Duplicações 5p13 (Microduplicação com NIPBL e Duplicação 5p13.3p13.2) e Trissomia 5p

Classe das duplicações do braço curto do cromossoma 5: síndrome de microduplicação 5p13 com NIPBL (entidade principal), duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL, trissomia 5p completa e parcial, cromossomas marcadores supranumerários derivados do 5 e duplicação isolada de SLC1A3.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

O estudo das duplicações do braço curto do cromossoma 5 começou na era da citogenética clássica. A primeira descrição de uma trissomia parcial 5p é atribuída a Lejeune e colaboradores, em 1964, segundo as revisões de Cervera e de Erdem, que citam esse trabalho [32, 33]. Em 1975, Opitz e Patau publicaram a delineação de uma «síndrome de trissomia 5p parcial», que fixou o termo na literatura dismorfológica [34]. Em 1982, Khodr e colaboradores descreveram o primeiro diagnóstico pré-natal de uma duplicação 5p13→pter, por amniocentese, numa família com translocação materna t(5;13) cujo primeiro filho tinha síndrome de Cri-du-Chat; na revisão de casos que acompanhou esse relato, a gravidade do quadro era proporcional ao comprimento do segmento duplicado, com as duplicações p11→pter no extremo grave e quase ausência de sinais quando apenas 5p14→pter estava envolvido [13].

Nas duas décadas seguintes, a atenção deslocou-se para a porção proximal do braço curto. Em 1997, Lorda-Sánchez e colaboradores descreveram uma duplicação 5p11→p13.3 resultante de uma inserção materna ins(19;5) e confirmaram o aumento de dose por FISH e pelo doseamento de componentes do complemento cujos genes se situam em 5p13; os autores propuseram que a banda 5p13 tivesse um papel especial na gravidade [35]. D'Amato Sizonenko e colaboradores, em 2002, reuniram sete cromossomas marcadores supranumerários derivados do 5 (SMC5) e confirmaram uma região crítica em 5p13, acrescentando que o grau de mosaicismo contribui para a gravidade [14]. Loscalzo e colaboradores, em 2008, descreveram uma duplicação intersticial de novo dup(5)(p11p13.3) com atraso do desenvolvimento, convulsões e cardiopatia congénita, que reforçou a mesma região crítica [15].

A era do microarray cromossómico (CMA) permitiu reconhecer duplicações submicroscópicas. Em 2009, Yan e colaboradores, no laboratório de diagnóstico do Baylor College of Medicine, identificaram cinco doentes não aparentados com duplicações de 5p13 que continham o gene NIPBL e um sexto com uma duplicação de 7,14 Mb em Xp que continha SMC1A; o trabalho seguiu uma abordagem de «genómica reversa», em que a alteração de dose de um gene precede a delineação clínica, e concluiu que o aumento de dose de genes da coesina produz um quadro distinto da síndrome de Cornelia de Lange (CdLS), sem a gestalt facial desta [10]. A entrada OMIM #613174, criada em dezembro de 2009, baseia-se nesse trabalho [2]. Oexle e colaboradores (2011) acrescentaram uma duplicação em tandem de 3,7 Mb em 5p13.1–p13.2 num homem com macrocefalia, obesidade, linfedema e hipertensão arterial [3]. Novara e colaboradores (2013) descreveram um doente cuja duplicação continha apenas NIPBL e cujo fenótipo se sobrepunha ao das duplicações menores, o que reforçou NIPBL como principal gene sensível à dose [11].

A partir de 2015, a literatura acrescentou modos de transmissão e subgrupos. Walters-Sen e colaboradores relataram a primeira família com uma duplicação 5p13.2 herdada e vários afetados, em que o segmento duplicado estava inserido em Xp [19]. Iourov e colaboradores descreveram, no mesmo ano, uma duplicação de novo de cerca de 994 kb em 5p13.3p13.2 que não incluía NIPBL [4]. Van Amen-Hellebrekers e colaboradores (2016) descreveram quatro doentes com ganhos restritos a SLC1A3 [8]. Kariminejad e colaboradores (2023) relataram um feto malformado com uma duplicação de 667 kb que continha NIPBL, herdada de um pai saudável, e documentaram assim a penetrância incompleta [18]. Em 2025, Kim e colaboradores reviram a trissomia 5p completa e contaram 15 casos publicados [24]. Em 2026, Wang e colaboradores descreveram uma duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL, herdada de pai saudável e diagnosticada no período pré-natal, com recém-nascido normal aos seis meses [5].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

As bases de dados usam designações diferentes para as mesmas entidades. O Orphanet designa a entidade principal como «5p13 microduplication syndrome» (ORPHA:329802), com os sinónimos «Dup(5)(p13)» e «Trisomy 5p13», classifica-a como síndrome malformativa e define-a como uma trissomia ou tetrassomia autossómica parcial rara, o que inclui também triplicações [1]. O OMIM usa «chromosome 5p13 duplication syndrome» (#613174) e trata-a como síndrome de genes contíguos que envolve a duplicação de vários genes de 5p13, entre eles NIPBL [2]. O Orphanet mantém, em separado, a «síndrome de trissomia 5p» (ORPHA:1742), definida como a duplicação de um segmento de tamanho variável do braço curto, sem entrada OMIM correspondente [6]. A literatura usa ainda «dup(5p13) syndrome», «trissomia 5p proximal» para os marcadores pericentroméricos e «síndrome de duplicação 5p» para as duplicações grandes [3, 7, 15]. Na notação citogenética internacional (ISCN), «dup» designa a duplicação, com as bandas proximal e distal entre parênteses; nas fórmulas de microarray, o estado de cópia indica-se como ×3 ou ×4 [5, 36].

A designação «duplicação 5p13.3p13.2» descreve literalmente o intervalo TARS1–SLC45A2 sem NIPBL, enquanto os identificadores OMIM 613174 e ORPHA:329802 que lhe estão associados correspondem à síndrome com NIPBL em 5p13.2, pelo que o artigo trata a síndrome com NIPBL como entidade principal e a duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL como subgrupo próprio [1, 2, 4, 5].

Há dois erros de bases de dados a registar. O GeneGuidance associa a CdLS tipo 1 (OMIM 122470) ao ORPHA:329802, quando a CdLS corresponde ao ORPHA:199 e o ORPHA:329802 tem mapeamento exato com o OMIM 613174 [1, 37]. O registo epidemiológico do Orphanet para o ORPHA:329802 cita o PMID 20052029, que não corresponde a nenhum artigo; o artigo fundador de Yan e colaboradores tem o PMID 19052029 [10]. Há também uma divergência de citobanda: o Oxford Desk Reference situa NIPBL em 5p13.1, enquanto o NCBI Gene, o OMIM e o Orphanet o situam em 5p13.2, que é a localização adotada [38–40].

1.3. Definição das entidades e classificação da classe

Não existe uma classificação formal publicada das duplicações 5p. A organização seguinte, por conteúdo génico e tamanho, combina as definições do Orphanet e do OMIM com as séries publicadas, e serve de esquema para o resto do texto [1, 2, 6, 13, 16].

A síndrome de microduplicação 5p13 com NIPBL define-se por uma duplicação intersticial submicroscópica em 5p13.2 que inclui o gene NIPBL completo, com ou sem os genes vizinhos, num doente com atraso do desenvolvimento ou DI, alterações do comportamento e dismorfia facial variável [10, 11, 18]. A duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL é um ganho mais distal, no intervalo TARS1–SLC45A2, de significado clínico incerto [4, 5]. A trissomia 5p é a duplicação de grande parte ou de todo o braço curto (5p10/p11→pter), visível ao cariótipo, isolada («pura») ou acompanhada de uma monossomia parcial de outro cromossoma quando resulta de translocação desequilibrada [6, 20, 24]. Os SMC5 são cromossomas extra pequenos com material pericentromérico do 5, frequentemente em mosaico, cujo efeito depende de conterem ou não a banda 5p13 [7, 16]. A duplicação isolada de SLC1A3 é um ganho restrito a este gene, associado a comportamento do tipo PHDA ou autístico [8]. Distinguem-se ainda as duplicações intragénicas de NIPBL, que interrompem o gene e causam CdLS por perda de função, e não um quadro de ganho de dose [41].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene NIPBL e o complexo da coesina

O gene NIPBL (NIPBL cohesin loading factor; OMIM 608667; HGNC:28862) situa-se em 5p13.2, nas coordenadas GRCh38 chr5:36 876 769–37 066 413, e codifica a delangina [39, 40, 48, 49]. O transcrito MANE Select é o NM_133433.4 (ENST00000282516.13, variante de transcrito A); o NM_015384, citado pelo GeneGuidance, corresponde à variante de transcrito B [12, 48]. A proteína é o homólogo humano de Nipped-B da drosófila e de Scc2 das leveduras; forma com MAU2 o complexo que carrega o anel de coesina na cromatina, incluindo nos locais de quebras de dupla cadeia e de lesões por radiação ultravioleta [40, 48]. A coesina, cujo núcleo é formado por SMC1A, SMC3 e RAD21, regula a segregação cromossómica, a estabilidade do genoma, a organização tridimensional da cromatina e a transcrição; NIPBL e MAU2 participam também na extrusão de ansas de cromatina [22]. NIPBL liga-se preferencialmente a promotores com a RNA polimerase II em pausa e, por este papel transcricional, mais do que pela coesão dos cromatídeos-irmãos, controla a expressão de genes do desenvolvimento e a migração neuronal cortical [48].

A perda de função heterozigótica de NIPBL causa a CdLS tipo 1 (OMIM #122470), de herança autossómica dominante; a identificação do gene, em 2004, partiu de uma translocação equilibrada de novo com ponto de quebra em 5p13 e de uma região crítica definida por ligação genética e por uma deleção 5p14.2-p13.1 [50]. NIPBL explica cerca de 80% dos casos de CdLS segundo o GeneReviews de 2026, enquanto o Smith e o livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar indicam cerca de 65%; a diferença reflete a época e o denominador das séries [22, 49, 51]. Na CdLS, as variantes missense e as deleções in-frame associam-se a menor défice de crescimento e DI mais ligeira do que as variantes de perda de função, um gradiente que indica que a gravidade acompanha a redução da atividade do gene [10, 22].

A curadoria de sensibilidade à dose da Clinical Genome Resource (ClinGen), avaliada em 26 de agosto de 2020, atribui a NIPBL uma pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) e uma pontuação de triplossensibilidade 1 (pouca evidência de patogenicidade por dose), esta última apoiada nos trabalhos de Yan (2009) e de Novara (2013) [29]. Não existe, no ficheiro de regiões da ClinGen consultado em outubro de 2026, uma região curada para a duplicação 5p13; no braço curto do 5 só está curada a região terminal 5p15.33-p15.2 da síndrome de Cri-du-Chat [29]. A consequência prática é que uma duplicação que contém NIPBL inteiro não recebe, pelas regras da ACMG e da ClinGen, a pontuação de sobreposição com um gene triplossensível estabelecido, e a sua classificação depende da evidência de casos e da herança (secção 5.4) [27].

