Embriopatia da Talidomida

Síndrome da talidomida: exposição embrionária, fenótipo, fenocópias genéticas e prevenção

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição da entidade

A embriopatia da talidomida é o conjunto de malformações congénitas que resultam da exposição do embrião humano à talidomida durante uma janela estreita da organogénese, situada entre os dias 20 e 36 após a fertilização, o que corresponde aos dias 34 a 50 contados do primeiro dia da última menstruação [1, 23]. O Orphanet classifica-a como síndrome malformativa com o código ORPHA:3312 e descreve-a pela associação de focomelia, amelia e anomalias do segmento proximal do membro e da placa da mão, com anomalias auriculares, oculares, cardíacas, renais, digestivas e genitais, e com mortalidade infantil estimada até 40% [1]. Não existe entrada fenotípica própria no OMIM, porque a condição não é genética: o que se transmite entre gerações não é o defeito, mas a possibilidade de repetição da exposição, e por isso o artigo trata simultaneamente a entidade histórica, os casos que continuam a ocorrer e as fenocópias genéticas que obrigam a um diagnóstico diferencial formal [9, 36].

A designação alternativa síndrome da talidomida é usada na literatura clínica e nas normas sanitárias brasileiras, e o Orphanet registra como sinónimo a expressão síndrome fetal da talidomida [1, 2]. A denominação embriopatia é preferível porque situa a lesão no período embrionário e distingue-a das fetopatias, em que a exposição tardia produz sobretudo restrição de crescimento ou disfunção de órgãos já formados [23].

1.2. Panorama histórico e artigos fundadores

A talidomida foi sintetizada em 1954 na então Alemanha Ocidental e introduzida no mercado em 1956 pela empresa Chemie-Grünenthal como sedativo não barbitúrico e não aditivo, apresentado como seguro mesmo em sobredosagem [23, 25]. A descoberta de uma ação antiemética alargou rapidamente a utilização ao tratamento dos vómitos da gravidez, e o fármaco foi comercializado em 46 países sob designações diferentes, entre as quais Distaval no Reino Unido e na Austrália, Softenon em vários países europeus e Contergan na Alemanha; em alguns mercados esteve disponível sem receita e eram distribuídas amostras gratuitas a médicos para entregarem a mulheres com náuseas [23, 24]. O número de mulheres expostas nunca será conhecido [23].

Os primeiros sinais de alarme foram relatos de neuropatia periférica em adultos tratados, seguidos de comunicações de defeitos congénitos graves que inicialmente não foram atribuídos ao fármaco [23]. Em 1961, dois clínicos que trabalhavam de forma independente, Widukind Lenz na Alemanha e William McBride na Austrália, estabeleceram a associação entre a toma do fármaco no início da gravidez e as malformações, publicando-a em 1961 e 1962 [23, 25]. A talidomida foi retirada do mercado britânico no final de novembro de 1961 e da maior parte dos restantes países entre 1961 e 1962, e a incidência destes defeitos caiu subsequentemente [23].

Nos Estados Unidos, a talidomida não foi autorizada entre 1957 e 1962. Frances Kelsey, médica da Food and Drug Administration responsável pela avaliação do pedido, recusou-se a aprová-lo por causa dos relatos de neuropatia periférica e das dúvidas sobre os efeitos na gravidez, e recebeu por isso o President's Award for Distinguished Federal Civilian Service, atribuído pelo presidente John F. Kennedy [23]. O episódio transformou a regulação do medicamento: os ensaios de toxicidade passaram a exigir várias espécies e testes complementares in vitro, depois de se perceber que os roedores habitualmente usados no rastreio são muito menos sensíveis à talidomida do que os primatas não humanos ou os coelhos [23, 37].

A responsabilização jurídica foi desigual. Nenhuma pessoa nem a empresa fabricante chegou a ser condenada; a Grünenthal apresentou um pedido de desculpas apenas em 2012, sem admitir responsabilidade, e os distribuidores de alguns países, como a Distillers no Reino Unido e na Austrália, pagaram indemnizações após ações judiciais, a que se somou apoio estatal de montante muito variável entre países [23].

1.3. Um teratogénio que voltou à prática clínica

A história não terminou com a retirada do mercado. Em 1965, Jacob Sheskin descreveu a eficácia da talidomida no eritema nodoso leproso, uma reação inflamatória da hanseníase, após a ter prescrito como sedativo a um doente e observar a resolução dos sintomas e das lesões cutâneas em três dias [25]. Seguiu-se o reconhecimento das propriedades anti-inflamatórias, mediadas pela inibição da produção do fator de necrose tumoral alfa, imunomoduladoras e antiangiogénicas, e o fármaco passou a ser usado no mieloma múltiplo e noutras neoplasias, na doença de Crohn, na doença de Behçet, no lúpus, em manifestações associadas à infeção pelo vírus da imunodeficiência humana e em malformações vasculares, incluindo a telangiectasia hemorrágica hereditária [23, 31, 38].

O regresso do fármaco criou o problema que domina a abordagem contemporânea: um teratogénio humano potente e clinicamente útil, disponível em países onde a hanseníase é endémica. No Brasil, o uso para o eritema nodoso leproso foi aprovado em 1965 e nunca foi interrompido; novos casos de embriopatia ocorreram entre as décadas de 1970 e 1990, e voltaram a ser identificados depois de 2005, apesar de legislação restritiva [25, 39, 40]. Esta segunda geração de pessoas afetadas, descrita por grupos brasileiros a partir do Serviço de Informação sobre Agentes Teratogénicos de Porto Alegre e da rede do Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas, é a razão pela qual a entidade continua a exigir reconhecimento clínico ativo e não apenas memória histórica [25, 40].

1.4. Marcos do esclarecimento do mecanismo

Durante cinco décadas foram propostos mais de trinta modelos para explicar a teratogénese, desde a mutagénese do ácido desoxirribonucleico até efeitos sobre a condrogénese, a crista neural e as moléculas de adesão celular [23]. Dois marcos reorganizaram o campo. Em 1994, Robert D'Amato e colaboradores demonstraram que a talidomida inibe a vascularização induzida por fator de crescimento de fibroblastos na córnea de roedor, o que sustentou a hipótese antiangiogénica [23]. Em 2010, Takumi Ito e colaboradores identificaram o cereblon como proteína de ligação da talidomida e mostraram que o fármaco inicia os seus efeitos teratogénicos ligando-se a essa proteína e perturbando a atividade da ubiquitina-ligase associada, com perda da expressão de Fgf8 e alteração do crescimento do membro em peixe-zebra e em galinha [3].

A terceira fase, já desta década, identificou os neossubstratos: proteínas que o complexo do cereblon só degrada na presença do fármaco. SALL4 foi demonstrada de forma independente por dois grupos em 2018, com a observação decisiva de que as variantes germinativas de SALL4 causam, em humanos, síndromes que fenocopiam a embriopatia [4, 41]. Seguiram-se as isoformas de p63 em 2019 e o fator PLZF em 2021, este último degradado tanto pela talidomida como pelo seu metabolito 5-hidroxitalidomida [5, 6].

1.5. Convenções usadas no artigo

As designações anatómicas dos defeitos de redução seguem a classificação europeia descrita na literatura de genética clínica: defeitos transversos terminais, defeitos intercalares proximais, ausência longitudinal lateral ou medial e mão ou pé fendido [28]. A focomelia é um defeito intercalar, com redução ou ausência dos elementos proximais e placa da mão ou do pé relativamente preservada, embora a reavaliação radiográfica das séries históricas tenha mostrado que a maioria dos membros rotulados como focomélicos correspondia, de facto, a formas extremas de defeito longitudinal [23, 31]. Fenocópia designa uma condição genética cujo fenótipo imita o de uma exposição ambiental; aqui aplica-se sobretudo às doenças relacionadas com SALL4, TBX5 e ESCO2 [23, 36]. As entidades do diagnóstico diferencial são aqui descritas sobretudo nos traços que as distinguem da embriopatia.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Por que razão a secção genética existe numa embriopatia

A entidade não tem gene causal, não tem padrão de herança e não se transmite. A talidomida não foi mutagénica nem genotóxica no ensaio de Ames em Salmonella typhimurium e Escherichia coli, no ensaio de mutação direta em células de ovário de hamster chinês nem no teste do micronúcleo em ratinho, resultados que constam do próprio rótulo norte-americano [8]. A relevância genética do tema é tripla: o mecanismo de ação do fármaco passa por uma ubiquitina-ligase codificada por um gene humano; os produtos degradados sob efeito do fármaco são fatores de transcrição do desenvolvimento cujas variantes germinativas causam síndromes malformativas reconhecidas; e a variabilidade do dano entre pessoas igualmente expostas sugere modificadores genéticos de suscetibilidade [3, 4, 42].

2.2. Química e disposição do fármaco

A talidomida é um derivado sintético do ácido glutâmico constituído por dois anéis ligados, um de glutarimida e outro de ftalimida [23]. Possui um carbono quiral instável, de modo que coexistem dois enantiómeros que se interconvertem rapidamente nos fluidos corporais e em água; o enantiómero S é o teratogénico, mas a racemização impede a produção de uma forma estável desprovida desse risco, e o fármaco foi e é comercializado como mistura racémica [23]. A semivida ativa da molécula-mãe é de cerca de oito a doze horas, com hidrólise espontânea nos fluidos e metabolização hepática pelo sistema do citocromo P450, com participação das isoformas CYP2C19 e CYP3A; foram identificados pelo menos dezoito produtos de degradação, alguns teratogénicos em culturas de embriões, o que indica que a teratogénese resulta da molécula-mãe e de metabolitos [23, 31].

A relevância do metabolismo foi reforçada por trabalho recente: embriões de peixe-zebra que expressam a enzima humana CYP3A sofrem dano mais pronunciado, e o metabolito 5-hidroxitalidomida liga-se ao cereblon e forma um complexo que degrada SALL4, enquanto a molécula inalterada induz sobretudo um complexo com Ikaros, responsável pelas ações imunomoduladoras [31]. A ativação metabólica parece, assim, necessária para a ação antiangiogénica e teratogénica [31].

2.3. O cereblon e a ubiquitina-ligase CRL4

O cereblon é codificado por CRBN, na citobanda 3p26.2, com o transcrito de referência NM_016302 e a proteína UniProt Q96SW2 [7]. Funciona como subunidade de reconhecimento de substrato de uma ubiquitina-ligase E3 do tipo cullin-RING, formada com DDB1 e CUL4A, que seleciona proteínas para ubiquitinação e degradação pelo proteassoma; entre os substratos fisiológicos reconhecidos contam-se MEIS2, IKZF1, CSNK1A1, ILF2 e GLUL [3, 7]. Em neurónios, o cereblon restringe canais de potássio ativados por cálcio de grande condutância através de KCNT1, sustentando a libertação pré-sináptica de glutamato [7].

A demonstração de que o cereblon é o alvo primário veio da observação de que embriões de peixe-zebra e de galinha que expressam uma forma modificada da proteína, incapaz de ligar a talidomida, ficam protegidos do dano, incluindo a manutenção da expressão de Fgf8 [3, 31]. A ligação do fármaco não bloqueia simplesmente a ligase: altera a especificidade de substrato, de modo que proteínas que não eram alvo passam a ser degradadas, o que é a base molecular da classe terapêutica dos degradadores de proteínas [4, 31]. As estruturas cristalográficas do complexo DDB1-cereblon ligado à talidomida, à lenalidomida e à pomalidomida, publicadas em 2014, estabeleceram que o cereblon é o recetor de substrato dentro do complexo e que liga estes fármacos de forma enantiosseletiva, tendo o mesmo trabalho identificado por rastreio não dirigido o fator de transcrição MEIS2 como substrato endógeno deslocado pelo fármaco [17]. Esta dualidade explica por que motivo a ligação ao cereblon, por si só, não basta para causar malformações: ratinhos transgénicos que expressam cereblon humano não desenvolvem embriopatia com talidomida [41].

Variantes germinativas bialélicas de CRBN causam uma condição distinta e sem relação fenotípica com a embriopatia: a deficiência intelectual autossómica recessiva de tipo 2, OMIM 607417, descrita numa família norte-americana consanguínea com a variante em homozigotia NM_016302.4(CRBN):c.1255C>T p.(Arg419Ter) e em poucas famílias adicionais, com relação gene-doença graduada como moderada pelo consórcio ClinGen [7, 43]. A existência desta entidade não implica suscetibilidade aumentada à talidomida e não deve ser confundida com o mecanismo teratogénico [7].

2.4. Neossubstratos: SALL4, p63 e PLZF

A caracterização dos neossubstratos deu ao fenótipo uma explicação genética indireta. Numa análise proteómica de células estaminais embrionárias humanas e de linhas tumorais, foram identificados onze novos alvos, oito dos quais proteínas com dedos de zinco do tipo C2H2, incluindo SALL4, ZNF827, ZBTB39, RNF166, ZNF653, ZNF692, ZNF98 e GZF1 [4]. A especificidade difere entre fármacos da classe: a talidomida degrada de forma robusta ZNF692, SALL4 e RNF166; a lenalidomida acrescenta ZNF827, FAM83F, RAB28 e o substrato próprio CSNK1A1; a pomalidomida apresenta a expansão maior, com ZBTB39, ZFP91, DTWD1 e ZNF653 [4]. Como um alvo causal da teratogenicidade teria de ser degradado por todos os fármacos da classe, e como IKZF1 e IKZF3 foram demonstradamente não causais para defeitos congénitos, SALL4 destacou-se por ser degradada pelos três [4].

O degrão de SALL4 reside no segundo domínio de dedos de zinco, e a glicina 416 é o resíduo crítico: as substituições p.Gly416Ala e p.Gly416Asn (NP_065169.1, resíduo do transcrito MANE NM_020436.5; substituições introduzidas experimentalmente e não alelos germinativos descritos em doentes) abolem a ligação dependente do fármaco ao cereblon e impedem a degradação, mantendo o enovelamento do domínio [4]. A ligação ao cereblon-talidomida foi caracterizada por transferência de energia por ressonância em tempo resolvido e por ubiquitinação in vitro [4]. A importância clínica é direta: a perda de função heterozigótica de SALL4 causa, em humanos, a síndrome de Duane-raio radial, a síndrome acro-reno-ocular e a síndrome IVIC, cujas manifestações se sobrepõem às da embriopatia, incluindo ausência de polegares, focomelia, defeitos do pavilhão auricular e do olho e cardiopatia congénita [4, 11, 41].

As isoformas de p63 constituem o segundo neossubstrato demonstrado. A isoforma ΔNp63α é essencial ao desenvolvimento do membro e a isoforma TAp63α ao desenvolvimento coclear e à audição; em peixe-zebra, a talidomida afeta as barbatanas peitorais e as vesículas óticas precisamente por induzir a degradação de uma e de outra, respetivamente, o que oferece uma explicação molecular para a associação característica entre defeitos dos membros e dos ouvidos [5].

O terceiro é o fator de leucemia promielocítica com dedos de zinco, PLZF, codificado por ZBTB16. A degradação depende do primeiro e do terceiro domínios de dedos de zinco e é induzida pela talidomida, pelos seus derivados e pela 5-hidroxitalidomida; em embriões de galinha, a talidomida e o metabolito degradam PLZF mas não SALL4, causam fenótipos teratogénicos, e a redução experimental de Plzf produz ossos curtos no membro, enquanto a sobre-expressão de PLZF resgata parcialmente o fenótipo [6]. O conjunto destes achados sustenta que o fármaco e os seus metabolitos formam complexos diferentes com o cereblon, com repertórios de substratos que variam entre espécies e tecidos, e que a pleiotropia do dano reflete essa multiplicidade [6, 31].

2.5. Especificidade de espécie e a lição toxicológica

A resistência dos roedores, que escondeu a teratogenicidade nos testes pré-clínicos dos anos 1950, tem agora explicação molecular em dois níveis. O cereblon de ratinho e de rato possui isoleucina na posição 391, correspondente à valina 388 da proteína humana (NP_057386.2), e essa diferença impede a ligação e a degradação dos substratos com dedos de zinco; além disso, a própria SALL4 de ratinho e de peixe-zebra tem substituições no segundo domínio de dedos de zinco que impedem a ligação ao cereblon humano in vitro [4]. A consequência experimental é instrutiva: ratinhos portadores do alelo knock-in murino designado na publicação como Crbn I391V degradam IKZF1, IKZF3, ZFP91 e CSNK1A1 e apresentam mais abortos com exposição a fármacos da classe, mas não desenvolvem embriopatia semelhante à humana; e a humanização do domínio de dedos de zinco da SALL4 murina, com cinco substituições de aminoácidos, é suficiente para permitir a sua degradação dependente da talidomida numa linha celular humana [4]. A espécie sensível mais acessível é o coelho, no qual a SALL4 é degradada, o que explica a sua utilidade histórica como modelo [4, 41].

