Embriofetopatia Diabética Materna

Espetro teratogénico de origem metabólica materna: malformações congénitas induzidas pela hiperglicemia periconcecional da diabetes pré-gestacional (embriopatia) e efeitos fetais e neonatais da hiperglicemia na segunda metade da gravidez (fetopatia), com a síndrome de regressão caudal como forma mais característica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A diabetes mellitus materna é o teratogénio metabólico de maior impacto populacional nos países de rendimento elevado, porque combina uma exposição frequente com um efeito malformativo que se exerce numa janela muito curta, muitas vezes antes de a gravidez ser reconhecida. A embriopatia diabética é definida pelo Orphanet como uma doença teratológica rara caracterizada por um leque de anomalias congénitas associadas a diabetes materna mal controlada, frequentemente cardiovasculares ou do sistema nervoso central (SNC), mas também esqueléticas, craniofaciais e de outros sistemas; a diabetes materna não controlada causa ainda complicações fetais e neonatais metabólicas, respiratórias e do parto [1]. O termo embriofetopatia agrupa estes dois componentes: a embriopatia, resultante da hiperglicemia periconcecional e do primeiro trimestre, e a fetopatia, resultante da hiperglicemia e do hiperinsulinismo fetal na segunda metade da gestação, que no livro brasileiro de síndromes genéticas é descrita como síndrome do filho de mãe diabética [2].

1.1. Panorama histórico

A anomalia caudal mais característica foi descrita muito antes de se conhecer a sua relação com a diabetes. A regressão caudal foi descrita por Geoffroy Saint-Hilaire e Hohl em 1852, e Bernard Duhamel, em 1961, propôs com o artigo «From mermaid to anal imperforation: the syndrome of caudal regression» que a sirenomelia e as formas menores de agenesia sagrada e imperfuração anal fossem extremos de um mesmo espetro de deficiência do mesoderma caudal [5, 26]. A associação com a diabetes materna foi descrita em 1965 por Rusnak e Driscoll, que relataram anomalias vertebrais congénitas em filhos de mães diabéticas, e por Kucera, Lenz e Maier, que descreveram malformações dos membros inferiores e da coluna caudal na mesma população; em 1966 Passarge e Lenz consolidaram a designação de síndrome de regressão caudal em filhos de mães diabéticas, com observação de novos casos [6, 27, 28]. Em 1971 Kucera publicou uma análise da taxa e do tipo de anomalias congénitas na descendência de mulheres diabéticas, que se tornou uma referência clássica do espetro [29].

Três marcos definiram a compreensão clínica da doença. Em 1979, Mills, Baker e Goldman dataram morfologicamente as malformações mais comuns nos filhos de mães diabéticas e mostraram que ocorrem antes da 7.ª semana de gestação, pelo que qualquer intervenção para as reduzir tem de estar instituída nesse período precoce [16]. Em 1981, Miller e colaboradores associaram pela primeira vez a hemoglobina A1c (HbA1c) elevada no início da gravidez a anomalias congénitas major [30]. Em 1983, Fuhrmann e colaboradores, na antiga República Democrática Alemã, demonstraram num estudo não aleatorizado que o controlo metabólico intensivo iniciado antes da conceção se associava a uma taxa de malformações de 0,8% (1 em 128), contra 7,5% (22 em 292) quando o controlo estrito começava depois das 8 semanas [31]. Nem todos os estudos concordaram: o Diabetes in Early Pregnancy Study norte-americano de 1988 não encontrou glicemia média nem HbA1c significativamente mais altas na organogénese das mães de recém-nascidos (RN) malformados, embora as mulheres inscritas precocemente tivessem menos malformações do que as inscritas tardiamente [32]. Os grandes registos populacionais das décadas seguintes, discutidos na secção 3, estabeleceram uma relação contínua entre a HbA1c periconcecional e o risco de anomalias [15, 33, 34].

A delimitação de entidades associadas desenvolveu-se em paralelo. Daentl delineou em 1975 a síndrome de hipoplasia femoral–fácies invulgar com base em 4 doentes, depois de casos isolados descritos por Franz e O'Rahilly (1961) e Kucera (1965), e Johnson e colaboradores mostraram em 1983 que 12 de 36 casos publicados (33%) eram filhos de mães diabéticas [6, 35]. Stevenson propôs em 1986 a teoria do roubo vascular para a sirenomelia, que a separou patogeneticamente da regressão caudal [5]. Splitt e colaboradores descreveram em 1999 a associação específica entre a sequência de isomerismo esquerdo e a diabetes tipo 1 materna [36]. Os estudos experimentais de Eriksson, Reece e outros grupos, sintetizados em 2016, deslocaram a explicação do mecanismo da hiperglicemia isolada para um conjunto de vias de stress metabólico e oxidativo do embrião e do saco vitelino [13, 37].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura atual distingue a doença materna da condição do concepto. A classificação internacional de doenças da Organização Mundial da Saúde (CID-10, versão de 2019) codifica em P70.1 a síndrome do filho de mãe diabética, que inclui o feto ou RN afetado por diabetes materna preexistente, e em P70.0 a síndrome do filho de mãe com diabetes gestacional; cada malformação codifica-se adicionalmente no texto Q [7]. O livro brasileiro de síndromes genéticas usa o código P70.1 para a síndrome do filho de mãe diabética [2]. A diabetes pré-gestacional, ou preexistente, designa qualquer tipo de diabetes diagnosticado antes da gravidez atual, sobretudo diabetes tipo 1 (DM1) e diabetes tipo 2 (DM2) [14]. A diabetes mellitus gestacional (DMG) diagnosticada depois do primeiro trimestre tem um efeito malformativo pequeno, que se torna relevante quando corresponde a DM2 não diagnosticada antes da gravidez [17, 21].

O Orphanet classifica a síndrome de regressão caudal como malformação congénita rara dos segmentos espinhais inferiores, com cone medular alto e truncado, aplasia ou hipoplasia do sacro e da coluna lombar, e malformações gastrointestinais, geniturinárias, esqueléticas e do sistema nervoso associadas [3]. Agrupa-a com a sirenomelia no espetro regressão caudal–sirenomelia (ORPHA:444941), definido como um grupo de defeitos do desenvolvimento com graus variáveis de malformação do abdómen caudal, pelve, rins, região anorretal, aparelho urogenital e coluna lombossagrada, com ou sem fusão dos membros inferiores, desde a agenesia coccígea isolada até ao membro rudimentar único [4]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (8.ª edição, 2022) regista que a evidência recente sugere que a sirenomelia e a displasia caudal não estão patogeneticamente relacionadas, embora a questão permaneça controversa [27].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A embriopatia diabética (ORPHA:1926) define-se pela presença de uma ou mais malformações congénitas do espetro associado à diabetes num concepto de mãe com diabetes pré-gestacional, na ausência de outra explicação, sem critérios formais publicados nas fontes consultadas [1, 19]. A fetopatia diabética define-se pelo crescimento fetal excessivo e desproporcionado e pelas complicações neonatais da hiperinsulinemia fetal (hipoglicemia, policitemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, imaturidade pulmonar e miocardiopatia hipertrófica) [2]. A síndrome de regressão caudal (ORPHA:3027), tratada neste artigo como subtipo, é a anomalia com maior risco relativo associado à diabetes, embora a maioria dos casos ocorra em filhos de mães não diabéticas [18, 19]. A sirenomelia e a síndrome de hipoplasia femoral–fácies invulgar entram como diagnósticos diferenciais com sobreposição etiológica parcial [5, 6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Natureza da exposição e janela crítica

A embriofetopatia diabética não tem gene causal: resulta da exposição do embrião e do feto a um meio intrauterino metabolicamente alterado. A revisão de Eriksson e Wentzel (2016) descreve-a como uma interação entre o estado diabético materno e uma predisposição genética do embrião, com malformações induzidas no início da gestação e risco crescente com o grau de desregulação metabólica materna [13]. As malformações significativamente mais frequentes nos filhos de mães diabéticas formam-se antes da 7.ª semana de gestação [16], e a organogénese decorre sobretudo entre as 5 e as 8 semanas, intervalo que a American Diabetes Association (ADA) usa para justificar a otimização glicémica antes da conceção [21]. O livro brasileiro de síndromes genéticas situa o período crítico nas primeiras 6 a 8 semanas [2]. A regressão caudal resulta de uma alteração das estruturas derivadas da eminência caudal antes das 4 semanas de gestação, ou seja, numa fase em que muitas mulheres ainda desconhecem a gravidez [26].

2.2. Teratogénios maternos: glicose e corpos cetónicos

Os dois teratogénios maternos mais estudados são a hiperglicemia e a hipercetonemia [13]. A injeção de glicose em animais não diabéticos e a cultura de embriões em meio com glicose elevada ou em soro de animais diabéticos causam dismorfogénese, enquanto a L-glicose, que não é metabolizada, não tem efeito; o dano depende, portanto, do metabolismo da glicose e não da osmolaridade [13]. Esse efeito exige captação aumentada de glicose pelos transportadores do embrião, por vezes sobre-expressos, com maior fluxo glicolítico, maior atividade do ciclo de Krebs e da fosforilação oxidativa e produção mitocondrial de superóxido, que é provavelmente o componente de maior potencial teratogénico; seguem-se aumento da via das pentoses, inibição da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase pelas espécies reativas de oxigénio (ROS), formação de α-oxoaldeídos e de produtos finais de glicação avançada (AGE) e menor disponibilidade de ácido araquidónico e prostaglandinas [13]. No embrião antes da implantação, a diabetes reduz a massa celular interna do blastocisto por hipoglicemia intracelular, consequência da infrarregulação dos transportadores de glicose, e por apoptose [13].

O β-hidroxibutirato e o acetoacetato atravessam a placenta. O soro de ratas diabéticas continua teratogénico depois de normalizada a glicose, os corpos cetónicos perturbam o desenvolvimento in vitro e a combinação de glicose e β-hidroxibutirato em concentrações isoladamente subteratogénicas é teratogénica, o que sugere sinergia através da hiperatividade da fosforilação oxidativa [13]. O Oxford Desk Reference resume o mecanismo como uma perturbação simultânea de vias teratológicas inter-relacionadas, que incluem o metabolismo do inositol, as prostaglandinas e as ROS [19]. Os estudos clínicos não estabeleceram associação entre hipoglicemia materna e embriopatia em humanos, embora os modelos animais indiquem que a hipoglicemia é potencialmente teratogénica durante a embriogénese [19]; no Diabetes in Early Pregnancy Study a hipoglicemia materna (≤50 mg/dL) não foi mais frequente nas mães de RN malformados [32].

2.3. Vias celulares e moleculares demonstradas em modelos animais

O stress oxidativo é o mecanismo com maior sustentação experimental. Os embriões e os sacos vitelinos de ratas diabéticas têm atividade reduzida das enzimas antioxidantes e concentrações menores das vitaminas C e E, mais baixas ainda nos embriões malformados, e os ratos da estirpe Cohen propensa à diabetes são incapazes de aumentar as enzimas antioxidantes perante a hiperglicemia [38]. A suplementação com superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxidase, N-acetilcisteína, vitaminas E e C, ácido fólico, ácido α-lipóico ou butil-hidroxitolueno reduz as malformações em modelos in vitro e in vivo, os ratinhos transgénicos para SOD1 ou para a tiorredoxina-1 têm menos malformações e os antioxidantes previnem defeitos da via de saída cardíaca num modelo murino ao preservar a migração das células da crista neural [13]. O excesso de ROS é um mecanismo partilhado com outros teratogénios, como a fenitoína e o etanol [13]. A hiperglicemia reduz em cerca de 30% a disponibilidade de oxigénio do embrião de ratinho; 12% de oxigénio ambiente multiplica por 8 a taxa de defeitos do tubo neural (DTN) e 30% suprime-a, o que associa stress hipóxico e stress oxidativo [13].

Outras vias convergem na apoptose das células neuroepiteliais e da crista neural. A 3-desoxiglucosona induz malformações reversíveis com SOD, os ratinhos sem recetor de AGE (RAGE) estão protegidos, a sintase indutível do óxido nítrico promove stress nitrosativo e apoptose, e o stress do retículo endoplasmático, com ativação da resposta às proteínas mal enroladas, da cinase JNK1/2 e das caspases, causa DTN que o ácido 4-fenilbutírico bloqueia [13]. A diabetes suprime a autofagia no neuroepitélio, efeito que a trealose previne em modelo animal, e o stress do retículo endoplasmático nas almofadas endocárdicas associa-se ao defeito do septo auriculoventricular (DSAV) [13]. A via das hexosaminas, através do aumento de UDP-N-acetilglucosamina e da O-GlcNAcilação, inibe o Pax3, e a via ASK1–FoxO3a–TRADD–caspase-8 é ativada; o bloqueio destas vias reduz os DTN, e a ativação dos mesmos genes foi observada em tecidos humanos com DTN [13]. A diminuição da prostaglandina E2 por infrarregulação da ciclo-oxigenase 2 induzida pela glicose foi documentada em embriões de roedores durante o encerramento do tubo neural e no saco vitelino de embriões de mulheres diabéticas, e a suplementação com ácido araquidónico ou prostaglandina E2 bloqueia a dismorfogénese em modelos animais [13].

