Encondromatoses: Doença de Ollier e Síndrome de Maffucci

Grupo de displasias ósseas definidas por encondromas múltiplos; a doença de Ollier e a síndrome de Maffucci resultam de variantes pós-zigóticas em mosaico de IDH1 ou IDH2, com risco elevado de condrossarcoma e de outras neoplasias associadas a IDH, enquanto os restantes membros da classe são mendelianos (PTPN11, ACP5, NKX3-2, COL2A1, duplicação de PTHLH) ou de base molecular desconhecida.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição da classe e âmbito

Um encondroma é um tumor cartilagíneo benigno que se forma no interior do osso, habitualmente na metáfise dos ossos tubulares, e que pode ser solitário ou múltiplo; a presença de encondromas múltiplos define a encondromatose [13, 44]. As encondromatoses formam uma classe heterogénea: a doença de Ollier é a forma mais frequente e a síndrome de Maffucci a segunda, e ambas resultam de variantes pós-zigóticas em mosaico de IDH1 ou IDH2; os subtipos restantes são extremamente raros e, em parte, mendelianos [13, 17, 45]. O atlas de displasias ósseas de Spranger coloca as encondromatoses no grupo das doenças causadas pela desorganização dos constituintes esqueléticos, ao lado das exostoses múltiplas, da metacondromatose, da genocondromatose e da displasia epifisária hemimélica [2, 46–48]. Este artigo trata a classe de modo uniforme, com aprofundamento das duas entidades ligadas a IDH e da sua forma generalizada (MC-HGA); a disspondiloencondromatose, colagenopatia tipo II, as exostoses cartilagíneas múltiplas e a metacondromatose, enquanto doença de perda de função de PTPN11 relacionada com as RASopatias, entram no diferencial.

1.2. Descrições fundadoras e marcos clínicos

Louis Ollier descreveu em 1900, na Lyon Médical, a «discondroplasia», nome então dado aos casos de encondromas múltiplos de predomínio unilateral; a associação a angiomas múltiplos ficou conhecida como síndrome de Maffucci, nome proposto por Carleton e colaboradores em 1942 em homenagem ao patologista italiano que descrevera o primeiro doente em 1881 [2, 19]. O atlas de Spranger considera a forma unilateral apenas uma variante topográfica da encondromatose, e não uma entidade separada, e reúne sob a mesma epígrafe as designações de discondroplasia, doença de Ollier e síndrome de Maffucci [2]. A literatura clínica do século XX acumulou séries pequenas e casos de seguimento longo: Cleveland e Fielding documentaram em 1959 um doente seguido durante 38 anos, Shapiro analisou em 1982 a deformidade angular, o encurtamento e as fraturas patológicas em 21 doentes, Schwartz e colaboradores discutiram em 1987 o potencial maligno da encondromatose e Kaplan e colaboradores reviram a síndrome de Maffucci em 1993 [2]. Em 2006, Silve e Jüppner publicaram a revisão da Orphanet que fixou a prevalência estimada de 1/100 000, sublinhando que até então só eram conhecidos casos isolados e não familiares [12]. Em 2011, o estudo europeu multicêntrico de Verdegaal e colaboradores, com 161 doentes, quantificou o risco de condrossarcoma e identificou a localização pélvica e o envolvimento de ossos longos como fatores de risco [15]. Em 2020, El Abiad e colaboradores, na Universidade Johns Hopkins, combinaram uma revisão de 359 doentes da literatura com um inquérito a 162 doentes e propuseram as primeiras recomendações de seguimento estruturadas, que serviram de base ao consenso da AACR publicado em 2025 [13, 14].

1.3. Descoberta molecular

A primeira hipótese molecular envolveu o recetor da hormona paratiroideia e da proteína relacionada (PTH1R, também escrito PTHR1): Hopyan e colaboradores descreveram em 2002 a variante heterozigótica p.R150C (designação publicada; = NM_000316.3:c.448C>T p.(Arg150Cys)) nos encondromas de 2 de 6 doentes com doença de Ollier, com sinalização anómala in vitro e lesões de tipo encondroma em ratinhos transgénicos; num dos dois homens a variante era germinativa e herdada do pai, no outro estava ausente do osso normal adjacente e foi interpretada como somática [49, 50]. Rozeman e colaboradores estudaram 31 doentes com Ollier ou Maffucci de três países europeus: a expressão do recetor nos tumores era normal na imuno-histoquímica, a variante não estava presente nos tumores de 26 doentes e a sequenciação de PTH1R em 11 doentes não revelou outras variantes; concluíram que o recetor não era a causa da encondromatose e admitiram que a variante fosse fundadora na população canadiana estudada por Hopyan ou própria de uma forma rara de encondromatose [7, 50]. Couvineau e colaboradores descreveram em 2008 três variantes missense novas com perda de função (p.G121E, p.A122T e p.R255H; designação proteica publicada, = NP_000307.1 [NM_000316.3] p.(Gly121Glu), p.(Ala122Thr) e p.(Arg255His)) em doentes com Ollier, num total de variantes deletérias em 5 de 31 encondromas [51]. Segundo a síntese do OMIM, o estudo analisou PTH1R, IHH, PTHLH e GNAS no DNA leucocitário ou tumoral de 61 doentes com Ollier e 23 com Maffucci; nenhum doente com Maffucci tinha variante deletéria, as variantes p.G121E e p.A122T estavam só no encondroma e a p.R255H estava também nos leucócitos; como 3 dos 5 doentes com variante no tumor não a tinham no sangue, os autores admitiram mosaicismo e consideraram que a variante de PTH1R, isoladamente, não bastaria para formar encondromas [9, 11]. Em 2010, Collinson e colaboradores associaram uma forma simétrica e generalizada de encondromatose a uma duplicação de novo de 12p11.23–p11.22 que inclui PTHLH, o gene do ligando do recetor [36]. O marco decisivo surgiu em novembro de 2011, com a publicação simultânea, na Nature Genetics, dos trabalhos de Amary e colaboradores (Londres) e de Pansuriya e colaboradores (consórcio EuroBoNet), que identificaram variantes heterozigóticas somáticas de IDH1 (sobretudo NM_005896.4:c.394C>T p.(Arg132Cys)) e, mais raramente, de IDH2 (NM_002168.4:c.516G>C ou c.516G>T p.(Arg172Ser)) na maioria dos encondromas e hemangiomas de células fusiformes destes doentes [17, 18]. No mesmo ano, Vissers e colaboradores identificaram por sequenciação do exoma variantes de IDH1 em mosaico na MC-HGA, e Bowen e colaboradores mostraram que a perda de função de PTPN11 causa metacondromatose mas não doença de Ollier nem síndrome de Maffucci [47, 52]; o gene tinha sido apontado em 2010 por Sobreira e colaboradores, que, pela sequenciação do genoma de um único probando de uma família de cinco gerações, combinada com análise de ligação, identificaram uma deleção heterozigótica de 11 pares de bases em PTPN11 que segregava com a doença [28]. Em 2015, Hirata e colaboradores reproduziram lesões de tipo encondroma em ratinhos com expressão condicional de Idh1 mutado nos condrócitos, demonstrando que a variante é suficiente para iniciar a doença [53].

1.4. Classificações em vigor e nomenclatura

A classificação histórica de Spranger numera as encondromatoses por tipos; a Orphanet conserva-a nos sinónimos, com a doença de Ollier como tipo I, a síndrome de Maffucci como tipo II e a queirospondiloencondromatose (encondromatose generalizada com platispondilia) como tipo VI [1, 3, 26]. Na versão original de 1978, reproduzida pelo OMIM, os seis tipos eram a doença de Ollier (I), a síndrome de Maffucci (II), a metacondromatose (III), a espondiloencondrodisplasia (IV), a encondromatose com lesões vertebrais irregulares (V) e a encondromatose generalizada (VI); Halal e Azouz acrescentaram-lhe em 1991 três categorias provisórias, e Pansuriya e colaboradores propuseram em 2010 uma nova classificação [9, 30]. Pansuriya e colaboradores contaram sete subtipos principais (Ollier, Maffucci, metacondromatose, genocondromatose, espondiloencondrodisplasia, disspondiloencondromatose e queirospondiloencondromatose), dos quais só os dois primeiros são frequentes [17, 45]. Superti-Furga, Spranger e Nishimura propuseram em 2012 uma reclassificação com base molecular, citada pelo atlas de Spranger como referência do grupo [2]. A nosologia das doenças esqueléticas genéticas da International Skeletal Dysplasia Society, revista em 2023, é a classificação nosológica em vigor [54]. Do ponto de vista do mecanismo, a classe divide-se em três grupos: as formas em mosaico somático de IDH1/IDH2 (Ollier, Maffucci e MC-HGA, que o atlas considera a mesma doença com diferentes graus e distribuições de mosaicismo); as formas mendelianas com gene conhecido (metacondromatose por PTPN11, SPENCD por ACP5, disspondiloencondromatose por COL2A1, encondromatose simétrica por duplicação de PTHLH e a displasia espondilomegaepifisária-metafisária por NKX3-2, que entra no diagnóstico diferencial); e as formas dominantes sem gene identificado (genocondromatose, osteocondromatose carpotarsal e doença de Upington) [14, 17, 27, 36, 41, 43].

Dois sistemas de nomenclatura externos à genética interessam diretamente à prática. O primeiro é o da Organização Mundial da Saúde (OMS) para os tumores ósseos, que designa as lesões cartilagíneas de baixo grau do esqueleto apendicular como tumor cartilagíneo atípico (atypical cartilaginous tumour, ACT) e reserva a designação de condrossarcoma de grau 1 para o esqueleto axial, incluindo omoplata, pelve e crânio [20, 55]. O segundo é o da International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), que define a síndrome de Maffucci como encondromas com malformações venosas, com ou sem hemangiomas de células fusiformes; uma revisão sistemática de 2026 verificou que mais de metade das publicações sobre Maffucci ainda usa o termo inespecífico «hemangioma» e que só duas reconhecem a definição da ISSVA [16].

1.5. Definições operacionais

Na ausência de critérios diagnósticos consensuais, El Abiad e colaboradores usaram como definição operacional a presença de pelo menos três encondromas para a doença de Ollier e de pelo menos três encondromas com anomalias vasculares para a síndrome de Maffucci [14]. A MC-HGA define-se pela associação de encondromatose generalizada, com baixa estatura, displasia metafisária grave e envolvimento vertebral ligeiro, a níveis urinários elevados de ácido D-2-hidroxiglutárico e atraso de desenvolvimento ligeiro [25, 27]. Entre a doença de Ollier, com mosaicismo restrito às lesões, e a MC-HGA, com variantes detetáveis no sangue e acidúria, foi descrito um fenótipo intermédio: encondromatose metafisária disseminada com mosaicismo de IDH1 no sangue e sem acidúria [56]. O encondroma solitário, embora não pertença à encondromatose, partilha o mecanismo, porque cerca de 40% dos tumores cartilagíneos centrais solitários têm variantes de IDH1 ou IDH2 [17, 57].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. IDH1 e IDH2: estrutura e função normal

IDH1 (2q34; OMIM 147700; HGNC:5382) codifica a isocitrato desidrogenase dependente de NADP⁺ citosólica e peroxissomal, um homodímero que descarboxila oxidativamente o isocitrato a 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato) e constitui uma fonte importante de NADPH no citoplasma [4]. A proteína tem 414 aminoácidos e um sinal C-terminal de direcionamento para o peroxissoma; o gene tem 10 exões em 18,9 kb, dos quais os dois primeiros não são traduzidos [58]. IDH2 (15q26.1; OMIM 147650; HGNC:5383) codifica a isoenzima da matriz mitocondrial, com a mesma reação; a proteína tem 419 aminoácidos e o NADPH que produz alimenta as enzimas antioxidantes da mitocôndria [5, 6, 59]. Os transcritos MANE Select confirmados no VariantValidator são NM_005896.4 para IDH1 e NM_002168.4 para IDH2 [6]. Os resíduos atingidos na encondromatose, Arg132 em IDH1 e Arg172 em IDH2, situam-se no sítio ativo da enzima; Arg132, conservado na evolução, liga-se por interações hidrofílicas ao grupo α-carboxilato do isocitrato no local de ligação do substrato [4, 58, 60].

2.2. Mecanismo neomórfico: D-2-hidroxiglutarato e epigenética

As substituições de Arg132 de IDH1 e de Arg172 (ou Arg140) de IDH2 são variantes de ganho de função neomórfico: a enzima mutada perde parte da capacidade de converter isocitrato em 2-oxoglutarato e adquire uma atividade nova, a redução do 2-oxoglutarato a D-2-hidroxiglutarato (D-2-HG), que se acumula no tecido tumoral e, nas formas de mosaicismo disseminado, na urina [2, 4, 60]. Os estudos bioquímicos de 2009 descreveram as duas faces do efeito: a subunidade com Arg132 substituído perde afinidade para o isocitrato e forma com a subunidade normal heterodímeros cataliticamente inativos, o que reduz de forma dominante a produção de 2-oxoglutarato (Zhao e colaboradores), e adquire a capacidade de reduzir o 2-oxoglutarato a D-2-HG dependente de NADPH (Dang e colaboradores) [58]. O D-2-HG inibe de modo competitivo as dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato, entre as quais as desmetilases de histonas e do DNA, o que conduz a hipermetilação e a bloqueio da diferenciação celular [61]. Nos encondromas, Pansuriya e colaboradores encontraram um fenótipo metilador de ilhas CpG (CIMP) em todos os tumores com variante de IDH1 menos um: 797 locais CpG estavam diferencialmente metilados, 710 (89,1%) hipermetilados nos tumores mutados, e 32 de 33 genes diferencialmente expressos estavam subexpressos; DLX5 figurava entre os mais metilados, o que sugeriu um atraso da diferenciação hipertrófica dos condrócitos [17]. Amary e colaboradores mostraram que os níveis de 2-HG nos tumores cartilagíneos centrais e vasculares, sindrómicos ou não, se correlacionam com a presença de variante de IDH1 [18].

O modelo murino de Hirata e colaboradores esclareceu a histogénese: a expressão de Idh1 p.R132Q nos condrócitos desde o desenvolvimento (Col2a1-Cre) é letal no período neonatal, mas a indução pós-desmame com tamoxifeno (Col2a1-Cre/ERT2) produz lesões múltiplas de tipo encondroma; o mecanismo é a persistência de condrócitos hipertróficos da placa de crescimento (positivos para colagénio X), que ficam retidos como restos no interior do osso [53]. Esta explicação coaduna-se com a observação clínica de que as lesões aparecem e crescem até à puberdade e deixam de surgir depois do encerramento das placas de crescimento [2].

2.3. Mosaicismo somático pós-zigótico

Em 37 de 40 indivíduos com Ollier ou Maffucci estudados por Amary e colaboradores, pelo menos um tumor tinha variante de IDH1 ou IDH2, 65% das quais p.Arg132Cys; em 18 de 19 indivíduos com mais de um tumor analisado, todos os tumores partilhavam a mesma variante de Arg132, e em 2 de 12 detetou-se DNA mutado em baixo nível em tecido não neoplásico [18]. A descrição do texto integral no OMIM detalha estes números: 90,5% dos 74 tumores tinham variante (62 dos 68 tumores cartilagíneos em IDH1 e 1 em IDH2); dos 19 indivíduos com vários tumores, 15 tinham a mesma variante em todos, 3 tinham os dois tumores analisados sem variante e 1 tinha p.R132S (= NM_005896.4:c.394C>A p.(Arg132Ser)) num tumor e sequência normal no outro, pelo que o valor de 18 em 19 corresponde à concordância entre tumores e não à presença de variante em todos; a variante p.R132C (= NM_005896.4:c.394C>T p.(Arg132Cys)) do tecido não lesional (medula óssea num doente, sangue noutro) só foi detetada por TaqMan e MassARRAY, não pela sequenciação capilar; a sequenciação completa de IDH1, IDH2 e PTH1R nos três tumores sem variante não revelou alterações; e os níveis tumorais de 2-HG acompanharam a presença de variante, com exceções (dois tumores sem variante de um doente com Maffucci com 2-HG elevado) [9, 11]. Pansuriya e colaboradores sequenciaram tecido lesional de 43 doentes com Ollier e 13 com Maffucci: a sequenciação de Sanger detetou variantes em 33 doentes com Ollier (78%) e em 7 com Maffucci (54%), e um ensaio de sondas de hidrólise com limite de deteção de 1% de alelo mutado confirmou mais 7 de 8 tumores com picos subliminares, num total de 35 de 43 (81%) e 10 de 13 (77%); 98% das variantes estavam em IDH1 e 2% em IDH2, e 14 de 16 doentes (88%) tinham variantes idênticas em lesões separadas [17]. Por tumor, havia variante em 87% dos encondromas e em 70% dos hemangiomas de células fusiformes; a imuno-histoquímica para p.R132H (= NM_005896.4:c.395G>A p.(Arg132His)) foi positiva em 17 de 68 tumores de doentes com Ollier (25%) [9]. As variantes não estavam no DNA do sangue, do músculo nem da saliva; a imuno-histoquímica para IDH1 p.R132H revelou 50–95% de células positivas dentro dos tumores positivos («mosaicismo intraneoplásico») e uma fração muito baixa (em média <1%) de osteoblastos, osteócitos, adipócitos e fibroblastos positivos no tecido normal adjacente, ausente em ossos ressecados por outros motivos e em placas de crescimento normais [17]. Em 13 encondromas de 8 crianças de Genebra, todos tinham uma variante de IDH, com frações alélicas (VAF) de 14% a 45%, o que corresponde a mosaicismo intratumoral nos valores mais baixos [62].

A presença da mesma variante em tecidos de origem mesodérmica (cartilagem, vasos, medula óssea), ectodérmica (glia) e endodérmica (paratiroide) indica um evento pós-zigótico muito precoce, anterior à gastrulação [63, 64]. Um caso belga publicado em 2026 documentou a mesma variante NM_005896.4(IDH1):c.394C>T p.(Arg132Cys) num encondroma (VAF 41%), em células de leucemia mieloide aguda (LMA; 37%) e num adenoma da paratiroide (44%), ausente em fibroblastos cutâneos cultivados [64]. Mandonnet e colaboradores propuseram a «teoria da interação tripla» para explicar por que razão o espetro tumoral é restrito apesar do mosaicismo amplo: seleção negativa do clone em alguns tecidos, ausência de expressão de IDH1 ou estado celular sem acumulação de D-2-HG, e predisposição herdada por polimorfismos específicos de órgão, por analogia com o alelo G de rs55705857 em 8q24.21 no glioma IDH-mutado da população geral [63]. A hipótese não tem ainda dados próprios de validação [63].

