Encefalopatia Relacionada com GNB1 e Perturbações do Neurodesenvolvimento por Proteínas G

Perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 42 (MRD42), perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com GNB1 e diagnóstico diferencial com as doenças das subunidades Gα e Gβ e com a síndrome SBIDDS (PRMT7)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A encefalopatia relacionada com GNB1 (GNB1-E, do inglês GNB1 encephalopathy), também designada perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com GNB1 (GNB1-NDD), corresponde no catálogo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) à perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 42 (MRD42, OMIM 616973), causada por variantes heterozigóticas no gene GNB1 (OMIM 139380), em 1p36.33, que codifica a subunidade β1 das proteínas G heterotriméricas (Gβ1) [1–3]. A sigla SBIDDS tem sido por vezes associada a GNB1; essa sigla designa outra doença, a síndrome de baixa estatura, braquidactilia, défice do desenvolvimento intelectual e convulsões (OMIM 617157, ORPHA:464288), autossómica recessiva e causada por variantes bialélicas de PRMT7, em 16q22.1 [4–6]. A SBIDDS fica, por isso, tratada como diagnóstico diferencial, ao lado das restantes perturbações do neurodesenvolvimento por subunidades de proteínas G (GNAO1, GNB5, GNAI1); a perturbação relacionada com GNAO1, a mais frequente da classe, tem subsecções próprias em cada secção. As variantes somáticas de GNB1 em neoplasias hematológicas e a deleção 1p36 que inclui o gene constituem entidades relacionadas com mecanismo e aconselhamento distintos.

1. Introdução

1.1. Da proteína da fototransdução ao gene de doença

A subunidade β1 das proteínas G foi caracterizada na década de 1980 como componente da transducina, a proteína G dos bastonetes da retina: em 1986, Fong e colaboradores deduziram a sequência bovina de 340 aminoácidos e Codina e colaboradores mostraram que a proteína hepática humana era idêntica à dos bastonetes bovinos [2]. O gene foi mapeado no cromossoma 1 em 1987 e regionalizado em 1p36 nos anos seguintes [2]. Durante quase três décadas, GNB1 foi estudado como peça da transdução de sinal acoplada a recetores, sem associação a doença humana hereditária.

O primeiro elo com patologia humana surgiu no cancro. Em 2015, Yoda e colaboradores descreveram variantes somáticas recorrentes de GNB1 e GNB2 em neoplasias hematológicas e sólidas, com crescimento independente de citocinas, ativação das vias PI3K–AKT–mTOR e MAPK e resistência a inibidores de cinase [13]. No ano seguinte, Petrovski e colaboradores publicaram o artigo fundador da doença germinativa: entre 5 855 indivíduos sequenciados por doenças genéticas não diagnosticadas, identificaram 13 doentes não aparentados com variantes missense de novo em GNB1, com atraso global do desenvolvimento, hipotonia e convulsões; a probabilidade de observar 13 ou mais variantes de novo neste gene por acaso foi de 7,1 × 10⁻²¹, valor que resiste à correção para os 18 669 genes testados [14]. Oito desses 13 doentes tinham a variante germinativa num dos resíduos que, em tumores, são alvo de variantes somáticas recorrentes [14].

1.2. Séries sucessivas e alargamento do espetro

Em 2016, Steinrücke e colaboradores descreveram uma rapariga alemã com distonia generalizada, hipotonia e défice intelectual, o que trouxe as doenças do movimento para o núcleo do fenótipo [34]. Em 2017, Lohmann e colaboradores reuniram 16 doentes com 14 variantes, incluindo as primeiras variantes truncantes e de splicing, demonstraram transmissão autossómica dominante da variante p.(Arg96Leu) em três famílias e mostraram, por ensaios de transferência de energia por ressonância de bioluminescência (BRET) e de complementação de fluorescência bimolecular (BiFC), que várias variantes alteram a montagem e a ativação do heterotrímero [35]. Hemati e colaboradores acrescentaram em 2018 mais 18 doentes, um deles em mosaico, e descreveram a mastocitose cutânea e as anomalias geniturinárias e gastrointestinais como parte do quadro [36]. Seguiram-se a descrição do primeiro caso de leucemia linfoblástica aguda (LLA) num portador germinativo [37], de doentes japoneses com diplegia espástica, quadriplegia discinética e espasmos infantis [38], da mioclonia-distonia com resposta à estimulação cerebral profunda (DBS, do inglês deep brain stimulation) [39] e, em 2020, da evidência de haploinsuficiência como mecanismo, com um fenótipo mais ligeiro e associado a obesidade [16].

O GeneReviews dedicado foi publicado em 5 de março de 2020 e revisto em 15 de abril de 2021, com 58 doentes publicados à data [3]. A literatura posterior acrescentou a distrofia de bastonetes e cones no adulto [40, 41], a encefalopatia aguda desencadeada por infeção [42], a associação entre variantes de perda de função e obesidade sindrómica [22], a transmissão a partir de um progenitor assintomático em mosaico [17] e modelos murinos que esclarecem o papel dos canais de potássio GIRK [27, 43].

1.3. Nomenclatura

O OMIM designa a doença como «intellectual developmental disorder, autosomal dominant 42» (MRD42), nome derivado da antiga «mental retardation, autosomal dominant 42» [1]. O GeneReviews usa «GNB1 encephalopathy» (GNB1-E) [3]; parte da literatura recente prefere «GNB1-related neurodevelopmental disorder» (GNB1-NDD) [16, 22]. A Orphanet classifica a entidade como síndrome malformativa, sob o nome descritivo «Global developmental delay-neuro-ophthalmological abnormalities-seizures-intellectual disability syndrome» (ORPHA:488613) [7]. A designação «encefalopatia relacionada com GNB1» é aqui usada por abranger os doentes com e sem epilepsia.

A sigla SBIDDS designa uma doença diferente, autossómica recessiva, causada por variantes bialélicas de PRMT7 (metiltransferase de arginina 7) e descrita em 2015 em seis mulheres de três famílias, com baixa estatura, braquidactilia, obesidade, dificuldades de aprendizagem e convulsões ligeiras, num quadro que lembra a osteodistrofia hereditária de Albright [4, 44]. A coincidência parcial de manifestações (défice intelectual, convulsões, obesidade em parte dos casos) justifica a sua presença no diagnóstico diferencial, mas o mecanismo, a herança e o aconselhamento não têm relação com GNB1.

1.4. A classe das perturbações do neurodesenvolvimento por proteínas G heterotriméricas

As proteínas G heterotriméricas são formadas por uma subunidade α (Gα), uma β (Gβ) e uma γ (Gγ) e transmitem o sinal dos recetores acoplados a proteínas G (GPCR, do inglês G protein-coupled receptors) [3]. Os genes GNB1 a GNB5 codificam as subunidades Gβ; Gβ1 a Gβ4 partilham 80–90% de semelhança de sequência e Gβ5 tem expressão sobretudo neural [27]. Várias subunidades com que Gβ1 interage estão associadas a doença mendeliana, e o GeneReviews de GNAI1 refere expressamente que diversos genes de subunidades de proteínas G estão implicados em perturbações do neurodesenvolvimento e epilepsia [14, 45]. As fontes consultadas não descrevem uma classificação formal desta «classe»; o agrupamento mais próximo é o de Galosi e colaboradores (2022), que reúnem os fenótipos motores, epiléticos e do desenvolvimento das doenças da via GPCR–cAMP: GNAO1, GNB1, GNAL, ADCY5, PDE10A, PDE2A e HPCA [21]. A tabela seguinte organiza os membros desta família com relevância clínica para o diagnóstico de uma criança com défice intelectual, epilepsia ou doença do movimento.

AD: autossómica dominante.

A comparação mostra que a encefalopatia GNB1 partilha com GNAO1 e GNAI1 a ocorrência de novo e a combinação de défice intelectual, epilepsia e doença do movimento, e com GNB5 a combinação de envolvimento visual e neurológico, distinguindo-se desta última pela herança e pela ausência de bradicardia [48, 50].

1.5. Perturbação relacionada com GNAO1

A perturbação relacionada com GNAO1 (GNAO1-RD, do inglês GNAO1-related disorder) é o membro da classe com mais doentes publicados e com a única experiência terapêutica sistematizada, e por isso tem subsecções próprias em cada secção do artigo. Nakamura e colaboradores descreveram-na em 2013 em quatro raparigas japonesas com encefalopatia epilética de início precoce, três com crises tónicas nas primeiras semanas de vida e padrão de surto-supressão compatível com síndrome de Ohtahara, e duas delas com movimentos involuntários [18, 51]. Em 2016, séries do Japão, de Israel, dos Estados Unidos e dos Países Baixos mostraram que variantes recorrentes do mesmo gene causavam atraso do desenvolvimento com coreoatetose e distonia graves sem epilepsia, o que levou o OMIM a separar duas entradas: a encefalopatia de desenvolvimento e epilética 17 (DEE17, OMIM 615473, antes designada EIEE17) e a perturbação do neurodesenvolvimento com movimentos involuntários (NEDIM, OMIM 617493) [18, 19]. O GeneReview de 2023 abandonou essa dicotomia e descreve um contínuo com três agrupamentos por idade de início: encefalopatia de desenvolvimento e epilética de início no lactente, com ou sem doença do movimento; doença do movimento proeminente de início no lactente ou na primeira infância, com perturbação do neurodesenvolvimento e com ou sem epilepsia de outro tipo; e doença do movimento de início na segunda infância ou na idade adulta, com défice cognitivo variável [9]. A coorte alemã de 2023 chegou à mesma conclusão a partir de 25 doentes e rejeitou a ideia de dois fenótipos principais [52]. O Orphanet reúne o espetro numa entrada única (ORPHA:592564, «GNAO1-related developmental delay-seizures-movement disorder spectrum») e associa também o gene à encefalopatia de desenvolvimento e epilética de início infantil precoce (ORPHA:1934) [10, 20].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene GNB1 e a proteína Gβ1

GNB1 situa-se em 1p36.33 e o transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_002074.5, que codifica a proteína NP_002065.1 de 340 aminoácidos [2, 12]. A literatura anterior a 2021 usa NM_002074.4, cuja numeração codificante e proteica coincide com a do MANE, e alguns relatos usam o transcrito alternativo NM_001282539.1, também com a mesma numeração codificante [12]. A sequência de Gβ1 (UniProt P62873) é idêntica no ser humano, no ratinho, no rato e no bovino e difere em quatro resíduos no peixe-zebra, o que traduz uma conservação evolutiva extrema [53]. O gene é expresso em todas as regiões cerebrais, está enriquecido nos bastonetes da retina e nos neurónios espinhosos médios do estriado e coexpressa-se com Gαo no córtex, no hipocampo e no estriado [21, 53]. Em neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, a expressão é elevada em neurónios corticais, estriatais e dopaminérgicos [34].

Gβ1 tem a estrutura de uma hélice β (β-propeller) com sete repetições WD40; Gγ liga-se a uma face do propulsor e Gα à face oposta, e os resíduos funcionais distribuem-se por quase toda a proteína, de modo que variantes fora das regiões mais atingidas também podem ser lesivas [53]. Gβ1 forma com Gγ um dímero obrigatório, necessário à atividade da proteína G, à troca de GDP por GTP em Gα e ao acoplamento a efetores; participa também na transdução dos sabores amargo, doce e umami [11].

2.2. Sinalização por Gβγ e efetores neuronais

No estado inativo, Gα ligada a GDP cobre os locais de interação do dímero Gβγ. A ativação do GPCR pelo agonista catalisa a troca de GDP por GTP em Gα, que se dissocia de Gβγ; ambas as partes regulam então efetores próprios [3, 14]. Os efetores de Gβγ incluem a adenilil-ciclase 2, a cinase do recetor β-adrenérgico 1 (GRK2), os canais de cálcio dependentes de voltagem, os canais de potássio retificadores de entrada acoplados a proteínas G (GIRK, ou Kir3), a fosfolipase C-β2 e a fosfoinositídeo-3-cinase (PI3K) de classe IB, além das vias MAPK [3, 14]. No neurónio, Gβγ reduz a excitabilidade por três vias principais: inibe os canais de cálcio pré-sinápticos (Cav2.1 e Cav2.2), ativa os canais GIRK e inibe a libertação vesicular através do complexo de fusão das vesículas sinápticas (SNARE) [21, 27]. No estriado, Gβ1 associa-se a Gαolf no acoplamento ao recetor dopaminérgico D1, o que liga a doença à fisiologia dos gânglios da base e explica parte da sobreposição com as distonias por GNAL e ADCY5 [21, 34]. Estudos de 2025 acrescentaram um efetor: Gβ1γ2 inibe os canais de sódio Nav1.1 e Nav1.6, com efeitos seletivos por subtipo [54].

2.3. Espetro de variantes e regiões críticas

A maioria das variantes patogénicas é missense, muitas recorrentes, e a grande maioria das testadas surgiu de novo [3]. No GeneReviews, 73% das 30 variantes missense diferentes localizavam-se nos exões 6 e 7, e p.(Ile80Thr) era a mais frequente, presente em 20% dos afetados [3]. A revisão de Da Silva e colaboradores, com 58 doentes, contou 25 de 51 variantes missense (49%) no exão 6 e 20 (39%) no exão 7, ou seja, 88% das missense nestes dois exões; 13 doentes (25%) tinham p.(Ile80Thr) [53]. No estudo fundador, 9 das 13 variantes situavam-se no exão 6, que corresponde a 6,4% da sequência codificante (p = 1,0 × 10⁻⁸) e codifica a região de interação entre Gα e Gβγ [14]. Os resíduos da interface com Gα incluem os da interface switch (57, 59, 98, 99, 101, 117, 119, 143, 186, 228, 332) e os da interface aminoterminal (55, 78, 80, 89) [14].

