Encefalomiopatias Mitocondriais de Início Precoce

Doenças primárias da fosforilação oxidativa de início neonatal, no lactente e na primeira infância: classe, classificações, tipos e formas tratáveis

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo trata uma classe de doenças, e não uma entidade única: as doenças mitocondriais primárias (DMP) de início neonatal, no lactente ou na primeira infância que afetam a fosforilação oxidativa (OXPHOS), por variantes no DNA mitocondrial (mtDNA) ou em genes nucleares (nDNA), com acidose lática congénita, encefalopatia, miopatia, cardiomiopatia, hepatopatia ou combinações destas [1–3]. A primeira tabela resume os dados da classe; a segunda lista os tipos e genes.

A tabela de tipos reúne, para cada entidade, o número de fenótipo do Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) e da Orphanet (ORPHA) que as fontes consultadas indicam, o gene, a herança, os traços que a distinguem dentro da classe, o teste ou pista que a discrimina e o texto onde é tratada em profundidade. As abreviaturas são: CMH, cardiomiopatia hipertrófica; SNCR, síndrome nefrótica corticorresistente; COXPD, défice combinado da fosforilação oxidativa (combined oxidative phosphorylation deficiency); CI a CV, complexos I a V; 3-MGA, acidúria 3-metilglutacónica; MMA, acidúria metilmalónica; MMDS, síndrome de disfunção mitocondrial múltipla.

1. Introdução

Definição e âmbito

As doenças da OXPHOS formam um grupo heterogéneo de doenças de início no lactente, na infância ou no adulto, com envolvimento variável dos órgãos de maior necessidade energética: sistema nervoso central e periférico, músculo esquelético e cardíaco, olhos, ouvidos, rins e fígado; qualquer órgão, ou qualquer combinação de órgãos, pode ser afetado em qualquer idade [1]. O GeneReviews define as doenças mitocondriais primárias como doenças genéticas, conhecidas ou presumidas, causadas por variantes patogénicas em genes que codificam a cadeia respiratória mitocondrial e proteínas relacionadas, e distingue-as das muitas doenças genéticas e não genéticas com disfunção mitocondrial secundária, como a acidúria etilmalónica por ETHE1, a ataxia de Friedreich, a doença de Wilson ou o envelhecimento, que «não são estritamente doenças mitocondriais» [2]. O consenso da Mitochondrial Medicine Society (MMS) de 2015 descreve as DMP como perturbações da estrutura ou da função mitocondrial causadas por variantes no nDNA ou no mtDNA e coloca-as entre os erros inatos do metabolismo mais frequentes, com uma prevalência estimada, de forma conservadora, em cerca de 1:5000 [21].

A diretriz pediátrica de diagnóstico de Wortmann e colaboradores (Salzburgo, Munique e Berna, 2017) usa uma definição operacional ampla: doença com defeito primário em qualquer ponto da via de oxidação do piruvato, incluindo o complexo piruvato desidrogenase (PDHc), o ciclo de Krebs e os complexos I a V, e na maquinaria de suporte, que compreende a síntese proteica dependente do mtDNA (replicação do mtDNA, metabolismo do RNA e tradução mitocondriais), o metabolismo dos cofatores e a homeostase mitocondrial (importação de proteínas, metabolismo lipídico, fusão e fissão, controlo de qualidade). A mesma diretriz estima uma incidência de pelo menos 1:5000, contava 289 genes associados em 2017 e sublinha que a maioria das crianças afetadas tem pelo menos um sinal neurológico, como fraqueza muscular, neuropatia periférica, oftalmoplegia, doença do movimento, epilepsia ou enxaqueca [22].

Este artigo ocupa-se das formas de início neonatal, no lactente e na primeira infância. As DMP têm dois picos de apresentação, nos primeiros três anos de vida e no fim da adolescência ou início da idade adulta, e as de início precoce são em geral graves e multissistémicas [18]. Na maior parte das formas infantis a progressão é inexorável e só existem tratamentos dirigidos para formas raras; a base do tratamento é o suporte [1]. A doença nuclear de início infantil é quase sempre autossómica recessiva [1], e só 15–30% dos defeitos da OXPHOS da infância se devem a mutações do mtDNA, proporção muito maior no adulto [1]. A ideia antiga de que as doenças do nDNA começavam na infância e as do mtDNA no adulto foi abandonada: muitas doenças do mtDNA começam na infância e muitas doenças nucleares no adulto [2].

O âmbito abrange a acidose lática congénita de causa OXPHOS; os défices isolados dos complexos I a V por subunidades estruturais ou fatores de montagem (ACAD9, NDUFS4, NDUFV1, NDUFS1, NDUFAF5, NDUFAF6, FOXRED1; SDHA; BCS1L, TTC19, UQCRQ; SURF1, SCO2, SCO1, COX10, COX15, PET100, LRPPRC; TMEM70 e subunidades ATP5F1); os défices combinados por defeitos da tradução e da expressão génica mitocondrial (GFM1, TSFM, TUFM, MTO1, GTPBP3, TRMU, ELAC2, proteínas ribossómicas e aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais); os defeitos de cofatores (CoQ10, flavinas, centros ferro-enxofre e lipoato, cobre); os defeitos dos lípidos de membrana (AGK, SERAC1); o défice reversível infantil da cadeia respiratória (MT-TE e TRMU); a cardiomiopatia mitocondrial infantil; e o défice de PPA2 [1]. A síndrome de Leigh, a abordagem geral das doenças mitocondriais, o espetro da m.3243A>G, que inclui a encefalomiopatia mitocondrial com acidose lática e episódios tipo acidente vascular cerebral (MELAS), a epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), as deleções únicas do mtDNA, incluindo a síndrome de Pearson, a neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON) e as doenças do POLG e de depleção do mtDNA, incluindo TK2, SUCLA2 e SUCLG1, entram aqui apenas como diferencial. O défice do complexo piruvato desidrogenase, o défice de piruvato carboxilase, o défice de biotinidase, o défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases (acidúria glutárica tipo II) e a síndrome de Barth entram igualmente no diferencial.

Panorama histórico

A primeira doença com defeito mitocondrial foi descrita em 1962 por Luft, Ikkos, Palmieri, Ernster e Afzelius, num estudo clínico, bioquímico e morfológico correlacionado de um caso de hipermetabolismo grave de origem não tiroideia com defeito da manutenção do controlo respiratório mitocondrial [77]. No mesmo ano, Hartman e colaboradores descreveram pela primeira vez a acidose lática congénita, segundo o Atlas of Inherited Metabolic Diseases [78]. A síndrome de Leigh tinha sido definida em 1951 pela neuropatologia [16].

A era molecular começou em 1988. Holt, Harding e Morgan-Hughes encontraram, no músculo de 9 de 25 doentes com miopatia mitocondrial, duas populações de mtDNA, uma com deleções até 7 kb, primeira demonstração de heteroplasmia do mtDNA humano e de doença associada a defeitos do genoma mitocondrial [79]. No mesmo ano, Wallace e colaboradores descreveram a primeira mutação pontual patogénica do mtDNA, que converte arginina em histidina no codão 340 da subunidade ND4 na LHON [80]. Em 1995, Bourgeron e colaboradores identificaram o primeiro gene nuclear com variante causal de défice da cadeia respiratória: a substituição homozigótica Arg554Trp (NM_004168.4:c.1660C>T p.(Arg554Trp); ClinVar VCV000008742) [81] na subunidade flavoproteica da succinato desidrogenase (SDHA), em dois irmãos com défice do complexo II e síndrome de Leigh, filhos de primos em primeiro grau [82]. Seguiram-se, entre os fatores de montagem, as descrições de SURF1 na síndrome de Leigh com défice de COX (Zhu 1998; Tiranti 1998, segundo o Atlas) [78]. A sequenciação de nova geração (NGS) acelerou a descoberta: o Saudubray de 2022 regista 260 genes nucleares e mutações conhecidas em todos os 37 genes do mtDNA, número a crescer de forma exponencial [1]; Frazier, Thorburn e Compton contavam quase 290 genes em 2019 [12]; o consenso do North American Mitochondrial Disease Consortium (NAMDC) de 2022 refere mais de 350 genes nucleares e mitocondriais [13].

Classificações em vigor

Não existe uma classificação única. As fontes usam, em simultâneo, cinco eixos, cada um com uma finalidade diferente, e um sexto eixo sindrómico harmonizado pelo NAMDC.

O primeiro eixo é bioquímico, por complexo e por padrão enzimático. Distingue défices isolados de um complexo (I, II, III, IV ou V) de défices combinados, que são os mais frequentes, e reconhece padrões com valor de orientação: redução combinada dos complexos I, III, IV e V nas doenças dependentes do mtDNA (mutações de tRNA e rRNA, rearranjos, defeitos nucleares de manutenção, expressão e tradução); redução de I, II e eventualmente III com défice do complexo piruvato desidrogenase e glicina elevada nos defeitos de biossíntese de centros ferro-enxofre; e redução de I+III e II+III com atividades isoladas de I, II e III normais no défice de CoQ10 [1]. A classificação bioquímica orienta a investigação, mas não distingue sempre doença primária de disfunção secundária [21].

O segundo eixo é genético: genoma de origem (mtDNA ou nDNA) e mecanismo. A Tabela 10.4 do Saudubray agrupa 37 genes mitocondriais e 260 nucleares em subunidades OXPHOS, fatores de montagem, replicação do mtDNA, transcrição, tradução, cofatores, homeostase mitocondrial, inibidores e mecanismo desconhecido (transcrita na secção 2) [1]. O GeneReviews classifica as doenças nucleares representativas em cinco grupos: subunidades estruturais, fatores de montagem, fatores de tradução, deleções múltiplas ou depleção do mtDNA e doenças da membrana mitocondrial [2]. A revisão de 2025 do GeneReviews do espetro de Leigh nuclear organiza mais de 120 genes por mecanismo patológico (défices de cada complexo, metabolismo do piruvato, vitaminas B, CoQ10, ácido lipoico, manutenção do mtDNA, expressão génica, controlo de qualidade proteica, membranas, dinâmica, mitofagia e toxicidade) [16]. Frazier e colaboradores propuseram em 2019 a classificação dos genes das doenças de produção de energia mitocondrial por mecanismo, com quase 290 genes [12].

O terceiro eixo é nosológico, com as séries numeradas do OMIM e da Orphanet: COXPD 1 a 39, défices de complexo I tipo nuclear (MC1DN), défices de complexo III, IV e V tipo nuclear, síndromes de depleção do mtDNA (MTDPS) e MMDS 1 a 5 [4]. Estas séries são úteis para a codificação e para a pesquisa em bases de dados, mas a numeração reflete a ordem de descoberta e não a biologia. A Orphanet classifica a doença mitocondrial como categoria (ORPHA:68380) e dá números próprios a vários tipos, por exemplo défice isolado de complexo I (ORPHA:2609), défice isolado de COX (ORPHA:254905) e miopatia mitocondrial com défice reversível de COX (ORPHA:254864) [3, 44, 50, 52].

As entradas do OMIM consultadas em outubro de 2026 numeram estas séries para além da lista do GeneGuidance de setembro de 2026 (COXPD até 39, MMDS até 5): COXPD1 a COXPD60, MC1DN1 a MC1DN39, MC3DN1 a MC3DN10, MC4DN1 a MC4DN25, MMDS1 a MMDS9B e COQ10D1 a COQ10D9; segue-se a numeração do OMIM [4–10]. Um mesmo gene pode pertencer a duas séries (MTFMT é COXPD15 e MC1DN27), o COQ8B não tem número COQ10D e está classificado como síndrome nefrótica tipo 9 (NPHS9), e a entrada 256000 (síndrome de Leigh nuclear) é uma entrada geral que remete para os défices de cada complexo, sem gene próprio [5, 6, 29, 45]. A tabela reúne os membros de cada série segundo as entradas de referência.

O quarto eixo é a International Classification of Inherited Metabolic Disorders (ICIMD), de 2021, que organiza 1450 doenças metabólicas hereditárias numa classificação hierárquica por grupos, endossada pelas principais sociedades metabólicas e com curadoria contínua [83]. O quinto eixo é a reclassificação das acidúrias 3-metilglutacónicas: a antiga numeração em tipos I a V foi substituída por uma nomenclatura por mecanismo e proteína, em que a 3-MGA primária corresponde ao défice de 3-metilglutaconil-CoA hidratase (AUH) e as secundárias se agrupam em remodelação de fosfolípidos (TAZ, SERAC1, AGK), doenças associadas à membrana mitocondrial (OPA3, DNAJC19, TMEM70), complexo MICOS (MIC13), deleção do mtDNA, importação mitocondrial (TIMM50) e mecanismo desconhecido (CLPB) [84].

O eixo sindrómico corresponde às síndromes mitocondriais reconhecidas, cerca de quatro dezenas, das quais as de início precoce relevantes para este artigo são a acidose lática congénita, a síndrome de Leigh, as síndromes de depleção do mtDNA, a síndrome de Pearson, o défice reversível infantil da cadeia respiratória, a GRACILE, a síndrome de Sengers, a MEGDEL, a hipoplasia pontocerebelosa tipo 6 e as leucoencefalopatias por aminoacil-tRNA sintetases [1]. O NAMDC propôs em 2022 a harmonização desta nomenclatura, depois de verificar que só 20,1% dos doentes do seu registo se enquadravam em síndromes «clássicas»; uma das alterações abrange diretamente este artigo: a «miopatia mitocondrial infantil benigna por défice reversível de COX» passa a designar-se «miopatia infantil reversível com défice da cadeia respiratória» (reversible infantile myopathy with respiratory chain deficiency), porque há defeitos em vários complexos além da COX [13].

Definição das entidades do âmbito

O défice primário de CoQ10 é a redução de CoQ10 em tecidos ou células cultivadas associada a variantes bialélicas num dos dez genes da biossíntese (COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B, COQ9, PDSS1, PDSS2), classificada como doença da cadeia respiratória [14]. O défice de ACAD9 é um défice de complexo I por perda de função de um fator de montagem que também tem atividade de acil-CoA desidrogenase [33, 75]. O défice de TMEM70 é o défice de ATP sintase tipo nuclear 2, também designado encefalocardiomiopatia mitocondrial relacionada com TMEM70 [36, 37]. A GRACILE (growth restriction, aminoaciduria, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, early death) é o fenótipo mais grave do défice de BCS1L, ao lado do défice de complexo III tipo nuclear 1 e da síndrome de Björnstad [40]. Os COXPD são défices combinados da OXPHOS por defeitos da síntese proteica mitocondrial [1, 4]. O défice reversível infantil da cadeia respiratória (RIRCD) engloba a miopatia infantil reversível por variantes homoplásmicas de MT-TE e a insuficiência hepática infantil transitória por variantes bialélicas de TRMU [1]. As MMDS são as doenças da biossíntese de centros ferro-enxofre e de lipoato que afetam simultaneamente os complexos I e II, o complexo piruvato desidrogenase e, em várias, o sistema de clivagem da glicina [74].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

O sistema OXPHOS e os dois genomas

A cadeia respiratória é formada pelos complexos I a IV; o sistema OXPHOS inclui também o complexo V, todos na membrana mitocondrial interna [1]. O complexo I (NADH-ubiquinona oxidorredutase) tem 44 subunidades, 7 codificadas pelo mtDNA; o complexo II (succinato-ubiquinona oxidorredutase), 4 subunidades, todas nucleares, e inclui a succinato desidrogenase (SDH), comum ao ciclo de Krebs; o complexo III (ubiquinol-citocromo c oxidorredutase), 11 subunidades, uma do mtDNA (citocromo b); o complexo IV (citocromo c oxidase, COX), 14 polipéptidos, 3 do mtDNA; e o complexo V (ATP sintase), 16 subunidades, 2 do mtDNA (ATP6 e ATP8) [1]. A CoQ10 (ubiquinona) e o citocromo c são transportadores móveis de eletrões; flavinas, centros ferro-enxofre, quinonas e grupos heme são os transportadores internos. Os complexos I, III e IV bombeiam protões e criam uma força protomotriz de cerca de 150 mV, que o complexo V usa para sintetizar ATP [1]. Os complexos I, II e III dependem de centros ferro-enxofre, e estes são também necessários à síntese de lipoato, o que explica a glicina elevada em alguns defeitos de biossíntese de centros ferro-enxofre [1, 74]. O Atlas apresenta números de subunidades diferentes dos do Saudubray (por exemplo, 44 subunidades nucleares para o complexo II); seguem-se os do Saudubray de 2022 [1, 78]. A diretriz pediátrica de 2017 atribui ao complexo I 45 subunidades, codificadas por 37 genes nucleares e 7 mitocondriais, e acrescenta que a sua formação depende de mais de 10 fatores de montagem, de 7 centros ferro-enxofre, do mononucleótido de flavina como cofator e de processos de suporte (síntese proteica dependente do mtDNA, importação de proteínas, composição lipídica); contava então mais de 150 genes associados a défice isolado de complexo I ou a defeitos que o envolvem [22]. A diferença entre 44 e 45 subunidades não altera o número de subunidades codificadas pelo mtDNA (7), e o capítulo mantém a contagem do Saudubray.

O mtDNA é circular, com 16 569 pb, e codifica 13 polipéptidos (7 do complexo I, o citocromo b do complexo III, 3 do complexo IV e 2 do complexo V), 2 rRNA e 22 tRNA; a ansa D de 1,1 kb é a única região não envolvida diretamente na síntese de polipéptidos [2, 11]. Cerca de 1500 proteínas são necessárias à função mitocondrial normal; só cerca de 100 participam diretamente na OXPHOS e cerca de 1% são codificadas pelo mtDNA [18]. A maquinaria de replicação, transcrição e tradução do mtDNA envolve mais de 200 enzimas, rRNA e tRNA, e a OXPHOS depende de cofatores (CoQ10, centros ferro-enxofre, heme, cobre), de cardiolipina, de fatores de montagem, da importação de proteínas, da renovação e da dinâmica do organelo [1]. Não há perda completa de OXPHOS em doença humana sistémica: persiste sempre função residual, variável entre tecidos, o que complica o diagnóstico [1].

Consequências metabólicas

A OXPHOS oxida o NADH e o FADH2 produzidos sobretudo a partir do piruvato, dos ácidos gordos e dos aminoácidos. Quando falha, a glicólise anaeróbia, cerca de 20 vezes menos eficiente, gera lactato, e o piruvato acumulado é transaminado em alanina; lactato, piruvato e alanina elevados são típicos mas não específicos [1]. O lactato depende do piruvato e da razão NAD+/NADH; a razão lactato/piruvato (L/P) normal não excede 15, e uma razão citosólica acima de 25 indica doença da OXPHOS, enquanto no défice de piruvato desidrogenase a razão é baixa ou normal. A razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato reflete melhor o estado redox mitocondrial [78]. Num recém-nascido com acidose lática neonatal fatal, a razão L/P era de 136:1 e a razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato de 42:1 (Robinson 1985, segundo o Atlas) [78].

Herança, heteroplasmia e limiar

Por envolver dois genomas, a doença mitocondrial pode ter herança materna, AR, AD, ligada ao X ou esporádica, e há mutações somáticas nos dois genomas [1]. O oócito contém cerca de 100 000 cópias de mtDNA e a cabeça do espermatozoide cerca de 100 [18]. As variantes do mtDNA podem ser homoplásmicas ou heteroplásmicas; o efeito de limiar situa-se em 80–95% para muitas mutações pontuais comuns e em 50–70% para grandes deleções, e algumas mutações do anticodão de tRNA têm efeito dominante-negativo com cargas inferiores a 20% [1]. As mutações de tRNA e rRNA reduzem em geral vários complexos, ao contrário das mutações de uma subunidade [1]. A taxa de mutação do mtDNA é 10 a 20 vezes a do nDNA, a carga varia entre tecidos e ao longo do tempo, e um estrangulamento («bottleneck») precoce no desenvolvimento embrionário explica os grandes desvios de carga entre mãe e filhos [11].