O grau e a distribuição do mosaicismo modulam o fenótipo. Na MC-HGA, as variantes de IDH1 p.(Arg132His) e p.(Arg132Ser) foram detetadas no sangue (e, num doente, também na saliva, mas não nos fibroblastos), o que corresponde a um mosaicismo mais disseminado, presumivelmente mais precoce, com produção sistémica de D-2-HG [2, 52]. No fenótipo intermédio descrito em 2023, um rapaz de 9 anos com encondromatose metafisária disseminada e coluna poupada tinha IDH1 c.395G>A p.(Arg132His) em 22% das leituras do sangue, sem acidúria [56]. O atlas de Spranger refere que, em poucos doentes com Ollier, a mesma variante dos encondromas foi encontrada no DNA do sangue [2].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes descritas na encondromatose concentram-se em dois codões. Os dados normalizados no VariantValidator e no ClinVar (GRCh38 e GRCh37) resumem-se na tabela seguinte [6, 65].

No ClinVar, as variantes de IDH1 em Arg132 têm classificações germinativas de patogénica ou provavelmente patogénica, oncogenicidade «oncogénica» e classificação somática de nível I (nível II para p.Arg132Ser); a entrada germinativa de IDH2 c.516G>C está registada como «fator de risco», o que reflete submissões de contexto oncológico e não uma doença mendeliana [65]. A numeração dos exões varia com o transcrito: Pansuriya e colaboradores situam o hotspot de IDH1 no exão 4, ao passo que Brown e colaboradores, com o transcrito NM_001282386.1, o descrevem no exão 5; o VariantValidator confirma que NM_001282386.1:c.394C>T e NM_005896.4:c.394C>T correspondem à mesma posição genómica, pelo que se trata da mesma variante [6, 17, 19]. Hirata e colaboradores descreveram em encondromas e condrossarcomas humanos a variante p.R132Q, e Akiyama e colaboradores uma deleção-inserção p.Gly131_Arg132delinsAlaLeu numa doente com Maffucci e LMA; o material lido não fornece a notação c. destas duas variantes, que por isso não foram normalizadas [53, 64]. O atlas de doenças metabólicas de Nyhan refere, para os doentes com displasia esquelética e acidúria D-2-hidroxiglutárica, a notação «p.Arg143Ser» de IDH1; o artigo primário (Vissers 2011) descreve p.R132S, que é a variante normalizada acima, e a notação do atlas não corresponde a nenhum hotspot conhecido [52, 60].

A distribuição das variantes difere entre contextos: nos tumores cartilagíneos centrais e periosteais de uma série de cerca de 1200 tumores mesenquimatosos, a razão IDH1:IDH2 foi de 10,6:1, cerca de 40% eram p.R132C e não havia variantes de IDH2 em Arg140, ao contrário da LMA [57]. As variantes eram exclusivas dos tumores cartilagíneos centrais e periosteais e estavam ausentes nos osteocondromas, nos condrossarcomas periféricos, nos osteossarcomas e nos restantes tumores mesenquimatosos estudados [17, 57].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Não há correlação estabelecida entre a variante específica e o tipo de encondromatose: p.Arg132Cys é a mais frequente tanto na doença de Ollier como na síndrome de Maffucci [17, 18]. Os hemangiomas de células fusiformes da síndrome de Maffucci têm variante de IDH em cerca de 70% dos casos e partilham a variante dos encondromas do mesmo doente [17, 19]. Nos tumores cartilagíneos centrais solitários, as variantes foram mais frequentes nas mãos e pés (11 de 14) do que nos ossos longos e planos (28 de 84; p=0,006), diferença que não existia na doença de Ollier (20 de 22 contra 28 de 34; p=0,5); a presença de variante não teve valor prognóstico nos tumores centrais solitários, ao contrário do que acontece no glioma [17]. Em cerca de 20% dos doentes não se encontra variante de IDH1/IDH2; nos cinco tumores negativos sequenciados em todos os exões, Pansuriya e colaboradores admitiram mosaicismo intralesional abaixo do limite de deteção ou o envolvimento de outro gene [17].

2.6. Base germinativa: hipóteses e evidência

Não existe doença mendeliana germinativa estabelecida para IDH1; o ClinGen não tem asserção de validade gene–doença e o OMIM lista, para o gene, apenas a suscetibilidade somática ao glioma (OMIM 137800), remetendo a encondromatose para as entradas fenotípicas da doença de Ollier (166000) e da síndrome de Maffucci (614569), descrita como somática, ambas marcadas com o prefixo «%» de fenótipo sem base mendeliana atribuída, tal como a MC-HGA (614875) [9, 11, 24]; a entrada de IDH2 faz a mesma remissão e só associa ao gene, como doença germinativa, a acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II [4, 58, 59]. Uma entrada do GenCC submetida por um laboratório comercial classifica a síndrome de Maffucci como autossómica dominante com evidência limitada, classificação incompatível com o mecanismo em mosaico [4]. Os casos germinativos candidatos são escassos: uma família em que a mãe e dois filhos partilhavam a variante heterozigótica de IDH1 NM_005896.4:c.299G>A p.(Arg100Gln), com condrossarcoma de grau 1 da mastoide (unilateral na mãe, bilateral nos filhos), apresentação entre os 9 e os 12 anos com cefaleias, paresia facial e hipoacusia de condução e D-2-HG não aumentado na urina nem no plasma; os autores pediram mais casos para confirmar a associação, e a variante não tem registo no ClinVar [65, 67]. Um feto com restrição de crescimento e anomalias esqueléticas, cerebrais e vasculares tinha uma variante de IDH1 de novo, e as variantes germinativas de IDH1 associam-se a uma síndrome de desenvolvimento grave distinta, excecionalmente rara [4, 64]. Hirabayashi e colaboradores descreveram anomalias constitucionais de IDH1 combinadas com variantes secundárias numa criança com Maffucci e leucemia linfoblástica aguda [68].

Poll e colaboradores sequenciaram o exoma ou o genoma de sangue ou saliva de 94 probandos não aparentados (71 com Ollier e 23 com Maffucci; 68 trios) e encontraram variantes raras (frequência alélica <1%) em seis genes da via do fator induzível por hipoxia 1 (HIF-1) — HIF1A, VHL, IDH1, IDH2, KDM4C e CDKN2A — em 21 dos 94 (cerca de 20% dos Ollier e 30% dos Maffucci) [8]. Dois probandos com glioma tinham IDH1 p.(Arg132His) de novo em mosaico na saliva (VAF de 37% e 39%), e a análise de carga contra 2054 controlos mostrou enriquecimento em HIF1A, VHL e IDH1 [8]. A maioria das variantes de HIF1A, VHL e IDH2 foi, porém, herdada de um progenitor não afetado e várias têm frequências no gnomAD da ordem de 10⁻³ (por exemplo, IDH2 NM_002168.4:c.1304C>T p.(Thr435Met), 3,61×10⁻³, em dois probandos), pelo que não demonstram causalidade; a AACR considera que estes achados requerem validação adicional [8, 13]. Nenhum dos 94 probandos tinha variantes em PTPN11, ACP5, NKX3-2 ou PTH1R [8].

2.7. A controvérsia PTH1R

As fontes divergem quanto ao papel de PTH1R (3p21.31; OMIM 168468). A Orphanet associa a doença de Ollier a variantes germinativas de perda de função deste gene, e a AACR menciona-as entre os achados germinativos relatados [1, 13]. O atlas de Spranger considera o seu papel patogénico incerto, e o GeneGuidance não atribui a doença de Ollier ao gene [2, 69]. O OMIM descreve os achados de Hopyan e de Rozeman no texto da entrada do gene, mas não inclui a doença de Ollier na tabela de relações gene–fenótipo de PTH1R, que contém apenas a condrodisplasia de Blomstrand (AR), a síndrome de Eiken (AR), a falha primária da erupção dentária (AD) e a condrodisplasia metafisária de Jansen (AD) [50]. A evidência primária favorece a segunda posição: a variante original, NM_000316.3(PTH1R):c.448C>T p.(Arg150Cys), não foi confirmada em 26 doentes e está classificada no ClinVar como benigna ou provavelmente benigna [7, 65]; as variantes de perda de função de Couvineau surgiram em 5 de 31 encondromas, duas delas só no tumor [51]; a série de Pansuriya, que cita uma frequência prévia de cerca de 8% de variantes de PTH1R na doença de Ollier e nenhuma na Maffucci, não encontrou variantes de PTH1R nos exões 4, 5 e 9 em 35 doentes, nem ganhos ou perdas do gene em arrays de alta resolução [17]; e Poll não encontrou variantes de PTH1R em 94 probandos [8]. A leitura que estas fontes sustentam é a de que PTH1R não é causa estabelecida da encondromatose ligada a IDH, podendo eventualmente modular a sinalização da placa de crescimento num pequeno subgrupo; as doenças germinativas bem estabelecidas do gene são outras: a condrodisplasia metafisária de Jansen (variantes ativadoras), a condrodisplasia de Blomstrand (perda bialélica), a falha primária da erupção dentária (perda heterozigótica) e a síndrome de Eiken (variantes hipomórficas bialélicas) [50, 69].

2.8. Doenças alélicas e tumores somáticos associados a IDH

As mesmas substituições ocorrem como eventos somáticos em várias neoplasias esporádicas. As variantes de IDH1 no codão 132 estão em mais de 70% dos astrocitomas e oligodendrogliomas de grau 2 e 3 e dos glioblastomas secundários, com melhor prognóstico [4]; na classificação da OMS de 2021 dos tumores do sistema nervoso central (CNS5), o estado de IDH separa o astrocitoma IDH-mutado (graus 2–4, frequentemente com perda de ATRX; a deleção homozigótica de CDKN2A/B confere grau 4), o oligodendroglioma IDH-mutado com codeleção 1p/19q (graus 2–3) e o glioblastoma IDH-selvagem [70]. Uma revisão de 2026 estima a frequência de IDH mutado em cerca de 73% dos gliomas, 56% dos condrossarcomas, 13% dos colangiocarcinomas e uma fração da LMA, e só reconhece impacto prognóstico definitivo no glioma [61]. No colangiocarcinoma intra-hepático, as variantes de IDH1 surgem em 8–20% dos tumores consoante a série [71]. A entrada do OMIM sobre a suscetibilidade ao glioma reúne dados úteis para interpretar os gliomas da encondromatose: Yan e colaboradores (2009), em 445 tumores do sistema nervoso central, encontraram variantes do codão 132 de IDH1 em mais de 70% dos astrocitomas e oligodendrogliomas de grau II e III e nos glioblastomas deles derivados; De Carli e colaboradores (2009) observaram variantes de IDH1 em 38% dos gliomas do adulto (155 de 404) e em 5% dos pediátricos (4 de 73); e, em 764 gliomas, Labussière e colaboradores (2010) verificaram que quase 90% das variantes eram p.R132H, ao contrário dos encondromas, em que predomina p.R132C [18, 72]. A frequência baixa de variantes de IDH1 nos gliomas pediátricos esporádicos contrasta com o aparecimento de gliomas em idade jovem nos doentes com encondromatose [14, 72].

As variantes germinativas de IDH2 causam uma doença diferente. A substituição heterozigótica de ganho de função em Arg140 (NM_002168.4:c.419G>A p.(Arg140Gln), VCV000014716) causa a acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II (OMIM 613657), autossómica dominante e quase sempre de novo, com casos em mosaico [5, 65, 73, 74]. Em 15 doentes com acidúria tipo II, todos tinham esta substituição ou uma outra na posição 418 [60]. O estudo que definiu o tipo II, de Kranendijk e colaboradores (2010), sequenciou IDH1 e IDH2 em 17 doentes não aparentados com acidúria D-2-hidroxiglutárica sem variante de D2HGDH: nenhum tinha variante de IDH1, e 15 tinham uma variante heterozigótica de IDH2, 14 a p.(Arg140Gln) e 1 a NM_002168.4:c.418C>G p.(Arg140Gly) [6, 59, 74]. A variante não foi encontrada em 8 de 9 pares de progenitores estudados; numa família, a mãe, com ácido D-2-hidroxiglutárico urinário normal e mosaicismo somático no sangue, tinha mosaicismo germinativo, e três gestações afetadas foram diagnosticadas pelo aumento do ácido no líquido amniótico [74]. Nota e colaboradores descreveram em 2013 um doente com mosaicismo de novo para p.(Arg140Gln) e uma doente que herdou a variante de uma mãe não afetada, portadora em mosaico [59]. A mesma substituição p.(Arg140Gln) ocorre como evento somático na LMA [59]. A acidúria tipo I resulta de variantes bialélicas de D2HGDH (2q37.3) [73]. Uma variante germinativa de IDH2 não implica risco hereditário de cancro, e uma variante somática encontrada num tumor não é um achado hereditário [5].

2.9. Genes dos restantes membros da classe

PTPN11 (12q24.13) codifica a fosfatase SHP2; as variantes germinativas de ganho de função causam síndrome de Noonan e síndrome de Noonan com lentigos múltiplos, ao passo que as variantes de perda de função e as deleções intragénicas ou de splicing causam metacondromatose, autossómica dominante; alguns doentes não têm variante identificada, o que indica heterogeneidade [47, 75]. Na série de Bowen e colaboradores (2011), identificou-se a variante em 11 de 17 famílias (5 de deslocamento da grelha de leitura, 2 sem sentido, 3 de splicing e uma deleção de 15 kb que abrange o exão 7, detetada apenas pela análise do número de cópias), cada família com uma variante diferente, dispersas pelo gene; as lesões microdissecadas de 2 doentes tinham perda de heterozigotia do alelo normal, o que aponta para um mecanismo de segundo evento somático, próprio de um gene supressor tumoral; uma família e 5 casos esporádicos ficaram sem variante identificada [28]. O OMIM classifica a metacondromatose como autossómica dominante com penetrância incompleta [28]. ACP5 (19p13.2) codifica a fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP); a perda bialélica compromete a reabsorção da cartilagem calcificada na placa de crescimento e desregula a fosforilação da osteopontina, com repercussão óssea e imunitária, o que explica a SPENCD [76, 77]. NKX3-2 (4p15.33) codifica um fator de transcrição de homeodomínio; a perda bialélica produz a displasia espondilomegaepifisária-metafisária, com defeito grave de ossificação vertebral e diferenciação anómala das epífises dos ossos tubulares [38, 39]. O gene, homólogo do bagpipe da drosófila (antigo símbolo BAPX1), tem 2 exões e codifica uma proteína de 333 aminoácidos; exprime-se nas condensações mesenquimatosas do esqueleto axial e dos membros do feto e, no adulto, sobretudo nos condrócitos e no intestino; no embrião de ratinho é um dos primeiros marcadores do esclerótomo, precursor das vértebras [78]. As variantes descritas na SMMD são homozigóticas e inativadoras: três de deslocamento da grelha de leitura no exão 1 em três famílias consanguíneas (Hellemans e colaboradores, 2009) e uma deleção de 2 pares de bases no exão 2, NM_001189.4(NKX3-2):c.507_508del p.(Gly171CysfsTer55), com codão de terminação prematuro, num recém-nascido turco (Simsek-Kiper e colaboradores, 2019), classificada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica (VCV000522597) [37, 65, 78]. COL2A1 (12q13.11) é o gene da disspondiloencondromatose, que o atlas de Spranger trata como manifestação peculiar das colagenopatias tipo II [2, 79]. A duplicação de novo de 12p11.23–p11.22 que inclui PTHLH (12p11.22), o ligando do PTH1R, causa uma encondromatose generalizada e simétrica de transmissão dominante [36]. A genocondromatose, a osteocondromatose carpotarsal e a doença de Upington continuam sem base molecular conhecida [41, 43, 46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

A história natural da doença de Ollier e da síndrome de Maffucci assenta em quatro tipos de dados, com vieses diferentes. A coorte europeia de Verdegaal e colaboradores reuniu 144 doentes com Ollier e 17 com Maffucci de 13 centros de oncologia musculoesquelética e de uma base de dados nacional, todos membros da European Musculoskeletal Oncology Society (EMSOS), o que favorece doentes referenciados por suspeita tumoral [15]. A revisão da literatura de El Abiad e colaboradores (160 Ollier e 199 Maffucci descritos até 2017) tende a sobrestimar as complicações, porque os casos graves são mais publicados, ao passo que o inquérito do mesmo grupo (162 respondentes de 27 países, recrutados em grupos privados de doentes nas redes sociais entre 2017 e 2018) tende a subestimá-las, porque os respondentes eram jovens (mediana de 17,6 anos na doença de Ollier e de 39,7 anos na Maffucci) e os dados eram autorreportados, sem revisão de imagem nem de histologia [14]. O inquérito de Colello e colaboradores, publicado em 2026 (123 respostas avaliáveis, 109 Ollier e 14 Maffucci), tem as mesmas limitações [80]. Quase todos estes doentes foram operados, pelo que os números descrevem a doença sob cuidados ortopédicos habituais e não uma história natural sem intervenção.

3.2. Idade de apresentação

As lesões surgem habitualmente entre o 2.º e o 10.º ano de vida e podem ser visíveis à nascença [2]. Na revisão da literatura, a idade mediana ao diagnóstico do encondroma foi de 7 anos na doença de Ollier (intervalo 0–58; média 11,6) e de 11 anos na síndrome de Maffucci (0–68; média 15,6) (p=0,029); o diagnóstico foi feito antes dos 20 anos em 83,8% e 71,8%, e antes de 1 ano em 8,1% e 7,5%, respetivamente [14]. No inquérito, as medianas foram de 4,8 anos (0,2–61,4) e de 6,0 anos (0,67–54), sem diferença significativa; 86% dos doentes com Ollier e 71% dos com Maffucci tinham diagnóstico antes dos 10 anos [14]. Verdegaal e colaboradores registaram idades médias ao diagnóstico de 12 anos na doença de Ollier e de 11 anos na Maffucci [14]. As lesões aparecem e crescem de forma esporádica até à puberdade; depois disso, novas lesões são excecionais e a cartilagem é parcialmente substituída por osso maduro [2].