O gene está sob seleção purificadora intensa. Na base ExAC, só 27,6% das 105 variantes codificantes únicas eram não sinónimas, contra 77,6% esperadas (p = 2,1 × 10⁻²⁷) [14]; na base gnomAD, GNB1 é intolerante a missense (Z = 3,83) e a perda de função (pLI = 1), sem variantes de perda de função de nucleótido único observadas [16]. O ClinGen classifica a relação gene–doença como definitiva, em herança autossómica dominante, e o GenCC regista classificações «definitiva» (ClinGen, Ambry, Illumina, G2P) e «forte» (Labcorp Genetics, PanelApp Australia) [11]. Na curadoria de dosagem do ClinGen, a evidência de haploinsuficiência tem pontuação 1 (pouca evidência) e a de triplossensibilidade pontuação 0 [11].

A tabela reúne as variantes com relevância clínica ou funcional, normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE (GRCh38) segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS); as variantes truncantes de Lohmann e de Schultz-Rogers mantêm a notação publicada pelos autores em NM_002074.4, que tem a mesma numeração [12, 16, 35].

A revisão de Da Silva e colaboradores regista a variante de mudança de grelha de Lohmann como p.His91Profs*9, e Schultz-Rogers como p.His91Profs*10; a diferença não altera a interpretação e a forma de Schultz-Rogers é a que acompanha a notação c. completa [16, 53]. A variante c.88C>T p.(Leu30Phe), descrita por Lohmann sem alteração funcional e presente em 2 de cerca de 8 000 indivíduos sul-asiáticos no ExAC, foi considerada provavelmente benigna, tal como p.(His91Arg) e p.(Lys337Gln), que se comportaram como o tipo selvagem [35].

2.4. Mecanismos: perda de função, ganho de função e haploinsuficiência

O mecanismo não é único. Petrovski e colaboradores propuseram dois modelos: rutura da interface Gα–Gβγ, com Gβγ constitutivamente livre, ou rutura dos resíduos de contacto com efetores, com menor sinalização [14]. Os estudos tumorais tinham mostrado que p.(Asp76Gly), p.(Ile80Thr) e p.(Ile80Asn) reduzem a ligação a quase todas as subunidades Gα e ativam as vias PI3K–AKT–mTOR e MAPK, o que é compatível com ganho de função nessas vias [1, 13].

Os ensaios de Lohmann, em células HEK293T com o sistema recetor D1–Gαolf–β1γ7, separaram quatro comportamentos: p.(Gly64Val) e p.(Ala106Thr) reduzem a formação do dímero e a expressão, por instabilidade de resíduos enterrados no propulsor; p.(Pro94Ser) e p.(Arg96Leu) aumentam a ligação a Gαolf; p.(Ala92Thr) aumenta o sinal basal, sugerindo Gβγ livre, à semelhança das variantes tumorais; p.(Arg52Gly) e p.(Asp118Gly) reduzem a resposta ao agonista. Os autores interpretaram as sete missense alteradas como perda de função e as truncantes como haploinsuficiência [35].

A análise dos canais GIRK mostrou que variantes do mesmo hotspot podem ter efeitos opostos. Em oócitos de Xenopus, p.(Lys78Arg), p.(Ile80Asn) e p.(Ile80Thr) não alteram o acoplamento GPCR–Gi/o nem a regulação de Cav2.2, mas alteram a regulação dos canais GIRK: p.(Lys78Arg) comporta-se como ganho de função e p.(Ile80Thr/Asn) como perda de função, de forma dependente da composição em subunidades do canal [28]. p.(Asp76Gly) e sobretudo p.(Met101Val) reduzem a expressão à superfície, e p.(Leu95Pro) reduz a expressão de Gβ1 e, mesmo com expressão compensada, não ativa GIRK2 nem GIRK1/2, o que sugere desestabilização e erro de dobragem [28, 57]. Colombo e colaboradores interpretaram o paradoxo (ganho e perda de função no mesmo canal, ambos com epilepsia) como desequilíbrio entre excitação e inibição que depende do tipo celular e da composição dos canais [27].

A haploinsuficiência recebeu apoio direto em 2020: a variante de splicing c.700-1G>T tornou a proteína indetetável e a variante c.987_988del reduziu-a muito, e nenhuma ativou a proteína G nem formou dímero com Gγ2 nos ensaios BRET e BiFC [16]. A base Database of Genomic Variants (DGV) não tem deleções de todo o gene na população, e o DECIPHER regista 63 deleções patogénicas que o incluem [16]. O GeneReviews considera a patogenicidade da perda de função por esclarecer, porque o ratinho heterozigótico para o alelo nulo não difere do selvagem, ao contrário do ratinho com a variante missense humana [3]. A interpretação atual é que a doença é conduzida sobretudo por variantes missense com função alterada e que as variantes de perda de função causam um fenótipo mais ligeiro, com obesidade e hiperfagia frequentes [11, 16, 22].

2.5. Modelos animais

O ratinho Gβ1−/− tem defeitos do tubo neural em cerca de 40% dos embriões, por organização anómala da actina no neuroepitélio; os embriões sem esse defeito têm microencefalia e morrem nas primeiras 48 horas de vida, com proliferação anómala dos precursores neurais [62]. No ratinho Rd4/+, uma inversão cromossómica que interrompe o segundo intrão de Gnb1 reduz para 50% o ARN mensageiro e a proteína retiniana e causa degeneração retiniana dominante, o que fundamenta biologicamente a distrofia de bastonetes e cones descrita no adulto [2, 40].

O primeiro modelo da doença humana foi o ratinho knock-in Gnb1 K78R/+: a homozigotia é letal no embrião e os heterozigóticos têm menor peso, atraso dos marcos, menos vocalizações ultrassónicas, défice de aprendizagem espacial e um limiar convulsivo mais baixo [27]. No eletroencefalograma (EEG) de 24 horas, estes animais apresentam 1 723 ± 108,9 descargas ponta-onda generalizadas por dia, contra 11,7 ± 6,5 no selvagem, com frequência dominante de 7,3 Hz, um fenótipo de crises de tipo ausência; o alelo nulo heterozigótico (Del71/+) não reduz o limiar convulsivo [27]. As descargas ocorrem sobretudo em vigília, são moduladas por estímulos sensoriais e dependem do circuito talamocortical [63]. Nos interneurónios parvalbumina-positivos do K78R/+ há menor transmissão GABAérgica e menor corrente de sódio [54]. Uma pré-publicação de agosto de 2026, ainda sem revisão por pares, descreve o ratinho Gnb1 I80T/+, com atraso do desenvolvimento, mais ansiedade, dendrites simplificadas, perda de função GIRK e maior excitabilidade dendrítica revertida pelo ativador de GIRK ML297 [43].

2.6. Correlações genótipo–fenótipo

As correlações propostas não são conclusivas. Cinquenta e cinco por cento dos doentes com distonia têm substituições em Ile80; três dos quatro doentes com mastocitose cutânea descritos até 2021 tinham p.(Ile80Thr); e p.(Ile80Thr) foi associada a hipotonia axial grave ou quadriplegia hipotónica [3]. No estudo fundador, 4 de 5 doentes com substituição em Ile80 tinham atraso de crescimento, contra 2 de 8 dos restantes, e os dois portadores de p.(Met101Val) tinham perturbação do espetro do autismo [14]. Ile80 e Leu95Pro associam-se a crises de início no primeiro ano, frequentemente espasmos com hipsarritmia [21]. Quatro de cinco doentes com p.(Leu95Pro) tinham fenda palatina, associação estatisticamente significativa (p = 0,00013) [1, 58]. Lohmann não encontrou relação entre o grau de alteração funcional e a gravidade clínica [35]. A variabilidade dentro da mesma variante é acentuada: p.(Gly77Ser) associou-se a ausência de marcha e p.(Lys78Arg) a défice intelectual ligeiro com marcha e fala [16]. As variantes truncantes e de splicing associam-se a obesidade em 75% dos portadores, contra 19% no conjunto dos doentes com estado ponderal conhecido [22].

2.7. Penetrância, expressividade e mosaicismo

O GeneReviews espera penetrância de 100% [3]. Esta estimativa convive com quatro progenitores portadores descritos sem dados clínicos e com famílias em que a variante foi transmitida por progenitores com fenótipo ligeiro, o que traduz expressividade variável [3, 16]. Um doente com fenótipo mais ligeiro era mosaico para p.(Cys114Tyr) [1, 36], e em 2026 foi descrita a transmissão de p.(Ile80Asn) a partir de um pai assintomático em mosaico, cuja fração alélica não consta do resumo publicado [17].

2.8. Variantes somáticas e doenças alélicas

As variantes somáticas de GNB1 e GNB2 concentram-se em cinco resíduos (Lys57, Lys78, Ile80, Lys89 e Met101) da superfície de interação com Gα e efetores; as onze variantes em Lys57 ocorreram em neoplasias mieloides e sete de oito em Ile80 em neoplasias B [2, 13]. Em medula de ratinho deficiente em Cdkn2a, GNB1 mutado induziu neoplasias mieloides ou B, e o inibidor de PI3K–mTOR BEZ235 suprimiu a sinalização e prolongou a sobrevida; as variantes coexistiam com BCR-ABL, JAK2 V617F (NM_004972.4:c.1849G>T p.(Val617Phe)) e BRAF V600K (NM_004333.6:c.1798_1799delinsAA p.(Val600Lys)) e conferiam resistência aos inibidores de cinase [13]. A variante adquirida p.(Lys89Met) foi descrita como causa de resistência ao imatinib numa linha de leucemia ETV6-ABL1, por restauração das vias PI3K/Akt/mTOR e MAPK [25]. O OMIM regista como fenótipos somáticos a LLA (613065), a síndrome mielodisplásica (SMD, 614286) e a leucemia linfocítica crónica [2]. O GeneReviews não reconhece fenótipos germinativos alélicos além da encefalopatia [3]; a distrofia de bastonetes e cones e a obesidade sindrómica das formas de perda de função são hoje tratadas como extensões do espetro da mesma doença [22, 40, 41]. A deleção 1p36 que inclui GNB1 é uma síndrome de genes contíguos; a região mínima de 174 kb, com GNB1 e quatro outros genes, associa-se a sobrancelhas retas, raiz nasal larga, queixo pontiagudo e défice intelectual, uma dismorfia que os doentes com variantes pontuais não partilham [8, 14].

2.9. GNAO1: gene, proteína, mecanismos e correlações genótipo-fenótipo

O gene GNAO1 (OMIM 139311), em 16q13, codifica Gαo, a subunidade α mais abundante no sistema nervoso; o transcrito MANE Select é NM_020988.3, que codifica a isoforma NP_066268.1 [12, 15]. Gαo acopla-se a recetores inibitórios (α2-adrenérgicos, D2 da dopamina, μ-opioides, da somatostatina e muscarínicos M2); a ativação do recetor liberta Gαo-GTP e Gβγ, e Gαo modula, através da libertação de Gβγ, a resposta da adenililciclase de tipo 5 (AC5) aos estímulos de Gαs/olf, controlando a produção de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) no estriado [9]. A redução de cAMP é o elo fisiopatológico partilhado com a discinesia por ADCY5 e explica a semelhança entre as duas doenças do movimento [9]. O mesmo heterotrímero Go contém Gβ1, o que liga diretamente esta doença à encefalopatia GNB1 [21].

Os mecanismos diferem de variante para variante. A maioria das variantes de sentido trocado tem comportamento de perda de função na transmissão do sinal dos recetores, por défice de ligação a Gβγ ou de sinalização a jusante, e algumas exercem também um efeito dominante negativo sobre a proteína normal [9]. Nas variantes dos codões Gly203, Arg209 e Glu246, o deslocamento de Gln205, resíduo necessário à hidrólise do GTP, acelera a captação de GTP e anula a sua hidrólise; a proteína fica ligada ao GTP sem adotar a conformação ativa e estabelece interações anómalas com os parceiros de sinalização, e o mesmo défice ocorre nas variantes de Gln52 [9]. No estudo espanhol de 2024 (18 doentes), as variantes patogénicas mostraram ligação e hidrólise anómalas do GTP, incapacidade de interação com os parceiros celulares e menor acoplamento aos recetores, e a redução da localização de Gαo na membrana plasmática associou-se ao fenótipo DEE17 [64]. As variantes por haploinsuficiência, incluindo deleções do gene inteiro e deleções 16q12.2-q21 que abrangem GNAO1, associam-se a fenótipos ligeiros, sem encefalopatia epilética [9, 64].

Cinco resíduos recorrentes (Gly40, Gly203, Arg209, Glu237 e Glu246) e uma variante intrónica respondem por cerca de metade dos doentes publicados, e é neles que a correlação genótipo-fenótipo é mais sólida [9]. A tabela usa o transcrito MANE Select; todas as descrições foram confirmadas no VariantValidator. O GeneReview indica como sequência de referência «NM_029988.3», que corresponde a um erro tipográfico de NM_020988.3, e apresenta a variante intrónica ora como c.724-8G>A, ora como c.724-8A>G; só a primeira notação corresponde à sequência de referência (NC_000016.10:g.56351376G>A) [9, 12].

Fonte: GeneReview de 2023, com notação confirmada no VariantValidator [9, 12]. Os traços «—» indicam ausência de dados discriminados.

