Esferocitose Hereditária e Outras Doenças da Membrana Eritrocitária

Esferocitose hereditária (genes ANK1, SPTB, SLC4A1, SPTA1 e EPB42), com subsecções para a eliptocitose e a piropoiquilocitose hereditárias, a ovalocitose do Sudeste Asiático e as estomatocitoses hereditárias (xerocitose por PIEZO1, canalopatia de Gardos por KCNN4, estomatocitose hiper-hidratada por RHAG e crio-hidrocitose). A abordagem geral das anemias hemolíticas hereditárias, as enzimopatias e a acidose tubular renal distal por SLC4A1 surgem apenas como enquadramento e diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Conceito e definição das entidades

As doenças hereditárias da membrana eritrocitária são anemias hemolíticas constitucionais não imunes em que um defeito de uma proteína do esqueleto da membrana, de uma proteína de ancoragem ou de um transportador iónico encurta a sobrevida do eritrócito. Partilham a clínica de base da hemólise crónica, com anemia, icterícia, esplenomegalia e litíase biliar, mas diferem no mecanismo, no teste que as identifica e, sobretudo, na resposta à esplenectomia, que corrige a anemia na esferocitose e é contraindicada nas estomatocitoses [11, 24, 25]. A esferocitose hereditária (EH) é a mais frequente: resulta do enfraquecimento das ligações verticais entre o esqueleto de espectrina e a bicamada lipídica, com perda de membrana em microvesículas, diminuição da razão superfície/volume e formação de esferócitos pouco deformáveis que o baço retém e destrói [5, 6]. O termo esferócito designa um eritrócito esférico, sem palidez central, com razão superfície/volume diminuída [2].

A eliptocitose hereditária (EHt) resulta de defeitos das ligações horizontais do esqueleto, em particular da autoassociação dos dímeros de espectrina em tetrâmeros e do complexo juncional espectrina–actina–proteína 4.1R; o eritrócito perde a capacidade de recuperar a forma discoide e torna-se elíptico [3, 5]. A piropoiquilocitose hereditária (PPH) é a forma grave e bialélica da EHt, com fragmentação, microesferocitose e micropoiquilocitose desde o período neonatal [5]. A ovalocitose do Sudeste Asiático (SAO, Southeast Asian ovalocytosis) é causada por uma deleção heterozigótica de nove aminoácidos da banda 3 que torna a membrana rígida; é geralmente assintomática e confere proteção contra a malária [5, 26]. As estomatocitoses hereditárias (HSt, hereditary stomatocytosis) são doenças da permeabilidade catiónica: uma fuga primária de Na+ e K+ que excede a capacidade da bomba Na+/K+-ATPase altera a hidratação e o volume celular. Agrupam a estomatocitose desidratada (DHSt) ou xerocitose hereditária, a estomatocitose hiper-hidratada (OHSt), a crio-hidrocitose (CHC) e a pseudo-hipercaliemia familiar (FP) [5, 27].

1.2. Marcos históricos e descoberta molecular

A primeira descrição de microesferócitos num esfregaço de um doente anémico data de 1871, segundo a revisão de de Wilde e colaboradores [7]. O estudo genético de famílias publicado por Morton e colaboradores em 1962 estabeleceu a transmissão da doença e forneceu a estimativa de prevalência ao nascimento nos Estados Unidos que o Orphanet ainda regista, de 20 por 100 000 [1, 28]. Antes de 1990 sabia-se que os eritrócitos da EH, dominante ou recessiva, eram deficientes em espectrina, em grau correlacionado com a gravidade, e que existia um locus de EH em 8p11. Em 1990, Lux e colaboradores mapearam o gene da anquirina eritroide (ANK1) em 8p11.2 e demonstraram a perda de uma cópia em duas crianças não aparentadas com EH grave e deleções heterozigóticas del(8)(p11-p21.1), com défice de anquirina; foi a primeira associação da EH a um gene [29]. Em 1996, Eber e colaboradores rastrearam ANK1 (42 exões e promotor) e SLC4A1 (19 exões) em 46 famílias, identificaram 12 variantes de ANK1 e 5 de SLC4A1 e estimaram que ANK1 explicava 35–65% e a banda 3 15–25% da EH no Norte da Europa; as variantes nulas predominavam na forma dominante e as variantes missense e do promotor de ANK1 na forma recessiva [30].

A biologia molecular das outras membranopatias seguiu um percurso paralelo. Em 1991, Jarolim e colaboradores identificaram a deleção dos codões 400–408 da banda 3 em todos os 30 ovalocíticos estudados, provenientes da Malásia, das Filipinas e de duas regiões costeiras da Papua-Nova Guiné, e em nenhum de 50 controlos [26]. Em 1995, Maréchal e colaboradores descreveram a distribuição étnica do alelo de baixa expressão da α-espectrina αLELY, com frequências alélicas de 31% em caucasianos, 21% em africanos, 20% em japoneses e 22% em chineses [31]. Em 2005, Bruce e colaboradores mostraram que substituições únicas no domínio de transporte da banda 3 convertem o trocador aniónico num canal catiónico não regulado, com fuga de Na+ e K+ marcada a 0 °C, em 11 famílias com estomatocitose ou esferocitose dominantes [32]; em 2009, o mesmo grupo atribuiu a OHSt a variantes heterozigóticas de RHAG que abrem um poro catiónico na glicoproteína associada ao Rh [33]. Em 2012, Zarychanski e colaboradores associaram a xerocitose hereditária a variantes de PIEZO1, a primeira doença humana ligada a um canal de mecanotransdução de mamífero [34]. Em 2013, Albuisson e colaboradores demonstraram que as variantes de PIEZO1 são de ganho de função, com inativação mais lenta do canal [35], e Andolfo e colaboradores descreveram 11 variantes em 7 famílias e a primeira associação entre PIEZO1 e edema perinatal [36]. Em 2015, Rapetti-Mauss e colaboradores identificaram a primeira doença humana do canal de Gardos (KCNN4) [37], confirmada no mesmo ano por Andolfo e colaboradores numa segunda série [38]. A ectacitometria em gradiente osmótico, desenvolvida nos anos 1980 por Bessis, Mohandas e Feo, foi reimplementada em aparelhos comerciais e é hoje o teste funcional de referência em vários centros europeus [7, 39].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O OMIM numera a EH pelos genes: tipo 1 (ANK1), tipo 2 (SPTB), tipo 3 (SPTA1), tipo 4 (SLC4A1) e tipo 5 (EPB42) [2, 3]. As eliptocitoses seguem a mesma lógica (tipo 1 EPB41, tipo 2 SPTA1, tipo 3 SPTB), e a designação histórica «eliptocitose ligada ao Rhesus» vem da proximidade do locus EPB41 do locus RH em 1p [3]. O termo xerocitose hereditária é sinónimo de estomatocitose hereditária desidratada; o grupo francês propôs o termo «canalopatia de Gardos» para a forma KCNN4, porque estes doentes frequentemente não têm sinais laboratoriais claros de desidratação [18]. Muitas variantes conservam nomes históricos de proteína ou de cidade (proteína 4.2 Nippon, Komatsu, Nancy, Lisboa; anquirina Florianópolis; banda 3 Courcouronnes, Campinas, Genas; espectrina αLEPRA, de Low Expression PRAgue, e αLELY, de Low Expression LYon), que convém manter ao lado da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) para permitir a leitura da literatura [2, 5, 6].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata a EH como entidade principal e dedica subsecções próprias à EHt e à PPH, à SAO e às estomatocitoses (PIEZO1, KCNN4, RHAG, crio-hidrocitose e síndrome de deficiência Rh), porque estas entidades partilham testes de rastreio com a EH e porque a confusão entre elas tem consequências terapêuticas. A abordagem geral das anemias hemolíticas hereditárias, as enzimopatias, as anemias diseritropoiéticas congénitas (CDA, congenital dyserythropoietic anemia) e a acidose tubular renal distal (ATRd) por SLC4A1 aparecem aqui só como enquadramento, doença alélica e diagnóstico diferencial [23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura da membrana eritrocitária

A membrana do eritrócito é formada por uma bicamada lipídica assimétrica de colesterol e fosfolípidos, atravessada por proteínas integrais, e por um esqueleto de espectrina que cobre cerca de 65% da face citoplasmática sem contacto direto com os lípidos [5, 6]. A espectrina é um heterodímero de cadeias α (SPTA1) e β (SPTB); os dímeros associam-se cabeça com cabeça em tetrâmeros, e as extremidades dos tetrâmeros ligam-se a filamentos curtos de actina pela proteína 4.1R (EPB41), formando o complexo juncional. Estas são as ligações horizontais, que conferem resistência mecânica ao esqueleto. As ligações verticais prendem o esqueleto à bicamada por dois complexos: o complexo banda 3–anquirina–proteína 4.2, em que a anquirina-1 (ANK1) liga a β-espectrina à banda 3 (SLC4A1) com estabilização pela proteína 4.2 (EPB42), e o complexo glicoforina C–p55–proteína 4.1R [2, 5]. A banda 3 integra também um macrocomplexo com a glicoproteína associada ao Rh (RhAG), os polipéptidos Rh e o CD47 [2, 3]. O K+ intracelular alto e o Na+ baixo são mantidos pela bomba Na+/K+-ATPase; a estomatocitose surge quando a fuga catiónica passiva excede a capacidade da bomba [5].

2.2. Fisiopatologia da esferocitose

Na EH, o défice ou a disfunção de banda 3, proteína 4.2, anquirina, α-espectrina ou β-espectrina enfraquece as ligações verticais. O desacoplamento local entre esqueleto e bicamada liberta microvesículas lipídicas; o eritrócito perde superfície sem perder volume, torna-se esférico, desidratado e pouco deformável e fica retido nos cordões esplénicos, onde é fagocitado [5, 6]. Dois padrões bioquímicos dominam: os défices de anquirina e de espectrina, em que a perda de anquirina arrasta uma redução proporcional de espectrina, e os défices de banda 3, com défice secundário de proteína 4.2 [3, 6]. A gravidade acompanha o grau do défice: um défice grave de uma proteína, ou um desequilíbrio com défices combinados, dá hemólise mais grave, e o défice parcial de espectrina tende a dar um fenótipo moderado a grave [6]. Os eritrócitos da EH têm também permeabilidade catiónica aumentada, com entrada de Na+ e perda de K+, que contribui para a desidratação e para a CHCM elevada; a modulação por PIEZO1 e pelo canal de Gardos foi proposta como explicação dos perfis ectacitométricos HS1 (desidratado) e HS2 (parcialmente hidratado) [39, 40].

2.3. Genes da esferocitose, gene a gene

Fonte: GeneReviews, tabela 3a [2].

ANK1 (8p11.21) é a causa mais frequente de EH, responsável por cerca de metade dos casos segundo o NCBI Gene, e codifica o núcleo do complexo anquirina-1, que liga o esqueleto de espectrina–actina à banda 3, à proteína 4.2 e à Na+/K+-ATPase [3]. As isoformas musculares ligam o retículo sarcoplasmático às miofibrilas, mas nenhum fenótipo muscular está registado no OMIM, no ClinGen ou no GenCC [3]. O ClinGen classifica a relação ANK1–EH como «definitiva» para a herança AD (24 de março de 2021) e «limitada» para a herança AR (23 de junho de 2021) [3]. Na revisão de 2006 resumida pela diretriz britânica, as variantes de ANK1 eram sobretudo frameshift (17) e nonsense (8), com splicing anómalo (4), missense (4) e promotor (2); a perda de um conjunto haploide dá défice combinado de espectrina e proteína 4.2, e a combinação de uma variante do promotor em trans com uma variante codificante dá EH recessiva [6]. As variantes de novo encontram-se sobretudo na EH aparentemente recessiva associada a ANK1 e SPTB e transmitem-se depois de forma dominante; a anquirina Florianópolis, uma variante frameshift recorrente, foi encontrada em três probandos não aparentados, de origens genéticas diferentes, com EH dominante grave [6]. Em 2026, o consórcio francês AURAGEN descreveu variantes intrónicas profundas de ANK1 que causam inclusão de pseudoexões, identificadas por sequenciação do genoma e confirmadas por estudo funcional; são variantes que os painéis e o exoma centrados nos exões não detetam [41].

SPTB (14q23.3) associa-se a dois fenótipos que se sobrepõem: a EH tipo 2, autossómica dominante, por variantes nulas que silenciam um alelo, e a eliptocitose tipo 3 com anemia hemolítica neonatal fatal ou quase fatal, de herança AD ou AR [3, 6]. Na revisão de 2006, as variantes de SPTB na EH eram nulas (10), nonsense ou não codificantes (10), missense (5) e um polimorfismo [6]. Numa série de 233 doentes de Utrecht estudados por ectacitometria, o índice de alongamento máximo (EImax) mediano foi menor no grupo SPTB (0,509) do que nos grupos SLC4A1 (0,557) e SPTA1 (0,564; p<0,01), e as variantes não missense associaram-se a menor deformabilidade; são medianas de grupo e não permitem atribuir o gene num indivíduo [7].

SLC4A1 (17q21.31) codifica a banda 3, permutador Cl−/HCO3− da membrana eritrocitária e, como isoforma renal, da membrana basolateral da célula intercalada α do túbulo coletor; no eritrócito transporta o CO2 como bicarbonato e ancora o esqueleto através da anquirina [3, 23]. Na EH tipo 4, autossómica dominante, as variantes são missense (23), nonsense ou frameshift (18) e outras; o mecanismo é a instabilidade do mRNA mutante ou a incapacidade de incorporar a proteína na membrana, com défice de banda 3 e, nalguns doentes, redução parcial da banda 6 [6]. Não há efeito fundador, mas a coerança de dois alelos desigualmente expressos tem efeito aditivo e agrava o quadro [6]. As células «em cogumelo» do esfregaço associam-se a defeitos da banda 3 [5]. As variantes do domínio de transporte (exão 17) causam uma forma particular, a esferocitose com fuga a baixa temperatura (SphLTL, spherocytosis with low temperature leak), com hemólise desproporcionada à pequena redução de banda 3 e, nalguns doentes, pseudo-hipercaliemia, porque a banda 3 mutante funciona como transportador catiónico [6, 32]. As variantes de SLC4A1 definem ainda antigénios do sistema Diego e dos sistemas Wright, Waldner, Swann e Froese, que não são doença [3].

SPTA1 (1q23.1) causa a EH tipo 3, sempre recessiva. Como a α-espectrina é sintetizada em excesso em relação à β-espectrina, só uma redução importante em ambos os alelos produz défice clínico; o fenótipo segue a quantidade total de α-espectrina funcional residual [3, 42]. Na série de 11 doentes de Chonat e colaboradores, o espetro foi de EH moderadamente grave a dependência transfusional e hidropisia fetal, fatal se a transfusão não começasse antes do termo; os doentes com o alelo αLEPRA em trans com um alelo nulo nem sempre dependiam de transfusões e melhoraram ou ficaram sem anemia após esplenectomia parcial ou total, enquanto os doentes com défice quase completo de α-espectrina sobreviveram só com transfusão precoce ou intrauterina e mantiveram dependência transfusional após esplenectomia [3, 42]. Os defeitos qualitativos do domínio αI de autoassociação dão, pelo contrário, os fenótipos elíptico e poiquilocítico [3, 5].

EPB42 (15q15.2) codifica a proteína 4.2, que liga ATP, estabiliza a interação banda 3–anquirina e se liga às mãos EF C-terminais da α-espectrina de forma dependente de cálcio e calmodulina; o mecanismo da doença é a perda de função, com herança AR [2, 3]. Os heterozigotos são assintomáticos [2]. A falta de proteína 4.2 na membrana pode também ser secundária a variantes bialélicas de SLC4A1 que diminuem a banda 3 ou afetam o seu local de ligação à proteína 4.2 [2, 5]. A EH por EPB42 é tipicamente mais ligeira do que as formas recessivas por ANK1 ou SPTA1 [2]. O registo do Orphanet atribui herança AD à EH no seu conjunto, enquanto as submissões específicas do gene no GenCC (Labcorp/Invitae e PanelApp Australia, ambas «Strong») registam herança AR para EPB42; a curadoria de dosagem do ClinGen classifica o gene como associado a fenótipo recessivo [3].

2.4. Alelos de baixa expressão, variantes de novo e modificadores

A variabilidade da EH dentro de uma família é muitas vezes explicada por alelos de baixa expressão coerdados em trans. O alelo αLEPRA de SPTA1, uma variante de splicing com frequência de 3,6% na população normal, é silencioso isolado, mas em homozigotia ou em heterozigotia composta com um alelo de EH em SPTA1 produz EH grave com espectrina muito baixa, e é o alelo mais prevalente na EH não dominante [5, 6]. O alelo αLELY tem duas alterações em cis, uma missense no exão 40 (Leu→Val no resíduo 1857/1858) e uma substituição C>T na posição −12 do intrão 45, que causam salto parcial do exão 46 e reduzem para cerca de metade a α-espectrina funcional produzida por esse cromossoma [3, 31]. Não é um alelo de doença: é assintomático isolado, porque a α-espectrina é sintetizada em excesso, mas em trans com um alelo α de eliptocitose diminui a fração de espectrina normal e transforma a EHt ligeira em PPH [5, 31]. Na banda 3, um alelo de baixa expressão (Genas) foi associado a variabilidade intrafamiliar [5]. A síndrome de Gilbert, causada pelo polimorfismo do promotor UGT1A1 (TA)7, aumenta a bilirrubina e o risco de litíase em crianças com EH e pode criar a falsa impressão de hemólise grave; cerca de 50% dos europeus e norte-americanos são heterozigotos e 9% homozigotos para esse alelo [6, 43]. A coerança de alelos de hemocromatose (HFE) aumenta o risco de sobrecarga de ferro em adultos com anemia hemolítica crónica [5, 6].

2.5. Eliptocitose e piropoiquilocitose

A EHt resulta de um défice quantitativo de proteína 4.1R ou de variantes qualitativas da espectrina que afetam a autoassociação dos dímeros (domínio αI, peptídeo αI/80 e outros) [5]. Segundo uma revisão terciária citada pelo GeneGuidance, SPTA1 explica cerca de 65% das eliptocitoses, SPTB cerca de 30% e EPB41 cerca de 5% [3]. Os defeitos da espectrina são mais frequentes em populações de ascendência africana e associam-se a fenótipo mais grave, e os défices de proteína 4.1 são mais frequentes em caucasianos [5]. A variante de espectrina αI/74 pode resultar de variantes de SPTA1 ou do exão 30 de SPTB [5]. A família consanguínea descrita com deleção homozigótica de 50 kb de EPB41, que remove os dois locais de iniciação, tinha ausência completa de proteína 4.1R e eliptocitose homozigótica, com pais heterozigotos assintomáticos [3]. A PPH é bialélica; na maioria dos doentes, o fenótipo grave é explicado pelo alelo αLELY em trans com um alelo de eliptocitose, e a microesferocitose reflete a redução de α-espectrina [5]. Ao contrário da EH recessiva, na maioria das EHt e PPH pelo menos um progenitor tem o fenótipo de EHt [5]. Numa série indiana de 10 doentes com 12 variantes de SPTA1, a eliptocitose acompanhou variantes monoalélicas e a PPH variantes bialélicas [3].

2.6. Ovalocitose do Sudeste Asiático

A SAO é causada pela deleção heterozigótica de 27 pb de SLC4A1 que remove os aminoácidos 400–408 da banda 3, na fronteira entre o domínio citoplasmático e o domínio membranar; está ligada em cis à substituição NM_000342.4(SLC4A1):c.166A>G p.(Lys56Glu), o polimorfismo Memphis [26]. A banda 3 mutante torna a membrana rígida e confere resistência à invasão por vários parasitas da malária [3, 26]. O estado homozigótico é quase sempre letal in utero: o PNDS francês de 2021 contabiliza seis homozigotos descritos, com anemia grave dependente de transfusões desde a vida fetal e acidose tubular renal [8]. A SAO isolada não causa ATRd, mas a heterozigotia composta SAO com outra variante de SLC4A1 é uma causa frequente de ATRd recessiva com anemia hemolítica no Sudeste Asiático [3, 5].

2.7. Estomatocitoses hereditárias

PIEZO1 (16q24.3) codifica um canal catiónico não seletivo ativado pela tensão da membrana, um homotrímero que converte força mecânica em influxo de Ca2+; é necessário ao desenvolvimento vascular e linfático e à regulação do volume eritrocitário [3]. Na xerocitose, as variantes heterozigóticas de ganho de função atrasam a inativação do canal; o influxo de Ca2+ ativa o canal de Gardos, com perda de K+ e água e desidratação celular [18, 35]. As variantes concentram-se no exão 51 (poro e região C-terminal), com pontos quentes secundários nos exões 14–18 (lâmina extracelular) e 42–45 [18]. A sobrecarga de ferro hepática da xerocitose liga-se diretamente ao papel fisiológico de PIEZO1 no fígado e nos macrófagos [27]. A desidratação por PIEZO1 associa-se a proteção contra a malária, e existe um alelo comum de PIEZO1 em populações de ascendência africana [3, 18]. As variantes missense do domínio extracelular definem os antigénios do sistema sanguíneo Er (Era, Erb, Er3, Er4, Er5); anti-Er4 e anti-Er5 foram implicados em doença hemolítica grave do feto e do recém-nascido [3].

KCNN4 (19q13.31) codifica o KCa3.1, o canal de Gardos, um canal de K+ de condutância intermédia ativado por Ca2+ através da calmodulina e independente da voltagem [3]. As variantes da canalopatia de Gardos são missense heterozigóticas de ganho de função (a recorrente p.(Arg352His), que também surge de novo, e p.(Val282Met), entre outras) ou pequenas deleções in-frame ou de splicing; aumentam a atividade do canal e a sua sensibilidade ao Ca2+, mas o canal mutante continua inibível [3, 37, 38]. Algumas variantes de novo (p.(Val222Leu), designação proteica publicada em NP_002241.1; NM_002250.3:c.1018C>A p.(His340Asn)) aumentam a sensibilidade ao Ca2+ mas causam anemia com estomatocitose sem desidratação [3].

RHAG (6p12.3) codifica a RhAG (CD241), parceira obrigatória dos polipéptidos RhD e RhCE no complexo Rh, transportadora de amónio e possível canal de CO2 [3]. As variantes heterozigóticas p.(Ile61Arg) e p.(Phe65Ser) da OHSt abrem um poro catiónico, com fuga cerca de seis vezes superior à do tipo selvagem em ovócitos de Xenopus, Na+ intracelular muito alto e K+ baixo [33]. A perda de função bialélica de RHAG causa a síndrome de deficiência Rh de tipo regulador, com ausência de todos os antigénios Rh [3]. A crio-hidrocitose resulta de variantes do domínio C-terminal da banda 3 (nove substituições entre os aminoácidos 687 e 796) e, na forma mais grave, de variantes de SLC2A1 (GLUT1), com hemólise marcada, pseudo-hipercaliemia e síndrome neurológica pediátrica do défice de GLUT1; a pseudo-hipercaliemia familiar foi associada a ABCB6 [5]. ABCB6 foi também incluído, com PIEZO1 e KCNN4, no espetro genético das estomatocitoses na revisão de 2025 [27].

Fonte: ICSH 2015, tabela 5, com as localizações publicadas em 2015 [5]; KCNN4 não constava da tabela e foi associado à DHSt no mesmo ano [37]. As citobandas atuais estão na secção 0.

2.8. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes da EH são, na maioria, privadas de cada família; as exceções são os alelos fundadores de EPB42 no Japão, as variantes de SPTB da EHt no Sudeste Asiático e a deleção da SAO [2, 6, 44]. A tabela seguinte reúne as variantes nomeadas usadas no artigo, normalizadas no ClinVar e no VariantValidator sobre o GRCh38 e o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) [45]. No caso de EPB42, o transcrito MANE (NM_001114134.2) corresponde à isoforma curta; a numeração histórica e a do GeneReviews (NM_000119) correspondem à isoforma longa, com mais 30 codões, e por isso as posições diferem em 90 nucleótidos e 30 aminoácidos [2, 45].