Na doença nuclear, o fenótipo é em regra mais homogéneo, com expressividade variável [18]. Os oito genes OXPHOS ligados ao X seguem três padrões: só mulheres heterozigóticas afetadas, presumivelmente com letalidade embrionária no sexo masculino (NDUFB11, COX7B, HCCS); ambos os sexos (HSD17B10); só homens, ou fenótipo muito ligeiro em mulheres (NDUFA1, TAZ, TIMM8A, AIFM1) [1]. Este terceiro padrão traduz uma tendência e não um limite: numa menina com encefalomiopatia mitocondrial e cardiomiopatia, uma variante heterozigótica de novo de AIFM1 com inativação do X enviesada produziu o fenótipo completo; o COXPD6 e as restantes doenças do gene (CMTX4 ou síndrome de Cowchock, surdez ligada ao X tipo 5 e displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante) formam um espetro alélico [85].

Classificação genética por mecanismo

Variantes em subunidades estruturais ou em fatores de montagem causam em regra défice isolado de um complexo; as subunidades estruturais do complexo I e os fatores de montagem do complexo IV parecem causas relativamente frequentes de défice isolado de CI ou CIV [1]. A depleção do mtDNA e as deleções múltiplas reduzem em regra CI, CIII, CIV e CV, embora em fases precoces possa haver défice isolado de CI ou CIV; os defeitos de expressão génica (processamento de RNA, modificação de mRNA e tRNA) e de tradução (proteínas ribossómicas, aminoacil-tRNA sintetases, fatores de iniciação, elongação e regulação) também reduzem CI, CIII, CIV e CV [1]. Os defeitos de cofatores formam um subgrupo em crescimento, e os defeitos de manutenção do organelo (importação, dinâmica, controlo de qualidade) afetam sobretudo o sistema nervoso central [1]. A tabela transcreve a classificação do Saudubray de 2022 (asterisco simples: depleção e deleções múltiplas; duplo: deleções múltiplas; triplo: depleção).

Fonte: Rahman e Mayr, Saudubray 2022, Tabela 10.4 [1].

Mecanismos gene a gene nos tipos principais

ACAD9. O gene ACAD9 (3q21.3; transcrito NM_014049) codifica uma proteína que, com NDUFAF1 e ECSIT, forma o complexo de montagem do complexo I (MCIA); a ligação à ECSIT converte-a de enzima da β-oxidação em fator de montagem, e a função de montagem é independente da atividade de desidrogenase [33]. ACAD9 é também homóloga da desidrogenase de acil-CoA de cadeia muito longa (VLCAD), com atividade de desidrogenase para acil-CoA de cadeia longa [75]. A riboflavina é precursora de FAD e FMN, e mais FAD mitocondrial melhora a ligação de FAD, o enrolamento e a estabilidade de ACAD9 e, assim, a montagem do complexo I [33]. Na coorte de 70 doentes não houve perda de função bialélica completa, as variantes distribuem-se ao longo do gene sem correlação genótipo-fenótipo evidente, e a gravidade correlaciona-se com a atividade residual de ACAD9, não com a atividade do complexo I [23, 33].

TMEM70. TMEM70 (transcrito NM_017866) está classificado como fator de montagem do complexo V; o défice causa o défice de complexo V tipo nuclear 2, e o ácido 3-metilglutacónico acumula-se como nos outros defeitos da integridade da membrana interna [1, 36]. O alelo fundador c.317-2A>G, de splicing, está em homozigotia em todos os 27 doentes Roma da série de 48 [36, 86].

BCS1L. BCS1L é um fator de montagem do complexo III [1]. As variantes da síndrome de Björnstad alteram resíduos de interação proteína-proteína e as do défice de complexo III alteram resíduos de ligação ao ATP; todas perturbam a montagem do respirassoma e aumentam as espécies reativas de oxigénio, e variantes bialélicas não predizem por si só um desfecho grave [40]. A variante fundadora finlandesa da GRACILE é c.232A>G p.(Ser78Gly) [87, 88].

Cobre e complexo IV (SCO2, SCO1, COX10, COX15, SURF1). SCO1, SCO2, COX10, COX15 e COA6 estão classificados como defeitos do cofator cobre, com défice do complexo IV; no défice de COX10, a anemia reflete um defeito da biossíntese do heme A [1, 16]. SURF1 é o fator de montagem do complexo IV mais estudado [78]. Em SCO2, a combinação do alelo comum E140K (p.Glu140Lys na nomenclatura de três letras) ou de D135G (NM_005138.3:c.404A>G p.(Asp135Gly)) com uma segunda missense perto do motivo CxxxC dá o extremo ligeiro de neuropatia motora axonal, enquanto o genótipo homozigótico E140K e a heterozigotia composta com alelos graves dão a cardioencefalomiopatia infantil [43].

TRMU e MT-TE. TRMU usa cisteína para tiolar a uridina da posição de oscilação (wobble) dos tRNA mitocondriais de lisina, glutamina e glutamato, modificação necessária à síntese das 13 proteínas do mtDNA [1, 15]. A cistationase, fonte endógena de cisteína, tem um nadir fisiológico nos primeiros meses de vida, o que torna a cisteína um aminoácido essencial nesse período; esta combinação explica a descompensação hepática precoce e a reversibilidade [15]. No défice reversível por MT-TE, as variantes m.14674T>C e m.14674T>G são homoplásmicas e o mecanismo da remissão espontânea não está esclarecido [1, 66].

Biossíntese de CoQ10. Os dez genes da via (COQ2 a COQ9, PDSS1, PDSS2) causam défice primário; genes não diretamente ligados à biossíntese, como ETFDH (défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases) ou APTX (ataxia com apraxia oculomotora tipo 1), e os próprios defeitos da cadeia respiratória causam défice secundário, que só o teste molecular distingue do primário [14]. No défice por COQ4, os doentes sem resposta à CoQ10 tinham uma variante nula e os respondedores duas missense [14].

Centros ferro-enxofre e lipoato. GLRX5, BOLA3, NFU1, ISCA2 e IBA57 constroem os centros ferro-enxofre dos complexos I e II, da aconitase e da lipoíl sintase (LIAS); LIPT2 e LIAS sintetizam o lipoato, e LIPT1 transfere-o para as subunidades E2 do complexo piruvato desidrogenase, da 2-cetoglutarato desidrogenase, do complexo das cetoácido-desidrogenases de cadeia ramificada e da 2-cetoadipato desidrogenase. LIPT2, LIAS e GCSH somam défice do sistema de clivagem da glicina; LIPT1 não [74].

Lípidos de membrana. AGK é uma acilglicerol cinase do espaço intermembranar e uma subunidade do complexo TIM22, o que explica o défice do transportador ANT1 na síndrome de Sengers; SERAC1, na interface entre retículo endoplasmático e mitocôndria, remodela o fosfatidilglicerol [67].

Tradução mitocondrial. As aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais são todas codificadas no núcleo e herdadas de forma AR; exceto GARS1 e KARS1, que servem os dois compartimentos, são codificadas por genes distintos dos das enzimas citoplasmáticas, que não as substituem [89]. GFM1 e TSFM são fatores de elongação; a mesma homozigotia TSFM p.Arg333Trp deu encefalomiopatia num doente e CMH noutro, o que aponta para modificadores da tradução [54]. Esta variante, designada R333W na descrição original, corresponde no ClinVar a NM_005726.6:c.934C>T p.(Arg312Trp) (VCV000005379), e foi também encontrada em homozigotia num lactente chileno com COXPD3 letal [53, 81]. O ELAC2 é a RNase Z mitocondrial: no défice, acumulam-se intermediários de tRNA mitocondrial não processados na extremidade 3′ e precursores de mRNA e rRNA, com redução da tradução mitocondrial [60]. MRPL44 é uma proteína da subunidade grande do ribossoma mitocondrial, e a variante p.(Leu156Arg) causa défice de montagem dessa subunidade e défice do complexo IV em fibroblastos [18].

Variantes recorrentes, fundadoras e de interesse clínico

A tabela usa a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no transcrito Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI (MANE) Select, normalizada no VariantValidator, e indica a nomenclatura histórica.

As variantes de TRMU, SCO2, COQ6, COQ4 e MRPL44 sem coordenada genómica não foram normalizadas no VariantValidator nesta recolha; mantêm-se com a notação das fontes. As linhas com número VCV foram confirmadas no ClinVar a partir do identificador da variante alélica do OMIM, com o transcrito que o ClinVar indica; a TRMU p.(Tyr77His) corresponde no ClinVar a NM_018006.5:c.229T>C (VCV000001291), a TMEM70 c.317-2A>G ao VCV000000540, a BCS1L p.(Ser78Gly) ao VCV000006167 e a SURF1 c.312_321delinsAT ao VCV000215237, onde a consequência proteica é descrita como p.Pro104_Leu105insTer [81].

Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e doenças alélicas

No défice de TRMU, a perda de função associa-se a menor sobrevida (10/20 contra 10/42 com outras variantes; p=0,022) [15]. Na síndrome de Sengers, variantes nonsense homozigóticas associam-se à forma infantil e variantes de splicing ou do codão de iniciação às formas ligeiras [67]. No défice de COQ2, a resposta à CoQ10 correlaciona-se com a gravidade das variantes [14]. As variantes MT-TE têm penetrância incompleta [1]. São doenças alélicas: a síndrome de Björnstad e o défice de complexo III tipo nuclear 1 (BCS1L) [40]; a neuropatia motora axonal de início precoce (SCO2) [43]; a neuropatia isolada CMT4K (SURF1) [46]; a ataxia cerebelosa SCAR9 (COQ8A) [14]; a ataxia espástica tipo 10 (COQ4) [30]; e, no AARS2, a leucoencefalopatia com falência ovárica, ao lado da cardiomiopatia infantil [57]. No COQ8A, numa coorte de 64 doentes de 51 famílias (Traschütz 2020), as variantes bialélicas de perda de função associaram-se mais a ataxia isolada e as missense a envolvimento multissistémico com epilepsia e mioclonias [27]. No ACAD9, a atividade de desidrogenase de 16 variantes de 24 doentes não se correlacionou com o défice de complexo I, mas correlacionou-se inversamente com a gravidade clínica (Schiff 2015) [32]. No MTO1, irmãos heterozigóticos compostos com uma variante truncante tiveram CMH fatal e um doente homozigótico para a missense A428T (nomenclatura do OMIM, = NM_012123.4:c.1282G>A p.(Ala428Thr)) teve sobrevida maior [58]. No TMEM70, a mesma homozigotia c.317-2A>G associa-se a formas graves e ligeiras, atribuídas a diferenças na eficiência do decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido [35]. No défice de complexo I, o OMIM não reconhece correlações genótipo-fenótipo evidentes que permitam inferir o gene a partir do quadro clínico ou bioquímico [6]. São também alélicas a síndrome nefrótica corticorresistente isolada NPHS9 e o défice de CoQ10 por COQ8B [29]. A variante TRMU p.(Ala10Ser) modifica o risco de surdez por aminoglicosídeos associado à m.1555A>G [15].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Descrição sindrómica comum

A apresentação vai do período pré-natal, com restrição do crescimento intrauterino (RCIU) e defeitos congénitos, até à miopatia isolada no idoso [1]. O Saudubray descreve três cenários clássicos de suspeita: uma constelação de sinais dentro de uma síndrome mitocondrial reconhecida; uma apresentação multissistémica com dois ou mais sistemas não relacionados, explicável por défice energético; e a acidose lática ou outro resultado sugestivo, como neuroimagem característica, 3-MGA ou miopatia com fibras rotas vermelhas. Um quarto cenário é cada vez mais comum: variantes patogénicas num gene mitocondrial reveladas por sequenciação genómica num doente com baixa suspeita prévia [1]. A elevada incidência de perdas gestacionais do segundo e terceiro trimestres é um traço comum [2].

A DMP de início precoce manifesta-se por hipotonia, dificuldades alimentares, má progressão ponderal, intolerância ao exercício, convulsões e encefalopatia [18]. O envolvimento neurológico inclui atraso ou regressão do desenvolvimento, hipotonia, convulsões, irritabilidade, microcefalia, reflexos anormais, fraqueza, alterações visuais e auditivas, espasticidade, distonia ou discinesia e ataxia [18]. O envolvimento cardíaco está presente na primeira apresentação em 40% das crianças (Scaglia 2004, 113 doentes pediátricos, segundo o Clinical Cardiogenetics), sob a forma de cardiomiopatia, arritmias e defeitos de condução [18]. A tabela resume as manifestações reconhecidas por órgão.

Fonte: Saudubray 2022, Tabela 10.1 [1].

Apresentações por idade

Período neonatal. A acidose lática congénita apresenta-se tipicamente com taquipneia e doença inespecífica tipo sépsis, e pode associar-se a traços de Leigh e a envolvimento multissistémico, como cardiomiopatia e tubulopatia renal [1]. O Atlas descreve, qualquer que seja a causa, episódios recorrentes de acidose com hiperventilação, qualquer deles capaz de levar ao coma e à morte, precedidos por vezes de vómitos inexplicados; hipoglicemia sintomática em alguns; e hipertensão pulmonar na acidose lática crónica, que pode ser causa de morte [78]. Numa série de 22 doentes com défice da OXPHOS, 9 tiveram apresentação neonatal grave com insuficiência hepática, em regra rapidamente fatal, com hipotonia, atraso psicomotor, convulsões e hipoglicemia; o início entre os 2 e os 18 meses foi também frequentemente fatal [78].

As coortes neonatais descrevem a história natural sem tratamento dirigido. No Japão, entre 2004 e 2020, 294 de 1023 doentes com doença mitocondrial (28,7%) tiveram início neonatal; dos 281 analisados, 69,0% tinham doença multissistémica, 13,5% cardiomiopatia, 9,3% síndrome de Leigh e 8,2% doença hepática [19]. O peso médio ao nascer foi de 2346 g, com 35,5% de prematuros e 35,3% de recém-nascidos leves para a idade gestacional; 73,5% dos sintomas iniciais surgiram nos primeiros dois dias, sobretudo perturbação respiratória (25,9%), asfixia neonatal (14,3%) e má progressão ou recusa alimentar (10,6%); a hiperlactatemia acima de 2,1 mM esteve presente em 86,2% [19]. Na República Checa e na Áustria, 129 de 461 doentes (28%) tiveram início neonatal, com prematuridade, RCIU e hipotonia com necessidade de ventilação num terço, cardiomiopatia em 40%, convulsões neonatais em 16%, síndrome de Leigh em 15%, lactato elevado em 87% e hiperamonemia em 22 de 52 recém-nascidos testados; o défice de complexo V (31) e os défices combinados (53) foram os mais frequentes [20].

Lactente e primeira infância. O Atlas descreve, a partir do lactente mais velho, ataxia episódica ou crónica desencadeada por stress ou infeção, frequentemente com degenerescência neurológica episódica, e a síndrome de Leigh [78]. A síndrome de Leigh é a apresentação mais frequente de doença mitocondrial na infância, com mais de 100 genes nos dois genomas [1]. As leucoencefalopatias de início precoce associam-se a aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais (DARS2, EARS2, AARS2, MARS2, KARS1), a ISCA2 e a outras proteínas do metabolismo do lipoato, a fatores de montagem do complexo IV (COA7, COA8) e a subunidades e fatores de montagem do complexo I [1]. O envolvimento isolado de órgão é possível: encefalopatia epilética, CMH ou insuficiência hepática aguda [1].

Défice primário de CoQ10 (tratável)

O défice primário de CoQ10 entra no diferencial. A classificação tradicional em cinco fenótipos (encefalomiopatia, ataxia cerebelosa, doença multissistémica infantil grave, SNCR e miopatia isolada) é considerada desatualizada: o espetro é mais amplo e sobreposto, e não há doentes com défice primário molecularmente confirmado com miopatia isolada [14]. A idade de início vai do nascimento à sétima década no COQ2 [14]. No lactente, o Saudubray descreve doença multissistémica com nefropatia rapidamente progressiva, frequentemente até doença renal terminal (DRT), com surdez, atrofia ótica, ataxia, distonia, fraqueza e episódios tipo AVC; algumas formas têm início pré-natal e má resposta ao tratamento [1].

A SNCR é a marca do défice primário de CoQ10, invulgar nas doenças mitocondriais; sem CoQ10 em dose alta progride em regra para DRT; foi descrita com PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ6 e COQ8B, e não com COQ4, COQ8A ou COQ9 [14]. Manifesta-se habitualmente por proteinúria no lactente, seguida frequentemente de encefalomiopatia com convulsões e episódios tipo AVC, défice neurológico grave e morte; alguns doentes têm só SNCR na primeira ou segunda década, com progressão lenta [14]. A CMH ocorre no COQ2 de início neonatal, no COQ4 (por vezes pré-natal) e no COQ9 com acidose lática neonatal [14]. A surdez neurossensorial é comum no COQ6, a retinopatia surge com PDSS1, COQ2, COQ4 e COQ5, e a atrofia ótica com PDSS1, PDSS2 e COQ2 [14].

Fonte: GeneReviews, Primary Coenzyme Q10 Deficiency Overview, Tabela 1 [14].

As formas de início precoce concentram-se em COQ4, COQ9, PDSS2 e COQ2 neonatal. No COQ4, a série original de cinco doentes incluiu quatro com início pré-natal ou neonatal e morte em horas, e um quinto com neurodegeneração lentamente progressiva desde os 10 meses, todos com acidemia lática marcada [78]; a maior coorte, de 11 doentes do sul da China, teve cinco com encefalocardiomiopatia neonatal clássica, e a CMH pré-natal por COQ4 agravou apesar da CoQ10 [30]. O PDSS2 tem menos de dez doentes descritos, com SNCR desde a proteinúria do lactente até DRT, lesões renais colapsantes-esclerosantes, síndrome de Leigh infantil grave e uma forma neonatal letal com SNCR, CMH, encefalomiopatia e acidose lática [31]. O COQ8A apresenta-se entre os 18 meses e os 3 anos com fraqueza e intolerância ao exercício, seguidas de ataxia cerebelosa com atrofia cerebelosa grave (SCAR9) [14]. O COQ8B causa SNCR na primeira e segunda década, com evolução frequente para DRT [14]. No OMIM, o COQ8B corresponde à síndrome nefrótica tipo 9 (NPHS9): na série inicial de 15 doentes de 8 famílias, a biópsia renal mostrou glomerulosclerose segmentar e focal ou a sua variante colapsante [29]. O PDSS2 foi identificado num lactente com encefalomiopatia fatal e síndrome nefrótica (López 2006), e o COQ4 tem uma variante fundadora em judeus asquenazes e uma recorrente no sul da China (secção 2) [26, 28].

