Epilepsias Genéticas: Abordagem Geral, Síndrome de Dravet, Encefalopatias Epiléticas e do Desenvolvimento, Síndrome de West e Epilepsia Relacionada com PCDH19

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Classificação ILAE 2017/2022, indicação e estratégia de teste genético, terapêutica de precisão e aconselhamento genético

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As epilepsias genéticas constituem um conjunto heterogéneo de doenças nas quais uma alteração genética contribui diretamente para a epilepsia, sendo as crises o sintoma nuclear da perturbação. Em termos populacionais, a incidência cumulativa de epilepsia até aos 40 anos situa-se ligeiramente abaixo de 2%, e a incidência anual em idade pediátrica é de 5 a 7 novos casos por 100 000, com cerca de 5 em cada 1000 crianças a terem epilepsia; os fatores genéticos e as síndromes geneticamente determinadas contribuem em cerca de 40% dos doentes [4, 5]. A maior parte das epilepsias genéticas comuns tem herança complexa, e os genes identificados explicam apenas uma minoria das famílias e dos casos esporádicos; em contraste, as epilepsias de início precoce e as encefalopatias epiléticas resultam com frequência de variantes monogénicas, sobretudo de novo [5, 6].

A conceção atual destas entidades resulta de três movimentos históricos. O primeiro foi a descrição clínica das grandes síndromes da infância: William James West descreveu em 1841, na revista The Lancet, as convulsões em flexão do próprio filho, quadro que viria a designar-se síndrome de West [7]; Charlotte Dravet descreveu em 1978, em Marselha, a «epilepsia mioclónica grave da infância», depois renomeada síndrome de Dravet [8]; e Juberg e Hellman relataram em 1971 uma família com epilepsia e défice intelectual limitados ao sexo feminino, transmitida por homens não afetados [9]. O segundo movimento foi a descoberta molecular: Claes e colaboradores demonstraram em 2001 que variantes de novo no gene SCN1A causam a síndrome de Dravet [10]; em 2008, Saitsu e colaboradores identificaram variantes de novo em STXBP1 na síndrome de Ohtahara [11] e Dibbens e colaboradores ligaram o gene PCDH19 à epilepsia limitada ao sexo feminino [12]; em 2012, Weckhuysen e colaboradores delimitaram a encefalopatia por KCNQ2, mostrando que o mesmo gene das convulsões neonatais familiares benignas podia causar uma encefalopatia neonatal grave [13]. O terceiro movimento foi a sequenciação em larga escala, que demonstrou, a partir do consórcio Epi4K (2013) e de estudos subsequentes, a elevada taxa de variantes de novo nas encefalopatias epiléticas e a sobreposição genética entre síndromes [6, 14, 15].

A Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE, International League Against Epilepsy) reorganizou em 2017 a classificação das epilepsias em três níveis — tipo de crise, tipo de epilepsia e síndrome epilética —, com a etiologia (estrutural, genética, infecciosa, metabólica, imunitária ou desconhecida) considerada em cada nível, introduziu o termo «encefalopatia epilética e do desenvolvimento» (DEE, developmental and epileptic encephalopathy) e substituiu o termo «benigna» por «autolimitada» e «farmacorresponsiva» [16, 17]. Em 2022, a Task Force de Nosologia e Definições da ILAE publicou as definições das síndromes de início neonatal e infantil e das síndromes da infância e adolescência, separando as síndromes autolimitadas das DEE e criando a categoria de síndromes de etiologia específica, como a DEE por KCNQ2, a DEE por CDKL5, a DEE por PCDH19 e a síndrome de deficiência do GLUT1 [18, 19].

Este artigo agrupa cinco entidades: a abordagem geral às epilepsias genéticas, a síndrome de Dravet, as DEE de causa genética diversa (incluindo a família GRIN2A), a síndrome de West e a epilepsia relacionada com PCDH19. A deficiência de CDKL5 é tratada sucintamente; a esclerose tuberosa, a deficiência de GLUT1 e as convulsões dependentes de piridoxina são referidas como diagnósticos diferenciais tratáveis.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Princípios gerais

Os canais iónicos regulam a excitabilidade do sistema nervoso central, e muitas das epilepsias da infância com base molecular conhecida são canalopatias. Variantes em genes de canais (SCN1A, SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNT1, entre outros) são uma causa comum de epilepsias monogénicas raras, mas uma causa rara das epilepsias comuns; a estes somam-se genes de proteínas sinápticas (STXBP1), de adesão celular (PCDH19), de cinases (CDKL5), de fatores de transcrição (ARX, MEF2C), de remodelação da cromatina (CHD2), da via mTOR (TSC1, TSC2, DEPDC5) e de transportadores (SLC2A1, SLC6A1) [14, 20]. Um mesmo gene pode causar desde epilepsias familiares autolimitadas até DEE graves, consoante o tipo de variante e o seu efeito funcional, o que justifica uma abordagem por painel multigénico ou exoma em vez da escolha sequencial de genes únicos [20].

Três conceitos fisiopatológicos condicionam a prática. O primeiro é a direção do efeito funcional: nos canais de sódio (SCN2A, SCN8A), nos canais de potássio (KCNQ2, KCNA2) e no recetor NMDA (GRIN2A), variantes de ganho e de perda de função produzem fenótipos distintos e respondem de forma oposta aos fármacos [21–24]. O segundo é a distinção entre encefalopatia epilética (o compromisso do desenvolvimento resulta da atividade epilética) e encefalopatia do desenvolvimento (o compromisso resulta diretamente da etiologia), coexistentes na DEE [16, 18]. O terceiro é a dosagem génica: SCN1A, SCN2A, KCNQ2, CHD2, SLC6A1 e GRIN2A têm pontuação de haploinsuficiência 3 na ClinGen, o que fundamenta a patogenicidade de variantes de truncagem e de deleções [25, 26].

As variações do número de cópias (CNV, copy number variants) têm papel relevante: microdeleções recorrentes em 15q13.3, 15q11.2 e 16p13.11 associam-se a crises e défice intelectual e estão presentes em cerca de 3% dos indivíduos com epilepsia generalizada primária; duplicações de Xq28 que incluem MECP2 causam hipotonia e epilepsia em rapazes; cromossomas em anel 14 e 20 detetam-se melhor por cariótipo em bandas G, por poderem existir em mosaico; e cerca de 15% dos casos de «epilepsia mais» (epilepsia com comorbilidades) têm uma CNV patogénica ou possivelmente patogénica [4, 5].

2.2 Síndrome de Dravet e espetro SCN1A

O gene SCN1A (2q24.3; OMIM 182389) codifica a subunidade α Nav1.1 do canal de sódio dependente de voltagem, com quatro domínios de seis segmentos transmembranares; o sensor de voltagem localiza-se em S4 e os resíduos do poro em S5, S6 e na ansa P [25]. O gene integra um agrupamento de genes de canais de sódio em 2q24 que inclui SCN2A, SCN3A, SCN7A e SCN9A [25]. A síndrome de Dravet resulta principalmente de haploinsuficiência de Nav1.1; como este canal predomina nos interneurónios GABAérgicos inibitórios, a perda de excitabilidade destes neurónios desinibe as redes corticais, o que explica a sensibilidade das crises à temperatura e o agravamento com fármacos que bloqueiam canais de sódio [25, 27]. As variantes de truncagem e as variantes de sentido trocado no sensor de voltagem ou na região do poro associam-se, em regra, a fenótipos mais graves, embora uma truncagem não implique necessariamente síndrome de Dravet; variantes no poro e truncagens associam-se mais a alterações da marcha, possivelmente por efeito direto nas células de Purkinje [25]. Variantes em SCN9A, CACNA1A, POLG e CACNB4 foram propostas como modificadoras, sem utilidade clínica estabelecida [25]. O PNDS francês da síndrome de Dravet contabiliza mais de 1700 variantes patogénicas de SCN1A descritas em heterozigotia (variantes nucleotídicas, deleções e duplicações intragénicas e, mais raramente, grandes rearranjos) e estima a proporção de doentes com variante SCN1A em cerca de 85% na síntese para o médico assistente e em cerca de 80% no texto do protocolo; atribui cerca de 7% dos casos a variantes noutros genes (SCN2A, SCN8A, SCN9A, SCN1B, PCDH19, GABRA1, GABRG2, STXBP1, HCN1, CHD2 e KCNA2), quase sempre heterozigóticas e de novo, e deixa 7–11% dos doentes sem causa molecular identificada [1].

O espetro SCN1A inclui convulsões febris simples, convulsões febris plus (FS+), epilepsia genética com convulsões febris plus (GEFS+), epilepsia mioclónico-atónica, epilepsia generalizada, crises focais multifocais da infância, epilepsia infantil intratável com crises tónico-clónicas generalizadas (ICE-GTC), encefalopatia associada a vacinação e síndrome de Dravet; alelicamente, SCN1A causa ainda enxaqueca hemiplégica familiar tipo 3 [25]. Deleções intersticiais de 2q24 que abrangem o agrupamento de genes de canais de sódio causam crises refratárias de início infantil, por vezes com dismorfias, e duplicações de 2q24.2–q3 causam crises focais e espasmos epiléticos de início neonatal [25]. Variantes do recetor GABA-A (GABRG2, GABRA1) podem produzir quadros semelhantes à síndrome de Dravet; a subunidade γ2 truncada p.(Gln390*) — designação histórica na isoforma curta NM_000816.3:c.1168C>T (também referida como Q351X na numeração da proteína madura), correspondente a NM_198904.4:c.1192C>T p.(Gln398*) no transcrito MANE Select [28] — acumula-se no retículo endoplasmático, ativa a caspase 3 e causa neurodegeneração dependente da idade em modelos experimentais [29].

2.3 Encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento por gene

Na família dos canais de sódio, a análise sistemática de variantes funcionalmente estudadas nos nove genes SCN permitiu construir um mapa topológico de ganho versus perda de função e uma ferramenta pública de predição, útil quando não existe estudo eletrofisiológico [23]. Em SCN2A, as variantes encontradas em doentes com início antes dos 3 meses produzem, na maioria, ganho de função (inativação rápida lentificada, recuperação acelerada da inativação, aumento da corrente persistente), enquanto as variantes dos doentes com início tardio e do grupo autismo/défice intelectual produzem perda de função; as truncagens surgiram exclusivamente no grupo de início tardio [21]. Em SCN8A, todas as pessoas com variantes de ganho de função têm epilepsia, ao passo que apenas 50–70% das portadoras de variantes de perda de função a apresentam [22, 30].

Em KCNQ2, a gravidade acompanha a quantidade de corrente M perdida: a haploinsuficiência produz a epilepsia neonatal autolimitada, ao passo que variantes de sentido trocado com efeito dominante negativo, que «envenenam» o tetrâmero, produzem a encefalopatia; variantes de novo com ganho de função também causam doença, por mecanismos que incluem a supressão preferencial dos interneurónios inibitórios [31]. Em STXBP1, a perda de MUNC18-1 compromete a exocitose de vesículas sinápticas mediada pelo complexo SNARE (sintaxina 1, SNAP25 e sinaptobrevina/VAMP2); trata-se de uma sinaptopatia e não de um defeito metabólico, pelo que não existe marcador bioquímico, embora tenham sido observados valores elevados de 5-HIAA e GABA no líquido cefalorraquidiano (LCR) de alguns doentes [29]. Outros genes do ciclo da vesícula sináptica associados a DEE incluem SNAP25, STX1B, SV2A, DNM1, CPLX1, NAPB e SYNJ1 [29].

Na família GRIN, o recetor NMDA é um heterotetrâmero que requer glutamato na subunidade GluN2, glicina ou D-serina na GluN1 e despolarização para remover o bloqueio pelo magnésio; cerca de 500 indivíduos com variantes GRIN provavelmente patogénicas estavam descritos em 2022, na maioria com variantes de novo autossómicas dominantes [29]. Em GRIN2A, as variantes de sentido trocado nos domínios transmembranares e nas regiões de ligação associam-se a DEE grave de início infantil e tendem a produzir ganho de função, enquanto as variantes nos domínios aminoterminal e de ligação ao agonista se associam a perturbações da fala e/ou crises com défice intelectual ligeiro ou ausente e tendem a reduzir a atividade do canal [24, 26]. A classificação funcional de variantes de sentido trocado na família GRIN como ganho ou perda de função foi sistematizada em 2023 [32]. GRIN2B e GRIN2D causam DEE de início precoce; em GRIN2D, foi descrita redução das crises com memantina e cetamina [29]. Na encefalopatia epilética com ponta-onda contínua do sono, o PNDS francês encontra variantes de GRIN2A em menos de 10% dos doentes, sobretudo com dispraxia verbal ou síndrome de Landau-Kleffner e RM normal, com proporção muito maior nas formas familiares; descreve ainda a síndrome associada a dois genes do cromossoma X — CNKSR2, que codifica uma proteína sináptica, e SLC9A6, o permutador Na+/H+ da síndrome de Christianson — e a DEE por KCNA2 e KCNB1, bem como malformações do desenvolvimento cortical de origem genética [3]. O mesmo texto sublinha que uma ativação das anomalias EEG durante o sono observada em doentes com défice intelectual grave por variantes de MECP2, KCNQ2 ou KCNQ3, ou por rearranjos desequilibrados (duplicações 15q11.2-q13.1, 22q11.2 e 22qter), não constitui por si só esta encefalopatia quando falta o défice adquirido [3].

2.4 Síndrome de West e espasmos epiléticos infantis

Os espasmos epiléticos infantis constituem uma via final comum de múltiplas agressões ao cérebro em desenvolvimento. O grupo sintomático, com uma anomalia subjacente do desenvolvimento cerebral, representa mais de 85% dos casos [20]. Entre as causas genéticas destacam-se a esclerose tuberosa (TSC1, TSC2; cerca de 25% dos casos de espasmos infantis), as variantes de ARX no sexo masculino e de CDKL5 no sexo feminino, as duplicações de FOXG1, STXBP1, GNAO1, SCN2A (a variante recorrente p.Arg853Gln é causa frequente de síndrome de West) e várias causas metabólicas [20, 21]. A hamartina (TSC1, 9q) e a tuberina (TSC2, 16p) formam um heterodímero supressor tumoral que inibe a via mTOR; o modelo de dois eventos (inativação germinativa de um alelo e somática do segundo) explica o caráter focal das lesões [33].

O gene ARX (Xp21.3) codifica um fator de transcrição de homeodomínio necessário à proliferação, migração tangencial e diferenciação dos interneurónios GABAérgicos, configurando uma «interneuronopatia». As variantes truncantes abolem a proteína e originam os fenótipos malformativos (lisencefalia ligada ao X com genitais ambíguos, XLAG), ao passo que as expansões do trato de polialanina reduzem a abundância da proteína; mais de metade dos casos descritos tem a duplicação recorrente de 24 pb no segundo trato de polialanina — normalizada no ClinVar como NM_139058.3:c.428_451dup p.(Gly143_Ala150dup) e citada na literatura com outras posições (por exemplo, c.429_452dup ou «dup24bp»), porque numa sequência repetitiva a mesma duplicação pode ser descrita em várias posições equivalentes e a norma HGVS manda usar a mais 3' [28] —, que exige métodos capazes de detetar pequenas duplicações em fase numa região rica em GC [34, 35]. Na XLAG, a espessura cortical é de 6–7 mm, em contraste com os 15–20 mm da lisencefalia clássica por LIS1 ou DCX [34].