3.3. Manifestações esqueléticas

Os encondromas atingem as metáfises dos ossos tubulares e os ossos planos, com expansão e adelgaçamento cortical, poupando os ossos do crânio na forma clássica descrita pelo atlas de Spranger [2]. A distribuição é muito variável e tipicamente assimétrica. Na revisão da literatura, as lesões eram unilaterais em 57,8% dos doentes com Ollier e em 46,3% dos com Maffucci (p=0,045), e o membro superior estava envolvido em 75,7% e 84,6% (p=0,046) [14]. Na doença de Ollier (localização conhecida em 135 dos 160 doentes), os locais mais atingidos foram o fémur (46,6%), a tíbia (30,4%), o úmero (27,2%) e a pelve (20,8%), com as mãos (43,7%) mais atingidas que os pés (18,5%), crânio em 11,9%, costelas em 7,4% e coluna em 1,5%; na Maffucci (175 de 199), fémur 29,1%, tíbia 25,7%, úmero e cúbito 19,4% cada, mãos 62,9% e pés 28,6% [14]. No inquérito, 63,4% dos doentes com Ollier tinham cinco ou mais encondromas e 40,4% dez ou mais, e as mãos estavam envolvidas em 76% [14]. Verdegaal e colaboradores classificaram os 161 doentes em três grupos de distribuição, que têm valor prognóstico: grupo I, só mãos e pés (18%); grupo II, só ossos longos, incluindo omoplata e pelve (39%); grupo III, ossos pequenos e longos ou planos (43%); 59% dos doentes com Ollier tinham doença unilateral e 62,5% dos com Maffucci doença bilateral [14, 15]. Foi descrito em crianças um padrão radiológico colunar das lesões [81].

As complicações não malignas são a principal causa de morbilidade na infância: tumefações múltiplas das mãos e dos pés, deformidade periarticular e limitação articular, encurtamento ósseo com dismetria dos membros e alteração da marcha, escoliose, dor, perda de função e fraturas patológicas; foram também descritas assimetria facial e paralisias de pares cranianos [2, 13, 14]. O encurtamento assimétrico, a deformidade articular e a tumefação maciça dos dedos podem causar incapacidade considerável, e os defeitos residuais no adulto incluem deformação, encurtamento assimétrico dos ossos longos e focos de cartilagem incompletamente calcificada nas metáfises [2]. No inquérito de Colello, 89% dos doentes tinham sido operados pelo menos uma vez, com idade média de 9,1 anos na primeira cirurgia e média de 7,6 cirurgias por doente; as indicações mais comuns foram a correção de dismetria ou deformidade dos membros inferiores e a ressecção de encondromas sintomáticos [80]. Uma revisão sistemática de dor crónica e fadiga em osteocondromas múltiplos e doença de Ollier (63 estudos, 1252 participantes, sobretudo relatos de caso, sem ensaios aleatorizados) encontrou dados quantitativos quase só nos osteocondromas múltiplos (dor crónica em 80–95% dos adultos e 54–64% das crianças) e evidência limitada para a doença de Ollier [82].

3.4. Manifestações vasculares da síndrome de Maffucci

As lesões vasculares da síndrome de Maffucci são nódulos moles, escuros e de forma irregular, na pele e no tecido subcutâneo, muitas vezes com flebólitos visíveis na radiografia; a Orphanet refere também linfangiomas, menos frequentes [3, 19]. Na terminologia da ISSVA, as lesões diagnósticas são as malformações venosas e os hemangiomas de células fusiformes; na revisão sistemática de Fang e colaboradores, dos 220 doentes descritos em 183 relatos primários, só 36 (16%) tinham diagnóstico vascular compatível com um rótulo ISSVA específico: 9 (4%) malformações venosas e 23 (11%) hemangiomas de células fusiformes sem malformação venosa, o que mostra que qualquer das duas lesões pode sustentar o diagnóstico [16]. Na revisão de El Abiad, as anomalias vasculares eram unilaterais em 57,9%, atingiam o membro superior em 70,2% e o inferior em 51,5%, e eram viscerais em 15,8% (só viscerais em 2%, com diagnóstico por RM ou autópsia); foram descritas lesões nas meninges, na língua e na mucosa oral [14]. As anomalias vasculares foram diagnosticadas antes de 1 ano em 13,1% (literatura) e 14,2% (inquérito), com idade mediana ao diagnóstico de 13 e 9 anos; precederam os encondromas em 8,7% e 26,9%, e surgiram em mediana 2 a 3 anos depois deles, o que leva a que muitos doentes com Maffucci sejam inicialmente classificados como Ollier [14]. Estes números contrariam a ideia, citada na literatura anterior, de que um quarto dos casos de Maffucci seria reconhecido à nascença [14]. A transformação maligna de lesões vasculares foi registada em 8,5% dos doentes com Maffucci na revisão da literatura e em nenhum no inquérito [13, 14]. Numa rapariga coreana com hemangiomas confirmados histologicamente na palma, na planta e na face, a investigação de anemia ligeira e sangue oculto nas fezes revelou hemangiomas da hipofaringe e do cólon ascendente, localização pouco frequente na síndrome de Maffucci (Lee e colaboradores, 1999) [11]. Um relato de 2024 descreveu disseção aórtica tipo B com rotura de aneurisma toracoabdominal no pós-parto de uma mulher com Maffucci e painel genético de doença aórtica negativo; os próprios autores consideram a associação conjetural [83].

3.5. Condrossarcoma secundário

A transformação de um encondroma em condrossarcoma é a complicação mais temida. Na coorte de Verdegaal, a incidência global de condrossarcoma foi de 40% (n=161): 4 doentes (15%) do grupo I, 27 (43%) do grupo II e 26 (46%) do grupo III; a localização pélvica associou-se a um risco maior (odds ratio 3,8; p=0,001) e os autores sublinharam que o risco vitalício pode ser superior, porque depende da idade [15]. A mesma coorte registou condrossarcoma em 40% dos doentes com Ollier e 53% dos com Maffucci, com idades medianas de 33 e 30 anos; nos 89 condrossarcomas, as localizações foram o fémur (20%), as falanges dos pés (15,8%), a pelve (12,4%), o úmero e a tíbia (11% cada) e as falanges das mãos (10%) [14]. Na revisão de El Abiad, o condrossarcoma atingiu 30,6% dos doentes com Ollier e 31,7% dos com Maffucci, e no inquérito 22,2% e 30,5% [14]. Taxas mais antigas variavam entre 20% e 45,8% na doença de Ollier e entre 52% e 57,1% na Maffucci, e Liu e colaboradores estimaram em 1987 a idade média de transformação em 40,5 anos [14]. Na síndrome de Maffucci, Sun e colaboradores (1985) descreveram 9 doentes da Clínica Mayo com condrossarcoma e estimaram, a partir da literatura em inglês publicada desde 1973, uma incidência de 17,8%; Kaplan e colaboradores (1993), a partir de 2 doentes próprios e de 63 casos publicados, propuseram 30%, e concluíram que a síndrome não é hereditária e atinge ambos os sexos e todas as ascendências; o OMIM considera estas estimativas sujeitas a viés de seleção, porque os doentes com transformação maligna chegam mais facilmente à observação e à publicação [11]. O consenso da AACR resume a transformação em cerca de 30% dos doentes, em qualquer osso, sobretudo fémur, tíbia, úmero, pelve e omoplata, com idade mediana de 30–52 anos e casos desde os 10 anos [13]. No inquérito de Colello, 19% dos doentes tinham desenvolvido condrossarcoma, 35% deles no local de uma cirurgia prévia, e 4 tinham doença metastática, dois dos quais com cavilha intramedular colocada antes [80]. A dor local é típica mas não constante: há condrossarcomas assintomáticos e encondromas benignos dolorosos, e o aumento de tamanho de uma lesão também deve alertar; a reativação do crescimento no adulto deve ser considerada transformação maligna até prova em contrário [2, 13]. Os condrossarcomas secundários são habitualmente de baixo grau e metastizam raramente [13].

3.6. Outras neoplasias

O mosaicismo de IDH estende-se a tecidos não esqueléticos, e o espetro tumoral ultrapassa o condrossarcoma. Na revisão da literatura, a prevalência de qualquer neoplasia maligna foi de 53,1% na doença de Ollier e de 48,7% na Maffucci (p=0,409), com idade mediana ao diagnóstico de 25 e 30 anos [14]. No inquérito, as prevalências foram de 25,4% e 36,1% [14]. A tabela resume as neoplasias não condrais descritas.

A leucemia é rara nestes doentes, apesar da frequência de IDH1/IDH2 na LMA esporádica [13]. A associação ao tumor juvenil da granulosa foi descrita em 1984 (Tamimi e Bolen) e em 1986 (Vaz e Turner), neste último caso com pseudopuberdade precoce; o OMIM regista também um caso de displasia fibromuscular das artérias intracranianas num doente com Ollier (Slagsvold e Larsen, 1977) [9]. O atlas de Spranger, em 2018, referia que na síndrome de Maffucci a incidência de tumores intra e extraesqueléticos, incluindo neoplasias intracranianas, tinha sido descrita até 30%, e que a incidência real de tumores do sistema nervoso central estava por determinar [2].

3.7. Condromatose metafisária com acidúria D-2-hidroxiglutárica

A MC-HGA manifesta-se no primeiro ano de vida, com tumefação das articulações dos dedos e, por vezes, atraso psicomotor ligeiro; surgem depois baixa estatura ligeira a moderada (altura entre os percentis 3 e 10), mãos e pés curtos com dedos «em contas», grandes articulações proeminentes, fronte alta, palato estreito e, em alguns doentes, escoliose; a altura final não é conhecida [27]. A radiografia mostra platispondilia generalizada ligeira a moderada, encondromatose generalizada e simétrica com envolvimento marcado das mãos, pés e joelhos e ílios pequenos com cristas e tetos acetabulares erodidos [27]. A espondiloencondromatose com acidúria D-2-hidroxiglutárica foi inicialmente descrita em três doentes filhos de uniões consanguíneas, o que sugeriu herança recessiva antes da identificação do mosaicismo de IDH1 [52, 60]. Os primeiros doentes descritos mostram a amplitude do fenótipo. Talkhani e colaboradores (2000) descreveram uma rapariga inglesa com macrocefalia, baixa estatura, atraso global do desenvolvimento, alopecia, erupção dentária anómala, córneas grandes, escoliose torácica e toracolombar, encurtamento rizomélico, subluxação lateral das cabeças femorais e metáfises bulbosas do fémur distal com ilhas de cartilagem não ossificada; Honey e colaboradores (2003), um lactente sul-africano com encurtamento dos ossos longos dos membros inferiores, atraso grave da linguagem, hipotonia, hiperpigmentação cutânea em espirais e estrias, radiotransparências metafisárias extensas aos 17 meses e anomalias cerebrais na RM (ventriculomegalia, cavum do septo pelúcido e de Verga, fossa posterior pequena); e Bayar e colaboradores (2005), um rapaz de 17 meses com marcha bamboleante, articulações tumefactas, defeitos graves de ossificação metafisária e desenvolvimento mental normal, com cálcio, fosfato e fosfatase alcalina normais e excreção repetida de ácido 2-hidroxiglutárico, autores que propuseram a designação de encondrodisplasia metafisária com acidúria 2-hidroxiglutárica [24]. Nos doentes de Vissers, o portador de p.R132H tinha atraso de crescimento, macrocefalia, dismorfias faciais, tórax em escudo, escoliose lombar e um linfangioma da base da língua aos 6 meses; o portador de p.R132S tinha comunicação interauricular tipo ostium secundum e comunicação interventricular, agenesia renal esquerda, contraturas articulares, hipotonia, atraso psicomotor grave, nistagmo, microcefalia, anomalias da substância branca e do cerebelo e tortuosidade marcada dos vasos intracerebrais [24]. O diagnóstico molecular pode demorar décadas, como num caso publicado em 2024, esclarecido 22 anos depois do início da investigação [93].

3.8. Restantes membros da classe

A metacondromatose associa encondromas, muitas vezes estriados, nos ossos tubulares longos, nas cristas ilíacas e sobretudo nos ossos tubulares curtos, a exostoses que apontam para a articulação vizinha; a coluna é normal, a estatura também, a maioria das lesões regride até ao fim da adolescência com pouca ou nenhuma deformidade residual e a gravidade varia dentro da mesma família; podem ocorrer paralisia do nervo peroneal por lesões da cabeça do perónio e necrose asséptica da cabeça femoral [47]. Maroteaux deu-lhe o nome em 1971, a partir de duas famílias com traços radiológicos das exostoses múltiplas e da doença de Ollier [28]. Os relatos de Kennedy (1983) e de Bassett e Cowell (1985) acrescentam que as exostoses, ao contrário das das exostoses múltiplas hereditárias, não causam encurtamento nem encurvamento do osso longo, deformidade articular ou subluxação; que as lesões encondromatosas atingem a crista ilíaca e as metáfises dos ossos longos dos membros inferiores, com estriações metafisárias; e que, numa criança de 9,5 anos com tumefações das mãos, pés e joelhos desde os 5 anos, umas lesões cresciam e surgiam outras enquanto algumas regrediam, com uma mãe de evolução mais ligeira (uma única exostose do punho) [28]. Numa outra família, a mãe de dois doentes tivera exostoses na infância que regrediram, e na idade adulta a radiografia mostrava só um úmero proximal alargado e um primeiro metatarso fino, o que ilustra como um progenitor portador pode passar despercebido [28]. A genocondromatose tipo 1 caracteriza-se por lesões pequenas, bilaterais e simétricas na clavícula (com alargamento da extremidade medial), no úmero proximal e no fémur distal; o tipo 2 tem clavículas normais e encondromas metafisários simétricos e generalizados, sobretudo no fémur distal, úmero proximal, punhos, mãos e pés; em ambos as lesões regridem na idade adulta, a estatura é normal e o curso é benigno, com dor intermitente do joelho em alguns doentes [33, 34, 46]. O tipo 1 foi descrito por Le Merrer e colaboradores (1991) numa mãe, uma filha e dois filhos, e o nome alude ao joelho; o tipo 2 foi proposto por Kozlowski e Jarrett (1992) numa família dominante sem envolvimento das clavículas, com rádio e cúbito de forma anómala, coxa vara e corpos vertebrais quadrados; Isidor e colaboradores (2007) descreveram um rapaz de 12 anos com lesões metafisárias em bandas paralelas ao eixo longo do osso, pais com radiografias normais (o que sugere variante de novo), e admitiram que a família de três gerações com «lesões ósseas expansivas» de Dinulos e colaboradores (1999; OMIM 603439) represente uma forma variável da mesma doença [32, 94]. A SPENCD combina baixa estatura, platispondilia, ílios curtos e largos e encondromas pequenos nas metáfises dos ossos longos ou na pelve, sem deformidades secundárias, com envolvimento neurológico (espasticidade, défice intelectual, calcificações cerebrais) ou autoimune (púrpura trombocitopénica imune, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica, tiroidite); o curso depende sobretudo das manifestações imunitárias e neurológicas, muito variáveis mesmo na mesma família e sem correlação com a gravidade radiológica [31, 76]. Roifman e Melamed (2003) descreveram a associação de imunodeficiência combinada, autoimunidade e displasia espondilometafisária em 4 doentes, dois deles irmãos filhos de primos em primeiro grau de ascendência portuguesa, com infeções de repetição, púrpura trombocitopénica imune, hipotiroidismo, fibrose pulmonar e, no irmão, encefalite fatal aos 3,5 anos; Renella e colaboradores (2006), em 10 doentes de 6 famílias, encontraram manifestações neurológicas em 7 e autoimunes em 6, em combinações diferentes dentro da mesma família [30]. Na compilação de Briggs e colaboradores (2016), com 26 doentes de 18 famílias, 22 tinham doença autoimune, a idade de início ia do nascimento aos 15 anos e a gravidade ia da morte no lactente por trombocitopenia autoimune a uma displasia esquelética isolada numa mulher de 36 anos; todas as variantes de ACP5 eram presumivelmente nulas, sem expressão de TRAP no sangue [30]. Os extremos do espetro incluem uma rapariga de 9 anos com espasticidade, inflamação multissistémica, autoimunidade e imunodeficiência e alterações metafisárias mínimas (Girschick e colaboradores, 2015) e dois irmãos turcos com displasia sem disfunção imunitária nem neurológica (de Bruin e colaboradores, 2016); Bilginer e colaboradores (2016) reuniram 12 casos de lúpus eritematoso sistémico associado à SPENCD e recomendaram que a doença seja considerada perante lúpus com baixa estatura e alterações esqueléticas [30]. As lesões vertebrais podem regredir com a maturação da cartilagem: numa mãe seguida até aos 42 anos, as lesões líticas desapareceram e ficou uma platispondilia ligeira (Bhargava e colaboradores, 2005) [30]. A disspondiloencondromatose associa anisospondilia e encondromas vertebrais e metadiafisários dos ossos longos, com cifoescoliose e assimetria dos membros inferiores [35]. A encondromatose simétrica por duplicação de PTHLH atinge de forma generalizada e simétrica os ossos tubulares [36]. A osteocondromatose carpotarsal combina displasia epifisária hemimélica, condromas intracapsulares ou periarticulares do joelho, condromas extraesqueléticos e osteocondromas, com deformidade, tumefação e bloqueio articular, e a doença de Upington, descrita numa única família em 1971, associa alterações pélvicas de tipo Perthes, artralgias da anca e do joelho, encondromas e econdromas [41, 43]. Hensinger e colaboradores (1974) descreveram estas lesões, em combinações variáveis, em 7 membros de duas gerações de uma família; Maroteaux e colaboradores (1993) observaram o mesmo quadro numa mãe e num filho, com tumefação e rigidez do tornozelo aos 16 anos, massa palmar do punho e bloqueio do joelho, e na mãe deformidade do punho desde a adolescência; os autores consideraram-no distinto da displasia epifisária hemimélica, que é habitualmente esporádica, o que muda o aconselhamento [40]. A família da doença de Upington, originária do distrito de Upington, na província do Cabo (África do Sul), tinha doentes em 5 fratrias e 3 gerações, com transmissão de pai para filho (Schweitzer e colaboradores, 1971) [42].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No lactente, a tumefação simétrica das articulações dos dedos, os dedos «em contas» que poupam o polegar, a baixa estatura e um atraso psicomotor ligeiro levantam a hipótese de MC-HGA, que se confirma pela acidúria D-2-hidroxiglutárica e pela radiologia generalizada [27]. Na criança entre os 2 e os 10 anos, o quadro típico da doença de Ollier é o de tumefações das mãos ou dos pés, dismetria dos membros inferiores de agravamento progressivo, deformidade angular ou fratura patológica através de uma lesão metafisária radiotransparente; a distribuição assimétrica ou unilateral é um indício forte [2, 14]. A presença de nódulos moles escuros na pele ou no tecido subcutâneo, sobretudo nas mãos, com flebólitos na radiografia, indica síndrome de Maffucci; como as lesões vasculares surgem em mediana 2 a 3 anos depois dos encondromas, o diagnóstico de Ollier numa criança deve ser revisto se estas aparecerem [14, 19]. No adulto, a apresentação inaugural pode ser tardia, como no homem de 36 anos com nódulos palmares e encondromas das falanges descrito por Brown e colaboradores, ou surgir através de uma complicação neoplásica [14, 19].