Défice de ACAD9 (tratável)

O défice de ACAD9 entra no diferencial. A maior coorte, de 70 doentes de 50 famílias, descreve cardiomiopatia em 85%, em regra hipertrófica, fraqueza muscular em 75% e intolerância ao exercício em 72%, habitualmente com acidose lática [23, 33]. A idade de início divide a doença: a maioria apresenta-se no primeiro ano, e nesse subgrupo 50% não sobrevivem aos 2 anos; com início mais tardio, a sobrevida aos 10 anos ultrapassa 90% [23]. O cérebro é em regra poupado: défice intelectual grave em 1 de 70 e atraso grave em 4, com mais de 70% dos doentes a realizar as atividades de vida diária como os pares [33]. O espetro inclui síndrome de Leigh, macrocefalia, doença hepática, episódios tipo Reye com encefalopatia e convulsões [33]. O Saudubray resume a apresentação como CMH, miopatia e acidemia lática no lactente ou na infância, com problemas do neurodesenvolvimento em alguns [75].

Défice de ATP sintase por TMEM70

Na série de 48 doentes da Europa, Turquia e Israel, o início foi neonatal em 41, no lactente em 6 e aos 2 anos em 1 [36, 86]. À apresentação dominavam má alimentação, hipotonia, letargia, insuficiência respiratória e cardíaca, com a tríade bioquímica de acidose lática, 3-MGA e hiperamonemia [36]. Ao longo do seguimento registaram-se atraso do desenvolvimento em 98%, hipotonia em 95%, má progressão ponderal em 94%, baixa estatura em 89%, cardiomiopatia não progressiva em 89%, microcefalia em 71%, dismorfismo facial em 66%, hipospádias em 50% dos rapazes, hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido em 22% e síndrome de Wolff-Parkinson-White em 13%. Houve crises metabólicas agudas em 24 sobreviventes, frequentemente seguidas de regressão [36]. O Saudubray acrescenta a hipertensão pulmonar e descreve a hiperamonemia com citrulina alta [90, 91].

GRACILE e outros fenótipos de BCS1L

A GRACILE é uma doença AR letal da herança finlandesa: restrição do crescimento fetal, aminoacidúria tubular, colestase, sobrecarga hepática de ferro e acidose lática neonatal grave, com morte da maioria no período neonatal ou na primeira infância [40]. O défice de complexo III tipo nuclear 1 manifesta-se por encefalopatia, regressão, ataxia, má progressão grave, disfunção hepática, tubulopatia, fraqueza e intolerância ao exercício, e uma fração situa-se no espetro de Leigh (menos de 1% do Leigh nuclear), com surdez, tubulopatia proximal, envolvimento hepático e pili torti [16, 40]. A síndrome de Björnstad, alélica, associa surdez neurossensorial congénita e pili torti, sem falência multiorgânica [40]. Outros défices de complexo III de início precoce incluem TTC19 (ataxia, atrofia olivopontocerebelosa grave, sobrevida até aos 20 ou 30 anos) e UQCRQ [16]. Segundo o OMIM, cerca de metade dos lactentes com GRACILE morre nos primeiros dias de vida apesar de cuidados intensivos, e os restantes até aos 4 meses; três lactentes britânicos com variantes BCS1L tinham quadro semelhante, com défice de complexo III e sintomas neurológicos adicionais [38]. No défice de complexo III tipo nuclear 1, o início é neonatal, com acidose lática, hipotonia, hipoglicemia, encefalopatia, hepatopatia e tubulopatia, e variantes BCS1L foram encontradas em um terço dos doentes turcos com défice de complexo III da série de de Lonlay (2001) [7]. A administração intravenosa de apotransferrina seguida de exsanguinotransfusão, testada em dois lactentes com GRACILE (Fellman 2000), normalizou de forma transitória a saturação da transferrina, mas ambos morreram às 10 e às 8 semanas; não é um tratamento estabelecido [38].

Défices isolados do complexo I

O défice isolado de complexo I tem prevalência desconhecida (ORPHA:2609) [50]. Os genes de subunidades e de montagem dão sobretudo síndrome de Leigh precoce, com traços que orientam o diagnóstico: NDUFS4, início precoce e CMH; NDUFS1 e NDUFV1, leucoencefalopatia quística; NDUFS2, atrofia ótica e CMH; NDUFS8, leucodistrofia e CMH; FOXRED1, convulsões, mioclonias e curso lentamente progressivo; NDUFAF5, acidose lática infantil fatal ou início mais tardio com sobrevida até adulto jovem; NDUFAF6, distonia [16, 49]. Não há terapêutica dirigida para nenhum gene de subunidade do complexo I [49]. O NUBPL causa leucoencefalopatia complexa com atrofia cerebelosa progressiva [1]. O ACAD9, fator de montagem, é a exceção tratável [23]. O défice isolado de complexo I é o defeito enzimático mais frequente da OXPHOS [6]. Numa série de 157 doentes com defeito da cadeia respiratória (von Kleist-Retzow 1998), o défice era do complexo I em 33%, do IV em 28%, de I+IV em 28%, do II em 4% e do III em 7%; os défices de I e de I+IV associaram-se mais a cardiomiopatia (p<0,01) e a insuficiência hepática (p<0,05), e a consanguinidade parental foi de 20% no défice de IV, 28% no de I+IV e 76% nas famílias norte-africanas [8]. Numa coorte de 109 crianças com défice isolado de complexo I de 101 famílias (Swalwell 2011), 29% dos probandos tinham variante patogénica do mtDNA (21 em genes MT-ND e 8 em genes de tRNA) e 38% defeito nuclear inferido; a apresentação mais frequente foi Leigh ou tipo Leigh, e a mediana da idade de início foi de 12 meses na doença do mtDNA e de 3 meses na nuclear, com sobreposição [6].

Défices isolados do complexo IV: SCO2, SURF1 e outros

A apresentação clássica do défice de SCO2 é a cardioencefalomiopatia hipertrófica infantil fatal: CMH neonatal ou nos primeiros meses, hipotonia e fraqueza graves, dificuldades alimentares, regressão e acidose lática, com morte da maioria no primeiro ano por insuficiência cardiorrespiratória [43]. O envolvimento do corno anterior pode imitar a atrofia muscular espinhal, e há uma síndrome febril sem infeção [16, 43]. Numa série nacional, um heterozigótico composto teve cardiomiopatia neonatal com encefalopatia e cinco homozigóticos E140K tiveram encefalopatia progressiva entre os 2 e os 6 meses, todos com prognóstico mau [43]. No extremo ligeiro, heterozigóticos compostos E140K ou D135G com outra missense perto do motivo CxxxC têm neuropatia motora axonal de início precoce sem cardiomiopatia, o que justifica avaliação cardíaca na neuropatia por SCO2 [43]. O OMIM descreve ainda nistagmo, fasciculações, distonia, alterações do eletroencefalograma e imagem compatível com síndrome de Leigh, com atrofia muscular neurogénica mais frequente do que a miopatia; três lactentes homozigóticos E140K (Jaksch 2001) apresentaram-se entre os 3 e os 6 meses e só desenvolveram CMH aos 8, 11 e 18 meses, com morte aos 8 e aos 13 meses de dois deles [42].

O défice de SURF1 é a causa nuclear isolada mais frequente de síndrome de Leigh (cerca de 50% do Leigh com défice de COX e cerca de 30% do Leigh nuclear, segundo o GeneReviews de 2025); o Oxford Desk Reference indica 75% do Leigh com défice de COX, o que corresponde a 10–20% de todo o Leigh [11, 16]. No estudo multicêntrico de 44 doentes, a apresentação foi no lactente em 73% (mediana 9,5 meses), com má progressão ponderal (95%), hipotonia (93%), regressão (71%), insuficiência respiratória central (78%, mediana 31 meses), hipertricose (41%) e sobrevida mediana de 5,4 anos [46, 92].

Outros genes do complexo IV de início precoce: COX10 (surdez, CMH, anemia), COX15 (convulsões, retinopatia, CMH, esteatose hepática), PET100 (mioclonias e convulsões proeminentes, tetraparesia espástica, sobrevida de 50% até aos 20 anos) e LRPPRC, responsável pela variante franco-canadiana da síndrome de Leigh, com crises de acidose e cetose, episódios tipo AVC e idade mediana à morte de 1,6 anos [16, 48]. O défice de COX infantil fatal (ORPHA:1561) tem 16 casos ou famílias registados e prevalência inferior a 1/1 000 000 [44]. No défice de SURF1 (MC4DN1), o OMIM descreve neurodegeneração rapidamente progressiva com perda de aquisições motoras e cognitivas entre cerca dos 5 e dos 18 meses, depois de desenvolvimento inicial normal, com alterações oculomotoras, surdez, apneias e morte na infância, frequentemente por insuficiência respiratória central [8]. No défice por LRPPRC (MC4DN5), o OMIM acrescenta hipoglicemia episódica e dismorfismo facial ligeiro; fora do Quebeque, foram descritos 10 doentes de 7 famílias, quatro delas de origem indiana ou paquistanesa com a mesma variante homozigótica, com perda quase completa das subunidades do complexo IV (Oláhová 2015) [47].

Défices combinados por defeitos da tradução (COXPD)

GFM1 (COXPD1). O OMIM descreve início ao nascimento ou pouco depois, com atraso do crescimento, microcefalia, hipertonia com hipotonia axial, encefalopatia, cardiomiopatia e disfunção hepática, e morte nas primeiras semanas ou anos [5]. O quadro clássico é uma hepatoencefalopatia neonatal ou do lactente precoce, rapidamente progressiva, com acidose lática e insuficiência hepática, frequentemente fatal nos primeiros meses; há também formas de Leigh com hipotonia axial, espasticidade e convulsões refratárias, distonia, polimicrogiria e défice intelectual grave [51]. As convulsões são mais predominantes do que no défice de TRMU [15].

TSFM (COXPD3). Doença multissistémica infantil grave com acidose metabólica, como encefalomiopatia ou CMH; formas tardias evoluem de cardiomiopatia infantil para síndrome de Leigh juvenil com neuropatia e atrofia ótica [54].

TUFM (COXPD4). Hipotonia, insuficiência respiratória, regressão e acidose lática no lactente, com apresentação inicial semelhante à do défice de TRMU [15]. Quatro lactentes de duas famílias foram identificados por sequenciação do exoma de 142 doentes japoneses com doença da cadeia respiratória de início na infância, e a complementação com TUFM normal restaurou a montagem dos complexos I e IV em fibroblastos (Kohda 2016) [55].

MTO1 (COXPD10). Numa revisão internacional de 35 casos, à apresentação havia acidose lática em 62% e CMH em 44%; ao longo da doença, acidose lática em 100%, CMH em 79%, atraso global ou défice intelectual em 97%, convulsões em 34% e atrofia ótica em 52%. Duas irmãs sem cardiomiopatia mostram que um ecocardiograma normal não exclui o diagnóstico [59]. Em 5 doentes tratados com dieta cetogénica, houve efeito favorável sobre as convulsões em 2 (O'Byrne 2018), dado de série sem grupo de comparação [58].

AARS2 (COXPD8). CMH de início perinatal ou infantil, hipotonia, miopatia, frequentemente hipoplasia pulmonar, por vezes hidrópsia não imune, com fígado poupado; idade média à morte de 2,1 meses e sobrevivente mais velho com 11 meses [57].

ELAC2 (COXPD17). CMH infantil grave no primeiro ano com hipotonia, má progressão e acidose lática; numa série de cinco doentes de três famílias, a cardiomiopatia foi ligeira a moderada em quatro e o quadro neurológico proeminente [61].

Outros. GTPBP3 associa-se a início precoce com CMH, MTFMT a leucoencefalopatia quística com curso mais ligeiro, MRPS34 a microcefalia, NARS2 a surdez e EARS2 a leucoencefalopatia com envolvimento talâmico e do tronco e lactato elevado (LTBL), em que a ressonância magnética (RM) pode melhorar [1, 16]. TSFM, MRPS22, MRPL44, MRPS14 e TMEM70 constam entre as causas de CMH neonatal [91]. As aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais causam em regra doença combinada grave da OXPHOS, com fenótipos relativamente consistentes por gene: hipoplasia pontocerebelosa tipo 6 (RARS2), leucoencefalopatia com envolvimento do tronco e medula e lactato elevado (DARS2), Alpers (CARS2, FARS2, NARS2, PARS2), HUPRA (hiperuricemia, hipertensão pulmonar, insuficiência renal e alcalose; SARS2) e Perrault [1, 89]. A série OMIM inclui ainda COXPD neonatais (COXPD2, 21 e 30), uma forma pré-natal (COXPD39), a hipotonia com acidemia lática e hiperamonemia (COXPD5) e a encefalomiopatia grave ligada ao X (COXPD6), todos com prevalência Orphanet inferior a 1/1 000 000 [4].

Défice reversível infantil da cadeia respiratória

Miopatia infantil reversível por MT-TE. Às poucas semanas de vida surge uma miopatia rapidamente progressiva com hipotonia, fraqueza profunda e acidose lática grave; a alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia é em regra necessária e alguns doentes precisam de ventilação até aos 12–18 meses; a recuperação gradual começa por volta dos 6 meses [1]. A biópsia mostra lípidos e glicogénio aumentados, fibras rotas vermelhas e fibras COX-negativas; a acidose e a histologia normalizam, com miopatia ligeira residual no adulto; dois irmãos tiveram lesões dos gânglios da base [66]. O OMIM situa a recuperação espontânea depois do primeiro ano. Num doente (DiMauro 1983), a atividade de COX muscular passou de cerca de 8% do controlo com 1 mês para 47% aos 7 meses e para valores normais aos 36 meses, e as fibras COX-positivas de menos de 5% para a totalidade; o lactato normalizou aos 14 meses, a marcha surgiu aos 16 meses e aos 33 meses persistia fraqueza proximal ligeira com cognição normal [65]. Horvath e colaboradores (2009) encontraram a m.14674T>C homoplásmica nos 17 doentes de 12 famílias, com portadores não afetados, e níveis musculares de tRNA de glutamato de 16–30% do controlo entre 1 e 3 meses, que depois melhoravam; a m.14674T>G foi descrita em dois doentes japoneses [65]. O NAMDC descreve melhoria espontânea até aos 3 anos e propõe a designação «miopatia infantil reversível com défice da cadeia respiratória» [13].

Insuficiência hepática infantil transitória por TRMU. Sem tratamento, os sintomas começam entre os 2 e os 4 meses com disfunção hepática aguda transitória (transaminases e gama-glutamiltransferase elevadas, insuficiência de síntese, hepatomegalia, icterícia colestática), acidose lática grave e persistente, hipoglicemia, hiperamonemia e má progressão ponderal [15]. Entre 60 crianças sintomáticas não tratadas, houve acidose lática em 44, disfunção hepática aguda em 43, icterícia em 34, má progressão em 33, vómitos ou diarreia em 28, atraso do neurodesenvolvimento em 24, hipotonia em 15 a 20, hepatomegalia em 13, cardiomiopatia em 5 e convulsões em 4; a hipoglicemia, presente em 11 de 28, persistia apesar de dextrose e alimentação contínua [15]. Com suporte, a função hepática melhora ou normaliza, o lactato melhora sem normalizar em regra, e a disfunção neurológica, a cardiomiopatia e a insuficiência respiratória podem persistir ou surgir; 23% têm episódios recorrentes de insuficiência hepática no primeiro ano [15]. A RM pode mostrar lesões talâmicas, do putâmen, dos gânglios da base e do tronco, com pico de lactato na espetroscopia na fase aguda, e pode normalizar após a recuperação; a síndrome de Leigh foi descrita em dois doentes e é provavelmente subestimada [15]. A hiperalaninemia com lactacidúria distingue a acidose lática crónica da secundária à insuficiência hepática aguda [15]. Na série de Zeharia (2009), de sete famílias judias iemenitas, todos os lactentes nasceram de termo e foram internados entre os 2 e os 4 meses; a melhoria começou após 2–3 semanas de suporte, a função hepática normalizou em 3–4 meses e o volume do fígado só entre os 3 meses e os 3 anos; os autores propuseram uma janela de risco entre 1 e 4 meses, ligada à disponibilidade limitada de cisteína nesse período [64].

Síndromes de disfunção mitocondrial múltipla (MMDS) e defeitos do lipoato

O BOLA3 (cerca de uma dúzia de doentes) causa uma forma neonatal com hipotonia, insuficiência respiratória, CMH e leucodistrofia, e uma forma infantil com regressão motora, CMH, convulsões, espasticidade e atrofia ótica, com morte da maioria nos primeiros 2 anos [74]. O NFU1 (20 doentes) causa uma forma neonatal com bradicardia, apneia e hipertensão arterial pulmonar, com morte até aos 4 meses, e uma forma infantil em regra fatal antes dos 2 anos, com leucodistrofia frequentemente cavitante [74]. O ISCA2 (21 doentes) começa em regra entre os 3 e os 7 meses, depois de desenvolvimento inicial normal, com atrofia ótica quase constante, leucodistrofia periventricular que poupa as fibras U e estado vegetativo em 1 a 2 anos [74]. O IBA57 (28 doentes) tem forma neonatal com polimicrogiria e artrogripose, forma infantil e forma tardia de paraplegia espástica com atrofia ótica [74]. O GLRX5 é o único defeito ferro-enxofre com anemia sideroblástica [74]. Entre os defeitos do lipoato, o LIAS causa um quadro neonatal tipo hiperglicinemia não cetótica grave, o LIPT2 encefalopatia com glicina e lactato elevados, e o LIPT1 lactato elevado sem glicina elevada, com forma neonatal fatal ou Leigh [74]. O termo «hiperglicinemia não cetótica atípica» é histórico e deve ser abandonado [74]. O OMIM numera estas síndromes de MMDS1 a MMDS9B (tabela da secção 1): o NFU1 é a MMDS1, com variante fundadora em 9 doentes espanhóis com doença fatal; o BOLA3 é a MMDS2, com glicina sérica elevada e glicina no líquido cefalorraquidiano (LCR) sem a elevação marcada da hiperglicinemia não cetótica clássica; o ISCA2 é a MMDS4, com glicina elevada no LCR, défice de complexo II e variante fundadora em famílias árabes; e o ISCA1 é a MMDS5, com convulsões precoces, leucodistrofia grave e morte na primeira infância [9, 71–73].

Défices de flavinas (tratáveis)

O défice de FAD sintase (FLAD1; 12 linhagens) causa fraqueza generalizada do período neonatal ao adulto, disartria, disfagia, escoliose ou insuficiência respiratória, com cardiomiopatia e arritmias descritas, perfil de acilcarnitinas e ácidos orgânicos de défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases e défice de complexo II (e I) [75]. O défice do transportador mitocondrial de FAD (SLC25A32) causa fraqueza muscular na infância [75]. A riboflavina melhorou clínica e bioquimicamente os dois doentes com SLC25A32 e alguns com FLAD1; outros não responderam e vários morreram no lactente [75].

Sengers, MEGD(H)EL e outras acidúrias 3-metilglutacónicas

A síndrome de Sengers (AGK) tem quatro formas: tardia, com CMH, catarata congénita, miopatia, intolerância ao exercício e desenvolvimento mental normal, com sobrevida até à quarta ou quinta década; encefalomiopatia neonatal fatal; disfunção hepática neonatal fatal; e catarata isolada [67]. Dos 29 doentes revistos por Haghighi em 2014, 17 morreram (59%), 15 entre os 2 dias e os 11 meses; taquidispneia e lactato elevado associaram-se a alto risco de morte [67]. O ácido 3-metilglutacónico urinário está elevado em 70% e o défice de complexo I é constante no miocárdio [67]. Na MEGD(H)EL (SERAC1), acrónimo de acidúria 3-metilglutacónica, surdez (deafness), hepatopatia, encefalopatia e lesões tipo Leigh, a disfunção hepática neonatal grave acompanha-se de hipoglicemia (48%), hipotonia (91%), espasticidade e distonia progressivas (82%), défice intelectual moderado a grave (88%), envolvimento bilateral dos gânglios da base na RM (98%) e 3-MGA em 98% [67]. A CLPB causa défice intelectual, neutropenia congénita, atrofia cerebral progressiva, doença do movimento e cataratas, e as duplicações do locus ATAD3 causam angústia multivisceral neonatal, cardiomiopatia fatal, opacificação corneana e hiperlactacidemia com 3-MGA [84, 91].