2.5 Epilepsia relacionada com PCDH19

O gene PCDH19 (Xq22.1) codifica a protocaderina 19, uma molécula de adesão celular dependente de cálcio da subclasse δ2, expressa sobretudo no cérebro em desenvolvimento e implicada na migração neuronal e no estabelecimento de sinapses [36]. O padrão de transmissão inverte as expectativas habituais da herança ligada ao X: as mulheres heterozigóticas são afetadas e os homens hemizigóticos são, em regra, não afetados. O mecanismo aceite é a interferência celular: a inativação aleatória do X cria nas mulheres um mosaico de neurónios que expressam e não expressam a proteína, e é esta coexistência que perturba a organização das redes; um homem em que nenhuma célula expressa a proteína é poupado, ao passo que os raros homens afetados são mosaicos somáticos [12, 36, 37]. O mesmo mecanismo foi demonstrado para EFNB1 na síndrome craniofrontonasal, com fenótipo mais grave em homens mosaico do que em homens com deficiência constitucional [37].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Panorama por idade de início

A distribuição das síndromes por idade de início orienta o raciocínio clínico. No período neonatal surgem a epilepsia neonatal familiar autolimitada (KCNQ2, KCNQ3), as epilepsias neonatais graves com padrão de surto-supressão (síndrome de Ohtahara/DEE infantil precoce e encefalopatia mioclónica precoce) e a epilepsia por SLC13A5 (transportador de citrato, autossómica recessiva), com múltiplas crises nos primeiros dias, evolução para vários tipos de crises, atraso do desenvolvimento e hipoplasia do esmalte dentário [20]. Nos primeiros meses aparecem a epilepsia neonatal-infantil familiar autolimitada (SCN2A, KCNQ2), a epilepsia infantil familiar autolimitada (PRRT2, com história familiar em quase 90% e variantes herdadas em 87%, no espetro da discinesia paroxística cinesigénica), a EIMFS (KCNT1 em 30–50% dos casos, SCN2A), os espasmos infantis e a síndrome de Dravet [20]. Entre os 2 e os 5 anos surgem a epilepsia com crises mioclónico-atónicas (síndrome de Doose; SLC2A1 em cerca de 5%, SLC6A1 em cerca de 4%, KCNA2, CHD2), a síndrome de Lennox-Gastaut (pico aos 3–5 anos; DNM1, IQSEC2) e o espetro epilepsia-afasia (GRIN2A) [20].

Fontes: [14, 18–20].

3.2 Síndrome de Dravet

A síndrome de Dravet manifesta-se entre 1 e 18 meses (tipicamente 2 a 15 meses) num lactente com desenvolvimento normal, sob a forma de crises prolongadas, hemiclónicas alternantes ou tónico-clónicas generalizadas, frequentemente desencadeadas por febre, banho quente, esforço físico ou vacinação [25, 27]. As crises mioclónicas aparecem habitualmente até aos 2 anos; depois dos 2 anos surgem o estado de obnubilação, as crises focais com compromisso da consciência e as ausências atípicas; o estado de mal epilético é frequente e as crises são farmacorresistentes, tendendo a diminuir de gravidade depois da puberdade sem resolverem por completo [25]. O eletroencefalograma (EEG) inicial é normal ou mostra alentecimento inespecífico, surgindo depois ponta-onda e poliponta-onda generalizadas e pontas multifocais; a ressonância magnética (RM) cerebral é normal ou mostra atrofia ligeira e/ou esclerose do hipocampo [25].

O compromisso cognitivo surge no segundo ano de vida, acompanha o aparecimento das crises mioclónicas e varia de moderado a grave, com desatenção, impulsividade, ansiedade, traços obsessivos e perturbação do espetro do autismo; o fenótipo de tipo défice de atenção e hiperatividade responde mal aos psicoestimulantes [25]. Na esfera motora, a marcha agachada (crouch gait) não existe antes dos 5 anos, está presente em 5 de 10 crianças entre os 6 e os 12 anos e em 8 de 9 com 13 anos ou mais; a anterocolis foi observada em 9 de 14 adultos e a marcha parkinsónica em 8 de 14, com bradicinesia e tremor [25]. Somam-se perturbações do sono, disautonomia, dificuldades alimentares e escoliose [27].

O PNDS francês acrescenta pormenores de história natural úteis no reconhecimento. Um quarto dos doentes tem antecedentes familiares de epilepsia ou de convulsões febris, e a idade média de início é de 5,5 meses; antes de 1 ano predominam as crises clónicas unilaterais ou bilaterais, cujo caráter unilateral alternante («em báscula») e o défice hemicorporal pós-crítico transitório orientam o diagnóstico, e o exame neurológico entre crises é normal [1]. Os desencadeantes incluem variações de temperatura mesmo ligeiras (infeções banais, banho, exercício), excitação, luz, mudanças de luminosidade e padrões geométricos, podendo coexistir vários no mesmo doente e mudar com o tempo; a fotossensibilidade observa-se em menos de 10% das crianças entre os 3 meses e os 5 anos e 6 meses e persiste numa minoria [1]. Os estados de mal tornam-se muito mais raros depois dos 3 anos; entre os 4 e os 11 anos (mediana 6 anos e 6 meses) surgem crises tónicas ou tónico-clónicas noturnas em salvas, que podem tornar-se o tipo de crise predominante e passar despercebidas quando breves; na idade adulta, as crises são menos frequentes, curtas e noturnas, raramente controladas por completo [1]. A marcha autónoma adquire-se entre os 15 e os 18 meses; depois dos 10 anos a hipotonia pode acentuar-se, com cabeça inclinada para a frente, hiperlordose e joelhos fletidos, e no adulto a marcha a pequenos passos pode corresponder a uma síndrome parkinsónica; deformações dos pés, das ancas e da coluna podem levar à perda da marcha [1]. No plano cognitivo, o desenvolvimento abranda a partir do segundo ano, sem regressão verdadeira (exceto regressões transitórias após estado de mal), e o desfasamento torna-se evidente depois dos 3–4 anos; nenhuma criança mantém funções cognitivas normais para além dos 6 anos, e até um terço tem défice intelectual grave [1]. O perfil combina défice da planificação verbal, da memória auditiva, das capacidades visuoconstrutivas e visuoespaciais e da motricidade fina, com perceção e discriminação visual preservadas; a linguagem recetiva está mais preservada do que a expressiva, com componente de dispraxia oromotora [1]. A perturbação do espetro do autismo foi descrita em 22–39% (com apetência social preservada mas atípica), sintomas de défice de atenção e hiperatividade em 20–50% segundo os pais, perturbações do sono em 42% (com sonolência diurna) e seletividade alimentar ou redução do apetite em quase todos, agravada por alguns antiepiléticos [1]. O EEG mostra progressivamente sobrecarga das regiões centrais associada a anomalias paroxísticas difusas ou multifocais, e a RM mostra sobretudo alterações pouco específicas (atrofia moderada, alterações inespecíficas da substância branca) [1].

Os fenótipos mais ligeiros do espetro incluem as convulsões febris plus — início antes de 1 ano, persistência para além dos 6 anos, gravidade invulgar ou crises afebris — e a GEFS+, conceito familiar com expressividade variável e penetrância incompleta (cerca de 70%) [25]. Convulsões febris antes dos 7 meses, cinco ou mais convulsões febris e crises com mais de 10 minutos associam-se a maior risco de evolução para síndrome de Dravet [25]. Em 11 de 14 crianças com diagnóstico de encefalopatia pós-vacinal foi encontrada uma variante patogénica em SCN1A, e 19 de 70 doentes com síndrome de Dravet e variante SCN1A tinham crises após vacinação; a vacinação desencadeia a primeira crise mas não modifica a evolução da doença [25].

3.3 DEE de causa genética diversa

DEE por KCNQ2. Na forma neonatal grave, múltiplas crises diárias, sobretudo tónicas com componente focal motora e autonómica, começam na primeira semana; o EEG mostra surto-supressão ou atividade multifocal; as crises cessam em regra entre os 9 meses e os 4 anos, mas a encefalopatia persiste, com atraso moderado a profundo; a RM neonatal pode mostrar hiperdensidades transitórias dos gânglios da base [13, 31]. Na forma autolimitada, as crises surgem entre o 2.º e o 8.º dia num recém-nascido saudável, cessam entre o 1.º e o 12.º mês, e cerca de 30% dos indivíduos têm crises mais tarde na vida [31]. Outros fenótipos incluem a encefalopatia neonatal com mioclonias não epiléticas, a síndrome de West e o défice intelectual sem epilepsia; nas formas graves associam-se espasticidade, disfagia, refluxo, obstipação, défice visual cortical e hipoacusia [31]. Quanto à imagem, o PNDS francês das epilepsias neonatais descreve hipersinal T2 dos tálamos em cerca de 20% das DEE por KCNQ2, achado que complementa as alterações transitórias dos gânglios da base referidas pela GeneReviews [2, 31].

DEE de início neonatal: modos de início e perfis por gene. O PNDS francês das epilepsias neonatais distingue dois modos de entrada, independentemente do gene. O modo «tempestuoso», o mais frequente, típico das formas com surto-supressão (protótipo: síndrome de Ohtahara) e da maioria das formas estruturais, tem crises frequentes desde o início, exame neurológico anormal e EEG anormal entre as crises. O modo gradual, protótipo da epilepsia com crises focais migratórias, começa com crises raras e pouco visíveis, exame falsamente tranquilizador e EEG intercrítico normal, agravando-se em dias a semanas; um EEG intercrítico normal não exclui, portanto, uma DEE [2]. Cerca de 50 genes estavam associados a estas encefalopatias à data do protocolo; dez — KCNQ2, STXBP1, SCN2A, SCN8A, KCNT1, CDKL5, GABRB3, ATP1A3, PIGA e WWOX — explicam mais de metade dos casos, e a outra metade reparte-se por mais de 30 genes de fenótipo menos conhecido [2].

Fonte: [2]. O mesmo protocolo lista, por ordem alfabética, os genes e rearranjos mais encontrados nas epilepsias neonatais com surto-supressão: ARX, BRAT1, CDKL5, DMXL2, DPM1, GNAO1, GRIN2A, KCNQ2, KCNT1, KCNT2, KMT2E, PIGO, POLG, PURA, SCN1A, SCN2A, a microduplicação 2q24, SLC25A22, SNAP25, STXBP1, SYT1, UBA5, UBR5 e WWOX; quase todos surgem também em epilepsias neonatais sem surto-supressão, em epilepsias de início mais tardio e em encefalopatias do desenvolvimento sem epilepsia, o que traduz a grande heterogeneidade genética e fenotípica [2]. A encefalopatia mioclónica precoce com surto-supressão «pobre» (períodos de silêncio mais longos do que as salvas) é a forma mais grave: a maioria dos doentes morre no primeiro ano e os sobreviventes não têm, em regra, desenvolvimento neurológico [2].

DEE por SCN2A e SCN8A. Na DEE por SCN2A de início precoce, as crises surgem antes dos 3 meses, por vezes como síndrome de Ohtahara, EIMFS ou síndrome de West; no início tardio, a apresentação inclui epilepsia mioclónico-atónica, síndrome de Lennox-Gastaut e epilepsias focais com padrão de ativação no sono, e um grupo crescente apresenta autismo e défice intelectual sem epilepsia; a ataxia episódica tipo 9 e a coreia são associações reconhecidas [21]. A DEE por SCN8A tem início entre o primeiro dia e os 22 meses (mediana 3 meses), crises focais prolongadas com marcada componente autonómica, défice intelectual grave em cerca de metade, hipotonia, distonia, coreoatetose, ataxia e espasticidade; numa série de 190 indivíduos, a mortalidade global foi de 5,3% e a SUDEP definitiva de 1,6% [30].

DEE por STXBP1. O atraso do desenvolvimento é universal e o défice intelectual afeta pelo menos 90%; as crises ocorrem em 70–95%, com início mediano às 6 semanas (de 1 dia a 13 anos), e incluem espasmos, crises tónicas, mioclónicas, atónicas, ausências e crises focais; as perturbações do movimento atingem pelo menos 87% (hipomimia, bradicinesia, tremor, ataxia, discinesia, distonia), e em 30 adultos estudados predominaram a hipomimia (83%), a bradicinesia (63%) e o tremor (56%); as alterações neurocomportamentais afetam cerca de 65% [38, 39]. As crises precoces podem resolver-se, emergindo então uma perturbação do movimento; a progressão para parkinsonismo foi relacionada com o papel da proteína como chaperone da α-sinucleína [4, 29]. Entre os doentes que ficaram livres de crises na infância ou adolescência, 38% tiveram recorrência [39].

DEE por KCNT1. A EIMFS inicia-se nos primeiros 6 meses, sem antecedentes perinatais, com crises focais assíncronas que migram entre regiões corticais, rubor, cianose perioral e apneia, crises quase contínuas aos 6–9 meses, microcefalia adquirida aos 12 meses, hipotonia axial e atraso profundo; na outra extremidade do espetro, a epilepsia hipermotora relacionada com o sono apresenta salvas de crises motoras noturnas [40]. Foram descritas hemorragias pulmonares por colaterais sistémico-pulmonares, o que justifica ECG e ecocardiograma basais [40].

Espetro GRIN2A. Cerca de 400 indivíduos estavam descritos em 2024. Na série de referência, a epilepsia ocorreu em 88% (focal em 83%, generalizada em 14%, espasmos em 3%), o défice intelectual em 63% (ligeiro 45%, moderado 23%, grave 11%, profundo 22%), as perturbações da fala e da linguagem em 92% (disartria, dispraxia verbal, disfasia em 48%; regressão com afasia adquirida em 14%; ausência de linguagem verbal em 16%), as perturbações do movimento em 26% e as manifestações neuropsiquiátricas em 24% [24, 26]. As crises começam habitualmente entre os 3 e os 6 anos; o EEG mostra descargas focais (57%), pontas centrotemporais (22%) ou multifocais (18%), e um terço dos doentes tem ativação de ponta-onda no sono (SWAS) [26]. Na síndrome de Landau-Kleffner, subtipo de DEE/EE-SWAS que afeta crianças previamente normais com perda de linguagem e predomínio no sexo masculino, 30% dos doentes não têm crises [20, 26]. As variantes nulas associam-se a início mais tardio das crises (4,5 ± 0,2 anos versus 3,1 ± 0,4 anos nas de sentido trocado) e a perturbações psiquiátricas precoces em pelo menos 27% (humor 16%, ansiedade 14%, perturbações psicóticas incluindo esquizofrenia 10%) [26].

Encefalopatia epilética com ponta-onda contínua do sono (DEE/EE-SWAS), incluindo a síndrome de Landau-Kleffner. O PNDS francês (designação francesa EEPOCS) define a síndrome pela associação de dois critérios positivos: um défice cognitivo ou motor adquirido e duradouro (pelo menos alguns dias), tipicamente entre os 2 e os 8 anos, e uma forte ativação das anomalias epileptiformes no sono lento [3]. O défice pode atingir a linguagem oral (afasia adquirida mista, expressiva e recetiva, com agnosia auditivo-verbal na síndrome de Landau-Kleffner, ou perturbação puramente expressiva de tipo dispraxia verbal), as funções não verbais (síndrome disexecutiva cognitiva ou comportamental, apraxia, heminegligência, agnosia visual), as aprendizagens (alexia, agrafia) ou a motricidade (síndrome opercular com défice oromotor e hipotonia facial e bucolingual, hemiparesia), isoladamente ou em conjunto, até um quadro demencial, e associa-se com frequência a alterações do comportamento de tipo frontal (desinibição, agitação, perseveração, intolerância à frustração) [3]. Em crianças com perturbação do neurodesenvolvimento prévia, o sinal é o desvio da trajetória esperada, com planalto e eventual regressão [3]. As crises nem sempre dominam o quadro e podem faltar; quando existem, são crises focais motoras sobretudo noturnas, ausências atípicas, mioclonias negativas segmentares, crises atónicas e mioclonias periorais, e as crises tónicas noturnas e os estados de mal convulsivo são invulgares e devem pôr em causa o diagnóstico [3]. A doença decorre em duas ou três fases (prodrómica, a partir da primeira crise; ativa, com o défice e o padrão EEG; e cura completa ou fase sequelar), com desaparecimento das crises e das anomalias EEG espontaneamente por volta da puberdade (habitualmente antes dos 16 anos) ou antes, por resposta ao tratamento [3]. Os contextos de aparecimento incluem epilepsia focal sem lesão (por exemplo, epilepsia com pontas centrotemporais), lesões precoces — em particular lesões talâmicas perinatais e polimicrogiria, fatores predisponentes bem estabelecidos que justificam vigilância do neurodesenvolvimento até à adolescência —, perturbações do neurodesenvolvimento com ou sem variante genética identificada, antecedentes familiares de epilepsia e o tratamento com carbamazepina ou fenitoína [3]. A epilepsia com pontas centrotemporais atípica (início aos 3–6 anos, numerosas crises diurnas breves — ausências atípicas, mioclonias negativas ou periorais, quedas atónicas — e défices flutuantes, com evolução habitualmente favorável) é tratada pelo PNDS como forma-fronteira de um espetro contínuo com esta encefalopatia, posição que o protocolo atribui também à ILAE; o mesmo doente pode passar de uma forma à outra, por história natural ou por tratamento inadequado [3]. Historicamente, a síndrome resultou da junção da síndrome de Landau-Kleffner (1957, definida pela afasia adquirida) com a encefalopatia com estado de mal elétrico do sono (ESES, 1971, definida por ponta-onda difusa em mais de 85% do sono lento); o limiar de 85% foi abandonado porque há doentes com o quadro clínico sem o atingir, e o PNDS refere a proposta de abril de 2021 de uma designação centrada na ativação da ponta-onda no sono, que veio a corresponder à DEE/EE-SWAS da classificação ILAE de 2022 [3, 19].

