Enxaqueca Hemiplégica Familiar e Esporádica

Forma rara de enxaqueca com aura em que a aura inclui fraqueza motora totalmente reversível; causada em parte das famílias por variantes heterozigóticas em CACNA1A, ATP1A2, SCN1A ou PRRT2, com SCN2A como gene associado recente e uma fração maioritária ainda sem explicação monogénica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e lugar na classificação das cefaleias

A enxaqueca hemiplégica é uma forma de enxaqueca com aura em que a aura inclui fraqueza motora totalmente reversível, acompanhada de pelo menos um outro sintoma de aura visual, sensitivo ou de fala e linguagem. A ICHD-3, publicada em 2018 pelo Comité de Classificação das Cefaleias da IHS, separa-a da aura típica pelas diferenças genéticas e fisiopatológicas que a caracterizam e codifica-a em 1.2.3; quando uma aura inclui fraqueza motora, a crise classifica-se sempre como 1.2.3, mesmo que existam também sintomas de tronco cerebral [1]. A Orphanet descreve a entidade como uma variedade rara de enxaqueca com aura em que a fraqueza motora faz parte da aura, com duas formas principais definidas pela história familiar [3]. A nota da ICHD-3 lembra que «plégico» significa paralisia, mas que a maioria das crises se manifesta por fraqueza (parésia) e não por paralisia completa [1].

A forma familiar (FHM, ICHD-3 1.2.3.1) exige que pelo menos um familiar em primeiro grau (pai, mãe, irmão ou filho) ou em segundo grau tenha tido crises que cumpram os critérios de enxaqueca hemiplégica. Quando se faz teste genético e se identifica a causa, a subforma especifica-se no quinto dígito: FHM1 com variante em CACNA1A, que codifica um canal de cálcio no cromossoma 19; FHM2 com variante em ATP1A2, que codifica uma Na+/K+-ATPase no cromossoma 1; FHM3 com variante em SCN1A, que codifica um canal de sódio no cromossoma 2; e 1.2.3.1.4, «FHM, outros loci», quando o teste não identifica variante nesses três genes [1]. A forma esporádica (SHM, ICHD-3 1.2.3.2) designa a pessoa sem familiar de primeiro ou segundo grau que cumpra os critérios; as crises têm as mesmas características clínicas, alguns casos aparentemente esporádicos têm variantes conhecidas e, por vezes, um familiar desenvolve a doença mais tarde, o que obriga a mudar o diagnóstico para FHM [1]. O GeneReviews usa a designação «enxaqueca hemiplégica simplex» para a pessoa com variante patogénica heterozigótica em ATP1A2, CACNA1A, PRRT2 ou SCN1A e sem familiar de primeiro ou segundo grau que cumpra os critérios [4].

1.2. Panorama histórico e marcos moleculares

A história molecular da enxaqueca hemiplégica começou pelo cruzamento com outra doença hereditária. Ao estudar a arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), mapeada no cromossoma 19, Joutel e colaboradores observaram doentes com crises recorrentes de enxaqueca com aura e, em 1993, demonstraram ligação genética em duas grandes famílias com FHM, com lod score máximo superior a 8 para marcadores também ligados ao CADASIL; os dois loci situavam-se num intervalo de cerca de 30 centimorgans [19]. Em 1996, Ophoff e colaboradores identificaram o gene, então designado CACNL1A4 e hoje CACNA1A, que codifica a subunidade α1 específica do cérebro do canal de cálcio do tipo P/Q, com cerca de 300 kb e 47 exões: na FHM encontraram quatro variantes missense em domínios funcionais conservados, uma delas em dois haplótipos diferentes de famílias não relacionadas, e na ataxia episódica tipo 2 (EA2) duas variantes que interrompiam a grelha de leitura, mostrando que as duas doenças eram canalopatias alélicas [20].

Em 2002, Thomsen e colaboradores publicaram o estudo de base populacional dinamarquês que identificou 147 doentes de 44 famílias, caracterizou a ordem e a duração dos sintomas da aura e propôs critérios revistos, adotados em parte na classificação posterior [10]. Em 2003, De Fusco e colaboradores associaram a FHM2, ligada a 1q23, a variantes em ATP1A2, com perda de função de um alelo como mecanismo, a primeira associação de uma subunidade da bomba Na+/K+ a uma doença genética [21]. Em 2005, Dichgans e colaboradores localizaram por ligação genómica um terceiro locus em 2q24, em famílias sem variantes CACNA1A ou ATP1A2, e identificaram a variante missense Gln1489Lys (designação histórica, = NM_001165963.4:c.4465C>A p.(Gln1489Lys)) em SCN1A, presente em três famílias, o que reforçou a ligação molecular entre enxaqueca e epilepsia [22].

O quarto gene surgiu de outra área da neurologia. O PRRT2 era conhecido como causa de discinesia paroxística cinesigénica (PKD) e de epilepsia infantil autolimitada quando Dale e colaboradores descreveram, em 2012, uma família com a variante c.649dupC e perturbações paroxísticas heterogéneas, incluindo enxaqueca hemiplégica [23]. No mesmo ano, Riant e colaboradores sequenciaram o PRRT2 em 101 casos-índice com EH de início antes dos 20 anos e sem variantes nos três genes conhecidos, e encontraram variantes em quatro [24]. Em 2022, o mesmo grupo francês analisou 860 probandos e propôs o PRRT2 como quarto gene autossómico dominante da FHM e da SHM [25]; o GeneReviews incluiu-o na revisão de julho de 2024 [4]. Em 2026, Riant e colaboradores associaram variantes missense heterozigóticas de SCN2A à EH familiar e esporádica [5].

O capítulo do GeneReviews dedicado à FHM foi publicado em julho de 2001 e teve atualizações completas em 2004, 2009, 2015 e 2021, com a revisão de 2024 dedicada ao PRRT2 [4]. A revisão de 2026 de Pietrobon integra a genética e a fisiopatologia e conclui que a FHM é monogénica autossómica dominante em parte dos doentes e provavelmente poligénica ou oligogénica noutros [12].

1.3. Nomenclatura, reclassificações e erros a não reproduzir

O termo FHM é usado de forma inconsistente para descrever famílias em que coexistem várias formas de enxaqueca, porque a maioria das pessoas com crises hemiparéticas intercala-as com crises mais frequentes de enxaqueca sem hemiparésia; existem também famílias com crises estritamente idênticas entre os afetados [4]. Crises puras de EH e crises de aura típica podem alternar no mesmo doente e coexistir na mesma família [12]. A antiga «enxaqueca basilar» corresponde hoje à enxaqueca com aura de tronco cerebral (ICHD-3 1.2.2), que exige pelo menos dois sintomas de tronco totalmente reversíveis e a ausência de sintomas motores ou retinianos; havendo fraqueza motora, codifica-se 1.2.3 [1]. O OMIM mantém a «enxaqueca basilar familiar» associada ao ATP1A2 dentro da entrada da FHM2 [8].

Duas imprecisões das fontes não devem ser reproduzidas. A transcrição dos critérios no GeneReviews refere fraqueza motora «geralmente superior a 72 horas»; a ICHD-3 diz o contrário: os sintomas motores duram geralmente menos de 72 horas, embora em alguns doentes a fraqueza possa persistir semanas, e a nota ao critério da enxaqueca com aura admite sintomas motores até 72 horas [1, 4]. A frase do GeneReviews sobre «os três genes relacionados com a FHM» é anterior à inclusão do PRRT2 e ficou desatualizada [4]. A designação «FHM4» é usada por alguns autores para o PRRT2, mas não corresponde a uma subforma da ICHD-3, que classifica esses doentes em 1.2.3.1.4 [1, 2].

1.4. Âmbito

São tratadas a FHM e a SHM com as respetivas bases genéticas (CACNA1A, ATP1A2, SCN1A, PRRT2 e SCN2A) e os doentes sem causa monogénica identificada. As outras doenças alélicas de CACNA1A (EA2 e ataxia espinocerebelosa tipo 6, SCA6), as epilepsias por SCN1A, incluindo a síndrome de Dravet, o espetro epilético e discinético do PRRT2 e o CADASIL, diferencial importante de aura com défice focal e leucoencefalopatia, entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética

A EH tem heterogeneidade genética marcada. A tabela do GeneReviews atribui a CACNA1A 10–15% das FHM, a ATP1A2 cerca de 10%, ao PRRT2 2–3% e a SCN1A menos de 1%, ficando 66–80% sem gene identificado [4]. Estas proporções referem-se a famílias e doentes testados em séries publicadas, com seleção variável, e não a frações de uma população; as taxas de deteção por coorte são analisadas no ponto 5.4. A mesma tabela indica, para cada gene, a fração das variantes conhecidas que é detetável por sequenciação ou que corresponde a deleções e duplicações, o que é uma medida do espetro de variantes descritas e não da sensibilidade clínica do teste [4].

Fonte: GeneReviews (tabela 1), com dados de sequenciação derivados da base HGMD; o ATP1A4 foi descrito numa só família, sem confirmação [4]. O efeito funcional segue a revisão de Pietrobon [12].

A ClinGen classifica a relação SCN1A–FHM como de validade «moderada», enquanto as relações de SCN1A com a síndrome de Dravet, a epilepsia genética com crises febris plus (GEFS+) e as encefalopatias de desenvolvimento e epiléticas (DEE) são «definitivas» [26]. Para o ATP1A2, a ClinGen reconhece uma relação definitiva única que cobre o espetro autossómico dominante da EH à DEE, e uma segunda relação definitiva autossómica recessiva com a síndrome polimicrogírica letal [8].

2.2. CACNA1A e a FHM1

O CACNA1A, em 19p13.13, codifica a subunidade formadora do poro do canal de cálcio dependente da voltagem CaV2.1 (tipo P/Q), bloqueado pela ω-agatoxina IVA e insensível às di-hidropiridinas; os seus aliases históricos incluem CACNL1A4, MHP1, FHM, EA2, SCA6, APCA e HPCA [27]. O canal é muito expresso no cerebelo e controla a libertação de neurotransmissores em sinapses centrais [12]. Mais de 40 variantes missense foram associadas à FHM1 e à SHM1, todas com ganho de função: maior probabilidade de abertura, ativação a voltagens mais negativas e menor inibição por proteínas G [12]. Em ratinhos knock-in, a corrente CaV2.1 aumenta nas células piramidais corticais e em alguns neurónios do gânglio trigeminal, mas não nos interneurónios inibitórios corticais, o que desequilibra a transmissão excitatória e inibitória [12].

O mesmo gene origina fenótipos opostos conforme o mecanismo. As variantes da EA2 são geralmente truncantes, de splicing ou deleções multiexónicas, com perda de função e haploinsuficiência; a ClinGen atribui ao CACNA1A pontuação 3 de haploinsuficiência e 0 de triplossensibilidade [4, 27]. A SCA6 resulta de uma pequena expansão de repetições CAG no extremo C-terminal, que codifica um trato de poliglutaminas [27]. O CACNA1A sofre splicing alternativo: o exão 37 tem duas variantes (37a e 37b), ambas com variantes patogénicas descritas, e um local alternativo no exão 47 contém as repetições CAG polimórficas, que o transcrito longo coloca em fase [4]. O gene codifica também o fator de transcrição α1ACT, que transloca para o núcleo e aumenta a expressão de vários genes neuronais; ambas as isoformas contêm a repetição CAG [9]. Os limiares de expansão diferem entre fontes: o GeneReviews da FHM refere expansões superiores a 21 repetições, e o da SCA6 considera normal até 18, 19 de significado incerto e 20–33 com penetrância completa [4, 9]. As expansões CAG não foram encontradas em famílias com FHM [4].

2.3. ATP1A2 e a FHM2

O ATP1A2, em 1q23.2, codifica a isoforma α2 da Na+/K+-ATPase, que troca três iões de sódio por dois de potássio em cada ciclo; no cérebro, o gradiente de sódio que cria alimenta a captação astrocitária de glutamato [8]. A isoforma α2 é expressa em neurónios no período embrionário e neonatal e quase exclusivamente em astrócitos no adulto, onde está acoplada aos transportadores de glutamato GLT-1 e GLAST e é essencial à remoção de potássio e glutamato da fenda sináptica [12]. Esta distribuição distingue-a do ATP1A3, exclusivamente neuronal no sistema nervoso central, e sugere fisiopatologias diferentes da hemiplegia alternante da infância (AHC) por ATP1A3 [28].