2.2. Arquitetura das microduplicações com NIPBL

As duplicações da série fundadora não são recorrentes: não estão flanqueadas por repetições de baixo número de cópias (LCR), têm pontos de quebra diferentes em cada doente e surgem por mecanismos distintos [10]. Os ganhos foram confirmados por FISH interfásica, com a cópia extra adjacente à original, o que indica duplicação intersticial, e não foram encontrados nos progenitores testados (ambos os pais em dois doentes; a mãe em três) nem na Database of Genomic Variants [10]. As coordenadas originais, em NCBI36, foram convertidas para GRCh37 e GRCh38 pelo serviço de mapeamento do Ensembl [10, 52].

Os mecanismos identificados foram a junção de extremidades não homólogas (NHEJ), a recombinação homóloga não alélica (NAHR) e a paragem do garfo de replicação com troca de molde (FoSTeS) [2, 10]. O doente 5 tinha NIPBL apenas parcialmente duplicado, o que provavelmente não aumenta a expressão do gene, e foi o de fenótipo menos semelhante aos restantes, com a interpretação dificultada por exposição alcoólica materna no primeiro trimestre [10]. O doente 4, com NIPBL como único gene duplicado, tinha uma deformidade craniana grave por craniossinostose múltipla, cuja relação com a duplicação os autores não puderam estabelecer [10].

As observações posteriores alargaram o intervalo. Novara e colaboradores descreveram uma duplicação de pelo menos 264 kb com NIPBL como único gene, com fenótipo sobreponível ao das duplicações menores [11, 16]. Oexle e colaboradores descreveram uma duplicação em tandem de novo de 3,7 Mb em 5p13.1–p13.2, entre os marcadores rs4703415 e rs261752 (chr5:35,62–39,36 Mb, versão do genoma não indicada no resumo) [3]. Kariminejad e colaboradores descreveram um ganho de 667 kb em 5p13.2 com SLC1A3, NIPBL e os exões 22–52 de CPLANE1, herdado de um pai saudável sem indícios de mosaicismo [18]. Na família de Walters-Sen, o segmento duplicado continha a porção 3′ de SLC1A3 e a porção 5′ de NIPBL e estava inserido em Xp, der(X)ins(X;5)(p2?2.1;p13.2p13.2) [19]. Numa série francesa de perturbação do desenvolvimento da linguagem sem DI, autismo ou apraxia, uma família tinha uma duplicação em tandem paterna de 616 kb, NC_000005.9:g.37009768_37625742dup (GRCh37; GRCh38 chr5:37 009 666–37 625 640 por conversão Ensembl), com NIPBL parcial, CPLANE1 e NUP155, classificada como variante de significado incerto (VUS) [42, 52]. As duplicações descritas como síndrome 5p13 até 2013 variavam entre 0,25 e 13,6 Mb [11].

2.3. Genes da região 5p13 com relevância clínica

A interpretação de uma duplicação 5p13 exige conhecer os genes do intervalo e as doenças que lhes estão associadas, sabendo que, para quase todos, o efeito do ganho de uma cópia não está estabelecido.

O livro Bone Dysplasias cita ainda um locus de braquidactilia tipo A1 em 5p13.3-p13.2 (Armour e colaboradores, 2002), em atribuição indireta e sem relação descrita com as duplicações [59].

2.4. Duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL

O intervalo mais distal de 5p13 foi descrito em dois casos. Iourov e colaboradores encontraram uma duplicação de novo de cerca de 994 kb, GRCh37 chr5:33 130 008–34 124 081 (GRCh38 chr5:33 129 902–34 123 976, em dois blocos contíguos), com 11 genes, seis deles no OMIM (TARS1, ADAMTS12, RXFP3, SLC45A2, AMACR, C1QTNF3), sem NIPBL nem a região crítica da síndrome 5p13 [4, 52]. O doente tinha, além do fenótipo grave, aneuploidia somática de baixo nível (3 a 7 vezes acima da média de referência, por FISH interfásica dos cromossomas 1, 7, 16, 17, 18, X e Y), que os autores relacionaram, por análise bioinformática das redes de interação de ADAMTS12 e AMACR através de NOTCH1 e TP53, com instabilidade cromossómica; esta hipótese não foi replicada [4, 5]. Wang e colaboradores descreveram uma duplicação de 762 kb, arr[GRCh37] 5p13.3p13.2(33,405,597_34,167,786)×3 (GRCh38 chr5:33 405 491–34 167 681), com sete genes codificantes (ADAMTS12, AMACR, C1QTNF3, RXFP3, TARS1, SLC45A2 e o transcrito de fusão C1QTNF3-AMACR), herdada do pai saudável; nenhum dos genes tem triplossensibilidade atribuída pela ClinGen, segundo os autores, e a duplicação foi classificada como VUS [5, 52]. Os autores propõem que esta duplicação não seja considerada parte da síndrome de duplicação 5p13 e seja avaliada isoladamente; afirmam também que as duplicações da síndrome são «tipicamente maiores do que 5 Mb», o que contradiz os tamanhos de 0,25 a 1,08 Mb das séries de Yan e de Kariminejad [5, 10, 18].

2.5. Trissomia 5p e cromossomas marcadores derivados do 5

A trissomia 5p grande surge por vários mecanismos. A segregação desequilibrada de uma translocação recíproca parental produz, na mesma família, descendentes com trissomia 5p parcial e com monossomia 5p, como na família brasileira com t(5;15)(p13.3;p12) seguida ao longo de quatro gerações, com oito portadores equilibrados, cinco doentes vivos com trissomia 5pter→p13.3 (cerca de 32 Mb) e seis com Cri-du-Chat [20]. A duplicação invertida de novo, como a inv dup(5)(p15.3p13.3) de Cervera, e a duplicação invertida com deleção terminal, como a de 40 Mb em 5p13.1→p15.33 com perda terminal de 800 kb descrita por Izzo, são outras formas [32, 46]. A inserção de 5p num cromossoma não homólogo, como a ins(19;5) de Lorda-Sánchez, dá trissomia proximal com um cariótipo parental equilibrado [35]. Os rearranjos terminais podem ser isolados ou resultar de translocação recíproca, e o progenitor portador de uma translocação equilibrada pode ter um microarray normal [31].

Os SMC5 são marcadores pequenos, frequentemente em mosaico, com estrutura linear ou em anel. No caso de Armstrong, o marcador continha uma duplicação de 22 Mb, hg19 chr5:31 513 816–53 752 188 (5p13.3–q11.2), com 195 genes, 68 deles no OMIM, 25 associados a doença e 10 a doença autossómica dominante, incluindo NIPBL [16]. Os SMC5 representam 1,4% dos marcadores caracterizados; os SMC em geral ocorrem em cerca de 0,044% dos recém-nascidos, 70% de novo e 30% herdados [16]. Na base de dados de marcadores consultada por Armstrong, dez portadores de SMC limitados a 5p11–q11.1 não tinham achados clínicos, mas três de quatro homens adultos tinham problemas de fertilidade [16]. Num marcador em anel r(5)(::p13.2~p13.3→q11.2::) presente em 60% das células, Sarri e colaboradores descreveram cardiopatia congénita e fácies invulgar [44]. Camerota e colaboradores propuseram que a presença de NIPBL no marcador prevê o desfecho neurocomportamental [7].

2.6. Duplicação isolada de SLC1A3 e duplicação 5p13.1

SLC1A3 codifica o EAAT1 (GLAST), transportador glial de glutamato e aspartato dependente de sódio que remove o glutamato da fenda sináptica e protege da hiperexcitabilidade neuronal; as variantes patogénicas causam a ataxia episódica tipo 6 [17]. O gene ocupa, em GRCh38, chr5:36 596 588–36 688 334 em 5p13.2, a montante de NIPBL, tem 10 exões e codifica uma proteína de 542 aminoácidos; o EAAT1 funciona também como canal aniónico ativado pelo glutamato, e a sua expressão é máxima na glia de Bergmann do cerebelo, na substância negra, no núcleo rubro, no hipocampo e no córtex cerebral [9]. A ataxia episódica tipo 6 (OMIM #612656) é autossómica dominante e conhece-se por poucas famílias: um rapaz com episódios de ataxia e disartria desde o nascimento, convulsões, enxaqueca e hemiplegia alternante, com atrofia cerebelosa aos 6 anos, portador de novo da variante NM_004172.5:c.869C>G p.(Pro290Arg) (c.1047C>G na numeração histórica), que reduz a captação de glutamato com efeito dominante-negativo e aumenta as correntes aniónicas; uma família neerlandesa com três afetados e um portador não afetado (penetrância reduzida) com c.556T>A p.(Cys186Ser), que reduz a captação em 18% e se associa a um quadro mais ligeiro; e dois primos de ascendência europeia com ataxia da marcha e disartria progressivas, sem caráter episódico, iniciadas na quarta década, com uma variante que o OMIM designa c.1361G>A p.(Arg454Gln) e que o ClinVar descreve como NM_004172.5:c.1496G>A p.(Arg499Gln), com classificações de patogenicidade discordantes [9, 60]. O ratinho sem Glast tem descoordenação motora em provas exigentes, inervação múltipla persistente das células de Purkinje por fibras trepadoras e maior edema cerebeloso após lesão; na retina, o GLAST das células de Müller é necessário à transmissão entre fotorrecetores e células bipolares [9]. Estes fenótipos resultam de perda ou alteração funcional, e não de aumento de dose, pelo que não preveem o efeito de uma duplicação do gene. Van Amen-Hellebrekers e colaboradores descreveram, em Nijmegen, quatro doentes com ganhos semelhantes em 5p13.2 limitados a SLC1A3, com problemas de comportamento do tipo PHDA e traços autísticos, e propuseram que o gene contribua para o comportamento das duplicações maiores que se sobrepõem à região da síndrome 5p13 [8]. Kluger e colaboradores descreveram duas crianças com epilepsia generalizada desde os 2,5 anos e duplicações 5p de tamanhos diferentes, com uma região sobreposta em 5p13.1 que contém RICTOR, FYB, C9 e DAB2; a duplicação maior era de novo e a menor herdada do pai, e os autores propuseram um locus de suscetibilidade à epilepsia nessa banda [43].

2.7. Duplicações intragénicas de NIPBL

Uma duplicação que tem os dois pontos de quebra dentro de NIPBL pode interromper a grelha de leitura e comportar-se como perda de função. Na coorte de Cheng e colaboradores, de 510 doentes com suspeita de CdLS e sequenciação de NIPBL negativa, foram detetadas 13 variantes de número de cópias (CNV) do gene (2,5%): 12 deleções e uma duplicação intragénica de novo dos exões 23–27, de cerca de 5 kb, chr5:g.(37015062_37015875)_(37021035_37021455)dup nas coordenadas do artigo (provavelmente hg19), em tandem, com uma inserção de 7 pb (ATATAAT) e 1 pb de micro-homologia na junção [41]. Os doentes com CNV intragénicas tinham CdLS clássica [41]. Pelas regras da ACMG e da ClinGen, uma duplicação com ambos os pontos de quebra no mesmo gene haploinsuficiente pontua como possível perda de função (critério 2I), o que a separa da duplicação do gene inteiro [27].