Outros genes. Na perturbação por SLC6A1, as crises ocorrem em cerca de 85%, com ausências e ausências atípicas, crises mioclónico-atónicas (síndrome de Doose) e ponta-onda a 2–4 Hz, precedidas por atraso da linguagem; são comuns a perturbação do espetro do autismo, a hiperatividade e as queixas gastrointestinais [29]. Na DEE por CHD2, o início é explosivo, entre os 6 meses e os 4 anos (mediana 30 meses), com crises mioclónicas, ausências e quedas; a fotossensibilidade clínica é observada em 80% dos doentes em que foi pesquisada e algumas crianças autoinduzem crises [41]. Em GABRB3, as variantes extracelulares associam-se a epilepsia generalizada de início mediano aos 12 meses com défice intelectual ligeiro a moderado, e as variantes nas hélices transmembranares a epilepsia focal de início mais precoce (mediana 4 meses) com défice intelectual grave [42]. Em KCNA2, as variantes de perda de função dão crises focais com ativação no sono e défice ligeiro a moderado, enquanto as de ganho de função dão crises generalizadas, ataxia e atrofia cerebelosa [43, 44].

3.4 Síndrome de West e espasmos epiléticos infantis

A síndrome de West é a tríade de espasmos infantis, hipsarritmia e atraso do desenvolvimento; o espasmo é uma contração súbita, bilateral e simétrica, de duração inferior a 1 segundo, em flexão, extensão ou mista, que ocorre em salvas sobretudo ao despertar [20, 25]. A ILAE 2022 adotou a designação síndrome de espasmos epiléticos infantis (IESS, infantile epileptic spasms syndrome), com início entre 1 e 24 meses, não exigindo hipsarritmia nem regressão para o diagnóstico [18]. A hipsarritmia é um traçado interictal de alta voltagem, desorganizado, com pontas multifocais; o espasmo ictal corresponde a uma onda lenta seguida de atenuação generalizada [25]. Na esclerose tuberosa, a forma de apresentação mais comum é a de espasmos infantis ou crises na primeira infância; as crises ocorrem em cerca de 80% dos doentes, e 85% das crianças que as desenvolvem mantêm-nas aos 5 anos [33]. Na deficiência de CDKL5, as crises iniciam-se nos primeiros meses, com hipotonia marcada, estereotipias manuais, contacto visual pobre e menos disautonomia do que na síndrome de Rett [45]. Na XLAG por ARX, os rapazes apresentam microcefalia, lisencefalia, agenesia do corpo caloso, epilepsia neonatal intratável, instabilidade térmica, diarreia crónica e genitais ambíguos ou subdesenvolvidos [34].

3.5 Epilepsia relacionada com PCDH19

O quadro é o de uma epilepsia de início no primeiro ano de vida (série multicêntrica de 61 doentes com 551 EEG analisados), com crises em salvas de curta duração, focais ou generalizadas, repetidas durante vários dias e separadas por semanas ou meses sem crises, com forte sensibilidade à febre [46]. O défice intelectual é variável, os traços autistas, as alterações comportamentais e o atraso da linguagem são frequentes, e foram descritas regressão cognitiva e psicose; existem mulheres portadoras sem défice cognitivo [36, 46]. A sobreposição com a síndrome de Dravet é suficiente para que PCDH19 seja um dos primeiros genes a estudar em raparigas com quadro de tipo Dravet e SCN1A negativo; em comparação, os doentes com PCDH19 têm menos crises polimórficas, menos mioclonias e menos ausências atípicas [36]. As crises tendem a diminuir com a idade, mesmo quando as alterações do desenvolvimento persistem [46].

3.6 Manifestações por sistema e comorbilidades

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento começa na anamnese. Deve obter-se uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa dirigida de epilepsia e convulsões febris (que podem indicar herança dominante, recessiva ou ligada ao X), consanguinidade e irmãos afetados (que aumentam a probabilidade de doença recessiva), história gestacional (infeções congénitas, hemorragia, hipoxia, teratogéneos, álcool, movimentos fetais anómalos como «soluços» repetidos, sugestivos de crises pré-natais), período perinatal (traumatismo, crises neonatais, exantema bolhoso sugestivo de incontinência pigmentar), evolução do perímetro cefálico, idade de início, tipo e frequência das crises, perturbações do movimento associadas e desenvolvimento antes e depois do início das crises [4, 20]. A avaliação da regressão é difícil em crianças com crises mal controladas sob doses elevadas de antiepiléticos, situação designada pseudorregressão [20].

No exame objetivo, valorizam-se o perímetro cefálico e a sua desaceleração, os sinais neurológicos (piramidais, ataxia), o fundo ocular (facoma retiniano na esclerose tuberosa; retinopatia pigmentar em doenças mitocondriais e lipofuscinoses ceroides neuronais), as dismorfias e o envolvimento de outros órgãos, os dentes (hipoplasia do esmalte na deficiência de SLC13A5), os sinais neurocutâneos com exame sob lâmpada de Wood (máculas hipomelanóticas da esclerose tuberosa, incontinência pigmentar, hipomelanose de Ito, pigmentação segundo as linhas de Blaschko), o cabelo (escasso e quebradiço na doença de Menkes; alopecia temporal na tetrassomia 12p) e a hepatoesplenomegalia ou disfunção hepática (doenças metabólicas; POLG na síndrome de Alpers) [4, 20]. No adulto, recomenda-se ainda exame cardiológico e eletrocardiograma, porque a síndrome do QT longo pode causar síncope erroneamente diagnosticada como epilepsia [5].

Fontes: [4, 20, 25–27, 31, 36].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Classificação ILAE 2017 e definições de 2022

O diagnóstico deve ser formulado nos três níveis da classificação de 2017 — tipo de crise (início focal, generalizado ou desconhecido), tipo de epilepsia (focal, generalizada, combinada ou desconhecida) e síndrome —, identificando a etiologia em cada um deles [16, 17]. As definições de 2022 estabelecem, para cada síndrome, critérios obrigatórios, alertas e critérios de exclusão, e fornecem orientações para regiões com recursos limitados, onde EEG, RM e testes genéticos podem não estar disponíveis [18, 19]. A classificação de 2010, ainda reproduzida no Oxford Desk Reference, já abandonara os termos «idiopática», «criptogénica» e «sintomática» em favor de «genética», «estrutural-metabólica» e «causa desconhecida» [5].

5.2 Quando testar

Os dados atuais sustentam que o teste genético é indicado em todas as pessoas com epilepsia sem explicação adquirida, sem limite de idade. A diretriz da National Society of Genetic Counselors (NSGC, 2023), elaborada com o método GRADE, recomenda fortemente o teste genético para todas as pessoas com epilepsia inexplicada, com sequenciação do exoma ou do genoma e/ou painel multigénico com mais de 25 genes como primeira linha, seguido de microarray cromossómico, e com preferência condicional pelo exoma/genoma sobre o painel; recomenda ainda que o teste seja pedido e interpretado por profissional qualificado, com aconselhamento genético pré e pós-teste [47]. Na primeira infância, o teste deve ser precoce, dado que a heterogeneidade genética das epilepsias infantis torna ineficiente a abordagem gene a gene [20, 48]. Na síndrome de Dravet, o consenso internacional recomenda teste genético em todos os lactentes de 2 a 15 meses com primeira crise hemiclónica prolongada ou estado de mal convulsivo com febre ou após vacinação, sem outra causa [27].

5.3 Rendimento diagnóstico

Os fatores fenotípicos associados a maior rendimento são a presença de DEE e de comorbilidades do neurodesenvolvimento; na coorte escocesa, o início antes dos 6 meses e as crises focais afebris associaram-se significativamente ao diagnóstico genético [48, 49]. Para o SCN1A, a sequenciação deteta 73–92% das variantes e a análise de deleções/duplicações 8–27%; 12,5% dos doentes com síndrome de Dravet sem variante na sequenciação têm CNV detetáveis por MLPA, pelo que o painel deve incluir análise de dosagem [25]. A frequência de variantes SCN1A por fenótipo é de 70% na ICE-GTC, 33–90% na síndrome de Dravet (cerca de 80% nas séries atuais) e 5–10% na GEFS+ [25, 51].

5.4 Algoritmo de investigação

1. Exclusão de causas agudas e tratáveis. Bioquímica de primeira linha (glicemia, eletrólitos incluindo cálcio, magnésio e fósforo, gasimetria, lactato, piruvato, amónia, função hepática), aminoácidos plasmáticos, ácidos orgânicos urinários, acilcarnitinas, biotinidase e, em casos selecionados, glicina no LCR e no plasma (hiperglicinemia não cetótica), glicorraquia com glicemia simultânea (GLUT1), semialdeído α-aminoadípico urinário e ácido pipecólico (dependência de piridoxina), piridoxal-5'-fosfato no LCR, sulfocisteína e urato (défice de cofator de molibdénio e de sulfito-oxidase), ácidos gordos de cadeia muito longa, focagem isoelétrica da transferrina e creatina/guanidinoacetato [4, 52, 53]. Um ensaio de piridoxina justifica-se em todas as crises refratárias de início precoce, qualquer que seja a causa suspeita [52].
2. RM cerebral com protocolo de epilepsia para identificar displasias corticais subtis; uma RM realizada antes dos 15 meses pode ter de ser repetida mais tarde [4, 20].
3. EEG, idealmente vídeo-EEG com registo de episódios e de sono, repetido quando necessário; o EEG de sono é indispensável quando há suspeita de SWAS [20, 26].
4. Teste genético de primeira linha: exoma/genoma ou painel multigénico com análise de dosagem; microarray quando o teste de primeira linha não deteta CNV ou na presença de dismorfias, malformações ou défice intelectual; cariótipo se suspeita de cromossoma em anel 14 ou 20; ADN mitocondrial quando o quadro o sugira [4, 20, 47].
5. Análise específica: MLPA de SCN1A se o painel não incluir dosagem; métodos capazes de detetar a duplicação recorrente de ARX; em rapazes sintomáticos com suspeita de PCDH19, estudo de segundo tecido (fibroblastos, mucosa oral) e métodos sensíveis ao mosaicismo de baixo nível [25, 35, 36].
6. Interpretação funcional: para SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNA2 e GRIN2A, estimar a direção do efeito (ganho ou perda de função) por estudos publicados, posição da variante na proteína ou ferramentas de predição, porque determina a escolha terapêutica [23, 32].

Epilepsia de início neonatal: percurso do PNDS francês (2022). Cerca de 75% das convulsões neonatais são sintomáticas agudas (anoxia, meningite, acidente vascular cerebral, hipoglicemia) e não constituem epilepsia; a avaliação inicial, em cuidados intensivos neonatais, neonatologia ou neurologia pediátrica, procura em simultâneo uma causa aguda, uma causa tratável e, com bilan inicial negativo, inicia o tratamento de uma epilepsia enquanto prossegue a investigação [2]. A árvore de decisão do protocolo tem três ramos paralelos: (i) causas agudas — encefalopatia anóxico-isquémica, AVC, infeção do sistema nervoso central, distúrbios metabólicos (disnatremia, hipoglicemia); (ii) causas metabólicas — em urgência, gasimetria, lactato, amónia e tira urinária para corpos cetónicos (com qualquer anomalia, contacto imediato com o centro de doenças hereditárias do metabolismo), seguidos da pesquisa de epilepsia vitamino-sensível no sangue (ácido pipecólico, semialdeído α-aminoadípico ou P6C, hemograma, aminoácidos com sulfocisteína, acilcarnitinas, biotinidase), na urina (ácidos orgânicos com ácido vanil-láctico, aminoácidos, ácido pipecólico, semialdeído α-aminoadípico ou P6C) e no LCR (razão glicorraquia/glicemia em jejum de cerca de 4 h, razão glicina LCR/plasma, lactato/piruvato, 5-metiltetra-hidrofolato e neurotransmissores, semialdeído α-aminoadípico ou P6C), da prova terapêutica, da pesquisa de hiperglicinemia não cetótica e de acidúria metilmalónica ou propiónica; (iii) causas estruturais — RM cerebral com espetroscopia (displasia cortical focal, hemimegalencefalia, lisencefalia, polimicrogiria) [2]. O bilan de segunda linha, orientado pela clínica, inclui linfócitos vacuolizados, urato e purinas/pirimidinas urinárias (défice de cofator de molibdénio, síndrome de Lesch-Nyhan), cobre e ceruloplasmina (doença de Menkes), aminoácidos (défices de sulfito-oxidase e de serina), explorações peroxissomais, focagem isoelétrica da transferrina e neurotransmissores no LCR (défice de PNPO, deficiência de GLUT1) [2]. Metade das epilepsias neonatais tem uma anomalia estrutural, pelo que a RM com espetroscopia é central; neste grupo etário pode fazer-se em sono induzido pela alimentação (biberão), sem anestesia nem sedação [2]. O EEG deve durar o suficiente para registar vários estados de vigilância e, idealmente, episódios críticos (pelo menos 3 horas), e ser lido por quem tenha experiência em EEG neonatal [2]. Com RM normal, a investigação genética deve começar cedo e ser concertada entre genética e neurologia pediátrica, em três níveis: (1) microarray e painel de epilepsias monogénicas ou exoma; (2) exoma ou genoma — em França, através da pré-indicação «epilepsias farmacorresistentes de início precoce» do plano France Médecine Génomique 2025; (3) investigação e banco de ADN em trio. O painel tem a vantagem da rapidez, com resultado em menos de 15 dias na maioria dos centros [2]. Um bilan polimalformativo orientado pela clínica (ecocardiograma, ecografia abdominal e renal, observação oftalmológica com fundo do olho, radiografia do esqueleto) ajuda a situar o quadro nosológico [2].

DEE/EE-SWAS: técnica de EEG e exames complementares. Perante a suspeita, programam-se sem demora um EEG de vigília e de sono e uma avaliação neuropsicológica [3]. O PNDS francês recomenda vídeo-EEG de sesta após privação de sono, com um ciclo completo de sono sem pré-medicação (salvo melatonina), períodos de vigília antes e depois, sistema 10-20 com 21 elétrodos e poligrafia (ECG e EMG de músculos antigravíticos, como deltoides e trapézio), e registo na posição sentada sem apoio ou de pé com os braços estendidos (com hiperpneia quando possível) para revelar crises com componente atónica; com forte suspeita, o registo deve prolongar-se idealmente à noite inteira (alternativa: EEG Holter com vídeo), e repetir-se se o primeiro não confirmar o diagnóstico mantendo-se os sinais de alerta [3]. A RM está indicada quando não exista exame prévio de qualidade, com informação clínica e EEG ao radiologista, atenção ao volume talâmico e à giração cortical e sequência T1 tridimensional em cortes finos; encontram-se lesões em cerca de 20% dos casos [3]. A PET com 18F-FDG integra o bilan pré-cirúrgico e, fora dele, só responde a perguntas clínicas precisas, sem substituir o EEG nem a avaliação neuropsicológica [3]. A investigação genética está indicada nas formas não estruturais (sobretudo na síndrome de Landau-Kleffner): microarray em primeiro lugar quando há défice intelectual, dismorfias ou malformações, depois painel de epilepsias monogénicas e exoma se o painel for negativo [3].