As correlações são consistentes nas variantes recorrentes, mas a predição para variantes novas continua limitada. Na coorte alemã de 25 doentes, os programas de predição in silico não anteciparam o fenótipo, e os autores não identificaram uma correlação global [52]. Em sentido inverso, o escore de gravidade da GNAO1-RD, criado em Barcelona em 16 doentes com 12 variantes, deu resultados semelhantes em doentes com a mesma variante e correlacionou-se com o perfil molecular de cada variante, e na coorte internacional de 2026 a análise funcional de 20 das 31 variantes de sentido trocado correlacionou-se com o escore clínico [24, 65]. No estudo espanhol, as variantes do codão 203 associaram-se a DEE e as do codão 209 a NEDIM [64]. A divergência explica-se em parte pela composição das coortes: as correlações sustentam-se nas variantes recorrentes com estudo funcional e não se estendem às variantes privadas sem esse estudo. No ratinho, a variante p.Gly184Ser em heterozigotia, de ganho de função, causa crises e morte súbita precoce, ao contrário da perda heterozigótica do gene, e o ratinho com p.Arg209His tem hiperatividade sem crises [18, 66].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequências globais e fontes dos dados

Os dados clínicos provêm de séries de casos acumuladas por exoma em doentes referenciados por atraso do desenvolvimento, o que favorece os fenótipos graves e pediátricos. Não existe estudo prospetivo de história natural publicado, e a maioria dos doentes descritos é constituída por crianças e jovens adultos, sem distinção sistemática entre a evolução espontânea e a modificada por tratamento [3, 55]. A tabela reúne as frequências do GeneReviews (58 doentes até 2021), com o denominador de cada manifestação, ao lado das do estudo fundador e do agregado de 26 doentes de Lohmann.

Fontes: [3, 14, 35]. DP: desvios-padrão.

As revisões posteriores confirmam a distribuição. Galosi e colaboradores, com cerca de 64 doentes e 38 variantes até maio de 2022, contaram epilepsia em 30, doença do movimento em 23, nistagmo em 18 e dificuldades alimentares em 15 [21]. Nasvytis e colaboradores resumem a literatura até 2024 com défice intelectual em 74–87%, ausência de linguagem verbal em 40–72% e nistagmo em 36–46%, consoante as séries [55].

3.2. Neurodesenvolvimento, motricidade e linguagem

O atraso do desenvolvimento é moderado a grave em quase todos os doentes [3]. Cerca de metade não adquire marcha independente; os que a adquirem fazem-no tarde, muitas vezes depois dos 3 anos, com marcha anómala e quedas, e um doente começou a andar sozinho aos 9 anos depois de fisioterapia intensiva [3, 21, 55]. A linguagem é mais afetada do que a motricidade e a expressão mais do que a compreensão: cerca de 40% dos doentes do GeneReviews eram não verbais e, na série de Hemati, mais de metade não tinha marcha nem linguagem verbal [3, 36, 55]. Em dois doentes com audição normal, a língua gestual melhorou a comunicação [3]. O défice intelectual é ligeiro a grave em cerca de 74%; dois doentes com mais de 6 anos não tinham défice intelectual, e a cognição está mal documentada nos doentes mais velhos [3, 35]. A regressão é rara (3 de 57 doentes): um lactente tornou-se desatento visualmente, hipotónico e letárgico às 8 semanas e regrediu de novo com o início de espasmos aos 7 meses, e dois perderam a linguagem antes dos 3 anos [3, 55].

3.3. Tónus muscular e doenças do movimento

O padrão característico é a hipotonia axial do lactente que evolui para hipertonia e espasticidade apendicular [3, 55]. Foram descritas hemiplegia, quadriplegia discinética grave e diplegia espástica, a última num doente inicialmente diagnosticado com paralisia cerebral [3, 38, 67]. A distonia é a doença do movimento mais frequente, com início entre os 2 e os 16 anos, e vai do posicionamento distónico ligeiro dos dedos à distonia generalizada com envolvimento craniano [3, 55]. Na revisão de Galosi, dos 23 doentes com doença do movimento, 12 tinham distonia (mais com p.(Ile80Thr), p.(Leu95Pro), p.(Asp118Tyr) e p.(Asp118Gly)), 2 mioclonia-distonia, 5 ataxia, 3 coreoatetose, 4 estereotipias, 2 tiques, 1 bradicinesia, 3 exacerbações episódicas ou estado de mal distónico e 6 espasticidade [21]. Na série de Lohmann, 4 tinham ataxia, 1 coreia e 1 distonia, e 4 tinham oftalmoplegia [35].

As exacerbações paroxísticas aproximam a doença de GNAO1 e ADCY5. Um homem italiano com p.(Asn119Lys) teve, aos 20 anos, dois episódios discinéticos graves durante uma pneumonia, com internamento em cuidados intensivos, e passou a ter episódios ao despertar, de 2 a 4 horas, duas a três vezes por mês [59]. O estado de mal distónico com hipertonia distónica foi descrito num doente japonês [3, 38]. Uma variante rara no exão 11 associou-se a distonia, mioclonias e paralisia supranuclear do olhar vertical [68]. As coortes de distonia mostram que GNB1 também surge em doentes cuja apresentação dominante é motora: numa coorte nacional turca de 81 crianças, GNB1 explicou 1 caso (1,2%), e num exoma de 1 924 doentes com distonia, sobretudo isolada e de início tardio, uma das seis variantes de novo encontradas estava em GNB1 [69, 70]. Numa série indiana de 32 crianças com DEE genética e doença do movimento, GNB1 figurou entre os genes com discinesias paroxísticas [71].

3.4. Epilepsia e eletroencefalograma

A epilepsia ocorre em cerca de metade dos doentes (27/51 no GeneReviews; 16/31 nas séries de Petrovski e Hemati) e, segundo os autores do modelo murino, em quase 60% [3, 16, 27]. As crises começam habitualmente entre o primeiro e o quarto ano, mas há espasmos epiléticos desde os 4 a 7 meses [14, 27]. Os tipos descritos incluem crises tónicas, ausências, mioclónicas, atónicas, tónico-clónicas generalizadas, focais, hemiclónicas, hipercinéticas do sono, espasmos epiléticos e estados de mal convulsivo e não convulsivo, por vezes precedidos de estado de mal febril [3, 14, 21]. GNB1 foi identificado como gene candidato da síndrome de West numa coorte chinesa de 56 famílias, e vários doentes tiveram espasmos infantis com hipsarritmia [3, 38, 72]. A epilepsia é frequentemente farmacorresistente ou só controlada com dois ou mais fármacos anticrises (FAC) [21]. O EEG pode ser normal nos primeiros anos; depois surgem hipsarritmia, surto-supressão, descargas generalizadas lentas e descargas multifocais, sobretudo temporais e abundantes no sono [3, 14]. No adulto italiano com p.(Asn119Lys), a epilepsia farmacorresistente iniciada aos 12 meses resolveu-se no fim da adolescência [59]. Na nosologia da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), estes doentes enquadram-se nas encefalopatias de desenvolvimento e epiléticas, classificando-se cada doente por síndrome (por exemplo, síndrome de espasmos epiléticos infantis) e por etiologia [73, 74].

3.5. Neuroimagem

A RM é normal em cerca de metade dos doentes, sobretudo nos primeiros anos [3]. As alterações descritas incluem mielinização anómala ou atrasada, alterações do corpo caloso, perda de volume cerebral, ventriculomegalia, alargamento dos espaços subaracnoideus, hipoplasia cerebelosa, alterações difusas da substância branca periventricular, alterações do núcleo caudado e, num doente com p.(Ile80Asn), polimicrogiria bilateral [3, 14, 55]. Na adulta lituana com p.(Asp76Asn), a RM mostrou hipointensidade bilateral dos globos pálidos em T2 e FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), correspondente a calcificação na tomografia, com progressão ligeira e novas lesões dos núcleos denteados quatro anos depois [55].

3.6. Visão e audição

As alterações oftalmológicas surgem em cerca de 60% dos doentes [3]. O nistagmo é o achado mais comum (36%), horizontal, vertical, rotatório ou multivetorial, e melhorou com a idade em dois doentes [3]. Surgem também estrabismo, paralisia do olhar vertical para cima, desvio do olhar, perseguição ocular lenta, ocular dipping reverso contínuo e oftalmoplegia [3, 35]. O défice visual cortical ou a atrofia ótica afetam 11%, com um doente legalmente cego [3]. Foram descritos albinismo ocular e possível distrofia de cones e bastonetes em doentes sem outra causa genética [3]. Em 2023 foi confirmada a primeira distrofia de bastonetes e cones relacionada com GNB1 num adulto de 45 anos com fenótipo neurológico ligeiro, e em 2024 um segundo caso, coerentes com a função de Gβ1 na transducina e com o modelo murino Rd4 [2, 40, 41]. A hipoacusia neurossensorial grave, uni ou bilateral, é rara (6%); um doente tinha hipoplasia do nervo coclear direito e outro hipoacusia mista [3].

3.7. Crescimento, alimentação, aparelho digestivo e obesidade

Cerca de metade dos doentes com história neonatal documentada tem má progressão ponderal e dificuldade alimentar, que a maioria (8 de 11) ultrapassa; o atraso de crescimento persiste em 20% [3]. As revisões indicam atraso de crescimento nos primeiros anos em 38–50%, com recuperação posterior na maioria [55]. As queixas digestivas incluem obstipação recorrente, vómitos cíclicos, refluxo gastroesofágico e distensão abdominal com cólicas, e na série de Hemati 61% dos doentes tinham anomalias gastrointestinais [3, 36]. Os doentes graves podem necessitar de alimentação por sonda ou gastrostomia [21].

A obesidade é uma manifestação própria das variantes de perda de função. Na revisão de Kleinendorst (centros de obesidade genética de Amesterdão, Roterdão e Porto), entre 42 doentes com estado ponderal conhecido, 8 (19%) eram obesos, proporção que subia para 75% no subgrupo com variantes truncantes ou de splicing [22]. Os casos descritos combinam hiperfagia, obesidade refratária a dieta e exercício e défice intelectual, com suspeita inicial de síndrome de Prader-Willi ou do X frágil [16, 61, 75]. Os autores relacionam GNB1 com a via hipotalâmica leptina–melanocortina e propõem-no como gene candidato da obesidade na deleção 1p36 [22].

3.8. Outros sistemas

Nos rapazes, as anomalias geniturinárias incluem criptorquidia, escroto bífido, duplicação do sistema coletor e hidronefrose, presentes em 50% dos rapazes da série de Hemati [3, 36]; uma rapariga polaca teve refluxo vesicoureteral grave com nefrectomia unilateral [1]. Os defeitos cardiovasculares descritos são uma comunicação interventricular e uma veia cava superior duplicada [3]. A fenda palatina ocorreu em cinco doentes, frequentemente com p.(Leu95Pro), e a craniossinostose em três [3, 58]. Foram descritos hipotiroidismo periférico congénito e hipotiroidismo subclínico (um caso cada), tiroidite autoimune numa adolescente obesa e hipotiroidismo congénito com hiperoxalúria transitória numa criança de 2 anos [3, 61]. As dismorfias, quando presentes, são ligeiras e inespecíficas, sem gestalt reconhecível [1, 3].

3.9. Mastocitose cutânea

A mastocitose cutânea foi descrita em 4 de 34 doentes avaliados no GeneReviews, incluindo gémeos monozigóticos; o caso de Lattanzio e colaboradores, em 2022, juntou-se aos quatro anteriores [3, 76]. A apresentação mais comum é a urticária pigmentosa (mastocitose cutânea maculopapular), e numa doente polaca as lesões surgiram no fim do primeiro ano e foram confirmadas por biópsia [1, 3]. No exoma de fibroblastos dos gémeos não se encontraram outras variantes causais, perda de heterozigotia nem variantes somáticas de KIT ou JAK2 [3]. O consenso europeu e americano de 2016 distingue a forma polimórfica, típica da criança e que pode resolver por volta da puberdade, da monomórfica, típica do adulto e mais persistente quando surge na infância [77]. Na criança com menos de 5 anos a mastocitose cutânea é em geral benigna e raramente progride para mastocitose sistémica [3, 78]. O tratado de Saudubray inclui a mastocitose da encefalopatia GNB1, como defeito da via de sinalização das proteínas G, na tabela de sinais dermatológicos da abordagem clínica dos erros hereditários do metabolismo na criança [79].

3.10. Neoplasias hematológicas

Foi descrita uma LLA numa criança de Singapura com variante germinativa de novo [37]. Como variantes somáticas nos mesmos resíduos são oncogénicas em neoplasias mieloides e B, Petrovski propôs observação prospetiva do risco [13, 14]. Nenhum dos 13 doentes da série fundadora tinha neoplasia, e não existem dados de incidência; a base de evidência é de um caso [3, 14].

3.11. Comportamento e saúde mental

Os problemas de comportamento afetam 42% dos doentes avaliados e incluem estereotipias, comportamentos repetitivos, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) e perturbação do espetro do autismo (PEA) [3]. Nos doentes menos graves, as perturbações do comportamento podem ser a principal fonte de incapacidade: a doente portuguesa com p.(Ala73Thr) tinha, aos 15 anos, auto e heteroagressividade e conduta obsessiva como problemas dominantes [53], e os doentes com variantes de perda de função descritos por Schultz-Rogers tinham depressão, comportamento violento, episódios psiquiátricos e ideação suicida na idade adulta [16]. Há relatos repetidos de efeitos extrapiramidais com antipsicóticos [53].

3.12. Encefalopatia aguda

Dois doentes japoneses tiveram encefalopatia aguda com sequelas graves: uma lactente de 8 meses com p.(Leu95Pro), gripe A e convulsões generalizadas, que evoluiu para atrofia cerebral difusa, tetraplegia espástica, défice intelectual grave e epilepsia refratária; e um rapaz de 17 anos com p.(Ile80Thr), paragem respiratória sem causa identificada e convulsões refratárias, com hipersinal dos gânglios da base, atrofia cortical e da substância branca e regressão [42]. Os autores recomendam considerar esta evolução perante deterioração neurológica aguda [42].

3.13. Idade adulta

A esperança de vida e as causas de morte são desconhecidas. Uma criança morreu aos 4 anos de causa não esclarecida [3]. Em 2021 estavam publicados três doentes com mais de 18 anos e um de 38 anos por publicar, além de quatro progenitores portadores [3]. Os relatos posteriores de adultos (34, 40, 45 e 25 anos) mostram distonia progressiva com perda da marcha, epilepsia que pode resolver, obesidade, doença psiquiátrica e distrofia retiniana [16, 40, 55, 59]. O GeneReviews admite que os adultos estejam sub-reconhecidos, porque muitos adultos com deficiência nunca fizeram testes genómicos [3].