2.8. Fisiopatologia do ganho de dose

O princípio geral é que a trissomia de um segmento é mais bem tolerada do que a monossomia, e por isso foram delineadas menos síndromes de duplicação do que de deleção [10, 31]. Yan e colaboradores observaram que os sistemas afetados na duplicação de NIPBL são os mesmos da CdLS (neurodesenvolvimento, crânio e face, membros), mas com manifestações diferentes: peso aumentado e dedos longos na duplicação, contra baixa estatura, microcefalia e defeitos de redução dos membros na CdLS [10]. A revisão de Bastos e colaboradores, de São Paulo, inclui a duplicação 5p13 entre os sete loci de CNV associados exclusivamente a macrocefalia, enquanto a perda de NIPBL cursa com microcefalia [50, 61]; a tabela dessa revisão apresenta como «hg38» as coordenadas NCBI36 do doente 1 de Yan, o que constitui um erro de versão do genoma [10, 61]. A comparação sugere um padrão em espelho entre perda e ganho, mas a macrocefalia não é constante: na compilação da Unique, só duas pessoas adultas e uma criança com duplicação 5p13.2 tinham macrocefalia, contra onze sem macrocefalia conhecida, e na série de Yan três de seis doentes tinham microbraquicefalia [10, 23].

Em 2026, um estudo pré-clínico em células estaminais embrionárias de murganho mostrou que a velocidade de extrusão de ansas pela coesina é regulada pela dose de NIPBL e de PDS5, e que a sobre-expressão de NIPBL induz a compactação dos cromossomas em estruturas de tipo «vermicelli», compatível com maior carregamento de coesina e extrusão mais rápida [62]. É uma base mecanística plausível para um efeito do ganho de dose, mas não foi testada em modelos de duplicação humana [62].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

A gravidade das duplicações 5p acompanha o tamanho e, sobretudo, a inclusão da banda 5p13. Nas trissomias 5p, as duplicações p11→pter são as mais graves e as que envolvem apenas 5p14→pter quase não têm sinais [13]. Os marcadores e as duplicações proximais que incluem 5p13 associam-se a convulsões, cardiopatia, hipotonia e má progressão ponderal, enquanto os casos sem 5p13 têm um quadro mais ligeiro [14, 15, 33, 44]. Izzo e colaboradores sugeriram que a região crítica do quadro grave é menor do que toda a banda, ao descreverem um feto com uma duplicação de 40 Mb que incluía metade de 5p13 e tinha um fenótipo ligeiro [46]. Nas famílias com translocação, o fenótipo pode ser dominado pela perda recíproca: na t(5;15)(p13.3;q26.3), os três portadores do ganho de 30 Mb de 5p tinham um quadro explicado sobretudo pela perda de 2,5 Mb em 15q26.3 (IGF1R, CHSY1) [47].

Nas microduplicações, NIPBL completo parece ser o principal gene sensível à dose: a duplicação só de NIPBL reproduz o quadro, e a duplicação parcial da porção 3′ dá um fenótipo menos típico [10, 11]. SLC1A3 contribui provavelmente para o comportamento [8]. Na compilação da Unique, as alterações do corpo caloso surgiram sempre em duplicações da mesma região de 5p13.2, e os três bebés pequenos ao nascer tinham duplicações 5p13.2 semelhantes [23].

A penetrância é incompleta e a expressividade variável. A duplicação com NIPBL completo foi herdada de um pai saudável no feto de Kariminejad, sem indícios de mosaicismo paterno [18]. Um pai com a mesma duplicação 5p13.2 da filha tinha uma licenciatura com distinção [23]. Uma duplicação 5p13.2 parcial de NIPBL, herdada do pai, foi encontrada numa criança com perturbação da linguagem sem DI [42]. Na duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL, o mesmo intervalo associou-se a um quadro grave de novo e a ausência de sinais no pai e no recém-nascido, o que é compatível com penetrância incompleta ou com ausência de causalidade [4, 5]. Não há estimativa de penetrância para a região 5p13: a tabela de penetrâncias de CNV recorrentes de Rosenfeld (2013), reproduzida no Oxford Desk Reference, não inclui esta região [31].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limites

O conhecimento clínico da classe assenta em relatos de casos e pequenas séries. Para a microduplicação 5p13 com NIPBL, os dados com denominador explícito vêm da série de Yan (cinco doentes com duplicação de NIPBL e um com duplicação de SMC1A, entre os seis meses e os 30 anos) e da compilação da associação Unique de 2014 (23 pessoas, do lactente ao adulto, nove da literatura, cinco membros da associação e dez do DECIPHER, com microduplicações de 5p13 ou de 5p14) [2, 10, 23]. As tabelas de revisão de Novara (2013) e de Kariminejad (2023) não foram lidas, só os resumos. Para os SMC5, a referência é a tabela comparativa de 14 casos de Armstrong (2018); para a trissomia 5p completa, a revisão de 15 casos de Kim (2025), lida só em resumo [16, 24]. A anotação de fenótipos do Orphanet para a trissomia 5p classifica 17 termos como «muito frequentes (80–99%)», sem denominador nem fonte primária e com validação de 2016, o que não permite usá-la como frequência real; para o ORPHA:329802 não há anotação [1, 6]. Todos os dados descrevem a história natural sob cuidados habituais, sem tratamento específico.

3.2. Microduplicação 5p13 com NIPBL: quadro clínico

A definição do Orphanet resume o quadro como atraso global do desenvolvimento, DI, comportamento autístico, hipotonia, macrocefalia e dismorfia facial (bossa frontal, fendas palpebrais curtas, orelhas de implantação baixa e displásicas, filtro curto ou pouco marcado, palato alto ou estreito, micrognatia), a que se juntam perturbações do sono, convulsões, aplasia ou hipoplasia do corpo caloso e anomalias esqueléticas (mãos e pés grandes, dedos longos, pé boto) [1]. Kariminejad sublinha a variabilidade marcada da fácies e acrescenta anomalias ligeiras dos membros e, nalguns casos, malformações cerebrais [18].

Fontes da tabela: [10, 23].

Neurodesenvolvimento e cognição. Todos os doentes de Yan tinham atraso do desenvolvimento e DI [2, 10]. Na compilação da Unique, a necessidade de apoio na aprendizagem era geralmente ligeira a moderada, mas um adulto de 23 anos com a duplicação de 3,7 Mb em 5p13.1–p13.2 dependia da família para todos os cuidados pessoais; no extremo oposto, um pai portador da mesma duplicação 5p13.2 da filha tinha uma licenciatura com distinção [23]. O atraso da fala surge entre as manifestações mais frequentes na lista da Unique [23].

Comportamento. Os doentes de Yan tinham autolesão, agressividade, traços autísticos, estereotipias, insensibilidade à dor, hiperatividade, comportamento obsessivo-compulsivo, ansiedade e défice de atenção [10]. O homem de Oexle tinha comportamento autístico [3]. A duplicação isolada de SLC1A3 associa-se a PHDA e traços autísticos, o que sugere que este gene contribua para o comportamento nas duplicações que o incluem [8].

Sistema nervoso central e epilepsia. As alterações mais descritas são do corpo caloso (pequeno, malformado ou ausente), seguidas de assimetria cortical, hiperintensidades periventriculares com mielinização incompleta e, num caso, um quisto aracnoideu [23]. Yan descreveu leucomalácia periventricular nos dois exames disponíveis e agenesia do corpo caloso num doente [2, 10]. A epilepsia foi descrita em três crianças da compilação da Unique; numa delas, com início aos 2,5 anos, os antiepiléticos reduziram as crises, mas a epilepsia permaneceu parcialmente farmacorresistente [23]. Kluger descreveu epilepsia generalizada desde os 2,5 anos em duas crianças com duplicações sobrepostas em 5p13.1, com RM normal e, numa delas, fotossensibilidade no eletroencefalograma [43].

Crânio e face. A dismorfia é variável e não forma uma gestalt reconhecível. Os traços comuns são fronte ampla ou proeminente, estreitamento bitemporal, fendas palpebrais curtas ou oblíquas, filtro curto, palato alto e orelhas de implantação baixa; em doentes isolados, estrabismo, hipo ou hipertelorismo, nariz bulboso, micrognatia e implantação posterior baixa do cabelo [2, 10]. Falta a gestalt da CdLS: não há sinofris, pestanas longas, filtro longo, lábio superior fino nem comissuras labiais descaídas [10]. O crânio pode ter forma alongada (dolicocefalia), em torre (turricefalia) ou curta (braquicefalia), por vezes por craniossinostose [2, 23].

Crescimento e peso. A maioria dos doentes de Yan teve baixo peso ao nascer e excesso de peso na idade adulta: peso acima do percentil 95 aos 18 anos no doente 1, no percentil 90 aos 6 anos no doente 2 e acima do percentil 98 no doente 6 [10]. Na compilação da Unique, a maioria dos bebés teve peso ao nascer acima de 3 kg, três foram pequenos ao nascer (todos com duplicações 5p13.2 semelhantes), a estatura acompanhou a familiar na maioria, e dois de quatro adultos eram obesos, um com índice de massa corporal (IMC) de 40 e outro com peso acima do percentil 95; o homem ganhou peso na adolescência [23]. O doente de Oexle tinha obesidade, linfedema e hipertensão arterial [3].

Membros e aparelho locomotor. Mãos e pés grandes, dedos longos, escoliose e pé boto fazem parte da definição [1, 2]. A compilação da Unique acrescenta hiperlaxidez articular em duas crianças, joelho valgo numa e uma deformidade grave dos membros inferiores num bebé com uma duplicação pequena em 5p13.1, de relação causal incerta [23]. O feto de Kariminejad tinha mãos cerradas, contraturas em flexão dos cotovelos, joelhos e punho esquerdo, pés botos bilaterais e encurvamento e encurtamento dos ossos longos [18].

Outros sistemas. Em casos isolados, todos com duplicações em 5p13.2, foram descritos agenesia renal unilateral, hipoplasia da musculatura abdominal, criptorquidia, hipotiroidismo, diabetes, hipertensão, linfedema dos membros inferiores, estrabismo, défice auditivo, agenesia dentária e pele seca com equimoses fáceis; não se pode atribuí-los à duplicação sem mais casos [23]. Yan descreveu refluxo vesicoureteral em dois doentes, cardiopatia, refluxo gastroesofágico, eczema, hirsutismo e défice auditivo em doentes isolados; as infeções sinusais e otites de repetição ocorreram no doente com duplicação Xp que incluía WAS [10]. As dificuldades alimentares incluem recusa da mama com boa tolerância ao biberão e, num bebé com duplicação 5p14.2p14.3, alimentação por gastrostomia aos 2 anos com refluxo gastroesofágico [23].