5.5 Critérios diagnósticos por entidade

Síndrome de Dravet (ILAE 2022). Os critérios obrigatórios incluem início entre 1 e 20 meses, crises clónicas ou tónico-clónicas focais (hemiclónicas) ou generalizadas recorrentes e prolongadas, frequentemente com febre, e desenvolvimento normal antes do início, com atraso posterior; o EEG pode ser normal no início, e a ausência de lentificação ou anomalias focais persistentes é esperada nos primeiros meses [18]. O diagnóstico molecular é estabelecido por variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em SCN1A [25].

IESS. Espasmos epiléticos com início entre 1 e 24 meses, documentados preferencialmente por vídeo-EEG, com hipsarritmia ou anomalias multifocais, e atraso ou regressão do desenvolvimento em muitos casos mas não em todos [18]. Antes do aconselhamento, devem estar excluídas malformações estruturais (lisencefalia, heterotopia nodular periventricular), esclerose tuberosa, doenças metabólicas e do metabolismo energético, causas ligadas ao X (ARX em rapazes, CDKL5 em raparigas) e causas não genéticas, como traumatismos e infeções [20]. Na esclerose tuberosa, aplicam-se os critérios clínicos e genéticos de 2021 [54].

DEE por gene. O diagnóstico é estabelecido pela identificação de variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KCNQ2, SCN8A, STXBP1, GRIN2A ou KCNT1; nenhum teste bioquímico ou funcional confirma estas doenças, e a eletrofisiologia em células heterólogas é um método de investigação, não um teste clínico [26, 30, 31, 39, 40]. Em KCNT1, não foram descritas deleções/duplicações intragénicas, pelo que a análise de dosagem não está indicada [40].

Epilepsia relacionada com PCDH19. O diagnóstico exige uma variante patogénica em PCDH19; o EEG suporta o diagnóstico eletroclínico mas não é específico [36, 46].

Síndrome de Dravet segundo o PNDS francês. O diagnóstico é clínico e genético: crises com as características da síndrome (febris prolongadas, hemicorporais, alternantes) antes dos 15 meses (sobretudo antes dos 12), seguidas, a partir dos 15 meses e nos primeiros anos, de vários tipos de crises convulsivas e não convulsivas, com ou sem febre, e de abrandamento cognitivo e motor; EEG e RM são normais no início [1]. O protocolo desaconselha evocar o diagnóstico perante os pais depois do primeiro estado de mal: a suspeita deve levar a tratar e a investigar, e a confirmação constrói-se com a evolução e o resultado genético [1].

DEE de início neonatal (EDE infantil precoce) segundo o PNDS francês. O diagnóstico, confirmado por neuropediatra, assenta numa epilepsia neonatal que não responde rapidamente aos antiepiléticos de primeira linha, em regra com estado neurológico anormal (hipotonia axial, alterações da vigilância e da sucção), crises farmacorresistentes (tónicas, clónicas focais, tónicas assimétricas, não motoras, sequenciais ou mioclonias erráticas ou maciças) e EEG intercrítico anormal com anomalias multifocais ou surto-supressão, depois de excluídas causas agudas, doenças hereditárias do metabolismo e malformações [2]. Trata-se de um diagnóstico de exclusão que se constrói em dias a semanas; o protocolo prefere a designação «encefalopatia do desenvolvimento com epilepsia», por o défice depender sobretudo da etiologia, agravada pelo processo epilético, e recomenda nomear a forma pelo gene quando conhecido (por exemplo, EDE-STXBP1) [2]. São critérios de gravidade: clínicos (microcefalia pré-natal, restrição do crescimento intrauterino, vigília anormal estável, ausência de autonomia alimentar ou respiratória, ausência de contacto ocular, hipomobilidade), epiléticos (crises com cianose e repercussão respiratória prolongada, farmacorresistência, mais de 3 crises por hora — até mais de 100 por dia —, traçado de surto-supressão) e imagiológicos (malformação bilateral do desenvolvimento cortical, malformação não cirúrgica) [2].

DEE/EE-SWAS segundo o PNDS francês. O diagnóstico sindrómico exige o défice cognitivo, motor ou comportamental adquirido (documentado pela anamnese e pela avaliação neuropsicológica) e o critério EEG (pontas focais ou ponta-onda bilateral na vigília, com forte ativação e difusão desde os primeiros estádios do sono lento), após síntese pluridisciplinar [3]. No sono lento surgem, desde o adormecimento, pontas-ondas lentas, amplas e rítmicas abaixo de 3 Hz, uni ou bilaterais; não há consenso sobre o índice quantitativo, mas a maioria dos autores aceita um índice de ponta-onda superior a 50% do sono lento; no sono paradoxal as sequências fragmentam-se e ocupam menos de 25% do tempo; ritmos rápidos difusos ou salvas de polipontas no sono orientam para síndrome de Lennox-Gastaut [3]. Uma grelha qualitativa de ativação na vigília (Aeby e colaboradores, 2021) gradua de 1 (foco único, difusão mínima) a 4 (focos únicos ou múltiplos com difusão de pelo menos um aos dois hemisférios) e serve também para avaliar a resposta [3]. Excluem o diagnóstico: um défice explicado apenas pela causa (doença metabólica, genética ou degenerativa) ou por efeito adverso de antiepiléticos; outra síndrome epilética da infância; e a descoberta fortuita de pontas, ativadas pelo sono de forma dependente da idade, numa criança com perturbação do neurodesenvolvimento sem défice adquirido [3]. A avaliação neuropsicológica (escalas de Wechsler ou, abaixo de 2 anos e 6 meses e no défice moderado a grave, Inventário de Desenvolvimento da Criança, Brunet-Lézine-R ou Vineland-II; escala não verbal de Wechsler na afasia; baterias NEPSY-II, K-ABC II, CMS e provas de atenção; questionários BRIEF e CBCL; aprendizagens com EDA ou BMT-i) deve explorar especialmente a consolidação mnésica; na síndrome de Landau-Kleffner, a avaliação da terapia da fala objetiva afasia mista, sobretudo recetiva, com agnosia auditiva e verbal, e os potenciais evocados auditivos e a audiometria são normais [3]. Quando a anamnese não basta, duas avaliações cognitivas comparáveis separadas no tempo podem ser necessárias; se houver ativação muito marcada sem défice documentado, podem retirar-se preventivamente fármacos agravantes e repetir a avaliação completa 3 a 6 meses depois [3]. Etiologicamente, os doentes classificam-se como estruturais, genéticos ou de causa desconhecida (por exclusão) [3]. São critérios clínicos de gravidade o início antes dos 4–5 anos, a regressão rápida em semanas, a agnosia auditivo-verbal ou a deterioração intelectual global, o atraso até ao tratamento adequado e a ausência de resposta ou a recaída após corticoides; e critérios EEG a ponta-onda muito abundante e difusa que impede distinguir os estádios do sono lento, a ponta-onda abundante já na vigília e o excesso de atividade lenta na vigília [3].

5.6 Classificação de variantes

A interpretação segue o sistema de cinco classes do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG): no contexto clínico, as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são diagnósticas e podem orientar decisões [25]. A predominância de variantes de novo nas DEE torna o estudo dos progenitores (análise em trio) determinante para a classificação, e a recorrência das mesmas variantes de novo em doentes não relacionados (por exemplo, SCN2A p.Arg853Gln, SCN8A p.Arg1872Trp) reforça a patogenicidade [15, 21]. As contagens de submissões no ClinVar refletem o volume de testes e não a frequência das doenças, especialmente em genes incluídos em CNV de regiões muito estudadas, como GABRB3 em 15q11–q13 [42].

Nas DEE monogénicas, o Clinical Genome Resource (ClinGen) classifica como definitiva a relação de SCN1A com a síndrome de Dravet, a GEFS+ e a DEE genética, e como moderada a relação com a enxaqueca hemiplégica familiar; o seu grupo de acionabilidade atribuiu às perturbações convulsivas por SCN1A, em contexto pediátrico, acionabilidade moderada, sem avaliação no contexto adulto, ao passo que PCDH19 e GRIN2A não têm avaliação de acionabilidade [55].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cada técnica tem pontos cegos que condicionam o pedido e a interpretação. Os painéis e o exoma não detetam de forma fiável as variantes intrónicas profundas e reguladoras, os rearranjos equilibrados, as expansões de repetições nem o mosaicismo de baixo nível, e a sensibilidade para CNV de um ou poucos exões depende do algoritmo e da cobertura; por isso, a análise de dosagem de SCN1A (MLPA ou CNV calculadas a partir da sequenciação) deve constar explicitamente do relatório, uma vez que 8–27% das variantes SCN1A são deleções ou duplicações [25, 47]. As microdeleções recorrentes e as CNV maiores exigem microarray ou métodos validados de CNV, e os cromossomas em anel 14 e 20, frequentemente em mosaico, exigem cariótipo com contagem de metafases [4, 20]. Regiões ricas em GC e repetitivas, como os tratos de polialanina de ARX, podem ter cobertura deficiente na sequenciação de leituras curtas [35]. O mosaicismo tem relevância dupla: nos raros homens com epilepsia por PCDH19, a variante pode estar apenas numa fração das células e escapar ao sangue, e nos progenitores de crianças com variante «de novo» o mosaicismo de baixo nível só é detetado com sequenciação profunda ou com o estudo de outros tecidos [25, 36]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética perante um fenótipo convincente: deve verificar-se o que o teste cobriu e programar a reanálise periódica do exoma ou a passagem ao genoma [47, 49].

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.; p.? quando o efeito na proteína é desconhecido, como nas variantes de splicing), a zigosidade ou hemizigotia, o estado parental quando estudado (de novo confirmado só com ambos os progenitores testados e paternidade presumida), a classificação ACMG/AMP de cinco classes com os critérios aplicados, as limitações técnicas e, para CNV, as coordenadas genómicas e a classificação pela norma ACMG/ClinGen [56, 57]. A literatura de epilepsia usou durante anos transcritos diferentes dos atuais, pelo que a mesma variante pode surgir com numeração distinta; a tabela resume os transcritos MANE Select (versão 1.5) dos principais genes deste artigo [58].

Fontes: [28, 58].

Uma variante de significado incerto não passa a patogénica porque o doente responde a um fármaco «de precisão» (por exemplo, a um bloqueador de canais de sódio), nem porque está presente num familiar afetado quando a segregação é parcial ou o número de meioses informativas é pequeno; o estudo funcional em células heterólogas e a análise de segregação alargada são instrumentos de investigação que podem fundamentar uma reclassificação formal, mas não devem ser substituídos pela evolução clínica [23, 56]. Do mesmo modo, a predição da direção do efeito (ganho ou perda de função) por posição na proteína ou por ferramentas computacionais orienta a terapêutica mas não substitui a classificação da patogenicidade [23, 32].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Causas não epiléticas e adquiridas

Antes de admitir uma epilepsia genética, devem considerar-se a síncope e as arritmias hereditárias (síndrome do QT longo), as crises psicogénicas não epiléticas, a síndrome de Munchausen por procuração, a hiperecplexia (rigidez e sobressalto exagerado neonatal, que pode ser confundido com crises e acarreta pequeno risco de morte súbita, de herança sobretudo recessiva por variantes em GLRA1) e a mioclonia benigna do lactente [5, 20]. No recém-nascido, a encefalopatia hipóxico-isquémica é a principal causa de encefalopatia com crises; o geneticista deve desconfiar deste diagnóstico quando faltam os critérios de asfixia (desacelerações tardias ou mecónio, início respiratório tardio, pH do cordão < 7,1, índice de Apgar < 7 aos 5 minutos, falência multiorgânica), quando o recém-nascido estava bem e se alimentava antes de deteriorar, ou quando a RM não mostra o padrão típico nos gânglios da base e tálamos; na série de Cowan, 31% dos recém-nascidos com crises sem encefalopatia tinham uma causa genética ou congénita identificável [52]. Outras causas a excluir incluem traumatismo, sequelas de meningite ou hemorragia, cerebrite infecciosa ou autoimune, vasculite, síndromes paraneoplásicas, tóxicos e endocrinopatias [25].

6.2 Causas metabólicas tratáveis

Fontes: [25, 52, 53]. A Saudubray classifica as doenças hereditárias do metabolismo com epilepsia proeminente em defeitos de pequenas moléculas, defeitos do metabolismo energético, defeitos de moléculas complexas e doenças do tráfego celular, e propõe uma abordagem por fenótipo: crises com deterioração progressiva e mioclonias (lipofuscinoses ceroides neuronais, sialidose, MERRF, Niemann-Pick C, Gaucher tipo III, síndrome de Alpers), crises com microcefalia, espasticidade ou perturbação do movimento (golgipatias, tubulinopatias, TANGO2 e TRAPPC com CK elevada), crises sem degeneração com autismo ou perturbação do movimento (défices de creatina, doenças da vesícula sináptica, defeitos da sinalização GABA e glutamato) e crises com défice intelectual e dismorfias (defeitos da biossíntese da âncora GPI) [53].

6.3 Diferencial entre síndromes genéticas

Fontes: [20, 25, 36, 41]. Nas DEE neonatais, o diferencial inclui ainda a mioclonia não epilética da encefalopatia por KCNQ2 (mioclonias sem correlato cortical no vídeo-EEG, que não devem ser tratadas como crises), as lisencefalias e polimicrogirias, a síndrome PEHO (encefalopatia progressiva com edema, hipsarritmia e atrofia ótica, descrita na Finlândia), as doenças de depleção do ADN mitocondrial e, em rapazes, apresentações graves de ARX, IKBKG (NEMO) e MECP2 [4, 31, 52]. As epilepsias mioclónicas progressivas (lipofuscinoses ceroides, Unverricht-Lundborg, Lafora, sialidose, MERRF, DRPLA) caracterizam-se pela tríade mioclonia sensível a estímulos, crises generalizadas e deterioração neurológica [4]. As doenças de Unverricht-Lundborg e de Lafora integram as epilepsias mioclónicas progressivas. A epilepsia de início precoce tipo 2 (EPEO2), autossómica dominante e associada a variantes missense de SETD1A, envolve um gene também associado à esquizofrenia.

6.4 Diferencial das epilepsias neonatais e da DEE/EE-SWAS

Fontes: [2, 3]; genes e herança das linhas GRIN2A, Lennox-Gastaut, síndrome de Doose e autolimitadas: [20, 26]. O PNDS das epilepsias neonatais sublinha que a forma «familiar» das epilepsias autolimitadas só pode ser assim designada quando há outros casos na família, porque o doente pode ser o primeiro caso, e que, sem antecedentes familiares, o diagnóstico de epilepsia autolimitada é de exclusão e confirmado pela evolução; cerca de 20% das epilepsias neonatais são autolimitadas, mais frequentemente por KCNQ2 e depois KCNQ3 [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios da terapêutica de precisão

O diagnóstico genético altera a terapêutica de três formas: indica fármacos a privilegiar, fármacos a evitar e terapêuticas dirigidas ao mecanismo. O exemplo mais claro é a direção oposta da recomendação sobre bloqueadores de canais de sódio: contraindicados na síndrome de Dravet por SCN1A, preferidos na DEE por KCNQ2 e nas formas de ganho de função de SCN2A e SCN8A [21, 22, 25, 31]. A diretriz da ILAE para convulsões neonatais (2023) recomenda o fenobarbital como primeira linha independentemente da etiologia, exceto quando uma canalopatia é a causa provável, por exemplo pela história familiar, caso em que deve usar-se fenitoína ou carbamazepina [59]. Na coorte escocesa, uma parte substancial das epilepsias monogénicas de início precoce era passível de terapêutica de precisão, argumento para o teste genético rápido [48].

7.2 Síndrome de Dravet

Objetivos. Como as crises prolongadas e o estado de mal determinam simultaneamente o prognóstico do desenvolvimento e o risco de SUDEP, o objetivo terapêutico é prevenir crises prolongadas mais do que abolir todas as crises [27].

