Duplicação Craniofacial (Diprosopia)

Espetro de duplicações da face num único corpo — diprosopia verdadeira (gémeos unidos parápagos diprósopos), duplicações craniofaciais parciais e estomodeais — com a hipótese da via SHH, o enquadramento na gemelaridade unida e os diferenciais da linha média facial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e lugar na classificação das malformações

O termo diprosopia deriva do grego diprósopos, «de duas faces», formado por di- (dois) e prósopon (face) [6, 13]. Designa a duplicação, total ou parcial, das estruturas faciais num indivíduo com uma única cabeça, um único pescoço e um único tronco [1]. A Orphanet descreve-a como defeito do desenvolvimento embrionário raro, potencialmente letal, que constitui um subtipo de gémeos unidos e que pode associar-se a anomalias cardiovasculares, gastrointestinais, respiratórias e do sistema nervoso central (SNC), com fenda labial e palatina descrita em casos raros [1]. A definição operacional mais usada nas séries recentes exige a duplicação lateral e simétrica de pelo menos duas estruturas faciais num indivíduo monocefálico e de tronco único [2, 8]. Na formulação original de Bidondo e colaboradores, a diprosopia é a duplicação de pelo menos dois órgãos faciais completos, ou de duas estruturas pertencentes a dois órgãos faciais diferentes (olhos, orelhas, nariz, cavidade oral), num indivíduo com uma cabeça e um tronco; a duplicação de um só órgão ou de parte de um órgão, como o nariz, fica excluída, porque não é claro se corresponde a um subtipo de gémeos unidos, a uma duplicação focal ou à interferência de outra estrutura, como um teratoma [8].

Na classificação dos gémeos unidos, a diprosopia verdadeira corresponde ao parapagus diprosopus: os gémeos parápagos estão unidos lateralmente e partilham habitualmente a pelve, e distinguem-se três variedades, o parápago ditorácico (com tórax separados), o parápago dicéfalo (um tronco e duas cabeças) e o parápago diprósopo (um tronco, uma cabeça e duas faces) [10]. O termo parapagus, do grego para (ao lado) e pagus (fixo), foi proposto por Spencer em 1992 para o grupo antes designado por dicephalus ou diprosopos [32]. A diprosopia do tipo Janus, em que duas faces se opõem em gémeos cefalotoracópagos fundidos ventralmente, pode ser considerada uma diprosopia monocefálica em sentido lato, mas resulta de outro tipo de união e tem outra anatomia [2].

Entre a diprosopia completa e a face normal existe um espetro de duplicações parciais. A expressão «duplicação craniofacial» abrange desde formas ligeiras de fenda embrionária da face até à diprosopia [13], e a duplicação de estruturas estomodeais (boca, lábio, maxila e mandíbula) constitui uma família própria de anomalias, em regra compatível com a vida e tratável por cirurgia [4–6]. A duplicação isolada da hipófise foi proposta como a forma mais ligeira do espetro [5, 13].

O presente artigo trata a diprosopia ou duplicação craniofacial, associada à via SHH. A holoprosencefalia (HPE), que partilha a via de sinalização SHH com sinal oposto e que surge em alguns fetos diprósopos, e os fenómenos gemelares não malformativos, como a superfecundação heteropaternal, são retomados apenas nos aspetos que interferem no diagnóstico e no aconselhamento da duplicação craniofacial.

1.2. Panorama histórico

As representações mais antigas de uma diprosopia conservadas até hoje são figuras cerâmicas da aldeia pré-colombiana de Tlatilco, no México central, datadas de 1200 a 400 antes da era comum, que mostram mulheres com face dupla e três olhos [2]. Rehder e colaboradores compararam estas figuras com fetos diprósopos de uma coleção anatómica e propuseram que o penteado entrançado de uma delas reproduz a exencefalia e que o contorno da cabeça de outra lembra a anencefalia, o que os levou a parafrasear a máxima de DeMyer, «a face prediz o cérebro», como «o penteado prediz o cérebro» [2]. A Crónica de Schedel, impressa em 1493, inclui a gravura de um homem com quatro olhos, um nariz e uma boca, uma combinação que os mesmos autores consideram anatomicamente implausível e provavelmente baseada em relato indireto, porque a duplicação de dois pares de olhos implica a duplicação do prosencéfalo e dos placódios olfativos e, portanto, de dois narizes [2]. Na arte moderna, uma aguarela de Paul Klee de 1933 representa uma face dupla [2].

A literatura científica registou 81 relatos de duplicações faciais humanas desde 1642: 38 relatos antigos reunidos por Barr, 33 reunidos por Bidondo e colaboradores e 10 posteriores [2]. As contagens de casos «analisáveis» variam com o critério de inclusão: menos de 35 casos desde 1900 segundo uma revisão de 2020, cerca de 40 relatos e 29 com dados suficientes segundo a revisão sistemática de Trevisani e colaboradores em 2023 [5, 13].

Em 1977, Riccardi e Bergmann descreveram uma diprosopia com anencefalia e interpretaram a concorrência de um defeito do tubo neural (DTN) com uma gemelaridade incompleta como indício de um mecanismo patogénico comum a ambos [33]. Em 1982, Barr publicou a anatomia craniofacial de um lactente com quatro olhos, dois narizes, duas maxilas e uma mandíbula, com cérebro duplicado à frente de uma hipófise única e arrinencefalia bilateral; a partir dos padrões publicados, propôs que a duplicação dos componentes faciais pode resultar da bifurcação da notocorda, da duplicação do prosencéfalo, da duplicação dos placódios olfativos ou da duplicação dos centros de crescimento maxilar e mandibular em torno da placa estomodeal, e organizou as duplicações em quatro tipos [13, 34]. Em 1978, Obwegeser e colaboradores descreveram o «caso de Antonio», uma duplicação facial operada na infância e seguida até ao fim do crescimento, que permanece uma das observações de evolução mais longa [35].

O interesse embriológico da diprosopia foi sublinhado por Carles e colaboradores em 1995, que estudaram em cortes seriados dois fetos e interpretaram as estruturas faciais duplicadas como derivados da crista neural, propondo que a diprosopia ocupa um dos extremos de um espetro cujo extremo oposto é o complexo agnatia-holoprosencefalia [36]. Em 1999, Hu e Helms mostraram, no embrião de galinha, que o excesso de proteína SHH alarga o processo frontonasal e, nos casos mais marcados, produz duplicações faciais, o que fundou a hipótese molecular associada à condição [11].

1.3. Classificações em uso

Coexistem classificações de origem e finalidade diferentes, e convém indicar sempre qual se utiliza.

Spencer defendeu também uma terminologia anatómica padronizada, porque o mesmo termo era usado para formas de prognóstico muito diferente, como toracópagos com um ou com dois corações [38]. Nas séries clínicas descreve-se ainda o número de estruturas duplicadas com prefixos gregos: tetrophthalmus (quatro olhos), triophthalmus (três olhos, com fusão da órbita mediana), e dirrhinus (dois narizes) [2, 3, 39].

1.4. Marcos recentes

A revisão sistemática de Bidondo e colaboradores, publicada em 2016 a partir da Rede Nacional de Anomalias Congénitas da Argentina (RENAC), forneceu a primeira estimativa de prevalência populacional da diprosopia, 2 por 1 000 000 nascimentos, e reuniu 31 casos publicados [8]. Em 2023, Trevisani e colaboradores, no âmbito da ERN-ITHACA, publicaram uma revisão sistemática de 29 casos analisáveis com um caso novo [13], e Rehder e colaboradores descreveram a neuropatologia de sete fetos com face dupla, incluindo a primeira sequenciação do exoma (WES, whole-exome sequencing) numa diprosopia, sem variante causal [2]. Em 2026, Li e colaboradores relataram a primeira variante de significado incerto num gene candidato, PAX7, numa duplicação craniofacial parcial, e publicaram uma revisão clínica centrada nas duplicações dos maxilares [14, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Momento embriológico da gemelaridade e da gemelaridade unida

A gemelaridade monozigótica ocorre em cerca de 1 em 200 nascimentos e é a perturbação da morfogénese mais comum no ser humano; a frequência de conceções MZ é provavelmente mais alta, porque Livingston e Poland encontraram nos abortos espontâneos uma razão MZ:dizigótica de 17:1, contra 0,8:1 nos nados-vivos, com defeitos estruturais na maioria dos MZ abortados [18]. O tipo de placentação depende do momento em que o embrião se divide: separação até ao 3.º dia origina gémeos dicoriónicos-diamnióticos (25% das gestações MZ que chegam a termo); divisão entre o 4.º e o 8.º dia origina gémeos monocoriónicos-diamnióticos (70–75%); divisão entre o 9.º e o 12.º dia origina gémeos monocoriónicos-monoamnióticos (MCMA, 1–2%); e a divisão entre o 13.º e o 14.º dia associa-se a gémeos unidos, dos quais 75% são do sexo feminino [21]. O Smith situa a última janela de indução da gemelaridade MZ nos dias 15–16, com mais de um nó de Hensen e de uma linha primitiva, e considera mais provável que os gémeos unidos se originem no estádio de linha primitiva do disco embrionário (15–17 dias) do que a partir de dois centros embrionários próximos no blastocisto de 4–5 dias [18]. Os gémeos em espelho, 10–15% dos MZ, resultam de uma gemelaridade tardia, durante o estabelecimento do eixo corporal, imediatamente antes da janela dos gémeos unidos [21].

A diretriz da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) de 2025 indica que os gémeos unidos ocorrem em cerca de 1 em 100 000 gestações, correspondem a 1% das gravidezes monocoriónicas e são sempre MCMA [22]. A gemelaridade MZ, enquanto fenómeno, tem entrada OMIM própria (276410), sem gene identificado [17].

2.2. Fusão ou fissão: as duas teorias dos gémeos unidos

Duas teorias opostas explicam a gemelaridade unida. A teoria da fissão atribui-a à divisão incompleta do eixo embrionário de um único embrião [10]. A teoria da fusão, defendida por Spencer a partir de mais de 1800 publicações e mais de 1200 casos, sustenta que todos os gémeos unidos resultam da união secundária de dois discos embrionários monovulares originalmente separados, organizados em duas séries contínuas, uma unida dorsalmente (no tubo neural) e outra ventralmente (sobre um saco vitelino partilhado), e que nenhuma fissão, em qualquer plano ou estádio, explica a seleção dos locais de união observados [37]. Spencer argumentou que a ectoderme intacta não se funde com ectoderme intacta, pelo que os sete tipos de gémeos unidos correspondem a sete locais possíveis de união no embrião precoce; os parápagos, unidos anterolateralmente, resultariam de duas notocordas quase paralelas e muito próximas [32]. Mesmo entre defensores da fusão, Machin e Sperber admitiram que a origem dos parápagos poderia ser explicada pela bifurcação de uma notocorda única [10]. Um relato português de 2018 considerou que a fusão de gémeos MZ deixou de ser aceite como base da gemelaridade unida, o que ilustra que a questão continua em aberto [40].

