Esclerose Lateral Amiotrófica Familiar e Genética

C9orf72 (expansão GGGGCC), SOD1, TARDBP, FUS e genes menos frequentes; espetro esclerose lateral amiotrófica–demência frontotemporal; tofersen (Qalsody®) e terapias dirigidas ao genótipo; aconselhamento e teste preditivo.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A esclerose lateral amiotrófica é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal que envolve o encéfalo e a medula espinhal, tradicionalmente entendida como uma doença do neurónio motor, mas em que se reconhece hoje o envolvimento variável dos lobos frontal e temporal e, em alguns genótipos, de tecidos fora do sistema nervoso, como o osso (doença óssea de Paget) e o músculo (miopatia de corpos de inclusão) [1]. A apresentação, a progressão e a sobrevivência são muito heterogéneas, e cerca de metade das pessoas afetadas morre nos cinco anos seguintes ao início dos sintomas [1].

A história molecular da ELA familiar começou com a ligação ao cromossoma 21q em parte das famílias com transmissão dominante. Em 1993, Rosen, Siddique e colaboradores demonstraram ligação estreita entre a ELA familiar e o gene da superóxido dismutase dependente de cobre e zinco (SOD1) e identificaram 11 variantes missense diferentes em 13 famílias, num contexto em que cerca de 10% dos casos de ELA eram descritos como herdados de forma autossómica dominante, com penetrância elevada a partir da sexta década [24]. Em 2006, Neumann e colaboradores identificaram a proteína de ligação ao ADN TAR de 43 kDa (TDP-43), hiperfosforilada, ubiquitinada e clivada, como o substrato patológico comum às inclusões ubiquitinadas da ELA e da degenerescência lobar frontotemporal com inclusões ubiquitinadas [25]. Dois anos depois, Sreedharan e colaboradores encontraram variantes no gene TARDBP, que codifica a TDP-43, em casos esporádicos e familiares, com segregação da variante NM_007375.4:c.1009A>G p.(Met337Val) numa família e ligação restrita a 1p36 [26]. Em 2009, dois grupos descreveram variantes em FUS (fused in sarcoma/translated in liposarcoma), proteína de ligação ao ARN que se acumula no citoplasma dos neurónios: Kwiatkowski e colaboradores relataram 13 variantes específicas da ELA familiar e Vance e colaboradores uma família britânica ligada ao locus ALS6 [27, 28].

O locus 9p21, ligado a famílias com demência frontotemporal (DFT) e ELA, foi esclarecido em 2011. DeJesus-Hernandez e colaboradores descreveram uma expansão do hexanucleótido não codificante GGGGCC em C9orf72, presente em 11,7% da DFT familiar e em 23,5% da ELA familiar das suas séries [29]; Renton e colaboradores mostraram que a mesma expansão, situada no primeiro intrão do gene sobre um haplótipo fundador, segregava com a doença na população finlandesa, explicando 46,0% da ELA familiar e 21,1% da ELA esporádica dessa população, e cerca de um terço da ELA familiar de ascendência europeia não endogâmica [30]. O Oxford Desk Reference resume esta entidade como uma doença neurodegenerativa autossómica dominante, de início na idade adulta, com expressividade variável, em que os doentes podem ter ELA, DFT ou ambas, causada pela expansão (GGGGCC)n em C9orf72 [31].

Para além destes quatro genes principais, o Saudubray integra vários genes de ELA nas perturbações do tráfego celular, em que a desregulação do transporte endocítico, com repercussão na função lisossómica e na autofagia, é apontada como mecanismo comum [32]. Uma contribuição com interesse particular para a população lusófona foi a identificação, em 2004, da variante p.Pro56Ser em VAPB numa grande família brasileira de ascendência europeia com uma forma atípica de doença do neurónio motor (ALS8), e depois em seis outras famílias com cursos distintos, incluindo atrofia muscular espinhal de início tardio e ELA típica de progressão rápida [33]; a análise de haplótipos de oito famílias brasileiras, sete de ascendência luso-brasileira e uma afro-brasileira, situou o evento fundador cerca de 23 gerações antes, em concordância com a colonização portuguesa do Brasil [34].

A terminologia evoluiu com a genética. O GeneReviews substitui a dicotomia «familiar» e «esporádica» por «ELA genética», quando há variante patogénica num gene conhecido, e «ELA de causa desconhecida», independentemente da história familiar, e usa «caso simplex» para a ocorrência isolada numa família [1]. O PNDS francês de genética da ELA adota três categorias com o mesmo espírito: «familiar», definida pela genealogia, quando pelo menos um parente em primeiro ou segundo grau teve ELA, DFT ou ELA/DFT; «hereditária», definida pela biologia molecular, sempre que se identifica uma variante patogénica num gene de ELA, com ou sem história familiar; e «esporádica», quando não há história familiar nem variante identificada [6]. A distinção tem uma consequência operacional: só nas famílias em que o gene responsável já é conhecido é possível identificar familiares portadores assintomáticos [6]. Esta mudança tem consequência prática: a expansão de C9orf72 é a causa genética mais frequente de ELA e de DFT em casos simplex [3], e num programa alemão de rastreio de 1 935 doentes, 68,0% das pessoas com ELA associada a SOD1 não referiam história familiar [35]. A primeira terapêutica dirigida a um genótipo de ELA, o tofersen, recebeu aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em abril de 2023 [13], o que levou o painel norte-americano de 2023 a recomendar a oferta universal de teste genético [12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética

A degeneração afeta o neurónio motor superior (NMS), situado no córtex motor e que projeta pelos feixes corticobulbares e corticoespinhais, e o neurónio motor inferior (NMI), situado no tronco cerebral e na medula, que inerva o músculo estriado [1]. Cerca de 10% das pessoas com ELA têm pelo menos outro familiar afetado; os genes conhecidos explicam, apesar da variação entre séries, pelo menos metade da ELA em famílias com mais de um afetado, e o GeneReviews lista 30 genes com graus diversos de evidência, apresentando os quatro mais robustos por ordem de frequência [1]. A frequência dos genes difere por ascendência: o painel norte-americano de 2023 refere que, em populações de ascendência europeia, se encontram variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas na maioria dos casos familiares e numa minoria dos casos aparentemente esporádicos, com frequências mais baixas noutras populações estudadas [12]. O PNDS francês resume a arquitetura de forma mais simples, útil no aconselhamento: cerca de 90% dos casos são esporádicos e 10% familiares, quase sempre com transmissão autossómica dominante; C9orf72, SOD1, TARDBP e FUS explicam mais de 60% da ELA familiar e cerca de 10% da esporádica, ficando perto de um terço das famílias sem alteração identificada [6]. Por gene, o documento atribui a C9orf72 cerca de 40% das formas familiares e 5% das esporádicas, a SOD1 15% e 3%, e a TARDBP e FUS menos de 2% das familiares e menos de 1% das esporádicas cada; os restantes genes ficam, cada um, abaixo de 1% das formas familiares [6]. Estes valores são aproximações de síntese, coerentes com os intervalos do GeneReviews, exceto para FUS, a que o GeneReviews atribui ≈4%–8% da ELA com história familiar [1]. O PNDS separa os genes patogénicos, os únicos analisados na prática clínica, dos fatores de suscetibilidade como APOE, cuja pesquisa permanece no domínio da investigação [6].

A heritabilidade da ELA sem causa monogénica identificada é substancial. Um estudo de gémeos estimou heritabilidade de 60%, e um estudo irlandês atribuiu a fatores genéticos cerca de 40% da variação do risco em pessoas sem variantes causais em genes conhecidos; uma análise de mais de 6 000 casos europeus sugeriu que a doença resulte de cerca de seis «passos», genéticos e ambientais, acumulados no tempo [1]. Alguns genes modificam o início ou o curso: o alelo APOE-ε2 associa-se a início mais tardio, variantes de VEGF a progressão mais rápida e 31 ou mais repetições de glutamina em ATXN2 a início espinhal e menor sobrevivência; variantes em SMN2, CHGB e PGC-1α foram associadas a menor risco [1]. NEK1 ilustra outra categoria: variantes de perda de função e a variante NM_001199397.3:c.782G>A p.(Arg261His) conferem suscetibilidade, com variantes de risco em quase 3% dos casos de ELA na análise de 1 022 casos índice familiares e 7 315 controlos, o que não equivale a doença mendeliana de penetrância elevada [1, 36].

2.2. Tabela dos quatro genes principais

2.3. C9orf72: expansão do hexanucleótido GGGGCC

A expansão do hexanucleótido não codificante GGGGCC (G4C2) é a única variante patogénica conhecida em C9orf72; não há evidência de que variantes que alteram a sequência proteica sejam patogénicas [3]. O GeneReviews define alelos normais com 2 a 24 repetições, de significado incerto com 25 a 60 (raros na população e que tipicamente não segregam com a doença) e patogénicos com 61 a mais de 4 000, com penetrância reduzida e dependente da idade; na nomenclatura HGVS do GeneReviews, sobre NM_145005.6, os três intervalos escrevem-se c.-45+258_-45+263delGGGGCC[2_24], [25_60] e [61_>4000] [3]. O transcrito MANE Select atual do gene é NM_018325.5, pelo que o relatório laboratorial deve indicar o transcrito usado [5]. O limiar patogénico não está firmemente estabelecido: mais de 60 repetições é o valor amplamente aceite, embora uma meta-análise tenha considerado suficientes mais de 23 [1]. A expansão mais curta descrita em leucócitos com cossegregação numa família tinha 47 repetições, mas diferentes regiões cerebrais do mesmo indivíduo mostravam um conjunto de expansões curtas e longas (mais de 1 100 unidades), indicativo de mosaicismo somático [3]. O painel norte-americano assinala que alelos de 20 a 29 repetições têm evidência contraditória de associação com ELA e que não existe limiar validado que separe alelos patogénicos de não patogénicos [12]. O algoritmo laboratorial do PNDS francês usa limiares mais baixos: menos de 20 repetições GGGGCC corresponde a alelo normal, 20 a 30 a alelo de significado incerto e mais de 30 a grande expansão, que confirma o diagnóstico molecular [6]. A diferença face ao GeneReviews (2–24, 25–60 e 61 ou mais) é relevante para alelos entre 31 e 60 repetições, classificados como expansão pelo protocolo francês e como significado incerto pelo GeneReviews; o relatório deve, por isso, indicar o número de repetições e o critério usado [3, 6, 12].

A patogénese combina ganho e perda de função num modelo de múltiplos impactos: toxicidade do ARN, por sequestro de proteínas de ligação ao ARN em focos nucleares; tradução bidirecional não iniciada em ATG associada a repetições (RAN), que produz proteínas de dipeptídeos repetidos (poli-GA, poli-GP, poli-GR, poli-PA e poli-PR) propensas a agregar; e haploinsuficiência por menor expressão do alelo expandido [3]. A proteína normal participa na regulação do tráfego endossómico e interage com proteínas Rab envolvidas na autofagia [32]. A medição do tamanho da expansão é dificultada pelo conteúdo GC de 100%, pelo tamanho, pela instabilidade somática e pelas sequências flanqueadoras repetitivas; o comprimento difere entre tecidos, varia dentro do mesmo tecido, flutua ao longo da vida e correlaciona-se com a idade à colheita, e há evidência de que as contrações ocorram sobretudo na transmissão paterna [3]. Por isso, o tamanho medido no ADN leucocitário não tem valor prognóstico quanto à manifestação da doença, à idade de início ou à gravidade [3].

2.4. SOD1: ganho de função tóxico e nomenclatura das variantes

A SOD1 é um homodímero citosólico que converte o anião superóxido em oxigénio e peróxido de hidrogénio [24]. Na ELA associada a SOD1, as variantes levam à acumulação de uma forma tóxica da proteína, com lesão axonal e neurodegenerescência; descreveram-se mais de 200 variantes, com duração mediana da doença de cerca de 2,3 anos, e o resumo das características do medicamento europeu estima que a ELA-SOD1 represente cerca de 2% da população com ELA [15]. O mecanismo de ganho de função foi sustentado pela observação de que homozigotos para D90A (numeração histórica, = NM_000454.5:c.272A>C p.(Asp91Ala)) na Suécia e na Finlândia tinham atividade eritrocitária de SOD1 essencialmente normal [37]. A perda completa de atividade enzimática causa uma doença distinta: a homozigotia para NM_000454.5:c.335dup p.(Cys112TrpfsTer11) originou tetraparésia espástica progressiva com perda de aquisições motoras, atrofia cerebelosa ligeira e sintomas semelhantes a hiperecplexia, enquanto os heterozigotos, com atividade reduzida, não tinham fenótipo neurológico evidente [38]. Esta distinção é relevante para o aconselhamento e para a racionalidade de terapêuticas que reduzem a SOD1.

A literatura de SOD1 usou durante décadas uma numeração que omitia a metionina inicial; o GeneReviews regista que a nomenclatura está a ser ajustada para incluir o primeiro codão, de modo que Ala4Val passa a Ala5Val [1]. As correspondências usadas neste artigo foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE NM_000454.5: A4V corresponde a c.14C>T p.(Ala5Val); D90A a c.272A>C p.(Asp91Ala); I113T a c.341T>C p.(Ile114Thr); a variante islandesa p.(Gly94Ser) a c.280G>A; p.(Gly94Cys), também representada no ensaio VALOR, a c.280G>T; p.(Phe21Cys) a c.62T>G; a variante p.(His47Arg), uma das mais frequentes no ensaio VALOR, a c.140A>G; e a variante brasileira p.(Val120Leu) a c.358G>C [5, 15]. No ClinVar, a variante c.272A>C p.(Asp91Ala) (VCV000014766) tem classificações de patogenicidade conflituosas, o que reflete o seu comportamento recessivo nas populações nórdicas e a penetrância reduzida em heterozigotos de outras origens [1, 39].