Algoritmo do consenso internacional (2022). O valproato é a primeira linha; clobazam, fenfluramina e estiripentol são opções de primeira ou segunda linha; canabidiol e topiramato são opções subsequentes; a dieta cetogénica é recomendada após falha de três a quatro antiepiléticos (dieta cetogénica clássica abaixo dos 6 anos, dieta de Atkins modificada em adolescentes e adultos); a estimulação do nervo vago só depois de ensaiados valproato, clobazam, fenfluramina, estiripentol, topiramato e canabidiol de grau farmacêutico [27]. O consenso estabelece uma lista de fármacos contraindicados centrada nos bloqueadores de canais de sódio, e uma exposição precoce mais prolongada a estes fármacos correlaciona-se com pior evolução do desenvolvimento [27].

Fontes: [25, 27, 61–68].

Fármacos e circunstâncias a evitar. Carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina e vigabatrina podem induzir ou agravar mioclonias; a fenitoína pode agravar crises e induzir coreoatetose; a rufinamida tem mecanismo semelhante e pode agravar crises; o levetiracetam é eficaz em muitos doentes (20–80 mg/kg/dia), mas agrava crises nalguns; o fenobarbital é eficaz mas mal tolerado do ponto de vista cognitivo e os seus níveis aumentam com estiripentol [25]. O paracetamol deve ser evitado por interações hepatotóxicas com valproato e topiramato, sendo preferíveis os anti-inflamatórios não esteroides como antipiréticos [25]. Devem evitar-se a privação de sono, a hipertermia e atividades em que a perda súbita de consciência seja perigosa (banho de imersão, natação, condução, alturas) [25].

Vacinação. A vacinação não altera o curso natural da doença nem o prognóstico cognitivo, pelo que o calendário vacinal não deve ser modificado; pode administrar-se um anti-inflamatório não esteroide de ação prolongada (por exemplo, naproxeno) e aumentar temporariamente a dose dos antiepiléticos em torno da vacinação [25].

Plano de emergência e segurança. Recomenda-se um plano escrito de resgate (benzodiazepina bucal, nasal ou retal para crises prolongadas), protocolo para o serviço de urgência, formação dos pais em reanimação cardiopulmonar, capacete protetor nas crises atónicas, higiene do sono e aconselhamento sobre SUDEP [25, 27]. Medidas não farmacológicas relatadas pelas famílias incluem cateter venoso de longa duração, rotinas familiares de emergência, cuidados de descanso e grupos de apoio [25]. Os canabinoides não farmacêuticos (THC, canabidivarina) não têm eficácia demonstrada, e a cirurgia da esclerose do hipocampo secundária não tem papel comprovado [25].

Protocolo francês (PNDS da síndrome de Dravet, 2021). O tratamento de fundo deve começar logo que a síndrome é suspeitada — depois da primeira crise convulsiva prolongada ou estado de mal, febril ou não, antes dos 6 meses, ou à recorrência de crises com as características da síndrome antes dos 15 meses — ou quando a criança chega com o diagnóstico confirmado, em qualquer idade, e não deve esperar pelo resultado genético [1]. O objetivo realista, definido com os pais, é reduzir a frequência e a duração dos estados de mal e das crises prolongadas e as salvas (e, com elas, os internamentos e as admissões em cuidados intensivos), preservando a qualidade de vida; nos lactentes o alvo principal são os estados de mal, e em idades posteriores define-se uma «tolerância» de crises segundo a duração, as quedas, as salvas, o tipo, o horário e o impacto percebido [1]. A primeira linha é o valproato de sódio, com dose que assegure concentração sérica adequada, acompanhado de um protocolo escrito de urgência explicado aos pais, aplicável em todos os locais de vida da criança e ensinado a todos os cuidadores; recomenda-se uma consulta até 3 meses após o início para avaliar crises, tolerância e exequibilidade do protocolo de urgência, eventualmente no quadro da educação terapêutica [1]. Na segunda linha, adaptada ao perfil de desenvolvimento, à frequência dos estados de mal e aos tipos de crises, associa-se ao valproato o clobazam, com ou sem estiripentol desde o início, ou o topiramato; a introdução do estiripentol obriga a ajustar as doses dos outros antiepiléticos por interação e a informar por escrito o médico assistente [1]. Outras associações dependem do tipo de crise: etossuximida se as ausências atípicas forem frequentes, outras benzodiazepinas nas mioclonias, zonisamida nas crises generalizadas; o levetiracetam mostrou alguma eficácia em séries retrospetivas, e o brometo, nas crises tónico-clónicas generalizadas em séries limitadas do Japão e da Alemanha [1]. A politerapia é inevitável, mas o protocolo recomenda não ultrapassar três a quatro antiepiléticos [1]. Os bloqueadores de canais de sódio (fenitoína, lamotrigina, carbamazepina, e também oxcarbazepina na síntese) são contraindicados, pelo menos na infância, por aumentarem a frequência das crises e prejudicarem a evolução cognitiva [1]. À data da redação (fevereiro de 2021), o canabidiol estava em autorização temporária de utilização em França e era proposto em terceira intenção, com ajuste do valproato e do clobazam para limitar a sonolência e a astenia e vigilância hepática regular; a fenfluramina, então em autorização temporária de coorte, podia ser proposta precocemente, com ecocardiograma antes do início e a cada 6 meses [1]. A dieta cetogénica pode ser proposta para sair de uma fase de crises muito frequentes, nos mais novos e sobretudo na primeira década, ao passo que a restrição de açúcares rápidos e as dietas sem glúten ou sem lactose não demonstraram eficácia; a estimulação do nervo vago é adjuvante e não existe cirurgia curativa [1].

No resgate, o PNDS segue as recomendações gerais — benzodiazepina bucal ou retal em dose eficaz ajustada ao peso —, mas admite que o certificado de urgência individual de lactentes e crianças pequenas preveja a administração antes dos 5 minutos clássicos, dada a propensão para estados de mal, e que nele constem a segunda dose de benzodiazepina e a chamada do serviço de emergência médica (o 15 em França) se a crise persistir ou houver sinais de gravidade, como compromisso respiratório; o controlo da hipertermia faz parte do plano, e os estados de mal de ausências ou mioclónicos do doente mais velho tratam-se igualmente, em ambiente pré-hospitalar, com benzodiazepina [1]. O protocolo não indica doses. Como comparação, o resumo das características do medicamento (RCM) europeu do midazolam bucal (Buccolam®, solução bucal em seringas pré-cheias), indicado nas crises convulsivas agudas prolongadas dos 3 meses à idade adulta, fixa doses por idade: 2,5 mg dos 3 aos 6 meses (só em meio hospitalar) e de mais de 6 meses a menos de 1 ano; 5 mg de 1 a menos de 5 anos; 7,5 mg de 5 a menos de 10 anos; 10 mg dos 10 anos à idade adulta; o cuidador administra uma única dose, pede ajuda médica urgente se a crise não cessar em 10 minutos, e uma segunda dose numa recorrência após resposta inicial não deve ser dada sem aconselhamento médico prévio [69]. O PNDS assinala ainda, no plano médico-social, que à data (novembro de 2020) os pais não podiam delegar a administração do Buccolam® de uma criança com menos de 6 anos num profissional não enfermeiro, condicionando a organização do acolhimento em creche e na escola [1].

A monitorização proposta pelo PNDS usa doseamentos dos antiepiléticos em politerapia sobretudo perante aumento das crises ou novos efeitos adversos, e sempre antes de concluir pela ineficácia de uma molécula; a função hepática deve ser avaliada com os doseamentos pelo menos uma vez por ano, com hemograma e plaquetas, e elevações de transaminases de 2 a 4 vezes o limite superior do normal sem sinais clínicos não justificam, por si sós, suspender os antiepiléticos; o EEG sistemático não tem indicação no seguimento fora da investigação clínica, e a repetição da RM não se justifica [1]. Devem vigiar-se em particular o apetite, a linguagem, o comportamento e o sono, a observância (adaptando a forma galénica, mascarando sabores, usando caixas de comprimidos) e, nas raparigas e mulheres em idade fértil, a contraceção e as suas interações com os antiepiléticos [1]. Nas comorbilidades, qualquer alteração do comportamento deve levar a procurar uma causa orgânica (dor, sobretudo em quem não comunica), psicológica ou ambiental antes de qualquer psicotrópico, decidido com pedopsiquiatra e em último recurso, por tempo limitado; a melatonina facilita o adormecimento e as formas de libertação prolongada reduzem os despertares; recomenda-se exame otorrinolaringológico nas perturbações do sono; as deformações ortopédicas (sobretudo dos pés, e menos das ancas e da coluna) vigiam-se em especial na aproximação da adolescência e no pico de crescimento, com avaliação ortopédica rápida perante incómodo na marcha, reeducação, ortóteses e cinesiterapia; propõe-se seguimento dentário; e o metilfenidato não está contraindicado, depois de excluída contraindicação cardiológica (perturbação do ritmo), quando as medidas ambientais e pedagógicas não bastam [1].

Terapêuticas em investigação. O zorevunersen (STK-001) é um oligonucleotídeo antisense (ASO) intratecal que aumenta a expressão de Nav1.1 a partir do alelo funcional, atuando sobre o transcrito não produtivo de SCN1A (estratégia TANGO). Nos estudos de fase 1–2a MONARCH e ADMIRAL (81 doentes de 2 a 18 anos sob antiepiléticos padrão) e nas extensões SWALLOWTAIL e LONGWING (75 doentes até maio de 2025), os doentes que receberam 70 mg seguidos de até 45 mg a cada 4 meses tiveram reduções medianas da frequência de crises convulsivas entre 58,8% e 90,9% em intervalos mensais durante os primeiros 20 meses, com melhoria do estado clínico global, da qualidade de vida e do comportamento adaptativo; os acontecimentos adversos mais frequentes foram a síndrome pós-punção lombar (25%) e a elevação das proteínas no LCR (45% nas extensões); ocorreram 2 mortes por SUDEP e 1 por desnutrição [70]. O ensaio de fase 3 aleatorizado e com dupla ocultação EMPEROR (NCT06872125), iniciado em junho de 2025, tem como desfecho primário a variação da frequência de crises à semana 28 e conclusão primária prevista para março de 2027 [71]. Segundo o promotor (comunicado de 3 de agosto de 2026, não revisto por pares), a coorte dos Estados Unidos, do Reino Unido e do Japão completou o recrutamento em junho de 2026 com 162 doentes, decorria o recrutamento de cerca de 30 doentes em países europeus, os resultados estão previstos para o terceiro trimestre de 2027 e a submissão contínua (rolling) do pedido de autorização à FDA deverá iniciar-se no primeiro trimestre de 2027; o fármaco tem designação de terapêutica inovadora (Breakthrough Therapy) e de medicamento órfão nos EUA [72]. O zorevunersen não está aprovado em nenhuma jurisdição e o seu benefício continua demonstrado apenas em estudos abertos sem grupo de controlo [70]. A terapêutica génica ETX101, que veicula por AAV9 um regulador de transcrição dirigido a SCN1A nos interneurónios GABAérgicos, está em ensaios de fase 1/2 (ENDEAVOR, NCT05419492) [73]. O agonista seletivo 5-HT2C bexicaserina (LP352) está num ensaio de fase 3 na síndrome de Dravet (DEEp SEA, NCT06660394; desfecho primário: variação percentual das crises motoras contáveis ao longo de 15 semanas), cuja aleatorização terminou em 15 de setembro de 2026 segundo o promotor, e num ensaio de fase 3 noutras DEE, incluindo a síndrome de Lennox-Gastaut (DEEp OCEAN, NCT06719141, 367 doentes) [74–76]. O clemizol (EPX-100), um modulador serotoninérgico, está em fase 3 na síndrome de Dravet (ARGUS, NCT04462770), com conclusão primária prevista para 2027 [77]. Em sentido negativo, o soticlestat, inibidor da colesterol 24-hidroxilase, falhou o desfecho primário no ensaio de fase 3 SKYLINE (144 doentes com síndrome de Dravet; diferença de Hodges-Lehmann face ao placebo na variação da frequência de crises convulsivas de −15,6 pontos percentuais, IC 95% −31,3 a 0,2; p = 0,061), e o promotor encerrou o programa em janeiro de 2025 depois de a FDA ter considerado que os dados não sustentavam um pedido de autorização [78, 79]. A fenfluramina foi também estudada fora da síndrome de Dravet: no ensaio de fase 3 GEMZ, em 86 doentes de 1 a 35 anos com deficiência de CDKL5, a redução mediana das crises motoras contáveis foi de 47,6% contra 2,8% com placebo (diferença estimada 52,7%; IC 95% 36,7–70,0), resultados apresentados em congresso e em comunicado do promotor, que anunciou a intenção de pedir a extensão da indicação [80]. A estimulação cerebral profunda talâmica, a lacosamida e o verapamil têm evidência apenas anedótica [25]. O consenso de 2022 registou acordo para recomendar terapêuticas modificadoras da doença quando comprovadamente seguras e eficazes, mas não sobre o momento de início, com os cuidadores mais conservadores do que os médicos [27].

7.3 DEE de causa genética diversa

DEE por KCNQ2. Na forma encefalopática, a ausência de crises é mais provável com um bloqueador de canais de sódio (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina ou lamotrigina): numa série de 15 lactentes, 40% ficaram livres de crises nas duas semanas seguintes ao início da carbamazepina e 33% com fenitoína [81]. A revisão sistemática de 217 doentes encontrou 92,5% de controlo na forma autolimitada contra 65,5% na encefalopatia, remissão espontânea sem medicação em 30,1% da forma autolimitada e maior probabilidade de controlo com bloqueadores de sódio na encefalopatia [82]. Nenhum destes fármacos tem indicação aprovada para doença por KCNQ2 ou crises neonatais, tratando-se de uso fora das indicações aprovadas [31]. A ezogabina/retigabina (Potiga®/Trobalt®), abridor de canais KCNQ aprovado em 2011, foi retirada do mercado em 2017 por pigmentação azul-acinzentada retiniana e mucocutânea; o seu uso em variantes de perda de função é investigacional e pode estar contraindicado nas variantes de ganho de função [31]. O ensaio de fase 3 EPIK (NCT04639310), que testava uma formulação pediátrica de ezogabina (XEN496) na DEE por KCNQ2, foi terminado em maio de 2023 por decisão do promotor, não relacionada com segurança, depois de incluir apenas 8 doentes, pelo que não há dados controlados de eficácia [83]. A vigilância na forma autolimitada inclui EEG aos 3, 12 e 24 meses [31].

DEE por SCN2A. Nas apresentações com início antes dos 3 meses (geralmente ganho de função), os bloqueadores de sódio associaram-se com frequência a redução relevante ou ausência de crises; foi proposto um ensaio com fenitoína intravenosa em dose elevada, com transição para carbamazepina nos respondedores. Nas apresentações com início tardio (geralmente perda de função), os bloqueadores de sódio raramente foram eficazes e por vezes agravaram as crises [21]. Um oligonucleotídeo antisense foi utilizado num lactente prematuro com DEE por SCN2A de início precoce, a título experimental [84]. O oligonucleotídeo antisense elsunersen (PRAX-222), dirigido ao ganho de função de SCN2A, está num ensaio de fase 3 na DEE por SCN2A de início precoce (NCT07019922; desfecho primário: frequência de crises às 24 semanas) [85].