2.3. Mecanismos propostos para a diprosopia

Para a diprosopia em particular, as hipóteses convergem na extremidade cefálica do eixo embrionário. Rehder e colaboradores resumiram três mecanismos: a fusão lateral de dois discos embrionários MZ; a fissão de um disco embrionário único com formação de duas notocordas, duas placas neurais cefálicas e uma crista neural craniana medial supranumerária; e a duplicação do nó primitivo precoce, centro emissor de sinais para a placa neural, com bifurcação cranial da notocorda, dois eixos vertebrais e duas placas neurais [2]. Bidondo e colaboradores interpretaram a frequência de anomalias de lateralidade visceral como indício de uma alteração ou duplicação do nó primitivo no período de perigastrulação, entre os dias 12 e 15 após a fecundação [8]. Os autores comparam três hipóteses e as anomalias que cada uma explica: a de Spencer, de fusão ventrolateral precoce de dois discos MZ com aplasia e divergência dos tecidos da linha média, que explicaria as duplicações (hemisférios, face, coluna cervical) e as malformações sem duplicação (cardiopatia, hérnia diafragmática); a de Carles e colaboradores, de uma neurocristopatia com duas notocordas, duas placas neurais e uma crista neural cefálica medial supranumerária, que explicaria a anencefalia, as anomalias faciais, as cardiopatias conotruncais e as anomalias vertebrais e diafragmáticas; e a sua, de duplicação do nó primitivo precoce antes da formação da notocorda, em que a sinalização nodal alterada perturbaria a indução neural anterior (DTN, duplicação facial e crista neural extra), as estruturas derivadas do nó (placa do pavimento, mesoderme pré-cordal, notocorda, endoderme faríngea) e o fluxo ciliar nodal, cuja duplicação faria chegar à linha média sinais de identidade direita e esquerda e explicaria a heterotaxia [8].

A hipótese da crista neural foi testada morfologicamente por Carles e colaboradores: em dois fetos de 11 e 21 semanas, as estruturas oculares, nasais e bucais, as fossas nasais e a porção anterior da língua estavam duplicadas, enquanto a porção posterior da língua e as estruturas faringolaríngeas eram únicas; o feto mais velho tinha uma cardiopatia complexa idêntica às induzidas experimentalmente pela remoção ou pelo enxerto de crista neural cardíaca, o que levou os autores a propor que as estruturas duplicadas são derivados da crista neural [36]. Barr, a partir de casos clínicos, propôs quatro vias de duplicação (bifurcação da notocorda, duplicação do prosencéfalo, duplicação dos placódios olfativos e duplicação dos centros de crescimento maxilar e mandibular em torno da placa estomodeal), que podem explicar a variedade de padrões observados [34]. Para as duplicações orais e mandibulares isoladas, uma revisão citada por Hamberis e colaboradores considera mais provável a duplicação do primeiro arco branquial, porque todas as estruturas duplicadas derivam desse arco; o próprio caso destes autores, com fraqueza de músculos inervados pelo nervo facial, sugeria também perturbação do segundo arco [5]. A revisão de 2026 de Li e colaboradores considera a perturbação do desenvolvimento dos arcos faríngeos e da crista neural craniana entre a 4.ª e a 8.ª semana como o desencadeante central das duplicações dos maxilares, e conclui que nenhuma das cinco hipóteses etiológicas explica todos os subtipos [25].

2.4. Malformações do sistema nervoso como consequência da duplicação axial

Rehder e colaboradores defendem que as malformações cerebrais da diprosopia não são acontecimentos independentes, mas sequelas da duplicação da notocorda e da placa neural. A duplicação do prosencéfalo e de parte do mesencéfalo, da ponte, do bulbo e da medula acompanha-se de duplicação óssea da base do crânio anterior, da coluna cervical e dos corpos vertebrais torácicos e lombares, e as mesmas alterações ósseas encontram-se nos fetos com craniorraquisquise, o que leva os autores a considerar a duplicação cerebral uma característica obrigatória da diprosopia, mesmo quando o tecido duplicado se perdeu por ausência de calote [2]. O risco elevado de DTN cranianos explicar-se-ia pela dificuldade de encerramento de placas neurais ainda fundidas e incompletamente duplicadas, com uma crista neural medial supranumerária, num dos locais de iniciação do encerramento bidirecional do tubo neural; em contraste, os fetos dicéfalos de tronco único, com colunas e medulas separadas, têm risco baixo de anencefalia [2]. A ex- ou anencefalia em cerca de metade das diprosopias verdadeiras (22 em 48 casos acessíveis) contrasta com uma prevalência mundial de DTN de 1 em 538 nascimentos, com 38,7% de anencefalias, o que torna improvável uma associação ao acaso [2]. A instabilidade estrutural das junções ósseas da base do crânio duplicada explicaria os meningoencefalocelos anteriores observados em dois fetos da série, uma anomalia rara na população ocidental (1 em 35 000 nados-vivos) [2].

A HPE surge em 4 de 48 diprosopias acessíveis [2]. Num caso com ciclopia concordante, a sequenciação de SHH, ZIC2, SIX3 e TGIF1 não revelou variantes causais, e noutro caso estudado em 2021 o mesmo painel foi negativo no doente e em ambos os pais, o que sugere que a HPE pode desenvolver-se na diprosopia sem variante adicional num gene de HPE [2, 9]. Nos gémeos Janiceps, os defeitos da linha média facial resultariam da fusão secundária dos lobos frontais de dois prosencéfalos distintos e não de uma falha de clivagem, um mecanismo diferente do da HPE [2].

2.5. A via SHH: fundamento experimental e limites

O gene SHH (sonic hedgehog signaling molecule) situa-se em 7q36.3 (GRCh38 7:155 799 980–155 812 463), tem a entrada OMIM 600725 e codifica o precursor do principal morfogénio da via hedgehog [12, 19]. O precursor de cerca de 45 kDa sofre clivagem autocatalítica num domínio N-terminal de cerca de 20 kDa, com atividade sinalizadora, e num domínio C-terminal de cerca de 25 kDa, que funciona como transferase intramolecular de colesterol para o domínio N-terminal [19]. O ligando lipidado liga-se aos recetores PTCH1 e PTCH2, liberta o recetor smoothened da inibição e ativa a transcrição dos genes-alvo; induz o destino ventral no tubo neural e nos sómitos e padroniza o eixo anteroposterior do membro [12]. A haploinsuficiência de SHH tem pontuação 3 no ClinGen e causa HPE3 (OMIM 142945), de herança autossómica dominante, por falha de ventralização do prosencéfalo; a triplossensibilidade tem pontuação 0 [12, 41]. Variantes no potenciador ZRS, cerca de 1 Mb a montante, não reduzem a quantidade de SHH mas alteram o seu local de expressão no broto do membro e causam polidactilia pré-axial [12].

A ligação entre SHH e a duplicação facial assenta em experiências no embrião de galinha. Helms e colaboradores mostraram em 1997 que os primórdios craniofaciais contêm tecidos semelhantes a organizadores que expressam shh, patched, fgf8 e bmp2, que enxertos epiteliais com expressão de shh induziam duplicações do padrão digital num ensaio de broto de membro e que doses teratogénicas de ácido retinoico inibiam a expressão de shh e de patched e aboliam a atividade polarizante desses tecidos [42]. Em 1999, Hu e Helms demonstraram que o SHH é essencial para a morfogénese dos processos frontonasal e maxilares: a perda transitória de sinalização na face inibia o crescimento dos primórdios e produzia defeitos análogos ao hipotelorismo e à fenda labiopalatina, as formas ligeiras de HPE, enquanto o excesso de SHH alargava o processo frontonasal no eixo mediolateral, aumentava a distância entre os olhos (hipertelorismo) e, nos casos graves, produzia duplicações faciais [11]. No ratinho, um alelo de Shh que não pode ser modificado por colesterol produz sinalização ectópica e altera a morfogénese da linha média telencefálica dorsal, o que mostra que o excesso ou a deslocalização do sinal também perturbam a linha média [19].

Este conjunto de dados sustenta um modelo de dose em que a deficiência de sinal SHH conduz à HPE e o excesso conduz ao hipertelorismo e à duplicação [11, 23]. As revisões de casos humanos citam este modelo como hipótese plausível, mas sublinham que o conhecimento da relação entre a perturbação da via SHH e o fenótipo craniofacial humano é muito limitado e que nenhuma variante de SHH ou de outro gene da via foi encontrada em diprosopia [2, 13]. A atribuição da diprosopia à via SHH (mutações somáticas ou variantes de linha germinativa) corresponde, por isso, a uma hipótese patogénica e não a um mecanismo demonstrado no ser humano; a hipótese de uma mutação somática pós-zigótica foi levantada por Rehder e colaboradores como possibilidade que uma WES singleton não exclui [2]. Outras hipóteses moleculares citadas incluem genes homeobox Dlx e TWIST1 [14, 27], sem dados humanos que as sustentem.

2.6. Estudos genéticos em doentes

Os resultados negativos têm limites. Uma WES singleton não exclui uma doença monogénica, um rearranjo genómico nem um mosaicismo somático, e os autores da única WES fetal recomendam WES em trio e sequenciação de genoma de leitura longa em casos futuros, embora considerem baixa a probabilidade de encontrar uma causa monogénica [2]. As variantes no número de cópias do caso de Thornton e colaboradores não incluíam genes conhecidos de cardiopatia da região 4q34.3, e a família foi aconselhada sem atribuição causal [27].

2.7. PAX7: a primeira variante candidata

Em 2026, Li e colaboradores descreveram um rapaz cazaque com duplicação do lábio superior e da maxila em que a WES do doente e da mãe (pai indisponível; profundidade média 100±20×, mais de 95% da região codificante coberta) identificou a variante missense heterozigótica PAX7 c.1033G>C, p.(Ala345Pro), descrita no transcrito NM_001135254.1 [14]. A normalização no VariantValidator confirmou a notação no transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_001135254.2:c.1033G>C, NP_001128726.1:p.(Ala345Pro), correspondente a NC_000001.11:g.18703174G>C em GRCh38 [15]. A variante estava ausente do gnomAD, do ExAC e do 1000 Genomes, o resíduo Ala345 é conservado em oito espécies e a modelação estrutural previa perturbação do domínio OAR (octapéptido rico em alanina), envolvido na ativação transcricional; contra a patogenicidade pesavam a herança materna com mãe assintomática, a ausência de estudos funcionais e a ausência de relatos prévios, e a variante foi classificada como VUS segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) de 2015 [14]. O gene PAX7 (1p36.13; OMIM 167410) codifica um fator de transcrição paired box que intervém na regulação da crista neural, na formação dos ossos cranianos, no desenvolvimento do músculo facial e na padronização craniofacial, e tem variantes associadas a fendas orofaciais [14]; no embrião de galinha, a expressão de Pax7 marca a região do epiblasto especificada para gerar crista neural já durante a gastrulação, antes do aparecimento da placa neural [16]. Os autores admitiram mosaicismo materno como hipótese não testada e propuseram estudos funcionais e coortes multicêntricas [14]. A revisão da mesma equipa considera a variante apenas uma pista genética sem verificação funcional [25].