Depleção do mtDNA e défice de succinil-CoA ligase

As síndromes de depleção do mtDNA são AR, começam no lactente ou na primeira infância e, na maioria, progridem rapidamente até à morte na infância, com formas hepatocerebral (DGUOK, POLG, TWNK, MPV17, SUCLG1), miopática (TK2) e encefalomiopática (SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, ABAT, MGME1) [1]. O défice de SUCLA2 tem um quadro homogéneo de encefalomiopatia de início precoce, distonia, surdez e RM tipo Leigh, com MMA ligeira; o de SUCLG1 tem uma forma neonatal grave com falência multiorgânica, e a CMH e o envolvimento hepático são exclusivos do SUCLG1 [70]. O OMIM acrescenta, na MTDPS5 (SUCLA2), oftalmoplegia externa e disfunção tubular renal variável, e na MTDPS9 (SUCLG1) a sobrevida até aos 12 anos de um doente heterozigótico composto com atividade enzimática residual [68, 69].

Cardiomiopatia mitocondrial infantil

As doenças da cadeia respiratória são causa frequente de CMH neonatal, com insuficiência cardíaca por cardiomiopatia hipertrófica-dilatada, hipotonia, fraqueza, má progressão e acidose lática grave [91]. A CMH é a forma mais comum, seguida da CMD e da não compactação do ventrículo esquerdo; tipicamente concêntrica e sem obstrução, com disfunção sistólica mais frequente do que na CMH sarcomérica [18]. A CMD representa cerca de 30% das cardiomiopatias mitocondriais, frequentemente secundária a CMH prévia [18]. As causas específicas de início precoce incluem ACAD9, TMEM70, SCO2, AARS2, MTO1, ELAC2, TSFM, GTPBP3, BOLA3, AGK, COQ2, COQ4, COQ9, MRPL44 e MIPEP [14, 18, 33, 36, 43, 54, 57, 59, 61, 63, 67, 74]. Segundo as normas de cuidados da MMS de 2017, o envolvimento cardíaco estava presente em 30% de mais de 200 doentes com DMP geneticamente confirmada, e os defeitos de condução em mais de 10% [93]. A síndrome de Barth (TAFAZZIN) entra no diferencial. No COXPD31 (MIPEP), o OMIM descreve como traço principal a não compactação do ventrículo esquerdo, com atraso global e hipotonia grave, e mais variavelmente convulsões e catarata (Eldomery 2016, quatro crianças); no COXPD8 (AARS2), o fígado é poupado e os défices de I, III e IV estão no coração, músculo e cérebro [56, 62].

Défice de pirofosfatase mitocondrial (PPA2)

O défice ligeiro de PPA2 causa morte súbita por insuficiência cardíaca após pequenas quantidades de álcool; irmãos com o mesmo genótipo sem sintomas graves mantiveram evicção estrita do álcool [1].

Doença tratada e doença não tratada

A história natural descrita nas coortes corresponde, na maior parte dos tipos, a doença sem terapêutica dirigida. As exceções em que existem dados de doença tratada são o défice de ACAD9 (mortes em 7 de 22 tratados contra 16 de 17 não tratados com início no primeiro ano) [33], o défice de TRMU (sobrevida para além da descompensação aguda de 84% com L-cisteína e/ou N-acetilcisteína contra 61% sem) [15] e o défice primário de CoQ10 (resposta dependente do gene e da gravidade) [14]; estes dados estão na secção 7.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Quando suspeitar

A suspeita assenta no envolvimento de dois ou mais órgãos sem relação aparente, na deterioração ou em sintomas desproporcionados durante períodos de maior consumo energético (infeções, vacinação, exercício), na herança materna e na consanguinidade [18]. Qualquer pista clínica do sistema nervoso central, do músculo, dos olhos, dos ouvidos, do coração, do pâncreas, do rim ou da medula óssea combinada com acidose lática é altamente sugestiva, e certas combinações (diabetes e surdez) são muito sugestivas [11]. A regressão associada a infeções é típica [1]. O GeneReviews recomenda considerar a disfunção mitocondrial no diagnóstico diferencial de qualquer doença multissistémica progressiva e justifica uma avaliação completa num quadro neurológico complexo ou numa manifestação neurológica única com envolvimento de outro sistema [2]. Muitas crianças com encefalomiopatia de início na infância são casos isolados, sem história familiar [2].

Sinais de alerta por idade e contexto

No recém-nascido, a acidose lática congénita apresenta-se com taquipneia e quadro tipo sépsis [1]; nas coortes neonatais predominam a perturbação respiratória, a asfixia neonatal, a má progressão ponderal, a hipotonia, a apneia, a cardiomiopatia, a insuficiência cardíaca e a hepatopatia, com início nos primeiros dois dias em 73,5% [19], e a hiperamonemia e a cardiomiopatia neonatais destacam-se na coorte checo-austríaca [20]. RCIU, prematuridade e anomalias congénitas são frequentes [1, 19]. No lactente, vómitos inexplicados podem anunciar episódios de acidose com hiperventilação [78], e a regressão em degraus após infeção ou stress metabólico, com disfagia, hipotonia, distonia, ataxia, oftalmoparesia, nistagmo e atrofia ótica, sugere síndrome de Leigh [1]. A insuficiência hepática aguda nos primeiros meses, sobretudo se recorrente ou acompanhada de acidose lática, aponta para TRMU, depleção do mtDNA, GFM1 ou SERAC1 [15, 91]. A CMH neonatal com acidose lática grave aponta para doença da cadeia respiratória [91].

Sinais de urgência

São sinais de urgência a acidose metabólica grave com hiato aniónico aumentado e desidratação [90], a hiperamonemia grave com acidose lática (défice de TMEM70, única acidose lática congénita em que se deve considerar a depuração extracorporal) [90], a insuficiência cardíaca, a hipoglicemia persistente, a insuficiência respiratória (hipotonia, apneia central), a hipertensão pulmonar e qualquer alteração aguda do estado neurológico, que obriga a repetir a neuroimagem [15, 21, 78]. A suspeita de doença mitocondrial não deve atrasar o tratamento de causas tratáveis de acidose lática, como o défice adquirido de tiamina, em que a perfusão intravenosa de 100–200 mg de tiamina pode salvar a vida [90].

Pistas para as formas tratáveis

Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal dirigidos às encefalomiopatias mitocondriais de início precoce. O défice de biotinidase, que entra no diferencial da acidose lática, é rastreado no período neonatal [16]. A coorte checo-austríaca propôs um fluxograma para recém-nascidos críticos que permite análise molecular direta, sem biópsia, quando o quadro aponta para Alpers, Barth, síndrome de Leigh por MT-ATP6, Pearson, SCO1, SCO2, TMEM70, ATP5E, SUCLG1 ou défice de piruvato desidrogenase [20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios diagnósticos formais

Os critérios de adultos de 1996 (Walker) foram modificados para crianças por Bernier e colaboradores em 2002: aplicados retrospetivamente a 146 crianças consecutivas referenciadas por suspeita de doença da cadeia respiratória, com categorias «definitiva», «provável» e «possível», incluíram características clínicas e histológicas pediátricas e uma codificação mais sensível das enzimas e dos estudos funcionais, e concordaram com a certeza diagnóstica previamente atribuída em 99% dos doentes [13, 95]. No mesmo ano, Wolf e Smeitink propuseram os Mitochondrial Disease Criteria (MDC) para lactentes e crianças, que pontuam características clínicas, metabólicas, de imagem e histopatológicas e, separadamente, a bioquímica muscular; em 30 crianças, os critérios de adultos modificados e os MDC deram resultados semelhantes, e nenhum doente atingiu a categoria «definitiva» com os critérios de adultos originais [96]. Morava e colaboradores validaram em 2006 o score MDC («de Nijmegen») em 61 crianças com doença multissistémica e biópsia muscular: todas as 44 com doença OXPHOS geneticamente confirmada tinham score superior a 6 («provável») e 73% superior a 8 («definitiva»), enquanto nenhuma das 17 com doença não mitocondrial atingiu «definitiva»; o score é aplicável antes da biópsia [97]. O score de Nijmegen modificado continua em uso para classificar coortes pediátricas [98].

O consenso NAMDC de 2022 lembra que o diagnóstico definitivo requer em regra cinco tipos de dados: bioquímica (com um marcador como a citrato sintase), histologia, marcadores metabólicos, neuroimagem e genética molecular [13]. Na era genómica, o diagnóstico é sobretudo molecular, e os critérios clínico-bioquímicos servem para selecionar doentes, interpretar variantes de significado incerto (VUS) e classificar os casos sem diagnóstico molecular. Para a síndrome de Leigh, o GeneReviews adota os critérios de McCormick de 2023 (imagem típica, um traço neurológico e uma anomalia bioquímica ou mitocondrial) [16].

O NAMDC define critérios mínimos para cada síndrome, construídos sobre uma lista de manifestações por sistema; a encefalopatia exige pelo menos uma manifestação neurológica central (ataxia cerebelosa ou sensitiva, coreia, demência, parkinsonismo, convulsões ou AVC ou lesões tipo AVC) [13]. A tabela transcreve os critérios das síndromes pertinentes para o início precoce.

Fonte: Emmanuele e colaboradores, Tabelas 1 e 3 [13].

Investigação bioquímica inicial

O consenso da MMS de 2015 recomenda, na avaliação inicial em sangue, hemograma, CK, transaminases, albumina, lactato e piruvato, aminoácidos e acilcarnitinas, e ácidos orgânicos urinários; o lactato pós-prandial é mais sensível do que o de jejum, a razão L/P só tem valor com lactato elevado, e o ácido 3-metilglutacónico deve ser quantificado em plasma e urina; se se colher líquido cefalorraquidiano (LCR), devem medir-se lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetra-hidrofolato [21]. O consenso usou um método Delphi com 19 especialistas, sobre literatura de grau igual ou inferior a 3 do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, e as recomendações são de consenso, sem grau de evidência individual [21].

O lactato pode estar apropriadamente elevado numa criança a chorar ou depois de uma convulsão, e a causa mais comum de lactato elevado é a técnica de colheita; colhe-se sangue de fluxo livre sem garrote, idealmente por cateter venoso para colheitas múltiplas [1, 78]. Devem excluir-se as causas secundárias: hipoxia, hipoventilação, choque, hipoperfusão, sépsis, doença cardíaca, pulmonar ou hepática, anemia grave, exercício anaeróbio e convulsões [78]. Em cuidados intensivos neonatais, a perfusão de glicose acima da capacidade de utilização produz hiperlactacidemia artefactual, que corrige ao reduzir a concentração da glicose para 5% ou mesmo 2,5% [78, 90].

Os metabolitos específicos orientam para grupos de genes, como resume a tabela.

Fonte: Saudubray 2022, Tabela 10.5 [1].

Citrulina e arginina baixas surgem na síndrome de Leigh de herança materna, na síndrome de neuropatia, ataxia e retinite pigmentar (NARP), na MELAS e na síndrome de Pearson; alguns doentes com MT-ATP6 têm C3 ou C5-OH elevados, imitando o défice múltiplo de carboxilases [1]. A CK está elevada sobretudo nas doenças do citocromo b e no défice de TK2 [21]. A CoQ10 plasmática é inútil, porque reflete a dieta, e a dos leucócitos é inadequada para o diagnóstico do défice primário, que exige CoQ10 muscular [14, 21].

Avaliação multissistémica

O rastreio do envolvimento de órgãos inclui ecocardiograma e eletrocardiograma (ECG), função tubular renal e endócrina (hipófise, tiroide, paratiroide, pâncreas, suprarrenal), avaliação oftalmológica e audiológica, repetidas ao longo do tempo [1]. Na cardiologia, ECG de 12 derivações e ecocardiograma transtorácico; o ECG está alterado em 68% dos adultos com DMP (Limongelli 2010, segundo o Clinical Cardiogenetics), com a inversão da onda T como alteração mais comum; a CMH define-se por espessamento inexplicado do ventrículo esquerdo superior a 15 mm ou a +2 desvios-padrão (Z); a RM cardíaca é o padrão de referência para função e fibrose, e o Holter estuda condução e arritmias [18].

Neuroimagem

A MMS recomenda RM cerebral quando há envolvimento do sistema nervoso central, com espetroscopia (ERM) para o lactato do parênquima; lesões tipo AVC fora de território vascular, doença difusa da substância branca e envolvimento bilateral dos núcleos cinzentos profundos são clássicos, mas nem sensíveis nem específicos, e a neuroimagem nunca é critério absoluto [21]. Algumas imagens orientam para genes concretos.

Fonte: Saudubray 2022, Tabela 10.3 [1].

Testes genéticos e ordem de utilização

O Saudubray recomenda considerar o exoma ou o genoma cedo no estudo, conforme a disponibilidade, e deixar os estudos funcionais em biópsia para mais tarde, ou fazê-los em paralelo nos doentes agudos [1]. A MMS de 2015 prefere a sequenciação do genoma mitocondrial completo a painéis de mutações pontuais; recomenda testar outro tecido quando a suspeita de doença do mtDNA é forte e o sangue é negativo; considera a urina mais informativa do que o sangue para algumas variantes heteroplásmicas; recomenda a NGS com cobertura completa dos genes nucleares conhecidos, desaconselha o teste de gene único e manda considerar o exoma se o painel for negativo [21]. A sequenciação trio é recomendada para a interpretação [18]. O GeneReviews descreve duas opções: painel multigénico orientado pela herança e pelos traços distintivos, ou genómica abrangente (exoma, genoma, sequenciação mitocondrial) que analisa nDNA e mtDNA em simultâneo [2]. Testes dirigidos de variante ou de gene único só se justificam em quadros muito característicos com poucas variantes [1].

O rendimento varia com a seleção da coorte. Numa coorte pediátrica australiana de 40 crianças, a sequenciação do genoma em trio a partir de sangue deu diagnóstico definitivo em 55% e provável ou definitivo em 67%, com variantes causais do mtDNA em 4 [98]. No 100 000 Genomes Project, em 345 doentes com suspeita de doença mitocondrial, o diagnóstico definitivo ou provável foi obtido em 31% das famílias, e 63% dos diagnósticos eram doenças não mitocondriais (doenças do desenvolvimento, encefalopatias epiléticas, outras doenças metabólicas, cardiomiopatias, leucodistrofias) que teriam escapado a uma abordagem dirigida [100]. A reanálise de exomas não diagnosticados de doentes com défices múltiplos da cadeia respiratória deu diagnóstico possível ou provável em 8 de 14 (57%) [101]. Na coorte neonatal japonesa, baseada sobretudo em diagnóstico bioquímico, o diagnóstico molecular foi obtido em 29,9%, 81% das variantes eram nucleares e o rendimento foi maior nos défices combinados (50,7%) [19].

Algoritmo pediátrico «genética primeiro» (Wortmann 2017)

Na abordagem clássica, dita «biópsia primeiro» ou da função para o gene, a caracterização clínica e a enzimologia OXPHOS em tecido orientavam a sequenciação de Sanger de genes candidatos, um a um. O défice de complexo I muscular, a assinatura bioquímica mais frequente das doenças mitocondriais, mostra os limites desse percurso: nenhum sinal clínico é patognomónico do défice de CI ou de um gene; a síndrome de Leigh tinha mais de 75 causas monogénicas em 2016 (Lake 2016, citado pela diretriz), número hoje superior a 100 (secção 3); irmãos com a mesma variante e o mesmo ambiente podem ter cursos diferentes, como na doença pela m.3243A>G; os metabolitos (lactato no sangue ou no LCR, metabolitos do ciclo de Krebs e ácido 3-metilglutacónico urinários) refletem disfunção mitocondrial inespecífica; e a neuroimagem só sugere o gene num subgrupo, como a leucoencefalopatia rapidamente progressiva do défice de NDUFS1. O défice de CI no músculo pode ser isolado, o que sugere defeito de subunidade, ou combinado com défice dos complexos III, IV e V, o que aponta para defeitos mais gerais (formação de supercomplexos, tradução), alargando a lista de candidatos. Por isso, apesar de investigações repetidas no sangue, na urina e no LCR, da RM e ERM e da prova de esforço, a maioria das crianças estudadas por esta via ficava sem diagnóstico genético [22].

A diretriz do grupo de Salzburgo, Munique e Berna substitui esse percurso pela abordagem «genética primeiro», da qual decorre a fenotipagem reversa (do gene para a função). Trata-se de um artigo de um único grupo, financiado pelo projeto E-Rare GENOMIT, sem método formal de consenso nem graduação das recomendações [22]. Antes de pedir o teste, o médico deve perguntar-se se a disfunção mitocondrial é hereditária e não adquirida, com história familiar detalhada, exame físico e neurológico completo e exames dirigidos (estudo metabólico, RM, audiometria, ecocardiograma, prova de esforço). A suspeita assenta em três tipos de dados: história pessoal ou familiar sugestiva, sinais e sintomas multissistémicos sugestivos e metabolitos sugestivos (lactato sérico, alanina plasmática, lactato urinário, metabolitos do ciclo de Krebs, ácido 3-metilglutacónico). O doente considera-se estável quando não há suspeita de doença que exija gestão própria, como a dieta cetogénica no défice de PDHc, nem de doença com especificidade tecidular, como a miopatia isolada. Na criança estável colhem-se sangue do probando, biópsia de pele para cultura de fibroblastos do probando e sangue dos pais, e faz-se sequenciação do exoma em DNA de leucócitos (alguns mililitros de sangue em EDTA), do probando ou em trio, em todos os doentes com suspeita, qualquer que seja a idade, o sexo ou o estádio da doença; a sequenciação do genoma a partir de gota de sangue seco também foi usada com êxito [22].

O trio é a opção preferida por duas razões: prova de imediato a segregação das variantes candidatas e identifica as doenças que imitam a doença mitocondrial, muitas vezes de novo, como variantes do número de cópias (síndromes de microdeleção), síndromes polimalformativas ou deficiência intelectual hereditária. Em alternativa, admite-se genética dirigida a um máximo de 3 genes quando a combinação clínica e metabólica é muito sugestiva, como a MELAS (MT-TL1), a síndrome de Alpers-Huttenlocher (POLG) ou a síndrome de Barth (TAZ). Por razões práticas e de custo-efetividade, o exoma deve usar um kit de captura com cobertura superior a 97% e boa capacidade de detetar variantes do número de cópias. O rendimento diagnóstico dos grandes estudos de exoma é de cerca de 40%, e chega a 60% em subgrupos selecionados, como o défice de CI; o exoma, incluindo a interpretação, demora de várias semanas a 3 meses [22].

A interpretação exige conhecimento clínico, genético e bioquímico das doenças mitocondriais. Cada pessoa, afetada ou não, tem cerca de 21 000 variantes codificantes nos seus cerca de 20 000 genes, das quais cerca de 100 privadas, na maioria variantes normais. As bases internas de exomas (a de Munique tinha mais de 10 000 em 2017) e as bases populacionais (ExAC, hoje gnomAD, então com 120 000 exomas e 15 000 genomas) são essenciais: uma variante frequente, acima de uma frequência alélica máxima de 1%, ou observada em homozigotia nessas bases é improvável como causa, com a ressalva de que pode tratar-se de uma variante de penetrância baixa [22].