2.5. TARDBP e a proteinopatia TDP-43

A TDP-43 é ubiquitária e regula o splicing alternativo, o processamento de microARN, o transporte de ARN e a tradução local; é predominantemente nuclear, mas circula para o citoplasma [4]. A característica da doença é a perda da TDP-43 do núcleo e a sua deposição citoplasmática como agregados hiperfosforilados e ubiquitinados, o que sugere perda de função nuclear e ganho de função tóxico citoplasmático, mecanismos que podem coexistir [4]. A maioria das variantes patogénicas situa-se no exão 6, que codifica a região C-terminal rica em glicina; a TDP-43 regula a sua própria expressão ao ligar-se ao seu transcrito e induzir splicing alternativo do intrão 7 na região 3' não traduzida, e a existência de variantes nessa região associadas a ELA, uma delas com aumento da expressão do transcrito, sugere que a perturbação da autorregulação possa causar doença; a separação de fases líquido-líquido da TDP-43 parece mediar essa autorregulação [4]. A inclusão de TDP-43 é o achado neuropatológico da maioria dos casos de ELA, independentemente do genótipo, e foi descrita na doença esporádica antes da identificação de variantes em TARDBP; um relatório neuropatológico de proteinopatia TDP-43 não demonstra portanto uma variante em TARDBP [25, 42]. Duas variantes, NM_007375.4:c.881G>T p.(Gly294Val) e NM_007375.4:c.1144G>A p.(Ala382Thr), foram descritas em homozigotia, pelo que podem causar doença em heterozigotia (mais comum) ou homozigotia [4]. Como o mecanismo proposto é de ganho de função, o GeneReviews considera improvável que variantes do número de cópias de TARDBP tenham peso relevante [4].

Fonte: [4]; c.881G>T, c.892G>A, c.1009A>G e c.1144G>A confirmadas no VariantValidator sobre NM_007375.4 [5].

2.6. FUS

A maioria das variantes patogénicas de FUS perturba a sua localização nuclear e leva à acumulação citoplasmática no sistema nervoso central; cerca de 0,3%–0,9% das pessoas com ELA são portadoras, e a doença caracteriza-se por início precoce e progressão rápida em comparação com outras formas, embora variantes diferentes resultem em idades de início e ritmos de progressão marcadamente distintos [43]. A FUS forma também inclusões em cerca de 5% das pessoas com DFT, mas existem diferenças genéticas e neuropatológicas que sugerem processos patogénicos distintos [43]. As variantes NM_004960.4:c.1537T>C p.(Ser513Pro) e p.(Arg514Ser) associam-se a início mais tardio (51–62 anos), e a p.Ser513Pro a duração mais longa (84–156 meses) [1]. A variante c.1574C>T p.(Pro525Leu) (NM_004960.4) é apontada pelos peritos brasileiros como a mais típica e agressiva na ELA juvenil, e a c.1562G>A p.(Arg521His) situa-se no principal ponto quente do gene [5, 11, 41]. O painel norte-americano refere que variantes de FUS foram descritas de novo na ELA juvenil [12]. A evidência de ganho de função sustenta a estratégia de silenciamento por oligonucleótido antissentido [43, 44].

2.7. Genes menos frequentes e doenças alélicas

O Saudubray agrupa vários destes genes por mecanismo: autofagia (CHMP2B, espatacsina, ALS2, FIG4), sítios de contacto entre membranas (VAPB, recetor sigma-1), citoesqueleto (KIF5A) e tráfego vesicular (OPTN), e nas demências TBK1 e C9orf72, este último também envolvido no tráfego endossómico [32].

A tabela de genes do PNDS francês segue a numeração histórica dos loci (ALS1 a ALS22) e acrescenta alguns genes e loci que não figuram na tabela anterior: SIGMAR1 (ALS16, 9p13.3, recessivo), GLE1 (recessivo), SS18L1 e CCNF (este associado a ELA-DFT), além de dois loci dominantes sem gene identificado, ALS3 (18q21) e ALS7 (20p13) [6]. O mesmo quadro atribui herança dominante e recessiva a SOD1, FUS e OPTN, e indica os pontos quentes de SOD1 na numeração histórica (A4V, D90A, G93C, I113T), cujos equivalentes HGVS sobre NM_000454.5 estão indicados nas secções 2.2 e 3.3 [5, 6]. Para OPTN, os dois padrões coincidem com o GeneReviews; para FUS, o GeneReviews descreve apenas transmissão dominante, pelo que ficam registados os dois padrões, com a dominante como a regra nas famílias descritas [1, 6]. O mesmo quadro inclui ATXN2 como locus ALS13, com alelos de 29 a 33 repetições CAG, ao passo que o GeneReviews trata as repetições intermédias de ATXN2 como modificadoras do local de início e da sobrevivência e a coorte brasileira as analisou como fator de risco; o próprio PNDS reserva os fatores de suscetibilidade para a investigação, pelo que um alelo intermédio de ATXN2 não confirma, por si, uma ELA hereditária [1, 6, 41]. O painel de sequenciação de nova geração anexo ao PNDS reúne 18 genes: os de ELA ALS2, ANG, FIG4, OPTN, SETX e VAPB; os de ELA/DFT CHMP2B, DCTN1, FUS, SOD1, SQSTM1, TARDBP, UBQLN2, VCP e TBK1; e os de DFT GRN, MAPT e TREM2 [6]. Na tabela de defeitos da fosforilação dos fosfoinositídeos, FIG4 surge associado a ELA autossómica dominante e, em heranças recessivas, à síndrome de Yunis-Varón e à CMT 4J [58].

2.8. Espetro ELA–DFT

O conceito de espetro assenta em três observações: a proteinopatia TDP-43 comum [25]; a partilha de genes, em particular C9orf72, TARDBP, TBK1, VCP, UBQLN2, SQSTM1, TUBA4A e CHMP2B [1]; e a frequência do envolvimento frontotemporal na ELA, com anomalias estruturais da substância branca frontal e temporal mesmo sem declínio cognitivo [1]. Em C9orf72, a frequência da expansão é cerca do dobro em pessoas com história familiar de DFT ou ELA, sendo encontrada em 25% da DFT familiar, em 30%–50% da ELA familiar e em até 88% das pessoas com DFT e ELA e história familiar destas doenças [3]. Em TARDBP, a frequência de variantes patogénicas é de 3%–4% com história familiar de ELA ou DFT e de cerca de 1,5% sem ela [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Envolvimento motor

Os sinais de NMS incluem hiper-reflexia, resposta plantar em extensão e aumento do tónus; os sinais de NMI incluem fraqueza, atrofia, hiporreflexia, cãibras e fasciculações [1]. A apresentação mais frequente é a fraqueza focal assimétrica de um membro, que se manifesta por tropeços ou perda de força de preensão, ou um quadro bulbar com disartria e disfagia; o envolvimento dos membros é mais frequente do que o bulbar no início [1]. Outros achados iniciais são fasciculações, cãibras e labilidade afetiva, sem alteração obrigatória do humor. Um traço diagnóstico pouco habitual noutras doenças neurodegenerativas é a hiper-reflexia em segmentos com atrofia muscular, sem perturbação sensitiva [1]. O GeneReviews distingue a paralisia bulbar progressiva, a ELA de início nos membros, a atrofia muscular progressiva (AMP), com envolvimento predominante do NMI, e a ELA com predomínio de NMS [1].

Independentemente da manifestação inicial, a atrofia e a fraqueza estendem-se a outras regiões. Os neurónios oculomotores são habitualmente resistentes, mas podem ser atingidos em cursos longos, sobretudo quando a vida é prolongada por suporte ventilatório; quando todos os músculos da comunicação e expressão estão paralisados, a pessoa fica em estado de encarceramento, por vezes com movimentos oculares preservados que permitem comunicar com dispositivos [1]. A morte resulta habitualmente de falência dos músculos respiratórios, embora a embolia pulmonar ou as arritmias cardíacas possam intervir [1]. A idade de início vai da infância à nona década; a razão homem/mulher é de cerca de 1,3/1, o início médio é de cerca de 55 anos nos homens e de meados dos 60 nas mulheres, e as formas genéticas tendem a começar mais cedo [1].

3.2. Envolvimento cognitivo e comportamental

Até 45% das pessoas com ELA têm algum grau de défice cognitivo durante a doença, sobretudo na função executiva (controlo emocional e de impulsos, flexibilidade do pensamento, automonitorização, planeamento, organização, iniciação de tarefas e memória de trabalho), na fluência verbal e na cognição social [1]. No extremo grave, a DFT, sobretudo a variante comportamental, com apatia, declínio do comportamento socialmente adequado, do juízo e do autocontrolo e alteração da personalidade, foi descrita em 5% a 27% de séries diversas; um estudo populacional italiano sugere uma incidência mais próxima de 10%, ou mesmo de 5% [1]. A diretriz europeia de 2024 refere envolvimento extramotor em até 50% das pessoas com ELA e critérios de DFT em cerca de 10% à data do diagnóstico [20]. A ELA com DFT associa-se a mais perturbação da linguagem (gramática e compreensão sintática) do que a variante comportamental isolada, e a disfunção visuoespacial costuma estar ausente [1]. O PNDS geral francês de 2015 estima perturbações cognitivas e/ou psicocomportamentais em cerca de metade das pessoas com ELA, na maioria subclínicas e só detetadas por testes dirigidos, e critérios de DFT em 10%–15%, com demência que pode surgir em qualquer fase e até preceder os sinais motores [8]. Descreve um síndrome disexecutivo com redução da fluência verbal e da atenção, por vezes com défice de memória, labilidade emocional marcada, atividades estereotipadas de tipo obsessivo, desinibição e apatia [8]. À data, a avaliação de rotina em França recorria sobretudo à bateria rápida de avaliação frontal (BREF), e a versão francesa da ECAS estava em validação [8].

A ELA-DFT associa-se ao início bulbar, com incidência de 39%–61% nessa forma. Qualquer das componentes pode surgir primeiro: quando a ELA precede, a DFT torna-se aparente em média 16 meses depois; quando a DFT precede, a ELA surge em média 18 meses depois [1]. Défices mais ligeiros, executivos, de fluência verbal e não verbal e de formação de conceitos, podem passar despercebidos no exame do estado mental de rotina e ser encobertos por traços socialmente favoráveis como empatia e otimismo [1].

3.3. Fenótipo por gene

C9orf72. O início situa-se habitualmente entre os 50 e os 64 anos (intervalo 20–91; média 58 ± 8–10), independentemente de a apresentação ser DFT pura, ELA pura ou combinada, e a apresentação difere entre e dentro das famílias [3]. A presença de doença do neurónio motor correlaciona-se com início mais precoce e pior prognóstico [3]. A DFT é a apresentação mais comum, com predomínio da variante comportamental sobre as afasias progressivas primárias semântica e não fluente; são próprios desta forma os sintomas neuropsiquiátricos proeminentes, como alucinações e delírios, frequentemente com sinais parkinsónicos [3]. Na ELA associada a C9orf72, o início espinhal é mais frequente do que o bulbar (54% vs 39%), e pode haver défice cognitivo precoce mesmo em pessoas com diagnóstico de ELA pura [3].

Fonte: GeneReviews, com base em Moore et al. 2020 [3].

As apresentações atípicas são relevantes para o geneticista. A expansão é observada em menos de 1% das pessoas com diagnóstico clínico de doença de Alzheimer, em geral com patologia subjacente de degenerescência lobar frontotemporal, e observações semelhantes foram feitas na doença de Parkinson clínica, possivelmente por copatologia ou classificação errónea; foi encontrada em 6,5% de uma série de pseudodemência depressiva e em 2% das fenocópias da doença de Huntington sem expansão em HTT [3]. Raramente, descreveram-se síndrome corticobasal, paralisia supranuclear progressiva e degenerescência olivopontocerebelosa [3]. As frequências das manifestações cognitivas, comportamentais e motoras estão resumidas abaixo.

Fonte: GeneReviews, Tabela 3 [3].

SOD1. A ELA associada a SOD1 é sobretudo motora; o GeneReviews regista um único relato de envolvimento cognitivo, associado a p.(Ile114Thr) (I113T na numeração histórica) [1]. Uma progressão muito rápida levanta a suspeita de p.Ala5Val (A4V), e a ausência de reflexo aquiliano numa fraqueza subaguda da perna pode ser um sinal precoce, segundo observação pessoal do autor do GeneReviews [1]. Na série islandesa de p.(Gly94Ser), o início nos membros inferiores com predomínio de NMI e progressão rápida concordava com as descrições prévias de variantes do codão 93 [40].

TARDBP. O início varia entre os 22 e os 80 anos (média 53 ± 10–12) [4]. A ELA é a apresentação mais comum, a DFT pura é rara e os fenótipos atípicos, como DFT com paralisia supranuclear, muito raros; num estudo, o início foi espinhal em 62,5%, bulbar em 10% e misto em cerca de 27% [4]. As raras formas de DFT pura apresentam-se habitualmente como variante comportamental com irritabilidade, comportamento repetitivo, agressividade e delírios, por vezes com afasia de tipo semântico; foi descrito parkinsonismo com fraqueza dos membros inferiores, alucinações, perturbação comportamental do sono REM e défice cognitivo ligeiro [4]. A disartria e a disfagia são comuns, enquanto o parkinsonismo e as manifestações cognitivas e comportamentais são pouco frequentes [4].

