Embriopatia por Fluconazol e Outros Azóis

Fenocópia da síndrome de Antley-Bixler e riscos reprodutivos dos antifúngicos azólicos

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. O fluconazol e a sua entrada na prática clínica

O fluconazol é um antifúngico bis-triazólico cuja ação depende da inibição da esterol 14-α-desmetilase fúngica, codificada pelo gene CYP51, enzima necessária à conversão do lanosterol em ergosterol e, por essa via, à integridade da membrana do fungo [26]. A molécula foi autorizada nos Estados Unidos a 29 de janeiro de 1990, no seguimento do pedido original apresentado pela Pfizer sob a designação comercial Diflucan® [20]; em Portugal, as cápsulas de 50 mg e de 150 mg obtiveram autorização de introdução no mercado a 24 e a 17 de novembro de 1988, com renovação a 21 de janeiro de 2011 [17]. A biodisponibilidade oral quase completa, a semivida longa e a boa penetração no sistema nervoso central tornaram o fármaco a base do tratamento da candidíase mucocutânea, da meningite criptocócica e da coccidioidomicose, e simultaneamente um medicamento muito usado numa população jovem e fértil: a candidíase vulvovaginal afeta cerca de 10% das grávidas, com um risco duas a dez vezes superior ao das mulheres não grávidas [26].

1.2. Os primeiros relatos de malformações

O primeiro caso publicado de malformações congénitas numa criança filha de mulher tratada com fluconazol foi descrito por Lee e colaboradores em 1992 [27]. Em 1996, Pursley e colaboradores reuniram três lactentes de mulheres que tinham recebido fluconazol durante ou além do primeiro trimestre: todos apresentavam anomalias congénitas, nenhum outro fármaco foi implicado e apenas um dos três sobreviveu; as anomalias eram sobretudo craniofaciais, esqueléticas — com costelas finas e onduladas e defeitos de ossificação — e cardíacas, e correspondiam ao que já se observava nos estudos de toxicologia do desenvolvimento em animais, nos quais o fluconazol produzia defeitos de ossificação craniofacial, costelas finas e onduladas e anomalias da pelve renal [28]. Um dos três lactentes tinha sido antes classificado como tendo síndrome de Antley-Bixler; a cronologia da exposição e a semelhança com os outros dois levaram os autores a reinterpretar as deformidades como efeito teratogénico do fármaco. Aleck e Bartley acrescentaram em 1997 um quarto doente com uma síndrome de malformações múltiplas após o uso de fluconazol na gravidez [29].

1.3. A definição de um fenótipo reconhecível

Lopez-Rangel e Van Allen publicaram em 2005 o quinto caso e, com ele, a primeira tentativa explícita de delimitar uma embriopatia identificável [21]. Reviram os quatro relatos anteriores e identificaram como traços comuns as sinostoses múltiplas — craniossinostose e sinostoses dos membros e dos dedos —, os defeitos cardíacos congénitos, as anomalias esqueléticas e uma dismorfia facial reconhecível, todos associados a uso contínuo de 400 a 800 mg diários. Concluíram que a exposição pré-natal ao fluconazol em dose alta tem um fenótipo identificável, distinto quer da síndrome de Antley-Bixler quer das craniossinostoses sindrómicas clássicas.

1.4. A intervenção dos reguladores

A 3 de agosto de 2011, a Food and Drug Administration (FDA) norte-americana emitiu uma comunicação de segurança informando que doses crónicas e altas de 400 a 800 mg diários podem associar-se a um conjunto raro e distinto de malformações em crianças cujas mães foram tratadas no primeiro trimestre, e que o risco não parecia associado à dose única baixa de 150 mg usada na candidíase vaginal [13]. A categoria de gravidez do fluconazol passou de C para D nas indicações diferentes da candidíase vaginal, mantendo-se em C a dose única de 150 mg. A agência resumiu os dados em cinco relatos: quatro com fluconazol intravenoso crónico em dose alta para meningite coccidioidómica e um numa mulher com infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) tratada por via oral em dose alta para candidíase vaginal; todos os casos partilhavam características da síndrome de Antley-Bixler, de transmissão autossómica recessiva. A agência considerou que o fluconazol em dose alta crónica pode ser teratogénico no ser humano quando usado no primeiro trimestre, que a magnitude desse risco é desconhecida e que os cinco relatos sugerem um possível efeito de limiar de dose.

Cinco anos mais tarde, a 26 de abril de 2016, a FDA anunciou que estava a avaliar um estudo dinamarquês que concluía existir um possível aumento do risco de aborto espontâneo com fluconazol oral, na sua maioria em uma ou duas doses de 150 mg, e aconselhou prescrição cautelosa durante a revisão, recordando que as orientações dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomendam apenas antifúngicos tópicos na candidíase vulvovaginal da grávida [30]. Na União Europeia, o Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) concluiu, no procedimento periódico de segurança encerrado em 2020, que a relação causal entre o fluconazol e malformações congénitas é pelo menos uma possibilidade razoável, e repetiu a conclusão para os desfechos adversos da gravidez em geral no procedimento de 2023, com implementação obrigatória nos Estados-Membros até 22 de fevereiro de 2024 [31, 32].

1.5. Definição das entidades tratadas

Este artigo trata três realidades distintas que a literatura e a prática clínica tendem a confundir. A primeira é a embriopatia por fluconazol em sentido estrito: um padrão malformativo raro, reconhecível, documentado em cinco crianças, associado a exposição contínua a 400–800 mg diários durante a maior parte ou todo o primeiro trimestre, geralmente no tratamento de micoses endémicas graves. A segunda é o conjunto de riscos reprodutivos — aborto espontâneo e aumentos pequenos de malformações musculosqueléticas e, possivelmente, cardíacas — estudados em coortes de centenas de milhares de gravidezes expostas a doses cumulativas de 150 a 450 mg, as doses da candidíase vulvovaginal. A terceira é o comportamento dos restantes azóis, sistémicos e tópicos, para os quais existem dados animais convergentes, dados humanos escassos e decisões regulamentares heterogéneas. A estas junta-se a questão do diagnóstico diferencial com as fenocópias genéticas, em particular o défice de P450 oxidorredutase e as craniossinostoses sindrómicas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Natureza da exposição e ausência de transmissão

A embriopatia por fluconazol não tem gene causal nem padrão de herança: é uma embriopatia exógena, determinada pela dose, pela duração e pelo momento gestacional da exposição. O interesse genético do quadro é duplo. Por um lado, o alvo molecular do fármaco pertence a uma via metabólica cujas doenças monogénicas reproduzem o fenótipo, o que faz desta embriopatia um dos exemplos clássicos de fenocópia farmacológica de uma doença genética [33]. Por outro, a variação genética materna e fetal nas enzimas de metabolização condiciona a exposição efetiva do embrião, como se verá adiante.

2.2. A inibição da esterol 14-α-desmetilase

O fluconazol inibe a CYP51 fúngica, mas a enzima humana homóloga, codificada por CYP51A1 em 7q21.2, catalisa o passo que retira o grupo 14-α-metilo ao lanosterol na biossíntese do colesterol [1]. O gene humano tem 22 kb e dez exões, e a enzima recombinante converte o 24,25-di-hidrolanosterol no seu metabolito 8,14-dieno na presença de NADPH e de P450 oxidorredutase; a privação de lipídios no meio de cultura de células adrenocorticais induz a expressão de CYP51, suprimida pelo 25-hidroxicolesterol [1]. A inibição desta enzima no embrião interrompe a síntese de novo de colesterol a jusante do lanosterol, num tecido que depende dessa síntese própria: o colesterol é indispensável à formação das membranas, à sinalização por hedgehog, que exige a palmitoilação e a modificação por colesterol do ligando, e à produção local de esteroides [26].

A prova mais direta vem do modelo murino. A inativação de Cyp51 no ratinho é letal por volta do dia embrionário 15 e reproduz vários traços pré-natais da síndrome de Antley-Bixler: hipoplasia facial, braquicefalia, ossos dos membros encurvados com articulações anómalas e camptodactilia, acompanhados de hipoplasia do ventrículo esquerdo, defeitos do septo ventricular, defeitos do epicárdio, formação deficiente dos vasos cardíacos e hemorragia pericárdica [1, 34]. Os embriões sem Cyp51 não têm mRNA funcional nem proteína detetável, acumulam de forma marcada os dois substratos da enzima — lanosterol e 24,25-di-hidrolanosterol — e não apresentam precursores do colesterol a jusante, o que confirma o bloqueio completo da síntese; dez genes da colesterogénese estão sobre-expressos, com exceção da 7-desidrocolesterol redutase. A letalidade é atribuída a insuficiência cardíaca, e as alterações moleculares a jusante situam-se nas vias do ácido retinoico e de sonic hedgehog [34].

O mesmo bloqueio bioquímico foi documentado em células humanas de doentes com fenótipo de Antley-Bixler. Em meio sem colesterol, para estimular a síntese endógena, linhas linfoblastoides de um doente com genitais ambíguos e sem variante em FGFR2 acumularam quantidades muito aumentadas de lanosterol e di-hidrolanosterol, sem que a análise de CYP51A1 revelasse variante patogénica evidente [4]. No défice de P450 oxidorredutase, a mesma alteração subtil de esteróis é compatível com um bloqueio parcial ao nível da CYP51: as concentrações séricas de colesterol são grosseiramente normais, mas o lanosterol e o di-hidrolanosterol acumulam-se quando as células crescem em meio pobre em colesterol, e o líquido amniótico pode conter esteróis di- e trimetilados, achado não exclusivo desta doença [12].

2.3. A hipótese do ácido retinoico

A segunda via implicada é o catabolismo do ácido retinoico. As enzimas CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1 degradam o ácido retinoico all-trans, mantendo-o dentro da janela estreita compatível com a morfogénese; a CYP26B1, codificada em 2p13.2, converte o ácido retinoico all-trans em metabolitos mais polares, sendo este o seu substrato preferido [2]. Em ratinhos ICR tratados com uma dose teratogénica única de 700 mg/kg de fluconazol no oitavo dia de gestação, a expressão de Cyp26a1 e Cyp26b1 nos embriões recolhidos às 12, 24 e 48 horas estava sobre-expressa, sem alteração de Cyp26c1 [35]. A alteração do catabolismo do retinoide é a explicação proposta para o espetro comum de defeitos faciais, do esqueleto axial e dos membros que os azóis — médicos e agrícolas — produzem nos animais [36]. O argumento ganha força com a observação de que o espetro malformativo do cetoconazol em dose alta única na rata se sobrepõe parcialmente ao da vitamina A, com algumas malformações idênticas e janelas de sensibilidade coincidentes, outras idênticas com janelas diferentes e outras exclusivas de cada agente, como as costelas descontínuas do cetoconazol e os defeitos do tubo neural do palmitato de retinol [37].

A tradução humana desta via está documentada em genética: variantes bialélicas em CYP26B1 causam uma entidade autossómica recessiva com fusões radio-umerais e outras anomalias esqueléticas e craniofaciais, com fenótipo semelhante ao de Antley-Bixler [7]. Na descrição original, três irmãos de pais primos em primeiro grau tinham encefalocelo occipital, fusões radio-umerais, oligodactilia, maturação óssea avançada e defeitos de mineralização da calote — o probando morreu in utero às 35 semanas e as duas gestações seguintes foram interrompidas às 15 e às 12 semanas após o diagnóstico ecográfico — e uma criança turca de pais consanguíneos tinha craniossinostose coronal e lambdoide, grande defeito sagital do crânio, extensão limitada do cotovelo e aracnodactilia, tendo falecido aos 5 meses; não se encontraram variantes em FGFR2, POR nem FGF9 [7]. Esta observação levou a propor que a perturbação do metabolismo do ácido retinoico, e não apenas a da colesterogénese, seja essencial ao fenótipo esquelético do défice de P450 oxidorredutase [38].

2.4. A inibição da aromatase e outros mecanismos

Os azóis inibem também a aromatase (CYP19A1), que converte androgénios C19 em estrogénios C18, atividade crítica para a manutenção da gravidez precoce e intermédia e para a regulação do parto. Num ensaio com enzima recombinante e substrato fluorimétrico, concordante com o ensaio clássico em microssomas placentários, a potência inibitória variou várias ordens de grandeza entre azóis, e as concentrações plasmáticas ou tecidulares atingidas com o fluconazol e o cetoconazol orais e com o econazol, o bifonazol, o clotrimazol, o miconazol e o sulconazol tópicos situaram-se ao nível ou acima das respetivas concentrações inibitórias médias [39]. O rótulo norte-americano do fluconazol atribui explicitamente os efeitos observados na rata à inibição da síntese de estrogénios e aos efeitos conhecidos da redução estrogénica na gestação, na organogénese e no parto [20].