3.3. História natural por idade

Período pré-natal. O feto de 25 semanas de Kariminejad, com a duplicação herdada de 667 kb, tinha hipertelorismo, ponte nasal larga e deprimida, ponta nasal deprimida, orelhas de implantação baixa, contraturas articulares, pés botos bilaterais, ossos longos curtos e encurvados e malformação da porção dorsal do corpo caloso [18]. Os SMC5 associam-se a polihidrâmnios [14, 16, 25].

Período neonatal e lactente. A hipotonia é muitas vezes o primeiro sinal, com dificuldades na sucção, sialorreia e atraso no controlo cefálico, na posição de sentado e na marcha; a fisioterapia ajuda, mas a hipotonia persistiu pelo menos num adulto [23].

Infância. Predominam o atraso da linguagem, as alterações do comportamento, a PEA e, nalguns casos, a epilepsia, com início descrito aos 2,5 anos [23, 43].

Adolescência e idade adulta. O excesso de peso e a obesidade surgem na adolescência e na idade adulta [10, 23]. Os dados em adultos são escassos: o doente mais velho da série de Yan tinha 30 anos, e não há descrições de envelhecimento, fertilidade ou esperança de vida [2].

3.4. Duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL

Os dois casos publicados situam-se em extremos opostos. O rapaz de Iourov, com a duplicação de novo de 994 kb, teve restrição de crescimento intrauterino, prematuridade, ventilação prolongada, surdez neurossensorial, atividade epileptiforme focal, microcefalia, hemiparesia espástica ligeira, hipotonia, atraso grave do desenvolvimento, atrofia ótica, catarata zonular, hipoplasia do corpo caloso e aneuploidia somática de baixo nível (secção 10.2) [4]. O feto de Wang, com a duplicação de 762 kb herdada do pai saudável, não tinha anomalias ecográficas nem na RM, e o recém-nascido tinha exame e marcos normais aos seis meses [5]. Com dois casos, não é possível estabelecer uma associação clínica.

3.5. Trissomia 5p completa

A revisão de Kim (2025) contabiliza 15 casos publicados e descreve hipotonia neonatal, pé boto, convulsões, macrocefalia, orelhas anómalas, atraso do desenvolvimento, dismorfia facial, má progressão ponderal e infeções respiratórias de repetição [24]. Uma revisão sistemática de síndromes de sobrecrescimento (2026), apoiada numa compilação de Cohen (2002), reúne a trissomia 5p completa e outros seis casos, com macrocefalia em 7/7, comprimento ao nascer aumentado em 4/7 e peso ao nascer aumentado em 2/7, e acrescenta hidrocefalia, cardiopatia congénita, problemas das vias aéreas e dificuldade em ganhar peso [63]. Grosso e colaboradores descreveram uma trissomia 5p completa de novo «pura» com hidrocefalia triventricular progressiva no primeiro ano e estabilização posterior, perturbações da migração neuronal, epilepsia farmacorresistente e IgA secretora baixa em várias ocasiões, provavelmente relacionada com as infeções respiratórias [45]. A face da trissomia 5p inclui macrocefalia com fontanela anterior ampla, dolicocefalia, fendas palpebrais oblíquas para cima, epicanto, hipertelorismo, hipoplasia do andar médio da face, nariz curto com ponte nasal larga, micrognatia e orelhas anómalas, e o corpo pode ter aracnodactilia, pé boto, hipotonia e hipoplasia da musculatura abdominal [33]. Na coorte brasileira de Rodrigues (2025), um doente tinha um der(14)t(5;14)(p11;p11.1) de novo com ganho de 46 Mb de 5p (trissomia praticamente completa), sem descrição clínica individual [21].

3.6. Trissomia 5p parcial por rearranjo

As trissomias 5p proximais (5p11→p13.3) associam-se a atraso do desenvolvimento, convulsões e cardiopatia congénita [15, 35]. As inversões-duplicações distais dão DI grave, convulsões e macrodolicocefalia, como na rapariga mexicana de Cervera, com crises tónico-clónicas generalizadas desde o primeiro ano [32]. O feto de Izzo, com uma duplicação de 40 Mb e deleção terminal de 800 kb, tinha só fémur curto, pés botos, pielectasia e dismorfias, sem cardiopatia nem anomalia cerebral às 22 semanas [46]. Nas famílias brasileiras com t(5;15), os portadores da trissomia 5pter→p13.3 tinham quadros cuja gravidade dependia também do segmento perdido no cromossoma recíproco [20, 47].

3.7. Cromossomas marcadores derivados do 5

Fonte da tabela: [16].

O caso índice de Armstrong, um rapaz com um SMC5 de 22 Mb (mosaico de 40–45% no primeiro cariótipo e presente em todas as células no segundo), nasceu às 30 semanas após polihidrâmnios, com 1 786 g, teve pé boto direito, polimicrogiria e cinco semanas de internamento por problemas respiratórios; sentou-se aos 10 meses e andou aos 18 [16]. Aos 18 anos media 185 cm e tinha perímetro cefálico de 61,5 cm (acima do percentil 97), dolicocefalia, face longa, hipotelorismo, hipoplasia malar, esotropia, miopia, cifoescoliose operada, diarreia crónica, PEA e PHDA, e uma dilatação ligeira da raiz da aorta (seio de Valsalva 3,60 cm, Z +2,3; aorta ascendente 3,38 cm, Z +2,8) tratada com bloqueador beta; o painel de 16 genes de aneurisma torácico foi negativo [16]. A rapariga de 17 anos de Camerota, com um marcador em anel em mosaico que incluía NIPBL, tinha face grande, redonda e alongada, hipertelorismo, obesidade (IMC 37) e autismo de alto funcionamento; os autores definiram o núcleo do fenótipo da trissomia 5p proximal como dismorfia craniofacial, obesidade e DI ou PEA [7]. O marcador com trissomia parcial 5p12–q11.2 de Erdem, sem 5p13, deu PHDA, DI ligeira e dismorfias [33]. O recém-nascido japonês de Nakamura, com um SMC5 identificado por pintura cromossómica, tinha polihidrâmnios, macroglossia, pé boto e levocardia no diagnóstico pré-natal e, ao nascer, hérnia diafragmática congénita bilateral, hipoplasia do corpo caloso, comunicação interauricular e hipotiroidismo [25].

3.8. Duplicação isolada de SLC1A3 e duplicações distais 5p14–p15

Os quatro doentes de Nijmegen com duplicação de SLC1A3 tinham problemas de comportamento do tipo PHDA ou traços autísticos [8]. As duplicações que envolvem só 5p14→pter têm um quadro ligeiro [13]; na compilação da Unique, um bebé com duplicação 5p14.2p14.3 tinha dificuldades alimentares graves e hipotiroidismo ligeiro [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A microduplicação 5p13 não tem uma gestalt reconhecível, e o diagnóstico surge quase sempre de um CMA pedido por atraso do desenvolvimento, DI, PEA ou anomalias congénitas múltiplas, as indicações em que o CMA é o teste de primeira linha [10, 26, 64]. O Oxford Desk Reference descreve o padrão de «fenótipo cromossómico» (dismorfia facial, crescimento anómalo, atraso do desenvolvimento e comportamento característico) como sinal para investigação genómica [31].

No período pré-natal, a suspeita nasce de um achado de CMA em amostra fetal ou de anomalias ecográficas: contraturas, pés botos, ossos longos curtos e alterações do corpo caloso na duplicação com NIPBL [18]; polihidrâmnios, macroglossia, pé boto e alterações da posição cardíaca nos SMC5 [16, 25]; fémur curto, pés botos e pielectasia numa duplicação 5p grande [46]. No recém-nascido e no lactente, a hipotonia, as dificuldades alimentares e uma forma craniana invulgar (craniossinostose, macrocefalia na trissomia 5p) são as apresentações descritas [23, 24]. Na criança, a combinação de atraso da linguagem, PEA ou PHDA, perturbação do sono, dedos longos e fronte proeminente, sem a fácies da CdLS, é a mais sugestiva [10, 23]. No adolescente e no adulto com DI, a obesidade, o linfedema e a hipertensão arterial foram descritos [3, 23].

O contexto familiar também orienta. Uma história de abortos de repetição, de um filho com Cri-du-Chat ou de um portador de translocação envolvendo 5p obriga a considerar trissomia 5p parcial nos outros filhos e nas gestações seguintes [13, 20]. Vários filhos afetados de uma mãe sem sinais sugerem uma inserção ou um rearranjo equilibrado [19].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação dirigida são: crises epiléticas, sobretudo farmacorresistentes [23, 45]; aumento do perímetro cefálico com sinais de hipertensão intracraniana no primeiro ano de uma trissomia 5p completa, pelo risco de hidrocefalia progressiva [45]; infeções respiratórias de repetição e dificuldade respiratória no recém-nascido com trissomia 5p ou SMC5 [16, 24, 45]; forma craniana anómala progressiva, sugestiva de craniossinostose [23]; sopro ou sinais de cardiopatia congénita nas duplicações grandes e nos SMC5 [15, 16]; e, no adolescente ou adulto com SMC5, achados de doença do tecido conjuntivo (aracnodactilia, pectus, estrias), que justificam a medição da raiz da aorta [16]. O ganho ponderal rápido merece atenção, pelo excesso de peso descrito e pelo efeito dos antipsicóticos usados no comportamento (secção 7.6) [10, 65].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para estas duplicações. O rastreio pré-natal por ADN fetal livre não está validado para microdeleções e microduplicações nem para CNV genómicas, e a ACOG não o recomenda com esse fim [66].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais para nenhuma entidade da classe. O diagnóstico é genómico: a microduplicação 5p13 com NIPBL define-se pela demonstração de um ganho de cópia em 5p13.2 que inclui NIPBL completo, num doente com um quadro compatível, e a trissomia 5p pela duplicação de um segmento do braço curto visível ao cariótipo ou definido por CMA [1, 2, 6]. Como a triplossensibilidade de NIPBL tem pouca evidência e há portadores saudáveis, a interpretação de uma duplicação pequena exige a classificação formal de CNV (secção 5.4) e o estudo dos progenitores [18, 27, 29].