4.2. Sinais de alerta

A AACR recomenda que os doentes e as famílias sejam ensinados a procurar cuidados perante crescimento rápido de uma massa, dor persistente ou outros sintomas sem explicação, e que se mantenha um índice de suspeição elevado em qualquer idade [13]. Não existe rastreio neonatal para nenhuma encondromatose.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínico-radiológicos

Não há critérios diagnósticos formais validados. O diagnóstico é clínico e radiológico, e a AACR recomenda que se considerem sistematicamente os diagnósticos alternativos [12, 13]. Os critérios operacionais mais usados são os de El Abiad e colaboradores: pelo menos três encondromas para a doença de Ollier; pelo menos três encondromas e anomalias vasculares para a síndrome de Maffucci [14]. Na síndrome de Maffucci, a lesão vascular deve ser caracterizada segundo a ISSVA (malformação venosa ou hemangioma de células fusiformes), já que qualquer das duas sustenta o diagnóstico [16]. O atlas de Spranger descreve os achados radiológicos cardinais: defeitos radiotransparentes ovais, lineares ou piramidais nas metáfises dos ossos tubulares e nos ossos planos, frequentemente com expansão e adelgaçamento cortical e localização assimétrica, poupando os ossos do crânio; encurtamento e deformidades secundárias dos ossos afetados; e, ocasionalmente, corpos vertebrais ligeiramente irregulares [2]. As figuras do atlas ilustram as lesões típicas: numa criança de 6 anos, diáfises dos ossos tubulares curtos expandidas por tumefações radiotransparentes de margens nítidas, com córtex adelgaçado ou ausente e distribuição assimétrica que poupa a mão direita, e encurtamento do fémur e da tíbia esquerdos com massas quísticas metafisárias e inclusões calcificadas; numa criança de 11 anos, condromas com calcificações irregulares nos metacarpos e falanges; e, numa criança de 4 anos com Maffucci, corpos vertebrais ovoides com bico anterior e lesões quísticas nas cristas ilíacas, no ísquio e nos fémures proximais [2]. A histologia tem papel limitado no diagnóstico da encondromatose e é sobretudo necessária perante suspeita de malignidade [12].

5.2. Imagem: estadiamento e deteção da transformação

A RM de corpo inteiro é o exame de base recomendado para mapear as lesões ósseas e as anomalias vasculares, com angio-RM dirigida quando estas existem; a cintigrafia óssea, com radiografias focadas de cada encondroma, é a alternativa onde a RM de corpo inteiro não está disponível [13]. Um relato pediátrico de 2026 comparou a tomografia por emissão de positrões com 18F-fluoreto de sódio e com 18F-fluorodesoxiglicose para o mapeamento basal [95]. A RM é o exame de escolha para distinguir o encondroma do condrossarcoma de baixo grau, a tomografia computorizada (TC) ajuda em regiões difíceis como a pelve e a omoplata, e a biópsia por agulha pode ser necessária [14]. Num estudo do Royal National Orthopaedic Hospital (Stanmore) com 59 lesões de 41 doentes com encondromatose (43 de baixo grau, incluindo encondromas e condrossarcomas de grau 1, e 16 de alto grau), o edema ósseo, a reação periosteal e o edema dos tecidos moles associaram-se à transformação de alto grau; a destruição cortical e a massa de tecidos moles foram preditores nos ossos longos maiores, e não houve características discriminantes nas mãos e nos pés [96]. A diretriz britânica de sarcomas ósseos refere que a biópsia por agulha é menos precisa na graduação dos tumores condrais e que a RM dinâmica com contraste pode identificar as áreas de alto grau a amostrar [20]. A diretriz SELNET (Sarcoma European and Latin American Network) lembra que a graduação do condrossarcoma é difícil e exige correlação radiopatológica, e que a dor numa lesão cartilagínea deve levantar a suspeita de malignidade [55].

5.3. Testes moleculares: material, técnicas e limites

O material de eleição é o tecido lesional: encondroma, hemangioma de células fusiformes ou tumor associado. O sangue é habitualmente negativo, porque as variantes estão ausentes ou abaixo do limite de deteção fora das lesões; por isso, um resultado negativo no sangue não exclui a doença [4, 17, 18]. As exceções são as formas com mosaicismo disseminado, a MC-HGA e o fenótipo intermédio, nas quais a variante pode ser detetada no sangue [52, 56]. A sensibilidade depende da técnica: a sequenciação de Sanger falhou variantes em oito tumores de Ollier que apresentavam apenas picos subliminares, sete dos quais foram confirmados por um ensaio de sondas de hidrólise com limite de 1% de alelo mutado [17]; a NGS detetou VAF de 14% a 45% em encondromas pediátricos [62]; e a PCR digital (ddPCR), com limite inferior de 0,1%, quantificou p.(Arg132Cys) a 17,3% num hemangioma e confirmou a ausência da variante no sangue [19]. A imuno-histoquímica com o anticorpo H09 deteta apenas IDH1 p.R132H (com reação cruzada com p.R132L, = NM_005896.4:c.395G>T p.(Arg132Leu)) e é negativa para p.R132C, a variante mais frequente; na série de Pansuriya só 25% dos 68 tumores de Ollier foram positivos, pelo que uma imuno-histoquímica negativa não exclui variante de IDH [17, 62]. Cerca de 20% dos doentes permanecem sem variante identificada mesmo com técnicas sensíveis, por mosaicismo abaixo do limite ou por outra causa [13, 17]. A SELNET admite a pesquisa de variantes de IDH como opção quando a imagem sugere condrossarcoma, porque estas variantes distinguem os tumores cartilagíneos centrais de outras lesões (nível de evidência III, grau de recomendação C) [55, 57]. Na prática, o teste é pouco usado: no inquérito de El Abiad, só 17 dos 162 doentes tinham sido testados [14]. O teste de IDH1 germinativo não orienta o uso de inibidores de IDH, que exige teste no tumor [4].

O relatório deve indicar o tecido estudado, o gene, o transcrito com versão (NM_005896.4 ou NM_002168.4), a variante em notação HGVS c. e p., a VAF, o limite de deteção da técnica e a classificação somática segundo as normas da Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology e College of American Pathologists (AMP/ASCO/CAP), na qual as variantes de Arg132 de IDH1 são de nível I [65]. Uma variante de IDH1/IDH2 em mosaico somático não tem zigosidade germinativa nem classificação mendeliana segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a AMP (ACMG/AMP), e o relatório deve evitar sugerir risco hereditário [5]. Quando a variante é encontrada no sangue, a VAF ajuda a distinguir mosaicismo (por exemplo, 22% no sangue no fenótipo intermédio e 37–39% na saliva em dois probandos de Poll) de variante germinativa heterozigótica, e a confirmação noutro tecido, como fibroblastos cultivados, é útil quando o sangue foi alterado por transplante [8, 56, 64].

5.4. Bioquímica: D-2-hidroxiglutarato

A acidúria D-2-hidroxiglutárica apoia o diagnóstico de MC-HGA [4, 25]. A cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa convencional deteta o 2-hidroxiglutarato mas não separa os enantiómeros D e L, o que exige derivatização quiral ou fase estacionária quiral [73]. O método de referência é a cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem com diluição isotópica após derivatização com anidrido diacetil-L-tartárico, com coeficientes de variação inter e intraensaio de 3,4–6,2% e limite de deteção de 20 pmol em 20 µL de urina [5]. O D-2-HG pode estar aumentado também na deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (acidúria glutárica tipo II) e, raramente, na acidúria glutárica tipo I e na deficiência de semialdeído succínico desidrogenase, distinguíveis pelo perfil de ácidos orgânicos [73]. Um nível normal não exclui variante de IDH1, como mostrou a família com p.(Arg100Gln) germinativa [4, 67]. Na doença de Ollier sem mosaicismo disseminado, a medição urinária é exploratória: na doente belga com LMA prévia, o 2-HG total foi de 160 mmol/mol de creatinina (cerca de 10 vezes o intervalo de referência de 6–17 mmol/mol), 93,8% na forma D, numa amostra única colhida depois do transplante [64].

5.5. Exclusão dos diferenciais genéticos

El Abiad e colaboradores recomendam, conforme o tipo de lesões, os achados associados e a história familiar, a sequenciação de PTPN11, EXT1, EXT2, ACP5 e/ou NKX3-2 para excluir metacondromatose, exostoses múltiplas, SPENCD e displasia espondilomegaepifisária-metafisária; um array para deleções e duplicações (que deteta, por exemplo, a duplicação de 12p11 com PTHLH); e a análise de ácidos orgânicos urinários para a acidúria hidroxiglutárica [14, 36]. Na metacondromatose, a sequenciação de PTPN11 deve ser completada pela pesquisa de deleções intragénicas, porque uma deleção de 15 kb do exão 7 só foi detetada pela análise do número de cópias; mesmo assim, 6 de 17 famílias ficaram sem variante na série de Bowen, pelo que um resultado negativo não exclui o diagnóstico [28]. A recomendação aplica-se sobretudo às formas simétricas, familiares ou com envolvimento vertebral, imunitário ou neurológico, já que a doença de Ollier típica, assimétrica e esporádica, tem um diagnóstico clínico-radiológico seguro.

5.6. Algoritmo

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A doença de Ollier e a síndrome de Maffucci não têm indicação para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação, porque não há variante germinativa a pesquisar nem recorrência familiar documentada nas séries com estudo molecular [8, 17]. A MC-HGA manifesta-se no primeiro ano de vida [27]. Nos membros mendelianos da classe, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida (PTPN11, ACP5, NKX3-2, COL2A1) [44]; na displasia espondilomegaepifisária-metafisária, a doença pode manifestar-se já na ecografia pré-natal [39].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial dentro da classe

A distinção entre doença de Ollier e MC-HGA é de distribuição e de cronologia: a MC-HGA é a mesma doença sob forma mais generalizada e simétrica, reconhecida no lactente e acompanhada de platispondilia e acidúria, ao passo que a doença de Ollier tem lesões isoladas, assimétricas e não sistémicas, de início mais tardio [2, 27]. A genocondromatose distingue-se pelas lesões menos graves, simétricas e regressivas, pela coluna normal e pela transmissão dominante; na doença de Ollier as lesões são assimétricas ou unilaterais, a inibição do crescimento dos membros é comum e as lesões não regridem [46]. A metacondromatose associa encondromas e exostoses orientadas para a articulação, com coluna normal e regressão espontânea [27, 47]. Na SPENCD, as lesões metafisárias são mais discretas e a platispondilia, frequentemente mais grave, apresenta depressão central das placas terminais; a autoimunidade e as calcificações cerebrais orientam o diagnóstico; a displasia espondilometafisária axial e a do tipo Kozlowski são diferenciais adicionais [27, 76]. Os casos com lesões relativamente simétricas e irregularidades vertebrais ligeiras, outrora agrupados como disspondiloencondromatose, são manifestações de variantes de COL2A1 [2, 79].

A displasia espondilomegaepifisária-metafisária (SMMD) entra no diferencial proposto pela AACR e por El Abiad, mas as fontes atribuem-lhe números OMIM diferentes: a AACR indica o número 609616 e El Abiad o número 613330 [13, 14]. O atlas de Spranger, a base GeneGuidance e a Orphanet (ORPHA:228387) usam o número 613330 para esta displasia autossómica recessiva por NKX3-2, e o índice do OMIM confirma que a entrada 613330 corresponde à SMMD, ao passo que a 609616 é outra entidade, a displasia espondilomegaepifisária com mesomelia dos membros superiores, calcificações pontilhadas e surdez, descrita num único doente por Agarwal e colaboradores (2005), sem estudo molecular, com encurtamento mesomélico marcado dos membros superiores, calcificações pontilhadas da epífise cubital distal e do púbis, megaepífises, platispondilia, surdez neurossensorial progressiva e descolamento da retina [99]; a entrada 613330 do OMIM descreve a SMMD como autossómica recessiva por NKX3-2 (4p15.33), pelo que se adota este número [10, 37–39]. A SMMD é rara na prática do diferencial da encondromatose, porque se reconhece à nascença ou na ecografia pré-natal pelos defeitos graves de ossificação vertebral e porque o padrão de ossificação da mão, com pseudoepífises múltiplas, é quase patognomónico a partir dos 2–3 anos; os seus diferenciais próprios são a displasia cleidocraniana (que tem hipoplasia das clavículas e coluna normal) e a acondrogénese tipo 2 (com ossos tubulares curtos) [39]. A semelhança com a encondromatose vem da descrição original de Silverman e Reiley (1985), em 8 doentes: as estriações das metáfises femorais lembravam as da encondromatose e as junções costocondrais da 5.ª à 7.ª costela tinham um alargamento de tipo encondroma; a mão mostrava atraso marcado dos centros do carpo, centros metacárpicos e falângicos alargados e avançados e pseudoepífises grandes e múltiplas [37]. A baixa estatura é de tronco curto, com membros relativamente longos, pescoço curto e rígido e contraturas em flexão das articulações distais; as vértebras têm pedículos e arcos neurais preservados, muitas vezes não fundidos posteriormente, a ossificação do púbis é tardia, a cartilagem trirradiada é larga e há coxa vara com epífises femorais grandes [37]. Nos doentes descritos até 2009, a inteligência era normal, com exceção de um rapaz [37]. Num recém-nascido turco de pais da mesma aldeia, a apresentação foi perinatal e letal: insuficiência respiratória com intubação imediata, macrocefalia relativa, micrognatia, pés equinovaros, ausência de ossificação dos corpos vertebrais, do púbis e dos ísquios e atresia duodenal, com morte aos 14 dias por sépsis e insuficiência respiratória após a correção cirúrgica; os autores atribuíram a insuficiência respiratória neuromuscular a compressão medular cervical precoce, sem confirmação por neuroimagem [37].

6.3. Diferencial com as exostoses múltiplas

As exostoses cartilagíneas múltiplas formam excrescências sésseis ou pediculadas na superfície óssea, orientadas para longe da articulação, ao passo que os encondromas são radiotransparências intraósseas bem delimitadas [2, 47]. A transmissão é dominante, com cerca de 10% de casos de novo, penetrância próxima de 100% nos homens e de 96% nas mulheres, e o risco de condrossarcoma, de 0,2–5,9%, é muito inferior ao das encondromatoses [13]. A distinção tem consequências diretas para o aconselhamento e para a vigilância, que nas exostoses não inclui radiografias regulares de todas as lesões [13].

6.4. Diferencial das lesões vasculares e do sobrecrescimento

Na síndrome de Maffucci, os nódulos vasculares podem confundir-se com malformações venosas isoladas, malformações glomuvenosas (GLMN), angiolipomatose familiar e com as malformações vasculares do síndrome do tumor hamartoma PTEN, que também se associam a lipomas [44]. A síndrome de Proteus, por variante em mosaico de AKT1, causa sobrecrescimento assimétrico de tecidos ósseos e moles e foi confundida com Maffucci numa criança [44, 98]. O condroma extraesquelético gigante isolado da mão é outro diferencial de massa cartilagínea volumosa sem encondromatose [100]. A presença de encondromas intraósseos múltiplos e, na histologia, de hemangioma de células fusiformes com variante de IDH1 separa a síndrome de Maffucci destas entidades [17, 19].

6.5. Diferencial metabólico do D-2-hidroxiglutarato

Perante 2-hidroxiglutarato elevado nos ácidos orgânicos urinários, o primeiro passo é determinar o enantiómero (D ou L); na forma D, estudam-se D2HGDH e IDH2, e consideram-se a acidúria D,L-2-hidroxiglutárica combinada (SLC25A1) e a acidúria glutárica tipo II [5, 60, 73]. A acidúria tipo I é recessiva e tem fenótipo variável, de atraso de desenvolvimento a formas assintomáticas; a tipo II, por IDH2 germinativo, apresenta-se frequentemente no período neonatal com encefalopatia epilética, hipotonia grave, cegueira cortical e cardiomiopatia dilatada, e cerca de metade das crianças morre na infância [73]. Na série de Kranendijk, 9 dos 15 doentes com variante de IDH2 tinham morrido entre os primeiros meses e os 14 anos, e os vivos tinham entre 3 e 22 anos; o espetro ia de formas assintomáticas a atraso de desenvolvimento, epilepsia, hipotonia, cardiomiopatia e dismorfias, e a excreção urinária média de ácido D-2-hidroxiglutárico foi de 2153 mmol/mol de creatinina em 14 doentes do tipo II, contra 969 mmol/mol em 20 doentes do tipo I [74]. Nenhuma destas formas tem encondromas; a combinação de acidúria e encondromatose é própria da MC-HGA [25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento etiológico aprovado para nenhuma encondromatose. Na doença de Ollier e na síndrome de Maffucci, o tratamento é cirúrgico e dirigido às complicações (dismetria, deformidade, lesões volumosas ou sintomáticas, fraturas patológicas e transformação maligna), e a vigilância oncológica é a principal estratégia de gestão de risco [12–14]. A AACR recomenda que os ortopedistas participem na monitorização e no tratamento, e que os doentes sejam seguidos em centros com experiência em síndromes de lesões ósseas [13]. Quando surge um condrossarcoma, o diagnóstico e o tratamento devem ser discutidos numa equipa multidisciplinar de sarcomas ósseos [20]. Os inibidores de IDH mutada, aprovados para outras neoplasias, estão a ser estudados no condrossarcoma e foram usados em casos isolados de encondromatose, sempre fora das indicações aprovadas [66, 101, 102].