2.5. A fenocópia genética: défice de P450 oxidorredutase

A ligação entre o fármaco e a doença genética foi estabelecida em 2004, quando se identificaram variantes em POR — o gene que codifica a P450 oxidorredutase, dador obrigatório de eletrões de todas as P450 microssomais — numa mulher com amenorreia e em três crianças com síndrome de Antley-Bixler; os autores notaram que as variantes de POR afetam igualmente as P450 que metabolizam fármacos, o que explicava a associação da síndrome com a ingestão materna de fluconazol [40]. A entrada OMIM da forma com anomalias genitais e esteroidogénese alterada formula o mesmo raciocínio de modo inverso: sem atividade suficiente de POR, substâncias habitualmente convertidas em produtos inócuos pelas P450 hepáticas podem alcançar concentrações teratogénicas, e o fluconazol é apresentado como exemplo dessa interação [4].

A P450 oxidorredutase, codificada em 7q11.23, aceita um par de eletrões do NADPH através do seu grupo FAD, transfere-o ao FMN e entrega-o às cerca de cinquenta P450 microssomais humanas, incluindo as enzimas da colesterogénese (esqualeno epoxidase e CYP51A1), as da esteroidogénese (CYP17A1, CYP21A2, CYP19A1 e CYP3A7) e as do catabolismo do ácido retinoico (CYP26A1 e CYP26B1) [3, 38, 41]. O défice bialélico produz, por isso, um quadro bioquímico de défice combinado aparente de 17-α-hidroxilase e de 21-hidroxilase, uma forma de hiperplasia congénita da suprarrenal na qual, de modo único, podem ocorrer anomalias esqueléticas [12]. O perfil urinário de esteroides é consistente e distintivo: nos nove doentes estudados por Shackleton em 2004, a razão elevada entre os metabolitos dos precursores adrenais pregnenolona e progesterona e os metabolitos do cortisol foi o traço mais característico, e o pregnanodiol foi proposto como analito marcador por estar essencialmente ausente da urina de indivíduos normais ou com outros defeitos da biossíntese de esteroides [4].

2.6. Dose, duração e momento da exposição

Os dados experimentais indicam um mecanismo estritamente dependente da dose e uma janela temporal estreita. Em ratinhos ICR tratados com dose oral única de 700 mg/kg, o dia 10 de gestação foi o período de máxima sensibilidade à indução de fenda palatina, o efeito predominante, com 50% dos fetos afetados; nos dias 8, 9, 11 e 12 as frequências foram, respetivamente, 12%, 21%, 28,7% e 2,7% [42]. O exame do esqueleto revelou anomalias do aparelho do ouvido médio em 15% dos fetos expostos no dia 8, sobretudo anel timpânico dismórfico e ausência da bigorna, e encurtamento do úmero em 22% dos expostos no dia 10. No estudo de dose-resposta no dia 10, a dose mínima com efeito adverso observado para a fenda palatina foi de 175 mg/kg, com 7,6% dos fetos afetados [42]. Em cultura de embriões inteiros de ratinho, concentrações de 50 e 75 µg/mL produziram anomalias do segundo arco branquial em 83,3% e 91,6% dos conceptos, respetivamente [43].

O rótulo norte-americano resume os estudos regulamentares: em ratas, doses de 80 a 320 mg/kg, correspondentes a cerca de duas a oito vezes a dose clínica de 400 mg por comparação de superfície corporal, aumentaram a letalidade embrionária e produziram costelas onduladas, fenda palatina e ossificação craniofacial anómala; doses de 25 e 50 mg/kg provocaram variantes anatómicas, como costelas supranumerárias e dilatação da pelve renal, e atrasos de ossificação; não se observaram efeitos fetais com 5 a 10 mg/kg; em coelhas, houve abortos com 75 mg/kg, cerca de quatro vezes a dose clínica de 400 mg, sem efeitos fetais adversos [20].

Um dado de interação merece registo pela sua relevância prática. Em cultura de embriões de rato pós-implantação expostos durante 48 horas a partir do dia 9,5, fase equivalente aos dias 23 a 31 após a fertilização no ser humano, o fluconazol em concentrações de 62,5 a 500 µM produziu efeitos faciais dependentes da concentração, significativamente agravados pela coexposição a etanol 17 mM, correspondente ao limite legal de alcoolemia para conduzir em vários países; o mesmo se observou com o valproato [44]. Trata-se de evidência pré-clínica, obtida num modelo alternativo de cultura, mas sugere que o consumo moderado de álcool possa aumentar a potência teratogénica do fármaco.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O fenótipo da exposição a dose alta

O padrão descrito pelos reguladores a partir dos cinco casos publicados compreende braquicefalia, fácies anómala, desenvolvimento anómalo da calote craniana, fenda oral — do lábio ou do palato —, encurvamento dos fémures, costelas e ossos longos finos, fraqueza muscular com deformidades articulares, correspondendo a artrogripose, e cardiopatia congénita [13, 20]. O resumo das características do medicamento em vigor em Portugal descreve, para os casos com 400 a 800 mg diários durante três meses ou mais no tratamento da coccidioidomicose, braquicefalia, displasia das orelhas, fontanelas anteriores gigantes, arqueamento femoral e sinostose radio-umeral, acrescentando que a relação causal entre o fluconazol e estes defeitos é incerta [17]. A descrição do manual de referência de genética clínica é concordante: craniossinostose, hipoplasia orbitária, sinostose umerorradial e encurvamento femoral, com ou sem fenda palatina, malformações cardiovasculares e contraturas articulares, após exposição contínua a mais de 400 mg diários no primeiro trimestre [25].

Por sistemas, a apresentação organiza-se do seguinte modo. O crânio mostra braquicefalia e craniossinostose, com envolvimento documentado das suturas coronal e lambdoide, defeitos de mineralização ou de desenvolvimento da calote e fontanela anterior ampla [17, 21]. A face apresenta hipoplasia do andar médio com região orbitária pouco profunda, rebordos supraorbitários hipoplásicos, hipertelorismo e ptose ligeira, além de displasia das orelhas [17, 21]. O palato pode estar fendido [13]. O esqueleto dos membros mostra sinostose radio-umeral ou radioulnar, sinfalangismo metacarpofalângico e interfalângico proximal, encurvamento dos fémures e contraturas articulares com artrogripose [13, 21]. O tórax tem costelas finas, por vezes onduladas, com defeitos de ossificação [28]. O coração pode apresentar malformações congénitas, sem que os casos publicados permitam especificar um tipo preferencial [13].

3.2. Os traços que separam o fenótipo tóxico do genético

A comparação com o défice de P450 oxidorredutase é clinicamente decisiva, porque dela depende a pesquisa de insuficiência suprarrenal potencialmente fatal. O capítulo de referência sobre esse défice observa que, nos cinco indivíduos com fenótipo semelhante a Antley-Bixler por exposição pré-natal precoce a fluconazol oral em dose alta, não se observaram bossa frontal, estenose ou atresia das coanas, anomalias genitais nem camptodactilia, traços comuns na doença genética [12]. Os autores do quinto caso afirmam igualmente que a criança não tinha as características de Antley-Bixler nem de outras síndromes de craniossinostose [21]. Em sentido inverso, a reclassificação de uma das crianças de Pursley, inicialmente rotulada como síndrome de Antley-Bixler, mostra que a sobreposição é suficiente para gerar erros de atribuição quando a história de exposição não é recolhida [28].

3.3. Os riscos associados a doses baixas e cumulativas

A segunda realidade clínica não tem fenótipo: tem estimativas de risco. A maior coorte publicada utilizou os dados nacionais do Medicaid norte-americano entre 2000 e 2014 e comparou 37 650 gravidezes expostas a fluconazol oral no primeiro trimestre com 82 090 expostas a azóis tópicos, num total de 1 969 954 gravidezes [14]. O risco de malformações musculosqueléticas foi de 52,1 por 10 000 gravidezes expostas a fluconazol (intervalo de confiança a 95% de 44,8 a 59,3) contra 37,3 por 10 000 nas expostas a azóis tópicos (33,1 a 41,4), com risco relativo ajustado de 1,30 (1,09 a 1,56) e diferença de risco de 12,15 por 10 000 (3,69 a 20,60). As malformações conotruncais e as fendas orais não mostraram aumento: risco relativo ajustado de 1,04 (0,70 a 1,55) e de 0,91 (0,61 a 1,35), respetivamente. A análise por dose cumulativa no primeiro trimestre, em que 65,8% das expostas receberam 150 mg, 27,7% mais de 150 até 450 mg e 5,6% mais de 450 mg, com um máximo de 6000 mg, mostrou risco relativo ajustado para malformações musculosqueléticas de 1,29 (1,05 a 1,58) com 150 mg, de 1,24 (0,93 a 1,66) com mais de 150 até 450 mg e de 1,98 (1,23 a 3,17) com mais de 450 mg; para as malformações conotruncais no grupo de dose mais alta, o risco relativo foi de 2,30 (0,93 a 5,65), cujo limite superior corresponde a 34 casos adicionais por 10 000 gravidezes expostas. As malformações no seu conjunto e as cardiovasculares no seu conjunto não aumentaram: 1,00 (0,94 a 1,06) e 0,98 (0,87 a 1,10) [14].

A coorte nacional dinamarquesa de nascimentos vivos entre 1996 e 2011 comparou 7352 gravidezes expostas no primeiro trimestre — 56% com 150 mg e 31% com 300 mg cumulativos — com 968 236 não expostas [16]. A prevalência de malformações foi de 2,86% contra 2,60%, com razão de prevalência ajustada de 1,06 (0,92 a 1,21). Dos quinze defeitos previamente associados aos azóis, catorze não mostraram aumento, incluindo a craniossinostose, a fenda palatina, a fenda labial, os defeitos dos membros, a polidactilia, a sindactilia, a hérnia diafragmática, os defeitos cardíacos no seu conjunto e os defeitos do septo ventricular; não houve casos de outros defeitos craniofaciais, de defeitos do ouvido médio nem de hipoplasia da artéria pulmonar entre as expostas. A tetralogia de Fallot foi a exceção: sete casos entre as expostas (prevalência de 0,10%) contra 287 entre as não expostas (0,03%), com razão de prevalência ajustada de 3,16 (1,49 a 6,71). A hipoplasia do coração esquerdo teve razão de prevalência de 2,03, não significativa, baseada em três casos expostos [16].

As coortes mais antigas, de dimensão muito menor, não detetaram sinal. Um estudo prospetivo italiano comparou 226 gravidezes expostas no primeiro trimestre com 452 expostas a agentes não teratogénicos: 22 abortos, um nado-morto e sete crianças com anomalias congénitas, com prevalências e parâmetros de crescimento neonatal semelhantes aos do grupo de referência, mas com uma frequência cinco vezes superior de interrupções voluntárias da gravidez no grupo exposto [45]. Na Jutlândia do Norte, entre 1991 e 1996, 121 mulheres expostas no primeiro trimestre tiveram 3,3% de malformações (quatro casos) contra 5,2% em 13 327 controlos sem qualquer prescrição, com razão de probabilidades de 0,65 (0,24 a 1,77); o parto pré-termo e o baixo peso ao nascer também não aumentaram [46]. Uma análise de base de dados de medicina geral comparou 234 expostas a fluconazol, 492 a um azol tópico e 88 a outro azol oral com 1629 não expostas no primeiro trimestre: os riscos relativos de anomalia congénita foram de 1,1 (0,4 a 3,3), 0,6 (0,2 a 1,6) e 2,1 (0,7 a 6,8), respetivamente [47]. Uma coorte dinamarquesa posterior, com 1079 mulheres expostas no primeiro trimestre — 74% com 150 mg, 22% com 300 mg, 2% com 350 mg e 2% com 600 mg — contra 170 453 não expostas, encontrou malformações em 4,1% contra 3,6%, com razão de prevalência ajustada de 1,0 (0,8 a 1,4) [48]. Um estudo britânico de monitorização de prescrições, com informação útil em 15 015 questionários, seguiu 289 mulheres expostas antes ou durante a gravidez e não identificou efeito nocivo, embora o fármaco estivesse então contraindicado na candidíase vaginal da grávida [49].