2.8. Herança, fatores ambientais e reprodução assistida

A diprosopia e os gémeos unidos são esporádicos. No estudo do ICBDSR, consanguinidade, agregação familiar, citogenética, exposições e doenças maternas agudas ou crónicas não se associaram à ocorrência de gémeos unidos em geral nem de nenhum tipo em particular, não houve casos familiares e a idade materna não mostrou tendência significativa [10]. Na gemelaridade MZ sem malformação, o OMIM regista famílias com vários pares de gémeos MZ (10 famílias descritas por Harvey e colaboradores em 1977; uma família com quatro pares, interpretada por Shapiro e colaboradores em 1978 como herança autossómica dominante num subconjunto) e o aumento da divisão zigótica após indução artificial da ovulação (Derom e colaboradores, 1987) [17]. A exposição à grisofulvina foi referida em dois pares de gémeos unidos em 1987, sem confirmação posterior [10]. Argumentos a favor de fatores não genéticos incluem o aumento de gémeos unidos (sem diprosopia) depois do acidente de Chernobil, 5 em 96 438 nascimentos, a ausência de agregação familiar e os 21 filhos, sem gémeos unidos, dos gémeos siameses Chang e Eng Bunker [2]. Uma prevalência presumivelmente mais alta na América Latina foi apontada como compatível com fatores genéticos [2]. A revisão de Trevisani e colaboradores não identificou teratogénios reconhecidos nas gravidezes publicadas [13].

A reprodução assistida aumenta a gemelaridade MZ cerca de quatro vezes após fecundação in vitro (FIV), e um estudo encontrou 5,6% de gemelaridade MZ com transferência de blastocisto contra 2% com transferência ao 3.º dia [21]. Num dos fetos diprósopos da série de Rehder, a gravidez resultara de injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI); os autores lembram que as técnicas de reprodução assistida se associam a um aumento de cerca de duas vezes das malformações congénitas e de duas a três vezes das gestações MZ após transferência de embrião único, e discutem a manipulação da zona pelúcida como fator de risco mecânico, sem excluir uma causa genética [2]. Bidondo e colaboradores apontaram as gestações com mais de dois embriões como possível fator de risco [8]. O argumento assenta em 4 dos 33 casos (31 publicados e 2 argentinos) com um co-gémeo sem diprosopia: dois com placentação dicoriónica, um monocoriónico-diamniótico e o primeiro caso da RENAC, numa gravidez dicoriónica-diamniótica; num deles o sexo era discordante, o único interpretável como dizigótico, e em nenhum se fez estudo de marcadores polimórficos para definir a zigosidade [8]. Os autores lembram que cerca de 48% das gravidezes triplas incluem gemelaridade MZ e que os gémeos unidos são mais frequentes nas gestações triplas [8]. Dois casos com consanguinidade parental, de países com elevada proporção de uniões consanguíneas, não bastam para sustentar uma herança autossómica recessiva, e não houve recorrência entre irmãos [8]. Em 2026 foi publicado um caso de gémeos unidos isquiópagos MCMA após transferência de um único embrião euploide congelado, obtido por ICSI com espermatozoides de extração testicular [43].

Em medicina veterinária, a diprosopia é mais frequente do que no ser humano em bovinos, suínos e gatos [9]. Em 2026, a genotipagem com microssatélites e com os genes AMELX/AMELY e SRY de dois vitelos diprósopos e de uma búfala dicéfala demonstrou genótipos idênticos nas duas cabeças de cada animal, confirmando a origem monozigótica destas malformações em ruminantes [44].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

Não existem coortes prospetivas de diprosopia. Os dados clínicos provêm de três tipos de fonte: revisões sistemáticas de relatos de caso (31 casos em Bidondo e colaboradores, 29 casos analisáveis mais um caso próprio em Trevisani e colaboradores, 16 casos com diagnóstico ecográfico pré-natal mais um caso próprio em Zhou e colaboradores) [8, 13, 23]; séries neuropatológicas de fetos e peças de museu (sete fetos em Rehder e colaboradores) [2]; e registos populacionais de gémeos unidos que codificam a diprosopia como tipo de parápago (11 pares no ICBDSR) [10]. As revisões sobrepõem-se parcialmente, incluem relatos de 1970 em diante com graus de pormenor muito diferentes e estão sujeitas a viés de publicação a favor dos casos mais invulgares; as percentagens devem ser lidas como proporções de casos publicados e não como risco individual. A revisão de Bidondo e colaboradores seguiu a lista PRISMA-P, pesquisou a MEDLINE (PubMed), a SciELO e a LILACS até 30 de junho de 2015, em inglês e espanhol, com dois revisores independentes e um terceiro em caso de desacordo, e exigiu uma imagem da cabeça; de 324 publicações, 33 cumpriam os critérios, 3 não estavam acessíveis em texto integral, e as 30 incluídas descreviam 31 doentes, desde um relato de 1935 [8]. Dois artigos (de 2009 e 2010) descrevem o mesmo caso italiano [8].

3.2. Espetro facial

Em todas as diprosopias da revisão de Trevisani e colaboradores havia duas cavidades orais completas, mas só 50% tinham duplicação facial completa, com duas bocas, dois narizes e quatro olhos [13]. Bidondo e colaboradores identificaram o nariz e os olhos como as estruturas mais frequentemente duplicadas [8]. Nos cinco fetos com diprosopia verdadeira de Rehder e colaboradores, a fronte, os olhos, o nariz, a boca e o mento estavam duplicados, mas não as orelhas, havendo apenas uma fosseta auricular comum na linha interfacial; o número de órbitas variava entre três e quatro, com fusão das órbitas mediais e globos separados em três fetos, microftalmia dos globos mediais num deles, microstomia e microgenia em todos, e fendas labiopalatinas concordantes ou discordantes entre as duas faces [2]. A autópsia mostrou cavidades orais, línguas e faringes fundidas dorsalmente, com laringe, traqueia e esófago únicos [2]. As duas faces podem ser discordantes: num feto, a face direita tinha cebocefalia, com hipotelorismo e nariz em probóscide com narina única, e a face esquerda tinha hipertelorismo e anoftalmia [2]. Na revisão pré-natal de Zhou e colaboradores, o número de olhos variou de dois a quatro, quase todos os casos tinham dois narizes e duas bocas, e o número de orelhas variou de duas a quatro [23].

A distinção entre duplicação completa e parcial tem valor prognóstico. A duplicação facial completa envolve pelo menos dois órgãos faciais completos ou duas estruturas de dois órgãos diferentes; a duplicação parcial limita-se a um órgão ou a parte de um órgão e associa-se a menos anomalias [9]. Wu e colaboradores observaram que a simetria e o excesso de tecido, e não a deficiência, favorecem um bom resultado [45].

3.3. Sistema nervoso central

A malformação do SNC é quase constante. Na revisão de Trevisani e colaboradores, 96% dos casos tinham malformação cerebral: anencefalia em 42%, cranio- ou raquisquise em 35%, duplicação cerebral em 19%, agenesia do corpo caloso em 15% e encefalocelo em 12%; a duplicação apenas dos lobos frontais, dos tálamos, do cerebelo ou do tronco cerebral, a dilatação ventricular, a hidrocefalia e a exencefalia foram raras [13]. Cerca de metade das diprosopias associa-se a craniorraquisquise [2], e a revisão de imagiologia do grupo de Cincinnati refere anencefalia em até dois terços dos parápagos diprósopos [26]. Na série de Rehder e colaboradores, os achados incluíram anencefalia e exencefalia com craniorraquisquise até L5, hidrocefalia secundária, duplicação do cérebro e do mesencéfalo com dois aquedutos, duplicação parcial da ponte, do bulbo e da medula cervical e torácica alta (dimielia incompleta), cerebelo único, quisto de Dandy-Walker por hipoplasia do vermis, meningoencefalocelos esfenoidal e clival e HPE lobar de um lado com HPE alobar do outro [2]. Num feto estudado por Hähnel e colaboradores, os lobos frontais estavam duplicados, com três pares de artérias cerebrais anteriores e duplicação da porção rostral do seio sagital superior [46].

Em casos com duas hipófises, cada prosencéfalo tinha o seu quiasma ótico e a sua hipófise [2, 27]. A duplicação da hipófise isolada, sem duplicação facial, foi relacionada com o espetro e associada a puberdade precoce em dois casos publicados no Brasil, segundo a citação de Hamberis e colaboradores [5].

3.4. Coração, diafragma e pulmões

As malformações cardíacas são a segunda associação mais frequente, 86% na revisão de Trevisani e colaboradores, desde cardiopatias complexas como a transposição das grandes artérias até comunicações interauriculares [13]. A tetralogia de Fallot foi descrita em vários casos, incluindo um caso de diprosopia monocefálica estudado por Gilbert-Barness e colaboradores, que explicam o coração único relativamente normal destas formas pelo desvio e divisão dos primórdios cardíacos com toda a extremidade rostral do disco embrionário, ao contrário do coração multiventricular dos toracópagos [2, 27, 47]. Entre os parápagos em geral, há cardiopatia em 49% dos pares [26].

A hérnia diafragmática congénita, em geral esquerda, aparece em 13% dos casos no resumo e no texto da revisão de Trevisani e colaboradores, mas em 42% na tabela do mesmo artigo, uma discrepância interna que não é possível resolver sem a tabela suplementar [13]. A hipoplasia pulmonar acompanha a hérnia diafragmática e foi relatada em casos com e sem hérnia [9, 23, 27].