As primeiras variantes identificadas, NM_000702.4:c.2291T>C p.(Leu764Pro) e NM_000702.4:c.2659T>C p.(Trp887Arg), causam perda de função da subunidade α2 e haploinsuficiência, que se tornou a regra geral das variantes ATP1A2 da FHM [4, 21]. Estão descritas mais de 90 variantes missense, com perda de função total ou parcial [12]. As variantes truncantes em homozigotia causam a síndrome polimicrogírica letal, com acinesia fetal, insuficiência respiratória, microcefalia, polimicrogiria e dismorfia facial [8, 29].

2.4. SCN1A e a FHM3

O SCN1A, em 2q24.3, codifica o canal de sódio NaV1.1, predominante no segmento inicial do axónio dos interneurónios inibitórios [12]. Mais de dez variantes missense foram associadas à FHM3 e à SHM3, com efeito global de ganho de função por desestabilização do estado inativado e aumento da corrente persistente, ao contrário da perda de função responsável pela maioria das epilepsias por SCN1A, incluindo a síndrome de Dravet [4, 12]. A variante fundadora da FHM3, Gln1489Lys, situa-se no domínio hinged-lid responsável pela inativação rápida; a mutação homóloga no SCN5A acelerou duas a quatro vezes a recuperação da inativação rápida [22]. O inibidor da corrente de sódio tardia GS967 reverteu o ganho de função in vitro e nos interneurónios de ratinhos FHM3 [12].

2.5. PRRT2

O PRRT2, em 16p11.2, codifica uma proteína que interage com as proteínas SNARE e regula a exocitose sináptica, possivelmente através da SNAP25 [30]. A maioria das variantes, incluindo a c.649dupC, gera ARN mensageiro instável ou proteína truncada rapidamente degradada, com haploinsuficiência; a c.649dupC está presente em 70–80% dos afetados do espetro PRRT2 [6]. A perda de função perturba a neurotransmissão sináptica, retira a modulação negativa dos canais NaV1.2 e NaV1.6 (com hiperexcitabilidade intrínseca) e altera a modulação positiva dos canais CaV2.1 nas zonas ativas [4, 12]. A grande maioria dos portadores da c.649dupC não tem EH, o que leva Pietrobon a considerar o PRRT2 insuficiente por si só e possivelmente um modificador principal num mecanismo poligénico; Riant e colaboradores defendem, pela frequência de variantes provavelmente patogénicas numa grande coorte, que é o quarto gene autossómico dominante da EH e deve ser testado em todos os doentes [12, 25]. Esta divergência de interpretação não altera a conduta diagnóstica, mas pesa no aconselhamento, porque a penetrância do espetro PRRT2 é de 50–90% [6].

2.6. SCN2A, outros genes e contribuição poligénica

Em 2026, Riant e colaboradores combinaram ligação genómica e exoma numa família de quatro gerações e rastrearam o SCN2A em seis famílias adicionais e em 594 probandos com EH familiar ou esporádica sem variante nos genes conhecidos: a variante heterozigótica c.4438A>G p.(Lys1480Glu) cossegregou com a FHM, a c.769T>A p.(Phe257Ile) foi encontrada numa segunda família e a c.3955C>G p.(Arg1319Gly) num caso esporádico, todas ausentes do gnomAD [5]. Os dez portadores tinham crises típicas de EH desde a infância; duas crianças com p.(Phe257Ile) tiveram crises epiléticas infantis autolimitadas no primeiro ano, e nenhum portador tinha ataxia cerebelosa permanente, défice intelectual ou coma febril recorrente [5]. Os estudos funcionais por patch-clamp automatizado mostraram propriedades dependentes da voltagem e cinéticas alteradas e disparo anómalo num modelo computacional, com provável ganho de função efetivo do canal NaV1.2 [5, 12]. Trata-se de um resultado publicado numa só série, ainda sem curadoria ClinGen nas fontes consultadas.

Outros genes foram relatados em poucos doentes, com dados insuficientes para estabelecer causalidade: SLC1A3 (EAAT1/GLAST), com a variante T387P (designação publicada, = NM_004172.5:c.1159A>C p.(Thr387Pro)) com perda de função num doente e uma variante truncante noutro; e SLC4A4 (cotransportador NBCe1), cujas variantes bialélicas causam acidose tubular renal proximal associada a enxaqueca, incluindo EH, numa minoria, com perda quase total de transporte nas variantes associadas a enxaqueca e redução de cerca de 40% nas restantes [12]. Uma carga aumentada de variantes comuns e raras em vários genes contribui para a agregação familiar nas famílias sem variante nos genes clássicos [12]. Em 2026, um estudo australiano de exoma em 182 casos de FHM comparados com 500 controlos do UK Biobank identificou 27 CNV de alta confiança exclusivas dos casos, incluindo em torno do ATP1A2 e dentro do PRRT2, com enriquecimento em vias de sinalização por GTPases Rho e de transcrição pela ARN polimerase II [31]. O mesmo grupo testou modelos de aprendizagem automática em 182 casos e 1035 controlos: as variantes de nucleótido único isoladas tiveram discriminação limitada (área sob a curva de 0,626 com GLMNet e 0,533 com XGBoost), que a integração de CNV melhorou; são resultados de investigação sem validação clínica [32].

2.7. Depressão alastrante cortical e modelos animais

O correlato eletrofisiológico da aura é a depressão alastrante cortical (DAC) descrita por Leão: uma onda lenta, de 2–6 mm/min, de hiperexcitação neuronal e glial seguida de depressão sustentada da atividade [4]. Antes ou durante a aura, o fluxo sanguíneo cortical regional diminui, geralmente acima do limiar isquémico, e segue-se hiperemia após uma a várias horas [1]. Os oito modelos murinos de FHM reunidos por Pietrobon partilham suscetibilidade aumentada à DAC [12]. Na FHM1 e na FHM2, o mecanismo comum é o excesso de glutamato sináptico, por maior libertação (CACNA1A) ou menor remoção (ATP1A2), que ativa recetores NMDA acima do limiar com estímulos menores e facilita a ignição da DAC; na FHM3, a maior corrente persistente nos interneurónios inibitórios leva à acumulação de potássio extracelular [4, 12]. O modelo SCN1A p.(Leu263Val) (NM_001165963.4:c.787C>G) apresenta DAC espontânea [4, 33]. Numa criança homozigótica para a SCN1A L263V ocorreram apneias potencialmente fatais, sensíveis ao GS967, enquanto os familiares heterozigóticos tinham FHM pura [12].

Fonte: Pietrobon 2026, tabela 3 (a tabela escreve «L236V» e o texto «L263V»; usa-se a designação do texto, concordante com o GeneReviews) [4, 12].

O fenótipo grave do modelo S218L correlaciona-se com o limiar de ativação muito baixo do canal mutado, que abre próximo do potencial de repouso; nos portadores S218L, o edema cerebral surge muitas vezes após traumatismo craniano ligeiro [12]. Quanto à dor, em ratinhos Cacna1a R192Q adultos a libertação basal e evocada do péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) pela dura-máter não está alterada e a vasodilatação da artéria dural ao CGRP está diminuída, pelo que a inflamação neurogénica meníngea dependente do CGRP parece pouco provável como mecanismo da cefaleia nestes modelos; a libertação evocada por potássio está aumentada no gânglio trigeminal intacto [12]. Estes dados pré-clínicos não permitem prever a resposta clínica aos anticorpos anti-CGRP, que se discute no ponto 7.5.

2.8. Espetro de variantes e nomenclatura

O transcrito MANE Select do CACNA1A é o NM_001127222.2, enquanto a literatura clássica e o GeneReviews usam a numeração do NM_001127221.2 (e, por vezes, do ADNc X99897, que tem três nucleótidos a mais, AAG em 3623_3625, e portanto um resíduo de glutamato adicional) [4, 34]. No MANE, as posições a jusante do exão que difere num codão deslocam-se um resíduo: a T666M clássica é p.(Thr665Met) no MANE, designação já usada no estudo finlandês [34, 35]. Para o ATP1A2 (NM_000702.4), o SCN1A (NM_001165963.4), o PRRT2 (NM_145239.3) e o SCN2A (NM_001040142.2), os transcritos MANE coincidem com os usados nas fontes [34]. A tabela seguinte reúne as variantes com significado clínico ou histórico, normalizadas com o VariantValidator para GRCh38 e com a classificação ClinVar quando disponível.

Fontes: VariantValidator e ClinVar, consultados a 10 de outubro de 2026 [34, 36]; fenótipos do GeneReviews e dos estudos originais [4, 5, 22, 35, 37–40]. Os resumos de Riant 2026 não indicam o transcrito do SCN2A; as descrições c. e p. são concordantes no transcrito MANE [34].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações estão melhor descritas para o CACNA1A e o ATP1A2, com dados limitados; as designações seguintes são históricas e a correspondência no transcrito MANE consta da tabela de variantes. No CACNA1A, a R192Q e a V1456L associaram-se apenas a crises hemiplégicas em famílias italianas; a V714A a inconsciência frequente; a T666M, a I1810L, a R583Q e a D715E a EH com ataxia; a T666M a maior frequência de EH, coma grave e nistagmo; a R583Q a estupor, febre e ataxia progressiva, com menos crises após acetazolamida; a D715E a menor frequência de crises hemiplégicas (64% dos portadores); e a S218L a edema cerebral tardio e coma fatal após traumatismo craniano ligeiro [4]. Ducros e colaboradores verificaram que seis das nove variantes CACNA1A de uma coorte francesa se associavam a EH com sinais cerebelosos (83% dos portadores dessas seis variantes tinham nistagmo, ataxia ou ambos) e três a EH pura [11]. No ATP1A2, a G301R associa-se a um fenótipo grave com crises epiléticas, coma e febre, e a D718N e a P979L a crises epiléticas e défice intelectual [4]. Na FHM3, a cegueira diária repetitiva provocada é uma comorbilidade específica e as crises de EH e as crises epiléticas não se sobrepõem no tempo; o coma febril e a ataxia cerebelosa são mais frequentes na FHM1 do que na FHM2 e não foram descritos na FHM3 [12]. No PRRT2 não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas, e a mesma variante dá fenótipos diferentes dentro da família [6].

Variantes distintas no mesmo gene originam EH pura ou EH grave atípica com sintomas crónicos, e familiares com a mesma variante podem diferir muito na gravidade, o que aponta para modificadores ainda desconhecidos [12]. Numa grande família portuguesa, identificada num rastreio sistemático de ataxias hereditárias em Portugal, a variante CACNA1A R583Q, no exão 13 (p.(Arg582Gln) no MANE), cossegregou com EH com ou sem sinais cerebelosos e com ataxia cerebelosa permanente sem enxaqueca, com lod score máximo de 4,47; os autores concluíram que uma única variante missense produzia fenótipos de SCA6 e de FHM [4, 37]. Esse «fenótipo SCA6» é uma ataxia progressiva por variante missense, diferente da SCA6 clássica por expansão CAG.

2.10. Penetrância, expressividade e mosaicismo

A penetrância da FHM é elevada, estimada em cerca de 80% [4]. No espetro PRRT2 varia entre 50% e 90%, e os portadores podem ser assintomáticos [6]. Na coorte de Ducros, 89% dos 117 portadores de variantes CACNA1A tinham crises de EH [11]. A expressividade é variável na idade de início, na gravidade, na frequência das crises e nos sinais associados, e a história familiar pode parecer negativa por falta de reconhecimento ou por penetrância reduzida [4]. O mosaicismo germinativo ou somático-germinativo num progenitor é possível quando a variante não é detetada nos leucócitos parentais [4].

2.11. Doenças alélicas

Fontes: GeneReviews da FHM (tabela 2), da SCA6 e do PRRT2, e GeneGuidance [4, 6, 8, 9, 27, 29]. O GeneReviews lista ainda, como associações do SCN1A, uma família com autismo e um caso de encefalite de Rasmussen com a variante NM_001165963.4:c.4723C>T p.(Arg1575Cys), com classificações de patogenicidade conflituosas no ClinVar [4, 36]. Na EA2, até 33% das pessoas com 21 ou mais repetições CAG tinham episódios suficientes para o diagnóstico, e após anos pode surgir ataxia interictal indistinguível da SCA6 [9].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. A crise típica: aura e cefaleia

A crise de EH é uma crise de enxaqueca com aura em que a aura inclui fraqueza motora. Os sintomas de aura localizam-se no córtex ou no tronco cerebral: a perturbação visual é a mais comum (escotoma, fotopsia, espetros de fortificação em zigue-zague e, por vezes, diplopia), seguida da perda sensitiva com dormência ou parestesias da face ou de um membro e da disfasia, habitualmente quando a hemiparésia é direita [4]. Os sintomas motores começam tipicamente na mão e estendem-se ao braço e à face em 20–30 minutos; o início súbito, que imita um acidente vascular cerebral (AVC), é raro [2]. A fraqueza é unilateral e raramente bilateral, e os sintomas de aura progridem e sucedem-se pela ordem habitual visual, sensitivo, motor, afásico e de tronco cerebral [12]. A aura e a cefaleia são geralmente mais longas do que na aura típica [12].