3.4. Aborto espontâneo, nado-morto e morte neonatal

O estudo que alterou a perceção regulamentar do risco foi a coorte nacional dinamarquesa de 1997 a 2013, com 1 405 663 gravidezes [18]. Entre 3315 mulheres expostas a fluconazol oral entre as semanas 7 e 22, 147 tiveram aborto espontâneo, contra 563 entre 13 246 não expostas emparelhadas por propensão, idade materna, ano civil e idade gestacional, com razão de risco de 1,48 (1,23 a 1,77). Usando como comparador as mulheres expostas a azóis tópicos intravaginais, para testar a confusão pela indicação, 130 de 2823 expostas a fluconazol tiveram aborto contra 118 de 2823 expostas a tópicos, com razão de risco de 1,62 (1,26 a 2,07). O nado-morto não aumentou de forma significativa: 21 em 5382 expostas da semana 7 ao nascimento contra 77 em 21 506 não expostas, razão de risco de 1,32 (0,82 a 2,14), e 1,18 (0,64 a 2,16) contra os azóis tópicos [18].

Três estudos subsequentes testaram estes resultados. Nos registos da Coorte de Gravidez do Quebeque, entre 1998 e 2015, com 441 949 gravidezes, qualquer exposição no início da gestação associou-se a aumento do risco de aborto espontâneo: razão de probabilidades ajustada de 2,23 (1,96 a 2,54) para 345 casos expostos a dose baixa, igual ou inferior a 150 mg, e de 3,20 (2,73 a 3,75) para 249 casos expostos a dose superior a 150 mg [26]. A exposição no primeiro trimestre não aumentou as malformações congénitas maiores no seu conjunto, mas a dose alta associou-se a anomalias do encerramento septal cardíaco, com razão de probabilidades ajustada de 1,81 (1,04 a 3,14) e treze casos expostos; 913 gravidezes estiveram expostas a dose baixa e 400 a dose alta no primeiro trimestre. Não se encontrou associação com nado-morto. Os autores declararam como limitações a ausência de informação sobre tabagismo, consumo de álcool e ácido fólico adquirido sem receita, a ausência de confirmação microbiológica da candidíase e a restrição da base aos 36% de grávidas cobertas pelo seguro público de medicamentos; a prevalência basal de malformações maiores no estudo foi de 8,6%, superior aos 3% a 5% habituais, diferença que atribuíram ao efeito fundador da população do Quebeque e que, não diferindo entre grupos, não invalidaria as comparações [26].

O estudo nórdico combinou os registos da Suécia, de julho de 2006 a dezembro de 2014, e da Noruega, de janeiro de 2005 a dezembro de 2015, num total de 1 485 316 gravidezes, com 10 669 expostas emparelhadas com 106 690 não expostas na proporção de um para dez [50]. Houve 2,7 nados-mortos por 1000 gravidezes expostas contra 3,6 por 1000 não expostas, com razão de risco de 0,76 (0,52 a 1,10), e 1,2 mortes neonatais por 1000 contra 1,7 por 1000, com risco relativo de 0,73 (0,42 a 1,29). Os resultados foram semelhantes nas doses iguais ou inferiores a 300 mg, com razão de risco de 0,80 (0,50 a 1,28) em 6739 expostas, e nas superiores a 300 mg, com 0,70 (0,39 a 1,26) em 4543 expostas. Os autores observaram que o aumento do risco de nado-morto sugerido pelo estudo dinamarquês para doses superiores a 300 mg, com razão de risco de 4,10 (1,89 a 8,90), não se confirmou, e que o resultado anterior pode ter sido fruto do acaso, embora em ambos os estudos os intervalos de confiança fossem largos [50].

3.5. Os estudos de caso-controlo e os defeitos específicos

O National Birth Defects Prevention Study norte-americano, com datas previstas de parto entre 1997 e 2011, recolheu por entrevista a informação sobre uso de fluconazol no início da gravidez em 31 645 mães de casos e 11 612 mães de controlos; apenas 44 mães de casos e 6 de controlos referiram exposição [51]. Seis crianças expostas tinham fenda labial com fenda palatina, quatro tinham comunicação interauricular e três tinham, cada uma, hipospádias, tetralogia de Fallot, transposição dextro das grandes artérias e estenose da válvula pulmonar. As associações significativas foram com a fenda labial com fenda palatina, razão de probabilidades de 5,53 (1,68 a 18,24), e com a transposição dextro das grandes artérias, 7,56 (1,22 a 35,45). Os próprios autores sublinharam que, apesar da dimensão do estudo, a exposição foi rara e que os achados eram consistentes com os relatos de caso mas não com os estudos epidemiológicos recentes [51].

As análises mais recentes do mesmo estudo alargaram a exposição a todos os antifúngicos. Para defeitos não cardíacos, entre 19 624 casos e 11 427 controlos, 257 casos (1,3%) e 123 controlos (1,1%) referiram antifúngico no primeiro trimestre, sendo tópicos cerca de dois terços; os antifúngicos orais foram referidos por 10,1% dos casos expostos e 4,9% dos controlos expostos [52]. As associações mais fortes foram com o encefalocelo, razão de probabilidades de 4,9 (2,3 a 9,3) com nove casos expostos, e com a malformação de Dandy-Walker, 4,0 (1,6 a 8,4) com seis casos; os restantes estimadores estavam modestamente elevados com intervalos imprecisos, e o miconazol, o fluconazol e o clotrimazol foram os fármacos mais referidos. Para as cardiopatias, entre 11 653 casos e 11 427 controlos, seis das doze cardiopatias estimáveis tiveram razão de probabilidades ajustada superior a 1,5 — tetralogia de Fallot, ventrículo direito de dupla saída com transposição, defeito do septo auriculoventricular, hipoplasia do coração esquerdo, atresia pulmonar e comunicação interventricular muscular — mas os intervalos de confiança incluíam largamente a nulidade, pelo que os autores concluíram que os resultados não apoiam um aumento grande do risco, sem excluir aumentos pequenos para cardiopatias específicas [53].

3.6. A síntese das meta-análises

A meta-análise de 2021 concluiu que o fluconazol deve ser considerado um teratogénio humano e prescrito com cautela a grávidas e a mulheres em idade fértil [55], posição contestada em comentário publicado na mesma revista [57]. A revisão sistemática mais recente, com protocolo registado e avaliação do risco de viés e da certeza da evidência, chegou a uma leitura diferente: a associação com malformações maiores desaparece quando se combinam estimativas ajustadas, mantendo-se apenas em análise de sensibilidade restrita aos estudos com definição válida de malformação maior e para doses superiores a 150 mg; a associação com aborto espontâneo persiste [56]. A diferença entre as duas conclusões resulta da escolha entre estimativas brutas e ajustadas e do tratamento da confusão pela indicação, não de dados novos.

3.7. Padrões de uso e exposição populacional

A exposição é comum e, no caso dos tópicos, crescente. Nos Estados Unidos, a proporção de gravidezes com fluconazol oral no primeiro trimestre subiu de 1,1% em 2000 para 2,6% em 2014 [14], e estima-se que cerca de 4% das grávidas usem o fármaco em algum momento [50]. Num estudo de base populacional com 1524 participantes de controlo e partos entre 2014 e 2019, 9,8% referiram infeção fúngica e 8,6% uso de antifúngico no primeiro trimestre, com 52,7% a usar produtos de prescrição e 45,0% de venda livre, e 72,5% a usar formulações tópicas; o uso de tópicos e de produtos de venda livre aumentou significativamente ao longo do período, enquanto o de orais e de prescrição diminuiu modestamente [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Antes da conceção e no aconselhamento pré-concecional

A situação de maior risco é a mulher em idade fértil sob tratamento prolongado com fluconazol em dose alta, tipicamente por meningite coccidioidómica, criptococose, histoplasmose ou candidíase refratária em contexto de imunossupressão. O mesmo cenário surge nas mulheres com candidíase mucocutânea crónica hereditária, em que a maioria precisa de azol oral prolongado, com fluconazol em primeira linha. Os quatro primeiros casos publicados surgiram precisamente neste cenário, com fluconazol intravenoso crónico para meningite coccidioidómica, e o quinto numa mulher com infeção por VIH em tratamento oral prolongado [13]. O rótulo norte-americano recomenda que se considere contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil tratadas com 400 a 800 mg diários, mantida durante o tratamento e por cerca de uma semana, correspondente a cinco a seis semividas, após a última dose [20]. O resumo das características do medicamento em Portugal acrescenta que, após tratamento de dose única, se recomenda um intervalo de depuração de uma semana antes de engravidar [17].

4.2. Perante uma exposição já ocorrida

Quando a exposição já ocorreu, três elementos determinam a avaliação: a dose diária, a duração e a idade gestacional. A exposição de uma dose única de 150 mg para candidíase vaginal, mesmo repetida, não justifica alarme quanto a um padrão malformativo reconhecível: os dados disponíveis de estudos humanos não sugerem risco aumentado de anomalias com esta dose, e o aconselhamento adequado é tranquilizador quanto ao risco global de malformações maiores, embora com menção honesta ao sinal de aborto espontâneo [20, 58]. A exposição contínua a 400 mg diários ou mais durante a maior parte do primeiro trimestre coloca a questão da embriopatia, e justifica ecografia morfológica dirigida ao crânio, à face, aos membros, ao tórax e ao coração, bem como encaminhamento para consulta de medicina materno-fetal. Para a avaliação de exposições em curso, os serviços nacionais de informação teratológica são o recurso adequado, como o UK Teratology Information Service, que presta informação gratuita aos profissionais no Reino Unido [25].

4.3. No recém-nascido

O reconhecimento no recém-nascido parte de uma combinação de achados que, isolados, têm muitas causas: braquicefalia ou craniossinostose com hipoplasia do andar médio da face, limitação da extensão do cotovelo por sinostose radio-umeral, encurvamento dos fémures, contraturas articulares múltiplas, costelas finas na radiografia do tórax, fenda do palato e cardiopatia. Diante desta combinação, a história obstétrica deve ser revista explicitamente quanto à ingestão materna de fármacos: a abordagem clássica da craniossinostose inclui, na anamnese, a pergunta pelo valproato, associado a sinostose metópica, e pelo fluconazol, associado ao fenótipo de Antley-Bixler, além da apresentação pélvica, da gravidez múltipla, do oligoâmnio, da constrição uterina, do hipertiroidismo materno e da idade paterna [59]. A mesma remissão aparece na abordagem dos membros encurvados, onde as fenocópias da síndrome de Antley-Bixler enumeradas são a variante heterozigótica de FGFR2 e a exposição intrauterina ao fluconazol [60].

O sinal de alerta mais importante não é malformativo. Enquanto não se excluir o défice de P450 oxidorredutase, um recém-nascido com fenótipo de Antley-Bixler deve ser avaliado quanto a insuficiência suprarrenal, porque o défice parcial de cortisol só se manifesta em situação de stress e é a característica que mata se não for reconhecida [41]. A recomendação explícita é realizar estudos funcionais da suprarrenal, com teste da cosintropina, independentemente da presença ou ausência de anomalias genitais [12]. Por isso, a confirmação de exposição a fluconazol não dispensa a avaliação endocrinológica; dispensa-a apenas quando o estudo bioquímico e, se necessário, molecular afastar o défice genético. A urgência clínica imediata, porém, é a via aérea: na síndrome de Antley-Bixler, a obstrução a vários níveis varia de congestão nasal grave a apneia obstrutiva fatal nos primeiros meses se a via aérea não for agressivamente gerida, com necessidade frequente de traqueostomia e gastrostomia [61].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para embriopatias por fármacos, nem é concebível um, dado que o diagnóstico é de exposição. Importa, porém, saber que o rastreio neonatal pode trazer à atenção médica a fenocópia genética: os casos ligeiros de défice de P450 oxidorredutase podem ser detetados pelos programas de rastreio em massa da hiperplasia congénita da suprarrenal [38].

