Epidermólise Bolhosa Simples

Grupo de genodermatoses com fragilidade mecânica da pele e clivagem dentro dos queratinócitos basais, causado sobretudo por variantes dominantes de KRT5 e KRT14 e, mais raramente, por variantes de PLEC, KLHL24, DST, EXPH5 e CD151, com um espetro que vai das bolhas acrais do adolescente às formas neonatais letais e às formas sindrómicas com distrofia muscular, atresia pilórica, cardiomiopatia ou nefropatia.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS): 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A epidermólise bolhosa simples (EBS) é um dos quatro tipos clássicos de epidermólise bolhosa (EB) hereditária definidos na reclassificação de consenso de 2020, a par da EB juncional (EBJ), da EB distrófica (EBD) e da EB de Kindler (EBK) [1]. A EBJ, incluindo a EBJ com atresia pilórica por ITGA6 ou ITGB4, a EBD e a EBK entram no diferencial. A tabela 0.1 lista as entidades de EBS da classificação de 2020 com os respetivos identificadores; a tabela 0.2 resume os dados de primeira consulta.

Tabela 0.1 — Entidades da epidermólise bolhosa simples (classificação de 2020)

Fontes da tabela 0.1: classificação de 2020, GeneReviews da EBS e da EB com atresia pilórica, GeneGuidance, Orphanet e Diretrizes Brasileiras de EB [1–26]. Os códigos OMIM das entradas KRT14 (EBS1A–1D) e KRT5 (EBS2A–2F) seguem a tabela B do GeneReviews; a curadoria GeneGuidance do gene DST troca os códigos Orphanet da EBS por défice de BP230 (ORPHA:412181) e da neuropatia sensitiva e autonómica hereditária tipo VI (ORPHA:314381), e a tabela usa a atribuição correta da base Orphanet [8, 22].

Tabela 0.2 — Epidermólise bolhosa simples: dados de primeira consulta

1. Introdução

1.1. Da descrição clínica ao defeito das queratinas

A designação «epidermolysis bullosa hereditaria» foi proposta por Heinrich Koebner em 1886; no fim do século XIX e no início do século XX, Brocq e Hallopeau descreveram os mesmos doentes com termos como «pemphigus traumatique», «bolhas traumáticas congénitas» ou «acantholysis bullosa», todos abandonados [2]. Os epónimos que identificaram durante um século as três formas comuns de EBS — Weber-Cockayne para a forma acral, Koebner para a forma generalizada não herpetiforme e Dowling-Meara para a forma generalizada grave com bolhas agrupadas — ficaram na literatura clínica e em bases de dados como o Interfil, e continuam a aparecer em relatórios laboratoriais antigos [1, 43].

A base molecular da EBS foi estabelecida em 1991, numa sequência de trabalhos que fez da EBS o primeiro modelo humano de doença dos filamentos intermédios. Vassar e colaboradores expressaram uma queratina truncada na camada basal de ratinhos transgénicos e obtiveram bolhas fáceis, citólise das células basais e agregados de queratina, com morte prematura frequente — um fenótipo semelhante ao da EBS humana [44]. No mesmo ano, Coulombe e colaboradores identificaram mutações pontuais de KRT14 em dois doentes com EBS Dowling-Meara esporádica, incluindo a substituição NM_000526.5:c.373C>T p.(Arg125Cys), e demonstraram que esta perturba a montagem dos filamentos in vitro e em queratinócitos transfetados [45]. Bonifas, Rothman e Epstein mostraram, por estudo de ligação, que a EBS segregava com o gene da queratina 14 numa família e com loci próximos do gene da queratina 5 noutra, o que estabeleceu que qualquer dos dois componentes do heteropolímero K5/K14 podia ser responsável [46].

Os genes não queratínicos foram identificados a seguir. Em 1996, dois grupos descreveram a ausência de plectina e variantes truncantes homozigóticas de PLEC na EB com distrofia muscular, com clonagem do ADN complementar (cDNA) e da estrutura genómica do gene [47, 48]. Em 2002, Koss-Harnes e colaboradores mostraram que a EBS-Ogna dominante, descrita numa família norueguesa, resultava de uma substituição específica no domínio em bastão da plectina, encontrada também de novo numa família alemã [49]. O defeito da isoforma epitelial de BP230 (DST) foi descrito em 2010 [50], o da exofilina-5 (EXPH5) em 2012 [51], o de KLHL24 em 2016, por dois grupos independentes [52, 53], e o de CD151 foi estabelecido como gene de EB em 2018 [54]. A EBS com pigmentação mosqueada (descrita clinicamente por Fischer e Gedde-Dahl em 1979) foi atribuída em 1996 a uma variante recorrente do domínio cabeça de KRT5 [55, 56], e a EBS com eritema circinado migratório em 2003 a uma deleção de um nucleótido no domínio cauda do mesmo gene [57].

1.2. Classificações sucessivas

A nomenclatura da EBS mudou cinco vezes em cerca de 20 anos [2]. Em 2008, o terceiro consenso internacional substituiu os epónimos Weber-Cockayne e Koebner por «EBS localizada» e «EBS generalizada outra» [58]. Em 2014, a revisão de Fine e colaboradores introduziu a abordagem «em casca de cebola» (onion skin), que descreve sucessivamente o tipo principal pelo nível de clivagem, o modo de transmissão, o fenótipo (distribuição e gravidade) e o achado molecular [2, 59]. A reclassificação de consenso de 2020 (Has e colaboradores), preparada numa reunião de peritos em Londres em abril de 2019, manteve a abordagem em casca de cebola, abandonou definitivamente os epónimos, incorporou as correlações genótipo-fenótipo e os genes descritos desde 2014 e introduziu o conceito de doenças genéticas com fragilidade cutânea, de que a EB clássica é o protótipo [1].

A reclassificação de 2020 teve três consequências diretas para a EBS. A primeira foi a delimitação da EBS às formas com clivagem na camada basal; as antigas «EBS suprabasais» — EBS superficialis, EBS acantolítica letal (DSP, JUP), défice de placofilina 1 (PKP1) e défice de transglutaminase 5 (TGM5) — saíram da EB e passaram para categorias próprias de doenças relacionadas com a EB (doenças de descamação, doenças erosivas desmossómicas, doenças hiperqueratósicas e doenças do tecido conjuntivo com fragilidade cutânea), que continuam sob o «chapéu» da EB para efeitos de prestação de cuidados [1, 2]. A segunda foi o conceito de EB sindrómica, com manifestações primárias de outros órgãos (músculo, piloro, miocárdio, rim), distinto das complicações extracutâneas secundárias das formas graves [1]. A terceira foi a designação «EB de Kindler» em vez de «síndrome de Kindler» [1]. A tabela 1.1 mostra a correspondência entre as designações.

Tabela 1.1 — Correspondência entre designações históricas e a classificação de 2020

Fontes: GeneReviews (tabela 4), Has 2020a e Fine 2014 [1, 2, 59].

Algumas diretrizes e livros posteriores a 2020 mantêm listas antigas. As Diretrizes Brasileiras para os Cuidados de Pacientes com EB (2021) ainda enumeram entre as formas raras de EBS a «EBS superficial», a «EBS acantolítica letal» e a «EBS com deficiência de placofilina 1», e a diretriz internacional de cuidados de pele e feridas de 2017 usa a classificação de 2014 com o grupo «EBS suprabasal» [26, 60]. A Orphanet mantém a entidade «EBS com anodontia/hipodontia» (ORPHA:2325), sem gene associado, e classifica como obsoletas as categorias de EBS suprabasal e basal, tendo criado os agrupamentos «EBS sem envolvimento extracutâneo» (ORPHA:595346) e «EBS com envolvimento extracutâneo» (ORPHA:595351) [11, 61]. O PNDS francês de 2021 adota os quatro tipos de 2020, mas o anexo de classificação mantém, para as formas comuns, as designações «EBS localizada», «generalizada intermédia» e «generalizada grave», com os epónimos entre parênteses, e divide os genes de EBS em formas sindrómicas (PLEC, DST, CD151) e não sindrómicas (KRT5, KRT14, EXPH5) [38]. A EBS por défice da isoforma epitelial BP230 (DST) não tem manifestações extracutâneas descritas nas restantes fontes (secção 3.8) [2, 8].

1.3. Definição das entidades do âmbito

Na classificação de 2020, a EBS define-se como EB com bolhas por clivagem na camada basal dos queratinócitos, causada por variantes em sete genes: KRT5, KRT14, PLEC e KLHL24 com herança dominante, e KRT5, KRT14, DST, EXPH5, PLEC e CD151 com herança recessiva [1]. As formas comuns — localizada, intermédia e grave — resultam de variantes monoalélicas de KRT5 ou KRT14 e distinguem-se pela distribuição, pela idade de início e pela gravidade; as subdivisões raras definem-se pelo gene e pelas manifestações associadas (pigmentação mosqueada, eritema circinado migratório, cardiomiopatia, distrofia muscular, atresia pilórica, nefropatia) [1, 2]. O GeneReviews distingue a EBS, com bolha dentro dos queratinócitos basais, das «outras doenças com fragilidade cutânea» sem bolhas significativas, com clivagem acima da camada basal [2]. Foram descritos casos raros de EBS por variantes de ITGB4 ou COL17A1 (genes habitualmente associados à EBJ) que perturbam os domínios citoplasmáticos das respetivas proteínas [1]; o GeneReviews regista um doente com variantes bialélicas de ITGB4 e fenótipo de EBS, que pode representar uma EBJ [2].

A EB com atresia pilórica tem duas formas genéticas. A forma causada por variantes bialélicas de PLEC é EBS (EBS grave com atresia pilórica) e é tratada aqui; as formas causadas por ITGA6 ou ITGB4 (síndrome de Carmi, EBJ com atresia pilórica) são EBJ [1, 3].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O citoesqueleto do queratinócito basal

As queratinas 5 e 14 expressam-se nos queratinócitos basais e formam heterodímeros obrigatórios (uma queratina tipo II, K5, com uma tipo I, K14) que se montam em filamentos intermédios; esta rede de tonofilamentos liga-se aos hemidesmossomas, que ancoram a célula à lâmina basal, e aos desmossomas, que unem os queratinócitos entre si, e confere à camada basal resistência ao stresse mecânico [2]. A K5 forma também heteropolímeros com a K15 [4]. Cada queratina tem um domínio cabeça (V1, H1), um domínio central em bastão α-helicoidal formado por segmentos helicoidais (entre os quais o 1A e o 2B) separados por ligadores não helicoidais (L1, L12, L2), e um domínio cauda; os motivos de iniciação (início do 1A) e de terminação (fim do 2B, motivo «KLLEGE») da hélice são os mais conservados e os mais críticos para a montagem dos filamentos [2, 5, 62].

Os restantes genes codificam proteínas que ligam a rede de queratina à placa hemidesmossómica ou que regulam a sua renovação. A plectina é uma plaquina citoligante de grandes dimensões que liga filamentos intermédios a microtúbulos e microfilamentos e os ancora aos hemidesmossomas, aos desmossomas e à membrana muscular; expressa-se na pele, no músculo esquelético e cardíaco, no cérebro e no epitélio estratificado, com primeiros exões alternativos que geram isoformas tecido-específicas (as plectinas 1, 1a e 1c na epiderme; a isoforma 9 necessária à integridade da miofibra) [2, 6]. A distonina (DST) tem oito isoformas tecidulares; a isoforma epitelial BP230 (BPAG1-e) liga a rede de queratina às placas internas dos hemidesmossomas [8]. A CD151 é uma tetraspanina que organiza microdomínios membranares, forma complexos com as integrinas que ligam laminina (α3β1, α6β1, α6β4), participa na formação dos hemidesmossomas e é necessária à montagem das membranas basais glomerular, tubular e dermoepidérmica; transporta o antigénio eritrocitário MER2 do sistema Raph [10]. A exofilina-5 (Slac2-b) é um efetor da GTPase RAB27B que intervém no tráfego vesicular e na secreção de exossomas; a sua perda desorganiza o tráfego de vesículas, com defeitos secundários dos filamentos de queratina [9, 63]. A KLHL24 é o recetor de substrato de um complexo ubiquitina-ligase E3 cullin 3–RBX1 que regula a renovação da K14 [2, 52].

Tabela 2.1 — Genes da epidermólise bolhosa simples

Fontes: GeneReviews (tabelas 1, 10, 11, A e B), diretriz DEBRA de diagnóstico laboratorial (tabela 2), Bolling 2014 e VariantValidator [2, 27, 28, 64]. As proporções por gene referem-se a doentes com diagnóstico por biópsia em séries publicadas e incluídas na Human Gene Mutation Database (HGMD), não a frequências populacionais.

2.2. Mecanismo molecular, tecidual e fisiológico

Nas formas dominantes, a maioria das variantes de KRT5 e KRT14 é missense ou corresponde a pequenas deleções ou inserções em fase; o polipéptido mutante incorpora-se nos dímeros e perturba a associação ao parceiro, a estrutura secundária e a montagem dos dímeros em feixes, com efeito dominante negativo [2]. Sob trauma, a rede colapsa, formam-se agregados densos de queratina e as células basais sofrem citólise abaixo do núcleo, o que produz a bolha intraepidérmica [27, 65]. Nas formas recessivas, os alelos nulos bialélicos abolem a proteína («knockout» de K14 ou, raramente, de K5) [1, 5]. A ausência completa de queratina 5 foi descrita em dois casos, ambos com letalidade precoce [1].

A fragilidade é apenas uma parte do fenótipo. Os queratinócitos com queratina mutante produzem sinais inflamatórios: a interleucina 1β (IL-1β) e a via IL-17 estão aumentadas, e na EBS grave a pele e o líquido das bolhas têm infiltrado perivascular CD4+ constante, infiltração epidérmica por neutrófilos e eosinófilos em 70% das amostras, aumento de CXCL9 e CXCL10 e de citocinas polarizadoras Th17 [65, 66]. Num modelo de queratinócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (hiPSC) com variantes dominantes de KRT5, comparado com o controlo isogénico corrigido por CRISPR, observou-se agregação de queratina, menor proliferação, aumento de IL1A e IL1B e uma assinatura CXCL10/CXCL11 intrínseca do queratinócito que normalizou na linha corrigida e foi suprimida pela inibição da via interferão-γ–JAK1/2–STAT1 [67]. Estes dados são a base racional dos ensaios com diacereína, apremilaste e deucravacitinib (secção 7).

As variantes de KLHL24 que alteram o codão de iniciação (c.1A>G, c.2T>C e outras) levam ao uso de um codão de iniciação a jusante na mesma grelha e produzem uma proteína sem os primeiros 28 resíduos (KLHL24-ΔN28), que escapa à autoubiquitinação, é mais estável e induz ubiquitinação e degradação excessivas da K14 — um mecanismo de ganho de função demonstrado num modelo «knock-in» [52, 53]. A KLHL24 expressa-se a níveis semelhantes em queratinócitos e cardiomiócitos; no coração, a forma estabilizada associa-se a depleção de desmina e de outras proteínas estruturais, o que explica a cardiomiopatia dilatada [7, 68].

Na EBS por PLEC, a perda de plectina na pele enfraquece a ligação dos filamentos de queratina aos hemidesmossomas, e a clivagem ocorre na porção mais profunda do citoplasma basal, logo acima das placas internas dos hemidesmossomas [2, 27]. No músculo, a perda da isoforma 9 desorganiza a rede de desmina; na EBS-MD, a agregação de desmina associa-se a comprometimento do fluxo autofágico, documentado em músculo de doentes, em ratinhos com eliminação condicional de Plec e em mioblastos, com cerca de 30% dos genes da autofagia alterados; a metformina induziu o fluxo autofágico no ratinho [69].

Na EBS por DST, a variante nonsense homozigótica descrita no domínio coiled-coil exclusivo da BPAG1-e (p.Gln1124X, designação publicada na isoforma epitelial BPAG1-e, sem correspondência no transcrito MANE) causou perda das placas internas dos hemidesmossomas, ausência de BPAG1-e e redução secundária de plectina, integrina β4 e colagénio XVII [50]. Na EBS por CD151, a ausência da proteína causa desadesão de queratinócitos na epiderme inferior e falha da membrana basal glomerular [10, 54].

2.3. Padrão de herança

A maioria das EBS é autossómica dominante; cerca de 30% das variantes de KRT5 e KRT14 surgem de novo, e as formas graves dominantes são habitualmente de novo [2, 65]. A herança recessiva é rara nos países ocidentais — 9,9% da EBS no registo neerlandês (21 de 212 doentes), dos quais 81,0% homozigóticos e, entre estes, 52,9% com consanguinidade conhecida — mas frequente em regiões com consanguinidade elevada, como o Médio Oriente e o Sul da Ásia [1, 30, 70]. Estão descritas herança semidominante, penetrância variável e herança digénica com variantes heterozigóticas de KRT5 e KRT14, ambas necessárias à expressão da doença [65, 71, 72]. Outras combinações digénicas (EXPH5 + COL17A1, PLEC + ITGB4) produziram fenótipos inesperados [1].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A tabela 2.2 reúne as variantes com significado clínico ou histórico citadas neste artigo, normalizadas para o transcrito MANE Select no VariantValidator (variantes de KRT5, KRT14 e KLHL24) ou no ClinVar (variante Ogna de PLEC); nenhuma conversão foi feita manualmente [64, 73].

Tabela 2.2 — Variantes notáveis (HGVS no transcrito MANE Select)

Fontes: VariantValidator, ClinVar, GeneReviews (tabela 12), Valinotto 2025, Wally 2025, Zhovta 2026, Has 2020b, Hashimoto 2025, Trobec 2026, Uttam 1996, Moog 1999 e Koss-Harnes 2002 [2, 27, 49, 55, 56, 62, 64, 65, 73–76].

A numeração histórica requer atenção. A variante recorrente da EBS-MP foi publicada como «P24L» porque a numeração dos aminoácidos de 1996 não contava a metionina inicial da forma hoje usada; no transcrito NM_000424.4 a mesma variante é c.74C>T p.(Pro25Leu) [55, 64, 76]. A numeração das variantes de PLEC depende da isoforma de referência: a variante Ogna aparece como p.Arg2000Trp no transcrito NM_000445.5 usado pelo GeneReviews e como p.Arg1973Trp no transcrito MANE NM_201384.3 [2, 73]; do mesmo modo, a deleção de 8 pb descrita em 1996 no «exão 32» refere-se à estrutura genómica então publicada, enquanto as revisões atuais designam por exão 31 o exão que codifica o domínio em bastão [33, 48]. A base de dados Interfil, de onde provêm muitos relatórios antigos, regista 143 variantes de KRT5 e 118 de KRT14 com a classificação de 2008 (EBS-WC, EBS-K, EBS-DM) e foi atualizada pela última vez em março de 2017; o domínio está hoje inativo e a consulta só é possível por cópias arquivadas [43].