5.2. Testes por ordem

Microarray cromossómico. O consenso do International Standard Cytogenomic Array (ISCA), baseado em 33 estudos com 21 698 doentes, estabeleceu o CMA como teste de primeira linha em atraso do desenvolvimento ou DI, PEA e anomalias congénitas múltiplas, com rendimento diagnóstico de 15–20%, contra cerca de 3% do cariótipo de bandas G (excluídas as síndromes reconhecíveis) [26]. A Academia Americana de Pediatria (AAP), em 2014, colocou o CMA como primeira linha na DI ou atraso global de causa desconhecida, em substituição do cariótipo e da FISH subtelomérica, mantendo o X frágil na primeira linha [64]. A diretriz europeia de cariótipo molecular (2007) pede a cada laboratório a validação da especificidade e da sensibilidade e controlo de qualidade interno e externo [67]. Os arrays com sondas de polimorfismos de nucleótido único (SNP) detetam também dissomia uniparental e regiões de homozigotia, e são mais sensíveis ao mosaicismo do que o CGH-array [5, 31].

Sequenciação do exoma ou do genoma. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda, com força forte, a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou em atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos [68]. O exoma em quarteto foi usado no caso de Wang para excluir uma variante patogénica concomitante [5]. A diretriz do ACMG para a PEA (2013) recomenda uma avaliação genética individualizada, depois da confirmação do diagnóstico de autismo [69].

FISH, cariótipo e métodos dirigidos. A FISH e o cariótipo definem a estrutura do rearranjo (duplicação em tandem, inserção noutro cromossoma, translocação, marcador) e são indispensáveis no estudo dos progenitores, porque um rearranjo equilibrado não altera o número de cópias e escapa ao CMA [19, 31]. A FISH interfásica confirmou a localização adjacente das duplicações de Yan, e a sequenciação das junções por PCR de longo alcance com iniciadores divergentes permitiu inferir o mecanismo [10]. Nos SMC5, a FISH multicolor identificou a origem do marcador e o CMA definiu o tamanho [16]. As duplicações intragénicas pequenas de NIPBL exigem um CGH-array dirigido a exões ou amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA; no estudo de Cheng, limiares de 0,7–1,3, com a duplicação a dar um rácio de cerca de 1,4) [22, 41].

5.3. Limites dos testes

A resolução do CMA depende da plataforma: no CytoScan 750K, cerca de 100 kb para duplicações e 50 kb para deleções, abaixo das quais as CNV não são habitualmente relatadas; no CytoScan HD, cerca de 2,7 milhões de marcadores de número de cópias e 750 000 SNP; numa plataforma de 118 000 sondas com 66 000 SNP, cerca de 200 kb na espinha dorsal do array [4, 5, 16]. O CMA não deteta rearranjos equilibrados nem mosaicismo de baixo grau, que explicam menos de 1% das causas na meta-análise do ISCA [26], e não diz onde está a cópia extra: a duplicação da família de Walters-Sen parecia uma duplicação de 5p13.2 no array, e só a FISH mostrou a inserção em Xp [19]. O cariótipo de bandas G, com resolução de cerca de 5–10 Mb, não deteta as microduplicações; o doente de Iourov tinha cariótipo normal a cerca de 500 bandas [4, 31]. A sequenciação não deteta duplicações de exões ou do gene inteiro, e a análise dirigida de deleções e duplicações não define os pontos de quebra de rearranjos grandes [22]. Nos marcadores em mosaico, a proporção de células com o marcador no sangue pode variar entre análises e laboratórios (40–45% num cariótipo e 100% noutro, no caso de Armstrong) e não reflete necessariamente a dos outros tecidos [14, 16]. Um CMA negativo não exclui um rearranjo equilibrado parental nem uma duplicação abaixo da resolução.

5.4. Classificação ACMG/ClinGen das duplicações

As normas conjuntas do ACMG e da ClinGen de 2020 classificam as CNV constitucionais num sistema de pontos com cinco classes: patogénica (≥0,99), provavelmente patogénica (0,90 a 0,98), VUS (−0,89 a 0,89), provavelmente benigna (−0,90 a −0,98) e benigna (≤−0,99) [27]. A classificação é «desacoplada» do fenótipo do doente: avalia a evidência sobre a CNV, e não a correspondência com o quadro individual [27]. As alterações citogeneticamente visíveis, de mais de 5 Mb, são geralmente classificadas como patogénicas, salvo heteromorfismos [27].

Fonte da tabela: [16, 27, 29].

A consequência é que uma microduplicação com NIPBL completo, de novo, num doente com quadro compatível, acumula pontos sobretudo pela evidência de casos publicados, e a mesma duplicação herdada de um progenitor saudável tende para VUS. Foi este o raciocínio de Wang e de Ormieres, que classificaram como VUS as duplicações herdadas [5, 42]. Uma CNV com poucos genes de sensibilidade à dose desconhecida é habitualmente uma VUS [27].

5.5. Conteúdo do relatório

O relatório de CMA deve indicar a citobanda, o tamanho, as coordenadas com a versão do genoma, o estado de cópia e o mecanismo quando conhecido (uma duplicação em tandem pode exigir métodos adicionais), os genes do intervalo (todos os genes curados, no caso de uma VUS), a classe e as recomendações de seguimento, como caracterização citogenética, aconselhamento genético e estudo familiar [27]. A nomenclatura segue a ISCN; um exemplo é arr[GRCh37] 5p13.3p13.2(33,405,597_34,167,786)×3 [5]. Para uma duplicação definida ao nível de pares de bases, a notação HGVS usa a sequência de referência genómica com versão, como NC_000005.9:g.37009768_37625742dup (GRCh37) [42]. A reavaliação da literatura de uma VUS é responsabilidade principal do médico assistente, e os laboratórios podem emitir relatórios corrigidos [27]. Nos marcadores, o relatório deve indicar a proporção de células e o tecido analisado [16].

5.6. Algoritmo diagnóstico

O Oxford Desk Reference adapta o algoritmo de Miller (2010) [31]. Perante um doente com atraso do desenvolvimento, DI, PEA ou anomalias congénitas múltiplas sem síndrome reconhecível, pede-se um CMA (ou exoma ou genoma com análise de CNV, conforme a diretriz do ACMG de 2021) [26, 68]. Se o CMA mostrar uma duplicação em 5p, o primeiro passo é consultar o conteúdo génico e os casos semelhantes no DECIPHER, nas curadorias da ClinGen e na literatura [29, 31]. O segundo é confirmar e caracterizar a estrutura no probando (FISH, cariótipo, PCR quantitativa ou MLPA) e estudar os progenitores: com CMA para saber se a duplicação é herdada ou de novo, e com cariótipo ou FISH para procurar inserções, translocações ou inversões equilibradas [19, 31]. Classifica-se a CNV pelas normas ACMG/ClinGen [27]. Se a duplicação for herdada de um progenitor saudável, consideram-se penetrância incompleta, polimorfismo e uma segunda causa, e o exoma ou genoma pode ser indicado [5, 31]. O Oxford Desk Reference lembra ainda o desmascaramento de um alelo recessivo, o imprinting, a herança complexa e a amplificação de uma duplicação parental em triplicação na descendência [31]. Nas trissomias 5p grandes e nos marcadores, o cariótipo com FISH é o primeiro passo e o CMA define o tamanho e os genes [16, 21].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O boletim de prática 226 do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) estima que as CNV, independentes da idade materna, ocorrem em cerca de 0,4% das gravidezes, e que, abaixo dos 36 anos, o risco de um resultado anómalo de microarray é superior ao de trissomia 21 [66]. Para avaliar alterações submicroscópicas, recomenda o diagnóstico pré-natal com CMA em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico; nenhum rastreio cobre todas as CNV; perante uma anomalia ecográfica ou translucência da nuca aumentada, recomenda aconselhamento genético e teste diagnóstico (nível A); o aconselhamento é não diretivo e deve incluir a possibilidade de achados incidentais [66]. Em contexto pré-natal, os laboratórios podem optar por relatar apenas CNV patogénicas e provavelmente patogénicas, com política documentada; alguns laboratórios não relatam rotineiramente as CNV de penetrância incompleta substancial [27, 31]. No caso de Wang, o CMA em amniócitos não cultivados identificou a duplicação, o cariótipo das células cultivadas foi 46,XY, e o estudo dos progenitores, a ecografia e a RM fetal às 26 semanas apoiaram a decisão [5]. A primeira duplicação 5p diagnosticada no período pré-natal foi identificada por amniocentese numa família com translocação conhecida, em 1982 [13]. As fontes consultadas não descrevem diagnóstico genético pré-implantação aplicado a estas duplicações; o seu uso pressupõe uma alteração parental conhecida (secção 8).

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da classe tem dois planos. No plano clínico, o quadro de atraso do desenvolvimento, DI, PEA, hipotonia e dismorfia ligeira é inespecífico e sobrepõe-se a muitas outras CNV e doenças monogénicas, pelo que o diagnóstico depende do teste genómico. No plano genómico, o diferencial é interpretativo: distinguir a duplicação do NIPBL completo das duplicações que o interrompem, das duplicações vizinhas sem NIPBL e dos rearranjos grandes em que outro desequilíbrio domina.

6.1. Cornelia de Lange e o contraste de dose de NIPBL

O diferencial central é a CdLS, porque o mesmo gene está em causa com efeito oposto. A CdLS resulta da perda de função de NIPBL (cerca de 80% dos casos) ou de outros genes da coesina e caracteriza-se por restrição do crescimento, microcefalia, gestalt facial com sinofris, pestanas longas, filtro longo, lábio superior fino e comissuras descaídas, defeitos de redução dos membros e hirsutismo [22, 50]. A duplicação de NIPBL completo partilha com a CdLS orelhas de implantação baixa, palato alto, anomalias oculares, DI e alterações do comportamento, mas tem peso aumentado e dedos longos e não tem a gestalt facial [10]. O ponto de confusão é laboratorial: uma duplicação que interrompe NIPBL comporta-se como perda de função e dá CdLS clássica, pelo que um relatório que descreva uma «duplicação de NIPBL» tem de especificar se o gene está completo ou interrompido [27, 41]. O Smith e o Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar descrevem a CdLS como esporádica na maioria, com deleções de NIPBL em cerca de 5% [49, 51]. A CdLS entra no diferencial.

6.2. Duplicações vizinhas e subgrupos da região

As duplicações 5p13.3p13.2 sem NIPBL, as duplicações isoladas de SLC1A3 e as duplicações 5p13.1 com epilepsia distinguem-se pelas coordenadas no CMA, e não pela clínica. A duplicação sem NIPBL é, na proposta de Wang, uma entidade a avaliar separadamente da síndrome 5p13 [5]. A duplicação de SLC1A3 dá um fenótipo comportamental sem o restante quadro [8]. A duplicação 5p13.1 de Kluger associa-se a epilepsia generalizada com RM normal [43].

6.3. Trissomias 5p grandes e famílias com translocação

A trissomia 5p completa e as trissomias parciais grandes acrescentam macrocefalia constante, pé boto, convulsões, cardiopatia e problemas respiratórios ao quadro de desenvolvimento [24, 63]. Numa família com translocação envolvendo 5p, os irmãos podem ter o desequilíbrio recíproco (trissomia 5p num, Cri-du-Chat noutro) [13, 20], e o fenótipo de um portador de trissomia 5p parcial pode ser dominado pela perda no cromossoma parceiro, como na perda 15q26.3 com IGF1R [47].