4.5. Na criança e no adulto

A criança com embriopatia estabelecida apresenta-se depois pelas consequências funcionais das malformações: hipertensão intracraniana por craniossinostose multissutural, hipoacusia de condução, limitação funcional dos membros superiores pela sinostose radio-umeral, sequelas da cardiopatia e dificuldades de linguagem secundárias à hipoacusia e às hospitalizações prolongadas. No défice de P450 oxidorredutase, de que o quadro é fenocópia, os atrasos descritos são sobretudo da fala e da motricidade fina, atribuídos à hipoacusia de condução, às anomalias esqueléticas, aos múltiplos procedimentos cirúrgicos com anestesia e à imobilidade prolongada, e a gestão precoce e eficaz da obstrução da via aérea superior, da craniossinostose, da hidrocefalia e da hipoacusia é apresentada como condição para um bom desenvolvimento cognitivo [12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Ausência de critérios formais

Não existem critérios diagnósticos publicados para a embriopatia por fluconazol, nem código próprio nas nosologias: a entidade enquadra-se no grupo das embriofetopatias tóxicas ou medicamentosas do Orphanet, que não tem definição associada [8]. O diagnóstico é, por isso, uma inferência que exige quatro elementos: documentação de exposição a dose alta e prolongada no primeiro trimestre, um padrão malformativo compatível, a exclusão razoável das fenocópias genéticas e a ausência de outra explicação. A própria autoridade reguladora europeia considera que a relação causal entre o fármaco e os desfechos adversos da gravidez é pelo menos uma possibilidade razoável, formulação que mede bem o grau de certeza disponível [32], e o resumo das características do medicamento em Portugal afirma que a relação causal entre o fluconazol e os defeitos congénitos descritos é incerta [17].

5.2. Documentação da exposição

A reconstituição da exposição deve registar a denominação e a formulação, a via, a dose diária, a dose cumulativa, as datas de início e de fim relacionadas com a data da última menstruação e a indicação. Esta precisão não é burocrática: a distinção entre uma dose cumulativa de 150 mg e um tratamento de 400 a 800 mg diários durante três meses separa duas situações de risco incomparáveis [13, 17]. Nos estudos epidemiológicos, a exposição foi quase sempre definida por prescrições aviadas, o que não garante a toma e, inversamente, não capta o tratamento hospitalar nem os produtos de venda livre; estas limitações, declaradas pelos autores, aplicam-se também à prática clínica, em que a entrevista é a única fonte para os medicamentos adquiridos sem receita [14, 26, 62].

5.3. Exclusão das fenocópias genéticas

A avaliação de uma criança com fenótipo semelhante a Antley-Bixler segue a mesma sequência, haja ou não história de exposição. O perfil urinário de esteroides por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa é o teste bioquímico central: no défice de P450 oxidorredutase documenta o compromisso combinado das atividades de 17-α-hidroxilase e de 21-hidroxilase, e o padrão foi anormal em todos os doentes geneticamente confirmados que o realizaram, embora não todos os casos publicados tenham sido estudados desta forma [12]. O traço mais característico é a razão elevada entre os metabolitos da pregnenolona e da progesterona e os metabolitos do cortisol, com o pregnanodiol como analito marcador [4]. O manual de referência de genética clínica assinala igualmente que os doentes com variantes em POR têm um perfil urinário de esteroides único [63]. A confirmação faz-se por identificação de variantes bialélicas em POR, desejável em todos os casos e obrigatória quando a clínica e o laboratório são inconclusivos [12].

Quando o quadro esquelético inclui craniossinostose e sinostose radio-umeral sem os restantes traços, e sobretudo sem alteração da esteroidogénese, a hipótese mais provável é a variante heterozigótica de FGFR2 [63]. A avaliação endocrinológica ou molecular é obrigatória nestes doentes para excluir insuficiência suprarrenal potencialmente fatal [38]. Perante encefalocelo occipital, fusões radio-umerais e oligodactilia sem alteração esteroide, deve considerar-se o défice de CYP26B1 [7, 12].

5.4. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal da embriopatia é ecográfico e inespecífico: procuram-se a forma do crânio, a biometria e a morfologia dos fémures, as posições fixas dos membros, o palato, o perfil facial e a anatomia cardíaca. Para a fenocópia genética existe, em contrapartida, um método bioquímico validado. O estriol não conjugado no soro materno é baixo ou indetetável nas gestações com feto afetado por défice de P450 oxidorredutase, achado inespecífico que ocorre também na síndrome de Smith-Lemli-Opitz, no défice de esteroide sulfatase, no défice de aromatase e em algumas formas graves de hipoplasia suprarrenal congénita [12]. Mais útil é o perfil de esteroides na urina materna por cromatografia gasosa e espectrometria de massa: num estudo prospetivo de fetos e recém-nascidos com diagnóstico genético confirmado observou-se um perfil anormal, distintivo e uniforme a partir da semana 12, com níveis elevados do metabolito da pregnenolona epialopregnanodiol e de metabolitos androgénicos de origem fetal e níveis baixos de estriol [12]. A monitorização da excreção materna de esteroides urinários desde as doze semanas é apresentada como diagnóstico pré-natal não invasivo para casais em risco [61]. A virilização materna durante uma gestação com feto afetado está documentada e pode ser a primeira pista [41, 61].

5.5. Limites dos testes

Nenhum teste laboratorial demonstra, a posteriori, que uma malformação foi causada pelo fluconazol. A inferência causal apoia-se na concordância entre a janela de exposição, a dose e o fenótipo, e é sempre probabilística; os cinco casos publicados sugerem um efeito de limiar, mas a magnitude do risco é desconhecida [13]. Em sentido inverso, um perfil urinário de esteroides normal e o estudo molecular negativo de POR e de FGFR2 não provam a etiologia tóxica: tornam-na a explicação mais razoável se a exposição estiver documentada. O estudo molecular tem limites próprios: a sequenciação não deteta variantes intrónicas profundas nem rearranjos não cobertos, as variantes de significado incerto exigem estudo de segregação, e o mosaicismo somático reduz a sensibilidade de amostras de sangue periférico. O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS ao nível do DNA e da proteína, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology.

Na comunicação de risco, uma distinção estatística é essencial. Os aumentos relativos descritos nas coortes de dose baixa aplicam-se a desfechos raros, e a sua tradução absoluta é pequena: o aumento de 30% no risco de malformações musculosqueléticas corresponde a cerca de 12 casos adicionais por 10 000 gravidezes expostas, e o texto regulamentar europeu converte os mesmos dados em aproximadamente um caso adicional por 1000 mulheres tratadas com doses cumulativas até 450 mg e cerca de quatro casos adicionais por 1000 com doses superiores a 450 mg [14, 17, 32]. Confundir o risco relativo com o risco absoluto é a fonte mais comum de ansiedade injustificada nestas consultas.

5.6. Algoritmo prático

Perante um recém-nascido ou feto com craniossinostose associada a sinostose radio-umeral, encurvamento femoral ou contraturas múltiplas, a sequência é a seguinte. Primeiro, estabilizar a via aérea e avaliar a função suprarrenal, porque ambas as ameaças são imediatas. Segundo, recolher a história de exposição materna, com doses e datas. Terceiro, obter perfil urinário de esteroides por cromatografia gasosa e espectrometria de massa e, em paralelo, radiografias do esqueleto, ecocardiograma, avaliação auditiva e ecografia renal. Quarto, estudar POR e, se o perfil esteroide for normal e os traços esqueléticos sugerirem, FGFR2, FGFR3 e CYP26B1. Quinto, só depois atribuir o quadro à exposição, e fazê-lo com a reserva que a evidência permite.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. O diferencial que importa resolver primeiro

Na prática, o diferencial que condiciona decisões imediatas é o que separa a embriopatia do défice de P450 oxidorredutase, por três razões. A primeira é a insuficiência suprarrenal: parcial, apenas desmascarada pelo stress, e letal se não for reconhecida, exige terapêutica de substituição e cobertura em dose de stress [41]. A segunda é o aconselhamento genético: o risco de recorrência é de 25% por gravidez numa doença autossómica recessiva e nulo, sem nova exposição, numa embriopatia. A terceira é a vigilância a longo prazo, que no défice genético inclui a função suprarrenal, a tensão arterial, o desenvolvimento pubertário e os quistos ováricos. A anamnese farmacológica detalhada é, por isso, o primeiro passo do diferencial, e não um complemento; a própria revisão do capítulo de referência sublinha que a história da gravidez é essencial para identificar a exposição [12].

6.3. O conceito de fenocópia aplicado às embriopatias

O caso do fluconazol integra-se num conjunto de embriopatias para as quais existem fenocópias genéticas identificadas: descrevem-se fenocópias para as embriopatias e fetopatias associadas à varfarina, à leflunomida, ao micofenolato de mofetil, ao fluconazol, à talidomida e aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina, causadas, na maioria dos casos, por variantes em genes que codificam os principais alvos do teratogénio ou proteínas pertencentes às mesmas vias moleculares [33]. A utilidade desta leitura é dupla: permite inferir mecanismos teratogénicos a partir de doenças monogénicas e, no sentido clínico inverso, lembra que um fenótipo malformativo reconhecível como «síndrome» pode ter causa exógena. A síndrome de Antley-Bixler com défice de P450 oxidorredutase e as craniossinostoses sindrómicas, incluindo as síndromes de Crouzon e de Apert, são aqui apenas diferenciadas.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio geral

Não existe terapêutica dirigida à embriopatia por fluconazol. O tratamento é, por um lado, a prevenção — escolher o antifúngico e a via que tratem a mãe sem expor o embrião na janela crítica — e, por outro, a correção cirúrgica e a reabilitação das malformações já estabelecidas. A regra que atravessa todas as diretrizes é a mesma: na candidíase vulvovaginal, o tratamento tópico é de primeira linha na grávida; nas micoses sistémicas do primeiro trimestre, a anfotericina B substitui os azóis. A decisão nunca é entre tratar e não tratar: a infeção materna não tratada tem consequências próprias, e a mortalidade da meningite criptocócica na gravidez aproxima-se de 25% [23].

7.2. Candidíase vulvovaginal na gravidez

As orientações dos Centers for Disease Control and Prevention de 2021 são explícitas: na grávida, apenas as terapêuticas azólicas tópicas, aplicadas durante sete dias, são recomendadas; estudos epidemiológicos indicam que uma dose única de 150 mg de fluconazol pode associar-se a aborto espontâneo e a anomalias congénitas, pelo que não deve ser usada [22]. Os regimes tópicos disponíveis, na formulação e duração indicadas nessas orientações, são os seguintes: clotrimazol creme a 1%, 5 g por via intravaginal, diariamente durante sete a catorze dias, ou creme a 2% durante três dias; miconazol creme a 2% durante sete dias, creme a 4% durante três dias, óvulo de 100 mg durante sete dias, óvulo de 200 mg durante três dias ou óvulo de 1200 mg em aplicação única; tioconazol pomada a 6,5%, 5 g em aplicação única; butoconazol creme a 2% bioadesivo em aplicação única; terconazol creme a 0,4% durante sete dias, creme a 0,8% durante três dias ou óvulo de 80 mg durante três dias [22]. A mesma fonte adverte que os cremes e óvulos destes regimes têm base oleosa e podem enfraquecer preservativos de látex e diafragmas, e que a duração de sete dias é a recomendada na gravidez.

Fora da gravidez, a dose de referência é o fluconazol 150 mg em dose oral única; na candidíase recorrente, definida por três ou mais episódios sintomáticos em menos de um ano, recomenda-se indução com 100, 150 ou 200 mg a cada três dias num total de três doses, nos dias 1, 4 e 7, seguida de manutenção com 100, 150 ou 200 mg semanais durante seis meses; na doença grave, com eritema, edema, escoriação e fissuras extensas, sete a catorze dias de azol tópico ou duas doses orais de 150 mg separadas por 72 horas; na candidíase por espécies não albicans, sete a catorze dias de um azol diferente do fluconazol e, em caso de recorrência, ácido bórico 600 mg em cápsula de gelatina por via vaginal, uma vez por dia durante três semanas, com taxas de erradicação clínica e micológica de cerca de 70% [22]. Nenhum destes esquemas se aplica à grávida.