A teoria do saco vitelino acrescenta uma explicação vascular. O sistema vascular do saco vitelino é o primeiro a formar-se e o mais sensível à hiperglicemia; a vasculopatia do saco vitelino, mediada pelo fator induzível por hipoxia 1α, pela via ASK1–tiorredoxina-1, pela JNK, pelo óxido nítrico, pelo ácido araquidónico e pelo mio-inositol, relaciona-se inversamente com as malformações nos modelos animais, e a vasculogénese embrionária humana também é afetada pela diabetes materna [37].

2.4. Expressão génica, epigenética e predisposição genética

A expressão do Pax3 está diminuída nos embriões de ratinhas diabéticas, e o mutante Splotch, sem Pax3 funcional, tem DTN; o Pax3 bloqueia a p53 durante a migração da crista neural necessária à septação da via de saída cardíaca, o que liga a mesma alteração aos DTN e às cardiopatias conotruncais [13]. O stress oxidativo ativa a metiltransferase de ADN Dnmt3b, que metila e silencia o Pax3; estão também diminuídas a CuZnSOD, a MnSOD e as glutationa peroxidases 1 e 2, e estão alteradas as sinalizações TGF-β e Wnt, implicadas nas cardiopatias e num modelo de disgenesia caudal [13]. A maior variabilidade da expressão génica entre embriões expostos foi proposta como correlato da penetrância incompleta, e foram descritas alterações de metilação de Peg3 e H19 em oócitos e placenta [13].

A predisposição genética foi demonstrada em roedores e não em humanos. Em sub-estirpes de rato as malformações esqueléticas variaram entre 0%, 3–5% e 17–19% consoante os genomas materno e fetal; na transferência de embriões entre ratinhos NOD e ICR as taxas de malformação foram de 14%, 40% e 0%; uma variante da catalase modificou o risco; e a análise de ligação identificou loci em 16 cromossomas, perto de genes como Shh, Tgfb3, Vegfa, Folr1, Akr1b1 e Tp53 [13]. Nenhum gene universal de suscetibilidade foi identificado. Os homens com diabetes não têm risco aumentado de filhos malformados, o que mostra que os genes de predisposição para a diabetes não causam as malformações e que o efeito depende do ambiente materno [13].

2.5. Fisiopatologia da fetopatia

A fetopatia segue a cadeia hiperglicemia materna, hiperglicemia fetal e hiperinsulinemia fetal. O hiperinsulinismo fetal produz macrossomia e crescimento adiposo desproporcionado do abdómen, ombros e tórax em relação ao polo cefálico; a hiperglicemia e a hiperinsulinemia atrasam a maturação pulmonar; a redução das trocas de oxigénio estimula a eritropoetina, com policitemia e hiperviscosidade; o hiperinsulinismo persistente depois da laqueação do cordão causa hipoglicemia neonatal; e a prematuridade e a policitemia contribuem para a hipocalcemia e a hiperbilirrubinemia [2]. A hiperglicemia pós-prandial é o principal determinante da macrossomia e é pouco captada pela HbA1c [21].

2.6. Genes relevantes no diagnóstico diferencial e nas populações especiais

Quatro grupos de genes interessam a este artigo sem serem causa da embriopatia. O MNX1 (HGNC:4979; OMIM 142994; 7q36.3), antigo HLXB9, causa a síndrome de Currarino em heterozigotia e uma forma de diabetes neonatal permanente com malformações caudais em bialelismo [8]. O transcrito de referência MANE Select é o ENST00000252971.11, correspondente ao RefSeq NM_005515.4 (variante de transcrito 1; CCDS34788), com coordenadas 7:156 993 901–157 010 668 no GRCh38; o NM_001165255 indicado na curadoria GeneGuidance não é o transcrito MANE e não deve ser usado para a nomenclatura HGVS de relatórios [8, 39]. Nenhuma variante patogénica de MNX1 foi encontrada em 48 casos de sequência de displasia caudal, o que separa geneticamente a regressão caudal da síndrome de Currarino [27]. O VANGL1 (1p13.1; gene MIM 610132) tem variantes raras de baixa penetrância associadas a suscetibilidade a DTN e, num estudo piloto de exoma, uma variante heterozigótica foi um entre vários candidatos num doente com agenesia sagrada; o Gene Curation Coalition (GenCC) classifica a evidência como limitada, e o FUZ, ligado pelo Orphanet à regressão caudal, tem igualmente evidência limitada [3, 9]. O ZIC3, ligado ao X, causa heterotaxia e VACTERL, os dois fenótipos que mais se confundem com o padrão de lateralidade da embriopatia [10, 40].

Na diabetes monogénica materna o efeito recai sobre o crescimento fetal e depende do genótipo fetal. A diabetes por variantes heterozigóticas de GCK (glucocinase) corresponde a 30–60% da diabetes da maturidade de início no jovem (MODY, maturity-onset diabetes of the young) e causa hiperglicemia em jejum ligeira e estável desde o nascimento, de 5,5 a 8,0 mmol/L (99–144 mg/dL), com HbA1c de cerca de 5,6–7,6%, sem necessidade de tratamento fora da gravidez [11, 12]. O feto que não herda a variante materna percebe a glicemia materna como elevada, aumenta a secreção de insulina e nasce em média 700 g mais pesado, enquanto o feto que herda a variante cresce normalmente [11, 12]. O feto que herda uma variante de HNF4A de qualquer progenitor produz mais insulina in utero, nasce em média 800 g mais pesado e tem hipoglicemia neonatal em cerca de 10% dos casos; o peso mediano ao nascer é de 1,8–2,5 kg na diabetes neonatal, 2,6 kg no HNF1B, cerca de 3 kg no GCK e 4,3 kg no HNF4A [11]. O Oxford Desk Reference não descreve efeito malformativo destas formas monogénicas, e a diabetes monogénica corresponde a 1–2% das pessoas com diabetes [11].

2.7. Fatores maternos modificadores do risco

No Norte de Inglaterra, os preditores independentes de anomalia congénita major foram a HbA1c periconcecional, com odds ratio ajustado (aOR) de 1,3 (intervalo de confiança a 95% [IC95%] 1,2–1,4) por cada 1% (11 mmol/mol) acima de 6,3% (45 mmol/mol), e a nefropatia preexistente (aOR 2,5; IC95% 1,1–5,3); o tipo e a duração da diabetes, a etnia, a idade, o índice de massa corporal (IMC), os cuidados pré-concecionais, o tabagismo e o sexo fetal não se associaram de forma independente [15]. Na coorte nacional dinamarquesa, as complicações agudas prévias da diabetes elevaram o risco relativo (RR) de cardiopatia congénita para 7,62 (5,23–10,6), contra 3,49 (2,91–4,13) sem complicações [41]. No National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) norte-americano, o padrão de odds ratios (OR) sugeriu risco maior de defeitos associados à diabetes na ausência de uso periconcecional de vitaminas ou suplementos com ácido fólico [42]. A obesidade materna e a idade mais elevada podem contribuir para o risco na DM2, que é semelhante ao da DM1 nas grandes meta-análises, ambas com taxas de malformação de cerca de 5–6% [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Dimensão do risco malformativo

O risco malformativo da diabetes pré-gestacional é global, mas concentra-se em grupos específicos de anomalias. No Norte de Inglaterra, numa coorte populacional de 401 149 gravidezes únicas entre 1996 e 2008, das quais 1677 em mulheres com diabetes pré-gestacional, que incluiu nados-vivos, mortes fetais a partir das 20 semanas e interrupções por anomalia, a prevalência de anomalia congénita major não cromossómica foi de 71,6 por 1000 (IC95% 59,6–84,9), com RR de 3,8 (3,2–4,5) e risco 3 a 6 vezes maior em todos os grupos de anomalias comuns [15]; o Oxford Desk Reference arredonda estes valores para 7% e RR 4 [19]. Os registos europeus EUROCAT (18 registos de base populacional, 1990–2005, 669 casos com anomalia de mães com diabetes pré-gestacional contra 92 976 casos sem diabetes) mostraram um aumento específico de determinadas anomalias e das anomalias múltiplas (13,6% contra 6,1%), e não um aumento uniforme de todas [18]. No NBDPS, estudo caso-controlo norte-americano de partos entre 1997 e 2011 com ajuste para IMC, idade, escolaridade, raça ou etnia e local, a diabetes pré-gestacional associou-se a OR significativos, entre 2,5 e 80,2, para 46 dos 50 defeitos estudados [17].

As medidas da tabela não são comparáveis entre si. O RR de coorte, o OR de caso-controlo e o RR de certidões de nascimento medem associações com denominadores e populações diferentes, e os valores muito elevados das anomalias raras têm intervalos de confiança largos [17, 18, 43]. Um RR elevado também não significa que a maioria dos casos da anomalia tenha mãe diabética: apenas 17% dos casos de regressão caudal do EUROCAT resultaram de gravidezes com diabetes pré-gestacional, e o Oxford Desk Reference sublinha que, em números absolutos, a displasia caudal ocorre tão provavelmente em filho de mulher não diabética como de diabética [18, 19].

3.2. Sistema cardiovascular

As cardiopatias congénitas são a componente mais frequente da embriopatia. O Oxford Desk Reference estima o risco de cardiopatia congénita em 3–5% dos filhos de mães diabéticas, com comunicação interventricular (CIV), coartação da aorta, transposição das grandes artérias (TGA), truncus arteriosus, atresia tricúspide e isomerismo esquerdo, contra 7 por 1000 nados-vivos (0,7%) na população geral [44]. Na coorte dinamarquesa de 2 025 727 nascidos entre 1978 e 2011, 7296 (0,36%) expostos a diabetes pré-gestacional, a prevalência de cardiopatia congénita foi de 318 por 10 000 nados-vivos (n = 232), contra 80 por 10 000 na população basal, sem variação com o ano de nascimento, a idade de início ou a duração da diabetes, sem diferença entre DM1 e DM2 e com associação a todos os fenótipos de cardiopatia (RR 2,74–13,8) [41]. Na Suécia, entre 2003 e 2015, a prevalência de cardiopatia major nos nados-vivos únicos de mães com DM1 subiu de 33 por 1000 com HbA1c periconcecional <6,5% para 101 por 1000 com HbA1c ≥9,1%, contra 15 por 1000 sem diabetes [34]. O livro brasileiro de síndromes genéticas lista o DSAV total, a atresia mitral e a hipoplasia das câmaras esquerdas e da aorta descendente [2], e o Oxford Desk Reference inclui a diabetes materna na história a colher no coração esquerdo hipoplásico [45].

O padrão de lateralidade é característico. No inquérito de anomalias congénitas da Northern Region inglesa, 3 dos 6 casos notificados de sequência de isomerismo esquerdo num período de 3 anos eram filhos de mães com DM1 [36]. O isomerismo esquerdo, ou poliesplenia, tem dois átrios morfologicamente esquerdos; a ausência do nó sinoauricular pode causar bloqueio cardíaco completo, associam-se comunicação interauricular (CIA) ou DSAV, os defeitos cardíacos são em geral menos graves do que no isomerismo direito, existem múltiplos baços pequenos e a má rotação intestinal pode apresentar-se como obstrução; a sequência de isomerismo corresponde a cerca de 1% das cardiopatias congénitas, com incidência de cerca de 1 em 24 000 [10].

A miocardiopatia hipertrófica do filho de mãe diabética é uma manifestação da fetopatia e não uma malformação. Resulta do hiperinsulinismo fetal, pode causar insuficiência miocárdica neonatal e figura entre as causas endócrinas no diagnóstico diferencial da miocardiopatia hipertrófica sarcomérica [2, 46].

3.3. Sistema nervoso central

Os DTN associados à diabetes são sobretudo cranianos. O EUROCAT mostrou OR aumentados para anencefalia e encefalocelo, mas não para espinha bífida [18], e a ADA enumera a anencefalia e a microcefalia entre as anomalias cuja frequência aumenta com a HbA1c das primeiras 10 semanas [21]. O livro brasileiro de síndromes genéticas inclui o mielomeningocelo e a hidrocefalia no quadro de malformações e a diabetes materna entre os fatores ambientais das malformações do SNC [2, 47]. No Reino Unido, o inquérito do Confidential Enquiry into Maternal and Child Health (CEMACH) encontrou um excesso de 4,2 vezes de DTN [48]. A holoprosencefalia tem um risco global de cerca de 1% nos filhos de mães diabéticas, cerca de 200 vezes o da população geral segundo o Oxford Desk Reference, e aOR de 13,1 no NBDPS; o prognóstico neurológico é muito reservado, embora muitos doentes sobrevivam até à infância e à idade adulta [17, 49, 50]. A hipoplasia do nervo ótico tem associação descrita com a diabetes materna, e a revisão de Eriksson menciona uma associação sugerida, mas não estabelecida, em descendência feminina [13, 51].

3.4. Síndrome de regressão caudal

A síndrome de regressão caudal é o subtipo mais característico. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation descreve um desenvolvimento incompleto do sacro e, em menor grau, das vértebras lombares, de gravidade variável; a ausência do corpo do sacro produz achatamento das nádegas, encurtamento do sulco interglúteo e covinhas; a disrupção da medula distal provoca um défice neurológico que vai da incontinência urinária e fecal à perda neurológica completa; a hipomobilidade dos membros inferiores causa uma falta extrema de crescimento caudal; nos casos mais graves há flexão e abdução das ancas e pterígios poplíteos; o pé equinovaro e o pé calcaneovalgo são comuns; e a agenesia renal unilateral é frequente, com refluxo vesicoureteral (RVU) e risco de compromisso da função renal [27]. São ocasionais o ânus imperfurado, a fenda labial, a fenda palatina, a microcefalia e o mielomeningocelo [27]. A Fig. 1 do Smith (p. 897) mostra um RN com tronco superior normal e segmento inferior curto e os pterígios poplíteos secundários às contraturas em flexão de origem neurológica [27].