FUS. Início médio mais precoce do que nas formas SOD1 e C9orf72, início bulbar em um terço, ELA com ou sem défice cognitivo ligeiro e parkinsonismo ocasional [1]. A forma juvenil, frequentemente de novo, e a progressão rápida são características reconhecidas, com variação marcada entre variantes [12, 43].

Outros genes. VCP associa-se a ELA com ou sem défice cognitivo ligeiro, curso por vezes rápido, parkinsonismo e doença de Paget; numa série de 231 portadores de 36 famílias, a miopatia, a doença de Paget e a DFT surgiram em 90%, 42% e 30%, com idades médias de 43, 41 e 56 anos, e cerca de 9% tinham fenótipo de ELA [1, 59]. OPTN associa-se a progressão lenta [1]. CHMP2B manifesta-se sobretudo como DFT com alterações subtis da personalidade, desinibição e síndrome disexecutiva, com início entre os 46 e os 65 anos e duração de 3 a mais de 20 anos [50]. ALS2, SETX e SPG11 causam formas juvenis de evolução longa [1].

Correlações genótipo–fenótipo segundo o PNDS francês. O protocolo sublinha que a interpretação de uma variante, classificada como benigna, de significado incerto ou patogénica pela classificação internacional, deve ter em conta o quadro clínico, e que as correlações estão mais bem descritas para os quatro genes principais [6]. Os traços que o documento propõe para orientar o pedido estão resumidos na tabela seguinte.

As médias de evolução de C9orf72 e TARDBP concordam com as do GeneReviews (2,9 anos e 3–5 anos), e a predominância do início espinhal em TARDBP também; a sobrevivência indicada para p.(Ala5Val) é mais curta do que os 12–18 meses do GeneReviews, divergência que reflete séries diferentes e não altera a mensagem de progressão muito rápida [1, 3, 4, 6]. O protocolo conclui pela necessidade de registar a informação clínica detalhada de cada portador para reforçar o valor diagnóstico destas correlações [6].

3.4. Manifestações por sistema e gravidez

A ELA a complicar a gravidez é rara, dada a baixa prevalência em mulheres em idade reprodutiva [4]. A gravidez é complicada sobretudo pela função respiratória, devido à fraqueza diafragmática e intercostal e às exigências respiratórias acrescidas; a influência da gravidez na progressão é especulativa [4]. A ELA materna não se associa particularmente a piores desfechos neonatais nem parece causar complicações obstétricas; o parto vaginal é possível porque os nervos motores e sensitivos do útero não são afetados, mas a cesariana pode ser necessária pela mobilidade restrita e pelas exigências respiratórias do trabalho de parto [4].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita de ELA genética deve ser sistemática, porque o painel norte-americano recomenda oferecer teste a todas as pessoas com ELA e a história familiar falha como critério isolado [12]. A probabilidade de etiologia genética aumenta com familiares de primeiro ou segundo grau afetados por ELA ou DFT, com o número e a proximidade dos afetados, com o início mais precoce na ausência de história familiar e com a DFT concomitante [12]. A história familiar pode parecer negativa por falta de reconhecimento da doença ou de outra doença causada pela mesma variante (DFT, doença de Paget), por penetrância reduzida, morte precoce de um progenitor ou início tardio no progenitor afetado [1]. A presença de DFT ou doença de Paget em parentes próximos deve levantar a suspeita de doença familiar mesmo num caso aparentemente simplex [1]. O PNDS francês torna sistemática a árvore genealógica de pelo menos três gerações, com recolha de toda a informação disponível sobre familiares com doença neurológica ou psiquiátrica, e considera que doença de Parkinson, demência não frontotemporal, quadros psiquiátricos e suicídios na família apoiam a hipótese de forma familiar [6]. Às explicações de uma história familiar negativa acrescenta a herança recessiva (o modelo é a homozigotia p.(Asp91Ala) de SOD1), a variante de novo, a falsa paternidade, o erro de diagnóstico nos ascendentes e a perda de contacto entre ramos da família [6].

A idade não deve ser usada como critério isolado para excluir teste genético, porque a ELA juvenil e da infância ocorre em casos familiares e esporádicos [11]. Na prática, sinais de NMS e NMI em segmentos combinados, sem alterações sensitivas, com progressão regional, devem levar a avaliação neurológica especializada e, logo que estabelecido o diagnóstico, a aconselhamento e teste genético [1, 12].

O PNDS geral francês de 2015 chama a atenção para sinais de apelo inespecíficos que devem fazer pensar em ELA antes do quadro completo: fasciculações, cãibras, perda de peso, fadiga anormal, disfonia, disfagia, dispneia por insuficiência respiratória restritiva e alterações psicocomportamentais [8]. Define também critérios de atipia que tornam o diagnóstico menos provável ou obrigam a rever a hipótese: início antes dos 40 anos, evolução aguda, ausência de sinais clínicos de NMS (forma pseudopolinevrítica) ou de NMI (forma de tipo esclerose lateral primária), quadro de paraparésia espástica pura ou complicada, sinais fora do sistema motor (síndrome extrapiramidal ou cerebeloso) e demência frontotemporal que antecede a fraqueza [8]. Vários destes critérios de atipia coincidem com os que, no PNDS de genética de 2022, justificam o painel alargado (início precoce, DFT, sinais extrapiramidais), pelo que a atipia clínica é simultaneamente um sinal de alerta para um mimetizador e para uma forma genética [6, 8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico clínico de ELA

O diagnóstico exige manifestações clínicas características e achados eletrodiagnósticos específicos, com exclusão de outras doenças; os critérios de El Escorial revistos (2000) são os mais usados e os critérios de Awaji podem estabelecer o diagnóstico mais cedo [1, 60]. Exigem evidência de degenerescência do NMI por exame clínico, eletrofisiológico ou neuropatológico, evidência clínica de degenerescência do NMS e propagação progressiva dentro de uma região ou para outras, na ausência de evidência eletrofisiológica, patológica ou imagiológica de outro processo que explique os achados [1]. Devido à variabilidade e à ausência de biomarcadores, é comum decorrerem vários meses a um ano até ao diagnóstico firme [1]. Em 2020 foi proposto um novo conjunto de critérios (Gold Coast) [9]; os peritos brasileiros sublinham que o teste genético não é componente nuclear desses critérios, embora a identificação de uma variante patogénica possa facilitar o diagnóstico diferencial [11]. A neuropatologia é necessária para que ELA e DFT, ambos diagnósticos clínicos, sejam considerados definitivos [1].

Fonte: GeneReviews, a partir de Brooks et al. 2000 [1, 60]. Os critérios de Awaji aceitam a alteração neurogénica crónica na eletromiografia como equivalente à evidência clínica de envolvimento de um membro e, na categoria suspeita, equiparam os potenciais de fasciculação a desnervação, tornando desnecessária a categoria «provável, suportada laboratorialmente» [1].

O PNDS geral francês (2015) organiza o balanço diagnóstico inicial em torno da eletroneuromiografia (ENMG) e da exclusão de outras causas; o diagnóstico é confirmado por neurologista experiente de um centro ELA [8].

Tabela 5.1a. Balanço diagnóstico inicial de ELA segundo o PNDS geral francês. Fonte: [8].

5.2. Avaliação do espetro frontotemporal

Os critérios de Strong revistos (2017) propõem três eixos: o primeiro define a variante de doença do neurónio motor, com El Escorial/Awaji e teste genético; o segundo os défices neuropsicológicos; o terceiro manifestações não motoras adicionais (extrapiramidais, cerebelosas, autonómicas, sensitivas, oculomotoras) [1, 10]. No segundo eixo, a ELA com défice comportamental (ALSbi) exige apatia, com ou sem alteração do comportamento, ou dois critérios não sobreponíveis de Rascovsky; a ELA com défice cognitivo (ALSci) exige disfunção executiva (fluência verbal fonémica alterada ou dois outros testes executivos, incluindo cognição social) ou de linguagem; a ALScbi reúne ambas; e a ELA-DFT exige deterioração progressiva com três sintomas de Rascovsky, ou dois com perda de insight e/ou sintomas psicóticos, ou critérios de demência semântica ou afasia não fluente [1].

Fonte: [1].

Em portadores de C9orf72, a ressonância magnética mostra atrofia simétrica e generalizada, frontal, temporal, insular, cingulada e posterior, com envolvimento subcortical e cerebeloso; a tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (PET-FDG) mostra hipometabolismo frontotemporal, que pode ser detetado antes das alterações estruturais; os biomarcadores de doença de Alzheimer no líquido cefalorraquidiano podem estar inespecificamente alterados [3]. Na ELA associada a TARDBP, a ressonância convencional é habitualmente normal, podendo mostrar hipersinal do feixe corticoespinhal [4].

5.3. Estratégia de teste genético

O painel norte-americano de 2023 desenvolveu 35 recomendações por revisão rápida (263 artigos incluídos), graduação GRADE adaptada com critérios EGAPP (Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention) e consenso Delphi modificado (limiar de 80%) [12]. As recomendações clínicas e laboratoriais centrais são as seguintes.

Fonte: [12]. Esta posição diverge da diretriz europeia da EFNS de 2012, que, segundo o mesmo painel, limitava o teste à ELA familiar ou ao fenótipo D90A [12]; a diretriz da EAN de 2024 declara não abordar o teste genético e remete para outras publicações, embora registe a crescente concordância em oferecer teste rápido a todas as pessoas com ELA, dado que se identifica uma variante em cerca de 20% delas [20]. Os peritos brasileiros (2026) adotam o mesmo painel mínimo, recomendam painel ou exoma na ELA familiar sem causa identificada e acrescentam a sequenciação de VAPB nos doentes brasileiros com ELA autossómica dominante lentamente progressiva [11].

Fontes: [3, 4, 11, 12]. A sequenciação de TARDBP deteta cerca de 100% das variantes patogénicas conhecidas e não foram descritas deleções/duplicações [4]. Num estudo cego de 2014, apenas 5 de 14 laboratórios reportaram resultados de C9orf72 totalmente concordantes com o Southern blot de referência [12].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000454.5 para SOD1), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações técnicas; para C9orf72, o tamanho dos alelos não expandidos e o limite superior detetável [4, 12]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [4]. A proporção de variantes detetáveis por um método (por exemplo, 100% das expansões de C9orf72 por análise dirigida) não é a sensibilidade clínica do teste para a ELA, porque cerca de metade da ELA familiar e a maioria da ELA simplex continuam sem causa identificada [1, 3].

Protocolo francês (PNDS de genética de 2022). Perante a chegada das terapias dirigidas, a filière FILSLAN propôs que todas as pessoas com ELA, familiar ou esporádica, tenham estudo molecular de SOD1 e C9orf72 logo no balanço diagnóstico inicial; na forma esporádica sem sinais invulgares, este estudo dirigido é considerado suficiente para testar a hipótese genética, e um quadro atípico leva à análise do gene sugerido pela clínica ou a sequenciação alargada [6]. FUS deve ser estudado quando o início é anterior aos 45 anos ou a evolução decorre em menos de 2 anos [6]. O pedido exige consentimento escrito do doente, recolhido pelo médico que propõe o exame e com identificação nominal da pessoa e da doença em causa, acompanhado de ficha clínica com os casos familiares de doença neurológica ou psiquiátrica (árvore genealógica), a idade de início e o local de início (bulbar, membro superior ou inferior, lado, distal ou proximal), e de sangue em EDTA, de preferência dois tubos; a amostra segue para um dos três laboratórios de genética molecular habilitados pela filière, nos hospitais universitários de Nîmes, Paris (Pitié-Salpêtrière) e Tours [6]. Não há contraindicação ao teste para além da recusa de consentimento [6]. O algoritmo de confirmação diagnóstica anexo ao protocolo aplica-se às formas familiares, às formas familiares ou esporádicas com DFT, às esporádicas de início precoce e às esporádicas de evolução lenta ou rápida, e decorre por etapas.

Fonte: [6]. As conclusões de ausência de confirmação dizem respeito apenas aos genes estudados [6]. O limiar de 40 anos que o algoritmo anexo usa para o painel alargado na forma esporádica difere do de 45 anos que o texto do protocolo usa para FUS, pelo que um doente entre os 40 e os 45 anos cumpre o critério de estudo de FUS sem cumprir o do painel [6].

Os critérios de indicação do teste genético mudaram em poucos anos. O PNDS geral francês de 2015 só propunha o estudo molecular em duas situações: forma familiar, definida por pelo menos dois casos na genealogia em qualquer grau de parentesco, ou antecedente familiar de demência, sobretudo frontotemporal, mesmo num primeiro caso de ELA [8]. O pedido devia seguir as recomendações então em preparação com a associação francesa de geneticistas moleculares (ANPGM) e ser feito em colaboração entre neurologista, geneticista clínico e biólogo molecular, com aconselhamento genético sobre as implicações de um resultado positivo [8]. O anexo 4 desse PNDS enumerava, a título informativo, 40 genes ou loci (de ALS2 a VAPB, incluindo C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS, TBK1, OPTN, UBQLN2, MATR3, CHCHD10, PFN1 e TUBA4A), misturando genes causais de formas familiares, alguns de transmissão complexa, com genes que o próprio texto considerava simples marcadores de formas esporádicas (por exemplo ATXN2, UNC13A, SMN1/SMN2, DAO, ELP3, EPHA4) [8]. A restrição às formas familiares foi abandonada no PNDS de genética de 2022, que propõe C9orf72 e SOD1 a todas as pessoas com ELA, e no painel norte-americano de 2023, que recomenda oferecer teste a todos [6, 12]; a lista de 2015 não deve ser usada como painel diagnóstico atual.