DEE por SCN8A. Nas formas de ganho de função (DEE, DEE ligeira a moderada, epilepsia infantil autolimitada), os bloqueadores de sódio (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lacosamida, lamotrigina, rufinamida) são a opção dirigida; na coorte de 392 indivíduos, os portadores de variantes de ganho de função responderam significativamente melhor a estes fármacos; nas formas de perda de função com epilepsia generalizada, os bloqueadores de sódio podem agravar e as ausências respondem aos antiepiléticos habituais [22, 30]. Várias famílias relataram agravamento com levetiracetam [30]. O inibidor seletivo de Nav1.6 NBI-921352 foi estudado em fase 2 (NCT04873869), mas o ensaio foi terminado prematuramente em março de 2023 por decisão do promotor, com 8 doentes incluídos [30, 86]. A relutrigina (PRAX-562), modulador preferencial da corrente de sódio persistente, foi avaliada no ensaio EMBOLD em crianças com DEE por SCN2A ou SCN8A; segundo o promotor (formulário 8-K de 8 de dezembro de 2025), na coorte de registo, interrompida precocemente por eficácia por recomendação do comité de monitorização de dados, os doentes tratados (n = 51) tiveram uma redução das crises ajustada ao placebo de 53% em 16 semanas (p < 0,0002) e um aumento de 66% dos dias sem crises motoras (p = 0,034), sem acontecimentos adversos graves relacionados com o fármaco; o resultado ainda não foi publicado em revista com revisão por pares [87, 88]. Segundo os documentos do promotor enviados à SEC (a FDA não publica as datas-alvo de pedidos pendentes), o pedido de autorização (NDA) foi aceite pela FDA com revisão prioritária, e a data-alvo de decisão foi adiada de 27 de setembro para 27 de dezembro de 2026 por a agência ter classificado como alteração major análises de sensibilidade adicionais; em 6 de outubro de 2026 não existe, portanto, autorização. O ensaio de fase 3 EMERALD (NCT07010471) avalia o mesmo fármaco num grupo mais heterogéneo de DEE [88, 89].

DEE por STXBP1. Não há fármaco preferencial; numa série de 48 indivíduos foram usados fenobarbital (50%), valproato (42%), vigabatrina (31%), piridoxina (31%), levetiracetam (31%), ACTH (27%), benzodiazepinas, topiramato e carbamazepina, com cerca de 25% refratários; foram descritas respostas a ACTH nos espasmos e a fenobarbital nas crises focais; a dieta cetogénica produziu ausência ou quase ausência de crises em 33% de 12 doentes; as perturbações do movimento graves podem ser tratadas com fármacos depletores de monoaminas ou dopaminérgicos [39].

DEE por KCNT1. A quinidina, que reverte o ganho de função in vitro, foi testada num ensaio cruzado, aleatorizado e controlado com placebo em 6 doentes com epilepsia hipermotora relacionada com o sono: houve prolongamento do QT com 900 e 600 mg/dia, nenhum doente obteve redução ≥ 50% e as crises aumentaram de forma não significativa, constituindo evidência de classe II de ineficácia com risco cardíaco considerável [90]. Estiripentol associado a benzodiazepina, levetiracetam e dieta cetogénica foram bem tolerados mas com sucesso limitado; a estimulação vagal não demonstrou eficácia [40].

Espetro GRIN2A. As crises tratam-se com antiepiléticos convencionais, nenhum com eficácia demonstrada especificamente; a terapia da fala é central [26]. A L-serina, coagonista do recetor NMDA através do enantiómero D-serina, associou-se a melhorias do comportamento, do desenvolvimento, do EEG e por vezes das crises em doentes com variantes de perda de função ou nulas (caso inicial em 2019, série em 2022 e estudo de fase 2A não aleatorizado em 2024), mas deve ser evitada nas variantes de ganho de função; os bloqueadores do recetor NMDA (memantina, dextrometorfano, cetamina) devem ser usados com precaução nas variantes inibitórias e nulas [26]. Nas variantes de ganho de função, a memantina reduziu as crises num doente sem melhoria cognitiva, e o modulador alostérico negativo de GluN2B radiprodil está em ensaio (NCT05818943) [26]. A L-serina não é medicamento aprovado para qualquer perturbação GRIN [26].

Outros genes. Na perturbação por SLC6A1, nenhum antiepilético demonstrou eficácia específica, e o levetiracetam deve ser usado com precaução pelos efeitos comportamentais [29]. Na deficiência de GLUT1, a dieta cetogénica clássica 3:1 é o tratamento de escolha abaixo dos 2 anos, com a dieta de Atkins modificada como alternativa em adolescentes e adultos e alvo de β-hidroxibutirato de 2–5 mmol/L; valproato, fenobarbital, acetazolamida, topiramato, zonisamida e metilxantinas devem ser evitados ou usados com cautela [91]. Em KCNA2 com ganho de função, a 4-aminopiridina beneficiou 9 de 11 doentes em ensaios n-de-1 (investigacional) [92]. Na CHD2, devem evitar-se luzes intermitentes [41].

DEE de início neonatal (PNDS francês, 2022). O objetivo é reduzir a frequência das crises sem comprometer a autonomia respiratória e nutricional, frequentemente precária, com antiepiléticos ou terapêuticas hormonais (corticoides ou ACTH) de eficácia limitada sobre as crises e sobretudo sobre o desenvolvimento em certas etiologias; o equilíbrio benefício-risco, por vezes orientado mais para a qualidade de vida do que para a ausência total de crises, deve ser explicitado à família [2]. A primeira recomendação é evitar a escalada terapêutica — politerapia rápida, por vezes intravenosa, com toxicidade relevante —, podendo o primeiro passo ser aliviar o tratamento em curso [2]. A escolha inicial recai numa molécula de largo espetro com autorização nesta idade e atenção à toxicidade (fenobarbital, valproato, benzodiazepinas), com cautela no valproato perante suspeita de doença mitocondrial e nos efeitos respiratórios e sedativos das benzodiazepinas; o levetiracetam só tem autorização francesa em associação nas epilepsias focais a partir de 1 mês, mas é muito usado em neonatologia pelo largo espetro e boa tolerância; não há dados que validem uma escolha [2]. Se as crises persistirem com a primeira linha em dose correta e depois de análise eletroclínica fina (confirmar a ausência de espasmos e mioclonias), recomendam-se os bloqueadores de canais de sódio, particularmente eficazes nas DEE por KCNQ2, SCN2A e SCN8A, e o contacto com uma equipa de referência em epilepsias neonatais [2]. Uma epilepsia precoce associada a malformação focal pode ser sensível à vigabatrina e, se farmacorresistente, deve motivar discussão cirúrgica precoce, mesmo com lesão extensa; as anomalias estruturais bilaterais têm prognóstico grave [2]. O protocolo lista contraindicações a procurar antes de tratar: valproato na hiperglicinemia não cetótica (inibe a degradação hepática da glicina, e foram descritos agravamentos com vigabatrina) e perante suspeita de citopatia mitocondrial (acidose láctica, pico de lactato na espetroscopia); e, na deficiência comprovada de GLUT1, evitar antiepiléticos inibidores do transportador (fenobarbital, diazepam, valproato), com indicação de dieta cetogénica [2]. O anúncio é gradual, numa consulta dedicada, explicando que o handicap resulta sobretudo de uma alteração precoce e irreversível do desenvolvimento cerebral ligada à causa e não apenas das crises nem dos fármacos [2]. A polideficiência é tratada precocemente por equipa coordenada pelo neuropediatra: crescimento e ingestão (sonda nasogástrica ou gastrostomia perante desnutrição e falha do enriquecimento oral), refluxo e obstipação, função respiratória (hipoxia crónica, encombramento brônquico, infeções recorrentes, hiper-reatividade brônquica), prevenção das deformações ortopédicas, fragilidade óssea e saúde oral; nas situações mais graves discute-se de forma pluridisciplinar um projeto de cuidados de acompanhamento e a limitação de cuidados desproporcionados [2]. A educação terapêutica abrange a segurança e o tratamento de urgência das crises prolongadas ou repetidas, os sinais que justificam consulta urgente (aumento das crises, agravamento da encefalopatia, doença intercorrente que impeça a toma dos fármacos), a nutrição entérica e a gastrostomia, a função respiratória, o posicionamento e o material ortopédico, a higiene oral e a comunicação com a criança [2]. Cada criança deve ter uma ficha de urgência individual (dados da doença, estado neurológico de base, tratamento de fundo, tipos e localização das crises, contactos, conduta escalonada a partir dos 5 minutos de crise e, quando decidido com a família, limitação de terapêuticas ativas em fim de vida), presente no processo clínico e no domicílio [2].

DEE/EE-SWAS e síndrome de Landau-Kleffner (PNDS francês, 2021). Os objetivos são triplos — cessar as crises, melhorar o défice cognitivo e comportamental e reduzir a ativação do EEG de sono —, com tratamento iniciado sem demora após a confirmação e indissociável da reeducação; o protocolo sublinha que nenhum estudo controlado definiu a melhor estratégia e que as recomendações assentam em opinião de peritos e estudos não controlados [3]. Numa criança não tratada, as opções são etossuximida, sultiame (em França, por autorização temporária de utilização de coorte renovada a cada 6 meses), levetiracetam e clobazam; nas formas graves de instalação rápida, como a síndrome de Landau-Kleffner, a corticoterapia pode ser a primeira escolha [3]. Numa criança já tratada, devem suspender-se os fármacos que favorecem a ativação EEG ou as mioclonias — carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, vigabatrina e talvez valproato —, com prudência na oxcarbazepina e na eslicarbazepina e vigilância com os antiepiléticos mais recentes; a suspensão pode, por si, fazer desaparecer as crises, melhorar o défice e reduzir a ativação [3]. Se persistirem crises ou défice, substitui-se ou associa-se outro dos fármacos referidos ou inicia-se corticoterapia, isolada ou, mais vezes, associada aos antiepiléticos [3].

Fonte: [3]. Os esquemas resultam de opinião de peritos e hábitos terapêuticos, sem superioridade demonstrada de nenhum; a avaliação faz-se aos 3 meses pelo controlo das crises, pelo EEG de sono e pelo início da recuperação ou paragem da regressão: sem resposta em nenhum domínio, não há indicação para prosseguir; com resposta, mantém-se durante meses ou anos [3]. As recaídas na redução ou após a suspensão não são raras (crises, défice e reativação EEG) e podem justificar segunda cura ou mudança de antiepiléticos [3]. Antes de iniciar, verifica-se o calendário vacinal, o risco de exposição à tuberculose com teste de libertação de interferão-γ e focos infeciosos; a família recebe educação para a dieta sem sal com nutricionista; durante o tratamento vigiam-se crescimento, tensão arterial e observação oftalmológica, com suplemento de cálcio e vitamina D sob vigilância biológica nas doses elevadas e proteção gástrica; a suspensão faz-se por redução lenta até uma dose de substituição mantida pelo menos 3 meses, confirmando a recuperação suprarrenal por cortisol em jejum e, se necessário, prova de estimulação com ACTH [3]. A dieta cetogénica tem eficácia parcial sobre as crises e menor sobre o défice, reservando-se para resistência a todos os tratamentos recomendados com crises frequentes e incapacitantes; nas formas estruturais farmacorresistentes, discute-se a cirurgia num centro de cirurgia da epilepsia pediátrica, após bilan pré-cirúrgico com vídeo-EEG prolongado, neuroimagem, PET, avaliação neuropsicológica e pedopsiquiátrica e, eventualmente, estereoeletroencefalografia [3]. Nas comorbilidades, o metilfenidato ou um neuroléptico são opções quando as medidas educativas, reeducativas e ambientais não bastam, com pedopsiquiatra e caracterização prévia dos sintomas nos vários contextos; a melatonina, incluindo de libertação prolongada, trata as dificuldades de adormecimento e os despertares [3]. A reeducação (sobretudo terapia da fala e psicomotricidade) ajusta-se aos défices e à fatigabilidade e pode intensificar-se quando há resposta ao tratamento; na síndrome de Landau-Kleffner, a comunicação aumentativa e alternativa (pictogramas, Makaton, língua gestual) deve ser instituída com urgência durante a fase afásica, a par de terapia da fala intensiva, várias vezes por semana, porque a reversibilidade da linguagem pode demorar anos [3]. A escolaridade pode decorrer em meio regular com acompanhante e adaptações reavaliadas periodicamente, explicando aos professores a flutuação dos sintomas [3].

7.4 Síndrome de West e espasmos epiléticos infantis

Os espasmos infantis são uma emergência terapêutica, porque o atraso no tratamento se associa a pior prognóstico do desenvolvimento. A diretriz da American Academy of Neurology e da Child Neurology Society (2012) considerou o ACTH provavelmente eficaz e a vigabatrina possivelmente eficaz, e o tratamento hormonal preferível à vigabatrina nos espasmos sem esclerose tuberosa [93]. No United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS), a cessação dos espasmos aos dias 13 e 14 ocorreu em 73% dos lactentes sob tratamento hormonal (prednisolona 70%, tetracosactido 76%) contra 54% sob vigabatrina [94]. No ensaio ICISS (377 lactentes), a associação de tratamento hormonal com vigabatrina fez cessar os espasmos entre os dias 14 e 42 em 72% contra 57% com tratamento hormonal isolado (diferença 15,0%; IC 95% 5,1–24,9) [95]. A revisão comparativa de 28 diretrizes internacionais publicada em 2026 mostrou que a vigabatrina é universalmente recomendada em primeira linha na esclerose tuberosa, que as diretrizes recentes favorecem crescentemente a prednisolona e a vigabatrina, que a terapêutica combinada surge em cerca de 25% após 2017, que os países de rendimento baixo e médio recomendam uniformemente a prednisolona e que a resposta é avaliada habitualmente aos 14 dias [96].

Fontes: [94, 95, 97, 98].

Esclerose tuberosa. A vigabatrina é a primeira linha nos espasmos associados à esclerose tuberosa, com ACTH ou prednisolona como segunda linha se os espasmos não cessarem em 2 semanas [54]. O ensaio EPISTOP mostrou que o tratamento preventivo com vigabatrina iniciado ao surgir atividade epileptiforme no EEG, antes das crises, prolongou o tempo até à primeira crise (364 versus 124 dias no braço aleatorizado) e reduziu o risco de crises clínicas, de epilepsia farmacorresistente e de espasmos infantis aos 24 meses [99]. O ensaio PREVeNT, aleatorizado e com dupla ocultação, não demonstrou melhoria do desenvolvimento cognitivo aos 24 meses nem redução da epilepsia focal ou farmacorresistente, embora a vigabatrina precoce tenha reduzido e atrasado os espasmos [100]. O everolimus (Afinitor Disperz®) está aprovado pela FDA como adjuvante nas crises focais associadas à esclerose tuberosa a partir dos 2 anos, e o canabidiol está aprovado na mesma indicação a partir de 1 ano (FDA) e 2 anos (EMA), com dose inicial de 2,5 mg/kg 2×/dia, aumentos semanais de 2,5 mg/kg 2×/dia e dose de manutenção recomendada de 12,5 mg/kg 2×/dia (25 mg/kg/dia) em doentes ≥ 1 ano, sem dose máxima distinta definida no rótulo FDA (a eficácia de doses inferiores a 12,5 mg/kg 2×/dia não foi estudada na esclerose tuberosa) [54, 68].

Deficiência de CDKL5. A ganaxolona (Ztalmy®), modulador alostérico positivo do recetor GABA-A, foi aprovada pela FDA em 18 de março de 2022 para as crises associadas à deficiência de CDKL5 a partir dos 2 anos [101] e autorizada na União Europeia em 26 de julho de 2023 como terapêutica adjuvante dos 2 aos 17 anos, podendo manter-se após os 18 anos [102], com base no ensaio de fase 3 Marigold [103, 104].

7.5 Epilepsia relacionada com PCDH19

Não existe terapêutica dirigida. Uma revisão sistemática de 27 estudos (2008–2025) encontrou a redução de crises mais consistente com levetiracetam, sobretudo quando iniciado precocemente, seguido de clobazam e brometo de potássio; topiramato e estiripentol mostraram benefício possível em relatos isolados; a carbamazepina foi frequentemente ineficaz ou agravou as crises; os corticosteroides adjuvantes tiveram eficácia variável; estimulação vagal, dieta cetogénica e, em casos selecionados, lobectomia temporal reduziram crises nalguns doentes [105]. A ganaxolona foi estudada no ensaio de fase 2 VIOLET (21 raparigas de 1 a 17 anos): a redução mediana da frequência de crises a 28 dias foi de 61,5% contra 24,0% com placebo, sem significado estatístico (p = 0,17); o seu uso nesta indicação é fora da aprovação [106]. Dado o padrão em salvas desencadeadas por febre, é indispensável um plano escrito de resgate, de controlo da febre e de atuação perante salvas e estado de mal epilético refratário, complicação reconhecida desta doença [46, 105].

7.6 Medidas transversais e vigilância

Fontes: [25, 27, 30, 31, 39].

