 casos ou famílias, respetivamente, nas fontes de origem [13]. Até 2021 estavam publicados 1108 indivíduos com 168 variantes [2], e o número de casos de CAPOS tinha chegado a 53 indivíduos de 40 famílias [1]. Estes números refletem casos publicados e não permitem estimar a prevalência.

9.2. Distribuição geográfica e populações estudadas

As grandes coortes provêm dos Estados Unidos (registo internacional de 103 doentes; coorte de um centro com 42 doentes; série de RDP com 50 portadores), da Europa (consórcio europeu de AHC com 155 doentes; coorte francesa de 52; série italiana de 30; coorte OBSERV-AHC de 115 doentes, com 8 dos 9 centros na Europa; série britânica do estudo DDD), do Japão (33 doentes) e da China (47 doentes) [2, 9, 14, 34, 35, 37, 38, 61]. As variantes recorrentes são as mesmas nas várias populações, e a sua frequência relativa varia entre séries: p.(Asp801Asn) representou 43% na série europeia, 30% na japonesa e 31,1% na chinesa; p.(Glu815Lys), 16%, 36% e 20,0%; p.(Gly947Arg), 11% na série europeia e 15,6% na chinesa [34, 35]. A AHC por variantes recorrentes em pontos hipermutáveis, quase sempre de novo, não tem efeito fundador; a CAPOS, com uma única variante, surgiu de forma independente em várias famílias, com uma ocorrência de novo documentada [24, 41]. A RDP foi descrita em famílias dos Estados Unidos, da Irlanda, da Polónia e de outros países europeus, num doente de ascendência afro-caribenha e numa criança de ascendência mista europeia e chinesa [36].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, dois doentes do Hospital Maria Pia (Porto) integraram o estudo cardíaco multicêntrico, um doente com fenótipo intermédio foi descrito em 2015, e em 2025 o Hospital de São João (Porto) publicou um caso de parkinsonismo atípico com distonia e disfunção bulbar associado a variante em ATP1A3 [1, 15, 71]. No Brasil, o ATP1A3 Study Group publicou em 2026 a primeira coorte multicêntrica nacional, com 41 doentes de nove estados (17 com AHC, 10 com RDP, 7 com CAPOS, 4 com RECA, 1 com FIPWE, 1 com DEE99 e 1 com malformação do desenvolvimento cortical), 22 variantes (4 novas: p.(Gln920His), p.(Arg827Gly), p.(Glu670Ala) e c.606+5G>T) e a demonstração de que a investigação coordenada é viável num contexto de recursos limitados [6]. Em Porto Alegre foi descrita uma RDP apresentada como hemidistonia isolada [45]. Os dados de Portugal e do Brasil são séries e casos e não permitem estimar a prevalência.

9.4. Populações especiais

Nas crianças pequenas, o período de 1 a 5 anos é o de maior vulnerabilidade para o agravamento cognitivo e funcional da AHC [37]. Nos adultos jovens com AHC e epilepsia concentram-se as mortes descritas [37]. Nas mulheres em idade fértil, a gravidez e o parto são possíveis desencadeantes de RDP, e a gravidez pode agravar a CAPOS [1]. Nas pessoas submetidas a sedação ou anestesia, o risco de complicações é elevado [43]. Os portadores assintomáticos de famílias com RDP podem desenvolver a doença após um desencadeante em qualquer idade adulta [1, 9].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A AHC e as epilepsias do espetro ATP1A3 enquadram-se na rede europeia de referência para epilepsias raras e complexas (ERN EpiCARE), e a RDP, a CAPOS e as ataxias episódicas na rede europeia de referência para doenças neurológicas raras (ERN-RND) [18, 19]. O International Alternating Hemiplegia of Childhood Research Consortium (IAHCRC), com 38 centros em 13 países, coordena estudos de história natural como o OBSERV-AHC, e o simpósio anual ATP1A3 in Disease reúne investigadores e associações, com comité permanente desde 2016 [26, 37]. As associações de doentes incluem a Cure AHC e a Alternating Hemiplegia of Childhood Foundation (Estados Unidos), a AHC UK (Reino Unido) e a AHC18+ e.V. (Alemanha), esta membro do grupo de defesa dos doentes da ERN EpiCARE [1, 39, 72]. Existem registos de doentes (AHC Registry, AHC Clinical Research Registry e Global Dystonia Registry) e associações de distonia e de doença de Parkinson que acolhem doentes com RDP (Dystonia Medical Research Foundation, Dystonia UK, American Parkinson Disease Association, Parkinson's Foundation) [1, 46].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome CAPOS diagnosticada aos 20 anos