3.14. Perturbação relacionada com GNAO1: espetro clínico e história natural

Os dados vêm de séries publicadas (mais de 200 doentes até 2023), de três coortes nacionais e de uma coorte internacional com seguimento prospetivo. Na coorte internacional coordenada em Barcelona (66 doentes, idades de 3 meses a 25 anos, recolha de 2021 a 2024), as primeiras manifestações foram atraso motor ou hipotonia (54,5%), epilepsia (28,8%) e doença do movimento (12,1%); 45,5% não tinham controlo cefálico, 22,7% andavam sem apoio e 65% não tinham linguagem expressiva [24]. A doença do movimento esteve presente em 95,5%, sobretudo distonia (86%) e coreia (63,6%), com início médio aos 2,37 anos (metade dos doentes já a tinha aos 12 meses); as crises discinéticas ocorreram em 54,5%, com início médio aos 4,54 anos [24]. A epilepsia atingiu 51,5%, com 82,3% dos casos resistentes aos fármacos e metade das epilepsias iniciadas até aos 2 meses; 39,4% precisaram de gastrostomia [24]. Na coorte alemã (25 doentes até 2023), os sintomas começaram nos primeiros meses com hipotonia central ou crises, quase todos desenvolveram no primeiro ano uma doença do movimento com distonia (84%) e coreoatetose (52%), 48% tiveram crises hipercinéticas com risco de vida e 60% epilepsia com má resposta ao tratamento [52]. Na série espanhola de 18 doentes, 11 tiveram deterioração neurológica com crises hipercinéticas recorrentes, recuperação parcial e um estado pós-crise distinto, e três morreram de complicações secundárias; os autores sublinham a flutuação da doença do movimento ao longo do dia [64].

A epilepsia ocorre em 50–65% dos doentes publicados; a DEE representa 69% das epilepsias, começa por vezes no primeiro dia de vida e habitualmente nos primeiros 3 meses, com espasmos epiléticos, crises tónicas ou crises focais resistentes, e pode evoluir para síndrome de espasmos infantis ou de Lennox-Gastaut [9]. O eletroencefalograma não tem padrão específico: surto-supressão na DEE de início infantil precoce, hipsarritmia nos espasmos e ponta-onda lenta na síndrome de Lennox-Gastaut [9]. Nas formas sem DEE, as crises focais ou tónico-clónicas generalizadas começam entre os 3 e os 10 anos, podem ser raras ou bem controladas e contrastam com uma doença do movimento resistente [9]. A hipotonia axial é muitas vezes a primeira manifestação, e cerca de 80% dos doentes nunca chegam a andar; a disartria afeta 60–80% e a anartria 20–30%, 20–40% precisam de ajuda para comer e 30–50% de gastrostomia ou sonda nasogástrica [9]. A compreensão da linguagem é relativamente preservada, e alguns doentes comunicam com sistemas de seguimento ocular [9]. A ressonância magnética é normal na maioria, sobretudo antes dos 5 anos; nas crianças mais velhas surgem atrofia cortical e cerebelosa, alterações da substância branca e alterações dos tálamos e dos globos pálidos [9, 19].

As crises discinéticas definem a gravidade da doença. Um consenso Delphi de 13 peritos (2024) definiu-as como episódios abruptos e paroxísticos de movimentos involuntários anómalos em várias regiões do corpo, distintos da doença do movimento de base, que duram minutos a horas e menos vezes dias ou semanas, podem repetir-se várias vezes por dia e são desencadeados sobretudo por stress emocional, ansiedade, excitação, dor e infeções respiratórias ou urinárias [80]. Na forma mais grave, designada estado discinético (sinónimo de estado distónico nesta doença), surgem rabdomiólise, insuficiência renal, hipertermia, desnutrição, dificuldade respiratória e fraturas de ossos longos [80]. Quase metade dos doentes publicados tem exacerbações prolongadas, e a recuperação pode demorar semanas a meses [9]. A história natural seguida prospetivamente em 21 doentes durante até quatro anos mostrou estabilidade ou ligeira melhoria da cognição, da linguagem, das competências adaptativas e da função motora, sem neurodegenerescência global; nos doentes graves, porém, a doença do movimento agravou-se de forma progressiva e acumulou incapacidade [24]. Na coorte multinacional de 609 doentes com síndromes de epilepsia e discinesia, GNAO1 foi um dos três genes mais frequentes, a par de MECP2 e ATP1A3 [81].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O fenótipo não permite um diagnóstico clínico, e a suspeita é sobretudo de padrão [3]. O GeneReviews descreve como sugestivo um atraso do desenvolvimento ou défice intelectual moderado a profundo associado a uma ou mais das seguintes características, na lactância ou na infância: hipotonia generalizada que pode evoluir para hipertonia e espasticidade; dificuldade alimentar e má progressão ponderal; doença do movimento (distonia, tiques, ataxia, coreia); epilepsia generalizada, focal, mista ou espasmos infantis; estereotipias, PHDA ou PEA; macrocefalia; crescimento lento; défice visual por atrofia ótica ou défice visual cortical, ou movimentos oculares anómalos (estrabismo, nistagmo); obstipação crónica, vómitos cíclicos, refluxo ou distensão abdominal com cólicas; fenda palatina ou craniossinostose [3].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os espasmos epiléticos exigem diagnóstico e tratamento rápidos, porque um intervalo curto até ao tratamento pode melhorar o prognóstico do desenvolvimento [82, 83]. A deterioração neurológica aguda durante uma infeção (convulsões refratárias, paragem respiratória) deve levar a considerar encefalopatia aguda, descrita em dois doentes com sequelas graves [42]. As exacerbações discinéticas ou distónicas graves e prolongadas, sobretudo com febre, podem evoluir para estado de mal distónico e exigiram internamento em cuidados intensivos num adulto [38, 59]. As equimoses fáceis, como sinal de trombocitopenia, devem motivar hemograma, dada a associação descrita com LLA; o GeneReviews recomenda ensinar este sinal às famílias [3, 37]. Engasgamento, infeções respiratórias de repetição e recusa alimentar sugerem disfagia com risco de aspiração [3].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para esta doença; na doente portuguesa descrita, o rastreio metabólico e as otoemissões neonatais foram normais [53]. A identificação depende do estudo genómico pedido por atraso do desenvolvimento ou epilepsia.

4.4. Perturbação relacionada com GNAO1: quando suspeitar e sinais de urgência

A perturbação relacionada com GNAO1 deve ser considerada no lactente com hipotonia axial e atraso global que desenvolve coreoatetose ou distonia, sobretudo se os movimentos se agravarem com febre, dor, excitação ou movimento voluntário, e no recém-nascido ou lactente com epilepsia resistente, espasmos ou surto-supressão no eletroencefalograma [9]. Na criança mais velha, no adolescente ou no adulto, a distonia isolada ou com défice cognitivo ligeiro também justifica o estudo do gene, sobretudo se existir transmissão vertical [9]. A distinção entre distonia paroxística e crise epilética pode exigir vídeo-eletroencefalograma [9].

São sinais de urgência a crise discinética prolongada ou que não cede ao tratamento de resgate domiciliário, a perda de sono, a desidratação, a febre, a sudorese, a taquicardia ou a hipertensão durante uma crise, a dificuldade respiratória e a urina escura [19, 80]. Nestes casos, o consenso pede a exclusão de rabdomiólise, de alterações eletrolíticas e de lesão renal, o que implica medir a creatina cinase, os eletrólitos e a função renal [80]. No ensaio ZINCGNAO1, a crise discinética foi definida operacionalmente como exacerbação aguda acima da gravidade habitual com mais de 1 hora e sinais autonómicos, como sudorese, taquicardia ou insónia [30].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais [3]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em GNB1; para efeitos clínicos, as duas classes do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) são equivalentes [3]. Não há biomarcador laboratorial: o hemograma, o cobre, a ceruloplasmina, os aminoácidos, os ácidos orgânicos e os neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano são normais, e a RM e o EEG caracterizam o fenótipo sem indicar a etiologia [11, 34, 55].

5.2. Algoritmo e ordem dos testes

O GeneReviews propõe dois passos: primeiro, microarray cromossómico (CMA, por oligonucleótidos ou por polimorfismos de nucleótido único) em criança com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, que deteta as deleções 1p36 com GNB1; se o CMA não for diagnóstico, painel multigénico de défice intelectual com deteção de deleções e duplicações, exoma ou genoma [3]. O teste de gene único raramente é útil e não é recomendado, porque a suspeita clínica específica é difícil [3]. Alguns painéis de défice intelectual não incluem GNB1, e a composição deve ser conferida antes do pedido [3]. A diretriz do ACMG de 2021 recomenda, com base em evidência classificada pelo método GRADE, considerar o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual com início antes dos 18 anos, pelo maior rendimento e possível custo-efetividade do pedido precoce [26]. Na prática, a sequência é a seguinte: avaliação clínica e documentação do fenótipo; CMA, ou exoma/genoma de trio em primeira linha quando disponível; nos doentes com espasmos epiléticos ou DEE, painel de epilepsias ou exoma; teste parental dirigido para estabelecer a origem de novo; e estudo complementar de cada sistema após o diagnóstico (secção 11). Num estudo de exoma de trios em 21 crianças com espasmos infantis, o rendimento foi de 5/21, incluindo uma variante de novo provavelmente patogénica em GNB1 [84].

5.3. Rendimento e limites dos testes

Dos 58 probandos do GeneReviews, 57 tinham variante detetável por sequenciação e 1 tinha uma deleção intragénica dos exões 2 a 5, registada no DECIPHER com informação clínica limitada [3]. Estas proporções referem-se aos doentes já diagnosticados e não equivalem à sensibilidade clínica dos testes [3]. Nas bases de exomas de doenças não diagnosticadas, as variantes de GNB1 representaram menos de 0,5% de mais de 10 000 exomas, e nenhum portador surgiu entre cerca de 100 doentes testados por Sanger (51 alemães com epilepsia e défice intelectual e 40 sérvios com quadro Rett-like) [35].

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. O exoma tem cobertura limitada de deleções e duplicações de um ou poucos exões, e o GeneReviews sugere um array de exoma quando o exoma não é diagnóstico [3]. As variantes intrónicas profundas e as variantes de splicing fora dos dinucleótidos canónicos podem não ser reconhecidas: a variante c.700-1G>T só foi interpretada com a predição SpliceAI e com ARN de sangue, em que 18% das leituras usavam um aceitador críptico [16]. O mosaicismo de baixo nível no probando ou num progenitor pode escapar à sequenciação de rotina, e a variante p.(Ile80Thr) chegou a figurar na base ExAC como singleton de baixa confiança com 13% de leituras alternativas, interpretado como evento pós-zigótico ou artefacto [14, 17]. Os doentes com deleções de genes contíguos em 1p36 não entram nas estatísticas da doença por variante pontual [3].

5.4. Interpretação da variante e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_002074.5, MANE Select), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) c. e p. e a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade, a origem (de novo confirmada, herdada ou desconhecida) e a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados [3, 12]. Para as variantes descritas em NM_001282539.1, a coordenada genómica permite a conversão para o MANE; por exemplo, NM_001282539.1:c.217G>A corresponde a NM_002074.5:c.217G>A p.(Ala73Thr) [12]. Os elementos que apoiam a patogenicidade de uma variante missense nova incluem a origem de novo confirmada, a localização nos exões 6 e 7 ou numa interface com Gα, Gγ ou efetores, a ausência na população num gene com Z missense de 3,83, a coincidência com resíduos de variantes já classificadas e a demonstração funcional em ensaios BRET/BiFC ou de canais GIRK [16, 28, 35, 53]. Na doente portuguesa, a classificação como patogénica assentou nos critérios PS2 (de novo) e PS3 (estudo funcional), segundo os autores [53].

As variantes de significado incerto (VUS) exigem estudo de segregação e, quando possível, avaliação funcional. Variantes fora das regiões mais atingidas, como as do exão 11, podem ser patogénicas, e variantes com comportamento normal em ensaio, longe das interfaces e presentes na população, como p.(Leu30Phe), tendem a ser benignas [35, 68]. Uma variante herdada de um progenitor aparentemente saudável não exclui patogenicidade, porque há transmissão por progenitores com fenótipo ligeiro e por mosaicismo [17, 35]. Achados secundários concomitantes devem ser interpretados com cautela: um dos doentes de Schultz-Rogers tinha também uma variante de significado incerto em SPTBN1 [16].

5.5. Estudos complementares orientados pelo diagnóstico

Após o diagnóstico, recomenda-se EEG de vigília e de sono mesmo sem crises clínicas, para detetar crises subtis ou subclínicas, e RM cerebral [3, 55]. Na lactância, a ILAE classifica a RM como exame padrão em cuidados terciários (nível A), a avaliação genética das encefalopatias epiléticas como disponível em cuidados terciários (nível C) e o vídeo-EEG como útil para movimentos anómalos com EEG não diagnóstico (nível U) [82]. As restantes avaliações (oftalmologia, audiologia, ecocardiograma, ecografia renal, função tiroideia, hemograma, pele) constam da secção 11.

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis quando a variante familiar é conhecida, tanto nas famílias com progenitor portador como, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, nos casais com variante aparentemente de novo [3]. As fontes consultadas não descrevem achados ecográficos pré-natais característicos, e a revisão de 2024 não encontrou dados sobre efeitos da doença na gravidez ou no parto [55].