2.6. Antiangiogénese, espécies reativas e morte celular

O mecanismo do cereblon não substitui as hipóteses anteriores: as três linhas explicativas coexistem e provavelmente operam em cascata [23, 31]. A evidência antiangiogénica mais detalhada vem de um análogo estável derivado da 5-hidroxitalidomida, designado CPS49, aplicado em embriões de galinha no momento em que os membros se formam. Os vasos são destruídos na primeira hora após a exposição, várias horas antes de qualquer alteração da expressão dos genes de sinalização do membro; a área do membro reduz-se às seis horas; às vinte e quatro horas observam-se membros truncados, morte celular aumentada e perda da sinalização por fator de crescimento de fibroblastos, tanto na crista ectodérmica apical como no mesênquima, e por Sonic hedgehog; e sete dias após uma única exposição surgem membros com aspeto focomélico [23].

A seletividade vascular explica a dependência temporal. Os vasos em angiogénese ativa perdem o revestimento de músculo liso para permitir a proliferação e a migração das células endoteliais, e são esses que o composto destrói, enquanto os vasos quiescentes, com cobertura de músculo liso, ficam protegidos [23]. No membro em formação a vasculatura só adquire cobertura muscular tardiamente, o que coincide com a observação de que a exposição precoce causa amelia ou truncatura grave e a exposição tardia se limita aos dedos [23, 31]. Análogos sem atividade antiangiogénica e produtos de hidrólise inativos não foram teratogénicos nos mesmos ensaios, e trabalho posterior mostrou que a ação antiangiogénica pode ocorrer de forma independente do cereblon, sugerindo um efeito direto sobre o endotélio além do efeito mediado pelos neossubstratos [23, 31].

A segunda linha é a indução de espécies reativas de oxigénio e de morte celular. A exposição à talidomida gera stress oxidativo, e a administração de um captador de intermediários oxidativos, a alfa-fenil-N-tert-butilnitrona, preveniu as anomalias dos membros em embriões de coelho e impediu a formação dos produtos de hidrólise teratogénicos em cultura [23]. A perda de expressão de Fgf8 e Fgf10 em embriões de coelho tratados é revertida pelo mesmo captador, e a talidomida aumenta a expressão de proteínas morfogenéticas do osso e de Dickkopf-1, antagonista da via Wnt, com papel na morte celular [23].

2.7. Da lesão molecular ao padrão de malformação

O desenvolvimento do membro depende de dois centros de sinalização: a crista ectodérmica apical, que expressa Fgf8 e induz Fgf10 no mesênquima, e a zona de atividade polarizadora, que mantém a expressão de Sonic hedgehog, num circuito de retroalimentação que sustenta a proliferação e estabelece o padrão no sentido proximodistal, com o úmero e o fémur a formarem-se antes do rádio, do cúbito, da tíbia e do perónio, e estes antes da mão e do pé [23]. A explicação proposta para a focomelia articula-se com este esquema: a destruição dos vasos causa morte celular e perda de sinalização nas regiões proximais, cujo tecido não pode ser reposto porque o ambiente molecular que o padronizou já não existe; se a sinalização recuperar, formam-se apenas as estruturas distais, próximas da crista apical; se a perda for total, resulta amelia [23]. A desregulação destes mesmos sinais foi proposta para explicar a polidactilia paradoxal observada em membros reduzidos de pessoas afetadas [23].

Outros alvos e vias documentados incluem a ligação da tubulina por um análogo da talidomida, com alteração da dinâmica do citoesqueleto e bloqueio da divisão celular; a inibição da via do óxido nítrico e da guanilato ciclase solúvel, com redução de monofosfato cíclico de guanosina e falência da angiogénese, reversível pelo aumento desse mediador; e a depleção do recetor do fator de crescimento do endotélio vascular em peixe-zebra [23]. Estudos em fetos de macaco e em células estaminais humanas e murinas documentaram alterações de expressão em cerca de dois mil genes, concentradas em vias vasculares e do citoesqueleto [23]. Há ainda evidência de uma transição do padrão vascular embrionário para um padrão de tipo adulto no membro humano por volta do dia 45 após a conceção, equivalente a cerca de 59 dias após a última menstruação, cuja perturbação foi proposta para explicar anomalias do membro inferior como o fémur curto, associado à embriopatia [23].

2.8. Suscetibilidade genética individual

Nem todos os embriões expostos na janela crítica são afetados da mesma maneira, e em modelos de primata não humano o dano varia entre irmãos da mesma ninhada [23]. Esta variabilidade motivou o estudo de modificadores humanos. Um grupo brasileiro sequenciou CRBN, DDB1, CUL4A, IKZF1 e IKZF3 em pessoas com embriopatia e propôs um efeito somatório de variantes do CRBN sobre as anomalias longitudinais pré-axiais do membro, identificando a variante rs138961957 do CUL4A como candidata a influenciar a suscetibilidade; os autores apresentam estes resultados como hipótese, sustentada em pontuações de efeito regulador e não em validação funcional [42]. Num estudo anterior do mesmo grupo, a comparação de sete polimorfismos em FGF8, FGF10, BMP4, SHH, TP53, TP63 e TP73 entre 36 pessoas com embriopatia e 135 pessoas sem malformações não mostrou diferenças alélicas nem genotípicas [44]. Em conjunto, as fontes consultadas não identificam nenhum marcador genético com utilidade clínica para prever o risco individual de embriopatia após exposição, e a prevenção não pode, por isso, ser estratificada por genótipo [42, 44].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Natureza e limites dos dados disponíveis

O conhecimento do fenótipo assenta em três corpos de informação com qualidades diferentes. O primeiro é constituído pelas séries clínicas alemãs, britânicas e australianas dos anos 1960 e 1970 e por um relatório governamental britânico de 1964, que documentou a possibilidade de quase todos os tecidos e órgãos serem afetados [23]. O segundo são as descrições dos casos brasileiros recentes, obtidas com fotografia, radiografia e questionário estruturado [25, 40]. O terceiro são os estudos de coorte em sobreviventes adultos, que descrevem o fenótipo tardio [31, 35, 45].

Duas limitações atravessam todo o conjunto. Os critérios diagnósticos foram estabelecidos a partir das crianças mais gravemente afetadas, habitualmente com dano bilateral dos membros, o que excluiu formas menos graves e torna provável que a extensão real do dano tenha sido subestimada [23]. E a incidência exata das malformações internas é desconhecida, porque muitas não eram aparentes ao nascimento e só foram identificadas tardiamente, por exames de imagem realizados décadas depois [23, 35].

3.2. Membros superiores

As diferenças congénitas do membro superior ocorreram em até 87% das pessoas afetadas, segundo a revisão de cirurgia da mão que cita a série de Mansour e colaboradores [31]. O espetro vai da hipoplasia do polegar de graus II e III da classificação de Blauth à displasia radial de grau IV da classificação de Bayne, com ausência completa do polegar, e, nas formas mais graves, à focomelia e à amelia [31].

A ordem de vulnerabilidade dos ossos é um dos traços mais característicos: o polegar é a primeira estrutura afetada, seguido do rádio, do úmero e, por último, do cúbito; nas formas graves faltam o rádio, o cúbito e o úmero, e a placa da mão articula-se diretamente com a região do ombro [12, 23]. A displasia radial, com perda do rádio e do polegar, é a outra apresentação frequente [23].

O padrão é tipicamente bilateral e mais grave à esquerda, por razões não esclarecidas, e a simetria dos defeitos de redução é considerada marca diagnóstica [23, 31]. A regra admite exceções documentadas: vários estudos descrevem defeitos unilaterais e diferenças de gravidade entre os dois lados, pelo que a assimetria não exclui a embriopatia nem a simetria a confirma isoladamente [23].

A reavaliação radiográfica dos membros historicamente rotulados como focomélicos corrigiu a sua caracterização anatómica: quase nenhum correspondia aos defeitos intercalares clássicos descritos antes da tragédia, e a maioria representava formas extremas de defeito longitudinal [31]. Nessa configuração, a clavícula está presente e é habitualmente normal, existe omoplata, mas a articulação do ombro está sempre ausente, o que deixa a mão sem estabilidade sobre o tronco [31]. Foi também observada polidactilia nas mãos de membros reduzidos, por vezes em combinação com focomelia [23].

3.3. Membros inferiores, ombro e anca

Os membros inferiores podem apresentar focomelia, amelia e redução do comprimento dos ossos longos, mas são afetados com menor frequência e gravidade do que os superiores, e o envolvimento isolado dos membros inferiores é muito raro [23]. O fémur é o osso mais frequentemente afetado e o perónio o último a permanecer normal, numa ordem paralela à do membro superior [23]. A explicação proposta combina o facto de os membros inferiores se formarem ligeiramente depois dos superiores com a semivida curta do fármaco: uma dose única precoce poderia afetar apenas os membros superiores, sendo necessárias doses repetidas ao longo de alguns dias para lesar os inferiores [23].

As articulações proximais têm alterações próprias. A articulação acromioclavicular apresenta-se mais proeminente e com contorno aguçado quando o ombro foi lesado, e a articulação da anca pode ser hipoplásica ou completamente ausente, tal como o osso púbico [2, 23].

3.4. Olhos e ouvidos

Os olhos e os ouvidos desenvolvem-se entre a quarta ou quinta e a oitava ou nona semanas, período que se sobrepõe ao crescimento rápido dos membros, e o seu envolvimento é outra marca diagnóstica [23]. As anomalias oculares incluem microftalmia, anoftalmia, visão deficiente, coloboma, estrabismo e lacrimação aberrante ou ausente [23]. Os defeitos oculares podem ser unilaterais, mas a acuidade pode estar reduzida também no olho aparentemente poupado [23]. As alterações da motilidade ocular associam-se habitualmente a defeitos auriculares e a fraqueza dos músculos da face [23]. O estrabismo da embriopatia é descrito como semelhante à anomalia de Duane, em que a limitação da abdução se acompanha de retração do globo e estreitamento da fenda palpebral na adução, e há relatos de inervação craniana aberrante com lacrimejo desencadeado pela mastigação [11, 46].

As anomalias auriculares são geralmente simétricas e vão da ausência do pavilhão à sua redução, com apêndices auriculares acessórios; acompanham-se de hipoacusia ou surdez e de paralisias de nervos cranianos [12, 23]. O rótulo norte-americano descreve, no mesmo sentido, anotia, micropina e canais auditivos externos pequenos ou ausentes [8]. O resumo das características do medicamento europeu refere microtia com anomalia do meato acústico externo, cego ou ausente, e lesões menos frequentes do ouvido médio e interno [26].

3.5. Face e cavidade oral

O achado facial mais citado é um nevo alargado ou hemangioma presente ao nascer, habitualmente no centro da fronte, que pode estender-se pelo nariz até ao lábio superior; é um hemangioma capilar transitório, que desaparece ao longo dos primeiros dois a três anos de vida, e a sua regressão explica por que razão é subvalorizado na avaliação de adultos [23]. Associam-se paralisia e assimetria faciais, atribuídas à fraqueza dos músculos da face e à lesão do nervo facial, e ainda número e espaçamento irregulares dos dentes, maxilares pequenos, fenda do lábio e do palato e nariz pequeno [2, 23].

3.6. Coluna vertebral e estatura

Foram descritos espaçamento vertebral irregular, fusão de vértebras sobretudo no segmento inferior da coluna e cifose progressiva, que em alguns casos exige intervenção cirúrgica ao longo da vida [2, 23]. A estatura é frequentemente inferior à média, por encurtamento dos ossos dos membros inferiores e de forma independente dos defeitos vertebrais [23].

3.7. Malformações internas

Todos os órgãos internos podem ser afetados, com malformações do coração, dos rins, dos genitais e do tubo digestivo [23]. Os defeitos cardíacos são provavelmente a causa de muitas das mortes intrauterinas e pós-natais [23]. As anomalias do aparelho urinário incluem rim em ferradura, hipoplasia, malrotação e ectopia [2, 23]. Nos genitais foram descritas ausência dos testículos, anomalias testiculares e hipospádias no sexo masculino, e malformações do útero e do trato reprodutor no sexo feminino [23]. No aparelho digestivo são referidas estenose anorretal, atresia intestinal, estenose pilórica e hérnia inguinal [2, 23].

3.8. Sistema nervoso

Além das paralisias faciais e dos problemas de condução de nervos cranianos, foi descrita uma incidência aumentada de autismo e de epilepsia, ambos habitualmente diagnosticados mais tarde na vida [2, 23]. A hipótese fisiopatológica avançada é a perturbação das vias neurais em desenvolvimento, possivelmente por inibição da angiogénese cerebral, com morte celular e perda de tecido; em modelo animal, este tipo de dano pode ocorrer já em fase fetal tardia [23].

3.9. Quantificação do risco e da mortalidade

A informação quantitativa disponível refere-se ao risco após exposição e não à prevalência populacional, distinção que convém manter. Relatos citados na revisão de referência indicam que um único comprimido de 50 mg tomado dentro da janela sensível é suficiente para causar defeitos em até 50% das gravidezes, e alguns autores consideraram surpreendente que um embrião exposto nesse período escapasse ileso, ainda que o relatório britânico de 1964 tenha registado algumas crianças sem dano externo apesar de exposição confirmada [23]. O resumo das características do medicamento europeu quantifica a frequência de defeitos graves e potencialmente fatais em cerca de 30% [26]. O manual brasileiro de síndromes genéticas apresenta um intervalo de 10% a 50% de filhos afetados entre as mulheres que tomam o fármaco no período pré-natal, valor que deve ser lido como risco condicional à exposição e não como prevalência [2]. O rótulo norte-americano é categórico quanto à dose mínima: uma única cápsula, de qualquer dosagem, tomada por uma grávida pode causar defeitos congénitos graves [8].

A mortalidade precoce é concordante entre fontes independentes: cerca de 40% dos lactentes afetados morreram ao nascer ou pouco depois, proporção que consta do rótulo norte-americano, da descrição do Orphanet e da revisão de referência, e que se atribui às malformações internas [1, 8, 23]. Uma revisão regulamentar acrescenta que as causas de morte mais frequentes teriam sido a atresia do intestino delgado e as malformações cardíacas ou renais, apresentando-o como hipótese [24]. Além da mortalidade neonatal, muitos embriões com estas malformações terão morrido in utero, pelo que o número real de gravidezes afetadas nunca será conhecido; houve, de facto, relatos de aumento da taxa de aborto espontâneo no período [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar no recém-nascido

A suspeita nasce do padrão de malformação e confirma-se, ou não, pela história de exposição. Deve considerar-se a embriopatia da talidomida diante de um recém-nascido com defeito de redução dos membros bilateral e simétrico, de predomínio nos membros superiores e com envolvimento pré-axial, isto é, do polegar e do rádio, sobretudo quando coexistem anomalias do pavilhão auricular, do olho, do coração, do rim ou do tubo digestivo [23, 25]. A combinação de defeito de redução com anomalia auricular e ocular é mais informativa do que qualquer achado isolado, porque essas estruturas se formam no mesmo período [23].

A probabilidade pré-teste depende do contexto geográfico e social. Em países onde a hanseníase é endémica e a talidomida é distribuída para o eritema nodoso leproso, a suspeita deve ser ativa: no Brasil, onde se diagnosticam cerca de 24 000 casos anuais de hanseníase multibacilar, dos quais 30% a 50% desenvolvem eritema nodoso leproso, estimou-se em cerca de 10 000 o número de potenciais utilizadores do fármaco, e são distribuídos aproximadamente quatro milhões de comprimidos por ano [25]. Um dado publicado posteriormente aponta 40 000 novos casos de hanseníase por ano no país [40]. A prevalência da doença não é homogénea: era de cerca de 5 por 10 000 habitantes no conjunto do país, com menos de 1 por 10 000 no Sul e 7 por 10 000 no Norte e Nordeste [25].

4.2. A anamnese de exposição

A história de exposição é o elemento diagnóstico decisivo e, simultaneamente, o mais frágil. A janela crítica obriga a datar a toma com precisão: interessa o intervalo entre os dias 20 e 36 após a fertilização, ou seja, entre os dias 34 e 50 contados do primeiro dia da última menstruação, período que coincide com o pico dos vómitos da gravidez e com a fase em que muitas mulheres ainda não sabem que estão grávidas [23]. A própria janela foi determinada por entrevistas a pais e a médicos nos anos 1960, correlacionando datas de toma com o dano observado [23].

Na prática contemporânea, a negação da exposição é frequente e não exclui o diagnóstico. Na vigilância proativa brasileira, os dois recém-nascidos com fenótipo sugestivo nasceram de mães que negaram a toma quando especificamente interrogadas, e em três casos clinicamente característicos descritos antes a entrevista materna foi igualmente negativa [25]. Os autores apontam como explicações a memória materna, o receio de estigma por ter usado um medicamento contraindicado e a automedicação, além da partilha do medicamento entre familiares e vizinhos que não conhecem o risco [23, 25]. A anamnese deve por isso procurar fatores de risco indiretos: diagnóstico de hanseníase, mieloma múltiplo, lúpus, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença do enxerto contra hospedeiro na própria mulher ou num familiar próximo, que foram os critérios usados na vigilância populacional [25].