O momento da biópsia muscular decide-se pela tabela seguinte.

Fonte: Wortmann 2017, Tabela 1 e Figura 2 [22].

Nos doentes com curso rapidamente progressivo ou potencialmente fatal, a diretriz admite considerar terapêutica empírica com cofatores enquanto decorre o estudo (esquema e comparação de doses na secção 7) [22]. O resultado do exoma cai num de quatro cenários, que definem o passo seguinte.

Fonte: Wortmann 2017, texto e Figura 2 [22].

Com confirmação funcional, estabelece-se o diagnóstico de doença mitocondrial. Sem ela, a diretriz propõe uma conferência do caso com três perguntas (a doença mitocondrial continua provável? uma doença hereditária continua provável? o tecido afetado foi estudado?) e, depois dela, a procura de outros diagnósticos ou o recomeço do percurso com novos exames. No cenário 4, a sequenciação de RNA de fibroblastos para detetar variantes de splicing ocultas deu diagnóstico molecular em cerca de 10% dos casos no trabalho citado pela diretriz (Kremer, pré-publicação de 2016), e mesmo variantes sinónimas podem alterar o splicing, como num caso de síndrome de Barth infantil por substituição sinónima em TAZ [22].

A diretriz diverge das outras fontes deste artigo em três pontos. Começa pelo exoma e não menciona a análise do mtDNA, que a MMS de 2015 recomenda por sequenciação do genoma mitocondrial completo, com teste de outro tecido se a suspeita for forte e o sangue negativo [21]; admite genética dirigida a até 3 genes, quando a MMS desaconselha o teste de gene único [21]; e propõe biópsia de pele sistemática para armazenar fibroblastos, enquanto a MMS reserva a biópsia para os casos sem confirmação por DNA e lembra que os fibroblastos podem dar falsos negativos [21], limite que a própria diretriz reconhece ao preferir o músculo no cenário 4 [22]. O rendimento de cerca de 40% é compatível com o das coortes posteriores, de 31–67% conforme a seleção, e a proporção elevada de diagnósticos não mitocondriais no 100 000 Genomes Project confirma a vantagem do trio na deteção de doenças que imitam a doença mitocondrial [98, 100].

Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença. A heteroplasmia baixa no sangue deteta-se até 5–10%, ou 1–2% com métodos recentes; as variantes heteroplásmicas podem ser indetetáveis no sangue e exigem músculo ou epitélio urinário, e algumas deleções em grande escala só se detetam no músculo [2, 21]. A heteroplasmia de muitas variantes do mtDNA tende a diminuir nos leucócitos ao longo da vida e pode aumentar nos tecidos pós-mitóticos, como o músculo, e na miopatia pura por mosaicismo do mtDNA a variante pode ser detetável só no DNA muscular [22]. A depleção do mtDNA não é avaliada pela NGS do mtDNA e exige quantificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real em tecido; os rearranjos exigem PCR de longo alcance, em tempo real ou digital em gotas, de preferência em músculo [1, 21]. O exoma e o genoma de leituras curtas podem falhar deleções e duplicações de mais de 8–10 pb, expansões e alterações epigenéticas, com falsos negativos variáveis por região [2]. A especificidade tecidular (limiares diferentes, isoformas, inativação do X, heteroplasmia, mosaicismo somático) obriga a reavaliar o tecido afetado quando a genética em sangue é negativa; no POLG, por exemplo, o músculo pode ser normal e o fígado alterado [1]. A biópsia de pele não é útil no défice de TRMU, porque a proteína não é necessária à função mitocondrial na pele [15], e no défice de CoQ10 há doentes geneticamente provados com CoQ10 normal no músculo e nos fibroblastos [14].

Biópsia, histoquímica e enzimologia

A MMS recomenda biópsia muscular (e/ou hepática) quando o diagnóstico não se confirma por DNA, de preferência aberta, no vasto lateral, com histoquímica de COX, SDH, NADH-tetrazólio redutase (NADH-TR), SDH/COX combinada e microscopia eletrónica, esta fortemente recomendada em pediatria, porque os achados histológicos são frequentemente limitados; deve congelar-se tecido extra [21]. A bioquímica tecidular não distingue sempre doença primária de disfunção secundária: a enzimologia da cadeia respiratória (espectrofotometria dos complexos I a IV) faz-se em tecido congelado ou em mitocôndrias frescas do tecido afetado, normalizada para a citrato sintase e/ou o complexo II; atividades acima de 20% da média dos controlos interpretam-se com cautela, não se diagnostica DMP só com bioquímica tecidular e uma enzimologia normal não exclui [21]. A síntese de ATP pela ATP sintase exige mitocôndrias intactas; as atividades combinadas I+III e II+III detetam o défice de CoQ10; a electroforese em gel nativo (BN-PAGE) estuda a montagem e os supercomplexos [1]. As amostras têm requisitos próprios: tecido fresco em gelo de água para respiração e cultura celular, tecido congelado em azoto para enzimologia, histoquímica e BN-PAGE, tecido fixado para microscopia eletrónica, sangue em EDTA para genética e urina, zaragatoa bucal ou raízes capilares para o mtDNA [1]. Os fibroblastos podem dar falsos negativos, e o esfregaço bucal não deve ser primeira linha [21]. A diretriz pediátrica de 2017 acrescenta a biópsia de pele para cultura e armazenamento de fibroblastos em todos os doentes com suspeita, no momento do estudo genético inicial, e define quando a biópsia muscular se faz em paralelo com a genética ou depois dela (subsecção do algoritmo pediátrico); os pormenores práticos da biópsia muscular estão num suplemento online desse artigo [22]. O défice de COX no défice de SURF1 é mais marcado em fibroblastos do que em músculo [16], e no défice de TRMU o complexo IV hepático é sempre o mais baixo [15].

Algoritmo da acidemia lática congénita

O algoritmo do Atlas para a acidemia lática congénita segue estes passos: documentar lactato, piruvato ou alanina elevados em sangue, LCR ou urina; excluir acidemias orgânicas e defeitos da β-oxidação por ácidos orgânicos e acilcarnitinas; estudar o mtDNA em sangue; sem alteração do mtDNA, distinguir defeito da gliconeogénese de defeito oxidativo por jejum prolongado com glucagon (0,5 mg por via intramuscular às 6 horas de jejum, glicemias aos 15, 30, 45, 60 e 90 minutos, jejum até 18–24 horas se euglicémico e segundo glucagon no fim); se o jejum falhar, estudar biotinidase, carboxilases e provas de sobrecarga; se o jejum passar, estudar o complexo piruvato desidrogenase em fibroblastos e, com razões L/P e 3-hidroxibutirato/acetoacetato elevadas, fazer biópsia muscular para os complexos da cadeia respiratória e o mtDNA [78]. Este algoritmo é anterior à generalização do exoma e do genoma, que hoje entram cedo [1, 18]. Uma integração prática das fontes é a seguinte: (1) estabilização e bioquímica inicial em crise, com amostras de reserva; (2) exclusão de causas secundárias e de acidemias orgânicas, defeitos da β-oxidação, défice de biotinidase e de piruvato carboxilase; (3) sequenciação do mtDNA completo e exoma ou genoma em trio, com urgência no doente crítico; (4) biópsia de tecido afetado com enzimologia, CoQ10 e quantificação do mtDNA se a genética não concluir ou para validar uma VUS; (5) início imediato das terapêuticas empíricas de baixo risco que cobrem formas tratáveis (secção 7) [1, 18, 21]. A diretriz pediátrica de 2017 desloca a biópsia de pele para o passo 3, para armazenar fibroblastos, e antecipa a biópsia muscular para esse mesmo passo nas cinco situações da tabela do algoritmo pediátrico [22].

Conteúdo do relatório genético e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade ou, para o mtDNA, a heteroplasmia e o tecido analisado, e a classe segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). A segregação ajuda a classificar uma VUS: uma variante de novo num gene AD com pais saudáveis é frequentemente provavelmente patogénica, e uma VUS em trans com uma variante patogénica num gene AR ganha peso; sem variante identificada mas com suspeita alta, os familiares de primeiro grau podem ser avaliados clinicamente [18]. A bioquímica tecidular é hoje usada sobretudo para casos sem diagnóstico molecular e para confirmar VUS [14]. No caso clínico da secção 10, a variante missense foi classificada como VUS (PM2, PP3) e a deleção como provavelmente patogénica (PVS1, PM2), e o número de cópias do mtDNA reduzido apoiou a interpretação [63].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Na doença nuclear, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são simples quando as variantes são conhecidas, como em qualquer doença mendeliana; o diagnóstico pré-natal bioquímico em amniócitos cultivados é possível quando a anomalia bioquímica é conhecida, mas os métodos bioquímicos falharam frequentemente [1, 2, 78]. No mtDNA, a carga nas vilosidades coriónicas pode não refletir os outros tecidos fetais e mudar com o desenvolvimento; a m.8993T>G e a m.8993T>C têm distribuição mais uniforme e estável, o que permitiu diagnóstico pré-natal por amniocentese (cerca de 15–18 semanas) ou biópsia das vilosidades coriónicas (cerca de 10–12 semanas) [2]. O aconselhamento detalhado está na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial tem dois planos: distinguir a doença mitocondrial primária das causas secundárias de acidose lática e de outras doenças metabólicas e não metabólicas com o mesmo fenótipo, e distinguir entre si os tipos da classe, sobretudo os tratáveis. A tabela reúne os diferenciais principais.

Acidose lática secundária e iatrogénica

O primeiro passo é confirmar que a elevação do lactato é real e primária: a causa mais comum é a técnica de colheita, e as causas secundárias (hipoxia, hipoventilação, choque, hipoperfusão, anemia grave, convulsões) têm de ser excluídas [78]. Dois erros merecem atenção no recém-nascido e no lactente em cuidados intensivos: a hiperlactacidemia sustentada por perfusão de glicose elevada, que corrige ao reduzir a concentração para 5% ou 2,5%, e o défice adquirido de tiamina, que imita a acidose lática congénita com insuficiência cardíaca e responde à tiamina intravenosa [90]. A acidúria D-lática, por bactérias intestinais em síndromes de má absorção ou intestino curto, pode causar acidose sistémica e coma e exige doseamento específico do D-lactato [78]. Na abordagem da acidose metabólica nos erros inatos do metabolismo, os critérios são: bicarbonato inferior a 18 mmol/L com pH inferior a 7,38, maioria com hiato aniónico aumentado e a cetonúria como chave principal; sem cetose, considerar o défice de piruvato desidrogenase, os defeitos da β-oxidação e da gliconeogénese; com cetose, as acidemias orgânicas e as acidoses láticas congénitas como o défice de piruvato carboxilase e o défice múltiplo de carboxilases [91].

Outras doenças metabólicas

As acidemias orgânicas (propiónica, metilmalónica, isovalérica), o défice de HMG-CoA liase e a acidúria piroglutâmica causam acidemia lática secundária e excluem-se pelos ácidos orgânicos; o défice múltiplo de carboxilases atua diretamente sobre a piruvato carboxilase; os defeitos da β-oxidação excluem-se pelas acilcarnitinas [78]. Os doentes com defeitos da cadeia respiratória podem ter alterações secundárias da oxidação de ácidos gordos que imitam o défice de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD; C4) ou média (MCAD; C6, C8, C10) em fibroblastos [78], e o inverso também ocorre: o défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases causa défice secundário de CoQ10 [14]. O padrão do lactato após a refeição ajuda: sobe mais de duas vezes no défice de piruvato desidrogenase e nas glicogenoses 0, III e VI/IX, desce na glicogenose I e nos defeitos da gliconeogénese, e nos defeitos primários da cadeia respiratória o estado redox pode piorar, com cetonemia paradoxal [78].

Cardiomiopatia do lactente

Perante CMH no lactente, o diferencial inclui genes sarcoméricos, erros inatos do metabolismo, doenças neuromusculares e síndromes [18]. A combinação de insuficiência cardíaca com cardiomiopatia hipertrófica-dilatada, hipotonia, fraqueza e má progressão sugere defeitos da β-oxidação (com hipoglicemia), doenças da cadeia respiratória (com acidose lática grave), doença de Pompe (linfócitos vacuolizados) ou glicogenose cardíaca congénita fatal por PRKAG2; a 3-MGA sugere a síndrome de Barth e o ácido 2-cetoglutárico o défice de cetoglutarato desidrogenase [91]. A hiperamonemia com lactato elevado e cardiomiopatia, com citrulina alta, aponta para TMEM70 [91].

Insuficiência hepática do lactente

O GeneReviews do défice de TRMU dá um diferencial dirigido: DGUOK (início, perfil metabólico e progressão semelhantes), glicogenose Ia (alguns doentes com TRMU foram inicialmente tomados por glicogenose), GFM1 (convulsões mais predominantes), acidemia metilmalónica e propiónica (primeiras semanas), MPV17 (início mais tardio, úlceras acrais, mais sinais neurológicos), MTO1 (CMH), MT-TE (doença reversível sobretudo miopática), POLG (causa mitocondrial mais comum de insuficiência hepática no lactente), SERAC1 (insuficiência hepática reversível e perfil metabólico semelhantes), TUFM e a síndrome de Leigh [15]. A insuficiência hepática neonatal tem ainda causas não mitocondriais, como galactosemia, frutosemia, tirosinemia tipo I, hemocromatose neonatal, défice de transaldolase, défice de alfa-1-antitripsina e défice de LCHAD, e a insuficiência hepática aguda recorrente desencadeada por febre sugere NBAS ou LARS1; a GRACILE pertence a este grupo [1, 91]. A insuficiência hepática aguda recorrente e neonatal de causa monogénica entra neste diferencial.

Diferencial dentro da classe

A distinção entre tipos assenta em combinações de sinais: SNCR (CoQ10), CMH com cognição preservada (ACAD9), hiperamonemia com 3-MGA e hipospádias (TMEM70), colestase com sobrecarga de ferro e aminoacidúria em recém-nascido com RCIU (GRACILE), CMH com quadro de atrofia muscular espinhal e febre sem infeção (SCO2), insuficiência hepática aos 2–4 meses (TRMU), miopatia profunda com biópsia COX-negativa (MT-TE), catarata congénita com CMH (Sengers), hepatopatia neonatal com «olho» putaminal (MEGDEL), glicina elevada com leucoencefalopatia cavitante e hipertensão pulmonar (MMDS), MMA ligeira com distonia e surdez (SUCLA2) e hipertricose com insuficiência respiratória central (SURF1) [14, 15, 33, 36, 40, 43, 46, 66, 67, 70, 74]. A sobreposição é grande e o diagnóstico definitivo é genético. Os défices combinados da fosforilação oxidativa por defeitos da tradução mitocondrial (COXPD) integram este grupo.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios e qualidade da evidência

Não há tratamento curativo para a grande maioria das doenças mitocondriais, e o GeneReviews afirma que não se conhecem tratamentos que alterem o curso da doença mitocondrial em geral [1, 2]. As exceções com terapêutica dirigida são raras e estão concentradas em defeitos de cofatores e de vias metabólicas acessíveis: défice primário de CoQ10, défice de ACAD9, défices de flavinas, défice de TRMU, défice de PPA2, defeitos do transporte e ativação da tiamina e défice de TK2 [1, 16, 24]. O suporte é o pilar do tratamento: rastreio e tratamento proativo das complicações por equipa multidisciplinar, com seguimento num centro terciário [1, 18, 93].

A evidência é sobretudo de consenso. O consenso diagnóstico e terapêutico da MMS de 2015 e as normas de cuidados de 2017 usaram métodos Delphi sobre literatura de baixo grau [21, 93]; a adaptação australiana de 2022 foi feita sem novo Delphi [99]; o consenso de segurança de fármacos de 2020 corresponde a evidência de nível 4 [103]; as doses de suplementos vêm de uma tabela de opinião de membros da MMS de 2009, porque o consenso de 2015 não indica doses (estas estariam num suplemento online não acedido) [21, 104]; e as doses dos defeitos de cofatores vêm do workshop 176 do European Neuromuscular Centre (ENMC), de coortes observacionais e de revisões [15, 23, 105]. Os ensaios aleatorizados disponíveis na população pediátrica geral com DMP foram negativos (tabela de ensaios). Quase todos os suplementos e cofatores são usados fora de indicação aprovada e não têm rótulo da Food and Drug Administration (FDA), da European Medicines Agency (EMA) ou do INFARMED para a indicação mitocondrial [31, 104].

Tratamento agudo: crise metabólica e doença intercorrente

O plano de emergência escrito, atualizado em cada consulta, deve resumir o diagnóstico, os sintomas, a função cardiorrespiratória basal, as necessidades nutricionais, a medicação, as alergias, as terapêuticas contraindicadas e o plano antecipatório; os doentes devem ser triados e transferidos cedo para um centro capaz de gerir disfunção multissistémica [93, 99]. Os precipitantes são o catabolismo, a infeção, o jejum, a anestesia e a cirurgia [93].

A maioria dos recém-nascidos com hiperlactacidemia primária apresenta-se com acidose metabólica aguda de hiato aniónico aumentado e desidratação, e o suporte é semelhante ao das acidúrias orgânicas de cadeia ramificada; em regra basta para baixar o lactato a um nível sem acidose grave, e nenhum defeito requer remoção de toxinas, exceto o défice de TMEM70 [90]. A acidose pode exigir grandes quantidades de bicarbonato de sódio, e o citrato de sódio pode ser ineficaz nos defeitos oxidativos [78].

A avaliação aguda inclui bioquímica de rotina, glicose, transaminases e lactato, com atenção à descompensação cardíaca e neurológica; eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo), com estudo tubular e suprarrenal se os desequilíbrios recorrerem; ecocardiograma se houver instabilidade hemodinâmica; e repetição da neuroimagem perante qualquer alteração neurológica [21, 93]. Os fármacos potencialmente tóxicos suspendem-se e as alterações metabólicas corrigem-se [21]. Na falência medular usam-se transfusões e fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) na neutropenia grave [93].

Crises hiperamonémicas no défice de TMEM70. O défice de TMEM70 é a única acidose lática congénita em que se deve considerar a depuração extracorporal [90]. Na série de 48 doentes, as crises responderam a perfusão de glicose e emulsão lipídica, quelantes de amónia e hemodiafiltração, e o desfecho dependeu sobretudo do tratamento adequado das crises hiperamonémicas no período neonatal e na primeira infância [36].

Défice grave de tiamina. No beribéri Shoshin, em prematuros em nutrição parentérica sem vitaminas B e na leucemia, a perfusão intravenosa de 100–200 mg de tiamina pode salvar a vida [90].

Anestesia e período perioperatório

Quase todos os anestésicos gerais diminuem a função mitocondrial, sobretudo os voláteis e o propofol [21]. As recomendações convergem na prevenção do catabolismo: minimizar o jejum pré-operatório, colocar o doente em primeiro lugar na lista, adicionar glicose aos fluidos intravenosos (salvo dieta cetogénica ou reação adversa à glicose alta), evitar soluções com lactato e evitar hipotermia, hipoglicemia, acidose e vómitos pós-operatórios [16, 21, 99, 103]. A anestesia pode agravar a função respiratória, pelo que se vigia antes, durante e depois; os bloqueadores neuromusculares exigem cautela e monitorização no fenótipo miopático; os anestésicos locais são bem tolerados; e não há ligação clara com hipertermia maligna, embora tenham sido descritas reações semelhantes [16, 21, 99]. Alguns doentes, sobretudo com capacidade reduzida do complexo I, são mais sensíveis aos voláteis, e o sevoflurano parece melhor tolerado do que o isoflurano ou o halotano (classe IV) [104]. O pré-operatório respiratório inclui oximetria e gasimetria se a saturação for inferior a 95%, ventilação não invasiva pré-operatória se a tosse for fraca, houver pneumonias recorrentes ou pressão expiratória máxima baixa, e extubação para ventilação não invasiva [93].