5.4. Rendimento diagnóstico observado

Em 1 935 doentes rastreados em 11 centros alemães (2021–2024; 94,7% esporádicos), encontraram-se variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em SOD1 em 1,8%, variantes de significado incerto em SOD1 em 0,8%, em FUS em 0,9%, em TARDBP em 1,3% e a expansão de C9orf72 em 7,0%; 68,0% das pessoas com ELA-SOD1 não tinham história familiar [35]. Na coorte brasileira da Rede SARAH, o painel ou exoma identificou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 13 de 66 doentes sem ALS8 (19,7%), e o rendimento seguiu um gradiente pela classificação familiar de Byrne: definida 89,7%, provável 24,0%, possível 15,4% e esporádica 4,9% [41].

5.5. Algoritmo prático

1. Confirmar o diagnóstico clínico e eletrofisiológico de ELA e caracterizar o espetro frontotemporal (ECAS ou ALS-CBS) [1]. 2. Aconselhamento pré-teste com árvore de três gerações que inclua ELA, DFT, outras demências, parkinsonismo, doença psiquiátrica e doença de Paget [12]. 3. Teste em etapa única: ensaio de expansão de C9orf72 mais sequenciação de SOD1, FUS e TARDBP, de preferência num painel com os genes definitivos do ClinGen; nos doentes brasileiros com ELA dominante lentamente progressiva, incluir VAPB [11, 12]. 4. Se positivo para SOD1, discutir tofersen; se positivo noutro gene, informar sobre ensaios e estudos observacionais [12, 20]. 5. Se negativo, explicar que não exclui ELA genética, considerar exoma ou genoma e armazenamento de ADN, e reanalisar periodicamente [1, 12]. 6. Se o diagnóstico de ELA não estiver confirmado, orientar a investigação genética pelo diferencial (SMN1/SMN2 por MLPA, repetição CAG em AR, painéis de paraplegia espástica ou atrofia muscular espinhal não 5q, RFC1, NOP56, ATXN2) [11].

6. Diagnóstico Diferencial

Entre as causas adquiridas incluem-se doença da coluna cervical, tumores do tronco cerebral ou da medula, doença tiroideia, intoxicação por chumbo, défice de vitamina B12, esclerose múltipla, síndrome paraneoplásica, neuropatias motoras, miastenia grave, síndrome miasténica e miosite de corpos de inclusão [1]. Sinais de NMS nas pernas e de NMI nos braços devem fazer considerar espondilose cervical com estenose, que, sendo comum, pode coexistir com ELA [1]. Os sinais isolados de NMI podem ser mimetizados por plexopatia, polirradiculoneuropatia inflamatória crónica, neuropatia motora multifocal, neuropatias tóxicas, infeciosas ou metabólicas e miopatias como a miosite de corpos de inclusão ou a polimiosite [3]. O Oxford Desk Reference acrescenta, no contexto das paraplegias espásticas, défices de vitamina E e de cobre e causas infeciosas como sífilis, HTLV-1 e mielopatia associada ao VIH [66].

Na vertente frontotemporal, a DFT associada a C9orf72 deve ser distinguida da variante frontal da doença de Alzheimer, da doença difusa de corpos de Lewy, da doença de Huntington (sobretudo quando há coreia com alterações comportamentais), de outras DFT genéticas (GRN, MAPT), de doença de priões, degenerescência corticobasal e paralisia supranuclear progressiva [3]. A idade de início da DFT-C9orf72 (média 58,2 anos) foi mais tardia do que na DFT-MAPT (49,5) e mais precoce do que na DFT-GRN (61,3) [3]. Em pessoas jovens com variante comportamental proeminente, pode ser considerado primeiro um diagnóstico psiquiátrico (depressão, perturbação obsessivo-compulsiva, doença bipolar, esquizofrenia), que o seguimento longitudinal ajuda a distinguir, embora possam coexistir [3, 4]. O Oxford Desk Reference enquadra a FTD/ELA por C9orf72 entre as demências genéticas, ao lado da doença de Alzheimer de início precoce, da degenerescência lobar frontotemporal por MAPT, da demência com corpos de Lewy, do CADASIL, da doença de Huntington e das doenças de priões [31].

O PNDS geral francês de 2015 indica, conforme a apresentação, as doenças motoras a excluir pelos seus marcadores próprios: miopatias, sobretudo a miosite de corpos de inclusão, miastenia, neuropatia motora com bloqueios de condução, siringomielia e mielopatia cervical [8]. A distinção eletrofisiológica assenta na ausência de bloqueios de condução motora, de alteração da junção neuromuscular e de alteração dos potenciais sensitivos, estes últimos alterados na doença de Kennedy [8].

Fatores ambientais têm sido estudados: numa análise de 16 meta-análises, apenas a exposição ocupacional crónica ao chumbo mostrou associação robusta; associações menos convincentes envolveram agricultura, outros metais pesados, ingestão de β-caroteno e traumatismo craniano; registou-se excesso de casos em veteranos jovens da Guerra do Golfo [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e cuidados multidisciplinares

O tratamento da ELA de qualquer causa continua a ser sobretudo de suporte, e os cuidados por equipa multidisciplinar associam-se a melhor prognóstico [1]. A diretriz da European Academy of Neurology (EAN), elaborada com a Rede Europeia de Referência para as Doenças Neuromusculares (ERN EURO-NMD) e com metodologia GRADE, recomenda de forma forte cuidados coordenados num modelo de clínica especializada, com avaliações regulares, habitualmente a cada 3–6 meses conforme a progressão, e uso longitudinal da escala funcional revista de ELA (ALSFRS-R) [20]. A equipa deve incluir neurologista, enfermeiro especialista, pneumologista, especialista em reabilitação, nutricionista, fisioterapeuta, psicólogo clínico ou neuropsicólogo, assistente social, terapeuta ocupacional, terapeuta da fala e um profissional com competência em cuidados paliativos, com acesso a gastroenterologia ou radiologia de intervenção, dispositivos de mobilidade e de comunicação aumentativa e alternativa [20]. Os fatores de sobrevivência incluem idade, capacidade vital forçada (CVF), fadiga, força, espasticidade, depressão e rendimento familiar, na sua maioria abordáveis pela equipa [1]. Antes de decidir um tratamento numa pessoa com ELA e DFT, o neurologista deve avaliar a capacidade de decisão e de consentimento, a gravidade da DFT e a probabilidade de aceitação do tratamento [20]. O PNDS francês fixa para a ELA familiar ou hereditária a mesma avaliação multidisciplinar trimestral, em equipa especializada de um centro ELA, que se aplica a qualquer pessoa com ELA, e não reconhece especificidade nos cuidados neurológicos da forma familiar [6]. A especificidade está no impacto psicológico da identificação de uma variante, que justifica apoio psicológico especializado para o doente e para os familiares, portadores ou não, integrado nas avaliações multidisciplinares ou em consultas dedicadas [6]. O médico de família e o neurologista assistente são os primeiros interlocutores e orientam o doente ou o familiar saudável para o centro ELA, para a genética clínica ou para o laboratório, e o centro ELA mais próximo coordena os cuidados neurológicos [6].

7.2. Terapêuticas modificadoras não dirigidas ao genótipo

Riluzol. Nos Estados Unidos, o riluzol está indicado para o tratamento da ELA, na dose de 50 mg por via oral duas vezes por dia, pelo menos uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição, com doseamento das aminotransferases antes e durante o tratamento [16]. A formulação em suspensão oral Tiglutik® (50 mg em 10 mL, duas vezes por dia, oral ou por gastrostomia) foi aprovada com base em estudos de biodisponibilidade face aos comprimidos; o Rilutek®, aprovado pela FDA em 12/12/1995, consta como descontinuado no Drugs@FDA, permanecendo comercializados comprimidos genéricos [13, 16]. Na União Europeia, o Rilutek® foi autorizado em 10/06/1996 com a indicação de prolongar a vida ou o tempo até ventilação mecânica em doentes com ELA, na dose de 100 mg por dia (50 mg a cada 12 horas) [17]. Nos dois ensaios controlados do rótulo, com doentes familiares ou esporádicos, duração inferior a 5 anos e CVF ≥60%, o tempo até traqueostomia ou morte foi mais longo com riluzol; no primeiro estudo (155 doentes), a diferença de sobrevivência mediana entre os que atingiram o desfecho foi de cerca de 90 dias, e a diferença das curvas foi significativa por teste de Wilcoxon (p=0,05) mas não pelo logrank especificado no protocolo (p=0,12) [16]. Os efeitos adversos mais frequentes são astenia, náuseas, diminuição da função pulmonar, hipertensão e dor abdominal; cerca de 50% e 8% dos doentes tiveram ALT acima do limite superior e acima de três vezes esse limite, respetivamente, com aumento acima de cinco vezes em 2%, sobretudo nos primeiros três meses; o rótulo recomenda monitorização mensal nos primeiros três meses e não recomenda o uso com aminotransferases acima de cinco vezes o limite superior, e alerta para neutropenia grave, doença pulmonar intersticial e pancreatite [16]. A EAN recomenda de forma forte oferecer riluzol vitalício a todas as pessoas com ELA no diagnóstico, na dose de 50 mg duas vezes por dia, considerando reduzir a dose ou suspender perante efeitos adversos persistentes [20]. Estas recomendações não dependem do genótipo [42]. O PNDS geral francês de 2015, anterior a qualquer terapêutica dirigida, considerava o riluzol o único medicamento com autorização e efeito protetor parcial demonstrado sobre a sobrevivência, a iniciar pelo neurologista logo após o anúncio do diagnóstico, em paralelo com o pedido de ALD [8].

Edaravona. A edaravona (Radicava®), sequestrador de radicais livres, foi aprovada pela FDA em 05/05/2017 na forma intravenosa e em 12/05/2022 na suspensão oral (Radicava ORS®) [13]. O rótulo vigente indica 60 mg por perfusão intravenosa em 60 minutos ou 105 mg (5 mL) por via oral ou sonda, de manhã em jejum, num primeiro ciclo de 14 dias consecutivos seguidos de 14 dias sem fármaco e depois ciclos de 10 dias em cada período de 14, seguidos de 14 dias sem fármaco; é contraindicada na hipersensibilidade e contém bissulfito de sódio [18]. O ensaio que fundamentou a aprovação incluiu doentes japoneses com ELA definida ou provável há dois anos ou menos, CVF ≥80% e função preservada, e mostrou diferença de 2,49 pontos na ALSFRS-R às 24 semanas (IC 95% 0,99–3,98) [18]. No Drugs@FDA consultado, os produtos do pedido intravenoso original (NDA 209176) constam como descontinuados, enquanto o rótulo de 2026 descreve as duas formulações [13, 18]. Na União Europeia, o pedido de autorização foi retirado em 24/05/2019 depois de o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ter considerado, em opinião provisória, que a eficácia não estava demonstrada, por estudo pequeno, desequilíbrios basais, duração de 24 semanas e ausência de evidência em sobrevivência, respiração e força [19]. A EAN não recomenda a edaravona intravenosa ou oral fora de ensaio clínico, como recomendação interina [20].

AMX0035. O fenilbutirato de sódio/taurursodiol (Relyvrio®) foi aprovado pela FDA em 29/09/2022 e consta atualmente como descontinuado no Drugs@FDA [13]; a EAN não o recomendava fora de ensaio clínico até haver dados de fase 3 [20].

7.3. Tofersen (Qalsody®) na ELA associada a SOD1

O tofersen é um oligonucleótido antissentido de 20 bases complementar de uma porção da região 3' não traduzida do ARN mensageiro de SOD1, que induz a sua degradação mediada pela RNase H e reduz a síntese da proteína [15, 40]. É administrado por via intratecal por punção lombar, por profissionais com experiência no procedimento: 100 mg (15 mL) por administração, três doses de carga com intervalo de 14 dias e depois uma dose de manutenção a cada 28 dias; antes da administração retiram-se cerca de 10 mL de líquido cefalorraquidiano e o fármaco é injetado em bólus em 1–3 minutos, podendo considerar-se sedação ou orientação imagiológica [14, 15]. Se a segunda dose de carga falhar, administra-se logo que possível e a terceira 14 dias depois; se falhar a terceira ou uma de manutenção, administra-se logo que possível e a seguinte 28 dias depois [14, 15].

Fontes: [13–15, 20].

Fontes: [14, 15, 23, 69, 70].

A interpretação exige cautela. O VALOR não atingiu o desfecho primário clínico; a redução do NfL e da SOD1 demonstra envolvimento do alvo e efeito biológico, e a FDA aceitou-a como desfecho substituto razoavelmente provável de prever benefício [14, 69]. As análises de início precoce versus diferido na extensão aberta são exploratórias, sem ajuste de multiplicidade, com intervalos de confiança que incluem a ausência de efeito para a sobrevivência, e o rótulo norte-americano adverte para o confundimento de dados fora de estudo controlado [14, 15]. A diferença entre o valor mITT do rótulo da FDA e o valor ITT do RCM europeu decorre da população de análise, não de resultados distintos [14, 15]. Na subpopulação com NfL basal acima da mediana, o RCM europeu reporta diferença numericamente maior (3,9; IC 95% −1,0 a 8,9) do que abaixo da mediana (0,6; −1,3 a 4,2), e, na análise integrada, o tempo mediano até morte ou ventilação permanente nos doentes de progressão provável mais rápida foi de 253,6 semanas no grupo de início precoce e de 76,0 no grupo diferido [15]. Não é legítimo comparar esta magnitude com a do riluzol ou da edaravona, obtidas em populações, desfechos e épocas diferentes [16, 18].