5.7. Perturbação relacionada com GNAO1: diagnóstico

Não existem critérios clínicos de consenso; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de GNAO1, e uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [9]. A abordagem recomendada começa pelo microarray cromossómico na criança com atraso do desenvolvimento e prossegue com painel de epilepsia ou de doenças do movimento que inclua GNAO1, ou com exoma ou genoma; o teste de gene único raramente é útil [9]. Entre os doentes publicados, a sequenciação deteta 98,5% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções e duplicações 1,5% (uma deleção do gene inteiro e uma intragénica); estas percentagens descrevem a proporção de variantes detetáveis por cada método e não a sensibilidade clínica do teste [9]. Pelo menos quatro deleções de genes contíguos em 16q12.2-q21 que incluem GNAO1 foram identificadas por microarray, com crises em quatro doentes e doença do movimento num [9]. O mosaicismo somático descrito no primeiro estudo (35–50% das células) e a variante intrónica c.724-8G>A, que fica fora de alguns filtros de exoma centrados nas regiões codificantes, são causas possíveis de um resultado falsamente negativo [9, 51]. Os autores do GeneReview disponibilizam-se para rever variantes de significado incerto de GNAO1, e o escore de gravidade e o perfil molecular da variante ajudam a estimar o prognóstico [9, 65].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

Como o fenótipo é inespecífico, o diagnóstico diferencial abrange todas as causas de défice intelectual e de epilepsia de início precoce sem outros achados distintivos, incluindo as séries fenotípicas do OMIM de défice intelectual autossómico dominante, autossómico recessivo e ligado ao X e de encefalopatia epilética de início infantil precoce [3]. Na prática, o diferencial útil organiza-se em quatro grupos: outras doenças das proteínas G e da via GPCR–cAMP, com combinação de epilepsia e doença do movimento; síndromes cromossómicas e de genes contíguos; síndromes com obesidade e hiperfagia, para as formas de perda de função; e distonias genéticas de início na infância.

6.2. GNAO1: o diferencial mais próximo

Gαo forma com Gβ1 o heterotrímero Go, coexpresso no córtex, no hipocampo e no estriado, e as duas doenças partilham a combinação de encefalopatia e doença do movimento hipercinética [21, 51]. Nakamura e colaboradores descreveram em 2013 quatro doentes com encefalopatia epilética e variantes de novo de GNAO1, dois com movimentos involuntários e um com mosaicismo somático em 35–50% das células [51]. Na perturbação relacionada com GNAO1, a epilepsia ocorre em 50–65% e, entre estes, 69% têm DEE, frequentemente nos primeiros 3 meses; a doença do movimento começa entre 1 e 4 anos, com exacerbações desencadeadas por febre, stress ou doença que podem chegar ao estado de mal distónico e foram causa de morte em pelo menos cinco crianças [9]. Na encefalopatia GNB1, a doença do movimento atinge mais de um terço dos doentes e as fontes consultadas não descrevem mortes durante crises hipercinéticas, mas os episódios paroxísticos desencadeados por febre existem e justificam a mesma vigilância [21, 59]. O OMIM resume duas linhas de correlação genótipo-fenótipo em GNAO1, que se localiza em 16q13. Na revisão de 26 doentes publicados feita por Menke e colaboradores (2016), as variantes recorrentes dos codões 209 e 246, situados em dinucleótidos CpG suscetíveis de desaminação espontânea (p.(Arg209His), p.(Arg209Cys), p.(Arg209Gly) e p.(Glu246Lys)), associaram-se a atraso do desenvolvimento com doença do movimento hipercinética e sem crises (NEDIM), enquanto as variantes noutros resíduos se associaram à DEE17 de início no lactente; a partir de pares de irmãos com a mesma variante de novo, os autores estimaram um risco de recorrência de 5–15% depois de um filho afetado [15]. Feng e colaboradores (2017) estudaram 15 variantes de novo em células HEK293: nove tinham perda de função na inibição do cAMP, em geral com redução da quantidade de proteína, e associavam-se à DEE17; seis tinham função normal ou ganho de função e associavam-se a doenças do movimento com ou sem epilepsia, entre elas p.(Gly203Arg), descrita em duas raparigas com crises de início neonatal ou opistótono no lactente, seguidos de coreia grave [15]. No ratinho, a variante p.Gly184Ser em heterozigotia, de ganho de função, causou crises graves e morte súbita precoce, o que não aconteceu no ratinho heterozigótico com perda do gene [15]. Só o estudo genético distingue com segurança as duas entidades.

6.3. GNB5: a outra subunidade Gβ

A síndrome de Lodder-Merla é autossómica recessiva e combina bradicardia sinusal ou disfunção do nódulo sinusal, doença retiniana, défice intelectual, refluxo, hipotonia e convulsões [46, 50]. A gravidade correlaciona-se com o tipo de variante: os alelos nulos homozigóticos causam o tipo 1, com défice intelectual grave e arritmia, e as missense bialélicas causam o tipo 2, com atraso da linguagem, défice intelectual ligeiro e arritmia variável [46–48]. A distinção prática com GNB1 é a herança recessiva, a consanguinidade frequente e a bradicardia; o GeneReviews de GNB5 recomenda evitar parassimpaticomiméticos, pelo risco de assistolia, e β-bloqueantes [48].

6.4. GNAI1

A perturbação relacionada com GNAI1 foi definida em 2021 em 24 doentes, 23 com variante de novo e 1 com variante herdada de progenitor em mosaico, com atraso global, défice intelectual, hipotonia, epilepsia autolimitada a refratária, alterações do comportamento e dismorfia ligeira, um quadro sobreponível ao de GNB1 [85]. A obesidade com apetite insaciável em parte dos doentes com GNAI1 lembra o fenótipo das variantes de perda de função de GNB1 [22, 45].

6.5. Deleção 1p36

A deleção 1p36 é a síndrome de deleção terminal mais frequente no ser humano, com cerca de 1 em 5 000 nascimentos, e associa dismorfia facial característica, cardiomiopatia, hipoacusia, convulsões e défice intelectual [8]. Rosenfeld e colaboradores descreveram cinco doentes com deleções intersticiais de 200 a 823 kb em 1p36.33, cuja região mínima de 174 kb incluía GNB1; estes doentes partilhavam sobrancelhas retas, raiz nasal larga, queixo pontiagudo e orelhas baixas, traços ausentes nos doentes com variante pontual [8, 14]. As deleções que se limitam a GNB1 são uma forma da própria encefalopatia por haploinsuficiência.

6.6. SBIDDS (PRMT7)

A SBIDDS foi descrita em 2015 pelo estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders), que encontrou variantes bialélicas de PRMT7 em seis mulheres de três famílias, com idades entre 6 e 23 anos, marcha entre os 2 e os 5 anos, dificuldades de aprendizagem ou défice intelectual ligeiro, baixa estatura (−1,4 a −2,9 DP), obesidade, braquidactilia e metacarpos e metatarsos curtos, num quadro que lembra a osteodistrofia hereditária de Albright; duas irmãs tinham pseudo-hipoparatiroidismo e quatro doentes tinham convulsões ligeiras e controladas [4, 44]. Em 2017, um rapaz afegão de pais consanguíneos com deleção homozigótica de 15 309 pb, que remove o início de transcrição de PRMT7, tinha défice intelectual grave, microcefalia de −4 DP, dismorfia, braquidactilia, criptorquidia e convulsões a partir dos 4 anos; as células mostravam menor metilação de arginina nas histonas H2B e H4 e alteração da sinalização Wnt [4, 87]. Agolini e colaboradores reviram sete doentes publicados e acrescentaram três de duas famílias italianas consanguíneas, sugerindo relação entre o tipo de variante e a gravidade [86]. Em 2023, duas gémeas dizigóticas com variantes heterozigóticas compostas, uma delas com défice de hormona de crescimento, foram tratadas com somatropina e ganharam 0,52 e 0,88 DP de estatura no primeiro ano; até 2022 estavam publicados 15 casos [23]. A baixa estatura proporcional com braquidactilia, a herança recessiva e a fenocópia de pseudo-hipoparatiroidismo distinguem-na da encefalopatia GNB1, em que a baixa estatura surge em 20% e não há anomalias esqueléticas das mãos [3].

6.7. Formas de perda de função com obesidade

Nas crianças e adultos com défice intelectual ligeiro, hiperfagia e obesidade, a encefalopatia GNB1 por variante truncante ou de splicing entra no diferencial da obesidade sindrómica, ao lado das síndromes de Prader-Willi e do X frágil, que foram as primeiras hipóteses nos doentes de Schultz-Rogers [16]. A sobreposição com a obesidade da deleção 1p36 e com a de GNAI1 reforça a relação entre a sinalização das proteínas G e o controlo hipotalâmico do apetite [22, 45].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe tratamento modificador da doença nem diretriz ou consenso específico para a encefalopatia GNB1; a gestão é sintomática, multidisciplinar e assenta no GeneReviews, numa base de evidência de séries de casos e opinião de peritos, sem ensaios clínicos [3, 11, 55]. As recomendações farmacológicas extrapolam, por isso, das diretrizes das condições análogas (espasmos epiléticos infantis, epilepsia do lactente, espasticidade e distonia pediátricas, mastocitose cutânea) e dos rótulos oficiais. Nos quadros posológicos seguintes, a dose da diretriz é a referência quando existe; quando a diretriz não fixa dose, usa-se a do rótulo, comparando a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos com o Resumo das Características do Medicamento (RCM) aprovado pelo INFARMED em Portugal. Todas as utilizações são, em relação à encefalopatia GNB1, sintomáticas e não etiológicas.

7.2. Epilepsia

O GeneReviews recomenda tratamento com FAC padronizados, escolhidos por um neurologista com experiência, e sublinha que muitos FAC podem ser eficazes mas nenhum demonstrou eficácia específica nesta doença [3]. A revisão de 2024 confirma que não há preferência comprovada por qualquer fármaco [55]. A epilepsia é frequentemente farmacorresistente e muitas vezes só controlada com dois ou mais FAC [21]. As recomendações da ILAE para lactentes, de 2015, aplicam-se por analogia: nas encefalopatias epiléticas infantis, introdução e escalada rápidas dos FAC (opinião de peritos); nas crises focais, evidência forte de eficácia do levetiracetam; nas crises generalizadas, evidência fraca para levetiracetam, valproato, lamotrigina, topiramato e clobazam; evidência insuficiente para a estimulação do nervo vago [82]. A posologia destes FAC segue a das síndromes epiléticas correspondentes.

7.2.1. Espasmos epiléticos infantis

Nos espasmos epiléticos, a ILAE considera a corticotropina (ACTH) preferível para o controlo a curto prazo (nível B), os corticoides orais provavelmente eficazes (nível C) e o intervalo curto até ao tratamento potencialmente favorável ao prognóstico do desenvolvimento (nível C) [82]. A atualização da American Academy of Neurology e da Child Neurology Society (AAN/CNS) de 2012, entretanto retirada pela AAN, concluiu que a ACTH em dose baixa é provavelmente tão eficaz como em dose alta, que a ACTH ou a vigabatrina são úteis a curto prazo com preferência pela ACTH (exceto na esclerose tuberosa) e que a terapêutica hormonal pode ser preferida à vigabatrina nos espasmos sem causa identificada, pela possibilidade de melhor desenvolvimento [83]. Na encefalopatia GNB1, um lactente com espasmos aos 4 meses remitiu com ACTH e recidivou 6 meses depois, e outro com síndrome de West recidivou após o primeiro ciclo e ficou livre de crises após um segundo ciclo, com EEG posterior sem atividade epileptiforme [38, 55].

A vigabatrina merece uma ponderação própria nesta doença: cerca de 60% dos doentes já têm alteração visual, com défice visual cortical, atrofia ótica, nistagmo ou distrofia retiniana, o que torna difícil detetar a toxicidade retiniana e reduz a reserva visual. Esta consideração é uma inferência a partir do perfil de segurança do fármaco e do fenótipo, não uma recomendação publicada para GNB1 [3, 40, 91].

7.2.2. Crises de tipo ausência e racional da etossuximida

O modelo murino K78R/+ tem crises de tipo ausência que a etossuximida (200 mg/kg por via intraperitoneal; n = 21) e o valproato (200 mg/kg; n = 21) quase aboliram de forma aguda, ao passo que a fenitoína (30 mg/kg; n = 7) não teve efeito [27]. Em culturas de neurónios corticais, a etossuximida a 750 µM, dentro da faixa terapêutica humana estimada pelos autores (300–750 µM), restaurou um padrão de disparo próximo do normal, sem efeito a 250 µM e com supressão excessiva a 2 mM; a etossuximida bloqueia os canais GIRK com maior afinidade quando estes são ativados por Gβγ [27]. Estes dados são exclusivamente pré-clínicos e referem-se a uma variante de ganho de função GIRK; nas variantes de perda de função, como p.(Ile80Thr), o racional mecanístico aponta antes para ativadores de GIRK, também só em modelos [28, 43]. Em doentes com crises de ausência, a etossuximida é usada dentro da sua indicação aprovada; a escolha por causa do genótipo seria uso fora de indicação etiológica.

7.3. Distonia, mioclonias e discinesias paroxísticas

A resposta farmacológica da doença do movimento é, em geral, limitada: em 2022 só havia três relatos de tratamento farmacológico, nenhum fármaco melhorou de forma marcada a doença do movimento, a levodopa foi ineficaz e a DBS melhorou a distonia em dois doentes [21]. A revisão de 2024 resume as respostas descritas: o triexifenidilo teve benefício limitado (reduziu mioclonias e causou agitação); a levodopa agravou a distonia; o clonazepam não teve efeito sobre a distonia; a risperidona, o dantroleno e o fenobarbital tiveram sucesso limitado; o clobazam, o haloperidol, o valproato, o metilfenidato e a olanzapina agravaram ou não tiveram efeito [55]. Na rapariga alemã com p.(Asp118Gly), a levodopa com benserazida (Madopar®) agravou a distonia [34]. Por analogia, o GeneReviews da perturbação relacionada com GNAO1 lista para a doença do movimento grave a tetrabenazina, a gabapentina, a clonidina, o triexifenidilo, o baclofeno oral, as benzodiazepinas e, nas formas refratárias e nas crises hipercinéticas, a DBS do globo pálido interno ou do núcleo subtalâmico [9].