O resumo das características do medicamento em Portugal autoriza o fluconazol na candidíase vaginal aguda ou recorrente «quando o tratamento local não é apropriado», com 150 mg em dose única na forma aguda e, na forma recorrente com quatro ou mais episódios por ano, 150 mg a cada três dias nos dias 1, 4 e 7, seguidos de 150 mg por semana durante seis meses como manutenção [17]. A divergência entre a recomendação do CDC, que exclui o fluconazol na gravidez, e o rótulo europeu, que o permite quando estritamente necessário, resolve-se a favor da diretriz: a referência clínica na grávida com candidíase vulvovaginal é o tratamento tópico.

7.3. Micoses sistémicas: coccidioidomicose

A diretriz da Infectious Diseases Society of America de 2016 para a coccidioidomicose dedica uma secção à gravidez e é a mais detalhada das fontes disponíveis, com graduação explícita [19]. O desenvolvimento de coccidioidomicose sintomática durante a gravidez deve levar a considerar o início de terapêutica antifúngica (recomendação forte, evidência moderada). Numa infeção inicial não meníngea diagnosticada no primeiro trimestre, recomenda-se anfotericina B intravenosa (forte, moderada); as alternativas são a abstenção terapêutica com vigilância estreita (fraca, baixa) ou um azol depois de informar a mãe sobre a potencial teratogenicidade (fraca, baixa); após o primeiro trimestre, pode considerar-se um azol como o fluconazol ou o itraconazol (forte, baixa); uma última alternativa é manter a anfotericina B intravenosa durante toda a gravidez (fraca, moderada). Na meningite coccidioidómica diagnosticada no primeiro trimestre, recomenda-se anfotericina B intratecal (forte, moderada), passando a azol após o primeiro trimestre ou nos casos diagnosticados depois dessa fase (forte, baixa).

Nas mulheres com antecedente de coccidioidomicose que não estão sob terapêutica, o risco de reativação é baixo e não se recomenda antifúngico, mas deve fazer-se seguimento próximo, com serologia coccidioidal na primeira consulta e a cada seis a doze semanas ao longo da gravidez (forte, moderada). Nas mulheres com doença não meníngea sob azol que engravidam com a infeção em remissão, o azol pode ser suspenso, com vigilância clínica e serológica a cada quatro a seis semanas para detetar reativação (fraca, baixa); se a remissão não for clara, a alternativa é suspender o azol e iniciar anfotericina B intravenosa no primeiro trimestre, voltando ao azol depois (forte, baixa). Na grávida com meningite coccidioidómica já sob azol, a terapêutica azólica deve ser interrompida durante o primeiro trimestre para evitar o risco teratogénico (forte, moderada), iniciando-se anfotericina B intratecal, sobretudo se houver sinais e sintomas meníngeos (forte, moderada), com retomada do azol no segundo trimestre (fraca, baixa) ou manutenção da anfotericina intratecal durante toda a gestação (fraca, baixa); como alternativas, manter o azol durante toda a gestação depois de a mãe aceitar essa estratégia informada dos riscos e benefícios (fraca, baixa), ou suspender o azol, vigiar de perto no primeiro trimestre e retomar no segundo ou terceiro trimestre (fraca, evidência muito baixa), estratégia que alguns peritos não recomendam pelo risco de recidiva [19]. Uma doença febril pulmonar numa grávida residente em região endémica, ou com história de viagem compatível, deve ser investigada para coccidioidomicose ativa com radiografia do tórax, serologia e culturas (forte, moderada).

A mesma diretriz justifica estas recomendações pela evidência disponível: observaram-se pelo menos cinco casos de craniossinostose congénita e anomalias esqueléticas em crianças de mães que receberam fluconazol em dose alta no início da gravidez; a advertência da FDA de agosto de 2011 não se estende ao tratamento após o primeiro trimestre; os dados animais indicam que as anomalias podem ocorrer com todos os azóis, em especial o voriconazol, e surgem no início da gestação, pelo que a terapêutica azólica após o primeiro trimestre é «provavelmente segura»; a anfotericina B demonstrou segurança e eficácia na coccidioidomicose durante a gravidez, com a limitação da via intravenosa e da toxicidade significativa [19]. Fora da gravidez, quando se inicia tratamento num adulto, a recomendação é um azol absorvido por via oral, como o fluconazol, numa dose diária igual ou superior a 400 mg (forte, baixa) [19].

Para o recém-nascido, a mesma diretriz recomenda não realizar testes serológicos coccidioidais durante os primeiros três meses de vida, interpretando com cautela os testes positivos no primeiro ano (forte, moderada); terapêutica empírica com fluconazol 6 a 12 mg/kg por dia nos lactentes com suspeita de coccidioidomicose, mantida até a exclusão do diagnóstico (forte, baixa); e evitar a amamentação nas mães sob azóis que não sejam o fluconazol (forte, moderada) [19]. O risco de doença grave é máximo no terceiro trimestre e no período imediatamente após o parto; há numerosos relatos de infiltração placentária por esférulas sem infeção neonatal subsequente, o que sugere que a infeção transplacentar é rara, enquanto a aspiração de líquido amniótico ou de secreções vaginais infetadas é o mecanismo presumido de transmissão; a serologia positiva no recém-nascido é passiva, pode não indicar infeção ativa e persistir até ao primeiro ano de vida [19].

7.4. Micoses sistémicas: criptococose, candidíase invasiva e histoplasmose

Na criptococose, a diretriz da Infectious Diseases Society of America de 2010 recomenda, para a doença disseminada e do sistema nervoso central na grávida, anfotericina B desoxicolato ou uma formulação lipídica, com ou sem flucitosina (evidência B-II), notando que a flucitosina é de categoria C e que o seu uso deve ser ponderado em termos de benefício e risco; o fluconazol deve iniciar-se após o parto, evitando-se a exposição no primeiro trimestre, e no segundo e terceiro trimestres o seu uso é julgado face à necessidade de exposição antifúngica contínua (B-III) [23]. A anfotericina B desoxicolato é o regime inicial preferido para a meningoencefalite criptocócica, a doença disseminada e a criptococose pulmonar grave na grávida, com classificação B da FDA para uso na gravidez; distribui-se bem no soro do cordão, no líquido amniótico e na placenta, com concentrações no cordão entre um terço e cerca de 100% das do soro materno, e a longa experiência clínica na coccidioidomicose não documentou teratogenicidade nem toxicidade indevida por desequilíbrio eletrolítico ou disfunção renal na mãe ou no feto [23]. A flucitosina em associação com um polieno foi usada sobretudo no segundo e terceiro trimestres, sem desfechos neonatais adversos descritos, mas a literatura limita-se a relatos de caso e séries pequenas. Na criptococose pulmonar limitada aos pulmões, sem doença disseminada ou do sistema nervoso central e sem sintomas significativos, pode considerar-se diferir a terapêutica antifúngica para depois do parto, com observação cuidadosa; o fluconazol é excretado no leite materno em concentrações semelhantes às do plasma [23]. Cerca de 45% dos casos de criptococose na gravidez descritos na literatura apresentaram-se com doença sintomática no terceiro trimestre ou no pós-parto, o que a diretriz relaciona com a reversão rápida da imunossupressão fisiológica da gestação e com fenómenos de reconstituição imunitária [23].

Na candidíase invasiva, a diretriz de 2016 da mesma sociedade afirma que a anfotericina B é o tratamento de eleição na grávida; o fluconazol, o itraconazol, o posaconazol e o isavuconazol devem ser evitados, sobretudo no primeiro trimestre, pela possibilidade de defeitos congénitos; o voriconazol está contraindicado na gravidez por anomalias fetais observadas em animais; os dados sobre as equinocandinas são escassos, pelo que o seu uso deve ser cauteloso; e a flucitosina está contraindicada por anomalias fetais observadas em animais [24]. A diretriz global sobre candidíase publicada em 2025 pela European Confederation of Medical Mycology, em cooperação com a International Society for Human and Animal Mycology e a American Society for Microbiology, estabelece as equinocandinas, incluindo a rezafungina, como primeira linha na candidemia e em todas as formas de candidíase invasiva exceto as do sistema nervoso central e oculares, com a anfotericina B lipossómica como alternativa e o fluconazol apenas marginalmente recomendado para o tratamento inicial da candidemia, pelas taxas de falência e pela resistência crescente; o ibrexafungerpe e o oteseconazol são apresentados como novas opções na candidíase vulvovaginal [64]. As recomendações específicas para a gravidez não constam do texto principal desse documento.

Na histoplasmose, a atualização de 2025 da diretriz da Infectious Diseases Society of America, publicada a 10 de julho de 2025, sugere, com metodologia GRADE, não tratar por rotina os adultos e crianças imunocompetentes com histoplasmose pulmonar aguda ligeira (recomendação condicional, certeza muito baixa) e deixa à ponderação da gravidade e da duração dos sinais e sintomas a decisão de tratar ou não a forma moderada (condicional, certeza muito baixa) [65]. Quando o tratamento é indicado, o itraconazol é o fármaco preferido, nas cápsulas ou solução originais com 200 mg três vezes por dia durante três dias e depois 200 mg duas vezes por dia durante seis a doze semanas no adulto, ou 5 mg/kg por dose, até um máximo de 200 mg por dose, três vezes por dia durante três dias e depois 5 mg/kg por dose duas vezes por dia, sem exceder 400 mg diários, na criança; a formulação de biodisponibilidade aumentada, disponível apenas em cápsulas e aprovada para adultos, administra-se em 130 mg três vezes por dia durante três dias e depois 130 mg duas vezes por dia [65]. Recomenda-se monitorização das concentrações séricas, com valor-vale do componente itraconazol superior a 1 mg/L e inferior a 3 a 4 mg/L por método cromatográfico; em estudos recentes, cerca de 20% dos doentes necessitaram de ajuste de dose por níveis sub ou supraterapêuticos e cerca de 28% tiveram efeitos adversos [65]. Quanto à gravidez, o tratamento só deve ser considerado após ponderação cuidadosa dos benefícios e dos riscos, idealmente em consulta com um especialista de medicina materno-fetal e um infecciologista, dada a raridade, a complexidade e a variabilidade destes casos; se o tratamento for necessário, devem evitar-se os azóis no primeiro trimestre, quando possível, usando em seu lugar anfotericina B lipossómica [65]. O texto da diretriz afirma que o uso do itraconazol é contraindicado no primeiro trimestre da gravidez, o que obriga ao envolvimento daquelas especialidades e ao recurso a agentes alternativos como a anfotericina.

Uma revisão de 2026 sobre histoplasmose na gravidez reúne a prática correspondente: a anfotericina B é o único antifúngico recomendado no primeiro trimestre, devido à teratogenicidade conhecida dos azóis, e é o único agente aprovado para a histoplasmose pulmonar grave ou disseminada nesse período, sendo desconhecidos os riscos da terapêutica azólica prolongada nos trimestres seguintes e no lactente amamentado [66]. A mesma revisão descreve, para a anfotericina B lipossómica, doses de 3 a 5 mg/kg por dia em adultas, sem dose máxima definida na fonte, com um esquema de 4 mg/kg três vezes por semana numa grávida com histoplasmose pulmonar recorrente e de 2 a 10 mg/kg duas a três vezes por semana em infeções fúngicas invasivas heterogéneas, notando a passagem transplacentar com razões entre o sangue do cordão e o soro materno de 0,38 a 1, a semivida terminal longa de cerca de cinco dias e o risco de nefrotoxicidade dependente da dose; no caso relatado, a doente recebeu anfotericina B lipossómica durante 24 semanas de gestação antes da passagem a um azol oral, com parto às 37 semanas de uma criança saudável [66]. Para o itraconazol, a mesma fonte regista a passagem placentária em estudos animais, a teratogenicidade em modelos animais e o aumento do risco de perda fetal no primeiro trimestre em estudos humanos, a ligação proteica elevada que pode aumentar as concentrações livres na gravidez, a absorção variável e a não permutabilidade entre cápsulas e solução; para o voriconazol, a teratogenicidade em roedores com doses equivalentes a 0,3 vezes a dose humana de manutenção recomendada, com anomalias esqueléticas e viscerais e toxicidade embriofetal em coelhos, e um relato de exposição no segundo e terceiro trimestres por aspergilose invasiva refratária com neutropenia, sem desfechos adversos ao nascimento nem aos seis meses; para o posaconazol e o isavuconazol, a embriotoxicidade e teratogenicidade em roedores e coelhos [66]. O relato de exposição ao voriconazol referido é o de uma mulher de 28 anos, sem antecedentes, que às 16 semanas desenvolveu febre, agranulocitose e citólise hepática por anemia aplástica e, ao décimo segundo dia de neutropenia, aspergilose invasiva com sinusite maxilar, celulite periorbitária e nódulo pulmonar; as avaliações fetais, incluindo o cariótipo, foram normais, e o parto ocorreu às 35 semanas, com peso adequado de 2,550 kg, índice de Apgar de 10 ao primeiro e ao quinto minuto, e exame clínico, desenvolvimento neurológico e crescimento normais aos seis meses [67].