As classificações do ClinVar são as que estavam registadas em 10 de outubro de 2026; as linhas de EPB42 e de SLC4A1 sem chave própria resultam da mesma consulta ao ClinVar e ao VariantValidator [2, 23, 45]. A identidade entre os registos 1030630 e 258948 e os alelos αLEPRA e αLELY foi inferida do índice do ClinVar e não de uma publicação primária que use a notação HGVS; deve ser lida com essa reserva. O alelo 4.2 Lisboa (deleção de um nucleótido no nucleótido 264 ou 265, codão 88 ou 89, exão 2 de EPB42) não foi normalizado, porque a publicação não indica o transcrito [58]. A variante SPTA1 c.7134G>A do caso da secção 10 foi descrita sem transcrito; assumindo NM_003126.4, corresponde a p.(Gln2378=), uma substituição sinónima na última posição exónica com efeito previsto sobre o splicing [12, 45].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

As correlações são mais claras para a herança do que para o gene. As formas dominantes por ANK1, SPTB e SLC4A1 tendem a ser ligeiras a moderadas e a expressão é relativamente uniforme dentro de uma família e variável entre famílias [2, 6]. As formas recessivas por SPTA1 e por ANK1 e as raras formas recessivas de SLC4A1 e SPTB são graves, frequentemente dependentes de transfusões e por vezes fetais [2, 42]. Para EPB42, a homozigotia p.Ala142Thr (4.2 Nippon; numeração histórica, = NM_001114134.2:c.334G>A p.(Ala112Thr)) deu EH moderadamente grave com hemoglobina (Hb) até 6,1 g/dL em doentes japoneses, e um doente italiano com o mesmo genótipo tinha anemia hemolítica moderada desde o nascimento; a homozigotia p.Ala142Thr ou p.Asp175Tyr (4.2 Komatsu; numeração histórica, = NM_001114134.2:c.433G>T p.(Asp145Tyr)) pode dar EH atípica com ovalostomatócitos e poucos esferócitos, que melhora após esplenectomia, e a heterozigotia composta com outra variante dá EH típica [2]. Na série chinesa de 94 doentes, as variantes de SPTB e ANK1 eram sobretudo nonsense e frameshift e as de SLC4A1, SPTA1 e EPB42 sobretudo missense; os doentes com SLC4A1 tinham CHCM mais alta, e não se encontraram outras correlações [59]. Numa série de 55 doentes chineses, as crianças com 3 anos ou menos tinham Hb, contagem eritrocitária e reticulócitos absolutos mais baixos, sem diferenças fenotípicas entre ANK1 e SPTB [60]. Na série de Milão de 300 doentes classificados por eletroforese de proteínas, o défice de espectrina foi o mais frequente nos diagnosticados na infância e associou-se a Hb ligeiramente mais baixa e mais hemólise, e o défice de banda 3 foi o mais frequente nos diagnosticados em adultos [61]. Fatores externos ao gene primário (alelos de baixa expressão, UGT1A1, HFE, coerança de traço talassémico ou de défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, G6PD) modulam a expressão [5, 30, 44].

Na xerocitose, a penetrância hematológica é alta mas a expressividade é muito variável: na série francesa, 68% dos doentes não tinham anemia, e a duplicação p.Leu2495_Glu2496dup associou-se a Hb mais baixa (121,3±11,1 g/L) do que NM_001142864.4:c.7367G>A p.(Arg2456His) (130,6±14,5 g/L) e do que as outras variantes (143,7±16,7 g/L; p<0,05), sem correlação genótipo-fenótipo clara no conjunto [18]. Na canalopatia de Gardos, a expressividade vai de anemia grave a ausência de anemia em progenitores portadores [3].

2.10. Doenças alélicas e síndromes de genes contíguos

SLC4A1 é o exemplo mais rico de doenças alélicas: EH tipo 4 (AD), SAO (AD), crio-hidrocitose (AD), ATRd dominante (179800) por variantes dominantes-negativas como NM_000342.4:c.1766G>A p.(Arg589His), c.1765C>T p.(Arg589Cys) e c.1838C>T p.(Ser613Phe), com morfologia eritrocitária habitualmente normal, e ATRd recessiva com anemia hemolítica (611590), sobretudo no Sudeste Asiático, muitas vezes com o alelo SAO num dos cromossomas [3, 23]. Numa coorte europeia de 340 doentes com ATRd primária, a nefrolitíase foi mais frequente com variantes de SLC4A1 (42% contra 21%), e o estado nulo completo de banda 3 (por exemplo, homozigotia NM_000342.4:c.1430C>A p.(Ser477Ter)) causa anemia hemolítica grave dependente de transfusões, diseritropoiese e ATRd completa [3]. A ATRd dominante por SLC4A1 predomina nas zonas temperadas e a recessiva nas regiões tropicais de Omã à Papua-Nova Guiné [5]. A banda 3 Edmonton I foi descrita como causa simultânea de esferocitose e de ATRd [23].

PIEZO1 tem duas doenças com mecanismos opostos: a xerocitose por ganho de função (AD) e a displasia linfática generalizada com hidropisia fetal não imune por perda de função bialélica (AR; cerca de 10 casos), com linfedema uniforme, linfangiectasia intestinal ou pulmonar, derrames pleurais, quilotórax e derrames pericárdicos [3, 22]. PIEZO1 explica também uma parte do linfedema congénito generalizado de tipo Hennekam, em que cerca de 25% dos casos se devem a CCBE1 [62]. Na série francesa de xerocitose, duas famílias tinham sobreposição com linfedema [18]. RHAG causa a OHSt (AD) e a síndrome de deficiência Rh (AR) [3]. Nas síndromes de genes contíguos, a deleção ou translocação de 8p11.2 que inclui ANK1 dá esferocitose com dismorfia ou défice neurológico [3, 5], e a deleção contígua de Xq22.3 que inclui COL4A5 e ACSL4 (FACL4) causa a síndrome de Alport com défice intelectual, hipoplasia mediofacial e eliptocitose, de herança ligada ao X [3, 63]. EPB42 não tem outro fenótipo conhecido [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Espetro de gravidade da esferocitose

A EH vai do portador assintomático, com Hb e bilirrubina normais e sem esferócitos, à hemólise grave dependente de transfusões; a maioria dos doentes tem doença ligeira, e 20–30% têm hemólise puramente compensada, com Hb normal e reticulocitose [5, 6]. A diretriz britânica usa uma classificação modificada de Eber (1990), e o GeneReviews uma classificação próxima, baseada em Eber e Lux (2004). As duas não coincidem nos limites e devem ler-se como orientações de gravidade, não como critérios.

Fonte: BSH 2011, tabela II; a quantificação da espectrina (normal 226±54 × 10³ moléculas por célula) é apenas informativa [6].

Fonte: GeneReviews, tabela 1 [2]. O limite de 3 anos para a esplenectomia na forma grave é anterior às recomendações europeias de 2017, que desaconselham a esplenectomia antes dos 5 anos (secção 7.6) [11].

O PNDS francês de 2021 usa uma terceira classificação, com a proporção de doentes em cada classe [8].

Fonte: PNDS 2021, síntese, secção 1.1 da esferocitose e anexo 10 [8]. A gravidade é habitualmente semelhante dentro da mesma família, salvo quando um fator acrescido, como um traço β-talassémico ou um traço falciforme coerdado, modifica a expressão clínica [8].

Numa coorte de Milão de 204 doentes não esplenectomizados diagnosticados entre 2014 e 2022, com a classificação assintomático (Hb >14 g/dL em homens e >12 g/dL em mulheres), ligeira (>11 g/dL), moderada (8–11 g/dL) e grave (<8 g/dL), o perfil ectacitométrico HS2 (curva desviada à direita) associou-se a doentes mais jovens (mediana de 10 contra 22 anos; p=0,002), a mais formas graves (13,7% contra 2,6%) e a menos formas ligeiras (17,6% contra 36,6%) do que o perfil HS1 [40].

3.2. Período fetal e neonatal

As formas recessivas graves por SPTA1, ANK1 ou SLC4A1 podem manifestar-se por anemia fetal e hidropisia não imune; a hidropisia fatal é rara e mais provável com história familiar [5, 42]. Numa série americana de quatro gravidezes em risco publicada em 2026, um feto homozigótico para uma variante de SPTA1 teve anemia grave e hidropisia e morreu in utero; o filho de uma mãe heterozigótica para uma variante de ANK1 teve anemia fetal e polihidrâmnios e precisou de quatro transfusões após o nascimento; o filho de uma mãe heterozigótica para SPTB teve vigilância fetal sem alterações mas precisou de fototerapia quíntupla; e o quarto, também de mãe com SPTB e com história familiar de toxicidade neonatal da bilirrubina, não teve complicações [64].

A icterícia neonatal é a apresentação mais comum. Surge habitualmente nos primeiros dias, por vezes nas primeiras 24 horas, pode exigir fototerapia ou exsanguineotransfusão e não tem relação clara com a gravidade posterior [2, 5, 6]. O pico de bilirrubina pode surgir após vários dias, pelo que o recém-nascido de um progenitor com EH deve ser vigiado durante vários dias [6]. Num estudo citado pela diretriz britânica, 4 de 402 recém-nascidos ictéricos tinham EH, cerca de 1% deste grupo selecionado, contra 1/2000 a 1/5000 na população geral [6]. A EH é a terceira causa hemolítica de icterícia neonatal, depois da isoimunização ABO e do défice de G6PD, e a causa mais comum de hiperbilirrubinemia hemolítica não imune nos recém-nascidos com kernicterus, segundo uma revisão de 2025 [65]. Segundo o PNDS francês, a icterícia neonatal ocorre em 60–90% dos recém-nascidos com EH, conforme as séries, metade antes das 48 horas de vida, e a EH responde por 3–7% das causas identificadas nas coortes de hiperbilirrubinemia grave com risco de kernicterus ou com indicação de exsanguineotransfusão; a coerança de síndrome de Gilbert aumenta o risco [8]. O protocolo manda investigar uma hemólise perante uma hiperbilirrubinemia precoce (nas primeiras 24 horas), patológica (BST igual ou superior ao percentil 95 para a idade) ou prolongada para além da primeira semana, com a incompatibilidade ABO, o défice de G6PD e o défice de PK como principais diferenciais [8]. A Hb é habitualmente normal ao nascer e cai rapidamente no primeiro mês; a anemia é mais grave nos primeiros 4–6 meses, por resposta eritropoiética inadequada, e pode exigir transfusões repetidas que não preveem a gravidade posterior [2, 5, 6]. No PNDS, a reticulocitose inicial forte cai nas duas primeiras semanas, cerca de 40% dos recém-nascidos com EH precisam de transfusão no primeiro mês e, conforme as séries, metade a dois terços são transfundidos antes dos 2 meses; a transfusão pode ser necessária nas primeiras 6–8 semanas sem prever a gravidade posterior, e a hidropisia fetal é excecional [8]. A dependência transfusional para além do primeiro ano é invulgar, e muitas crianças com Hb de 50–60 g/L não precisam de transfusão [6]. A icterícia colestática neonatal por hemólise excessiva é rara e mais provável nas anemias hemolíticas hereditárias graves [2].

Na eliptocitose, a poiquilocitose infantil transitória dá anemia dependente de transfusão até ao primeiro ano, que evolui rapidamente para o fenótipo ligeiro do progenitor [5]. O PNDS descreve esta piropoiquilocitose transitória do recém-nascido e do lactente, em que habitualmente um progenitor tem EHt simples e o outro um esfregaço normal: há icterícia hemolítica ao nascer, cerca de 40% precisam de transfusão no primeiro mês, e a hemólise persiste nos primeiros 12–24 meses, com anemia moderada (8–11 g/dL) e reticulocitose franca, antes de evoluir para EHt simples [8]. Numa população tailandesa com variantes fundadoras de SPTB, a EHt heterozigótica foi fator de risco independente de icterícia com necessidade de fototerapia, com risco relativo (RR) de 5,01 (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 2,56–9,79), e a bilirrubina nos primeiros três dias foi mais alta do que nos recém-nascidos com défice de G6PD [44]. Na xerocitose, a anemia neonatal é mais marcada do que mais tarde, e o edema perinatal é uma manifestação própria (secção 3.9) [18].

3.3. Infância e adolescência

A tríade clássica é anemia, icterícia e esplenomegalia [3]. A anemia reflete o equilíbrio entre a hemólise e o tamanho do baço; muitos doentes têm hemólise compensada [6]. A icterícia é intermitente e agrava-se com infeções; a hiperbilirrubinemia é não conjugada e só raramente conjugada, por obstrução biliar [2]. A esplenomegalia ligeira a moderada está presente na maioria e é evidente na primeira infância, mas o tamanho do baço não é por si indicação de esplenectomia; a rotura esplénica não é mais frequente do que na população geral e não há evidência para restringir a atividade física de crianças com esplenomegalia por EH, embora o GeneReviews desaconselhe os desportos de contacto quando há esplenomegalia e considere a esplenomegalia aguda ou excessiva um risco maior do que a crónica ligeira [2, 6]. A EH ligeira pode agravar-se em doenças com esplenomegalia, como a mononucleose infecciosa [6]. Crianças pequenas podem ter ferropenia associada à idade, mas a anemia não resolve totalmente com ferro e a reticulocitose persiste [2]. Numa coorte israelita de 123 crianças acompanhadas entre 1995 e 2025, a idade mediana ao diagnóstico foi de 0,2 anos, 65% foram diagnosticadas no primeiro ano e 84,6% antes dos 4 anos; 81,3% tinham história familiar, a Hb basal média era de 9,8±1,4 g/dL, os reticulócitos de 7,9±2,9%, 91,9% tinham esplenomegalia, 29,3% foram esplenectomizadas e 41,5% colecistectomizadas [9]. Cerca de 75% dos doentes têm história familiar de EH [6].

A crise aplástica transitória é a complicação aguda mais característica. É causada sobretudo pelo parvovírus B19, que interrompe a eritropoiese durante 10–14 dias; numa população com hemólise acelerada, essa paragem produz uma queda rápida da Hb com reticulócitos muito baixos [5, 66]. Na coorte israelita, 61 de 123 crianças (49,6%) tiveram crise aplástica, com idade mediana de 6,6 anos (intervalo interquartil 4,6–8,2); em 3 foi a apresentação inicial, e nenhuma ocorreu após esplenectomia [9]. O parvovírus B19 agudo foi confirmado em 94,4% dos testados. No nadir, a Hb média foi de 5,6±1,0 g/dL e os reticulócitos de 0,4±0,2%; 63,6% tinham leucopenia, 61,8% neutropenia e 50,9% pancitopenia. A pancitopenia associou-se a Hb mais baixa (5,3 contra 5,9 g/dL; p=0,009) e a mais transfusões (mediana de 2 contra 1 unidade; p<0,001). Nenhum fator basal previu a ocorrência da crise, mas cada ponto percentual adicional de reticulócitos basais aumentou a probabilidade de pancitopenia (odds ratio, OR, ajustado 1,63; IC95% 1,08–2,46) e de mais de uma transfusão (OR 1,75; IC95% 1,18–2,60), e cada ano de idade aumentou a probabilidade de mais de uma transfusão (OR 1,45; IC95% 1,09–1,92). Todas as crianças recuperaram, sem falência medular sustentada [9]. Num estudo checo multicêntrico realizado durante a epidemia europeia de parvovírus B19 de 2023–2024, 23 crianças com EH não esplenectomizadas, com idade média de 6,9 anos, foram internadas por crise aplástica com necessidade de transfusão; a Hb média foi de 4,93 g/dL (2,9–7,4), 26% tinham pancitopenia, a IgM anti-B19 foi positiva em todas e a reatividade cruzada da IgM com o citomegalovírus (CMV) ou o vírus Epstein-Barr (EBV) ocorreu em 47,8%, o que obrigou a confirmação por reação em cadeia da polimerase (PCR). Foram transfundidas 63 unidades (mediana de 2 por criança), e numa criança de 6 anos a crise revelou a EH [66]. Esse estudo definiu a crise aplástica como queda da Hb ≥3 g/dL com reticulócitos <25 × 10⁹/L [66]. O PNDS francês descreve a infeção direta dos eritroblastos pelo parvovírus B19 durante cerca de 3 semanas (a ICSH refere 10–14 dias de paragem da eritropoiese), com reticulócitos habitualmente abaixo de 50 × 10⁹/L, uma ou várias transfusões muitas vezes necessárias, imunidade definitiva após a primoinfeção e casos simultâneos em vários membros da família; quando a crise revela a doença, o estudo da hemólise faz-se mais de 2 meses após o episódio e a transfusão [5, 8]. Infeções por CMV, herpesvírus humano 6 ou EBV podem também aumentar a hemólise de forma aguda [5].

3.4. Litíase biliar

Os cálculos biliares pigmentares surgem em 21–63% dos doentes com EH, e muitas crianças desenvolvem-nos na primeira década; num inquérito italiano de 468 crianças com EH, 79 tinham litíase e cerca de metade foi diagnosticada antes dos 11 anos [6]. A coerança da síndrome de Gilbert multiplica por cinco o risco de litíase [6]. As complicações são a cólica biliar, a colecistite, a icterícia obstrutiva e a pancreatite [2]. Após a esplenectomia, os doentes deixam de formar cálculos pigmentares: 17 esplenectomizados antes dos 18 anos, sem cálculos no momento da cirurgia, não desenvolveram litíase num seguimento médio de 15 anos [6]. A dor abdominal recorrente com anemia hemolítica entra no diagnóstico diferencial metabólico ao lado da drepanocitose, das porfirias agudas e da hemoglobinúria paroxística noturna [67].

No PNDS francês, a litíase biliar ou vesicular atinge um terço das crianças entre os 5 e os 13 anos e 40–50% dos adultos entre os 20 e os 50 anos, surge classicamente entre os 5 e os 15 anos e é muitas vezes assintomática, descoberta numa ecografia sistemática; a síndrome de Gilbert, com prevalência de 11–19% nas populações europeias e africanas, multiplica o risco por 4 a 5 e dá hiperbilirrubinemia livre franca, acima de 50 ou mesmo de 100 µmol/L [8]. A dor no hipocôndrio direito ou epigástrica, sobretudo pós-prandial e após refeições ricas, é o sintoma habitual, e a colecistite e a angiocolite são motivos de admissão urgente [8].

3.5. Adulto, idoso e sobrecarga de ferro

A EH pode diagnosticar-se em qualquer idade, inclusive na 7.ª–9.ª década, muitas vezes após uma infeção [5, 6]. Um adulto não reconhecido na infância apresenta-se como anemia hemolítica crónica ligeira (Hb 11–15 g/dL) ou moderada (8–11,5 g/dL), com icterícia, esplenomegalia e litíase em idade relativamente jovem [2]. Na série de Milão, o défice de banda 3 foi o mais frequente nos doentes diagnosticados em adultos [61]. Os adultos com EH têm eritropoetina acima do normal [6]. A anemia crónica aumenta a absorção intestinal de ferro e, com a coerança de alelos de hemocromatose, pode haver sobrecarga grave mesmo sem transfusões [6]. A hiperferritinemia é muito mais frequente na xerocitose do que na EH [18].

O PNDS francês acrescenta complicações raras da hemólise crónica, sobretudo em doentes não esplenectomizados: úlceras cutâneas e focos de hematopoiese extramedular, que podem revelar a doença; a hematopoiese extramedular, excecional na EH, trata-se muitas vezes com esplenectomia e, por vezes, com transfusões regulares associadas a hidroxicarbamida [8]. O enfarte esplénico é raro e deve fazer procurar uma hemoglobinopatia associada (por exemplo, traço falciforme), uma trombofilia ou um défice de G6PD ou de PK; a rotura esplénica é uma urgência vital após traumatismo abdominal com esplenomegalia volumosa, sem risco acrescido de rotura espontânea na EH; e o sequestro esplénico, raro, apresenta-se como anemia aguda mal tolerada, por vezes com choque, com aumento doloroso e súbito do baço, trombocitopenia e neutropenia [8]. A sobrecarga de ferro sem transfusões crónicas nem ferro parentérico repetido não é habitual na EH e deve levar a reavaliar o diagnóstico de CDA e a procurar cofatores, como a variante HFE NM_000410.4:c.845G>A p.(Cys282Tyr) (C282Y) ou variantes de outros genes de hemocromatose; em alguns doentes não se encontra nenhum cofator (secção 7.5) [8, 68].

3.6. Gravidez

Na EH ligeira, a anemia agrava-se durante a gravidez e regressa ao basal após o parto; algumas grávidas não esplenectomizadas desenvolvem anemia suficiente para precisar de transfusão [5, 6]. O GeneReviews refere crises hemolíticas e anemia persistente na gravidez em mulheres com anemia hemolítica, sobretudo não esplenectomizadas, a partir de uma série de 8 grávidas [2]. Numa série indiana de 10 grávidas com EH acompanhadas entre 2014 e 2020, a anemia, a icterícia e a fraqueza foram frequentes, a maioria teve parto vaginal de termo, a anemia foi mais marcada nas não esplenectomizadas e não se identificou EH neonatal; a série é pequena e sem confirmação genética [69]. A epidemia de parvovírus B19 de 2023–2024 associou-se também a desfechos graves em grávidas na Europa, segundo os autores do estudo checo [66].

3.7. Diferenças por gene na esferocitose

As formas por SPTA1 bialélico ocupam o extremo grave, com dependência transfusional desde o período fetal ou neonatal; a resposta à esplenectomia depende da α-espectrina residual (secção 2.3) [42]. A EH por EPB42 é sobretudo ligeira a moderada; as crianças apresentam-se com icterícia nas primeiras 24 horas e, mais tarde, com crises hemolíticas ou aplásticas associadas a infeções virais [2]. Um doente homozigótico para a variante nula 4.2 Nancy, sem proteína 4.2 viável, desenvolveu após múltiplas transfusões por hemorragia gastrointestinal uma resposta forte de anticorpos anti-proteína 4.2, com anemia hemolítica aloimune; este fenómeno não foi descrito com outras variantes, embora a maioria dos doentes com EH por EPB42 não tenha proteína 4.2 detetável na membrana [2]. A EH por SLC4A1 tende a anemia mais ligeira do que a forma SPTA1 [3]. A EH dominante por ANK1 ou SPTB tem gravidade ligeira a moderada, com exceções: algumas variantes de novo, como a anquirina Florianópolis, dão EH dominante grave [6].

3.8. Eliptocitose, piropoiquilocitose e ovalocitose

A EHt tem quatro formas clínicas na classificação do ICSH: portador assintomático ou EHt não hemolítica, com Hb e reticulócitos normais; EHt com hemólise variável; EHt com poiquilocitose infantil transitória; e PPH, com anemia hemolítica grave dependente de transfusão desde o período neonatal, Hb de 60–100 g/L e poiquilocitose. Foi descrito um único caso de hidropisia fetal fatal por homozigotia para uma variante de β-espectrina [5]. A maioria dos heterozigotos tem eliptócitos sem fragmentação e não precisa de tratamento; as infeções, como a por CMV, podem agravar a hemólise [3, 5]. Na PPH, a fragmentação in vivo é maior no primeiro ano, e a percentagem de micrócitos é o melhor indicador de gravidade; os eritrócitos têm instabilidade térmica [3, 5]. As formas graves de EHt e a PPH partilham com a EH a litíase pigmentar, a esplenomegalia e as crises aplásticas [3]. A SAO é geralmente assintomática, com hemólise ligeira, icterícia ou litíase ocasionais; pode ser hemolítica na primeira infância e hematologicamente normal no adulto, e a coerança com α-talassemia heterozigótica não a agrava [3, 5].