O único esquema detalhado publicado em GNB1 é o do adulto italiano com discinesias paroxísticas: lorazepam 3 mg/dia associado a tetrabenazina 25 mg/dia reduziu muito a frequência e a gravidade dos episódios, o triexifenidilo 6 mg/dia foi útil na distonia de base e o midazolam bucal 10 mg foi eficaz nos episódios paroxísticos [59]. Estas doses são de um único doente adulto, em uso fora de indicação, e não constituem posologia recomendada.

7.3.1. Estimulação cerebral profunda

A DBS palidal bilateral é a neuromodulação preferida na distonia refratária [55]. Num doente australiano com p.(Asp118Tyr) e mioclonia-distonia, a DBS do globo pálido interno aos 15 anos melhorou de imediato as mioclonias e de forma transitória a distonia [39, 55]. Um relato croata e esloveno de 2023 descreveu outra resposta à DBS [98], e a adulta lituana com p.(Asp76Asn) foi proposta para DBS por decisão multidisciplinar em janeiro de 2024, depois de falharem a levodopa, o baclofeno e o clonazepam [55]. O registo internacional DBS MatchMaker (NCT06912841), que inclui GNB1 entre as condições, pretende reunir a experiência dispersa da DBS em doenças do movimento raras [99]. A página pública do registo, mantida pelo laboratório Ebrahimi-Fakhari do Boston Children's Hospital, listava a 29 de outubro de 2026 um total de 253 casos em 90 genes, com GNAO1 como o gene mais representado (26 casos) e GNB1 entre os genes com menos de cinco casos; o texto público não discrimina o benefício por doente, pelo que não permite estimar a resposta à DBS na encefalopatia GNB1 [100]. Na coorte turca de distonia infantil, o diagnóstico genético alterou a terapêutica, farmacológica ou com DBS, em 60,5% dos doentes, o que reforça o valor do diagnóstico molecular antes da cirurgia [69].

7.3.2. Exacerbações agudas

No adulto italiano, os episódios discinéticos mais graves ocorreram durante uma pneumonia e exigiram internamento em cuidados intensivos, e o midazolam bucal foi eficaz nos episódios paroxísticos posteriores [59]. As fontes consultadas não descrevem um protocolo de tratamento destas exacerbações na encefalopatia GNB1. Na perturbação relacionada com GNAO1, a DBS de emergência foi usada em crises hipercinéticas refratárias [9]. Perante deterioração neurológica aguda durante infeção, deve ser considerada a encefalopatia aguda descrita em dois doentes [42].

7.4. Espasticidade e hipertonia

Para a hipertonia e a distonia, o GeneReviews indica o baclofeno, a tizanidina, a toxina botulínica, os antiparkinsónicos e os procedimentos ortopédicos, sem doses [3]. As posologias seguintes são as dos rótulos para a espasticidade de outras causas, aplicadas por analogia; na encefalopatia GNB1, o baclofeno oral até 5 mg três vezes por dia causou sonolência sem benefício numa adulta e foi suspenso ao fim de um mês [55]. A resposta ao baclofeno oral não prevê a resposta ao baclofeno intratecal [55].

7.5. Mastocitose cutânea

O tratamento é orientado por dermatologia, com evicção das substâncias e ambientes que ativam os mastócitos e anti-histamínicos H1 não sedativos e de ação prolongada para o prurido e os sintomas de libertação de mediadores [3, 78]. O GeneReviews recomenda fotografias seriadas das lesões [3]. Como a forma polimórfica da criança pode regredir por volta da puberdade, a abordagem é conservadora [77]. A cetirizina serve de exemplo de anti-histamínico H1 com posologia pediátrica rotulada; a sua utilização na mastocitose cutânea é extrapolada das indicações aprovadas.

7.6. Comportamento e psicofarmacologia

As intervenções comportamentais, incluindo a análise aplicada do comportamento, são a base; a medicação para a PHDA pode ser usada quando indicada, e a agressividade grave justifica pedopsiquiatria [3]. Na doente portuguesa, antipsicóticos, antidepressivos, estabilizadores do humor e estimulantes tiveram resultados mistos, com vários episódios de efeitos extrapiramidais com antipsicóticos [53]. Na revisão de 2024, o haloperidol, a olanzapina e o metilfenidato agravaram ou não melhoraram a doença do movimento [55]. A adulta lituana com depressão foi tratada com sertralina [55]. Nas formas com obesidade, os autores recomendam prudência com fármacos que aumentam o peso [22].

7.7. Reabilitação, alimentação, comunicação e educação

Dos 0 aos 3 anos, recomenda-se intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, apoio à saúde mental infantil, educação especial e especialistas sensoriais; dos 3 aos 5 anos, educação pré-escolar adaptada; em todas as idades, seguimento por pediatra do desenvolvimento e plano educativo individual revisto anualmente, com consultores de visão e audição e plano de transição na adolescência [3]. O GeneReviews descreve estes apoios no enquadramento dos Estados Unidos (programa federal de intervenção precoce, plano educativo individual, plano 504, serviços até aos 21 anos); a sua aplicação noutros países depende das redes nacionais de intervenção precoce e de educação inclusiva [3].

A fisioterapia visa a mobilidade e a prevenção de contraturas, escoliose e luxação da anca, com cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses e carrinhos adaptados; a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina [3]. A fisioterapia e a terapia ocupacional também previnem quedas [55]. A função oromotora deve ser avaliada em cada consulta, com estudo clínico ou radiológico da deglutição se houver engasgamento, má progressão ponderal, infeções respiratórias de repetição ou recusa alimentar; as medidas incluem espessar ou arrefecer os alimentos e, nos casos graves, sonda nasogástrica ou gastrostomia [3]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), de sistemas de baixa tecnologia e troca de imagens a dispositivos geradores de voz, deve ser avaliada por terapeuta da fala e não impede o desenvolvimento da fala [3]. O défice visual cortical não tem tratamento específico, mas a intervenção precoce de estimulação visual é recomendada [3].

7.8. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a encefalopatia GNB1, e não foram identificados pedidos regulatórios nem designações de medicamento órfão nas fontes consultadas, embora as bases de designações órfãs da FDA e da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) não tenham sido pesquisadas diretamente [108]. A tabela resume a situação dos fármacos sintomáticos usados por analogia.

7.9. Ensaios, registos e estudos pré-clínicos

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios de intervenção dirigidos à encefalopatia GNB1; os registos existentes são observacionais [108]. O GeneReviews já advertia que poderia não haver ensaios para esta doença [3]. A tabela reúne os estudos com relevância terapêutica, todos pré-clínicos ou observacionais.

Os dados disponíveis não permitem estimar eficácia clínica. Os estudos pré-clínicos usam modelos de uma única variante, doses intraperitoneais sem correspondência direta com a posologia humana e desfechos eletrofisiológicos; os mecanismos opostos de K78R e I80T no mesmo canal implicam que um resultado não se transpõe a outra variante [27, 28, 43]. Não há ensaios negativos registados, o que reflete a ausência de ensaios e não a demonstração de ineficácia.

7.10. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 surgiram as seguintes publicações, nenhuma com impacto regulatório: um relato de caso de transmissão de p.(Ile80Asn) a partir de um pai assintomático em mosaico (maio de 2026; relato de caso) [17]; um estudo transversal indiano que inclui GNB1 entre as causas de discinesias paroxísticas nas DEE genéticas (2026; estudo observacional) [71]; uma coorte nacional turca de distonia infantil com um doente com GNB1 (junho de 2026; coorte retrospetiva multicêntrica) [69]; e o modelo murino Gnb1 I80T com perda de função GIRK e resgate pelo ativador ML297 (agosto de 2026; pré-publicação pré-clínica sem revisão por pares) [43]. O estudo de Denomme e colaboradores sobre a modulação dos canais de sódio por Gβ1γ2 (2025; pré-clínico) e o estudo funcional de p.(Leu95Pro) (2025; pré-clínico) completam o quadro mecanístico recente [54, 57]. Não foram identificados comunicados de promotores, pareceres ou autorizações relativos a esta doença.

7.11. Fármacos a usar com prudência

A levodopa não teve benefício e agravou a distonia em doentes descritos [34, 55]. Os antipsicóticos causaram efeitos extrapiramidais repetidos num caso e o haloperidol e a olanzapina agravaram ou não melhoraram o quadro motor noutros [53, 55]. A vigabatrina exige ponderação adicional pelo envolvimento visual próprio da doença (inferência descrita na secção 7.2.1) [3, 91]. Na mastocitose cutânea, devem evitar-se as substâncias e os ambientes que ativam os mastócitos [3, 78]. Nas formas com obesidade, os fármacos que aumentam o peso pedem prudência [22]. As restrições de parassimpaticomiméticos e β-bloqueantes aplicam-se à doença por GNB5, com bradicardia, e não foram descritas para GNB1 [48].

7.12. Gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não contêm dados sobre gravidez de mulheres afetadas, e a revisão de 2024 não encontrou dados sobre o efeito da doença na gravidez ou no parto [55]. Também não há dados específicos de anestesia; os elementos clinicamente relevantes no perioperatório são a disfagia com risco de aspiração, a epilepsia, a hipotonia axial, a possibilidade de exacerbação distónica durante doença aguda e, nos doentes com mastocitose cutânea, a evicção de desencadeantes da ativação mastocitária [3, 59]. A transição para os cuidados de adultos deve ser planeada na adolescência, integrando o plano educativo e os apoios sociais; com a deteção crescente de adultos, a distonia progressiva, a doença psiquiátrica, a obesidade e a distrofia retiniana passam a ter de ser acompanhadas por equipas de adultos [3, 16, 40, 59].

7.13. Recomendações e divergências entre fontes

A única fonte de recomendações de gestão específicas é o GeneReviews de 2021; a revisão de 2024 confirma a inexistência de diretrizes padronizadas [3, 55]. Há uma divergência sobre a vigilância hematológica: o GeneReviews recomenda hemograma a cada 6 a 12 meses e educação da família sobre os sinais de neoplasia hematológica, ao passo que o registo curado GeneGuidance não recomenda vigilância oncológica [3, 11]. A recomendação do GeneReviews, adotada neste artigo, assenta num único caso de LLA e na biologia das variantes somáticas, sem dados de incidência [13, 37]. Nos espasmos infantis, a ILAE (2015) e a AAN/CNS (2012) concordam na preferência pela terapêutica hormonal sobre a vigabatrina fora da esclerose tuberosa, mas a diretriz americana foi retirada pela AAN e não há dose numérica de ACTH nas recomendações consultadas, o que deixa a posologia do rótulo como referência [82, 83, 88].

7.14. Perturbação relacionada com GNAO1: tratamento

Não existe tratamento curativo nem diretriz de prática clínica; o GeneReview de 2023 resume a gestão sintomática multidisciplinar, um consenso Delphi de 2024 define e orienta o tratamento das crises discinéticas, e um consenso de 2026 (27 profissionais de saúde e 10 pais) recomendou 17 domínios da Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF) e 26 instrumentos de avaliação para um registo internacional de seguimento e tratamento [9, 80, 111]. O consenso de 2024 não estabeleceu doses individualizadas [80].

Epilepsia. O tratamento segue a síndrome eletroclínica: os espasmos epiléticos tratam-se com terapêutica hormonal (hormona adrenocorticotrófica ou prednisolona) ou vigabatrina, com as doses indicadas na secção 7.2.1, e os doentes com crises persistentes experimentaram em média 3,1 fármacos antiepiléticos [9]. Nenhum fármaco antiepilético demonstrou eficácia específica, e as benzodiazepinas são limitadas pela tolerância e pelos efeitos adversos [9]. Na coorte internacional de 2026, cinco doentes fizeram dieta cetogénica, que foi o tratamento mais eficaz num deles, e quatro responderam a bloqueadores dos canais de sódio [24]. Embora a morte súbita inesperada na epilepsia não estivesse descrita até 2023, a coorte de 2026 registou um caso, o que reforça a redução das crises tónico-clónicas, a adesão ao tratamento e a vigilância noturna [9, 24].

Doença do movimento de base. O tratamento combina fármacos e reabilitação. O GeneReview propõe tetrabenazina, gabapentina, clonidina, triexifenidilo e baclofeno oral, com benzodiazepinas como terapêutica adicional de primeira linha, toxina botulínica na distonia focal e fisioterapia precoce para prevenir contraturas, escoliose e luxação da anca [9]. No consenso de 2024, os fármacos preferidos para a doença do movimento de base foram a tetrabenazina, o clonazepam, a gabapentina e a clonidina [80]. O topiramato reduziu a frequência e a gravidade da coreia numa mulher de 19 anos com p.(Arg209Cys), e a tetrabenazina controlou parcialmente as discinesias em dois de sete doentes da série italiana [19]. As doses de tetrabenazina e triexifenidilo constam da tabela da secção 7.3; o uso nesta doença é fora de indicação.

A levodopa é um ponto de divergência entre fontes. O GeneReview admite algum benefício em certos doentes, com base numa série italiana de 2019, enquanto o estudo multinacional de 609 doentes com síndromes de epilepsia e discinesia identificou agravamento dos sintomas motores com levodopa e carbidopa nos doentes com variantes de GNAO1 e MECP2 [9, 81]. Perante esta discordância, uma prova terapêutica com levodopa exige vigilância próxima da doença do movimento.

Crises discinéticas. A família deve receber, desde o diagnóstico, informação sobre a natureza das crises e um plano de emergência escrito, e os desencadeantes (infeção, dor, alterações eletrolíticas, privação de sono, obstipação) devem ser evitados ou tratados [9, 80]. A tabela resume a abordagem.