7.5. Posologias de referência do fluconazol e comparação com os rótulos

As doses que importam neste artigo são as que definem exposição alta e exposição baixa. Na dose de referência das diretrizes para as indicações sistémicas, o fluconazol situa-se habitualmente entre 200 e 800 mg diários, isto é, dentro ou acima do intervalo associado ao fenótipo malformativo. O resumo das características do medicamento em Portugal indica, na criptococose, dose de carga de 400 mg no dia 1 seguida de 200 a 400 mg uma vez por dia, habitualmente durante pelo menos seis a oito semanas, com possibilidade de aumentar para 800 mg nas infeções que põem a vida em risco, e manutenção com 200 mg diários por tempo indefinido nos doentes com risco elevado de recidiva; na coccidioidomicose, 200 a 400 mg uma vez por dia durante onze a vinte e quatro meses ou mais, podendo considerar-se 800 mg diários em certas infeções, particularmente na doença meníngea; na candidíase invasiva, dose de carga de 800 mg no dia 1 seguida de 400 mg uma vez por dia; na candidíase esofágica, 100 a 200 mg por dia ou 200 mg três vezes por semana; na candidíase vaginal aguda, 150 mg em dose única; e, nas dermatomicoses, 150 mg por semana ou 50 mg por dia durante duas a quatro semanas, podendo a tinea pedis exigir até seis semanas [17]. O rótulo norte-americano é concordante nas grandes linhas: 150 mg em dose única na candidíase vaginal; 200 mg no primeiro dia seguidos de 100 mg diários na candidíase orofaríngea, durante pelo menos duas semanas, e na esofágica, com doses até 400 mg diários e duração mínima de três semanas; 400 mg no primeiro dia seguidos de 200 a 400 mg diários na meningite criptocócica, durante dez a doze semanas após a negativação da cultura do líquido cefalorraquidiano, com 200 mg diários para supressão de recidiva nos doentes com sida; e 400 mg diários na profilaxia da candidíase em recetores de transplante de medula óssea [20]. Na criança, o mesmo rótulo indica 6 mg/kg no primeiro dia seguidos de 3 mg/kg diários na candidíase orofaríngea a partir dos 6 meses, até 12 mg/kg por dia na esofágica, e, para as infeções sistémicas por Candida, dose de carga de 25 mg/kg no primeiro dia, sem exceder 800 mg, seguida de 12 mg/kg diários, sem exceder 400 mg, a partir dos 3 meses, com 12 mg/kg na idade pós-natal inferior a 3 meses e idade gestacional igual ou superior a 30 semanas e 9 mg/kg quando a idade gestacional é inferior a 30 semanas [20].

A diferença relevante entre as duas jurisdições não está nas doses, mas na linguagem sobre a gravidez. O rótulo norte-americano diz que o uso na gravidez deve ser evitado, exceto em doentes com infeções fúngicas graves ou potencialmente fatais, nos quais o fluconazol pode ser usado se o benefício previsto superar o risco possível para o feto, e que se devem considerar medidas contraceptivas eficazes nas mulheres em idade fértil tratadas com 400 a 800 mg diários [20]. O texto europeu, harmonizado pela decisão do grupo de coordenação dos Estados-Membros em novembro de 2023 e aplicável desde 22 de fevereiro de 2024, é mais restritivo: o fluconazol em doses padrão e tratamentos de curta duração não deve ser usado na gravidez a não ser que seja estritamente necessário, e o fluconazol em doses elevadas ou em tratamentos prolongados não deve ser usado durante a gravidez exceto em situações de infeções potencialmente fatais [17, 32].

7.6. Tabela regulamentar comparada

7.7. Os outros azóis: posologia, risco e estado regulamentar

7.8. Alternativas não azólicas

A anfotericina B é o agente que as diretrizes propõem em substituição dos azóis no primeiro trimestre, nas três grandes micoses sistémicas [19, 23, 24, 65]. A formulação desoxicolato tem classificação B da FDA para uso na gravidez e distribui-se no compartimento fetal, com concentrações no sangue do cordão entre um terço e cerca de 100% das do soro materno [23]; a formulação lipossómica usa-se em 3 a 5 mg/kg por dia em adultas (sem dose máxima definida na fonte), com relatos de esquemas intermitentes de 4 mg/kg três vezes por semana na gravidez, e tem passagem transplacentar com razões de 0,38 a 1 [66]. As limitações são a via intravenosa exclusiva, as reações relacionadas com a infusão, as alterações eletrolíticas e a nefrotoxicidade dependente da dose, que obriga a suplementação eletrolítica agressiva e a monitorização laboratorial frequente [66]. Nas candidemias, as equinocandinas são a primeira linha na população geral, mas os dados na gravidez são escassos e o seu uso é apresentado como cauteloso [24, 64]. Na candidíase vulvovaginal por espécies não albicans e na doença recorrente refratária, o ácido bórico vaginal é uma opção fora da gravidez [22].

7.9. Agentes e situações a evitar

A regra que resulta da conjugação das fontes é simples: evitar qualquer azol sistémico no primeiro trimestre, usar azol tópico quando a indicação é mucocutânea, e reservar o fluconazol em dose alta para infeções que ameaçam a vida quando não houver alternativa. O voriconazol e o oteseconazol são os dois agentes com restrição mais forte — contraindicação na gravidez no primeiro caso e contraindicação também em mulheres com potencial reprodutivo no segundo [24, 68]. A flucitosina está contraindicada na gravidez pela diretriz da candidíase invasiva, embora a diretriz da criptococose a admita em associação com um polieno, ponderando benefício e risco [23, 24]. A coexposição a álcool merece menção no aconselhamento: em modelo de cultura de embriões, o etanol em concentração correspondente ao limite legal de condução aumentou a potência do fluconazol na indução de defeitos craniofaciais [44].

7.10. Gravidez em curso, parto e lactação

Perante uma exposição já ocorrida, não há intervenção que reverta o risco; a conduta é a avaliação morfológica fetal, a documentação da exposição e o aconselhamento proporcional à dose. Se o tratamento antifúngico tiver de continuar, a transição para anfotericina B durante o primeiro trimestre, com retomada do azol depois, é a estratégia recomendada na coccidioidomicose e na histoplasmose [19, 65]. No período peri-parto, a consideração dominante é a doença materna, não a exposição: na criptococose, cerca de 45% dos casos publicados manifestaram-se no terceiro trimestre ou no pós-parto, com risco de reconstituição imunitária, e na coccidioidomicose o risco de doença grave é máximo nessa mesma fase [19, 23]. Na lactação, o fluconazol em dose única de 150 mg é compatível com a amamentação segundo o rótulo europeu, que não a recomenda após uso repetido ou dose elevada [17]; o rótulo norte-americano quantifica a exposição do lactente em cerca de 13% da dose pediátrica de manutenção e cita um inquérito a 96 mulheres tratadas com 150 mg em dias alternados, numa média de 7,3 cápsulas e um intervalo de uma a 29, para candidíase mamária associada à lactação, sem reações adversas graves nos lactentes [20]. A revisão de aconselhamento correspondente considera os dados tranquilizadores e dispensa a interrupção da amamentação, inclusive num esquema de 400 mg de carga seguidos de 100 mg duas vezes por dia durante pelo menos duas semanas [79]. Para os restantes azóis, a amamentação deve ser interrompida segundo os textos europeus, e a diretriz da coccidioidomicose recomenda não amamentar sob azóis que não sejam o fluconazol [19, 72, 74, 76].

7.11. Tratamento das malformações estabelecidas

A gestão da criança afetada é a das malformações que apresenta, e é multidisciplinar. A prioridade neonatal é a via aérea, pela obstrução a vários níveis que pode culminar em apneia obstrutiva grave, com necessidade frequente de traqueostomia e de gastrostomia até à cirurgia definitiva [61]. Segue-se a craniossinostose, com a avaliação neurocirúrgica da pressão intracraniana e a correção cranioplástica, e a hidrocefalia, que no défice de P450 oxidorredutase exigiu derivação ventriculoperitoneal em vários doentes [12]. As contraturas articulares melhoram com a idade e com exercícios passivos de mobilização, e não há propensão a fraturas depois do período neonatal [61]. A sinostose radio-umeral fixa o cotovelo em flexão e requer avaliação de terapia ocupacional orientada para a função. A cardiopatia é tratada segundo o defeito. A fenda palatina segue o protocolo habitual de correção cirúrgica e de apoio à alimentação e à fala. A hipoacuia de condução, frequente quando há estenose dos canais auditivos, exige avaliação audiológica precoce e amplificação. No défice genético, as medidas específicas incluem substituição com glucocorticoide e cobertura em dose de stress, substituição com esteroides sexuais e cirurgia genital quando indicada, com seguimento num serviço de endocrinologia pediátrica terciária [41].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Quatro desenvolvimentos pertencem ao período de 2025 e 2026. O primeiro é regulamentar e já descrito: a implementação obrigatória, até 22 de fevereiro de 2024, do texto europeu harmonizado que afirma o aumento do risco de aborto e quantifica o risco musculosquelético [32]; o seu efeito prático observa-se agora nas bulas nacionais, incluindo a portuguesa [17]. O segundo é a publicação, a 10 de julho de 2025, da atualização da diretriz da Infectious Diseases Society of America sobre histoplasmose, que inclui explicitamente as pessoas grávidas no seu âmbito e consagra a regra de evitar azóis no primeiro trimestre, usando anfotericina B lipossómica [65]. O terceiro é a diretriz global sobre candidíase de 2025, que reposiciona o fluconazol como opção apenas marginalmente recomendada no tratamento inicial da candidemia e introduz o ibrexafungerpe e o oteseconazol na candidíase vulvovaginal — com a ressalva de que o oteseconazol está contraindicado em mulheres com potencial reprodutivo [64, 68]. O quarto é a meta-análise publicada em dezembro de 2024, com protocolo registado e avaliação GRADE, que não encontra associação significativa entre o fluconazol no primeiro trimestre e as malformações maiores quando se combinam estimativas ajustadas, mantendo a associação com o aborto espontâneo e um sinal para doses superiores a 150 mg em análise de sensibilidade [56]. Nenhum destes desenvolvimentos é um ensaio clínico: não existem, nem são eticamente concebíveis, ensaios aleatorizados de exposição a azóis na gravidez, e a base de evidência permanece observacional, com a confusão pela indicação como limitação central.

7.13. Estudos que sustentam as recomendações e os seus limites

A leitura conjunta destes estudos exige três cautelas. Primeira, não se comparam diretamente estimativas obtidas com comparadores diferentes: usar como referência as mulheres não expostas, as expostas a azóis tópicos ou as expostas a antibióticos altera o resultado, como se vê no caso da transposição das grandes artérias, aumentada contra azóis tópicos e não contra não expostas no mesmo estudo, por um risco basal inesperadamente baixo no grupo tópico [14]. Segunda, os riscos relativos têm de ser lidos com a taxa absoluta: um risco relativo de 1,30 sobre uma taxa de 37 por 10 000 produz cerca de doze casos adicionais por 10 000 [14]. Terceira, vários achados baseiam-se em números muito pequenos de casos expostos — sete para a tetralogia de Fallot, treze para as anomalias septais, três e seis nos estudos de caso-controlo — e não foram replicados, pelo que a hipótese do acaso, com teste múltiplo, permanece plausível; os próprios autores das análises mais recentes assinalam que os seus resultados não apoiam um aumento grande do risco, sem excluir aumentos pequenos [16, 26, 51, 53]. Os estudos restritos a nados vivos não captam as malformações graves que terminam em aborto, nado-morto ou interrupção, enviesamento que os autores quantificaram como mínimo para as malformações conotruncais e as fendas e ligeiramente favorável a um risco superior para as musculosqueléticas [14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

A embriopatia por fluconazol não se transmite. O risco de uma nova criança afetada é o risco de uma nova exposição equivalente na mesma janela gestacional, e não um risco mendeliano. Esta afirmação simples tem uma condição: exige que a fenocópia genética esteja excluída. Se o quadro resultar de défice de P450 oxidorredutase, o risco de recorrência é de 25% por gravidez, por se tratar de doença autossómica recessiva com os progenitores portadores heterozigóticos [4, 12]; se resultar de variante em FGFR2, o risco depende da origem da variante, e numa variante de novo é substancialmente inferior a 1%, com associação conhecida ao aumento da idade paterna [5, 63]. A ambiguidade da história de exposição é, por isso, razão suficiente para completar o estudo genético antes de dar um prognóstico reprodutivo.