As variantes de EXPH5 agrupam-se no exão 6, o último e maior exão do gene; as 11 variantes patogénicas descritas até 2025 são nonsense ou frameshift nesse exão, não ativam o decaimento do ARNm mediado por codões sem sentido (NMD) e geram polipéptidos truncados com perda de função prevista [63]. Foram descritas, por exemplo, NM_015065.3:c.3917C>G p.(Ser1306*) em homozigotia e as variantes NM_015065.3:c.939del p.(Asn314Ilefs*76) (publicada como c.939delG), NM_015065.3:c.3334delinsTTCT p.(Lys1112delinsPhe*) (publicada como p.(Lys1112_Gly1113delinsPhe*)) e NM_015065.3:c.4211dup p.(Asn1404Lysfs*8) (publicada como c.4211dupA) [56, 63]. Na DST, o transcrito MANE não corresponde à isoforma epitelial, e as variantes da EBS por défice de BP230 publicadas (por exemplo, a nonsense homozigótica p.Gln1124X de 2010 e as variantes nonsense heterozigóticas compostas do primeiro caso italiano) não estão normalizadas nas fontes consultadas [50, 70]. A variante de splicing homozigótica de CD151 da família descrita em 2018, c.351+2T>C, está publicada no transcrito NM_139029, diferente do MANE; corresponde a NM_004357.5:c.351+2T>C (NC_000011.10:g.836845T>C), com a mesma numeração [54].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Nas formas dominantes por KRT5 e KRT14, a posição do aminoácido substituído prediz a gravidade com fiabilidade moderada [1, 2]. As substituições de aminoácidos muito conservados dos motivos de iniciação (início do 1A) e de terminação (fim do 2B) da hélice comprometem a heterodimerização K5/K14 e associam-se à EBS grave; variantes noutras regiões do segmento 1A ou do 2B associam-se à EBS intermédia; variantes nos domínios não helicoidais cabeça e ligadores (L1, L12, L2) associam-se à EBS localizada [1, 2, 33]. As variantes dos domínios cabeça e cauda de KRT5 associam-se sobretudo à EBS-MP e à EBS-MCE [56]. Deleções em fase, variantes de splicing ou codões de terminação prematura monoalélicos produzem, em regra, proteínas truncadas com efeito dominante negativo e fenótipos graves [1, 33]. Algumas variantes associam-se a curso muito grave; a mais estudada é KRT5 p.(Glu477Lys), descrita na secção 3.3 [1, 77, 78]. A ferramenta de previsão AlphaMissense foi comparada com a gravidade clínica de variantes de KRT5 numa série japonesa [79].

A correlação tem limites. A mesma família pode ter membros com EBS localizada, intermédia e grave, e ramos de um mesmo heredograma foram publicados separadamente como EBS Koebner e EBS Weber-Cockayne [2]. Numa coorte de 46 probandos polacos e 1 bielorrusso estudados por sequenciação Sanger, foram encontradas variantes em 80%, 29 variantes diferentes (11 novas, 6 recorrentes), com o genótipo mais grave sobretudo em regiões muito conservadas, mas alguns casos tinham modo de herança ou significado diferentes dos descritos [80].

Na PLEC, as variantes bialélicas no exão 31 (domínio em bastão, presente nas isoformas cutânea e muscular) associam-se à EBS com distrofia muscular, enquanto as variantes bialélicas de terminação prematura fora do exão 31 associam-se à EBS grave com atresia pilórica [2, 33, 81]. Numa série taiwanesa de 9 doentes com EBS recessiva por PLEC (13 variantes patogénicas), a presença de pelo menos uma variante missense ou em fase associou-se a distrofia muscular mínima ou de início tardio [82]. A variante dominante Ogna dá uma EBS intermédia sem envolvimento muscular e com marcação muscular normal da plectina [49].

2.6. Penetrância, expressividade e modificadores

A penetrância é de 100% na perda de função bialélica de KRT5 ou KRT14 e inferior a 100% nas variantes dominantes negativas, com heterozigóticos assintomáticos raros; para as variantes heterozigóticas de PLEC e KLHL24 e para as bialélicas de CD151, DST, EXPH5 e PLEC presume-se penetrância completa, sem assintomáticos descritos [2, 80]. A expressividade varia entre e dentro das famílias [2].

Os modificadores identificados incluem variantes em cis que alteram a expressão do alelo, mosaicismo pós-zigótico (que pode explicar um progenitor ligeiramente afetado com um filho grave), mosaicismo revertente descrito para KRT14 (áreas de pele mais resistente) e coocorrência de outras doenças em contexto consanguíneo [1]. Em 2025, três variantes deletérias de HMCN1 (hemicentina-1) cossegregaram com um fenótipo mais grave num grupo de 20 indivíduos com EBS por KRT14; a hemicentina-1 liga-se à K14, e equivalentes cutâneos deficientes em hemicentina-1 desenvolveram bolhas subepidérmicas espontâneas [83]. Fatores ambientais (calor, humidade, estação do ano), comportamentais e socioeconómicos modulam a atividade da doença [1, 65].

2.7. Doenças alélicas

Os mesmos genes causam doenças sem fragilidade, por mecanismos diferentes, que importam ao diagnóstico diferencial e à interpretação de variantes (tabela 2.3). Os alelos de KRT5 e KRT14 da EBS recessiva não se associam às doenças dominantes por haploinsuficiência desses genes, e os pais heterozigóticos de doentes com EBS recessiva são habitualmente não afetados [2].

Tabela 2.3 — Doenças alélicas dos genes da EBS

Fontes: GeneReviews (tabela 5), GeneReviews de EB com atresia pilórica (tabela 2) e GeneGuidance [2–8]. Na DST, a isoforma afetada determina o fenótipo: variantes nonsense no domínio plaquina, comum a todas as isoformas, dão doença extracutânea compatível com HSAN-VI, enquanto variantes no domínio coiled-coil exclusivo da BPAG1-e dão bolhas por trauma sem envolvimento extracutâneo; perante um resultado bialélico em DST, a previsão do fenótipo exige estabelecer quais as isoformas afetadas [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns e história natural geral

A lesão elementar é a bolha tensa por fricção ou trauma mínimo, que se alarga por pressão no bordo e cura, em regra, sem cicatriz atrófica nem mília; podem ficar hiper ou hipopigmentação pós-inflamatória e, nas formas graves, atrofia ligeira [1, 2, 11]. O calor, a humidade e a sudação agravam todas as formas, e as bolhas palmoplantares são sazonais [2, 34]. A tendência geral é para a atenuação com a idade: a EBS grave evolui para um padrão mais localizado, a EBS localizada da infância pode deixar de ter bolhas no adulto mantendo distrofia ungueal e hiperqueratose, e as dificuldades alimentares por bolhas orais melhoram [1, 33]. No recém-nascido e no lactente as bolhas predominam nas extremidades e na área da fralda, e o padrão característico de cada subtipo só se define com o crescimento [1]. A tabela 3.1 compara os subtipos comuns.

Tabela 3.1 — Subtipos comuns de EBS por KRT5/KRT14 (doença sem tratamento modificador)

Fontes: GeneReviews (tabela 2), Wally 2025 (tabela 1), Hanrahan 2026 (tabela 1) e Has 2020a [1, 2, 34, 65].

3.2. EBS localizada

A EBS localizada é o subtipo mais frequente (cerca de 60% da EBS e cerca de dois terços da prevalência de EBS no registo americano) [2, 29]. As primeiras bolhas surgem nos joelhos e nas canelas ao gatinhar ou nos pés por volta dos 12–18 meses, com a marcha estabelecida; alguns doentes só têm manifestações na adolescência ou no início da idade adulta [2, 65]. As bolhas confinam-se habitualmente às mãos e aos pés, sobretudo às palmas e às plantas, mas surgem em qualquer local com trauma suficiente (nádegas após equitação, cintura sob um cinto apertado) [2]. O teto mantém-se em geral até à cicatrização, as erosões curam em dias sem cicatriz nem mília, a hiperidrose palmoplantar é frequente e agrava as bolhas, e cabelo e dentes são normais [2, 65]. A dor e o prurido nas crises limitam a mobilidade; a hiperqueratose focal nos pontos de fricção, dolorosa, aparece no fim da infância ou no início da idade adulta [2]. Num estudo de 57 doentes com EBS localizada, todos referiam dor localizada nos pés relacionada com as bolhas [84]. Nas revisões de doentes de Salzburgo, a dor foi referida por 66,7% e o prurido por 35,9% dos doentes com formas não graves, com pontuação média de 13,4 ± 6,8 no questionário de qualidade de vida específico da EB (QOLEB; 10–19 = impacto moderado) [65].

3.3. EBS intermédia e EBS grave

A EBS intermédia representa cerca de 15% da EBS; as bolhas surgem ao nascer ou nos primeiros meses, são generalizadas mas sem o agrupamento herpetiforme da forma grave, e podem ser extensas e ameaçadoras da vida no recém-nascido, com melhoria no fim da infância [2, 65]. A forma intermédia ligeira pode ser indistinguível da localizada, e a distinção da forma grave faz-se pela ausência de agregados de tonofilamentos na TEM [2].

A EBS grave representa cerca de 25% da EBS [2]. Ao nascer surgem bolhas grandes, espontâneas e hemorrágicas e erosões, por vezes com aplasia cutânea congénita nas extremidades; nesta fase há grande sobreposição clínica com a EBJ e a EBD [2, 65]. Após os primeiros meses predominam pequenas bolhas agrupadas em arco ou anel sobre base inflamatória [1]. Os primeiros anos concentram o risco de insuficiência respiratória, desnutrição, desequilíbrio eletrolítico, perda de fluidos, infeção e sépsis [65]. O envolvimento oral e esofágico pode dificultar a alimentação; o envolvimento laríngeo manifesta-se por rouquidão e, raramente, por estridor [2, 62]. As bolhas diminuem a meio ou no fim da infância e no adulto podem ser um componente menor, enquanto a hiperqueratose palmoplantar se torna progressivamente a manifestação principal, por vezes confluente, dolorosa e limitante da marcha [2, 65]. A distrofia ungueal é comum, com unhas espessadas que caem e voltam a crescer; podem existir dentes natais [2, 33]. A disfagia e a obstipação ocorrem num subgrupo, mas as estenoses esofágicas típicas das outras EB não se observam na EBS [2]. Nos doentes de Salzburgo com EBS grave, a dor foi referida por 84,2% e o prurido por 73,7%, com pontuação QOLEB média de 15,8 ± 6,2 [65].

A variante KRT5 p.(Glu477Lys), no motivo KLLEGE de terminação da hélice, associa-se a fenótipo grave com aplasia cutânea congénita, bolhas generalizadas, queratodermia palmoplantar, onicodistrofia, anomalias das vias aéreas e do desenvolvimento e um padrão cutâneo reticulado distintivo nos sobreviventes [77, 78]. A tabela 3.2 resume as séries reunidas em 2026.

Tabela 3.2 — Sobrevivência relatada na EBS grave por KRT5 p.(Glu477Lys)

Fonte: Rayinda 2026 (tabela I, com atribuição às séries originais; a última linha corresponde ao caso descrito no próprio artigo) [85]. O texto da mesma fonte refere oito indivíduos e cinco mortes na série de 2016, o que diverge da sua tabela; todos os recém-nascidos da série de Lalor precisaram de cuidados intensivos [78, 85]. Os números provêm de séries pequenas e de relatos, com viés de publicação; não constituem uma taxa de letalidade.

A EBS grave associa-se a risco cumulativo aumentado de carcinoma basocelular no adulto, não observado nas formas localizada e intermédia no registo americano; o carcinoma espinocelular, complicação maior da EBD recessiva, não se associa habitualmente à EBS [2, 86]. A recomendação europeia de cuidados de pele de 2014 lista os carcinomas basocelulares na EBS grave e não lista o carcinoma espinocelular para nenhum subtipo de EBS [87].

3.4. EBS recessiva por KRT14 ou KRT5

A EBS recessiva intermédia ou grave dá bolhas generalizadas graves ao nascer que, ao contrário das formas dominantes, podem não melhorar com a idade, com queratodermia, distrofia ungueal, erosões orais e genitais, anemia e hiperpigmentação pós-inflamatória; ocorre sobretudo em famílias consanguíneas e resulta, na maioria dos casos, de variantes nonsense ou frameshift de KRT14 [1, 2, 33]. Na TEM, a ausência de tonofilamentos nos queratinócitos basais é característica [27].

3.5. EBS com pigmentação mosqueada e EBS com eritema circinado migratório

A EBS-MP (<1% da EBS) apresenta fragilidade ao nascer indistinguível das formas generalizadas, por vezes da forma grave, e, desde a primeira infância, pequenas máculas hiperpigmentadas progressivas que coalescem num padrão reticulado com máculas hipopigmentadas intercaladas, no tronco (sobretudo nas pregas do pescoço, virilhas e axilas) e depois nos membros; a pigmentação não é precedida de bolhas, o que a distingue da pigmentação pós-inflamatória, e desaparece com frequência na idade adulta [2]. As bolhas melhoram durante a infância, e as queratoses palmoplantares punctiformes são um traço associado [1]. Na EBS-MCE surgem desde o nascimento pequenas bolhas, frequentemente muito pruriginosas, sobre placas de eritema circinado migratório, que deixam hiperpigmentação castanha; o quadro pode melhorar com a idade [2].

A maior coorte molecular destes subtipos é argentina: 49 doentes de 21 famílias aparentemente não relacionadas, referenciados entre 2009 e 2024, dos quais 48 com variantes de KRT5 [56]. A variante c.1649del estava presente em 44 doentes de 16 famílias, sempre herdada de um progenitor, com antepassados rastreados até uma pequena área do nordeste argentino (raio de 130 km entre as províncias de Corrientes, Chaco e Formosa) — um efeito fundador [56]. A tabela 3.3 transcreve os achados.

Tabela 3.3 — Fenótipo por variante na coorte argentina de EBS-MP e EBS-MCE (Valinotto 2025; KRT5 em NM_000424.4, KRT14 em NM_000526.5)

Fonte: Valinotto 2025, tabela I [56]. Os denominadores variam por item porque nem todos os doentes foram avaliados para todas as variáveis.

Nos portadores de c.1649del, as bolhas acrais espontâneas persistiram até aos 5–7 anos e, depois, só surgiram por trauma ou calor, raras após os 15 anos; as máculas hiperpigmentadas apareceram entre os 2 e os 10 meses, aumentaram até à adolescência e foram depois acompanhadas de hipopigmentação, poupando a face; a distrofia ungueal começou aos 7–10 anos no hálux e atingiu as unhas das mãos por volta dos 50 anos [56]. Em três famílias todos os membros tiveram eritema circinado na infância que evoluiu para pigmentação mosqueada, e noutras três coexistiam membros com essa evolução e membros só com pigmentação mosqueada; os autores concluíram que a EBS-MCE e a EBS-MP por c.1649del são fases de um contínuo, modulado por fatores modificadores [56].

3.6. EBS por PLEC

O espetro da EBS por PLEC vai das bolhas limitadas sem envolvimento sistémico às bolhas generalizadas com distrofia muscular e cardiomiopatia e às formas letais com atresia pilórica, conforme o tipo de variante e a zigosidade [2].

A EBS intermédia por PLEC dominante (ex-EBS-Ogna) causa bolhas limitadas, relativamente ligeiras, após trauma, com equimoses, hipopigmentação pós-bolhosa e distrofia ungueal, sem envolvimento interno [2]. Foi descrita uma apresentação de início tardio num doente chinês [88]. A forma intermédia recessiva sem distrofia muscular é rara [2].

A EBS intermédia com distrofia muscular (EBS-MD) causa bolhas generalizadas, distrofia ou perda ungueal e envolvimento das mucosas oral, laríngea e uretral que pode ser grave e ameaçador da vida [2]. A distrofia muscular começa em qualquer idade entre a infância e a idade adulta, é progressiva e pode levar à morte na terceira ou quarta década; estão descritos sintomas miasténicos, cardiomiopatia (incluindo cardiomiopatia dilatada de início adulto), hipoplasia do esmalte e, raramente, atresia pilórica [2, 32, 89]. A estenose traqueolaríngea e a insuficiência respiratória aguda figuram entre as complicações extracutâneas da EBS-MD e da EBS grave nas recomendações europeias, e a obstrução aguda da via aérea superior é uma das emergências descritas na EBS-MD [87, 90]. No registo neerlandês, os dois doentes falecidos com EBS-MD morreram aos 43,7 e 46,0 anos por insuficiência cardíaca [30].

A EBS grave com atresia pilórica (EBS-PA) resulta de variantes bialélicas de terminação prematura de PLEC e tem curso grave, habitualmente letal no período neonatal ou no primeiro ano [2, 3]. Associa atresia pilórica (obstrução completa presente ao nascer, diferente da estenose pilórica, que é insidiosa), anemia, anomalias do pavilhão auricular, défice de crescimento, contraturas articulares e aplasia cutânea congénita extensa, causa importante de mortalidade precoce [2, 3, 91]. PLEC responde por cerca de 15% das EB com atresia pilórica, contra 60% para ITGB4 e 5% para ITGA6 [3, 92]. Na EB com atresia pilórica em geral (sobretudo ITGB4), as séries descrevem perda de fluidos, enteropatia com perda proteica, malformações renais e ureterais, infeções por microrganismos multirresistentes e défices de cálcio, vitamina D e zinco [3, 87]; numa revisão, metade dos doentes com EB com atresia pilórica e aplasia cutânea morreu nos primeiros meses [3]. A cardiomiopatia descrita com variantes de PLEC nunca foi relatada num doente com atresia pilórica [3]. Foram descritos casos de EBS-PA com aplasia cutânea que abrangia os pavilhões auriculares, com morte nos dias ou semanas seguintes ao nascimento [38].

3.7. EBS intermédia com cardiomiopatia (KLHL24)

Ao nascer existem bolhas e áreas extensas de ausência de pele, sobretudo nos membros; seguem-se cicatrizes atróficas frequentemente estreladas e alterações foliculares «em casca de laranja» que evoluem para atrofodermia folicular, e na infância hiper e hipopigmentação em espiral (whorled) ou macular [68, 93]. A fragilidade melhora no adulto, mas a distrofia ungueal, a anetodermia e a alopecia difusa são frequentes [68]. As cicatrizes e a fibrose dérmica, típicas da EBD, são incomuns nas outras formas de EBS e constituem uma pista diagnóstica [93]. Foram descritas bolhas orais significativas, pápulas hiperqueratósicas, envolvimento ocular e cicatrizes flexurais reticuladas numa adolescente de 16 anos [94].

A manifestação de maior gravidade é a cardiomiopatia dilatada. Na coorte multicêntrica de Schwieger-Briel e colaboradores (Chile, Alemanha, Itália, Suíça e EUA), foram examinados 18 doentes de 9 famílias (idade média de 21,7 anos; 9 crianças de 2–13 anos e 9 adultos de 24–46 anos), e dois familiares adicionais com fragilidade cutânea tinham morrido de cardiomiopatia dilatada aos 39 e aos 54 anos [68]. O NT-proBNP (fragmento N-terminal do pró-péptido natriurético tipo B) estava aumentado em 12 de 16 doentes testados, e todos os adultos com valores mais do dobro do limite tinham disfunção significativa na ecocardiografia ou na ressonância magnética cardíaca; a creatina-cinase MB estava aumentada em 7 de 16 [68]. Dos 15 doentes avaliados por cardiologia, 6 tinham cardiomiopatia dilatada, o mais jovem com 25 anos, e nenhum dos 4 diagnosticados de novo tinha sintomas; no conjunto dos 20 doentes, 17 (85%) tinham envolvimento cardíaco (biomarcadores ou cardiomiopatia) e 8 (40%) cardiomiopatia dilatada documentada [68]. Um doente de 34 anos, assintomático, que inicialmente recusou a ecocardiografia, tinha fração de ejeção de 27% [68]. Três doentes tinham envolvimento neurológico (atraso cognitivo e motor, atraso da fala, convulsões) [68]. Está descrito transplante cardíaco por cardiomiopatia progressiva [95]. Uma revisão de 2026 refere 14 anos como a idade mais precoce de diagnóstico de cardiomiopatia na literatura, atribuindo-a a esta série; na série original o doente mais jovem com o diagnóstico tinha 25 anos [68, 93]. O registo americano de 1986–2002 não observou cardiomiopatia em nenhum subtipo de EBS, mas é anterior à descrição da EBS por KLHL24 e não estratificou por gene; a ausência de eventos nesse registo não indica risco nulo [96]. O PNDS francês recomenda suspeitar desta forma perante aplasias dérmicas congénitas extensas que deixam uma pele cicatricial enrugada, com fragilidade mínima que melhora com a idade, e descreve uma cardiomiopatia «obstrutiva e arritmogénica» em 85% dos casos, citando um relato de 2018; na série de 2019, 85% corresponde ao envolvimento cardíaco em sentido lato (biomarcadores ou cardiomiopatia), e o fenótipo documentado é a cardiomiopatia dilatada (40%) [38, 68].