A avaliação de qualquer defeito de redução dos membros inclui, para além da talidomida, a pesquisa sistemática de outras exposições e eventos da gravidez entre as cinco e as onze semanas de gestação: hemorragia vaginal, uso de misoprostol, de vitamina A ou outros retinoides, de cocaína ou de valproato, gemelaridade e procedimentos invasivos, como biópsia das vilosidades coriónicas ou tentativa de interrupção da gravidez; e a existência de bandas fibrosas identificadas no parto ou de bandas amnióticas na placenta [28].

4.3. Exame físico orientado

O exame deve abranger os quatro membros, mesmo quando o defeito parece limitado a um só, e documentar-se com fotografia, esquema e descrição escrita, além de procurar hipoplasia das unhas e bandas de constrição [28]. A inspeção do couro cabeludo procura aplasia cutânea, que sugere síndrome de Adams-Oliver; a da língua e da mandíbula, micrognatia e hipoglossia, que sugerem a sequência de hipogénese oromandibular e dos membros; a do tórax, ausência do peitoral maior, que sugere anomalia de Poland [28]. A avaliação dos olhos e da face deve procurar especificamente paralisia do sexto e do sétimo pares cranianos, facilmente omitida no lactente, e o coração deve ser examinado em todos os casos [28]. Quando o defeito grave envolve os membros inferiores, examinam-se o ânus e os genitais externos [28]. Nos pais, o exame das mãos e dos pés, e do coração quando se suspeita de síndrome de Holt-Oram, orienta o diferencial genético [28].

No contexto específico da embriopatia, importa procurar os sinais que tendem a passar despercebidos: o hemangioma capilar da linha média facial ao nascimento, transitório e por isso ausente na avaliação de crianças mais velhas; a proeminência aguçada da articulação acromioclavicular; a hipoplasia ou ausência da articulação da anca; o estrabismo com retração do globo; e a ausência de lacrimejo [23].

4.4. Sinais de alerta e situações de urgência

As prioridades do período neonatal decorrem das malformações internas, não dos defeitos dos membros. Exigem avaliação imediata os sinais de cardiopatia congénita, incluindo cianose, sopro, taquipneia e má progressão ponderal; os sinais de obstrução digestiva, porque a atresia intestinal e a estenose pilórica têm apresentação precoce e são apontadas entre as causas de morte neonatal; e os sinais de compromisso renal, dado o espetro de malformações urinárias descritas [8, 23, 24]. A cardiopatia congénita acompanha 15% das crianças com defeitos de redução dos membros em geral, pelo que a ecocardiografia e o eletrocardiograma estão indicados em todos os lactentes com estes defeitos, independentemente da etiologia presumida [28].

Uma segunda categoria de alerta diz respeito à audição e à visão: a hipoacusia associada às anomalias auriculares e o défice visual associado à microftalmia e ao coloboma condicionam o desenvolvimento da linguagem e da aprendizagem, e justificam avaliação formal precoce e não apenas rastreio de rotina [2, 23].

4.5. Deteção pré-natal

A ecografia obstétrica pode detetar anomalias externas antes do nascimento, e existe um relato brasileiro de diagnóstico pré-natal da síndrome, citado pelo manual de referência local [2]. O rádio e o cúbito são identificáveis a partir do início do segundo trimestre, mas a hipoplasia do polegar não é detetável se não houver ausência óssea [47]. Uma suspeita ecográfica de defeito de redução dos membros num contexto de exposição possível deve conduzir a avaliação morfológica dirigida ao coração, aos rins e ao tubo digestivo e a aconselhamento especializado, não a uma atribuição etiológica imediata [27, 28].

4.6. Ausência de rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para esta entidade, nem seria concebível, visto que o marcador é a exposição e não um analito [2]. O equivalente funcional do rastreio é a vigilância epidemiológica de fenótipos-sentinela, descrita na secção sobre diagnóstico e epidemiologia, que deteta aumentos de frequência de defeitos compatíveis em populações com acesso ao fármaco [25].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Natureza do diagnóstico

O diagnóstico da embriopatia da talidomida é clínico e anamnéstico, por exclusão de causas genéticas. Não existe exame que determine a etiologia: o manual brasileiro afirma-o de forma explícita e acrescenta que os exames disponíveis servem para caracterizar as manifestações listadas no fenótipo, não para provar a causa [2]. Esta ausência de confirmação laboratorial é o problema central da entidade, porque a prova de ingestão é frequentemente insuficiente, a variação fenotípica é acentuada e existe sempre a possibilidade de uma condição genética alternativa [27].

5.2. Critérios de reconhecimento e sua revisão

Os critérios em uso derivam do trabalho de Smithells e Newman, publicado em 1992 no Journal of Medical Genetics, que estabeleceu os traços consistentes a partir do exame das crianças mais gravemente afetadas, e continuam a ser referidos como base do diagnóstico [23, 30]. Os elementos que a literatura secundária identifica como marcas desses critérios são a simetria dos defeitos de redução dos membros, o predomínio do membro superior com envolvimento pré-axial segundo a ordem polegar, rádio, úmero e cúbito, as anomalias auriculares simétricas, as anomalias oculares e da motilidade ocular, o hemangioma capilar da linha média facial ao nascimento e o conjunto das malformações internas [23]. O texto integral do artigo original de 1992 não foi acessível na preparação deste artigo, pelo que a descrição dos critérios se apoia na revisão de Vargesson, que os cita diretamente [23].

A delimitação construída a partir dos casos extremos tem uma consequência metodológica importante: as pessoas com dano menos grave ou sem envolvimento bilateral dos membros ficaram fora da definição e podem não ter sido reconhecidas [23]. Por esta razão, e também pelo ressurgimento de casos no Brasil e pelo uso crescente do fármaco em todo o mundo, a Organização Mundial da Saúde reuniu em 2014 um painel de especialistas que reexaminou os critérios e propôs um sistema diagnóstico mais amplo, com o objetivo de identificar mais pessoas afetadas e facilitar-lhes o acesso a tratamento e apoio [23]. O documento desse painel não foi obtido, e o seu conteúdo é aqui referido apenas pela descrição da revisão que o cita [23].

5.3. O algoritmo DATE

A tentativa mais estruturada de formalizar o raciocínio é o algoritmo informático descrito por Mansour, Baple e Hall em 2019, designado DATE, do inglês diagnostic algorithm for thalidomide embryopathy [27]. O programa atribui uma pontuação numérica à probabilidade de os defeitos congénitos de uma pessoa resultarem de exposição à talidomida e devolve, a partir do padrão de malformação, um diagnóstico diferencial [27]. Os autores justificam-no pelas três dificuldades já referidas, prova de ingestão inadequada, variação fenotípica e alternativas genéticas, e situam-no no contexto de casos novos que continuam a surgir tanto por exposição histórica como atual [27]. O artigo foi consultado apenas no resumo e na sua lista de referências, porque o texto integral se encontra em acesso restrito; as regras concretas de pontuação e os pesos atribuídos a cada achado não puderam, por isso, ser reproduzidos [27].

5.4. Fenótipo-sentinela para vigilância populacional

Para fins de vigilância, e não de diagnóstico individual, foi definido no Brasil um fenótipo-sentinela designado fenótipo de embriopatia da talidomida, que inclui três categorias de defeito de redução, independentemente da lateralidade, visto que essa informação se perde frequentemente nos registos: amelia, ou seja, ausência completa de um ou mais membros; defeito de redução transverso intercalar, definido como ausência ou hipoplasia grave das partes proximais do membro, abrangendo úmero, fémur, rádio, cúbito, tíbia e perónio, isolados ou em combinação, com mãos e pés normais ou aproximadamente normais, categoria que inclui a focomelia; e defeito de redução longitudinal pré-axial, isto é, ausência total ou parcial dos polegares, do primeiro metacarpo ou do rádio, ou do hálux, do primeiro metatarso e da tíbia [25]. Os defeitos que não se enquadram nestas categorias são excluídos da análise [25].

Sempre que o fenótipo é identificado, solicitam-se fotografias e radiografias e realiza-se entrevista materna detalhada [25]. A compatibilidade com a embriopatia é então avaliada por três critérios: presença ou ausência dos defeitos congénitos descritos na literatura para a entidade; presença ou ausência de outra síndrome etiologicamente conhecida que apresente os mesmos defeitos; e história materna de uso de talidomida ou de outro fator de risco associado, designadamente a própria doente ou um familiar próximo com hanseníase, mieloma múltiplo, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, lúpus ou doença do enxerto contra hospedeiro [25].

O sistema tem sensibilidade elevada e especificidade baixa, por desenho: inclui todos os defeitos de redução descritos na síndrome, mas agrupa tipos de defeito que não se relacionam com o fármaco, viés que os autores controlaram pela avaliação direta de todos os casos notificados [25]. A análise por soma cumulativa, chamada CUSUM, foi preferida à distribuição de Poisson para detetar aumentos de frequência, por ser mais rápida a sinalizar alterações de prevalência [25]. Um estudo citado pelos autores concluíra que a vigilância de todos os defeitos de redução é insuficiente para detetar a embriopatia quando a taxa de exposição é muito baixa, mesmo monitorizando apenas os defeitos intercalares bilaterais e pré-axiais; o sistema brasileiro é viável precisamente porque a acessibilidade local ao fármaco é elevada [25].

5.5. Exames a realizar

A investigação tem dois objetivos: caracterizar a extensão do dano e excluir as fenocópias genéticas. A sequência de exames aplicável a qualquer defeito de redução dos membros, e por isso também a esta entidade, está estabelecida na literatura de genética clínica [28, 29].

5.6. Limites dos testes e redação do relatório

A ausência de um teste etiológico tem uma consequência que é preciso explicitar no relatório clínico: um estudo genómico negativo não confirma a embriopatia da talidomida, apenas reduz a probabilidade das fenocópias testadas. A sequenciação não deteta de forma fiável variantes estruturais, variantes profundamente intrónicas nem mosaicismo de baixo nível, e a proporção de variantes detetáveis num gene não equivale à sensibilidade clínica do teste. Para a síndrome de Holt-Oram, por exemplo, a sequenciação de TBX5 identifica variantes em cerca de 25% dos casos esporádicos e em 53% dos casos familiares, o que significa que um resultado negativo em nada exclui esse diagnóstico quando o fenótipo é sugestivo [47]. No espetro ESCO2, o diagnóstico pode estabelecer-se por variantes bialélicas ou pelo achado citogenético, o que torna o cariótipo indispensável mesmo com sequenciação normal [12].

O relatório laboratorial deve identificar o gene, o transcrito com a versão, a nomenclatura da variante segundo as recomendações da Human Genome Variation Society em nucleótido e em proteína, a zigosidade e a classificação de patogenicidade segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology. As variantes de significado incerto não sustentam diagnóstico e exigem estudo de segregação familiar e reavaliação periódica, princípio que é especialmente relevante aqui, porque a atribuição errada de uma causa genética a uma pessoa exposta, ou o inverso, tem consequências legais, compensatórias e reprodutivas distintas [27, 36].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Para a embriopatia não existe teste pré-natal etiológico; a avaliação pré-natal é morfológica, por ecografia, e tem as limitações já descritas quanto à deteção da hipoplasia do polegar [2, 47]. O diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação aplicam-se exclusivamente às fenocópias genéticas, quando a variante causal familiar é conhecida: é possível nas doenças relacionadas com SALL4, com herança autossómica dominante, e no espetro ESCO2 e na síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio, com herança autossómica recessiva [11, 12]. Para a síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio, o teste pré-natal pode fazer-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese quando a ecografia deteta defeitos do raio radial [47].

5.8. Erros diagnósticos documentados

A literatura registra erros nos dois sentidos, e eles ilustram por que razão o estudo genético é parte do diagnóstico desta embriopatia. Vários indivíduos com síndrome de Okihiro, isto é, com doença relacionada com SALL4, tinham recebido o diagnóstico de embriopatia da talidomida, incluindo uma família descrita por McBride como prova de que o fármaco seria mutagénico; a reanálise molecular identificou variantes de SALL4 nessas pessoas [36, 48, 49]. O caso é instrutivo: um pai considerado vítima da embriopatia tinha uma filha com fenótipo semelhante, e a explicação correta era uma variante dominante herdada, não um efeito transgeracional do fármaco [36]. A regra prática derivada desta série é que, se uma pessoa com diagnóstico de embriopatia tiver um filho com malformações do raio radial semelhantes, com ou sem anomalia de Duane e anomalias renais, é mais provável encontrar uma variante de SALL4 do que de TBX5 [11]. No sentido inverso, os defeitos dos membros e cardíacos causados por variantes de TBX5 podem ser clinicamente indistinguíveis dos causados pela talidomida [28].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Lógica do diferencial

O diferencial organiza-se em três grupos. O primeiro reúne as fenocópias genéticas, isto é, síndromes monogénicas com defeitos pré-axiais e cardíacos que reproduzem o fenótipo da embriopatia, encabeçadas pelas doenças relacionadas com SALL4, pela síndrome de Holt-Oram e pelo espetro ESCO2. O segundo reúne outras causas genéticas de defeito de redução dos membros com traços distintivos próprios, como a anemia de Fanconi, a síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio, a síndrome de Cornelia de Lange e as displasias com deficiência de ossos longos. O terceiro reúne causas disruptivas e outras exposições, em que o membro se formou normalmente e foi depois lesado, como as bandas amnióticas e o misoprostol [12, 23, 28].

A chave clínica mais útil é o padrão: a embriopatia produz defeitos de redução tipicamente bilaterais e simétricos, com envolvimento pré-axial segundo a ordem polegar, rádio, úmero e cúbito, associados a anomalias auriculares e oculares; as disrupções vasculares e amnióticas produzem defeitos assimétricos; as síndromes genéticas tendem a ser bilaterais com menor variabilidade entre lados e trazem consigo achados próprios, como trombocitopenia, falência medular, fácies característica ou separação prematura dos centrómeros [23, 29, 50].

6.2. Tabela comparativa

6.3. As três fenocópias que exigem teste em todos os casos

As doenças relacionadas com SALL4 constituem o diferencial mais importante, por três razões convergentes: a sobreposição fenotípica é extensa, incluindo amelia, focomelia, hipoplasia radial, anomalias do pavilhão auricular, paralisia facial, anomalias oculares com anomalia de Duane e inervação craniana aberrante, cardiopatia congénita e malformações digestivas, urinárias e genitais; a atribuição errada já ocorreu de forma documentada; e a implicação reprodutiva é oposta, pois trata-se de condição dominante com 50% de risco para a descendência e penetrância de cerca de 95% [11, 36]. A síndrome de Okihiro, agrupada com o nistagmo e o estrabismo hereditários e os distúrbios congénitos da inervação craniana, deve ser retida como o teste obrigatório antes de firmar o diagnóstico de embriopatia [48].

A síndrome de Holt-Oram é o segundo diferencial obrigatório, e a literatura de genética clínica afirma explicitamente que as variantes de TBX5 e a exposição à talidomida podem causar defeitos dos membros e cardíacos clinicamente indistinguíveis [28]. A distinção apoia-se na restrição dos defeitos esqueléticos ao membro superior e na ausência de anomalias auriculares, oculares, renais, vertebrais ou anais, que, quando presentes, excluem a síndrome segundo o critério referido no capítulo de GeneReviews sobre o espetro ESCO2 [12, 47]. Para o aconselhamento, a diferença é decisiva: o descendente de uma pessoa afetada que herda a variante de TBX5 tem um risco de cerca de um em três de defeito grave de redução do membro superior e de 5% de focomelia [47].

O espetro ESCO2, historicamente designado síndrome pseudotalidomida, aproxima-se da embriopatia pela focomelia simétrica dos quatro membros, pelo hemangioma médio-facial e pelas malformações internas, e distingue-se pela restrição grave de crescimento pré-natal, com peso ao nascer de 1,5 a 2,2 kg em 88% dos casos a termo e comprimento frequentemente inferior a 40 cm, pela microcefalia em 95%, pela fenda labiopalatina em 57% e pelo achado citogenético de separação prematura dos centrómeros [12, 52, 53]. A associação de fenda do lábio e do palato com ausência do rádio aponta para o espetro ESCO2 e não para a síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio [12]. Esta entidade é aqui descrita com maior detalhe.

6.4. Diferenciais de segunda linha e o valor dos achados negativos

A presença dos polegares com ausência bilateral dos rádios orienta decisivamente para a síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio, porque, ao contrário da maioria das condições com hipoplasia radial, nessa entidade o polegar está sempre presente [29, 54]. A trombocitopenia tende a melhorar com a idade e pode não ser evidente após o período neonatal, pelo que um hemograma normal numa criança mais velha não a exclui [55]. Na anemia de Fanconi, as manchas café com leite desenvolvem-se com o tempo e podem estar ausentes no lactente, razão pela qual o teste de fragilidade cromossómica se reserva para os casos com outros sinais, mas se mantém no horizonte diagnóstico durante o seguimento [29].