Stenshorne e colaboradores descreveram em 2019 o primeiro caso norueguês de síndrome CAPOS, num homem de 20 anos, primeiro filho de pais saudáveis e não consanguíneos, com desenvolvimento normal até aos 8 meses [4]. Teve três internamentos por episódios associados a febre. Aos 8 meses, uma doença febril acompanhou-se de desidratação, fraqueza e opistótonos, com alta ao fim de 3 dias. Aos 18 meses, depois de febre, laringite e conjuntivite, perdeu subitamente a marcha, com desequilíbrio e incoordenação; antes houvera um episódio de diminuição da consciência com movimentos anómalos e hiperextensão cervical. Voltou a gatinhar ao fim de 2 semanas e a andar com apoio às 4 semanas, e só andou sem apoio 6 meses depois, com ataxia persistente. Aos 4 anos, com febre e exantema, ficou hipotónico, incapaz de se manter de pé, com ataxia axial e apendicular e mau controlo cefálico e da fixação ocular, e melhorou ao longo de 6 meses, mantendo ataxia [4].

Aos 2 anos e 9 meses tinha ataxia axial e da marcha e arreflexia; o EEG, as análises de sangue e de LCR, o rastreio metabólico e a ressonância magnética eram normais [4]. Surgiram nistagmo horizontal ligeiro e atrofia ótica bilateral, com perda visual desde os 3 anos, e aos 4 anos foi documentada neuropatia auditiva bilateral por potenciais evocados auditivos, o que levou a considerar a síndrome de Mohr-Tranebjærg [4]. A ataxia melhorou a partir dos 5 anos; aos 7 anos a acuidade visual era de 0,5, com efeito de aglomeração. Teve dificuldades de concentração e aprendizagem, melhorou a comunicação com língua gestual aos 10 anos e recebeu implantes cocleares bilaterais na adolescência [4]. Ao longo de mais de 100 consultas, os estudos de condução nervosa, a eletromiografia, o LCR, a biópsia muscular, os estudos metabólicos, as ressonâncias magnéticas aos 2, 4, 6 e 9 anos, a pesquisa de genes isolados e o array-CGH foram normais [4].

Aos 20 anos tinha concluído o ensino secundário. Apresentava ataxia ligeira (10 em 40 na escala SARA), incapacidade de marcha em tandem, tremor intencional ligeiro, dismetria e arreflexia generalizada; os arcos plantares eram ligeiramente altos, sem pé cavo (figura 1 do artigo) [4]. A acuidade visual era de 0,1 bilateralmente, com nistagmo horizontal evocado pelo olhar, sensibilidade ao contraste de 5% e atrofia ótica difusa bilateral na retinografia de campo ultra-amplo e na autofluorescência (figura 2 do artigo) [4]. A sequenciação do exoma em trio identificou a variante NM_152296.5:c.2452G>A p.(Glu818Lys) de novo [4, 33]. O artigo e as figuras estão em acesso aberto em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6368810/; as figuras foram consultadas através das legendas e da descrição no texto [4].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso mostra os três elementos que levam ao diagnóstico de CAPOS: episódios neurológicos agudos desencadeados pela febre na primeira infância, recuperação incompleta com ataxia e arreflexia, e défices sensoriais progressivos (atrofia ótica e neuropatia auditiva) [1, 4]. Mostra também o custo do atraso diagnóstico, com quase duas décadas de investigação, mais de 100 consultas e múltiplos exames invasivos até ao exoma em trio [4]. A evolução, com melhoria da ataxia desde os 5 anos e ausência de pé cavo, levou os autores a sublinhar a variabilidade do fenótipo e a apoiar a designação «CAOS» [4]. A indicação de implantes cocleares numa neuropatia auditiva é coerente com as implicações de reabilitação descritas para a variante p.(Glu818Lys) [30]. A conduta seguida no caso foi de suporte e reabilitação, sem fármacos dirigidos, o que está de acordo com as recomendações atuais [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por fenótipo