7.2. Cirurgia ortopédica

A excisão de encondromas está indicada na incapacidade funcional grave, sobretudo nas mãos e nos pés, e na suspeita de malignização; a gestão ortopédica inclui a correção de deformidades e o alongamento dos membros, historicamente pelo método de Ilizarov com fixadores externos [2, 103]. A cirurgia é o único tratamento disponível para a dismetria, os encondromas volumosos e os sobrecrescimentos vasculares, e a maioria dos doentes é operada várias vezes ao longo da vida (89% com pelo menos uma cirurgia e média de 7,6 cirurgias no inquérito de Colello) [14, 80].

As cavilhas intramedulares motorizadas de alongamento são uma alternativa recente aos fixadores externos. Numa série retrospetiva de quatro centros franceses ao longo de nove anos, oito doentes com idade média de 13,3 anos (11–16) foram alongados em 8 fémures e 2 tíbias, com seguimento médio de 53,8 meses; o alongamento médio foi de 6,44 cm no fémur em 76,8 dias e de 3,75 cm na tíbia em 44 dias, o objetivo foi atingido em todos, sem complicações mecânicas, e os autores observaram melhoria ou cicatrização do canal medular em 8 dos 10 segmentos, que interpretaram como efeito terapêutico da fresagem sobre os encondromas [103]. A série é pequena e não comparativa. Em sentido oposto, no inquérito de Colello, 35% dos condrossarcomas surgiram no local de uma cirurgia prévia e dois dos quatro doentes com doença metastática tinham cavilha intramedular colocada antes; os autores recomendam cautela na escolha do tipo de cirurgia e dos implantes, embora os dados sejam autorreportados e sem confirmação histológica centralizada [80]. Estes dados não permitem concluir que o implante cause a transformação.

7.3. Tratamento do condrossarcoma secundário

O condrossarcoma secundário trata-se segundo as diretrizes de sarcomas ósseos, que não têm recomendações próprias para a encondromatose. A diretriz britânica de 2024 do British Sarcoma Group (publicada em 2025) e a diretriz SELNET de 2022 concordam no essencial, mas divergem quanto à abordagem inicial do tumor cartilagíneo atípico das extremidades [20, 55]. A diretriz conjunta ESMO–EURACAN–GENTURIS–ERN PaedCan de 2021 sobre sarcomas ósseos é a referência europeia de oncologia médica, mas o seu texto não esteve acessível nesta revisão [23].

Fontes: [20, 55].

O condrossarcoma convencional é resistente à quimioterapia e à radioterapia convencionais, e a cirurgia é a base do tratamento [66, 104]. Os alvos em investigação incluem IDH, a via apoptótica DR5, a via Hedgehog, Src, PI3K-Akt-mTOR, a desacetilação de histonas e a angiogénese [104]. Na encondromatose, as lesões são múltiplas e o doente tem risco de novos tumores ao longo da vida, o que torna particularmente importante preservar a função e planear as ressecções em centro de referência.

7.4. Lesões vasculares da síndrome de Maffucci

As malformações venosas e os hemangiomas de células fusiformes sintomáticos tratam-se sobretudo por excisão cirúrgica, como no doente de Brown e colaboradores, operado por compromisso funcional da mão [14, 19]. O sirolímus, inibidor do alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR), foi usado fora de indicação com resultados contraditórios, só em relatos de caso: houve sucesso em associação com cirurgia num doente e numa criança [105, 106]; numa mulher de 23 anos tratada com 2 mg/dia (0,04 mg/kg/dia), a dor melhorou mas a cor e o tamanho dos nódulos não se alteraram, e o fármaco foi suspenso aos 6 meses por aftas orais e elevação ligeira das transaminases [107]; e outro relato descreveu falência terapêutica em hemangiomas múltiplos [108]. Não há dose estabelecida para esta indicação. A dose de referência por condição análoga é a do ensaio de fase 2 de Adams e colaboradores em anomalias vasculares complicadas: sirolímus oral com início em 0,8 mg/m² por dose duas vezes por dia, ajustado por farmacocinética para concentrações séricas de vale de 10–15 ng/mL, sem dose máxima definida na fonte, avaliado ao fim de 6 e 12 ciclos de 28 dias [109]. Nesse ensaio, 47 dos 57 doentes avaliáveis tiveram resposta parcial ao fim de 6 ciclos e a toxicidade de grau 3 ou superior atribuível ao fármaco foi sobretudo hematológica (27%), com toxicidade gastrointestinal e metabólica em 3% cada [109]. O hemangioma de células fusiformes da Maffucci não estava entre as lesões estudadas, pelo que a extrapolação é declarada. Para comparação, o rótulo norte-americano do sirolímus oral aprova-o na profilaxia da rejeição do transplante renal a partir dos 13 anos e na linfangioleiomiomatose do adulto (dose inicial de 2 mg/dia, ajustada a vales de 5–15 ng/mL; o rótulo limita a dose diária a 40 mg, incluindo a dose de carga), com aviso em caixa de imunossupressão, infeções e linfoma; na União Europeia, o Rapamune® tem as mesmas indicações sistémicas e o Hyftor® (gel) está aprovado no angiofibroma facial da esclerose tuberosa a partir dos 6 anos [110, 111]. Nenhum rótulo inclui anomalias vasculares nem a síndrome de Maffucci, e a dose pediátrica do ensaio de Adams está fora das condições do rótulo.

7.5. Dor

A dor é frequente e multifatorial (lesões em crescimento, deformidade, sobrecarga articular, fraturas, condrossarcoma) e a primeira obrigação perante dor nova é excluir transformação maligna [13, 82]. As estratégias descritas incluem vigilância, cirurgia, fisioterapia e analgesia, sem ensaios aleatorizados [82]. Winston e colaboradores trataram com bisfosfonatos intravenosos duas crianças com tumores cartilagíneos benignos e dor refratária aos analgésicos, uma delas com doença de Ollier, com alívio da dor e melhoria das atividades diárias; o resumo não indica as doses [112]. A condição análoga com recomendações de dose publicadas é a displasia fibrosa óssea, também uma doença de lesões ósseas em mosaico, cujo consenso internacional propõe bisfosfonatos intravenosos para a dor óssea persistente: nas crianças, pamidronato 1 mg/kg em dois dias consecutivos (até 90 mg no total), a repetir na semana 8 se não houver resposta e a suspender sem resposta ao fim de dois ciclos, ou ácido zoledrónico 0,025 mg/kg, repetido na semana 8 e seguido de 0,05 mg/kg na semana 24 se não houver resposta, a suspender sem resposta ao fim de três doses; o consenso sugere considerar calcitriol 20–30 ng/kg/dia ou alfacalcidol 30–50 ng/kg/dia (até 1 µg/dia) e suplementos de cálcio durante os quatro dias seguintes à primeira perfusão [113]. A transposição destas doses para a encondromatose é uma extrapolação declarada, sem dados de eficácia além do caso de Winston. Os rótulos não incluem uso pediátrico: o pamidronato está aprovado nos Estados Unidos na hipercalcemia maligna (60–90 mg em dose única), na doença de Paget, nas metástases osteolíticas do cancro da mama e nas lesões osteolíticas do mieloma múltiplo, com dose única máxima de 90 mg pelo risco renal; o ácido zoledrónico (Reclast®, 5 mg/ano na osteoporose, dose única na doença de Paget) não está indicado em crianças, e o seu rótulo regista, num ensaio pediátrico na osteogénese imperfeita, febre (61%), artralgia (26%), hipocalcemia (22%) e cefaleias (22%), sobretudo nos três dias seguintes à primeira perfusão [114, 115].

7.6. Inibidores de IDH mutada

Os inibidores de IDH mutada bloqueiam a atividade neomórfica da enzima e reduzem a produção de D-2-HG. Três estão aprovados nos Estados Unidos com alvo em IDH1: o ivosidenib (Tibsovo®), primeiro aprovado em julho de 2018 e hoje indicado na LMA de novo e recidivante ou refratária, nas síndromes mielodisplásicas (SMD) recidivantes ou refratárias e no colangiocarcinoma previamente tratado; o olutasidenib (Rezlidhia®), aprovado em dezembro de 2022 na LMA recidivante ou refratária; e o vorasidenib (Voranigo®), inibidor de IDH1 e IDH2 com penetração no sistema nervoso central, aprovado em agosto de 2024 no astrocitoma e no oligodendroglioma de grau 2 com variante de IDH1 ou IDH2 depois da cirurgia [4, 116–119]. O enasidenib (Idhifa®) inibe a IDH2 mutada e está aprovado nos Estados Unidos na LMA recidivante ou refratária com variante de IDH2 [5, 120]. Nenhum destes fármacos tem indicação aprovada na doença de Ollier, na síndrome de Maffucci ou no condrossarcoma, e todos exigem a demonstração da variante no tumor [4].

A relevância destes fármacos para a encondromatose é dupla. Em primeiro lugar, os doentes com encondromatose desenvolvem tumores com indicação aprovada: o glioma de grau 2 IDH-mutado, para o qual o vorasidenib prolongou de forma significativa a sobrevivência livre de progressão no ensaio de fase 3 INDIGO, e, mais raramente, a LMA [4, 70, 121]. Em segundo lugar, o condrossarcoma IDH-mutado é objeto de ensaios. No ensaio de fase 1 do ivosidenib em tumores sólidos (NCT02073994; 168 doentes), 21 tinham condrossarcoma, 13 dos quais convencionais; com uma dose de expansão de 500 mg/dia e bloqueio da base de dados em março de 2024, a taxa de resposta objetiva nos condrossarcomas convencionais foi de 23,1% (IC95% 5,0–53,8%), com uma resposta completa (base do crânio, 1200 mg/dia) e duas parciais, duração mediana da resposta de 53,5 meses e sobrevivência livre de progressão (SLP) mediana de 7,4 meses (IC95% 2,0–61,3); 3 doentes (23,1%) mantinham-se tratados ao fim de mais de 7 anos [101, 122]. No ensaio de fase 1b/2 do olutasidenib (NCT03684811; publicado em janeiro de 2026), em 23 doentes com condrossarcoma IDH1-mutado avançado tratados com 150 mg duas vezes por dia, não houve respostas objetivas (desfecho primário não atingido): 52% tiveram doença estável e 38% progressão, com SLP mediana de 2,0 meses (IC95% 1,7–4,7) e sobrevivência global (SG) mediana de 16,0 meses; nos condrossarcomas convencionais, a doença estável atingiu 63% e a SLP mediana 3,5 meses [66]. O ensaio de fase 3 CHONQUER (NCT06127407; Servier) compara ivosidenib 500 mg uma vez por dia com placebo em adultos com condrossarcoma convencional IDH1-mutado de graus 1–3, localmente avançado ou metastático e irressecável, com progressão documentada; recruta desde julho de 2024, tem 156 doentes previstos, desfecho primário de SLP por revisão central independente nos graus 1–2, permite crossover e inclui centros no Brasil e em vários países europeus [21]. Um ensaio de fase 2 do Memorial Sloan Kettering (NCT04278781) incluiu 6 doentes com condrossarcoma convencional de grau 2–3 e não recruta mais doentes [123]. Em Portugal, uma série de dois casos de condrossarcoma de grau 2 metastático ou recidivante IDH1-mutado tratados com ivosidenib registou doença estável durante 12 meses (mulher de 70 anos, segunda linha) e 16 meses (homem de 63 anos, primeira linha), sem toxicidade relevante [124].

Na encondromatose propriamente dita, a evidência resume-se a um caso: um doente com síndrome de Maffucci tratado com ivosidenib por glioma IDH1-mutado recidivante teve estabilização do glioma e, como efeito colateral, encondromas mais rígidos e menos dolorosos e alteração marcada da mineralização radiográfica [102]. Não há ensaio registado de inibidores de IDH especificamente na doença de Ollier ou na síndrome de Maffucci; os registos encontrados no ClinicalTrials.gov são observacionais [125]. O uso em encondromas benignos é controverso pelo custo, pela necessidade de tratamento prolongado em crianças e pelos efeitos adversos: citopenias, elevação das enzimas hepáticas, prolongamento do intervalo QT, sintomas gastrointestinais, dor musculoesquelética, neuropatia periférica e, na LMA, síndrome de diferenciação [64]. Brown e colaboradores discutiram esta opção com o seu doente e decidiram não a iniciar [19]. A AACR admite que o impacto do diagnóstico precoce associado às terapêuticas dirigidas possa ter de ser estudado e revisto no futuro [13].

7.7. Posologia dos fármacos referidos

7.8. Situação regulamentar comparada

Em Portugal, os medicamentos de autorização centralizada (Tibsovo® e Voranigo®) seguem a decisão da Comissão Europeia; o RCM nacional (Infomed) e o registo na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) brasileira não foram consultados, e nenhum destes fármacos tem indicação na encondromatose em qualquer jurisdição.

7.9. Ensaios e estudos de intervenção

Nenhum destes estudos é um ensaio aleatorizado em doentes com encondromatose. Os ensaios de inibidores de IDH no condrossarcoma incluem tumores esporádicos e secundários sem análise separada dos doentes com Ollier ou Maffucci no material lido, e os intervalos de confiança largos refletem amostras muito pequenas. A comparação indireta entre o ensaio do ivosidenib (23,1% de respostas, SLP mediana de 7,4 meses) e o do olutasidenib (sem respostas, SLP mediana de 2,0 meses) não é legítima, porque as populações, os tipos histológicos e as épocas diferem; o resultado negativo do olutasidenib mostra, porém, que a inibição de IDH1 não é uniformemente eficaz no condrossarcoma. A resposta do encondroma benigno a estes fármacos é desconhecida, salvo o caso isolado de Funck-Brentano [102].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 surgiram os seguintes dados, com nível de evidência distinto. Ensaios publicados: o ensaio de fase 1b/2 do olutasidenib no condrossarcoma, negativo para o desfecho primário (janeiro de 2026) [66]. Estudos observacionais e revisões: o inquérito de Colello sobre cirurgia e malignidade, com o sinal de condrossarcomas em locais operados [80]; a revisão sistemática de Fang sobre a terminologia das lesões vasculares da Maffucci [16]; a revisão sistemática de Kwiet sobre dor e fadiga [82]; e a revisão sobre IDH como alvo agnóstico do tumor [61]. Relatos de caso: hiperparatiroidismo primário por adenoma com variante de IDH1 em dois doentes com Ollier [64, 88], LMA e adenoma da paratiroide com a mesma variante de um encondroma [64], tumor juvenil da granulosa com variantes de IDH1 e TENT5C [86] e a série portuguesa de ivosidenib no condrossarcoma [124]. Regulamentação: autorização europeia do vorasidenib (setembro de 2025) e decisão de alteração de agosto de 2026, novo rótulo norte-americano do vorasidenib (junho de 2026) e decisão da Comissão sobre o ivosidenib (fevereiro de 2026) [118, 126, 127]. Investigação em curso: o CHONQUER em recrutamento, um estudo genómico e fenotípico do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) em 100 doentes com Ollier e Maffucci (2025–2030), e um inquérito do Istituto Ortopedico Rizzoli sobre a transição da pediatria para os cuidados de adulto (91 participantes, concluído, sem resultados publicados) [21, 129, 130]. Nenhum destes dados altera, por enquanto, as recomendações de vigilância.

7.11. Gestão de risco: recomendações e divergências

A vigilância oncológica é a intervenção de gestão de risco com maior impacto potencial, e a sua tabela completa consta da secção 11. A referência é o consenso do AACR Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2023, publicado em 2025: RM de corpo inteiro basal, diferida até cerca dos 6–8 anos para evitar anestesia geral se não houver sintomas nem lesões preocupantes; exame físico musculoesquelético e neurológico a cada 6–12 meses até à idade adulta e a cada 12–24 meses no adulto; radiografias das lesões conhecidas pelo menos a cada 2–3 anos; RM anual dedicada das lesões >5–6 cm ou situadas na pelve ou na omoplata; RM cerebral com contraste no início da adolescência, em alguns centros; e RM de corpo inteiro com RM cerebral dedicada a cada 1–2 anos a partir dos 20 anos [13]. A proposta anterior de El Abiad, adaptada de Herget, diverge num ponto principal: inicia a RM de corpo inteiro periódica (a cada 2 anos) aos 25 anos na doença de Ollier e aos 30 anos na Maffucci, idades medianas de malignidade na revisão da literatura, e propõe RM de corpo inteiro anual para lesões da pelve, da omoplata ou >5–6 cm [14, 131]. Outras propostas, citadas por Brown, incluíam RM de corpo inteiro anual com oftalmoscopia com dilatação duas vezes por ano, ou RM craniana a cada 1–3 anos para condrossarcoma da base do crânio e glioma [19]. A AACR reconhece que o risco pode estar inflacionado por viés de averiguação, como argumentaram Diezi e colaboradores, mas considera-o suficientemente elevado para justificar vigilância, e pede estudos sobre os métodos e intervalos ideais [13, 132]. Um programa dinamarquês de RM de corpo inteiro anual (62 doentes, 5 com encondromatose; 253 exames) mostrou exequibilidade e detetou três condrossarcomas assintomáticos, um deles num doente com encondromatose, sem condrossarcomas não detetados durante o período, mas não demonstrou benefício em sobrevivência [133]. Após o tratamento de um condrossarcoma de baixo grau, a diretriz britânica propõe consultas a cada 4–6 meses durante 2 anos e depois anuais, com vigilância torácica anual até 5 anos, e a SELNET consultas a cada 6 meses durante 2–5 anos e depois anuais; nenhuma define um ponto de paragem, porque há recidivas depois de 10 anos [20, 55].

7.12. Outros membros da classe

Na MC-HGA, o tratamento é sintomático, como nas outras encondromatoses [27]. Na metacondromatose, a cirurgia reserva-se para exostoses que comprimam nervos (por exemplo, paralisia do nervo peroneal por lesões da cabeça do perónio), interfiram com a função ou causem deformidade significativa, e para alguns casos de necrose asséptica da cabeça femoral; a regressão espontânea das lesões justifica uma atitude conservadora nos restantes [47]. Na SPENCD, o tratamento dirige-se à doença autoimune e às manifestações neurológicas, por uma equipa multidisciplinar [76]. Na displasia espondilomegaepifisária-metafisária, o tratamento é sintomático e o prognóstico depende da mielopatia cervical [39]. A genocondromatose não necessita de tratamento específico, dado o curso benigno e regressivo [46].