As sociedades divergem sobre o propofol e os voláteis. A MMS de 2015 pede cautela com os voláteis e manda evitar o propofol ou limitá-lo a procedimentos curtos [21]; a adaptação australiana de 2022 manda evitar voláteis e propofol [99]; o consenso Delphi de 2020 considera seguros os voláteis e o propofol na indução (este com consenso não forte, média 3,81) e o propofol em perfusão até 48 horas no estado de mal epilético refratário [103]. O GeneReviews do espetro de Leigh lembra que a perfusão prolongada de propofol na manutenção pode aumentar o risco de acidose lática [16], e o do défice de TRMU inclui-a entre os inibidores mitocondriais a evitar [15].

Fármacos a evitar ou a usar com precaução

Fontes: MMS 2015 [21]; consenso Delphi internacional de 2020, com 16 peritos e dois representantes da International Mito Patients (IMP), sobre 46 fármacos ou classes [103]. A tabela de precauções da MMS de 2017 inclui ainda a vigabatrina, por inibir a via de recuperação de nucleosídeos mitocondrial, e sublinha que, à exceção do valproato nas doenças relacionadas com o POLG, nenhum destes fármacos está contraindicado e todos podem usar-se com cautela [93].

O consenso de 2020 concluiu que os 46 fármacos ou classes avaliados são geralmente seguros, com restrições para defeitos moleculares e situações específicas, e lembrou que só em 18 de 44 fármacos a concentração tóxica pré-clínica era comparável aos níveis terapêuticos e que a infeção é um risco muito maior do que os antibióticos [103]. Recomenda ainda ajustar a dose na insuficiência renal e usar com cautela os fármacos acidificantes [103]. A recomendação prática é prescrever de forma individualizada, segundo o consenso de 2020 [1, 16].

Tratamento crónico de suporte por órgão

Epilepsia. As convulsões ocorrem em 35–60% dos lactentes, crianças e adolescentes com doença confirmada; o tratamento é semelhante ao da população geral, com limiar baixo para eletroencefalograma (EEG), e a epilepsia parcial contínua deve levantar a suspeita de AVC metabólico [93]. O levetiracetam e o clobazam parecem os antiepiléticos mais eficazes na epilepsia mitocondrial [1].

Doenças do movimento. A distonia trata-se com triexifenidilo, baclofeno, tetrabenazina e gabapentina, isolados ou combinados, iniciando com dose baixa; a toxina botulínica usa-se com cautela, porque pode agravar a fraqueza, e nunca na cabeça ou no pescoço, pelo risco de disfagia [46]. A estimulação cerebral profunda pode ser considerada [93].

Cardiologia. O tratamento da cardiomiopatia segue as diretrizes da European Society of Cardiology (ESC) para a CMH e a insuficiência cardíaca (diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, IECA, e bloqueador beta), com o atenolol como bloqueador beta preferido por não inibir a função mitocondrial in vitro [18]. Recomenda-se ablação na taquicardia supraventricular e na síndrome de Wolff-Parkinson-White, limiar baixo para pacemaker, cardioversor-desfibrilhador implantável se houver risco de morte súbita, espessura do ventrículo esquerdo superior a 30 mm ou taquicardia ventricular, e transplante cardíaco na insuficiência terminal ponderando as comorbilidades e a história natural da doença específica [18, 93]. No défice de ACAD9, dos quatro doentes transplantados, os dois com início no primeiro ano morreram apesar do transplante e os dois com início depois do primeiro ano desenvolveram-se normalmente [33]. No défice de TMEM70, a vigilância do ECG procura a pré-excitação [36].

Respiratório e nutrição. As crianças com doença mais grave têm complicações respiratórias mais precoces e graves; recomenda-se avaliação basal, oximetria em cada consulta e polissonografia a considerar no diagnóstico, com fisioterapia e assistência à tosse e limitação dos opioides [93]. A gastrostomia faz-se com limiar baixo, a vigilância de malnutrição pelo menos de 6 em 6 meses e a pseudo-obstrução aguda trata-se de forma agressiva [46, 93].

Rim, fígado, endócrino, sangue e sentidos. A tubulopatia exige reposição de eletrólitos, por vezes em grande volume, com gastrostomia precoce se necessário; a diálise considera-se paliativa e idealmente acompanhada de avaliação para transplante renal [93]. O Saudubray lista ainda cirurgia de ptose, próteses auditivas ou implante coclear, substituição hormonal (hormona de crescimento, tiroxina, insulina, hidrocortisona), transfusões e, ocasionalmente, transplante de órgão em envolvimento terminal isolado numa criança de resto saudável [1].

Dieta. Nos defeitos oxidativos, frequentemente sensíveis à glicose, o lactato desce com dieta rica em gordura (pelo menos 50% das calorias de gordura, sem ter de ser cetogénica) [78]. O Clinical Cardiogenetics refere a dieta cetogénica nas doenças por defeitos do complexo I [18], e a adaptação australiana considera uma dieta hiperlipídica na epilepsia refratária, no défice de complexo I ou em contexto agudo, depois de excluir defeitos da β-oxidação [99]. Em contrapartida, a MMS de 2015 não encontrou evidência para ajustar a dieta com base nos resultados da cadeia respiratória [21], e o GeneReviews do espetro de Leigh não encontrou evidência de eficácia da dieta cetogénica fora do défice de piruvato desidrogenase e da epilepsia farmacorresistente [46]. A dieta cetogénica é tratamento padrão no défice de piruvato desidrogenase e está contraindicada nos defeitos da β-oxidação e no défice de piruvato carboxilase [104].

Exercício e vacinação. O treino aeróbio supervisionado, progressivo e iniciado com baixa intensidade, após rastreio cardíaco, aumenta o conteúdo mitocondrial e a força sem desvio heteroplásmico negativo [21]; a adaptação australiana propõe intensidade moderada a 70% da frequência cardíaca máxima, salvo arritmia ou envolvimento cardiopulmonar [99]. A MMS recomenda vacinar todos os doentes, porque o risco de infeção grave supera o risco teórico de descompensação [93, 104].

Terapêuticas dirigidas dos tipos tratáveis

Défice primário de CoQ10: ubidecarenona (CoQ10)

A CoQ10 (ubidecarenona, ubiquinona) é comercializada como suplemento alimentar e não é medicamento aprovado pela FDA nem pela EMA; nenhum rótulo regulamentar define dose, indicação ou idade, e atravessa mal a barreira hematoencefálica [31]. Não há diretrizes de prática clínica publicadas para o défice primário de CoQ10 [14]. O tratamento deve começar o mais cedo possível, porque pode limitar a progressão e reverter algumas manifestações, enquanto a lesão neurológica ou renal grave estabelecida não reverte; os irmãos em risco devem ser avaliados cedo para iniciar CoQ10 [14]. Com SNCR, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina podem associar-se à CoQ10, e o transplante renal é uma opção na DRT [14].

As fontes divergem na dose. A referência é a do consenso do workshop ENMC 176: 10–30 mg/kg/dia em crianças e 1200–3000 mg/dia em adultos, por via oral, que parecem eficazes nos doentes com variantes COQ2, sobretudo nas manifestações neurológicas e renais; menos de 5% da CoQ10 oral atinge o plasma [105]. Em comparação, o GeneReviews de 2023 indica 5–50 mg/kg/dia, com formulações solúveis aparentemente mais biodisponíveis [14], tal como o livro brasileiro de síndromes genéticas [106]; o Saudubray, citando o mesmo workshop, indica pelo menos 30 mg/kg/dia na infância, até 3 g/dia no adulto [1, 107]; e a tabela de opinião da MMS de 2009, para a doença mitocondrial em geral, indica ubiquinona 10–30 mg/kg/dia em duas tomas na criança e 300–2400 mg/dia em duas a três tomas no adulto, ou ubiquinol 2–8 mg/kg/dia em duas tomas na criança e 50–600 mg/dia no adulto, com absorção melhor às refeições [104]. A MMS de 2009 descreve ausência de aumento dos níveis plasmáticos com 3000 mg/dia em relação a 2400 mg/dia no adulto (classe IV) e a inexistência de formulação intravenosa [104]. O ubiquinol, considerado pela MMS de 2015 a forma mais biodisponível, com ajuste de dose [21], não tem dados de dose nem de eficácia no défice primário segundo o GeneReviews [14]. Os efeitos adversos descritos são vigília e perturbação do sono, e a CoQ10 pode reduzir a concentração de varfarina [104]. Os níveis de CoQ10 no plasma e nos leucócitos servem para monitorizar absorção e adesão [21].

A resposta é muito variável. No COQ2, é pobre nas formas graves dos primeiros meses e boa, neurológica e renal, nas de início tardio; no COQ4, os doentes com uma variante nula não responderam e os com duas missense tiveram resposta parcial; homozigóticos COQ6 p.Gly255Arg ou p.Ala353Asp responderam bem, com melhor resposta renal no COQ6; um homozigótico truncante COQ8B teve resolução do edema e melhoria marcada da proteinúria; no PDSS2 e no COQ9 as formas neonatais respondem mal; no COQ8A a maioria responde mal, com três respostas favoráveis da ataxia, da distonia e das mioclonias [14, 105]. A CMH pré-natal por COQ4 e a doença multissistémica por COQ9 agravaram apesar da CoQ10 [14, 30]. Uma revisão sistemática de 2022 identificou 303 doentes, 89 com dados de tratamento, e melhoria após CoQ10 em 24 (27,0%), sempre parcial (ataxia em 12, proteinúria em 5), com deterioração após suspensão em 5, concluindo por evidência «muito fraca» de eficácia [108]. No COQ8A, a série de Traschütz (2020) reuniu 30 doentes tratados com CoQ10 em dose média de 11 mg/kg/dia, inferior à dose de referência do ENMC 176: houve resposta clínica relatada em 13, ausência de resposta em 15 e efeitos adversos em 2 (anorexia, diarreia); nos 11 doentes com avaliação longitudinal pela escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia), a variação anual média foi de −0,88 pontos, sem associação entre resposta e idade de início, duração da doença, gravidade da ataxia, dose ou tipo de variante [27]. O resumo do OMIM para o COQ10D4, baseado nas descrições iniciais (Mollet 2008; Lagier-Tourenne 2008), afirma ausência de melhoria neurológica significativa, o que diverge parcialmente destes dados observacionais [27]. No COQ4, um lactente de 12 meses tratado com CoQ10 e tiamina teve resolução da dificuldade respiratória, das crises de choro e das convulsões (Lu 2019, relato isolado) [28]. A idebenona e outros análogos de quinona de cadeia curta associaram-se a deterioração clínica no défice de CoQ10 e não devem substituir a CoQ10, ao contrário do que sugere o Oxford Desk Reference [11, 14].

Défice de ACAD9: riboflavina

A riboflavina aumenta o FAD mitocondrial e melhora o enrolamento e a estabilidade de ACAD9 e a montagem do complexo I [33]. Na coorte de 70 doentes, houve dados de efeito clínico em 31: benefício em 20 (65%), sem efeito em 11 (35%), sem deterioração nem efeitos adversos; o complexo I melhorou em 9 de 15 linhas de fibroblastos (14–109%); entre os doentes com início no primeiro ano, morreram 7 de 22 tratados e 16 de 17 não tratados (p = 5,34×10⁻⁵) [23, 33]. A evidência é retrospetiva e observacional, recolhida por inquérito a médicos, com risco de viés de seleção por sobrevivência e dados de dose e duração numa minoria; não há ensaio aleatorizado [23, 33]. A MMS de 2017 recomenda considerar a riboflavina na miopatia por défice de ACAD9, sem indicar dose [93]. No primeiro relato de resposta (Haack 2010), um rapaz com hipotonia, hipertrofia cardíaca, acidose lática e défice de complexo I desde o nascimento recebeu riboflavina e tinha desenvolvimento psicomotor normal aos 5 anos [32].

A dose de referência é a proposta pela coorte de Repp e colaboradores: um ensaio de riboflavina a 20 mg/kg/dia, máximo de 200 mg/dia, em todos os doentes com este diagnóstico, e iniciá-lo num doente fenotipicamente compatível enquanto a genética decorre [23]. Em comparação, o Saudubray atribui ao mesmo estudo a dose de 100–400 mg/dia por via oral, que coincide com a da sua tabela de medicamentos (100–400 mg/dia em duas a três tomas para as indicações de riboflavina, incluindo o ACAD9) [1, 107], e a tabela de opinião da MMS de 2009 dá 50–400 mg/dia para a doença mitocondrial em geral [104]. Em doses altas, a riboflavina pode causar anorexia e náuseas, altera a cor e o cheiro da urina e dá-se ao deitar [104]. A riboflavina não tem rótulo FDA ou EMA para esta indicação. CoQ10, biotina e L-carnitina tiveram efeitos positivos apenas anedóticos no défice de ACAD9, e o bezafibrato aumentou o complexo I em fibroblastos sem confirmação em humanos [33]. A gravidez decorreu normalmente numa mulher sob riboflavina desde os 4 anos (secção 8) [33].

Défices de flavinas (FLAD1, SLC25A32)

A riboflavina melhorou clínica e bioquimicamente os dois doentes com SLC25A32 e alguns com FLAD1 [75]. A tabela de medicamentos do Saudubray inclui o defeito do transportador de FAD e o défice de FAD sintase entre as indicações da riboflavina, a 100–400 mg/dia em duas a três tomas, com doses até 80 mg/kg/dia usadas nos défices dos transportadores de riboflavina RFVT2 e RFVT3 [107]. A riboflavina, com eventual CoQ10, é o tratamento da deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (ETFDH) [93, 105].

Défice de TRMU: L-cisteína e N-acetilcisteína

A L-cisteína, com ou sem N-acetilcisteína (NAC), deve iniciar-se logo que haja suspeita; a NAC é recomendada com a cisteína, porque melhora o potencial redox, sobretudo no primeiro ano [15]. As doses usadas são de L-cisteína 85–300 mg/kg/dia (objetivo de 300 mg/kg/dia no total) e de NAC 70–150 mg/kg/dia (Murali 2021, segundo o GeneReviews); fórmulas enriquecidas em L-cisteína podem ajudar, e a suplementação mantém-se pelo menos durante o primeiro ano [15]. Trata-se de uso fora de indicação aprovada, sem dose máxima definida na fonte além dos limites superiores destes intervalos [15]. A sobrevida para além da descompensação aguda foi de 84% com L-cisteína e/ou NAC e de 61% sem (Vogel 2023), mas a suplementação não influencia a sobrevida do fígado nativo e não há evidência suficiente para afirmar que previne totalmente a disfunção hepática [15]. Dois irmãos tratados antes dos sintomas tiveram curso mais ligeiro: um, com L-cisteína materna de 500 mg duas vezes por dia no terceiro trimestre e, após o nascimento, NAC 150 mg/kg/dia com L-cisteína 140 mg/kg/dia, depois NAC 110 mg/kg/dia e L-cisteína 85 mg/kg/dia, teve acidose lática, hipoglicemia e hiperamonemia a partir dos 2 meses, sem insuficiência hepática aguda, e estava assintomático aos 3 anos, com lactato persistentemente elevado; o outro, com cisteína desde o nascimento, teve cirrose micronodular aos 26 meses [15]. A taurina é teoricamente benéfica, sem dados publicados [15].

O transplante hepático ortotópico foi feito em 11 crianças (mediana de 4 meses), sem influência na sobrevida global e com duas mortes pós-transplante; decide-se caso a caso e pode considerar-se antes da terapêutica dirigida nos doentes p.(Met1?), menos responsivos [15]. O suporte inclui o tratamento padrão de hipoglicemia, acidose lática, coagulopatia e hiperamonemia, gastrostomia se necessário, suporte da cardiomiopatia até à recuperação e suporte respiratório; devem evitar-se fármacos que aumentam a necessidade metabólica (corticoides), inibidores mitocondriais (valproato, perfusão prolongada de propofol), jejum e dextrose em concentração alta [15].

Miopatia reversível por MT-TE

O tratamento é de suporte; o diagnóstico molecular justifica manter o suporte ventilatório e nutricional durante a fase aguda em vez de o retirar, porque a recuperação é esperada e o prognóstico excelente [66]. Alguns doentes precisam de ventilação prolongada, até aos 18 meses [1]. Devem evitar-se aminoglicosídeos, linezolida, tabaco, álcool, valproato e dicloroacetato, e usar a metformina com cautela [66].

Défice de PPA2

A evicção estrita do álcool é a única medida descrita e associou-se à ausência de sintomas graves em irmãos com o mesmo genótipo [1].

Defeitos do transporte e da ativação da tiamina

Na doença dos gânglios da base responsiva a biotina e tiamina (SLC19A3), as manifestações resolvem tipicamente em dias com biotina e tiamina; no défice de SLC25A19, a tiamina é vitalícia e aumenta-se 25% na febre, na cirurgia ou na descompensação aguda; no défice de TPK1, a tiamina dá resposta em cerca de 50%, mais com diagnóstico precoce [16]. As doses divergem entre fontes. A referência é o GeneReviews da BTBGD, atualizado em 2025: biotina 5–10 mg/kg/dia e tiamina até 40 mg/kg/dia (máximo 1500 mg/dia), por via oral, desde o diagnóstico e por toda a vida, com tiamina em dose dupla e por via intravenosa nas descompensações agudas; os adultos mantêm-se habitualmente com biotina 600 mg/dia e tiamina 1500 mg/dia; com resposta insuficiente, a tiamina pode subir até 75 mg/kg/dia na fase aguda, com redução posterior para cerca de 30 mg/kg/dia (Aldosari 2025, segundo o GeneReviews); o tratamento no primeiro mês após o início melhora significativamente o desfecho, e a tiamina, isolada ou com biotina, dá melhores resultados do que a biotina isolada [109]. Em comparação, uma série polaca que cita a literatura indica biotina 5–10 mg/kg/dia e tiamina 10–40 mg/kg/dia (300–900 mg/dia) [94], e a tabela do Saudubray tiamina 100–400 mg/dia e biotina 5–20 mg/dia [107]. Na série polaca, um doente inicialmente rotulado como síndrome de Leigh melhorou em dias com um «cocktail mitocondrial» que incluía tiamina 300 mg/dia e biotina 20 mg/dia, e outro recaiu com distonia depois de os pais suspenderem a tiamina durante uma infeção respiratória [94]. Esta experiência fundamenta o ensaio empírico precoce de tiamina e biotina na encefalopatia infantil com lesões dos gânglios da base. O Clinical Cardiogenetics, citando Distelmaier e colaboradores (2017), refere que a suplementação de tiamina, riboflavina, biotina e CoQ10 pode ser usada empiricamente nos doentes criticamente doentes com DMP enquanto se aguarda o diagnóstico molecular [18].