7.7 Ensaios pivotais e limites da comparação

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos entre si. As populações diferem na gravidade basal e na comedicação (no estudo 1504 todos tomavam estiripentol, o que obrigou a reduzir a dose de fenfluramina por interação), os desfechos diferem (média versus mediana, crises convulsivas versus crises motoras contáveis ou major, respondedores versus variação percentual), e a forma de exprimir o efeito também: a «redução 62,3% superior ao placebo» da fenfluramina é uma razão entre médias, ao passo que os −22,8 pontos percentuais do canabidiol são uma diferença entre medianas [61, 64]. Uma redução relativa elevada coexiste com uma frequência absoluta residual relevante: no GWPCARE1, a mediana passou de 12,4 para 5,9 crises convulsivas por mês, o que significa que a maioria dos doentes continuou a ter crises [64]. Os resultados do zorevunersen provêm de estudos abertos de braço único, nos quais a regressão para a média, o efeito placebo e as alterações da comedicação não são controlados, e os resultados de relutrigina e da fenfluramina na deficiência de CDKL5 ainda não estão publicados integralmente [70, 80, 88]. Os ensaios negativos (SKYLINE, VIOLET, quinidina em KCNT1) e os ensaios terminados precocemente sem resultados interpretáveis (EPIK, NBI-921352) fazem parte da evidência e mostram que a plausibilidade mecanística não garante eficácia clínica [78, 83, 86, 90, 106]. Nos espasmos infantis, o desfecho primário é a cessação dos espasmos a curto prazo, e não o desenvolvimento a longo prazo, que é o que mais importa às famílias [94, 95].

7.8 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

A hierarquia da evidência deve ser explícita: um artigo revisto por pares, um comunicado do promotor ou um resumo de congresso (resultados preliminares ou topline), um parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA e uma decisão de autorização (Comissão Europeia ou FDA) são patamares diferentes; um parecer favorável não é autorização, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país — em Portugal dependem da comercialização pelo titular e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e no Brasil do registo na ANVISA e da incorporação no Sistema Único de Saúde após avaliação pela CONITEC. A tabela resume a situação em 6 de outubro de 2026, distinguindo a data da autorização inicial das extensões posteriores [66–68, 97, 98, 101, 102, 107].

É necessário distinguir a extrapolação de evidência do uso fora de indicação. O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição: o canabidiol entre 1 e 2 anos está na indicação americana e fora da europeia; o canabidiol na síndrome de Dravet sem clobazam está fora da indicação europeia; o estiripentol sem valproato é fora da indicação europeia e não da americana; a ganaxolona iniciada em adultos com deficiência de CDKL5 é fora da indicação europeia [67, 68, 102]. A extrapolação de evidência é outra questão: usar bloqueadores de canais de sódio na DEE por KCNQ2 ou nas formas de ganho de função de SCN2A e SCN8A é uso fora de indicação em qualquer jurisdição apoiado por séries observacionais, e não por ensaios aleatorizados [21, 22, 31]; usar fenfluramina, estiripentol ou canabidiol em fenocópias de Dravet (PCDH19, GABRA1, SCN1B) extrapola dados obtidos em doentes maioritariamente com SCN1A [27]. Na gravidez, nenhum dos fármacos específicos tem dados de segurança suficientes, e o valproato, primeira linha na síndrome de Dravet, é o antiepilético com maior risco teratogénico, o que pesa na decisão em adolescentes e mulheres com potencial reprodutivo (secção 8.5) [5, 27].

7.9 Protocolos franceses (PNDS) e divergências com outras fontes

Os três Protocolos Nacionais de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé pertinentes para este artigo — síndrome de Dravet (setembro de 2021), encefalopatia epilética com ponta-onda contínua do sono incluindo a síndrome de Landau-Kleffner (setembro de 2021) e epilepsias neonatais (novembro de 2022) — foram elaborados pelo centro de referência das epilepsias raras (CRéER) com a filière DéfiScience e coincidem no essencial com o consenso internacional e com a ILAE. As diferenças que alteram decisões são as seguintes.

Nos três PNDS, nenhuma dose de antiepilético é indicada para a síndrome de Dravet nem para as epilepsias neonatais; as doses deste artigo provêm do consenso internacional, dos ensaios pivotais e dos rótulos [27, 61, 66–68]. Os únicos esquemas posológicos dos PNDS são os de corticoides na DEE/EE-SWAS, apresentados como exemplos de peritos sem ensaio controlado [3]. Algumas formulações dos PNDS refletem a situação regulamentar francesa de 2021–2022 (canabidiol e fenfluramina em autorização temporária de utilização, sultiame em autorização temporária de coorte) e não a autorização europeia atual descrita na secção 7.8 [1, 3].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Epilepsia de etiologia não esclarecida e epilepsias de herança complexa

Quando a epilepsia é isolada, sem herança mendeliana evidente, assume-se herança multifatorial e utilizam-se riscos empíricos, depois de definida a síndrome tanto quanto possível, analisada a genealogia e excluída lesão estrutural por imagem [5]. Em estudos de família, a prevalência de epilepsia em familiares de primeiro grau de doentes com epilepsia generalizada idiopática foi de 5,3%, e o risco cumulativo até aos 40 anos em familiares de primeiro grau de 4,7%, maior quando o probando iniciou a epilepsia antes dos 14 anos; em gémeos, a concordância foi de 0,62 nos monozigóticos e 0,18 nos dizigóticos, com a mesma síndrome em 94% e 71% dos pares concordantes, respetivamente, o que sugere determinantes genéticos específicos de síndrome somados a uma predisposição geral [5]. O risco para a descendência de uma pessoa com epilepsia idiopática situa-se entre 1,5% e 7,5%, e os riscos para familiares de segundo grau são pouco superiores aos da população [5].

Fonte: tabela 3.14 do Oxford Desk Reference, adaptada de Harper [5]. Na epilepsia generalizada sintomática sem causa definida, a regressão verdadeira e a microcefalia progressiva sugerem uma causa genética com risco de recorrência até 25%, e o mesmo risco máximo se considera nas encefalopatias neonatais não esclarecidas [4, 52].

8.2 Variantes de novo e mosaicismo parental

Muitas DEE resultam de variantes de novo, com risco de recorrência baixo (cerca de 1,3%), mas o mosaicismo parental exige ajuste do risco para os irmãos [20]. Na síndrome de Dravet, 95% (76/80) das variantes SCN1A foram de novo; cerca de 5% dos probandos têm um progenitor portador, assintomático ou com epilepsia ligeira; o mosaicismo germinativo foi documentado e pode ocorrer em até 7% das famílias; 75% das variantes de novo tiveram origem no cromossoma paterno [25]. Um progenitor que é a primeira pessoa portadora pode ser mosaico somático, com fenótipo ligeiro [25]. Na GEFS+, mais de 95% dos indivíduos têm um progenitor com a mesma variante, e um progenitor com GEFS+ pode ter um filho com síndrome de Dravet [25]. No espetro GRIN2A, cerca de 50% das variantes são de novo e as restantes herdadas de um progenitor afetado, por vezes com expressão subtil (dificuldade ligeira da fala ou de aprendizagem), sendo também descrito mosaicismo parental [26].

O PNDS francês da síndrome de Dravet considera indispensável uma consulta de genética para o casal de pais. Com variante de novo, o aconselhamento é tranquilizador, mas o risco residual é o do mosaicismo germinativo, que o mesmo documento estima em cerca de 7% na síntese, em cerca de 1% no texto e descreve no glossário como muito raro (menos de 5 casos publicados); os restantes familiares (irmãos, tios) não têm risco superior ao da população [1]. Com um progenitor portador, o risco é de 50% por gravidez e a gravidade na descendência é imprevisível, mesmo dentro da família; o mesmo risco de 50% se aplica à descendência de uma pessoa afetada [1]. Nas variantes de outros genes (quase sempre de novo), o aconselhamento é idêntico, com a exceção de PCDH19, cuja variante pode ser herdada de um pai assintomático [1]. Para as epilepsias neonatais, o PNDS correspondente encontra anomalias genéticas em mais de 50% dos casos, com todos os modos de transmissão (ligada ao X, como ARX e CDKL5; autossómica dominante, como STXBP1, KCNQ2 e SCN2A; autossómica recessiva, como SLC25A22); nas formas dominantes de novo, o risco de recorrência por mosaicismo germinativo é inferior a 5%, pelo que o diagnóstico pré-natal é frequentemente proposto na gravidez seguinte; na transmissão por progenitor portador, o risco é de 50%, com expressividade por vezes muito variável (por exemplo, SCN1A e KCNT1), explicada por mosaicismo parental ou por fatores modificadores; nas recessivas, de 25% [2]. Sem causa identificada, o aconselhamento só pode ser restritivo, e a informação de que as epilepsias neonatais com RM normal são maioritariamente genéticas deve ser dada cedo aos pais, antes de nova gravidez [2]. Na DEE/EE-SWAS, o aconselhamento genético propõe-se no diagnóstico etiológico e de novo quando o doente atinge a idade reprodutiva [3].

8.3 Herança ligada ao X

Na epilepsia por PCDH19, o aconselhamento difere de qualquer outra doença ligada ao X: um pai hemizigótico não afetado transmite a variante a todas as filhas, todas em risco de doença, e a nenhum dos filhos; uma mãe heterozigótica transmite-a em 50% das gestações, e as filhas portadoras estão em risco de doença, enquanto os filhos portadores são em regra não afetados mas tornam-se transmissores; não há letalidade masculina [36, 37]. Muitos casos são de novo [36]. Nas variantes de ARX, as mulheres portadoras são habitualmente assintomáticas ou têm fenótipos ligeiros (agenesia do corpo caloso na família XLAG) e foi descrita distorção da razão de transmissão da duplicação recorrente [35, 113]. Na heterotopia nodular periventricular por FLNA, os rapazes têm letalidade perinatal e as mulheres portadoras têm epilepsia focal [4, 34]. Na DEE neonatal por variante recessiva ligada ao X herdada da mãe (por exemplo, ARX), o risco de transmissão é de 50% por gravidez e a expressão depende do sexo do feto [2]. Na DEE/EE-SWAS, CNKSR2 e SLC9A6 situam-se no cromossoma X, o que altera o aconselhamento [3].

8.4 Penetrância incompleta e diagnóstico pré-natal

A maioria das síndromes familiares mostra variabilidade intra e interfamiliar, com portadores sem epilepsia [5]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante causal é conhecida; o diagnóstico pré-natal não invasivo pode ser adequado para variantes dominantes de novo; contudo, quando a variante é herdada de um progenitor não afetado ou com fenótipo mínimo, o fenótipo do feto não é previsível — problema particularmente frequente no SCN1A [20, 25]. O aconselhamento de familiares assintomáticos portadores deve explicar a penetrância reduzida e a impossibilidade de prever o fenótipo apenas pelo genótipo [25]. No espetro GRIN2A, recomenda-se esclarecer o estado genético de familiares em risco para avaliação precoce da fala e das crises [26].

O PNDS francês da síndrome de Dravet descreve o enquadramento legal desse país. O estudo molecular (sequenciação de alto débito de SCN1A, completada por MLPA para deleções e duplicações intragénicas) é pedido por neuropediatra ou geneticista com experiência em epilepsias, após consulta dedicada, com consentimento expresso, informado e escrito da pessoa ou dos representantes legais e informação sobre as limitações da análise; os resultados não alteram hoje o tratamento, mas confirmam o diagnóstico e fundamentam o aconselhamento e o diagnóstico pré-natal [1]. Não está indicado procurar a variante em irmãos menores assintomáticos — a lei francesa não autoriza o diagnóstico pré-sintomático de menores sem tratamento preventivo eficaz —, ao passo que o estudo pode ser proposto aos familiares maiores que o desejem [1]. O diagnóstico pré-natal exige variante previamente identificada, pedido do casal e acordo de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN); faz-se em células fetais obtidas por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, consoante a idade gestacional, e o estudo do ADN fetal livre no sangue materno não era realizado em França para esta síndrome; perante recorrência, o pedido de interrupção médica da gravidez é em geral aceite, dada a gravidade possível, e a gravidez deve ser comunicada cedo ao médico para organizar o diagnóstico [1]. Nas epilepsias neonatais com variante patogénica identificada com certeza no caso índice, o diagnóstico pré-natal por biópsia do trofoblasto ou amniocentese tem fiabilidade muito elevada, e o diagnóstico genético pré-implantação é uma alternativa [2].

O anúncio do diagnóstico faz parte do aconselhamento. Para a síndrome de Dravet, o PNDS recomenda um anúncio por etapas, preferencialmente por neuropediatra, presencial, com ambos os pais, em local calmo e com tempo, eventualmente com psicólogo ou enfermeiro: numa fase inicial, conselhos práticos sobre reconhecimento e gestão das crises, tratamento de urgência e fármacos de fundo; na confirmação, os elementos que sustentam o diagnóstico, o resultado genético, a incerteza sobre a evolução, a natureza crónica da doença e o risco aumentado de SUDEP, com apresentação dos dispositivos de deteção de crises noturnas; uma segunda conversa deve ser marcada desde logo, e os contactos das associações e da ficha de urgência da Orphanet devem ser entregues [1]. Num diagnóstico tardio em criança mais velha ou adulto, retoma-se a história clínica para mostrar o benefício do diagnóstico e planear o acompanhamento e a transição [1].

8.5 Gravidez em mulheres com epilepsia

A gravidez de uma mulher com epilepsia exige discussão pré-concecional dos riscos e benefícios dos antiepiléticos: o valproato acarreta o maior risco de malformações major e de compromisso cognitivo; deve ser ponderada a suplementação periconcecional com ácido fólico em dose elevada, sobretudo sob valproato ou carbamazepina, com divergência de dose entre as fontes (a GeneReviews refere 4 mg/dia; o Oxford Desk Reference recomenda 5 mg/dia antes da conceção); e devem considerar-se a interação com contraceção hormonal, a alteração da farmacocinética e o controlo das crises durante a gravidez, bem como as possíveis consequências fetais de crises tónico-clónicas frequentes [5, 25].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

As estimativas dependem da definição de caso e do método de verificação. A meta-análise dos espasmos infantis encontrou um efeito continental, com incidência mais elevada na Europa do que na Ásia e na América do Norte, e uma correlação positiva com a latitude explicada sobretudo pela incidência escandinava [117]. O Oxford Desk Reference refere maior frequência dos espasmos infantis no sexo masculino e da síndrome de Landau-Kleffner em rapazes [20]. Nos países de rendimento baixo e médio, a etiologia estrutural adquirida (lesões perinatais, infeções) é proporcionalmente mais frequente, os atrasos no tratamento são maiores e as diretrizes privilegiam a prednisolona pelo custo e acessibilidade [96, 119]. Na hiperglicinemia não cetótica existe efeito fundador finlandês, e a síndrome PEHO foi descrita originalmente na Finlândia [4, 52]. O PNDS francês da síndrome de Dravet indica uma frequência entre 1 em 22 000 e 1 em 40 000 nascimentos, sem predomínio de sexo nem geográfico, mas atribui o valor de 1/22 000 a Hurst (1990) e o de 1/40 000 à Dinamarca, quando o próprio título do estudo dinamarquês de Bayat e colaboradores (2015), citado na sua bibliografia, refere 1:22 000; prevalece aqui a atribuição da fonte primária, já representada na tabela [1, 25]. As proporções de DEE/EE-SWAS do PNDS são percentagens de coortes de doentes com epilepsia, uma delas de centros terciários, e não incidências populacionais [3].

A síndrome de Dravet e as DEE monogénicas ocorrem em todas as populações estudadas, sem efeito fundador relevante, dada a predominância de variantes de novo. Nas fontes consultadas, os dados populacionais provêm sobretudo dos Estados Unidos (Califórnia e uma população urbana norte-americana) e da Europa (Escócia, Dinamarca, Reino Unido, Itália); não foram encontrados nelas estudos populacionais de incidência de síndrome de Dravet, DEE monogénicas ou epilepsia por PCDH19 em Portugal, no Brasil, noutros países da América Latina ou em África, o que não prova que não existam. Para SCN2A e PCDH19, o estudo populacional norte-americano declarou dados insuficientes para estimar a incidência [120]. As séries de centros de referência medem a casuística de um hospital e não a prevalência populacional. Os relatos asiáticos, como o caso indonésio da secção 10, confirmam a mesma apresentação clínica e a mesma necessidade de testes alargados [51].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Triono e colaboradores descreveram em 2024, num hospital universitário de Yogyakarta (Indonésia), duas crianças de etnia javanesa com síndrome de Dravet [51]. Expõe-se o segundo caso, por ilustrar a cronologia típica e o efeito da correção terapêutica após o diagnóstico molecular.