Estimulação cerebral profunda. A DBS é a intervenção com mais dados. A Oxford Desk Reference recomenda a referenciação a um centro especializado para avaliar a DBS nas distonias por GNAO1 [112]. Uma revisão sistemática com meta-análise de dados individuais (18 estudos, 28 doentes, distonia generalizada em 20 de 22) encontrou, com DBS palidal, melhoria de 32,5 pontos (37,9%) na parte motora da escala de Burke-Fahn-Marsden (BFMDRS) e de 5,8 pontos (21,5%) na parte de incapacidade, 80% de respondedores (redução de pelo menos 25%), resolução de todos os estados distónicos relatados e erosão cutânea ou infeção em 18% [113]. O estudo multicêntrico internacional de 2026, feito através da plataforma DBSMatchMaker em 17 centros, incluiu 46 doentes implantados com idade média de 10,4 anos e seguidos em média 4,5 anos (máximo 17); 52,2% foram implantados em urgência, durante um estado discinético [29]. As crises discinéticas diminuíram em 38 de 40 doentes (95%) e os internamentos em cuidados intensivos em 86,1%; a BFMDRS motora melhorou 27,5%, a impressão clínica global melhorou em 93,5%, com mais benefício na coreia do que na distonia, e a dor, o sono e a carga medicamentosa melhoraram, mas a classificação funcional quase não mudou; as complicações atingiram 19,6%, sobretudo nas implantações urgentes [29]. Os autores interpretam a DBS como intervenção que previne crises e modifica sintomas, não como intervenção restauradora, e defendem a implantação eletiva antes de as crises repetidas acumularem morbilidade [29]. Na coorte alemã, 9 de 25 doentes (38%) receberam DBS palidal bilateral, que reduziu os sintomas hipercinéticos e preveniu novas crises; na coorte de 2026, 17 de 66 (25,7%) foram implantados com resultados variáveis; na série espanhola, a DBS melhorou as crises hipercinéticas, mas teve benefício inconsistente na distonia [24, 52, 64]. Estes estudos são retrospetivos, sem grupo de controlo e com seleção por gravidade, e as percentagens não são comparáveis entre si.

Zinco oral. In vitro, o ião Zn²⁺ substitui o Mg²⁺ no centro ativo de Gαo disfuncional e restaura a hidrólise do GTP e as interações celulares, sem afetar a proteína normal; 16 variantes de sentido trocado agrupam-se em três classes de resposta ao zinco [30, 114]. A primeira utilização humana foi uma criança de 3 anos com p.(Gly203Arg) tratada com 50 mg/dia de zinco, sob a forma de acetato de zinco, durante 11 meses, com cessação das crises discinéticas diárias, melhoria da BFMDRS motora e redução das crises epiléticas [114]. O ensaio-piloto ZINCGNAO1 (Colónia, Alemanha; NCT06412653; aberto, de braço único, 6 meses) incluiu 13 doentes com 11 variantes diferentes, de 0,5 a 25,1 anos (média 8,0), dos quais 11 completaram o seguimento [30]. A exequibilidade foi de 84,6%, não houve acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento, nove doentes tiveram náuseas ou vómitos nas duas primeiras semanas, com resolução espontânea, e os níveis de zinco normalizaram aos 3 meses em todos, com valores suprafisiológicos em oito aos 6 meses, sem défice de cobre ou de ferritina [30]. Nos desfechos exploratórios, a gravidade da doença do movimento não mudou, mas a BFMDRS de incapacidade desceu de 25,5 para 23,5, a GMFM-66 (Gross Motor Function Measure) subiu de 33,1 para 37,8 e o desempenho e a satisfação na COPM (Canadian Occupational Performance Measure) aumentaram, com valores de p nominais [30]. Os autores concluem que o zinco foi seguro e exequível e que a eficácia exige ensaios controlados maiores [30]. O uso fora de ensaio é experimental e fora de indicação.

As doses do ensaio coincidem com o esquema por idade do RCM da doença de Wilson, mas a indicação é diferente; a dose da GNAO1-RD é a do ensaio, e os rótulos servem apenas de comparação.

Nenhum destes estudos tem grupo de controlo, e o ensaio de zinco não foi desenhado para medir eficácia. Na investigação pré-clínica, oligonucleótidos antissentido específicos do alelo p.(Glu246Lys) reduziram o alelo mutado e corrigiram a acumulação de cAMP em modelos derivados de doentes [119]; a terapia génica com vetores AAV9 que expressam Gαo normal reverteu a hiperatividade do ratinho com p.Arg209His após injeção intraestriatal, sem aumentar a suscetibilidade a crises [66]; a injeção intracerebroventricular neonatal de AAV com Gαo normal corrigiu as alterações motoras e neuronais do ratinho com p.Cys215Tyr e mostrou eficácia em estirpes de C. elegans com várias variantes [120]; e a cafeína reduziu os movimentos anómalos em modelos de C. elegans com duas variantes, sem dados humanos [9].

Novidades dos últimos 6 a 12 meses. Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados o primeiro estudo longitudinal de história natural (abril de 2026), o consenso sobre domínios e instrumentos para um registo de seguimento (fevereiro de 2026), o estudo multicêntrico de DBS palidal em 46 doentes (julho de 2026), o ensaio-piloto de zinco (julho de 2026) e o estudo de terapia génica no ratinho p.Cys215Tyr (julho de 2026), e foi registado o ensaio do oligonucleótido ASO-GNAO1 (janeiro de 2026) [24, 29, 30, 111, 117, 120]. São, respetivamente, um estudo observacional, um consenso, um estudo retrospetivo, um ensaio de braço único, um estudo pré-clínico e um registo de ensaio sem resultados; nenhum fármaco obteve autorização para esta doença.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão

A encefalopatia GNB1 tem herança autossómica dominante e, na maioria dos probandos com pais estudados, resulta de uma variante de novo [3]. Até 2020, dos 52 doentes publicados, 48 tinham variante de novo, 1 tinha origem desconhecida e 3 tinham herdado p.(Arg96Leu) de um progenitor, em famílias de origens distintas e sem relação aparente; o grau de afetação desses progenitores e a pesquisa de mosaicismo não foram descritos [16, 35]. Uma quarta transmissão, de p.(Thr243Ala) a partir da mãe, consta do DECIPHER sem dados clínicos maternos [3, 60]. A família da doente 1 de Schultz-Rogers mostrou segregação autossómica dominante da variante de splicing c.700-1G>T, presente na doente, na mãe (défice intelectual ligeiro a moderado e obesidade) e num meio-irmão materno com crises, PHDA e atraso da fala, e ausente na avó materna não afetada [16]. Na família lituana, a mãe falecida aos 43 anos tinha um quadro semelhante ao da filha, e um irmão é mais gravemente afetado, o que é compatível com transmissão dominante, embora os familiares tenham recusado o teste [55]. Até 2024 estavam descritos cinco casos com variante herdada [55].

O mosaicismo parental deixou de ser apenas teórico. O GeneReviews, em 2021, não conhecia casos de mosaicismo germinativo parental em GNB1 e assinalava que um progenitor com mosaicismo somático e germinativo poderia ser ligeiramente afetado [3]. Em 2026, foi publicada a transmissão de p.(Ile80Asn) a um rapaz com atraso global, hipotonia, surdez neurossensorial bilateral, nistagmo e crises focais neonatais transitórias, a partir de um pai assintomático com mosaicismo [17]. Nas encefalopatias epiléticas em geral, um estudo encontrou mosaicismo parental somático e, por inferência, germinativo em cerca de 10% dos progenitores assintomáticos de doentes com variante aparentemente de novo [121].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Teste dos progenitores e em cascata

Recomenda-se o teste molecular de ambos os progenitores para distinguir a variante de novo da herdada [3]. Quando a variante é encontrada num progenitor, devem avaliar-se os outros filhos e, conforme a árvore, os familiares em risco, sabendo que um portador pode ter fenótipo ligeiro [3, 16]. Quando a variante parece de novo, o mosaicismo parental de baixo nível pode não ser detetado pelos métodos de rotina, como mostram o estudo das encefalopatias epiléticas e o caso de transmissão paterna de 2026 [17, 121]. Nos irmãos saudáveis de um probando, a informação sobre o risco reprodutivo e sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação deve ser dada quando atingirem a maioridade, respeitando a autonomia e o direito a não saber [55].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante na família, o diagnóstico pré-natal e o PGT são tecnicamente possíveis [3]. O GeneReviews recomenda determinar o risco genético e discutir estas opções antes da gravidez e oferecer aconselhamento aos pais de crianças afetadas; mesmo quando os pais não são portadores, o teste pré-natal e o PGT podem ser considerados pela possibilidade de mosaicismo germinativo [3]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal para interrupção da gravidez variam entre profissionais e famílias [3].

8.5. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que o diagnóstico não altera, por si, o tratamento, mas reduz a incerteza e tem impacto no aconselhamento, dado que a quase totalidade das variantes é de novo [35]; orienta também a vigilância dirigida descrita na secção 11 [3]. Deve também transmitir a variabilidade do prognóstico (de formas graves sem marcha nem linguagem a formas ligeiras com défice intelectual e obesidade), as manifestações que motivam vigilância (epilepsia, distonia, visão, hemograma, pele) e a existência de registos e associações (secção 9.4) [3, 16].

8.6. Perturbação relacionada com GNAO1: aconselhamento

A doença é autossómica dominante e quase sempre resulta de variante de novo. Nos fenótipos graves (DEE, atraso grave ou doença do movimento de início precoce), quase todos os probandos cujos pais foram estudados têm uma variante de novo ou herdada de um progenitor não afetado com mosaicismo; a recorrência em irmãos por mosaicismo germinativo presumido foi descrita em várias famílias, incluindo dois irmãos com p.(Arg209His) e gémeos dizigóticos [9, 19]. Quando a variante não é detetada nos leucócitos de nenhum dos pais, o GeneReview considera o risco para os irmãos ligeiramente superior ao da população geral, enquanto Menke e colaboradores estimaram 5–15% depois de um filho afetado; o teste dos leucócitos parentais não deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo [9, 19]. A transmissão vertical foi documentada em três famílias com fenótipos ligeiros, com distonia de início tardio, inteligência normal e ausência de crises, como nas variantes p.(Arg206Gln) e p.(Cys215Tyr); cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e não se conhecem doentes com fenótipos graves que tenham tido filhos [9]. Uma vez identificada a variante, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, e o momento ideal para os discutir é antes da gravidez [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa populacional de prevalência ou incidência baseada em estudo epidemiológico. A Orphanet atribui a classe de prevalência <1/1 000 000, apoiada nos 26 casos da série de Lohmann de 2017 [7]. Os números seguintes medem casos publicados e não frequência na população: 58 doentes até 2021 no GeneReviews, cerca de 64 até maio de 2022 na revisão de Galosi e 68 na revisão de Kleinendorst de 2024 [3, 21, 22]. Nas bases de exomas de doenças não diagnosticadas, as variantes de GNB1 corresponderam a menos de 0,5% dos mais de 10 000 exomas analisados (5 866 de Petrovski e 4 377 do laboratório Centogene), o que mede o rendimento numa população referenciada e não a prevalência [35]. Como comparação de classe, o GeneReviews de GNAI1 refere uma prevalência estimada de 0,6 por 100 000 e uma incidência de 1,3 por 100 000 para essa doença, valores que não podem ser transpostos para GNB1 [45].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

O GeneReviews não refere aumento de prevalência em qualquer população nem variantes fundadoras [3]. As variantes recorrentes surgem de novo em doentes de origens diversas: o estudo fundador incluiu doentes de ascendência asquenaze, sefardita, norte-africana, europeia, europeia-americana e hispânica, recrutados em Nova Iorque, Nantes, Seattle e Melbourne [14]; a série de Lohmann incluiu doentes da Arábia Saudita, do Qatar, do Egito, do Kuwait, da Argélia, de Israel, do México, da Índia e da Alemanha [35]; e a variante p.(Arg96Leu) foi transmitida em três famílias de origens distintas [35]. Há relatos dos Estados Unidos, do Canadá, da Alemanha, da Polónia, de Itália, dos Países Baixos, da Grécia, da Lituânia, da Macedónia do Norte, da Croácia, do Japão, da China, de Singapura, da Índia, da Turquia e da Austrália [17, 22, 34, 36–39, 55, 56, 59, 61, 68, 69, 71, 72, 98]. Na Grécia, uma das doentes era de etnia roma [61].

Em Portugal, foi publicado um caso no Porto, com uma variante de novo nova, p.(Ala73Thr), e um fenótipo dominado pelo comportamento, sem epilepsia nem doença do movimento (secção 10) [53]; investigadores do Porto participaram ainda na revisão sobre obesidade de 2024 [22]. As fontes consultadas não contêm dados do Brasil, o que não demonstra ausência de doentes diagnosticados.

9.3. Populações especiais

Os adultos estão provavelmente sub-representados, porque muitos adultos com deficiência intelectual nunca fizeram testes genómicos; a deteção de adultos com distonia isolada ou predominante em coortes de distonia sugere que parte dos casos se apresenta fora da pediatria do neurodesenvolvimento [3, 70]. Os doentes com variantes de perda de função e fenótipo ligeiro podem ser vistos em consultas de obesidade, e não de neurologia [22]. Nas famílias com transmissão vertical, os progenitores portadores podem ter fenótipo ligeiro ou não diagnosticado [16, 17]. A diversidade das origens descritas mostra que a doença deve ser considerada em qualquer grupo populacional, incluindo minorias étnicas com menor acesso a testes genómicos [35, 61].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

Na União Europeia, os doentes enquadram-se em duas Redes Europeias de Referência: a ERN ITHACA, para anomalias congénitas raras e deficiência intelectual rara, e a ERN EpiCARE, para epilepsias raras e complexas [31, 32]. O GeneReviews lista o GNB1 Advocacy Group e o registo internacional de GNB1, em parceria com a Sanford Research na plataforma CoRDS, além de recursos gerais para deficiência intelectual e epilepsia (American Association on Intellectual and Developmental Disabilities, American Epilepsy Society, Canadian Epilepsy Alliance) [3]. A pesquisa de 2026 encontrou o GNB1 Advocacy Group como grupo de pais com uma página de angariação de fundos destinada a financiar um estudo de história natural, sem sítio oficial nem estatuto legal identificados [122]. O estudo Simons Searchlight e o registo CoRDS recrutam famílias com GNB1 para história natural [109, 110].