Dois grupos adicionais figuram no diferencial das formas graves segundo o capítulo de GeneReviews do espetro ESCO2: a fusão esplenogonadal com defeitos dos membros e micrognatia, cuja base molecular não está confirmada, e a síndrome de focomelia DK, caracterizada por focomelia, trombocitopenia, encefalocelo e anomalias urogenitais, também sem base molecular confirmada [12]. A síndrome de aneuploidia variegada em mosaico, por variantes de BUB1B, CENATAC, CEP57, MAD1L1 ou TRIP13, entra no diferencial citogenético, porque a divisão prematura dos centrómeros que a caracteriza envolve as cromátides-irmãs na sua totalidade e não apenas as regiões centroméricas, ao contrário do que sucede no espetro ESCO2 [12]. A disritmia auricular e intestinal crónica, por variantes de SGOL1, apresenta separação prematura dos centrómeros sem o aspeto em carril [12].

Finalmente, a própria vigilância brasileira identificou como principais diferenciais dos fenótipos considerados sugestivos a síndrome de Roberts, a síndrome de Holt-Oram, a pancitopenia de Fanconi, a síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio e o complexo fémur-perónio-cúbito, além de condições do desenvolvimento não especificadas, o que confirma que a lista operacional de exclusão é relativamente curta e estável [25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio geral e ausência de terapia dirigida

Não existe tratamento que corrija a embriopatia, nem fármaco dirigido à condição. O dano é estrutural, estabelecido antes da nona semana de gestação, e a intervenção clínica tem três eixos: reabilitação e cirurgia funcional, tratamento das malformações de órgão segundo a prática habitual de cada especialidade, e gestão das complicações secundárias que surgem ao longo da vida. O quarto eixo, prevenção de novas exposições, é o único que altera a incidência da doença e é tratado em subsecção própria [2, 31].

7.2. Equipa e objetivos terapêuticos

A estrutura de cuidados descrita no manual brasileiro atribui funções definidas: ao médico de família e ao pediatra, a avaliação das complicações decorrentes da síndrome; à ortopedia, a indicação de próteses e a cirurgia dos membros gravemente deformados, incluindo a decisão sobre amputação; à terapia da fala, a melhoria da audição funcional, da linguagem oral e da articulação; à psicologia, o apoio continuado; à oftalmologia, a prevenção de complicações visuais; e à genética médica, o aconselhamento [2]. A experiência histórica britânica mostrou que o modelo eficaz foi o centro multidisciplinar único, que reunia cirurgia, bioengenharia de próteses, terapia ocupacional e fisioterapia e permitia o internamento conjunto da criança e dos pais durante a avaliação, precisamente porque muitas famílias vinham de longe e o processo exigia tempo [31].

7.3. Reabilitação, ortóteses e próteses

A lição mais consistente da experiência pediátrica dos anos 1960 e 1970 é que as próteses de membro superior então disponíveis, acionadas por cabo ou por gás comprimido, quase não melhoraram a função: eram demasiado volumosas, e as crianças com boa função dos membros inferiores aprendiam rapidamente a usar os pés com grande destreza para tarefas normalmente realizadas com as mãos [31]. O papel das próteses passivas ficou restrito à finalidade estética em pessoas com ausência completa do membro superior, e um dígito vestigial podia ser aproveitado para acionar um interruptor de prótese motorizada [31]. O trabalho dos terapeutas, no ensino de adaptações e ortóteses simples para as atividades de autocuidado, como vestir-se e a higiene perineal, e no uso da boca para segurar e manipular objetos, revelou-se mais determinante do que a tecnologia protésica da época [31].

7.4. Cirurgia do membro superior na criança

Nenhum procedimento se aplica a um membro ausente ou a um dígito vestigial fixado ao tronco [31]. Na configuração focomélica, em que a articulação do ombro está ausente e a mão fica instável, foi tentada a estabilização com alongamento mediante mobilização da clavícula a partir da sua inserção esternal e fixação à mão, criando um ombro rudimentar com algum potencial de crescimento; os resultados iniciais foram descritos como encorajadores pelos autores do procedimento, mas a técnica não se generalizou, e as alternativas não cirúrgicas de treino terapêutico provaram ser provavelmente mais eficazes [31].

O campo em que a cirurgia teve papel maior foi a displasia radial. Acumulou-se experiência na correção da mão desviada radialmente, por centralização e por radialização, e no tratamento da ausência do polegar por polegarização do indicador [31]. A utilidade dos procedimentos de realinhamento do punho foi posteriormente questionada, mas o seguimento a longo prazo de adultos operados na infância por centralização, a maioria com polegarização associada, mostrou função globalmente boa, com antebraços curtos e alguma recidiva do desvio radial [31]. O mesmo seguimento documentou que muitas destas pessoas se tornaram adultos bem adaptados, casaram na terceira e quarta décadas, tiveram filhos e exerciam atividade profissional remunerada [31]. As técnicas desenvolvidas nessa época continuam em uso no tratamento das diferenças congénitas da mão em geral, independentemente da etiologia [31].

7.5. Abordagem do adulto

Os sobreviventes da exposição histórica têm hoje entre 59 e 64 anos ou mais, e a sua apresentação clínica deslocou-se da malformação para as suas consequências: dor, restrição progressiva nas atividades de vida diária e sintomas de origem nervosa, sobretudo síndrome do túnel cárpico [31]. A avaliação deve ser holística e conduzida com especialistas experientes nesta população, incluindo neurologia, dermatologia e terapias; organizações nacionais com redes extensas, como o Thalidomide Trust no Reino Unido, apoiam doentes e clínicos [31].

A anamnese tem de estabelecer o nível de independência, as atividades de vida diária e a rede de apoio, porque determina quais as opções terapêuticas praticáveis, e tem de incluir a história cirúrgica, dado que a maioria dos adultos foi operada, quase sempre na infância [31]. O exame abrange todo o membro superior e considera a patologia do membro inferior, usando nomenclatura e classificação atualizadas das diferenças congénitas para permitir comunicação entre especialistas e recolha de dados comparáveis; registam-se as amplitudes ativas e passivas e realiza-se exame neurológico detalhado, tanto mais que as alterações generalizadas da sensibilidade são comuns e pode haver aprisionamento radicular cervical [31]. A avaliação funcional por fisioterapia ou terapia ocupacional e o uso sistemático de questionários de resultado comunicados pelo doente devem integrar a prática [31]. Na imagem, as radiografias devem abranger a articulação afetada e eventualmente todo o membro; as incidências ortogonais podem ser difíceis de obter por deformidades em flexão fixa, e a tomografia computorizada é particularmente útil para caracterizar o padrão de deformidade e planear cirurgia [31].

Nos sintomas de origem nervosa devem realizar-se estudos de condução, de preferência por neurofisiologista com experiência nesta população, porque é frequente um quadro misto de compressão e polineuropatia e porque a anatomia alterada do punho torna pouco úteis as alterações eletrofisiológicas típicas da síndrome do túnel cárpico [31]. A ecografia auxilia o planeamento cirúrgico, identificando variações do trajeto do nervo [31]. A descompressão do túnel cárpico é o procedimento do membro superior mais realizado em adultos com esta embriopatia e melhora de forma fiável os sintomas sensitivos, devendo considerar-se uma libertação estendida do nervo mediano, por não serem fiáveis os pontos de referência anatómicos habituais [31]. A fisiopatologia da neuropatia nesta população combina o efeito mecânico da deformidade, designadamente a flexão extrema do punho na deficiência longitudinal radial, com uma possível toxicidade axonal direta do fármaco, sugerida por relatos de neuropatia de início tardio em adultos tratados com talidomida para mieloma ou doença de Behçet, tratados com sucesso por descompressão; os mecanismos propostos incluem a inibição do fator de necrose tumoral alfa e do fator nuclear kappa B, necessários à sobrevivência dos neurónios sensitivos, e a lesão capilar por exposição prolongada [31].

Na artrose do punho secundária a displasia e sobrecarga repetida, após esgotar o tratamento conservador, as opções de recurso são a desnervação, a artrodese parcial, a carpectomia da fileira proximal, quando exequível, e a artrodese total; a posição da artrodese total exige cuidado extremo, porque a postura aparentemente anómala do punho pode ser essencial para a execução de tarefas diárias, e a anatomia alterada com ossos de menor dimensão torna a operação tecnicamente mais difícil, podendo exigir implantes não convencionais [31]. Não há papel para a artroplastia do punho, dado o desequilíbrio articular de longa data [31]. No ombro, a base do tratamento é a fisioterapia e a infiltração articular; a artroplastia é muito raramente realizada, sem dados robustos de longo prazo, com mais complicações esperadas do que na população geral e com casos observados de revisão precoce e resultado pior do que antes da cirurgia, pelo que qualquer cirurgia articular maior do membro superior, artroplastia ou artrodese, deve ser decidida em reunião multidisciplinar e com advertência explícita ao doente [31]. Existe um caso conhecido de artroplastia do cotovelo nesta população, com mau resultado [31].

7.6. Considerações perioperatórias e anestésicas

A avaliação pré-operatória precoce por anestesista experiente reduz atrasos e cancelamentos [31]. A venopunção pode ser muito difícil, por encurtamento dos membros e por vasculatura anómala, e o mesmo problema explica a dificuldade em palpar pulsos e medir a pressão arterial nos braços de algumas pessoas afetadas, cujo padrão vascular está alterado [31]. A intubação pode ser difícil por limitação da extensão cervical, associada a anomalias da coluna cervical ou a displasia do crânio, e devem prever-se variações anatómicas no bloqueio do plexo braquial [31]. O planeamento pós-operatório tem de considerar as limitações preexistentes, com envolvimento prévio de fisioterapia e terapia ocupacional, e deve evitar-se o uso prolongado de imobilizações externas volumosas, como gesso ou ortóteses rígidas, muito limitantes nestes doentes [31].

7.7. Doses dos fármacos da classe e divergências entre jurisdições

As doses que seguem referem-se ao tratamento das doenças do adulto para as quais a talidomida e os seus análogos estão autorizados, e constam aqui porque definem as exposições que podem originar novos casos de embriopatia; nenhuma se destina ao tratamento da embriopatia. As fontes consultadas não contêm diretriz clínica com doses para esta entidade, pelo que a referência é o rótulo oficial de cada jurisdição, conforme indicado em cada linha.

As divergências entre jurisdições são materiais e devem ser conhecidas por quem prescreve ou aconselha. O rótulo norte-americano cobre o mieloma múltiplo e o eritema nodoso leproso; o europeu cobre apenas o mieloma múltiplo e em associação distinta, com melfalano e prednisona em vez de dexametasona isolada [8, 26]. A dose diária de 200 mg no mieloma é idêntica nas duas jurisdições [8, 26]. Em contrapartida, os requisitos de prevenção divergem: os Estados Unidos exigem dois métodos contracetivos simultâneos e preservativo masculino até 28 dias após a última dose, enquanto a União Europeia exige um método eficaz da lista do resumo das características do medicamento e preservativo masculino até pelo menos sete dias após a suspensão [8, 26]. A quantificação do risco também difere na redação: o texto europeu indica frequência de cerca de 30% de defeitos graves, e o norte-americano enfatiza a mortalidade de cerca de 40% e a suficiência de uma única cápsula [8, 26].

7.8. Dados dos ensaios dos fármacos e seus limites

Os ensaios disponíveis dizem respeito à eficácia da talidomida nas suas indicações de adulto, não ao tratamento da embriopatia. Apresentam-se porque justificam a manutenção do fármaco no mercado e, portanto, a necessidade permanente dos programas de prevenção.

A leitura destes dados exige três reservas. Os ensaios do eritema nodoso leproso são antigos, com cursos de sete dias e comparadores heterogéneos, e o próprio rótulo indica que os dados principais provêm da literatura publicada e de um estudo retrospetivo de 102 doentes tratados pelo serviço de saúde pública norte-americano, o que não permite tratá-los como evidência contemporânea de nível elevado [8]. As taxas de resposta não são comparáveis entre ensaios realizados em populações e épocas diferentes, e a razão de risco de 0,43 no tempo até progressão deve ser lida com as taxas absolutas que a sustentam, 31% contra 54% [8]. E o benefício em tempo até progressão não se traduziu em diferença estatisticamente demonstrada de sobrevivência global nesse ensaio, cujo intervalo de confiança da razão de risco inclui a unidade [8].

7.9. Agentes a evitar, gravidez e lactação

Para a pessoa com embriopatia da talidomida, as fontes consultadas não descrevem fármacos especificamente contraindicados em razão da embriopatia; as precauções relevantes são as decorrentes das malformações de órgão, designadamente a função renal nas anomalias urinárias e o risco anestésico já descrito [2, 31]. Para a mulher em idade fértil que necessita de talidomida ou de um análogo, a contraindicação é absoluta na gravidez, e a gestão está codificada nos programas de prevenção descritos na subsecção seguinte [8, 26]. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com talidomida: não há informação sobre a presença do fármaco no leite humano, mas é excretado no leite de coelhas lactantes, com concentrações médias de 22 a 36 microgramas por mililitro na dose oral de 150 mg/kg/dia e valores entre 1,16 e 3,63 vezes os do plasma segundo a dose, comportamento esperado para um composto lipofílico [8]. O mesmo princípio consta do texto europeu, que recomenda interromper a amamentação [26].

Quanto à gravidez nas mulheres com embriopatia, o estudo sueco de descendentes documentou uma taxa de cesariana de 39% nas mães afetadas contra 14% nas não afetadas, em parte por malformações pélvicas e uterinas, dado que deve orientar o planeamento obstétrico [10].

7.10. Prevenção: os programas de controlo da exposição

A única intervenção que reduz a incidência da embriopatia é o controlo rigoroso da exposição de mulheres em idade fértil e das parceiras de homens tratados. Três sistemas coexistem, com arquiteturas diferentes.

Nos Estados Unidos, a talidomida é aprovada para comercialização apenas através de um programa de distribuição restrita, hoje designado Thalidomide REMS, do inglês risk evaluation and mitigation strategy, e as suas componentes obrigatórias são a certificação dos prescritores, a assinatura pelo doente de um formulário de acordo com o médico, com cumprimento dos requisitos de teste de gravidez e de contraceção, e a certificação das farmácias, que só podem dispensar a doentes autorizados [8]. O calendário de testes de gravidez é o mais exigente dos três sistemas: dois testes negativos antes de iniciar, o primeiro nos dez a catorze dias anteriores e o segundo nas vinte e quatro horas anteriores à prescrição; depois, semanalmente durante as primeiras quatro semanas e, a seguir, a cada quatro semanas nas mulheres com ciclos regulares ou a cada duas semanas nas de ciclos irregulares; qualquer falha menstrual ou hemorragia anómala obriga a novo teste e a aconselhamento, com suspensão do fármaco durante a avaliação [8]. A contraceção exige abstinência heterossexual contínua ou dois métodos simultâneos, um de eficácia elevada, como laqueação tubária, dispositivo intrauterino, contraceção hormonal em qualquer das suas formas ou vasectomia do parceiro, e um método adicional, como preservativo masculino de látex ou sintético, diafragma ou capuz cervical, desde quatro semanas antes até quatro semanas depois do tratamento, incluindo as interrupções de dose, e mesmo com história de infertilidade, salvo histerectomia [8]. Os homens devem usar preservativo em qualquer contacto sexual com mulher com potencial reprodutivo durante o tratamento, nas interrupções e até vinte e oito dias após a última dose, mesmo depois de vasectomia bem sucedida, e não podem doar esperma; a dádiva de sangue é proibida durante o tratamento e nas quatro semanas seguintes, porque o sangue poderia ser transfundido a uma mulher grávida [8]. Existe um registo de exposição na gravidez que acompanha os desfechos em mulheres expostas e em parceiras de doentes do sexo masculino e que serve também para identificar a causa de cada gravidez [8].