8.2. Planeamento antes da conceção numa mulher sob azol

A conduta difere com a indicação e a dose. Na mulher em idade fértil sob fluconazol em dose alta por micose sistémica, recomenda-se contraceção eficaz durante o tratamento e por cerca de uma semana — cinco a seis semividas — após a última dose [20]; o texto europeu aplica o mesmo intervalo de depuração de uma semana após uma dose única antes de engravidar, e admite considerar contraceção em ciclos de tratamento mais longos [17]. Para o itraconazol prescrito em onicomicose, a exigência é mais estrita: contraceção altamente eficaz durante o tratamento e nos dois meses seguintes, com início da terapêutica no segundo ou terceiro dia após o começo da menstruação [69]. Para o oteseconazol, a janela de exposição de cerca de 690 dias torna a mitigação impraticável, e o fármaco está contraindicado em mulheres com potencial reprodutivo [68]. Nas mulheres com coccidioidomicose não meníngea em remissão sob azol que planeiam engravidar, a diretriz admite suspender o azol com vigilância clínica e serológica a cada quatro a seis semanas [19].

8.3. Aconselhamento depois de uma exposição

O aconselhamento deve começar pela quantificação. Para a dose única de 150 mg, a mensagem é que a exposição de curta duração e dose baixa, como a indicada na candidíase vaginal, não se espera que aumente o risco global de malformações maiores [58]; o sinal a comunicar é o do aborto espontâneo, com uma razão de risco entre 1,48 e 2,23 segundo o estudo, e o do pequeno aumento de malformações musculosqueléticas, da ordem de um caso adicional por 1000 mulheres tratadas com doses cumulativas até 450 mg [17, 18, 26]. Para doses cumulativas superiores a 450 mg, o aumento musculosquelético é de cerca de quatro casos adicionais por 1000 [17]. Para a exposição contínua a 400 a 800 mg diários durante a maior parte do primeiro trimestre, não há estimativa quantificada: existem cinco casos publicados, a magnitude do risco é declarada desconhecida pela autoridade reguladora e a conduta é a vigilância ecográfica dirigida com aconselhamento individualizado [13].

A exposição já ocorrida não é, por si, indicação para interromper a gravidez. Vale a pena recordar que, no estudo prospetivo italiano, as mulheres expostas tiveram uma frequência cinco vezes superior de interrupções voluntárias sem que os desfechos nos nascimentos diferissem do grupo de referência [45]: a sobre-estimação do risco teve consequências próprias. O comentário editorial que acompanhou a publicação do estudo do Quebeque resume a conduta recomendável: nas mulheres com doença fúngica disseminada, todos os riscos terapêuticos devem ser considerados no contexto da saúde da mãe, e, se o tratamento estiver indicado, deve haver uma discussão de risco e benefício, mas o tratamento adequado não deve ser diferido [62].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não há diagnóstico pré-natal para uma embriopatia: há vigilância ecográfica. A ecografia morfológica deve examinar a forma e a mineralização do crânio, as suturas, o perfil facial, o palato, a biometria e a curvatura dos fémures, as posições dos membros e a anatomia cardíaca, com repetição em função dos achados. Para as fenocópias genéticas, as opções são diferentes e devem ser explicadas: num casal com uma criança anterior com défice de P450 oxidorredutase confirmado molecularmente, é possível o diagnóstico pré-natal por análise das variantes conhecidas e o diagnóstico genético pré-implantação, e existe ainda o método bioquímico não invasivo do perfil de esteroides na urina materna a partir da semana 12 [12, 61]. O estriol não conjugado baixo no soro materno pode ser o primeiro indício, mas é inespecífico [12].

8.5. Aconselhamento familiar e dos irmãos

Numa embriopatia, os irmãos não têm risco aumentado nem indicação de estudo. Se, pelo contrário, o diagnóstico final for défice de P450 oxidorredutase, recomenda-se avaliar os irmãos aparentemente assintomáticos, mais velhos e mais novos, para que o tratamento possa começar precocemente [41]. A informação sobre fertilidade deve ser honesta: na doença genética, não há relatos de reprodução por indivíduos afetados e a prevalência de infertilidade permanece incerta [12]; na embriopatia, a fertilidade da criança afetada não está estudada.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da embriopatia

Não existe estimativa de incidência da embriopatia por fluconazol, e não é possível construí-la: o numerador conhecido é de cinco crianças publicadas até 2011, e o denominador — o número de gestações expostas a 400–800 mg diários durante a maior parte do primeiro trimestre — nunca foi contabilizado [13]. Os relatos sugerem um efeito de limiar de dose, o que é compatível com a raridade do fenótipo num contexto em que a exposição a doses baixas é muito frequente [13]. Nas coortes nacionais, as exposições a doses altas são uma minoria: 5,6% das gravidezes expostas na coorte do Medicaid receberam mais de 450 mg cumulativos no primeiro trimestre, com um máximo de 6000 mg [14], e 2% das 1079 mulheres da coorte dinamarquesa de 2008 receberam 600 mg [48]. Nenhum desses estudos identificou casos do fenótipo malformativo completo, o que ilustra a diferença entre uma exposição cumulativa alta pontual e um tratamento contínuo de três meses.

9.2. Frequência da exposição

A exposição é comum e geograficamente heterogénea no modo de medição. Nos Estados Unidos, 1,9% de 1 969 954 gravidezes seguradas pelo Medicaid entre 2000 e 2014 tiveram prescrição de fluconazol oral no primeiro trimestre, e 4,2% tiveram azol tópico; a proporção com fluconazol subiu de 1,1% em 2000 para 2,6% em 2014 [14]. Estima-se que cerca de 4% das grávidas norte-americanas usem fluconazol em algum momento da gestação [50]. Num estudo de base populacional com partos entre 2014 e 2019, 9,8% de 1524 participantes referiram infeção fúngica e 8,6% uso de antifúngico no primeiro trimestre, com predomínio das formulações tópicas (72,5%) e aumento significativo do recurso a produtos tópicos e de venda livre ao longo do período [15]. Na Dinamarca, 7352 gravidezes de um total de cerca de 975 000 nados vivos entre 1996 e 2011 tiveram prescrição no primeiro trimestre, o que corresponde a cerca de 0,75% [16]; no Quebeque, 913 gravidezes estiveram expostas a dose baixa e 400 a dose alta no primeiro trimestre dentro de 226 599 analisadas para malformações [26]. A base populacional da candidíase vulvovaginal explica estes números: afeta até 75% das mulheres pelo menos uma vez na vida e cerca de 10% das grávidas, com risco duas a dez vezes superior ao das não grávidas [26, 64].

9.3. Geografia das indicações de dose alta

A distribuição geográfica da embriopatia segue a das micoses endémicas que exigem fluconazol em dose alta prolongada. Quatro dos cinco casos publicados ocorreram no tratamento de meningite coccidioidómica [13], doença causada por Coccidioides immitis e C. posadasii, endémica nos solos áridos do sudoeste dos Estados Unidos, do México e de partes da América Central e do Sul, com incidência crescente e expansão da distribuição reconhecida para novas áreas como o leste de Washington, o Oregon e o Utah; cerca de 60% das infeções são assintomáticas, aproximadamente um terço causa doença pulmonar e 0,5% a 2% disseminam, com maior frequência em pessoas com imunodeficiência celular — incluindo a gravidez — e em indivíduos de ascendência africana e filipina [82]. Na Europa, a doença é importada: uma revisão sistemática identificou 197 casos publicados entre 1948 e 2022 em vinte países, com o maior número em Espanha (96 casos), Rússia e antiga União Soviética (35) e França (20), sendo 98 casos atribuídos a migração, 39 a viagem e 5 a transmissão por doador; os locais de infeção foram pulmonar em 39%, do sistema nervoso central em 10% e osteoarticular em 1%, com local não indicado em 36%; o fluconazol foi a primeira linha em 27% dos casos e a anfotericina B em 19%, com mortalidade global de 7% e doença estável em 6%, valores que sobem a 24% e 14% nos doentes imunocomprometidos [83]. O risco de doença grave e disseminada é maior na gravidez, sobretudo no terceiro trimestre, e o manejo do recém-nascido exposto é objeto de propostas de estratificação de risco publicadas em 2026 [19, 84].

9.4. Populações estudadas e lacunas

As coortes que sustentam a avaliação do risco provêm de um conjunto limitado de países: Dinamarca, Suécia, Noruega, Canadá, Estados Unidos, Itália, Hungria, Reino Unido e França. Esta concentração tem consequências. A base do Quebeque tem uma prevalência basal de malformações maiores de 8,6%, superior aos 3% a 5% habitualmente descritos, diferença que os autores atribuem ao efeito fundador da população e que, não variando entre grupos de comparação, não invalida as estimativas relativas mas limita a transposição dos valores absolutos [26]. A coorte do Medicaid tem população mais jovem, racialmente diversa e com elevada carga de incapacidade, características que os autores consideram improváveis de afetar as relações biológicas estudadas [14]. As coortes nórdicas cobrem populações com acesso universal e registo completo, o que reduz o viés de seleção mas também restringe a variabilidade de exposição. Não foram identificados, nas fontes consultadas, dados portugueses ou brasileiros sobre exposição gestacional a azóis ou sobre desfechos associados; esta ausência reflete as fontes examinadas e não demonstra inexistência de dados publicados.

9.5. Populações especiais

Três grupos merecem atenção particular. O primeiro é o das mulheres com infeção por VIH ou outra imunossupressão, que recebem fluconazol em dose alta ou prolongada por candidíase refratária, criptococose ou profilaxia, e cujo quinto caso publicado ilustra o risco [13, 21]; a colonização vaginal por Candida e a candidíase sintomática são mais frequentes nestas mulheres e correlacionam-se com a gravidade da imunossupressão, mas o tratamento da candidíase vulvovaginal não deve diferir do das mulheres sem VIH, e a profilaxia prolongada com fluconazol 200 mg semanais, embora eficaz na redução da colonização e dos sintomas, não é recomendada na ausência de doença complicada [22]. O segundo é o das mulheres que vivem ou viajam para regiões endémicas de micoses, nas quais o diagnóstico precoce da infeção permite planear a terapêutica e evitar o azol na janela crítica [19]. O terceiro é o das mulheres em idade fértil tratadas por onicomicose ou dermatomicose, indicações benignas em que o uso de azol sistémico na gravidez não tem justificação e está explicitamente excluído nos rótulos [69].

9.6. Redes e recursos

Não existe rede europeia de referência dedicada às embriopatias. O seguimento das crianças afetadas enquadra-se nas redes europeias de referência para as anomalias congénitas e as doenças do desenvolvimento, com relevância para as malformações craniofaciais e para as anomalias múltiplas com atraso do desenvolvimento. Para a avaliação de exposições em curso e para o aconselhamento, os serviços de informação teratológica nacionais são o recurso prático, à semelhança do UK Teratology Information Service, que presta informação sobre toxicidade de fármacos e substâncias químicas na gravidez gratuitamente aos profissionais de saúde no Reino Unido [25]; na Europa e nas Américas estes serviços estão organizados em redes de colaboração que, como o estudo prospetivo italiano e o estudo do itraconazol mostram, geram também os dados de coorte prospetiva mais úteis para exposições raras [45, 56, 81].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso mais detalhadamente descrito na literatura é o quinto da série de embriopatia por fluconazol, publicado por Lopez-Rangel e Van Allen em 2005 [21]. Trata-se de um lactente do sexo masculino, avaliado aos 9 meses de idade, filho de uma mulher de 30 anos, nascido de uma gravidez de 37 semanas. A gestação foi complicada por infeção materna pelo vírus da imunodeficiência humana e por exposições múltiplas a fármacos: fluconazol 400 mg por dia até ao quinto mês e novamente do sexto mês até ao termo, efavirenz, nevirapina, metadona, dapsona, pentamidina e trimetoprim-sulfametoxazol.