Segurança. Nos 147 doentes tratados com 100 mg, os efeitos mais comuns foram dor (68,7%), artralgia (36,7%), fadiga (30,6%), aumento de leucócitos no LCR (27,9%), aumento de proteínas no LCR (26,5%), mialgia (22,4%) e febre (20,4%); as reações graves foram mielite (4,1%), hipertensão intracraniana e/ou papiledema (2,7%), radiculite (1,4%) e meningite assética ou química (1,4%) [15]. A mielite surgiu após 5 a 58 doses; dois doentes suspenderam o tratamento com resolução, e quatro mantiveram-no [15]. O GeneReviews refere um doente com mielite que recuperou após suspensão, corticoterapia e plasmaférese [1]. A gestão recomendada é investigar e tratar segundo os cuidados habituais, com interrupção ou suspensão quando necessário [14]. O RCM europeu acrescenta que foram muito frequentes os anticorpos antifármaco, sem impacto demonstrado na eficácia ou segurança, e que houve aumento do QTcF de 30–60 ms em 11,3% vs 5,6% com placebo, de significado desconhecido [15]. A EAN recomenda de forma forte oferecer tofersen como primeira linha na ELA progressiva por variantes patogénicas de SOD1, discutindo os efeitos adversos graves, o peso da administração intratecal e, nos doentes de progressão lenta, o equilíbrio entre benefícios e riscos [20].

Dados de prática clínica. No programa alemão, 74,0% das pessoas com ELA-SOD1 (classes 3–5) passaram para o programa de acesso alargado ao tofersen, com mediana de 94 dias (57–295) desde o início do teste genético; oito recusaram e cinco morreram antes do início [35]. A série islandesa descrita na secção 10 é um exemplo de resposta em doentes com a mesma variante fundadora, sem grupo de controlo [40]. O PNDS francês, redigido em outubro de 2021, antes de qualquer autorização de introdução no mercado, já descrevia o mesmo esquema (administração intratecal mensal depois de uma fase de carga de três injeções com duas semanas de intervalo, com referência ao ensaio NCT02623699) e previa a prescrição pelo procedimento regulamentado de acesso precoce e compassivo da HAS, que sucedeu à antiga autorização temporária de utilização; o protocolo não indica a dose em miligramas, pelo que a dose de referência é a dos rótulos FDA e EMA acima, concordantes entre si [6, 14, 15]. É esta perspetiva terapêutica que fundamenta, no mesmo protocolo, o estudo de SOD1 em todas as pessoas com ELA logo no balanço inicial (secção 5.3) [6].

7.4. Terapêuticas em investigação e novidades

Fontes: [3, 21–23, 41, 44, 71].

Os resultados do FUSION são, à data deste artigo, um comunicado de resultados de topo, sem revisão por pares, sem estimativas de efeito publicadas e sem submissão regulamentar concluída; o ulefnersen tem designação de medicamento órfão para ELA na FDA, EMA e Swissmedic e designação fast track na FDA para ELA-FUS [21]. O GeneReviews de C9orf72 (2020) referia resultados promissores do masitinibe como terapêutica adjuvante do riluzol num ensaio de fase 2/3 e um ensaio confirmatório em preparação; não foram consultados resultados posteriores, pelo que este dado não deve ser interpretado como recomendação [3]. O GeneReviews de TARDBP afirma não existirem oligonucleótidos aprovados para esta forma e a ausência de ensaios específicos [4]. O PNDS de genética de 2022 apontava como próximas as terapêuticas génicas para C9orf72 (NCT03626012) e FUS (NCT04768972) [6]; à data deste artigo, o primeiro programa foi descontinuado sem benefício clínico e o segundo comunicou resultados positivos de topo, o que confirma apenas parte daquela expectativa [21, 41].

7.5. Tratamento sintomático e de suporte

O GeneReviews regista a norma de 1999 da American Academy of Neurology que recomendava VNI com CVF inferior a 50% do previsto e sugere avaliação pneumológica antes dessa queda, e refere que os cuidados paliativos domiciliários (hospice) eram habitualmente iniciados com CVF inferior a 30%; estes limiares são históricos e a EAN baseia a VNI em sintomas, sinais ou exames [1, 20]. Uma revisão Cochrane de 21 ensaios de antioxidantes (vitaminas E e C, coenzima Q10 em dose elevada, selénio, β-caroteno, N-acetilcisteína, L-metionina, selegilina) não demonstrou diferenças em sobrevivência, força ou escalas funcionais [1]. Os campos de nutrigenómica da base GeneGuidance para SOD1 (suplementação de cobre, zinco, manganês e N-acetilcisteína) não têm suporte clínico e não foram usados [42].

Nos cuidados de fim de vida, a EAN recomenda discutir preferências em momentos-chave (diagnóstico, alteração respiratória significativa, gastrostomia ou VNI), planeamento antecipado, diretivas antecipadas e representante, sedação paliativa e suspensão de tratamentos, eutanásia e suicídio assistido onde legais, acesso a cuidados paliativos especializados e medicação antecipatória (opioides e benzodiazepinas para dispneia e ansiedade; antimuscarínicos para secreções), e apoio ao luto [20].

O PNDS geral francês de 2015 detalha o tratamento sintomático por problema e assinala, para cada fármaco, se a utilização está dentro ou fora da autorização de introdução no mercado (AIM) francesa; não indica doses [8]. A Tabela 7.5a reúne essas opções e, para os fármacos sem dose na diretriz europeia, a posologia do rótulo norte-americano para a indicação aprovada mais próxima, como comparação e não como dose validada na ELA [8, 72].

Tabela 7.5a. Tratamento sintomático segundo o PNDS geral francês de 2015, com posologias de rótulo de outras indicações para comparação. Fontes: [8, 20, 72].

O mesmo protocolo desaconselha, ou manda reavaliar, fármacos que poderiam agravar a evolução da ELA: anabolizantes, estatinas, corticoides de longa duração e anticolinesterásicos [8]. Esta lista assenta em opinião de peritos; não foi encontrada a mesma recomendação na diretriz europeia de 2024, pelo que a eventual suspensão de uma estatina deve ponderar a indicação cardiovascular [8, 20].

Tabela 7.5b. Reabilitação, dispositivos e suplência das funções vitais segundo o PNDS geral francês de 2015. Fonte: [8].

A educação terapêutica começa no anúncio e acompanha o percurso inteiro: informação sobre tratamentos e efeitos adversos, calendário dos balanços, acesso a apoios e direitos, gestão da fadiga e do esforço, gestos a fazer e a evitar, educação nutricional e, quando necessário, treino do doente e dos cuidadores nos gestos de desobstrução, ventilação e alimentação entérica [8]. As decisões de suplência nutricional e respiratória e as de fim de vida são colegiais, antecipadas com o doente, a família e a pessoa de confiança, com informação sobre diretivas antecipadas, cuidados paliativos e sedação perante sintomas refratários ou suspensão de tratamentos de suplência [8]. Neste ponto o PNDS e a EAN coincidem [8, 20].

7.6. Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes

O PNDS de genética não aborda o diagnóstico diferencial, a gravidez, a anestesia, a transição pediátrica, a educação terapêutica nem situações de urgência [6]. O PNDS geral de 2015 trata o diagnóstico diferencial, a educação terapêutica e a conduta na insuficiência respiratória aguda (secções 5.1, 6 e 7.5), mas também não aborda a gravidez, a anestesia nem a transição pediátrica, temas em que se mantêm as fontes já citadas nas secções correspondentes [8].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Aconselhamento da pessoa com ELA

O painel norte-americano recomenda aconselhamento genético a todas as pessoas com ELA, antes da oferta do teste, idealmente por conselheiro genético certificado ou, na sua falta, por neurologista ou enfermeiro especializado [12]. O aconselhamento deve incluir árvore de pelo menos três gerações, avaliação personalizada da probabilidade de causa genética e do risco de recorrência, discussão da heterogeneidade genética, dos padrões de herança e da penetrância, preparação para impactos pessoais, psicológicos e económicos sobre o próprio e a família, e informação sobre resultados positivos, negativos ou incertos e sobre as limitações técnicas [12]. Após o teste, deve explicar-se que um resultado positivo pode não permitir prever o curso, informar sobre riscos para familiares e disponibilidade de teste pré-sintomático, terapêuticas aprovadas, ensaios e estudos observacionais; que um resultado negativo não exclui ELA genética, podendo propor-se armazenamento de ADN ou estudos de descoberta; que uma variante de significado incerto pode ou não contribuir; e que a interpretação pode mudar com o tempo [12]. Na Europa, sem história familiar conhecida de ELA ou DFT, o risco vitalício de ELA em familiares em primeiro grau de pessoas com doença aparentemente esporádica parece ser de 1%–3% [12].

O PNDS francês define regras próprias para a comunicação do resultado. Esta faz-se numa consulta dedicada e presencial; não é permitido enviar o resultado ao doente por correio nem pedir ao médico assistente que o comunique [6]. A consulta informa a existência de uma variante que explica o quadro, quando há correlação, ou a ausência de variante, que significa apenas que o gene responsável ainda não foi identificado e pode justificar a continuação da investigação com novo acordo do doente [6]. Com uma variante patogénica identificada, o doente é informado da obrigação de informar os familiares, para que estes possam conhecer o seu estado de portador, e recebe em mão uma carta que indica os genes estudados, o método de análise e a variante encontrada e que retoma a informação dada na consulta [6]. O teste de um familiar assintomático decorre noutro enquadramento, coordenado por uma equipa de genética clínica e igualmente sujeito a consentimento escrito [6].

O anúncio do diagnóstico de ELA precede o aconselhamento genético e condiciona-o. O PNDS geral francês de 2015 considera-o parte integrante dos cuidados: só é formalizado quando o diagnóstico está confirmado, é feito por um centro especializado, que informa sem demora o médico assistente e lhe envia relatório da informação transmitida, e deve ter em conta a situação pessoal, socioprofissional e familiar do doente, com intervenção de um psicólogo clínico, que acompanha mas não substitui o neurologista [8]. Uma segunda consulta, algumas semanas depois e articulada com o médico assistente, avalia o que o doente e a família compreenderam [8]. O apoio psicológico deve estar acessível ao doente e à família desde o anúncio até ao fim de vida [8].

8.2. Risco para familiares por modo de herança

Na ELA ligada a UBQLN2, homens hemizigóticos e mulheres heterozigóticas são afetados, estas possivelmente mais tarde, por inativação favorável do cromossoma X [1]. Em C9orf72, quase todos os probandos herdaram a expansão de um progenitor heterozigótico, que pode não ter manifestações pela penetrância dependente da idade; não foi descrito mosaicismo parental, e a apresentação pode diferir entre irmãos portadores, sem que a idade de início noutros familiares a preveja [3]. Em TARDBP, cerca de metade dos probandos tem um progenitor afetado e cerca de metade são casos simplex [4]. Quando existe DFT ou doença de Paget na família, é razoável assumir que esses familiares são portadores da variante identificada na pessoa com ELA [1]. O PNDS francês apresenta uma escala de risco útil no aconselhamento: 0,3% na população geral sem história familiar, da mesma ordem que o risco vitalício de 1:350 a 1:500 indicado na secção 0; 2,4% para os familiares em primeiro grau de uma pessoa com ELA sem fator genético identificado; risco maior nas famílias com pelo menos três afetados, que são apenas cerca de um terço das famílias, uma vez que perto de dois terços das famílias com ELA têm dois casos; e 50% para os descendentes quando há variante dominante em SOD1, C9orf72, TARDBP ou FUS [1, 6]. Os filhos de um homem com variante de UBQLN2 nunca a herdam [1, 6]. O PNDS considera praticamente nulo o risco dos descendentes de um homozigoto para SOD1 p.(Asp91Ala), que herdam um único alelo (salvo se o outro progenitor também for portador), e apresenta esta variante como a única de SOD1 com transmissão recessiva [6]. As duas afirmações exigem correção: os descendentes são heterozigotos obrigatórios, e fora do norte da Suécia e da Finlândia descreveram-se heterozigotos p.(Asp91Ala) com ELA de curso lento e penetrância reduzida, pelo que o risco é baixo mas não nulo [1, 37]; e variantes truncantes de SOD1 em homozigotia causam uma síndrome recessiva de défice de SOD1, com quadro distinto da ELA [38].

8.3. Teste preditivo (pré-sintomático)

O teste preditivo de familiares em risco só é possível depois de identificada a variante num familiar afetado e deve ser precedido de aconselhamento formal que discuta consequências socioeconómicas, necessidade de seguimento e capacidades e limitações do teste [1, 3]. Em menores assintomáticos com risco de doença de início adulto sem tratamento precoce benéfico, o teste preditivo é considerado inadequado, por negar a autonomia da criança sem benefício convincente e pelos efeitos potenciais na dinâmica familiar, discriminação e ansiedade; em pessoas sintomáticas de uma família com diagnóstico estabelecido, é adequado testar independentemente da idade [1, 4]. O Oxford Desk Reference refere, para as demências familiares, que o teste preditivo foi realizado com protocolo semelhante ao da doença de Huntington [31]. O GeneReviews de TARDBP nota que o teste preditivo pode facilitar o recrutamento para futuros ensaios gene-específicos [4].