A classificação de Pang, usada no caso clínico da secção 10, distingue dois tipos. No tipo 1 o cone medular termina acima do bordo inferior de L1, com terminação em clava, o défice sagrado atinge S1 ou níveis superiores e a disfunção vesical e intestinal é grave; no tipo 2 o cone termina abaixo de L1, o sacro está mais preservado e a medula presa é mais frequente [26]. Os sobreviventes do tipo 1 têm em geral inteligência normal, mas défices motores com luxação das ancas, deformidades pélvicas, contraturas em flexão dos joelhos e pé boto [26]. As anomalias anais integram o mesmo espetro, que vai da imperfuração anal à agenesia sagrada e à sirenomelia, e a maioria dos casos de regressão caudal é esporádica ou associada a diabetes materna [52].

3.5. Aparelho urinário, aparelho digestivo e parede abdominal

O EUROCAT encontrou OR aumentado para agenesia renal bilateral e para onfalocelo [18]. Na série de Génova de 69 doentes com síndrome de regressão caudal, 20,3% tinham rim único e 37,7% RVU [53]. O Oxford Desk Reference recomenda perguntar pela diabetes materna perante defeitos da parede abdominal anterior e inclui a diabetes materna e a regressão caudal entre as síndromes de malformação a considerar nas atresias esofágicas e intestinais [54, 55]. A associação VACTERL (anomalias vertebrais, atresia anal, cardiopatia, fístula traqueoesofágica, anomalias renais e dos membros) surge com maior frequência em filhos de mães diabéticas [40]. As certidões de nascimento norte-americanas do National Vital Statistics System (NVSS) registaram ainda um aumento de hipospádias na diabetes pré-gestacional (RR ajustado 1,88) e, em menor grau, na DMG (1,29) [43].

3.6. Membros, face e orelhas

A deficiência longitudinal de membros (aOR 10,1 no NBDPS) e a hipoplasia ou aplasia radial fazem parte do espetro, e o Oxford Desk Reference recomenda perguntar pela diabetes materna perante defeitos de redução de membros, defeitos radiais e polidactilia [17, 56–58]. A hipoplasia femoral, isolada ou na síndrome de hipoplasia femoral–fácies invulgar, é a anomalia de membros mais típica: na série de Johnson e colaboradores (1983), as 3 crianças descritas eram filhas de mães diabéticas, uma com diabetes manifesta no primeiro trimestre, com fendas palpebrais oblíquas para cima, filtro longo com lábio superior fino, micrognatia, asas nasais hipoplásicas, fenda palatina em 2 e fenda labial em 1, e anomalias das orelhas, dos membros superiores, das costelas, das vértebras, dos membros inferiores e do aparelho geniturinário; uma morreu às 24 horas com hipoplasia pulmonar, rins displásicos e canal arterial patente [35]. O atlas de displasias ósseas considera a embriopatia diabética uma fenocópia desta síndrome, distinguível pela história materna e pela presença de regressão caudal [59].

A fenda palatina, sobretudo posterior, e as anomalias do pavilhão auricular fazem parte da história a colher [2, 60, 61]. O EUROCAT encontrou OR aumentado para anotia [18]. O espetro óculo-aurículo-vertebral (OAVS) tem associação descrita com a diabetes materna: numa série de 30 casos em filhos de mães diabéticas (Cedars-Sinai e literatura), 50% tinham microssomia hemifacial, 46,7% hipoacusia, 33,3% paralisia facial, 33,3% anomalias vertebrais, 36,7% anomalias cardiovasculares (45% destas conotruncais), 26,7% anomalias renais, 13,3% anomalias dos membros (todas hipoplasia do raio radial), 10% sequência de DiGeorge, 6,7% anomalias de lateralidade e 6,7% ânus imperfurado [62]. No registo espanhol ECEMC (Estudo Colaborativo Espanhol de Malformações Congénitas), o OR de OAVS foi de 2,28 (1,03–4,82) com DMG e de 1,50 (0,08–9,99; não significativo) com diabetes pré-gestacional [62]. O Smith regista uma recorrência de cerca de 2% em parentes de primeiro grau no OAVS em geral [63].

3.7. Fetopatia: crescimento fetal e complicações neonatais

A fetopatia manifesta-se pelo crescimento intrauterino excessivo e desproporcionado e pelas complicações neonatais metabólicas e respiratórias. O quadro seguinte reproduz a síntese do livro brasileiro de síndromes genéticas [2].

Fonte: quadros 9.4.1 e 9.4.2 do livro brasileiro de síndromes genéticas [2].

Os dados quantitativos do crescimento fetal provêm de coortes com tratamento atual e não de história natural. Na base nacional do Reino Unido (National Pregnancy in Diabetes audit, NPID, 2014–2018), 52,5% dos RN de mães com DM1 (n = 8690) e 26,2% dos de mães com DM2 (n = 8685) foram GIG, e 5,4% e 14,1%, respetivamente, leves para a idade gestacional (LIG) [14]. O livro brasileiro refere cerca de 30% de RN GIG e 60% de cesarianas, sem indicar a população nem a fonte destes números [2]. O polidrâmnio ocorre em 1–2% de todas as gestações e complica a diabetes materna, pré-existente ou adquirida na gravidez [64]. A ADA enumera como riscos específicos da diabetes na gravidez o aborto espontâneo, as anomalias fetais, a pré-eclâmpsia, a morte fetal, a macrossomia, a hipoglicemia, a hiperbilirrubinemia e a síndrome de dificuldade respiratória neonatais [21].

3.8. Desfechos da gravidez e diferenças entre tipos de diabetes

Na Dinamarca, numa coorte nacional prospetiva de 1218 gravidezes de 990 mulheres com DM1 entre 1993 e 1999, a mortalidade perinatal foi de 3,1% contra 0,75% na população (RR 4,1; 2,9–5,6), a natimortalidade de 2,1% contra 0,45% (RR 4,7; 3,2–7,0) e as malformações congénitas de 5,0% contra 2,8% (RR 1,7; 1,3–2,2); 6 das mortes perinatais (16%) relacionaram-se com malformações, a cesariana ocorreu em 55,9% contra 12,6% e o parto pré-termo em 41,7% contra 6,0% [65]. No CEMACH (Inglaterra, País de Gales e Irlanda do Norte, partos de março de 2002 a fevereiro de 2003, 2359 gravidezes), a mortalidade perinatal foi de 31,8 por 1000, cerca de 4 vezes a da população geral, e a prevalência de anomalias major de 46 por 1000, com 48 por 1000 na DM1 e 43 por 1000 na DM2 [48]. A meta-análise de Balsells (33 estudos, 1987–2008) não encontrou diferença significativa de malformações major entre DM2 e DM1, mas a DM2 teve maior mortalidade perinatal (OR 1,50; 1,15–1,96) apesar de HbA1c mais baixa [66]; no NPID, as malformações ocorreram em 4,5% na DM1 e 4,0% na DM2 (p = 0,17) [14]. A perda gestacional é mais frequente no primeiro trimestre na DM1 e no terceiro trimestre na DM2 [21].

A DMG tem uma associação muito mais fraca. No NBDPS só 12 de 56 defeitos tiveram OR significativos com DMG, entre 1,3 e 2,1 [17], e nos 29 211 974 nados-vivos norte-americanos de 2011–2018 o RR ajustado de anomalia congénita foi de 1,28 (1,24–1,31) na DMG contra 2,44 (2,33–2,55) na diabetes pré-gravidez, com a limitação de os dados provirem de certidões de nascimento, que subdetetam anomalias [43]. O Oxford Desk Reference afirmava em 2017 que o risco malformativo não existe na DMG [19]; os dados acima mostram um excesso pequeno, compatível com hiperglicemia não diagnosticada no primeiro trimestre.

3.9. Longo prazo e neurodesenvolvimento

A exposição intrauterina à hiperglicemia aumenta o risco de obesidade, hipertensão e DM2 na descendência [2, 21]. O Oxford Desk Reference de 2017 afirmava que nada na literatura levantava preocupação quanto ao neurodesenvolvimento dos filhos de mulheres diabéticas [19]. Na coorte da Kaiser Permanente da Califórnia do Sul (322 323 crianças únicas nascidas entre 1995 e 2009, seguidas até 2012, 3388 diagnósticos de perturbação do espetro do autismo [PEA]), a incidência anual não ajustada foi de 3,26 por 1000 com DM2 preexistente, 3,02 com DMG diagnosticada até às 26 semanas e 1,77 sem diabetes; depois do ajuste completo, a razão de riscos (HR) foi de 1,21 (0,97–1,52; não significativa) para a DM2 preexistente e de 1,42 (1,15–1,74) para a DMG diagnosticada até às 26 semanas, sem associação independente com os antidiabéticos [67]. O mesmo grupo publicou em 2018 uma carta de investigação dedicada à DM1 materna e ao risco de autismo [68]. Estes dados são observacionais e sujeitos a confundimento residual, e não autorizam conclusões causais.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Antes da conceção e no início da gravidez

O reconhecimento útil da embriopatia é prospetivo: identificar, antes da conceção, a mulher com diabetes em idade reprodutiva e o risco que a sua glicemia atual confere a uma gravidez. A ADA recomenda que o aconselhamento pré-concecional seja integrado nos cuidados de rotina desde a puberdade em todas as pessoas com diabetes e potencial reprodutivo, e a diretriz conjunta da Endocrine Society e da European Society of Endocrinology (ES/ESE, 2025) sugere perguntar pela intenção de gravidez em todas as consultas de saúde reprodutiva, de diabetes e de cuidados primários [14, 21]. Constituem sinais de alerta a gravidez não planeada numa mulher com diabetes, a HbA1c periconcecional acima de 6,5% (48 mmol/mol), e sobretudo acima de 9–10%, a nefropatia diabética, as complicações agudas prévias (cetoacidose diabética [CAD] ou hipoglicemia grave), a ausência de suplementação com ácido fólico e o uso de fármacos a suspender antes da conceção [15, 20, 22, 41, 42]. A mulher com DMG prévia deve ser rastreada para diabetes antes da conceção ou antes das 15 semanas, porque uma DM2 não diagnosticada expõe a organogénese à hiperglicemia [21].

4.2. No período pré-natal

A suspeita pré-natal surge em dois cenários. No primeiro, a grávida tem diabetes conhecida e a ecografia identifica uma anomalia do espetro, em particular agenesia sagrada, cardiopatia conotruncal ou DSAV, heterotaxia, holoprosencefalia, DTN craniano, agenesia renal, hipoplasia femoral ou anomalias múltiplas [17, 18]. No segundo, a ecografia identifica uma destas anomalias numa grávida sem diabetes conhecida, o que obriga a pesquisar hiperglicemia não diagnosticada e a avaliar a HbA1c [20, 21]. O polidrâmnio e o crescimento fetal acima do percentil 90 com circunferência abdominal desproporcionada sugerem fetopatia [2, 64]. Numa grávida com diabetes monogénica por GCK, a circunferência abdominal fetal acima do percentil 75 na ecografia do segundo trimestre é usada como indicador de que o feto não herdou a variante materna [12].

4.3. No RN e na criança

No RN, a suspeita assenta no padrão malformativo e na história materna. As anomalias que devem motivar a pergunta pela diabetes materna, segundo o Oxford Desk Reference, incluem as anomalias anorretais, as cardiopatias e o coração esquerdo hipoplásico, as perturbações da lateralidade, a holoprosencefalia, a fenda palatina, as anomalias do pavilhão auricular, os defeitos de redução de membros, os defeitos radiais, a polidactilia, os defeitos da parede abdominal, as atresias esofágicas e intestinais e a hipoplasia do nervo ótico [10, 44, 45, 49, 51, 52, 54–58, 60, 61]. Os apêndices ou fossetas pré-auriculares associados a diabetes materna justificam ecografia renal, que não está indicada na ausência deste ou de outros fatores de risco [69]. O achatamento das nádegas, o sulco interglúteo curto, as covinhas sagradas, o segmento inferior curto, as contraturas das ancas e dos joelhos, os pterígios poplíteos e o pé boto sugerem regressão caudal [27].

A fetopatia reconhece-se pela macrossomia, pela hipoglicemia neonatal, pela dificuldade respiratória, pela policitemia, pela icterícia e pela miocardiopatia hipertrófica [2]. Na maioria dos RN a hipoglicemia tem causa não genética, como a prematuridade, o baixo peso, a sépsis ou a diabetes materna, e o Oxford Desk Reference recomenda perguntar sempre pela diabetes gestacional; o sobrecrescimento com hipoglicemia num filho de mãe diabética tem risco aumentado de malformação, sobretudo cardiopatia, DTN e defeitos esqueléticos [70, 71].