O estudo de base populacional dinamarquês descreveu 147 doentes de 44 famílias: a maioria tinha os quatro tipos de sintomas de aura (visual, sensitivo, afásico e motor) e todos tinham pelo menos dois; a aura visual e a sensitiva eram significativamente mais longas do que na aura típica, cumprindo muitas vezes critérios de aura prolongada; 69% tinham sintomas de tronco cerebral durante as crises; e a cefaleia ocorreu em 99% das crises, ao contrário da aura típica, em que a aura sem cefaleia é mais frequente [10]. A ICHD-3 resume estes dados dizendo que a FHM se apresenta muito frequentemente com sintomas de tronco cerebral e que a cefaleia ocorre quase sempre [1]. Os défices podem durar horas a dias e ultrapassar a duração da cefaleia; a fraqueza dura geralmente menos de 72 horas, mas pode persistir semanas em alguns doentes [1, 4].

A frequência das crises vai de uma por dia a menos de cinco em toda a vida, com média de duas a três por ano, intervalos livres que podem ir de 2 a 37 anos e diminuição com a idade [4]. A revisão de Pietrobon indica igualmente uma frequência média de três crises por ano, muito variável [12]. Os desencadeantes são os da enxaqueca comum (alimentos, odores, esforço físico, stress), aos quais se juntam a angiografia cerebral e o traumatismo craniano ligeiro [1, 4].

3.2. Crises graves

Uma fração dos doentes tem crises graves, com alteração da consciência que vai da sonolência e confusão ao coma profundo, muitas vezes com défice motor extenso e febre, por vezes com crises epiléticas e edema cerebral reversível; a hemiplegia e a alteração da consciência podem persistir semanas [4, 12]. A ICHD-3 refere, como manifestações raras, alterações da consciência incluindo coma, confusão, febre e pleocitose do LCR [1]. Na coorte francesa de 117 portadores de variantes CACNA1A, um terço teve crises graves com coma, hemiplegia prolongada ou ambos, todas com recuperação completa [11]. Estão descritas confusão intermitente e psicose, incluindo numa provável família CACNA1A com ataxia, e a perda de atenção e de memória após uma crise grave pode durar semanas a meses [4].

O traumatismo craniano ligeiro é o desencadeante mais perigoso. Kors e colaboradores descreveram edema cerebral tardio e coma fatal após traumatismo craniano trivial, com intervalo lúcido, em três pessoas portadoras da variante CACNA1A S218L: duas de uma família com FHM «extrema» e a filha, até então assintomática, de um doente com EH esporádica; a variante estava ausente em 152 controlos, não havia fundador comum e a neuropatologia mostrou perda de células de Purkinje com preservação relativa das células granulares [42]. Os défices permanentes motores, sensitivos, de linguagem ou visuais após uma crise são muito raros, e o enfarte cerebral e a morte associados à EH são suficientemente raros para que a sua ocorrência deva levar a procurar outra doença que associe enxaqueca e AVC [4].

3.3. Manifestações permanentes e interictais

A manifestação permanente mais característica é o envolvimento cerebeloso, com nistagmo evocado pelo olhar, ataxia lentamente progressiva e atrofia cerebelosa [12]. Três números circulam na literatura e medem coisas diferentes. A ICHD-3 afirma que em cerca de 50% das famílias com FHM ocorre ataxia cerebelosa crónica progressiva, independente das crises, sem distinguir o gene [1]. A classificação clássica citada por Ducros e colaboradores, e reproduzida no GeneReviews da SCA6, divide as famílias com FHM em FHM pura (80%) e FHM com sinais cerebelosos permanentes (20%), tendo como denominador todas as famílias com FHM [9, 11]. O GeneReviews da FHM refere sinais cerebelosos em 40–50% das famílias com FHM por CACNA1A, ou seja, com o denominador restrito às famílias com variante CACNA1A, e acrescenta que, dentro dessas famílias, até 60% dos afetados têm sinais cerebelosos permanentes [4]. Na mesma coorte francesa, as variantes CACNA1A estavam presentes em 15 de 16 probandos de famílias com EH e sinais cerebelosos, mas apenas em 4 de 12 famílias com EH pura [11]. A diferença entre os números traduz, portanto, sobretudo o denominador escolhido e a seleção das coortes.

O défice cognitivo e a dificuldade de aprendizagem, a epilepsia de início precoce independente das crises de EH e as perturbações do movimento completam o quadro interictal [4, 12]. Na coorte neerlandesa de Leiden, o défice intelectual e a ataxia progressiva só foram observados nos portadores de variantes nos três genes clássicos [43]. O prognóstico neurológico é frequentemente benigno no grupo com FHM pura, sem crises epiléticas, ataxia, nistagmo ou défice cognitivo interictais [4].

3.4. Epilepsia e perturbações do movimento paroxísticas

As crises epiléticas são reconhecidas nos portadores de variantes FHM. Em famílias ATP1A2 ocorrem durante crises graves com coma e encefalopatia; crises focais durante crises graves foram descritas em duas pessoas com FHM por CACNA1A esporádica, uma delas com défice intelectual grave, ataxia congénita e atrofia cerebelosa precoce [4]. As variantes de novo de CACNA1A são uma causa comum de encefalopatia epilética, que pode ser a primeira apresentação de quem desenvolve depois FHM [4]. A FHM pode ser confundida com epilepsia e tratada sem sucesso como tal [1]. O PRRT2 é uma causa major de crises na infância, sob a forma de SeLIE (antes «convulsões infantis familiares benignas») e de PKD/IC (antes «convulsões infantis e coreoatetose»), e a PKD pode ocorrer em portadores com ou sem EH [4]. A PKD inicia-se entre 1 e 18 anos, com crises habitualmente inferiores a um minuto de distonia, coreia, balismo ou atetose, desencadeadas por movimento súbito e sem perda de consciência [44]; as crises vão de 100 por dia a uma por semana, diminuem com a idade e podem remitir na idade adulta, e cerca de 30% dos doentes com PKD tiveram SeLIE [6].

3.5. Fenótipo por gene

Na FHM1 (CACNA1A), os portadores de variante identificada têm, em comparação com a FHM sem variante, início mais precoce, sintomas mais graves e mais sinais interictais, como nistagmo, ataxia episódica ou progressiva, dificuldade de aprendizagem e epilepsia [4]. A idade de início foi de 11,7 ± 8 anos (intervalo 1–51) na coorte francesa de Ducros [4, 11]. O coma febril e a ataxia cerebelosa são mais frequentes na FHM1 do que nas outras formas [12].

Na FHM2 (ATP1A2), as crises graves com coma, encefalopatia e crises epiléticas foram descritas em várias famílias, e certas variantes associam-se a epilepsia e défice intelectual [4]. O ATP1A2 pode também causar AHC, com episódios hemiplégicos prolongados recorrentes que imitam a EH [4].

Na FHM3 (SCN1A), as crises de EH e as crises epiléticas não se sobrepõem no tempo, o coma febril e a ataxia não foram descritos e a cegueira diária repetitiva provocada (elicited repetitive daily blindness, ERDB) é uma comorbilidade específica [12]. Cestèle e colaboradores descreveram em 2026 quatro novas famílias com FHM3 e ERDB: episódios desde a infância até aos 9 anos, três a dez por dia, com duração até 30 segundos, associados às variantes novas NM_001165963.4:c.4027G>T p.(Ala1343Ser), c.5350G>T p.(Val1784Phe) e c.5006C>T p.(Ala1669Val), além das já descritas c.4467G>C p.(Gln1489His) e c.4495T>C p.(Phe1499Leu), com ganho de função confirmado em neurónios GABAérgicos [40].

Na EH associada a PRRT2, a idade média de início é de 12–17 anos; a enxaqueca ocorre durante ou após a aura motora, acompanhada de sintomas visuais, sensitivos ou de fala; os desencadeantes incluem stress, ansiedade, luz e calor; a frequência vai de algumas crises por semana a uma por mês; a duração pode ultrapassar as 72 horas; e o exame neurológico interictal e a ressonância magnética (RM) são normais [6]. Na coorte francesa de Riant (2022), dos 49 portadores de variantes PRRT2, 26 tinham EH pura, 16 EH com outra manifestação (epilepsia em 8, dificuldades de aprendizagem em 5, hipersónia em 4, movimentos anormais em 3), 3 epilepsia sem enxaqueca, 2 PKD sem enxaqueca e 1 era assintomático [25]. Na família japonesa de três gerações estudada por Suzuki-Muromoto e nos 17 doentes de seis famílias da literatura, o início foi sobretudo na adolescência, os fenótipos complicados eram partilhados dentro de cada família e cinco doentes tiveram remissão espontânea [45]. A EH é uma manifestação infrequente do espetro PRRT2, e a enxaqueca com ou sem aura é rara [6].

Os dez portadores de variantes SCN2A descritos em 2026 tinham crises típicas de EH desde a infância, sem ataxia permanente, défice intelectual ou coma febril recorrente [5].

3.6. Doentes com e sem variante identificada

A comparação entre doentes com e sem variante ajuda a interpretar o resultado do teste. Na coorte neerlandesa, 208 doentes com EH familiar (199) ou esporádica (9) e variante em CACNA1A, ATP1A2 ou SCN1A foram comparados com 73 doentes sem variante (49 familiares e 24 esporádicos): os portadores tinham início mais precoce, mais familiares afetados e crises mais frequentemente desencadeadas por traumatismo craniano ligeiro, com fraqueza motora extensa, sintomas de tronco, confusão e edema cerebral, enquanto a maioria dos doentes sem variante tinha um fenótipo ligeiro, próximo da enxaqueca comum; o exoma de 47 doentes sem variante (33 familiares e 14 esporádicos) não identificou genes novos [43]. Na Finlândia, entre 293 doentes com EH estudados por exoma numa coleção de famílias com enxaqueca, só três tinham variantes nos genes clássicos, e a EH, com aura e cefaleia mais graves do que a aura não hemiplégica, não formava um grupo clínico distinto, sendo interpretada como o extremo do contínuo da enxaqueca com aura [35]. Na Dinamarca, 105 probandos com SHM e 483 familiares em primeiro grau mostraram que os probandos não tinham risco aumentado de enxaqueca sem aura mas tinham risco muito aumentado de aura típica, e que os familiares tinham risco aumentado de ambas, o que indica que a SHM é etiologicamente heterogénea [46].

3.7. Imagiologia, eletroencefalografia e perfusão

Não existem achados neurorradiológicos patognomónicos. A única anomalia na imagem convencional é a atrofia cerebelosa vermiana em algumas famílias com FHM por CACNA1A [4]. Nas crises graves e prolongadas por CACNA1A foram descritas alterações transitórias em difusão, compatíveis com edema citotóxico, seguidas de atrofia hemisférica habitualmente contralateral à hemiparésia, e a espetroscopia por RM mostrou alterações cerebelosas [4]. Durante uma crise numa mulher de 20 anos, a angio-RM, a angio-tomografia computorizada (TC) e os estudos de perfusão mostraram vasodilatação e hiperperfusão, dissociadas da função neuronal [47].

Uma revisão sistemática de 2025 reuniu 40 artigos com 65 doentes: durante a aura, o eletroencefalograma (EEG) mostrou atividade de baixa amplitude no hemisfério contralateral à hemiparésia em 5 de 7 registos (71,4%); nas fases de cefaleia e pós-cefaleia, lentificação de média ou alta amplitude contralateral em 28 de 51 (54,9%) e 9 de 24 (37,5%); e o EEG interictal foi normal em 26 de 33 (78,8%) [48]. Os dados provêm de relatos e séries de casos, com o viés de seleção correspondente.