O PNDS francês separa a EHt simples, heterozigótica e quase sempre assintomática, com episódios hemolíticos raros em situações de stress eritropoiético (infeções bacterianas, virais ou parasitárias, gravidez, défice de vitamina B12), da PPH persistente, que acompanha a vida inteira, com anemia moderada (8–11 g/dL) ou grave (Hb <8 e até <6 g/dL), e que resulta habitualmente do alelo αLELY em trans com uma variante de SPTA1 ou, mais raramente, de homozigotia, de heterozigotia composta ou da associação a outra doença eritrocitária; cerca de 10% dos doentes com EHt têm uma forma sintomática [8]. A forma «clássica» da África Ocidental tem mais de 30% de eliptócitos e por vezes haptoglobina baixa, sem anemia nem hemólise, mas pode tornar-se hemolítica numa anemia de outra causa [8]. Na SAO, o protocolo refere uma oclusão da veia central da retina num portador com traço falciforme e casos de sobrecarga de ferro com traço β-talassémico coerdado [8].

3.9. Xerocitose por PIEZO1 e canalopatia de Gardos

A série retrospetiva francesa do Hôpital Bicêtre e da coorte francesa de estomatocitose hereditária reuniu 126 doentes de 64 famílias diagnosticados entre 1993 e 2017: 49 famílias com PIEZO1 e 6 famílias (12 doentes) com KCNN4 [18]. A idade média ao diagnóstico dos probandos foi de 32±18 anos (0–88), o que mostra o atraso diagnóstico. Ao diagnóstico, 84% tinham hemólise crónica não esferocítica, 36% hiperferritinemia, 11% trombose após esplenectomia e 17% edema perinatal; a litíase afetava 52% (22% antes dos 20 anos, 62% entre os 20 e os 40 e 80% depois dos 40) e a esplenomegalia 56% [18]. A Hb média foi de 131±20 g/L, 68% não tinham anemia, nenhum doente dependia de transfusões regulares e sete adultos tinham Hb >160 g/L, dois dos quais referenciados por suspeita de policitemia; o VGM médio foi de 97±8 fL e a CHCM de 351±13 g/L, superior a 360 g/L em 38% [18]. O K+ plasmático estava acima do limite superior em 18 de 35 doentes (51%), sem teste específico de libertação à temperatura ambiente [18].

A sobrecarga de ferro é quase universal na xerocitose, mesmo sem transfusões regulares, e pode causar disfunção de órgão [70]. Na série francesa, a ferritina média ao diagnóstico foi de 764±480 ng/mL e aumentou com a idade (273±141 ng/mL antes dos 20 anos, 717±441 entre os 20 e os 40 e 1409±653 depois dos 40), sem diferença entre portadores e não portadores de alelos HFE; houve diabetes em 3 doentes, osteoporose em 3, hipogonadismo em 1, hipotiroidismo em 1 e um carcinoma hepatocelular que levou a transplante hepático [18]. O caso publicado em 2025 de um homem tratado durante anos como hemocromatose hereditária ilustra a mesma realidade (secção 10) [71].

O edema perinatal ocorreu em 22 doentes de 13 famílias: hidropisia (6), derrame pleural (5), ascite (11), hidrâmnios (2), derrame pericárdico (2), edema subcutâneo (3), higroma (1) e quisto jugular (1); todos os genotipados tinham PIEZO1, 13 não tinham história familiar conhecida, houve 1 morte in utero às 27 semanas, 1 interrupção médica às 28 semanas e 1 morte aos 15 dias, e a resolução foi completa em 14 [18]. O edema perinatal recorreu em todas as famílias informativas e não tem relação com a hemoglobina fetal [3, 18]. Os derrames perinatais regridem habitualmente, mas podem progredir para hidropisia fatal [72].

A trombose é a complicação grave da xerocitose e é desencadeada sobretudo pela esplenectomia: 12 de 16 esplenectomizados (75%) tiveram 19 eventos trombóticos (5 tromboses portais, 5 acidentes vasculares cerebrais, AVC, 6 tromboembolismos venosos, TEV, e 3 casos de hipertensão pulmonar tromboembólica crónica), em média 13±8,6 anos após a cirurgia, e os 8 esplenectomizados com PIEZO1 tiveram todos trombose [18]. Foram também descritas tromboses em quatro doentes não esplenectomizados [18].

A canalopatia de Gardos tem um fenótipo distinto. Na série francesa, os doentes com KCNN4 tinham Hb mais baixa (102±13 contra 134±19 g/L; p<0,001), reticulócitos mais baixos (178±63 contra 308±106 × 10⁹/L; p<0,001) e CHCM mais baixa (332±13 contra 354±24 g/L; p<0,05) do que os doentes com PIEZO1; 75% tinham Hb <120 g/L, contra 27% dos PIEZO1, os estomatócitos estavam ausentes em 10 de 12 e a ectacitometria era normal ou atípica nas 6 famílias [18]. Os adultos com KCNN4 tinham ferritina mais alta (1702±1048 contra 656±428 ng/mL), e a hemólise persistiu após a esplenectomia [18, 38]. O esfregaço mostra alterações inespecíficas, com eliptócitos, esquizócitos, hemighosts e raros estomatócitos [37]. O edema perinatal não tinha sido observado com KCNN4 até 2022, quando uma deleção de 28 pb foi associada a hidropisia não imune e perda fetal [73].

O PNDS francês, redigido com participação do mesmo grupo, resume as formas de apresentação da DHSt [8]. A hemólise é quase constante mas flutuante, compensada em mais de 70% dos casos; fora do período neonatal, cerca de 30% dos doentes têm Hb inferior a 12 g/dL e menos de 10% inferior a 10 g/dL, sobretudo com KCNN4, e as formas anémicas são mais frequentes no período neonatal, com transfusões por vezes necessárias no primeiro ano. Cerca de 6% dos adultos têm Hb no limite superior ou acima do normal e são referenciados por policitemia, com estigmas de hemólise e aumento da afinidade da hemoglobina para o oxigénio (P50 venosa no limite inferior ou baixa); segundo o protocolo, a DHSt explicaria até 10% das eritrocitoses inexplicadas e, nos poucos doentes estudados, a massa eritrocitária confirmou uma policitemia verdadeira [8]. Em cerca de 20% dos casos há história pessoal ou familiar de edema perinatal, descrito sobretudo com PIEZO1 e atribuído ao papel da proteína no desenvolvimento das válvulas linfáticas; surge a partir do 2.º trimestre, sem anemia fetal concomitante na maioria, pode exigir punções evacuadoras in utero ou após o nascimento, associa-se a restrição do crescimento e a morte fetal in utero, regride habitualmente nos primeiros 6 meses e não recorre no adulto; na canalopatia de Gardos descreve-se anemia pré-natal sem edema [8]. A hiperferritinemia aumenta com a idade, independentemente das transfusões e do genótipo, e pode ser favorecida por variantes de HFE; cerca de dois terços dos doentes precisam de quelação ou de depleção de ferro depois dos 40 anos, e perto de 40% dos familiares assintomáticos diagnosticados no estudo familiar já têm hiperferritinemia [8]. Após esplenectomia, a trombose atinge cerca de 75% dos doentes, por vezes décadas depois, e a hemólise persiste [8].

3.10. Estomatocitose hiper-hidratada, crio-hidrocitose, pseudo-hipercaliemia e deficiência Rh

Fonte: ICSH 2015, tabela 3 [5]. A prevalência da DHSt diverge entre fontes (secção 9).

A OHSt dá anemia hemolítica macrocítica moderada a grave, de gravidade flutuante, com estomatócitos de palidez central em fenda no esfregaço fixado, esplenomegalia ou hepatoesplenomegalia, colelitíase e uma tendência forte para sobrecarga de ferro independente das transfusões [3, 5]. A crio-hidrocitose tem três formas: só pseudo-hipercaliemia; hemólise ligeira normocítica com alguns estomatócitos; e a forma grave por SLC2A1, com hemólise marcada, pseudo-hipercaliemia e défice neurológico pediátrico [5]. A pseudo-hipercaliemia familiar é um traço com hematologia quase normal, mas o K+ falsamente alto pode levar a tratamentos indevidos, como a fludrocortisona por suposta insuficiência suprarrenal, ou ao diagnóstico errado de síndrome de Gordon numa família francesa com hipertensão [5]. Na síndrome de deficiência Rh de tipo regulador, a anemia hemolítica crónica é habitualmente compensada, ligeira a moderada, com estomatócitos e esferócitos, reticulocitose e fragilidade osmótica aumentada; o problema dominante é transfusional, porque a aloimunização anti-Rh29 após transfusão ou gravidez obriga a usar apenas unidades Rh-null e expõe a doença hemolítica do feto e do recém-nascido nas gravidezes seguintes [3]. Um atleta saudável com DHSt confirmada tinha hemólise após cada treino, um exemplo da expressão condicionada pelo esforço [5].

3.11. História natural e doença tratada

As séries de referência da EH misturam doentes com e sem esplenectomia, e a leitura dos números exige separar as duas situações. A esplenectomia altera a história natural: nenhuma crise aplástica ocorreu após a cirurgia na coorte israelita, a esplenectomia corrige a anemia em todos os subtipos proteicos na série de Milão e impede a formação de novos cálculos pigmentares, à custa de risco vitalício de infeção grave e de eventos vasculares (secções 7.6 e 11) [6, 9, 61, 74]. Na série de Milão, só 20% dos doentes foram esplenectomizados entre 1980 e 2005, e a taxa diminuiu na década seguinte [11]. Na xerocitose, a série francesa descreve sobretudo doentes não esplenectomizados, porque a esplenectomia foi feita antes do diagnóstico correto, em média 15 anos antes, e não aboliu a hemólise [18].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No recém-nascido, a EH deve ser considerada perante icterícia precoce ou intensa com TAD negativo, sobretudo quando mãe e filho são ABO incompatíveis mas o TAD é negativo, situação em que se deve procurar outra causa de hemólise [65]. A icterícia nas primeiras 24 horas com bilirrubina sérica total (BST) acima do limiar de fototerapia indica provavelmente doença hemolítica, e a identificação de uma EH ou de outro defeito da membrana ajuda a prever hemólise recorrente e o risco em gravidezes futuras [75]. Na icterícia neonatal prolongada (mais de 2–4 semanas), a investigação hematológica inclui teste de Coombs, compatibilidade Rh e ABO e pesquisa de eritrócitos anómalos como esferócitos [43]. Os índices que sugerem EH no recém-nascido são CHCM >36,5–37 g/dL, razão CHCM/VGM (índice de EH) >0,36 e RDW (amplitude de distribuição eritrocitária) aumentado; a ausência de esferócitos, de história familiar, de anemia inicial ou de reticulocitose não exclui o diagnóstico [65]. Uma CHCM >360 g/L no recém-nascido teve sensibilidade de 82% e especificidade de 98% para EH no estudo citado pela diretriz britânica [6].

No lactente e na criança, a suspeita surge perante anemia com reticulocitose que não corrige com ferro, icterícia intermitente, esplenomegalia, litíase biliar antes da adolescência ou uma crise aplástica como primeira manifestação [2, 9, 66]. No adulto, a EH ligeira é reconhecida perante icterícia não conjugada flutuante, litíase em idade jovem, esplenomegalia descoberta por imagem, agravamento da anemia na gravidez ou numa infeção, ou o estudo de um familiar [2, 5]. A história familiar é um dado central: cerca de 75% dos doentes têm um progenitor afetado, mas a sua ausência não exclui a doença, por herança recessiva, variante de novo ou doença ligeira não diagnosticada no progenitor [2, 6].

4.2. Pistas para uma membranopatia diferente da esferocitose

Algumas características orientam para outra entidade e devem ser procuradas antes de qualquer decisão de esplenectomia. Um VGM >100 fL num doente com «EH» deve fazer pensar em estomatocitose [6]. Na xerocitose, a CHCM está alta e a fragilidade osmótica diminuída, o oposto do que se espera na EH; a hemólise é muitas vezes compensada, com Hb normal ou até alta, e a sobrecarga de ferro, a pseudo-hipercaliemia e uma história de edema ou derrames perinatais são pistas fortes [3, 18]. Uma criança com xerocitose foi tratada como ferropenia durante três anos até ao diagnóstico por exoma [3]. A pseudo-hipercaliemia reconhece-se quando o K+ de uma amostra deixada à temperatura ambiente é alto e o de uma amostra separada de imediato é normal [3]. A ausência de resposta a uma esplenectomia feita por «EH» deve levar a reavaliar o diagnóstico para estomatocitose ou CDA tipo II [5, 6]. Uma morfologia bizarra com VGM <70 fL sugere PPH ou a coexistência de duas doenças, e justifica o estudo familiar [5]. Uma origem do Sudeste Asiático ou da Melanésia com ovalócitos rígidos sugere SAO; a associação de anemia hemolítica e acidose metabólica hiperclorémica com pH urinário inapropriadamente alto sugere ATRd por SLC4A1 [5, 23]. A esferocitose com dismorfia ou défice intelectual sugere uma deleção de 8p11.2 [5].

4.3. Sinais de alerta e situações de urgência

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal populacional para a EH ou para as outras membranopatias. A vigilância neonatal é dirigida: o recém-nascido de um progenitor com EH deve ter a bilirrubina vigiada durante vários dias, na primeira semana, e a Hb nos primeiros 2–4 meses [2, 6]. O estudo tailandês de 1505 recém-nascidos rastreados no sangue do cordão para três variantes fundadoras de SPTB é um trabalho de investigação; mostrou uma prevalência de 0,86% e mostrou que a maioria dos portadores não tinha anemia nem diagnóstico ao nascer, o que justifica vigiar a bilirrubina num recém-nascido com variante SPTB conhecida mesmo com hemograma normal [3, 44].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios da diretriz britânica

A diretriz da British Society for Haematology (BSH, então British Committee for Standards in Haematology), atualização de 2011, publicada em 2012 com graduação GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; grau 1 forte, grau 2 fraco; evidência A alta, B moderada, C baixa), mantém-se como a diretriz de diagnóstico e tratamento da EH; as fontes consultadas não identificaram substituto posterior [6]. Os doentes com história familiar de EH, clínica típica (esplenomegalia) e laboratório típico (esferócitos, CHCM aumentada, reticulocitose) não precisam de testes adicionais (grau 1, evidência A). Se o diagnóstico for equívoco, por exemplo com poucos esferócitos sem outros dados, recomenda-se um teste de rastreio de alto valor preditivo, a crio-hemólise ou a ligação da EMA (grau 1, evidência A), e, se o resultado continuar equívoco, o estudo da família. A eletroforese das proteínas da membrana em SDS-PAGE é o método de escolha para confirmar os casos selecionados com rastreio equívoco ou limítrofe: quando o fenótipo clínico é mais grave do que a morfologia faz prever, quando a morfologia do doente é mais grave do que a dos progenitores afetados e quando o diagnóstico não é claro antes de uma esplenectomia e pode tratar-se de uma estomatocitose (grau 1, evidência B) [6]. Em 2011, a diretriz afirmava que o diagnóstico de EH não requer análise molecular [6]; as indicações do teste genético alargaram-se desde então (secção 5.7) [5, 10].

O PNDS francês de 2021, com os graus da HAS (A, prova científica estabelecida; B, presunção; C, nível de prova baixo) e as categorias de consenso 1 a 3, recomenda o teste da EMA como exame de rastreio ou de confirmação de primeira linha, com morfologia concordante no esfregaço (grau A, categoria 1), e admite-o no período neonatal quando um progenitor tem EH [8]. Algumas equipas francesas aceitam o diagnóstico sem outros testes perante história familiar e um quadro típico, com morfologia de EH, VGM normal e CHCM >36%; sem história familiar, a investigação etiológica inclui o TAD, o estudo das frações de hemoglobina, a G6PD eritrocitária, o esfregaço e o EMA [8]. Estes exames só são interpretáveis mais de 2 meses após uma transfusão, um intervalo próximo das 8 semanas da ICSH [5, 8]. Nos familiares em primeiro grau de um doente com EH documentada, o protocolo pede hemograma com reticulócitos, haptoglobina, LDH e bilirrubina, completados com EMA se houver hemólise e, no adulto, com estudo completo do ferro [8].

5.2. Hemograma, índices eritrocitários e esfregaço

O padrão laboratorial é o de uma anemia hemolítica não imune: reticulocitose (2,5% a mais de 10%, normal ou baixa numa crise aplástica), haptoglobina baixa ou indetetável, lactato desidrogenase (LDH) e bilirrubina não conjugada aumentadas e TAD negativo [2, 5]. A haptoglobina normal após os 6 meses de idade varia entre 16 e 200 mg/dL; na EH é tipicamente indetetável, mas pode normalizar numa inflamação concomitante, porque é um reagente de fase aguda [2]. A CHCM normal varia entre 31 e 37 g/dL; na EH está geralmente entre 35,5 e 37,5 g/dL [2]. O TAD deve ser sempre feito numa anemia hemolítica recém-diagnosticada, porque a anemia hemolítica autoimune (AHAI) tem a mesma morfologia [2, 3].

Os analisadores modernos fornecem índices com valor diagnóstico. A percentagem de células hiperdensas (Hb celular >410 g/L, analisador Advia) é preditiva de EH quando a história familiar e os índices são compatíveis, sobretudo se ≥4%, mas também está aumentada na picnocitose infantil, na esferocitose imune, na DHSt e na CDA II [5]. Uma diferença entre o VGM e o volume esférico médio (MSCV, analisadores Beckman Coulter) >9,6 fL teve especificidade de 90,6% e sensibilidade de 100% para EH com TAD negativo [5]. No algoritmo Sysmex, uma razão elevada entre reticulócitos e fração de reticulócitos imaturos (>19) deteta a EH ligeira ou subclínica com sensibilidade de 100%, e a combinação de micrócitos aumentados e hemoglobina reticulocitária hipocrómica baixa deteta as formas moderadas e graves [5]. O VGM não discrimina a EH [5]. O volume reticulocitário é <100 fL na EH, exceto no recém-nascido [5].

No esfregaço predominam os esferócitos; na EH ligeira podem ser ocasionais ou só surgir em crise, e as células «em cogumelo» associam-se a defeitos da banda 3 [5]. Podem existir alguns ovalócitos e eliptócitos [2]. Os esferócitos no esfregaço têm bom valor preditivo positivo quando há história familiar e índices compatíveis; sem história familiar, deve fazer-se o TAD e um teste de rastreio [5]. A EH ligeira, com esferócitos ocasionais, reticulocitose limítrofe e marcadores de hemólise discretamente alterados, só é diagnosticada depois de excluídas a gravidez, a AHAI, a CDA II, as doenças hematológicas sistémicas e alguns défices enzimáticos [5]. O ICSH recomenda que o pedido inclua o diagnóstico provisório, a clínica, o resultado do TAD, os reticulócitos, os marcadores de hemólise e a história familiar, e que a amostra seja pré-transfusional ou colhida depois da depuração dos eritrócitos transfundidos, ou seja, 8 semanas após a transfusão [5].

5.3. Testes de rastreio da membrana

O teste da EMA mede por citometria de fluxo a fluorescência dos eritrócitos marcados com eosina-5′-maleimida, que se liga à banda 3, ao Rh, à RhAG e ao CD47; na EH, a perda de membrana reduz a fluorescência [78]. O resultado obtém-se em 2–3 horas e é positivo independentemente da morfologia e da idade, o que o torna útil no recém-nascido [6]. O teste de lise em glicerol acidificado (AGLT) mede o tempo até 50% de hemólise numa solução hipotónica de glicerol acidificada a pH 6,85; o normal é >900 s [5]. A fragilidade osmótica (FO) clássica usa 14 concentrações de NaCl de 0,1 a 0,8 g/dL, com ou sem pré-incubação de 24 horas a 37 °C, que aumenta a lise [5]. A crio-hemólise mede a lise após arrefecimento [6]. A ectacitometria em gradiente osmótico mede o índice de deformabilidade sob tensão de cisalhamento ao longo de um gradiente de osmolalidade, e define três parâmetros: o Omin, osmolalidade a que o índice é mínimo e que corresponde ao ponto de 50% de hemólise da FO, dependente da razão superfície/volume; o EImax ou DImax, alongamento máximo, ligado às propriedades mecânicas do esqueleto; e o Ohyper, osmolalidade a que o índice cai para metade no ramo hipertónico, que diminui quando a viscosidade intracelular aumenta [2, 5].

Fontes: [5, 61, 78–80].

As sensibilidades diferem entre estudos porque as populações diferem: as séries de doentes consecutivos de centros de referência com diagnóstico estabelecido, como a de Milão, dão valores mais altos do que uma série pequena comparada com controlos saudáveis, como a de Barcelona [78, 80]. A FO normal ocorre em 10–20% dos doentes com EH, e a diretriz britânica não a recomenda para uso de rotina desde 2004 [6]. Todos os testes de rastreio detetam a EH típica; na dúvida, devem usar-se dois [5]. Nenhum teste isolado deteta todos os casos [78]. O PNDS francês situa o limiar de redução da ligação da EMA entre 11% e 21%, conforme o laboratório, por falta de consenso, e a sensibilidade e a especificidade na ordem de 90–99%; as condições pré-analíticas (transporte à temperatura ambiente, estabilidade de pelo menos 72 horas, pequeno volume de amostra) tornam-no adequado como teste de primeira linha, disponível em laboratórios de ambulatório em França [8]. Os testes de resistência osmótica (manual, Pink test, citometria de fluxo) têm sensibilidade média e não devem ser usados isoladamente num primeiro rastreio; a haptoglobina é o marcador de hemólise mais sensível e está constantemente baixa na EH [8].

Os resultados falsos positivos e negativos têm causas conhecidas. A FO é positiva na anemia imune, após transfusão recente, nos défices enzimáticos (G6PD, piruvato-cinase, PK) e nas hemoglobinas instáveis [5]. O AGLT é falsamente positivo na AHAI, em cerca de um terço das grávidas, na insuficiência renal crónica e nas síndromes mielodisplásicas [5]. O EMA é negativo em todas as AHAI, mesmo com esferocitose marcada, mas também deteta a SAO, a crio-hidrocitose e alguns casos de CDA II; na PPH, a fluorescência é ~25% inferior à da EH, e os eritrócitos macrocíticos (VGM ≥100 fL) dão fluorescência acima do intervalo de referência, como na anemia megaloblástica, na OHSt, na DHSt, nos eritrócitos revestidos por aglutininas a frio, na CDA I e no défice de PK [5, 6, 78]. Os intervalos de referência do EMA são específicos de cada laboratório e de cada citómetro, e a falta de harmonização obriga ao estudo familiar quando o resultado cai numa zona cinzenta [5]. A ectacitometria deve ser feita no dia da colheita (até armazenamento noturno a 4 °C; mais de 24 horas simula sobre-hidratação), exige TAD negativo, é pouco fiável após transfusão recente e está disponível em poucos centros [3, 5].

Fontes: BSH 2011, tabela III, e ICSH 2015, secção 6.2.3 [5, 6]. A ectacitometria é o único teste de rastreio simples e fiável para a DHSt [5].

As análises por genótipo mostram diferenças de grupo. Na série de Utrecht, a hidratação estava mais afetada nos doentes com SLC4A1 (Ohyper mediano de 416 mOsm/kg), a largura do Omin era maior com SPTB e ANK1, e os parâmetros distinguiam a EH ligeira da moderada [7]. Na série de Milão, o perfil HS2 associou-se a FO positiva em sangue fresco em 82,3%, contra 60,1% no perfil HS1 (p=0,007), sem diferenças no EMA [40].