Ao nascimento, a criança apresentou convulsões relacionadas com síndrome de abstinência neonatal e foram documentadas anomalias congénitas múltiplas. No exame aos 9 meses, tinha craniossinostose secundária ao fecho das suturas coronal e lambdoide, região orbitária pouco profunda, rebordos supraorbitários hipoplásicos, hipertelorismo e ptose ligeira. Nos membros, apresentava sinostose radioulnar e sinfalangismo metacarpofalângico e interfalângico proximal do segundo ao quinto dedos, bilateralmente.

Os autores compararam o quadro com os quatro casos anteriores e identificaram como traços comuns as sinostoses múltiplas — craniana e digital —, os defeitos cardíacos congénitos, as anomalias esqueléticas e uma dismorfia facial reconhecível. Concluíram que a combinação de sinostose craniana, sinfalangismo múltiplo e anomalias dos ossos longos era típica dos casos publicados de embriopatia por fluconazol, que a criança não apresentava evidência de embriopatia atribuível ao efavirenz e que não tinha as características da síndrome de Antley-Bixler nem de outras síndromes de craniossinostose; a sua leitura foi que a exposição pré-natal ao fluconazol tem um fenótipo identificável [21].

Três observações são necessárias para ler este caso com rigor. A primeira é que a atribuição causal é inferencial: a gravidez decorreu com exposição simultânea a sete fármacos, e a exclusão da contribuição dos restantes baseia-se na ausência dos respetivos padrões malformativos conhecidos, não em prova positiva. A segunda é que a exposição foi de 400 mg diários praticamente ao longo de toda a gestação, incluindo todo o período da organogénese — exatamente o padrão temporal e posológico que a autoridade reguladora associou ao fenótipo e que não corresponde às exposições estudadas nas grandes coortes [13]. A terceira é que a avaliação endocrinológica e o estudo molecular de POR não constam da descrição disponível: a exclusão do défice de P450 oxidorredutase apoiou-se nos traços clínicos ausentes, abordagem que hoje seria complementada por perfil urinário de esteroides e estudo molecular [12]. Pelas mesmas razões, as condutas deste relato não representam uma rotina: a conduta recomendada hoje perante uma mulher a necessitar de fluconazol em dose alta no primeiro trimestre é a substituição por anfotericina B, conforme as diretrizes das micoses sistémicas [19, 23, 65].

Do ponto de vista documental, importa registar uma limitação de acesso: o texto integral deste artigo, incluindo as figuras do doente, não foi acessível na preparação deste artigo, pelo que a descrição acima se baseia no resumo estruturado publicado, que contém os dados clínicos acima transcritos. Também não foi possível obter o texto integral da série de três lactentes de 1996, cujo resumo documenta que todos tinham anomalias congénitas, que nenhum outro fármaco foi implicado, que apenas um sobreviveu e que as anomalias eram sobretudo craniofaciais, esqueléticas — com costelas finas e onduladas e defeitos de ossificação — e cardíacas, e que uma das crianças havia sido inicialmente descrita como tendo síndrome de Antley-Bixler [28].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico das crianças expostas a dose alta

Os dados de prognóstico são escassos e derivam dos cinco casos publicados. Na série de três lactentes de 1996, apenas um dos três sobreviveu [28]. O caso de 2005 foi avaliado aos 9 meses, com sobrevivência e malformações estáveis, sem que a descrição disponível documente o desenvolvimento posterior [21]. Não há séries de seguimento, nem dados sobre desenvolvimento cognitivo, estatura final, função pulmonar ou desfechos na idade adulta. Esta ausência deve ser declarada como tal no aconselhamento: o prognóstico individual estima-se pelas malformações presentes, e não por dados específicos da embriopatia.

O prognóstico por analogia, a usar com a devida reserva, vem da doença genética que o quadro reproduz. No fenótipo de Antley-Bixler, o compromisso respiratório por obstrução da via aérea superior a múltiplos níveis varia de congestão nasal grave a apneia obstrutiva grave, podendo levar à morte nos primeiros meses de vida se a via aérea não for geria de modo agressivo; os sobreviventes requerem com frequência traqueostomia e gastrostomia até à cirurgia definitiva ser possível; apesar da dificuldade de avaliar a função motora grosseira e fina pelas contraturas articulares, o prognóstico do desenvolvimento cognitivo é razoavelmente bom depois de superado o período perinatal difícil, e as contraturas melhoram com a idade e com mobilização passiva, sem propensão a fraturas depois do período neonatal [61]. No défice de P450 oxidorredutase, o prognóstico é determinado sobretudo pela gravidade das malformações esqueléticas e craniofaciais; está descrita morte fetal nos casos com malformações muito graves; nos casos ligeiros a moderados o prognóstico é reservado na infância e melhora com a idade; a morte precoce por complicações respiratórias é uma preocupação, mas com gestão cuidadosa da via aérea muitas crianças sobrevivem com prognóstico razoavelmente bom; faltam estudos prospetivos de seguimento que descrevam o curso natural [12].

11.2. Prognóstico das gestações expostas a dose baixa

Para as exposições de dose baixa, o prognóstico mede-se em probabilidades de desfechos, já apresentadas. Em síntese: o risco global de malformações maiores não está aumentado quando se consideram estimativas ajustadas [56]; existe um aumento pequeno de malformações musculosqueléticas, da ordem de um caso adicional por 1000 com doses cumulativas até 450 mg e de quatro casos por 1000 acima desse valor [14, 17]; o risco de aborto espontâneo está aumentado, com razões de risco entre 1,48 e 3,20 segundo o estudo e a dose [18, 26, 56]; e o nado-morto e a morte neonatal não mostram aumento no maior estudo dedicado a esses desfechos [50]. A criança nascida sem malformações após exposição de dose baixa não requer vigilância específica para além da habitual.

11.3. Tabela de vigilância

A tabela seguinte aplica-se à criança com fenótipo malformativo compatível, independentemente de a etiologia final ser tóxica ou genética, enquanto esta não estiver estabelecida; as linhas marcadas como específicas do défice de P450 oxidorredutase deixam de se aplicar quando esse diagnóstico for excluído.

Os intervalos indicados coincidem com os referidos na secção 7, onde as mesmas intervenções foram descritas pelo lado terapêutico: a via aérea é a prioridade neonatal, a função suprarrenal é avaliada ao diagnóstico e repetida segundo critério endocrinológico, e a cranioplastia e a derivação ventriculoperitoneal são indicadas por sinais clínicos e não por calendário fixo.

11.4. Transição para a idade adulta

A criança com malformações corrigidas transita para cuidados de adulto com três necessidades: o seguimento cardiológico da cardiopatia operada, a avaliação funcional das limitações ortopédicas e, se o diagnóstico final for o défice genético, o seguimento endocrinológico vitalício com educação sobre a dose de stress do glucocorticoide. No défice de P450 oxidorredutase, a vigilância é feita por serviço de endocrinologia pediátrica terciária ao longo da infância, para monitorizar o desenvolvimento e ajustar a substituição esteroide, com avaliação formal periódica do desenvolvimento em centros experientes [41]. A informação sobre fertilidade deve ser dada com a reserva que a literatura impõe: não há relatos de reprodução por indivíduos com défice de P450 oxidorredutase e a prevalência de infertilidade permanece incerta [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A embriopatia por fluconazol é uma entidade com duas faces que convém manter separadas. A primeira é um padrão malformativo raro e reconhecível, documentado em cinco crianças expostas a 400 a 800 mg diários durante a maior parte ou todo o primeiro trimestre, geralmente no tratamento de meningite coccidioidómica ou de candidíase refratária em imunossupressão, e que compreende braquicefalia e craniossinostose, desenvolvimento anómalo da calote, hipoplasia do andar médio da face, fenda do palato, sinostose radio-umeral ou radioulnar, sinfalangismo, encurvamento femoral, costelas e ossos longos finos, artrogripose e cardiopatia congénita. A segunda é o conjunto de riscos quantificados nas grandes coortes para as doses da candidíase vulvovaginal: um aumento do risco de aborto espontâneo, consistente em três populações independentes, e um aumento pequeno de malformações musculosqueléticas, da ordem de um caso adicional por 1000 mulheres tratadas com doses cumulativas até 450 mg e de quatro casos por 1000 acima desse valor, sem aumento das fendas orais e com sinais cardíacos inconsistentes entre estudos. Confundir estas duas realidades leva a dois erros simétricos: alarmar desproporcionadamente uma mulher que tomou uma dose de 150 mg e subestimar o risco de um tratamento prolongado em dose alta.

O interesse genético do quadro reside no mecanismo e no diferencial. O fluconazol inibe a esterol 14-α-desmetilase, cuja contraparte humana, a CYP51A1, catalisa um passo obrigatório da síntese do colesterol; a inativação do gene homólogo no ratinho reproduz traços da síndrome de Antley-Bixler e é letal por insuficiência cardíaca, com alterações nas vias do ácido retinoico e de hedgehog. A perturbação do catabolismo do ácido retinoico, demonstrada pela sobre-expressão de CYP26A1 e CYP26B1 nos embriões expostos e corroborada pela existência de uma doença autossómica recessiva por variantes em CYP26B1 com fenótipo semelhante, é a segunda via implicada, a que se junta a inibição da aromatase. O resultado é um dos exemplos mais claros de fenocópia farmacológica de uma doença monogénica: a mesma via, atingida por variante bialélica em POR ou por inibição farmacológica, produz um fenótipo sobreponível, a ponto de uma das crianças da série original ter sido inicialmente classificada como tendo síndrome de Antley-Bixler.

Daí decorre a prioridade clínica. Diante de um recém-nascido com craniossinostose, sinostose radio-umeral, encurvamento femoral e contraturas, a história farmacológica materna é parte do diagnóstico, não um complemento; e, enquanto o défice de P450 oxidorredutase não estiver excluído por perfil urinário de esteroides e estudo molecular, a avaliação da função suprarrenal é obrigatória, porque o défice parcial de cortisol só se manifesta sob stress e é o elemento potencialmente letal do quadro. A via aérea é a outra urgência imediata. O risco de recorrência depende por inteiro desta distinção: nulo sem nova exposição na embriopatia, 25% por gravidez no défice de P450 oxidorredutase, inferior a 1% numa variante de novo em FGFR2.

A prevenção é consensual e simples de enunciar. Na candidíase vulvovaginal da grávida, o tratamento é um azol tópico durante sete dias, e o fluconazol oral não deve ser usado. Nas micoses sistémicas diagnosticadas no primeiro trimestre, a anfotericina B substitui os azóis, por via intravenosa na doença não meníngea e por via intratecal na meningite coccidioidómica, retomando-se o azol depois do primeiro trimestre; a diretriz da coccidioidomicose gradua cada alternativa, e a atualização de 2025 sobre histoplasmose reafirma a mesma regra. Em paralelo, recomenda-se contraceção eficaz e um intervalo de depuração de cerca de uma semana após a última dose nas mulheres tratadas com 400 a 800 mg diários. O que não é aceitável é diferir o tratamento de uma micose invasiva por receio teratogénico: a mortalidade da meningite criptocócica na gravidez aproxima-se de 25%, e a saúde materna é condição da saúde fetal.

Permanecem três limitações substantivas. Não existe estimativa de incidência da embriopatia, porque nunca se contabilizou o denominador das gestações expostas a dose alta prolongada, e a autoridade reguladora declara a magnitude do risco desconhecida. Não há dados de seguimento a longo prazo das crianças afetadas, pelo que o prognóstico se estima pelas malformações presentes e, por analogia reservada, pela doença genética correspondente. E a base de evidência para as doses baixas é inteiramente observacional, com a confusão pela indicação como limitação central: a divergência entre as meta-análises que consideram o fluconazol um teratogénio humano e a que não encontra associação com malformações maiores depois do ajustamento reflete escolhas metodológicas, não dados novos. Os ensaios aleatorizados que resolveriam a questão não existem nem são eticamente concebíveis, o que torna a precisão da documentação da exposição — dose diária, dose cumulativa, duração e idade gestacional — o instrumento mais útil de que o clínico dispõe, tanto para o aconselhamento individual como para a epidemiologia futura.

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