Na União Europeia, incluindo Portugal, a prescrição e a dispensa seguem o Programa de Prevenção da Gravidez descrito no próprio resumo das características do medicamento, e a talidomida está contraindicada em mulheres com potencial para engravidar que não cumpram todas as condições do programa e em homens incapazes de cumprir as medidas contracetivas [26]. O programa começa por definir quem não tem potencial para engravidar, aplicando os mesmos critérios à doente e à parceira do doente: idade igual ou superior a 50 anos com amenorreia natural há pelo menos um ano, notando-se explicitamente que a amenorreia consecutiva a terapêutica oncológica ou à amamentação não exclui o potencial; insuficiência ovárica prematura confirmada por ginecologista; salpingo-ooforectomia bilateral ou histerectomia prévias; e genótipo XY, síndrome de Turner ou agenesia uterina [26]. A contraceção exige um método eficaz, e o texto enumera como exemplos o implante, o sistema intrauterino de levonorgestrel, o acetato de medroxiprogesterona de depósito, a esterilização tubária, a relação sexual apenas com parceiro vasectomizado, com vasectomia confirmada por dois espermogramas negativos, e os progestativos isolados inibidores da ovulação, como o desogestrel; em alternativa aceita-se abstinência absoluta e contínua confirmada mensalmente [26]. Os contracetivos orais combinados não são recomendados, pelo risco aumentado de tromboembolismo venoso no mieloma múltiplo, e a doente que os use deve mudar para um dos métodos listados, tendo presente que o risco trombótico persiste quatro a seis semanas após a suspensão do combinado [26]. Os testes de gravidez são realizados sob supervisão médica com sensibilidade mínima de 25 mUI/ml, inclusive nas mulheres que praticam abstinência, antes de iniciar, na consulta de prescrição ou nos três dias anteriores e após pelo menos quatro semanas de contraceção eficaz, e repetem-se a cada quatro semanas, incluindo quatro semanas após o fim do tratamento, exceto com esterilização tubária confirmada [26]. Para os homens, exige-se preservativo durante o tratamento, nas interrupções e pelo menos sete dias após a suspensão, se a parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar sem contraceção eficaz, mesmo após vasectomia, e proíbe-se a doação de sémen durante esse mesmo período [26]. Acrescem precauções de manuseamento: não ceder o medicamento a outra pessoa, devolver as cápsulas não utilizadas à farmácia no fim do tratamento, não dar sangue durante o tratamento e nos sete dias seguintes, usar luvas descartáveis ao manusear o blister ou a cápsula e evitar que mulheres grávidas ou com suspeita de gravidez os manuseiem [26]. Se ocorrer gravidez, o tratamento é interrompido de imediato e a mulher é referenciada a médico com experiência em teratologia; o mesmo se aplica à parceira de um doente do sexo masculino [26].

No Brasil, o enquadramento é simultaneamente legal e sanitário e assenta na Lei n.º 10.651, de 16 de abril de 2003, e na Resolução da Diretoria Colegiada n.º 11, de 22 de março de 2011, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, cujo anexo de indicações foi posteriormente alterado [34]. A arquitetura é a de um monopólio público: o fornecimento e o comércio da substância e do medicamento estão proibidos, exceto às indústrias farmoquímicas autorizadas, aos laboratórios oficiais fabricantes e às unidades públicas dispensadoras credenciadas; o fabrico cabe apenas a laboratórios oficiais, segundo programação do Ministério da Saúde; está vedada a comercialização pelas unidades dispensadoras e proibida a manipulação em farmácias [34]. As unidades dispensadoras são credenciadas com validade de um ano, os prescritores são cadastrados mediante registo no conselho profissional e os utentes são inscritos num cadastro nacional [34]. A prescrição só pode ser feita por médico inscrito no conselho regional de medicina, nas indicações previstas no anexo da resolução e na bula aprovada, através de uma Notificação de Receita de Talidomida acompanhada de um termo de responsabilidade e esclarecimento; a notificação tem validade de vinte dias e a quantidade por prescrição não pode exceder o necessário para trinta dias de tratamento [34]. O requisito contracetivo é distinto do europeu e próximo do norte-americano: em razão dos efeitos teratogénicos graves, o medicamento só pode ser prescrito a mulheres em idade fértil após avaliação médica com exclusão de gravidez por método sensível e com comprovação do uso de pelo menos dois métodos contracetivos eficazes, sendo pelo menos um de barreira, excetuando-se as mulheres esterilizadas; consideram-se em idade fértil todas as doentes entre a menarca e a menopausa; o Sistema Único de Saúde é responsável por fornecer os métodos contracetivos durante todo o tratamento e até trinta dias após o seu término, e os doentes do sexo masculino são orientados para usar preservativo durante todo o tratamento e nos trinta dias seguintes [34]. A dispensa é exclusivamente feita por farmacêutico, que preenche a notificação, devolve a primeira via ao doente e só pode dispensar se todos os campos da notificação e do termo estiverem preenchidos; é proibido violar a embalagem secundária para dispensa fracionada [34]. Para indicações fora do anexo, como última alternativa terapêutica, exige-se autorização prévia da agência, com formulário de justificação, cópia da notificação e literatura publicada que comprove eficácia e segurança, e relatório de evolução do caso em cada renovação [34]. A embalagem secundária é branca e ostenta, em letras vermelhas, a frase que declara que a talidomida causa o nascimento de crianças sem braços e sem pernas, uma imagem não identificável de uma criança afetada, uma faixa preta com a proibição para grávidas ou mulheres com possibilidade de engravidar, com referência à lei e à resolução, e uma faixa vermelha indicando a sujeição a prescrição médica e a retenção de receita [34]. A norma regula ainda a devolução do medicamento não utilizado, o descarte exclusivamente por incineração após termo da autoridade sanitária, a proibição de doações fora das exceções previstas, as campanhas permanentes de educação a cargo do poder público, a formação periódica dos profissionais e o enquadramento do incumprimento como infração sanitária, sem prejuízo da responsabilidade civil, administrativa e penal [34].

7.11. Desempenho real dos programas

A existência de um programa não equivale ao seu cumprimento. Um estudo de utilização em três bases de dados de seguros de saúde dos Estados Unidos, abrangendo 48 311 iniciadores de lenalidomida com idade média de 59 anos, 17 550 de talidomida com idade média de 65 anos e 6560 de pomalidomida com idade média de 65 anos, dos quais 45% eram mulheres, identificou 1920 mulheres com potencial reprodutivo, correspondentes a 3% dos iniciadores, sendo 1004 da talidomida, 852 da lenalidomida e 64 da pomalidomida [67]. Nesse grupo, apenas 12% tinham registo de faturação de dois testes de gravidez antes de iniciar, com 6% na talidomida, 19% na lenalidomida e 17% na pomalidomida, e as proporções subiam para 42%, 62% e 66% quando se exigia apenas um teste [67]. Durante o primeiro mês, apenas 9% das 1359 mulheres com pelo menos trinta e três dias de seguimento tinham registo de quatro testes, enquanto 52% das que receberam uma renovação da prescrição tinham registo de um teste nos sete dias anteriores à dispensa, com 41% na talidomida, 61% na lenalidomida e 58% na pomalidomida [67]. Os autores notam que a adesão aparente é cerca de três vezes maior no requisito cujo incumprimento impede automaticamente a dispensa do que no requisito de teste semanal, cujo incumprimento não bloqueia o acesso, e reconhecem que os dados de faturação não captam testes realizados sem cobrança, o que limita a interpretação em sentido absoluto, mas não anula o padrão observado [67]. Observaram ainda que a persistência no tratamento era menor nas mulheres com potencial reprodutivo do que na coorte global, com 25% contra 34% na talidomida e 38% contra 44% na lenalidomida aos 180 dias, o que pode refletir o peso dos requisitos de teste [67]. Apenas 0,5% dos iniciadores de talidomida tinham diagnóstico de hanseníase, o que mostra que, nos Estados Unidos, a exposição ocorre quase inteiramente no contexto oncológico [67].

No Brasil, a avaliação do desempenho é indireta e vem da epidemiologia. O genérico é produzido por um único laboratório oficial sob supervisão do Ministério da Saúde e são distribuídos cerca de quatro milhões de comprimidos por ano, sobretudo para o eritema nodoso leproso; até 2010 não existia informação sobre o destino exato desses comprimidos, lacuna que os autores responsabilizam pela ocorrência de casos recentes, e só a partir de 2011 entrou em vigor a legislação de dispensação com controlo estrito de quem recebe a prescrição [25]. O facto de terem sido identificados casos novos apesar de legislação restritiva anterior, e de as mães terem negado a exposição quando interrogadas, mostra que o ponto frágil do sistema não está na norma, mas na partilha informal do medicamento, na automedicação e na cobertura das áreas endémicas rurais [25, 39, 40].

7.12. Tabela regulamentar comparada

7.13. Novidades regulamentares e científicas dos últimos doze meses

Três desenvolvimentos ocorreram no período de doze meses anterior à data desta atualização, e o seu nível de evidência é diferente.

O primeiro é regulamentar e está documentado em fonte oficial primária. A Food and Drug Administration aprovou, em 2026, a conversão do programa de minimização de risco da talidomida, originalmente aprovado em 3 de agosto de 2010 e modificado em 27 de abril de 2026, num sistema partilhado designado Thalidomide REMS, com alteração da designação, substituição da marca pela denominação comum, mudança do titular para o conjunto dos requerentes de talidomida, remoção dos elementos de marca, novo endereço eletrónico e reformatação dos materiais; o plano de avaliação exige o número de gravidezes por período e cumulativo, o desfecho de cada uma, o seguimento dos casos pendentes, a análise da causa-raiz de cada gravidez notificada e a ligação ao relatório periódico de segurança com informação mundial, mantendo-se o calendário de avaliações aprovado em 13 de setembro de 2015 [33]. Em paralelo, a mesma autoridade aprovou modificações ao programa partilhado da lenalidomida, submetidas em 30 de outubro de 2025, destinadas a harmonizá-lo com os programas da talidomida e da pomalidomida, incluindo a eliminação do folheto autónomo de contraceção de emergência, cuja informação passou para os guias do prescritor e do doente, a clarificação dos requisitos de auditoria e a uniformização da formação das farmácias; e aprovou, no mesmo ciclo, modificações ao programa partilhado da pomalidomida, submetidas em 28 de fevereiro de 2026, cuja versão partilhada havia sido aprovada em 26 de fevereiro de 2025 [68, 69]. A consequência prática é a convergência dos três programas num modelo comum, o que simplifica a certificação de prescritores e farmácias que trabalham com mais de um destes fármacos.

O segundo é a autorização de um novo modulador do cereblon. A iberdomida recebeu aprovação acelerada nos Estados Unidos com data efetiva de 13 de agosto de 2026, em associação com daratumumab e hialuronidase-fihj e dexametasona, para doentes adultos com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma linha prévia de tratamento incluindo um inibidor do proteassoma e um agente imunomodulador; a aprovação baseia-se na resposta completa sem doença residual mensurável em qualquer momento e a sua manutenção poderá depender da verificação do benefício clínico em ensaio confirmatório [66]. O rótulo classifica o fármaco como degradador de proteínas modulador do cereblon e inclui aviso em caixa de toxicidade embriofetal e de tromboembolismo venoso e arterial, com contraindicação na gravidez, dois testes de gravidez negativos antes de iniciar, duas formas eficazes de contraceção ou abstinência contínua durante o tratamento e nas quatro semanas seguintes à última dose, distribuição restrita por programa próprio, e, para quem pode engravidar parceiras, contraceção eficaz com preservativo mesmo após vasectomia e proibição de doar esperma, pelo mesmo período; em ratos e coelhos, a administração durante a organogénese produziu desfechos adversos de desenvolvimento, incluindo mortalidade embriofetal [66]. Do ponto de vista deste artigo, o significado é claro: a classe dos fármacos que atuam pelo cereblon está em expansão, e cada novo membro traz consigo risco teratogénico e a necessidade de um programa de prevenção.

O terceiro é científico e pré-clínico. O desenvolvimento de análogos que conservem o benefício clínico sem a ação antiangiogénica, e portanto sem dano embrionário, tem progredido, e foram descritos análogos com ações neuroprotetoras sem toxicidade para embriões em modelos animais; estes compostos não estão em uso clínico e a evidência disponível é pré-clínica [31]. O mesmo raciocínio aplica-se ao conhecimento dos neossubstratos: a identificação de SALL4, p63 e PLZF abre a possibilidade de desenhar moléculas que degradem os alvos terapêuticos sem degradar os alvos do desenvolvimento, objetivo explicitamente enunciado pelos autores dos respetivos trabalhos, mas ainda sem tradução em fármaco autorizado [4–6].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência numa condição não genética

O aconselhamento começa por uma afirmação que alivia a maior parte das angústias desta população: não há risco de recorrência se o medicamento não voltar a ser usado durante uma gestação [55]. O risco é condicionado pela exposição e não pela constituição genética, e por isso a prevenção substitui, aqui, o cálculo de probabilidades mendelianas. Para a mulher que tomou talidomida numa gravidez e vem a engravidar de novo sem exposição, o risco de malformação é o da população geral, estimado nos Estados Unidos em 2% a 4% para defeitos major e 15% a 20% para aborto clinicamente reconhecido [8].

A contrapartida é que o risco por exposição é muito elevado e imediato: uma única cápsula tomada na janela crítica basta para causar defeitos graves, pelo que o aconselhamento pré-concecional de qualquer pessoa em tratamento com talidomida ou análogos deve ser explícito quanto à necessidade de suspender o fármaco e de respeitar os intervalos de segurança antes de tentar engravidar, que são de pelo menos quatro semanas nos dois rótulos consultados [8, 26]. O manual brasileiro indica o uso de preservativo e de contraceção nos trinta dias seguintes à interrupção do medicamento, intervalo coincidente com o da norma sanitária nacional [34, 55].

8.2. A questão da segunda geração

A possibilidade de os defeitos se transmitirem aos filhos das pessoas afetadas foi objeto de intensa controvérsia pública e merece resposta cuidadosa, porque continua a ser uma preocupação para os sobreviventes e para os seus descendentes. A análise mais explícita do problema identificou apenas dois mecanismos concebíveis: que os defeitos do progenitor, originados na vida embrionária, fossem transmitidos à geração seguinte, hipótese que exigiria uma herança de caracteres adquiridos e que é por isso excluída; ou que a talidomida fosse mutagénica além de teratogénica, hipótese sem fundamento científico [9]. O autor concluiu que os defeitos congénitos não são mais frequentes entre os filhos de pais afetados do que na população geral e que os adultos afetados devem ser firmemente tranquilizados a esse respeito [9]. A ausência de atividade mutagénica está documentada nos ensaios do rótulo, e a revisão de referência registra que os defeitos não são hereditários [8, 23].

A evidência empírica mais sólida é o estudo sueco de 64 crianças, 29 raparigas e 35 rapazes com idades entre zero e dezoito anos, nascidas de 34 progenitores com embriopatia, catorze mulheres e vinte homens; cinco crianças tinham ambos os progenitores afetados, vinte e três a mãe e trinta e seis o pai [10]. Não foram encontradas malformações nem anomalias funcionais do tipo característico da embriopatia [10]. Registaram-se uma malformação major, uma estenose pulmonar numa rapariga, casos isolados de características físicas menores e deformidades posicionais, um rapaz com autismo, quatro nascimentos pré-termo, todos de mães afetadas, uma morte nas primeiras vinte e quatro horas e sete abortos espontâneos, cinco deles em mães afetadas [10]. A taxa de cesariana foi de 39% nas mães afetadas contra 14% nas não afetadas, em parte por malformações pélvicas e uterinas [10]. A revisão de referência cita o mesmo trabalho como demonstração de que não houve evidência de lesão nos descendentes [23].

8.3. Quando a segunda geração indica doença genética

Há, porém, uma exceção clinicamente decisiva, e é a razão pela qual o estudo genético faz parte do aconselhamento. Alguns casos historicamente apresentados como prova de transmissão transgeracional da embriopatia eram, de facto, famílias com variantes de SALL4. A publicação que identificou uma variante nova desse gene numa família em que o pai havia sido considerado vítima da embriopatia e a filha tinha fenótipo semelhante concluiu que alguns casos rotulados como embriopatia da talidomida podem resultar de variantes de SALL4, com risco aumentado para a descendência [13, 36]. O mesmo grupo publicou posteriormente a identificação de variantes de SALL4 num pai e numa filha com malformações antes atribuídas a mutagénese pela talidomida [49]. A família descrita por McBride como evidência da mutagenicidade do fármaco pertence a este conjunto [48].

A consequência prática é uma regra de conduta: diante de uma pessoa com diagnóstico de embriopatia da talidomida que tenha um filho com malformações do raio radial semelhantes, com ou sem anomalia de Duane e anomalias renais, deve pedir-se estudo molecular, e é mais provável encontrar uma variante de SALL4 do que de TBX5 [11]. Confirmada uma variante dominante, o aconselhamento muda radicalmente: o risco para cada descendente passa a ser de 50% de herdar a variante, com penetrância de cerca de 95%, e cerca de 40% a 50% dos casos de doença relacionada com SALL4 resultam de variantes de novo, o que explica a ausência de história familiar em muitas famílias [11].

8.4. Aconselhamento das pessoas com embriopatia que planeiam ter filhos

O conteúdo do aconselhamento tem quatro componentes. Primeiro, a informação de que a condição não é transmissível e que o risco de malformação na descendência é o da população geral, sustentada pelos dados suecos e pela análise do problema da segunda geração [9, 10]. Segundo, a oferta de estudo genético quando o fenótipo é compatível com uma fenocópia, em especial se houver anomalia de Duane, anomalias renais ou história familiar, não para contestar a atribuição histórica, mas porque a resposta altera o risco reprodutivo [11, 36]. Terceiro, o planeamento obstétrico: a frequência elevada de cesariana nas mulheres afetadas, associada a malformações pélvicas e uterinas, e a possibilidade de malformações uterinas e do trato reprodutor descritas no fenótipo recomendam avaliação ginecológica antes da gravidez [10, 23]. Quarto, a avaliação funcional da capacidade de cuidar de um lactente com as limitações do membro superior, que se resolve por adaptação e apoio e não por restrição, como ilustram os dados de seguimento que mostram adultos casados, com filhos e empregados [31].