3.8. História natural ao longo da vida

A doença começa geralmente na primeira ou na segunda década, e a frequência das crises tende a diminuir com a idade [3, 4]. O seguimento de uma família multigeracional com FHM1 e a variante T666M (oito doentes, seguimento médio de 13 anos, entre 9 e 15) mostrou que as manifestações ictais, que costumam melhorar após a adolescência, podem recorrer na idade adulta, e que os sinais neurológicos permanentes (exame, RM, EEG e avaliação neuropsicológica) se mantiveram estáveis [49]. A revisão de Indelicato e Boesch descreve o espetro CACNA1A como dependente da idade: manifestações paroxísticas (aura hemiplégica, ataxia episódica, epilepsia, perturbações do movimento paroxísticas não epiléticas) e crónicas, com fenótipos graves do neurodesenvolvimento nos inícios precoces e perturbações neurocomportamentais e ataxia cerebelosa crónica em crianças mais velhas e adultos [50]. Numa série pediátrica de Barcelona com 32 crianças com perturbações neurológicas episódicas e idade média de início de 1,3 anos (12 com torcicolo paroxístico e 9 com desvio tónico paroxístico do olhar para cima), foram encontradas variantes patogénicas em 6, duas delas em CACNA1A, e a positividade associou-se ao atraso do desenvolvimento e ao desvio tónico do olhar [51]. Na EH por PRRT2, a remissão espontânea está descrita [45].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A EH deve ser considerada em qualquer pessoa com crises recorrentes de défice motor unilateral reversível que se instala gradualmente em dezenas de minutos, acompanhado ou precedido de sintomas visuais, sensitivos ou de linguagem, e seguido de cefaleia de tipo migranoso [1, 2]. A progressão de um sintoma para outro, a extensão gradual da fraqueza da mão ao braço e à face e a presença de fenómenos positivos (cintilações, formigueiro) distinguem a aura da instalação súbita e de fenómenos negativos de um evento vascular [1, 2]. Um erro comum é confundir perda sensitiva com fraqueza, e a ICHD-3 recomenda um diário prospetivo da aura para documentar os sintomas [1].

Na criança e no adolescente, a suspeita surge perante crises hemiplégicas com cefaleia, sobretudo com história familiar, e deve ser maior quando há sinais associados: nistagmo, ataxia episódica ou progressiva, desvio tónico paroxístico do olhar para cima, atraso do desenvolvimento, epilepsia ou discinesia paroxística [4, 51]. Nos lactentes e crianças pequenas com episódios hemiplégicos, a AHC é o principal diferencial (ponto 6). No adulto sem diagnóstico prévio de enxaqueca, ou com enxaqueca e sintomas atípicos, outras doenças neurológicas graves devem ser excluídas antes de atribuir os sintomas à enxaqueca, e a avaliação de AVC é prioritária [4, 15].

Também devem levantar suspeita a encefalopatia febril com coma e défice focal sem causa infeciosa demonstrada, sobretudo em contexto familiar, o coma ou o edema cerebral desproporcionados após traumatismo craniano ligeiro, e episódios de cegueira breve e repetida várias vezes ao dia numa criança de uma família com enxaqueca hemiplégica [1, 40, 42].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Uma primeira crise com hemiparésia é, até prova em contrário, uma emergência cerebrovascular. Mesmo com imagem normal e aura de progressão gradual, a sobreposição clínica, a imprecisão da história familiar, a raridade da FHM e a gravidade de um AVC não tratado justificam a avaliação de AVC adequada à idade na apresentação; com história familiar negativa, o AVC ou outra doença do sistema nervoso central devem ser considerados de forma ainda mais firme [4]. O caso descrito no ponto 10 ilustra o dilema oposto: a EH que imita um AVC agudo e expõe o doente a trombólise desnecessária [39].

São sinais de gravidade numa crise: alteração da consciência (de sonolência a coma), febre, crises epiléticas, sinais de hipertensão intracraniana e défice que se prolonga para além do habitual no doente [4, 12]. O edema cerebral pode surgir tardiamente, com intervalo lúcido, após um traumatismo craniano ligeiro [42]. A CACNA1A Foundation, organização de doentes, aconselha que a EH por CACNA1A seja tratada com a urgência de uma crise epilética, com observação hospitalar e imagem repetida se necessário, e prevê vigilância da oximetria nos doentes com depressão respiratória durante as crises [52]. O enfarte cerebral ou a morte durante uma crise devem fazer procurar outro diagnóstico [4].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a EH. A identificação pré-sintomática faz-se apenas no contexto do teste em cascata numa família com variante conhecida (ponto 8).

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios da ICHD-3

O diagnóstico é clínico e assenta nos critérios da ICHD-3, que o GeneReviews adota como critérios de consenso [1, 4]. A EH exige primeiro que as crises cumpram os critérios de enxaqueca com aura e depois que a aura inclua os dois componentes do critério B.

Fonte: ICHD-3, consultada em ichd-3.org a 10 de outubro de 2026 [1]. A duração da fraqueza não é um critério obrigatório; o critério B exige apenas fraqueza totalmente reversível com sintomas visuais, sensitivos ou de linguagem [1].

A enxaqueca com aura caracteriza-se habitualmente por aura que se desenvolve em 5–20 minutos e dura menos de 60 minutos, seguida, imediatamente ou após menos de uma hora, de cefaleia de 4–72 horas com náusea ou fotofobia; a cefaleia pode faltar [4]. Na EH, a aura é mais longa, e os sintomas de tronco cerebral associados não mudam a classificação para 1.2.2 [1, 10]. A categoria familiar depende da informação disponível sobre os familiares e pode mudar ao longo do tempo [1].

5.2. Exclusão de causas secundárias

Os casos esporádicos exigem geralmente neuroimagem e outros exames para excluir outras causas, e a punção lombar pode ser necessária para excluir a síndrome de cefaleia transitória com défices neurológicos e linfocitose do LCR (HaNDL, ICHD-3 7.8) [1]. A imagem, o LCR e o EEG servem sobretudo para excluir outras causas e não confirmam o diagnóstico [8, 14]. Na fase aguda de uma primeira crise, a avaliação segue o protocolo de AVC; a CACNA1A Foundation indica a RM como exame preferido e a TC como primeiro exame quando a RM não está disponível [52]. A angiografia cerebral convencional está contraindicada na EH, porque pode precipitar uma crise grave [4, 14]. A angio-RM e os estudos de perfusão não invasivos podem mostrar a dissociação entre um sinal macrovascular reduzido e uma hiperemia microvascular, que não corresponde a um território arterial ocluído [39, 47].

5.3. Teste genético: indicações e estratégia

O diagnóstico molecular estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica num dos genes conhecidos; segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as duas classes são clinicamente equivalentes, e uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. O teste confirma mas não exclui a EH [14]. A identificação de uma variante especifica a subforma da ICHD-3, orienta o aconselhamento familiar, explica manifestações associadas e informa algumas escolhas terapêuticas, como a carbamazepina na FHM3 e no PRRT2 [1, 6, 40].

O rendimento é baixo na maioria dos adultos com EH de início na idade adulta, sem nistagmo, crises epiléticas ou outras características neurológicas, e vários estudos mostraram que os genes clássicos não são uma causa major de SHM no adulto [4]. É maior no início precoce e com sinais associados: na série francesa de 25 doentes com SHM iniciada antes dos 16 anos e ambos os pais testados, 23 tinham variante, e esta era de novo em 19 (76%); dos 19 com variante de novo, 5 tinham EH pura e 14 ataxia, epilepsia ou défice intelectual; nenhum tinha variante SCN1A [7]. Na coorte neerlandesa, os sintomas adicionais, como ataxia crónica e epilepsia, aumentaram a probabilidade de encontrar uma variante [14, 43].

Quando se opta por teste sequencial de genes únicos, o GeneReviews propõe sequenciar primeiro o CACNA1A, seguido de pesquisa dirigida de deleções e duplicações, na presença de nistagmo, ataxia, desvio tónico paroxístico do olhar para cima ou atraso do desenvolvimento, e sequenciar primeiro o ATP1A2 na presença de epilepsia [4]. Na prática atual, um painel multigénico que inclua CACNA1A, ATP1A2, SCN1A e PRRT2 e os genes do diagnóstico diferencial (por exemplo ATP1A3, SLC2A1 e NOTCH3) é a estratégia com maior probabilidade de identificar a causa limitando as VUS; o exoma é o teste genómico abrangente mais usado [4]. A coorte da Austrália e Nova Zelândia testou, além dos três genes clássicos, PRRT2, PNKD, SLC1A3, SLC2A1, SLC4A4, ATP1A3 e ATP1A4, e a maioria dos probandos não tinha variante candidata [53]. O SCN2A, associado em 2026, deve constar dos painéis atualizados [5].

A análise de dosagem é indispensável. Cerca de 25% das variantes PRRT2 descritas são deleções, incluindo a do gene inteiro [4, 6]; oito dos 30 probandos com variante PRRT2 na coorte francesa tinham deleção do gene inteiro [25]. Num estudo australiano de 2026, a amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA) dos quatro genes em 170 probandos com suspeita de FHM e sem variantes pontuais ou pequenas inserções e deleções identificou CNV, confirmadas por PCR quantitativa, em 15 (cerca de 9%): duplicações exónicas do CACNA1A em 6 e deleções em 2; deleções do ATP1A2 em 2 e uma duplicação; deleções do SCN1A em 3 e uma duplicação; deleções do PRRT2 em 5 (uma delas numa microdeleção de 26 genes confirmada por array de SNP); três doentes tinham CNV em mais de um gene [13].

5.4. Rendimento diagnóstico por coorte

Estas proporções são rendimentos em coortes com seleção, critérios e tecnologias diferentes, e não estimativas de sensibilidade clínica do teste. A seleção explica a amplitude entre 7% das famílias finlandesas e 63% de uma coorte de referência neerlandesa [12]. Riant e colaboradores escrevem que os genes conhecidos explicam menos de 20% dos casos, e Zielke e colaboradores que as variantes missense nos três genes clássicos explicam menos de 20% dos casos suspeitos [5, 13]. Russell e Ducros estimaram que pelo menos um quarto das grandes famílias e a maioria dos casos esporádicos não têm variante nos três genes clássicos [54].

5.5. Limites dos testes e interpretação do relatório

A sequenciação de painel, exoma ou genoma não dimensiona repetições CAG, pelo que um resultado normal não exclui a SCA6; quando há ataxia progressiva, deve pedir-se a análise dirigida da repetição [27]. A sequenciação sem análise de CNV perde uma parte das deleções e duplicações dos quatro genes [4, 13]. As variantes intrónicas profundas e os rearranjos complexos podem escapar à sequenciação exónica em que se baseiam os painéis e o exoma, e o mosaicismo parental pode não ser detetável em leucócitos [4]. Um teste negativo não exclui a EH e é o resultado mais frequente, sobretudo no adulto com fenótipo ligeiro [14, 43].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão (de preferência o MANE Select), a designação HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classe ACMG/AMP [4, 34]. No CACNA1A, a diferença de numeração entre o MANE NM_001127222.2 e o transcrito histórico NM_001127221.2 exige atenção: a variante clássica T666M aparece como p.(Thr665Met) no MANE, e transpor a numeração histórica para o MANE pode designar uma variante diferente, como no caso da I1810L (ponto 2.8) [34, 35]. Perante uma VUS, o estudo de segregação nos familiares afetados e não afetados, o teste dos progenitores para avaliar a ocorrência de novo e, quando existam, estudos funcionais ajudam a reclassificar [4]. A penetrância incompleta limita o valor de um familiar portador sem sintomas como argumento contra a patogenicidade [4, 6].

5.6. Avaliações após o diagnóstico

Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda exame neurológico com avaliação quantitativa dos movimentos oculares nas pessoas com nistagmo ou queixas de descoordenação ou desequilíbrio; EEG e neuroimagem se houver crises epiléticas; neuroimagem perante resposta diminuída, pelo risco de edema cerebral; avaliação de perturbações do movimento na EH por PRRT2; aconselhamento genético; e apoio familiar com recursos comunitários, serviço social e enfermagem domiciliária quando necessário [4].

5.7. Algoritmo prático

Perante uma primeira crise com défice motor, o primeiro passo é a avaliação de AVC segundo o protocolo local. Excluída a causa vascular e confirmada a reversibilidade, a história de crises semelhantes com aura e cefaleia permite aplicar os critérios ICHD-3; os casos sem história familiar exigem neuroimagem, e por vezes punção lombar, para excluir HaNDL e outras causas [1, 4]. O teste genético por painel com análise de CNV, ou exoma com CNV, está indicado sobretudo no início na infância ou adolescência, na presença de história familiar, de sinais neurológicos interictais, de crises graves ou de epilepsia; no adulto com EH de início tardio e sem outras manifestações, o rendimento é baixo e a decisão deve ser partilhada [4, 7, 43]. Um resultado negativo mantém o diagnóstico clínico e a conduta terapêutica.