5.4. Eletroforese das proteínas da membrana

A SDS-PAGE quantifica as proteínas da membrana e mostra os défices da EH e da EHt, o aumento do dímero de espectrina na EHt e na PPH, a banda 3 hipoglicosilada e compacta da CDA II e as variantes de espectrina; não deteta GLUT1, RhAG nem PIEZO1 [5, 6]. Na EH, 8–11% dos doentes não têm redução detetável de proteínas, segundo os dados de Bristol, Milão e Nápoles [5]. A reticulocitose mascara o défice de anquirina, que a SDS-PAGE não deteta em membranas de doentes não esplenectomizados; depois da esplenectomia, o defeito foi identificado em todos os doentes antes não classificados na série de Milão [6, 61]. O défice isolado de proteína 4.2 pode resultar de variantes de EPB42 ou de SLC4A1, e a SDS-PAGE não prova o gene [3, 5]. A principal limitação é a falta de sensibilidade na EH muito ligeira [6].

5.5. Testes para as estomatocitoses

O diagnóstico firme de uma estomatocitose é importante porque a esplenectomia não beneficia nem a DHSt nem a OHSt [5]. A confirmação faz-se por fluxos iónicos, por ectacitometria e por sequenciação [5]. Na falta destes testes, a fotometria de chama mede o K+ plasmático e as concentrações intracelulares de K+ e Na+ em amostras frescas e armazenadas à temperatura ambiente e no frigorífico, com um controlo emparelhado [5]. A crio-hidrocitose pode ser confirmada por sequenciação do domínio C-terminal de SLC4A1 [5]. Na separação entre PIEZO1 e KCNN4, os índices reticulocitários do analisador ADVIA 2120 são úteis: na canalopatia de Gardos, o VGM reticulocitário é menor do que o VGM global e a CHCM reticulocitária maior do que a CHCM, o inverso do normal e da xerocitose PIEZO1; a diferença (VGM reticulocitário − VGM) foi de −0,9±5 fL em 15 doentes KCNN4 contra 19,8±3 fL em 79 doentes PIEZO1 [81]. O GeneGuidance refere limiares de ΔVGM de 8,6 fL e de ΔCHCM de −5,5 g/L com sensibilidade e especificidade de 100% nessa série; o índice orienta, mas a confirmação exige a variante [3, 81]. Como a ectacitometria é normal ou atípica na canalopatia de Gardos, a genética é necessária mesmo com ectacitometria normal [18]. A sitosterolemia dá hemólise ligeira com estomatocitose muito marcada sem fuga catiónica e distingue-se pela macrotrombocitopenia (volume plaquetário médio ~10–15 fL) e pela medição dos esteróis plasmáticos por espectrometria de massa [5, 67].

No PNDS francês, os marcadores de hemólise normais, incluindo a haptoglobina, não excluem a DHSt; a anemia é normocítica ou macrocítica, o TAD, as frações de hemoglobina, a G6PD, a PK e o EMA são classicamente normais, a SDS-PAGE é normal e sem interesse, e o estudo genético é recomendado em todos os casos (PIEZO1, KCNN4, SLC4A1), por maioria de razão com ectacitometria normal ou inconclusiva, porque define o tipo, o prognóstico e a contraindicação da esplenectomia; no adulto, o balanço inclui ferro, transferrina e ferritina [8]. O estudo familiar inclui hemograma, reticulócitos, esfregaço, marcadores de hemólise, estudo do ferro e genética ou ectacitometria, e a pesquisa de fatores genéticos de sobrecarga de ferro quando esta existe [8].

5.6. Eliptocitose e piropoiquilocitose

A ectacitometria e a morfologia são a base fenotípica do diagnóstico da EHt; a ectacitometria não prevê a gravidade, e a morfologia não separa os genes [3]. Sem história familiar e com poucos eliptócitos, o diagnóstico deve ser confirmado por SDS-PAGE (proteína 4.1, dímero de espectrina, variantes) ou por ectacitometria [5]. Na PPH, a pesquisa do alelo αLELY por PCR explica na maioria dos doentes o fenótipo grave; o teste de estabilidade térmica é característico [3, 5]. O EMA foi validado sobretudo para a EH [3]. As exclusões incluem a ferropenia, a talassemia, a eliptocitose adquirida (queimados, mielodisplasia, amostras aquecidas) e o fenótipo Leach (Gerbich nulo), em pessoas saudáveis com eliptócitos e redução de 20% da proteína 4.1 [5].

Na EHt expressiva, o PNDS francês assinala uma falsa microcitose por fragmentação, que altera as constantes do analisador, CHCM normal e um EMA normal ou com fluorescência reduzida em proporção da fragmentação, em dupla população; a ectacitometria é o exame de escolha nas formas sintomáticas, sobretudo se a esplenectomia estiver em discussão ou num estudo familiar, e a SDS-PAGE identifica a proteína afetada nas formas graves [8]. O protocolo reserva a genética para as formas graves (PPH), os doentes transfundidos regularmente sem fenotipagem possível, as associações com outras doenças eritrocitárias e as raras formas graves ou letais in utero que possam justificar diagnóstico pré-natal, e acrescenta a pesquisa de síndrome de Gilbert pela análise do promotor de UGT1A1 [8]. O estudo familiar é recomendado na EHt sintomática e quando um membro de um casal tem EHt simples ou SAO, com hemograma, reticulócitos, haptoglobina, LDH, bilirrubina, esfregaço e ferritina [8].

5.7. Testes moleculares

O ICSH reserva a análise molecular para casos selecionados: um probando com características de membranopatia e rastreios negativos ou equívocos numa família hematologicamente normal, a suspeita de herança recessiva, de variante de novo ou de heterozigotia composta, e a decisão de esplenectomia; não acrescenta informação numa família com diagnóstico já estabelecido [5]. O teste molecular de todos os familiares é útil quando o fenótipo do probando é mais grave do que o dos familiares afetados, porque revela herança recessiva ou variante de novo [3]. A sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) com painéis que incluem variantes codificantes e não codificantes, ou o exoma e o genoma, melhora a precisão e a rapidez do diagnóstico, sobretudo nos casos graves dependentes de transfusão, em que a fenotipagem é difícil; após transfusões recentes e quando faltam testes funcionais, é muitas vezes a única via [10, 40]. Nem o EMA nem a eletroforese identificam o gene, e as diferenças de herança e de risco de recorrência entre genes justificam a sequenciação quando o aconselhamento depende dela [3].

Fontes: [5, 59, 60, 82].

Estes números são rendimentos em séries selecionadas e não equivalem à sensibilidade clínica do teste na população de doentes. Para EPB42, a sequenciação deteta todas as variantes patogénicas conhecidas e a única deleção descrita (32 pb) é detetável por sequenciação; esta proporção de variantes detetáveis não é a sensibilidade clínica [2]. Os limites técnicos são conhecidos: a NGS tem dificuldade com variantes intrónicas profundas, reguladoras e deleções, o que importa sobretudo na herança recessiva [5]; as variantes intrónicas profundas de ANK1 só foram encontradas com sequenciação do genoma e estudo funcional [41]; o alelo αLEPRA é intrónico e deve ser pesquisado especificamente quando o fenótipo do probando é mais grave do que o esperado [5]; e podem coexistir variantes em mais de um gene no mesmo doente [5]. Um resultado positivo não garante a causa, e a correlação entre genótipo e fenótipo é indispensável [10]. Um resultado negativo não exclui a doença.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo NM_000342.4 para SLC4A1 ou NM_001114134.2 para EPB42), a variante em HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [12, 45]. As variantes de significado incerto (VUS) são frequentes nos genes da membrana: o ClinVar registava em ANK1 292 variantes patogénicas, 313 provavelmente patogénicas e 709 VUS, números que refletem a amplitude dos painéis e não a frequência da doença [3]. A interpretação de uma VUS exige fenotipagem (EMA, ectacitometria, SDS-PAGE), segregação familiar e, quando disponível, estudo funcional, como a expressão em ovócitos de Xenopus [5, 24]. No caso da secção 10, a variante PIEZO1 do doente está classificada como VUS no ClinVar e os autores defendem a sua patogenicidade com base no fenótipo [53, 71].

Em França, os painéis NGS são declarados à Agence de la biomédecine (referencial ANPGM_137 de diagnóstico molecular das doenças do glóbulo vermelho) e feitos em laboratórios acreditados [8]. O PNDS limita as indicações na EH às formas recessivas ou esporádicas, aos doentes dependentes de transfusões com testes fenotípicos falseados, às formas complexas ou mistas (por exemplo, uma talassemia minor que mascara a esferocitose), aos casos excecionais de diagnóstico pré-natal em formas muito graves e à anemia fetal inexplicada ou hidropisia; recomenda ainda a pesquisa de síndrome de Gilbert, que obriga a vigilância mais apertada da litíase, e a explicação dos resultados numa consulta de genética, com estudo familiar [8]. O painel do algoritmo francês é um painel «hemólise constitucional» que inclui pelo menos os genes das proteínas da membrana e das enzimas eritrocitárias [8].

5.8. Algoritmo diagnóstico

Na hemólise crónica com TAD negativo e esferócitos, o algoritmo proposto por Bianchi e colaboradores combina o EMA e o AGLT: se ambos forem negativos, a EH fica excluída; um EMA positivo confirma a EH, exceto nos casos não dominantes com reticulocitose inadequada, em que a SDS-PAGE deve excluir a CDA II; e um EMA negativo com AGLT positivo sem história familiar leva à SDS-PAGE [78]. Na mesma série, 13% dos casos referenciados como EH eram CDA II [78]. O percurso prático é o seguinte: hemograma, reticulócitos, esfregaço, marcadores de hemólise e TAD; com história familiar e quadro típico, o diagnóstico está feito; sem história familiar ou com quadro atípico, um ou dois testes de rastreio; se discordantes ou se houver traços de estomatocitose (VGM alto, CHCM alta com FO diminuída, pseudo-hipercaliemia, ferritina alta), ectacitometria e fluxos catiónicos; e, nos casos graves, recessivos, transfundidos ou antes de uma esplenectomia com dúvida, painel molecular [5, 6, 10]. Num recém-nascido clinicamente estável, os testes podem ser adiados até aos 6 meses, embora o EMA seja interpretável em qualquer idade [6]. Os familiares (pais e irmãos) devem ser estudados com hemograma, reticulócitos, esfregaço e EMA ou ectacitometria, e com o teste das variantes familiares quando conhecidas [2, 5].

O algoritmo do PNDS francês para a suspeita de EH parte da história familiar [8]. Com história familiar e perfil típico (morfologia de EH, VGM normal, reticulócitos >150 × 10⁹/L, CHCM >36%), o diagnóstico pode ser aceite ou confirmado por um EMA diminuído; se o EMA não estiver diminuído, decide a ectacitometria. Sem história familiar, exige-se primeiro TAD negativo, eletroforese de hemoglobina normal e G6PD e PK normais; com perfil típico, o EMA diminuído confirma a EH e, se não estiver diminuído, a ectacitometria positiva confirma-a e a negativa leva à biologia molecular. Num quadro atípico (morfologia não típica, VGM anómalo, reticulócitos <150 × 10⁹/L ou sobrecarga de ferro), fazem-se EMA e ectacitometria: ambos positivos confirmam a EH, ambos negativos apontam outro diagnóstico, e resultados discordantes levam à biologia molecular, com ou sem SDS-PAGE [8]. A abordagem geral de uma hemólise no mesmo protocolo inclui, sempre que possível, o hemograma, os reticulócitos, a LDH e a haptoglobina dos dois progenitores, e lembra as alterações adquiridas da membrana (hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome linfoproliferativa autoimune, eliptocitose das mielodisplasias) e a picnocitose neonatal [8].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas [2]. Têm interesse sobretudo nas formas recessivas graves, como a EH por SPTA1 bialélico com risco de hidropisia [42, 64]. Na vigilância fetal das gravidezes em risco, o Doppler da artéria cerebral média (ACM) deteta a anemia fetal, mas não prevê sozinho a gravidade pós-natal; a decisão integra a história materna e familiar, a genética e a vigilância seriada [64]. Quando um dos progenitores tem xerocitose, a vigilância ecográfica pelo menos mensal visa detetar o edema e os derrames perinatais [18]. O PNDS francês considera o diagnóstico pré-natal excecional, reservado às formas muito graves dependentes de transfusões ou com risco de morte in utero, à anemia fetal inexplicada e à hidropisia [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [2, 3, 5, 6, 23, 63, 81, 83].

6.2. Diferenciais principais

A AHAI é o principal diferencial da EH sem história familiar. É rara nas crianças, geralmente pós-viral e transitória, e é habitualmente, mas nem sempre, excluída pelo TAD negativo [6]. A ectacitometria não a separa da EH, porque os anticorpos alteram os parâmetros, e por isso o TAD negativo é condição prévia do teste; o EMA, pelo contrário, é negativo em todas as AHAI [5, 78]. No recém-nascido ictérico, a incompatibilidade ABO com TAD positivo é o principal diferencial; com TAD negativo, deve procurar-se outra causa [65]. Coombs, Rh e ABO fazem parte da investigação inicial [43].

A CDA tipo II é o diferencial mais traiçoeiro: anemia hemolítica ligeira, icterícia, esplenomegalia, microesferócitos e FO aumentada simulam a EH, e vários doentes foram esplenectomizados sem remissão [5, 6]. A herança recessiva, a reticulocitose desproporcionadamente baixa (abaixo de 150 × 10⁹/L no percentil 90 da maioria dos CDA II; uma EH suspeita com reticulócitos de 120–180 × 10⁹/L exige a diferenciação), a poiquilocitose, a banda 3 compacta na SDS-PAGE, os eritroblastos binucleados na medula e a sobrecarga de ferro desproporcionada às transfusões separam as duas doenças; a confirmação faz-se por sequenciação de SEC23B [2, 5, 6].

As enzimopatias (PK, G6PD) distinguem-se pela ausência de esferócitos e pela FO e ectacitometria normais; algumas, como os défices de triosefosfato-isomerase (TPI) e de fosfoglicerato-cinase (PGK1), associam manifestações neurológicas e musculares [2, 83]. Na avaliação inicial de qualquer anemia hemolítica entram o hemograma com reticulócitos, a revisão do esfregaço, o TAD e o teste de antiglobulina indireto, a eletroforese de hemoglobinas e a atividade de G6PD, sobretudo no sexo masculino [2]. A EH separa-se facilmente da doença da HbH e da β-talassemia, que têm microcitose e hipocromia, mas a coerança de traço β-talassémico ou de drepanocitose confunde o quadro, e as carências de ferro, folato ou vitamina B12 mascaram o laboratório; a icterícia obstrutiva altera os lípidos da membrana, mascara a morfologia e reduz a hemólise [2, 6]. A picnocitose infantil afeta sobretudo lactentes pré-termo, causa anemia hemolítica transitória com reticulocitose e hiperbilirrubinemia, pode exigir transfusão aos 6–9 meses e resolve [5, 6].

A distinção entre EH e estomatocitose é a de maior consequência terapêutica, porque a esplenectomia é eficaz na primeira e perigosa na segunda [2, 11]. Os homozigotos para as variantes de EPB42 4.2 Nippon e 4.2 Komatsu têm ovalócitos e estomatócitos no esfregaço, e o GeneReviews sublinha a necessidade de excluir uma estomatocitose antes de esplenectomizar [2]. A xerocitose distingue-se pela CHCM alta com FO diminuída, pela Hb normal ou alta, pela pseudo-hipercaliemia, pela ferritina elevada e pela curva ectacitométrica desviada à esquerda [5, 18]. Numa série argentina de 20 crianças com DHSt, a CHCM elevada com eritrócitos resistentes à lise orientou para PIEZO1, e a ausência de desidratação clara para KCNN4; a macrocitose, a anemia hemolítica e a sobrecarga de ferro foram comuns às duas formas [84]. A ectacitometria normal não exclui a canalopatia de Gardos, e os índices reticulocitários orientam a escolha do gene [18, 81]. A sitosterolemia simula uma estomatocitose hereditária e distingue-se pela macrotrombocitopenia [5, 67].

As alterações adquiridas da membrana completam o diferencial: a AHAI produz muitos esferócitos e pode falsear alguns testes funcionais; os inibidores da protease usados na hepatite C podem dar um quadro de eliptocitose ou de esferocitose; o stress oxidativo das enzimopatias lesa o complexo membrana-esqueleto; o défice adquirido de proteína 4.1R das síndromes mielodisplásicas, com ou sem anomalia do cariótipo tumoral, dá mais de 10% de eliptócitos; e surge uma estomatocitose adquirida no alcoolismo e com a vincristina ou a vimblastina [8].

Nas formas sindrómicas, a esferocitose associada a dismorfia, défice intelectual ou anomalias neurológicas leva ao microarray para procurar uma deleção de 8p11.2 que inclua ANK1 [3, 5]. A eliptocitose associada a nefropatia de Alport, surdez, défice intelectual e hipoplasia mediofacial num rapaz sugere a deleção contígua de Xq22.3 com COL4A5 e ACSL4 [3, 63]. A anemia hemolítica com acidose tubular renal distal, sobretudo no Sudeste Asiático, no Médio Oriente ou na Índia, sugere variantes bialélicas de SLC4A1; numa série de 78 doentes com ATRd por SLC4A1 com anemia, a Hb variou entre 4,4 e 15,7 g/dL, e a terapêutica alcalina associou-se à correção da anemia e da reticulocitose [23].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e avaliação inicial

Não existe terapêutica farmacológica dirigida aprovada para a EH ou para as outras membranopatias; o tratamento é de suporte e cirúrgico, e a sua intensidade segue a gravidade clínica e não o gene [3, 6]. Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda medir a bilirrubina, avaliar a gravidade pela Hb, pelos reticulócitos e pela história transfusional, medir a ferritina, fazer ecografia abdominal para litíase quando há sintomas ou a partir dos 10–12 anos nos doentes com hemólise significativa, avaliar o tamanho do baço por ecografia quando o exame físico é inconclusivo ou se planeiam desportos de contacto, e oferecer aconselhamento genético [2]. Na criança, uma consulta anual basta depois de estabelecido o basal; sem sintomas, o hemograma em cada consulta é desnecessário, mas o crescimento deve ser vigiado e os pais devem ser informados do risco de anemia súbita por parvovírus [6].

O PNDS francês define o balanço inicial da EH: hemograma com reticulócitos, esfregaço, bilirrubina total e indireta, LDH, haptoglobina, grupo sanguíneo com fenótipo Rh-Kell, pesquisa de anticorpos irregulares e EMA; serologias do vírus da imunodeficiência humana (VIH) e das hepatites C e B, que já não são sistemáticas no seguimento transfusional mas fazem parte do balanço inicial; serologia do parvovírus B19 a partir de 1 ano; ecografia abdominal de referência (vesícula, tamanho e volume do baço) a partir dos 3 anos, ou antes se houver esplenomegalia; e, sem história familiar, estudo dos dois progenitores com marcadores de hemólise, esfregaço e EMA [8]. Os objetivos do seguimento são avaliar a tolerância da anemia crónica, rastrear a litíase, a esplenomegalia, a carência de folato e a sobrecarga de ferro, discutir a esplenectomia e a colecistectomia e atualizar o aconselhamento genético ao longo das gerações; uma consulta num centro especializado é proposta nas formas expressivas [8].

7.2. Hiperbilirrubinemia neonatal

A diretriz da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2022 para recém-nascidos com 35 ou mais semanas de gestação substitui a de 2004, ainda citada pelo GeneReviews [2, 75]. Classifica como fatores de risco de neurotoxicidade da hiperbilirrubinemia a idade gestacional <38 semanas, a albumina <3,0 g/dL, a doença hemolítica isoimune, o défice de G6PD ou «outras condições hemolíticas», a sépsis e a instabilidade clínica significativa nas 24 horas anteriores; a presença destes fatores baixa os limiares de fototerapia e de escalada de cuidados [75]. Não está demonstrado que a hemólise não imune aumente o risco de neurotoxicidade, mas a diretriz considera prudente assumir que sim [75]. A fototerapia intensiva inicia-se nos limiares definidos pela idade gestacional, pelos fatores de risco e pela idade em horas; a BST deve ser repetida nas 12 horas seguintes ao início; a fototerapia pode ser suspensa quando a BST desce pelo menos 2 mg/dL abaixo do limiar de início, e uma duração mais longa é opção quando há risco de rebound, por exemplo na doença hemolítica [75]. A sequenciação genómica pode ajudar quando a causa da hemólise não se identifica num recém-nascido que precisou de escalada de cuidados [75]. A hiperbilirrubinemia conjugada exige avaliação de colestase; na icterícia obstrutiva por hemólise excessiva, o GeneReviews sugere considerar a hipertransfusão para suprimir a eritropoiese endógena [2].

O PNDS francês organiza a abordagem da icterícia neonatal em três etapas [8]. A primeira é o rastreio sistemático, com os fatores de risco de hiperbilirrubinemia grave (icterícia antes das 24 horas, idade gestacional <38 semanas, origem familiar africana, antilhana ou asiática, aleitamento materno ineficaz) e medição sanguínea ou transcutânea comparada com as curvas de referência por hora de vida. A segunda é o tratamento rápido por fototerapia, exsanguineotransfusão ou agentes farmacológicos, sendo a hiperbilirrubinemia hemolítica uma urgência porque progride depressa. A terceira é o seguimento individualizado nos primeiros 15 dias, com transmissão da informação da maternidade, informação aos pais, reconhecimento dos sinais de hiperbilirrubinemia grave (recém-nascido inconsolável ou sonolento, choro agudo, hiperextensão do pescoço, retroflexão da cabeça), articulação com a rede de cuidados após a alta e alta adiada se a vigilância não puder ser garantida [8].

7.3. Ácido fólico

A hemólise crónica aumenta as necessidades de folato. A diretriz britânica recomenda o suplemento na EH moderada e grave e considera-o desnecessário na ligeira, sem indicar dose [6]. O GeneReviews propõe 400 µg uma vez por dia até ao primeiro ano e 1 mg uma vez por dia depois, e 800–1000 µg por dia na gravidez; as fontes consultadas não identificaram uma fonte primária para este esquema [2]. O rótulo americano do ácido fólico em comprimidos indica uma dose terapêutica habitual de até 1 mg por dia em adultos e crianças, independentemente da idade, admite doses de manutenção mais altas na anemia hemolítica, adverte que doses superiores a 1 mg por dia não aumentam o efeito hematológico e que doses acima de 0,1 mg só devem ser dadas depois de excluído o défice de vitamina B12; a indicação do rótulo é a anemia megaloblástica por défice de folato e não a anemia hemolítica [85].

As doses de folato divergem cerca de cinco vezes entre fontes: o PNDS francês propõe 2,5–5 mg por dia (ou 3 vezes por semana), o GeneReviews 0,4–1 mg por dia, e o rótulo americano considera que doses acima de 1 mg por dia não aumentam o efeito hematológico; sem ensaios comparativos, a dose da diretriz nacional é a referência e o rótulo serve de comparação [2, 8, 85]. O PNDS considera o suplemento provavelmente desnecessário na EH minor e, na DHSt, desaconselha qualquer aporte de ferro fora de uma carência verdadeira, incluindo suplementos vitamínicos [8].

7.4. Transfusão e eritropoetina

As transfusões de concentrado eritrocitário tratam as crises aplásticas e hemolíticas e a anemia grave do primeiro ano [2]. No estudo checo, a transfusão foi feita quando a Hb era inferior a 7,5 g/dL, com mediana de 2 unidades por criança, e a alta quando a Hb era superior a 7,5 g/dL com estabilidade [66]. Na coorte israelita, os doentes com mais reticulócitos basais precisaram de mais transfusões durante a crise aplástica, o que sugere vigilância mais apertada dos fenótipos graves [9]. No lactente, a diretriz britânica recomenda evitar transfusões repetidas quando possível; a eritropoetina pode reduzir ou evitar as transfusões do primeiro ano e é habitualmente suspensa aos 9 meses, mas a diretriz não indica dose; o esquema do PNDS francês está na tabela seguinte [6]. Os doentes transfundidos regularmente devem receber eritrócitos genotipados [6]. Na síndrome de deficiência Rh, só podem ser usadas unidades Rh-null, obtidas de familiares compatíveis, de inventários congelados ou de registos de dadores raros; a doação autóloga e a criopreservação devem ser consideradas [3]. Na EH por EPB42 com alelo nulo, a aloimunização anti-proteína 4.2 após múltiplas transfusões foi descrita num doente [2].