3.8. EBS por DST, EXPH5 e CD151

A EBS localizada ou intermédia com défice de BP230 causa bolhas relativamente ligeiras, sobretudo acrais (pés e tornozelos), e queratodermia, sem envolvimento extracutâneo [2, 8]. O primeiro caso descrito foi um homem de 38 anos com bolhas e erosões por trauma, sobretudo nos tornozelos [50]. O primeiro caso italiano, por variantes nonsense heterozigóticas compostas, foi publicado com uma revisão de doentes de 20 famílias do Médio Oriente e do Sul da Ásia [70]. Um caso foi revelado por sarna bolhosa [97].

A EBS recessiva por EXPH5 tinha 12 doentes descritos no mundo até 2025; no registo neerlandês, 7 doentes de 5 famílias (2008–2024) tiveram início entre o nascimento e 1 ano, gravidade inicial muito variável (de fragilidade generalizada com erosões extensas a bolhas em zonas de fricção) e melhoria com a idade em todos; todos tinham alterações pigmentares pós-cicatriciais, 2 tinham pigmentação mosqueada (mais evidente na adolescência), e não havia alterações consistentes de unhas, dentes, cabelo ou mucosas [63]. As bolhas acompanham-se de hemorragia fácil e crostas hemorrágicas; não está descrita forma grave generalizada persistente [2, 9].

A EBS localizada com nefropatia por CD151 foi descrita numa família de judeus indianos com doença renal terminal por nefrite hereditária, surdez neurossensorial, EB pré-tibial e β-talassemia minor, e numa doente de 33 anos, inicialmente diagnosticada como síndrome de Kindler, com bolhas generalizadas sobretudo pré-tibiais, poiquilodermia, distrofia ungueal, perda dentária, alopecia precoce, membranas e estenoses esofágicas e nefropatia com proteinúria [10, 54]. Numa criança com distrofia ungueal, infeções urinárias recorrentes, proteinúria nefrótica e hematúria microscópica, a biópsia renal mostrou membrana basal glomerular espessada e apagamento pedicelar [10]. Foi descrita epilepsia [2]. O prognóstico é ditado pelo rim [10].

3.9. Complicações por sistema

Pele e infeção. A infeção é a complicação mais comum, sobretudo com grande superfície lesada ou feridas crónicas, e vai da colonização à infeção franca, com celulite, osteomielite e sépsis; os agentes habituais são Staphylococcus aureus, estreptococos e Pseudomonas aeruginosa, e as resistências são frequentes pelas infeções repetidas [2]. Os recém-nascidos e lactentes com EBS grave têm risco aumentado de morte por sépsis [2, 98]. Doenças intercorrentes (impetigo, sarna, varicela, dermatite atópica) podem ter apresentação atípica e agravar a EB [87].

Equilíbrio hidroeletrolítico e metabolismo. No recém-nascido com envolvimento extenso ou aplasia cutânea, a perda transepidérmica de água, as alterações eletrolíticas, a inflamação sistémica e o hipermetabolismo podem causar morte rápida [2]. A anemia crónica por inflamação ocorre na infância e na idade adulta nas formas graves [2].

Queratodermia, marcha e peso. A queratodermia plantar é comum em todos os subtipos: numa coorte retrospetiva de Friburgo, cerca de 76% dos doentes desenvolveram queratodermia plantar ao longo da vida, e o envolvimento plantar correlacionou-se com obesidade, dor e mobilidade reduzida [2, 99]. Numa clínica podológica de EB, 74 de 201 doentes (36,8%, todos os subtipos) foram tratados por hiperqueratose [84]. Num estudo de 425 doentes com EB (140 crianças), 31,2% das crianças com EBS tinham marcha independente e 2,1% marcha dependente [84]. O excesso de peso e a obesidade em adolescentes e adultos, documentados num inquérito global de resultados reportados pelos doentes, distinguem a EBS das outras EB e resultam do sedentarismo por dor e queratodermia e da melhoria oral com a idade; as complicações metabólicas não foram caracterizadas especificamente [2, 100]. A carga insuficiente contribui para perda de densidade óssea [2]. A aplasia cutânea congénita, possível em todos os tipos de EB, atinge sobretudo os pés e pode estender-se às pernas; é frequentemente profunda, dolorosa e de cicatrização lenta, exige muitas vezes internamento neonatal e pode deixar atrofia do membro mais atingido, com crescimento assimétrico dos pés (dois pares de calçado de tamanhos diferentes), seguimento ortopédico e radiomensuração [38]. Nos dados do registo americano compilados pelo PNDS, o risco cumulativo de pseudossindactilia foi de 3% aos 3 anos na EBS generalizada, e o de contraturas não acrais de 12,9% aos 8 anos na EBS-MD [38].

Unhas e cavidade oral. No registo australiano, 33% dos doentes com EBS tinham unhas distróficas (90% na EBJ, 83% na EBD dominante e 95% na EBD recessiva) [84]. As bolhas e erosões orais são comuns na EBS grave, raras nas formas intermédia e localizada, e a EBS-MD associa-se a hipoplasia do esmalte; as cáries são comuns e justificam referenciação precoce a odontopediatria [2, 32]. Na síntese das características orais da diretriz internacional de saúde oral reproduzida no PNDS, têm história de erosões orais 7–35% dos doentes com EBS localizada, 24–43% com EBS intermédia e 59–80% com EBS grave, com tendência para diminuir com a idade; não há microstomia, anquiloglossia nem cicatrizes intraorais significativas, e a doença periodontal e as cáries não diferem das da população geral — o que diverge da observação de cáries frequentes da ERN-Skin e da coorte argentina (14 de 33) —, e foi registado um único carcinoma espinocelular oral numa EBS, aos 41 anos [32, 38, 56, 101].

Cavidade oral por subtipo na diretriz DEBRA de saúde oral (2020). A revisão sistemática que sustenta a diretriz oral da DEBRA International (202 publicações de 1947 a março de 2020, sobretudo relatos e séries de casos anteriores à classificação de 2020 e muitas vezes sem confirmação do subtipo por imunofluorescência ou estudo molecular, e por isso com risco de viés elevado) trata a EBS como um grupo e só desce ao subtipo quando os dados o permitem [101]. Numa série antiga, 20% dos doentes com EBS tinham ulceração da mucosa oral; numa série posterior de 124 doentes, em que o envolvimento foi muitas vezes apurado pela história e não por exame direto, 40,3% tinham úlceras orais (58,6% nas formas generalizadas e 34,7% nas localizadas), mais frequentes no período perinatal e, nalguns doentes, persistentes na primeira infância ou mais tarde [101]. Na EBS localizada, as estimativas vão da ausência de lesões orais (Sedano, 1989) a 34,7% (33 de 95) com história ou presença de bolhas orais (Wright, 1991) e a 7% (4 de 54) com bolhas intraorais (Horn, 2000), e há úlceras e erosões na face [101]. Na EBS intermédia, as bolhas intraorais são ocasionais e menos graves do que noutros tipos de EB, com 24% (17 de 69) de doentes afetados na série de Horn; na EBS intermédia com cardiomiopatia por KLHL24, a mucosa oral estava pouco atingida na série original de 2016 e 43% de 7 doentes de um estudo posterior tinham ulceração oral frequente [101]. Na EBS intermédia com distrofia muscular por PLEC estão descritas bolhas hemorrágicas da mucosa oral desde o nascimento e, num relato, micrognatia, palato ogival e má condição dentária com erosões [101]. Na EBS grave, 58,6% (17 de 29) dos doentes de uma série tinham história de lesões intraorais; na série de Horn, os quatro lactentes com EBS grave tinham bolhas intraorais e choro rouco e, nos sete doentes, a gravidade das bolhas diminuiu na infância e na adolescência; na série de Lalor, três de cinco doentes tiveram bolhas orais graves no período neonatal, um só no lactente e o quinto nenhuma [78, 101]. Relatos isolados descrevem bolhas em toda a mucosa oral poucas horas após o nascimento, úlceras tão dolorosas que impedem a escovagem e, no outro extremo, doentes com bolhas orais apenas ocasionais [101]. Como achados isolados estão publicados um lactente com fenda labial e palatina, uma doente com vários dentes natais e bolhas extensas no corpo e em torno da boca, um carcinoma espinocelular da língua aos 41 anos numa EBS recessiva, num local de bolhas frequentes, e um carcinoma de células de Merkel da parótida num homem de 66 anos [101]. A tabela-síntese da diretriz não espera, na EBS, diferença em relação à população geral quanto a microstomia, doença periodontal, cáries ou alterações oclusais, não descreve despapilação lingual, anquiloglossia nem obliteração vestibular com significado e não regista hipoplasia generalizada do esmalte nem falha de erupção, que atribui à EBJ; a hipoplasia do esmalte descrita na EBS-MD pelo GeneReviews e pela ERN-Skin não figura nessa síntese [2, 32, 101].

Via aérea, tubo digestivo e olhos. Na coorte longitudinal do registo americano (3280 doentes; subcoorte de 450), a estenose traqueolaríngea ocorreu sobretudo na EBJ, e a vigilância otorrinolaringológica foi recomendada também em dois subtipos raros de EBS generalizada [102]. Os lactentes com EBS generalizada têm risco elevado de refluxo gastroesofágico [103]. A obstipação crónica e o refluxo são complicações da EBS grave e da EBS-MD, e as erosões corneanas estão descritas na EBS grave [87]. No PNDS, as complicações laríngeas estão ausentes nas formas de EBS sem envolvimento mucoso; nas EBS generalizadas, a rouquidão e o estridor foram registados em 7% e 3,5% dos doentes, e na EBS-MD o envolvimento mucoso pode ser grave, com estreitamento laríngeo que obrigou a traqueostomia [38]. A frequência de disfagia e estenose esofágica vai de 1,37% na EBS localizada a 100% na EBD recessiva inversa, o que contrasta com a afirmação do GeneReviews de que as estenoses esofágicas não se observam na EBS [2, 38]. As bolhas do pavilhão auricular são frequentes em todas as formas de EB e diminuem com vaselina aplicada duas vezes por dia [38]. As complicações oftalmológicas são raras mas possíveis na EBS e podem começar a partir do primeiro mês de vida [38].

Nevos de EB e neoplasias. Os nevos de EB são nevos melanocíticos grandes (até vários centímetros), assimétricos, heterogéneos na cor e na rede dermatoscópica e evolutivos, que surgem frequentemente no local de uma bolha antiga em qualquer tipo de EB; apesar dos critérios clínicos e dermatoscópicos de malignidade, são histologicamente benignos na maioria dos casos, e nada indica que o melanoma seja mais frequente do que na população geral [38]. O PNDS só formula recomendações de rastreio do carcinoma espinocelular para a EBJ intermédia, a EBD recessiva e a EBK; nas restantes formas, incluindo a EBS, não há recomendação consensual, e o risco aumenta com a idade e depois de um primeiro carcinoma [38].

Dor, prurido e qualidade de vida. A dor e o prurido são extremamente comuns e podem ser incapacitantes, mesmo na EBS localizada; associam-se aos ciclos de lesão e cicatrização e afetam a escola, o trabalho e a vida familiar, com ansiedade, depressão, encargo financeiro com pensos e medicamentos e menos oportunidades de emprego [2, 100]. As lesões hiperqueratósicas plantares alteram a marcha e causam dor lombar e miofascial [103].

3.10. História natural e doença tratada

Os dados de história natural provêm de registos de diagnóstico (EUA, Países Baixos, Inglaterra e País de Gales), de coortes clínicas de centros de referência e de séries de casos; nenhum medicamento altera o curso da EBS, e as diferenças entre séries refletem sobretudo a gravidade dos doentes captados, a época e os cuidados de suporte disponíveis, nomeadamente os cuidados intensivos neonatais [29, 30, 65]. No registo neerlandês (1988–2018), a idade média dos doentes vivos com EBS era 34,3 anos (desvio-padrão de 20,9), e dos 7 doentes falecidos no período, 5 morreram de causas não relacionadas com a EB (dois com EBS recessiva aos 88,6 e 82,3 anos; três com EBS dominante aos 83,9, 67,3 e 23,8 anos) e 2 com EBS-MD por insuficiência cardíaca [30]. A mortalidade precoce concentra-se na EBS grave neonatal (sobretudo com KRT5 p.(Glu477Lys)), na EBS-PA e na EBS-MD; a mortalidade cardíaca da forma por KLHL24 concentra-se na idade adulta [3, 68, 85].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período neonatal. A EBS deve ser considerada em qualquer recém-nascido com bolhas, erosões ou ausência congénita de pele, sobretudo nas extremidades, com ou sem história familiar [2, 27]. A distinção clínica entre os tipos de EB no recém-nascido é «extremamente pouco fiável», e a gravidade inicial não prediz o subtipo: uma EBS grave pode imitar uma EBJ ou uma EBD, e uma EBS intermédia ligeira pode imitar uma EBS localizada [1, 2]. São pistas subtis o tecido de hipergranulação periungueal (sugestivo de EBJ) e a ausência de papilas linguais (sugestiva de EBD) [3]. Cicatrizes atróficas estreladas e alterações foliculares em casca de laranja ao nascer sugerem EBS por KLHL24 [93]. Vómitos biliosos ou repetidos, distensão abdominal ou polidrâmnio na gravidez sugerem atresia pilórica e obrigam a ecografia abdominal [3, 104].

Lactente e criança. A suspeita surge com bolhas nos joelhos ao gatinhar ou nos pés quando a criança começa a andar, bolhas na boca com o biberão, bolhas recorrentes que curam sem cicatriz e agravam no verão, e, na criança mais velha, queratodermia plantar dolorosa, distrofia ungueal ou pigmentação reticulada não precedida de bolhas [1, 2, 65].

Adolescente e adulto. A EBS localizada pode manifestar-se pela primeira vez na adolescência ou no início da idade adulta, e muitos familiares têm história de «bolhas» sem diagnóstico; a fragilidade muito ligeira pode só ser suspeitada nesta fase e deve ser referenciada a um centro de EB para teste genético [2, 33]. Num adulto com fraqueza muscular proximal progressiva, ptose ou sintomas miasténicos e história de bolhas, deve ser procurada uma EBS por PLEC; num adulto com cardiomiopatia dilatada e história neonatal de perda de pele, cicatrizes estreladas ou alopecia difusa, uma EBS por KLHL24 [2, 68].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Tabela 4.1 — Sinais de alerta e de urgência na EBS

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal da EBS. No recém-nascido com EB, a amostra para o rastreio neonatal metabólico deve ser colhida por punção venosa ao 2.º–3.º dia, e não por punção do calcanhar (risco de desluvamento), com a indicação «venosa» no cartão [104].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico de EBS estabelece-se num doente com fragilidade cutânea compatível quando se identifica (1) uma variante heterozigótica dominante negativa ou variantes bialélicas de perda de função em KRT5, KRT14 ou PLEC, uma variante heterozigótica do codão de iniciação de KLHL24 ou variantes bialélicas em CD151, DST ou EXPH5, e/ou (2) achados característicos na biópsia cutânea por IFM e/ou TEM [2, 27]. Uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico, e os achados da biópsia não permitem inferir o padrão de herança [2]. A diretriz da DEBRA International para o diagnóstico laboratorial (2020) resume a abordagem em dez recomendações (tabela 5.1).

Tabela 5.1 — Recomendações da diretriz DEBRA de diagnóstico laboratorial da EB (2020)

Fonte: Has 2020b, tabela 1 [27]. Os graus de recomendação (A a D) e os níveis de evidência (NE) são os atribuídos pela própria diretriz; o grau D e o NE 4 correspondem à opinião do painel. A revisão anunciada para 2021 não foi identificada nas fontes consultadas.

5.2. Algoritmo prático

Recém-nascido. Perante ausência congénita de pele, bolhas ou fragilidade, o recém-nascido deve ser referenciado tão cedo quanto possível a um centro de diagnóstico de EB; colhe-se sangue para ADN e faz-se biópsia cutânea; a IFM dá um resultado em horas e era, em 2020, o primeiro método de escolha no recém-nascido, com teste genético sempre em paralelo [27]. A posição de consenso da ERN-Skin (2021) considera o teste genético o padrão de referência e o painel NGS de genes de EB o método de escolha, reservando a IFM para um diagnóstico rápido com valor prognóstico no recém-nascido, sobretudo para identificar as formas graves de EBJ e de EBD recessiva [32]. Nos EUA, a maioria dos clínicos experientes pede NGS em sangue ou saliva logo que se suspeita de EB, e a revisão americana de 2026 descreve a biópsia como traumática no recém-nascido [33]. As Diretrizes Brasileiras de 2021 recomendam que o recém-nascido com sinais de EB grave seja transferido, após estabilização e medidas básicas, para um serviço de alta complexidade ou centro de referência, e que o teste genético seja sempre feito [26].

Posição francesa. O PNDS de 2021 considera a imuno-histoquímica em biópsia (cartografia antigénica) a etapa biológica indispensável do diagnóstico: duas biópsias de uma bolha recente, com início de clivagem mas sem separação completa, uma fixada em formol para histologia e outra congelada ou em meio de Michel para imuno-histoquímica, analisadas num laboratório especializado; a microscopia eletrónica quase deixou de ser usada [38]. O estudo molecular raramente é necessário de imediato e serve, em qualquer idade, quando a histologia é inconclusiva ou quando o tipo clínico é evidente e a cartografia pouco acrescentaria; exige o ADN dos pais, deve guardar-se ADN do doente, e o resultado molecular continua essencial para o aconselhamento e o diagnóstico pré-natal [38]. A divergência com a ERN-Skin e com a prática americana está na tabela 7.6.

Criança e adulto. Com manifestações típicas, o teste genético direto (painel NGS ou Sanger) é a primeira opção; se falhar, recorre-se à IFM e à TEM [27]. O teste de gene único justifica-se quando a biópsia ou o fenótipo apontam um gene (por exemplo, KRT5 na EBS-MP com variante recorrente, ou a variante familiar conhecida) [2, 33].

Painel e exoma. O painel multigénico deve incluir os genes de EB e de doenças relacionadas com a EB (descamação, doenças erosivas desmossómicas, ictioses queratinopáticas, paquioníquia congénita, PLOD3), porque no lactente a fragilidade pode não ser característica e alguns traços (fraqueza muscular, cardiomiopatia) ainda não existem [1, 2, 33]. Os painéis de EB incluem 11 a 33 genes de fragilidade cutânea; o exoma ou o genoma justificam-se quando o fenótipo não distingue a EBS de outras EB ou o painel é negativo com suspeita forte [2, 33]. A diretriz recomenda NGS com os 21 genes de EB conhecidos em 2020 ou exoma filtrado (NE 2++, grau B) e confirmação das variantes novas por Sanger (NE 4, grau D); as regiões com cobertura inferior à recomendada (≥95% das bases com mais de 20 leituras) devem ser completadas por Sanger [27].