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante patogénica na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis; as perspetivas de profissionais e famílias sobre o seu uso numa doença com penetrância incompleta e expressividade variável podem diferir (ponto 8) [4].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Causas adquiridas de défice focal transitório

O diferencial mais importante é o AVC isquémico ou hemorrágico e o acidente isquémico transitório (AIT). A paralisia pós-ictal de Todd e outras causas não genéticas de hemiparésia transitória completam o diferencial imediato [4]. A ICHD-3 lembra que a aura pode ser imitada, raramente, por dissecção carotídea, malformação arteriovenosa (MAV) e crise epilética [1]. O AVC instala-se habitualmente de forma súbita e com fenómenos negativos, enquanto a aura progride ao longo de minutos, com sintomas positivos e sucessão de modalidades; nenhum destes elementos é suficiente, isoladamente, para excluir um AVC numa primeira crise [1, 4].

A HaNDL (ICHD-3 7.8) apresenta episódios de cefaleia com défices neurológicos transitórios e linfocitose do LCR; distingui-la da EH esporádica pode exigir punção lombar [1]. A pleocitose também ocorre, raramente, em crises de FHM, o que torna o diagnóstico diferencial difícil numa crise isolada [1]. No caso de SHM descrito por Hotz e colaboradores, a cefaleia surgiu dias depois dos défices, havia escotomas cintilantes prévios e a proteína do LCR era normal, enquanto na HaNDL a proteína do LCR está elevada em mais de 90% dos casos; os autores discutiram também os episódios do tipo AVC após radioterapia (stroke-like migraine attacks after radiation therapy, SMART), afastados pela ausência do realce cortical típico [55].

6.2. Doenças hereditárias com enxaqueca e défice focal

Na presença de história familiar de crises hemiparéticas com enxaqueca, um enfarte na imagem sugere a encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios do tipo AVC (MELAS), o CADASIL ou trombofilia, como o fator V de Leiden [4].

AD, autossómica dominante. Fontes: GeneReviews da FHM (tabela 3), do ATP1A3, da deficiência de GLUT1 e da SCA6 [4, 9, 28, 56]. Nas doenças mitocondriais, as perdas gestacionais de meio e fim da gravidez são frequentes e muitas vezes não reconhecidas [4].

6.3. Hemiplegia alternante da infância

A AHC inicia-se antes dos 18 meses com episódios hemiplégicos paroxísticos dos membros ou do corpo inteiro, que duram de minutos a dias e por vezes semanas, remitem apenas durante o sono e podem reiniciar após o despertar, seguidos de disfunção neurológica persistente; os critérios de Mikati de 2021 exigem dois critérios obrigatórios e três major, ou dois major e três minor [28]. A flunarizina é a profilaxia mais prescrita na AHC há mais de 20 anos, e a sua retirada abrupta associou-se a deterioração [28]. O GeneReviews do ATP1A3 lista, como outros genes com EH ou ataxia no diferencial, ADCY5, ATP1A2 (FHM e AHC), CACNA1A (FHM, EA2 e SCA6), CLDN5 (AHC), SCN1A (crises e FHM) e SCN2A (AHC) [28]. O GeneReviews do PRRT2 inclui a AHC e a FHM entre os diferenciais dos doentes com «hemiplegia paroxística» [6].

6.4. Doenças metabólicas e ataxias episódicas

A deficiência de GLUT1 inclui eventos paroxísticos motores (movimentos involuntários, ataxia, fraqueza ou paralisia, coreoatetose, distonia, hemiplegia alternante) e não motores (enxaqueca, cefaleias recorrentes, vómitos cíclicos), e a EH foi descrita nesta síndrome [56, 57]. Nas doenças hereditárias do metabolismo, o coma com sinais focais como hemiplegia ou hemianopsia ocorre na leucinose (doença da urina com cheiro a xarope de ácer), no défice de ornitina transcarbamilase, nas acidúrias metilmalónica e propiónica e no défice de fosfoglicerato cinase, e os episódios do tipo AVC ocorrem nos defeitos do ciclo da ureia, nas acidúrias orgânicas, nas doenças mitocondriais (MELAS, POLG), nas homocistinúrias, nas doenças congénitas da glicosilação e na doença de Fabry, entre outras [57]. O texto de referência recomenda questionar diagnósticos vagos como «enxaqueca basilar» quando há cetoacidose, hiperlactacidemia ou hiperamoniemia, mesmo moderadas [57].

As ataxias episódicas são canalopatias sem marcador metabólico; as crises duram minutos a horas, e o reconhecimento é importante porque podem responder a tratamento [57, 58]. O nistagmo interictal (vertical para baixo e evocado pelo olhar) aponta para CACNA1A, CACNB4 ou SLC1A3, a mioquimia interictal para KCNA1, as crises de distonia ou coreia para PRRT2 e a arreflexia com pés cavos, atrofia ótica e surdez (síndrome CAPOS) para ATP1A3 [57]. A EA2 é alélica da SCA6 e da FHM [58]. A distonia e a discinesia paroxísticas manifestam-se por episódios intermitentes sem sinais entre crises e, como as ataxias episódicas e algumas epilepsias, resultam muitas vezes de variantes em genes de canais iónicos [59]. Na SeLIE e na PKD, a história familiar é positiva em quase 90% dos casos e as variantes PRRT2 familiares estão presentes em 87% [60].

6.5. Epilepsia

As crises epiléticas focais com paralisia pós-ictal e a própria EH podem confundir-se, e a FHM pode ser tratada sem sucesso como epilepsia [1]. A coexistência de epilepsia e EH no mesmo doente ou família é frequente na FHM2 e na EH por PRRT2, e as variantes de novo CACNA1A causam encefalopatias epiléticas [4]. O EEG interictal normal em cerca de quatro quintos dos doentes com EH e a lentificação contralateral sem atividade epileptiforme durante as crises ajudam a distinguir as duas situações [48].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe tratamento modificador da doença nem fármaco autorizado para a EH. O GeneReviews resume que o suporte sintomático durante a crise é a única terapêutica disponível e que a profilaxia se apoia em relatos isolados [4]. Nenhum fármaco tem autorização da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer doença relacionada com o CACNA1A, e todos os usos na EH são fora de indicação, com exceção do uso de fármacos com indicação geral de profilaxia da enxaqueca [27]. Os doentes com EH foram sistematicamente excluídos dos ensaios aleatorizados de tratamento agudo e preventivo da enxaqueca, e o tratamento é empírico, baseado em séries de casos, opinião de peritos e extrapolação da enxaqueca com aura [2, 12, 61]. Não há ensaios clínicos aleatorizados na FHM [8].

A gestão assenta em quatro pilares: tratamento sintomático da cefaleia e dos sintomas associados com fármacos sem efeito vasoconstritor; reconhecimento e tratamento hospitalar das crises graves; profilaxia quando as crises são frequentes ou graves; e prevenção dos desencadeantes evitáveis, sobretudo o traumatismo craniano e a angiografia convencional [4, 14]. Os doentes devem ter um plano escrito de atuação na crise e informação sobre o diagnóstico para apresentar nos serviços de urgência, porque o diagnóstico diferencial com AVC se repete em cada crise grave; a CACNA1A Foundation disponibiliza um guia de urgência com esse fim [39, 62].

7.2. Tratamento agudo da cefaleia

O paracetamol e os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) são frequentemente a primeira escolha [14]. A IHS publicou em 2024 recomendações globais para o tratamento agudo da enxaqueca, com níveis «ótimo» e «essencial» para contextos com recursos diferentes, que se aplicam à cefaleia da EH com a exclusão dos vasoconstritores [17]. No serviço de urgência, a diretriz de 2025 da American Headache Society (AHS) para adultos recomenda oferecer proclorperazina intravenosa e bloqueio do grande nervo occipital (nível A); considera dexcetoprofeno, cetorolac e metoclopramida intravenosos, sumatriptano subcutâneo e bloqueio supraorbitário de nível B; clorpromazina, dexametasona e valproato intravenosos de nível C; desaconselha a hidromorfona intravenosa (nível A); e classifica a cetamina como de evidência insuficiente (nível U) [63]. Na EH, o sumatriptano dessa lista está contraindicado pelo rótulo dos EUA (ponto 7.3).

Os fármacos agudos mais recentes têm perfil vascular diferente dos triptanos. O lasmiditano, agonista do recetor 5-HT1F, não tem contraindicações no rótulo dos EUA; está indicado no tratamento agudo da enxaqueca com ou sem aura em adultos, em doses de 50, 100 ou 200 mg, no máximo uma dose em 24 horas, com proibição de conduzir nas 8 horas seguintes por depressão do sistema nervoso central [64]. A IHS considera que o lasmiditano não tem propriedades vasoconstritoras, tem baixo risco cardiovascular e pode ser prescrito com doença cardiovascular comórbida [17]. Os antagonistas do recetor do CGRP de pequena molécula (gepantes), como o rimegepant, o ubrogepant e o zavegepant, não têm vasoconstrição direta nem contraindicação de rótulo para AVC ou enfarte; a IHS recomenda cautela na doença de pequenos vasos, no fenómeno de Raynaud e no risco vascular elevado, e regista que a AHS e a Sociedade de Cefaleias de Taiwan admitem o seu uso quando os triptanos estão contraindicados por razões cardiovasculares, enquanto a Sociedade Alemã de Cefaleias aconselha cautela [17]. O rimegepant usa-se no tratamento agudo na dose de 75 mg, no máximo 75 mg em 24 horas, sem segurança estabelecida para mais de 18 doses em 30 dias; o zavegepant intranasal na dose de 10 mg, no máximo 10 mg em 24 horas [65, 66]. Nenhum destes rótulos menciona a EH, e não há dados publicados nas fontes consultadas sobre o seu uso específico na EH; a CACNA1A Foundation refere que os gepantes e os ditanos «poderão ser considerados no futuro» [52].

7.3. Triptanos e ergotamínicos: rótulos, diretrizes e evidência observacional

O rótulo dos EUA do sumatriptano (IMITREX®, versão de dezembro de 2025) contraindica o fármaco em doentes com história de AVC ou AIT e com «história de enxaqueca hemiplégica ou basilar, porque estes doentes têm maior risco de AVC»; contraindica-o também na doença coronária isquémica ou vasospasmo coronário, na síndrome de Wolff-Parkinson-White, na doença vascular periférica ou intestinal isquémica, na hipertensão não controlada, após ergotamínico ou outro agonista 5-HT1 nas 24 horas anteriores, com inibidores da monoamina oxidase A e na insuficiência hepática grave [15]. O mesmo rótulo descreve hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoideia e AVC com agonistas 5-HT1, alguns fatais, e nota que em vários casos o evento cerebrovascular parece ter sido primário, tendo o triptano sido administrado na crença incorreta de que os sintomas eram de enxaqueca; por isso recomenda excluir outras doenças neurológicas graves antes de tratar cefaleias em doentes sem diagnóstico prévio de enxaqueca ou com sintomas atípicos [15]. O rótulo da di-hidroergotamina injetável estabelece que o fármaco «não deve ser administrado a doentes com enxaqueca hemiplégica ou basilar» e contraindica-o também com inibidores potentes do CYP3A4, na cardiopatia isquémica, na hipertensão não controlada, na doença arterial periférica, na sépsis, após cirurgia vascular e na insuficiência hepática ou renal grave, e nas 24 horas após um triptano [16]. O rótulo genérico da associação ergotamina e cafeína consultado não menciona explicitamente a EH, mas contraindica-a na doença vascular, na gravidez e com inibidores potentes do CYP3A4, pelo risco de ergotismo e isquemia [67].

As diretrizes acompanham os rótulos. A IHS escreve que as diretrizes e documentos de orientação existentes recomendam não usar triptanos na enxaqueca hemiplégica, na enxaqueca basilar, no AVC isquémico recente, na cardiopatia isquémica, na angina vasospástica e na hipertensão não controlada, e acrescenta que deve ser reconhecida a falta de evidência de que os triptanos aumentem o risco de enfarte ou AVC: uma revisão sistemática de 2015 não encontrou associação, e uma coorte de 63 575 doentes com enxaqueca, dos quais 13 664 usaram triptanos, não mostrou associação com AVC, eventos cardiovasculares ou mortalidade, embora em doentes de baixo risco [17]. A di-hidroergotamina tem vasoconstrição proeminente, sobretudo extracraniana, e está contraindicada na doença cardiovascular [17]. Russell considera triptanos e ergotamina contraindicados na SHM e na FHM com base na fisiopatologia [68]. O GeneReviews da FHM recomenda evitar, em geral, os agentes vasoconstritores pelo risco de AVC, enquanto o do PRRT2 recomenda usar triptanos e di-hidroergotamina «com cautela» pelo risco de eventos vasculares isquémicos [4, 6]. Russell e Ducros descrevem os vasoconstritores, incluindo os triptanos, como historicamente contraindicados mas frequentemente usados fora de indicação para parar a cefaleia [54]. O grupo de Leiden admite que, embora controversos, os triptanos podem ser prescritos quando a cefaleia não alivia suficientemente com analgésicos comuns [14].