6.4. Fenótipo de tecido conjuntivo

No adulto com SMC5 de Armstrong, a dilatação da raiz da aorta, a dolicocefalia, a face longa, a hipoplasia malar, o pectus excavatum e as estrias, com pontuação sistémica de Ghent de 4 e Beighton de 0/9, levantaram a hipótese de doença do tecido conjuntivo, mas o painel de 16 genes foi negativo [16]. Os autores não excluem doença aórtica de início tardio e penetrância baixa, porque poucos adultos com SMC5 foram fenotipados [16].

6.5. Perturbação do desenvolvimento da linguagem

Na série francesa de crianças com perturbação do desenvolvimento da linguagem sem DI, autismo nem apraxia, uma duplicação 5p13.2 paterna com NIPBL parcial foi classificada como VUS [42]. Este achado situa o limite inferior do espetro: uma duplicação parcial da região pode surgir numa criança só com perturbação da linguagem.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Nenhuma entidade da classe tem tratamento específico, diretriz própria ou ensaio clínico registado: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 não devolveu estudos para «5p13 duplication», e os resultados para «trisomy 5p», «chromosome 5p duplication» e «NIPBL» referiam-se a um estudo de lítio na CdLS, a um estudo de rastreio pré-natal de microdeleções e a um registo de pessoas com alterações genéticas e traços de autismo [28]. A ausência de diretriz nas fontes consultadas não prova a sua inexistência. A gestão é sintomática, multidisciplinar e orientada pelas manifestações de cada doente, com base nas recomendações gerais para DI, PEA e anomalias congénitas e nos poucos dados das séries [16, 23, 64, 69]. O GeneReviews da CdLS tem um esquema de avaliação por sistemas que não é transponível para a duplicação sem fonte própria, porque as manifestações diferem [10, 22].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

As fontes não definem a idade nem a ordem exata destas avaliações; a tabela agrupa as manifestações descritas com o exame que as identifica.

7.3. Intervenção precoce, reabilitação e educação

A fisioterapia e os exercícios melhoram a hipotonia, e as terapias ocupacional, da fala e do desenvolvimento são as intervenções descritas pelas famílias e pelos autores [16, 23]. O doente de Armstrong recebeu terapias ocupacional, da fala e do desenvolvimento desde a infância [16]. A Unique observa que a hipotonia oral, combinada com o palato alto, pode dificultar a progressão dos alimentos sólidos na transição alimentar, e que oferecer líquidos durante a refeição ajuda; o palato alto e estreito pode causar apinhamento dentário, perturbação do sono por obstrução nasal e problemas de articulação da fala [23]. A educação ajusta-se ao nível cognitivo, que vai de dificuldades ligeiras à dependência completa [23].

7.4. Alimentação, crescimento e peso

As dificuldades alimentares graves podem exigir gastrostomia, como num bebé com duplicação 5p14.2p14.3, que também tinha refluxo gastroesofágico [23]. Na trissomia 5p completa e nos SMC5, a má progressão ponderal é frequente (6/13 nos SMC5) [16, 24]. Na microduplicação com NIPBL, a tendência é a inversa: excesso de peso na adolescência e na idade adulta, com obesidade em dois de quatro adultos da Unique e na rapariga de Camerota (IMC 37) [7, 10, 23]. O controlo do peso tem por isso de começar antes da adolescência e tem de considerar o ganho ponderal causado pelos antipsicóticos atípicos, quando usados [65, 71].

7.5. Neurologia e epilepsia

As crises são tratadas pelo tipo de crise e de síndrome epilética, porque as fontes não identificam um antiepilético preferível nestas duplicações [23, 43]. Na criança da Unique, os antiepiléticos reduziram a frequência das crises, mas a epilepsia ficou parcialmente farmacorresistente; na trissomia 5p completa de Grosso, com perturbação da migração neuronal, a epilepsia foi farmacorresistente [23, 45]. Os fármacos e as doses usados nesses doentes não foram descritos nas fontes. A hidrocefalia progressiva da trissomia 5p completa exige avaliação neurocirúrgica; no caso de Grosso estabilizou depois do primeiro ano [45].

7.6. Comportamento e sono: farmacoterapia sintomática

Não há dados de eficácia de qualquer fármaco nas duplicações 5p. O uso de fármacos para a irritabilidade associada a PEA, para a insónia e para a PHDA é uma extrapolação a partir das indicações aprovadas nessas perturbações, com as doses dos rótulos oficiais, porque não existe diretriz com dose para esta condição. A indicação de base (PEA, PHDA, insónia) deve estar diagnosticada, e a intervenção comportamental e a higiene do sono precedem a farmacoterapia, como pedem os próprios rótulos [72–74].

Risperidona (Risperdal®; Janssen). Antagonista dos recetores da dopamina D2 e da serotonina 5-HT2A. Nos EUA, está indicada na irritabilidade associada à perturbação autística (agressividade, autolesão deliberada, crises de birra, alterações rápidas do humor) dos 5 aos 17 anos [65]. A dose do rótulo da Food and Drug Administration (FDA) é por peso: abaixo de 20 kg, iniciar com 0,25 mg/dia; a partir de 20 kg, com 0,5 mg/dia; após pelo menos quatro dias, passar à dose recomendada de 0,5 mg/dia (<20 kg) ou 1,0 mg/dia (≥20 kg), mantida durante pelo menos 14 dias; se a resposta for insuficiente, aumentar com intervalos de duas semanas ou mais, em incrementos de 0,25 mg/dia (<20 kg) ou 0,5 mg/dia (≥20 kg); intervalo de dose eficaz de 0,5 a 3 mg/dia, sem dose máxima definida no rótulo para esta indicação; sem dados abaixo de 15 kg; toma única ou dividida em duas; se houver sonolência persistente, tomar ao deitar, dividir a dose ou reduzi-la [65]. Em Portugal, o Risperdal® não tem indicação na PEA: está indicado no tratamento sintomático de curta duração (até seis semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento, a partir dos 5 anos, em crianças e adolescentes com função intelectual abaixo da média ou DI, integrado num programa que inclua intervenções psicossociais e educativas e prescrito por especialista; a dose é de 0,25 mg/dia em solução oral abaixo de 50 kg (ótima de 0,5 mg/dia, entre 0,25 e 0,75 mg/dia) e de 0,5 mg/dia a partir de 50 kg (ótima de 1 mg/dia, entre 0,5 e 1,5 mg/dia), com aumentos não mais frequentes do que em dias alternados e sem dose máxima definida no RCM para esta indicação; não é recomendado abaixo dos 5 anos; nos compromissos renal e hepático, as doses iniciais e de manutenção reduzem-se para metade e a titulação é mais lenta [74]. As doses portuguesas são mais baixas do que as do rótulo americano e destinam-se a outra indicação; o uso na PEA em Portugal é fora da indicação aprovada. Os efeitos adversos com frequência ≥5% e superior ao placebo nos ensaios pediátricos de autismo (risperidona n=107; placebo n=115) foram sedação (63% contra 15%), aumento do apetite (44% contra 15%), fadiga (31% contra 9%), vómitos (20% contra 17%), obstipação (17% contra 6%), enurese (16% contra 10%), sialorreia (12% contra 4%), tremor (8% contra 1%), parkinsonismo (8% contra 1%) e aumento de peso (8% contra 2%) [65]. O ganho de peso médio foi de 2 kg contra 0,6 kg em 3–8 semanas, com cerca de 33% a ganhar ≥7% do peso (contra 7%), e de 5,5 kg às 24 semanas e 8 kg às 48 semanas nos estudos abertos; a risperidona eleva a prolactina mais do que outros antipsicóticos e pode causar hiperglicemia e dislipidemia [65]. A contraindicação é a hipersensibilidade à risperidona ou à paliperidona [65].

Aripiprazol (Abilify®; Otsuka). Agonista parcial dos recetores D2. Nos EUA, está indicado na irritabilidade associada à perturbação autística dos 6 aos 17 anos, com início a 2 mg/dia, aumento para 5 mg/dia e, se necessário, para 10 ou 15 mg/dia, em ajustes até 5 mg/dia com intervalos de pelo menos uma semana; intervalo recomendado de 5 a 15 mg/dia e máximo de 15 mg/dia; nos metabolizadores lentos do CYP2D6, metade da dose habitual [71]. Na União Europeia, o resumo das características do medicamento (RCM) do Abilify® afirma que a segurança e a eficácia na irritabilidade associada à perturbação autística abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e que não pode ser feita recomendação posológica; descreve os ensaios americanos, refere que a relevância clínica da melhoria na escala de irritabilidade não foi estabelecida e menciona o ganho ponderal (1,6 kg contra 0,4 kg com placebo) e as alterações da prolactina [75]. O uso na PEA na Europa é, portanto, fora da indicação aprovada. Os efeitos adversos nos ensaios americanos (aripiprazol n=212; placebo n=101) incluíram sedação (21% contra 4%), fadiga (17% contra 2%), vómitos (14% contra 7%), sonolência (10% contra 4%), tremor (10% contra 0%), pirexia (9% contra 1%), sialorreia (9% contra 0%) e diminuição do apetite (7% contra 2%); a descontinuação por efeitos adversos foi de 10% contra 8% [71].

Melatonina de libertação prolongada (Slenyto®, comprimidos de 1 mg e 5 mg; autorização centralizada da UE). Agonista dos recetores da melatonina. Está indicada na insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina e/ou despertares noturnos, quando a higiene do sono foi insuficiente, e dos 6 aos 17 anos com PHDA [72]. Na PEA e nas doenças neurogenéticas, a dose inicial é de 2 mg, aumentada para 5 mg se a resposta for insuficiente, com um máximo de 10 mg (na PHDA, início com 1–2 mg, ajuste até 5 mg e máximo de 10 mg), uma vez por dia, 0,5 a 1 hora antes de deitar, com ou depois de alimentos; os comprimidos tomam-se inteiros e podem ser misturados em iogurte, sumo de laranja ou gelado e tomados de imediato; a resposta reavalia-se depois de pelo menos 3 meses e depois pelo menos a cada 6 meses; há dados de segurança até 2 anos; não se recomenda na insuficiência hepática [72]. As fontes consultadas não incluem um rótulo americano de melatonina. O uso na criança com duplicação 5p e PEA está dentro da indicação europeia quando os critérios do RCM se cumprem.