4.4. Sinais de urgência

São situações urgentes, no período neonatal, a hipoglicemia com sinais clínicos anormais, a dificuldade respiratória, a descompensação cardíaca por cardiopatia congénita ou miocardiopatia, a encefalopatia e a policitemia com provável necessidade de exsanguinotransfusão parcial, que o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) inclui nos critérios de admissão em neonatologia [20]. A hipoglicemia neonatal pode causar convulsões e sequelas neurológicas, e a hiperbilirrubinemia pode causar kernicterus [2]. O bloqueio cardíaco completo do isomerismo esquerdo e a obstrução intestinal por má rotação são urgências a reconhecer na heterotaxia [10]. Na grávida, a CAD é uma emergência porque a gravidez é um estado cetogénico, a CAD ocorre com glicemias mais baixas do que fora da gravidez e acarreta um risco elevado de morte fetal; o NICE recomenda a determinação urgente da cetonemia em qualquer grávida com diabetes que tenha hiperglicemia ou doença intercorrente e a admissão imediata em cuidados de nível 2 se houver suspeita de CAD [20, 21].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional da embriopatia diabética. O rastreio dirigido do RN filho de mãe diabética faz-se pela glicemia de rotina 2 a 4 horas depois do nascimento e pelas análises e exames orientados pelos sinais clínicos (secções 5 e 11) [2, 20]. Um estudo observacional da Universidade do Missouri que avaliava a ecografia da coluna para rastrear agenesia sagrada em RN assintomáticos de mães com diabetes pré-gestacional (n = 60) terminou em dezembro de 2024 por fim de financiamento, sem resultados publicados no registo [72].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Ausência de critérios formais

Não existem critérios diagnósticos formais nem biomarcador confirmatório da embriopatia diabética nas fontes consultadas. O diagnóstico é clínico e anamnésico e resulta da conjugação de três elementos: a diabetes materna pré-gestacional ou a hiperglicemia no período periconcecional, um fenótipo malformativo compatível com o espetro associado à diabetes e a exclusão razoável de outras causas, em particular genéticas [1, 19]. A atribuição é probabilística: mesmo nas anomalias com maior RR, como a regressão caudal, uma parte substancial dos casos ocorre sem diabetes materna, e numa mãe diabética uma anomalia pode ter causa cromossómica ou monogénica independente [18, 19].

5.2. Avaliação clínica

O Oxford Desk Reference recomenda uma árvore genealógica de três gerações para procurar uma explicação genética, uma história detalhada do controlo glicémico periconcecional (HbA1c, episódios de hipoglicemia), um inquérito breve sobre outras exposições teratogénicas (fármacos, infeções, álcool) e, se o concepto nasceu vivo, a história perinatal, o peso ao nascer e os parâmetros de crescimento [19]. No exame, perante uma anomalia identificada, examinam-se também os progenitores, por exemplo as mãos e os pés num defeito de membros e o coração numa cardiopatia [19].

5.3. Biomarcadores maternos e unidades

A HbA1c reflete o controlo glicémico das 6 a 8 semanas anteriores e é o melhor indicador disponível do risco malformativo [19]. Exprime-se em percentagem (unidades NGSP, National Glycohemoglobin Standardization Program) e em mmol/mol (unidades IFCC, International Federation of Clinical Chemistry): 6,0% correspondem a 42 mmol/mol, 6,5% a 48 mmol/mol, 7,0% a 53 mmol/mol e 10% a 86 mmol/mol [20, 21]. Para efeito de diagnóstico de diabetes fora da gravidez, a HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) define diabetes e 43–47 mmol/mol define glicemia alterada [11]. Na gravidez a HbA1c desce por aumento da renovação eritrocitária e capta mal a hiperglicemia pós-prandial, pelo que a ADA a usa como medida secundária depois da monitorização da glicose, e o NICE não a recomenda por rotina no segundo e terceiro trimestres para avaliar o controlo [20, 21]. A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) lembra que o défice de ferro pode elevar a HbA1c em 0,1–0,2% e que a meta ideal de 6,0% pressupõe um método de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) [22]. A glicose em mmol/L converte-se para mg/dL multiplicando por 18 (por exemplo, 5,3 mmol/L correspondem a 95 mg/dL) [21].

Numa série citada pelo Oxford Desk Reference (Wong 2002), a HbA1c periconcecional acima de 9% associou-se a 14,3% de anomalias major [19]. O rastreio sérico materno de DTN exige que o laboratório seja informado da diabetes, porque as normas da alfafetoproteína (AFP) têm de ser ajustadas [19].

5.4. Ecografia e ecocardiografia fetais

O NICE recomenda oferecer às mulheres com diabetes uma ecografia às 20 semanas para detetar anomalias estruturais fetais, incluindo o exame do coração com as quatro câmaras, as câmaras de saída e o corte dos três vasos [20]. O protocolo brasileiro descrito no livro de síndromes genéticas inclui ecocardiografia fetal às 18–20 semanas e ecografia morfológica às 20–24 semanas [2]. Uma revisão sistemática de seis diretrizes e consensos publicados entre 2008 e 2023 classificou a diabetes mellitus materna como indicação de ecocardiografia fetal com concordância parcial: todas as diretrizes a consideram indicação, mas com definições inconsistentes da população abrangida [73]. A declaração científica de 2014 da American Heart Association (AHA) sobre o diagnóstico e o tratamento da doença cardíaca fetal estabelece as indicações de ecocardiografia fetal com classes de recomendação [74]; o texto integral, com a classe atribuída à diabetes pré-gestacional e eventuais limiares de HbA1c, não esteve acessível para este artigo.

A sensibilidade da ecografia é menor nas grávidas com diabetes. Numa série citada pelo Oxford Desk Reference (Wong 2002), a taxa de deteção de anomalias fetais foi de 30% nas diabéticas contra 73% nas não diabéticas, com qualidade de imagem subótima em que a obesidade materna foi o fator principal [19]. No CEMACH, 65% (71 de 109) das crianças com anomalias major tiveram diagnóstico pré-natal, mas apenas 54,8% (23 de 42) das cardiopatias, contra 71,6% (48 de 67) das restantes anomalias [48]. A ressonância magnética (RM) fetal define melhor a extensão da regressão caudal, a terminação medular e as anomalias renais, como mostra o caso da secção 10 [26].

5.5. Testes genéticos: indicação, limites e relatório

O teste genético não confirma a embriopatia: serve para excluir uma causa alternativa. O Oxford Desk Reference recomenda microarray genómico quando há anomalias múltiplas e, nas cardiopatias complexas ou associadas a outras anomalias ou dificuldade de aprendizagem, análise genómica por array, painel, exoma ou genoma, com hibridação in situ por fluorescência (FISH) urgente para 22q11 no RN doente e conservação de ADN antes da cirurgia cardíaca ou da oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) [19, 44]. No caso publicado da secção 10, o cariótipo 46,XY excluiu uma aneuploidia [26].

Os limites do teste genético devem ser explícitos no aconselhamento. Um microarray normal não exclui variantes de sequência, um exoma negativo não exclui variantes intrónicas profundas, rearranjos equilibrados ou mosaicismo de baixo nível, e um resultado negativo não demonstra a etiologia diabética, que continua a ser uma inferência clínica. Inversamente, a presença de diabetes materna não dispensa a investigação genética quando o fenótipo sugere uma síndrome com padrão próprio, como a síndrome de Currarino, a heterotaxia ligada ao X ou a holoprosencefalia familiar [8, 10, 49]. Na síndrome de Currarino, a deteção de variante em MNX1 foi de 57,4% numa revisão de mais de 60 estudos, sem variante identificada em 7,7% dos casos familiares e em 68% dos esporádicos, pelo que um resultado negativo não exclui o diagnóstico radiológico [8].

Quando se identifica uma variante, o relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão (para o MNX1, NM_005515.4), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e a recomendação de estudo de segregação [8, 39]. Uma variante heterozigótica rara de VANGL1 deve ser relatada como fator de suscetibilidade de baixa penetrância e não como causa nem preditor de malformação [9]. As variantes de significado incerto não alteram a atribuição clínica e não devem ser usadas para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação.

5.6. Investigação pós-natal

O livro brasileiro de síndromes genéticas lista a investigação recomendada durante a gestação e depois do nascimento [2].

Fonte: quadro 9.4.4 do livro brasileiro de síndromes genéticas [2].

O NICE é mais seletivo: recomenda a glicemia por rotina 2 a 4 horas depois do nascimento, análises para policitemia, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia apenas se houver sinais clínicos e ecocardiograma se houver sinais de cardiopatia congénita ou miocardiopatia, incluindo sopro, com o momento definido pela clínica [20]. Esta divergência traduz duas práticas: a brasileira avalia por rotina todos os RN de mães diabéticas, a britânica avalia conforme os sinais. Na suspeita de regressão caudal, a radiografia e a RM da coluna lombossagrada e a ecografia renal definem o nível do défice, a terminação medular e as anomalias renais [26, 27]. Na síndrome de Currarino, o diagnóstico é sobretudo radiológico: radiografia ou tomografia computorizada (TC) do sacro, que mostra o sacro em foice ou agenesia abaixo de S2, e RM lombossagrada e pélvica para a massa pré-sagrada, a comunicação com o canal, a medula presa e o lipoma do cone [8].

5.7. Algoritmo prático

Fontes: [2, 8, 19, 20, 44, 48].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal da embriopatia é morfológico. O diagnóstico invasivo (biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) serve para excluir anomalias cromossómicas ou monogénicas quando a ecografia mostra anomalias múltiplas ou sugestivas de uma síndrome genética [19, 26]. Na diabetes por GCK, a genotipagem fetal invasiva feita apenas para orientar o tratamento materno não é recomendada, e o crescimento fetal ecográfico substitui-a [12]. O diagnóstico genético pré-implantação não tem aplicação na embriopatia diabética, que não é hereditária; só se aplica se, numa família, se identificar uma causa monogénica do diagnóstico diferencial, como uma variante patogénica de MNX1 [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípio orientador

O diagnóstico diferencial tem duas faces. Perante uma anomalia do espetro num filho de mãe diabética, é preciso excluir as causas genéticas e os outros teratogénios que produzem a mesma anomalia; perante uma anomalia do espetro sem diabetes materna conhecida, é preciso excluir a hiperglicemia periconcecional não diagnosticada [2, 19]. O livro brasileiro de síndromes genéticas resume esta regra ao recomendar o diferencial conforme a anomalia, com as etiologias não diabéticas que afetam a mesma região [2].

Fontes: [5, 6, 8, 10–12, 19, 27, 40, 44, 46, 49, 52, 59, 70, 71, 75].

6.2. Regressão caudal sem diabetes e síndrome de Currarino

A regressão caudal sem diabetes materna é o diferencial mais frequente da forma diabética: em números absolutos tem uma frequência comparável à associada à diabetes, e apenas 16% dos casos do Smith e 17% dos do EUROCAT ocorreram em filhos de mães diabéticas [18, 19, 27]. A sequência é etiologicamente heterogénea e habitualmente esporádica, com raros irmãos afetados de pais não afetados, incluindo uma família com recorrência e diabetes materna [27].

A síndrome de Currarino distingue-se pela tríade de agenesia sagrada parcial, massa pré-sagrada e malformação anorretal. A agenesia atinge tipicamente S2 a S5 e assume a forma de hemisacro ou sacro em foice; a massa pré-sagrada, presente em 64% dos casos, pode ser teratoma, meningocelo anterior, duplicação retal ou uma combinação; a malformação anorretal, presente em 57%, é em geral uma estenose anal; e há frequentemente malformação urogenital [27, 52]. A tríade é muitas vezes incompleta; numa série de 29 doentes, a medula presa ou o lipoma do cone estavam presentes na maioria e a comunicação entre a massa e o canal em 12, o teratoma pode raramente malignizar e a razão entre o sexo feminino e o masculino é de cerca de 1,39 para 1 [8]. A causa são variantes heterozigóticas de MNX1 ou microdeleções de 7q36, e a prevalência europeia é estimada em 1 em 100 000, sem validação pelo Orphanet [8]. O Smith escreve «MNH1», que é uma gralha do símbolo MNX1 [27].

A diabetes neonatal permanente por variantes bialélicas de MNX1 (cerca de 1% da diabetes neonatal permanente) produz uma fenocópia invertida: é o doente, e não a mãe, que tem diabetes, com atraso do desenvolvimento, agenesia sagrada e ânus imperfurado [8]. Uma situação semelhante ocorre na síndrome de Mitchell-Riley, por variantes bialélicas de RFX6, com diabetes neonatal e atresias gastrointestinais, que o Oxford Desk Reference distingue da síndrome de Martínez-Frías, de herança autossómica recessiva [55].

6.3. Sirenomelia

A sirenomelia caracteriza-se por um membro inferior único com joelhos e pés em alinhamento posterior, por falha da clivagem do campo do botão do membro inferior, ausência do sacro e de outras vértebras, ânus imperfurado e ausência do reto, ausência dos genitais externos e internos, agenesia renal e ausência de bexiga; nenhum caso é igual a outro [5]. A teoria do roubo vascular de Stevenson (1986) explica-a por um único vaso de grande calibre, derivado do complexo da artéria vitelina e originado na aorta logo abaixo do diafragma, que substitui as duas artérias umbilicais ilíacas e desvia o fluxo das estruturas caudais; a aorta distal é subordinada e não tem ramos renais nem mesentérica inferior [5]. A teoria alternativa de Duhamel considera a sirenomelia e a displasia caudal extremos de uma deficiência primária do mesoderma caudal, em que a artéria umbilical única seria consequência e não causa; apoiam-na casos de sirenomelia com artérias umbilicais normais e de displasia caudal com artéria umbilical abdominal aberrante [5]. Twickler e colaboradores propuseram igualmente um mecanismo vascular distinto, pela artéria umbilical única aberrante derivada da artéria vitelina [26]. A diabetes materna aumenta o RR de sirenomelia, mas a maioria dos casos ocorre em filhos de mulheres não diabéticas [19]. A Fig. 1 do Smith (p. 895) mostra um nado-morto com sirenomelia, em que os ossos do membro único variam de separados a um fémur único largo com dois centros de ossificação distais e uma tíbia larga com dois centros [5].