O PNDS francês fixa o limiar transfusional neonatal, para recém-nascidos com mais de 32 semanas e 1500 g, numa Hb <7 g/dL com reticulócitos <100 × 10⁹/L sem sinais clínicos, mas admite transfundir acima de 7 g/dL se houver má tolerância, porque a queda é rápida no primeiro mês; o volume é de 15–20 mL/kg de concentrado eritrocitário fenotipado, a um débito máximo de 5 mL/kg/h, e a compatibilização só é útil com aloimunização materno-fetal (pesquisa de anticorpos irregulares positiva) [8]. Fora do período neonatal, o objetivo transfusional na criança é pelo menos a Hb correspondente a −2 desvios-padrão para a idade; no adulto, a transfusão está indicada numa anemia mal tolerada abaixo de 6 g/dL, com limiar de 8 ou mesmo 10 g/dL na doença cardíaca; na ficha de síntese do protocolo, a hiper-hemólise de uma infeção faz discutir a transfusão abaixo de 7 g/dL [8]. As transfusões, fenotipadas nos sistemas Rh e Kell, fazem-se a pedido nas agudizações ou com ritmo regular quando a anemia crónica é muito grave ou mal tolerada, com vigilância do ferro e discussão da esplenectomia [8].

A eritropoetina divide as fontes: o PNDS reconhece a falta de estudos de nível de prova alto, limita o tratamento aos 3 primeiros meses, porque a eritropoetina endógena sobe depressa após o período neonatal, e associa ferro; a diretriz britânica suspende-a habitualmente aos 9 meses, sem indicar dose; e a dose semanal de epoetina beta do PNDS é cerca de 1,3 vezes a do RCM para a prematuridade, a única indicação neonatal aprovada [6, 8, 86].

7.5. Ferro e quelação

O ferro suplementar só deve ser dado numa ferropenia documentada, com vigilância da ferritina e da saturação da transferrina e suspensão após a reposição [2]. O PNDS acrescenta que a carência de ferro é rara na EH e mais provável nos lactentes, nas grávidas e nas adolescentes com menorragias [8]. Na criança que se mantém dependente de transfusões depois do primeiro ano, o GeneReviews recomenda considerar fortemente a quelação, e a ressonância magnética (RM) hepática em T2* quando a ferritina se mantém acima de 300–500 ng/mL [2]. O PNDS francês recomenda pesquisar sistematicamente a sobrecarga de ferro nos adultos com EH, com ferritina, saturação da transferrina e ferro sérico (grau B, categoria 2A), porque a ferritina isolada é alterada pela hemólise; perante ferritina >500 µg/L e/ou saturação da transferrina >50% no homem ou >45% na mulher sem explicação, a RM hepática quantifica o ferro (grau B, categoria 2A), e uma LIC >100 µmol/g de fígado seco leva a discutir tratamento [8]. O protocolo dá a equivalência de 7 mg/g para este limiar na EH e de 5–7 mg/g na DHSt; a conversão estequiométrica de 100 µmol/g dá cerca de 5,6 mg/g [8]. Quando se encontram fatores genéticos, o estudo familiar é necessário [8]. Nas estomatocitoses, a sobrecarga de ferro deve ser vigiada independentemente das transfusões [3, 70]. Na série francesa de xerocitose, os doentes foram tratados por flebotomia (15), deferasirox (9), desferrioxamina (3) ou deferiprona (1), com descida da concentração hepática de ferro (LIC, liver iron concentration) de 200±103 µmol/g ao diagnóstico para 88±42 µmol/g no último seguimento (p<0,001); a fonte não indica doses [18]. A ferritina correlaciona-se mal com a LIC abaixo de 1000 ng/mL: oito doentes com ferritina inferior a 1000 ng/mL já tinham LIC superior a 150 µmol/g [18]. A flebotomia é possível nos doentes com Hb conservada, como no caso da secção 10 [71].

O deferasirox é o quelante oral com mais dados de rotulagem extraídos. Nos EUA, está indicado na sobrecarga crónica de ferro por transfusões em doentes com 2 ou mais anos e na sobrecarga das síndromes talassémicas não dependentes de transfusões (NTDT) a partir dos 10 anos, com LIC ≥5 mg Fe/g de peso seco e ferritina >300 µg/L [88]. Deve iniciar-se apenas com evidência de sobrecarga transfusional, ou seja, pelo menos 100 mL/kg de concentrado eritrocitário (cerca de 20 unidades num doente de 40 kg) e ferritina consistentemente acima de 1000 µg/L [88].

Na União Europeia, o Exjade® (autorizado em 28 de agosto de 2006) está indicado em primeira linha na β-talassemia major transfundida a partir dos 6 anos e, quando a desferrioxamina é contraindicada ou inadequada, em doentes com outras anemias a partir dos 2 anos e na NTDT a partir dos 10 anos; as doses do resumo das características do medicamento (RCM) europeu não constam das fontes consultadas [91]. O uso de quelantes numa xerocitose não transfundida com sobrecarga de ferro está fora da indicação nos EUA, que se limita à sobrecarga transfusional e à NTDT talassémica [88]. Os esquemas de quelação e a sua monitorização pormenorizada seguem os das talassemias.

7.6. Esplenectomia total

A esplenectomia faz habitualmente desaparecer a anemia da EH e reduz os marcadores de hemólise, porque remove o órgão onde os esferócitos são destruídos; prolonga a sobrevida eritrocitária, nem sempre até ao normal, e não corrige o defeito da membrana [6, 11]. Na série de Milão, a Hb mediana subiu de 10,8 para 13,9 g/dL, os reticulócitos desceram de 337 para 51 × 10⁹/L e a bilirrubina não conjugada de 32,5 para 12 µmol/L; a anemia foi corrigida em todos os subtipos proteicos, com reticulocitose e bilirrubina residuais no défice de espectrina [11, 61]. O preço é um risco vitalício de infeção fulminante por bactérias capsuladas e um aumento dos eventos vasculares tardios (secções 7.9 e 11) [6, 11].

As indicações convergem entre as diretrizes, com diferenças de grau e de idade.

Na série de Milão, só 20% dos doentes com EH foram esplenectomizados entre 1980 e 2005, e a taxa caiu na década seguinte [11]. A esplenectomia em crianças com EH é segura a curto prazo: numa série de 1657 esplenectomias citada pela diretriz britânica não houve mortes e as complicações foram inferiores a 1% [6]. A trombocitose reativa pode exceder 1000 × 10⁹/L em crianças [6].

A via laparoscópica é o padrão para um baço normal ou pouco aumentado: menos dor, internamento mais curto, melhor resultado estético e menor custo, desde que feita por cirurgiões treinados (BSH, grau 1, B) [6, 11]. Uma meta-análise de 19 estudos com 1898 crianças submetidas a esplenectomia não traumática (1202 laparoscópicas e 696 abertas) mostrou internamento mais curto com a laparoscopia (diferença média −1,59 dias; IC95% −2,18 a −1,00) [92]. A laparoscopia é possível num baço maciço, com mais tempo operatório, e a embolização perioperatória da artéria esplénica ajuda nesses casos [11]. Os baços acessórios deixados podem causar recidiva da anemia; a ecografia pré-operatória do tamanho do baço é recomendada e a tomografia computorizada (TC) tridimensional fica para quando é preciso detalhe anatómico [6, 11]. A colecistectomia laparoscópica pode ser feita no mesmo tempo [6].

O PNDS francês considera a laparoscopia o padrão-ouro da esplenectomia total, com baço normal ou aumentado, dependente da experiência da equipa, e admite a via aberta (mediana ou subcostal) e a robótica; a embolização ou a laqueação dos vasos esplénicos como alternativa à esplenectomia não são recomendadas fora de estudos comparativos [8]. Sobre os baços acessórios, presentes em cerca de 16% da população e capazes de hipertrofia compensadora até 3–5 cm após a esplenectomia total, o PNDS conclui que não há dados que justifiquem removê-los ou conservá-los na EH e que a sua conservação poderia equivaler a uma esplenectomia parcial, o que diverge da preocupação do consenso europeu com a recidiva da anemia [8, 11]. Qualquer esplenectomia, total ou parcial, exige vacinação pelo menos 15 dias antes e profilaxia antibiótica pós-operatória (secção 7.10) [8].

7.7. Esplenectomia parcial e embolização

A esplenectomia parcial ou subtotal remove 80–90% do baço aumentado, com o objetivo de reduzir a hemólise preservando a função imune; está sobretudo indicada abaixo dos 6 anos com anemia grave ou dependência transfusional e deve ser feita por cirurgião experiente, por via aberta, laparoscópica ou robótica [11]. A diretriz britânica considera-a teoricamente associada a menor risco de sépsis, mas sujeita a nova cirurgia por recidiva hematológica ou por litíase sintomática (grau 2, C) [6]. Na série francesa de Pincez e colaboradores, 79 crianças com EH foram submetidas a esplenectomia subtotal aberta entre 1985 e 2013; das 39 com menos de 5 anos (31 dependentes de transfusão), seguidas em média 12 anos, as transfusões caíram drasticamente, a Hb permitiu um crescimento normal e a função esplénica foi preservada em 96%, mas a hemólise foi reduzida sem ser suprimida, houve litíase posterior e recrescimento do remanescente, e metade precisou de esplenectomia total numa mediana de 5 anos [11]. Noutras séries, 3 de 40 doentes precisaram de esplenectomia total em 1–14 anos com função fagocítica preservada, 4 de 18 formaram novos cálculos e menos de 5% de 62 crianças precisaram de completar a esplenectomia [6]. Numa série de 44 crianças tratadas entre 2008 e 2020, a esplenectomia total laparoscópica teve menos perdas sanguíneas, internamento mais curto e maior redução da hemólise do que a parcial laparoscópica, e a parcial teve mais esplenomegalia recorrente sintomática e mais cirurgias adicionais [93]. A meta-análise de Guizzetti (14 estudos observacionais) encontrou maior aumento da Hb com a esplenectomia total (3,6 contra 2,2 g/dL) e maior redução dos reticulócitos (12,5% contra 6,5%) a um ano, um resultado da parcial estável durante pelo menos 6 anos, ausência de infeção fulminante pós-esplenectomia (OPSI, overwhelming post-splenectomy infection) e recorrência de sintomas de 5–10% após a parcial, com seguimento curto [11, 94]. O grupo da EHA não emitiu recomendação sobre a esplenectomia parcial na EH, por considerar os dados conflituantes [11]. Uma série chinesa de 12 crianças operadas por porta única com planeamento por TC tridimensional recomenda preservar menos de 10% do polo superior para reduzir a recorrência [95]. A embolização esplénica parcial é defendida numa revisão narrativa chinesa de 2026 como alternativa à esplenectomia, sem dados comparativos robustos que alterem as diretrizes [96]. Os doentes com esplenectomia parcial ou embolização devem ser considerados em risco de infeção e seguir as mesmas medidas de prevenção [76, 77]. O GeneReviews admite suspender a profilaxia antibiótica um ano após uma esplenectomia parcial se a contagem de eritrócitos com vesículas («pitted») demonstrar função esplénica adequada [2]; a contagem destes eritrócitos por contraste de fase é o padrão-ouro da função esplénica, com limite superior normal de 4% [77].

O PNDS francês admite propor a esplenectomia subtotal ou parcial, que deixa habitualmente o polo inferior, nas formas graves (Hb <8 g/dL e/ou dependência transfusional) em crianças com menos de 5 anos (grau B, categoria 2b), com indicações possíveis, ainda a validar, na criança com menos de 6 anos e transfusões repetidas, na forma moderada com repercussão na atividade diária e na esplenomegalia volumosa; não a recomenda no adulto e reserva-a a centros e equipas cirúrgicas com experiência da técnica [8]. Segundo o protocolo, a independência transfusional obtém-se na grande maioria das formas graves da criança, e a totalização secundária, por recrescimento do remanescente e recidiva da anemia, é necessária em cerca de um quarto dos doentes, vários anos depois, numa idade de menor risco infecioso, uma proporção inferior à de metade das crianças graves da série de Pincez [8, 11]. Na PPH, a esplenectomia parcial ou subtotal deu ganho de Hb modesto com necessidades transfusionais persistentes, e o PNDS não a recomenda na criança (grau B, categoria 3) [8]. Após esplenectomia parcial, o PNDS fixa a profilaxia antibiótica em 1 ano [8].

7.8. Colecistectomia

A colecistectomia está indicada na litíase sintomática [2, 6]. A diretriz de 2004 recomendava esplenectomizar sempre as crianças com EH que precisassem de colecistectomia; a atualização de 2011 tornou a questão controversa, e o consenso de 2017 recomenda que as indicações de esplenectomia num doente que vai ser colecistectomizado não difiram das indicações sem colecistectomia [11, 97]. Na série de Ruparel, das 32 crianças colecistectomizadas, 5 não foram esplenectomizadas e nenhuma teve sintomas biliares num seguimento mediano de 15,6 anos; numa série de 16 crianças com EH ligeira colecistectomizadas sem esplenectomia, só 3 precisaram depois de esplenectomia [6, 11]. Numa criança submetida a esplenectomia com cálculos sintomáticos, a vesícula deve ser removida; com cálculos assintomáticos, a colecistectomia é controversa, e se a vesícula ficar, incluindo após colecistostomia com extração dos cálculos, é necessário seguimento ecográfico apertado (grau 2, C); sem litíase, a vesícula não deve ser removida [6]. O GeneReviews admite considerar a colecistectomia na litíase assintomática descoberta em rastreio, para prevenir a icterícia obstrutiva e a pancreatite [2]. Em adultos com EH ligeira, o rastreio ecográfico de cálculos silenciosos é de valor incerto; na população não hemolítica, só 15–20% dos cálculos silenciosos se tornam sintomáticos [6]. A ecografia regular a partir dos ~5 anos pode identificar as crianças que beneficiarão de esplenectomia antes da puberdade (grau 2, C) [6].

O PNDS francês é mais intervencionista: recomenda a colecistectomia na litíase sintomática (grau B, categoria 1), preconiza-a na criança mesmo com litíase assintomática, pelo contexto de hemólise crónica (grau B, categoria 2B), e no mesmo tempo operatório da esplenectomia quando a vesícula tem cálculos, mesmo assintomáticos (grau B, categoria 1); não a recomenda de forma profilática sem cálculos; no adulto assintomático, discute-a perante comorbilidade ou residência longe de cuidados; e prefere a laparoscopia em internamento curto ou em ambulatório [8]. A atitude perante os cálculos assintomáticos diverge, assim, da diretriz britânica, que a considera controversa no momento da esplenectomia [6, 8].

7.9. Trombose após esplenectomia

A trombose aguda da veia esplénica ou porta (SPVT, splenic or portal vein thrombosis) é uma complicação precoce: numa revisão de Krauth (2008), ocorreu em 11 de 89 doentes (12,3%) esplenectomizados por doença hemolítica, contra 2 de 118 (1,7%) por trombocitopenia imune e 0 de 122 por trauma [11]. O baço volumoso é fator de risco, a via cirúrgica não parece alterar o risco e o rastreio de trombofilia não identifica os doentes em risco. A trombose assintomática surge numa mediana de 6 dias (3–11), e o consenso europeu recomenda pelo menos uma ecografia Doppler ao 7.º dia após a esplenectomia (86% de acordo; grau 2, C) [11]. O tratamento habitual é a heparina intravenosa seguida de anticoagulação oral durante 3–6 meses; a resolução foi completa em 63,3%, parcial em 13,3%, com persistência em 7,7% e cavernoma ou hipertensão portal em 15,5% [11]. O papel da tromboprofilaxia é desconhecido; a diretriz britânica não indica tromboprofilaxia prolongada após esplenectomia na EH e recomenda a tromboprofilaxia perioperatória habitual nos adultos [6, 11].

O PNDS francês estima o risco de trombose esplenoportal entre 5% e 51% em adultos esplenectomizados por qualquer indicação e em não mais de 5–10% nas crianças, assintomática em metade dos casos, com mediana de 6 dias (3–11); recomenda um Doppler sistemático entre o 5.º e o 8.º dia (grau B, categoria 1), em vez do 7.º dia do consenso europeu, e mantém a tromboprofilaxia pós-operatória padrão na EH [8, 11]. Os eventos tardios (embolia pulmonar, trombo intracardíaco, trombose cerebral ou AVC, trombose portal ou esplénica) são raros, justificam a pesquisa de uma trombofilia associada e tratam-se sem especificidades [8].

Os eventos vasculares tardios são o outro custo. Num estudo de famílias com EH, a incidência cumulativa aos 70 anos de eventos arteriais foi de 22% nas mulheres e 32% nos homens esplenectomizados, contra 3% e 2% nos afetados não esplenectomizados; os eventos venosos foram 20% e 19%, contra 6% e 4%; a razão de riscos (HR) dos esplenectomizados foi de 7,2 (IC95% 2,8–17,2) para eventos arteriais e de 3,3 (IC95% 1,1–9,8) para venosos [74]. Um estudo anterior do mesmo grupo encontrou, acima dos 40 anos, uma taxa de eventos ateroscleróticos 5,6 vezes maior nos asplénicos, com o primeiro evento uma década ou mais após a cirurgia [11]. Em contrapartida, numa série de 39 adultos com EH seguidos em mediana 25 anos não houve manifestações trombóticas [11]. A esplenectomia é também fator de risco de hipertensão arterial pulmonar, sobretudo nas doenças hemolíticas, e, num registo dinamarquês, o risco de TEV a mais de um ano foi cerca de três vezes o da população geral após esplenectomia por trauma, e mais alto nas anemias hemolíticas [11]. A diretriz britânica pede que estes riscos sejam pesados na decisão [6].

O PNDS considera razoável um ecocardiograma com estimativa das pressões pulmonares de 3 em 3 a 5 em 5 anos nos esplenectomizados e perante qualquer sinal clínico, com referenciação a um centro de referência de hipertensão pulmonar se houver sinais de hipertensão arterial pulmonar; e refere estudos de registo que sugerem um excesso de cancros sólidos e hematológicos após esplenectomia, maior quando a indicação não é traumática [8].

Nas estomatocitoses, a esplenectomia está contraindicada (EHA, 100% de acordo; grau 2, C; BSH, evitar em algumas formas, grau 1, B) [6, 11]. Stewart e colaboradores descreveram em 1996 nove adultos esplenectomizados de sete famílias com complicações trombóticas tardias graves e recorrentes (trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose portal, trombo intracardíaco, trombose arterial, hipertensão pulmonar), quatro dos quais morreram, sem complicações em seis afetados não esplenectomizados; a esplenectomia foi apenas parcialmente eficaz na OHSt e ineficaz na DHSt [11, 98]. Na série francesa, 75% dos esplenectomizados com xerocitose tiveram trombose, e todos os oito com PIEZO1, com anticoagulação prolongada; os quatro esplenectomizados com KCNN4 não tiveram trombose em 26,5 anos de seguimento médio, mas mantiveram a hemólise [18, 38]. A coerança de traço falciforme ou de traço β-talassémico com triplicação α associou-se a trombose grave nessa série [18]. Nos doentes com estomatocitose diagnosticados como EH e já esplenectomizados, o consenso europeu sugere considerar anticoagulação vitalícia [11].

Na DHSt, o PNDS francês recomenda anticoagulação curativa de longa duração após um evento trombótico num esplenectomizado, na ausência de contraindicação, pelo risco alto de recidiva; no esplenectomizado sem trombose não há dados sobre a prevenção primária com anticoagulante ou antiagregante, e a decisão cabe a uma reunião multidisciplinar (medicina vascular, hematologia, medicina interna, cardiologia) segundo os fatores de risco cardiovascular, a história familiar e o estudo de trombofilia, com controlo estrito dos fatores de risco e medidas de prevenção da trombose venosa em todos; os doentes não esplenectomizados não precisam de profilaxia [8]. Só um doente com KCNN4 esplenectomizado com complicações trombóticas (AVC e trombose venosa) estava descrito à data do protocolo [8].

7.10. Prevenção e tratamento da infeção na asplenia

O risco de OPSI é maior com bactérias capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae); a asplenia é também fator de risco de malária grave, de infeção por Capnocytophaga após mordedura animal, de babesiose após picada de carraça e de infeção por Bordetella holmesii [11, 76]. O risco varia com a indicação da esplenectomia (intermédio na EH, mais alto noutras anemias hereditárias e nas neoplasias), com a idade (máximo antes dos 5 anos e acima dos 60) e com o tempo desde a cirurgia (máximo nos primeiros 1–3 anos), mas persiste por toda a vida, com casos décadas depois [11, 77]. A mortalidade da sépsis por capsulados após esplenectomia foi de 50–70% na literatura revista pela Canadian Paediatric Society (CPS), máxima abaixo dos 2 anos [76]. Numa coorte finlandesa de 141 crianças esplenectomizadas, 10 dos 11 doentes com sépsis tinham uma imunodeficiência adicional, e numa coorte alemã de sépsis grave a etiologia pneumocócica foi de 42% nos esplenectomizados contra 12% nos que tinham baço funcional, com menos de metade dos casos de OPSI previamente vacinados [11].

No PNDS francês, o pneumococo causa mais de metade das infeções graves pós-esplenectomia; o risco é máximo no primeiro ano, nos 2 primeiros anos e antes dos 5–6 anos de idade, o que contraindica habitualmente a esplenectomia total antes dessa idade, e persiste por toda a vida; as recomendações são a profilaxia antibiótica sistemática (grau A, categoria 2A), a vacinação antes da esplenectomia contra pneumococo, meningococos e Haemophilus influenzae (grau A, categoria 2A) e o antibiótico preemptivo ativo contra o pneumococo perante febre >38,5 °C (grau B, categoria 2A) [8].

As medidas assentam em três pilares: educação do doente para agir de imediato perante febre, vacinação e profilaxia antibiótica [11]. A diretriz britânica de 2024 sobre asplenia e hipoesplenismo, que substitui as de 1996, 2002 e 2011, recomenda informação escrita ou eletrónica e um cartão de alerta (grau 1A), registos clínicos sinalizados com o estado vacinal (1A), aconselhamento sobre viagens, malária e mordeduras (1B) e, idealmente, registos locais e nacionais de doentes em risco (2C) [77]. A adesão é baixa: num estudo italiano de 1579 esplenectomizados entre 2015 e 2020, só 27–31% tinham cada uma das vacinas recomendadas, e em França só 24% tinham as quatro; o registo australiano Spleen Australia associou-se a uma redução de 69% do risco de infeção nos doentes registados [77]. Muitos doentes esplenectomizados por EH deixam de ser seguidos no hospital, e o médico de família deve assumir as vacinas e o seguimento; é também importante procurar os familiares adultos esplenectomizados no passado, possivelmente mal protegidos [6, 77].

Vacinação

As vacinas devem ser dadas idealmente pelo menos 2 semanas antes de uma esplenectomia eletiva ou 2 semanas depois (1B), mas podem ser dadas em qualquer momento (2B); num estudo, a resposta funcional foi melhor com vacinação 14 dias após a cirurgia do que imediatamente após [77]. As recomendações do GeneReviews (polissacárida pneumocócica 23-valente, PPSV23, e vacina conjugada 13-valente, segundo o Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP, de 2010 e 2013) estão desatualizadas [2]. As vacinas em causa são as pneumocócicas conjugadas (PCV) e polissacárida, as meningocócicas conjugadas contra os serogrupos A, C, W e Y (MenACWY) e contra o serogrupo B (MenB) e a vacina contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Os calendários atuais dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dos EUA e do Reino Unido divergem, e a própria diretriz britânica pede que cada país ajuste as recomendações ao seu calendário [77]. O PNDS francês pede as primeiras doses pelo menos 15 dias antes da intervenção, ou 15 dias depois numa esplenectomia de urgência, e segue o calendário vacinal francês de 2021 [8].