As recomendações do estudo Pre-fALS (Benatar et al., 2016), baseadas em 317 sessões de aconselhamento a 161 familiares em primeiro grau, estabelecem que, na ausência de terapêutica preventiva eficaz, quem faz teste pré-sintomático deve ter pelo menos 18 anos; que devem ser apresentadas alternativas (não testar, testar sem conhecer o resultado, apenas doar ADN para investigação); que doença psiquiátrica ativa, abuso atual de substâncias, fatores de risco de suicídio ou ausência de suporte social justificam adiar o teste; que se façam pelo menos duas sessões de aconselhamento, com resumo escrito, num intervalo mínimo sugerido de uma semana entre aconselhamento e decisão; que o teste se faça em laboratório com competência adequada (certificado CLIA no contexto clínico); que haja seguimento a longo prazo independentemente do resultado; e que os resultados não sejam comunicados a terceiros sem consentimento escrito [75]. No aconselhamento pós-teste, deve sublinhar-se a impossibilidade de prever quando e como surgirão sintomas e o possível impacto psicológico mesmo de um resultado negativo; no aconselhamento pré-teste, discute-se a proteção legal contra discriminação genética, cujo alcance varia por país [75]. Os autores recomendam que o teste pré-sintomático em contexto clínico seja feito apenas após discussão cuidadosa dos riscos e com os mesmos princípios [75]. Os peritos brasileiros consideram o teste pré-sintomático em base individual para familiares de alto risco, incluindo para ingresso em ensaios gene-específicos como o ATLAS, com vigilância clínica regular dos portadores e cautela particular com variantes de significado incerto ou de penetrância incompleta [11]. O tofersen em portadores pré-sintomáticos é investigacional e está fora da indicação aprovada [14, 15, 23].

O PNDS francês abre o teste pré-sintomático a qualquer familiar em primeiro grau de uma pessoa com variante patogénica identificada, num procedimento enquadrado pela lei que exige acompanhamento psicológico e tempo de reflexão suficiente antes da análise; a pesquisa da variante em filhos menores de um doente não é autorizada, por não haver medida preventiva ou curativa imediata [6]. O protocolo reconhece duas motivações, saber-se portador ou saber-se indemne, e insiste nos limites do resultado positivo: a variante aumenta a confiança na previsão do risco mas não permite afirmar que a doença surgirá nem quando, e o fenótipo de um familiar afetado não prevê o do portador, porque dois membros da mesma família podem ter idade, local de início e evolução totalmente diferentes, provavelmente por modulação por outros genes, o que aproxima a ELA de uma doença poligénica e a afasta do modelo da doença de Huntington [6]. Para SOD1, a penetrância indicada é de 50% aos 60 anos e de 88% aos 80; para C9orf72, de perto de 100% aos 80 anos, embora o teste mais sistemático revele um número crescente de portadores idosos assintomáticos, e a expansão não prediz se o portador terá ELA, DFT ou outra doença neurológica ou psiquiátrica [6]. A ausência da variante familiar é muito tranquilizadora quanto ao risco ligado a essa variante [6].

Fonte: algoritmo pré-sintomático anexo ao PNDS [6].

8.4. Opções reprodutivas

O momento adequado para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, devendo oferecer-se aconselhamento a adultos jovens afetados ou em risco [3, 4]. Identificada a variante ou a expansão num familiar afetado, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o Oxford Desk Reference refere o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas nas demências familiares com variante conhecida [3, 4, 31]. A presença da expansão de C9orf72 ou de uma variante de TARDBP num feto não permite prever o curso clínico [3, 4]. As perspetivas sobre o uso destes testes diferem entre profissionais e famílias, e a maioria considera-o uma decisão pessoal [3]. Na gravidez de mulheres afetadas, o GeneReviews de TARDBP refere que o riluzol pode ser usado com segurança, com efeitos incertos sobre o crescimento fetal e relato de baixo peso ao nascer [4]; o tofersen não tem dados humanos, e o RCM europeu não o recomenda na gravidez nem em mulheres sem contraceção, enquanto o rótulo norte-americano descreve apenas a ausência de dados adequados [14, 15].

Em França, o diagnóstico pré-natal pedido em gravidezes no contexto de uma forma hereditária só se realiza em centros habilitados, num procedimento regulamentado [6]. O algoritmo anexo ao PNDS pressupõe que um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal tenha atestado que, se o feto for portador do genótipo familiar, há forte probabilidade de a criança vir a ter uma doença de particular gravidade reconhecida como incurável no momento do diagnóstico [6]. Nas formas dominantes (autossómicas ou ligadas ao X), estuda-se a expansão de C9orf72 ou a variante familiar; na forma ligada ao X recessiva, determina-se primeiro o sexo fetal e só os fetos masculinos são testados; na forma recessiva, procuram-se as duas variantes; em paralelo, o laboratório exclui a contaminação da amostra fetal por tecido materno [6]. Um resultado «em risco» constitui, nesse enquadramento, indicação para interrupção médica da gravidez, e um resultado «sem risco» significa que o feto não tem o genótipo responsável pela doença na família [6]. O PNDS não aborda o teste genético pré-implantação [6]. A penetrância incompleta e dependente da idade e a variabilidade intrafamiliar, descritas na secção 8.3, fazem parte do aconselhamento que precede este pedido [3, 6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência

O Orphanet regista para a ELA, na Europa, uma prevalência pontual validada de 5,2/100 000 e uma incidência anual de 2,2/100 000, com valores validados por país: Reino Unido 4,9 e 1,06; Irlanda 4,7 e 2,1; Finlândia 6,4 e 2,4; Espanha 5,4 e 1,4; Noruega 4,0 e 2,2; Dinamarca 3,1 e 1,4; França 2,0 de incidência; Itália 3,0 de incidência (prevalência 7,9 ainda não validada); Estados Unidos 1,46 de incidência; Canadá 4,9 de prevalência; Uruguai 1,9 e 1,37 [2]. A meta-análise global de 142 estudos (até fevereiro de 2025) estimou incidência de 1,65/100 000 pessoas-ano, prevalência de 5,05/100 000 e mortalidade de 1,26/100 000 pessoas-ano, menor carga nas mulheres (razão de incidências 0,74), pico entre os 70 e os 79 anos, valores mais altos na Europa, América do Norte e Oceânia e mais baixos na Ásia e América do Sul, e maior carga em países de rendimento elevado [7]. O GeneReviews de C9orf72 cita prevalências de 5–12/100 000 e, a partir da prevalência de DFT (1–461/100 000) e da frequência da expansão em coortes de DFT (4%–29%), uma estimativa grosseira de 0,04–134/100 000 para a DFT-C9orf72, sem estudos epidemiológicos dedicados [3]. Estas estimativas aplicam-se à ELA de todas as causas e não podem ser transferidas para genes isolados: não existe prevalência populacional validada para a ELA-TARDBP, FUS ou TBK1 [42]. O PNDS geral francês de 2015 estimava para França uma incidência anual próxima de 2,5/100 000 (1,5–2,5 na síntese para o médico assistente), cerca de 2 500 casos novos por ano e 4 500 a 6 000 doentes, com início médio aos 60–65 anos, razão homem:mulher próxima de 1,5 e mais de 90% de formas esporádicas segundo a classificação da época; a incidência validada no Orphanet para França é de 2,0/100 000 [2, 8]. Nenhum fator de risco ambiental foi identificado de forma robusta nos estudos caso-controlo citados nesse protocolo [8].

9.2. Distribuição dos genes por populações e efeitos fundadores

A coorte SARAH (1 911 doentes de 25 estados e do Distrito Federal, 2007–2024) é a maior descrição brasileira em contexto real. Foram identificados 78 doentes com ALS8 (65 confirmados molecularmente), analisados à parte; entre os 1 833 restantes, apenas 318 (17,3%) foram testados, com viés para idade mais jovem, maior escolaridade e história familiar positiva [41]. Trinta doentes sem ALS8 tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em seis genes: SOD1 (15), C9orf72 (11; 7,0% de 157 testados), VCP, FUS, TBK1 e SETX (um cada); repetições intermédias de ATXN2 (≥26 CAG) foram encontradas em 6,5%, tratadas como fator de risco [41]. O espetro de SOD1 incluiu variantes recorrentes de provável origem ibérica ou europeia, como p.(Phe21Cys) e p.(Val120Leu), esta com cursos lentos de 126 e 248 meses e um portador nascido na Galiza; uma portadora heterozigótica de p.(Asp91Ala) foi reclassificada de variante de significado incerto para provavelmente patogénica [41]. Entre os 11 portadores de C9orf72, três tinham demência, dois défice cognitivo ligeiro e seis eram cognitivamente intactos, e quatro não tinham história familiar segundo os critérios de Byrne [41]. Estes números descrevem uma coorte de referência com teste clinicamente orientado e não constituem frequências populacionais brasileiras [41].

Em relação a Portugal, as fontes consultadas não incluem séries portuguesas de ELA genética; a ligação documentada é a origem luso-brasileira da variante fundadora de VAPB e a contribuição ibérica sugerida para parte do espetro de SOD1 no Brasil [34, 41]. Esta ausência nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de dados publicados. Os peritos brasileiros recomendam que as estratégias de teste considerem a epidemiologia local, nomeadamente a variante c.166C>T p.(Pro56Ser) de VAPB (NM_004738.5) na Zona da Mata do Sudeste [11].

9.3. Equidade de acesso

Mesmo nos Estados Unidos, o acesso a clínicas multidisciplinares com conselheiros genéticos é variável, e o painel norte-americano propõe telemedicina, sessões coletivas e ferramentas de decisão como modelos alternativos [12]. No Brasil, a escolaridade diferiu entre testados e não testados (28,6% dos não testados sem escolaridade formal ou com ensino primário incompleto, contra 15,4% dos testados), o que sugere determinantes socioeconómicos do acesso ao teste [41]. Na Europa, a EAN recomenda ter em conta as grandes diferenças regionais na organização dos cuidados e na disponibilidade dos fármacos [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Série islandesa: ELA associada a SOD1 p.(Gly94Ser) tratada com tofersen

Thorarinsson e colaboradores descreveram, no Hospital Universitário Landspitali (Reiquiavique), os quatro doentes islandeses sintomáticos com ELA hereditária pela variante SOD1 c.280G>A p.(Gly94Ser), que iniciaram tofersen intratecal mensal entre março de 2023 e março de 2024 no programa de acesso precoce, avaliados pelos mesmos neurologistas e fisioterapeuta e com aprovação da comissão nacional de bioética [40].

A doente do caso 1, de 47 anos, tinha quatro anos de fraqueza progressiva dos membros inferiores, iniciada à esquerda, com parésia e atrofia dos braços nos 12 meses anteriores e disfonia e dispneia ligeiras nos dois meses anteriores; andava poucos passos com andarilho alto e usava cadeira de rodas, com envolvimento predominante do NMI nas pernas e sinal de Babinski bilateral. O riluzol fora suspenso ao fim de seis semanas por intolerância. Iniciou tofersen com ALSFRS-R de 34 e estádio King's 4/5. Aos 21 meses já não tinha disfonia nem dispneia, voltara a vestir-se, pentear-se, cozinhar e comer de forma independente, e aos 26 meses a ALSFRS-R era de 38 e o estádio 2/5 [40]. O caso 2, um homem de 73 anos com oito anos de doença, envolvimento bulbar há cinco anos, VNI noturna e sonda de alimentação, iniciou com ALSFRS-R de 28; ao longo de 23 meses a pressão de VNI foi reduzida de 16/11 para 13/9 cm H2O, a disartria diminuiu, voltou a trautear música e a transferir-se sozinho, com ALSFRS-R de 32 e estádio King's estável em 4/5 [40]. O caso 3, de 36 anos, com sete anos de fraqueza distal ascendente sem envolvimento bulbar ou respiratório (ALSFRS-R 43), manteve-se estável aos 23 meses, sem nova parésia [40]. O caso 4, de 42 anos, com 27 meses de fraqueza distal dos membros inferiores e fasciculações difusas, que tinha participado num ensaio de 48 semanas com um anticorpo contra SOD1 mal enovelada (NCT05039099), iniciou com ALSFRS-R de 44; regressou ao trabalho a tempo inteiro, melhorou a resistência na marcha e atingiu ALSFRS-R de 46 [40].

O NfL no LCR diminuiu a partir dos 2–4 meses e estabilizou após cerca de seis meses, com reduções de 89,9% (7 485 para 755), 71,1% (2 850 para 825), 83,7% (5 960 para 970) e 64,0% (1 417 para 510) nos casos 1 a 4, em valores próximos ou abaixo do limite de referência ajustado à idade [40]. Não foram observados efeitos adversos graves em 103 injeções durante 87 meses-doente de tratamento [40]. A evolução do NfL pode ser vista na Figura 2 do artigo (curvas de NfL no LCR nos quatro casos) e a força muscular avaliada pelo fisioterapeuta na Figura 1 (progressão da força por caso); na Figura 2, as curvas mostram um pico inicial seguido de descida até perto da linha de referência em todos os casos [40].