6.4. Hipoplasia femoral–fácies invulgar

A síndrome de hipoplasia femoral–fácies invulgar, ou síndrome fémur-facial, associa baixa estatura por membros inferiores curtos a uma fácies com fronte proeminente, nariz curto com asas hipoplásicas, filtro longo, lábio superior fino, micrognatia, fenda palatina, fendas palpebrais oblíquas para cima e pavilhões auriculares baixos e malformados [6]. O envolvimento é bilateral e assimétrico, do fémur hipoplásico ao ausente, com fíbula e tíbia variáveis, deformidade de Sprengel e pé equinovaro; a pelve tem acetábulos hipoplásicos, base ilíaca estreita com eixo isquiático vertical e buracos obturadores grandes; há sacro displásico, vértebras ausentes ou hemivértebras, sacralização lombar e escoliose; e associam-se criptorquidia, hérnia inguinal, pénis pequeno, grandes lábios hipoplásicos, rins poliquísticos ou ausentes e sistema coletor anómalo [6]. São ocasionais o astigmatismo, a esotropia, a fenda labial, os metatarsos 3 a 5 curtos, a polidactilia pré-axial dos pés, as costelas afiladas, fundidas ou ausentes, a hipoplasia umeral com sinostose radioulnar ou radioumeral, as cardiopatias (CIV, estenose pulmonar, truncus), a craniossinostose e as anomalias do SNC, como hidrocefalia, agenesia do corpo caloso, hipoplasia da foice, ausência do septo pelúcido e colpocefalia [6]. A radiologia mostra hipoplasia femoral variável, desde a deficiência femoral focal proximal até à hipoplasia ligeira com encurvamento, e o diagnóstico pré-natal no segundo trimestre foi descrito [59]. A diabetes materna está documentada em quase metade dos mais de 50 casos publicados, e a embriopatia diabética é considerada uma fenocópia; a história materna e a presença de regressão caudal apontam para a etiologia diabética [6, 59]. As formas graves são indistinguíveis da síndrome fémur-fíbula-cúbito, e a síndrome de Roberts integra também o diferencial [59].

6.5. VACTERL, OEIS, heterotaxia e holoprosencefalia

A associação VACTERL é mais frequente em filhos de mães diabéticas, mas tem etiologia heterogénea, que inclui o ZIC3 e a anemia de Fanconi [40]. O diagnóstico de VACTERL é seguro com pelo menos uma anomalia em cada um de três domínios e provável com pelo menos duas anomalias em cada um de dois domínios, e o risco de recorrência é de 2–3% [44]. O complexo OEIS (onfalocelo, extrofia da cloaca, ânus imperfurado e defeitos espinhais) é maioritariamente esporádico [52]. Na heterotaxia, as formas genéticas incluem a ligada ao X por ZIC3 e as autossómicas por LEFTY1 (designado LEFTB no Oxford Desk Reference), ACVR2B, CFC1 e MMP21, e o risco de recorrência em irmãos do isomerismo não sindrómico é de 5–10% [10, 44]. Na holoprosencefalia, as variantes de SHH explicam 37% das famílias com herança autossómica dominante, a síndrome de Pallister-Hall resulta de variantes de GLI3 e a trissomia 13 é a causa cromossómica principal [49].

6.6. Outros teratogénios e doenças maternas

O álcool, os anticonvulsivantes, o lítio, o ácido retinoico e a rubéola causam cardiopatias congénitas, tal como as doenças maternas fenilcetonúria (risco de cardiopatia de cerca de 15%) e lúpus eritematoso sistémico (bloqueio cardíaco congénito em 20–40% segundo o Oxford Desk Reference) [44]. As perturbações do espetro alcoólico fetal, com o seu fenótipo facial próprio, entram no diagnóstico diferencial. A síndrome de deleção 22q11.2 é o diferencial genético principal das cardiopatias conotruncais [44].

6.7. Sobrecrescimento, hipoglicemia e miocardiopatia

A macrossomia com hipoglicemia neonatal tem como diferencial o hiperinsulinismo congénito e as síndromes de sobrecrescimento, como as síndromes de Beckwith-Wiedemann, Sotos, Simpson-Golabi-Behmel, Perlman e Costello [70, 71, 75]. A diabetes monogénica explica parte da macrossomia familiar: o feto portador de variante de HNF4A e o feto sem a variante materna de GCK crescem em excesso sem que haja malformação [11, 12]. A miocardiopatia hipertrófica transitória do filho de mãe diabética distingue-se da miocardiopatia sarcomérica pela regressão no período neonatal, enquanto a forma sarcomérica persiste e tem frequentemente história familiar [2, 46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento capaz de reverter uma malformação já formada nem terapêutica antiteratogénica específica demonstrada em humanos; a estratégia eficaz é a prevenção primária, pela normalização da glicemia antes da conceção e durante a organogénese [13, 20, 21]. O NICE resume a evidência ao afirmar que o bom controlo glicémico antes da conceção e durante a gravidez reduz o risco de aborto, malformação congénita, nado-morto e morte neonatal, e que estes riscos podem ser reduzidos, mas não eliminados [20]. O tratamento propriamente dito dirige-se à fetopatia, às complicações neonatais e às malformações, e o Oxford Desk Reference recomenda que todas as grávidas com diabetes sejam seguidas por obstetra com experiência em medicina materno-fetal [2, 19].

7.2. Cuidados pré-concecionais

A evidência sobre os cuidados pré-concecionais é observacional, mas consistente. O estudo de Fuhrmann (1983) mostrou 0,8% de malformações com controlo intensivo iniciado antes da conceção contra 7,5% com controlo iniciado depois das 8 semanas [31], uma meta-análise de estudos observacionais citada pela ADA associou os cuidados pré-concecionais a HbA1c mais baixa e a menor risco de defeitos congénitos, parto pré-termo, mortalidade perinatal, LIG e admissão em unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) [21], e a SBD cita uma meta-análise de 5903 mulheres em que os cuidados pré-concecionais reduziram as malformações em 71%, a mortalidade perinatal em 54% e a prematuridade em 5% [22]. Na coorte dinamarquesa de 1993–1999, só 34% das mulheres com DM1 faziam autovigilância diária da glicemia à data da conceção e 58% tinham recebido orientação pré-concecional, e os desfechos graves associaram-se a HbA1c mais alta e a menor autocuidado [65].

A ADA recomenda iniciar o aconselhamento pré-concecional na puberdade e mantê-lo em todas as pessoas com diabetes e potencial reprodutivo (grau A), prescrever contraceção eficaz, considerando os contracetivos reversíveis de longa duração (LARC), até que o plano terapêutico e a HbA1c estejam otimizados (A), aconselhar uma glicemia o mais próxima possível do normal sem hipoglicemia excessiva, idealmente HbA1c <6,5% (<48 mmol/mol) (A), e organizar cuidados interprofissionais com endocrinologia, medicina materno-fetal, nutrição e educação em diabetes (B) [21]. A ES/ESE sugere a pergunta sobre intenção de gravidez em todas as consultas e a contraceção quando a gravidez não é desejada, com aconselhamento não coercivo e centrado na pessoa [14]. O NICE recomenda aconselhamento desde a adolescência, em cada contacto, sobre os benefícios do controlo pré-concecional, educação estruturada, contraceção escolhida pela mulher segundo os critérios de elegibilidade britânicos (UKMEC) e cuidados pré-concecionais antes de suspender a contraceção [20].

As metas glicémicas pré-concecionais variam ligeiramente entre fontes. A ADA aconselha glicemia pré-prandial de 80–110 mg/dL (4,4–6,1 mmol/L) e 2 horas pós-prandial <155 mg/dL (<8,6 mmol/L), com redução da insulina prandial se a pós-prandial descer abaixo de 100 mg/dL (5,6 mmol/L), e lembra que atingir as metas depois de suspender um fármaco exige em geral vários meses [21]. O NICE recomenda, na DM1 em planeamento, glicose capilar em jejum ao acordar de 5–7 mmol/L e antes das refeições de 4–7 mmol/L, HbA1c mensal durante o planeamento e intensificação da monitorização ao intensificar o tratamento; na DM1 recomenda tiras e medidor de cetonemia [20].

Fontes: [2, 20–22].

A avaliação pré-concecional inclui as complicações e as comorbilidades. A ADA recomenda exame da retina com midríase idealmente antes da gravidez e no primeiro trimestre, depois em cada trimestre e até 1 ano depois do parto conforme o grau de retinopatia (B), e uma lista de verificação que inclui o rastreio de nefropatia (relação albumina/creatinina urinária, creatinina), tiroide (hormona tiroestimulante, TSH), perfil lipídico, eletrocardiograma a partir dos 35 anos se houver sinais, sintomas ou fatores de risco, anemia, estado de portador de doenças recessivas e infeções, além da revisão da história obstétrica (malformações congénitas ou perdas fetais prévias) [21]. O NICE recomenda avaliação retiniana na primeira consulta pré-concecional, salvo se feita nos 6 meses anteriores, e adiar a otimização rápida da glicemia até à avaliação e tratamento da retina [20]. O livro brasileiro de síndromes genéticas recomenda TSH e anticorpos anti-peroxidase tiroideia (anti-TPO) na mulher com DM1 que pretende engravidar, e a SBD inclui a avaliação do hipotiroidismo subclínico, da retinopatia, da doença renal, da neuropatia autonómica e da doença cardiovascular aterosclerótica, a vacinação (tríplice viral com antecedência de 3 a 6 meses, hepatite B, tétano–difteria–tosse convulsa acelular [dTpa], vírus sincicial respiratório, COVID-19, gripe e pneumocócica) e a suspensão dos fármacos teratogénicos [2, 22].

O peso e o estilo de vida fazem parte da preparação. O NICE aconselha perda de peso se o IMC for superior a 27 kg/m², e a SBD se for superior a 25 kg/m² [20, 22]. A ADA inclui na lista de verificação a avaliação nutricional, o exercício moderado regular, o sono adequado e a evicção da hipertermia, por exemplo em banheiras de água quente [21]. A ES/ESE considera aceitável tanto uma dieta com restrição de hidratos de carbono (<175 g/dia) como a dieta habitual (>175 g/dia), evitando os extremos [14].

7.3. Ácido fólico e outros suplementos

As diretrizes divergem na dose de ácido fólico. O NICE aconselha às mulheres com diabetes que planeiam uma gravidez ácido fólico 5 mg/dia, por via oral, até às 12 semanas de gestação, para reduzir o risco de DTN, sem dose máxima definida na fonte [20]. A ADA recomenda vitaminas pré-natais com pelo menos 400–800 μg de ácido fólico e 150 μg de iodeto de potássio antes da conceção, seguindo a U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), que recomenda 0,4–0,8 mg/dia a todas as pessoas que planeiam ou podem engravidar (recomendação A, certeza elevada de benefício líquido substancial) [21, 76]. A diretriz n.º 427 da Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC, 2022) reserva a dose alta para quem teve uma gravidez anterior afetada por DTN ou outra anomalia sensível ao folato e admite abordagens personalizadas, incluindo a medição do folato eritrocitário ou sérico, em riscos complexos de natureza genética, médica ou cirúrgica [77]. A SBD recomenda suplementação com ácido fólico até à 12.ª semana para reduzir os DTN, sem indicar a dose no texto consultado [22]. O livro brasileiro de síndromes genéticas recomenda o início 3 meses antes da conceção, mas a dose impressa contém um erro de unidade e não é reproduzida [2].

Fontes: [20–22, 76, 77].

A dose de 5 mg na diabetes é uma recomendação de consenso do NICE, sem ensaio aleatorizado na população diabética; a dose de 400–800 μg tem a evidência da população geral [20, 76]. Os dados do NBDPS, que sugerem maior risco de defeitos associados à diabetes sem suplementação periconcecional, sustentam a suplementação, mas não discriminam a dose [42]. Na prática, a escolha segue a diretriz da jurisdição e o risco individual de DTN; em Portugal e no Brasil as fontes consultadas não fixam uma dose específica para a diabetes.

7.4. Revisão de fármacos antes da conceção

A revisão de fármacos é uma componente obrigatória dos cuidados pré-concecionais [20–22]. A tabela resume as recomendações por classe.

A exposição inadvertida a IECA no primeiro trimestre, depois de ajustada para confundidores, não parece associar-se a malformações, o que justifica a suspensão antes ou o mais cedo possível no primeiro trimestre sem indicar interrupção da gravidez por esse motivo [21]. Numa coorte de 469 grávidas expostas a estatinas citada pela SBD, não houve aumento de teratogenicidade, mas houve mais LIG (RR 1,51; 1,05–2,16) e parto pré-termo (RR 1,99; 1,46–2,71) [22].