Colheitas. Para o teste genético colhem-se 2–5 mL de sangue em EDTA, ou saliva ou zaragatoa bucal, do doente e, quando aplicável, de ambos os pais [32]. Quando a criança tem uma forma grave potencialmente letal, a colheita precoce do ADN do caso índice, com consentimento, permite o diagnóstico pré-natal em gestações futuras; se o diagnóstico molecular não foi confirmado, deve armazenar-se ADN [2, 32].

5.3. Biópsia cutânea, IFM e TEM

A biópsia faz-se com punch de 4–6 mm (ou shave superficial) do bordo de uma bolha fresca, com menos de 12 horas, ou de uma bolha induzida por fricção (rodar suavemente uma borracha de lápis sobre pele íntegra até ao eritema), incluindo pele perilesional; as bolhas antigas alteram a morfologia [2, 27, 32]. Prefere-se pele não fotoexposta (face interna do braço), e o anestésico tópico pode induzir clivagem artificial [27]. Para IFM, a amostra segue congelada em azoto líquido ou em meio de Michel à temperatura ambiente (citólise epidérmica após 48 horas; amostras congeladas em meio de Michel são inutilizáveis), ou em soro fisiológico com chegada em 1–3 dias, conforme o laboratório; para TEM, segue em fixador de glutaraldeído ou de Karnovsky, e as amostras em formaldeído são inutilizáveis para TEM [2, 27]. A microscopia ótica de rotina é inadequada para classificar a EB, e a imunofluorescência direta para imunoglobulinas não é apropriada no diagnóstico da EB hereditária, servindo para excluir doenças bolhosas autoimunes [2, 3, 27].

Na IFM, o painel deve ter pelo menos um anticorpo por tipo principal e colagénio IV, que nunca está afetado e cuja localização no pavimento da bolha indica bolha juncional ou intraepidérmica [27]. Na EBS por variantes heterozigóticas de KRT5, KRT14, PLEC ou KLHL24, a marcação de K5, K14 ou plectina é normal; nas formas bialélicas, a marcação de K5, K14, plectina, BP230, exofilina-5 ou CD151 está reduzida ou ausente [2]. Uma marcação irregular de K14 em redor de áreas não coradas indica microbolhas na camada basal [27]. Os painéis de IFM habituais incluem queratinas, plectina, colagénio VII e laminina-332, mas nem todos os laboratórios dispõem de anticorpos contra exofilina-5, BP230 ou CD151, pelo que nestes subtipos o teste molecular é frequentemente o único meio de diagnóstico ao nível do gene [2, 9]. Em amostras fixadas em parafina, dois anticorpos (anti-K14 e anti-colagénio IV) dão sensibilidade e especificidade elevadas a baixo custo [27].

Na TEM, a clivagem da EBS por KRT5/KRT14 situa-se no citoplasma das células basais, habitualmente abaixo do núcleo; os agregados de tonofilamentos estão presentes em pele lesional e perilesional na EBS grave e nalguns casos de EBS-MP; a ausência de tonofilamentos caracteriza a EBS recessiva por KRT14 [27]. Na EBS por PLEC a clivagem ocorre imediatamente acima dos hemidesmossomas, que são diminutos [27]. Na EBS por EXPH5, a agregação de filamentos de queratina é proeminente (sobretudo no recém-nascido), com microbolhas basais, mitocôndrias numerosas e vesículas intracelulares aumentadas em pele lesional e não lesional; na EBS grave por KRT5/KRT14 a agregação é menos pronunciada e inconsistente e não há aumento de vesículas, e na EBS-MP não há agregação nem vesículas, mas há acumulação abundante de melanossomas nas células basais [63]. A TEM continua importante no diagnóstico precoce da EBS grave e da EBS recessiva por EXPH5 ou DST, mas é inconclusiva na EBS localizada, cara, morosa e disponível em poucos centros [27, 32]. A EBS por CD151 tem confirmação adicional por Western blot da pele, biópsia renal e serologia eritrocitária MER2/Raph negativa [10].

5.4. Limites dos testes

A IFM e a TEM falham com frequência nas formas ligeiras: na EBS localizada dominante, a ausência de bolha na amostra e a imunorreatividade normal são frequentes, e o diagnóstico final vem do teste genético [27, 32]. Os artefactos, o custo de painéis de anticorpos extensos e o risco de erro com painéis limitados são outras limitações da IFM [27]. No único estudo prospetivo com a genética como referência, a IFM foi mais sensível e específica do que a TEM, sem significado estatístico por amostra insuficiente [27].

O teste genético também tem limites. A sequenciação Sanger não resolve até 25% dos casos de EBS e não deteta grandes deleções ou inserções, variantes intrónicas profundas ou reguladoras, mosaicismo de baixo nível nem herança digénica; o mosaicismo pós-zigótico de novo exige NGS com elevada cobertura [27]. Na série de doentes com diagnóstico por biópsia, cerca de 2–3% das variantes de KRT5 e KRT14 e cerca de 7% das de PLEC eram deleções ou duplicações detetáveis apenas por métodos de número de cópias, e não estão descritas grandes deleções ou duplicações em CD151, DST, EXPH5 e KLHL24 [2]. Estas proporções descrevem o tipo de variante entre os doentes com diagnóstico molecular e não equivalem à sensibilidade clínica do teste, que depende do método e da população. A deleção completa do exão 8 de KRT5 descrita na coorte argentina, com pontos de quebra intrónicos, ilustra uma variante que a sequenciação exónica pode não detetar [56].

O gene KRT14 tem um pseudogene não transcrito altamente homólogo em 17p12-p11, que dificulta a análise genómica; os ensaios devem excluir a amplificação do pseudogene [5, 106]. Na DST, o transcrito de referência deve corresponder à isoforma epitelial antes de prever o fenótipo (secção 2.7) [8]. Sem variante num gene candidato com suspeita forte (clínica, IFM ou TEM), recomendam-se MLPA, transcrição reversa seguida de PCR (RT-PCR), PCR quantitativa, RNA-seq, SNP-array ou Western blot (NE 2++, grau B) e depois exoma aberto, de preferência em trio (NE 2+, grau C) [27, 33]. Um resultado negativo num painel não exclui EBS.

O NGS deteta mosaicismo em pais clinicamente não afetados com mais frequência do que se esperava, com impacto direto no aconselhamento [27, 107]. O ADN leucocitário não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinativo [2].

5.5. Conteúdo do relatório, classificação e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência RefSeq com versão, a variante na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) verificada (por exemplo no Mutalyzer ou no VariantValidator), a zigosidade e a classificação nas cinco classes do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) de 2015; as bases de dados de referência incluem o HGMD, o ClinVar, a Leiden Open Variation Database (LOVD) e, para as queratinas, o Interfil [27, 64]. Quando o doente é o primeiro caso da família, ambos os pais devem ser testados (NE 4, grau D) [27]. O teste dos pais e dos irmãos distingue herança dominante de novo de herança recessiva e ajuda a classificar VUS [33]. No primeiro caso italiano de EBS por DST, o diagnóstico genético excluiu uma EBS dominante de novo por KRT5/KRT14 e alterou o risco de recorrência de baixo para 25% [70]. Uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental [2].

O caso 1 da diretriz de diagnóstico ilustra a sequência: recém-nascida com defeitos cutâneos congénitos nos membros, bolhas mecânicas e mília, sem história familiar e com pais não consanguíneos; a IFM ao 2.º dia (painel de 18 anticorpos) mostrou ausência de clivagem e marcação normal, o que excluiu as formas graves de EBJ e de EBD e a EBS recessiva; o painel NGS aos 3 meses identificou KRT5 c.548T>A p.(Ile183Asn) heterozigótica, classe 5 da ACMG, ausente nos pais por Sanger, e a doente foi classificada como EBS grave de novo [27, 64].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal por ADN e o teste genético pré-implantação são tecnicamente exequíveis em todos os subtipos e podem ser oferecidos a pedido, segundo a regulamentação nacional [2, 27, 32]. O diagnóstico pré-natal não invasivo por ADN fetal livre ficou fora do âmbito da diretriz de 2020 [27]. A ecografia e a ressonância magnética fetais podem sugerir EB com atresia pilórica (polidrâmnio, bloqueio gástrico, material ecogénico no líquido amniótico, separação completa das membranas corioamnióticas), e o polidrâmnio pode associar-se a α-fetoproteína e acetilcolinesterase elevadas no líquido amniótico [3, 108]. O PNDS acrescenta a aplasia cutânea e, excecionalmente, a desnudação cutânea entre os sinais ecográficos que podem levantar a suspeita in utero, a par da atresia pilórica e do hidrâmnio, e lista a ecografia, a amniocentese e o diagnóstico pré-implantação entre os exames de diagnóstico pré-natal [38].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial da epidermólise bolhosa simples

Fontes: GeneReviews (tabelas 6 e 7), classificação de 2020 (tabela 2), diretriz de diagnóstico laboratorial, consenso ERN-Skin, Orphanet, Warnken 2026, Rayinda 2026, GeneGuidance e SGRT [1, 2, 8, 11, 27, 32, 33, 85, 93, 109].

6.2. EB juncional, EB distrófica e EB de Kindler

No recém-nascido, a sobreposição entre a EBS grave e as formas graves de EBJ e de EBD é grande, e a distinção depende do laboratório [1, 2]. Na avaliação clínica, nenhum sinal isolado é decisivo: o envolvimento mucoso e ungueal, a mília e a aplasia cutânea congénita podem ocorrer em todos os tipos [2]. As cicatrizes podem surgir na EBS e na EBJ por infeção de erosões ou coceira, mas, em apresentações ligeiras, cicatrizes no dorso das mãos e dos pés sugerem EBD; as alterações pós-inflamatórias da EBS grave são frequentemente confundidas com cicatrizes ou com pigmentação mosqueada [2]. As erosões corneanas, as estenoses esofágicas, a hipoplasia do esmalte e a pseudossindactilia apontam para EBJ ou EBD, e só raramente ocorrem na EBS (por exemplo, a hipoplasia do esmalte na EBS-MD) [2, 32]. Na TEM, os agregados de tonofilamentos, visíveis apenas por esta técnica, distinguem a EBS grave da EBD recessiva grave e da EBJ grave [2, 27]. A EBS por KLHL24 é a forma de EBS que mais se aproxima da EBD, pelas cicatrizes e pela fibrose dérmica [93], e a EBS por CD151, pela poiquilodermia, já foi diagnosticada como síndrome de Kindler [54]. A EBK distingue-se da EBS-MP porque a poiquilodermia verdadeira associa atrofia e telangiectasias à alteração pigmentar e porque a clivagem ocorre em vários níveis [85].

6.3. Doenças relacionadas com a EB

As antigas EBS suprabasais estão hoje fora da EB, mas continuam no diagnóstico diferencial e devem fazer parte dos painéis NGS de EB [1, 33]. A doença de descamação acral assemelha-se à EBS localizada no lactente, e no adulto a descamação das extremidades permite o diagnóstico clínico; as doenças erosivas acantolíticas desmossómicas dão bolhas superficiais mas sobretudo erosões; as ictioses queratinopáticas têm bolhas ao nascer e na infância, depois dominadas pela hiperqueratose [1]. A paquioníquia congénita pode simular a EBS localizada do adolescente pela queratodermia plantar dolorosa com bolhas e pela distrofia ungueal, e só o painel NGS os distingue com segurança [1, 2]. Entre os genes recomendados para os painéis estão também os das doenças alélicas sem fragilidade (KRT5 na doença de Dowling-Degos, KRT14 na síndrome de Naegeli), cuja interpretação depende do tipo de variante (secção 2.7) [4, 5].

6.4. Causas adquiridas e outras condições neonatais

No recém-nascido, a diretriz de diagnóstico e o consenso ERN-Skin mandam excluir, com histologia, imunofluorescência direta, culturas e serologia, as infeções (síndrome estafilocócica da pele escaldada, herpes simples multifocal, candidíase), a mastocitose cutânea difusa, a ictiose epidermolítica e as doenças bolhosas autoimunes, que são muito raras nesta idade [27, 32]. A Orphanet acrescenta a aplasia cutânea congénita, o pênfigo neonatal, o penfigoide gestacional neonatal, a incontinência pigmentar, a dermatose por IgA linear, o penfigoide bolhoso e o impetigo bolhoso, e recomenda considerar a infeção herpética intrauterina sobretudo quando não há história familiar ou os achados são atípicos [11]. Perante ausência congénita de pele, o diferencial inclui ainda a varicela congénita, a sífilis congénita, a histiocitose de células de Langerhans, o lúpus neonatal, a sequência de bridas amnióticas e o trauma mecânico; a histologia de rotina é pouco útil para o subtipo de EB, mas é útil para a ictiose epidermolítica, a histiocitose e a mastocitose [93]. Na criança e no adulto acrescentam-se a mastocitose bolhosa, a dermatite artefacta e, no adulto, as reações medicamentosas bolhosas e erosivas [32]. Os critérios de exclusão das Diretrizes Brasileiras enumeram as dermatoses bolhosas não EB a distinguir, incluindo o pênfigo foliáceo endémico (fogo selvagem) [26]. No recém-nascido com atresia pilórica deve ser considerada EB com atresia pilórica, qualquer que seja a extensão das bolhas [3]; na história de um defeito do couro cabeludo, a procura de atresia pilórica num familiar orienta para EB com atresia pilórica [110]. Esta última fonte atribui a EB com atresia pilórica a «ITGB2 e ITGA6»; o gene correto é ITGB4 [3, 110].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento modificador da doença autorizado para a EBS [26, 34, 65]. Os pilares são a proteção da pele contra o trauma, o controlo do calor e da sudação, a punção das bolhas, os pensos que não lesam e promovem a cicatrização, a prevenção e o tratamento da infeção, o tratamento da queratodermia, da dor e do prurido, a nutrição e o apoio psicossocial [2, 32]. As formas graves e sindrómicas são doenças multissistémicas que exigem uma equipa com dermatologista e enfermeiro de feridas, pediatra, dietista, terapeuta ocupacional, fisioterapeuta, assistente social e psicólogo da dor, com consultores de anestesiologia, cardiologia (rastreio da cardiomiopatia), medicina dentária, gastrenterologia, genética, hematologia, nefrologia, oftalmologia e cirurgia [111]. As formas localizadas são acompanhadas sobretudo pelo dermatologista e pelo podologista [84]. As diretrizes de prática clínica da DEBRA International (diagnóstico laboratorial, pé, recém-nascido, gravidez, dor, feridas e outras) e as recomendações da ERN-Skin (emergências e gestão prática) são as referências europeias; as Diretrizes Brasileiras de 2021 definem os cuidados no Sistema Único de Saúde (SUS) [26, 27, 32, 60, 84, 90, 103, 104, 112].

Organização em França. O PNDS de 2021 (primeira versão em 2015), elaborado pela filière FIMARAD com os centros de referência e validado pela DEBRA France, define o percurso de cuidados das EB hereditárias em França: o dermatologista do centro de referência ou de competência coordena a equipa multidisciplinar e a rede hospital–comunidade, e o médico de família e o pediatra asseguram o seguimento de proximidade [38]. Os objetivos são acompanhar os cuidados cutâneos diários, prevenir, rastrear e tratar precocemente as complicações, tornar o doente e a família autónomos por programas de educação terapêutica e dar acesso a terapêuticas inovadoras [38]. Os programas de educação terapêutica são autorizados e avaliados anualmente pelas agências regionais de saúde, com versões para crianças, adolescentes, adultos e cuidadores; o protocolo adverte para o risco de os pais se tornarem prestadores de cuidados especializados por falta de enfermagem domiciliária, cuja muda de pensos (2–3 horas) não tem cotação própria, o que aumenta o número e a duração dos internamentos [38].

7.2. Prevenção, punção das bolhas e pensos

A prevenção inclui almofadar os locais expostos a trauma, calçado e palmilhas adequados, meias apropriadas, evitar roupa apertada, costuras salientes e etiquetas, e manter a atividade física com adaptações, para preservar a participação com os pares [2, 32]. As atividades de baixo risco (ginásio adaptado, natação, ténis de mesa, música) e o ar condicionado ou o arrefecimento em climas quentes são recomendados [11, 87]. Nas escolas, a educação física e as atividades devem ser adaptadas, com faltas previsíveis nas crises [2, 34].

A punção das bolhas novas é a medida mais eficaz: a bolha é puncionada no ponto mais baixo com lanceta, agulha estéril de grande calibre ou lâmina de bisturi, com abertura suficiente para não voltar a encher (ou com a agulha passada pelo teto em dois pontos paralelamente à pele), e drenada mantendo o teto, que protege a ferida, favorece a reepitelização e reduz a dor e a infeção [32, 34, 60, 87]. No recém-nascido, as bolhas devem ser puncionadas e drenadas tão cedo quanto possível e revistas em cada muda de fralda (recomendação forte, evidência alta) [104].

A EBS difere da EBJ e da EBD na relação com os pensos. Muitos doentes preferem deixar as bolhas descobertas, porque os pensos aquecem a pele, aumentam a sudação e a fricção e produzem bolhas nos bordos, sobretudo nos pés, e os pensos nos pés podem impedir o uso de calçado [2, 34, 60]. Para quem não tolera pensos, o amido de milho comercial (ou pós absorventes como o Zeasorb®) aplicado depois da punção seca a área e reduz a fricção, seguido, se necessário, de um penso simples de uma camada; o amido não deve ser usado na área da fralda, onde forma pasta [2, 60]. Quando se usam pensos, a escolha recai em produtos não aderentes, fixados sem adesivo: pensos de silicone bi-elásticos de proteção, hidrogel em placa (efeito refrescante e analgésico), espumas finas com ou sem bordo de silicone, redes de silicone ou lipido-coloides como camada de contacto, fitas de silicone e ligaduras de fixação sem tensão [60]. O GeneReviews descreve o sistema em três camadas — primária não aderente (gaze vaselinada, Mepitel®, Mepilex®, entre outros), secundária absorvente (espuma ou gaze) e terciária elástica (malha tubular) — e uma camada fina de vaselina nas feridas não infetadas [2]. O emoliente deve ser aplicado em camada fina, porque uma camada espessa faz deslizar o penso e agrava as bolhas [34]. Na EBS grave neonatal, os pensos necessários às áreas desnudadas exigem proteção da pele em redor (tiras de hidrofibra sob os bordos), e, uma vez cicatrizadas as feridas, os pensos não se mantêm como proteção; uma camada fina de partes iguais de parafina branca mole e parafina líquida reduz a fricção [60]. Os pensos de silicone devem ser retirados por embebição, banho ou removedor de adesivo médico de silicone [32, 60].

Limpeza, banhos e antissépticos. As feridas limpam-se com soluções de baixa toxicidade: soro fisiológico, poli-hexanida, hipoclorito de sódio (5–10 mL em 5 L de água), ácido acético a 0,25% ou menos, ou clorexidina a 0,1% [32, 87]. Nos banhos de lixívia diluída (0,5 chávena por banheira, ou 5–10 mL por 5 L de água, cerca de 0,005–0,01%), a concentração provavelmente não suprime as bactérias de modo relevante, e o benefício presumido é anti-inflamatório e antipruriginoso, por extrapolação da dermatite atópica; as práticas dos doentes variam entre concentrações ineficazes e perigosas, o que exige educação [34]. O vinagre branco diluído (habitualmente uma parte de vinagre a 5% para 20 partes de água, cerca de 0,25%) atua sobre leveduras e bactérias gram-negativas, incluindo P. aeruginosa [34]. Os banhos com sal (cerca de 0,9%; 9 g de sal por litro de água no recém-nascido) tornam a água isotónica e reduzem a dor, o exsudado e o odor [34, 103, 104]. Vinagre e lixívia nunca se misturam (libertação de cloro gasoso), e a pele deve ser enxaguada depois destes banhos [34]. A analgesia deve preceder banhos e mudas de penso [32, 87].