Fontes: [8, 77, 99–102].

O estado jurídico do calendário americano é instável: por ordem preliminar de 16 de março de 2026, no processo American Academy of Pediatrics et al. v. Kennedy et al. (tribunal federal do distrito de Massachusetts), foram suspensas as votações do ACIP de junho, setembro e dezembro de 2025 e um memorando do diretor interino do CDC de janeiro de 2026, e o calendário de 2 de julho de 2025 passou a ser o calendário em vigor [102]. A PCV21 não contém o serótipo 4, relevante em regiões do Oeste dos EUA em que esse serótipo causa ≥30% da doença invasiva pneumocócica (DIP) [100]. No Reino Unido, a PPV23 continua a ser a base da proteção individual, porque cobre 11 serótipos adicionais, e as doses repetidas de PPV23 em menos de 5 anos podem atenuar a resposta [77]. As vacinas vivas podem ser dadas com segurança a doentes asplénicos [77]. Em Portugal, a Norma n.º 011/2015 da Direção-Geral da Saúde, atualizada a 1 de novembro de 2021, prevê nos adultos de grupos com risco acrescido de doença invasiva pneumocócica a Pn13 seguida da Pn23 pelo menos 8 semanas depois (idealmente 6 a 12 meses) e um reforço único de Pn23 ao fim de 5 anos [103]. As fontes consultadas não incluem as recomendações pediátricas portuguesas para a asplenia nem as do Programa Nacional de Imunizações brasileiro. O esquema do PNDS francês é anterior às vacinas conjugadas de valência superior (PCV15, PCV20, PCV21) incluídas nos calendários posteriores, e os seus reforços meningocócicos quinquenais aproximam-no do CDC e afastam-no da diretriz britânica [8, 77, 101]. Em França, o esquema VPC13 seguido de VPP23 foi substituído: desde 2023, os adultos de risco recebem uma vacina conjugada de alta valência em dose única [104, 105], e a recomendação da HAS validada a 23 de julho de 2026 prevê o VPC20 nos lactentes (esquema 3+1) e em dose única nas crianças e adolescentes de risco dos 15 meses aos 18 anos, abandonando o VPC13, o VPC15 e o VPP23; nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais, o VPC21 é preferencial, em dose única [106].

Profilaxia antibiótica

A duração da profilaxia é o ponto de maior divergência entre sociedades, por falta de ensaios: a principal evidência vem da drepanocitose, em que a penicilina reduziu 84% das infeções num ensaio controlado [76, 77]. A diretriz britânica de 2011 para a EH propunha oferecer profilaxia vitalícia a todos, sobretudo abaixo dos 16 anos e nos primeiros 2 anos após a esplenectomia [6, 76]. A diretriz britânica de 2024 recomenda profilaxia em todos após a esplenectomia, no pós-operatório imediato e durante 1–3 anos, e em todas as crianças asplénicas até aos 5 anos com pelo menos 2 anos completos; vitalícia nos doentes de risco alto continuado (menores de 5 anos, maiores de 65 anos, DIP prévia, neoplasia hematológica com imunossupressão) (1B); os restantes podem suspender após 1–3 anos com aconselhamento (2C) [77]. A CPS recomenda um mínimo de 2 anos após a esplenectomia e todas as crianças até aos 5 anos, e considera a profilaxia vitalícia idealmente recomendada, ponderando adesão, acesso, resistências e sépsis prévia [76]. O Red Book da AAP, citado pela CPS, propõe profilaxia até aos 5 anos e pelo menos 1 ano após a esplenectomia nas crianças mais velhas com vacinação pneumocócica completa, e o Spleen Australia um mínimo de 3 anos [76, 77]. O GeneReviews refere a controvérsia entre 3 anos e toda a vida [2].

Nos primeiros 3 meses, a associação com ácido clavulânico cobre também Escherichia coli e Klebsiella [76]. A CPS não indica a dose de eritromicina e a diretriz britânica de 2024 não indica doses; o PNDS francês indica-as (tabela seguinte) [8, 76, 77]. As penicilinas orais são a escolha em zonas de baixa resistência pneumocócica, e a escolha final deve seguir o protocolo microbiológico local [77].

Fonte: PNDS 2021, anexo 8 [8]. As doses de eritromicina do PNDS são totais diários (250 mg/dia dos 2 aos 8 anos e 500 mg/dia acima dos 8 anos e no adulto) [8], ao passo que o protocolo de Nottinghamshire de 2026, que remete para o BNF e o BNFc, indica 125 mg duas vezes por dia dos 1 aos 23 meses, 250 mg duas vezes por dia dos 2 aos 7 anos e 500 mg duas vezes por dia a partir dos 8 anos e no adulto, isto é, o dobro da dose diária francesa; na mesma situação, a azitromicina fica como alternativa de recurso (250 mg uma vez por dia) [107]. O PNDS reconhece a falta de consenso sobre a duração e sobre a profilaxia na alergia verdadeira à penicilina, e prolonga-a após sépsis pneumocócica ou numa imunodepressão particular [8]. A duração francesa (2–5 anos na criança, 1–2 anos no adulto) fica entre a da diretriz britânica de 2024 (1–3 anos e até aos 5 anos de idade, vitalícia no risco alto) e a mínima da CPS (2 anos), e a dose pediátrica de penicilina V é calculada por peso, enquanto a CPS usa doses fixas por idade [8, 76, 77].

Febre e antibiótico de emergência

Todos os doentes devem ter um antibiótico de resgate para usar em emergência (1A), e qualquer infeção apesar das medidas preventivas exige antibiótico parentérico e internamento urgente (1A) [77]. Perante febre, a avaliação médica é imediata e a hemocultura não deve atrasar o antibiótico: ceftriaxona 100 mg/kg/dose, máximo de 2 g por dose; onde os pneumococos com resistência intermédia ou alta são prevalentes, associar vancomicina 60 mg/kg/dia dividida de 6 em 6 horas; na alergia grave à penicilina e às cefalosporinas, vancomicina e ciprofloxacina, sem dose indicada na fonte [76]. O GeneReviews indica a ceftriaxona em dose de meningite, 100 mg/kg/dia, até 2 g/dia, em dose única diária [2]. Num doente sob profilaxia, a febre deve ser tratada com uma classe diferente da usada na profilaxia [77]. Para viagens a zonas de malária, aconselham-se quimioprofilaxia, redes mosquiteiras e repelente [76, 77].

O PNDS francês e o seu cartão de cuidados e de urgência pedem consulta urgente perante febre >38,5 °C e, se a consulta rápida não for possível, antibiótico preemptivo em casa: na criança, amoxicilina (ou amoxicilina com ácido clavulânico) 45 mg/kg na primeira dose e depois 80 mg/kg/dia em 2–3 tomas, sem máximo por peso indicado na fonte, com consulta urgente; no adulto, 2 g na primeira dose e depois 3 g/dia em 2–3 tomas; um macrólido na alergia; e, perante sinais de infeção grave (mal-estar, púrpura, alteração do estado geral, torpor), uma cefalosporina de 3.ª geração por via intravenosa ou intramuscular sem demora [8]. O cartão francês regista a profilaxia, as datas das vacinas e as situações de risco (mordeduras, viagens a zonas tropicais ou de malária, que justificam consulta prévia de medicina do viajante), e o doente deve ter sempre consigo uma embalagem do antibiótico dentro da validade, também em viagem; a família deve identificar os outros membros esplenectomizados e verificar a sua vacinação [8].

7.11. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O TCPH alogénico é curativo, porque substitui a eritropoiese, mas fica reservado às formas recessivas graves que se mantêm dependentes de transfusões apesar da esplenectomia. Koçak Göl e colaboradores descreveram em 2026 uma adolescente com EH por SPTA1 homozigótico, dependente de transfusões de 2 em 2 ou de 3 em 3 semanas após esplenectomia e com fibrose hepática por sobrecarga de ferro, transplantada com sucesso de um irmão idêntico no sistema de antigénios leucocitários humanos (HLA) (secção 10) [12]. Os autores citam transplantes anteriores na EH, incluindo um doente com outra variante homozigótica de SPTA1, e defendem incluir o TCPH nos algoritmos das formas refratárias; na réplica publicada, Doğru e colaboradores lembram a mortalidade relacionada com o transplante, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD, graft-versus-host disease) crónica, a infertilidade, o atraso de crescimento e as neoplasias secundárias, que devem ser pesados contra a esperança de vida permitida pela quelação e pelo suporte transfusional modernos; o TCPH deve manter-se excecional, considerado precocemente nos doentes com SPTA1 bialélico grave [12]. Na série de Chonat, os doentes com défice quase completo de α-espectrina precisaram de transfusões vitalícias com quelação ou de transplante [3, 42].

7.12. Gestão das outras membranopatias

Na EHt, a maioria dos doentes não precisa de tratamento, apenas de hemograma e reticulócitos; os sintomáticos recebem folato, transfusão nos episódios graves ou aplásticos e vigilância da litíase, e a esplenectomia fica para a anemia grave ou a dependência transfusional, após vacinação e com decisão partilhada [3]. Nenhuma diretriz aborda especificamente a eliptocitose; a diretriz britânica é uma diretriz de EH [3]. A PPH exige frequentemente transfusões no primeiro ano e esplenectomia mais tarde nas formas graves [3, 5]. A SAO isolada não precisa de tratamento [3]. O PNDS francês trata a PPH como uma EH moderada a grave quanto à icterícia neonatal, à anemia aguda, ao folato, à esplenectomia (Hb <8 g/dL e/ou dependência transfusional, grau B, categoria 1; após os 5 anos se possível; via laparoscópica) e à colecistectomia; a eritropoetina pode ser usada no recém-nascido por analogia com a EH, sem dados na PPH; e a EHt simples não está exposta às complicações da hemólise crónica nem precisa de seguimento hematológico [8].

Na xerocitose, o tratamento é de suporte: transfusão quando necessária e vigilância e tratamento da sobrecarga de ferro, por flebotomia nos doentes com Hb conservada ou por quelação [18, 70]. A revisão de Frederiksen reuniu 73 artigos publicados entre 1971 e 2019, todos menos um relatos ou séries de casos, sem ensaio aleatorizado nem diretriz de sociedade, e recomenda registos internacionais [70]. O folato e a vigilância de Hb, reticulócitos, litíase e ferro aplicam-se também à OHSt [3]. A esplenectomia está contraindicada em todas as estomatocitoses (secção 7.9) [11, 72]. Na síndrome de deficiência Rh, o reconhecimento precoce, a caracterização molecular, a inscrição num programa de dadores raros, a doação autóloga e a tipagem dos familiares são as medidas principais [3]. Na pseudo-hipercaliemia, o K+ deve ser medido numa amostra separada de imediato para evitar tratamentos indevidos [3, 5]. A ATRd por SLC4A1 com anemia trata-se com alcali oral, transfusão e ferro conforme necessário [23].

O PNDS francês descreve a gestão da DHSt com mais pormenor [8]. A sobrecarga de ferro é habitual no adulto, mais frequente com PIEZO1, e deve ser procurada sistematicamente no adulto, com RM hepática associada à ferritina e à saturação da transferrina, e na criança e no adolescente perante ferritina persistentemente >500 µg/L; a biópsia hepática não é de primeira linha e só se discute com um hepatologista em caso de dúvida [8]. Nos doentes não anémicos, as flebotomias, habitualmente bem toleradas, são a escolha e reduzem as manifestações de hiperviscosidade nos policitémicos, com controlo pela ferritina, pela Hb e pela tolerância, RM de controlo após a depleção e flebotomias de manutenção; nos anémicos ou com má tolerância usam-se quelantes (deferasirox, desferrioxamina), com boa eficácia sobre a carga tecidular e fora da autorização de introdução no mercado em França [8]. O tratamento depletivo inicia-se perante sobrecarga tecidular na RM, com um limiar realista de 100 µmol/g (5–7 mg/g), modulado pela idade, sem limiar validado na literatura nem ensaios aleatorizados sobre as modalidades [8]. O PNDS não fixa doses de flebotomia nem de quelante; as doses do deferasirox estão na secção 7.5, e a sua aplicação à DHSt não transfundida é uma extrapolação da NTDT talassémica [88]. Não há limiar transfusional específico, a flebotomia sistemática na policitemia não é recomendada fora da sobrecarga de ferro ou de uma síndrome de hiperviscosidade clínica, e não há dados sobre a antiagregação sistemática [8]. A vacinação contra a hepatite B é proposta pela possibilidade de transfusão [8]. A pseudo-hipercaliemia não deve levar a prescrever hipocaliemiantes sem confirmação numa amostra mantida a 37 °C ou analisada de imediato, e a esplenectomia só se discute em situação excecional num centro especializado, incluindo nos enfartes esplénicos dolorosos repetidos, que podem exigir analgésicos de nível III [8].

7.13. Estado regulamentar

Fontes: [3, 85, 88–91, 108, 109]. As datas de autorização inicial do mitapivat pela FDA e da extensão europeia à talassemia não constam das fontes consultadas.

7.14. Ensaios e estudos comparativos

Fontes: [92–94, 110–114].

Nenhum destes estudos é aleatorizado. O SATISFY é um ensaio de braço único sem comparador, com resultados conhecidos apenas por um resumo de congresso e por uma comunicação oral cuja transcrição tem qualidade baixa; a publicação dos resultados do período central de 32 semanas, anunciada por terceiros para 2026, não foi encontrada no Europe PMC nem no Crossref em 10 de outubro de 2026 [111, 112]. A resposta de Hb de 57–61% refere-se a um desfecho secundário num grupo pequeno, misto e sem controlo, e não pode ser comparada com os ensaios do mitapivat noutras doenças. As meta-análises cirúrgicas comparam séries observacionais com indicações e seguimentos diferentes: a esplenectomia parcial é escolhida para as crianças mais novas e mais graves, o que enviesa a comparação; o aumento absoluto de Hb deve ler-se com a taxa de reintervenção (cerca de metade das crianças graves na série de Pincez) e não como superioridade intrínseca de uma técnica [11, 94]. O ensaio de fase 3 do senicapoc na drepanocitose melhorou os marcadores de hemólise sem reduzir as crises vaso-oclusivas, o único resultado negativo de relevo neste campo [3, 114].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses

Estão também em curso um estudo francês de correlação genótipo-fenótipo na xerocitose (NCT06892171, 20 doentes, conclusão prevista para 2028), um estudo egípcio de parâmetros do hemograma na EH pediátrica (NCT07842718) e a plataforma epidemiológica europeia de anemias raras RADeep (NCT06213402) [117]. A ausência de outras terapêuticas dirigidas em fase clínica nas pesquisas feitas não prova que não existam.

7.16. Agentes e intervenções a evitar

A esplenectomia deve ser evitada em todas as estomatocitoses e na canalopatia de Gardos, e nenhuma esplenectomia deve ser feita sem diagnóstico firme [3, 11]. As preparações de ferro só devem ser dadas numa ferropenia documentada [2]. Os desportos de contacto são desaconselhados pelo GeneReviews na presença de esplenomegalia, embora a diretriz britânica não encontre evidência para restringir a atividade das crianças com EH [2, 6]. As colecistectomias com esplenectomia concomitante por rotina deixaram de ser recomendadas [11]. Os doseamentos de anticorpos antipneumocócicos não têm papel, e as doses repetidas de PPV23 em menos de 5 anos podem atenuar a resposta [77]. O uso de mitapivat ou senicapoc fora de ensaio clínico não tem base nas fontes consultadas.

7.17. Gravidez e lactação

Na EH, a gravidez requer ácido fólico (800–1000 µg por dia no GeneReviews) e vigilância do hemograma e dos reticulócitos, porque a anemia pode agravar-se ao ponto de exigir transfusão, sobretudo nas mulheres não esplenectomizadas [2, 6]. O AGLT é falsamente positivo em cerca de um terço das grávidas, o que limita o diagnóstico de novo durante a gravidez [5]. Os futuros pais devem ser informados do risco de icterícia neonatal, e o recém-nascido deve ser vigiado durante vários dias [6]. Nas gravidezes com feto em risco de EH recessiva grave, a vigilância por Doppler da ACM permite detetar a anemia fetal e planear transfusões intrauterinas [12, 64]. Quando um progenitor tem xerocitose, recomenda-se ecografia pelo menos mensal, qualquer que seja o gene [18, 73]. Na DHSt, o PNDS francês recomenda vigiar qualquer gravidez de um casal com um progenitor afetado (risco de transmissão de 50%) numa maternidade de nível 3, com ecografia obstétrica mensal a partir do 3.º mês e mais frequente se surgir um derrame; a gravidade vai do aumento da translucência da nuca a derrames pleurais e pericárdicos, ascite quilosa, higroma e anasarca; a decisão de punções evacuadoras in utero toma-se em reunião multidisciplinar; a anemia fetal, inconstantemente associada à anasarca, ocorreu em até 18% numa série recente; e o ácido fólico é dado desde a fase pré-concecional e durante toda a gravidez, mesmo com hemólise compensada [8]. Na síndrome de deficiência Rh, a aloimunização anti-Rh29 expõe a doença hemolítica do feto e do recém-nascido [3]. Os quelantes de ferro, a eritropoetina e o mitapivat não foram avaliados na gravidez nas fontes consultadas, e as fontes não tratam a lactação.

7.18. Perioperatório

Antes de uma esplenectomia é preciso confirmar o diagnóstico (excluir estomatocitose e CDA II), completar as vacinas pelo menos 2 semanas antes, avaliar a vesícula por ecografia e o tamanho do baço; depois, fazer um Doppler esplenoportal ao 7.º dia, iniciar a profilaxia antibiótica, entregar o cartão de alerta e o antibiótico de emergência, e fazer tromboprofilaxia perioperatória habitual nos adultos [6, 11, 77]. As vacinas não dadas antes devem ser dadas 2 semanas depois, sem perder o doente de vista após a alta [77].

7.19. Transição para a idade adulta

A transição é o momento em que se perdem a profilaxia, os reforços vacinais e a vigilância da litíase e do ferro, porque muitos doentes esplenectomizados deixam de ser seguidos no hospital [77]. O jovem deve conhecer o seu diagnóstico, o gene quando conhecido, o risco de infeção grave e a conduta perante febre, o risco de trombose e o risco reprodutivo; a coerança de alelos de hemocromatose e a absorção aumentada de ferro justificam medir a ferritina no adulto [6]. Os adultos com doença ligeira habitualmente não precisam de seguimento regular, exceto para estas questões [6].

O PNDS francês, sem recomendações específicas para as membranopatias, propõe repetir o anúncio do diagnóstico no início da adolescência, avaliar os conhecimentos e as crenças do doente e da família, desenvolver a autonomia em urgência (febre no esplenectomizado, agravamento da anemia, dor abdominal, icterícia) e na gestão diária (medicação, receitas, marcações), identificar os futuros interlocutores e os circuitos de consulta, internamento e urgência, explicar as diferenças entre equipas pediátricas e de adultos e garantir um médico assistente como ponto fixo; o grupo francês interfileiras de transição para doenças raras disponibiliza ferramentas em linha [8]. Na educação, o protocolo destaca os sinais de agravamento da hemólise (icterícia, urina escura, palidez, cansaço invulgar, dificuldade nas mamadas), que pedem hemograma com reticulócitos e eventualmente serologia do parvovírus B19, a dor no hipocôndrio direito pós-prandial, que pede ecografia, o cumprimento das consultas mesmo sem queixas e a dispensa de um plano de acolhimento individualizado escolar, salvo anemia muito sintomática [8].

7.20. Diretrizes e divergências

Fontes: [2, 5, 6, 8, 11, 75–77, 97, 99–102].

Fontes: [2, 5, 6, 8, 11, 76, 77, 85, 86, 101, 106].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

O aconselhamento depende do modo de herança, que difere entre genes e, para o mesmo gene, entre famílias; por isso, a identificação do gene tem mais consequências no aconselhamento do que na gestão [3, 5]. Na EH dominante (ANK1, SPTB, SLC4A1), cada filho de um progenitor afetado tem um risco de 50% de herdar a variante; a gravidade tende a ser semelhante dentro da família, mas pode variar pela coerança de alelos de baixa expressão ou de modificadores [5, 6]. Na EH recessiva (SPTA1, EPB42 e as formas recessivas de ANK1, SLC4A1 e SPTB), quando ambos os progenitores são heterozigotos, cada irmão do probando tem 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador; os filhos do probando são heterozigotos obrigatórios, e cada irmão dos pais tem 50% de risco de ser portador [2]. Na EH por EPB42, os heterozigotos são assintomáticos e não estão em risco de desenvolver a doença [2]. Nas famílias com EHt e PPH, pelo menos um progenitor tem habitualmente EHt; dois progenitores com EHt, ou um progenitor com EHt e outro portador de αLELY, podem ter um filho com PPH [5, 31]. Na SAO, cada filho de um portador tem 50% de risco de a herdar; quando ambos os progenitores transmitem variantes de SLC4A1, o risco de ATRd recessiva deve ser discutido [3, 5]. As estomatocitoses hereditárias são dominantes, com 50% de risco de transmissão, e a síndrome de deficiência Rh é recessiva [3, 5].

8.2. Variantes de novo, mosaicismo e falsa recessividade

As variantes de novo não são raras e explicam muitos casos de EH «recessiva» por ANK1 e SPTB, que depois se transmitem de forma dominante [5, 6]. Para uma criança com EH grave e pais clinicamente normais, o diagnóstico diferencial genético inclui herança recessiva (SPTA1, αLEPRA em trans), variante de novo dominante e penetrância reduzida num progenitor; o risco de recorrência é de 25% no primeiro cenário e baixo no segundo, mas não nulo pela possibilidade de mosaicismo germinativo [2, 5]. Na EH por EPB42, quando só um dos progenitores é portador, com paternidade e maternidade confirmadas, a segunda variante pode ser de novo no probando, pós-zigótica num progenitor mosaico, ou haver isodissomia uniparental [2]. Na canalopatia de Gardos, a variante recorrente p.(Arg352His) surge também de novo, e a expressividade vai de anemia grave a ausência de anemia em progenitores portadores [3, 38]. Por isso, o teste molecular dos pais e de todos os familiares é útil quando o fenótipo do probando é mais grave do que o dos familiares [3].

8.3. Teste em cascata e portadores

Os irmãos assintomáticos, mais velhos e mais novos, devem ser avaliados com hemograma, reticulócitos, esfregaço e fragilidade osmótica ou ectacitometria, e com o teste das variantes familiares quando conhecidas [2]. O teste de portadores nas formas recessivas exige a identificação prévia das variantes familiares [2]. Os familiares adultos esplenectomizados no passado devem ser procurados para atualizar vacinas e profilaxia [6]. Nas famílias com xerocitose, o estudo dos familiares identifica doentes com hemólise compensada e sobrecarga de ferro ainda não diagnosticada [18]. Na síndrome de deficiência Rh, os familiares devem ser tipados como potenciais dadores compatíveis [3].

Na DHSt, o PNDS francês lembra a obrigação legal de o doente informar a parentela (decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013), propõe aos familiares hemograma, estudo completo da hemólise e teste genético, porque podem ser assintomáticos ou policitémicos, e pede que se avalie o risco de edema perinatal e se pesquise sobrecarga de ferro nos familiares diagnosticados [8]. Na EHt simples, o estudo familiar oferece-se aos parentes em primeiro grau, e a particularidade deve ser lembrada quando o portador deseja ter filhos, para avaliar o risco de uma forma mais expressiva no casal [8].