10.2. Comentário

Este relato ilustra vários pontos do artigo: a homogeneidade de uma variante fundadora numa população insular, o predomínio de NMI e o início nos membros inferiores que os autores associam às variantes do codão 93 na literatura, a utilidade do NfL como biomarcador de resposta e a possibilidade de estabilização com tofersen mesmo em doença avançada [40]. É, no entanto, uma série aberta de quatro doentes, sem grupo de controlo e com avaliações não cegas; os autores propõem a designação «ELA crónica estável» e questionam a personalização da dose, mas estas interpretações excedem o que a evidência controlada demonstra, uma vez que o VALOR não atingiu o desfecho clínico primário e a dose aprovada é fixa [14, 40, 69]. A conduta do relato não deve ser transformada em expectativa de melhoria para todos os portadores de SOD1, cujo comportamento varia entre variantes [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Cerca de metade das pessoas com ELA morre nos cinco anos seguintes ao início, e o início antes dos 55 anos associa-se a sobrevivência mais longa [1]; a EAN refere uma sobrevivência mediana de três anos após o início, sobretudo por insuficiência respiratória [20]. A duração varia de meses a várias décadas e as variantes conhecidas mostram variabilidade intrafamiliar de idade, local de início e duração [1]. O PNDS geral francês de 2015 situa a morte, em média, 24 a 36 meses depois do diagnóstico, por insuficiência respiratória restritiva grave em cerca de 70% dos casos, e aponta como fatores clínicos de mau prognóstico a idade avançada, o início bulbar, a ausência de sinais piramidais, a degradação nutricional precoce e um declive rápido da função motora dos membros ou da função respiratória [8]. Estes dados referem-se à ELA de todas as causas, contados a partir do diagnóstico, e não ao início dos sintomas como no GeneReviews [1, 8].

Estes valores derivam de coortes com tratamento de suporte variável e, na maioria, anteriores ao tofersen; não descrevem a evolução sob terapêuticas dirigidas [3, 15].

11.2. Seguimento

Os portadores pré-sintomáticos identificados por teste preditivo devem ter seguimento a longo prazo, independentemente do resultado do teste, para detetar efeitos adversos da revelação, e os peritos brasileiros recomendam vigilância clínica regular [11, 75]. O PNDS francês, que descreve este seguimento como ainda em reflexão na filière FILSLAN, propõe pelo menos uma avaliação anual clínica e psicológica, completada por imagem cerebral, avaliação neuropsicológica e eletroneuromiografia [6]. O doseamento de neurofilamentos (cadeias pesada, leve e fosforilada) no sangue e no LCR é objeto de investigação, e falta demonstrar que a sua subida assinala a entrada na doença; não é, por isso, um critério de decisão fora de estudo [6]. O ensaio ATLAS, que usa o NfL plasmático como critério de inclusão para tratamento pré-sintomático, é a aplicação em curso desta hipótese [23]. A reanálise periódica dos resultados genéticos é apropriada, sobretudo para variantes de significado incerto e testes negativos com história familiar [12].

11.3. Redes e recursos

A ERN EURO-NMD (Rede Europeia de Referência para as Doenças Neuromusculares) colaborou na diretriz da EAN de 2024, com o apoio da European Network for the Cure of ALS (ENCALS) e da European Organization for Professionals and Patients with ALS (EUpALS) [20]. Entre as organizações de doentes e registos listados pelo GeneReviews estão a ALS Association, a ALS Society of Canada, a Les Turner ALS Foundation, a Muscular Dystrophy Association, a Motor Neurone Disease Association (Reino Unido), a Association for Frontotemporal Degeneration, a International Alliance of ALS/MND Associations, a Rare Dementia Support e o National ALS Registry dos EUA [1, 3].

Em França, a organização assenta na filière de saúde de doenças raras FILSLAN e numa rede de centros ELA. Os centros de referência de doenças raras (CRMR) são os de Tours (coordenador, Hospital Bretonneau), Lille, Île-de-France (Hospital da Pitié-Salpêtrière), Limoges, Montpellier, Marselha (La Timone) e Nice; os centros de recursos e competência (CRC) situam-se em Clermont-Ferrand, Lyon, Saint-Étienne, Dijon, Saint-Brieuc, Estrasburgo, Nancy, Bordéus, Caen, Toulouse e Angers [6]. Os três laboratórios de genética molecular habilitados pela filière são os da Pitié-Salpêtrière (Paris) e dos hospitais universitários de Nîmes e Tours [6]. A associação de doentes ARSla (Paris, www.arsla.org) fornece aos doentes e às famílias informação documentada, apoio psicológico por equipa paramédica e ajuda logística, e participou no grupo de trabalho do PNDS [6]. Estes centros articulam-se com a ERN EURO-NMD ao nível europeu [20].

O PNDS geral de 2015 completa o quadro organizativo francês para qualquer forma de ELA. A rede contava então 18 centros ELA (dois de referência e os restantes de recurso e competência) coordenados pela filière FILSLAN (www.portailsla.fr) [8]. A ELA é a afeção de longa duração ALD 9, com cobertura a 100% dos cuidados relacionados após validação pelo médico conselheiro, a pedido do médico assistente; os centros do plano nacional de doenças raras podem fazer uma declaração inicial temporária de 6 meses [8]. A compensação da deficiência é pedida à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH): cartão de prioridade por dificuldade em permanecer de pé (incapacidade superior a 50%), cartão de invalidez (pelo menos 80%), cartão europeu de estacionamento, e prestações sujeitas a condição de recursos (subsídio para adulto com deficiência, prestação de compensação da deficiência ou subsídio personalizado de autonomia, conforme a situação profissional ou de reforma); o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência permite adaptar o posto de trabalho e o veículo, com financiamento da AGEFIPH [8]. No domicílio, a coordenação cabe ao médico assistente, em conjunto com o neurologista e a equipa do centro ELA e, quando existe, uma rede ELA dedicada, com um caderno de ligação partilhado e articulação com serviços de apoio domiciliário, de enfermagem domiciliária, hospitalização domiciliária e equipas de cuidados paliativos [8]. As hospitalizações limitam-se a cuidados programados (gastrostomia, início de ventilação, reabilitação, ajuste terapêutico) e a complicações (infeção, insuficiência respiratória, tromboembolismo); estão previstas hospitalizações de descanso para aliviar os cuidadores, internamento em reabilitação, em lar ou em unidade de cuidados paliativos [8]. Além da ARSla, o protocolo indica a Association des paralysés de France (APF) como recurso de doentes [8].

12. Resumo e Considerações Finais

A ELA genética abrange 10%–15% das pessoas com ELA, e cerca de 10% têm outro familiar afetado; C9orf72, SOD1, FUS e TARDBP explicam a maior parte dos casos com causa identificada, com frequências que dependem da ascendência e de efeitos fundadores [1]. A expansão GGGGCC de C9orf72 liga a ELA à DFT, tem penetrância dependente da idade (50% aos 58 anos) e exige métodos específicos, porque não é detetada por sequenciação convencional [3]. A SOD1 define a primeira forma com terapêutica dirigida: o tofersen reduz a SOD1 e o NfL, tem autorização acelerada nos EUA e em circunstâncias excecionais na UE, sem benefício demonstrado no desfecho clínico primário do ensaio pivotal, e é recomendado em primeira linha pela EAN na doença progressiva [14, 15, 20]. Na ELA-FUS, o ulefnersen atingiu o desfecho primário do ensaio de fase 3 segundo o comunicado do promotor de setembro de 2026, que aguarda publicação e avaliação regulamentar [21].

Na prática, recomenda-se oferecer aconselhamento e teste genético a todas as pessoas com ELA, com painel mínimo dirigido aos quatro genes principais e relatórios que indiquem transcrito, nomenclatura HGVS e limitações [12]. A história familiar deve incluir DFT, outras demências, parkinsonismo, doença psiquiátrica e doença de Paget [1, 12]. O teste preditivo é uma opção para adultos depois de aconselhamento estruturado, sem indicação em menores assintomáticos [1, 75]. O PNDS francês de genética de 2022 propõe um patamar inicial mais restrito (C9orf72 e SOD1 para todos, FUS se início antes dos 45 anos ou evolução inferior a 2 anos), limiares mais baixos para a expansão de C9orf72, comunicação presencial do resultado com obrigação de informar a família e seguimento anual dos portadores assintomáticos [6]. A gestão multidisciplinar, o riluzol, o suporte nutricional e ventilatório e os cuidados paliativos mantêm-se centrais para todos os genótipos [20]. O PNDS geral francês de 2015 aplica o mesmo enquadramento a todas as formas: avaliação trimestral em centro ELA, riluzol desde o diagnóstico, reabilitação sem reforço muscular, gastrostomia por critérios ponderais e funcionais e decisões de suplência antecipadas e colegiais [8]. Persistem lacunas sobre a frequência dos genes em populações não europeias, incluindo Portugal, e sobre a evolução de portadores tratados precocemente, que o ensaio ATLAS procura esclarecer [23, 41].