Infeção. O diagnóstico de infeção é clínico: dor crescente, calor, rubor, edema, exsudado, odor, febre ou ferida que deixa de cicatrizar; a colonização é frequente e as culturas orientam o tratamento [34]. Os mnemónicos NERDS e STONEES ajudam a distinguir a colonização crítica (três ou mais sinais NERDS) da infeção profunda (três ou mais sinais STONEES) [32]. Os antimicrobianos tópicos reservam-se para feridas criticamente colonizadas ou infetadas, preferindo agentes sem formulação sistémica (ácido fusídico, mupirocina), por períodos curtos e com rotação; a retapamulina a 1% é uma opção para gram-positivos resistentes [32]. Os pensos com prata devem ser limitados no tempo e na superfície, sobretudo em crianças (algumas marcas que depositam prata no leito da ferida não devem exceder 4 semanas seguidas, e as recomendações sugerem não mais de 2 semanas sem reavaliação) [32, 34]. O antibiótico sistémico justifica-se com sinais de infeção profunda ou sistémica (linfadenopatia, mal-estar, febre), primeiro empírico e depois orientado pela zaragatoa [26, 32]. No recém-nascido, uma zaragatoa positiva em ferida assintomática não exige antibiótico; a ferida sintomática sem sinais sistémicos trata-se com antibiótico entérico e o recém-nascido sistemicamente doente com antibiótico intravenoso [104]. A candidíase oral pode tratar-se com suspensão oral de nistatina [26].

Rotina de cuidados segundo o PNDS. O PNDS organiza os cuidados cutâneos em cinco etapas — preparação do ambiente e do material (com aquecimento e a criança calma e alimentada), recorte e remoção dos pensos (sprays de silicone, ampolas de parafina líquida ou embebição prolongada no banho), banho de limpeza com sabão suave ou antisséptico conforme a prescrição, banho de enxaguamento e refação dos pensos —, precedidas de pré-medicação analgésica individual com respeito do tempo de ação [38]. O banho é diário no recém-nascido e no lactente e depois espaçado, com uma média de dois por semana (ou duche) na criança mais velha e no adulto; os pensos são inspecionados todos os dias e qualquer penso sujo é mudado [38]. As bolhas são puncionadas com agulha estéril no recém-nascido e com tesoura (ou bisturi) na criança mais velha, deixando o teto sobre a ferida [38]. Nas feridas secas ou pouco exsudativas usam-se interfaces e espumas finas, mudadas a cada 3–4 dias; os pensos com bordo podem ser demasiado aderentes nas peles mais frágeis, e as espumas espessas protegem as zonas de apoio (cotovelos, joelhos); nas feridas exsudativas usam-se hidrofibras, espumas ou alginatos [38]. A infeção reconhece-se pela história (alargamento recente, mais exsudado), pelo aspeto (tecido friável, pus, crostas amareladas, necrose, odor, edema, eritema e calor perilesionais) e pelos sinais sistémicos; trata-se com zaragatoa para cultura, limpeza com clorexidina aquosa a 0,1% e antibióticos tópicos sem forma sistémica (mupirocina) em cursos curtos e alternados, com pensos mudados diariamente; os pensos com prata limitam-se no tempo e na superfície pelo risco de argiria, e o antibiótico sistémico indica-se nas lesões múltiplas ou extensas e perante sinais gerais, desde os primeiros sinais no lactente e no doente desnutrido [38]. As crostas e a hiperqueratose retiram-se por curetagem suave com emolientes diários, e a hipergranulação responde a cursos curtos de corticosteroide tópico potente; em ambos os casos, a persistência obriga a excluir carcinoma [38]. Os pensos fixam-se com malhas tubulares em vez de ligaduras clássicas, que podem fazer garrote e fixar as articulações em posições viciosas, e qualquer alteração do padrão habitual de cicatrização de uma ferida justifica parecer de um centro de referência (algoritmo MEASURE: medida, exsudado, aspeto, dor e prurido, reavaliação regular, bordos) [38].

7.3. Calor, sudação e hiperidrose

Reduzir a sudação é essencial na EBS [34, 87]. As medidas incluem pós absorventes nas plantas e entre os dedos, meias de algodão com fibra de prata, seda ou bambu, e meias sem costuras [34, 60, 84]. O cloreto de alumínio hexa-hidratado a 20% nas palmas e plantas pode reduzir as bolhas, mas a eficácia foi inconsistente nos estudos; a iontoforese raramente é prática [2, 34]. O glicopirrolato oral (eficaz na hiperidrose generalizada pediátrica fora da EB) e o glicopirrolato tópico ou em spray manipulado (relatos em EB), bem como a oxibutinina em gel ou oral em dose baixa, são usados fora de indicação, com vigilância dos efeitos anticolinérgicos; as fontes consultadas não indicam doses para a EBS [34]. O PNDS recomenda ar condicionado no domicílio (e no automóvel) nas formas com pensos extensos e adaptações escolares, como não sentar a criança junto ao radiador no inverno nem à janela no verão [38].

A toxina botulínica plantar reduz a sudação e a maceração. Numa série retrospetiva de Uppsala (14 doentes, 6 com EBS e 8 com paquioníquia congénita, 7–66 anos, 76 tratamentos com 1–19 sessões por doente desde 2003), 13 de 14 (93%) tiveram menos bolhas plantares e menos dor, 4 dos 6 doentes com EBS tiveram melhoria pontuada como ≥4/5, o efeito durou em média 3 meses e foi repetível, e os únicos efeitos adversos foram anticolinérgicos ligeiros em 2 doentes; as injeções exigiram anestesia regional ou geral [113]. Há relatos em criança e em EBS localizada [114, 115]. A diretriz DEBRA do pé recomenda considerar a toxina botulínica plantar em adultos com EBS que a tolerem, depois da falha das medidas conservadoras [84]. O ensaio EBTox (NCT03453632), aleatorizado e com ocultação tripla, comparou 200 UI de toxina botulínica A (Dysport®) com soro fisiológico entre os dois pés de 18 adultos com EBS localizada plantar; terminou em janeiro de 2025 sem resultados no registo à data da consulta [116]. O procedimento é doloroso e nem sempre tolerado [34, 84].

7.4. Pés, calçado, unhas e queratodermia

A diretriz baseada na evidência da DEBRA International para o pé (2020) é a principal referência. O calçado deve ser firme, bem ajustado em comprimento e largura, com biqueira arredondada e espaço para os dedos, sola plana e flexível, suporte do calcanhar, atacadores ou tiras que impeçam o deslizamento, forro sem costuras e parte superior em pele ou malha (grau C) [84]. As palmilhas amortecedoras e as ortóteses por medida reduzem as bolhas: num estudo prospetivo de 6 doentes com EBS, 3 deixaram de ter bolhas novas com ortóteses moldadas, e num estudo qualitativo de 79 adultos a mobilidade e a independência correlacionaram-se com menos bolhas [84]. Na criança que começa a andar, os sapatos nem sempre são necessários dentro de casa, e o pé deve ser medido a cada 2–4 meses; nas formas graves não se deve andar descalço e deve vigiar-se o encurtamento do tendão de Aquiles [84]. Os auxiliares de marcha (cadeira de rodas, trotinete) permitem reduzir a carga plantar durante as crises sem isolamento social [34].

As unhas distróficas beneficiam de apoio podológico (grau B): corte a direito, limagem após amolecimento em água salina morna e creme de ureia; as unhas dos pés devem ser preservadas, porque protegem as pontas dos dedos [84].

A queratodermia deve ser avaliada com instrumento validado (grau B) [84]. Algum calo protege, mas as placas espessas produzem bolhas subjacentes e fissuras dolorosas [34, 84]. O desbridamento é conservador — lixa ou lima sobre pele húmida pelo próprio doente, bisturi pelo podologista quando a placa é muito espessa — porque o desbridamento excessivo aumenta as bolhas e a dor; depois aplicam-se emolientes e pensos não aderentes [32, 34, 84]. Os queratolíticos (ureia, ácido salicílico, lactato de amónio) e os banhos de mãos e pés em água salgada amolecem a hiperqueratose; a concentração deve ajustar-se à idade, à tolerância e à superfície, com cautela em crianças pequenas, e as fissuras devem ser seladas com vaselina antes da aplicação para evitar o ardor [2, 34, 87]. Um relato anedótico descreve a pomada de colagenase (Santyl®, aprovada para desbridamento de úlceras crónicas e queimaduras) na queratodermia palmoplantar [34]. O sirolímus tópico foi estudado na queratodermia (secção 7.10).

O PNDS francês propõe a acitretina oral em dose baixa na queratodermia palmoplantar muito espessa ou dolorosa da EBS generalizada, referindo que não agrava a fragilidade cutânea, mas não indica a dose [38]. Na falta de dose para a EBS, o resumo das características do medicamento (RCM) da acitretina (Neotigason®) para as doenças graves da queratinização (ictiose congénita grave, doença de Darier) indica no adulto 25–30 mg/dia durante 2–4 semanas e depois a menor dose eficaz, sem exceder 50 mg/dia nestas indicações (máximo absoluto de 75 mg/dia na psoríase), com início de 10 mg na doença de Darier e uso contínuo além de 6 meses contraindicado; na criança, só quando as alternativas falharam, cerca de 0,5 mg/kg/dia (até 1 mg/kg/dia por períodos limitados, máximo de 35 mg/dia) [117]. Trata-se de uma extrapolação a partir de outras doenças da queratinização. A acitretina é teratogénica — na mulher em idade fértil exige contraceção desde 4 semanas antes até 3 anos depois do tratamento e abstinência de álcool —, está contraindicada na gravidez, na amamentação, na insuficiência hepática ou renal grave e na hiperlipidemia, e a associação com tetraciclinas está contraindicada pelo risco de hipertensão intracraniana, o que interessa aos doentes com EBS tratados com tetraciclina [117].

O PNDS recomenda cuidados de pedicure ou podologia mensais, para desbastar as unhas, cortar restos ungueais traumáticos e tratar a hiperqueratose e os calos reativos, sempre com manutenção em casa e palmilhas ou ortóteses por medida (silicone termomoldado, espumas ou compósitos) [38]. O calçado por medida deve ser de pele, de biqueira redonda, sola flexível ou semirrígida e fecho por atacadores ou velcro, com meias de algodão; as unhas postiças não estão contraindicadas na micronychia ou na distrofia ungueal grave [38]. Na escola, as crianças com EBS localizada podem precisar de um projeto de acolhimento individualizado que lhes permita usar calçado adaptado (por exemplo, socas de borracha) ou circular de meias na sala [38]. Os emplastros de lidocaína a 5% (Versatis®) aliviaram a marcha em adultos com queratodermia plantar de algumas formas de EBS, em concordância com a coorte inglesa (secção 7.5) [38, 84].

7.5. Dor e prurido

A dor deve ser avaliada com escalas validadas antes e depois das mudas de penso e dos procedimentos: N-PASS no primeiro mês, NIPS ou FLACC no recém-nascido e na criança pequena (a FLACC até aos 7 anos), escala de faces revista (FPS-R) e escalas numérica (NRS) ou visual analógica (EVA) a partir dos 7–8 anos [32, 103–105]. A dor neuropática pode ser rastreada no adulto com o questionário DN4 (pontuação ≥4 de 10: sensibilidade de 78–83% e especificidade de 81–90%) [32]. O tratamento é multimodal, com intervenções psicológicas (distração, hipnose, relaxamento, terapia cognitivo-comportamental) e medidas ambientais, e a referenciação precoce a uma equipa de dor está recomendada [2, 32, 103]. A tabela 7.1 reproduz as doses da posição de consenso da ERN-Skin, que se aplicam a todos os tipos de EB e não foram estudadas especificamente na EBS. A posição de consenso só define dose máxima para o ibuprofeno (30 mg/kg/dia) e para a amitriptilina (1 mg/kg/dia); para o paracetamol, o nefopam, o tramadol, a codeína e a morfina não há dose máxima definida na fonte, e a morfina titula-se por degraus de 30–50% [32]. Na União Europeia, a codeína está restrita, desde a decisão do CMDh de 26 de junho de 2013, à dor aguda moderada em crianças com mais de 12 anos não aliviada por paracetamol ou ibuprofeno, e está contraindicada em metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 de qualquer idade e na amamentação [118]; a linha da codeína da tabela 7.1 deve ler-se com esta restrição.

Tabela 7.1 — Analgesia na EB segundo a ERN-Skin (2021)

Fonte: Has 2021, tabela 5 [32]. Os opioides (exceto a metadona, que não liberta histamina) podem agravar o prurido e a obstipação; o uso diário causa tolerância, e devem vigiar-se hipogonadismo, osteopenia e atraso pubertário [32]. Os fármacos devem ser administrados com antecedência suficiente antes dos banhos (45 minutos por via oral, 5–10 minutos para o fentanilo intranasal, 5 minutos por via intravenosa), e o midazolam oral, intravenoso ou intranasal é uma opção de pré-medicação ansiolítica; a cetamina oral ou intranasal é uma alternativa quando os opioides fortes não bastam [32].

As Diretrizes Brasileiras listam como fármacos disponíveis no SUS o ibuprofeno, a dipirona, o paracetamol, o sulfato de morfina e a gabapentina para a dor, e o maleato de dexclorfeniramina para o prurido, remetendo a analgesia crónica para o protocolo clínico de dor crónica do SUS [26]. A dipirona corresponde, na denominação portuguesa, ao metamizol.

Os opioides transmucosos (fentanilo intranasal, opioides bucais) servem para procedimentos curtos sem via intravenosa ou entérica (grau B), e a sacarose é eficaz na dor ligeira a moderada dos lactentes pequenos (grau B) [103]. Numa coorte de 57 doentes com EBS localizada, 6 (11%) usaram pensos de lidocaína a 5% nos pés com boa eficácia [84]. Os anestésicos locais tópicos devem limitar-se a áreas pequenas, porque a absorção na pele lesada é imprevisível [105]. Uma lactente com EBS Dowling-Meara recebeu cetamina por via oral para as mudas de penso, de 0,125 mg/kg por dose titulada em 4 dias até 0,75 mg/kg por dose; trata-se de um relato fora de indicação [103].

No prurido, os emolientes, os corticosteroides tópicos (com cautela pela absorção aumentada na pele lesada) e os anti-histamínicos sedativos são os tratamentos de primeira linha, embora a eficácia dos anti-histamínicos nunca tenha sido demonstrada em estudos rigorosos; a hidroxizina foi o antipruriginoso oral mais usado e considerado mais eficaz num inquérito de 146 doentes (39%) [2, 32, 105]. A gabapentina e a pregabalina, os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina têm grau C na diretriz de dor [103]. Num estudo «split-site» de 14 doentes com EBS e EBD, a gabapentina tópica a 10% três vezes por dia durante 6 semanas, comparada com o veículo, foi a única a reduzir significativamente a área pruriginosa, embora ambos os braços tenham melhorado [105]. A mirtazapina (7,5–15 mg/dia) é usada no prurido noturno ou neuropático; a doxepina não está aprovada em crianças e tem aviso de risco de ideação suicida em jovens [105]. O serlopitant, antagonista do recetor da neurocinina 1 (NK1), teve num ensaio de fase II controlado com placebo em 24 doentes com EBS e EBD (dose inicial de 15 mg e depois 5 mg/dia) melhoria modesta com poder limitado, e não está comercializado [105].

Protocolo francês de dor e prurido. As tabelas de analgesia do PNDS (2021), elaboradas com a unidade de dor do Hospital Necker, coincidem com as da ERN-Skin na escolha e nas doses de paracetamol, nefopam, tramadol, morfina por idade, amitriptilina e gabapentina (tabela 7.1), com três diferenças: não incluem o ibuprofeno, reservando os anti-inflamatórios não esteroides à dor musculoesquelética com vigilância da dor abdominal, das hemorragias e da função renal; referem a codeína só como opioide de segunda linha na dor crónica, sem restrição etária; e acrescentam as associações de paracetamol com pó de ópio, com ou sem cafeína (Lamaline®, Izalgi®; 1–2 cápsulas de 5 em 5 horas a partir dos 12 anos, sem dose máxima indicada; especialidades francesas) [38]. A idade do protocolo não corresponde aos RCP franceses, que contraindicam as duas especialidades abaixo dos 15 anos: o Lamaline® (paracetamol 300 mg, pó de ópio 10 mg e cafeína 30 mg por cápsula) é reservado ao adulto, com 1–2 cápsulas por toma, intervalo mínimo de 4 horas (8 horas na insuficiência renal grave), 3–5 cápsulas por dia em regra e máximo de 10 por dia [119]; o Izalgi® (paracetamol 500 mg e pó de ópio 25 mg) dá-se em 1 cápsula, repetível ao fim de 4–6 horas, em regra sem ultrapassar 4 por dia [120]. São os RCP que fixam a idade mínima e o máximo diário, e o paracetamol total não deve exceder 4 g/dia no adulto. O protocolo dá ainda equivalências entre opioides (1 mg de morfina intravenosa equivale a 3 mg orais; a oxicodona oral tem o dobro da potência da morfina oral; 25 µg/h de fentanilo transdérmico equivalem a 60 mg de morfina oral ou 20 mg intravenosa por 24 horas), as formas de libertação prolongada (de 12 em 12 horas) e imediata (de 4 em 4 horas) de morfina e oxicodona, o fentanilo transdérmico de 72 em 72 horas aplicado só em pele sã e retirado se a febre ultrapassar 38,5 °C, o fentanilo transmucoso de libertação imediata e a metadona introduzida por equipa de dor; a morfina, a oxicodona, o tramadol e as associações com ópio evitam-se na insuficiência renal, ao contrário do nefopam e do fentanilo [38]. Os tempos de ação antes do banho são 45 minutos para a morfina e a oxicodona orais de libertação imediata, 5–10 minutos para o fentanilo transmucoso e 5 minutos por via intravenosa; a solução oral de morfina por via sublingual atua rapidamente na dor aguda, e a mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto serve, só em meio hospitalar ou em hospitalização domiciliária e por tempo limitado, nos cuidados dolorosos [38]. A lidocaína tópica usa-se antes da punção de bolhas ou venosa, com dose total limitada pelo risco de convulsões e de metemoglobinemia, e a ropivacaína injetável a 0,2%, aplicada sem diluição sobre as feridas, reduziu a dor das mudas de penso numa pequena série [38]. A escala FLACC está validada dos 2 meses aos 7 anos, e o DN4 pediátrico estava em validação [38].

No prurido, o PNDS propõe a hidroxizina à noite, os tricíclicos (doxepina, amitriptilina), a gabapentina (5–30 mg/kg/dia em 3 tomas, em solução oral) nos casos crónicos ou refratários e, nos casos graves e incapacitantes, a ciclosporina ou a talidomida, com prudência com os imunossupressores pelo risco carcinogénico da EB; o dupilumab e a naltrexona foram descritos na EBD pruriginosa e não na EBS [38]. A amitriptilina e o cisaprida figuram entre as causas iatrogénicas de cardiomiopatia dilatada nas EB graves, o que acrescenta razões para o eletrocardiograma antes e às 48 horas recomendado para a amitriptilina [32, 38].