8.4. Gravidez com risco conhecido

O momento ideal para discutir o risco e as opções de diagnóstico pré-natal e de teste genético pré-implantação é antes da gravidez; o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [2]. O diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes familiares, e as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias [2]. Têm maior peso nas formas recessivas graves, com risco de hidropisia e de dependência transfusional [42, 64]. Nas gravidezes em risco de EH grave, a vigilância por Doppler da ACM e o planeamento do parto num centro com hematologia pediátrica e possibilidade de transfusão intrauterina são as medidas descritas [12, 64]. Quando um progenitor tem xerocitose, a ecografia pelo menos mensal visa o edema perinatal, e quando um progenitor tem canalopatia de Gardos o risco de hidropisia, ainda que descrito apenas numa família, justifica a mesma vigilância [18, 73]. O recém-nascido de um progenitor com EH deve ter vigilância da bilirrubina na primeira semana e da Hb nos primeiros 2–4 meses; em famílias com variantes de SPTB, a vigilância da bilirrubina justifica-se mesmo com hemograma normal [2, 3]. O folato pode ser considerado nos lactentes com anemia hemolítica crónica e reticulocitose significativa [2].

8.5. Aconselhamento de menores e conteúdo da consulta

A avaliação de irmãos menores com hemograma e testes de membrana justifica-se pelo benefício clínico direto, porque permite prevenir o kernicterus no recém-nascido e reconhecer uma crise aplástica ou uma litíase [2, 6]. Nas formas recessivas, o estado de portador de um menor saudável não altera a sua vigilância hematológica, e o GeneReviews dirige a discussão reprodutiva aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [2]. A consulta deve cobrir o modo de herança e o risco de recorrência, a variabilidade da gravidade, os sinais de alerta (icterícia neonatal, crise aplástica, febre após esplenectomia), o significado de uma VUS e o motivo para não esplenectomizar sem diagnóstico firme [2, 5, 11].

O PNDS francês pede o anúncio do diagnóstico numa consulta dedicada com um médico conhecedor das membranopatias, se possível com os dois pais, que explique a cronicidade, as complicações, os sinais de má tolerância da anemia, as indicações da esplenectomia e o modo de herança, com construção da árvore genealógica e identificação dos familiares que podem beneficiar de rastreio [8]. Quando um membro de um casal tem EH, recomenda rastrear uma hemólise constitucional no cônjuge, porque a coerança pode dar formas mais graves nos filhos; e, quando um casal é referenciado diretamente para aconselhamento genético, por exemplo no início de uma gravidez, o geneticista deve obter documentos que confirmem o diagnóstico feito por um especialista, ou referenciar primeiro o casal a esse especialista [8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Os números da EH não medem a mesma coisa. A estimativa de 1:2000 é uma estimativa de revisão para populações do Norte da Europa e da América do Norte [5, 7]. O valor de 1,1% dos dadores alemães mede um resultado anómalo num teste de lise em glicerol modificado, numa população de pessoas saudáveis, e indica que as formas muito ligeiras ou o estado de portador são frequentes, não que 1% da população tenha doença clínica [118]. A prevalência ao nascimento nos EUA vem de um estudo de 1962, com métodos da época [1, 28]. A EH é muito menos frequente fora das populações de ascendência norte-europeia [3]. Para a DHSt, os registos do Orphanet incluem classes e valores incoerentes entre si (mundial <1/1 000 000; América do Norte 0,1/100 000 com classe 1–9/100 000; Dinamarca 0,7/100 000 com classe 1–5/10 000), e a diferença entre 1:10 000 e 1:50 000 nas duas principais fontes reflete métodos diferentes e um subdiagnóstico provável [5, 11, 17]. A incidência real da EHt é incerta, porque a maioria dos heterozigotos é assintomática e não chega ao diagnóstico [3]. A prevalência da SAO diverge entre a ICSH (1–1,5%) e o PNDS francês (5–20%), porque os valores mais altos se referem a regiões costeiras de malária endémica [5, 8].

9.2. Distribuição dos genes e efeitos fundadores

As percentagens por gene dependem da população, do método (proteína ou ADN) e da seleção dos doentes, e não devem ser transpostas de uma população para outra. Na série chinesa, foram identificadas variantes em 79 dos 94 doentes estudados (84%) [59]. Wang e colaboradores encontraram SPTB como o gene mais frequente no Leste da China, ao contrário das séries europeias, e a variante EPB42 p.Gln377His (numeração de NM_000119; = NM_001114134.2:c.1041G>T p.(Gln347His)) como ponto quente [59]. No Japão, as variantes 4.2 Nippon e 4.2 Fukuoka são fundadoras, mas a ancestralidade é uma pista e não um filtro, porque a 4.2 Nippon foi descrita num doente italiano [2, 3]. As variantes de SPTB Providence, Buffalo e Chiang Mai são comuns na Tailândia [44]. A SAO e as variantes de espectrina da EHt concentram-se em regiões de malária endémica, por seleção, e a ATRd recessiva por SLC4A1 ocorre sobretudo do Médio Oriente à Melanésia [5, 23, 26]. O alelo αLELY é antigo e estável, com frequências de 20–31% em todos os grupos estudados [31]. Segundo o PNDS francês, as variantes de novo da EH concentram-se em ANK1 e SPTB, e cerca de 25% dos doentes não têm história familiar [8].

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

O dado português mais preciso nas fontes consultadas é o alelo 4.2 Lisboa: Hayette e colaboradores descreveram em 1995 uma doente portuguesa de 26 anos com anemia hemolítica hereditária de transmissão recessiva e ausência de proteína 4.2, homozigótica para uma deleção de um nucleótido no exão 2 de EPB42 que cria um codão de terminação prematuro; os pais e um irmão eram heterozigotos, e não havia outras manifestações além da anemia [58]. A anquirina Florianópolis, cujo nome se refere à cidade brasileira, foi descrita em três probandos não aparentados, de origens genéticas diferentes, com EH dominante grave; as fontes consultadas não descrevem a origem geográfica desses doentes [6]. Na América do Sul, as fontes consultadas incluem um estudo argentino de desempenho do EMA em 181 amostras e uma série argentina de 20 crianças com DHSt [79, 84]. As fontes consultadas não fornecem estimativas de prevalência da EH ou das outras membranopatias em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.4. Populações especiais

Nos recém-nascidos, a EH é uma causa relevante de hiperbilirrubinemia grave e de kernicterus, e o diagnóstico é mais difícil, porque o esfregaço é atípico e a FO pouco fiável [6, 65]. Nas grávidas, a anemia agrava-se e o AGLT dá falsos positivos [5]. Nos idosos, a EH pode ser diagnosticada pela primeira vez após uma infeção [5]. Os atletas com DHSt podem ter hemólise induzida pelo esforço [5]. Os doentes com fenótipo Rh-null são um problema de medicina transfusional e de dadores raros [3]. Os viajantes asplénicos para zonas de malária têm risco de malária grave [11, 76]. Nos portadores de SAO, a coerança com α-talassemia não agrava o quadro, mas a coerança com HbE, com α+-talassemia ou com doença da HbH foi descrita nos heterozigotos compostos com ATRd [5].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-EuroBloodNet é a Rede Europeia de Referência para as Doenças Hematológicas Raras, uma das 24 redes europeias; oferece o sistema CPMS (Clinical Patient Management System) para consulta virtual de casos entre especialistas, o registo ENROL, diretrizes e ferramentas de decisão clínica, formação em linha em anemias raras e em morfologia eritrocitária e representantes de doentes (ePAG) [13]. A rede promove o ensaio SATISFY e a plataforma RADeep de anemias raras [110, 117]. A página de organizações de doentes da rede lista onze redes pan-europeias (por exemplo, a Thalassaemia International Federation e a federação europeia de associações de hemocromatose) e não inclui uma organização específica de esferocitose ou de doenças da membrana eritrocitária [13]. O GeneReviews remete para a página «Hereditary spherocytosis» do MedlinePlus [2].

Em França, as doenças da membrana eritrocitária pertencem à filière de santé maladies rares MCGRE (doenças constitucionais raras do glóbulo vermelho e da eritropoiese), que mantém em linha a lista dos centros de referência e de competência, com as doenças seguidas em cada um; o PNDS foi coordenado pelo centro de referência das síndromes drepanocíticas major, talassemias e outras doenças raras do glóbulo vermelho e da eritropoiese do Hôpital Bicêtre (AP-HP) [8]. As formas graves com anemia crónica, ou com sobrecarga de ferro ou complicações trombóticas, são admitidas na ALD n.º 10 (hemólises crónicas constitucionais graves), com protocolo de cuidados partilhado entre o especialista e o médico assistente [8]. O diagnóstico e o balanço inicial envolvem pediatras, neonatologistas, hematologistas, internistas, urgentistas, biólogos, geneticistas e médicos transfusionistas, a que se juntam anestesistas, cirurgiões, obstetras, parteiras e radiologistas, e a coordenação cabe ao pediatra ou ao médico especializado em doenças constitucionais do glóbulo vermelho [8]. O diagnóstico molecular faz-se em laboratórios acreditados com painéis declarados à Agence de la biomédecine; a associação de doentes Vigifavisme participou na revisão do protocolo, e o grupo interfileiras de transição para doenças raras disponibiliza ferramentas para a passagem à medicina de adultos [8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Koçak Göl e colaboradores publicaram em 2026, no Turkish Journal of Hematology, o caso de uma rapariga de 14 anos com EH recessiva grave (texto integral em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13225704/) [12]. A anemia começou na vida intrauterina e exigiu transfusões intrauterinas. Após o nascimento, a doente precisou de duas plasmaféreses e de fototerapia intensiva por anemia refratária e hiperbilirrubinemia indireta, e na infância teve hepatoesplenomegalia e crises hemolíticas repetidas. No período neonatal havia reticulocitose, normoblastos no esfregaço e um TAD positivo, um achado que não é próprio da EH e que o relato não explica; a FO e o EMA não foram diagnósticos, o que os autores atribuíram às transfusões precoces, que mascararam o perfil dos eritrócitos da doente. As transaminases elevadas no período neonatal (aspartato aminotransferase 502 U/L, alanina aminotransferase 302 U/L) levaram à suspeita de hepatite neonatal ou de hemocromatose primária, tratada com desferrioxamina, N-acetilcisteína, vitamina E e selénio. O estudo das hemoglobinas (HbF inferior a 0,5, HbA2 de 2,1 e HbA de 97,4, sem unidade no relato) e a pesquisa das variantes Cd2 T>C e IVS II-16 G>C não explicavam a gravidade [12].

A evolução trouxe as complicações da doença tratada: miocárdio não compactado ligeiro do ventrículo esquerdo e sobrecarga hepática de ferro transfusional de grau IV com fibrose perissinusoidal e periportal focal na biópsia. Apesar da esplenectomia e da colecistectomia, a doente manteve-se dependente de transfusões de 2 em 2 ou de 3 em 3 semanas [12]. A sequenciação do exoma clínico identificou a variante SPTA1 c.7134G>A em homozigotia, ausente do gnomAD, com efeito de splicing previsto pelo SpliceAI e pelo dbscSNV, com os pais heterozigotos e classificada como provavelmente patogénica pelos critérios ACMG/AMP, o que estabeleceu a EH tipo 3 [12]. A publicação não indica o transcrito; em NM_003126.4, a variante corresponde a p.(Gln2378=), uma substituição sinónima com efeito previsto sobre o splicing, e não está registada no ClinVar [45]. Segundo a legenda, a figura 1 do artigo mostra a variante homozigótica no Integrative Genomics Viewer (IGV) [12].

Pela sobrecarga de ferro e pela fibrose hepática, a doente fez um TCPH alogénico de um irmão HLA-idêntico, com o condicionamento «Protocolo 26» (bussulfano, ciclofosfamida e globulina antitimocítica), escolhido para limitar a toxicidade hepática, e com profilaxia antifúngica e controlo rigoroso de infeção. Não houve GVHD aguda ou crónica, infeção grave nem lesão de órgão; no quarto ano após o transplante, a doente está independente de transfusões, com quimerismo completo [12].

O caso reúne vários temas deste artigo: a apresentação fetal das formas recessivas de SPTA1, a falência dos testes de membrana num doente transfundido desde o nascimento, o diagnóstico tardio pela genética, a dependência transfusional que persiste após a esplenectomia quando a α-espectrina residual é quase nula, como na série de Chonat, e a sobrecarga de ferro com lesão hepática [12, 42]. A conclusão dos autores, que propõem incluir o TCPH nos algoritmos das formas refratárias, vai além das diretrizes: nenhuma das diretrizes consultadas inclui o TCPH, e a réplica de Doğru e colaboradores defende que o transplante se mantenha excecional, ponderado contra a mortalidade e a morbilidade tardia [6, 11, 12]. As medidas descritas no período neonatal (plasmaféreses, quelação e antioxidantes por suspeita de hemocromatose) são condutas deste caso e não rotina.

Um segundo caso mostra o erro inverso, a membranopatia que passa por outra doença. Molina-Arrebola e Bain descreveram em 2025 um homem referenciado em 1997 por suspeita de hemocromatose hereditária, com Hb de 166 g/L, VGM de 112,7 fL, saturação da transferrina de 90,7%, ferritina de 956,5 ng/mL, bilirrubina total de 1,82 mg/dL e hemossiderose hepática de grau IV com fibrose septal na biópsia; foi tratado durante anos com flebotomias como hemocromatose com síndrome de Gilbert, apesar de o estudo de HFE ser negativo [71]. A revisão do esfregaço mostrou estomatócitos, knizócitos, células irregularmente contraídas, esferócitos, células em alvo e esquizócitos ocasionais, com reticulócitos persistentemente próximos de 230 × 10⁹/L, FO com resistência aumentada e aumento marcado de células hipercrómicas no citograma; o painel de anemias hemolíticas identificou a variante PIEZO1 c.5975C>T p.(Thr1992Met) em aparente homozigotia, classificada como VUS no ClinVar e considerada patogénica pelos autores [53, 71]. O doente mantém as flebotomias, e a ecografia hepática normalizou. A sobrecarga de ferro da xerocitose pode ser desproporcionada à anemia, e o diagnóstico importa tanto para o ferro como para evitar a esplenectomia [71].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A maioria dos doentes com EH tem doença ligeira e compensada, e as fontes consultadas não descrevem um excesso de mortalidade atribuível à EH não complicada; os riscos que condicionam o prognóstico a longo prazo são a infeção grave após esplenectomia, os eventos vasculares tardios, a litíase e a sobrecarga de ferro [6, 11]. Na coorte israelita, nenhuma das 61 crianças com crise aplástica ficou com falência medular sustentada [9]. A esplenectomia corrige a anemia, mas aumenta o risco de eventos venosos tardios (HR 3,3) e arteriais (HR 7,2) em comparação com os afetados não esplenectomizados, e o risco de OPSI persiste por toda a vida [11, 74, 77]. Nos veteranos americanos esplenectomizados (mais de 8000, seguimento até 27 anos), os riscos de sépsis e de trombose persistiram a longo prazo [77]. A esplenectomia parcial preserva a função esplénica em 96% das crianças, mas metade das crianças graves precisou de completar a esplenectomia [11]. As formas recessivas graves por SPTA1 com défice quase completo de α-espectrina têm um prognóstico dependente das transfusões, da quelação e, excecionalmente, do transplante [12, 42]. A esperança de vida na xerocitose é condicionada pela sobrecarga de ferro e pela trombose, sobretudo após esplenectomia; na série francesa, a proporção tratada por sobrecarga de ferro subiu de 25% abaixo dos 20 anos para 73% acima dos 40 [18].

11.2. Vigilância

As recomendações de vigilância são de consenso e de séries de casos, e não de estudos de vigilância comparativos. Os intervalos da ecografia biliar divergem entre a BSH e o GeneReviews, e os reforços das vacinas meningocócicas divergem entre o CDC e a BSH; a escolha deve seguir o calendário nacional e a gravidade do doente [2, 6, 77, 101]. Os doentes esplenectomizados devem manter a vigilância de sintomas biliares quando a vesícula foi preservada, e os doentes com xerocitose devem ser seguidos ao longo da vida pela sobrecarga de ferro, mesmo sem anemia [6, 18]. Os intervalos do PNDS francês para a ecografia biliar e para a consulta do adulto acrescentam uma terceira posição à divergência entre a BSH e o GeneReviews, e o próprio protocolo indica ecografia anual na ficha de síntese e perante síndrome de Gilbert; na DHSt, a correlação entre ferritina e ferro tecidular é má abaixo de 1000 µg/L, o que justifica a RM a partir de 500 µg/L [8].

12. Resumo e Considerações Finais

A esferocitose hereditária é a anemia hemolítica hereditária mais comum nas populações de ascendência norte-europeia, com uma prevalência estimada de cerca de 1:2000. Resulta de variantes de ANK1, SPTB e SLC4A1, habitualmente dominantes, ou de SPTA1 e EPB42, recessivas, que enfraquecem as ligações verticais entre o esqueleto de espectrina e a bicamada lipídica. A perda de membrana produz esferócitos que o baço destrói, e a clínica vai do portador assintomático à hidropisia fetal, passando pela icterícia neonatal, pela anemia com esplenomegalia, pelas crises aplásticas por parvovírus B19 e pela litíase pigmentar. O diagnóstico é clínico e laboratorial na maioria dos doentes; com história familiar e quadro típico não são precisos outros testes, e nos casos atípicos o EMA e o AGLT, combinados, detetam praticamente todos os doentes, com a CDA tipo II e a anemia hemolítica autoimune como principais armadilhas. O teste genético ganhou lugar nas formas graves, recessivas, transfundidas e na dúvida antes de uma esplenectomia, mas um painel negativo não exclui a doença, sobretudo por variantes intrónicas profundas e alelos de baixa expressão como o αLEPRA.