9.5. Perturbação relacionada com GNAO1: epidemiologia e recursos

Não há estimativa populacional de prevalência; mais de 200 doentes estavam publicados em 2023, e o GeneReview admite subdiagnóstico, sobretudo de adultos com fenótipos ligeiros que nunca fizeram estudo genético alargado [9]. A maior coorte clínica (66 doentes, 2026) reuniu centros da Europa (Espanha, Itália, Alemanha, Reino Unido, Suécia, Bélgica, Croácia e Portugal, com o Hospital Central do Funchal), das Américas, da Ásia e do Médio Oriente, sem números por país [24]. Na coorte multinacional de 609 doentes com síndromes de epilepsia e discinesia, com centros em 25 países, incluindo o Brasil, GNAO1 esteve entre os três genes mais frequentes; na coorte turca de distonia de início na infância representou 8,6% dos diagnósticos [69, 81]. Estes números medem a frequência entre doentes já estudados e não a prevalência populacional. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras.

Os doentes da União Europeia enquadram-se na ERN EpiCARE, para a epilepsia, na ERN-RND (Rede Europeia de Referência para Doenças Neurológicas Raras), para a doença do movimento, e na ERN ITHACA, para a deficiência intelectual; vários autores dos consensos pertencem à ERN-RND e à ERN EpiCARE [31–33, 80]. O GeneReview lista associações de doentes em Espanha (Asociación GNAO1 España), Itália (Famiglie GNAO1), Finlândia (GNAO1 Tuki ry), Reino Unido (Mondo GNAO1 UK) e Países Baixos (Stichting GNAO1 NL), a Bow Foundation e o GNAO1 International Registry; existe ainda um registo alemão, sediado em Colónia, que deu origem à coorte de 2023 e ao ensaio do zinco [9, 30, 52].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso português: variante nova com fenótipo comportamental

Da Silva e colaboradores, do Porto, descreveram em 2021 uma rapariga seguida até aos 15 anos e 8 meses [53]. Nasceu às 36 semanas por cesariana, por trabalho de parto prolongado, com 2 880 g (percentil 21), 47 cm (percentil 12) e perímetro cefálico de 33 cm (percentil 23), Apgar normal, rastreio metabólico e otoemissões normais. Os pais, de 30 e 33 anos, eram saudáveis e não consanguíneos, e o irmão mais novo era saudável. O sorriso social surgiu aos 2 meses, a posição de sentada aos 9 meses e a marcha autónoma aos 17 meses, mas as primeiras palavras só apareceram aos 4 anos e as frases aos 5. Cumpria critérios de PEA aos 18 meses e foram depois diagnosticados PHDA, perturbação de oposição e desafio, défice intelectual ligeiro a moderado (quociente de inteligência de 52 na escala WISC-III; quociente geral de 52 na escala Griffiths III aos 9 anos), perturbação mista da linguagem e perturbação do desenvolvimento da coordenação; a puberdade decorreu normalmente [53].

Não tinha distonia nem outra doença do movimento, epilepsia, surdez, alterações visuais ou dismorfia; as RM aos 3 e aos 15 anos e o EEG aos 18 meses foram normais [53]. O cariótipo foi normal e a hibridação genómica comparativa em array (array CGH) de 180K mostrou duas variações do número de cópias herdadas, consideradas não patogénicas. O painel de défice intelectual e atraso do desenvolvimento identificou a variante NM_001282539.1:c.217G>A p.(Ala73Thr) em GNB1, ausente nos pais por Sanger, que corresponde a NM_002074.5:c.217G>A no transcrito MANE; os autores classificaram-na como patogénica com os critérios PS2 e PS3, apoiados em preditores concordantes (SIFT 0,000; PolyPhen-2 0,976), e consideraram provavelmente benigna uma variante concomitante em HIVEP2 [12, 53]. A modelação estrutural situou Ala73 numa folha β nuclear de uma repetição WD40, a menos de 4 Å de Ile58, Tyr59, Ala60, Ser72, Ser74, Lys78, Cys79, Val100 e Cys103, numa região próxima do hotspot do exão 6 [53]. A figura 1 do artigo mostra o genograma e os cromatogramas de Sanger (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8504539/figure/F1/) e a figura 2 a modelação estrutural da proteína (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8504539/figure/F2/); as legendas foram lidas no texto integral [53].

Aos 15 anos, o problema mais incapacitante era o comportamento, com auto e heteroagressividade, défice de atenção e conduta obsessiva. Antipsicóticos, antidepressivos, estabilizadores do humor e estimulantes tiveram resultados mistos, e houve vários episódios de efeitos extrapiramidais com antipsicóticos [53]. O caso ilustra três pontos: a existência de formas sem epilepsia, sem doença do movimento e com RM normal, que só um painel ou exoma identifica; a importância de normalizar para o MANE as variantes descritas noutros transcritos; e a suscetibilidade a efeitos extrapiramidais, que pede prudência no uso de antipsicóticos. A escolha psicofarmacológica do relato reflete a gestão individual da doente e não constitui um esquema recomendado; o GeneReviews privilegia as intervenções comportamentais e reserva a medicação para indicações específicas [3].

10.2. Caso adulto lituano: distonia de início na adolescência

Nasvytis e colaboradores descreveram em 2024 uma mulher de 25 anos com alteração da fala e da marcha, rigidez dos membros e movimentos involuntários bruscos desde os 16 anos, com atraso da fala na infância e ensino especial interrompido no 7.º ano [55]. A mãe, falecida aos 43 anos de causa desconhecida, tinha sintomas semelhantes desde os 16 anos, e um irmão de 15 anos é mais afetado. No exame, no outono de 2023, havia distonia generalizada com fácies distónica, laterocaput, posturas espasmódicas dos membros, disartria, anisocoria e nistagmo horizontal de grau III, com marcha autónoma superior a 500 m. A variante NM_002074.5:c.226G>A p.(Asp76Asn), no exão 6, foi classificada como provavelmente patogénica. A RM de 2020 mostrou hipointensidade bilateral dos globos pálidos, correspondente a calcificação na tomografia de 2013, e a de 2024 lesões palidais ligeiramente maiores e novas hipointensidades dos núcleos denteados (figuras 1 e 2 do artigo). O EEG de vigília e sono foi normal; as escalas cognitivas mostraram défice cognitivo ligeiro e as de humor depressão e ansiedade, tratadas com sertralina. A levodopa foi mal tolerada, o baclofeno até 5 mg três vezes por dia causou sonolência sem benefício e o clonazepam melhorou a insónia sem efeito na distonia; em janeiro de 2024, a equipa multidisciplinar decidiu propor DBS [55]. O caso documenta a evolução no adulto, a transmissão materna provável e a falta de resposta aos fármacos habituais da distonia.

10.3. Caso GNAO1: crises discinéticas controladas por estimulação palidal eletiva

O consenso internacional de 2024 sobre crises discinéticas descreveu, no material suplementar (vídeo S1), um rapaz com a variante de novo NM_020988.3:c.139A>G, p.(Ser47Gly), confirmada no VariantValidator [12, 80]. Aos 10 anos tinha várias crises discinéticas graves por dia, com distonia generalizada e coreoatetose de 5 a 30 minutos, sobre uma doença do movimento de base com posturas distónicas generalizadas, e foi submetido a DBS eletiva do globo pálido interno [80]. Logo após a implantação teve uma crise grave que evoluiu para estado discinético e exigiu sedação; a partir daí, as crises tornaram-se raras e mais fáceis de controlar, com menos de um episódio por mês, e os episódios registados entre os 11 e os 12 anos foram desencadeados por febre [80]. Aos 12 anos mantinha tetrabenazina e lorazepam, além de carbamazepina para a epilepsia, e tinha um escore de gravidade da GNAO1-RD de 7 pontos (moderado) [80]. O caso ilustra o padrão descrito no estudo multicêntrico: a DBS reduziu a frequência e a gravidade das crises sem eliminar a doença do movimento de base, e o período perioperatório e as infeções febris continuaram a ser momentos de risco [29]. A conduta corresponde à recomendação do consenso de considerar cedo a DBS eletiva quando as crises são frequentes [80].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico do desenvolvimento é reservado na maioria: cerca de metade dos doentes não adquire marcha independente e cerca de 40% não desenvolve linguagem verbal, embora existam formas ligeiras com marcha, fala e défice intelectual ligeiro, sobretudo com variantes de perda de função [3, 16]. A regressão é rara (3 de 57) e, quando ocorre, associa-se ao início de espasmos ou a encefalopatia aguda [42, 55]. A epilepsia é frequentemente farmacorresistente, mas pode resolver-se no fim da adolescência, e a distonia pode progredir na idade adulta com perda da marcha [21, 59]. Nos espasmos epiléticos, a ACTH induziu remissão em dois doentes, com recidiva 6 meses depois num e necessidade de segundo ciclo no outro [55].

A esperança de vida é desconhecida. Foi descrita uma morte aos 4 anos, de causa não esclarecida, e há sobrevivência documentada até aos 34, 38, 40 e 45 anos [3, 16, 40, 59]. A ausência de anomalias congénitas com elevada morbimortalidade levou o GeneReviews e a revisão de 2024 a admitir um prognóstico de sobrevivência favorável com cuidados adequados, uma inferência e não um dado de coorte [3, 55]. Os riscos identificáveis de morbimortalidade são a epilepsia refratária com estados de mal, a aspiração, as exacerbações distónicas durante infeções, a encefalopatia aguda e, com evidência limitada a um caso, a LLA [37, 42, 59].

11.2. Avaliação após o diagnóstico

11.3. Vigilância

A vigilância hematológica segue o GeneReviews e é uma recomendação de peritos baseada num único caso de LLA; o registo GeneGuidance não a recomenda (secção 7.13) [3, 11]. A linha relativa à distrofia retiniana resulta dos dois casos publicados em adultos e não figura no GeneReviews de 2021 [40, 41].

11.4. Perturbação relacionada com GNAO1: prognóstico e vigilância

Não se sabe se a esperança de vida pode ser normal. Até 2023, pelo menos seis crianças tinham morrido no início da lactância com epilepsia resistente e pelo menos cinco durante uma exacerbação da doença do movimento, todas com hipotonia e atraso no primeiro ano de vida; há, no entanto, vários adultos jovens descritos [9]. Na coorte de 66 doentes, 6 (9%) morreram durante o estudo, três por infeções, dois por crises discinéticas ou estado discinético e um por morte súbita inesperada na epilepsia [24]. O risco de crises hipercinéticas é maior nos doentes com início no lactente e atraso motor grave e menor nos que andam e têm inteligência normal ou défice ligeiro [9]. A evolução global é estável ou de ligeira melhoria, exceto nos doentes graves, em que a doença do movimento progride [24].

12. Resumo e Considerações Finais

A encefalopatia relacionada com GNB1 é uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante, quase sempre causada por variantes de novo no gene da subunidade β1 das proteínas G heterotriméricas. Desde a descrição de 2016, foram publicados entre 58 e 68 doentes, sem estimativa populacional de prevalência. O quadro combina atraso global do desenvolvimento em todos os doentes, défice intelectual em cerca de três quartos, hipotonia axial que evolui para hipertonia dos membros, epilepsia em cerca de metade, alterações visuais em 60%, com nistagmo frequente, e distonia em cerca de um quinto, acompanhados de manifestações menos comuns que orientam a suspeita: mastocitose cutânea, fenda palatina associada a p.(Leu95Pro), craniossinostose, anomalias geniturinárias e, nas variantes de perda de função, obesidade com hiperfagia.

O diagnóstico é molecular e não depende de critérios clínicos. O microarray seguido de painel, exoma ou genoma, ou o exoma em primeira linha segundo o ACMG, identifica a maioria dos doentes, e o relatório deve usar o transcrito MANE NM_002074.5. A interpretação de variantes beneficia da concentração das missense nos exões 6 e 7, da intolerância do gene à variação e dos ensaios funcionais, mas deve lidar com expressividade variável, transmissão a partir de progenitores com fenótipo ligeiro e mosaicismo parental, documentado em 2026.

Os mecanismos são heterogéneos. Variantes do mesmo hotspot comportam-se como ganho ou perda de função sobre os canais GIRK, e as variantes truncantes causam haploinsuficiência com fenótipo mais ligeiro. Esta heterogeneidade explica por que os dados pré-clínicos com etossuximida, num modelo de ganho de função, e com ativadores de GIRK, num modelo de perda de função, apontam para tratamentos estratificados por variante que não têm ainda qualquer ensaio clínico.

O tratamento é sintomático e multidisciplinar: fármacos anticrises segundo a síndrome, com terapêutica hormonal ou vigabatrina nos espasmos, ponderando a reserva visual; tratamento da distonia com resposta farmacológica limitada, levodopa sem benefício e DBS palidal com resultados favoráveis em casos isolados; reabilitação, alimentação segura, comunicação aumentativa e apoio educativo; e prudência com antipsicóticos e com fármacos que aumentam o peso. A vigilância inclui avaliação em cada consulta dos domínios afetados, hemograma a cada 6 a 12 meses segundo o GeneReviews e exame da pele para mastocitose. O aconselhamento deve transmitir um risco de recorrência baixo mas superior ao da população nos casos de novo e de 50% para a descendência de portadores. Faltam uma revisão do GeneReviews posterior a 2021, dados prospetivos de história natural e ensaios clínicos das hipóteses terapêuticas dirigidas ao mecanismo.

A perturbação relacionada com GNAO1, o membro mais frequente da classe, distingue-se pela gravidade das crises discinéticas, que causam a maior parte da morbilidade e parte da mortalidade, e é a única em que existem consensos internacionais, um estudo de história natural prospetivo, uma série multicêntrica de estimulação cerebral profunda e um ensaio-piloto de terapêutica dirigida. A estimulação palidal previne as crises em quase todos os doentes tratados sem restaurar a função, o zinco oral mostrou segurança num ensaio de braço único, e os oligonucleótidos antissentido e a terapia génica continuam em fase pré-clínica ou de ensaio inicial.

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