Metilfenidato de libertação imediata (Rubifen® 5, 10 e 20 mg; Portugal). Inibidor da recaptação da dopamina e da noradrenalina. Está indicado na PHDA a partir dos 6 anos, integrado num programa de tratamento abrangente, quando outras medidas são insuficientes [73]. A dose inicial é de 5 mg uma ou duas vezes por dia (ao pequeno-almoço e ao almoço), com incrementos semanais de 5 a 10 mg se necessário, até ao máximo de 60 mg/dia; antes de iniciar, avaliam-se a pressão arterial, a frequência cardíaca e a história familiar de morte súbita; a pressão arterial e o pulso registam-se a cada ajuste e pelo menos a cada 6 meses, e a altura, o peso e o apetite pelo menos a cada 6 meses; o tratamento suspende-se pelo menos uma vez por ano para reavaliação e interrompe-se se não houver melhoria após um mês de ajuste; não se usa abaixo dos 6 anos, e este RCM não o autoriza em adultos [73]. A PHDA foi descrita na duplicação de SLC1A3, nos SMC5 e na série de Yan [8, 10, 16, 33]. As fontes consultadas não incluem o rótulo americano do metilfenidato.

Siglas da tabela: LP, libertação prolongada; LI, libertação imediata; PA, pressão arterial.

7.7. Coração e aorta

A cardiopatia congénita das trissomias 5p grandes e dos SMC5 trata-se segundo o defeito [15, 16, 44]. Armstrong e colaboradores recomendam, como opinião dos autores e não como diretriz, que pessoas com SMC5 semelhantes façam avaliação cardíaca para dilatação da aorta e recebam um bloqueador beta se a dilatação for significativa ou progressiva; o seu doente recebeu um bloqueador beta, sem que o fármaco e a dose sejam indicados [16]. Nenhum dos casos anteriores de SMC5 tinha imagiologia cardíaca seriada, pelo que a frequência da dilatação aórtica é desconhecida [16]. Na microduplicação com NIPBL, a hipertensão arterial de um adulto obeso com linfedema justifica medir a pressão arterial nos adultos [3].

7.8. Cirurgia, ortopedia e outros

A craniossinostose pode exigir cirurgia para libertar as suturas e permitir o crescimento cerebral [23]. A escoliose e a cifoescoliose podem exigir artrodese, como no doente de Armstrong, operado aos 18 anos (Risser 4) [16]. O pé boto trata-se segundo a prática ortopédica habitual. O hipotiroidismo foi tratado com levotiroxina num bebé da compilação da Unique [23]. A hérnia diafragmática congénita bilateral do recém-nascido de Nakamura ilustra que, nos SMC5, podem surgir malformações que exigem cirurgia neonatal [25].

7.9. Situação regulamentar dos fármacos sintomáticos

As datas de aprovação americanas das indicações pediátricas da risperidona e do aripiprazol não foram verificadas em fonte primária e não se indicam. As fontes consultadas não incluem as bulas brasileiras destes medicamentos.

7.10. Ensaios que sustentam as doses extrapoladas

Estes ensaios foram feitos em perturbação autística, insónia ou PHDA de etiologia mista, e nenhum incluiu doentes identificados com duplicações 5p; a extrapolação assume que a resposta da irritabilidade, do sono ou da atenção não depende da causa genética, o que não foi demonstrado. Os rótulos não apresentam intervalos de confiança para os desfechos de irritabilidade, e o RCM europeu do aripiprazol considera que a relevância clínica da melhoria na ABC-I não foi estabelecida [75]. Não se devem comparar os fármacos entre ensaios diferentes. Os efeitos adversos metabólicos dos antipsicóticos são relevantes numa condição com tendência para o excesso de peso [10, 65].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, as fontes consultadas registam três publicações relevantes, nenhuma terapêutica. Em maio de 2026, Wang e colaboradores publicaram o primeiro caso herdado de duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL, com recém-nascido normal aos seis meses (estudo humano, relato de caso) [5]. No mesmo mês, um estudo pré-clínico em células estaminais de murganho mostrou que a dose de NIPBL regula a velocidade de extrusão de ansas da coesina e que a sua sobre-expressão compacta a cromatina [62]. Em 2026, uma revisão sistemática de síndromes dismórficas com sobrecrescimento incluiu a trissomia 5p, com macrocefalia em 7/7 casos [63]. Pouco antes desta janela, foram publicadas a revisão de 15 casos de trissomia 5p completa (agosto de 2025) e a série francesa de perturbação da linguagem com uma duplicação 5p13.2 parcial (fevereiro de 2025) [24, 42]. Não há ensaios clínicos, comunicados, pareceres ou autorizações para estas duplicações [28]. O registo Simons Searchlight (NCT01238250), em recrutamento, estuda pessoas com alterações genéticas e traços de autismo a partir de uma lista de condições elegíveis; as fontes consultadas não confirmam se a duplicação 5p13 está nessa lista [28].

7.12. Agentes a evitar, gravidez, anestesia e transição

As fontes não identificam fármacos contraindicados especificamente nestas duplicações. As precauções derivam das manifestações: na tendência para o excesso de peso, os antipsicóticos atípicos aumentam o peso e alteram a glicemia e os lípidos [65, 71]; no metilfenidato, a avaliação cardiovascular prévia é obrigatória, o que pesa mais nas duplicações grandes e nos SMC5 com cardiopatia [16, 73]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com estas duplicações, nem complicações anestésicas. A transição para os cuidados de adultos deve incluir o controlo do peso e da pressão arterial, a vigilância do comportamento e, nos SMC5, a vigilância da aorta, porque as descrições de adultos são escassas e incluem obesidade, hipertensão, linfedema e dilatação aórtica [3, 10, 16, 23].

7.13. Recomendações das diretrizes aplicáveis

Não há diretriz específica. As diretrizes gerais aplicáveis convergem no diagnóstico: o consenso do ISCA (2010), a AAP (2014) e o ACMG (2021) recomendam o CMA ou o exoma ou genoma como testes de primeira linha, e o ACMG e a ClinGen (2020) normalizam a classificação das CNV [26, 27, 64, 68]. A divergência principal é temporal: a AAP de 2014 coloca o CMA na primeira linha e o exoma depois, enquanto o ACMG de 2021 admite o exoma ou genoma como primeira linha [64, 68]. Na farmacoterapia sintomática, a divergência é regulamentar: as doses de antipsicóticos para a irritabilidade na PEA existem no rótulo americano, mas não estão aprovadas na Europa para essa indicação [65, 71, 74, 75].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência por cenário

O risco de recorrência depende do mecanismo, e por isso o estudo dos progenitores, com CMA e com cariótipo ou FISH, é o passo central do aconselhamento [19, 23, 31].

As duplicações com NIPBL completo descritas até 2023 eram todas de novo, até ao caso de Kariminejad, em que um pai saudável sem mosaicismo detetado transmitiu a duplicação a um feto malformado [18]. Na duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL de Wang, o pai saudável transmitiu-a a um recém-nascido normal [5]. Estes dois casos mostram que um progenitor saudável com a mesma duplicação não garante um desfecho normal nem prova que a CNV seja benigna.

8.2. Estudo em cascata e portadores

Quando um progenitor tem um rearranjo equilibrado (translocação, inserção ou inversão), o estudo estende-se à família alargada, porque outros familiares podem ser portadores; na família brasileira com t(5;15)(p13.3;p12), o rearranjo foi seguido ao longo de quatro gerações, com oito portadores equilibrados [20, 31]. Na coorte brasileira de 31 doentes com material autossómico adicional, 45,4% dos desequilíbrios com trios informativos eram herdados de um rearranjo parental (31,9% de origem materna e 13,6% paterna) e 54,5% eram de novo; numa proporção de 51,6% havia uma deleção associada [21]. O CMA pode ser normal num progenitor com um rearranjo equilibrado, pelo que o cariótipo, a FISH ou a sequenciação do genoma são necessários [31]. Quando a duplicação é herdada de um progenitor sem sinais, a avaliação clínica desse progenitor ajuda a decidir sobre a patogenicidade, e a avaliação de irmãos com sintomas pode identificar outros portadores [18, 31].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Num casal com um filho com duplicação de novo, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese pode ser oferecido para tranquilização [31]. Quando um progenitor tem a CNV, o diagnóstico pré-natal é oferecido às famílias em que a CNV causa a doença, com tempo e consentimento adequados se o progenitor tiver dificuldades de aprendizagem e com prudência perante a penetrância variável; se o progenitor portador não tiver sinais e a CNV puder ser um polimorfismo, o diagnóstico pré-natal pode não estar indicado [31]. Não há consenso sobre o rastreio pré-natal e em cascata de loci de suscetibilidade [31]. Nas famílias com translocação, o diagnóstico pré-natal da trissomia 5p é possível desde 1982 [13]. O diagnóstico genético pré-implantação pressupõe uma alteração parental identificada; as fontes consultadas não descrevem a sua aplicação a estas duplicações.

A interpretação de uma duplicação 5p13 encontrada num feto exige integrar o conteúdo génico, o estudo dos progenitores, a ecografia e, se necessário, a RM fetal e o exoma: no caso de Wang, a duplicação herdada, a ausência de anomalias às 26 semanas e um exoma em quarteto sem variante patogénica apoiaram a decisão do casal de continuar a gravidez [5]. Os achados pré-natais descritos são variáveis: contraturas, pés botos e ossos longos curtos (duplicação com NIPBL), polihidrâmnios, macroglossia, pé boto e alterações da posição cardíaca (SMC5), e fémur curto, pés botos e pielectasia (duplicação 5p grande) [18, 25, 46].

8.4. Aconselhamento de menores e comunicação com a família

As famílias devem saber que nada do que fizeram antes ou durante a gravidez causou a duplicação [23]. O teste a irmãos menores sem sinais para conhecer o estado de portador de uma duplicação herdada, ou de um rearranjo equilibrado, levanta a questão do estado de portador reprodutivo; as fontes consultadas não emitem recomendação específica. Num progenitor portador com DI, a informação reprodutiva exige tempo e um consentimento adaptado [31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que os números medem

Não há estudos populacionais de prevalência. O Orphanet atribui às duas entidades uma prevalência pontual inferior a 1/1 000 000, que é uma classe e não uma medida, e contabiliza 7 casos ou famílias para a microduplicação 5p13 e 40 para a trissomia 5p [1, 6]. As contagens publicadas são de casos relatados: seis doentes no laboratório de diagnóstico do Baylor College of Medicine, sem denominador publicado [10]; 23 pessoas compiladas em 2014 pela Unique, incluindo 10 do DECIPHER [23]; 15 casos de trissomia 5p completa até 2025 [24]; sete SMC5 em 2002 e oito casos semelhantes em 2006 [14, 44]. Os SMC5 representam 1,4% dos marcadores caracterizados, e os SMC em geral ocorrem em cerca de 0,044% dos recém-nascidos [16]. As CNV em geral ocorrem em cerca de 0,4% das gravidezes [66]. Na coorte de 510 doentes com suspeita de CdLS e sequenciação negativa, a duplicação intragénica de NIPBL ocorreu em 1 (0,2%) [41]. O DECIPHER não foi consultado para este artigo, e a contagem atual de doentes nessa base não está disponível. Estas contagens subestimam a frequência real, porque as duplicações pequenas só são detetáveis por CMA e porque os portadores sem sinais não são estudados.