8.5. Aconselhamento contracetivo de doentes expostos ao fármaco

Para as mulheres em idade fértil tratadas com talidomida ou análogos, o aconselhamento contracetivo é parte do tratamento e não um complemento. Nos Estados Unidos exige-se que as mulheres sem método estabelecido sejam referenciadas a um prestador qualificado em contraceção, e a norma europeia prevê referência preferencial a profissional com formação adequada para iniciar o método [8, 26]. Na União Europeia, a escolha deve evitar os contracetivos orais combinados pelo risco trombótico associado ao mieloma, o que na prática orienta para métodos de progestativo isolado, dispositivo intrauterino com levonorgestrel, implante ou injetável de depósito [26]. No Brasil, o sistema público é formalmente responsável por fornecer os métodos durante todo o tratamento e nos trinta dias seguintes, o que transfere para o Estado a responsabilidade material pelo acesso [34].

O aconselhamento deve abranger os doentes do sexo masculino, cuja exposição é frequentemente subvalorizada. A talidomida está presente no sémen, e tanto o rótulo norte-americano como o europeu exigem preservativo em qualquer contacto com mulher com potencial reprodutivo, mesmo após vasectomia bem sucedida, com proibição de doar esperma [8, 26]. A norma brasileira formula a obrigação como orientação do prescritor quanto ao uso de preservativo durante todo o tratamento e nos trinta dias seguintes [34]. Com base em achados em animais, a fertilidade masculina pode estar comprometida pelo tratamento, informação que deve ser dada a homens jovens antes de iniciar a terapêutica [8].

8.6. Aconselhamento de menores e questões sociais

As fontes consultadas não abordam especificamente o aconselhamento genético de menores nesta entidade, o que é coerente com a sua natureza não hereditária: não existe teste preditivo a oferecer nem decisão de portador a tomar. O que existe, e é substancial, são questões sociais que o aconselhamento deve reconhecer. A informação sobre a exposição depende da memória materna e pode ser dificultada pelo receio de estigma por ter usado um medicamento contraindicado na gravidez, pelo que a abordagem tem de ser explicitamente não acusatória, tanto mais que, no contexto brasileiro, o fármaco é frequentemente obtido por partilha familiar sem conhecimento do risco [23, 25]. Nos países com esquemas de compensação, a atribuição diagnóstica tem consequências financeiras e de acesso a apoios, o que acrescenta um peso particular à decisão diagnóstica e justifica o uso de instrumentos estruturados de avaliação da probabilidade causal [23, 27].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A epidemiologia desta entidade tem de distinguir quatro grandezas que a literatura por vezes confunde: o número histórico de pessoas afetadas pela exposição de 1957 a 1962; a prevalência atual de sobreviventes; a taxa de prevalência ao nascimento de fenótipos compatíveis em populações com acesso ao fármaco; e o risco de malformação condicionado à exposição na janela crítica. Esta última grandeza, discutida na secção sobre o espetro clínico, não é uma medida populacional e não deve ser apresentada como prevalência [2, 23].

9.2. A exposição histórica

A estimativa mais citada é de mais de 10 000 crianças nascidas com malformações entre 1957 e 1962 em todo o mundo, número que consta da revisão de referência e das descrições brasileiras [23, 25, 40]. Uma revisão de perspetiva regulamentar apresenta uma estimativa mais alta, superior a 12 000 crianças, e acrescenta a hipótese de que cerca de 40% dos lactentes com malformações induzidas pelo fármaco nessa época tenham morrido no período neonatal [24]. As duas estimativas não são contraditórias: dependem de quem se conta, sobreviventes identificados ou total de nascimentos afetados, e nenhuma inclui as gravidezes perdidas, pelo que o número real nunca será conhecido [23].

A distribuição geográfica seguiu a comercialização em 46 países [23, 25]. Os dados por país disponíveis nas fontes consultadas referem-se às populações de sobreviventes acompanhadas por esquemas de compensação, e não a denominadores de nascimentos. No Reino Unido, o fundo nacional que administra os pagamentos tinha 467 beneficiários em 2015, dos quais 351 responderam ao inquérito de saúde, e uma publicação posterior refere 415 pessoas residentes no país, com 392 participantes, enquanto a revisão de cirurgia da mão de 2023 indica aproximadamente 450 sobreviventes com idades entre 59 e 64 anos [31, 35, 70]. Na Alemanha, um inquérito transversal recrutou 202 pessoas com embriopatia apenas na Renânia do Norte-Vestefália, com idade média de 50,6 anos e 55,9% de mulheres, e outro estudo alemão inquiriu 206 pessoas afetadas com um grupo de controlo de 183 pessoas não afetadas, o que dá ideia da dimensão da população alemã remanescente sem permitir um total nacional [45, 71]. Na Suécia, o estudo de descendentes identificou 34 progenitores afetados [10]. No Japão, existem centros com experiência em adultos com embriopatia que sustentam revisões clínicas e estudos de imagem [32]. Nenhuma das fontes consultadas apresenta número de sobreviventes em Portugal, nem registo nacional, e o Orphanet não desagrega a sua classe de prevalência por país [1].

9.3. Prevalência registada pelo Orphanet

O Orphanet atribui à ORPHA:3312 uma classe de prevalência de 1 a 9 por 1 000 000, com início antenatal e neonatal, e indica como aplicável a categoria de herança não aplicável [1]. Esta classe corresponde à população de sobreviventes identificados e não ao risco de novos casos, e deve ser lida com a nota de que a entidade tem distribuição muito desigual entre países, concentrada nos que comercializaram o fármaco nos anos 1950 e 1960 e nos que o distribuem atualmente para a hanseníase [1, 23].

9.4. A epidemia contemporânea no Brasil

O Brasil é o país onde a entidade continua a ocorrer, e os seus dados são os únicos que permitem estimar taxas ao nascimento. A vigilância assentou na rede do Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas, que realiza vigilância trimestral da embriopatia desde 1982, com 56 hospitais brasileiros e 1 145 214 nascimentos examinados, correspondentes a 23,52% dos 4 868 490 nascimentos vigiados pela rede em nove países da América Latina [25].

No período de base, de 1982 a 1999, foram identificados 152 recém-nascidos com o fenótipo-sentinela em 793 177 nascimentos, o que corresponde a uma taxa de prevalência ao nascimento de 1,92 por 10 000, com intervalo de confiança de 95% de 1,60 a 2,20, sem diferença significativa entre regiões: 1,41 por 10 000 no Nordeste, com intervalo de 0,90 a 2,10; 2,22 no Sudeste, com intervalo de 1,80 a 2,80; e 1,68 no Sul, com intervalo de 1,20 a 2,30 [25]. No período de vigilância, de 2000 a 2008, foram identificados 109 casos em 352 037 nascimentos, o que corresponde a 3,10 por 10 000, com intervalo de 2,50 a 3,70, valor superior ao do período de base; por região, 3,20 por 10 000 no Nordeste, com intervalo de 2,00 a 4,80, e 5,10 no Sudeste, com intervalo de 3,80 a 6,80, sendo o Sul a região com a taxa mais baixa e sem diferença entre os dois períodos [25].

A interpretação exige duas qualificações que os próprios autores introduzem. A primeira é que a distribuição regional acompanha a distribuição da hanseníase no país, o que sustenta a plausibilidade causal: onde a doença é menos prevalente, como no Sul, o fenótipo também é menos frequente [25]. A segunda é que o aumento pode refletir um viés de referenciação: excluindo os hospitais terciários nos dois períodos, o aumento não se observa, com 1,59 por 10 000 no período de base, intervalo de 1,30 a 1,87, contra 2,18 no período de vigilância, intervalo de 1,64 a 2,71 [25]. A melhoria do diagnóstico pré-natal e a canalização de fetos com anomalias para maternidades especializadas da rede explicariam parte do efeito [25]. O Sudeste apresentou a taxa mais alta, possivelmente por esse mesmo viés [25].

Quanto a casos individualmente confirmados, a contagem é inevitavelmente pequena e seguramente incompleta. Na vigilância proativa de março de 2007 a fevereiro de 2008, foram avaliados em detalhe 96 recém-nascidos com defeitos de redução dos membros, dos quais 16 foram classificados como tendo o fenótipo-sentinela; sete ficaram inconclusivos por falta de informação, sete foram considerados incompatíveis e dois tinham fenótipo sugestivo de exposição sem outro diagnóstico sindrómico, embora as mães negassem a toma [25]. Antes disso, o Serviço de Informação sobre Agentes Teratogénicos de Porto Alegre registara três casos nascidos no Brasil desde 2005, identificados por uma sequência de acontecimentos fortuitos e não por vigilância sistemática, o que levou os autores a concluir que a ocorrência real continuava tão frequente como a denunciada dez anos antes; na América Latina não havia relatos de casos novos desde 1996 [39]. Em 2013, foram descritos dois novos casos identificados em 2011 [40]. Uma limitação estrutural persiste: as principais áreas endémicas de hanseníase situam-se em regiões rurais do Norte e Centro-Oeste, onde muitos partos ocorrem fora do hospital e onde a rede de vigilância não tem cobertura [25]. Os autores propuseram manter a vigilância ao nível populacional através dos registos oficiais de nascimento, que incluem descrição obrigatória de defeitos congénitos [25].

As fontes consultadas não apresentam estimativas de taxas de prevalência ao nascimento no Brasil posteriores a 2008, pelo que não é possível afirmar que a situação melhorou ou agravou após a entrada em vigor da legislação de dispensação de 2011 [25, 34].

9.5. Prevalência de fundo da focomelia

Para situar as taxas brasileiras importa conhecer a frequência da focomelia na ausência de exposição conhecida. Um estudo de dezanove programas de vigilância de defeitos congénitos integrados na rede internacional de vigilância e investigação, com dados correspondentes a períodos entre 1968 e 2006 e um total de 22 740 933 nascimentos, incluindo nados-vivos, nados-mortos e, em alguns programas, interrupções por anomalia fetal, identificou 141 casos de focomelia verdadeira após revisão detalhada dos dados clínicos, o que corresponde a uma prevalência total de 0,62 por 100 000 nascimentos, com intervalo de confiança de 95% de 0,52 a 0,73; três programas, o australiano de Vitória, o sul-americano da rede latino-americana e o do nordeste de Itália, apresentaram estimativas significativamente diferentes [20]. Mais de metade dos casos, 53,2%, tinha focomelia isolada e 9,9% integravam síndromes; entre os casos não sindrómicos, a maioria era monomélica, com 55,9%, com excesso de envolvimento esquerdo e do membro superior, ambos com 64,9%, e 66,9% eram nados-vivos [20]. Estes valores, obtidos de uma análise de 2011 citada pela base OMIM, mostram que a focomelia é um acontecimento raríssimo na ausência de exposição e que o excesso de envolvimento esquerdo e do membro superior não é exclusivo da embriopatia da talidomida [20].

9.6. Contexto da exposição por país e por indicação

A estrutura da exposição difere radicalmente entre países de renda alta e países com hanseníase endémica, e esta diferença determina quem está em risco. No estudo norte-americano de utilização, apenas 0,5% dos iniciadores de talidomida tinham diagnóstico de hanseníase, e a grande maioria tinha mieloma múltiplo, com 60% dos iniciadores de talidomida, 81% dos de lenalidomida e 98% dos de pomalidomida; as idades médias, de 59 a 65 anos, situam a população largamente fora da idade reprodutiva, e as mulheres com potencial reprodutivo constituíam apenas 3% dos iniciadores [67]. No Brasil, pelo contrário, a indicação dominante é o eritema nodoso leproso, uma doença de adultos jovens, e o acesso ocorre através de programas de saúde pública em regiões de prevalência elevada, o que coloca em risco mulheres em plena idade fértil [25]. A consequência é que o mesmo fármaco tem perfis de risco teratogénico populacional muito diferentes segundo o país, e que as estratégias de prevenção não são transferíveis sem adaptação [25, 67].

Fora destes dois contextos, a talidomida é usada em doenças dermatológicas e inflamatórias, incluindo prurigo actínico, lesões aftosas, doença de Behçet, doença do enxerto contra hospedeiro crónica, doença de Crohn e eritema multiforme, além de neoplasias hematológicas, e foi ainda proposta para complicações da infeção por coronavírus, com papel não estabelecido [31, 38]. No Brasil, as indicações autorizadas incluíram, desde o final dos anos 1990, o mieloma múltiplo, a doença do enxerto contra hospedeiro, o lúpus eritematoso sistémico e as ulcerações associadas à síndrome de imunodeficiência adquirida, desde que a finalidade da prescrição fosse documentada [25].

9.7. Populações especiais

Não há dados de suscetibilidade diferencial por ancestralidade: as fontes consultadas não descrevem variação do risco teratogénico entre populações humanas, e o único eixo de variação biológica bem documentado é entre espécies, não entre grupos humanos [4, 41]. O estudo de modificadores genéticos de suscetibilidade foi conduzido em população brasileira e não produziu marcadores de utilidade clínica [42, 44].

A população pediátrica atual com esta embriopatia é quase inteiramente brasileira, e as suas necessidades são de habilitação, não de reabilitação: trata-se de crianças que crescem com as malformações e que beneficiam de intervenção precoce, ao contrário dos sobreviventes europeus e japoneses, que envelhecem com incapacidade adquirida há décadas [23, 25]. A revisão de referência assinala precisamente que a tragédia brasileira, por envolver crianças e adultos jovens, oferece a possibilidade de estudar a progressão do dano e os problemas de início tardio que na coorte histórica só foram observados retrospetivamente [23].

9.8. Redes de referência, registos e associações de doentes

Não existe rede europeia de referência dedicada a esta entidade, o que é coerente com a sua natureza não genética. O Orphanet associa à ORPHA:3312 centros especializados, redes de centros, testes diagnósticos, organizações de doentes, projetos de investigação, biobancos e registos, sem designar uma rede única [1]. Na prática, o seguimento articula-se com as estruturas de referência para as malformações dos membros e doenças osteoarticulares raras e com as de anomalias congénitas múltiplas, segundo a manifestação predominante de cada pessoa [1].

As organizações de doentes têm aqui um papel maior do que em muitas doenças raras, porque administram apoios e organizam cuidados. No Reino Unido, o Thalidomide Trust mantém informação sobre todos os beneficiários dos pagamentos, financiou e participou no desenho dos inquéritos de saúde e oferece redes de apoio a doentes e clínicos [31, 35]. Na Alemanha, existem centros de competência médica dedicados a pessoas com embriopatia, cuja experiência motivou o estudo sobre o risco de quedas [71]. No Brasil, a Associação Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida participou na identificação e no seguimento dos casos descritos pela vigilância, em conjunto com o Movimento de Reintegração das Pessoas Atingidas pela Hanseníase, com o Programa Nacional de Hanseníase da Secretaria de Vigilância em Saúde e com a agência reguladora [25, 40]. Na Europa, as fundações nacionais de compensação complementam estas estruturas, com cobertura muito variável entre países [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Mulher de 63 anos com estigmas da embriopatia

O caso publicado por Sara Malik e Philip Cohen na revista Cureus em 2021 ilustra a apresentação típica do sobrevivente da exposição histórica em idade adulta, e tem o interesse de documentar que o diagnóstico surge frequentemente num contexto clínico alheio à malformação [38].

Trata-se de uma mulher de 63 anos, nos Estados Unidos, que recorreu à consulta de dermatologia para exame cutâneo total e cuja história médica relevante era a exposição intrauterina: a mãe estivera grávida em 1957 e recebeu talidomida durante a gestação [38]. O exame documentou vários estigmas da embriopatia. Na face e na cabeça, estrabismo, palato ogival e assimetria dos pavilhões auriculares, com o pavilhão direito a medir 2,5 cm de comprimento e o esquerdo 3 cm [38]. Nos membros, ausência de ossos do punho, mãos com apenas dois dedos cada, pés sem dedos, tíbia e perónio encurtados, com redução da distância entre os joelhos e os tornozelos, e hipermobilidade da articulação da anca; a doente tinha sido submetida a múltiplas cirurgias [38].

O motivo da consulta resolveu-se de forma independente da embriopatia. O exame cutâneo revelou múltiplas placas negras e acastanhadas no dorso, duas das quais tinham alterado o tamanho e a cor e foram biopsadas; o exame microscópico mostrou espessamento da epiderme com acantose, quistos córneos e depósitos abundantes de melanina na camada basal do epitélio, com inflamação linfocítica na derme papilar, e a correlação clínico-patológica estabeleceu o diagnóstico de queratose seborreica irritada benigna em ambas as lesões [38].