3.5. Aparelho digestivo, genitourinário, lateralidade e outros

Bidondo e colaboradores incluíram as anomalias de lateralidade visceral torácica e abdominal entre as associações mais frequentes, e, na série de 31 casos, a duplicação dos hemisférios cerebrais atingiu 45,2% (valor que Nair e colaboradores citam como «até 45%» de anomalias do SNC), as cardiopatias com defeito de lateralidade 53% e os outros defeitos de lateralidade 37% dos casos com informação (tabela da secção 3.6) [8, 9]. A má rotação intestinal, os baços acessórios, a hepatomegalia, os rins ectópicos ou em ferradura, a criptorquidia, a artéria umbilical única e o pé boto foram descritos em casos isolados [9, 23, 27]. A diferença do desenvolvimento sexual (DSD) foi registada em 13% dos casos, com dois casos de genitais ambíguos, mas os genitais só estavam descritos em pouco mais de metade dos relatos [13]. As duplicações de outros órgãos da linha média (timo, via aérea, tubo digestivo) são esporádicas, e o onfalocelo, a agenesia da vesícula biliar, a deslocação hepática e a hipoplasia pulmonar isolada foram anedóticos [13]. Um feto diprósopo de termo, numa gravidez dicoriónica, tinha duplicação parcial do estômago com pâncreas ectópico [48].

3.6. Frequência das anomalias associadas nas principais séries

A revisão de Bidondo e colaboradores apresenta as frequências com o denominador dos casos em que cada anomalia estava especificada, o que torna algumas percentagens instáveis [8]:

Fonte: [8]. Trinta dos 31 casos tinham alguma anomalia do SNC, e o nariz e os olhos foram as estruturas faciais mais duplicadas [8]. A hérnia diafragmática em 8 de 10 casos especificados contrasta com os 13% (texto) ou 42% (tabela) de Trevisani e colaboradores, divergência que reflete sobretudo denominadores diferentes [8, 13].

3.7. Sexo, idade gestacional e peso

A preponderância feminina é referida em quase todas as revisões: 57% de casos femininos e razão M:F de 1:1,4 em Trevisani e colaboradores, razão F:M de 2:1 nos casos reunidos por Barr [13, 34]. Os dados populacionais não confirmam este desequilíbrio na diprosopia: no ICBDSR, os 11 parápagos diprósopos incluíam 5 do sexo masculino, 5 do feminino e 1 de sexo indeterminado, e o grupo dos parápagos no seu conjunto teve predomínio masculino significativo (razão de possibilidades, OR, 2,39; IC95% 1,21–4,71), ao contrário dos toracópagos, com predomínio feminino (OR 3,27) [10]. Na revisão pré-natal de Zhou e colaboradores, a razão M:F foi 7:8 [23]. Hamberis e colaboradores consideram provável que as diferenças de sexo nas duplicações estomodeais representem um efeito aleatório numa anomalia rara [5]. Na revisão de Bidondo e colaboradores, a razão M:F foi de 0,7, e os dois casos argentinos da RENAC eram do sexo feminino; os autores especularam sobre um gene condicionante no cromossoma X com letalidade nos embriões masculinos, hipótese sem suporte experimental e que os dados do ICBDSR não favorecem [8, 10].

A idade materna média dos casos publicados foi de 27,4 anos (dados em 25 de 30), só um com mais de 40 anos; a idade gestacional média foi de 29,2 semanas, incluindo interrupções; e o peso médio ao nascer foi de 1923 g (±285 g) [13]. Na revisão de Bidondo e colaboradores, a idade materna mediana foi de 24 anos, sem tendência para idades extremas, e a idade gestacional mediana, excluindo as interrupções, de 34,5 semanas [8]. No ICBDSR, 76,3% dos gémeos unidos nasceram antes do termo, 19,8% das mães tinham abortos espontâneos prévios e o baixo peso afetou 49,0% das gestações de 37 semanas ou menos e 6,5% das gestações de mais de 37 semanas [10].

3.8. Duplicações craniofaciais parciais e estomodeais

As duplicações parciais envolvem com maior frequência a cavidade oral, a maxila ou a mandíbula [5, 14]. Apresentam-se como massa facial ou mandibular detetada em ecografia do terceiro trimestre ou ao nascer, muitas vezes com dentes, trajeto sinusal revestido por mucosa e, por vezes, língua acessória que se move em sincronia com a língua normal [5, 14]. A revisão de Li e colaboradores de 2026 descreve como associações frequentes a fenda labiopalatina, a fusão de vértebras cervicais, o hipertelorismo e a disfunção muscular, com compromisso da mastigação, da fonação, da deglutição e da estética facial [25]; Hamberis e colaboradores citam a fenda labiopalatina, a síndrome de Klippel-Feil e a sequência de Pierre Robin [5].

Os casos clínicos ilustram a variação. Uma menina de 15 meses tinha cavidade oral, mandíbula e maxila duplicadas, fenda de Tessier tipo 7, meningocelo mediano e hipófise duplicada [6]. Uma recém-nascida tinha duplicação hemimandibular com cavidade oral acessória, e a RM pré e pós-natal mostrou germes dentários ectópicos e aplasia da parótida, que os autores consideram achados diagnósticos da duplicação parcial [49]. Duas lactentes etíopes tinham duas bocas lado a lado, duas línguas, maxila e mandíbula parcialmente duplicadas, hipertelorismo, narinas muito afastadas e agenesia do corpo caloso com lipoma inter-hemisférico; uma morreu ao primeiro mês de vida e a outra ao 25.º dia, de insuficiência respiratória após pneumonia de aspiração [13, 50]. Este fenótipo, com duas bocas, hipertelorismo e agenesia do corpo caloso com lipoma, aproxima-se do da displasia frontonasal, em que o lipoma do corpo caloso também ocorre [51]. Uma menina etíope de 7 anos, nascida em casa sem cuidados pré-natais, tinha uma massa mandibular pediculada com tecido labial e dentário, desenvolvimento normal e estigma social [20]. Na revisão pré-natal de Zhou e colaboradores, o único sobrevivente entre 16 casos tinha duplicação oral e mandibular isolada [23].

3.9. História natural da diprosopia completa

A maioria dos fetos com diprosopia completa morre in utero, nasce morta ou morre nas primeiras horas ou meses de vida, e a interrupção da gravidez foi escolhida sempre que o diagnóstico foi pré-natal nas gravidezes mais recentes da revisão de Trevisani e colaboradores [13]. Nos 31 casos de Bidondo e colaboradores houve 15 nados-vivos, 5 nados-mortos, 9 interrupções e 2 casos sem desfecho conhecido, e só dois doentes sobreviveram ao período neonatal (relatos de 1970 e 2003), ambos com duplicação dos lobos cerebrais; a letalidade neonatal deveu-se sobretudo aos DTN graves (anencefalia, raquisquise) [8, 9]. Esta história natural é a de uma condição em que, nos relatos publicados, os cuidados ativos raramente foram tentados; a distinção entre história natural e doença tratada não se aplica da mesma forma que noutras malformações, porque não existe tratamento capaz de alterar o prognóstico das formas completas (secção 11).

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A maioria das diprosopias com cuidados pré-natais é hoje reconhecida na ecografia. A diretriz da ISUOG indica que o diagnóstico de gémeos unidos no primeiro trimestre é a norma, pela visualização de uma aposição próxima e fixa dos corpos com fusão das linhas cutâneas [22]. Na diprosopia, que tem uma só cabeça e um só tronco, este sinal está ausente, e a suspeita nasce de alterações do polo cefálico e da face. Os sinais descritos incluem translucência da nuca aumentada (5,3 mm às 14 semanas num caso francês), indentação anterior do polo cefálico, micrognatia, hemisférios cerebrais anómalos, quarto ventrículo quístico e angulação da coluna [52]; perímetro cefálico acima do percentil 98, proeminência e alargamento frontal, corpo caloso indistinto, distância interorbitária aumentada com ecos desorganizados entre as órbitas, e dois perfis nasais e labiais em cortes sagitais contínuos [23]; e polihidrâmnios [2, 9]. A deteção mais precoce por ecografia 3D ocorreu às 12 semanas [2, 23]. Na revisão de Bidondo e colaboradores, os achados ecográficos do 1.º e do 2.º trimestres foram heterogéneos (duplicação variável das estruturas craniofaciais, anomalias do SNC e da coluna, hérnia diafragmática, cardiopatia, polihidrâmnios), e a TC e a RM ajudaram a definir as anomalias faciais, do SNC e internas em alguns casos [8]. No primeiro caso da RENAC, a ecografia das 17 semanas mostrou exencefalia, hérnia diafragmática esquerda com o coração deslocado pelas ansas intestinais, rins presentes, coluna íntegra, líquido amniótico normal e a anomalia facial, e ao nascimento havia anencefalia, de acordo com a sequência de conversão da exencefalia em anencefalia [8].

Em gémeos unidos de outros tipos, os sinais ecográficos úteis incluem as duas cabeças no mesmo plano, uma flexão posterior invulgar da coluna cervical e a ausência de mudança da posição relativa dos fetos com os movimentos maternos; antes das 10 semanas, uma vesícula vitelina extra-amniótica única ou um embrião único de aspeto bífido podem sugerir o diagnóstico [40]. Uma translucência da nuca aumentada é frequente mesmo em gémeos unidos com corações independentes e normais [40].

Sinais de alerta pré-natais que justificam referenciação imediata para um centro de medicina fetal: gravidez monocoriónica-monoamniótica [22]; alterações da face ou do polo cefálico não esclarecidas numa ecografia de rotina, sobretudo quando a ecografia detalhada recomendada não chegou a ser feita, como num dos casos publicados em que a diprosopia só foi reconhecida na sala de partos [9]; massa facial ou mandibular no terceiro trimestre, cujo diferencial inclui teratoma, quisto ou seio congénito, duplicação do intestino anterior e displasia fibrosa, e que pode corresponder a uma duplicação estomodeal [5, 14].

4.2. Recém-nascido

Ao nascer, o reconhecimento é imediato nas formas completas. O sinal de urgência é a via aérea: as bocas podem ser demasiado pequenas para permitir intubação, a glote pode não ser visível por nenhuma delas, e a ventilação com pressão positiva pode ser ineficaz, com saída de ar por estruturas tubulares no lugar dos olhos [9, 27]. Nas duplicações estomodeais com diagnóstico pré-natal, a prioridade no parto é assegurar a via aérea, com uma equipa de otorrinolaringologia e o equipamento necessário presentes [5]. Vómitos, aspiração e pneumonia de aspiração são complicações descritas em duplicações orais com faringe e laringe únicas [50].

4.3. Criança

Uma massa facial congénita com estruturas de tipo labial ou dentário, ou uma boca acessória, deve fazer considerar uma duplicação craniofacial parcial; em contextos sem cuidados pré-natais, o diagnóstico pode só ser feito na idade escolar, como numa menina de 7 anos referenciada a partir de um rastreio de saúde escolar [20], e uma boca acessória temporal foi diagnosticada aos 22 anos [5]. Não existe rastreio neonatal aplicável.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica. A definição operacional de Bidondo e colaboradores, adotada nas séries posteriores, exige um indivíduo monocefálico e de tronco único com duplicação de pelo menos duas estruturas faciais [2, 8]. A distinção entre duplicação completa e parcial segue o número de órgãos faciais envolvidos (secção 3.2) [9], e as duplicações estomodeais classificam-se segundo Chen e Noordhoff, na versão adaptada por Hamberis e colaboradores (secção 1.3) [4, 5]. A revisão chinesa de 2026 assinala a ausência de critérios diagnósticos e de normas terapêuticas unificados [25].