A suspensão dos GLP-1 RA exige planeamento. A ES/ESE sugere, na DM2, suspendê-los antes da conceção e não entre o início da gravidez e o fim do primeiro trimestre (recomendação condicional, certeza muito baixa), porque a suspensão súbita pode causar hiperglicemia e aumento de peso, que aumentam o risco de malformação e aborto; recomenda a transição e titulação atempada das alternativas, com o momento individualizado segundo a probabilidade de conceção depois de parar a contraceção, o tipo de GLP-1 RA e o risco de um período prolongado sem tratamento [14]. O painel concluiu que o risco de anomalias com GLP-1 RA é provavelmente baixo, com base sobretudo na coorte de Cesta (2024) e em farmacovigilância limitada da liraglutida (109 gravidezes expostas, 29,4% de abortos e 8,3% de anomalias, de interpretação difícil) [14].

7.5. Tratamento durante a gravidez

Insulina e antidiabéticos

A insulina é o tratamento de referência. A ADA recomenda insulina na DM1 (A) e como fármaco preferido na DMG (A) e na DM2 (B), com múltiplas injeções diárias (MDI) ou bomba de insulina (C) [21]. O NICE considera que os análogos de ação rápida aspart e lispro não têm efeito adverso demonstrado na gravidez, recomenda a insulina isofânica (NPH) como primeira escolha de insulina basal e admite manter a detemir ou a glargina em mulheres com bom controlo prévio [20]. O NICE regista que a insulina detemir (Levemir®) será descontinuada no Reino Unido, com fim do fornecimento previsto para dezembro de 2026, o que obriga a planear a transição das grávidas tratadas com este análogo [20]. As doses de insulina são individualizadas e tituladas pelas metas glicémicas; as fontes consultadas não fixam doses por peso. O livro brasileiro de síndromes genéticas refere um melhor prognóstico perinatal com aumento progressivo da dose de insulina na segunda metade da gestação, com base num estudo brasileiro [2]. No primeiro trimestre a DM1 tem risco aumentado de hipoglicemia, que volta a aumentar no pós-parto [21].

A ADA recomenda que a metformina e a glibenclamida (gliburida nos EUA) não sejam de primeira linha, porque atravessam a placenta (A) e podem ser insuficientes (B) [21]. A metformina no primeiro trimestre não se associou a aumento de malformações major e a transferência materno-fetal no início da gestação é mínima, mas na gravidez avançada os níveis no cordão igualam ou excedem os maternos; num modelo de primata houve bioacumulação fetal, restrição de crescimento e dismorfologia renal, os filhos do ensaio MiG TOFU (Auckland) eram mais pesados aos 9 anos e os de mães com SOP tinham IMC maior aos 4 e aos 5–10 anos, enquanto o MiTy Kids não encontrou diferenças antropométricas aos 24 meses; a metformina não deve ser usada com hipertensão, pré-eclâmpsia ou risco de restrição de crescimento fetal [21]. O NICE admite a metformina como adjuvante ou alternativa à insulina antes e durante a gravidez quando o benefício supera o risco, e recomenda parar os restantes antidiabéticos orais [20]. A ES/ESE sugere não acrescentar metformina por rotina à insulina na grávida com DM2 [14].

Metas glicémicas e monitorização

Fontes: [20–22]. Na ADA basta a meta de 1 hora ou a de 2 horas, os limites inferiores não se aplicam à DM2 tratada só com dieta e as metas podem ser menos estritas se houver hipoglicemia significativa [21].

A ES/ESE sugere não usar um alvo único de monitorização contínua da glicose (CGM) <140 mg/dL (7,8 mmol/L) em substituição das metas padrão de jejum <95 mg/dL (5,3 mmol/L), 1 hora <140 mg/dL (7,8 mmol/L) e 2 horas <120 mg/dL (6,7 mmol/L), e ajustar a insulina pelas metas de jejum e pós-prandiais e não apenas pelo intervalo de 63–140 mg/dL [14]. A ADA recomenda CGM na grávida com DM1 (A), porque reduz os RN GIG e a hipoglicemia neonatal (A), admite benefício noutros tipos de diabetes (E) e desaconselha a HbA1c estimada ou o indicador de gestão da glicose na gravidez (C) [21]. No ensaio CONCEPTT, a CGM em tempo real acrescentada ao cuidado padrão na DM1 melhorou ligeiramente a HbA1c, aumentou o tempo no intervalo-alvo (TIR) e reduziu o tempo acima do intervalo (TAR) sem mais hipoglicemia, com menos RN GIG, internamento neonatal mais curto e menos hipoglicemia neonatal grave; um aumento de 5% do TIR associou-se a menor morbilidade neonatal [21]. O NICE oferece CGM em tempo real a todas as grávidas com DM1, CGM intermitente (flash) se não puderem usar ou preferirem, e considera a CGM em tempo real nas grávidas tratadas com insulina sem DM1 que tenham hipoglicemia grave problemática ou glicemia instável [20]. Na DM2, a ES/ESE considera aceitável a CGM ou a automonitorização capilar [14], e a SBD recomenda autovigilância antes e 1 hora depois das três refeições principais, ao deitar e esporadicamente entre as 2 e as 4 horas da madrugada [22].

Administração automatizada de insulina

A ADA recomenda, desde a edição de 2026, sistemas de administração automatizada de insulina (AID) com metas específicas da gravidez na grávida com DM1 (grau A), e admite sistemas sem metas específicas em casos selecionados, com técnicas assistivas e equipas experientes (B) [21]. A ES/ESE sugere, na grávida com DM1, o circuito fechado híbrido (HCL) em vez da bomba com CGM sem algoritmo ou das MDI com CGM, com recomendação condicional e certeza muito baixa, e lembra que nem todos os algoritmos são apropriados na gravidez [14]. A SBD recomenda o circuito fechado híbrido avançado na mulher com DM1 em programação gestacional que não atinge as metas, com equipa experiente e grávida capacitada (classe I, nível B) [22]. A divergência de força entre a ADA e a ES/ESE resulta de critérios de graduação diferentes aplicados à mesma evidência, composta sobretudo pelo ensaio AiDAPT (secção 7.7).

Cetonemia, aspirina, hipertensão e retina

A gravidez é um estado cetogénico, a CAD ocorre com glicemias mais baixas e acarreta risco elevado de morte fetal, pelo que a ADA recomenda tiras de cetonas e educação, e o NICE a determinação urgente da cetonemia perante hiperglicemia ou doença intercorrente [20, 21]. A ADA recomenda ácido acetilsalicílico 100–150 mg/dia a partir das 12–16 semanas de gestação na DM1 e na DM2, para reduzir a pré-eclâmpsia (E), considera aceitável 162 mg/dia (E), o valor mais alto mencionado na diretriz para as grávidas com DM1 ou DM2, e nota que nos EUA os comprimidos são de 81 mg; os efeitos adversos e a duração não são detalhados no texto consultado [21]. Na hipertensão crónica, a ADA recomenda iniciar ou titular o tratamento com o limiar de <140/90 mmHg (A) [21]. O NICE recomenda retinografia com midríase por tropicamida na primeira consulta pré-natal, salvo se feita nos 3 meses anteriores, às 16–20 semanas se houver retinopatia e às 28 semanas em todas as mulheres com diabetes preexistente; a retinopatia não contraindica a otimização rápida da glicemia em quem chega com HbA1c alta no início da gravidez [20].

Calendário pré-natal

O NICE recomenda a marcação idealmente até às 10 semanas, numa consulta conjunta de diabetes e obstetrícia, contacto com essa consulta a cada 1–2 semanas durante toda a gravidez, confirmação da viabilidade e da idade gestacional às 7–9 semanas, HbA1c e avaliação retiniana e renal na marcação, ecografia morfológica com avaliação cardíaca às 20 semanas e ecografias de crescimento e de líquido amniótico às 28, 32 e 36 semanas [20]. O protocolo brasileiro descrito no livro de síndromes genéticas acrescenta Doppler umbilical a partir das 26 semanas, circunferência abdominal e índice de líquido amniótico a cada 4 semanas a partir das 28 semanas e cardiotocografia e perfil biofísico a partir das 38 semanas [2]. A ES/ESE sugere decidir o momento do parto por avaliação individual do risco em vez de conduta expectante (condicional), na ausência de ferramentas validadas, e nota que os riscos podem superar os benefícios da expectação para além das 38 semanas mesmo com glicemia ideal [14].

Diabetes monogénica por GCK na gravidez

Na grávida com diabetes por GCK, a gestão depende do genótipo fetal. Se o feto herdou a variante, cresce normalmente e as recomendações atuais não suportam insulina materna; se não a herdou, responde à hiperglicemia materna com excesso de insulina e de crescimento, e a mãe é tratada com insulina para reduzir a macrossomia, com dados limitados e frequentemente com doses altas [12]. A circunferência abdominal fetal acima do percentil 75 na ecografia do segundo trimestre serve como indicador de não herança, a genotipagem fetal invasiva só para este fim não é recomendada e alguns autores defendem insulina precoce para todas, questão que permanece por resolver; a diretriz da International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) de 2022 trata este cenário [12]. Cerca de 0,1% da população tem diabetes por GCK, reconhecível por características clínicas na gravidez segundo a coorte irlandesa Atlantic DIP [12].

7.6. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para prevenir a embriopatia diabética. A informação regulamentar relevante diz respeito aos fármacos cuja exposição periconcecional tem de ser gerida, sobretudo os GLP-1 RA, e à disponibilidade das insulinas e dos dispositivos.

Fontes: [20, 21, 78, 79].

O texto-padrão do rótulo norte-americano do semaglutido estima o risco basal de defeitos congénitos major em 6–10% nas mulheres com diabetes pré-gestacional e HbA1c >7% e refere valores até 20–25% com HbA1c >10%, contra 2–4% de defeitos major e 15–20% de abortos nas gravidezes clinicamente reconhecidas da população geral dos EUA; o rótulo não identifica a fonte primária destes valores [79].

7.7. Estudos de intervenção e de segurança

Estes estudos não permitem comparações indiretas entre si. O estudo de Fuhrmann e o Diabetes in Early Pregnancy Study não são aleatorizados e os grupos diferem na motivação e no acesso a cuidados; os ensaios de CGM e de AID têm desfechos primários glicémicos, foram iniciados depois da organogénese (no AiDAPT a partir das 16 semanas) e não avaliam a prevenção de malformações [31, 32, 80]. O ensaio com MiniMed 780G foi negativo no desfecho primário, num grupo já bem controlado, o que limita a margem de melhoria [22]. Nos estudos de segurança dos GLP-1 RA, os riscos relativos próximos de 1 têm intervalos de confiança compatíveis tanto com ausência de risco como com aumentos clinicamente relevantes, e o confundimento pelo controlo glicémico prévio persiste; os dados de Lewin não estão ajustados [81–83]. Uma coorte prospetiva de 168 gravidezes expostas a GLP-1 RA no primeiro trimestre, citada pela SBD, encontrou defeitos major em 2,6% contra 2,3% no grupo com diabetes, sem aumento de perdas depois de ajuste [22]. Em valores absolutos, uma redução relativa de 6% de qualquer anomalia por cada 0,5% de descida da HbA1c pré-concecional acima de 6,4%, observada numa coorte canadiana de 3459 nascimentos citada pela SBD (aRR 0,94; 0,89–0,98), corresponde, com um risco basal de 5–7%, a cerca de 3 a 4 anomalias evitadas por 1000 gravidezes [22].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses

A ES/ESE publicou em 2025 a primeira diretriz conjunta sobre diabetes preexistente e gravidez, com metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), dez recomendações condicionais, nove de certeza muito baixa e uma de certeza baixa, publicada em simultâneo no Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism e no European Journal of Endocrinology, com correção em novembro de 2025 (diretriz) [14]. A ADA publicou em 8 de dezembro de 2025 os Standards of Care de 2026, que elevaram para grau A a recomendação de AID com metas específicas da gravidez na DM1 e passaram a recomendar a descontinuação dos agonistas duplos GIP/GLP-1 antes da gravidez (diretriz) [21]. A SBD publicou a edição de 2026 da sua diretriz, com meta de HbA1c ideal de 6,0% e limiar de desaconselhamento de 9% (diretriz) [22].

Na segurança dos GLP-1 RA, a emulação de ensaio-alvo de Brown e colaboradores (2026) não mostrou risco definitivamente maior com a continuação no primeiro trimestre, com estimativas imprecisas para malformações e LIG (estudo observacional) [82]; a análise de Lewin e colaboradores (publicada online em outubro de 2025) é não ajustada (estudo observacional descritivo) [83]; e a revisão narrativa do BJOG de 2026 concluiu que os dados não mostram sinal claro de dano depois de exposição periconcecional inadvertida, mas são insuficientes para excluir riscos clinicamente importantes, e recomendou aconselhamento individualizado sem presumir dano nem segurança comprovada (revisão) [84]. Foram publicadas no mesmo período uma análise no BMJ sobre os desfechos da exposição a GLP-1 no primeiro trimestre e uma revisão narrativa brasileira sobre os agonistas GLP-1 e GLP-1/GIP antes, durante e depois da gravidez [85, 86]. Uma revisão do JAMA de 2025 sintetizou a administração automatizada de insulina na gravidez (revisão) [87].