As imagens do artigo documentam os achados descritos e estão disponíveis nas páginas de figura do repositório, concretamente o palato em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8428198/figure/FIG1/, a assimetria auricular em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8428198/figure/FIG2/, as deformidades dos membros superiores e inferiores em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8428198/figure/FIG3/ e as mãos e os pés em detalhe em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8428198/figure/FIG4/; as páginas de figura não foram abertas na preparação deste artigo, por a sua consulta ter sido interceptada por verificação anti-robô, pelo que as descrições aqui apresentadas derivam das legendas e do texto do artigo e não da inspeção das imagens [38].

10.2. Leitura crítica do caso

O caso é representativo em três aspetos e atípico num. É representativo da associação entre defeito grave dos membros, anomalia auricular assimétrica e anomalia ocular, que é a combinação característica da embriopatia; da história de múltiplas cirurgias na infância, descrita na maioria dos adultos afetados; e do facto de o diagnóstico assentar exclusivamente na documentação da exposição materna, sem teste confirmatório [31, 38]. É atípico na assimetria marcada dos pavilhões auriculares, visto que as anomalias auriculares da embriopatia são habitualmente descritas como simétricas, o que serve de lembrete de que a simetria é uma tendência estatística e não um critério absoluto [23].

Os autores apresentam, na discussão, uma cronologia da relação entre o momento da exposição e o tipo de dano, segundo a qual os defeitos do ouvido externo correspondem a tomas entre os dias 20 e 24 após a fertilização, os defeitos dos membros entre os dias 24 e 30, a luxação da anca entre os dias 24 e 34 e os defeitos dos membros inferiores entre os dias 27 e 34 [38]. Esta cronologia é citada pelos autores a partir das suas próprias referências e não de dados próprios, e é compatível com o esquema geral de gravidade decrescente ao longo da janela descrito na revisão de referência, segundo o qual a exposição mais precoce produz dano mais grave e a exposição no final da janela se restringe aos dedos, aos olhos e aos ouvidos [23, 38].

Uma nota de prudência quanto à aplicação do caso à prática: a descrição que os autores fazem dos requisitos de contraceção masculina não coincide integralmente com o rótulo vigente, pelo que, para efeitos de prescrição e aconselhamento, a referência deve ser o texto do rótulo e não o artigo [8, 38]. As condutas descritas no caso, designadamente a biópsia das lesões cutâneas alteradas, correspondem à prática dermatológica habitual e não a qualquer especificidade da embriopatia [38].

10.3. Dois casos brasileiros da vigilância ativa

Os casos identificados pela vigilância proativa brasileira complementam o anterior, por mostrarem a apresentação neonatal contemporânea e a dificuldade de documentar a exposição [25].

A primeira criança, do sexo feminino, nasceu em julho de 2007 no Nordeste do Brasil, com peso de 2360 g, filha de uma mulher de 29 anos sem história familiar de malformações e que negou qualquer exposição durante a gravidez [25]. Apresentava defeito intercalar bilateral dos membros superiores: ausência do úmero esquerdo com rádio e cúbito hipoplásicos e mão esquerda hipoplásica com dois dedos rudimentares, e rádio e cúbito direitos hipoplásicos com mão igualmente hipoplásica e dois dedos rudimentares; os membros inferiores eram normais [25]. Além do defeito de redução, tinha fenda labial unilateral, e o eletrocardiograma era normal [25].

O segundo caso, do sexo masculino, nasceu em outubro de 2007 no mesmo hospital, com peso de 2405 g, terceiro filho de uma mulher de 34 anos sem história familiar de malformações ou doenças genéticas, que também não referiu exposição à talidomida durante a gravidez [25]. Apresentava amelia dos quatro membros, microtia bilateral, raiz nasal alongada, retromicrognatia moderada e criptorquidia esquerda, com eletrocardiograma normal [25].

Em ambos os casos, o fenótipo foi considerado sugestivo de exposição à talidomida e não foi identificado qualquer outro diagnóstico sindrómico, mas o uso do fármaco não ficou confirmado pelas mães quando especificamente interrogadas [25]. Os autores recordam que, em três casos clinicamente característicos registados anteriormente no Brasil, a entrevista materna foi igualmente negativa, e atribuem-no à memória materna, ao receio de estigma social e à automedicação, comportamento habitual na população [25]. Note-se que, no primeiro caso, a associação de fenda labial com defeito intercalar bilateral obrigaria, segundo os critérios do capítulo de GeneReviews sobre o espetro ESCO2, a excluir formalmente essa entidade por cariótipo com bandas C e estudo molecular, passo que a descrição publicada não documenta [12, 25].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico no período neonatal e na infância

O prognóstico imediato é determinado pelas malformações internas e não pelos defeitos dos membros. Cerca de 40% dos lactentes afetados morreram ao nascer ou pouco depois, proporção concordante entre o rótulo norte-americano, a descrição do Orphanet e a revisão de referência, atribuída sobretudo ao dano de órgãos internos, com a atresia do intestino delgado e as malformações cardíacas e renais apontadas como causas mais frequentes numa análise regulamentar que apresenta essa atribuição como hipótese [1, 8, 23, 24]. O manual brasileiro refere o mesmo valor de mortalidade infantil e qualifica o prognóstico global como reservado, pela deterioração precoce das estruturas musculoesqueléticas, pela lesão articular e pela redução da função de órgãos e tecidos [2].

Entre os sobreviventes, o prognóstico funcional da infância e da idade adulta jovem é melhor do que a aparência da malformação sugere. O seguimento a longo prazo de adultos operados na infância por centralização do punho, a maioria com polegarização, documentou função globalmente boa e mostrou que muitos se tornaram adultos bem adaptados, casaram na terceira e quarta décadas, tiveram filhos e exerciam atividade profissional remunerada [31]. Na síndrome de Okihiro, por comparação, a função do membro superior é tipicamente boa porque a maioria não tem defeitos graves de redução, o que ilustra a diferença de gravidade entre a fenocópia e a embriopatia [48].

11.2. A deterioração na idade adulta: o conceito de defeito oculto

A observação organizadora do seguimento do adulto foi formulada em 1977, numa série de crianças com embriopatia, com o conceito de defeitos ocultos: diferenças não aparentes na apresentação clínica inicial que só se manifestam com o tempo, e com a previsão explícita de que a artrose precoce viria a ocorrer [31]. A mecânica dessa deterioração está hoje descrita. Na ausência do rádio, a rotação do antebraço está comprometida e o cotovelo é frequentemente rígido; o doente jovem compensa com rotação externa excessiva e constante do ombro, mas essa compensação, mantida ao longo de décadas, danifica a articulação glenoumeral e produz displasia da glenoide com remodelação côncava da cabeça do úmero [31]. O efeito global desta remodelação é deslocar o centro de rotação da articulação para baixo e para dentro, otimizando o braço de alavanca do deltoide e, com isso, a estabilidade e a função, exatamente o princípio em que se baseia a artroplastia reversa do ombro, razão pela qual este padrão foi designado prótese reversa natural do ombro [31].

A incidência destas alterações relacionadas com a idade é provavelmente subestimada [31]. A prevalência de artrose está aumentada em comparação com a população geral e afeta cerca de 93% das pessoas afetadas numa idade média de 46 anos, segundo os dois estudos citados na revisão de cirurgia da mão, e já na quarta década os resultados comunicados pelos doentes eram piores do que os valores de referência da população; a comparação entre um estudo com idade média de 46 anos e outro com idade média superior a 60 mostra função significativamente pior nos mais velhos, embora não existam estudos longitudinais com dados emparelhados [31].

11.3. Dados de coorte sobre a saúde dos sobreviventes

O inquérito britânico de 2015, com 351 respondentes de 467 beneficiários, taxa de resposta de 75% e idade em torno dos 55 anos, fornece a descrição mais detalhada [35]. Quase todos, 93%, referiam problemas musculoesqueléticos, com dor ou perda de mobilidade: problemas da coluna em 72%, ombro em 60%, mãos em 59%, braços e punhos em 56%, pescoço em 55%, joelho em 48%, anca em 46% e tornozelos, pés e dedos em 28%; na população geral de 45 a 64 anos, menos de 20% referem condições musculoesqueléticas crónicas [35]. Dor generalizada era referida por 49%, grave ou contínua em 26%, e sintomas neurológicos, como formigueiro e dormência, por 66%; dois quintos referiam fadiga intensa [35]. Metade referia depressão ou ansiedade atuais ou recentes, com 41% de ansiedade e 34% de depressão, contra cerca de 20% na população britânica de 50 a 54 anos e 19,5% numa amostra de 7500 adultos com incapacidade física, valor muito próximo dos 47,7% encontrados em sobreviventes alemães por entrevista psiquiátrica presencial [35]. Deterioração da visão preocupava 43% e da audição 38%, incluindo deterioração atribuível à idade [35]. Outros problemas frequentes eram o controlo do peso em 40%, problemas intestinais e digestivos em 28%, da bexiga ou continência em 20% e asma ou dificuldade respiratória em 15% [35]. Apenas 3% não tinham qualquer problema de saúde e 46% referiam entre quatro e nove problemas distintos, o que contrasta com uma coorte escocesa de multimorbilidade em que cerca de um terço dos doentes de 55 a 59 anos tinha duas ou mais morbilidades e menos de 10% tinha quatro ou mais [35].

As consequências sociais são proporcionais. Dois quintos, 41,4%, estavam incapazes de trabalhar por incapacidade ou problemas de saúde, 15,4% trabalhavam a tempo inteiro e a probabilidade de não trabalhar aumentava com a gravidade da afeção, de 35% na faixa menos grave a 75% na mais grave; a inatividade económica atingia 63% contra 18% na população de 50 a 54 anos [35]. Na qualidade de vida relacionada com a saúde medida pelo questionário de doze itens, a pontuação média do domínio físico foi de 26,7 contra 50 na população de referência, com 59,7% dos respondentes abaixo de 30, ou seja, em situação igual ou pior do que os 2% da população geral com pior saúde física [35].

O inquérito alemão de 202 pessoas, com 186 na análise primária, idade média de 50,6 anos e 55,9% de mulheres, comparou-as com a população alemã ajustada à idade e com doença crónica: a componente física da qualidade de vida foi de 33,4 contra 45,3, com p inferior a 0,001, e nos homens a componente mental foi de 45,0 contra 50,0, com p igual a 0,005 [45]. A análise de subgrupos mostrou gradiente de gravidade: quem tinha afeção dos quatro membros apresentava componente física de 25,0 contra 38,5 em quem tinha apenas hipoacusia; quem tinha dor grave apresentava 25,8 contra 37,7 na dor ligeira na componente física e 40,4 contra 51,8 na componente mental; e quem tinha perturbação depressiva apresentava componente mental de 38,0 contra 45,8, em todos os casos com intervalos de confiança não sobrepostos [45]. Quem não tinha perturbação mental mantinha componente mental elevada, de 53,2, o que identifica a dor crónica e a perturbação mental como os dois determinantes modificáveis da qualidade de vida nesta população [45].

O inquérito britânico mais recente, com 392 de 415 residentes no Reino Unido, ou seja 94% de participação, confirmou e atualizou este quadro: menos de 2%, cinco pessoas, não referiam comorbilidades, 94% referiam problemas do sistema nervoso, incluindo dor, parestesias e dormência, e o número total de comorbilidades, em particular musculoesqueléticas, era significativamente superior ao de uma amostra da população geral emparelhada por idade [70]. A revisão narrativa japonesa, baseada em vinte e cinco estudos e na experiência clínica com doentes japoneses, sintetiza o padrão de incapacidade secundária: no membro superior, neuropatia sobretudo por síndrome do túnel cárpico, dor dos dedos por tenossinovite e sintomas de artrose, principalmente dos ombros; no tronco e na coluna, lombalgia e cervicalgia; nos membros inferiores, menos frequentemente, dor por artrose da anca e do joelho; e redução do domínio físico da qualidade de vida relacionada com as incapacidades musculoesqueléticas [32]. A mesma revisão assinala que os relatos sobre abordagens de reabilitação para estas incapacidades secundárias, incluindo fisioterapia, modificação do ambiente e medicina alternativa, são escassos [32].

Um estudo alemão recente abordou especificamente o risco de queda, comparando 206 pessoas com embriopatia e 183 controlos através de inquérito em linha: as limitações da audição, do equilíbrio, da visão, da sensibilidade e da força eram significativamente mais frequentes no grupo afetado, que referiu também quedas e lesões significativamente mais frequentes, com lesões mais graves, o que levou os autores a recomendar avaliação individual do risco e medidas preventivas dirigidas [71]. Na vertente cardiovascular, uma revisão de 2025 sublinha que o tema se tornou mais relevante do que nunca para a medicina vascular e a cardiologia, pelo aumento da utilização de serviços de saúde associado à idade, descrevendo as anomalias cardiovasculares da embriopatia e discutindo se a doença arteriosclerótica e as suas complicações são mais frequentes nestas pessoas do que na população geral; o resumo consultado não apresenta valores numéricos dessa comparação [72]. Dados brasileiros apontam no mesmo sentido: num estudo com 28 pessoas avaliadas, nascidas entre 1959 e 2010, e questionário aplicado a 23 adultos com 19 a 55 anos, foram referidas surdez progressiva e perda dentária, e a comparação com a população brasileira mostrou início precoce de doença cardiovascular, com p igual a 0,009, e maior frequência de perturbações psicológicas, com p igual a 0,011, embora os autores reconheçam não haver evidência suficiente de que a exposição tenha causado ou agravado esses eventos [73].

Uma barreira transversal merece registo: até 43% dos sobreviventes referem dificuldade de acesso aos serviços de saúde, e os dados de inquérito mostram que percecionam a falta de compreensão das suas necessidades complexas de cuidados como um obstáculo significativo [31].

11.4. Tabela de vigilância

A vigilância que segue deriva das revisões clínicas e das coortes citadas e não de uma diretriz formal, porque nenhuma das fontes consultadas descreve uma diretriz clínica dedicada ao seguimento desta embriopatia.

11.5. Transição e organização dos cuidados

A transição dos cuidados pediátricos para os de adultos é, nesta entidade, uma transição entre dois problemas diferentes: da habilitação de uma criança com malformação para a gestão de uma incapacidade adquirida e progressiva num adulto com multimorbilidade. A gestão dos problemas do membro superior nesta população adulta exige acesso mais fácil e direto a competência cirúrgica adequada, e os autores da revisão de cirurgia da mão antecipam que o número de referências, ainda pequeno, aumentará à medida que estas pessoas envelhecem e o acesso a cuidados se amplia [31]. A recomendação prática que atravessa os estudos de coorte é a monitorização a longo prazo organizada, para que os serviços de apoio e de reabilitação possam acompanhar necessidades em evolução, e a adoção de uma abordagem holística que ajude estas pessoas a manter a independência funcional na sétima década de vida [70].

Para as crianças brasileiras com embriopatia de ocorrência recente, a mesma lógica aplica-se em sentido inverso: a oportunidade está em instituir cedo o seguimento estruturado que à coorte histórica só foi oferecido retrospetivamente, incluindo a vigilância das complicações que se sabe hoje serem esperáveis décadas mais tarde [23, 73].

12. Resumo e Considerações Finais

A embriopatia da talidomida é uma condição adquirida que se comporta, no plano clínico, como uma síndrome malformativa múltipla, e que ocupa na genética médica um lugar duplo: é o diagnóstico diferencial obrigatório de qualquer defeito pré-axial de redução dos membros e é, ao mesmo tempo, a condição cuja investigação mecanística esclareceu a função de fatores de transcrição do desenvolvimento humano. A lesão ocorre numa janela de dezassete dias, entre os dias 20 e 36 após a fertilização, e uma única cápsula tomada nesse período basta para produzir malformações graves, o que torna a prevenção uma questão de controlo absoluto do acesso e não de redução de dose [8, 23].

O fenótipo tem um padrão reconhecível. Os defeitos de redução são tipicamente bilaterais e simétricos, predominam no membro superior e seguem a ordem polegar, rádio, úmero e cúbito; associam-se anomalias auriculares geralmente simétricas com hipoacusia, anomalias oculares com microftalmia, coloboma e um estrabismo semelhante à anomalia de Duane, hemangioma capilar transitório da linha média facial, anomalias vertebrais e malformações cardíacas, renais, digestivas e genitais. A mortalidade precoce, de cerca de 40%, decorre das malformações internas e não dos defeitos visíveis dos membros [1, 8, 23].

O diagnóstico é clínico e anamnéstico, e não existe teste etiológico. Esta ausência obriga a duas disciplinas complementares. A primeira é a documentação rigorosa da exposição, com datação em dias após a fertilização, sabendo que a negação materna é frequente e não exclui o diagnóstico, e que em países com hanseníase endémica a exposição ocorre com frequência por partilha informal do medicamento. A segunda é a exclusão formal das fenocópias genéticas: as doenças relacionadas com SALL4, a síndrome de Holt-Oram e o espetro ESCO2 produzem fenótipos sobreponíveis, já foram repetidamente confundidas com a embriopatia e têm implicações reprodutivas inteiramente diferentes, porque são hereditárias [12, 25, 27, 36].