5.2. Ecografia obstétrica

A diretriz da ISUOG de 2025 recomenda determinar a corionicidade antes das 13+6 semanas com o maior número possível de características ecográficas (grau de recomendação D), arquivar uma imagem que a documente e pedir segunda opinião a um centro terciário quando não for possível determiná-la (pontos de boa prática) [22]. Em gravidezes monocoriónicas, a amnionicidade pode determinar-se a partir das 8 semanas, e as gravidezes MCMA devem ser referenciadas a um centro terciário com experiência (ponto de boa prática) [22]. Os gémeos devem ser avaliados quanto a anomalias major na ecografia de 11+0 a 13+6 semanas, e a ecografia morfológica do segundo trimestre deve ser feita por operador experiente, às 20 (18–22) semanas, com pelo menos 45 minutos, porque o risco de anomalia por feto é duas a três vezes superior nos gémeos MZ [22]. Na série portuguesa de Melo e colaboradores, a ecografia de 11–13+6 semanas foi considerada o melhor método de diagnóstico precoce dos gémeos unidos [40]. Num estudo citado por estes autores, só 25% dos gémeos unidos tinham outra anomalia visível no primeiro trimestre [40].

A ecografia 3D de superfície demonstra a duplicação facial com clareza e permite a observação de vários ângulos; a ecografia bidimensional isolada pode deixar passar o diagnóstico ou confundir a duplicação com uma massa facial mediana [23]. Em casos de diprosopia diagnosticados no primeiro trimestre com ecografia 2D e 3D e Doppler a cor, a idade gestacional mais precoce relatada foi de 12 semanas [2].

5.3. Ressonância magnética fetal

A RM fetal complementa a ecografia. Num caso referenciado com suspeita de Dandy-Walker e mandíbula pequena, a RM de 3 T às 35 semanas mostrou duplicação dos lobos frontotemporais, agenesia do corpo caloso, fossa posterior pequena e quatro órbitas, o que levou ao diagnóstico de diprosopia [24]. Noutro caso, a RM fetal às 26 semanas confirmou as duas faces, um mielomeningocelo com malformação de Chiari II e uma hérnia diafragmática esquerda com fígado e intestino no tórax [27]. Para os gémeos unidos em geral, o guia obstétrico de Greco e colaboradores recomenda, depois do primeiro trimestre, ecografia detalhada, ecocardiografia fetal e RM fetal, e refere que modelos impressos em 3D em tamanho real melhoram o planeamento do parto [53]. A revisão de Walcutt e colaboradores descreve a combinação de sequências (T2 em single-shot fast spin-echo ou HASTE para os órgãos, balanced steady-state free precession para os vasos, T1 para o intestino com mecónio, difusão para a partilha cerebral e localização renal, e sequências de osso), o uso de planos individualizados para cada gémeo e de uma folha de registo padronizada, e as limitações: polihidrâmnios em cerca de 50% destas gestações, dificuldade em definir vias biliares, vasos complexos e partilha do intestino delgado, tamanho fetal pequeno e movimento [26]. A imagiologia pré e pós-natal dos gémeos unidos beneficia de uma abordagem organizada por folha de registo, com rotulagem cuidadosa de todas as imagens, e a imagiologia pós-natal deve ser planeada a partir dos achados pré-natais e discutida em equipa multidisciplinar [54]. A ISUOG publicou em 2023 uma diretriz atualizada sobre a execução da RM fetal [55].

5.4. Imagiologia pós-natal e autópsia

Depois do nascimento ou da interrupção, a TC com reconstrução 3D e a RM definem as estruturas duplicadas. A TC, a RM e a angiografia por RM permitiram estudar o grau de duplicação cerebral e vascular num caso alemão, com vista ao planeamento da correção estética [46]. Nas duplicações parciais, recomenda-se TC, RM e eventualmente angiografia para definir as estruturas envolvidas e planear a cirurgia [5]; a RM mostra germes dentários ectópicos e aplasia da parótida, sinais que evitam o erro diagnóstico de massa facial [49]; e a revisão de 2026 considera a CBCT com reconstrução 3D o exame de referência para as duplicações dos maxilares [25]. A TC post mortem complementa a autópsia e permitiu, em peças de museu, documentar a duplicação de corpos vertebrais até L5, a divisão da coluna cervical de C1 a C4 e dois forames magnos [2, 56]. Num caso chinês, a RM e a TC pós-natais mostraram fusão dos dois esfenoides, dois ossos nasais, maxilas e mandíbulas fundidas, três órbitas e duas cócleas, com lobos parietais, occipitais, cerebelo e tronco cerebral normais [23].

A autópsia completa, quando os pais a aceitam, documenta as anomalias internas que condicionam o aconselhamento e alimenta a escassa literatura; nos casos de Thornton e de Nair e colaboradores, foi pedida pelos pais como forma de compreender o sucedido e de planear gravidezes futuras [9, 27].

5.5. Estudo genético

Nenhuma diretriz define a investigação genética da diprosopia. Os casos publicados usaram cariótipo, microarray cromossómico (CMA) ou aCGH, painéis de HPE e WES (secção 2.6), sempre com resultado negativo ou com variantes de significado incerto [2, 9, 13, 14, 27]. Perante um feto ou recém-nascido com diprosopia, a investigação proposta na literatura inclui cariótipo e CMA, e, quando disponível, WES em trio ou sequenciação de genoma, com preservação de tecido fetal [2]. Quando há HPE associada, aplica-se a investigação etiológica da HPE, em que a aneuploidia, sobretudo a trissomia 13 (40–60% das HPE de todas as causas), é mais frequente do que qualquer causa monogénica [12].

Os limites dos testes devem constar do aconselhamento: um cariótipo normal não exclui variantes submicroscópicas; o CMA não deteta variantes de nucleótido único; uma WES singleton não exclui rearranjos estruturais, variantes em regiões não codificantes nem mosaicismo somático, e a probabilidade de detetar mosaicismo depende do tecido e da profundidade de leitura [2]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética, e a deteção de uma VUS herdada de um progenitor assintomático, como a de PAX7, não deve ser apresentada como explicação nem usada para decisões reprodutivas [14]. O relatório de uma variante deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select), a notação HGVS (Human Genome Variation Society) c. e p., a zigosidade, a origem parental e a classe ACMG/AMP [14, 15]. Em sete casos com testes publicados nenhum resultado alterou a conduta clínica [2, 9, 13, 14, 27].

5.6. Algoritmo de abordagem

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial da diprosopia organiza-se em três grupos: outras formas de gémeos unidos com face dupla ou cabeça dupla (dicefalia, gémeos Janiceps ou cefalópagos, gémeos parasitas); anomalias da linha média facial que alargam a face sem duplicar estruturas (displasia frontonasal, FND, e as suas formas genéticas, síndrome craniofrontonasal, fenda facial mediana); e lesões que simulam estruturas duplicadas (narinas supranumerárias, bandas amnióticas, fendas faciais laterais com duplicação maxilar, teratomas e epignathus). A HPE ocupa uma posição particular: é o fenótipo oposto na hipótese da via SHH, mas pode coexistir com a diprosopia na mesma face ou nas duas faces [2, 11]. O elemento discriminante é quase sempre morfológico: contar as estruturas duplicadas (olhos, narizes, bocas, mandíbulas, hipófises), verificar se há uma ou duas cabeças e um ou dois troncos, e confirmar com imagem 3D, RM e, quando aplicável, autópsia [2, 23, 26].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

A dicefalia, ou parápago dicéfalo, é o diferencial mais próximo dentro dos gémeos unidos: o tronco é único, mas há duas cabeças separadas e duas colunas vertebrais. É mais frequente do que a diprosopia, 44 de 383 pares (11,6%) contra 11 (2,9%) no ICBDSR [10], tem risco de anencefalia mais baixo do que a diprosopia, porque as placas neurais estão separadas [2], e tem um prognóstico menos uniforme: na ausência de malformações cardíacas, pulmonares e intestinais, dicéfalos não separados chegaram à idade adulta, como os irmãos Tocci, que viveram pelo menos 34 anos [64]. Como regra, nem os parápagos dicéfalos nem os diprósopos são separáveis [26].

Os gémeos Janiceps, ou cefalotoracópagos, têm duas faces opostas numa cabeça composta, mas dois corpos fundidos ventralmente; Rehder e colaboradores descreveram num destes pares uma «dissimetria» craniocerebral, com rotação dos lobos frontais em ângulo reto e emparelhamento com os do co-gémeo, e defeitos da linha média facial por fusão secundária de prosencéfalos e não por falha de clivagem [2]. A distinção faz-se pela contagem dos troncos, dos umbigos e das colunas vertebrais.

A displasia frontonasal é o principal diferencial das duplicações parciais com hipertelorismo. DeMyer descreveu em 1967 33 casos, de que 8% tinham défice intelectual grave e 12% compromisso intelectual, e a maioria dos doentes tem inteligência normal [51]. É mais frequente em gémeos [57, 58]. A revisão de Trevisani e colaboradores distingue a síndrome da fenda facial mediana da diprosopia pela ausência de duplicação de partes, atribuindo a primeira a uma falha da migração da crista neural sobre o processo frontonasal [13]. Na hipótese de Hu e Helms, o hipertelorismo e a duplicação facial são graus do mesmo efeito do excesso de SHH, o que coloca a displasia frontonasal e a diprosopia num contínuo fenotípico experimental, embora esse contínuo não esteja demonstrado no ser humano [11]. Os casos de duas bocas com hipertelorismo, agenesia do corpo caloso e lipoma inter-hemisférico ilustram a sobreposição [13, 50, 51].