Uma lactente, filha de pais não consanguíneos, com desenvolvimento adequado até aos 3 meses (controlo cefálico, preensão, contacto visual), teve aos 3 meses, no contexto de febre após a vacina contra difteria, tétano e tosse convulsa, uma crise mioclónica seguida de crise tónico-clónica generalizada de 20 minutos. Manteve depois crises tónico-clónicas generalizadas uma a duas vezes por dia, de 10 a 15 segundos. Aos 9 meses, no dia da segunda dose da mesma vacina, teve uma crise tónico-clónica de mais de 30 minutos que motivou internamento em cuidados intensivos pediátricos. Após a primeira crise, perdeu o controlo cefálico e a preensão. O exame mostrava perímetro cefálico normal e reflexos osteotendinosos vivos nos quatro membros; a tomografia computorizada mostrou higromas subdurais frontoparietais bilaterais; o EEG inicial foi normal e, 7 meses depois do início, mostrava atividade epileptiforme de ponta-onda sobre ritmo de base normal [51].

Perante a suspeita de síndrome de Dravet, a sequenciação do exoma identificou a variante heterozigótica NM_001165963.4:c.4003-2A>G no local canónico de splicing a montante do exão 24 de SCN1A, classificada como provavelmente patogénica; a predição por SpliceAI indicou perda de 22 pares de bases no final do exão 24, com desvio da grelha de leitura na glicina 1342. A sequenciação de Sanger confirmou a variante na doente e excluiu-a na mãe; o pai não foi estudado, pelo que o modo de transmissão ficou por esclarecer [51]. Antes do diagnóstico, a doente recebia clonazepam (0,01 mg/kg/dia), valproato (29 mg/kg/dia) e fenitoína (5 mg/kg/dia), sem controlo das crises. Após a suspensão da fenitoína e o ajuste de valproato (30 mg/kg/dia) e clonazepam (0,04 mg/kg/dia), as crises reduziram-se de forma acentuada, passando a cerca de uma por ano, com fisioterapia, terapia da fala e terapia ocupacional regulares [51].

As figuras do artigo original, de acesso aberto (PMC11036636), documentam este caso: a figura 3 mostra a tomografia com os higromas subdurais, a figura 4 o EEG com atividade epileptiforme sobre ritmo de base normal e a figura 5 os cromatogramas de Sanger da doente (A) e da mãe (B) [51]. Em nomenclatura normalizada, a variante corresponde a NM_001165963.4(SCN1A):c.4003-2A>G, p.?, na posição GRCh37 2:166859265 T>C indicada pelos autores, e está registada no ClinVar como provavelmente patogénica [28]. O artigo contém duas incoerências que convém conhecer: a tabela-resumo classifica a variante como «de novo» e localiza-a no «exão 9», enquanto o texto a situa a montante do exão 24 e esclarece que o pai não foi estudado; prevalece aqui a descrição do texto, pelo que a origem de novo não está demonstrada [51].

O primeiro caso da mesma série, um rapaz de 11 anos com crises desde os 3 meses após vacinação, microcefalia, atraso global e polimicrogiria occipital, tinha uma deleção de 552,9 kb em 2q24.3 que abrangia TTC21B, SCN1A e SCN9A, identificada por sequenciação do genoma após suspeita de CNV no exoma; ficou livre de crises durante 3 meses após substituição da oxcarbazepina por levetiracetam, com recorrência posterior de crises febris; as figuras 1 e 2 do artigo mostram o EEG e a RM com polimicrogiria occipital bilateral [51].

O caso reúne os elementos que o consenso internacional considera indicação de teste — lactente previamente saudável, crise prolongada febril e pós-vacinal antes dos 15 meses — e demonstra três pontos práticos: o EEG inicial normal não exclui o diagnóstico; os bloqueadores de canais de sódio (fenitoína, oxcarbazepina) agravam as crises e a sua suspensão melhora o controlo; e o estudo dos dois progenitores é necessário para o cálculo do risco de recorrência, que no caso de uma variante de novo permanece acima do da população pela possibilidade de mosaicismo germinativo [25, 27]. No contexto atual, a doente seria candidata a estiripentol ou fenfluramina em caso de controlo insuficiente com valproato e clobazam [27]. O esquema com clonazepam e a evolução favorável relatados pelos autores descrevem um único doente num contexto de recursos limitados e não constituem recomendação de rotina; o consenso internacional coloca o clobazam, e não o clonazepam, entre as opções de primeira e segunda linha [27, 51].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Síndrome de Dravet. As crises diminuem de gravidade depois da puberdade mas raramente desaparecem; o défice cognitivo é constante, e as manifestações motoras (marcha agachada, parkinsonismo) e comportamentais acentuam-se na idade adulta [25]. Numa coorte de 100 doentes consecutivos (87 com variante SCN1A) seguidos até 17 anos, morreram 17, com idade mediana de 7 anos: 10 por SUDEP, 4 por estado de mal epilético, 2 por afogamento e 1 por asfixia; a mortalidade específica foi de 15,84 por 1000 doentes-ano e a taxa de SUDEP de 9,32 por 1000 doentes-ano, a mais elevada conhecida para uma síndrome epilética [121]. Mioclonias e ausências precoces associam-se a pior evolução cognitiva [25].

DEE. Na DEE por KCNQ2, as crises cessam habitualmente entre os 9 meses e os 4 anos, mas o compromisso do desenvolvimento é moderado a profundo; na forma autolimitada, o desenvolvimento é normal e cerca de 30% têm crises posteriores [31]. Na DEE por SCN8A, a mortalidade precoce no subgrupo DEE foi estimada em 10,2% [30]. Na DEE por STXBP1, a evolução no adulto inclui perturbações do movimento de tipo parkinsónico, e parte dos doentes livres de crises recai [39]. No espetro GRIN2A, a esperança de vida não é conhecida, o indivíduo mais velho conhecido tem 80 anos e os adultos com fenótipos ligeiros estão provavelmente subdiagnosticados; as variantes de sentido trocado associam-se a crises farmacorresistentes ao longo da infância e adolescência [26]. Na EIMFS por KCNT1, o prognóstico permanece desconhecido, com atraso profundo na maioria [40]. No conjunto das DEE de início neonatal, o PNDS francês estima a mortalidade em cerca de 20% nos 2 primeiros anos, e a maioria dos sobreviventes tem polideficiência, com vulnerabilidade e complicações próprias; o prognóstico deve ser prudente mesmo sem sinais iniciais de gravidade, porque algumas DEE começam de forma gradual e simulam uma epilepsia autolimitada [2].

DEE/EE-SWAS. O prognóstico epilético é bom: as anomalias EEG do sono desaparecem na adolescência e a maioria dos doentes fica sem crises na idade adulta, embora parte dos que têm lesão cerebral mantenha uma epilepsia, em regra focal e farmacossensível [3]. O prognóstico cognitivo é mais reservado: muitos doentes conservam sequelas, do défice intelectual a défices seletivos, e alguns recuperam por completo [3]. Pesam a perturbação do neurodesenvolvimento prévia (comum nas formas lesionais e também nas genéticas com RM normal, como as de GRIN2A), a duração entre o défice adquirido e a resposta ao tratamento, o tipo de défice (agnosia auditiva global e deterioração intelectual global piores do que défices motores ou comportamentais isolados, típicos das formas idiopáticas), o início antes dos 4 anos e a qualidade da reeducação e do acompanhamento escolar e familiar [3]. Na transição, as alterações terapêuticas durante a remissão devem considerar a possível persistência de epilepsia focal no adulto com lesão, e uma reavaliação neuropsicológica e social na adolescência orienta o percurso escolar e profissional [3].

Síndrome de West. O prognóstico depende sobretudo da etiologia e do tempo até ao tratamento. Na coorte dinamarquesa de 326 crianças seguidas até uma idade média de 8,2 anos, 44,2% tinham evolução do desenvolvimento grave e 76,4% mantinham epilepsia; o tempo médio até ao tratamento foi de 26,6 dias [118]. A síndrome de West pode evoluir para síndrome de Lennox-Gastaut [20]. Na esclerose tuberosa, as crianças com crises — sobretudo espasmos — nos primeiros 2 anos têm maior probabilidade de défice intelectual do que as que iniciam crises mais tarde; o início depois dos 5 anos raramente se associa a dificuldades de aprendizagem [33].

Epilepsia por PCDH19. As crises tendem a melhorar com a idade, enquanto o défice intelectual, o autismo e as perturbações psiquiátricas condicionam a evolução a longo prazo [36, 46].

Morte súbita e comorbilidades. O risco de morte súbita é maior nas pessoas com epilepsia, sobretudo em jovens, em quem tem crises generalizadas frequentes e em quem tem défice intelectual; acrescem as restrições à condução, a discriminação e os efeitos a longo prazo das crises e da medicação [5].

Seguimento. O seguimento é feito por neurologista pediátrico e, depois, por neurologista com experiência nestas doenças, com transição planeada para a idade adulta, reavaliação periódica do diagnóstico genético quando o primeiro teste foi negativo (reanálise do exoma, genoma) e integração em redes de referência, como a ERN EpiCARE (Rede Europeia de Referência para epilepsias raras e complexas) na Europa [20, 47, 122]. As associações de doentes e famílias oferecem informação, registos e apoio: a Dravet Syndrome European Federation, que agrega associações nacionais europeias, a Dravet Syndrome Foundation nos EUA, a International Foundation for CDKL5 Research, a FamilieSCN2A Foundation e o International Bureau for Epilepsy, que reúne associações nacionais de epilepsia [123–127].

Organização dos cuidados em França. Os três PNDS confiam o diagnóstico e o seguimento ao centro de referência das epilepsias raras (CRéER), coordenado no Hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP, Paris), com sete centros constitutivos (Lille, Lyon, Marselha, Nancy, Pitié-Salpêtrière e Robert-Debré em Paris, Estrasburgo) e cerca de duas dezenas de centros de competência, incluindo os da Martinica e da Reunião, na filière de saúde DéfiScience (doenças raras do desenvolvimento cerebral e deficiência intelectual); estes centros podem ser contactados pelo doente, pela família ou por qualquer profissional para situações complexas [1–3]. Para a síndrome de Dravet, a equipa mínima inclui neuropediatra ou neurologista epileptologista, psicólogo, assistente social e geneticista, completada por neuropsicólogo, psiquiatra, enfermeiro especializado em epilepsia, terapeuta da fala, psicomotricista, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional, e, consoante as necessidades, nutricionista, especialista do sono, cardiologista, gastrenterologista, endocrinologista e ortopedista; o médico assistente orienta para o neuropediatra, assegura a vigilância de comorbilidades e efeitos adversos e a contraceção adequada [1]. Para a DEE/EE-SWAS, a equipa de referência deve incluir pelo menos neuropediatra, neurofisiologista e neuropsicólogo (com terapeuta da fala na síndrome de Landau-Kleffner), assistente social e nutricionista, em ligação com pedopsiquiatria [3]. O reconhecimento como afeção de longa duração (ALD) assegura cobertura a 100%, e o PNDS da síndrome de Dravet descreve por idades (da creche à idade adulta e ao envelhecimento dos cuidadores) o projeto de acolhimento, as repercussões familiares e os direitos, da prestação de educação da criança com deficiência à prestação de compensação e ao subsídio de adulto com deficiência a partir dos 20 anos, e o centro de recursos FAHRES para deficiências raras com epilepsia grave [1]. As associações francesas referidas são a Alliance Syndrome de Dravet, a Épilepsie-France, a EFAPPE, a Fondation Française pour la Recherche sur l'Épilepsie, a CDKL5 Alliance francophone, a KCNQ2-France e a STXBP1-France; não existe associação francófona específica da DEE/EE-SWAS [1–3].

12. Resumo e Considerações Finais

As epilepsias genéticas abrangem desde epilepsias de herança complexa, com riscos empíricos de recorrência baixos, até DEE monogénicas, em regra causadas por variantes de novo. A classificação da ILAE de 2017 organiza o diagnóstico em tipo de crise, tipo de epilepsia e síndrome, com a etiologia em cada nível, e as definições de 2022 delimitam as síndromes autolimitadas, as DEE e as síndromes de etiologia específica. O teste genético — exoma, genoma ou painel alargado, seguido de microarray — está indicado em todas as epilepsias sem causa adquirida, com rendimento que chega a 48% com o genoma e é maior nas DEE e nas epilepsias com comorbilidades do neurodesenvolvimento.

A síndrome de Dravet, causada sobretudo por haploinsuficiência de SCN1A, deve ser suspeitada em qualquer lactente com crise hemiclónica prolongada ou estado de mal febril ou pós-vacinal. O valproato, o clobazam, o estiripentol (Diacomit®), a fenfluramina (Fintepla®) e o canabidiol (Epidyolex®) constituem a base farmacológica, e os bloqueadores de canais de sódio devem ser evitados. O oligonucleotídeo antisense zorevunersen mostrou reduções sustentadas das crises convulsivas em estudos abertos e está em avaliação no ensaio de fase 3 EMPEROR, não estando aprovado.

Nas DEE de outras causas, o gene e a direção do efeito funcional orientam a terapêutica: bloqueadores de canais de sódio na DEE por KCNQ2 e nas formas de ganho de função de SCN2A e SCN8A, evicção destes fármacos nas formas de perda de função, dieta cetogénica na deficiência de GLUT1, e terapêuticas investigacionais dirigidas ao mecanismo nas famílias GRIN e KCNA2. Na síndrome de West, o tratamento hormonal (ACTH, tetracosactido ou prednisolona), isolado ou associado a vigabatrina, é a base, com a vigabatrina em primeira linha na esclerose tuberosa. Na epilepsia por PCDH19, a herança ligada ao X com expressão restrita ao sexo feminino, explicada por interferência celular, implica que pais não afetados transmitam a doença a todas as filhas.

O aconselhamento genético integra o risco de mosaicismo parental, a penetrância incompleta, a variabilidade intrafamiliar e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação. Em outubro de 2026, as novidades regulamentares mais relevantes são o pedido de autorização da relutrigina nas DEE por SCN2A e SCN8A em revisão pela FDA (decisão prevista para 27 de dezembro de 2026), o recrutamento completo do ensaio de fase 3 do zorevunersen, com resultados esperados em 2027, os resultados positivos da fenfluramina na deficiência de CDKL5 ainda sem decisão regulamentar e o abandono do soticlestat após um ensaio de fase 3 negativo; as indicações de canabidiol e de estiripentol diferem entre os EUA e a UE quanto à idade e à comedicação obrigatória. Nas fontes consultadas faltam dados epidemiológicos populacionais de Portugal, do Brasil, da América Latina e de África, e persiste a falta de evidência comparativa entre fármacos para a maioria das DEE.

Os PNDS franceses da síndrome de Dravet (2021), das epilepsias neonatais (2022) e da DEE/EE-SWAS, incluindo a síndrome de Landau-Kleffner (2021), acrescentam percursos práticos: tratar a síndrome de Dravet logo que suspeitada, sem esperar pela genética, com valproato e protocolo escrito de urgência; nas epilepsias neonatais, investigar em paralelo causas agudas, metabólicas tratáveis e estruturais, evitar a escalada terapêutica e recorrer cedo a painel rápido ou exoma, com bloqueadores de canais de sódio nas canalopatias; na DEE/EE-SWAS, confirmar o défice adquirido por EEG de sono e avaliação neuropsicológica, retirar fármacos agravantes e recorrer cedo à corticoterapia nas formas graves, com reeducação intensiva da linguagem. As divergências com o consenso internacional, a ILAE e os RCM (lugar do topiramato, resgate, intervalos do ecocardiograma e limiares hepáticos) estão sistematizadas na secção 7.9.

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