Défice de TK2: doxecitina e doxribtimina

Em 2025, o ensaio de fase 2b do sonlicromanol ainda referia que não havia tratamento aprovado para a doença mitocondrial, exceto a LHON [110]. O Kygevvi® (doxecitina e doxribtimina) foi aprovado depois disso e está indicado, nos EUA, no défice de timidina cinase 2 (TK2d) em adultos e crianças com início dos sintomas até aos 12 anos [24] e, na União Europeia, em doentes pediátricos e adultos com TK2d geneticamente confirmado e início dos sintomas até aos 12 anos [111, 112]. As doses e a evidência resumem-se nas tabelas regulamentar e de ensaios; o tratamento do défice de TK2 segue as recomendações do workshop ENMC 232 para as doenças de manutenção do mtDNA [113].

Suplementos e cofatores na doença mitocondrial em geral («cocktail mitocondrial»)

Os «cocktails» de vitaminas e cofatores são defendidos por alguns centros, sobretudo nos EUA; alguns têm racional lógico (riboflavina no défice de complexo I, tiamina no défice de piruvato desidrogenase) e muitos são antioxidantes inespecíficos; uma revisão Cochrane encontrou pouca evidência para apoiar ou refutar qualquer vitamina ou cofator [1, 21]. As sociedades divergem. A MMS de 2015 recomenda oferecer CoQ10 à maioria dos doentes, e não só no défice primário, oferecer ácido α-lipoico e riboflavina, considerar o ácido folínico com manifestações do sistema nervoso central (e dá-lo por rotina com défice documentado no LCR), usar L-carnitina só com défice documentado, iniciar os suplementos um de cada vez e corrigir défices [21]. A adaptação australiana de 2022 considera a evidência insuficiente fora de condições específicas (tiamina com dieta cetogénica no défice de piruvato desidrogenase e CoQ10 no défice primário de CoQ10) [99]. O Saudubray não lista os componentes por falta de evidência [1]. Um artigo de opinião de 2025 questiona se o «cocktail» deve ser uma opção por defeito [114]. A tabela transcreve as doses da tabela de opinião de membros da MMS de 2009, a única fonte com doses pediátricas sistemáticas, e acrescenta as doses de outras fontes quando divergem; o nível de evidência é de opinião de peritos (classe IV) salvo indicação.

Fonte das colunas MMS 2009: Parikh e colaboradores, Tabela 2, artigo de opinião de membros da Mitochondrial Medicine Society; todas as indicações são uso fora de indicação aprovada, exceto a L-carnitina, que a tabela indica como aprovada pela FDA para doenças metabólicas [104]. A CoQ10 e uma vitamina B são os componentes mais usados num «cocktail» inicial [104].

Terapêutica empírica na criança grave em estudo. A diretriz pediátrica de diagnóstico de 2017 admite considerar, nos doentes com curso rapidamente progressivo ou potencialmente fatal e enquanto decorre o estudo genético, um esquema empírico de tiamina 20 mg/kg/dia, biotina 5 mg/kg/dia, riboflavina 20 mg/kg/dia e CoQ10 15 mg/kg/dia, apoiado numa revisão de 2017 das doenças mitocondriais tratáveis (Distelmaier e colaboradores); a recomendação é condicional e não indica via, número de tomas, dose máxima nem duração [22]. É a referência para este cenário, por ser a única fonte deste artigo com um esquema empírico pediátrico por peso. Em comparação: a riboflavina coincide com a dose do ensaio terapêutico no défice de ACAD9, que acrescenta o máximo de 200 mg/dia [23]; a CoQ10 fica dentro do intervalo do consenso ENMC 176 (10–30 mg/kg/dia) e da tabela da MMS de 2009 para a ubiquinona [104, 105]; a biotina coincide com o limite inferior do GeneReviews da doença dos gânglios da base responsiva a biotina e tiamina (5–10 mg/kg/dia), e a tiamina corresponde a metade do máximo desse GeneReviews (até 40 mg/kg/dia; até 75 mg/kg/dia na fase aguda) [109]; a adaptação australiana de 2022 não recomenda suplementos fora de condições específicas [99]. Todos estes usos são fora de indicação aprovada. Confirmado o diagnóstico, mantém-se só o que a condição justifica, nas doses das subsecções próprias.

Dicloroacetato

O dicloroacetato ativa o complexo piruvato desidrogenase ao inibir a sua cinase e baixa o lactato, o piruvato e a alanina; melhora o lactato na acidose lática congénita, mas a melhoria neurológica foi elusiva na maioria, não é recomendado nos defeitos da gliconeogénese (pode causar hipoglicemia) e a neuropatia periférica pode surgir ou agravar-se [78]. O primeiro ensaio aleatorizado e duplamente cego na acidose lática congénita (43 doentes dos 0,9 aos 19 anos) usou 12,5 mg/kg de 12 em 12 horas (25 mg/kg/dia) durante 6 meses e não mostrou diferença na avaliação global de eficácia, no crescimento ou nas doenças intercorrentes; atenuou a subida pós-prandial do lactato e foi bem tolerado, com diminuição da depuração em uso crónico [115]. A dose de referência é a do ensaio, 25 mg/kg/dia em duas tomas, sem dose máxima definida nas fontes, que coincide com a da tabela de medicamentos do Saudubray e com a revisão de 2014 [107, 115, 116]. Em comparação, o capítulo de tratamentos de emergência do mesmo Saudubray indica 50 mg/kg/dia em uma ou duas tomas, com pouco efeito clínico além da redução da taquipneia e com neuropatia periférica sensitivo-motora reversível a limitar o uso crónico [90]. Um ensaio aleatorizado cruzado de três anos na MELAS foi interrompido por neuropatia periférica tóxica, e o uso declinou [104]. O dicloroacetato tem estatuto de medicamento órfão nos EUA, sem autorização de introdução no mercado identificada nas fontes [104], e deve evitar-se no defeito de MT-TE [66].

Situação regulamentar

Em Portugal, a autorização centralizada da Comissão Europeia do Kygevvi® aplica-se diretamente [111]. No Brasil, os dados abertos de medicamentos da ANVISA consultados em 27-10-2026 não contêm qualquer registo de doxecitina e doxribtimina, elamipretida, idebenona ou dicloroacetato; a ubidecarenona (CoQ10) e a levocarnitina têm apenas registos inativos; a acetilcisteína (por exemplo, Fluimucil®), a tiamina, a biotina, o ácido tióctico (ácido α-lipoico; Thioctacid®) e o folinato de cálcio têm registos ativos noutras indicações, pelo que o seu uso nas doenças deste artigo é fora de indicação [119].

Ensaios clínicos e estudos com grupo de comparação

Estes estudos não permitem comparações indiretas entre si: diferem na população, no desenho e no desfecho. Os ensaios aleatorizados em populações pediátricas heterogéneas (dicloroacetato, CoQ10, vatiquinona) foram negativos, e a heterogeneidade genética, o curso imprevisível e o uso empírico generalizado de CoQ10 dificultaram o recrutamento e a escolha de desfechos [1, 121]. Os dados de doença tratada nas formas tratáveis vêm de coortes retrospetivas, com risco de viés de seleção por sobrevivência (ACAD9) [23], e de estudos com controlo externo (TK2); no Kygevvi, a redução relativa de 86% do risco de morte corresponde a uma diferença absoluta de 3,8% contra 35,9% de mortes nos pares emparelhados [24]. No RCM europeu, entre os doentes com início até aos 12 anos tratados mais de 5 anos, a perda de pelo menos um marco motor passou de 82,1% antes do tratamento para 26,3% depois, e 83,9% dos que tinham perdido um marco recuperaram-no depois de iniciar o tratamento, comparação antes-depois sem grupo de controlo [112]. Os consensos de desfechos pediátricos propõem estudos de história natural com avaliações a cada 6 meses, e a cada 3 meses abaixo dos 4 anos ou na doença rapidamente progressiva [125], e o workshop ENMC 280 definiu medidas de desfecho para miopatias mitocondriais primárias em adultos e crianças [25].

Novidades dos últimos 6–12 meses e programas em curso

As abordagens experimentais incluem antioxidantes (análogos de CoQ10, N-acetilcisteína), estimulação da biogénese mitocondrial (bezafibrato, análogos da vitamina B3), estabilizadores dos lípidos de membrana, rapamicina e análogos, nucleosídeos no défice de TK2 e terapia génica por vírus adeno-associados ou lentivírus para genes nucleares [1]. O desenvolvimento é lento pela dificuldade de ensaios em doenças heterogéneas e de curso imprevisível [1].

Divergências entre diretrizes e consensos

As principais divergências, já apresentadas nas tabelas, são quatro. Primeira, os suplementos: a MMS de 2015 recomenda oferecer CoQ10, ácido α-lipoico e riboflavina à maioria dos doentes, e a adaptação australiana de 2022 considera a evidência insuficiente fora do défice primário de CoQ10 e do défice de piruvato desidrogenase [21, 99]. Segunda, a anestesia: cautela com voláteis e propofol limitado a procedimentos curtos (MMS 2015), evicção de voláteis e propofol (Austrália 2022) ou ambos seguros na indução (Delphi 2020) [21, 99, 103]. Terceira, os fármacos: lista ampla de fármacos a evitar na MMS de 2015, maioria considerada segura no consenso de 2020 e lista própria de antiepiléticos a evitar na doença hepatocerebral infantil na adaptação australiana [21, 99, 103]. Quarta, os fluidos: dextrose a 5–10%, com escalada até 20% e insulina (MMS 2009), contra limite de 5% (Austrália 2022) [99, 104]. As doses de CoQ10, riboflavina no ACAD9, dicloroacetato, L-carnitina e biotina divergem entre fontes, como se descreveu; a referência adotada é a dose do consenso ou do estudo citado, e as outras apresentam-se como comparação.

Gravidez e lactação

A gravidez em mulheres com DMP tem curso clínico variável, com risco aumentado de deterioração cardíaca, parto pré-termo, pré-eclâmpsia e toxicidade do sulfato de magnésio [18]. A MMS de 2017 recomenda vigilância obstétrica de alto risco, prova de tolerância oral à glicose precoce e tardia, revisão da medicação e vigilância fetal quando há risco de transmissão [93]. Uma mulher com défice de ACAD9 sob riboflavina desde os 4 anos teve gravidez normal e recém-nascido saudável aos 26 anos [33]. No défice de TRMU, a mãe de um feto afetado recebeu L-cisteína 500 mg duas vezes por dia no terceiro trimestre, e as doentes ainda não têm descendência descrita [15]. O rótulo do Kygevvi não tem dados humanos na gravidez e descreve malformações em coelho com exposições muito superiores à dose máxima humana [24]. As fontes consultadas não descrevem a segurança dos suplementos na lactação.

Transição para a idade adulta

As formas tratadas e as de início mais tardio sobrevivem até à idade adulta: no défice de ACAD9 com início depois do primeiro ano a sobrevida aos 10 anos ultrapassa 90% [23], a forma tardia da síndrome de Sengers sobrevive até à quarta ou quinta década [67], e no défice de TRMU um doente transplantado foi seguido até aos 13 anos e outro manteve o fígado nativo aos 17 [15]. As normas de cuidados preveem coordenação de cuidados, apoio social e escolar e avaliação psiquiátrica de rotina (rastreio de depressão e ansiedade) [93]. As fontes consultadas não descrevem programas estruturados de transição para estas doenças.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Princípio: identificar primeiro o genoma e o gene

O aconselhamento depende do diagnóstico molecular. Quase toda a doença mitocondrial nuclear de início na infância é AR, com poucas exceções ligadas ao X, e o aconselhamento, o diagnóstico pré-natal e o PGT são simples quando as variantes são conhecidas [1]. Na doença do mtDNA, o risco depende do tipo de variante, da carga e do estrangulamento genético, e é difícil de precisar [1]. Sem diagnóstico molecular, os riscos são empíricos: num grande estudo de síndrome de Leigh com defeito da cadeia respiratória de base molecular desconhecida, o risco de recorrência situou-se entre 1/8 e 1/4, muito maior se a mãe tiver uma mutação do mtDNA não reconhecida [11]. A banca de DNA está indicada nos doentes sem diagnóstico molecular [14].

Riscos de recorrência por herança

Os riscos de recorrência para irmãos no Leigh por SURF1 são de 25%, e o risco empírico antigo de 33% para o Leigh em geral (van Erven 1987) é provavelmente sobrestimado [11]. A COXPD1 por GFM1 é recessiva e não deve ser confundida com herança materna: o risco de recorrência é de 25% [51].

Teste em cascata e familiares em risco

Na doença do mtDNA, o rastreio em cascata segue só a linha materna, e os filhos de homens portadores não precisam de teste; na doença AR, testam-se os irmãos [18]. No défice primário de CoQ10, os irmãos do probando devem ser avaliados o mais cedo possível para iniciar a CoQ10 precocemente: por teste molecular se as variantes forem conhecidas, ou, se o diagnóstico for só bioquímico, pela CoQ10 em fibroblastos [14]. No défice de TRMU, um recém-nascido irmão sem diagnóstico pré-natal deve receber L-cisteína até se conhecer o resultado do teste familiar [15]. No défice de ACAD9, as observações intrafamiliares (primeiro filho falecido antes dos 2 anos sem riboflavina; irmãos tratados desde o diagnóstico sobreviventes) reforçam o valor do diagnóstico precoce dos irmãos [33]. Na ausência de variante identificada com suspeita alta, os familiares de primeiro grau podem ser avaliados clinicamente (lactato, aminoácidos, glicemia, ácidos orgânicos, avaliação cardiológica periódica se o probando tiver cardiomiopatia) [18]. O teste preditivo de familiares maternos na doença do mtDNA tem incerteza elevada [11].

Diagnóstico pré-natal e PGT

Na doença nuclear, depois de identificadas as variantes, oferecem-se diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e PGT [2, 18]. No défice de TRMU, o diagnóstico pré-natal serve também para orientar a suplementação materna de L-cisteína e iniciar a cisteína ao nascer [15]. O conhecimento da variante permite diagnóstico pré-natal exato onde os métodos bioquímicos falharam com frequência [78].

Na doença do mtDNA, a interpretação é complexa: a carga em amniócitos ou vilosidades pode não corresponder à dos tecidos fetais e pode mudar in utero ou depois do nascimento por segregação mitótica [18]. Dados de tecidos fetais sugerem pouca variação tecidular, e a carga nas vilosidades ou no líquido amniótico parece prever a carga na maioria dos tecidos ao nascer; a dificuldade está em prever o fenótipo [11]. Para mutações pontuais de novo ou portadoras com carga baixa, o risco de recorrência é baixo e o diagnóstico pré-natal pode ser oferecido [18]. No PGT, transferem-se embriões com carga abaixo de um limiar específico da mutação ou de um limiar geral de expressão de 18% (Smeets 2015) [18]. No programa integrado de Newcastle (Reino Unido), 39 mulheres heteroplásmicas, predominantemente de ascendência europeia branca, fizeram PGT após injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI): ao dia 3 retirou-se um único blastómero dos embriões com 6 ou mais células (262 embriões, 84,8% dos zigotos, de 37 doentes), a heteroplasmia foi quantificada por pirossequenciação (limite de deteção de 3%) e usaram-se preferencialmente os embriões com heteroplasmia inferior a 30%, com decisões ajustadas à variante e à história familiar [132]. Este limiar operacional de 30% é mais alto do que o limiar geral de 18% de Smeets 2015; os autores associam a heteroplasmia superior a 60% a risco aumentado de sintomas, com base na revisão sistemática de Hellebrekers 2012 [18, 132]. Dos blastocistos de qualidade «ótima» ou «boa», 42,4% tinham heteroplasmia superior a 30% e foram excluídos, pelo que o embrião de melhor qualidade não pôde ser usado em 25% das transferências a fresco; 80% das doentes tiveram embriões para transferência, e a falta de embriões de carga baixa foi a principal causa de não haver transferência (5 doentes) [132]. Houve gravidez clínica (ecografia às 7 semanas) em 16 de 39 doentes (41%) e em 39,2% das transferências; 3 das 20 gravidezes clínicas terminaram em aborto espontâneo (15%) e nasceram 18 crianças (9 do sexo feminino e 9 do masculino), em 42 de 51 transferências com um só embrião [132]. As gravidezes clínicas após PGT distribuíram-se por variantes MT-ATP6 (4), variantes MT-ND não associadas à LHON (4), m.3243A>G (6) e m.8344A>G (2) [132]. A heteroplasmia no sangue neonatal só foi medida em 10 das 18 crianças, porque nem todas as famílias aceitaram a medição: foi indetetável nas 8 nascidas de transferência de um só embrião cujo blastómero não tinha variante detetável (variantes m.10158T>C em MT-ND3, m.13094T>C em MT-ND5, m.3243A>G em MT-TL1, m.8993T>G e m.8993T>C em MT-ATP6), indetetável numa criança nascida após transferência de dois embriões com 9% e 24% no blastómero (m.3243A>G) e de 7% numa criança nascida após transferência de dois embriões com blastómeros indetetável e com 5% (m.3688G>A em MT-ND1) [81, 132]. A biópsia do trofectoderme no blastocisto, em vez do blastómero ao dia 3, poderia melhorar os resultados, mas há relatos de discrepância clinicamente relevante entre a carga no trofectoderme e a da criança [132]. A ovodoação evita a transmissão [1, 18].

Doação mitocondrial

O Reino Unido legislou em 2015 duas técnicas de doação mitocondrial (transferência pronuclear e transferência do fuso), e a Human Fertilisation and Embryology Authority licenciou em março de 2017 a primeira clínica para transferência pronuclear [1]. Em Newcastle, a transferência pronuclear foi oferecida a mulheres com variantes patogénicas homoplásmicas ou com heteroplasmia elevada, e o PGT às heteroplásmicas: houve gravidez clínica em 8 de 22 (36%) com transferência pronuclear e em 16 de 39 (41%) com PGT, com 8 nados-vivos e uma gravidez em curso após transferência pronuclear e 18 nados-vivos após PGT [132]. A heteroplasmia no sangue dos 8 bebés da transferência pronuclear variou entre indetetável e 16%, com nível da variante materna 95–100% inferior em 6 e 76,5–88% inferior em 2, em relação ao zigoto enucleado ou à urina materna; o resumo do artigo indica 77,6–100%, mas os valores da Tabela 1 (68% → 16% e 99,9% → 12%) dão 76,5% e 88% [132]. Todos eram saudáveis ao nascer; uma criança teve hiperlipidemia e arritmia cardíaca e outra epilepsia mioclónica infantil com remissão espontânea, todas com desenvolvimento normal à data [133]. Não foram notificadas anomalias congénitas ao nascer, mas detetou-se uma anomalia cardíaca numa criança nascida após transferência pronuclear (m.4300A>G em MT-TI) e noutra nascida após PGT (m.3243A>G), ambas com heteroplasmia da variante materna de 5% ou menos; a idade gestacional e o peso ao nascer não diferiram entre os dois grupos [81, 132]. A elegibilidade para transferência pronuclear assentou na probabilidade de obter embriões com heteroplasmia inferior a 30%: foi oferecida às portadoras de variantes homoplásmicas (12) e a algumas com heteroplasmia elevada (13; m.3243A>G em 5 e m.8344A>G em 4, incluindo 3 mulheres com ciclos de PGT prévios no estudo), enquanto o PGT foi oferecido na maioria dos casos de heteroplasmia (39); cada tratamento exigiu aprovação caso a caso da HFEA, concedida a 32 mulheres, das quais 25 fizeram colheita de ovócitos [132]. Nas 60 mulheres que iniciaram tratamento, as variantes eram de genes codificantes de proteínas (27: MT-ND em 17, das quais 11 variantes primárias de LHON e 6 não associadas à LHON, e MT-ATP6 em 9) ou de genes de RNA de transferência mitocondrial, mt-tRNA (33; m.3243A>G em 21 mulheres, 15 das quais fizeram PGT), homoplásmicas em 12 e heteroplásmicas em 48; uma mulher tinha uma deleção extensa do mtDNA, NC_012920.1:m.7529_14025del; as portadoras de LHON formaram o maior grupo da transferência pronuclear (44%) [132]. Nas 10 mulheres heteroplásmicas (67–98%) com zigotos enucleados analisados (67 zigotos), 70% não tinham nenhum zigoto abaixo de 30%; no total, 4,5% dos zigotos estavam abaixo de 30% e 67,2% acima de 60%, o que indica que o PGT dificilmente as teria beneficiado [132]. No procedimento, os ovócitos das doentes foram vitrificados até haver ovócitos frescos de dadora (sobrevivência à desvitrificação de 99,4%, 325 de 327), fecundados por ICSI, e os pronúcleos foram transferidos 8–13 horas depois para o zigoto da dadora enucleado; a fecundação normal foi de 48,5% nos ovócitos das doentes da transferência pronuclear, contra 63,8% nos das dadoras e 66,5% nos das doentes do PGT, e a substituição dos pronúcleos teve êxito em 127 de 160 tentativas (79,4%), com 122 embriões intactos no dia seguinte [132]. A formação de blastocistos foi semelhante à do PGT (45,1% e 46,3% ao dia 5), mas a gravidez clínica por transferência foi menor (20% contra 39,2%), por mais perdas após teste de gravidez positivo; todas as 40 transferências foram de um só embrião e nenhuma das 8 gravidezes clínicas terminou em aborto espontâneo [132]. As 8 gravidezes clínicas ocorreram em 5 portadoras de variantes primárias de LHON e em 3 de variantes raras de mt-tRNA; nenhuma das portadoras de m.3243A>G (3) ou de m.8344A>G (4) submetidas a transferência pronuclear teve gravidez clínica [132]. Seis das 21 mulheres com nado-vivo (por qualquer das técnicas) tinham tido antes um filho afetado [132].