As massas faciais congénitas exigem distinguir a duplicação parcial de um teratoma: a RM sem gordura nem componente quístico e com dentes não erupcionados apoiou a duplicação num caso, e a histologia de outro mostrou tecidos maduros com organização anatómica reconhecível (pele com anexos, músculo, mucosa oral, glândulas salivares e dentes completos), sem componentes imaturos, o que a distingue de um teratoma [5, 20].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento farmacológico, dietético ou génico dirigido à diprosopia nem às duplicações craniofaciais. A pesquisa das indicações nos rótulos da Food and Drug Administration (FDA) através do openFDA, em 29 de outubro de 2026, não encontrou nenhum medicamento com indicação para diprosopia, gémeos unidos ou duplicação craniofacial, nenhuma das fontes consultadas refere medicamentos autorizados pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para estas condições, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov na mesma data não identificou ensaios para diprosopia ou duplicação craniofacial [65, 66]. A gestão depende da forma: na diprosopia completa, o objetivo é a informação dos pais, a decisão sobre a gravidez e, se esta prosseguir, um plano de parto e de cuidados neonatais que pode ir dos cuidados de conforto à reanimação planeada; nas duplicações parciais, o objetivo é proteger a via aérea e a alimentação e corrigir a anomalia por cirurgia em tempo adequado ao crescimento facial e dentário [5, 6, 22, 27]. A revisão chinesa de 2026 assinala que a gestão assenta na experiência individual dos clínicos, sem normas terapêuticas padronizadas [25].

7.2. Diretrizes aplicáveis

Não foram encontradas diretrizes específicas para a diprosopia nas pesquisas efetuadas. A diretriz da ISUOG sobre a ecografia na gravidez gemelar, atualizada em 2025, inclui uma secção descritiva sobre gémeos unidos, sem grau de recomendação atribuído, cujas indicações se aplicam à diprosopia enquanto forma de gemelaridade unida [22]:

A RM fetal executa-se segundo a diretriz atualizada da ISUOG de 2023 [55]. As recomendações dos guias de centros norte-americanos sobre gémeos unidos convergem com a ISUOG: referenciação precoce a centro experiente, equipa de medicina materno-fetal, cirurgia pediátrica, neonatologia e radiologia, ecografia detalhada, ecocardiografia fetal e RM fetal depois do primeiro trimestre, e modelos impressos em 3D para o planeamento [53]; e aconselhamento pré-natal assente num prognóstico globalmente mau, parto adaptado à anatomia prevista quando se opta por um «ensaio de vida», modificações ao algoritmo de reanimação neonatal e simulação prévia [67]. Não há divergências substantivas entre estas fontes; a diferença está no âmbito, porque a ISUOG cobre a fase pré-natal e os guias de centro descrevem o parto e a reanimação.

7.3. Diprosopia completa: decisão pré-natal e cuidados paliativos

As opções após o diagnóstico pré-natal são a interrupção da gravidez, nos limites legais de cada país (secção 8.3), ou a continuação da gravidez com um plano de parto definido. Na revisão de Trevisani e colaboradores, todos os diagnósticos pré-natais das gravidezes mais recentes levaram à interrupção [13]; noutros relatos, os pais optaram por prosseguir [24, 27]. Num caso norte-americano diagnosticado às 26 semanas, a consulta multidisciplinar (medicina materno-fetal, neonatologia, genética, cardiologia, radiologia e cuidados paliativos) informou os pais, quase três meses antes do parto, de que uma reanimação bem-sucedida era improvável; os pais pediram uma tentativa de reanimação e, se falhasse, poder segurar e batizar o filho; após o parto, a glote não foi visível e a criança morreu minutos depois nos braços dos pais, que descreveram o parto e a morte como mais serenos do que esperavam [27]. O diagnóstico às 26 semanas limitou as opções disponíveis [27]. A ética da gestão dos gémeos unidos, segundo a experiência de Londres, equilibra o que é possível, os desejos dos pais e o desfecho provável, deixando a decisão final aos pais [68].

Quando o diagnóstico só é feito no parto, como num caso de prematuridade de 27 semanas, a equipa tem de discutir os objetivos de cuidados com os pais durante a reanimação; nesse caso, a ventilação sobre as duas bocas foi ineficaz, iniciaram-se compressões e, aos 9 minutos, os pais pediram cuidados de conforto, decisão apoiada pela equipa [9]. O acompanhamento dos pais depois da autópsia e a resposta às suas perguntas, incluindo uma consulta posterior com otorrinolaringologia pediátrica que confirmou que a gravidade das anomalias não permitia cirurgia nem reconstrução da via aérea, fizeram parte dos cuidados [9]. Num caso chinês, a mãe foi seguida a 1 semana, 1 mês e 3 meses após a interrupção, com avaliação psicológica [23].

7.4. Parto e sala de partos

Para os gémeos unidos em geral, a cesariana eletiva é a regra [22]. A coorte do Children's Hospital of Philadelphia (2013–2025, 19 pares, todos por cesariana, idade gestacional mediana de 32,3 semanas) mostra a exigência da sala de partos: 13 pares tiveram reanimação ativa e 6 tiveram parto paliativo planeado sem intervenção; nos reanimados, foram necessárias pressão positiva contínua na via aérea em 75%, ventilação com pressão positiva em 67%, intubação em 25% e máscara laríngea em 8,3%; a equipa usou duas equipas completas de reanimação, uma por gémeo, simulação prévia e máscara laríngea quando as faces estavam próximas e a selagem facial era difícil [28]. Mais de 30% dos partos ocorreram com urgência à noite ou ao fim de semana [28]. Os guias de reanimação de gémeos unidos propõem modificações à avaliação inicial, à via aérea, às compressões torácicas, ao acesso de emergência e às doses de fármacos [67]. Na diprosopia, a via aérea é o problema central (secção 4.2), e a ventilação pode não ser possível por nenhuma das bocas [9, 27].

7.5. Separação cirúrgica: não aplicável à diprosopia

A diprosopia não é separável. A revisão de RM fetal de Walcutt e colaboradores enumera as características anatómicas que provavelmente impedem a separação de gémeos unidos (fusão ventricular ou auricular; drenagem venosa hepática partilhada; fusão parenquimatosa cerebral extensa; partilha extensa dos seios venosos durais; fusão medular extensa nos parápagos e raquípagos; fusão extensa do corpo e da cabeça nos cefalópagos e nos parápagos dicéfalos ou diprósopos; anomalias congénitas graves; anomalias cromossómicas significativas) e classifica os parápagos dicéfalos e diprósopos como não separáveis e de prognóstico mau; entre os tipos com fusão cefálica, só os craniópagos são potencialmente separáveis [26]. A separação é um desafio que exige equipa multidisciplinar, imagem rigorosa da partilha de órgãos e ponderação ética caso a caso [10]. Para comparação, nos 10 pares separados em Filadélfia, a sobrevivência à alta foi de 80% para o gémeo A e de 100% para o gémeo B [28], e no Texas Children's Hospital (2014–2024) os 4 pares separados entre 12 viáveis sobreviveram, com seguimento de 9 a 117 meses; uma pontuação anatómica de fusão foi mais baixa nos separados (5,2 contra 9,3; p = 0,041) [69].

7.6. Duplicações parciais: cirurgia por estádios

Nas duplicações parciais, a cirurgia é o tratamento e o prognóstico é em regra bom quando a duplicação é isolada [5, 6]. Os princípios que emergem dos casos publicados são: assegurar a via aérea e a alimentação ao nascer; caracterizar as estruturas por TC, RM, angiografia quando necessário e CBCT com reconstrução 3D; planear a cirurgia em estádios coordenados com o crescimento facial e dentário e com a função cerebral e ocular; preservar o nervo facial e os germes dentários definitivos; e seguir o doente até ao fim do crescimento [3, 5, 6, 14, 25]. Na duplicação mandibular, a cirurgia pode ser adiada até cerca dos 3 anos, para que os dentes acessórios não erupcionados se distingam dos definitivos na imagem e não se removam germes da mandíbula normal [5].

Nas duplicações com faringe e laringe únicas e duas bocas, a alimentação por sonda e o tratamento da aspiração podem não ser suficientes: uma recém-nascida etíope morreu ao 25.º dia de insuficiência respiratória após pneumonia de aspiração [50]. As técnicas digitais (reconstrução 3D, guias cirúrgicas impressas) e a terapêutica ortodôntico-ortognática sequencial são propostas pelas equipas que as usaram, sem estudos comparativos [14, 25].

7.7. Fármacos

Não há fármacos dirigidos. A medicação usada nestas crianças é a de suporte habitual (antibióticos na pneumonia de aspiração, analgesia e anestesia perioperatória) [50]. A interrupção médica da gravidez descrita num caso português de gémeos unidos utilizou mifepristona 200 mg por via oral seguida, 24 horas depois, de misoprostol 800 µg por via vaginal, com expulsão 4 horas mais tarde [40]; trata-se do registo de um caso e não de uma recomendação de dose, que segue os protocolos nacionais de interrupção.

7.8. Ensaios e evidência

Não existem ensaios clínicos. A evidência disponível é constituída por relatos de caso, séries de casos e revisões de relatos [8, 13, 23], por estudos de registo de gémeos unidos [10], por coortes retrospetivas de um centro sobre gémeos unidos em geral [28, 69] e por uma diretriz de imagem obstétrica com secção descritiva [22]. Nenhuma comparação entre condutas é possível, e os resultados das séries cirúrgicas de gémeos unidos não se transpõem para a diprosopia, que não é separável [26].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

Nenhuma destas publicações altera a conduta na diprosopia completa; acrescentam uma pista genética sem demonstração funcional e experiência cirúrgica nas formas parciais.

7.10. Situações especiais

Gravidez: a mãe de um feto diprósopo está sujeita aos riscos obstétricos da gravidez MCMA e dos gémeos unidos, incluindo polihidrâmnios, parto pré-termo e risco de rotura uterina num parto vaginal; a ISUOG indica cesariana eletiva [10, 22, 26]. Perioperatório: nas duplicações parciais, a via aérea pode estar comprometida e a monitorização do nervo facial foi usada na excisão [5]. Transição: as crianças operadas precisam de seguimento até ao fim do crescimento craniofacial, porque o crescimento do terço médio da face e a distância interorbitária podem alterar-se anos depois da cirurgia [3, 35].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

A diprosopia e os gémeos unidos são acontecimentos esporádicos. O Smith considera negligenciável o risco de recorrência de gémeos unidos e, para a gemelaridade MZ com malformações precoces, baixo a negligenciável, embora a etiologia seja desconhecida [18]. O estudo do ICBDSR, com 383 pares, não registou nenhum caso familiar e não encontrou associação com consanguinidade, agregação familiar ou idade materna [10]. Um relato português refere ausência de associação com idade materna, etnia, paridade ou hereditariedade e risco de recorrência negligenciável [40]. Nenhum caso familiar de diprosopia foi publicado, e Thornton e colaboradores, ao discutir uma duplicação Xp22.31p22.2 materna, consideraram improvável uma herança recessiva ligada ao X precisamente por essa ausência de recorrência familiar [27]. A ausência de recorrência nas séries publicadas não demonstra um risco nulo, e não existem estudos de seguimento das gravidezes seguintes destas famílias; uma das mães teve depois uma gravidez gemelar com um feto com mielomeningocelo, sem relação genética estabelecida [9].