O mecanismo está hoje parcialmente esclarecido e explica tanto o padrão do dano como o fracasso dos testes pré-clínicos dos anos 1950. A talidomida liga-se ao cereblon e altera a especificidade de substrato de uma ubiquitina-ligase, induzindo a degradação de proteínas que não eram alvo, entre as quais SALL4, as isoformas de p63 e PLZF, todas indispensáveis ao desenvolvimento do membro, do ouvido ou do osso; os roedores escapam porque o seu cereblon e a sua própria SALL4 têm diferenças de sequência que impedem essa degradação. A este mecanismo somam-se a destruição seletiva dos vasos em angiogénese ativa, a geração de espécies reativas de oxigénio e a indução de morte celular, que provavelmente operam em cascata e explicam a dependência temporal e a variabilidade do dano [3–6, 23].

Não há tratamento dirigido. O cuidado assenta na reabilitação, na cirurgia funcional do membro superior, cujas técnicas, desenvolvidas nesta população, continuam a ser usadas em todas as diferenças congénitas da mão, e no tratamento das malformações de órgão. A partir da quarta década surge um segundo problema clínico, o dos defeitos ocultos: a compensação biomecânica mantida durante décadas produz displasia da glenoide, artrose precoce, síndrome do túnel cárpico e dor crónica, com prevalência de artrose de cerca de 93% aos 46 anos, qualidade de vida física muito abaixo da população de referência, metade dos sobreviventes com depressão ou ansiedade e dois quintos incapazes de trabalhar. Acrescem risco aumentado de queda com lesão, início precoce de doença cardiovascular descrito em coorte brasileira e dificuldade de acesso a cuidados referida por uma parte substancial desta população [31, 35, 45, 70, 71, 73].

O aconselhamento familiar assenta em duas mensagens firmes e numa exceção. A condição não é transmissível, o fármaco não é mutagénico e os filhos das pessoas afetadas não têm risco aumentado de malformação, como demonstrou o estudo sueco de 64 descendentes; e não há risco de recorrência se o medicamento não voltar a ser usado numa gestação. A exceção é a família em que o fenótipo se repete na geração seguinte: nessa situação, o estudo molecular é obrigatório, porque a explicação provável é uma variante dominante de SALL4, com risco de 50% por descendente [9, 10, 36, 55].

A entidade não é histórica. A talidomida é um fármaco em uso, com indicações oncológicas e dermatológicas, e a sua classe está em expansão: a lenalidomida, a pomalidomida e, desde agosto de 2026, a iberdomida partilham o mesmo mecanismo e o mesmo risco embriofetal, e todas exigem programas de prevenção da gravidez. Estes programas divergem entre jurisdições no número de métodos contracetivos, na frequência dos testes e na duração das precauções masculinas, e o seu cumprimento real, medido em dados administrativos norte-americanos, está longe do requisito formal. No Brasil, onde a indicação dominante é o eritema nodoso leproso numa população em idade fértil, a taxa de prevalência ao nascimento de fenótipos compatíveis aumentou de 1,92 para 3,10 por 10 000 nascimentos entre os períodos de 1982 a 1999 e de 2000 a 2008, com a reserva metodológica de que o aumento não se observa quando se excluem os hospitais terciários, e continuaram a nascer crianças afetadas apesar de legislação restritiva [25, 34, 66, 67].

Daqui resulta a conclusão prática deste artigo. O clínico que avalia um recém-nascido com defeito de redução dos membros deve perguntar pela talidomida, datar com precisão qualquer exposição, procurar os sinais auriculares, oculares e faciais que acompanham o defeito dos membros, pedir ecocardiograma, avaliação auditiva, oftalmológica e renal, e excluir as fenocópias genéticas antes de firmar o diagnóstico. O clínico que prescreve talidomida ou um análogo a uma pessoa em idade reprodutiva deve tratar o programa de prevenção como parte integrante da terapêutica, incluindo a orientação dos doentes do sexo masculino. E o clínico que acompanha um adulto com esta embriopatia deve antecipar a dor, a neuropatia, a artrose, o risco de queda e a sobrecarga psicológica, em vez de esperar que lhe sejam trazidas como queixa.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Thalidomide embryopathy (ORPHA:3312). https://www.orpha.net/en/disease/detail/3312
2. Correia LP, Almeida TP. Síndrome decorrente do uso da talidomida no pré-natal. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 187–8.
3. Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K, Imamura Y, Yamaguchi Y, Handa H. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010;327(5971):1345-50. doi:10.1126/science.1177319
4. Donovan KA, An J, Nowak RP, Yuan JC, Fink EC, Berry BC, Ebert BL, Fischer ES. Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome. eLife. 2018;7:e38430. doi:10.7554/eLife.38430
5. Asatsuma-Okumura T, Ando H, De Simone M, Yamamoto J, Sato T, Shimizu N, et al. p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity. Nat Chem Biol. 2019;15(11):1077-84. doi:10.1038/s41589-019-0366-7
6. Yamanaka S, Murai H, Saito D, Abe G, Tokunaga E, Iwasaki T, et al. Thalidomide and its metabolite 5-hydroxythalidomide induce teratogenicity via the cereblon neosubstrate PLZF. EMBO J. 2021;40(4):e105375. doi:10.15252/embj.2020105375
7. GeneGuidance. Ficha do gene CRBN (identificadores, função e curadoria clínica), extração local de 29 out 2026.
8. US Food and Drug Administration. THALOMID (thalidomide) capsules — prescribing information. Celgene Corporation; data efetiva 3 set 2026. DailyMed set id 2eda833b-1357-4ed4-a093-194524fcb061. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2eda833b-1357-4ed4-a093-194524fcb061
9. Smithells D. Does thalidomide cause second generation birth defects? Drug Saf. 1998;19(5):339-41. doi:10.2165/00002018-199819050-00001
10. Strömland K, Philipson E, Andersson Grönlund M. Offspring of male and female parents with thalidomide embryopathy: birth defects and functional anomalies. Teratology. 2002;66(3):115-21. doi:10.1002/tera.10083
11. Kohlhase J. SALL4-Related Disorders. 2004 Aug 16 [updated 2022 Mar 17]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. NBK1373. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1373/
12. Vega H, Gordillo M, Jabs EW. ESCO2 Spectrum Disorder. 2006 Apr 18 [updated 2025 Aug 14]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. NBK1153. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1153/
13. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Spalt-like transcription factor 4; SALL4. MIM 607343. https://www.omim.org/entry/607343
14. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. T-box transcription factor 5; TBX5. MIM 601620. https://www.omim.org/entry/601620
15. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Establishment of sister chromatid cohesion N-acetyltransferase 2; ESCO2. MIM 609353. https://www.omim.org/entry/609353
16. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. RNA-binding motif protein 8A; RBM8A. MIM 605313. https://www.omim.org/entry/605313
17. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Cereblon; CRBN. MIM 609262. https://www.omim.org/entry/609262
18. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Duane-radial ray syndrome; DRRS. MIM 607323. https://www.omim.org/entry/607323
19. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Holt-Oram syndrome; HOS. MIM 142900. Baltimore: Johns Hopkins University. https://www.omim.org/entry/142900
20. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Roberts syndrome; RBS. MIM 268300. https://www.omim.org/entry/268300
21. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Thrombocytopenia-absent radius syndrome; TAR. MIM 274000. https://www.omim.org/entry/274000
22. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. Intellectual developmental disorder, autosomal recessive 2; MRT2. MIM 607417. https://www.omim.org/entry/607417
23. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015;105(2):140-56. doi:10.1002/bdrc.21096
24. Mueller M, Lewis DJ. Implementation of a pregnancy prevention programme (PPP) with a controlled distribution system (CDS) for the generic teratogenic phthalimides thalidomide, lenalidomide and pomalidomide. Ther Innov Regul Sci. 2021;55(6):1155-64. doi:10.1007/s43441-021-00327-3
25. Vianna FSL, Lopez-Camelo JS, Leite JCL, Sanseverino MTV, Dutra MG, Castilla EE, Schüler-Faccini L. Epidemiological surveillance of birth defects compatible with thalidomide embryopathy in Brazil. PLoS One. 2011;6(7):e21735. doi:10.1371/journal.pone.0021735
26. European Medicines Agency. Thalidomide BMS (talidomida) — resumo das características do medicamento. Anexo I do EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/thalidomide-bms-epar-product-information_en.pdf
27. Mansour S, Baple E, Hall CM. A clinical review and introduction of the diagnostic algorithm for thalidomide embryopathy (DATE). J Hand Surg Eur Vol. 2019;44(1):96-108. doi:10.1177/1753193418800631
28. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 212–3 (Limb reduction defects).
29. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 296–8 (Radial ray defects and thumb hypoplasia).
30. Smithells RW, Newman CG. Recognition of thalidomide defects. J Med Genet. 1992;29(10):716-23. doi:10.1136/jmg.29.10.716
31. Vargesson N, Hooper G, Giddins G, Hunter A, Stirling P, Lam W. Thalidomide upper limb embryopathy — pathogenesis, past and present management and future considerations. J Hand Surg Eur Vol. 2023;48(8):699-709. doi:10.1177/17531934231177425
32. Haga N, Fujitani J, Kobayashi T, Fujiwara S, Tsujimura H, Shirahoshi S, Tanabe A. Secondary musculoskeletal disability and rehabilitation aspects in adults with thalidomide embryopathy: a narrative review. Intractable Rare Dis Res. 2025;14(3):175-82. doi:10.5582/irdr.2025.01032
33. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 020785/S-074 (Thalomid): conversion to shared system Thalidomide REMS. 2026. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/020785Orig1s074ltr.pdf
34. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução da Diretoria Colegiada RDC n.º 11, de 22 de março de 2011 — regulamento técnico sobre as atividades que envolvam a substância talidomida e o medicamento que a contenha. Diário Oficial da União; 2011.
35. Newbronner E, Glendinning C, Atkin K, Wadman R. The health and quality of life of Thalidomide survivors as they age — evidence from a UK survey. PLoS One. 2019;14(1):e0210222. doi:10.1371/journal.pone.0210222
36. Kohlhase J, Schubert L, Liebers M, Rauch A, Becker K, Mohammed SN, Newbury-Ecob R, Reardon W. Mutations at the SALL4 locus on chromosome 20 result in a range of clinically overlapping phenotypes, including Okihiro syndrome, Holt-Oram syndrome, acro-renal-ocular syndrome, and patients previously reported to represent thalidomide embryopathy. J Med Genet. 2003;40(7):473-8. doi:10.1136/jmg.40.7.473
37. Kim JH, Scialli AR. Thalidomide: the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease. Toxicol Sci. 2011;122(1):1-6. doi:10.1093/toxsci/kfr088
38. Malik S, Cohen PR. Thalidomide — then and now: case report of a woman with thalidomide embryopathy and review of current thalidomide uses. Cureus. 2021;13(8):e17070. doi:10.7759/cureus.17070
39. Schuler-Faccini L, Soares RC, de Sousa AC, Maximino C, Luna E, Schwartz IV, Waldman C, Castilla EE. New cases of thalidomide embryopathy in Brazil. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79(9):671-2. doi:10.1002/bdra.20384
40. Vianna FSL, Schüler-Faccini L, Leite JCL, de Sousa SHC, da Costa LMM, Dias MF, et al. Recognition of the phenotype of thalidomide embryopathy in countries endemic for leprosy: new cases and review of the main dysmorphological findings. Clin Dysmorphol. 2013;22(2):59-63. doi:10.1097/MCD.0b013e32835ffc58
41. Matyskiela ME, Couto S, Zheng X, Lu G, Hui J, Stamp K, et al. SALL4 mediates teratogenicity as a thalidomide-dependent cereblon substrate. Nat Chem Biol. 2018;14(10):981-7. doi:10.1038/s41589-018-0129-x
42. Kowalski TW, Gomes JDA, Caldas-Garcia GB, Fraga LR, Paixao-Cortes VR, Recamonde-Mendoza M, et al. CRL4-Cereblon complex in Thalidomide Embryopathy: a translational investigation. Sci Rep. 2020;10(1):851. doi:10.1038/s41598-020-57512-x
43. Higgins JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP. A mutation in a novel ATP-dependent Lon protease gene in a kindred with mild mental retardation. Neurology. 2004;63(10):1927–31.
44. Gomes JDA, Kowalski TW, Fraga LR, Tovo-Rodrigues L, Sanseverino MTV, Schuler-Faccini L, Vianna FSL. Genetic susceptibility to thalidomide embryopathy in humans: study of candidate development genes. Birth Defects Res. 2018;110(5):456-61. doi:10.1002/bdr2.1163
45. Niecke A, Peters KM, Alayli A, Lüngen M, Pfaff H, Albus C, Samel C. Health-related quality of life after 50 years in individuals with thalidomide embryopathy: evidence from a German cross-sectional survey. Birth Defects Res. 2022;114(13):714-24. doi:10.1002/bdr2.2051
46. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 132–3 (Duane retraction syndrome).
47. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 297–8 (Radial ray defects — dominant and teratogenic causes).
48. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 450–1 (Okihiro syndrome).
49. Kohlhase J, Holmes LB. Mutations in SALL4 in malformed father and daughter postulated previously due to reflect mutagenesis by thalidomide. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004;70(8):550-1. doi:10.1002/bdra.20050
50. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 213 (Limb reduction defects — diagnoses to consider).
51. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 446–7 (Holt-Oram syndrome).
52. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 424–7 (Roberts syndrome).
53. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 866–8 (Roberts/SC phocomelia syndrome).
54. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 456–7 (Radial aplasia–thrombocytopenia syndrome).
55. Correia LP, Almeida TP. Síndrome decorrente do uso da talidomida no pré-natal (diagnóstico diferencial e aconselhamento). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 188.
56. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 100–3 (Cornelia de Lange syndrome).
57. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 863–5 (Al-Awadi Raas-Rothschild syndrome).
58. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 357–8 (CHILD syndrome).
59. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 910–1 (Congenital microgastria–limb reduction complex).
60. Síndrome de Moebius. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 180–1.
61. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 205–6 (Large fontanelle).
62. US Food and Drug Administration. REVLIMID (lenalidomide) capsules — prescribing information. Celgene Corporation; data efetiva 24 mar 2023. DailyMed set id 5fa97bf5-28a2-48f1-8955-f56012d296be
63. European Medicines Agency. Revlimid (lenalidomida) — resumo das características do medicamento. Anexo I do EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/revlimid-epar-product-information_en.pdf
64. US Food and Drug Administration. POMALYST (pomalidomide) capsules — prescribing information. Celgene Corporation; data efetiva 26 fev 2025. DailyMed set id 2b25ef01-5c9e-11e1-b86c-0800200c9a66
65. European Medicines Agency. Imnovid (pomalidomida) — resumo das características do medicamento. Anexo I do EPAR. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imnovid-epar-product-information_en.pdf
66. US Food and Drug Administration. ZENBEXUS (iberdomide) capsules — prescribing information. E.R. Squibb & Sons; data efetiva 13 ago 2026. DailyMed set id 3663d9cb-3f66-48ae-bf0a-6958bc0888de
67. Mahesri M, Sarpatwari A, Huybrechts KF, Lii J, Lee SB, Toyserkani GA, et al. Trends in use and evidence of adherence to risk evaluation and mitigation strategy pregnancy testing requirements for thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide. Drug Saf. 2024;47(9):909-19. doi:10.1007/s40264-024-01443-3
68. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 021880/S-069 (Revlimid): modifications to the shared system Lenalidomide REMS. 2026. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/021880Orig1s069ltr.pdf
69. US Food and Drug Administration. Supplement approval letter, NDA 204026/S-035 (Pomalyst): modifications to the PS-Pomalidomide REMS. 2026. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/204026Orig1s035ltr.pdf
70. Sagoe K, Owens WA, Loyd R, Varley R. The impact of ageing on the health and wellbeing of people with thalidomide embryopathy: a comparison of the health impact with the general population. Disabil Rehabil. 2024;46(21):5029-37. doi:10.1080/09638288.2024.2307357
71. Beyer R, Höller A, Schön G. Risk of falls and fractures in people with thalidomide embryopathy. Z Orthop Unfall. 2026;164(2):143-50. doi:10.1055/a-2685-5018
72. Klein-Weigel PF, Ding-Greiner C. Cardiovascular manifestations of thalidomide embryopathy. Vasa. 2025;54(5):299-304. doi:10.1024/0301-1526/a001208
73. Kowalski TW, Sanseverino MT, Schuler-Faccini L, Vianna FS. Thalidomide embryopathy: follow-up of cases born between 1959 and 2010. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2015;103(9):794-803. doi:10.1002/bdra.23376