As crianças nascidas após transferência pronuclear em Newcastle tiveram os seguintes resultados individuais, com as posições no mtDNA referidas à sequência de Cambridge revista (NC_012920.1) e a pirossequenciação com limite de deteção de 3% [81, 132].

Nos 62 embriões de transferência pronuclear não aptos para transferência, a sequenciação de alto débito mostrou heteroplasmia baixa (indetetável a 3,9%; média 1,18%), independentemente de o zigoto da doente ser homoplásmico ou heteroplásmico; a pontuação do arrastamento citoplasmático correlacionou-se com a heteroplasmia dos embriões parados, mas os dois recém-nascidos com 12% e 16% tinham pontuações baixas (1 e 2), comparáveis às dos procedimentos que resultaram em menos de 1%, e as causas propostas são a vantagem replicativa do mtDNA materno ou a distribuição desigual da heteroplasmia entre linhagens embrionárias [132]. A regulamentação do Reino Unido não permite medir a heteroplasmia nos embriões obtidos por transferência pronuclear, e nenhuma das doentes optou por diagnóstico pré-natal [132]. Os autores lembram que o mtDNA materno residual se tornou homoplásmico em cerca de 20% das linhas de células estaminais embrionárias derivadas de embriões de doação mitocondrial e que 1 de 6 bebés nascidos após transferência do fuso por infertilidade teve heteroplasmia materna de 40–60%; por isso, a doação mitocondrial é apresentada como estratégia de redução de risco, e não de eliminação, com seguimento obrigatório da estabilidade da heteroplasmia ao longo do tempo e entre tecidos [132]. Um estudo de seguimento aos 18 meses está a recrutar, com conclusão prevista em 2027 [134]. Antes disso, nasceu no México um bebé aparentemente saudável, por transferência do fuso, de uma mãe com m.8993T>G, sem seguimento longo publicado [1]. Na Austrália houve uma deliberação pública sobre o financiamento público da doação mitocondrial [135]. A Lei de Maeve (Maeve's Law) autoriza a transferência do fuso materno e a transferência pronuclear apenas para reduzir o risco de doença mitocondrial, e não para tratar a infertilidade, no programa-piloto mitoHOPE (Monash University); cada técnica exige aprovação por comissão de ética e licença do Embryo Research Licensing Committee em três fases (investigação e treino pré-clínicos, investigação e treino para o ensaio clínico e ensaio-piloto); o programa recebeu a primeira licença pré-clínica, iniciou a transferência do fuso em laboratório com ovócitos doados e, na atualização de 18-08-2026, estimava a entrada dos primeiros participantes no ensaio-piloto no segundo semestre de 2027, dependente das licenças [136]. Estas técnicas destinam-se à doença do mtDNA e não às formas nucleares que dominam a doença de início infantil.

Aconselhamento de menores

O teste dos irmãos menores é justificado quando há tratamento que beneficia do início precoce (CoQ10, TRMU, ACAD9) [14, 15, 33]. Para o estado de portador de uma doença AR, que não tem consequência para a saúde da criança, as fontes consultadas não descrevem recomendações específicas para estas doenças.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência e incidência

Não há dados precisos da frequência de cada defeito da OXPHOS, porque os registos são incompletos e muitos doentes não têm diagnóstico genético [1]. Os estudos disponíveis medem grandezas diferentes, o que impede somá-los.

A síndrome de Leigh, de todas as causas, tem prevalência ao nascimento de 2,8/100 000 na Europa por estimativa de peritos e incidência anual de 1,3/100 000 na Austrália, segundo a Orphanet [46]. As formas específicas são raras ou ultrarraras: a GRACILE tem prevalência ao nascimento validada de 2,0/100 000 na Finlândia (cerca de 1 em 50 000 nascimentos) e prevalência pontual inferior a 1/1 000 000 na Europa [40, 41], enquanto o OMIM cita a estimativa de Fellman (1998), baseada em 14 casos diagnosticados entre 1985 e 1997, de 1 em 56 000 recém-nascidos finlandeses, com frequência alélica de 0,004 e de portadores de 1 em 120, provavelmente subestimada por subdiagnóstico [38]; o défice de ACAD9 tem 23 casos validados na Orphanet e uma coorte publicada de 70 doentes [33, 34]; o défice de COX infantil fatal tem 16 casos ou famílias [44]; o défice de TRMU, 62 indivíduos de 56 famílias [15]; e quase todos os COXPD têm prevalência Orphanet inferior a 1/1 000 000 [4]. Os défices isolados de complexo I e o défice de TMEM70 têm prevalência desconhecida [37, 50].

As mutações do mtDNA explicam só 15–30% dos defeitos da OXPHOS na infância [1], e na coorte neonatal japonesa 81% das variantes identificadas eram nucleares [19]. Na experiência de Londres e Salzburgo, POLG e SURF1 são os genes nucleares mais prevalentes [1]. Na população europeia, a m.3243A>G é encontrada com carga baixa em 0,2% das pessoas, tal como a m.1555A>G homoplásmica [1].

Populações fundadoras

Nas populações fundadoras, a frequência local pode exceder em muito a global. No Saguenay-Lac-Saint-Jean, a prevalência ao nascimento do défice de COX franco-canadiano foi estimada em 1 em 2473, com 1 portador em 28 (De Braekeleer 1991), e a incidência em 1 em 2063 nados-vivos entre 1979 e 1990, com 1 portador em 23 (Morin 1993); a reconstrução genealógica de 54 portadores obrigatórios apontou para colonos europeus do século XVII [47]. Nas ilhas Faroé, a incidência da forma encefalomiopática por SUCLA2 foi estimada em 1 em 1700 (Ostergaard 2007) ou em 1 em 2500, com 2% de portadores (Carrozzo 2007) [68]. A consanguinidade parental foi de 76% nas famílias norte-africanas de uma série francesa de 157 doentes com defeito da cadeia respiratória [8].

Japão e Europa Central: coortes neonatais

A coorte japonesa de base populacional (2004–2020) e a coorte checo-austríaca são as maiores séries de doença mitocondrial de início neonatal, com 28,7% e 28% de início neonatal, respetivamente [19, 20]. A coorte japonesa, baseada sobretudo em diagnóstico bioquímico, identificou variantes nucleares em 36 genes, incluindo ACAD9, BOLA3, COQ4, GFM1, LRPPRC, TMEM70 e TUFM [19]; a checo-austríaca destacou a frequência de cardiomiopatia e de hiperamonemia neonatais e o défice de complexo V como o défice isolado mais frequente [20].

Portugal e Brasil

As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil para estas doenças. O livro brasileiro de síndromes genéticas refere, para o défice de CoQ10, dados epidemiológicos escassos e incidência inferior a 1:100 000, sem estudo de base populacional, e classifica-o na CID-10 em G71.3 (miopatia mitocondrial) [106].

Populações especiais

A consanguinidade aumenta a frequência das formas AR, como mostra a prevalência nas famílias libanesas australianas [17]. Os recém-nascidos prematuros e leves para a idade gestacional estão sobrerrepresentados nas formas neonatais [19]. As mulheres grávidas com DMP e as portadoras de variantes do mtDNA requerem vigilância obstétrica de alto risco (secção 7) [93].

Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, as doenças mitocondriais são acompanhadas pela MetabERN (rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias; https://metab.ern-net.eu/) e pela ERN EURO-NMD (doenças neuromusculares; https://ern-euro-nmd.eu/), cujo grupo de trabalho de doenças mitocondriais organizou o workshop ENMC 280 sobre critérios diagnósticos e medidas de desfecho [25]. As organizações de doentes listadas pelo GeneReviews e pelas fontes incluem a International Mito Patients (IMP; https://www.mitopatients.org/), a United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF; https://www.umdf.org/), The Lily Foundation (Reino Unido), a Charlie Gard Foundation, a Mitocon (Itália), a Champ Foundation (deleção única e síndrome de Pearson) e o registo de contacto de doentes do North American Mitochondrial Disease Consortium [2]. A IMP participou no consenso de segurança de fármacos de 2020 [103]. As fontes consultadas não identificam associações portuguesas ou brasileiras específicas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Caso principal: COXPD31 por variantes MIPEP (Wang e colaboradores, 2022)

Um rapaz de 8 meses, filho único de pais chineses saudáveis e não consanguíneos, nascido de termo após gravidez e parto normais, foi internado por coma ligeiro e fraca resposta a estímulos [63]. Tinha temperatura de 37 °C, frequência cardíaca de 180/min, frequência respiratória de 45/min e pressão arterial de 75/45 mmHg, com dificuldade respiratória e acidemia lática grave (lactato 17,7 mmol/L; pH 7,138) que exigiu ventilação mecânica [63]. O desenvolvimento psicomotor estava atrasado e não se sentava aos 8 meses por hipotonia global; tinha pénis curto e criptorquidia [63].

O ecocardiograma mostrou CMH, com parede posterior do ventrículo esquerdo de 6 mm e septo interventricular de 13,2 mm (Z-scores de 3,29 e 21,83), fração de ejeção de 50% e derrame pericárdico mínimo (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9884671/figure/F1/) [63]. A RM cerebral mostrou sinal anómalo nos tálamos e no tronco cerebral dorsal; o peptídeo natriurético tipo B estava em 2613 pg/mL (limite superior 100) e as transaminases ligeiramente elevadas (alanina aminotransferase 121 U/L, aspartato aminotransferase 105 U/L); o rastreio metabólico mostrou elevação de várias acilcarnitinas e do 3-hidroxibutirato [63].

Perante a suspeita de doença mitocondrial, a criança recebeu CoQ10 em dose alta, L-carnitina, complexo B e outros suplementos; o pH normalizou, mas o lactato manteve-se em 8–9 mmol/L, e a criança morreu 2 meses depois da admissão [63]. O exoma em trio com análise de variação do número de cópias identificou heterozigotia composta em MIPEP: a variante missense paterna NM_005932.4:c.1081T>A p.(Tyr361Asn), classificada como VUS (PM2, PP3), e uma deleção materna de 1,12 Mb (chr13:23777833-24895906) que inclui todo o gene MIPEP, classificada como provavelmente patogénica (PVS1, PM2) e confirmada por PCR quantitativa dos exões 1, 10 e 19; o número de cópias do mtDNA no sangue estava reduzido em 71,5% em relação a três controlos (Figura 2 do artigo, com heredograma, sequenciação, número de cópias do mtDNA, modelo estrutural, alinhamento de ortólogos e PCR quantitativa: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9884671/figure/F2/) [63, 87]. O diagnóstico foi de défice combinado da OXPHOS tipo 31 (COXPD31; OMIM 617228), AR [63].

Na revisão dos autores, havia 7 variantes MIPEP em 5 doentes publicados; 4 tinham envolvimento cardíaco (não compactação do ventrículo esquerdo, CMH ou não compactação com CMD), 3 destes morreram antes dos 2 anos por insuficiência cardíaca progressiva ou morte súbita, e um doente sem cardiopatia sobreviveu mais de 20 anos [63].

Leitura clínica. O caso reúne os traços da classe: início no primeiro ano, encefalopatia com lesões talâmicas e do tronco, hipotonia, CMH e acidose lática grave, com défice de um gene de controlo de qualidade mitocondrial (Tabela 10.4 da secção 2) [1]. O «cocktail» de suplementos usado no relato não corresponde a uma recomendação uniforme: a MMS de 2015 recomenda oferecer CoQ10 à maioria dos doentes, a adaptação australiana considera a evidência insuficiente fora de condições específicas, e não há evidência de benefício em défices combinados por defeitos de controlo de qualidade [21, 99]. A interpretação da VUS assentou na fase (em trans com uma deleção) e num marcador funcional (redução do número de cópias do mtDNA), como recomenda a abordagem da secção 5 [18].

Caso complementar: CMH fatal por MRPL44

Uma menina de 15 meses chegou à urgência em choque e não sobreviveu à reanimação; a autópsia mostrou dismorfia facial ligeira, hepatomegalia por esteatose e coração muito aumentado com hipertrofia grave do ventrículo esquerdo e ligeira do direito, com mitocôndrias tumefactas na microscopia eletrónica do miocárdio (Figura 11.2 do Clinical Cardiogenetics) [18]. Na semana anterior não se sentia bem, e na véspera bebia menos e molhava menos fraldas; tinha dificuldades alimentares ligeiras, desenvolvimento motor normal e atraso ligeiro da linguagem [18]. O exoma em trio identificou a variante missense homozigótica MRPL44 c.467T>G p.(Leu156Arg), já descrita em duas irmãs finlandesas com CMH e esteatose hepática, uma falecida aos 6 meses com infeção respiratória e outra assintomática na adolescência [18]. O caso ilustra a descompensação durante uma doença intercorrente e a expressividade variável do mesmo genótipo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Muitas doenças mitocondriais de início precoce levam à morte no lactente e na primeira infância, mas a história natural é muito variável, mesmo com o mesmo defeito genético (Keshavan e Rahman 2018, segundo o Saudubray) [1]. A idade dos primeiros sintomas é um fator prognóstico major: o início antes dos 6 meses associa-se a risco de morte 10 vezes maior (Debray 2007, 73 doentes pediátricos, segundo o Clinical Cardiogenetics) [18]. A cardiomiopatia agrava o prognóstico: mortalidade de 71% com cardiomiopatia contra 26% sem (Holmgren 2003) e sobrevida aos 16 anos de 16% contra 95% (Scaglia 2004), segundo o mesmo livro, com mortalidade até 84% na cardiomiopatia mitocondrial apesar do suporte [18].

Na coorte neonatal japonesa, a mortalidade global foi de 44,8%, a mortalidade neonatal de 23%, a sobrevivência mediana de 1,86 anos (IC95% 0,90–2,95) e a sobrevivência a 1 ano de 51,8%; a mortalidade foi de 60,5% na forma cardiomiopática e de 23,1% na síndrome de Leigh, que teve melhor sobrevivência (HR 0,15; IC95% 0,04–0,63) [19]. O diagnóstico molecular associou-se a HR de 1,87 para a morte segundo a discussão dos autores, mas a legenda da figura correspondente afirma o contrário, incoerência interna do artigo [19].

Vigilância

A tabela reúne os intervalos das normas de cuidados da MMS de 2017, do Clinical Cardiogenetics e dos GeneReviews dos tipos tratáveis. Os intervalos cardíacos são os mesmos da secção 7. A tabela de rastreio da MMS de 2017 agrupa os exames em três colunas (no diagnóstico, a intervalos de 1–2 anos e conforme os sintomas ou o tipo de doença), enquanto o texto do mesmo documento recomenda periodicidade anual para a bioquímica endócrina, as transaminases, o hemograma, a CK na miopatia, a oftalmologia e a ortopedia; a tabela segue o texto e assinala os exames que a MMS reserva para indicação clínica [93].

Nos estudos de história natural, os consensos de desfechos propõem avaliações a cada 6 meses, e a cada 3 meses abaixo dos 4 anos ou na doença rapidamente progressiva [125].

12. Resumo e Considerações Finais

As encefalomiopatias mitocondriais de início precoce são uma classe de doenças da OXPHOS causadas por variantes no mtDNA ou, na maioria das crianças, em genes nucleares de herança autossómica recessiva. Apresentam-se com acidose lática congénita, encefalopatia, hipotonia, cardiomiopatia, hepatopatia ou combinações destas, frequentemente nos primeiros dias de vida, e têm prognóstico grave, sobretudo quando começam antes dos 6 meses ou cursam com cardiomiopatia [1, 18, 19].

Coexistem várias classificações: bioquímica por complexo e padrão enzimático, genética por genoma e mecanismo, nosológica (séries COXPD, MMDS e outras do OMIM e da Orphanet), metabólica (ICIMD) e sindrómica, harmonizada pelo NAMDC [1, 12, 13, 83]. Nenhuma basta isoladamente, e o diagnóstico definitivo é hoje sobretudo genético, com sequenciação do mtDNA completo e exoma ou genoma em trio cedo no estudo, deixando a biópsia e a enzimologia para os casos sem diagnóstico ou com VUS [1, 21].

O valor prático do diagnóstico precoce está nas formas tratáveis: CoQ10 no défice primário de CoQ10, riboflavina no défice de ACAD9 e nos défices de flavinas, L-cisteína com N-acetilcisteína no défice de TRMU, evicção de álcool no défice de PPA2, biotina e tiamina nos defeitos do transporte de tiamina e nucleosídeos no défice de TK2, este com autorização da FDA e da União Europeia [1, 14–16, 23, 24, 111]. A evidência destas terapêuticas vem de consensos, coortes retrospetivas e estudos com controlo externo, e as doses divergem entre fontes; a dose de referência é a do consenso ou do estudo específico. O diagnóstico molecular também evita decisões erradas, como retirar o suporte numa miopatia reversível por MT-TE [66].

Nos restantes tipos, o tratamento é de suporte multissistémico, com prevenção do catabolismo, plano de emergência escrito, cuidados perioperatórios e prescrição orientada pelo consenso de segurança de fármacos, que restringe sobretudo o valproato no POLG e na doença hepática e os aminoglicosídeos nas variantes predisponentes do mtDNA [93, 103]. Os ensaios aleatorizados em populações pediátricas heterogéneas foram negativos, e as novidades recentes concentram-se em terapêuticas dirigidas a mecanismos específicos e na doação mitocondrial para a doença do mtDNA [115, 122, 132]. Leigh, MELAS, MERRF, deleções do mtDNA, LHON e as doenças do POLG e de depleção entram no diferencial.

13. Referências Bibliográficas

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