13. Referências Bibliográficas

1. Siddique N, Siddique T. Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicação inicial 23/03/2001; atualização 03/10/2019; revisão 28/09/2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1450/
2. Orphanet. Amyotrophic lateral sclerosis (ORPHA:803); Frontotemporal dementia with motor neuron disease (ORPHA:275872); Juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ORPHA:300605) — dados epidemiológicos [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/803
3. Gossye H, Engelborghs S, Van Broeckhoven C, van der Zee J. C9orf72 Frontotemporal Dementia and/or Amyotrophic Lateral Sclerosis. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicação inicial 08/01/2015; atualização 17/12/2020. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/
4. Manohar V, Crowley L, Sreedharan J. TARDBP-Related Amyotrophic Lateral Sclerosis-Frontotemporal Dementia. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicação inicial 23/04/2009; atualização 05/01/2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5942/
5. VariantValidator. Validação de NM_000454.5 (SOD1), NM_004960.4 (FUS), NM_007375.4 (TARDBP), NM_004738.5 (VAPB), NM_014043.4 (CHMP2B), NM_145869.2 (ANXA11), NM_000158.4 (GBE1), NM_001199397.3 (NEK1) e transcritos MANE Select de SOD1, FUS, TARDBP, C9orf72 e VAPB (GRCh38). University of Manchester [consultado em 06/10/2026 e 01/11/2026]. Disponível em: https://variantvalidator.org/
6. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Génétique de la sclérose latérale amyotrophique. Saint-Denis La Plaine: HAS; 14/02/2022 (documento do Centre de référence SLA, CHU de Tours, datado de 27/10/2021). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3306913
7. Liu RY, Su WM, Duan QQ, Wen XJ, He SY, Zhang N, et al. Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2026. doi:10.1136/jnnp-2026-338675. PMID: 42399099.
8. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Sclérose latérale amyotrophique (ALD 9). Saint-Denis La Plaine: HAS; 18/11/2015 (atualização da versão de 2010, coordenada pela filière FILSLAN; com síntese para o médico assistente). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/c_2573383
9. Shefner JM, Al-Chalabi A, Baker MR, Cui LY, de Carvalho M, Eisen A, et al. A proposal for new diagnostic criteria for ALS. Clin Neurophysiol. 2020;131(8):1975-1978. doi:10.1016/j.clinph.2020.04.005. PMID: 32387049.
10. Strong MJ, Abrahams S, Goldstein LH, Woolley S, Mclaughlin P, Snowden J, et al. Amyotrophic lateral sclerosis - frontotemporal spectrum disorder (ALS-FTSD): Revised diagnostic criteria. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017;18(3-4):153-174. doi:10.1080/21678421.2016.1267768. PMID: 28054827.
11. Sgobbi P, de Rezende Pinto WBV, Seneor DD, Orsini M, Chieia MAT, Oliveira ASB. Update and recommendations on genetic testing for amyotrophic lateral sclerosis in clinical practice: a Brazilian expert view. Front Neurol. 2026;17:1928302. doi:10.3389/fneur.2026.1928302. PMID: 42602697.
12. Roggenbuck J, Eubank BHF, Wright J, Harms MB, Kolb SJ; ALS Genetic Testing and Counseling Guidelines Expert Panel. Evidence-based consensus guidelines for ALS genetic testing and counseling. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(11):2074-2091. doi:10.1002/acn3.51895. PMID: 37691292.
13. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 215887 Qalsody (aprovação original 25/04/2023); NDA 209176 Radicava (05/05/2017); NDA 215446 Radicava ORS (12/05/2022); NDA 020599 Rilutek (12/12/1995); NDA 209080 Tiglutik; NDA 216660 Relyvrio (29/09/2022); NDA 021879 Nuedexta (29/10/2010) [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
14. Biogen. QALSODY (tofersen) injection, for intrathecal use. Prescribing information. Revisão de 13/11/2024 (versão 3). U.S. Food and Drug Administration [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=QALSODY
15. European Medicines Agency. Qalsody (tofersen) 100 mg solution for injection: Summary of Product Characteristics. EMEA/H/C/005493. Autorização de 29/05/2024; informação do medicamento atualizada em 23/06/2026 [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/qalsody
16. Riluzole tablets (Ascend Laboratories, ANDA 204048; revisão de 15/07/2026) e TIGLUTIK (riluzole) oral suspension (NDA 209080; revisão de 27/07/2026). Prescribing information. U.S. Food and Drug Administration [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=riluzole
17. European Medicines Agency. Rilutek (riluzole): EPAR. Autorização de 10/06/1996 [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rilutek
18. Shionogi. RADICAVA (edaravone) injection; RADICAVA ORS (edaravone) oral suspension. Prescribing information. Revisão de 05/05/2026. U.S. Food and Drug Administration [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=RADICAVA
19. European Medicines Agency. Withdrawal of the marketing authorisation application for Radicava (edaravone). Retirada em 24/05/2019 [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/radicava
20. Van Damme P, Al-Chalabi A, Andersen PM, Chiò A, Couratier P, De Carvalho M, et al. European Academy of Neurology (EAN) guideline on the management of amyotrophic lateral sclerosis in collaboration with European Reference Network for Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD). Eur J Neurol. 2024;31(6):e16264. doi:10.1111/ene.16264. PMID: 38470068.
21. Ionis Pharmaceuticals; Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization. Ionis announces positive topline results from Phase 3 FUSION study of ulefnersen [comunicado de imprensa]. Carlsbad (CA); 22/09/2026 [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-phase-3-fusion-study
22. ClinicalTrials.gov. NCT04768972. FUSION: A Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ION363 in Amyotrophic Lateral Sclerosis Participants With Fused in Sarcoma Mutations (FUS-ALS). Ionis Pharmaceuticals. Última atualização 21/07/2026 [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04768972
23. ClinicalTrials.gov. NCT04856982. A Study of BIIB067 (Tofersen) Initiated in Clinically Presymptomatic Adults With a Confirmed Superoxide Dismutase 1 Mutation (ATLAS). Biogen. Última atualização 30/03/2026 [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04856982
24. Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati A, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 1993;362(6415):59-62. doi:10.1038/362059a0. PMID: 8446170.
25. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2006;314(5796):130-133. doi:10.1126/science.1134108. PMID: 17023659.
26. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2008;319(5870):1668-1672. doi:10.1126/science.1154584. PMID: 18309045.
27. Kwiatkowski TJ, Bosco DA, Leclerc AL, Tamrazian E, Vanderburg CR, Russ C, et al. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2009;323(5918):1205-1208. doi:10.1126/science.1166066. PMID: 19251627.
28. Vance C, Rogelj B, Hortobágyi T, De Vos KJ, Nishimura AL, Sreedharan J, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science. 2009;323(5918):1208-1211. doi:10.1126/science.1165942. PMID: 19251628.
29. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, Boxer AL, Baker M, Rutherford NJ, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72(2):245-256. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.011. PMID: 21944778.
30. Renton AE, Majounie E, Waite A, Simón-Sánchez J, Rollinson S, Gibbs JR, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron. 2011;72(2):257-268. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.010. PMID: 21944779.
31. Firth HV, Hurst JA. Dementia—early onset and familial forms. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 386-389.
32. García-Cazorla Á, Dionisi-Vici C, Saudubray JM. Disorders of Cellular Trafficking. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 44 (44.1.2, 44.1.3, 44.2.1, 44.2.2, 44.3.1). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_44.
33. Nishimura AL, Mitne-Neto M, Silva HC, Richieri-Costa A, Middleton S, Cascio D, et al. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet. 2004;75(5):822-831. doi:10.1086/425287. PMID: 15372378.
34. Nishimura AL, Al-Chalabi A, Zatz M. A common founder for amyotrophic lateral sclerosis type 8 (ALS8) in the Brazilian population. Hum Genet. 2005;118(3-4):499-500. doi:10.1007/s00439-005-0031-y. PMID: 16187141.
35. Meyer T, Schumann P, Grehl T, Weyen U, Petri S, Rödiger A, et al. SOD1 gene screening in ALS - frequency of mutations, patients' attitudes to genetic information and transition to tofersen treatment in a multi-center program. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2025;26(1-2):162-171. doi:10.1080/21678421.2024.2401131. PMID: 39268612.
36. Kenna KP, van Doormaal PT, Dekker AM, Ticozzi N, Kenna BJ, Diekstra FP, et al. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet. 2016;48(9):1037-1042. doi:10.1038/ng.3626. PMID: 27455347.
37. Andersen PM, Nilsson P, Ala-Hurula V, Keränen ML, Tarvainen I, Haltia T, et al. Amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for an Asp90Ala mutation in CuZn-superoxide dismutase. Nat Genet. 1995;10(1):61-66. doi:10.1038/ng0595-61. PMID: 7647793.
38. Park JH, Elpers C, Reunert J, McCormick ML, Mohr J, Biskup S, et al. SOD1 deficiency: a novel syndrome distinct from amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2019;142(8):2230-2237. doi:10.1093/brain/awz182. PMID: 31332433.
39. ClinVar. VCV000014766: NM_000454.5(SOD1):c.272A>C (p.Asp91Ala). Classificação germinativa: conflicting classifications of pathogenicity. National Center for Biotechnology Information [consultado em 06/10/2026]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/14766/
40. Thorarinsson BL, Sveinsson OA, Hilmarsson A, Sigurthorsdottir TB, Andersen PM. Treating SOD1-ALS with tofersen results in nonprogressive chronic ALS—a case series from Iceland. J Neurol. 2026;273(2):140. doi:10.1007/s00415-025-13579-y. PMID: 41670738. PMCID: PMC12894152.
41. Couto CM, de Melo Queiroz E, da Cunha MC, Santos SCL, Ferreira AR, Nascimento OJM. Genetic profile of motor neuron disease in a multiregional Brazilian cohort: an 18-year real-world experience in 1,911 patients. Front Neurol. 2026;17:1883977. doi:10.3389/fneur.2026.1883977. PMID: 42621206.
42. GeneGuidance. Curadoria clínica por gene (C9ORF72, SOD1, TARDBP, FUS, TBK1, NEK1, KIF5A, VCP, OPTN, UBQLN2, VAPB, SETX, ALS2, SPG11, ANXA11, CHCHD10, PFN1, TUBA4A, SQSTM1, MATR3, HNRNPA1, SPTLC1). Base local, versão de 26/09/2026.
43. Moens TG, Da Cruz S, Neumann M, Shelkovnikova TA, Shneider NA, Van Den Bosch L. Amyotrophic lateral sclerosis caused by FUS mutations: advances with broad implications. Lancet Neurol. 2025;24(2):166-178. doi:10.1016/S1474-4422(24)00517-9. PMID: 39862884.
44. Shneider NA, Harms MB, Korobeynikov VA, Rifai OM, Hoover BN, Harrington EA, et al. Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series. Lancet. 2025;405(10494):2075-2086. doi:10.1016/S0140-6736(25)00513-6. PMID: 40414239.
45. Hadano S, Hand CK, Osuga H, Yanagisawa Y, Otomo A, Devon RS, et al. A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2. Nat Genet. 2001;29(2):166-173. doi:10.1038/ng1001-166. PMID: 11586298.
46. Deng HX, Chen W, Hong ST, Boycott KM, Gorrie GH, Siddique N, et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia. Nature. 2011;477(7363):211-215. doi:10.1038/nature10353. PMID: 21857683.
47. Johnson JO, Mandrioli J, Benatar M, Abramzon Y, Van Deerlin VM, Trojanowski JQ, et al. Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron. 2010;68(5):857-864. doi:10.1016/j.neuron.2010.11.036. PMID: 21145000.
48. Freischmidt A, Wieland T, Richter B, Ruf W, Schaeffer V, Müller K, et al. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia. Nat Neurosci. 2015;18(5):631-636. doi:10.1038/nn.4000. PMID: 25803835.
49. Maruyama H, Morino H, Ito H, Izumi Y, Kato H, Watanabe Y, et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 2010;465(7295):223-226. doi:10.1038/nature08971. PMID: 20428114.
50. Roos P, Holm IE, Nielsen JE, Ejlerskov P, Toft A, Isaacs AM. CHMP2B-Related Frontotemporal Dementia-Amyotrophic Lateral Sclerosis. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicação inicial 23/08/2007; atualização 25/03/2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1199/
51. Nicolas A, Kenna KP, Renton AE, Ticozzi N, Faghri F, Chia R, et al. Genome-wide Analyses Identify KIF5A as a Novel ALS Gene. Neuron. 2018;97(6):1267-1288. doi:10.1016/j.neuron.2018.02.027. PMID: 29566793.
52. Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, et al. Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS. Brain. 2018;141(3):688-697. doi:10.1093/brain/awx370. PMID: 29342275.
53. Smith BN, Topp SD, Fallini C, Shibata H, Chen HJ, Troakes C, et al. Mutations in the vesicular trafficking protein annexin A11 are associated with amyotrophic lateral sclerosis. Sci Transl Med. 2017;9(388):eaad9157. doi:10.1126/scitranslmed.aad9157. PMID: 28469040.
54. Bannwarth S, Ait-El-Mkadem S, Chaussenot A, Genin EC, Lacas-Gervais S, Fragaki K, et al. A mitochondrial origin for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis through CHCHD10 involvement. Brain. 2014;137(Pt 8):2329-2345. doi:10.1093/brain/awu138. PMID: 24934289.
55. Wu CH, Fallini C, Ticozzi N, Keagle PJ, Sapp PC, Piotrowska K, et al. Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature. 2012;488(7412):499-503. doi:10.1038/nature11280. PMID: 22801503.
56. Vanier MT, Caillaud C, Levade T. Disorders of Sphingolipid Synthesis, Sphingolipidoses, Niemann-Pick Disease Type C and Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (secções 40.1.1, Serine Palmitoyltransferase Deficiency and HSAN1, e 40.5, Neuronal Ceroid Lipofuscinoses). In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. p. 735-764. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_40.
57. Mohassel P, Donkervoort S, Lone MA, Nalls M, Gable K, Gupta SD, et al. Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis. Nat Med. 2021;27(7):1197-1204. doi:10.1038/s41591-021-01346-1. PMID: 34059824.
58. Lamari F, Rossignol F, Mitchell GA. Disorders of Intracellular Triglyceride and Phospholipid Metabolism (secções 35.2.2.1, Seipin (BSCL2) Deficiency, e 35.5, Inborn Errors of Phosphoinositide Phosphorylation). In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. p. 655-676. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_35.
59. Al-Obeidi E, Al-Tahan S, Surampalli A, Goyal N, Wang AK, Hermann A, et al. Genotype-phenotype study in patients with valosin-containing protein mutations associated with multisystem proteinopathy. Clin Genet. 2018;93(1):119-125. doi:10.1111/cge.13095. PMID: 28692196.
60. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL; World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;1(5):293-299. doi:10.1080/146608200300079536. PMID: 11464847.
61. The Glycogen Storage Diseases and Related Disorders (5.3.2 Adult Polyglucosan Body Disease). In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 5. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_5.
62. Inborn Errors of Metabolism in Adults: A Diagnostic Approach to Neurological and Psychiatric Presentations (2.1). In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 2. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_2.
63. Bezerra TF, Mororó GP, Ribeiro EM. Doença de Pompe ou glicogenose tipo II (GSD-II). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 98–101.
64. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Glycogenosis type III / amylo-1,6-glucosidase (debrancher) deficiency. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 61, p. 459–468.
65. Marie S, Dewulf JP, Nassogne MC. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. p. 587–614, secção 32.4.1 (AMP deaminase 1 deficiency). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_32.
66. Firth HV, Hurst JA. Hereditary spastic paraplegias (HSP). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 449.
67. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Spondylometaphyseal dysplasia, Kozlowski type. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 510–511.
68. Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics (1.5.2.4, Table 1.20). In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1.
69. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, Shaw PJ, Sobue G, Bucelli RC, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387(12):1099-1110. doi:10.1056/NEJMoa2204705. PMID: 36129998.
70. Benatar M, Wuu J, Andersen PM, Bucelli RC, Andrews JA, Otto M, et al. Design of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Tofersen Initiated in Clinically Presymptomatic SOD1 Variant Carriers: the ATLAS Study. Neurotherapeutics. 2022;19(4):1248-1258. doi:10.1007/s13311-022-01237-4. PMID: 35585374.
71. ClinicalTrials.gov. Registos NCT07294144 (Tofersen in Non-SOD1 ALS), NCT06100276 (AMT-162), NCT06351592 (ALN-SOD), NCT06556394 (RAG-17), NCT07290062 (INS1202), NCT07703462 e NCT07743268 (nL-TARDB), NCT03626012 e NCT04288856 (BIIB078), NCT04220021 (metformina), NCT07204977 (acamprosato) [consultados em 06/10/2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
72. U.S. Food and Drug Administration. Prescribing information: baclofen tablets (ANDA 209102, revisão de 28/01/2025); DANTRIUM (dantrolene sodium) capsules (NDA 017443, revisão de 25/08/2026); SALAGEN (pilocarpine) tablets (NDA 020237, revisão de 05/12/2024); PROVIGIL (modafinil) (NDA 020717, revisão de 27/08/2025); CARNITOR (levocarnitine) tablets and oral solution (NDA 019257, revisão de 23/01/2024); PULMICORT RESPULES (budesonide) (NDA 020929, revisão de 11/10/2019); NEURONTIN (gabapentin) (NDA 020235, revisão de 12/05/2026); LYRICA (pregabalin) (NDA 021446, revisão de 15/06/2020); quinine sulfate capsules (ANDA 203112, revisão de 31/10/2025). openFDA/DailyMed [consultado em 07/11/2026]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json
73. Baxter Healthcare Corporation. TRANSDERM SCŌP (scopolamine) transdermal system: prescribing information. NDA017874. DailyMed setid b877a694-a1d0-4280-937a-a06820b12a88; versão de 2025 jul 10 [citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=b877a694-a1d0-4280-937a-a06820b12a88
74. INFARMED. Infomed: pesquisa de medicamentos autorizados e comercializados com escopolamina (resultados só com butilescopolamina: Buscopan, Buscopan Compositum N, Butilescopolamina Conforpam, Butilescopolamina Kalceks, Bysimin) [citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
75. Benatar M, Stanislaw C, Reyes E, Hussain S, Cooley A, Fernandez MC, et al. Presymptomatic ALS genetic counseling and testing: Experience and recommendations. Neurology. 2016;86(24):2295-2302. doi:10.1212/WNL.0000000000002773. PMID: 27194384.