7.6. Nutrição, crescimento e peso

Nas formas intermédias e graves, a correção da desidratação e dos eletrólitos, a suplementação vitamínica e mineral adequada à idade e uma dieta rica em nutrientes são a base; a gastrostomia pode ser necessária para assegurar a ingestão em recém-nascidos, lactentes e crianças com má progressão ponderal [2]. Os biberões Haberman, as tetinas de silicone macias, os alimentos moles ou em puré e a intervenção precoce de um terapeuta da alimentação na aversão oral, que pode persistir depois da melhoria oral, reduzem o trauma [2, 32]. O ferro trata a anemia da inflamação crónica; a ERN-Skin recomenda manter a hemoglobina acima de 8–10 g/dL nas formas com anemia crónica [2, 32]. As Diretrizes Brasileiras incluem ácido fólico, sulfato ferroso e uma preparação de micronutrientes [26]. A partir da pré-adolescência, a gestão do peso torna-se prioritária, porque o excesso de peso é uma complicação característica da EBS [2, 100].

Nutrição segundo o PNDS. Nas EB graves (superfície extensa e/ou envolvimento mucoso), o PNDS estima necessidades energéticas 20–30% acima das de um indivíduo da mesma idade e proteicas 50% acima, a modular pela superfície atingida, pela infeção e pelo atraso de crescimento, e propõe a fórmula peso (kg) × (kcal/kg para a altura ajustada à idade) × [1 + soma dos fatores adicionais] [38]. Recomenda suplementação sistemática de vitamina D (uma ampola de 100 000 UI de 3 em 3 meses), pela fraca exposição solar, com cálcio se a criança não consome lacticínios; o protocolo não indica dose máxima nem distingue as formas ligeiras [38]. O tratamento nutricional ativo, com dietista, impõe-se quando a curva de crescimento inflete, o índice de massa corporal desce abaixo de 16 ou a perda de peso rápida excede 5% [38]. O enriquecimento (leite gordo, manteiga, natas, dextrina-maltose) evita aumentar os volumes; os alimentos ácidos, picantes, secos ou quentes evitam-se quando há envolvimento mucoso, e preferem-se colheres de plástico macio [38]. A sonda nasogástrica serve, de forma transitória, nas primeiras semanas das formas sem envolvimento mucoso grave; no período neonatal, em crianças com atingimento cutâneo grave e envolvimento mucoso limitado à boca — o cenário da EBS grave —, a gastrostomia permite atravessar os primeiros anos com bom crescimento e pode ser retirada com a melhoria espontânea, sempre com estimulação da oralidade [38]. Na anemia, o PNDS prefere o ferro oral líquido com vitamina C (alguns doentes não absorvem o ferro oral, e um teste de absorção pode preceder o tratamento), o ferro intravenoso se o oral falha e a transfusão perante sintomas, descida significativa em relação ao valor basal do doente ou hemoglobina abaixo de um limiar que o texto escreve «5 g/l», unidade incompatível com o contexto clínico; a ferritina é um mau marcador das reservas na inflamação, e a contraceção hormonal contínua pode reduzir as perdas menstruais [38]. O zinco, o selénio, a carnitina e os polivitamínicos dão-se na carência, de preferência em forma líquida, e a osteopenia avalia-se com densitometria (exame irradiante, a ponderar), 25-hidroxivitamina D, cálcio e paratormona, tratando-se com vitamina D e cálcio [38].

7.7. Recém-nascido

A diretriz DEBRA de 2024 para a EB neonatal tem 33 recomendações (força forte ou fraca e qualidade da evidência pelo sistema GRADE, de muito baixa a alta); as que se aplicam à EBS grave e intermédia são as seguintes [104]. Os cuidados pós-natais preventivos incluem laquear o cordão com ligadura em vez de pinça, emoliente na ponta das sondas de aspiração (forte, evidência alta), contacto pele-a-pele depois de cobrir as feridas, pulseira de identificação sobre a roupa, colheitas venosas agrupadas e vacinas e vitamina K habituais com penso pouco aderente [104]. Não se usa incubadora salvo razão médica (prematuridade), porque o calor e a humidade agravam as bolhas (forte, alta); os aquecedores radiantes servem só durante procedimentos, e o colchão deve ser macio [104]. O recém-nascido é levantado com rotação lateral, segurando sob o pescoço e a fralda, e nunca pelas axilas (forte, moderada) [104]. A monitorização faz-se com sondas sem adesivo, algodão ou silicone sob o oxímetro e a braçadeira, urina sem saco adesivo e canulação por operador experiente; vómitos biliosos ou distensão obrigam a ecografia para atresia pilórica [104]. A dor avalia-se com escala neonatal validada, e a primeira linha é a sacarose, o paracetamol e/ou a morfina oral ou a oxicodona; a diretriz não fixa doses e remete para os formulários neonatais nacionais [104].

Na nutrição dos subtipos graves, a diretriz recomenda energia a 150–200% das necessidades padrão, proteína de 1,5–4 g/kg/dia, vitaminas a 150–200% da dose diária recomendada, multivitamínico profilático, suplementação de sódio quando o exsudado é alto e o peso estagna, e ferro, zinco e vitaminas K e D nas feridas extensas; a analgesia antes da mamada (paracetamol oral e/ou gel analgésico) e o aleitamento materno ou o leite extraído estão recomendados [104]. A sonda nasogástrica, lubrificada e colocada por profissional experiente, é adequada quando a mucosa faringoesofágica não está em risco; a nasojejunal serve nos casos de refluxo grave ou vómitos; a gastrostomia (técnica laparoscópica adaptada) reserva-se para a suplementação prolongada com fixação problemática das sondas [104]. A revisão de 2026 de um caso de EBS grave nota que as sondas nasogástricas são em geral mal toleradas na EBS grave, que se prefere a gastrostomia para alimentação entérica prolongada e que as sondas nasogástricas são desaconselhadas na EBJ e na EBD [62]. A alta faz-se quando o recém-nascido está estável e os pais são competentes nos cuidados, com plano individual, ponto único de contacto e ligação à DEBRA nacional [104]. Algumas famílias optam por cuidados exclusivamente paliativos após aconselhamento; na EBS grave, porém, a qualidade de vida e a mortalidade melhoram depois dos primeiros anos, e uma vida relativamente normal é possível quando o lactente sobrevive ao período neonatal [34]. Os cuidados paliativos pediátricos devem ser envolvidos de rotina nos recém-nascidos graves, para controlo de sintomas, apoio e decisão partilhada, e não apenas em fim de vida [62, 104].

Recomendações neonatais do PNDS. O PNDS acrescenta à diretriz DEBRA um painel analítico no primeiro mês (hemograma, ionograma, ureia, velocidade de sedimentação, proteína C reativa, proteínas totais, albumina, ferro e ferritina), repetido só por necessidade clínica; cateter umbilical e, se necessário, cateter venoso central tunelizado nos recém-nascidos gravemente atingidos; elétrodos pequenos sem a parte adesiva, fixados por espuma não aderente; almofadamento da braçadeira com espuma; banho diário em água a 37 °C (não é necessária água estéril), com sabão surgordo nas lesões crostosas e clorexidina a 0,1% se parecerem infetadas, secando por tamponamento; fraldas forradas com interface de silicone ou espuma nos bordos elásticos, roupa interior do avesso e pijama com abertura à frente; pensos de separação dos dedos, com o polegar em extensão e afastado, enquanto o tipo de EB não está confirmado; e solventes antiaderentes ou mistura de vaselina líquida e branca em partes iguais para descolar o que aderiu [38]. O aleitamento materno não tem contraindicação, com extrator se a sucção for difícil, mas costuma ser insuficiente fora das formas moderadas, e pode enriquecer-se o leite extraído ou usar fórmula enriquecida; as tetinas devem ser macias, com fenda em X ou Y, e o biberão Haberman serve na mucosa muito frágil; a prática de untar a tetina com parafina ou vaselina não tem estudo de toxicidade [38]. A alta exige estado clínico estável, pais treinados e confiantes, rede hospital–comunidade com o médico assistente, habitação adaptada e intervenção do serviço social e da psicologia, com enfermagem domiciliária regular e cobertura a 100% pedida antes da alta; a primeira consulta de controlo no centro faz-se 1–2 semanas depois, ou mais tarde, conforme a gravidade [38].

7.8. Emergências

As recomendações de consenso da ERN-Skin para emergências na EB (2020) baseiam-se numa revisão de 18 artigos, sobretudo opiniões e casos, e na prática dos centros; o nível de evidência é baixo e as doses de opioides em lactentes provêm do consenso, não de rótulos [90]. As emergências que se aplicam à EBS são a sépsis no lactente com EBS grave, a incapacidade alimentar aguda por bolhas orofaríngeas na EBS generalizada grave e a obstrução aguda da via aérea superior, mais rara, na EBS-MD e na EBS grave [90]. Os princípios gerais incluem um cartão de emergência específico, que o doente se desloque sozinho entre superfícies, levantar o bebé sobre uma almofada, evitar adesivos (fixação de cateteres, sondas, elétrodos de eletrocardiograma), não puncionar o calcanhar, preferir pressão manual suave ao garrote, colocar algodão sob a braçadeira de tensão arterial e evitar explorações invasivas sem consequência terapêutica [90]. As doses da tabela 7.2 são por peso, sem dose máxima definida na fonte para o paracetamol, o tramadol, a morfina, o midazolam, a dexametasona ou a adrenalina nebulizada; a budesonida em aerossol e a adrenalina têm só o limite de 3 administrações de 20 em 20 minutos [90].

Tabela 7.2 — Tratamento das emergências segundo a ERN-Skin (2020)

Fontes: Mellerio 2020 e, nas linhas assinaladas, PNDS 2021 [38, 90]. As doses de opioides e de adrenalina nebulizada em lactentes são as do consenso e devem ser confrontadas com o formulário pediátrico local.

Urgências segundo o PNDS. O PNDS integra o cartão de urgência da ERN-Skin, que identifica o doente e lista os gestos a evitar (pensos adesivos, fricção, gestos bruscos no exame da pele e das mucosas) e os recomendados (deslocar e despir com cuidado, descolar humedecendo ou com spray, desinfetar a pele antes de qualquer gesto invasivo, ouvir o doente, intubação possível com risco de descolamento) [38]. As urgências próprias da EB são a sépsis, a disfagia aguda, a dispneia aguda, a retenção urinária aguda e a úlcera corneana; os procedimentos invasivos (algaliação, cistoscopia, laringoscopia, broncoscopia) exigem o aval de um especialista do centro de referência, nenhuma decisão de limitação de cuidados deve ser tomada sem contacto prévio com a equipa do centro, e nas formas muito graves deve existir, preparado com a família, um protocolo paliativo entregue às equipas de emergência [38]. A via de administração tem em conta a falta de capital venoso (cateter central, via subcutânea ou hipodermóclise), a estenose esofágica e a gastrostomia [38].

7.9. Formas sindrómicas

EBS com distrofia muscular. O tratamento da distrofia muscular, da cardiomiopatia e da insuficiência respiratória segue as normas habituais dessas doenças [2]. A fisioterapia e a terapia ocupacional precoces, com ortóteses estáticas e dinâmicas e hidroterapia, retardam as contraturas e melhoram a mobilidade e a autonomia [87]. Nos doentes com sintomas miasténicos, a avaliação neuromuscular deve considerar a síndrome miasténica congénita associada a PLEC [3, 6]. A gentamicina sistémica como terapêutica de leitura através de codões de terminação prematura é experimental (secção 7.10).

EBS com atresia pilórica. A atresia pilórica corrige-se cirurgicamente (piloroplastia de Heineke-Mikulicz no tipo 1, gastroduodenostomia no tipo 2), com nutrição parentérica antes da gastrostomia ou da cirurgia, transferência para um centro de EB com cuidados intensivos neonatais e equipa multidisciplinar [3, 104]. O GeneReviews descreve ainda: decisão sobre traqueostomia partilhada com a família, considerando o mau prognóstico e a dor e, se necessário, com a comissão de ética; gastrostomia de manutenção difícil pela fragilidade; avaliação e tratamento da enteropatia com perda proteica; avaliação urológica e nefrológica; reposição de fluidos; cálcio e vitamina D, zinco, carnitina, selénio e vitamina A conforme as análises; ferro oral ou intravenoso e transfusões na anemia crónica; oftalmologia para abrasões corneanas; apoio psicossocial e cuidados paliativos [3]. Não existem diretrizes clínicas publicadas específicas para a EB com atresia pilórica [3]. O PNDS associa a atresia pilórica à EBS com distrofia muscular por PLEC (na classificação de 2020, EBS grave com atresia pilórica, entidade separada); o diagnóstico é frequentemente pré-natal (hidrâmnio, restrição de crescimento intrauterino), e ao nascer os vómitos pós-prandiais levam à radiografia abdominal, que mostra a distensão gástrica típica; a cirurgia faz-se num centro especializado em EB [38].

EBS intermédia com cardiomiopatia. A cardiomiopatia dilatada é tratável com terapêutica de insuficiência cardíaca e, quando indicado, dispositivos; a intervenção precoce, mesmo pré-sintomática, melhora o prognóstico da cardiomiopatia dilatada em geral, e o transplante cardíaco foi realizado na doença progressiva [68, 93, 95]. O PNDS recomenda, após a confirmação genética, seguimento cardiológico regular e vitalício desde idade precoce [38]. A vigilância está na secção 11.

EBS localizada com nefropatia. O tratamento da nefropatia segue as normas nefrológicas; os doentes sem CD151 são MER2-negativos e podem produzir anticorpos anti-MER2, o que deve ser considerado antes de transfusões [2, 10].

7.10. Fármacos usados fora de indicação

Todos os fármacos desta subsecção são usados fora de indicação na EBS, com evidência de ensaios pequenos, séries ou relatos de caso; as doses indicadas são as dos estudos publicados [2, 34, 65].

Tabela 7.3 — Fármacos estudados na EBS (uso fora de indicação)

Fontes: GeneReviews, Hanrahan 2026, Wally 2025 (tabela 2), Lavery 2026, Weiner 2004, Chiaverini 2015, Wally 2018, Teng 2023, Castela 2019, Fontas 2025, Koszegi 2024, Jackson 2026, Crespi 2026, Sun 2024, Swartling 2010, Lee 2022, Neufeld-Kaiser 1997, Martínez-Santamaría 2022 e ClinicalTrials.gov [2, 34, 38, 65, 66, 105, 113, 116, 117, 121–132].

A eritromicina e a tetraciclina parecem atuar por efeito anti-inflamatório e não antimicrobiano [2, 34]. A tetraciclina deve ser usada de modo intermitente (por exemplo, antes de períodos de maior risco, como férias), e não como prescrição crónica [34]. A série francesa de dupilumab na EBS grave, publicada em 2026, tem apenas o primeiro parágrafo acessível nas fontes consultadas, que refere doentes com a variante do motivo KLLEGE de KRT5; os resultados não estão descritos neste artigo [128]. Os relatos de casos posteriores a 2020 incluem também a cisplatina, com desaparecimento das bolhas num doente tratado por carcinoma nasofaríngeo [65]. Os inibidores tópicos da fosfodiesterase 4 (crisaborol, roflumilaste) e os anticorpos anti-IL-17 não têm dados na EBS [34].

7.11. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação autorizada para a EBS na FDA ou na Comissão Europeia; os produtos autorizados para a EB destinam-se à EBD e à EBJ [34–36, 105]. A tabela 7.4 resume o estado regulamentar dos produtos com relação direta com a EBS.

Tabela 7.4 — Estado regulamentar (EUA e União Europeia) dos produtos relevantes para a EBS

Fontes: rótulo FDA e Drugs@FDA de Filsuvez®, base de designações órfãs da FDA (Office of Orphan Products Development, OOPD; consulta de 17-10-2026), registos EMA de medicamentos e designações órfãs, Hanrahan 2026, Lavery 2026 e ClinicalTrials.gov [34–36, 105, 116, 133–135]. Na pesquisa da base OOPD pelo termo «epidermolysis bullosa», nenhuma das 35 designações devolvidas era restrita à EBS: as da diacereína e do 4-hidroxi-4′-metoxitolano abrangem a EB em geral, e as designações de doença pediátrica rara e de Fast Track pertencem a programas que esta base não regista [133, 134]. A UE autorizou o Filsuvez® antes da FDA, com a mesma idade mínima; a formulação da indicação difere («feridas de espessura parcial» na UE, «feridas» nos EUA) [35, 36]. No ensaio EASE, que levou às autorizações, o encerramento completo da ferida-alvo até ao dia 45 foi de 41,3% com o gel e 28,9% com o controlo (intervalo de confiança de 95% da diferença: 0,8–25,6), e até ao dia 90 de 50,5% contra 43,9% (−6,2 a 20,0); a cicatrização na EBJ não diferiu do placebo [3, 35]. As Diretrizes Brasileiras de 2021 declaram que não existe tratamento medicamentoso modificador do curso da EB [26].

7.12. Ensaios clínicos

Tabela 7.5 — Ensaios clínicos com doentes com EBS

Fontes: Wally 2018, Teng 2023, Weiner 2004 (via Hanrahan 2026), ClinicalTrials.gov (consulta de 17-10-2026), rótulo FDA de Filsuvez®, Hanrahan 2026, Wally 2025, Lavery 2026 e Fontas 2025 [34, 35, 65, 105, 116, 121, 123–125]. IGA, avaliação global do investigador; FHSQ, Foot Health Status Questionnaire. Uma revisão de 2026 indica 16 doentes no ensaio do sirolímus; o registo indica 8 participantes reais, e a diferença corresponde provavelmente à contagem de períodos de tratamento [34, 116].

Os ensaios na EBS são poucos e pequenos: entre 1991 e 2021 só 21 de 207 estudos clínicos em EB (10,1%) incluíram doentes com EBS [65]. Os resultados não podem ser comparados indiretamente, porque os desenhos (cruzado, entre pés, paralelo), os desfechos (contagem de bolhas, área lesional, IGA, FHSQ), as populações (EBS grave pediátrica ou todos os subtipos) e as durações diferem. A contagem de bolhas é difícil (uma bolha grande evolui para um grupo de bolhas pequenas), a área lesional pelo método palmar e as avaliações fotográficas têm variabilidade entre observadores, e os índices gerais de EB (Birmingham Epidermolysis Bullosa Severity score, BEBS; EBDASI; instrument for scoring clinical outcome of research for EB, iscorEB) são pouco sensíveis na EBS, porque vários itens (feridas crónicas, carcinoma, outros órgãos) pontuam zero [65]. A melhoria espontânea com a idade, a sazonalidade e a resposta elevada ao placebo ou ao veículo (o veículo emoliente é, por si, um cuidado ativo) reduzem a diferença detetável, e a janela terapêutica ótima — a idade jovem — é frequentemente excluída dos estudos-piloto [34, 65]. O ensaio positivo de diacereína de 2018 tinha 17 doentes e não foi confirmado pelo DELIVERS, cuja análise post hoc atribuiu a falha à inclusão de subtipos diferentes; a redução relativa observada na EBS grave do DELIVERS (46,2% contra 15,4%) assenta em 13 doentes por braço e tem um intervalo de confiança que inclui a ausência de efeito [65, 123, 124]. No EASE, os doentes com EBS foram excluídos por emenda do protocolo porque o curso mais ligeiro, com ciclos de cicatrização curtos e sem feridas crónicas de mais de 3 semanas, favoreceria o braço de controlo [65]. Foram desenvolvidos instrumentos próprios: a escala EBSdart (Epidermolysis Bullosa Simplex Disease Activity and Response Tool), validada em 80 fotografias de doentes com EBS por KRT5/KRT14 moderada a grave, com concordância entre 9 dermatologistas quase perfeita (W de Kendall total 0,812; IC 95% 0,762–0,905), mais fraca nas bolhas dos membros inferiores e nas palmas e plantas, e usada como desfecho no ensaio NCT07756138 [116, 136]; e o projeto COSEB de conjuntos nucleares de domínios de desfecho para os quatro tipos de EB [137].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades com doentes foram as seguintes, por nível de evidência. Ensaios: conclusão do GENEPID (deucravacitinib, 8 doentes, agosto de 2026) e da recolha primária do EBShield (diacereína, junho de 2026), ambos sem resultados publicados; registo de dois ensaios novos, com triterpenos de bétula na EBS (NCT07756138, Stanford) e com o creme ENERGI-F703EB (NCT07858422, Taiwan); recrutamento continuado do TAMES-02 e do EBULO, cujo protocolo foi publicado em novembro de 2025 [116, 125]. Estudos de validação: a escala EBSdart [136]. Relatos e séries de casos: dupilumab na EBS grave (série francesa e lactente prematuro) [127, 128]. Não existe, nas fontes regulamentares consultadas, qualquer pedido de autorização ou parecer para um medicamento na EBS.