7.13. Interações e fármacos a evitar

Durante o tratamento com ivosidenib, devem evitar-se os indutores fortes do CYP3A4, os substratos sensíveis do CYP3A4 e outros fármacos que prolongam o intervalo QT; com um inibidor forte do CYP3A4 inevitável, a dose do adulto baixa de 500 mg para 250 mg/dia com vigilância do QT; o ivosidenib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que se recomendam métodos alternativos [116]. O olutasidenib não deve ser associado a indutores fortes ou moderados do CYP3A nem a substratos sensíveis do CYP3A [117]. Com o vorasidenib, recomenda-se contraceção eficaz não hormonal [118]. As fontes consultadas não identificam fármacos a evitar pela própria encondromatose.

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem séries de gravidez em mulheres com doença de Ollier ou síndrome de Maffucci. Um relato descreveu disseção aórtica tipo B com rotura no pós-parto de uma mulher com Maffucci; os autores admitem que a vigilância aórtica possa ser apropriada, mas trata-se de um caso único e de uma associação conjetural [83]. Os três inibidores de IDH podem causar dano fetal com base em estudos animais; o rótulo do ivosidenib recomenda não amamentar durante o tratamento e até 1 mês após a última dose, e o do olutasidenib até 2 semanas após a última dose [116–118]. O tratamento oncológico pode comprometer a fertilidade: na doente belga, a quimioterapia e o transplante alogénico causaram insuficiência ovárica prematura, e o tecido ovárico foi criopreservado antes da consolidação [64].

No contexto perioperatório, a principal preocupação documentada é a escolha do tipo de cirurgia e dos implantes [80]. A AACR recomenda adiar a RM de corpo inteiro inicial para evitar a anestesia geral nas crianças pequenas [13]. As fontes consultadas não fornecem recomendações anestésicas específicas para os doentes com lesões vasculares da Maffucci.

A transição da pediatria para os cuidados de adulto é um ponto frágil: a doente belga com LMA perdeu o seguimento ortopédico depois da transição e nunca tinha feito RM de corpo inteiro nem cerebral [64]. A ERN BOND e a associação italiana de doentes A.C.A.R. dedicaram uma conferência em 2023 a uma abordagem multidisciplinar e partilhada da transição, e o Istituto Ortopedico Rizzoli concluiu em 2026 um inquérito a 91 adultos com osteocondromas múltiplos ou encondromatoses sobre esta fase [22, 130]. Como a vigilância oncológica se intensifica a partir dos 20 anos, quando o doente já saiu dos cuidados pediátricos, a transição deve incluir a transferência explícita do plano de vigilância [13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Doença de Ollier, síndrome de Maffucci e MC-HGA

Estas três entidades são esporádicas. O atlas de Spranger afirma que não foi demonstrado nenhum fator hereditário, a revisão de Silve e Jüppner descrevia apenas casos isolados e não familiares, e Poll e colaboradores, no maior estudo germinativo (94 probandos), registaram ausência de evidência de recorrência familiar [2, 8, 12]. O Oxford Desk Reference menciona poucos casos de ocorrência familiar de doença de Ollier, sem demonstração de transmissão mendeliana [44]. O OMIM enumera esses relatos, todos anteriores à identificação de IDH1/IDH2: dois irmãos (Steudel, 1892), três irmãos (Lamy e colaboradores, 1954), irmão e irmã cujo avô paterno também seria afetado (Rossberg, 1959) e irmão e irmã (Carbonell Juanico e Vineta Teixido, 1962), e admite a possibilidade de herança dominante com penetrância reduzida [9]. Estes casos não têm confirmação molecular e podem corresponder a outros membros da classe; também a família de Halal e Azouz (1991), com um rapaz com encondromatose generalizada e um pai baixo com platispondilia isolada, ambos filhos de uniões consanguíneas, corresponde a um tipo generalizado e não à doença de Ollier típica [9]. A síntese do OMIM sobre a síndrome de Maffucci descreve-a como esporádica [11]. O mecanismo, uma variante pós-zigótica restrita a uma linhagem de células somáticas, não deixa prever transmissão: o risco para os irmãos e para a descendência de um doente é, com os dados atuais, considerado próximo do da população geral [17, 18]. As fontes não fornecem um valor numérico validado para este risco, e a ausência de casos documentados não equivale a um risco nulo.

Lopez Delhoulle e colaboradores lembram que, se a variante surgir antes da gastrulação, as células germinativas primordiais podem ser atingidas, pelo que o envolvimento gonadal e uma transmissão potencial não podem ser excluídos em teoria; propõem por isso aconselhamento genético e a discussão do diagnóstico genético pré-implantação, proposta que não se baseia em nenhum caso de transmissão documentado [64]. Os mesmos autores notam que as variantes germinativas de IDH1 se associam a uma síndrome de desenvolvimento distinta, com anomalias esqueléticas, cerebrais e metabólicas graves, excecionalmente rara, e não a uma encondromatose [4, 64]. A família com IDH1 p.(Arg100Gln) germinativa e condrossarcoma da mastoide transmitida de mãe para filhos constitui um fenótipo distinto, não uma encondromatose [67]. As variantes raras de HIF1A e VHL identificadas por Poll foram, na sua maioria, herdadas de progenitores não afetados e não fundamentam um risco de recorrência [8]. A entrada do GenCC que atribui herança dominante à síndrome de Maffucci contradiz o mecanismo e não deve orientar o aconselhamento [4].

El Abiad e colaboradores registaram que a falta de diretrizes levou, em muitos doentes, a diagnósticos errados e a aconselhamento reprodutivo errado [14]. O aconselhamento deve, por isso, explicar a natureza pós-zigótica da doença, a ausência de recorrência familiar documentada, a incerteza teórica sobre o mosaicismo gonadal e o facto de um teste negativo no sangue não ter valor para excluir ou confirmar a doença. Não há teste em cascata aplicável aos familiares, porque não existe variante germinativa a pesquisar, e o diagnóstico pré-natal não tem indicação [8, 17].

8.2. Membros mendelianos da classe

Os riscos de recorrência dos restantes membros da classe dependem do modo de transmissão e devem ser calculados depois da confirmação molecular. Na metacondromatose, autossómica dominante, cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante de PTPN11, com gravidade muito variável na mesma família [47]. A penetrância é incompleta e as lesões regridem com a idade, pelo que um progenitor portador pode não ter lesões aparentes; o teste molecular dos progenitores, quando a variante do probando é conhecida, esclarece a origem [28]. A genocondromatose é também dominante, embora sem gene conhecido [46]. A SPENCD (ACP5) e a displasia espondilomegaepifisária-metafisária (NKX3-2) são recessivas, com risco de 25% para cada gravidez de um casal de portadores [39, 76]. Na SPENCD, o OMIM regista também uma mãe e um filho afetados, com pai normal e pais não consanguíneos, e admite transmissão dominante; nos pais heterozigóticos de uma doente, a atividade de TRAP estava muito reduzida, sem doença [30]. A osteocondromatose carpotarsal e a doença de Upington foram descritas em famílias com transmissão vertical (de mãe para filho, numa, e de pai para filho, na outra), compatível com herança dominante [40, 42]. Na displasia espondilomegaepifisária-metafisária, a herança recessiva foi sugerida pela recorrência em irmãos e pela consanguinidade dos pais e confirmada pela identificação de variantes homozigóticas de NKX3-2; os progenitores estudados eram heterozigóticos [37]. A disspondiloencondromatose, por COL2A1, é dominante, e a Orphanet regista também casos em que a herança é «não aplicável», compatíveis com ocorrência de novo ou em mosaico [35, 79]. A duplicação de 12p11 com PTHLH surgiu de novo, com risco de 50% para a descendência do portador [36]. Nestas formas, o teste em cascata dos familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida [44]. Na acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II, diferencial metabólico, a variante de IDH2 é dominante e quase sempre de novo, com casos em mosaico [5].

8.3. Menores

Na doença de Ollier e na síndrome de Maffucci não se colocam questões de teste preditivo em irmãos ou filhos, porque não há variante germinativa. O aconselhamento das crianças afetadas centra-se no risco de complicações e na adesão à vigilância, que se prolonga por toda a vida e se intensifica depois dos 20 anos, quando a responsabilidade passa do pediatra para o próprio doente [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência de 1/100 000 é repetida pela AACR e por revisões recentes sem nova fonte populacional; El Abiad e colaboradores consideram-na inferior a 1/100 000 [13, 14, 102]. Os números da Orphanet para a doença de Ollier e a síndrome de Maffucci referem-se a doenças esporádicas em mosaico por IDH1 ou IDH2 e não podem ser lidos como frequências de variantes germinativas [4]. A distribuição por sexo é equilibrada na literatura (50,6% de mulheres na doença de Ollier e 50,1% na Maffucci); o predomínio feminino nos inquéritos (63,5% e 77,8%) reflete um viés de resposta, e a ideia anterior de um predomínio masculino de 2:1 na doença de Ollier não se confirmou [14].

9.2. Distribuição geográfica e populações

As séries disponíveis provêm sobretudo da Europa e da América do Norte: a coorte de Verdegaal reuniu 13 centros europeus da EMSOS e uma base de dados nacional; a série de Pansuriya, tecido do consórcio europeu EuroBoNet, do Instituto de Duve (Bruxelas) e do Children's Hospital de Boston; e o inquérito de El Abiad, respondentes de 27 países da Europa, das Américas do Norte e do Sul, da Ásia e de África [14, 15, 17]. As fontes consultadas não identificam populações fundadoras nem diferenças de prevalência entre grupos de ascendência na doença de Ollier e na síndrome de Maffucci, o que é coerente com uma doença pós-zigótica esporádica; a revisão de Kaplan e colaboradores concluiu que a síndrome de Maffucci ocorre em todas as ascendências e em ambos os sexos [11]. Nos membros mendelianos da classe, a doença de Upington foi descrita apenas numa família sul-africana da província do Cabo, e a SPENCD foi descrita em famílias consanguíneas de várias origens, entre elas judeus iraquianos, famílias turcas e árabes e uma família de ascendência portuguesa [30, 42]. Em Itália, o Istituto Ortopedico Rizzoli mantém desde 2017 o registo ROM (Registry of Ollier Disease and Maffucci Syndrome), retrospetivo e prospetivo, com 400 doentes previstos até 2032, restrito a residentes em Itália [134]. Nos Estados Unidos, o NICHD conduz um estudo genómico e fenotípico com 100 doentes previstos, que inclui avaliação presencial com RM, densitometria, radiografias e tomografia por emissão de positrões nos adultos [129].

Em Portugal, a única publicação identificada nas fontes é a série de dois doentes com condrossarcoma IDH1-mutado tratados com ivosidenib, sem referência a encondromatose [124]; na SPENCD, os dois irmãos descritos por Roifman e Melamed eram filhos de primos em primeiro grau de ascendência portuguesa [30]. No Brasil, o ensaio CHONQUER inclui centros brasileiros, e a diretriz SELNET de sarcomas ósseos foi elaborada com a participação de centros latino-americanos, entre os quais o A.C.Camargo Cancer Center de São Paulo [21, 55]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos sobre a encondromatose em Portugal ou no Brasil.

9.3. Populações especiais

As crianças pequenas requerem adaptação da vigilância para evitar anestesia geral [13]. As raparigas e mulheres com doença de Ollier têm risco de tumor juvenil da granulosa, e a dor abdominal baixa deve ser investigada [13]. Os doentes com Maffucci têm risco adicional de transformação maligna das lesões vasculares [14]. Os adultos jovens em transição são o grupo com maior risco de perda de seguimento num período em que o risco de condrossarcoma aumenta [13, 64].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN BOND (doenças ósseas raras), coordenada pelo Istituto Ortopedico Rizzoli de Bolonha (https://ernbond.eu) [22]. Para as complicações, são relevantes a EURACAN (cancros raros do adulto, incluindo sarcomas), a ERN PaedCan (cancro pediátrico), a ERN GENTURIS (síndromes de predisposição tumoral) e a VASCERN (doenças vasculares raras); as três primeiras subscreveram a diretriz europeia de sarcomas ósseos de 2021 [23]. As fontes consultadas não identificaram um consenso da ERN BOND específico para a doença de Ollier ou a síndrome de Maffucci. Entre as associações de doentes contam-se a A.C.A.R. Aps, associação italiana de doentes com osteocondromas múltiplos, doença de Ollier e síndrome de Maffucci, que organiza conferências anuais com a ERN BOND [22, 135], e a Association Ollier Maffucci Europe, fundada em França em 1998 [136]. O Oxford Desk Reference indica a Contact a Family (Reino Unido) como ponto de partida para grupos de apoio [44]. Os grupos privados de doentes nas redes sociais foram a via de recrutamento dos dois maiores inquéritos publicados [14, 80].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome de Maffucci de apresentação adulta com variante somática de IDH1

Brown e colaboradores, do Austin Health (Melbourne), descreveram em 2021 um homem de 36 anos referenciado pela cirurgia plástica por múltiplos nódulos moles na palma da mão direita, de crescimento lento e em número crescente nos 3–4 anos anteriores, com mais três lesões palpáveis na face volar do punho e uma acima do olecrânio [19]. Era saudável, tinha desenvolvimento intelectual normal, três filhos saudáveis e história familiar sem relevo [19]. A radiografia da mão direita mostrou encondromas múltiplos do 3.º, 4.º e 5.º dedos e massas de tecidos moles com flebólitos; a RM revelou massas isointensas em T1 e hiperintensas em T2 em relação ao músculo e substituição cartilagínea da medula de várias falanges, com expansão, e no antebraço alterações do cúbito (expansão, encurvamento e encurtamento) e do rádio [19]. As lesões palmares foram ressecadas por compromisso funcional crescente e para diagnóstico: a histologia mostrou um tumor vascular benigno com espaços vasculares revestidos por endotélio sem atipia e proliferação de células fusiformes, diagnóstica de hemangioma de células fusiformes (grupo dos tumores vasculares benignos da ISSVA), o que, com os encondromas, estabeleceu o diagnóstico de síndrome de Maffucci [19].

A sequenciação de Sanger de todos os exões de IDH1 no DNA do hemangioma identificou a variante descrita pelos autores como NM_001282386.1:c.394C>T p.(Arg132Cys), equivalente a NM_005896.4:c.394C>T no transcrito MANE [6, 19]. O cromatograma sugeria mosaicismo, e a ddPCR, com limite inferior de deteção de 0,1%, quantificou a variante em 17,3% dos alelos no hemangioma, sem deteção no DNA do sangue, o que confirmou o mosaicismo somático [19]. A equipa discutiu com o doente o risco de malignidade e a possibilidade de um inibidor de IDH1; considerou que, num homem sistemicamente saudável, a justificação para o uso destes fármacos era insuficiente perante o risco de síndrome de diferenciação e de outros efeitos adversos, decidiu não o oferecer e referenciou o doente a uma unidade especializada de tumores ortopédicos, com vigilância por imagem das lesões ósseas e revisão clínica regular [19]. A Figura 1 do artigo (radiografia, RM, fotografias clínicas e histologia) está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8751415/figure/MCS006127BROF1/ e a Figura 2 (cromatogramas e ddPCR) na mesma página do artigo, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8751415/ [19].

O caso ilustra quatro pontos: o diagnóstico pode ser tardio quando as lesões são distais e pouco sintomáticas; o hemangioma de células fusiformes é diagnóstico da síndrome; o teste molecular deve ser feito no tecido lesional, porque o sangue é negativo; e a decisão de não usar inibidores de IDH em doença benigna é coerente com a ausência de indicação aprovada. O plano de vigilância do relato não especifica intervalos e deve ser lido à luz do consenso da AACR, publicado depois [13].

10.2. Doença de Ollier com leucemia mieloide aguda e adenoma da paratiroide

Lopez Delhoulle e colaboradores, de Liège, publicaram em 2026 o caso de uma jovem com diagnóstico de doença de Ollier em 2016, por dor óssea e encondromas múltiplos de predomínio direito confirmados histologicamente em duas lesões ressecadas, seguida anualmente com radiografias em ortopedia pediátrica [64]. Após a transição para os cuidados de adulto em 2022 teve uma única consulta e nunca fez RM de corpo inteiro nem cerebral [64]. Aos 18 anos (dezembro de 2022) apresentou fadiga e pancitopenia (hemoglobina 8,6 g/dL, plaquetas 31×10⁹/L, leucócitos 0,73×10⁹/L com 14% de blastos), com 76% de blastos na medula: LMA com cariótipo complexo 49,XX,−7,+8,+8,+9,+21, de risco adverso segundo a European LeukemiaNet 2022 [64]. A NGS dos blastos detetou NM_005896.4(IDH1):c.394C>T p.(Arg132Cys) com VAF de 37%, além de variantes de DNMT3A, CEBPA e EZH2 [64]. Fez indução com daunorrubicina e citarabina («7+3»), entrou em remissão completa e recebeu transplante alogénico de dador não aparentado, complicado por insuficiência ovárica prematura e possível cardiotoxicidade [64]. Depois do transplante surgiu hipercalcemia grave por hiperparatiroidismo primário; o adenoma inferior direito foi ressecado com normalização da calcemia, e um painel de genes de hiperparatiroidismo hereditário foi negativo [64]. A mesma variante de IDH1 estava no adenoma (VAF 44%) e num encondroma (41%) e ausente em fibroblastos cutâneos cultivados; o exoma dos fibroblastos e o estudo de fragilidade cromossómica foram negativos [64]. O caso, o terceiro de Ollier com LMA e o primeiro com a mesma variante em encondroma, blastos e paratiroide, documenta a origem pré-gastrulação do mosaicismo e o risco da perda de seguimento na transição; a figura do artigo é um modelo de desenvolvimento hipotético, e não uma imagem clínica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13690521/figure/F1/) [64].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico funcional depende da carga e da localização dos encondromas: as lesões param de surgir depois da puberdade, mas as deformidades, a dismetria e as sequelas cirúrgicas persistem na idade adulta [2, 80]. O prognóstico vital depende das neoplasias. O risco de condrossarcoma foi de 40% na coorte europeia de Verdegaal (n=161), de 30,6% na doença de Ollier e 31,7% na Maffucci na revisão da literatura de El Abiad, e cerca de 30% no resumo da AACR, que fala de um risco de neoplasia maligna que pode chegar a 50%; a probabilidade é maior com lesões nos ossos longos e no esqueleto axial, sobretudo na pelve (odds ratio 3,8), e menor quando as lesões se limitam às mãos e pés (15%) [13–15]. O risco cumulativo aumenta com a idade e os números das coortes, recolhidos em doentes de idades diferentes, não equivalem a um risco vitalício [15]. Os condrossarcomas secundários são habitualmente de baixo grau, metastizam raramente e têm sobrevivência aos 5 anos superior a 90% [13, 14]. No inquérito de Colello, 4 de 123 doentes tinham doença metastática [80]. Os gliomas, mais frequentes na doença de Ollier, surgem em idades inferiores às dos gliomas esporádicos e podem ser multifocais [13, 14]. Na MC-HGA, a altura final é desconhecida [27]; na metacondromatose e na genocondromatose as lesões regridem e o prognóstico é benigno [46, 47]; na SPENCD, o prognóstico é determinado pelas manifestações imunitárias e neurológicas [76]; na displasia espondilomegaepifisária-metafisária, pela mielopatia cervical, que pode levar a tetraplegia e à morte na infância [39].