Nos ensaios em curso, o AID-DM do Rigshospitalet (Dinamarca; ensaio aleatorizado aberto, multicêntrico nacional, n estimado de 305, iniciado em 1 de dezembro de 2025, conclusão prevista em outubro de 2028, em recrutamento) compara o CamAPS FX iniciado no planeamento ou no início da gravidez com o tratamento habitual com CGM em mulheres com DM1, com desfechos primários de TIR (3,5–7,8 mmol/L) e de desvio-padrão do peso ao nascer; é o primeiro ensaio aleatorizado de AID iniciado antes da conceção e portanto durante a organogénese, ainda sem resultados (ensaio registado) [88]. O CIRCUIT (Universidade de Calgary, Canadá e Austrália; ensaio aleatorizado, n = 94, Tandem t:slim X2 Control-IQ contra insulina padrão com CGM, desfecho primário TIR entre as 16 e as 34 semanas) foi concluído em 23 de maio de 2025 sem resultados no registo nem publicação localizada (ensaio registado) [89]. O COSCLIP (Universidade da Califórnia em São Francisco; observacional, n estimado de 1000) compara sistemas AID comerciais e de código aberto na gravidez com DM1 e está em recrutamento desde março de 2025 (estudo registado) [90].

Na investigação pré-clínica, Wentzel e colaboradores (2025) mostraram em embriões de rato cultivados durante 48 horas que a glicose elevada aumentou a hexocinase 2 em 42%, o consumo de glicose em 75% e a formação de metilglioxal em 27%, com dismorfogénese, e que um indutor da glioxalase 1 (trans-resveratrol com hesperetina, 10 μM) reverteu as alterações do comprimento craniocaudal, do número de somitos e do índice de malformação em 60%, 49% e 47% (pré-clínico) [91]. Os antioxidantes, o mio-inositol e os indutores da glioxalase não têm ensaios clínicos humanos na embriopatia diabética, e a revisão de Ornoy já em 2007 apontava a necessidade desses ensaios [13, 38].

7.9. Tratamento do RN e das malformações

O NICE recomenda alimentação precoce do RN para reduzir a hipoglicemia, glicemia por rotina 2 a 4 horas depois do nascimento, análises para policitemia, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia se houver sinais clínicos, ecocardiograma se houver sinais de cardiopatia ou miocardiopatia e admissão em neonatologia nos casos de hipoglicemia com sinais anormais, dificuldade respiratória, descompensação cardíaca, encefalopatia ou policitemia com provável exsanguinotransfusão parcial; a mulher deve ser informada da possibilidade de internamento neonatal nos primeiros 28 dias [20]. O livro brasileiro de síndromes genéticas recomenda o tratamento das anomalias congénitas e das alterações bioquímicas, sem pormenorizar protocolos [2]; as doses de glicose para a hipoglicemia neonatal e os critérios de exsanguinotransfusão seguem os protocolos neonatais locais, que as fontes consultadas não detalham.

Na síndrome de regressão caudal, a gestão urológica e ortopédica é necessária na grande maioria dos sobreviventes [27]. Na série de Génova (398 doentes de 1 a 37 anos, 69 com regressão caudal, 244 com mielomeningocelo e 85 com lipoma medular), a bexiga neurogénica estava presente em 61% dos doentes com regressão caudal, contra 98% e 42% nos outros grupos, e com cateterismo intermitente e fármacos apenas 30% conseguiam intervalos secos superiores a 4 horas, contra 45% e 71% [53]. O seguimento é multidisciplinar, com medicina física e de reabilitação (MFR), neurologia, neurocirurgia, urologia e ortopedia, e o parto de um feto com regressão caudal grave deve ocorrer num centro terciário [26]. As cardiopatias congénitas tratam-se segundo o tipo, com conservação prévia de ADN para estudo genético quando indicado [44].

Quando o diagnóstico diferencial conduz a uma síndrome de Currarino, o tratamento é cirúrgico depois de definir os quatro componentes (anorretal, sagrado, massa pré-sagrada e medula); numa série de 29 doentes, 25 foram operados, 7 num único tempo, com estudo histológico da massa e gestão intestinal crónica, e os parentes de primeiro grau devem fazer imagem do sacro [8]. Na diabetes neonatal por MNX1 bialélico, o tratamento é com insulina e não com sulfonilureias, com reidratação, insulina intravenosa e depois subcutânea, dieta hipercalórica e apoio ao desenvolvimento [8].

7.10. Gravidez, lactação, pós-parto e transição

Os agentes a evitar na gravidez são os GLP-1 RA e os agonistas duplos, os iSGLT2, os antidiabéticos orais que não a metformina, os IECA, os ARA, os antagonistas mineralocorticoides, o atenolol e, na maioria dos casos, as estatinas [20–22]. O semaglutido não deve ser usado durante a amamentação [78]. Depois do parto, incluindo depois de uma perda gestacional ou interrupção, a ES/ESE sugere cuidados endocrinológicos além dos obstétricos [14]. A ADA lembra que muitas gravidezes não são planeadas, recomenda rever a contraceção regularmente, considera os LARC a opção ideal e afirma que o risco de uma gravidez não planeada supera o de qualquer método contracetivo disponível [21]. A transição da adolescência para a idade adulta é o momento em que o aconselhamento pré-concecional deve começar, desde a puberdade segundo a ADA e desde a adolescência segundo o NICE, e a ADA disponibiliza gratuitamente recursos de aconselhamento para adolescentes [20, 21].

7.11. Divergências entre diretrizes

Fontes: [14, 20–22].

As recomendações do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) sobre diabetes pré-gestacional (Practice Bulletin n.º 201, de 2018, reafirmado em 2025) não puderam ser incorporadas porque o texto integral não estava acessível; está documentada apenas a sua existência e reafirmação [92]. As fontes consultadas não incluíram uma diretriz portuguesa específica sobre diabetes pré-gestacional.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Natureza do risco e recorrência

A embriofetopatia diabética não é hereditária. O risco de ocorrência e de recorrência depende do controlo glicémico materno no período periconcecional de cada gravidez, e não de um genótipo transmitido [2, 13]. A predisposição genética materno-fetal foi demonstrada apenas em modelos animais, e os homens com diabetes não têm risco aumentado de descendência malformada [13]. O aconselhamento deve, por isso, explicar que uma gravidez seguinte com HbA1c normalizada antes da conceção tem um risco muito menor do que a gravidez afetada, sem chegar ao risco da população geral [20, 34]. Antes de atribuir uma anomalia à diabetes, é necessário excluir uma explicação genética com a árvore genealógica, o exame dos progenitores e o microarray se houver anomalias múltiplas [19].

8.2. Risco em função da HbA1c periconcecional

O risco é contínuo e não tem limiar seguro absoluto. A tabela reúne as estimativas disponíveis, com a população e a medida de cada estudo.

Na coorte sueca, as anomalias major não cardíacas (50 casos) não aumentaram significativamente em nenhuma categoria de HbA1c, com potência limitada e apenas nados-vivos incluídos [34]. A mensagem central do aconselhamento é a do NICE: qualquer redução da HbA1c em direção à meta reduz provavelmente o risco, e o risco pode ser reduzido mas não eliminado [20]. O mesmo estudo sueco mostra que, mesmo com HbA1c <6,5%, o risco de cardiopatia major é mais do dobro do da população sem diabetes [34].

8.3. Conteúdo do aconselhamento pré-concecional e pós-diagnóstico

O aconselhamento pré-concecional, segundo a ADA, aborda a história natural da insulinorresistência na gravidez, as metas pré-concecionais, a prevenção da CAD, da hiperglicemia grave e da hipoglicemia grave, a progressão da retinopatia, a SOP, a fertilidade, a genética da diabetes e os riscos de aborto, nado-morto, malformações congénitas, macrossomia, parto pré-termo e doenças hipertensivas [21]. O NICE acrescenta as náuseas e os vómitos como causa de descontrolo, o risco de RN GIG com trauma de parto, indução, parto instrumental ou cesariana, a avaliação da retina e da nefropatia, a alimentação precoce do RN e o risco de obesidade e diabetes na descendência [20]. Depois de uma gravidez afetada, o aconselhamento inclui a explicação da etiologia como inferência clínica, a ausência de risco hereditário da embriopatia em si, o risco de recorrência condicionado pela HbA1c e o plano para a gravidez seguinte, com otimização da diabetes antes da conceção segundo o NICE e seguimento por medicina materno-fetal [19].

8.4. Diagnóstico pré-natal e opções perante anomalia grave

O diagnóstico pré-natal assenta na ecografia às 20 semanas com avaliação cardíaca, na ecocardiografia fetal e na RM fetal quando indicada, com as limitações de deteção descritas na secção 5 [19, 20, 48]. Perante uma anomalia grave, as opções apresentadas no caso publicado da secção 10 foram a interrupção médica da gravidez (IMG), a indução precoce para cuidados de conforto ou a continuação da gravidez com parto num centro terciário; o teste genético confirmatório foi oferecido e recusado, e o cariótipo pós-natal foi normal [26]. O diagnóstico genético pré-implantação não tem indicação na embriopatia diabética e só se aplica se for identificada uma causa monogénica do diagnóstico diferencial [8].

8.5. Riscos quando o diferencial é genético

A regressão caudal é habitualmente esporádica, com raros irmãos afetados de pais não afetados [27]. A síndrome de Currarino é autossómica dominante, com risco de 50% para cada filho de um portador, expressividade muito variável e tríade frequentemente incompleta, pelo que os parentes de primeiro grau devem fazer imagem do sacro e, se houver variante identificada no caso-índice, teste em cascata [8]. A diabetes neonatal por MNX1 bialélico tem risco de recorrência de 25% para cada gravidez de um casal de portadores [8]. Uma variante heterozigótica de VANGL1 não prediz malformação e não deve ser usada para diagnóstico pré-natal [9]. Nas cardiopatias congénitas isoladas não sindrómicas, o risco de recorrência em irmãos é de 5–10% no isomerismo, 2% na TGA, 1% no truncus, 3% na CIV e 2% na coartação; num estudo dinamarquês de mais de 18 000 doentes com cardiopatia congénita, a recorrência foi de 1,4% para o mesmo defeito e de 1% para um defeito diferente [44]. Estes valores aplicam-se quando a cardiopatia não é atribuída à diabetes; na embriopatia, a recorrência depende do controlo glicémico. A VACTERL tem recorrência de 2–3% e o OAVS de cerca de 2% em parentes de primeiro grau [44, 63].

8.6. Diabetes monogénica materna

Na mulher com diabetes por GCK, cada filho tem 50% de probabilidade de herdar a variante; o feto que a herda cresce normalmente e o que não a herda tende para a macrossomia, o que condiciona o tratamento materno [11, 12]. Na diabetes por HNF4A, o feto portador, de mãe ou de pai portador, tem risco de macrossomia e de hipoglicemia neonatal [11]. O Oxford Desk Reference recomenda advertir para os riscos fetais da diabetes mal controlada na gravidez nas famílias com diabetes monogénica e indica os recursos Diabetes UK e Diabetes Genes (www.diabetesgenes.org) [11].

8.7. Menores e adolescentes

O aconselhamento de menores não envolve teste genético preditivo, porque a embriopatia não é hereditária, mas envolve educação reprodutiva: a ADA recomenda iniciar o aconselhamento pré-concecional na puberdade e o NICE desde a adolescência, em cada contacto, com informação sobre contraceção [20, 21]. Nas formas genéticas do diagnóstico diferencial, o teste de menores assintomáticos justifica-se quando altera a vigilância, como na imagem do sacro dos familiares de doentes com síndrome de Currarino [8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da exposição e da embriopatia

O Orphanet classifica a prevalência mundial da embriopatia diabética como desconhecida e não validada, porque não há registo que conte a entidade como tal [1]. A frequência é estimada indiretamente a partir da prevalência da diabetes pré-gestacional e do excesso de anomalias nas gravidezes expostas. A ES/ESE estima que a diabetes preexistente duplicou em 20 anos e afeta cerca de 1% das gravidezes no mundo, com 0,5% na Europa, 2% nos EUA e até 2,4% em África e no Médio Oriente [14]. Na coorte dinamarquesa de 1978–2011, 0,36% dos nascidos tinham sido expostos a diabetes pré-gestacional [41], e no Norte de Inglaterra 1677 de 401 149 gravidezes (0,42%) ocorreram em mulheres com diabetes pré-gestacional [15]. No NBDPS, 0,6% das mães dos controlos referiram diabetes pré-gestacional, contra 2,5% das mães dos casos com defeitos congénitos [17].

9.2. Dados por região e o que cada estudo mede

Os valores não são comparáveis diretamente. Os estudos de certidões de nascimento subdetetam anomalias, os registos com interrupções e mortes fetais captam mais casos, os estudos caso-controlo medem associações e não prevalências, e a coorte administrativa norte-americana da ES/ESE tem uma taxa basal invulgarmente alta de malformações, que sugere critérios de codificação amplos [14, 15, 17, 43]. A prevalência australiana de regressão caudal inclui casos com e sem diabetes e não deve ser lida como frequência da embriopatia [3]. Uma revisão de casos de 2023 refere uma incidência de regressão caudal de «1 em 5 por 100 000 nados-vivos», expressão ambígua no original, 16–22% de casos associados a diabetes materna e um risco 200 a 400 vezes maior nos filhos de mulheres insulinodependentes, valores retirados de revisões secundárias [26].