As séries retrospetivas não registaram eventos isquémicos. Na Finlândia, 76 doentes com EH familiar ou esporádica que usaram triptanos pelo menos uma vez classificaram a resposta em 6,9 (desvio-padrão 3,1) e a gravidade dos efeitos adversos em 4,9 (desvio-padrão 3,3), numa escala de 0 a 10; não houve AVC isquémico nem enfarte do miocárdio, e um doente referiu sintomas neurológicos prolongados após uma dose de rizatriptano, sem alterações em várias RM [69]. Numa revisão retrospetiva de quatro centros de cefaleias dos EUA, 67 doentes com enxaqueca basilar e 13 com EH receberam triptanos (40 e 5) ou di-hidroergotamina (27 e 8), sem AVC nem enfarte do miocárdio; os efeitos adversos foram desconforto gastrointestinal, exantema, distonia cervical, pesadelos e rubor com os triptanos, e aperto torácico, reação distónica, inversão transitória assintomática da onda T e agitação com a di-hidroergotamina [61]. Os próprios autores calcularam que, com amostras desta dimensão, a taxa de eventos compatível com os dados pode chegar a 4,5% na enxaqueca basilar e a 23% na EH; a ausência de eventos em poucos doentes não demonstra que o risco seja nulo [61].

A consequência prática é que a contraindicação de rótulo e a recomendação da IHS se mantêm, e o uso de triptanos ou ergotamínicos na EH é um uso contra o rótulo que exige decisão individual documentada, consentimento informado e ausência de outros fatores de risco vascular; a evidência observacional é tranquilizadora mas assenta em menos de uma centena de doentes expostos e não permite estimar o risco [15, 17, 61, 69]. Em qualquer caso, um triptano nunca deve ser usado numa primeira crise sem diagnóstico estabelecido, pelo risco de tratar um AVC como enxaqueca [15].

7.4. Tratamento da aura prolongada e da crise grave

Não existe tratamento agudo de eficácia demonstrada para a aura grave e prolongada [14]. Os tratamentos usados assentam em relatos e pequenas séries. A cetamina intranasal na dose de 25 mg, em 11 doentes com auras graves e incapacitantes de FHM, reduziu de forma reprodutível a gravidade e a duração dos défices em 5 e não teve benefício em 6 [70]; o efeito é limitado pelos efeitos psicotomiméticos dependentes da dose [12]. O verapamil intravenoso foi usado como tratamento abortivo da FHM e da SHM em relatos de casos [71, 72]; numa mulher de 20 anos, resolveu de forma reprodutível a cefaleia em 20 minutos mas não teve efeito na hemiplegia [47]. As doses de verapamil intravenoso usadas não constam dos resumos consultados. O verapamil e a acetazolamida são também referidos como tratamentos abortivos na revisão de Pietrobon [12]. A nimodipina intravenosa foi usada num episódio pediátrico grave de EH por ATP1A2 [73], ao passo que Russell a considera contraindicada na EH [68]; a divergência não está resolvida por dados comparativos.

A crise grave com alteração da consciência, febre, crises epiléticas ou edema cerebral exige internamento. As crises epiléticas tratam-se com anticonvulsivantes, e o GeneReviews indica corticosteroides nas crianças com edema cerebral para reduzir manifestações potencialmente fatais, sem especificar dose [4]. A página de tratamento da CACNA1A Foundation, que se declara provisória enquanto um painel prepara um consenso e não constitui diretriz, propõe tratar precocemente, antes da imagem, com verapamil, acetazolamida ou cetamina como primeira linha; metilprednisolona, soro hipertónico e manitol no edema cerebral; ibuprofeno, cetorolac e ondansetrom para a dor e as náuseas; evitar ergotamina, di-hidroergotamina e triptanos; preferir a RM; repetir a imagem porque o edema pode ser tardio; observar o doente no hospital pelo menos uma noite; e manter um ciclo de tratamento de três a cinco dias; não indica doses [52]. No caso de SHM prolongada descrito por Hotz e colaboradores, com pleocitose do LCR, foi administrada prednisolona 500 mg/dia durante cinco dias; trata-se de uma conduta de um relato isolado e não de uma dose padronizada [55].

7.5. Profilaxia: quando iniciar e com que fármacos

O grupo de Leiden propõe considerar profilaxia quando há mais de duas crises por mês ou crises graves [14]. As recomendações preventivas da IHS de 2024 fixam como limiar geral pelo menos quatro dias de cefaleia por mês, impacto na vida pessoal, social ou profissional, tratamento agudo otimizado ineficaz ou uso frequente de fármacos agudos, e comentam que a prevenção pode ser considerada com um limiar mais baixo na enxaqueca com aura, «especialmente na enxaqueca hemiplégica e na enxaqueca com aura prolongada» [74]. O GeneReviews recomenda, nas crises frequentes, um ensaio de acetazolamida na FHM por CACNA1A e ensaios dos profiláticos habituais (antidepressivos tricíclicos, bloqueadores beta, bloqueadores dos canais de cálcio e anticonvulsivantes, incluindo topiramato, lacosamida, levetiracetam e valproato), sublinhando que a correlação entre a resposta e o tipo de EH é limitada e que há apenas relatos anedóticos de resposta [4].

Os fármacos mais usados na EH são o verapamil, a acetazolamida, a flunarizina e a lamotrigina, esta última considerada útil sobretudo para a aura; mais recentemente acrescentaram-se os anticorpos anti-CGRP [12]. O grupo de Leiden enumera, sem ordem estritamente preferida, flunarizina, valproato de sódio, lamotrigina, verapamil e acetazolamida, e, com menos evidência, topiramato, candesartan e pizotifeno; o propranolol é mais controverso, mas a evidência de efeitos adversos não chega para contraindicar os bloqueadores beta [14]. Russell e Ducros incluem a lamotrigina e a acetazolamida [54]. A acetazolamida e o verapamil, habitualmente ineficazes na enxaqueca sem aura, podem ser úteis na EH, mas os resultados são inconsistentes e muitos doentes têm efeitos adversos ou falência de várias linhas [2]. Numa coorte monocêntrica de 41 doentes com variantes CACNA1A não poliglutamínicas seguidos prospetivamente até 20 anos, a maioria precisou de profilaxia com fármacos padrão e fora de indicação, como acetazolamida, flunarizina, 4-aminopiridina e topiramato [2]. A acetazolamida é sugerida especificamente para a FHM por CACNA1A e não para a FHM2 [8]; na família com a variante R583Q, as crises diminuíram após acetazolamida [4].

A evidência por fármaco é de nível baixo. A flunarizina foi avaliada numa auditoria retrospetiva de uma unidade pediátrica terciária do Reino Unido (1998–2009) com 72 crianças e adolescentes (mediana de 13 anos), dos quais 8 com SHM e 5 com FHM: a dose inicial foi de 5 mg na maioria (2,5 mg em 3, 7,5 mg em 1 e 10 mg em 6), com duração de 12 meses; a redução de pelo menos 50% das crises ocorreu em 57% (41/72) no conjunto e em 85% dos doentes com EH, contra 51% nos restantes; houve efeitos adversos em 15 (21%), com depressão em 6, aumento de peso ou de apetite em 5, cansaço ou sedação em 2 e agravamento da cefaleia em 2, e descontinuação em 13 (18%) [75]. Na família FHM1 com a variante T666M seguida durante uma média de 13 anos, a terapêutica de intervalo com antagonistas do cálcio não seletivos reduziu a carga de crises e foi bem tolerada [49]. Numa família FHM2 com a variante ATP1A2 NM_000702.4:c.2191A>G p.(Met731Val), o valproato de sódio em monoterapia reduziu as crises num doente e a associação de valproato e lamotrigina fez cessar as crises em dois [76].

Os bloqueadores dos canais de sódio têm um lugar próprio nas formas associadas a SCN1A e PRRT2. Na EH por PRRT2, o GeneReviews indica carbamazepina ou oxcarbazepina com evidência apenas anedótica, e refere que doses baixas de carbamazepina preveniram as crises [6, 45]; na série japonesa, a carbamazepina em dose baixa foi eficaz em três doentes, e a remissão espontânea observada em cinco recomenda ponderar a duração do tratamento [45]. A dose de até 100 mg/dia eficaz na maioria dos doentes com PKD por PRRT2 refere-se à discinesia e não deve ser transposta para a EH [6]. Nas quatro famílias com FHM3 e ERDB descritas em 2026, os quatro probandos responderam à carbamazepina em dose baixa titulada pela resposta, sem efeitos adversos referidos: com 16 mg/kg/dia, a cegueira passou de 10 episódios por dia para 1–2 por semana e as enxaquecas desapareceram; com 7 mg/kg/dia, os episódios de cegueira passaram de 3–4 para 1–2 por dia e as enxaquecas tornaram-se raras num doente que antes usava cadeira de rodas por hemiplegia; com 6 mg/kg/dia, de cerca de 10 para cerca de 1 episódio por dia [40]. A carbamazepina também mostrou eficácia em relatos de FHM3 com ERDB anteriores [12].

7.6. Doses de referência dos preventivos

Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação aprovada para a EH. As doses indicadas são as dos rótulos ou das diretrizes gerais de enxaqueca, ou as relatadas na fonte primária quando não existe outra, e não doses validadas na EH.

A IHS indica que, após prevenção eficaz com flunarizina ou bloqueadores beta, só um quarto dos doentes mantinha a resposta 18 meses após a suspensão, e 75% agravaram 1–28 meses depois (em média 7,2 meses com flunarizina e 4,4 meses com bloqueadores beta) [74]. Os efeitos a ponderar incluem, no valproato, a doença hepática, as discrasias hemorrágicas, o alcoolismo, a obesidade e a gravidez, e na flunarizina a depressão e o parkinsonismo [74].

7.7. Anticorpos e fármacos dirigidos à via do CGRP

Os anticorpos monoclonais anti-CGRP (eptinezumab, fremanezumab e galcanezumab, dirigidos ao ligando, e erenumab, dirigido ao recetor) são recomendados pela European Headache Federation (EHF) na enxaqueca episódica e crónica, e, por consenso, como primeira linha em quem precisa de prevenção; a diretriz de 2019 exigia a falência prévia de pelo menos duas classes [83]. A AHS considera também as terapias dirigidas ao CGRP uma opção de primeira linha, sem exigir falência prévia [84]. A diretriz EHF de 2022 aconselha avaliar a eficácia após pelo menos três meses, considerar uma pausa após 12–18 meses, evitar os anticorpos na gravidez e na amamentação e usá-los com cautela, caso a caso, na doença vascular, nos fatores de risco vascular e no fenómeno de Raynaud; não menciona a aura nem a EH [83]. Os rótulos dos EUA dos anticorpos e dos gepantes incluem advertências de hipertensão e de fenómeno de Raynaud de novo ou agravados, e os dos anticorpos de hipersensibilidade e de obstipação com complicações graves; nenhum menciona a EH [65, 66, 85–89].

A evidência na EH resume-se a relatos e séries reunidos numa revisão sistemática com análise de dados individuais publicada em 2026: de 432 registos, seis estudos cumpriram os critérios (quatro relatos de caso e duas séries, 13 doentes, 12 na análise quantitativa), de centros terciários de Itália, Hungria e Japão, com certeza da evidência muito baixa pela classificação GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [2]. Entre a situação basal e os três meses, os dias de cefaleia por mês passaram de uma mediana de 18 (intervalo interquartil 15–25) para 9 (3–20), sem significado estatístico (p = 0,077); os dias com aura por mês de 3 (2–8) para 0,6 (0–2,3) (p = 0,018); e a pontuação da escala de incapacidade Migraine Disability Assessment (MIDAS) de 88 (66–154) para 28 (5–74) (p = 0,018). Dez de 12 doentes (83,3%; intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 40,0–100,0) tiveram redução superior a 50% dos dias de cefaleia e dos dias com aura, e 9 de 12 (75,0%; IC 95% 34,3–100,0) redução superior a 50% da MIDAS; não foram relatados efeitos adversos [2]. Na série japonesa, porém, dois doentes tiveram aumento da frequência da aura motora e um teve aura visual nova com galcanezumab, que desapareceu após a mudança para fremanezumab [2, 90]. Nenhum doente recebeu erenumab, o que impede comparar a inibição do ligando e do recetor [2].

Fontes: revisão de Romozzi e colaboradores (tabela 1), Danno, Sottani e Hotz [2, 55, 90, 91].