9.2. Distribuição geográfica dos casos publicados

Os casos vêm de várias regiões: EUA (Yan, Armstrong, Walters-Sen, Loscalzo, Kim), Europa (Itália: Novara, Camerota, Izzo, Grosso; Alemanha: Oexle, Kluger; Países Baixos: van Amen-Hellebrekers; França: Ormieres; Grécia: Sarri; Espanha: Lorda-Sánchez), Brasil, México, Irão, China, Japão, Rússia, Polinésia e Turquia [3–5, 7, 8, 10, 11, 14–16, 18, 19, 24, 25, 32, 33, 35, 42–46]. As duplicações são não recorrentes, com pontos de quebra variáveis e sem LCR flanqueadores, e não há efeito fundador conhecido [10].

9.3. Brasil e Portugal

O Brasil contribui com dados de famílias com translocação e de coortes citogenómicas. A família com t(5;15)(p13.3;p12) teve 11 doentes em quatro gerações, cinco com trissomia 5p parcial e seis com monossomia 5p [20]. Uma segunda família, com t(5;15)(p13.3;q26.3), mostrou que o ganho de 30 Mb de 5p pode ter efeito menor do que a perda de 15q26.3 [47]. A coorte da Universidade Federal de São Paulo e do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo incluiu um doente com trissomia 5p praticamente completa por der(14)t(5;14) e outro com duplicação 5p15.33p15.1 com deleção 5q35.3, e quantificou a origem dos desequilíbrios com material adicional [21]. A revisão de CNV com macrocefalia, também de São Paulo, inclui a duplicação 5p13 [61]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal.

9.4. Populações especiais

Os adultos estão sub-representados: o doente mais velho com microduplicação com NIPBL tinha 30 anos, e o adulto com SMC5 de Armstrong mostrou achados (dilatação aórtica, cifoescoliose, estrias) que não constavam das descrições pediátricas [2, 16]. Os fetos são outra população particular, porque o diagnóstico pré-natal por CMA está a acrescentar duplicações herdadas e de significado incerto [5, 18]. Nos marcadores em mosaico, a proporção de células afetadas varia entre tecidos e análises [14, 16].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e à DI rara [30]. A Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group), do Reino Unido, publica o guia para famílias «Trisomy 5p: Microduplications of 5p13 & 5p14» (2014), revisto por Jennifer Hague, do Addenbrooke's Hospital, e outros guias sobre duplicações do braço curto do 5 [23, 31].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL herdada, diagnosticada no período pré-natal (Wang et al., 2026)

Uma mulher de 35 anos, segunda gravidez, com uma filha saudável de 3 anos e marido de 36 anos, sem antecedentes relevantes, fez amniocentese às 18 semanas por idade materna avançada, em 2024, no Hospital Pediátrico de Wuhan, na China [5]. O cariótipo dos amniócitos cultivados foi 46,XY. O CMA (CytoScan 750K) em amniócitos não cultivados identificou uma microduplicação de 762 kb, arr[GRCh37] 5p13.3p13.2(33,405,597_34,167,786)×3, classificada como VUS; o intervalo contém ADAMTS12, AMACR, C1QTNF3, RXFP3, TARS1, SLC45A2 e C1QTNF3-AMACR, e não inclui NIPBL (Figura 1 de Wang 2026) [5]. O cariótipo e o CMA do pai, da mãe e da irmã, e um exoma em quarteto, mostraram cariótipos normais, nenhuma variante patogénica e a mesma microduplicação no pai (Figura 2 de Wang 2026) [5]. O exame físico dos três familiares foi normal. A ecografia e a RM fetal às 26 semanas não mostraram anomalias estruturais nem restrição do crescimento. Depois do aconselhamento genético, os pais decidiram continuar a gravidez [5]. O parto foi vaginal às 40 semanas, com peso, comprimento e perímetro cefálico normais e índice de Apgar de 9, 10 e 10; o exame foi normal ao nascimento e aos 6 meses, com marcos motores e sociais adequados, e o seguimento do desenvolvimento estava previsto [5].

10.2. Contraste: duplicação 5p13.3p13.2 de novo com quadro grave (Iourov et al., 2015)

Um rapaz russo, filho de uma primigesta, nasceu por cesariana às 34 semanas, após ameaça de aborto, febre baixa, oligoâmnio e restrição do crescimento intrauterino, com 1 297 g, 38 cm (abaixo do percentil 3) e índice de Apgar de 1 e 4; foi intubado e ventilado durante 20 dias e teve um exantema hemorrágico difuso e regurgitações persistentes [4]. No primeiro ano, o crescimento ficou abaixo do percentil 3, e com 1 ano foi diagnosticada surdez neurossensorial; o eletroencefalograma mostrou atividade epileptiforme focal parieto-occipital esquerda [4]. Aos 15 meses tinha perímetro cefálico abaixo do percentil 3, dolicomicrocefalia, fronte alta, hipotelorismo, epicanto, filtro longo, orelhas de implantação baixa, hipoplasia do esmalte, hemiparesia espástica esquerda ligeira, hipotonia, desenvolvimento ao nível dos 5–6 meses (quociente de desenvolvimento inferior a 50%), estereotipias (bater com a cabeça), esplenomegalia ligeira, atrofia ótica descendente, estrabismo, nistagmo, catarata zonular esquerda e hipoplasia do corpo caloso [4]. Os cariótipos parentais eram normais; o CMA (CytoScan HD) identificou uma duplicação de novo de cerca de 994 kb em 5p13.3p13.2, sem NIPBL (Figura 2 de Iourov 2015), e a FISH interfásica mostrou aneuploidia somática 3 a 7 vezes acima da média de referência [4].

10.3. Interpretação

Os dois casos partilham o mesmo intervalo genómico e têm desfechos opostos. O caso de Wang mostra que a duplicação pode ser transmitida por um adulto saudável e associar-se a um recém-nascido normal; o caso de Iourov mostra que, quando surge de novo, pode acompanhar um quadro grave, mas com fatores perinatais (prematuridade, restrição do crescimento, índice de Apgar baixo, ventilação prolongada) que podem explicar parte do quadro e sem prova de causalidade [4, 5]. A combinação é compatível com penetrância incompleta, com uma CNV sem efeito clínico ou com outra causa no caso grave, e é por isso que os autores mais recentes recomendam avaliar esta duplicação separadamente da síndrome 5p13 com NIPBL e classificá-la como VUS [5, 27]. A conduta de Wang (estudo dos progenitores, exoma em quarteto, imagem fetal e aconselhamento não diretivo) segue as recomendações gerais de diagnóstico pré-natal da ACOG e as normas de classificação de CNV [27, 66]. Para a síndrome com NIPBL, a série fundadora de Yan inclui fotografias de frente e de perfil de cinco doentes, com «defeitos craniofaciais ligeiros» segundo a legenda, e uma TC do crânio com deformidade grave (Figura 4 de Yan 2009); a legenda atribui a TC ao doente 3, enquanto o texto atribui a deformidade craniana ao doente 4 [10].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não há estudos de sobrevivência nem de seguimento longitudinal para nenhuma entidade da classe. Na microduplicação com NIPBL, os doentes descritos vão dos seis meses aos 30 anos, e o prognóstico funcional vai da dependência completa de um adulto com uma duplicação de 3,7 Mb à licenciatura com distinção de um pai portador [2, 23]. A DI é geralmente ligeira a moderada [23]. A morbilidade do adulto inclui excesso de peso ou obesidade, hipertensão arterial e linfedema [3, 10, 23]. A epilepsia pode ser parcialmente farmacorresistente [23]. Na trissomia 5p completa e nas trissomias parciais grandes, a gravidade é maior e depende da inclusão de 5p13, com convulsões, cardiopatia, problemas respiratórios, infeções de repetição e, nalguns casos, hidrocefalia e epilepsia farmacorresistente [13, 24, 45]. Nos SMC5, o prognóstico depende do conteúdo do marcador e do grau de mosaicismo; os marcadores sem 5p13 podem não ter tradução clínica [14, 16]. Nas duplicações 5p13.3p13.2 sem NIPBL, os dois casos não permitem um prognóstico [4, 5].

11.2. Vigilância

Não existe protocolo de vigilância publicado para estas duplicações. A tabela reúne os exames sugeridos pelas fontes, com os intervalos que estas definem; onde as fontes não definem intervalo, isso fica indicado.

12. Resumo e Considerações Finais

As duplicações do braço curto do cromossoma 5 formam uma classe heterogénea, organizada pelo conteúdo génico. A entidade principal, a síndrome de microduplicação 5p13 (OMIM #613174; ORPHA:329802), resulta de duplicações intersticiais não recorrentes, de 0,25 a cerca de 1 Mb nas séries fundadoras, que incluem o gene NIPBL completo, o mesmo gene cuja perda de função causa a síndrome de Cornelia de Lange. O quadro é o inverso parcial da CdLS: atraso do desenvolvimento e DI geralmente ligeira a moderada, PEA e outras alterações do comportamento, perturbação do sono, hipotonia, dismorfia variável sem a gestalt da CdLS, dedos longos, alterações do corpo caloso e tendência para o excesso de peso na adolescência e na idade adulta. A triplossensibilidade de NIPBL tem pouca evidência na ClinGen, e a penetrância incompleta, demonstrada por um pai saudável que transmitiu a duplicação a um feto malformado, obriga a interpretar cada duplicação com o estudo dos progenitores e as normas ACMG/ClinGen.

Em redor desta entidade situam-se as duplicações parciais e intragénicas de NIPBL (estas últimas causam CdLS por perda de função), a duplicação isolada de SLC1A3, associada a PHDA e autismo, a duplicação 5p13.1 com epilepsia generalizada e a duplicação 5p13.3p13.2 sem NIPBL, de significado incerto, cujos dois casos publicados vão de um quadro grave de novo a um recém-nascido normal com o pai portador. No outro extremo, a trissomia 5p completa e as trissomias parciais grandes, por translocação, inserção, duplicação invertida ou cromossoma marcador, dão um quadro mais grave quando incluem 5p13, com macrocefalia, pé boto, convulsões, cardiopatia e problemas respiratórios, e nas famílias com translocação podem coexistir com a síndrome de Cri-du-Chat.

O diagnóstico assenta no CMA, complementado pela FISH e pelo cariótipo do probando e dos progenitores para definir a estrutura e o risco de recorrência, que vai de cerca de 1% nas duplicações de novo a 50% nas herdadas e a valores elevados nas inserções e translocações parentais. Não há tratamento específico nem ensaios; a gestão é sintomática, com intervenção precoce, controlo do peso, vigilância neurológica, cardíaca nos SMC5 e trissomias grandes, e farmacoterapia do comportamento e do sono extrapolada de rótulos de outras indicações, com diferenças entre os EUA e a Europa. Os dados assentam em poucas dezenas de casos, sem estudos populacionais, sem dados de Portugal e com escassa informação sobre adultos.

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