9.3. Populações fundadoras, etnia e condição socioeconómica

A embriopatia diabética não tem variantes fundadoras, porque não é monogénica. As diferenças populacionais refletem a prevalência da diabetes, o acesso aos cuidados pré-concecionais e o controlo glicémico. No CEMACH, as mulheres com DM2 pertenciam mais frequentemente a minorias étnicas (48,8% contra 9,1% na DM1) e a áreas carenciadas (46,3% contra 22,8% no quintil mais carenciado) [48]. No Norte de Inglaterra, o risco não ajustado de anomalia foi maior nas áreas carenciadas e sem suplementação com folato, embora a etnia não tenha sido preditor independente no modelo ajustado [15]. A diabetes por GCK afeta cerca de 0,1% da população na coorte irlandesa Atlantic DIP [12].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos portugueses sobre a embriopatia diabética, e o resumo do estudo EUROCAT não permite confirmar a participação de registos portugueses na análise [18]. Para doentes e famílias em Portugal, a Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP, https://apdp.pt/) é o recurso associativo de referência para a diabetes. No Brasil, o livro de síndromes genéticas estima a prevalência de anomalias congénitas nos filhos de mães diabéticas em cerca de 3 vezes a da população geral, dependente do controlo glicémico precoce e variável com a população, sem indicar coorte nem denominador, e baseia o seu protocolo de vigilância na prática obstétrica brasileira [2]. A diretriz da SBD de 2026 define as metas e o planeamento para o Brasil [22].

9.5. Populações especiais

As adolescentes com diabetes são o grupo em que a prevenção começa, com aconselhamento desde a puberdade [20, 21]. As mulheres com DM2 têm risco malformativo semelhante ao da DM1, mais mortalidade perinatal, maior idade e adiposidade e exposição crescente a GLP-1 RA, iSGLT2 e iDPP-4 no período periconcecional [13, 48, 66, 81, 82]. As mulheres com DMG prévia precisam de rastreio de diabetes antes da conceção ou antes das 15 semanas, e no diagnóstico de DMG o NICE mede a HbA1c para identificar DM2 preexistente [20, 21]. As mulheres com nefropatia ou complicações agudas prévias da diabetes têm risco acrescido [15, 41]. A obesidade materna reduz a deteção ecográfica de anomalias [19]. Os homens com diabetes não têm risco aumentado de descendência malformada [13].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência ERN-ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras e às perturbações do neurodesenvolvimento, é a pertinente para a avaliação dismorfológica das embriopatias (https://ern-ithaca.eu/) [23]. A ERNICA cobre as anomalias congénitas raras do aparelho digestivo, incluindo as malformações anorretais associadas à regressão caudal (https://ern-ernica.eu/) [24], e a eUROGEN cobre as doenças urogenitais raras. O EUROCAT é a rede europeia de registos de base populacional para vigilância epidemiológica das anomalias congénitas (https://eu-rd-platform.jrc.ec.europa.eu/eurocat_en) [25]. Entre as associações e recursos de doentes contam-se a American Diabetes Association (https://diabetes.org/living-with-diabetes/pregnancy), a Diabetes UK (https://www.diabetes.org.uk/guide-to-diabetes/life-with-diabetes/pregnancy), a Breakthrough T1D (https://www.breakthrought1d.org/), a APDP em Portugal (https://apdp.pt/) e a Sociedade Brasileira de Diabetes (https://diabetes.org.br/) [21, 22]. As fontes consultadas não identificaram uma associação de doentes dedicada à agenesia sagrada ou à regressão caudal.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ayoub, Dixon, Byrd e Bowker, do Rush University Medical Center, em Chicago, publicaram em 2023 o caso de uma síndrome de regressão caudal de tipo 1 documentada por RM fetal e por autópsia minimamente invasiva com TC e RM [26]. A grávida era uma mulher caucasiana de 29 anos, primigesta, de baixa estatura e fumadora, com DM2 diagnosticada aos 22 anos e mal controlada, tratada com metformina antes da gravidez. Na gravidez, o obstetra substituiu a metformina por glibenclamida 5 mg duas vezes por dia e depois 10 mg duas vezes por dia, com glicemias em jejum de 78–113 mg/dL e 2 horas pós-prandiais de 97–332 mg/dL. Às 13 semanas e 3 dias foi internada para controlo glicémico, início de insulina e acompanhamento por nutricionista; a HbA1c basal era de 8%, sem valores anteriores disponíveis [26].

A ecografia das 22 semanas mostrou agenesia sagrada grave, dilatação piélica bilateral, artéria umbilical única e sinais de hipoplasia pulmonar. A RM fetal das 29 semanas mostrou ausência dos dois terços inferiores da coluna com anomalia medular compatível com regressão caudal de tipo 1 (Fig. 1a, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10675958/figure/Fig1/) e rim em ferradura (Fig. 1b), sem cardiopatia e sem história familiar relevante [26]. O aconselhamento apresentou um prognóstico muito reservado, com possibilidade de morte fetal, morte perinatal e paraplegia ou tetraplegia; foi oferecido teste genético confirmatório, que a mulher recusou, e foram discutidas a IMG, a indução precoce para cuidados de conforto e a continuação da gravidez. A grávida optou por continuar, com indução programada às 39 semanas e reanimação se o RN fosse viável. Às 37 semanas, as glicemias em jejum estavam abaixo de 90 mg/dL e as 2 horas pós-prandiais abaixo de 120 mg/dL [26].

Na admissão para indução, às 39 semanas e 3 dias, o índice de líquido amniótico estava baixo e não havia batimentos cardíacos fetais. O parto vaginal resultou num nado-morto do sexo masculino com 2070 g, abaixo do percentil 1 (z −3,3 nas curvas de Fenton), com fácies e membros superiores normais, coluna palpável apenas até cerca de dois terços do comprimento, membros inferiores muito pequenos e pé boto esquerdo; o cariótipo foi 46,XY [26]. A autópsia convencional foi recusada e realizou-se uma autópsia minimamente invasiva. A RM post-mortem mostrou medula truncada, coluna a terminar em T7 e rim em ferradura (Fig. 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10675958/figure/Fig2/), e a TC com reconstrução tridimensional mostrou posição em rã, com flexão e abdução das ancas e flexão dos joelhos, pé boto esquerdo, asas ilíacas hipoplásicas aproximadas na linha média e 8 pares de costelas torácicas, com o 8.º fundido na linha média abaixo de T7 (Fig. 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10675958/figure/Fig3/) [26]. Os autores atribuíram a etiologia à diabetes materna mal controlada no início da gestação [26].

O caso ilustra três pontos do artigo. Primeiro, a exposição decisiva ocorreu antes do reconhecimento da gravidez e da primeira intervenção, numa mulher com DM2 sem cuidados pré-concecionais; a HbA1c de 8% situa-se numa faixa em que o risco de anomalias é várias vezes o basal [33, 34]. Segundo, a ecografia identificou a anomalia às 22 semanas e a RM fetal caracterizou-a, enquanto a autópsia por imagem permitiu documentar o fenótipo quando a autópsia convencional foi recusada [26]. Terceiro, a conduta do relato diverge das diretrizes atuais: a substituição da metformina por glibenclamida numa DM2 mal controlada contraria a recomendação da ADA de usar insulina como fármaco preferido e de não usar a glibenclamida como primeira linha, e a do NICE de parar os antidiabéticos orais, exceto a metformina, e usar insulina; a ausência de aconselhamento pré-concecional e de contraceção até à otimização contraria todas as diretrizes revistas na secção 7 [14, 20, 21]. As figuras do artigo estão publicadas com licença CC BY 4.0 [26].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico perinatal

As malformações congénitas são a principal causa de mortalidade perinatal nos filhos de mães diabéticas segundo o livro brasileiro de síndromes genéticas, que considera o prognóstico bom quando há controlo pré-natal adequado, diagnóstico precoce e tratamento [2]. Na coorte dinamarquesa de DM1 de 1993–1999, a mortalidade perinatal foi de 3,1% contra 0,75% e 16% das mortes perinatais relacionaram-se com malformações; no CEMACH a mortalidade perinatal foi de 31,8 por 1000, cerca de 4 vezes a da população geral [48, 65]. No estudo dinamarquês de 933 gravidezes com DM1 publicado em 2009, a mortalidade perinatal aumentou mesmo com HbA1c periconcecional abaixo de 6,9% [93]. O livro brasileiro refere ainda o risco aumentado de aborto, parto pré-termo e morte fetal e considera a icterícia a complicação neonatal mais frequente [2]. Estes dados descrevem doentes tratados nas décadas de 1990 e 2000 e não a história natural sem cuidados.

11.2. Prognóstico por tipo de anomalia

O prognóstico depende sobretudo da malformação. Na regressão caudal, é mau nos casos mais graves, a agenesia renal unilateral com RVU expõe a compromisso da função renal e a gestão urológica e ortopédica é necessária na grande maioria dos sobreviventes [27]. Na série de Génova, 20,3% dos doentes com regressão caudal tinham rim único, 37,7% RVU, 8,7% função renal comprometida e 61% bexiga neurogénica, e apenas 30% conseguiam intervalos secos superiores a 4 horas com cateterismo intermitente e fármacos [53]. Os sobreviventes do tipo 1 da classificação de Pang têm em geral inteligência normal, com défices motores e disfunção vesical e intestinal grave [26]. Na hipoplasia femoral–fácies invulgar a inteligência é normal, a maioria dos doentes deambula, o atraso motor é comum e podem surgir problemas de fala [6]. Na holoprosencefalia o prognóstico neurológico é muito reservado, embora muitos doentes sobrevivam até à infância e à idade adulta [50]. O prognóstico das cardiopatias depende do tipo e da correção cirúrgica; o livro brasileiro refere aumento da mortalidade cardiovascular nesta população [2].

11.3. Prognóstico a longo prazo da descendência

A exposição intrauterina à hiperglicemia associa-se, ao longo da vida, a obesidade infantil, hipertensão arterial, diabetes mellitus e síndrome metabólica [2, 21]. No neurodesenvolvimento, a associação com PEA é mais consistente na DMG diagnosticada até às 26 semanas (HR ajustado 1,42) do que na DM2 preexistente (HR ajustado 1,21, não significativo) na coorte californiana, com o limite do desenho observacional [67].

11.4. Vigilância

A vigilância da criança com diabetes neonatal por MNX1, diagnóstico diferencial deste artigo, inclui glicemias frequentes, microalbuminúria e cistatina C anuais a partir dos 10 anos, exame oftalmológico anual a partir dos 10 anos e avaliação anual do desenvolvimento [8].

12. Resumo e Considerações Finais

A embriofetopatia diabética materna é um teratogénio metabólico sem gene causal, em que a hiperglicemia periconcecional da diabetes pré-gestacional perturba a organogénese antes da 7.ª semana de gestação e a hiperglicemia da segunda metade da gravidez produz a fetopatia. O espetro malformativo é específico e não global: cardiopatias conotruncais, DSAV, ventrículo único e heterotaxia com isomerismo esquerdo, holoprosencefalia, DTN cranianos, agenesia renal, deficiência longitudinal de membros, hipoplasia femoral e, com o maior risco relativo, a regressão caudal com agenesia sagrada. A fetopatia acrescenta a macrossomia desproporcionada, a hipoglicemia, a policitemia, a hipocalcemia, a hiperbilirrubinemia, a imaturidade pulmonar e a miocardiopatia hipertrófica transitória.

O risco de anomalia major situa-se em 4–7% nas coortes europeias com diabetes pré-gestacional, 1,7 a 3,8 vezes o risco da população, sem diferença entre DM1 e DM2, e aumenta de forma contínua com a HbA1c periconcecional, sem limiar seguro: mesmo com HbA1c abaixo de 6,5% o risco de cardiopatia major permanece duas vezes superior. A DMG diagnosticada depois do primeiro trimestre tem um efeito malformativo pequeno, que reflete sobretudo a DM2 não diagnosticada. Um risco relativo elevado não significa que a maioria dos casos de uma anomalia tenha mãe diabética: na regressão caudal, apenas uma minoria dos casos resulta de gravidez com diabetes, e a síndrome de Currarino por MNX1, a heterotaxia ligada ao ZIC3 e as holoprosencefalias genéticas têm de ser excluídas.

O diagnóstico é clínico e anamnésico, sem biomarcador confirmatório, e o teste genético serve para excluir causas alternativas. A ecografia tem sensibilidade menor nas grávidas com diabetes, sobretudo para as cardiopatias e na obesidade, o que justifica a ecografia às 20 semanas com avaliação cardíaca e a ecocardiografia fetal. A prevenção assenta nos cuidados pré-concecionais iniciados na adolescência: contraceção até à otimização, HbA1c <6,5% (48 mmol/mol) antes da conceção, ácido fólico (5 mg/dia segundo o NICE, 400–800 μg/dia segundo a ADA), suspensão de IECA, ARA, estatinas, GLP-1 RA e iSGLT2, e insulina com CGM e, na DM1, sistemas automatizados com metas específicas da gravidez. Os ensaios de tecnologia melhoraram o controlo glicémico a partir do segundo trimestre, mas nenhum ensaio demonstrou ainda a prevenção de malformações; o primeiro ensaio aleatorizado de AID iniciado antes da conceção está em curso. Os dados sobre GLP-1 RA periconcecionais não mostram um sinal claro de teratogenicidade, mas são imprecisos. A recorrência depende do controlo glicémico da gravidez seguinte e não de herança, e o aconselhamento deve transmitir que o risco pode ser reduzido, mas não eliminado.

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