Na gemelaridade MZ em geral, a herança autossómica dominante foi implicada em famílias ocasionais [18]. O risco de nova gravidez MZ aumenta com a reprodução assistida, cerca de quatro vezes após FIV e mais com a transferência de blastocisto [21], e casos isolados de gémeos unidos e de diprosopia foram descritos após ICSI e após transferência de um único embrião euploide [2, 43]. Estes dados justificam informar os casais que recorrem a reprodução assistida de que o risco de gemelaridade MZ, e portanto de gemelaridade unida, é maior do que na conceção espontânea, sem que exista uma estimativa do risco absoluto de diprosopia.

8.2. Aconselhamento genético

O aconselhamento deve cobrir o diagnóstico morfológico (diprosopia completa, parcial ou outra forma de gemelaridade unida), as anomalias associadas e o prognóstico, a ausência de causa genética conhecida, os limites dos testes realizados e o risco de recorrência considerado negligenciável. Quando o estudo genético identifica uma VUS, a família deve ser informada do seu estatuto, da possibilidade de penetrância incompleta e da necessidade de seguimento, sem a usar para decisões reprodutivas [14]. Os pais de crianças falecidas pediram testes genéticos para obter um desfecho e para planear futuras gravidezes, e o seguimento após a autópsia permitiu responder às suas perguntas [9]. Não há indicação para testes em cascata a familiares, porque não existe variante causal. O diagnóstico genético pré-implantação e o diagnóstico pré-natal invasivo não têm alvo molecular; numa gravidez seguinte, a vigilância é ecográfica, com determinação precoce da corionicidade e da amnionicidade se a gravidez for gemelar [22].

8.3. Interrupção da gravidez: enquadramento em Portugal e no Brasil

Em Portugal, o Código Penal não pune a interrupção da gravidez feita por médico, em estabelecimento de saúde oficial ou oficialmente reconhecido e com consentimento da grávida, quando houver seguros motivos para prever que o nascituro virá a sofrer, de forma incurável, de grave doença ou malformação congénita, e for realizada nas primeiras 24 semanas, excetuando-se as situações de fetos inviáveis, em que a interrupção pode ser praticada a todo o tempo [71]. A verificação das circunstâncias é certificada por atestado médico, escrito e assinado antes da intervenção por médico diferente daquele que a realiza, e o consentimento é prestado por escrito, sempre que possível com antecedência mínima de três dias [71]. A lei não enumera malformações; a qualificação de cada caso, incluindo a de feto inviável, cabe aos médicos que a certificam [71].

No Brasil, a Resolução n.º 1.989/2012 do Conselho Federal de Medicina, publicada após o julgamento da Arguição de Descumprimento de Preceito Fundamental n.º 54 (ADPF 54) pelo Supremo Tribunal Federal, permite ao médico interromper a gravidez, a pedido da gestante e sem autorização do Estado, quando há diagnóstico inequívoco de anencefalia [74]. O diagnóstico exige ecografia a partir da 12.ª semana com duas fotografias identificadas e datadas (face fetal em corte sagital e polo cefálico em corte transversal sem calote nem parênquima cerebral identificável) e laudo assinado por dois médicos capacitados; a gestante tem direito a junta médica ou segunda opinião, a manter a gravidez ou a interrompê-la em qualquer idade gestacional, e a assistência multiprofissional; após a interrupção, deve ser informada do risco de recorrência e referenciada para planeamento familiar e cuidados pré-concecionais [74]. A resolução aplica-se só à anencefalia; como cerca de 42% das diprosopias publicadas têm anencefalia [13], uma parte dos casos fica abrangida, e os restantes ficam fora do âmbito desta norma.

8.4. Diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte

Numa gravidez seguinte, o seguimento recomendado é o de qualquer gravidez, com ecografia de 11–13+6 semanas e ecografia morfológica; se a gravidez for gemelar, aplicam-se as recomendações da ISUOG sobre a corionicidade e a referenciação das gravidezes MCMA a centros terciários [22]. Em gravidezes resultantes de reprodução assistida, a gemelaridade MZ pode surgir mesmo após transferência de um único embrião, e um relato descreve um único polo fetal até às 8 semanas e dois polos depois, com diagnóstico de gémeos unidos às 9+6 semanas [43].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e denominadores

As estimativas de frequência da diprosopia variam várias ordens de grandeza, porque medem coisas diferentes:

A estimativa argentina de 2 por 1 000 000 é a única com denominador populacional conhecido, mas assenta num número muito pequeno de casos e tem um intervalo de confiança largo; os próprios autores consideraram a prevalência de diprosopia mais alta do que a de outros estudos [8]. A proporção de 2,9% no ICBDSR exclui os 21,4% de gémeos unidos sem tipo especificado [10]. Não existe uma estimativa validada da prevalência da diprosopia fora da Argentina. A RENAC é um sistema de vigilância de base hospitalar com 182 maternidades nas 24 jurisdições do país, cerca de 300 000 nascimentos por ano (42% dos nascimentos nacionais), que regista nados-vivos e nados-mortos com 500 g ou mais e anomalias estruturais major detetadas até à alta, com fotografias revistas num fórum em linha; não regista as interrupções da gravidez, e nos dois casos não houve cariótipo nem autópsia [8]. Os autores admitem que, com só dois casos, a estimativa possa estar artificialmente elevada [8].

9.2. Gémeos unidos por programa de vigilância

Fonte: ICBDSR [10]. RYVEMCE: Registro y Vigilancia Epidemiológica de Malformaciones Congénitas; ECLAMC: Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas; ECEMC: Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas. Os restantes programas (País de Gales, Norte dos Países Baixos, Saxónia-Anhalt, Eslováquia, Emília-Romanha, Toscana, Campânia, Israel) tiveram menos de 10 pares cada.

As prevalências de gémeos unidos de Finlândia, ECLAMC e México foram significativamente altas, e as de Itália Nordeste, Campânia, Espanha e Texas significativamente baixas [10]. A proporção de desfechos depende do acesso legal à interrupção: no conjunto, 45,6% nasceram vivos, 27,2% nasceram mortos e 27,2% foram interrompidos, mas nos 16 programas em que a interrupção era permitida a proporção de interrupções foi de 50,7% (103 de 203), e no ECLAMC e no RYVEMCE a interrupção não era permitida [10]. A prevalência mais alta no grupo latino-americano em relação aos grupos anglo-saxónico/caucasiano (OR 1,51), chinês (OR 1,65) e latino-europeu (OR 2,50) pode refletir, em parte, o sub-registo de interrupções em programas europeus; no ECLAMC observou-se uma tendência crescente não significativa entre 1987 e 2006 [10].

9.3. Estados Unidos, Europa, América Latina, Portugal e Brasil

Nos EUA, a prevalência de gémeos unidos nos programas do ICBDSR variou entre 0,63 por 100 000 no Texas e 1,95 por 100 000 em Atlanta, sem diprósopos registados nesses programas [10], e num estudo de nascimentos norte-americanos de 1997 a 2012 só 39% dos gémeos unidos tiveram alta vivos, com a maioria das mortes nas primeiras 24 horas [26]. Na Europa, os programas finlandês, húngaro, francês, espanhol e italianos contribuíram com 1 diprósopo (Finlândia) [10]. Entre os casos europeus citados neste artigo contam-se fetos e crianças da Alemanha e da Áustria (Lübeck, Marburgo, Heidelberg e coleção do Narrenturm de Viena), de Itália (Nápoles) e de França (Bordéus, Poissy) [2, 3, 36, 48, 52]; a revisão de Trevisani e colaboradores, feita em Itália no âmbito da ERN-ITHACA, descreve uma criança nascida na Etiópia [13].

A América Latina concentra a maior parte dos diprósopos registados: 9 de 11 no ICBDSR (6 no ECLAMC e 3 no México) e a estimativa argentina da RENAC [8, 10]. O ECLAMC, que cobre vários países sul-americanos e foi financiado pelo CNPq brasileiro, não desagrega estes casos por país [10]. Segundo Bidondo e colaboradores, a prevalência de gémeos unidos na região sul-americana do ICBDSR foi de 2,4 por 100 000 nascimentos (IC95% 1,9–2,9), e os 9 diprósopos latino-americanos ocorreram em cerca de 5,5 milhões de nascimentos avaliados na região, o que pode indicar uma prevalência maior na América Latina [8]. Os dois casos da RENAC (2009–2015) foram os primeiros descritos na Argentina: uma nado-morta de 36 semanas e 1600 g, com co-gémea saudável, anencefalia, tetraoftalmia, dois narizes, duas cavidades orais com fenda labiopalatina unilateral esquerda, duas orelhas displásicas lateralizadas, um resto de pavilhão auricular na linha média e hérnia diafragmática; e uma recém-nascida de 28 semanas e 740 g, com anencefalia diagnosticada no pré-natal, quatro globos oculares em três órbitas, dois narizes, duas cavidades orais e fenda labial unilateral, que morreu ao nascer; os pais não eram consanguíneos e não houve exposição a teratogénios [8]. A revisão inclui um caso brasileiro com diagnóstico pré-natal por ecografia 3D (2010) [8]. Um relato brasileiro de duplicação da hipófise associada a puberdade precoce é citado na literatura das duplicações craniofaciais [5]. Os autores argentinos lembram que a vigilância de anomalias muito raras (prevalência inferior a 1 em 30 000 nascimentos) pode revelar novos teratogénios, citando o aumento de gémeos unidos descrito na Políssia, região ucraniana próxima de Chernobyl, atribuído hipoteticamente à radiação ionizante, e recomendam estudos que reúnam vários sistemas de vigilância e consórcios internacionais [8]. Em Portugal, as fontes consultadas não incluem casos de diprosopia; o único relato português encontrado descreve gémeos parápagos dicéfalos diagnosticados às 11+2 semanas numa unidade de medicina fetal [40]. A falta de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de casos.

Fora destas regiões, relatos recentes provêm da Etiópia, da Índia, do Nepal, da Indonésia e da China, frequentemente em contextos com cuidados pré-natais limitados, o que atrasa o diagnóstico das formas parciais e impede o diagnóstico pré-natal das completas [13, 20, 23, 24, 39, 50, 75, 77]. Mesmo em centros com recursos, a ausência de autópsia ou de amostras impediu o estudo genético [13, 23].