11.2. Vigilância na doença de Ollier e na síndrome de Maffucci

A proposta de El Abiad, que serviu de base à AACR, difere no início da RM de corpo inteiro periódica (a cada 2 anos a partir dos 25 anos na doença de Ollier e dos 30 anos na Maffucci) e na RM de corpo inteiro anual, em vez de RM dedicada, para as lesões da pelve, da omoplata ou >5–6 cm [14]. Lopez Delhoulle e colaboradores, partindo da AACR e de El Abiad, propõem RM cerebral basal no início da adolescência repetida a cada 1–2 anos, mais frequente do que o exame único da AACR [64]. Verdegaal e colaboradores identificaram os doentes com encondromas nos ossos longos ou no esqueleto axial, sobretudo na pelve, como a população que mais precisa de rastreio regular [15]. Um único relato sugeriu vigilância aórtica na síndrome de Maffucci, sem constituir recomendação [83]. As fontes consultadas não recomendam vigilância hematológica, ovárica ou da paratiroide em doentes assintomáticos; estas neoplasias detetam-se pela avaliação dirigida por sintomas.

11.3. Seguimento dos outros membros da classe

Na MC-HGA, as fontes consultadas não definem um protocolo próprio; a escoliose e o atraso de desenvolvimento ligeiro descritos tornam necessária a avaliação clínica regular, além da vigilância comum às encondromatoses ligadas a IDH [27]. Na metacondromatose, as lesões da cabeça do perónio podem causar paralisia do nervo peroneal e a necrose asséptica da cabeça femoral é uma complicação descrita [47]. Na SPENCD, o seguimento é imunológico e neurológico, por equipa multidisciplinar [76]. Na displasia espondilomegaepifisária-metafisária, a RM da coluna cervical é o exame que melhor mostra a mielopatia secundária ao colapso vertebral [39]; os autores do caso neonatal letal defenderam que o diagnóstico precoce pode prevenir as complicações neurológicas da compressão medular cervical [37]. As fontes consultadas não descrevem risco de condrossarcoma nem protocolos de vigilância oncológica para estas formas mendelianas.

12. Resumo e Considerações Finais

As encondromatoses são displasias ósseas definidas por encondromas múltiplos e reúnem entidades de mecanismo muito diferente. A doença de Ollier e a síndrome de Maffucci, as mais frequentes, resultam de variantes pós-zigóticas em mosaico de IDH1 (sobretudo p.(Arg132Cys)) ou, mais raramente, de IDH2 (p.(Arg172Ser)), presentes nas lesões em cerca de 80% dos doentes e habitualmente ausentes do sangue; a MC-HGA é a forma de mosaicismo disseminado, com acidúria D-2-hidroxiglutárica [17, 18, 52]. A enzima mutada produz D-2-hidroxiglutarato, que altera o epigenoma e retém restos de condrócitos hipertróficos da placa de crescimento no osso [17, 53]. Os outros membros da classe são mendelianos, com genes como PTPN11, ACP5, COL2A1, NKX3-2 ou a duplicação de PTHLH, ou ainda sem base molecular conhecida, e distinguem-se pela simetria das lesões, pelo envolvimento vertebral, pelas exostoses associadas, pela regressão espontânea e pela história familiar [2, 36, 47, 76]. O papel de PTH1R na doença de Ollier, ainda registado pela Orphanet, não é sustentado pelas séries mais extensas [7, 8, 17].