Na família italiana com PRRT2 c.649dupC, os critérios para tratar foram FHM confirmada geneticamente, pelo menos quatro dias de cefaleia por mês e falência de pelo menos duas profilaxias (amitriptilina com timolol; amitriptilina com lamotrigina; amitriptilina com flunarizina e acetazolamida); três mulheres de 54, 49 e 21 anos receberam galcanezumab no esquema padrão, com dose de carga de 240 mg subcutânea e depois 120 mg por mês; os dias de cefaleia por mês passaram de 11,7 (desvio-padrão 2,08) para 1,67 aos três meses (p = 0,002) e aos seis meses (p = 0,009), e a MIDAS de 80,3 para 6; a redução da frequência da aura, de pelo menos 50% em todas, não teve significado estatístico [91]. As doses dos anticorpos são as dos rótulos: erenumab 70 mg ou 140 mg por via subcutânea mensal; galcanezumab 240 mg de carga e depois 120 mg mensais; fremanezumab 225 mg mensais ou 675 mg trimestrais, com extensão nos EUA a crianças e adolescentes dos 6 aos 17 anos com pelo menos 45 kg e enxaqueca episódica, na dose de 225 mg mensais; eptinezumab 100 mg por via intravenosa de três em três meses, por vezes 300 mg [85–88].

A preocupação teórica com efeitos hemodinâmicos do bloqueio do CGRP na EH não tem, até agora, tradução clínica: a evidência indica ausência de efeito direto sobre a circulação intracraniana e não foram observados eventos cardiovasculares significativos nos ensaios e na vida real da enxaqueca em geral [2]. Nos modelos murinos FHM1, a via meníngea do CGRP não parece contribuir para a dor (ponto 2.7) [12]. Os autores da revisão reconhecem o viés de publicação e a ausência de controlo e defendem registos prospetivos [2].

7.8. Estado regulamentar comparado

Fontes: Drugs@FDA, rótulos dos EUA e base de medicamentos da EMA, consultados a 10 de outubro de 2026 [15, 16, 64–67, 77, 79, 81, 82, 85–89, 92, 93]. A data da extensão europeia do atogepant ao tratamento agudo e o conteúdo dos suplementos de eficácia do fremanezumab de 2020 e 2025 não constam das fontes consultadas.

7.9. Ensaios e estudos de tratamento

Nenhum dos estudos é um ensaio aleatorizado de eficácia na EH. As séries retrospetivas e os relatos de casos estão sujeitos a viés de publicação e de seleção, as respostas não têm grupo de comparação e a remissão espontânea e a diminuição natural das crises com a idade podem simular eficácia [2, 4, 45]. Não é legítimo comparar indiretamente as percentagens de resposta entre estudos com populações, desfechos e durações diferentes. As reduções relativas devem ler-se com as taxas absolutas: uma redução de 18 para 9 dias de cefaleia por mês em 12 doentes não atingiu significado estatístico [2]. Os dois ensaios pediátricos de topiramato registados não publicaram resultados no registo, e o ensaio pediátrico do rótulo do topiramato, na enxaqueca em geral, não demonstrou eficácia [82, 94]. O ensaio de N-acetil-L-leucina mede a ataxia, não as crises de EH [95]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov pela condição «hemiplegic migraine» encontrou apenas seis estudos, todos concluídos e antigos: os dois ensaios de topiramato e quatro estudos de provocação com trinitrato de glicerilo ou CGRP do Danish Headache Center, sem ensaio de intervenção ativo específico da EH [94].

7.10. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades classificam-se por nível de evidência. Ao nível da genética, foram publicados a associação do SCN2A à EH familiar e esporádica (estudo humano com dados funcionais) [5], a deteção de CNV em cerca de 9% dos probandos negativos para variantes pontuais (estudo humano) [13] e estudos de CNV e de aprendizagem automática sem validação clínica (investigação) [31, 32]. No tratamento, foram publicadas a primeira revisão sistemática com dados individuais dos anticorpos anti-CGRP na EH, com evidência de certeza muito baixa [2], um caso de SHM prolongada sem crises motoras durante seis meses com fremanezumab [55] e a série de quatro famílias com FHM3 e ERDB com resposta à carbamazepina [40]. A revisão de Pietrobon (setembro de 2026) propõe hipóteses terapêuticas pré-clínicas: a memantina, bloqueador NMDA de dissociação rápida usado no Alzheimer em 10–20 mg/dia, reverteu a impulsividade em ratinhos Atp1a2 G301R, preveniu despolarizações do tronco cerebral e mortalidade após convulsões em ratinhos Cacna1a S218L homozigóticos e reduziu a DAC em ratos, e reduziu as crises de EH e as convulsões numa mulher com FHM2 muito grave (relato de caso); os moduladores alostéricos negativos dos recetores GluN2B, os moduladores positivos do transportador EAAT2 e os inibidores dos canais de sódio preferenciais do estado inativado, como o GS967, permanecem em fase pré-clínica [12]. Ao nível das diretrizes, foram publicadas a diretriz da American Academy of Neurology (AAN) e da AHS para a prevenção farmacológica da enxaqueca no adulto, que substitui a de 2012 e cujo resumo não menciona a EH [96], e a atualização da AHS para o tratamento parentérico na urgência [63]. O ensaio de fase 3 com N-acetil-L-leucina nas doenças CACNA1A foi registado em outubro de 2025 [95]. Uma revisão japonesa de 2026 e uma revisão do programa iHEAD da IHS de 2025 sobre a enxaqueca nas doenças monogénicas não acrescentaram recomendações novas [97, 98]. As pesquisas nos rótulos dos EUA e na base da EMA não identificaram autorizações, pedidos ou pareceres específicos da EH neste período, o que não prova a sua inexistência.

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar

Os agentes vasoconstritores devem, em geral, ser evitados pelo risco de AVC, e a angiografia cerebral convencional é perigosa porque pode precipitar uma crise grave [4, 14]. O traumatismo craniano ligeiro desencadeia crises e, nos portadores da S218L, edema cerebral tardio e coma fatal; a CACNA1A Foundation sugere capacete nos doentes cujas crises são desencadeadas por traumatismos ligeiros [42, 52]. A nimodipina é considerada contraindicada por Russell, embora usada num caso pediátrico grave [68, 73]. O valproato tem risco acrescido de insuficiência hepática na doença mitocondrial por POLG, relevante no diagnóstico diferencial com doenças mitocondriais [81]. A flunarizina está contraindicada na depressão e no parkinsonismo [77].

7.12. Gravidez e amamentação

O GeneReviews da FHM não tem recomendações próprias sobre a gravidez. As recomendações gerais da IHS indicam evitar fortemente o valproato e o topiramato, pela teratogenicidade, e evitar o candesartan e o lisinopril; na amamentação, o tratamento não farmacológico e os bloqueios de nervos periféricos são a primeira linha, seguidos do propranolol ou da amitriptilina [74]. O valproato está contraindicado na profilaxia da enxaqueca na gravidez e nas mulheres em idade fértil sem contraceção eficaz [81]. A EHF aconselha evitar os anticorpos anti-CGRP na gravidez e na amamentação [83]. Não há dados clínicos sobre a flunarizina na gravidez, e o RCM recomenda prudência [77]. Para a EH por PRRT2 tratada com anticonvulsivantes, o GeneReviews recomenda discutir o risco fetal, que depende do fármaco, da dose e da fase da gestação, antes da conceção, e admite nas formas ligeiras suspender o tratamento ou mudar para um fármaco de menor risco [6]. Na PKD por PRRT2 observou-se melhoria durante a gravidez [6].

7.13. Procedimentos, perioperatório e transição

A angiografia convencional deve ser substituída por técnicas não invasivas sempre que possível [4, 14]. As fontes consultadas não descrevem recomendações específicas para a anestesia ou o perioperatório na EH; na prática, aplicam-se a evicção de vasoconstritores e a atenção ao traumatismo craniano e às crises epiléticas. Nas crianças e adolescentes, a IHS refere os bloqueadores beta e a flunarizina em doses ajustadas ao peso, com evidência muito limitada [74]; a flunarizina não está indicada abaixo dos 18 anos no RCM, mas foi usada em séries pediátricas [75, 77]; o topiramato tem indicação a partir dos 12 anos nos EUA, sem eficácia demonstrada dos 6 aos 16 anos [82]; e o fremanezumab é o único anticorpo anti-CGRP com dose pediátrica nos EUA [87]. A transição para a consulta de adultos deve preservar o plano de crise, a informação genética e o aconselhamento reprodutivo, e reavaliar a profilaxia, porque a frequência das crises tende a diminuir mas pode recorrer na idade adulta [4, 49].

7.14. Síntese das recomendações e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e riscos de recorrência

A FHM e a EH simplex por variantes em ATP1A2, CACNA1A, PRRT2 ou SCN1A transmitem-se de forma autossómica dominante [4]. A maioria das pessoas com FHM tem um progenitor afetado, porque o diagnóstico exige um familiar afetado; na EH simplex, a variante pode ter surgido de novo ou ter sido herdada de um progenitor assintomático por penetrância incompleta [4, 12]. Os estudos de doentes esporádicos neerlandeses, franceses e dinamarqueses mostraram variantes de novo em ATP1A2 e CACNA1A, frequentes na SHM de início precoce: 19 de 25 doentes com início antes dos 16 anos na série francesa [4, 7]. As variantes SCN2A da segunda família e do caso esporádico de 2026 ilustram as duas situações [5].

A ocorrência de novo só se confirma com teste de parentalidade; sem ele, a variante é «presumivelmente de novo» [4]. A história familiar aparentemente negativa pode resultar do não reconhecimento da doença nos familiares ou da penetrância reduzida, e só é confirmada pela avaliação clínica e pelo teste dos progenitores, que inclui entrevista, exame neurológico e teste dirigido [4]. No PRRT2, os fenótipos principais (EH, PKD, SeLIE e PKD/IC) variam entre familiares com a mesma variante, e um filho de um portador com EH pode apresentar apenas convulsões infantis ou discinesia [4, 6].

8.2. Teste em cascata e teste pré-sintomático

Identificada a variante, o teste dirigido está disponível para os familiares em risco; o GeneReviews remete esta decisão para o aconselhamento genético e não recomenda teste pré-sintomático específico [4]. A ClinGen não atribuiu acionabilidade clínica ao CACNA1A nem ao ATP1A2; a acionabilidade «moderada» do SCN1A em pediatria refere-se às epilepsias e não à FHM3 [8, 26, 27]. O benefício concreto do conhecimento do estado de portador inclui a evicção da angiografia convencional e dos vasoconstritores, a atenção ao traumatismo craniano ligeiro (sobretudo na S218L), a interpretação correta de uma primeira crise numa urgência e o planeamento reprodutivo [4, 42]. No teste de menores assintomáticos, estes benefícios devem pesar-se contra a penetrância incompleta e a ausência de tratamento preventivo da doença.

8.3. Planeamento reprodutivo, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [4]. O diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis depois de identificada a variante patogénica na família, e as perspetivas dos profissionais e das famílias sobre o seu uso podem diferir [4]. Quando o diagnóstico molecular não foi confirmado, o armazenamento de ADN de uma pessoa afetada permite testes futuros [4]. O aconselhamento deve abordar também os fármacos preventivos com risco teratogénico, como o valproato e o topiramato, e a revisão do plano terapêutico antes da conceção (ponto 7.12) [6, 74].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

O único estudo de base populacional citado pelo GeneReviews e pela Orphanet é o dinamarquês de Thomsen e colaboradores (2002), feito numa população de 5,2 milhões de habitantes com pesquisa no Registo Nacional de Doentes, revisão de mais de 27 000 processos de consultas de cefaleias e de neurologia e anúncios públicos: identificou 147 doentes de 44 famílias com FHM [10]. Com base neste trabalho, a prevalência da EH foi estimada em 0,01%, com razão homem:mulher de 1:3 e com casos familiares e esporádicos em número semelhante [4]. A Orphanet classifica a prevalência pontual na classe 1–5/10 000, com valor médio de 10/100 000, para a Europa (estimativa de perito) e para a Dinamarca [3]. O valor refere-se à EH de todas as causas, numa população nórdica; não mede a prevalência de cada forma genética nem deve ser extrapolado para outros países. A FHM2, por exemplo, corresponde a cerca de um décimo deste valor por inferência a partir da proporção de famílias, e não por medição direta [8]. A ICHD-3 resume que os casos esporádicos têm aproximadamente a mesma prevalência dos familiares [1].