Na AHC, o nível de funcionamento varia muito entre doentes [1]. O agravamento cognitivo e funcional concentra-se entre 1 e 5 anos de idade, a gravidade da plegia melhora depois dos 5 anos, a distonia paroxística mantém-se estável, e a incapacidade não paroxística progride lentamente com a idade [37, 38]. A epilepsia e uma maior gravidade precoce preveem pior evolução, e p.(Glu815Lys) associa-se ao prognóstico mais desfavorável e p.(Gly947Arg) ao mais favorável [34, 37]. O GeneReviews afirma não haver evidência conclusiva de que a AHC reduza a esperança de vida [1]. A coorte prospetiva OBSERV-AHC registou, no entanto, três mortes (homens de 19, 21 e 33 anos, todos com epilepsia e estado de mal prévio; uma morte súbita inesperada na epilepsia, SUDEP, e duas por insuficiência respiratória após estado de mal), o que corresponde a uma mortalidade de 1,12 por 100 doentes-ano, de 19,5 por 1000 doentes-ano nos doentes com epilepsia e a uma taxa de SUDEP de 6,5 por 1000 doentes-ano, valores comparáveis aos das encefalopatias epiléticas como a síndrome de Dravet [37]. O número de eventos é pequeno e as estimativas têm intervalos largos, mas o risco associado à epilepsia e ao estado de mal deve ser explicado às famílias [37]. A divergência entre o GeneReviews e a coorte de 2025 resulta da diferença de desenho (revisão de casos publicados contra seguimento prospetivo).

Na CAPOS, o grau de recuperação após os episódios, o nível de funcionamento e a esperança de vida variam muito; os episódios agudos tendem a desaparecer depois da infância, mas a atrofia ótica e a hipoacusia progridem [1, 41]. Na RECA/FIPWE, o prognóstico é variável e depende do número de episódios, com perdas permanentes que vão da arreflexia isolada à incapacidade de marcha [1]. Na RDP, a esperança de vida tem sido normal, a distonia raramente melhora de forma significativa e o nível de funcionamento varia muito [1]. Nas formas neonatais graves, a mortalidade infantil é elevada: 6 de 16 doentes com DEE99 morreram na infância, e os dois casos neonatais da coorte brasileira foram fatais [6, 32].

11.2. Tabela de vigilância

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento deve ser coordenado por um neurologista com experiência em doenças do movimento ou em epilepsia, num centro com acesso a cardiologia de doenças hereditárias, e incluir a revisão periódica do plano de crise, do plano anestésico e da terapêutica profilática, sem suspensão abrupta da flunarizina [1, 15, 35]. A escala AHC-RS permite quantificar a evolução da AHC em quatro domínios e foi desenhada para servir de desfecho em ensaios futuros [48]. Os doentes e as famílias podem ser encaminhados para os registos internacionais e para as redes europeias de referência, que facilitam o acesso a estudos e ensaios [18, 19, 37].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças relacionadas com ATP1A3 formam um espetro alélico autossómico dominante causado por variantes heterozigóticas no gene da subunidade α3 da bomba de sódio e potássio neuronal. Os fenótipos históricos (hemiplegia alternante da infância, distonia-parkinsonismo de início rápido, síndrome CAPOS e RECA/FIPWE) e os fenótipos neonatais graves partilham episódios neurológicos desencadeados por febre, esforço, stress, privação de sono e temperatura, sobre os quais se acumulam défices permanentes, epilepsia, défice cognitivo, perturbações neuropsiquiátricas e alterações cardíacas da condução e da repolarização. Um quarto dos doentes de uma série recente cumpre os critérios de um único fenótipo, e a designação dos fenótipos serve sobretudo para orientar a suspeita.

O diagnóstico é molecular. A sequenciação deteta mais de 98% das variantes patogénicas, mas a interpretação exige a numeração do transcrito MANE Select NM_152296.5, porque as numerações alternativas levaram a classificar variantes conhecidas como de significado incerto. As variantes recorrentes p.(Asp801Asn), p.(Glu815Lys) e p.(Gly947Arg) explicam a maioria dos casos de AHC, a p.(Glu818Lys) define a CAPOS e as substituições do resíduo 756 associam-se à RECA/FIPWE, com variabilidade marcada mesmo para a mesma variante. Na AHC, a variante é quase sempre de novo; na CAPOS e na RDP é herdada em cerca de metade dos casos, com penetrância reduzida na RDP e mosaicismo germinativo parental documentado.

Não existe tratamento modificador nem diretrizes formais. A gestão assenta na evicção dos desencadeantes, na indução precoce do sono durante os episódios, nas benzodiazepinas de resgate, na flunarizina profilática na AHC (fora das indicações aprovadas, sem ensaio aleatorizado e com risco de deterioração na suspensão abrupta), no tratamento padrão da epilepsia e da distonia, na reabilitação e no apoio neuropsiquiátrico. A avaliação cardíaca com ECG, ecocardiograma e Holter no diagnóstico e ECG anual, a atenção ao QTc curto e um plano anestésico próprio respondem aos riscos de arritmia e de complicações durante a sedação. A mortalidade observada na coorte prospetiva de AHC concentra-se nos doentes com epilepsia e estado de mal, o que coloca o controlo das crises no centro da prevenção. A edição genómica corrigiu as variantes mais frequentes em modelos murinos, mas permanece em fase pré-clínica.

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