O diagnóstico da doença de Ollier e da síndrome de Maffucci é clínico e radiológico; o teste molecular, quando necessário, faz-se em tecido lesional, e um resultado negativo no sangue não exclui a doença [13, 17]. As lesões vasculares da Maffucci devem ser classificadas segundo a ISSVA, e podem surgir anos depois dos encondromas [14, 16]. As complicações ortopédicas dominam a infância e levam a cirurgias repetidas; na idade adulta, a preocupação principal é a transformação em condrossarcoma, observada em 30–40% das coortes, mais frequente com lesões da pelve e dos ossos longos, a par de gliomas, tumores juvenis da granulosa e outras neoplasias associadas a IDH [13–15, 80]. O consenso da AACR de 2025 é a referência de vigilância: RM de corpo inteiro basal na infância, exame clínico e radiografias periódicos, RM anual das lesões de alto risco e RM de corpo inteiro com RM cerebral a cada 1–2 anos a partir dos 20 anos [13]. O condrossarcoma trata-se segundo as diretrizes de sarcomas ósseos [20, 55]. Os inibidores de IDH mutada têm atividade modesta e heterogénea no condrossarcoma, estão a ser avaliados num ensaio de fase 3 e não têm indicação na doença benigna [21, 66, 101]. O aconselhamento deve transmitir a natureza não hereditária da doença de Ollier e da síndrome de Maffucci, com a ressalva teórica do mosaicismo gonadal, e distingui-la das formas mendelianas da classe [8, 64]. A transição para os cuidados de adulto deve assegurar a continuidade da vigilância, num período em que o risco tumoral aumenta [13, 64].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Ollier disease (ORPHA:296). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/296
2. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Enchondromatosis. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 744–7.
3. Orphanet. Maffucci syndrome (ORPHA:163634). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/163634
4. GeneGuidance (versão de 2026-09-26), entrada gene IDH1 e condições associadas, consultada 2026-10-28.
5. GeneGuidance (versão de 2026-09-26), entrada gene IDH2 e condição OMIM 613657, consultada 2026-10-28.
6. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Ferramenta: https://variantvalidator.org (consultada 2026-10-28)
7. Rozeman LB, Sangiorgi L, Briaire-de Bruijn IH, Mainil-Varlet P, Bertoni F, Cleton-Jansen AM, et al. Enchondromatosis (Ollier disease, Maffucci syndrome) is not caused by the PTHR1 mutation p.R150C. Hum Mutat. 2004;24(6):466-473. doi:10.1002/humu.20095. PMID: 15523647.
8. Poll SR, Martin R, Wohler E, Partan ES, Walek E, Salman S, et al. Disruption of the HIF-1 pathway in individuals with Ollier disease and Maffucci syndrome. PLoS Genet. 2022;18(12):e1010504. doi:10.1371/journal.pgen.1010504. PMID: 36480544. PMC9767349.
9. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %166000 ENCHONDROMATOSIS, MULTIPLE, OLLIER TYPE. Johns Hopkins University; última edição em 02/05/2016. https://omim.org/entry/166000. Acesso em 28 de outubro de 2026.
10. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Títulos das entradas 166000, 614569, 614875, 156250, 607944, 137360, 127820, 191520, 613330 e 609616, obtidos pelo serviço NCBI E-utilities (esummary, db=omim) em 28/10/2026. Disponível em: https://www.omim.org
11. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %614569 MULTIPLE ENCHONDROMATOSIS, MAFFUCCI TYPE. Johns Hopkins University; última edição em 02/05/2016. https://omim.org/entry/614569. Acesso em 28 de outubro de 2026.
12. Silve C, Jüppner H. Ollier disease. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:37. doi:10.1186/1750-1172-1-37. PMID: 16995932. PMC1592482.
13. Michaeli O, Kim SY, Mitchell SG, Jongmans MCJ, Wasserman JD, Perrino MR, et al. Update on Cancer Screening in Children with Syndromes of Bone Lesions, Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma Syndrome, and Other Rare Syndromes. Clin Cancer Res. 2025;31(3):457-465. doi:10.1158/1078-0432.ccr-24-2171. PMID: 39601780. PMC11790369.
14. El Abiad JM, Robbins SM, Cohen B, Levin AS, Valle DL, Morris CD, et al. Natural history of Ollier disease and Maffucci syndrome: Patient survey and review of clinical literature. Am J Med Genet A. 2020;182(5):1093-1103. doi:10.1002/ajmg.a.61530. PMID: 32144835. PMC8164175.
15. Verdegaal SH, Bovée JV, Pansuriya TC, Grimer RJ, Ozger H, Jutte PC, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of chondrosarcoma in patients with Ollier disease and Maffucci syndrome: an international multicenter study of 161 patients. Oncologist. 2011;16(12):1771-1779. doi:10.1634/theoncologist.2011-0200. PMID: 22147000. PMC3248776.
16. Fang E, Zhou T, Haas J, Yuen K, Choi M. Defining the Vascular Anomalies in Maffucci Syndrome: A Systematic Review. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2026;14(6):e7852. doi:10.1097/gox.0000000000007852. PMID: 42339282. PMC13286307.
17. Pansuriya TC, van Eijk R, d'Adamo P, van Ruler MA, Kuijjer ML, Oosting J, et al. Somatic mosaic IDH1 and IDH2 mutations are associated with enchondroma and spindle cell hemangioma in Ollier disease and Maffucci syndrome. Nat Genet. 2011;43(12):1256-1261. doi:10.1038/ng.1004. PMID: 22057234. PMC3427908.
18. Amary MF, Damato S, Halai D, Eskandarpour M, Berisha F, Bonar F, et al. Ollier disease and Maffucci syndrome are caused by somatic mosaic mutations of IDH1 and IDH2. Nat Genet. 2011;43(12):1262-1265. doi:10.1038/ng.994. PMID: 22057236.
19. Brown NJ, Ye Z, Stutterd C, Jayasinghe SI, Schneider A, Mullen S, et al. Somatic IDH1 variant (p.R132C) in an adult male with Maffucci syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7(6):a006127. doi:10.1101/mcs.a006127. PMID: 34588213. PMC8751415.
20. Gerrand C, Amary F, Anwar HA, Brennan B, Dileo P, Kalkat MS, et al. UK guidelines for the management of bone sarcomas. Br J Cancer. 2025;132(1):32-48. doi:10.1038/s41416-024-02868-4. PMID: 39550489. PMC11723950.
21. ClinicalTrials.gov. A Phase 3, Multicenter, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Study of Ivosidenib in Participants ≥18 Years of Age With Locally Advanced or Metastatic Conventional Chondrosarcoma With an IDH1 Mutation (CHONQUER). NCT06127407. Atualizado 28/10/2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06127407
22. ERN BOND. XIII Conference A.C.A.R. Aps: Working towards a multidisciplinary and shared approach of rare disease patients transition from paediatric to adult care management. 30/03/2023. Disponível em: https://ernbond.eu/?p=5129
23. Strauss SJ, Frezza AM, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, Biagini R, et al. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(12):1520-1536. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.1995. PMID: 34500044.
24. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %614875 METAPHYSEAL ENCHONDROMATOSIS WITH D-2-HYDROXYGLUTARIC ACIDURIA. Johns Hopkins University; última edição em 11/04/2016. https://omim.org/entry/614875. Acesso em 28 de outubro de 2026.
25. Orphanet. Metaphyseal chondromatosis with D-2-hydroxyglutaric aciduria (ORPHA:99646). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99646
26. Orphanet. Cheirospondyloenchondromatosis (ORPHA:99647). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99647
27. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Metaphyseal chondromatosis with 2-hydroxyglutaric aciduria. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 748–9.
28. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #156250 METACHONDROMATOSIS; METCDS. Johns Hopkins University; última edição em 21/05/2019. https://omim.org/entry/156250. Acesso em 28 de outubro de 2026.
29. Orphanet. Metachondromatosis (ORPHA:2499). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2499
30. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #607944 SPONDYLOENCHONDRODYSPLASIA WITH IMMUNE DYSREGULATION; SPENCDI. Johns Hopkins University; última edição em 29/07/2025. https://omim.org/entry/607944. Acesso em 28 de outubro de 2026.
31. Orphanet. Spondyloenchondrodysplasia (ORPHA:1855). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1855
32. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %137360 GENOCHONDROMATOSIS. Johns Hopkins University; última edição em 02/05/2016. https://omim.org/entry/137360. Acesso em 28 de outubro de 2026.
33. Orphanet. Genochondromatosis type 1 (ORPHA:85197). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/85197
34. Orphanet. Genochondromatosis type 2 (ORPHA:93398). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93398
35. Orphanet. Dysspondyloenchondromatosis (ORPHA:85198). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/85198
36. Collinson M, Leonard SJ, Charlton J, Crolla JA, Silve C, Hall CM, et al. Symmetrical enchondromatosis is associated with duplication of 12p11.23 to 12p11.22 including PTHLH. Am J Med Genet A. 2010;152A(12):3124-3128. doi:10.1002/ajmg.a.33567. PMID: 21082660.
37. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613330 SPONDYLO-MEGAEPIPHYSEAL-METAPHYSEAL DYSPLASIA; SMMD. Johns Hopkins University; última edição em 22/04/2019. https://omim.org/entry/613330. Acesso em 28 de outubro de 2026.
38. GeneGuidance (versão de 2026-09-26), entrada gene NKX3-2 (4p15.33; OMIM 602183) e condição Spondylo-megaepiphyseal-metaphyseal dysplasia (OMIM 613330; ORPHA:228387; autossómica recessiva), consultada 2026-10-28.
39. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Spondylo-megaepiphyseal-metaphyseal dysplasia. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 765–6.
40. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. 127820 DYSPLASIA EPIPHYSEALIS HEMIMELICA WITH CHONDROMAS AND OSTEOCHONDROMAS. Johns Hopkins University; última edição em 13/01/2011. https://omim.org/entry/127820. Acesso em 28 de outubro de 2026.
41. Orphanet. Carpotarsal osteochondromatosis (ORPHA:2767). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2767
42. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %191520 UPINGTON DISEASE. Johns Hopkins University; última edição em 17/03/2004. https://omim.org/entry/191520. Acesso em 28 de outubro de 2026.
43. Orphanet. Upington disease (ORPHA:3408). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3408
44. Firth HV, Hurst JA. Lumps and bumps. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 222–3.
45. Pansuriya TC, Kroon HM, Bovée JV. Enchondromatosis: insights on the different subtypes. Int J Clin Exp Pathol. 2010;3(6):557-569. PMID: 20661403. PMC2907117.
46. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Genochondromatosis. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 750–2.
47. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Metachondromatosis. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 753–6.
48. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Dysplasia epiphysealis hemimelica. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 741–3.
49. Hopyan S, Gokgoz N, Poon R, Gensure RC, Yu C, Cole WG, et al. A mutant PTH/PTHrP type I receptor in enchondromatosis. Nat Genet. 2002;30(3):306-310. doi:10.1038/ng844. PMID: 11850620.
50. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *168468 PARATHYROID HORMONE 1 RECEPTOR; PTH1R. Johns Hopkins University; última edição em 20/02/2025. https://omim.org/entry/168468. Acesso em 28 de outubro de 2026.
51. Couvineau A, Wouters V, Bertrand G, Rouyer C, Gérard B, Boon LM, et al. PTHR1 mutations associated with Ollier disease result in receptor loss of function. Hum Mol Genet. 2008;17(18):2766-2775. doi:10.1093/hmg/ddn176. PMID: 18559376. PMC2722890.
52. Vissers LE, Fano V, Martinelli D, Campos-Xavier B, Barbuti D, Cho TJ, et al. Whole-exome sequencing detects somatic mutations of IDH1 in metaphyseal chondromatosis with D-2-hydroxyglutaric aciduria (MC-HGA). Am J Med Genet A. 2011;155A(11):2609-2616. doi:10.1002/ajmg.a.34325. PMID: 22025298.
53. Hirata M, Sasaki M, Cairns RA, Inoue S, Puviindran V, Li WY, et al. Mutant IDH is sufficient to initiate enchondromatosis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(9):2829-2834. doi:10.1073/pnas.1424400112. PMID: 25730874. PMC4352794.
54. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132. PMID: 36779427. PMC10081954.
55. Blay JY, Palmerini E, Bollard J, Aguiar S Jr, Angel M, Araya B, et al. SELNET clinical practice guidelines for bone sarcoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;174:103685. doi:10.1016/j.critrevonc.2022.103685.
56. Yilmaz-Gulec E, Marzin P, Huber-Lequesne C, Cormier-Daire V. An intermediate phenotype in IDH related enchondromatosis spectrum. Eur J Med Genet. 2023;66(3):104697. doi:10.1016/j.ejmg.2023.104697. PMID: 36649847.
57. Amary MF, Bacsi K, Maggiani F, Damato S, Halai D, Berisha F, et al. IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. J Pathol. 2011;224(3):334-343. doi:10.1002/path.2913. PMID: 21598255.
58. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *147700 ISOCITRATE DEHYDROGENASE, NADP(+), 1; IDH1. Johns Hopkins University; última edição em 17/04/2024. https://omim.org/entry/147700. Acesso em 28 de outubro de 2026.
59. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *147650 ISOCITRATE DEHYDROGENASE, NADP(+), 2; IDH2. Johns Hopkins University; última edição em 17/04/2024. https://omim.org/entry/147650. Acesso em 28 de outubro de 2026.
60. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 87–94 (D-2-hydroxyglutaric (DL-2-hydroxyglutaric) aciduria; p. 89–91).
61. Macarulla T, Tabatabai G, Stacchiotti S, Bridgewater J. Isocitrate dehydrogenase mutations as potential tumour agnostic targets. EJC Suppl. 2026;17:1-10. doi:10.1016/j.ejcsup.2025.12.002. PMID: 41940135. PMC13044374.
62. Saiji E, Pause FG, Lascombes P, Cerato Biderbost C, Marq NL, Berczy M, et al. IDH1 immunohistochemistry reactivity and mosaic IDH1 or IDH2 somatic mutations in pediatric sporadic enchondroma and enchondromatosis. Virchows Arch. 2019;475(5):625-636. doi:10.1007/s00428-019-02606-9. PMID: 31240473.
63. Mandonnet E, Funck-Brentano T, Hugnot JP, Touat M. Spectrum of IDH-mutant tumors in Ollier-Maffucci disease: the triple interaction theory. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):434. doi:10.1186/s13023-024-03457-7. PMID: 39587599. PMC11587773.
64. Lopez Delhoulle V, De Voeght A, Fernandez Carazo R, Nechifor-Potorac I, Sepulchre E, Willems E, et al. A spectrum of tumorigenesis in an IDH1-mosaic patient with Ollier disease, acute myeloid leukaemia, and parathyroid adenoma. Front Genet. 2026;17:1889201. doi:10.3389/fgene.2026.1889201. PMID: 42920439.
65. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000375891, VCV000156444, VCV000375889, VCV003764951, VCV000375893, VCV000375985, VCV002691259, VCV000014716, VCV000281247 e VCV000522597 (esta última pelo serviço NCBI E-utilities, esummary, em 28/10/2026). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
66. Jones RL, Groisberg R, Blay JY, Colman H, De La Fuente M, Roxburgh P, et al. Olutasidenib in recurrent/relapsed locally advanced or metastatic IDH1-mutated chondrosarcoma: phase 1b/2 trial. Nat Commun. 2026;17(1):2224. doi:10.1038/s41467-026-68716-6. PMID: 41611702. PMC12963507.
67. Blackburn PR, Carter JM, Oglesbee D, Westendorf JJ, Neff BA, Stichel D, et al. An activating germline IDH1 variant associated with a tumor entity characterized by unilateral and bilateral chondrosarcoma of the mastoid. HGG Adv. 2020;1(1):100006. doi:10.1016/j.xhgg.2020.100006. PMID: 35047830. PMC8756493.
68. Hirabayashi S, Seki M, Hasegawa D, Kato M, Hyakuna N, Shuo T, et al. Constitutional abnormalities of IDH1 combined with secondary mutations predispose a patient with Maffucci syndrome to acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(12). doi:10.1002/pbc.26647. PMID: 28544751.
69. GeneGuidance (versão de 2026-09-26), entrada gene PTH1R, consultada 2026-10-28.
70. Kee et al. Brain tumours — gliomas, glioneuronal tumours and medulloblastomas. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 97–9.
71. Alsina M, Dienstmann R. GI cancers — biliary tract cancer. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 51–2.
72. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #137800 GLIOMA SUSCEPTIBILITY 1; GLM1. Johns Hopkins University; última edição em 28/03/2024. https://omim.org/entry/137800. Acesso em 28 de outubro de 2026.
73. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 22 (Kölker S, Hoffmann GF. Cerebral organic acid disorders and other disorders of lysine catabolism), secção 22.8, subsecções 22.8.1–22.8.4.
74. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613657 D-2-HYDROXYGLUTARIC ACIDURIA 2; D2HGA2. Johns Hopkins University; última edição em 24/07/2015. https://omim.org/entry/613657. Acesso em 28 de outubro de 2026.
75. GeneGuidance (versão de 2026-09-26), entrada gene PTPN11, consultada 2026-10-28.
76. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Spondyloenchondrodysplasia. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 172–4.
77. GeneGuidance (versão de 2026-09-26), entradas dos genes ACP5, PTPN11, PTHLH, COL2A1, EXT1, EXT2, D2HGDH e condições OMIM 156250 e 607944, consultadas 2026-10-28.
78. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *602183 NK3 HOMEOBOX 2; NKX3-2. Johns Hopkins University; última edição em 26/02/2022. https://omim.org/entry/602183. Acesso em 28 de outubro de 2026.
79. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Spondylo-epi-metaphyseal dysplasia, Strudwick type. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 80–4.
80. Colello MJ, Myers AY, Gasho JO, Agulnik M, Kang HP, Williams NL, et al. Rate and Type of Surgery and Prevalence of Malignancy in Patients With Ollier's Disease and Maffucci Syndrome. Am J Med Genet A. 2026;200(9):2025-2035. doi:10.1002/ajmg.a.70169. PMID: 41992553.
81. Salduz A, Bayram S, Bulakci M. Rare radiological manifestation of enchondromatosis in children: Columnar pattern: A retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2024;103(30):e39106. doi:10.1097/md.0000000000039106. PMID: 39058880. PMC11272238.
82. Kwiet A, Dammann B, Bathen T. Chronic pain and fatigue in multiple osteochondroma and Ollier disease, a systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2026;27(1):624. doi:10.1186/s12891-026-10025-6. PMID: 42192362. PMC13393944.
83. Eisenberg SD, Thompson KM, Naeem M, Weintraub NL, Leshnower BG, Abunimer AN, et al. Maffucci Syndrome May Be a Heritable Thoracic Aortic Disease and a Cause of Aortic Dissection. JACC Case Rep. 2024;29(17):102496. doi:10.1016/j.jaccas.2024.102496. PMID: 39359503. PMC11442171.
84. Nejo T, Tanaka S, Ikemura M, Nomura M, Takayanagi S, Shin M, et al. Maffucci syndrome complicated by three different central nervous system tumors sharing an IDH1 R132C mutation: case report. J Neurosurg. 2019;131(6):1829-1834. doi:10.3171/2018.6.jns18729. PMID: 30579273.
85. Moriya K, Kaneko MK, Liu X, Hosaka M, Fujishima F, Sakuma J, et al. IDH2 and TP53 mutations are correlated with gliomagenesis in a patient with Maffucci syndrome. Cancer Sci. 2014;105(3):359-362. doi:10.1111/cas.12337. PMID: 24344754. PMC4317937.
86. El Laham N, Fastrez M, D'Haene N, Noel JC. Novel Somatic Co-occurrence of IDH1 and TENT5C Mutations in Juvenile Granulosa Cell Tumor With Sertoli Elements Occurring in Ollier Disease. Int J Gynecol Pathol. 2026. Publicado online 2026-10-19. doi:10.1097/pgp.0000000000001220. PMID: 42896236.
87. Akiyama M, Yamaoka M, Mikami-Terao Y, Ohyama W, Yokoi K, Arakawa Y, et al. Somatic mosaic mutations of IDH1 and NPM1 associated with cup-like acute myeloid leukemia in a patient with Maffucci syndrome. Int J Hematol. 2015;102(6):723-728. doi:10.1007/s12185-015-1892-z. PMID: 26508204.
88. Luciano J, Dauchez A, Cochand-Priollet B, Ginguay A, Melot C, Michot C, et al. A rare coexistence: Ollier disease and primary hyperparathyroidism-mere coincidence or expanding the spectrum of Ollier disease? JBMR Plus. 2026;10(5):ziag034. doi:10.1093/jbmrpl/ziag034. PMID: 41943822. PMC13050500.
89. Hao S, Hong CS, Feng J, Yang C, Chittiboina P, Zhang J, et al. Somatic IDH1 mutation in a pituitary adenoma of a patient with Maffucci syndrome. J Neurosurg. 2016;124(6):1562-1567. doi:10.3171/2015.4.jns15191. PMID: 26473790. PMC5121660.
90. Cappellen D, Catry-Thomas I, Castain C, Bioulac-Sage P. Hepatocellular adenoma with a double mutation HNF1A and IDH1 in a patient with Ollier disease. Liver Int. 2021;41(12):3009-3010. doi:10.1111/liv.15066. PMID: 34582629.
91. Sakarcan E, Fulton J. Diffuse Intraductal Breast Papillomatosis in a 34-Year-Old Female With Maffucci Syndrome: A Case Report. Case Rep Radiol. 2026;2026:7030550. doi:10.1155/crra/7030550. PMID: 42339487. PMC13284830.
92. Connolly EA, Boye K, Bonvalot S, Kratz CP, Leithner A, Malkin D, et al. Genetic predisposition in sarcomas: clinical implications and management. EClinicalMedicine. 2025;83:103203. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103203. PMID: 40291347. PMC12032185.
93. Rattanapornsompong K, Chetruengchai W, Srichomthong C, Theerapanon T, Porntaveetus T, Shotelersuk V. Unraveling the molecular diagnosis of metaphyseal enchondromatosis with D-2-hydroxyglutaric aciduria: A 22-year quest. Am J Med Genet A. 2024;194(6):e63557. doi:10.1002/ajmg.a.63557. PMID: 38305044.
94. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. 603439 EXPANSILE BONE LESIONS. Johns Hopkins University; última edição em 02/09/2009. https://omim.org/entry/603439. Acesso em 30 de outubro de 2026.
95. Karangutkar S, Haroon A, Ahmed Elramadi AA. 18F-NaF PET/CT Versus 18F-FDG PET/CT for Baseline Mapping in Ollier Disease: A Pediatric Case. J Nucl Med Technol. 2026. Publicado online 2026-06-23. doi:10.2967/jnmt.126.272370. PMID: 42336607.
96. Sharif B, Rajakulasingam R, Sharifi S, O'Donnell P, Saifuddin A. MRI features of low-grade and high-grade chondrosarcoma in enchondromatosis. Skeletal Radiol. 2021;50(8):1637-1646. doi:10.1007/s00256-021-03718-7. PMID: 33484272.
97. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Osteopathia striata with cranial sclerosis. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 616.
98. Juan L, Jing L, Ben-Yu T, Yin-Ya L, Dan-Chun C, Shun-Ye Z. A Case of Proteus Syndrome, Suspected as Maffucci Syndrome in a Chinese Child. Case Rep Pediatr. 2025;2025:9848886. doi:10.1155/crpe/9848886. PMID: 40894918. PMC12396893.
99. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. 609616 SPONDYLOMEGAEPIPHYSEAL DYSPLASIA WITH UPPER LIMB MESOMELIA, PUNCTATE CALCIFICATIONS, AND DEAFNESS. Johns Hopkins University; última edição em 28/09/2005. https://omim.org/entry/609616. Acesso em 28 de outubro de 2026.
100. Varela AF, Velásquez-Girón E, Kafury DF, Muñoz LV, Guevara JH. G - Hercnan Syndrome (Giant Hand Extraesqueletal Regular Chondroma No Ollier and No Malignant): Report of a Case and Literature Review. J Orthop Case Rep. 2025;15(3):130-133. doi:10.13107/jocr.2025.v15.i03.5360. PMID: 40092240. PMC11907141.
101. Tap WD, Cote GM, Burris H, Gore L, Elias A, Beeram M, et al. Phase I Study of the Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib: Long-term Safety and Clinical Activity in Patients with Conventional Chondrosarcoma. Clin Cancer Res. 2025;31(11):2108-2114. doi:10.1158/1078-0432.ccr-24-4128. PMID: 40100120. PMC12130799.
102. Funck-Brentano T, Cohen-Solal M, Ducray F, Mandonnet E. Clinical and radiological response of Maffucci related enchondromas to mutant IDH1 inhibitor Ivosidenib. Bone. 2024;188:117221. doi:10.1016/j.bone.2024.117221. PMID: 39097182.
103. Bonneau S, Georges S, Fraisse B, Haumont E, Lefèvre Y, Bremond N, et al. Therapeutic effect of intramedullary reaming and nailing for long bones lengthening in children with Ollier disease and Maffucci syndrome on enchondromas: multicentric retrospective case series. SICOT J. 2024;10:43. doi:10.1051/sicotj/2024035. PMID: 39450975. PMC11504241.
104. Li L, Bertolet G, Eid JE, Tap WD, Wagner AJ, Conley AP, et al. Chondrosarcoma: A comprehensive review of tumor biology, clinical behavior, and therapeutic advances. Cancer Treat Rev. 2026;149:103197. doi:10.1016/j.ctrv.2026.103197. PMID: 42556071. PMC13640447.
105. Lekwuttikarn R, Chang J, Teng JMC. Successful treatment of spindle cell hemangiomas in a patient with Maffucci syndrome and review of literatures. Dermatol Ther. 2019;32(3):e12919. doi:10.1111/dth.12919. PMID: 30977938.
106. He R, Wang Y, Ma L, Zhang N, Zhang B. Successful sirolimus treatment of spindle cell haemangiomas in a paediatric patient with Maffucci syndrome. Clin Exp Dermatol. 2024;49(5):540-542. doi:10.1093/ced/llae018. PMID: 38197561.
107. Gupta V, Mridha AR, Khaitan BK. Unsatisfactory response to sirolimus in Maffucci syndrome-associated spindle cell hemangiomas. Dermatol Ther. 2019;32(3):e12851. doi:10.1111/dth.12851. PMID: 30724000.
108. Li Z, Zhao B, Zhang Y, Tu C, Zheng Y, He X, et al. Failure of rapamycin in the treatment of multiple haemangiomas associated with Maffucci syndrome. Clin Exp Dermatol. 2015;40(8):951-954. doi:10.1111/ced.12545. PMID: 25623423.
109. Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, Vinks AA, Patel MN, Chaudry G, et al. Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics. 2016;137(2):e20153257. doi:10.1542/peds.2015-3257. PMID: 26783326. PMC4732362.
110. Sirolimus tablets, for oral use. Prescribing information (genérico; ANDA 201676). Revisão efetiva 30/06/2025.
111. European Medicines Agency. Rapamune (sirolimus): EPAR (autorização 13/03/2001); Hyftor (sirolimus gel): EPAR (autorização 15/05/2023). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rapamune ; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hyftor
112. Winston MJ, Srivastava T, Jarka D, Alon US. Bisphosphonates for pain management in children with benign cartilage tumors. Clin J Pain. 2012;28(3):268-272. doi:10.1097/ajp.0b013e3182290fae. PMID: 21904199.
113. Javaid MK, Boyce A, Appelman-Dijkstra N, Ong J, Defabianis P, Offiah A, et al. Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus statement from the FD/MAS international consortium. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):139. doi:10.1186/s13023-019-1102-9.
114. Pamidronate disodium injection. Prescribing information (genérico; ANDA 075841). Revisão efetiva 14/05/2026.
115. Sandoz. RECLAST (zoledronic acid) injection. Prescribing information. NDA 021817. Revisão efetiva 03/02/2026.
116. Servier Pharmaceuticals LLC. TIBSOVO (ivosidenib) tablets, for oral use. Prescribing information. NDA 211192. Revisão efetiva 22/12/2025. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=65d254c0-67ad-42c4-b972-ad463b755b2d
117. Rigel Pharmaceuticals, Inc. REZLIDHIA (olutasidenib) capsules, for oral use. Prescribing information. NDA 215814. Revisão efetiva 05/11/2025. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=4a0c7c8b-b95f-455d-9600-b7351e4397fe
118. Servier Pharmaceuticals LLC. VORANIGO (vorasidenib) tablets, for oral use. Prescribing information. NDA 218784. Revisão efetiva 19/06/2026. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=31405fee-55b7-4857-987e-2724ee76be84
119. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 211192 (Tibsovo), NDA 218784 (Voranigo), NDA 215814 (Rezlidhia) — histórico de submissões. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
120. Blanc-Durand F, et al. Introduction to cancer genomics in clinical practice. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 11 (tabela de terapêuticas aprovadas pela FDA).
121. Cloughesy TF, van den Bent MJ, Touat M, Blumenthal DT, Peters KB, Ellingson BM, et al. Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26(12):1665-1675. doi:10.1016/s1470-2045(25)00472-3. PMID: 41175888.
122. Tap WD, Villalobos VM, Cote GM, Burris H, Janku F, Mir O, et al. Phase I Study of the Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib: Safety and Clinical Activity in Patients With Advanced Chondrosarcoma. J Clin Oncol. 2020;38(15):1693-1701. doi:10.1200/jco.19.02492. PMID: 32208957. PMC7238491.
123. ClinicalTrials.gov. Phase II Study of AG-120 in IDH1 Mutant Chondrosarcoma. NCT04278781. Atualizado 23/04/2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04278781
124. Russo D, Afonso M, Moreira A, Mendonça J, Abreu M. Targeting IDH1: Long-Term Efficacy and Tolerance of Ivosidenib in Advanced Chondrosarcoma. Acta Med Port. 2026. Publicado online 2026-09-11. doi:10.20344/amp.24606. PMID: 42725486.
125. ClinicalTrials.gov. Pesquisa API v2 «Ollier OR Maffucci OR enchondromatosis» (condição e termo) e inibidores IDH em condrossarcoma, 28/10/2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov
126. European Medicines Agency. Voranigo (vorasidenib): EPAR. Les Laboratoires Servier. Autorização 17/09/2025; decisão CE de 26/08/2026. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/voranigo
127. European Medicines Agency. Tibsovo (ivosidenib): EPAR. Les Laboratoires Servier. Autorização 04/05/2023; decisão CE de 24/02/2026. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tibsovo
128. European Medicines Agency. Medicines for human use — dados de medicamentos (pesquisa de ivosidenib, olutasidenib, vorasidenib e sirolímus), consultado em 28/10/2026. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines
129. ClinicalTrials.gov. Genomic-Wide Sequencing and Functional Studies to Identify the Genes Responsible for Mendelian Disorders Characterized by Cartilage Tumors and Vascular Anomalies. NCT06749366. Atualizado 01/10/2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06749366
130. ClinicalTrials.gov. Survey on Multiple Osteochondromas and Enchondromatoses During the Transition From Paediatric Care to Adult Care (PJMOE). NCT07839637. Atualizado 24/09/2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07839637
131. Herget GW, Strohm P, Rottenburger C, Kontny U, Krauß T, Bohm J, et al. Insights into Enchondroma, Enchondromatosis and the risk of secondary Chondrosarcoma. Review of the literature with an emphasis on the clinical behaviour, radiology, malignant transformation and the follow up. Neoplasma. 2014;61(4):365-378. doi:10.4149/neo_2014_046. PMID: 24645839.
132. Diezi M, Zambelli PY, Superti-Furga A, Unger S, Renella R. Cancer surveillance in children with Ollier Disease and Maffucci Syndrome. Am J Med Genet A. 2021;185(4):1338-1340. doi:10.1002/ajmg.a.62078. PMID: 33433055.
133. Jurik AG, Jørgensen PH, Mortensen MM. Whole-body MRI in assessing malignant transformation in multiple hereditary exostoses and enchondromatosis: audit results and literature review. Skeletal Radiol. 2020;49(1):115-124. doi:10.1007/s00256-019-03268-z. PMID: 31273432.
134. ClinicalTrials.gov. Registry of Ollier Disease and Maffucci Syndrome (ROM). NCT04134572. Atualizado 20/11/2025. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04134572
135. ERN BOND. Transversal collaboration to support research and improve the quality of life of patients with rare genetic diseases (14.ª conferência ACAR). 29/02/2024. Disponível em: https://ernbond.eu/2024/02/29/acar-aps-conference
136. Association Ollier Maffucci Europe. Página da associação. Disponível em: https://www.helloasso.com/associations/association-ollier-maffucci-europe