A investigação pré-clínica inclui: a validação da midostaurina (PKC412, inibidor multicinase usado na leucemia mieloide aguda e na mastocitose) em queratinócitos com variantes de K5/K14 de EBS localizada, intermédia e grave, com aumento da coesão intercelular, redução da fosforilação da desmoplaquina e restauração da sua distribuição em equivalentes epidérmicos e explantes [138]; o modelo isogénico em hiPSC que identificou a via interferão-γ–JAK–STAT como alvo e fundamenta o uso de inibidores de JAK [67]; a correção por CRISPR-Cas9 com reparação dirigida por homologia de KRT5 p.(Glu475Gly) numa linha hiPSC de doente [75]; o modificador HMCN1 [83]; e o fluxo autofágico como alvo na EBS-MD, com efeito da metformina no ratinho [69]. Outras abordagens pré-clínicas descritas incluem o sulforafano (extrato de rebentos de brócolo, que induz K16/K17 via NRF2 e resolveu as bolhas no ratinho sem K14), chaperonas químicas, partenolida, inibidores do EGFR e do interferão-γ, ARN de interferência alelo-específico, trans-splicing de ARN, TALEN, CRISPR-Cas9 e vetores AAV; nenhuma destas chegou a ensaio de terapia génica concluído na EBS [2, 34]. O primeiro ensaio humano de ARN de interferência mutação-específico numa doença cutânea foi feito na paquioníquia congénita (KRT6A), não na EBS [34]. Na EBS por KLHL24, o trabalho é só in vitro, sem ensaios clínicos [7].

7.14. Agentes e circunstâncias a evitar, saúde oral e ocular, gravidez, perioperatório e transição

A evitar. O calor e a sudação excessivos, a roupa e o calçado mal ajustados ou ásperos, as atividades traumáticas (caminhadas longas, ciclismo de montanha, desportos de contacto — embora quem esteja determinado a participar deva ser apoiado), os adesivos médicos e os pensos rápidos, a incubadora sem indicação médica no recém-nascido, a punção do calcanhar e os sacos coletores de urina adesivos [2, 90, 104]. Os anti-histamínicos sistémicos não demonstraram eficácia no prurido em estudos rigorosos [2]. Os antiparasitários tópicos (benzoato de benzilo, permetrina) podem irritar ou ser tóxicos pela absorção aumentada [87]. As tetraciclinas não devem ser usadas de modo crónico, e a discromia dentária limita o uso em crianças [34].

Saúde oral e cuidados dentários. Segundo o PNDS e o seu anexo baseado na diretriz internacional de saúde oral de 2020, na EBS o tratamento dentário de rotina é possível e a ortodontia fixa é exequível, sendo os aparelhos removíveis, em princípio, desaconselhados na EB [38]. A primeira consulta faz-se a partir do primeiro ano de vida, com diálogo entre o dentista e o dermatologista ou o nutricionista desde a erupção, e a periodicidade ajusta-se à gravidade do envolvimento oral: anual na forma ligeira, de 3 em 3 a 6 em 6 meses na moderada e mensal na grave [38]. A prevenção assenta na escovagem duas vezes por dia com escova manual macia de cabeça pequena (sem escovas elétricas), dentífrico fluoretado após avaliação do flúor, verniz de flúor a 22 600 ppm de 3 em 3 a 6 em 6 meses conforme o risco de cárie, selantes de fissuras, limpeza profissional, clorexidina a 0,12% sem álcool apenas quando a escovagem é impossível e limitação das tomas açucaradas e do biberão noturno [38]. Na consulta, os lábios e as superfícies periorais são lubrificados, evita-se a aspiração (ou usa-se em potência mínima nas formas ligeiras, apoiada nos dentes), prefere-se a destartarização manual, aplica-se pressão e nunca deslizamento sobre a mucosa, e as bolhas que surgem drenam-se no ponto mais declive mantendo o teto; a radiografia panorâmica é a técnica de escolha [38]. Na anestesia geral para tratamentos dentários recomendam-se intubação nasal e curarização, e o lubrificante escolhe-se com o anestesista, porque a vaselina é contraindicada na presença de oxigénio [38].

Diretriz DEBRA de saúde oral (2020) aplicada à EBS e divergências com o PNDS. A diretriz internacional, endossada pela DEBRA International, gradua as recomendações pelo sistema SIGN com evidência quase toda de nível 3 (estudos não analíticos) e recomenda referenciar ao dentista logo no diagnóstico, idealmente aos 3–6 meses e antes de surgirem problemas, com ensino da dieta (incluindo medicamentos sem açúcar), da higiene, do flúor e das ajudas técnicas ainda antes da erupção; o PNDS fixa a primeira consulta a partir de 1 ano, idade recomendada para a população pediátrica geral [38, 101]. Na EBS, a maioria dos autores admite o tratamento dentário de rotina, mas o dentista deve perguntar pela história de fragilidade mucosa, porque a manipulação pode precipitar lesões mesmo em doentes pouco afetados; nos tipos generalizados pode haver dificuldade em tolerar a ponta de aspiração e outros procedimentos, e a diretriz ilustra uma bolha lingual numa EBS por PLEC [101]. Todas as técnicas radiográficas se usam com pouca ou nenhuma modificação na EBS; o anexo odontológico do PNDS reproduz esta indicação, mas o corpo do protocolo privilegia a ortopantomografia em todas as EB [38, 101]. A ortodontia exige só pequenas modificações nas formas com fragilidade mucosa e cicatrizes ligeiras, mas as formas generalizadas e graves de EBS podem ter fragilidade maior e justificar as precauções descritas para a EBD recessiva (lubrificação dos lábios, aspiração apoiada em tecido duro, compressão em vez de tração lateral e drenagem das bolhas pelo ponto mais declive) [101]. A diretriz cita próteses removíveis mucossuportadas bem toleradas por doentes com EBS e uma prótese fixa anterior numa criança de 3 anos com EBS, sem irritação da mucosa, que obriga a vigiar o crescimento maxilar; o PNDS considera os aparelhos removíveis, em princípio, proscritos na EB [38, 101]. Na clorexidina a 0,12%, a DEBRA propõe um esquema preventivo intermitente (bochecho duas vezes por dia durante 2 semanas a cada 3 meses), eficaz contra Candida mas não na prevenção da cárie, enquanto o PNDS a reserva aos períodos em que a escovagem é impossível; o verniz de flúor de alta concentração aplica-se a cada 3 meses no risco elevado segundo a DEBRA e a cada 3–6 meses conforme o risco segundo o PNDS [38, 101]. As revisões incluem prevenção e diagnóstico precoce das cáries, remoção profissional da placa, flúor tópico, conselho alimentar e avaliação da evolução, com intervalo definido individualmente (de 3–6 meses a mensal); o rastreio intraoral de carcinoma, que a diretriz e o PNDS dirigem à EBD recessiva e à EBK, não tem indicação específica na EBS, onde só há um caso descrito, mas qualquer úlcera invulgar ou lesão branca ou vermelha persistente deve ser biopsada [38, 101].

Olhos. O PNDS recomenda que todos os doentes com EB tenham pelo menos um exame oftalmológico fora de qualquer crise e, idealmente, um exame anual, feito com suavidade por um oftalmologista informado da fragilidade; os óculos devem ajustar-se com o mínimo de fricção, e a prevenção usa lágrimas artificiais sem conservantes, soro fisiológico e humidificador ultrassónico [38]. Perante uma primeira erosão aguda da superfície ocular, o protocolo francês aplica no dia 0 lentes de contacto moles de silicone-hidrogel de uso contínuo durante pelo menos 15 dias, com azitromicina em colírio durante 3 dias; ao 15.º dia, se o epitélio cicatrizou, mantém-se azitromicina 3 dias por mês em prevenção, com controlos às 6 semanas e aos 3 meses; se não cicatrizou, repetem-se as lentes e o colírio; perante várias crises, discutem-se lentes esclerais aos 2 meses; a pomada de vitamina A não se usa com as lentes, mas pode usar-se à noite em prevenção [38]. A analgesia da crise ocular é paracetamol oral 15 mg/kg de 6 em 6 horas e tramadol 1 mg/kg de 6 em 6 horas e, se insuficiente, morfina oral 0,2–0,3 mg/kg de 4 em 4 horas, com aumentos de 30% se necessário, sem doses máximas indicadas no protocolo, e a receita é entregue antecipadamente à família [38]. O rótulo norte-americano do tramadol contraindica-o abaixo dos 12 anos e, até aos 18, após amigdalectomia ou adenoidectomia, pelo risco de depressão respiratória nos metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6; o esquema de tramadol do protocolo, aplicável à criança pequena, diverge desse rótulo, e a sua utilização abaixo dos 12 anos depende do RCP nacional da formulação usada [139]. Em França, o RCP do tramadol em gotas (Contramal® 100 mg/mL) autoriza-o a partir dos 3 anos, na dose habitual de 1 mg/kg por toma (máximo de 2 mg/kg e de 100 mg por toma), 3 a 4 vezes por dia com intervalos de 6 a 8 horas, e contraindica-o abaixo dessa idade [140].

Gravidez e lactação. A escolha de fármacos na gravidez deve rever a medicação habitual (ponto de boa prática da diretriz DEBRA) [112]. Para o Filsuvez®, a absorção sistémica é baixa e não há dados humanos na gravidez [35]. A gestão obstétrica e o parto estão na secção 8.4.

Perioperatório e anestesia. A anestesia deve ser planeada entre o anestesista e a equipa de EB (forte, evidência alta): laringoscópio e tubo lubrificados, máscaras de rebordo insuflado com lubrificante ou espuma, adesivo pouco aderente sob a fita, proteção da face da máscara, pálpebras protegidas com pomada oftálmica e penso húmido não aderente em vez de adesivo, oxímetro com pinça suave e algodão sob a braçadeira [26, 90, 104]. O perioperatório segue as normas habituais com estas modificações (grau A), os opioides perioperatórios devem ajustar-se à tolerância prévia (grau B) e a anestesia regional é possível com pensos de cateter não adesivos (grau C) [103]. A laringoscopia e a endoscopia devem ser evitadas quando não alteram a conduta [3, 62, 90]. A Orphanet remete para uma recomendação de anestesia da Orphananesthesia (2020) [11]. O PNDS recomenda que a cirurgia programada e o parto dos doentes com EB se façam em hospitais universitários com centro de referência ou de competência (obrigatoriamente nas formas graves) e que, na cirurgia urgente, as equipas sem experiência contactem a equipa do centro e ouçam a família; prefere a sedação profunda em ventilação espontânea e a anestesia local, sem excluir a anestesia geral, a epidural ou a raquianestesia [38]. O protocolo de bloco operatório anexo inclui colchão de gel de silicone e manta térmica; pomada de vitamina A nos olhos com pálpebras em oclusão incompleta, sem adesivo; punção venosa sem garrote por enfermeiro experiente, espuma de silicone sob o cateter e fixação com película de silicone; oxímetro auricular, malha sob a braçadeira e espaçamento das medições; elétrodos recortados; espuma entre a pele e a máscara facial; quando a intubação é necessária, intubação vigil por fibroscopia em ventilação espontânea com remifentanilo e anestesia tópica nasal, com o tubo fixado por cordão e aspiração só dentro do tubo; campos operatórios não colados à pele, placa de bisturi elétrico recortada e remoção dos adesivos com spray; transferência em que o doente se desloca sozinho; isolamento de contacto no recobro (colonização frequente por bactérias multirresistentes) e antecipação da dor com analgésicos de nível 3; sem acesso venoso, a indução faz-se por máscara com sevoflurano ou com cetamina intramuscular [38].

Transição. A transição para cuidados de adultos deve ser liderada pelo pediatra, com avaliação da prontidão [111]. Na EBS por KLHL24, a melhoria cutânea reduz as consultas no adulto jovem precisamente na idade de maior risco cardíaco, o que torna a transição um momento crítico da vigilância [68, 93]. Segundo o PNDS, a transferência nunca deve ocorrer num doente não preparado por ocasião de uma complicação aguda; a maturidade e o desejo do doente e dos pais pesam mais do que a idade, e integram-se progressivamente referentes da equipa de adultos em consultas conjuntas [38].

7.15. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.6 — Recomendações principais e divergências entre fontes

O PNDS francês tem data de setembro de 2021 e é anterior às diretrizes DEBRA de gravidez (2022) e neonatal (2024) e às revisões de 2026, o que explica parte das divergências (diacereína, primeiro teste); na via do parto, a sua posição — decisão pela situação obstétrica, pelo estado cutâneo e pela escolha da mulher, com boa tolerância ao parto vaginal — é concordante com a diretriz de 2022 [38, 112].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

O aconselhamento exige um diagnóstico molecular exato e a confirmação do modo de herança em cada família, porque o mesmo gene (KRT5, KRT14, PLEC) pode ter transmissão dominante ou recessiva e os achados da biópsia não distinguem os dois casos [2]. A tabela 8.1 resume os riscos.

Tabela 8.1 — Riscos de recorrência na EBS

Fontes: GeneReviews, GeneReviews de EB com atresia pilórica, Orphanet, Has 2020b e Greenblatt 2022 [2, 3, 11, 27, 112].

A recorrência é possível mesmo quando o risco calculado é muito baixo, o que deve ser dito às famílias [26, 27]. O NGS deteta mosaicismo de baixo nível em pais clinicamente não afetados de casos ditos esporádicos com mais frequência do que se esperava; numa família cujo probando era considerado um caso esporádico, foi identificado um progenitor com mosaicismo somático e germinativo para a variante de KRT5 [27, 107, 141]. O mosaicismo pós-zigótico pode explicar um progenitor ligeiramente afetado com um filho com EBS grave [1]. O mosaicismo germinativo e a isodissomia uniparental estão descritos também na EB com atresia pilórica [3].

8.2. Teste em cascata e portadores

Confirmada a variante no caso índice, testam-se os pais e os irmãos, e o parceiro do portador de uma variante recessiva após aconselhamento [27, 33]. A deteção de heterozigóticos exige as variantes familiares conhecidas [2]. Na EBS por KLHL24, os familiares em primeiro grau com achados cutâneos semelhantes devem ser avaliados, pelo risco cardíaco [68, 93]. Na EB com atresia pilórica, os heterozigóticos são assintomáticos e não há evidência de que uma variante heterozigótica de PLEC cause a doença [3].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ótimo para determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco de serem portadores [2]. Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal por ADN e o teste pré-implantação são exequíveis e podem ser oferecidos a pedido, segundo a lei e o contexto cultural locais; as perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal diferem e a decisão é pessoal [2, 27, 32]. A Orphanet recomenda oferecer o diagnóstico pré-natal às famílias com EBS grave [11]. Nas formas dominantes não limitantes da vida (EBS localizada e intermédia), o diagnóstico pré-natal não é rotineiro, e a diretriz DEBRA de gravidez recomenda o parto vaginal mesmo com feto afetado [112]. Nas formas graves potencialmente letais, a colheita precoce do ADN do caso índice viabiliza o diagnóstico em gestações futuras [32]. As Diretrizes Brasileiras indicam que o teste pré-natal baseado em ADN pode ser oferecido a pedido do casal quando o estado de portador de ambos os membros foi determinado [26]. O PNDS lembra que o resultado molecular não é pré-requisito da consulta de aconselhamento genético, que pode ser oferecida ao doente, ao casal parental e aos familiares e deve abordar o modo de transmissão, a utilidade da análise molecular e as regras legais e modalidades do diagnóstico pré-natal e pré-implantação [38].

8.4. Gravidez e parto

A diretriz de consenso da DEBRA sobre gravidez, parto e pós-parto (2022) baseia-se sobretudo numa série retrospetiva de 44 mulheres com 112 nascimentos (28 com EBS; 91 partos vaginais e 21 cesarianas) e em relatos de casos; nas mulheres com EBS ligeira o impacto funcional é limitado e a esperança de vida é normal [112]. As recomendações aplicáveis à EBS são: cuidados pré-concecionais habituais e aconselhamento genético; folato, ferro, vitamina D, zinco e selénio se necessário; avaliação das manifestações vulvovaginais; parto vaginal preferido em todos os subtipos (forte), com cesariana se houver indicação obstétrica, bolhas ou feridas genitais extensas ou estenose vaginal; versão cefálica externa desaconselhada pelo cisalhamento da pele abdominal; evitar o parto instrumental (ventosa, fórceps), os elétrodos de escalpe fetal e a colheita de sangue fetal, salvo se o feto for sabidamente não afetado (forte contra); evitar algaliação desnecessária e meias de compressão; exames com luvas e pele lubrificadas e cintas de cardiotocografia não apertadas; anestesia regional na cesariana; e articulação precoce com a neonatologia quando o bebé pode ter EB (EBS dominante), para manuseamento cuidadoso, sem fricção vigorosa ao nascer e com sondas de aspiração pequenas e lubrificadas [112]. A pele não agrava de modo rotineiro na gravidez, mas estão descritos agravamento vulvar e agravamento de aspeto herpético [112]. O GeneReviews admite que a cesariana pode reduzir o trauma cutâneo quando o feto é sabidamente afetado, sem contraindicar o parto vaginal da grávida com EBS; a diretriz de 2022, posterior, prefere o parto vaginal mesmo com bebé afetado [2, 112]. Na EB com atresia pilórica, alguns obstetras recomendam cesariana [3]. O internamento pós-parto em geral não precisa de ser mais longo, e o contacto pele-a-pele e o aleitamento decidem-se conforme as feridas mamárias e das mãos [112]. O PNDS considera possíveis a vida sexual, a vida em casal e a gravidez na grande maioria dos doentes, incluindo nas formas graves, e recomenda abordar o projeto parental desde a puberdade e na transição; nenhum contracetivo está contraindicado, mas a vaselina reduz a eficácia do preservativo, a contraceção oral adapta-se à deglutição, e a mamografia pode ser substituída por ressonância magnética quando é traumática para a pele mamária [38]. Na gravidez, o protocolo reforça a vigilância nutricional, hematológica e infecciosa; a via do parto decide-se pela situação obstétrica, pelo estado geral e cutaneomucoso e pela escolha da mulher, a tolerância ao parto vaginal é em geral boa mesmo nas formas generalizadas, com menos complicações cutaneomucosas pós-parto do que na cesariana, e o nível da maternidade escolhe-se pela gravidade da EB na mãe e/ou no feto; o aleitamento é possível, mas difícil nas formas graves com bolhas dos mamilos [38].