As proporções por gene variam com a população e com a seleção (ponto 5.4): 14% das famílias dinamarquesas de base populacional tinham variante em CACNA1A ou ATP1A2 [38], e a coorte finlandesa encontrou três variantes em 293 doentes [35], ao passo que uma coorte de referência neerlandesa enriquecida em famílias grandes atingiu 63% [12]. Na coorte francesa de 697 probandos consecutivos, o ATP1A2 foi o gene mais frequente entre os positivos (42%), seguido do CACNA1A (26%), do PRRT2 (17%) e do SCN1A (15%) [25].

9.2. Geografia, populações fundadoras e variantes recorrentes

A investigação clínica e genética da EH provém sobretudo da Europa: França, Países Baixos, Finlândia, Itália, Dinamarca e Islândia, e Reino Unido [4, 38]. A variante CACNA1A T666M é a variante patogénica mais comum e recorrente, sem efeito fundador [4]. As variantes S218L dos três doentes de Kors e colaboradores também não partilhavam um fundador comum [42]. Na Dinamarca, as famílias com variante eram grandes e multigeracionais, e as seis variantes encontradas (designações históricas: CACNA1A R583Q, T666M e C1369Y, esta = NM_001127222.2:c.4103G>A p.(Cys1368Tyr); ATP1A2 V138A, R202Q e R763C, = NM_000702.4:c.413T>C, c.605G>A e c.2287C>T) eram diferentes entre famílias [38]. Na Finlândia, as variantes ATP1A2 p.(Ala606Thr) e p.(Arg383His) e a CACNA1A p.(Thr665Met) foram encontradas em poucas famílias [35]. Fora da Europa, há coortes da Austrália e Nova Zelândia [13, 53], do Japão [45, 90] e da Coreia do Sul, de onde provém o caso do ponto 10, com a mesma variante ATP1A2 p.(Ala606Thr) descrita na Finlândia [35, 39]. Nos EUA, as séries de tratamento de Mathew e colaboradores são de quatro centros de cefaleias [61].

Em Portugal, a grande família identificada no rastreio sistemático de ataxias hereditárias, com 15 doentes examinados e a variante CACNA1A R583Q, mostrou a coexistência de EH, EH com sinais cerebelosos e ataxia progressiva sem enxaqueca na mesma família [37]. As fontes consultadas não descrevem dados sobre a EH no Brasil; esta ausência não demonstra que não existam publicações.

9.3. Sexo e populações especiais

A razão homem:mulher de 1:3 do estudo dinamarquês reproduz a predominância feminina da enxaqueca [4]. Nas mulheres em idade fértil, a escolha do preventivo é condicionada pela teratogenicidade do valproato e do topiramato [74, 81]. Nas crianças, as opções com dose pediátrica estabelecida são escassas (ponto 7.13). Nos idosos, a flunarizina exige dose reduzida e vigilância de parkinsonismo e depressão [77], e o diagnóstico de uma primeira crise tardia deve presumir AVC até prova em contrário [4].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-RND, rede europeia de referência para doenças neurológicas raras, inclui os grupos de ataxias cerebelosas e paraplegias espásticas hereditárias e de distonias e perturbações paroxísticas, e oferece discussão de casos na plataforma CPMS e um registo; a EH não aparece nomeada nas páginas consultadas, e o enquadramento mais provável é o das perturbações paroxísticas e das ataxias por CACNA1A [18]. Para as formas com epilepsia (SCN1A, PRRT2, ATP1A2 com encefalopatia), a rede pertinente é a ERN EpiCARE. A CACNA1A Foundation, organização norte-americana fundada por pais, disponibiliza recursos sobre a EH, um guia de urgência, um registo de contacto, um estudo de história natural e um diretório de médicos [62]. O GeneReviews indica também a National Headache Foundation e a página da MedlinePlus sobre a FHM, e as bases de variantes LOVD do ATP1A2 e do CACNA1A, a base de variantes SCN1A, a HGMD e o ClinVar [4]. A European Migraine & Headache Alliance (EMHA) federa associações europeias de doentes com cefaleias.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Lee, Kim e Cho descreveram em 2026 um homem coreano de 37 anos, de Busan, que teve cefaleia intensa súbita e afasia global e foi encontrado sem resposta cerca de duas horas depois de se ter queixado da cefaleia [39]. A TC no hospital local não mostrou alterações. Chegou ao centro de referência cerca de seis horas e meia depois da última vez em que tinha sido visto bem, fora da janela de 4,5 horas para trombólise, e não foi trombolisado; apresentava pontuação de 7 na escala de AVC dos National Institutes of Health (NIHSS), por afasia global, estava alerta e não tinha défice motor focal definido. As análises e o LCR (pressão e composição normais; sequenciação de agentes infeciosos, culturas e PCR para tuberculose negativas) foram normais, e o EEG mostrou lentificação hemisférica esquerda marcada sem atividade epileptiforme [39].

A RM às sete horas mostrou sequências de difusão, coeficiente de difusão aparente e FLAIR normais; a angio-RM time-of-flight mostrou sinal vascular atenuado nos territórios das artérias cerebrais média e posterior esquerdas, sem estenose fixa, confirmado pela angio-RM com contraste; o T1 após contraste mostrou menor realce parenquimatoso à esquerda; e a imagem ponderada em suscetibilidade (SWI) mostrou veias corticais proeminentes à esquerda. Os autores interpretaram o conjunto como um padrão «dissociado», com sinal macrovascular reduzido e hiperemia microvascular presumida (figura 1, painéis A–L, disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13330094/figure/Fig1/; figura 2, angio-RM às sete horas, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13330094/figure/Fig2/) [39]. A afasia resolveu em 24 horas sem tratamento específico; a dormência direita e a cefaleia persistiram mais dois dias; a resolução foi completa em 72 horas, e a SWI ao terceiro dia era normal [39].

A história colhida depois revelou cefaleias recorrentes com fraqueza transitória direita desde a adolescência e um pai com história semelhante. O teste genético dirigido identificou a variante heterozigótica ATP1A2 NM_000702.4:c.1816G>A p.(Ala606Thr), classificada como patogénica, e o diagnóstico de FHM2 (cronologia clínica e diagnóstica na figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13330094/figure/Fig3/) [39]. A mesma variante tinha sido descrita em famílias finlandesas [35]. Os autores salientam a EH como mimetizador de AVC, a necessidade de evitar trombólise inapropriada e o valor de integrar a evolução, a imagem multimodal e a genética; reconhecem como limitações a ausência de perfusão quantitativa, de angio-TC ou perfusão por TC e de angio-RM de controlo [39].

O caso mostra três pontos. A história familiar e pessoal, quando colhida, teria orientado o diagnóstico desde a admissão, mas na apresentação aguda a avaliação de AVC é obrigatória, como recomenda o GeneReviews [4]. A imagem de perfusão ou de suscetibilidade com hiperemia, sem lesão em difusão, sustenta a hipótese de aura e afasta a oclusão arterial [39, 47]. A decisão de não trombolisar decorreu da janela temporal e não do diagnóstico de EH, que só foi estabelecido depois; o relato não define uma conduta padronizada para doentes com EH conhecida que se apresentem dentro da janela terapêutica.

Um segundo caso publicado em 2026 ilustra a crise grave na SHM: um homem austríaco de 64 anos, com linfoma não Hodgkin tratado com irradiação holocraniana e transplante de células estaminais, com enxaqueca com aura tratada com sumatriptano e três a quatro episódios por ano de afasia e hemiparésia direita, foi admitido numa unidade de AVC com afasia, hemiplegia direita e consciência reduzida (NIHSS 21) e RM sem isquemia nem hemorragia; o LCR tinha 146 células/µL, foi intubado, recebeu prednisolona 500 mg/dia durante cinco dias e recuperou da afasia ao dia 14 e da hemiparésia ao dia 21; o exoma não identificou variante associada à FHM [55]. Os autores discutiram a HaNDL e os episódios do tipo AVC após radioterapia como diferenciais; após falência da lamotrigina titulada até 100 mg/dia, o fremanezumab 225 mg mensal associou-se a seis meses sem crises de EH [55]. O uso prévio frequente de sumatriptano neste doente contraria o rótulo dos EUA (ponto 7.3), e a corticoterapia em dose elevada é uma conduta deste relato e não uma recomendação de diretriz [15, 55].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico neurológico é frequentemente benigno na FHM pura sem sinais interictais [4]. A frequência das crises é baixa na maioria (média de duas a três por ano), diminui com a idade e permite intervalos livres prolongados, mas as crises podem recorrer na idade adulta, como na família FHM1 seguida durante 13 anos em média [4, 49]. Na coorte francesa de portadores CACNA1A, um terço teve crises graves com coma ou hemiplegia prolongada, todas com recuperação completa [11]. Os défices permanentes após uma crise são muito raros, e o enfarte e a morte excecionais, exceto no contexto do edema cerebral após traumatismo craniano ligeiro nos portadores da S218L [4, 42]. O prognóstico de longo prazo é determinado sobretudo pelas manifestações permanentes: a ataxia cerebelosa lentamente progressiva da FHM1, o défice intelectual e a epilepsia, que se concentram nos portadores de variantes nos genes clássicos e são raros ou ausentes nos doentes sem variante [12, 43]. Na família seguida durante uma década, os sinais permanentes mantiveram-se estáveis [49]. Na EH por PRRT2, a remissão espontânea é possível [45]. A perda de atenção e de memória após uma crise grave pode durar semanas a meses [4].

11.2. Vigilância

O plano de crise escrito, com o diagnóstico, a variante identificada, os fármacos contraindicados e a indicação de evitar a angiografia convencional, deve acompanhar o doente e ser revisto em cada consulta [4, 62].

12. Resumo e Considerações Finais

A enxaqueca hemiplégica é uma forma rara de enxaqueca com aura em que a aura inclui fraqueza motora totalmente reversível, com prevalência estimada em 0,01% na Dinamarca e com casos familiares e esporádicos em proporções semelhantes. Os critérios da ICHD-3 exigem enxaqueca com aura e uma aura com fraqueza motora e outro sintoma visual, sensitivo ou de linguagem; a fraqueza dura geralmente menos de 72 horas, mas pode persistir semanas, e a transcrição «superior a 72 horas» do GeneReviews é um erro. A distinção entre forma familiar e esporádica depende da história de familiares de primeiro ou segundo grau e pode mudar ao longo do tempo.

A base genética conhecida inclui o CACNA1A (FHM1, ganho de função do canal CaV2.1), o ATP1A2 (FHM2, perda de função da Na+/K+-ATPase astrocitária), o SCN1A (FHM3, ganho de função do NaV1.1 dos interneurónios inibitórios), o PRRT2 (perda de função, com interpretação ainda discutida) e, desde 2026, o SCN2A. Os modelos animais convergem na suscetibilidade aumentada à depressão alastrante cortical. A maioria dos doentes, sobretudo adultos com fenótipo ligeiro, não tem variante identificada, e a EH parece, nesses casos, o extremo de um contínuo poligénico da enxaqueca com aura. O teste genético deve usar painel ou exoma com análise de CNV e transcritos MANE, é mais rentável no início precoce e com sinais associados e, quando negativo, não exclui o diagnóstico.

O espetro clínico vai da crise hemiparética breve à crise grave com coma, febre, pleocitose, crises epiléticas e edema cerebral, que pode ser tardio após traumatismo craniano ligeiro. As manifestações permanentes, em especial a ataxia cerebelosa da FHM1, o défice intelectual e a epilepsia, definem o prognóstico; as proporções de 20% de todas as famílias com FHM, de cerca de 50% das famílias na ICHD-3 e de 40–50% das famílias com variante CACNA1A medem coisas diferentes. A primeira crise exige avaliação de AVC, e a EH deve ser diferenciada da HaNDL, da hemiplegia alternante da infância, do CADASIL, da MELAS e da epilepsia.

O tratamento é empírico. Os triptanos e os ergotamínicos estão contraindicados nos rótulos dos EUA e desaconselhados pela IHS, embora as séries retrospetivas não tenham registado eventos isquémicos num número reduzido de doentes. A profilaxia, a considerar com limiar baixo, usa fora de indicação a flunarizina, o verapamil, a acetazolamida, a lamotrigina, o valproato e o topiramato, com doses de rótulo ou de diretrizes gerais; a carbamazepina tem lugar na FHM3 e na EH por PRRT2; e os anticorpos anti-CGRP têm resultados favoráveis em séries pequenas, com certeza muito baixa. A angiografia convencional e o traumatismo craniano devem ser evitados. O aconselhamento genético trata de uma doença autossómica dominante com penetrância de cerca de 80%, variantes de novo frequentes nas formas esporádicas de início precoce e risco residual de mosaicismo germinativo.

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