O tratamento é de suporte: ácido fólico nas formas moderadas e graves, transfusões nas crises e no primeiro ano, e esplenectomia total ou parcial nas formas graves ou dependentes de transfusão, depois dos 5–6 anos sempre que possível, por via laparoscópica, com vacinação, profilaxia antibiótica, educação para a febre e Doppler ao 7.º dia. A esplenectomia corrige a anemia, mas acarreta risco vitalício de infeção grave e aumento dos eventos vasculares tardios, e deixou de acompanhar por rotina a colecistectomia. As outras doenças da membrana mudam esta lógica: a eliptocitose é quase sempre assintomática, a piropoiquilocitose é a sua forma bialélica grave, a ovalocitose do Sudeste Asiático é um traço de proteção contra a malária, e as estomatocitoses, em especial a xerocitose por PIEZO1 e a canalopatia de Gardos por KCNN4, combinam hemólise compensada, sobrecarga de ferro, edema perinatal e trombose, com contraindicação da esplenectomia. A terapêutica dirigida está em fase inicial, com o mitapivat avaliado num ensaio de fase 2 de braço único e o senicapoc sem resultados publicados, e o transplante de progenitores hematopoiéticos permanece excecional nas formas recessivas refratárias. O protocolo nacional francês de 2021 acrescenta doses de eritropoetina neonatal e de ácido fólico, limiares para a pesquisa de sobrecarga de ferro, esquemas franceses de vacinação e de profilaxia antibiótica e um calendário de seguimento por idade, e diverge das diretrizes britânicas e europeias na colecistectomia da litíase assintomática, na esplenectomia parcial antes dos 5 anos e nos reforços vacinais.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Hereditary spherocytosis (ORPHA:822). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/822
2. Kalfa TA, Begtrup AH. EPB42-Related Hereditary Spherocytosis. 2014 Mar 13 [updated 2022 Apr 7]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK190102/ PMID: 24624460.
3. GeneGuidance. Curadoria por gene ANK1, SPTB, SPTA1, EPB42, SLC4A1, PIEZO1, KCNN4, RHAG, EPB41 [base de dados de curadoria por gene, versão de 2026-09-26].
4. Orphanet. Hereditary stomatocytosis (ORPHA:98365, grupo). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98365
5. King MJ, Garçon L, Hoyer JD, Iolascon A, Picard V, Stewart G, et al. ICSH guidelines for the laboratory diagnosis of nonimmune hereditary red cell membrane disorders. Int J Lab Hematol. 2015;37(3):304-325. doi:10.1111/ijlh.12335. PMID: 25790109.
6. Bolton-Maggs PH, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King MJ, General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis--2011 update. Br J Haematol. 2012;156(1):37-49. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08921.x. PMID: 22055020.
7. de Wilde JRA, Kuppens GZL, Boesveld ME, van Vuren AJ, van Solinge WW, Waanders E, et al. In-depth analysis of osmotic gradient ektacytometry parameters across different genotypes in hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2026;208(5):1785-1796. doi:10.1111/bjh.70457. PMID: 41914049. PMC13176518.
8. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Sphérocytose héréditaire et autres anémies hémolytiques par anomalie de la membrane érythrocytaire [Internet]. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 jul 28 [citado 2026 nov 6]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3280226
9. Rubin S, Ben Ami SD, Atia O, Brik Simon D, Goldberg TA, Dvori M, et al. Disease severity of children with hereditary spherocytosis predicts the clinical course of aplastic crisis. Eur J Pediatr. 2026;185(7):555. doi:10.1007/s00431-026-07211-y. PMID: 42410007. PMC13337597.
10. Elgammal Y, Zhang W, Kalfa TA. Molecular surprises in evaluations of red cell disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2025;2025(1):370-376. doi:10.1182/hematology.2025000726. PMID: 41347995. PMC12891333.
11. Iolascon A, Andolfo I, Barcellini W, Corcione F, Garçon L, De Franceschi L, et al. Recommendations regarding splenectomy in hereditary hemolytic anemias. Haematologica. 2017;102(8):1304-1313. doi:10.3324/haematol.2016.161166. PMID: 28550188. PMC5541865.
12. Koçak Göl D, Işık E, Gök V, Özcan A, Yılmaz E, Ünal E, et al. Curing the “Incurable”: First Successful Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Severe Hereditary Spherocytosis with Homozygous SPTA1 Variant and Hepatic Fibrosis. Turk J Haematol. 2026;43(2):194-197. doi:10.4274/tjh.galenos.2026.04710. PMID: 41711158. PMC13225704.
13. ERN-EuroBloodNet. European Reference Network on Rare Hematological Diseases [Internet]. 2026 [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://eurobloodnet.eu/
14. Orphanet. Hereditary elliptocytosis (ORPHA:288). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/288
15. Orphanet. Hereditary pyropoikilocytosis (ORPHA:98867). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98867
16. Orphanet. Southeast Asian ovalocytosis (ORPHA:98868). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98868
17. Orphanet. Dehydrated hereditary stomatocytosis (ORPHA:3202). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3202
18. Picard V, Guitton C, Thuret I, Rose C, Bendelac L, Ghazal K, et al. Clinical and biological features in PIEZO1-hereditary xerocytosis and Gardos channelopathy: a retrospective series of 126 patients. Haematologica. 2019;104(8):1554-1564. doi:10.3324/haematol.2018.205328. PMID: 30655378. PMC6669138.
19. Orphanet. Overhydrated hereditary stomatocytosis (ORPHA:3203). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3203
20. Orphanet. Hereditary cryohydrocytosis with normal stomatin (ORPHA:398088). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/398088
21. Orphanet. Rh deficiency syndrome (ORPHA:71275). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/71275
22. Orphanet. PIEZO1-related generalized lymphatic dysplasia with non-immune hydrops fetalis (ORPHA:568062). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/568062
23. Alexander RT, Gil-Peña H, Greenbaum LA, Santos F. Hereditary Distal Renal Tubular Acidosis. 2019 Oct 10 [updated 2025 Apr 3]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547595/ PMID: 31600044.
24. Risinger M, Kalfa TA. Red cell membrane disorders: structure meets function. Blood. 2020;136(11):1250-1261. doi:10.1182/blood.2019000946. PMID: 32702754. PMC7483429.
25. Kalfa TA. Diagnosis and clinical management of red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):331-340. doi:10.1182/hematology.2021000265. PMID: 34889366. PMC8791164.
26. Jarolim P, Palek J, Amato D, Hassan K, Sapak P, Nurse GT, et al. Deletion in erythrocyte band 3 gene in malaria-resistant Southeast Asian ovalocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88(24):11022-11026. doi:10.1073/pnas.88.24.11022. PMID: 1722314. PMC53065.
27. Andolfo I, Iolascon A, Russo R. The evolving landscape of hereditary stomatocytosis. Blood. 2025;145(26):3089-3100. doi:10.1182/blood.2024024294. PMID: 40233304.
28. MORTON NE, MACKINNEY AA, KOSOWER N, SCHILLING RF, GRAY MP. Genetics of spherocytosis. Am J Hum Genet. 1962;14:170-184. PMID: 14476391. PMC1932277.
29. Lux SE, Tse WT, Menninger JC, John KM, Harris P, Shalev O, et al. Hereditary spherocytosis associated with deletion of human erythrocyte ankyrin gene on chromosome 8. Nature. 1990;345(6277):736-739. doi:10.1038/345736a0. PMID: 2141669.
30. Eber SW, Gonzalez JM, Lux ML, Scarpa AL, Tse WT, Dornwell M, et al. Ankyrin-1 mutations are a major cause of dominant and recessive hereditary spherocytosis. Nat Genet. 1996;13(2):214-218. doi:10.1038/ng0696-214. PMID: 8640229.
31. Maréchal J, Wilmotte R, Kanzaki A, Dhermy D, Garbarz M, Galand C, et al. Ethnic distribution of allele alpha LELY, a low-expression allele of red-cell spectrin alpha-gene. Br J Haematol. 1995;90(3):553-556. doi:10.1111/j.1365-2141.1995.tb05583.x. PMID: 7646993.
32. Bruce LJ, Robinson HC, Guizouarn H, Borgese F, Harrison P, King MJ, et al. Monovalent cation leaks in human red cells caused by single amino-acid substitutions in the transport domain of the band 3 chloride-bicarbonate exchanger, AE1. Nat Genet. 2005;37(11):1258-1263. doi:10.1038/ng1656. PMID: 16227998.
33. Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, Gabillat N, Poole J, Flatt JF, et al. The monovalent cation leak in overhydrated stomatocytic red blood cells results from amino acid substitutions in the Rh-associated glycoprotein. Blood. 2009;113(6):1350-1357. doi:10.1182/blood-2008-07-171140. PMID: 18931342.
34. Zarychanski R, Schulz VP, Houston BL, Maksimova Y, Houston DS, Smith B, et al. Mutations in the mechanotransduction protein PIEZO1 are associated with hereditary xerocytosis. Blood. 2012;120(9):1908-1915. doi:10.1182/blood-2012-04-422253. PMID: 22529292. PMC3448561.
35. Albuisson J, Murthy SE, Bandell M, Coste B, Louis-Dit-Picard H, Mathur J, et al. Dehydrated hereditary stomatocytosis linked to gain-of-function mutations in mechanically activated PIEZO1 ion channels. Nat Commun. 2013;4:1884. doi:10.1038/ncomms2899. PMID: 23695678. PMC3674779.
36. Andolfo I, Alper SL, De Franceschi L, Auriemma C, Russo R, De Falco L, et al. Multiple clinical forms of dehydrated hereditary stomatocytosis arise from mutations in PIEZO1. Blood. 2013;121(19):3925-35, S1-12. doi:10.1182/blood-2013-02-482489. PMID: 23479567.
37. Rapetti-Mauss R, Lacoste C, Picard V, Guitton C, Lombard E, Loosveld M, et al. A mutation in the Gardos channel is associated with hereditary xerocytosis. Blood. 2015;126(11):1273-1280. doi:10.1182/blood-2015-04-642496. PMID: 26148990.
38. Andolfo I, Russo R, Manna F, Shmukler BE, Gambale A, Vitiello G, et al. Novel Gardos channel mutations linked to dehydrated hereditary stomatocytosis (xerocytosis). Am J Hematol. 2015;90(10):921-926. doi:10.1002/ajh.24117. PMID: 26178367.
39. Vives-Corrons JL, Krishnevskaya E. Hereditary Spherocytosis: Linking Ion Transport Defects to Osmotic Gradient Ektacytometry Profiles-A Review. Int J Mol Sci. 2026;27(2):721. doi:10.3390/ijms27020721. PMID: 41596371. PMC12841313.
40. Zaninoni A, Fermo E, Vercellati C, Marcello AP, Consonni D, Naouara N, et al. Decoding the Ektacytometric Landscape of Hereditary Spherocytosis: Insights from 204 Cases. Diagnostics (Basel). 2026;16(14):2257. doi:10.3390/diagnostics16142257. PMID: 42510120. PMC13408618.
41. Marin V, Janin A, Renoux C, Huguenin Y, AURAGEN consortium, Dulucq S, et al. Deep intronic ANK1 variants causing pseudo-exon inclusion in hereditary spherocytosis: Whole-genome sequencing and functional assessment. Br J Haematol. 2026;209(4):1950-1954. doi:10.1111/bjh.70703. PMID: 42461232.
42. Chonat S, Risinger M, Sakthivel H, Niss O, Rothman JA, Hsieh L, et al. The Spectrum of SPTA1-Associated Hereditary Spherocytosis. Front Physiol. 2019;10:815. doi:10.3389/fphys.2019.00815. PMID: 31333484. PMC6617536.
43. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 288–289.
44. Rattanaseksan K, Tangbubpha N, Kadegasem P, Khlangtan T, Kongurai P, Emrat K, et al. Screening of hereditary elliptocytosis caused by SPTB mutations and identification of its association with significant jaundice among Thai neonates. BMJ Paediatr Open. 2026;10(1):e004778. doi:10.1136/bmjpo-2026-004778. PMID: 42379836. PMC13331058.
45. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166.
46. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000017753 (Variation ID 17753) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/17753/
47. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV001030630 (Variation ID 1030630) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/1030630/
48. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000258948 (Variation ID 258948) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/258948/
49. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000012856 (Variation ID 12856) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/12856/
50. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000012855 (Variation ID 12855) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/12855/
51. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000055806 (Variation ID 55806) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/55806/
52. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV002683497 (Variation ID 2683497) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/2683497/
53. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV003256323 (Variation ID 3256323) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/3256323/
54. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000252601 (Variation ID 252601) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/252601/
55. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000372185 (Variation ID 372185) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/372185/
56. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000218296 (Variation ID 218296) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/218296/
57. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000218295 (Variation ID 218295) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/218295/
58. Hayette S, Dhermy D, dos Santos ME, Bozon M, Drenckhahn D, Alloisio N, et al. A deletional frameshift mutation in protein 4.2 gene (allele 4.2 Lisboa) associated with hereditary hemolytic anemia. Blood. 1995;85(1):250-256. doi:10.1182/blood.v85.1.250.bloodjournal851250. PMID: 7803799.
59. Wang WJ, Xie JD, Yao H, Ding ZX, Jiang AR, Ma L, et al. Identification of variants in 94 Chinese patients with hereditary spherocytosis by next-generation sequencing. Clin Genet. 2023;103(1):67-78. doi:10.1111/cge.14244. PMID: 36203343.
60. Shu H, Yang L, Gao Y, Yun X, Zhou M, Gong Y. Expanding the genetic spectrum of hereditary spherocytosis: novel mutations and phenotypic heterogeneity from a 55-patient cohort. Ann Hematol. 2026;105(7):321. doi:10.1007/s00277-026-07066-1. PMID: 42126446. PMC13337869.
61. Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, Marcello AP, Fermo E, Pedotti P, et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica. 2008;93(9):1310-1317. doi:10.3324/haematol.12546. PMID: 18641031.
62. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 260.
63. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 42, secção 42.4.1.
64. Smith CM, Dinu AM, Hintz SR, Minor KC, Foley K, Weigel N, et al. Hereditary Spherocytosis: A Case Series Spanning Prenatal Detection to Neonatal Care. Prenat Diagn. 2026. doi:10.1002/pd.70185. PMID: 42175794.
65. Achenjang NS, Jadczak E, Ryan RM, Nock ML. Hereditary Spherocytosis: Review of Presentation at Birth. Children (Basel). 2025;12(9):1207. doi:10.3390/children12091207. PMID: 41007072. PMC12468025.
66. Birke P, Fiamoli V, Ludíková B, Zapletalová J, Pospíšilová D. Parvovirus B19-induced aplastic crises in children with hereditary spherocytosis in the Czech Republic: multicentre retrospective study. BMC Infect Dis. 2026;26(1):1354. doi:10.1186/s12879-026-13615-w. PMID: 42174500. PMC13371267.
67. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.4.7 e 1.6.5.
68. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000000009 (Variation ID 9): NM_000410.4(HFE):c.845G>A (p.Cys282Tyr) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [acesso 2026 nov 6]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/9/
69. Pegu B, Sivaranjani P, Subbaiah M, Murugesan A. Clinical course and pregnancy outcomes in women with hereditary spherocytosis: Insights from a case series. Obstet Med. 2026;19(3):203-206. doi:10.1177/1753495x251367094. PMID: 40880585. PMC12380719.
70. Frederiksen H. Dehydrated hereditary stomatocytosis: clinical perspectives. J Blood Med. 2019;10:183-191. doi:10.2147/jbm.s179764. PMID: 31308777. PMC6613601.
71. Molina-Arrebola MA, Bain BJ. Not All Hereditary Iron Overload Is Hemochromatosis: A Case of Hereditary Xerocytosis Unmasked by Blood Smear Morphology. Am J Hematol. 2025;100(11):2091-2092. doi:10.1002/ajh.27766. PMID: 40631610. PMC12516667.
72. Cario H, Pritschow Y. [Hereditary dehydrated stomatocytosis (= hereditary xerocytosis) - Interesting hummingbird or clinically relevant diagnosis?]. Dtsch Med Wochenschr. 2026;151(13):678-683. doi:10.1055/a-2682-2630. PMID: 42330966.
73. Ghesh L, Besnard T, Joubert M, Picard V, Le Vaillant C, Beneteau C. A Gardos channelopathy associated with nonimmune hydrops and fetal loss. Clin Genet. 2022;102(6):543-547. doi:10.1111/cge.14217. PMID: 36031591.
74. Schilling RF, Gangnon RE, Traver MI. Delayed adverse vascular events after splenectomy in hereditary spherocytosis. J Thromb Haemost. 2008;6(8):1289-1295. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.03024.x. PMID: 18485083.
75. Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, Maisels MJ, Watchko JF, Downs SM, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859. PMID: 35927462.
76. Salvadori MI, Price VE, Canadian Paediatric Society, Infectious Diseases and Immunization Committee. Preventing and treating infections in children with asplenia or hyposplenia. Paediatr Child Health. 2014;19(5):271-278. doi:10.1093/pch/19.5.271. PMID: 24855431. PMC4029242.
77. Ladhani SN, Fernandes S, Garg M, Borrow R, de Lusignan S, Bolton-Maggs PHB, et al. Prevention and treatment of infection in patients with an absent or hypofunctional spleen: A British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2024;204(5):1672-1686. doi:10.1111/bjh.19361. PMID: 38600782.
78. Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, Marcello AP, Porretti L, Cortelezzi A, et al. Diagnostic power of laboratory tests for hereditary spherocytosis: a comparison study in 150 patients grouped according to molecular and clinical characteristics. Haematologica. 2012;97(4):516-523. doi:10.3324/haematol.2011.052845. PMID: 22058213. PMC3347664.
79. Biaggioni PA, López Romero AC. Evaluation of the Eosin-5'-Maleimide Flow Cytometry Test for the Diagnosis of Hereditary Spherocytosis. Eur J Haematol. 2026;117(2):459-466. doi:10.1111/ejh.70204. PMID: 42046260.
80. Escribano Serrat S, Molina P, Gómez P, Garre M, Nomdedeu M, De Moner B, et al. Diagnostic performance of flow cytometric osmotic fragility testing in hereditary spherocytosis. Cytometry B Clin Cytom. 2026. doi:10.1002/cyto.b.70040. PMID: 42124327.
81. Picard V, Guitton C, Mansour-Hendili L, Jondeau B, Bendélac L, Denguir M, et al. Rapid Gardos Hereditary Xerocytosis Diagnosis in 8 Families Using Reticulocyte Indices. Front Physiol. 2020;11:602109. doi:10.3389/fphys.2020.602109. PMID: 33519508. PMC7841495.
82. Häuser F, Rossmann H, Adenaeuer A, Shrestha A, Marandiuc D, Paret C, et al. Hereditary Spherocytosis: Can Next-Generation Sequencing of the Five Most Frequently Affected Genes Replace Time-Consuming Functional Investigations?. Int J Mol Sci. 2023;24(23):17021. doi:10.3390/ijms242317021. PMID: 38069343. PMC10707146.
83. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 7, secção 7.4.1.
84. Rossetti E, Eandi Eberle S, Aguirre F, Nieto L, Fernández D, Mininni MF, et al. Clinical clues to recognizing hereditary dehydrated stomatocytosis (DHSt) in children. Arch Argent Pediatr. 2026;124(5):e202510777. doi:10.5546/aap.2025-10777.eng. PMID: 41842708.
85. Northwind Health Company. Folic acid tablets, USP — prescribing information (ANDA 040625) [Internet]. Efetivo 2026 Jul 13. Available from: https://open.fda.gov/apis/drug/label/ (DailyMed)
86. European Medicines Agency. NeoRecormon (epoetina beta): informação do produto, resumo das características do medicamento, autorização EU/1/97/031 [Internet]. Amsterdam: EMA; primeira autorização 1997 jul 16 [acesso 2026 nov 6]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/neorecormon-epar-product-information_en.pdf
87. European Medicines Agency. Aranesp (darbepoetina alfa): informação do produto, resumo das características do medicamento, autorização EU/1/01/185 [Internet]. Amsterdam: EMA; primeira autorização 2001 jun 8 [acesso 2026 nov 6]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aranesp-epar-product-information_en.pdf
88. U.S. Food and Drug Administration. JADENU® (NDA 206910/207968; efetivo 2025 Dec 11) e EXJADE® (NDA 021882; efetivo 2026 Jan 28) (deferasirox) — prescribing information [Internet]. Available from: https://open.fda.gov/apis/drug/label/
89. U.S. Food and Drug Administration. Desferal® (deferoxamine mesylate) for injection — prescribing information (NDA 016267) e genéricos [Internet]. 2025–2026. Available from: https://open.fda.gov/apis/drug/label/
90. U.S. Food and Drug Administration. FERRIPROX® (deferiprone) — prescribing information (NDA 021825/212269) [Internet]. Efetivo 2026 Jan 28. Available from: https://open.fda.gov/apis/drug/label/
91. European Medicines Agency. Exjade (deferasirox): EPAR EMEA/H/C/000670 [Internet]. Amsterdam: EMA; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/exjade
92. Sato A, Alogakos M, Burns JWF, Roberts M, Grammenou DS, Ghotra E, et al. Laparoscopic versus open splenectomy in non-traumatic pediatric patients: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2025;41(1):317. doi:10.1007/s00383-025-06208-2. PMID: 41107569. PMC12534274.
93. Abdelhafeez AH, Rosenberger K, Crest P, Unal A, Zeng E, Connor-Pham CE, et al. Symptomatic Recurrent Splenomegaly Following Partial Splenectomy in Patients With Hereditary Spherocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2026;73(6):e70249. doi:10.1002/1545-5017.70249. PMID: 41852320.
94. Guizzetti L. Total versus partial splenectomy in pediatric hereditary spherocytosis: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Blood Cancer. 2016;63(10):1713-1722. doi:10.1002/pbc.26106. PMID: 27300151.
95. Gao B, Li S, Xu W, Sun C, Fang Y, Yang X, et al. Retrospective evaluation of anatomical laparoscopic single-port partial splenectomy guided by three-dimensional CT reconstruction planning for hereditary spherocytosis. Surg Endosc. 2026;40(6):5003-5022. doi:10.1007/s00464-026-12773-x. PMID: 42257951.
96. Si M, Yang S, Chen Z, Dou A. From Splenectomy to Partial Splenic Embolization, Which is Better for Hereditary Spherocytosis?. J Blood Med. 2026;17:595335. doi:10.2147/jbm.s595335. PMID: 42039086. PMC13105199.
97. Bolton-Maggs PH, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King MJ, et al. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2004;126(4):455-474. doi:10.1111/j.1365-2141.2004.05052.x. PMID: 15287938.
98. Stewart GW, Amess JA, Eber SW, Kingswood C, Lane PA, Smith BD, et al. Thrombo-embolic disease after splenectomy for hereditary stomatocytosis. Br J Haematol. 1996;93(2):303-310. doi:10.1046/j.1365-2141.1996.4881033.x. PMID: 8639421.
99. Centers for Disease Control and Prevention. Pneumococcal vaccine recommendations [Internet]. Atlanta (GA): CDC; 2026 Feb 25 [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.cdc.gov/pneumococcal/hcp/vaccine-recommendations/index.html
100. Centers for Disease Control and Prevention. Summary of risk-based pneumococcal vaccination recommendations [Internet]. Atlanta (GA): CDC; 2026 May 8 [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.cdc.gov/pneumococcal/hcp/vaccine-recommendations/risk-indications.html
101. Centers for Disease Control and Prevention. Meningococcal vaccine recommendations [Internet]. Atlanta (GA): CDC; 2026 Mar 30 [acesso 2026 Oct 10]; and Risk-based indications for meningococcal vaccination; 2026 Mar 16. Available from: https://www.cdc.gov/meningococcal/hcp/vaccine-recommendations/index.html and https://www.cdc.gov/meningococcal/hcp/vaccine-recommendations/risk-indications.html
102. Centers for Disease Control and Prevention. Immunization schedules for adults and for children and adolescents (notes) [Internet]. Atlanta (GA): CDC; 2025 Jul 2 [nota legal sobre a ordem preliminar de 2026 Mar 16; acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/imz-schedules/adult-notes.html and https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/imz-schedules/child-adolescent-notes.html
103. Direção-Geral da Saúde. Norma n.º 011/2015, de 23/06/2015, atualizada a 01/11/2021: Vacinação contra infeções por Streptococcus pneumoniae de grupos com risco acrescido para doença invasiva pneumocócica (DIP). Adultos (≥18 anos de idade). Lisboa: DGS; 2021 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.dgs.pt/normas-orientacoes-e-informacoes/normas-e-circulares-normativas/norma-n-0112015-de-23062015-pdf.aspx
104. Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre les infections à pneumocoque: place du vaccin pneumococcique polyosidique conjugué (20-valent, adsorbé) chez l'adulte. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2023 (validação a 27 Jul 2023, publicação a 4 Aug 2023). Available from: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3457419
105. Haute Autorité de Santé. Stratégie de vaccination contre les infections invasives à pneumocoques: place du vaccin CAPVAXIVE chez l'adulte. Recommandation vaccinale. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2025 Jul 7. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3634637
106. Haute Autorité de Santé. Révision de la stratégie de vaccination contre les infections invasives à pneumocoques: place des vaccins à haute valence Prevenar 20 chez les nourrissons, les enfants et les adultes et Capvaxive chez les adultes. Recomendação vacinal validada a 23 de julho de 2026 (decisão n.º 2026.0154/DC/SESPEV). [https://has-sante.fr/jcms/p_3601959/fr/](https://has-sante.fr/jcms/p_3601959/fr/). Consultado em 7 nov 2026.
107. Nottinghamshire Area Prescribing Committee. Splenectomised patients and those with an afunctional spleen: oral antibiotic prophylaxis. Part of the Nottinghamshire Antimicrobial Prescribing Guidelines for Primary Care, version 3.1; ratificado em julho de 2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://nottsapc.azurewebsites.net/media/pdcd5tii/splenectomised.pdf
108. U.S. Food and Drug Administration. PYRUKYND® and AQVESME® (mitapivat) tablets — prescribing information (NDA 216196) [Internet]. Revisões efetivas 2026 Jun 30 e 2026 Aug 27. Available from: https://open.fda.gov/apis/drug/label/ (DailyMed)
109. European Medicines Agency. Pyrukynd (mitapivat): EPAR EMEA/H/C/005540 [Internet]. Amsterdam: EMA; autorização 2022 Nov 9, atualizado 2026 Aug 13 [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/pyrukynd
110. Glenthøj A, van Beers EJ, van Wijk R, Rab MAE, Groot E, Vejlstrup N, et al. Designing a single-arm phase 2 clinical trial of mitapivat for adult patients with erythrocyte membranopathies (SATISFY): a framework for interventional trials in rare anaemias - pilot study protocol. BMJ Open. 2024;14(7):e083691. doi:10.1136/bmjopen-2023-083691. PMID: 39079928. PMC11293418.
111. Doeven T, van Beers EJ, van Wijk R, Groot E, et al. SATISFY: a EuroBloodNet multicenter, single-arm phase 2 trial of mitapivat in adult patients with erythrocyte membranopathies and congenital dyserythropoietic anemia type II - results from the 8-week dose-escalation period [abstract 3831]. Blood. 2024;144(Suppl 1):3831. doi:10.1182/blood-2024-198359.
112. VJHemOnc. Doeven T. Mitapivat in erythrocyte membranopathies and CDA II: results of the SATISFY trial [entrevista em vídeo, EHA 2025 Congress, Milão; 2025 Jun 12]. Available from: https://www.vjhemonc.com/
113. ClinicalTrials.gov. SATISFY-CA: mitapivat in congenital dyserythropoietic anemia type II (NCT07055243) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07055243
114. ClinicalTrials.gov. NCT04372498 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04372498
115. Li S, Li J, Shi W, Nie Z, Zhang S, Ding X, et al. Pharmacological readthrough and base editing for ANK1 nonsense mutations in an erythroid model of hereditary spherocytosis. Mol Ther Nucleic Acids. 2026;37(3):103053. doi:10.1016/j.omtn.2026.103053. PMID: 42667096. PMC13524484.
116. Makhro A, Huisjes R, Seiler E, Qiao M, Bartels M, Hegemann I, et al. Mechanistic Consequences of Piezo1 Gain-of-Function Variants for Decreased Red Cell Survival in Hereditary Xerocytosis. Am J Hematol. 2026;101(3):619-622. doi:10.1002/ajh.70188. PMID: 41504168. PMC12868995.
117. ClinicalTrials.gov. Pesquisa de estudos em esferocitose hereditária, xerocitose e estomatocitose (inclui NCT06892171, NCT05935202) [Internet]. [acesso 2026 Oct 10]. Available from: https://clinicaltrials.gov/
118. Eber SW, Pekrun A, Neufeldt A, Schröter W. Prevalence of increased osmotic fragility of erythrocytes in German blood donors: screening using a modified glycerol lysis test. Ann Hematol. 1992;64(2):88-92. doi:10.1007/bf01715351. PMID: 1554800.
119. Qin Y, Lu L, Huang X, Li W, Qin Y, Tang S, et al. De novo mutations in ANK1 and SPTB cause hereditary spherocytosis: three case reports and literature review. Ann Hematol. 2026;105(4):219. doi:10.1007/s00277-026-06958-6. PMID: 41920367. PMC13043517.
120. Mottelson M, Helby J, Petersen J, Nordestgaard BG, Bojesen SE, Bendtsen SK, et al. Hereditary stomatocytosis in the general population: A genetically based prevalence estimate from a 109 039 individual Danish cohort. Am J Hematol. 2025;100(1):152-157. doi:10.1002/ajh.27508. PMID: 39400415.