8.5. Aconselhamento de menores e da família

As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de menores assintomáticos na EBS. Na EBS por KLHL24, a identificação dos familiares afetados permite iniciar a vigilância cardíaca, que a série de 2019 considera obrigatória quando há suspeita clínica [68, 93]. A comunicação do diagnóstico a pais de recém-nascidos deve ser feita por profissional experiente, com tempo, apoio psicológico, tradutor se necessário e explicações repetidas, porque a noção de doença crónica é difícil de assimilar; mesmo com diagnóstico genético, o prognóstico preciso nem sempre é possível no recém-nascido [32]. O PNDS recomenda que o anúncio neonatal reúna o dermatologista, o neonatologista, um psicólogo e ambos os pais, com informação progressiva e intérprete profissional (não um familiar) quando a língua for uma barreira [38]. A diretriz neonatal recomenda apoio emocional e educação precoces enquanto se aguarda a genética, referenciação a cuidados paliativos e a equipas psicossociais quando há dilemas morais, aconselhamento genético e apoio aos irmãos [104].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência e o que cada número mede

A EBS é o tipo mais frequente de EB e, segundo as revisões, corresponde a cerca de 70% dos casos [34, 65]. Os números publicados dependem do método de captação, do período, da classificação usada e da capacidade diagnóstica, e a EBS ligeira está subdiagnosticada em todos os registos [1, 29, 30]. A tabela 9.1 resume os estudos.

Tabela 9.1 — Epidemiologia da EBS por região

Fontes: Fine 2016 (tabelas 1–4), Baardman 2021, Petrof 2022, Has 2023, Kho 2010, Danescu 2015, Štublar 2021, Valinotto 2025 e Orphanet [11, 29–31, 56, 142–145]. Os valores da Escócia, Irlanda do Norte, Noruega, Croácia e Japão são os compilados na tabela 3 de Fine 2016, a partir dos estudos originais, entre eles o escocês de Horn 1997 [29, 146].

O GeneReviews resume a prevalência como 6 a 28,6 por milhão, conforme o país, e uma revisão de 2025 dá o intervalo de 1,54 a 28,6 casos por milhão [2, 56]. As diferenças entre os EUA (6 por milhão) e os Países Baixos, a Inglaterra ou a Alemanha (12–28 por milhão) refletem sobretudo a captação das formas ligeiras pelos registos europeus com confirmação genética, e não diferenças demonstradas de frequência [29, 30, 142]. No NEBR, entre a primeira análise e 2002, a prevalência da EBS global e da localizada aumentou 30,4% e 25,5% e a da intermédia diminuiu 76,7%, por recrutamento de formas ligeiras e reclassificação [29]. Um livro de texto brasileiro reproduz os valores americanos de incidência como «por 1000» nados-vivos; trata-se de um erro de unidade, porque a fonte original os exprime por milhão [29, 109]. O PNDS francês de 2021 atribui à EBS nos EUA uma «incidência total de 787 por milhão de nados-vivos», valor que na fonte original é 7,87 por milhão, e estima a prevalência de todas as EB em 5–20 casos por milhão de habitantes, com variação entre países [29, 38]. Uma estimativa histórica de 1991 situava as EBS em cerca de 1 em 50 000, sem denominador populacional definido [45].

9.2. Populações fundadoras e herança recessiva

A coorte argentina documenta o efeito fundador de KRT5 c.1649del em 16 famílias do nordeste da Argentina, num raio de 130 km entre Corrientes, Chaco e Formosa [56]. A EBS-Ogna foi descrita numa família norueguesa, e a mesma variante surgiu de novo numa família alemã, com cerca de 200 anos de intervalo entre as duas mutações [49]. A herança recessiva é rara nos países ocidentais e mais frequente nas populações com consanguinidade elevada, como as do Médio Oriente e do Sul da Ásia, onde se concentram as famílias com EBS por DST descritas na literatura [1, 11, 70]. Num painel NGS aplicado a 92 famílias consanguíneas com EB de subtipo desconhecido, foi identificada a família com EBS por CD151 [54]. Na Polónia, uma coorte de 47 probandos encontrou variantes de KRT5/KRT14 em 80%, com 6 variantes recorrentes em mais de uma família [80].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal. No Brasil, as Diretrizes Brasileiras de 2021 e uma revisão de 2020 declaram que não existem dados epidemiológicos publicados; a DEBRA Brasil tinha registo de mais de 900 doentes com EB (dados não publicados), e o grupo de Porto Alegre publicou a base genética da EB no Brasil e uma revisão sobre EB com ausência congénita de pele [26, 91, 147]. As Diretrizes Brasileiras definem os critérios de inclusão (todos os doentes com EB hereditária ou adquirida, sem restrição de sexo ou idade), os cuidados gerais e específicos, os fármacos disponíveis no SUS e a organização na Rede de Atenção à Saúde ao abrigo da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras (Portaria GM/MS n.º 199, de 2014), com a Atenção Básica como coordenadora e a Atenção Especializada como apoio [26].

9.4. Populações especiais

Os recém-nascidos com EBS grave são a população de maior risco (sépsis, desequilíbrio hidroeletrolítico, via aérea, alimentação) e devem ser tratados em centros com cuidados intensivos neonatais e equipa de EB [90, 104]. Os adolescentes e os adultos jovens com EBS por KLHL24 estão na idade de início da cardiomiopatia dilatada [68]. Nas grávidas, a abordagem está na secção 8.4. Os doentes com EBS localizada, frequentemente seguidos fora dos centros, têm dor, limitação da marcha e impacto escolar e laboral subestimados, e o excesso de peso é mais frequente nos adolescentes e adultos [2, 84, 100].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a ERN-Skin agrupa os centros de referência para doenças cutâneas raras e tem um grupo temático de EB, autor das recomendações de emergência (2020) e de gestão prática (2021) [32, 37, 90]. A rede clínica europeia EB-CLINET reúne centros de EB [148]. Os laboratórios de referência listados pela ERN-Skin incluem, entre outros, os de Salzburgo, do Hospital Necker em Paris e o laboratório nacional de diagnóstico de EB do St John's Institute of Dermatology em Londres, este com diagnóstico pré-natal e pré-implantação [32]. A DEBRA International coordena as associações nacionais e o programa de diretrizes de prática clínica; a DEBRA UK, a DEBRA of America e a EB Research Partnership apoiam doentes e investigação [39–42]. No Brasil existe a DEBRA Brasil [147]. As fontes consultadas não identificaram uma associação portuguesa específica de EB.

França. A organização francesa assenta na filière de doenças dermatológicas raras FIMARAD e em três centros de referência: o centro de doenças dermatológicas raras de origem genética MAGEC (multissítio da Assistance Publique–Hôpitaux de Paris: Necker-Enfants Malades, Saint-Louis e Avicenne; acreditado em 2004), o centro de referência das EB hereditárias de Nice (2007) e o centro de doenças dermatológicas raras de Bordéus–Toulouse (2005), com centros de competência como rede de proximidade [38]. O diagnóstico laboratorial concentra-se em Nice (imuno-histoquímica e sequenciação de genes de EB e de fragilidade cutânea, incluindo KRT5, KRT14, PLEC, KLHL24, DST e EXPH5, com diagnóstico pré e pós-natal anunciado para 2022) e no Hospital Necker (painel de genes, diagnóstico pré-natal e pré-implantação; histologia, imuno-histoquímica e microscopia eletrónica); CD151 não consta das listas de genes publicadas no PNDS [38]. A DEBRA France, membro da DEBRA International, participou na validação do protocolo e participa na educação terapêutica [38]. O protocolo descreve os direitos sociais do doente e da família: afeção de longa duração (ALD) com isenção do copagamento; processo na casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), com subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), prestação de compensação da deficiência (PCH, que inclui a adaptação da habitação até 10 000 euros em 10 anos) e cartão de mobilidade inclusão; subsídio diário de presença parental (até 310 dias úteis em 3 anos); e, na escola, projeto de acolhimento individualizado, projeto personalizado de escolarização, acompanhante de alunos com deficiência e serviço de educação especial e cuidados ao domicílio [38].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. EBS grave neonatal por KRT5 p.(Glu477Lys) (Zurique, 2026)

Zhovta e colaboradores, do Hospital Pediátrico Universitário de Zurique, descreveram em 2026 uma recém-nascida de termo, primeira filha de pais saudáveis e não consanguíneos, nascida por cesariana por líquido amniótico meconial após uma gravidez sem intercorrências, com 2500 g e índice de Apgar de 9/10/10 [62]. Ao nascer tinha ausência de pele em todas as extremidades distais, erosões e bolhas extensas no tronco e envolvimento grave da mucosa oral (face ventral da língua e gengiva) [62]. O teste genético identificou a variante heterozigótica de novo NM_000424.4:c.1429G>A p.(Glu477Lys) de KRT5, no motivo KLLEGE de terminação da hélice, associada a fenótipo grave e mortalidade neonatal elevada [62, 64].

A dor não foi controlada por bólus de morfina e cetamina nas mudas de penso nem por perfusão contínua de morfina (17 µg/kg/h) com clonidina (1,8 µg/kg por dose de 4 em 4 horas); às 5 semanas, a metadona (0,05 mg/kg por dose de 8 em 8 horas) com desmame da morfina deu analgesia eficaz e estável [62]. O choro era rouco desde o nascimento, e em semanas surgiram estridor inspiratório e expiratório, secreções e dessaturação, tratados com oxigenoterapia de alto fluxo não invasiva (FiO2 de 21% a 6 L/min) durante 4 semanas; a laringoscopia foi evitada pelo risco de lesão mucosa, o suporte deixou de ser necessário aos 2 meses e o estridor desapareceu às 10 semanas, mantendo-se notório com agitação até aos 8 meses [62]. Uma infeção necrosante profunda dos tecidos moles da região glútea esquerda com septicemia, com Clostridium perfringens na cultura de tecido, exigiu dois desbridamentos cirúrgicos com aloenxerto de cadáver e matriz dérmica sintética (Novosorb BTM) [62]. A nutrição entérica hipercalórica por sonda nasogástrica, depois nasojejunal por refluxo e vómitos, permitiu ganho ponderal sem agravamento mucoso; a gastrostomia foi recomendada e recusada pela família [62]. A anemia aguda por perdas nas mudas de penso (hemoglobina mínima de 66 g/L) obrigou a duas transfusões de eritrócitos [62]. Aos 8 meses, o crescimento e o peso estavam entre os percentis 3 e 10, sem dor, com fragilidade persistente e sem novas complicações major [62].

As figuras do artigo mostram a ausência de pele nas extremidades ao nascer (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13544513/figure/pde70182-fig-0001/), a mucosa oral e o suporte de alto fluxo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13544513/figure/pde70182-fig-0002/) e a úlcera glútea, o desbridamento, a matriz sintética e a evolução às 3 semanas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13544513/figure/pde70182-fig-0003/) [62].

O caso reúne as complicações da EBS grave neonatal descritas nas secções 3 e 7 — perda cutânea extensa, envolvimento laríngeo raro mas possível, sépsis, anemia por perdas e dificuldade alimentar — e ilustra a evolução favorável possível quando o lactente sobrevive ao período neonatal, comparável à de outros sobreviventes com a mesma variante [62, 85]. Algumas condutas são de relato e não de rotina: a metadona como analgésico de manutenção num lactente e a alimentação prolongada por sonda nasojejunal. A diretriz neonatal DEBRA recomenda a gastrostomia quando a suplementação é prolongada e a fixação das sondas é problemática, e os próprios autores notam que as sondas nasogástricas são habitualmente mal toleradas na EBS grave [62, 104]. A evicção da laringoscopia segue a recomendação de evitar explorações invasivas sem consequência terapêutica [90].

10.2. EBS por KLHL24 no recém-nascido (Colorado, 2026)

Warnken e colaboradores descreveram uma recém-nascida de 38 semanas, filha de uma gravidez com diabetes gestacional, pré-eclâmpsia, polidrâmnio e corioamnionite, sem história familiar, com ulcerações lineares e anguladas profundas nas flexuras dos braços, no dorso das mãos, nas pernas e nos pés com cicatrizes atróficas, pequenas erosões no vértex e no abdómen, placas com depressões foliculares em casca de laranja no abdómen e nas coxas, uma única pequena bolha e mucosas e unhas normais [93]. Depois de antibióticos e antivirais empíricos e da exclusão de infeções, histiocitose, mastocitose e lúpus neonatal, a biópsia mostrou fibrose dérmica e clivagem subtil na junção dermoepidérmica; o aparecimento de bolhas novas em zonas de fricção levou ao teste genético, que identificou KLHL24 c.1A>G em heterozigotia [93]. A criança teve alta aos 13 dias, sem avaliação cardíaca no internamento porque o resultado genético chegou depois da alta; aos 9 meses as lesões estavam quase todas cicatrizadas, com atrofia residual e hiper e hipopigmentação em espiral ou macular [93]. As figuras do artigo, incluindo o algoritmo de rastreio cardíaco proposto, estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13423111/figure/pde70191-fig-0001/ a https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13423111/figure/pde70191-fig-0004/ [93]. O caso mostra que a ausência congénita de pele com cicatrizes e alterações foliculares é a pista neonatal desta forma, e que o diagnóstico molecular deve desencadear a avaliação cardíaca de base, que neste caso não chegou a ser feita no período de internamento [68, 93].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por subtipo

A maioria dos doentes com EBS tem esperança de vida normal, mas a morbilidade pode ser significativa e há subtipos com morte precoce [11, 32]. Na EBS localizada e intermédia o prognóstico vital é normal, e a carga da doença resulta da dor, da limitação da marcha, da queratodermia e do impacto escolar e profissional [2, 100]. Na EBS grave, os primeiros meses concentram o risco de morte por sépsis, insuficiência respiratória, desnutrição e desequilíbrio hidroeletrolítico, e a variante KRT5 p.(Glu477Lys) associa-se a mortalidade neonatal elevada; os sobreviventes melhoram progressivamente, ficando com queratodermia, distrofia ungueal, alterações pigmentares e risco aumentado de carcinoma basocelular no adulto [34, 65, 85, 86]. Na EBS recessiva por KRT14/KRT5, as bolhas podem não melhorar com a idade [2]. Na EBS-PA, a maioria dos doentes morre no período neonatal ou no primeiro ano [3]. Na EBS-MD, a fraqueza progressiva pode levar à morte na terceira ou quarta década, e no registo neerlandês os dois doentes falecidos morreram de insuficiência cardíaca aos 43,7 e 46,0 anos [2, 30]. Na EBS por KLHL24, 40% dos doentes de uma série de 20 tinham cardiomiopatia dilatada, com mortes cardíacas aos 39 e 54 anos, e a deteção pré-sintomática permite tratamento precoce [68]. Na EBS por CD151, o prognóstico é ditado pela doença renal, que progrediu para doença renal terminal na família índice [10]. Na EBS por DST e por EXPH5, as formas são ligeiras e melhoram com a idade [2, 63].

11.2. Vigilância

Os intervalos da tabela 11.1 são os das fontes; quando nenhuma fonte fixa um intervalo, a tabela indica-o. As Diretrizes Brasileiras propõem intervalos gerais para todos os tipos de EB, adaptáveis à condição clínica, e não específicos da EBS [26]. O PNDS francês fixa ritmos de consulta por forma de EB, incluindo a EBS de predomínio palmoplantar e a EBS generalizada, e alguns exames para todas as EB; essas linhas indicam o PNDS como fonte [38].

Tabela 11.1 — Vigilância na epidermólise bolhosa simples

Na EBS por KLHL24, a série multicêntrica de 2019 conclui que o rastreio cardíaco regular é obrigatório, porque a cardiomiopatia se desenvolve sem sintomas e a melhoria cutânea reduz as consultas; propõe o NT-proBNP seriado, pela sua sensibilidade, com anamnese cuidadosa como instrumento de rastreio, e as revisões posteriores acrescentam ECG e ecocardiograma no diagnóstico e periodicamente, sem intervalo fixado [68, 93]. A Orphanet recomenda vigilância próxima nos subtipos com maior risco de complicações extracutâneas específicas, com medidas que impeçam a lesão grave dos tecidos atingidos [11]. Na avaliação inicial, o GeneReviews recomenda avaliar os locais das bolhas, a infeção das feridas e a hidratação, a mucosa oral e a alimentação, as necessidades de vitaminas e minerais, a mobilidade e o calçado, a referenciação a neurologia, cardiologia ou nefrologia nas formas raras, o aconselhamento genético e o apoio familiar (associações de pais, serviço social, enfermagem domiciliária) [2].

12. Resumo e Considerações Finais

A EBS é o tipo mais frequente de EB hereditária e define-se pela clivagem dentro dos queratinócitos basais. As formas comuns — localizada, intermédia e grave — resultam de variantes dominantes de KRT5 ou KRT14 que perturbam a rede de queratina, com gravidade relacionada com a posição da variante nos motivos de iniciação e terminação da hélice; as formas raras, recessivas ou sindrómicas, envolvem PLEC (distrofia muscular, atresia pilórica, forma Ogna), KLHL24 (cardiomiopatia dilatada), DST, EXPH5 e CD151 (nefropatia). A classificação de 2020 retirou da EBS as antigas formas suprabasais, que continuam no diagnóstico diferencial, e substituiu os epónimos por designações descritivas.

O diagnóstico assenta no painel NGS com os genes de EB e de doenças relacionadas com a EB, com teste dos pais, e, no recém-nascido, na biópsia para IFM em paralelo; a IFM e a TEM falham com frequência nas formas ligeiras, um painel negativo não exclui EBS, e o pseudogene de KRT14, as deleções exónicas, o mosaicismo parental e as isoformas de DST e PLEC exigem atenção na interpretação. O modo de herança, que não se infere da biópsia, determina o risco de recorrência: 50% nas formas dominantes, 25% nas recessivas e um risco baixo mas não nulo nas formas de novo, por mosaicismo germinativo.

Não há medicamento autorizado para a EBS. O tratamento é de suporte: punção das bolhas mantendo o teto, pensos não aderentes ou ausência de pensos quando aumentam as bolhas, controlo do calor e da sudação, calçado e palmilhas, desbridamento conservador da queratodermia, analgesia multimodal, nutrição e apoio psicossocial, com cuidados neonatais específicos nas formas graves e protocolos de emergência para sépsis, incapacidade alimentar e obstrução da via aérea. Os fármacos estudados (diacereína, tetraciclina, eritromicina, toxina botulínica, sirolímus, apremilaste, dapsona, dupilumab) têm evidência de ensaios pequenos, com resultados discordantes, ou de relatos, e estão em curso ensaios com diacereína, apremilaste, deucravacitinib, TolaSure® e triterpenos de bétula. O protocolo nacional francês de 2021 acrescenta ritmos de seguimento próprios da EBS palmoplantar e generalizada, um protocolo ocular com lentes terapêuticas, cuidados dentários adaptados, um protocolo de bloco operatório e a acitretina em dose baixa na queratodermia espessa.

O prognóstico vital é normal na maioria dos doentes, mas a EBS grave neonatal, a EBS com atresia pilórica, a EBS com distrofia muscular e a EBS por KLHL24 têm mortalidade própria. A vigilância deve ajustar-se ao gene: crescimento, dor, pele e pés em todos os doentes; avaliação cardíaca no diagnóstico e de forma regular na EBS por KLHL24, mesmo sem sintomas e sobretudo na transição para a idade adulta; avaliação neuromuscular, respiratória e cardíaca na EBS com distrofia muscular; e função renal na EBS por CD151.

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