9.4. Redes europeias de referência e associações

A ERN CRANIO é a rede europeia de referência para anomalias craniofaciais raras ou complexas e doenças otorrinolaringológicas, adequada às duplicações craniofaciais parciais e à sua cirurgia [30]. A ERN-ITHACA cobre síndromes malformativas raras e perturbações do neurodesenvolvimento, e a revisão de Trevisani e colaboradores foi produzida no seu âmbito [13, 29]. A ERNICA cobre anomalias congénitas digestivas, incluindo a hérnia diafragmática congénita, que surge em parte destes doentes [31]. Para as famílias de gémeos, o International Council of Multiple Birth Organisations (ICOMBO) e a associação norte-americana Multiples of America são recursos internacionais [78, 79]; para crianças com anomalias craniofaciais, a associação britânica Headlines Craniofacial Support [80]. O endereço da Multiple Births Foundation indicado no Oxford Desk Reference já não corresponde a essa organização e não deve ser usado [21].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Diprosopia completa com diagnóstico pré-natal às 26 semanas e cuidados paliativos planeados

Thornton e colaboradores, do Children's Mercy Hospital de Kansas City (EUA), publicaram em 2014 o caso de uma mulher caucasiana de 29 anos, segunda gestação e um parto anterior, referenciada à consulta de medicina materno-fetal às 26 semanas por suspeita de anomalias fetais [27]. A ecografia obstétrica, confirmada por RM fetal, mostrou duplicação craniofacial, várias anomalias do cérebro e do crânio, disrafismo toracolombossagrado com DTN e provável malformação de Chiari II, hérnia diafragmática congénita esquerda volumosa com fígado e intestino no hemitórax esquerdo, hipoplasia do pulmão esquerdo e possível rim em ferradura; a ecocardiografia fetal mostrou tetralogia de Fallot [27]. As imagens axiais da RM fetal (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4164124/figure/fig1/) mostram as duas faces fetais, a hérnia diafragmática com desvio do coração para a direita e a malformação de Chiari II com disrafismo lombossagrado [27].

Os pais tiveram uma consulta multidisciplinar com medicina materno-fetal, neonatologia, genética, cardiologia, radiologia e cuidados paliativos, e, perante as anomalias múltiplas e graves, a equipa e a família planearam esforços de reanimação limitados e cuidados de conforto após o nascimento [27]. Os pais pediram que se tentasse a reanimação e, se esta falhasse, que lhes fosse permitido segurar e batizar o filho [27].

Às 36 semanas, por trabalho de parto pré-termo, nasceu por cesariana iterativa um rapaz de 2440 g, pálido e cianótico, sem choro espontâneo, com tónus diminuído e respirações superficiais com má entrada de ar [27]. A boca esquerda era pequena e fixa, e a glote não foi visualizada pela boca direita com o laringoscópio; a criança foi envolvida num cobertor aquecido e entregue à família, morrendo nos braços dos pais minutos depois [27].

A autópsia, consentida pelos pais, mostrou duplicação facial completa, com quatro olhos, dois narizes, duas bocas e dois mentos, uma orelha bem formada de cada lado e um pavilhão auricular hipoplásico na linha média, duas fontanelas anteriores e duas posteriores, mielomeningocelo toracolombar roto de 6,3 × 3,9 cm, e, na cavidade craniana, dois cérebros fundidos no mesencéfalo e no tronco cerebral, cada um com quiasma ótico e hipófise próprios, agenesia bilateral do corpo caloso, polimicrogiria e atresia do aqueduto [27]. Havia hérnia diafragmática esquerda com intestino, estômago, baço e lobo hepático esquerdo no tórax, hipoplasia pulmonar, tetralogia de Fallot com atresia pulmonar, comunicação interauricular, canal arterial persistente, veias pulmonares superiores a drenar na aurícula esquerda sem veias pulmonares inferiores, aurícula direita dilatada e aurícula esquerda hipoplásica; orofaringe comum ligando duas nasofaringes e duas cavidades orais, laringe e esófago únicos; má rotação intestinal, rins ectópicos, baço acessório, criptorquidia bilateral e cordão umbilical com dois vasos [27]. A fotografia da autópsia (Figura 2 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4164124/figure/fig2/) mostra a duplicação facial com o pavilhão hipoplásico mediano, o mielomeningocelo e a fossa craniana anterior com duas hipófises [27].

O aCGH mostrou cariótipo 46,XY, uma deleção de 983 kb em 4q34.3 não herdada da mãe, um ganho de 562 kb em Xp22.31p22.2 e um ganho de 32 kb em 13q12.11, ambos maternos; o pai não foi testado por razões financeiras, e a família foi informada de que nenhum dos achados podia ser associado às malformações [27]. Na consulta de seguimento, os pais disseram que o parto e a morte tinham sido mais serenos do que esperavam e que o apoio médico, emocional e espiritual da equipa reduzira a ansiedade, facilitara as decisões e os ajudara a lidar com a perda [27].

10.2. Comentário

O caso reúne os elementos centrais da diprosopia completa: duplicação facial com duplicação cerebral, DTN, cardiopatia conotruncal, hérnia diafragmática esquerda com hipoplasia pulmonar e anomalias de lateralidade e posição dos órgãos abdominais, como nas séries de Trevisani e de Bidondo [8, 13]. Ilustra também os limites do estudo genético, com variantes no número de cópias de significado desconhecido e um progenitor não testado [27]. A conduta, com aconselhamento multidisciplinar precoce, cuidados paliativos planeados e respeito pelo pedido dos pais de uma tentativa de reanimação, está de acordo com a indicação da ISUOG de avaliar estas gravidezes num centro de referência e de prever a opção de cuidados paliativos neonatais [22]; o parto por cesariana, aqui motivado por cesariana anterior e trabalho de parto pré-termo, coincide com a via de parto que a ISUOG considera regra nos gémeos unidos [22]. O diagnóstico às 26 semanas, mais tardio do que o permitido pela ecografia do primeiro trimestre, reduziu as opções disponíveis para a família [27].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da diprosopia completa

O prognóstico da diprosopia completa é mau. Na revisão de Trevisani e colaboradores, quase todos os casos morreram nos primeiros meses de vida, a maioria nas primeiras horas, houve três nados-mortos e seis interrupções voluntárias, e as gravidezes diagnosticadas no período pré-natal mais recente terminaram todas em interrupção [13]. Nos 31 casos de Bidondo e colaboradores houve 15 nados-vivos, 5 nados-mortos, 9 interrupções e 2 sem desfecho, com apenas dois sobreviventes ao período neonatal [8, 9]. Na revisão pré-natal de Zhou e colaboradores, só 1 de 16 casos sobreviveu, e esse tinha apenas duplicação oral e mandibular [23]. Rehder e colaboradores consideram a diprosopia incompatível com uma vida extrauterina prolongada [2], e a revisão de RM fetal classifica os parápagos diprósopos como de prognóstico mau e não separáveis [26]. As causas de morte descritas são a insuficiência respiratória por impossibilidade de ventilação, as malformações do SNC, a hipoplasia pulmonar com hérnia diafragmática e a cardiopatia; a morte súbita ao primeiro mês ocorreu numa lactente com duas bocas e malformações cerebrais [9, 13, 27]. Para os gémeos unidos em geral, a ISUOG refere uma série de 14 casos em que 20% dos pais optaram pela interrupção, 10% dos fetos morreram in utero e, entre as gravidezes continuadas, a sobrevivência à alta foi de cerca de 25%, quase sempre com morbilidade significativa [22].

11.2. Prognóstico das duplicações parciais

Nas duplicações parciais isoladas, o prognóstico é bom após excisão e reconstrução, e as complicações major tardias são improváveis [5, 45]. As crianças operadas tiveram alimentação e fala normais e desenvolvimento adequado nos seguimentos publicados [3, 5, 14, 20]. Os riscos a longo prazo documentados são o défice de crescimento do terço médio da face após cirurgia precoce, o sobrecrescimento mandibular relativo, a divergência progressiva das órbitas anos depois da correção, a persistência de défices musculares faciais e a perda de germes dentários se a excisão for prematura [3, 5, 35]. Quando há faringe única com duas bocas e aspiração, o prognóstico pode ser mau mesmo sem duplicação cerebral [50]. Os dados de seguimento a longo prazo são escassos [25].

11.3. Tabela de seguimento

Não existem protocolos de vigilância publicados para a diprosopia nem para as duplicações craniofaciais. A tabela reúne as avaliações descritas nas fontes, indicando quando se trata de relato de caso; os intervalos não são recomendações validadas.

12. Resumo e Considerações Finais

A diprosopia é a forma mais rara de gemelaridade unida e a mais extrema de um espetro de duplicações craniofaciais que vai da boca ou da mandíbula acessórias até duas faces completas numa cabeça. Define-se por uma cabeça, um tronco e a duplicação lateral e simétrica de pelo menos duas estruturas faciais, e corresponde ao parápago diprósopo das classificações de gémeos unidos, distinto do dicéfalo, com duas cabeças, e do Janiceps, com dois corpos e faces opostas.

A prevalência ao nascimento foi estimada em 2 por milhão na Argentina, e a diprosopia representou 2,9% dos gémeos unidos de 21 programas internacionais de vigilância, com concentração dos casos registados na América Latina. Não há gene identificado, nenhum caso familiar e nenhuma associação com idade materna ou consanguinidade; os poucos cariótipos, microarrays, painéis de HPE e exomas publicados foram negativos, e a única variante candidata, em PAX7, é uma VUS herdada de uma mãe assintomática. A hipótese de excesso de sinalização SHH assenta em experiências no embrião de galinha em que o excesso de SHH produz hipertelorismo e, nos casos graves, duplicação facial; é uma hipótese plausível e não um mecanismo demonstrado no ser humano. A duplicação da notocorda, do nó primitivo e da placa neural explica a associação quase constante com malformações do SNC, em especial a anencefalia e a craniorraquisquise.

Clinicamente, a diprosopia completa associa-se a malformação do SNC em quase todos os casos, a cardiopatia na maioria, a fendas orofaciais, a hérnia diafragmática, a hipoplasia pulmonar e a anomalias de lateralidade, e o prognóstico é de morte fetal ou neonatal precoce. O diagnóstico faz-se hoje na ecografia, idealmente no primeiro trimestre, completada por ecografia 3D, ecocardiografia e RM fetal; o aconselhamento é multidisciplinar, a interrupção da gravidez é a opção escolhida pela maioria das famílias quando o diagnóstico é precoce, e, quando a gravidez prossegue, o plano de parto inclui cesariana e a opção de cuidados paliativos. As duplicações parciais, pelo contrário, têm bom prognóstico e tratam-se por cirurgia por estádios, guiada por TC, RM e CBCT, com atenção à via aérea, aos germes dentários, ao nervo facial e ao crescimento facial.

O risco de recorrência é considerado negligenciável, sem papel para testes em cascata nem para diagnóstico pré-implantação, e a reprodução assistida aumenta a gemelaridade monozigótica sem que exista uma estimativa do risco de diprosopia. As lacunas principais são a ausência de registos dedicados, de estudos genéticos sistemáticos em trio e de seguimento a longo prazo das formas parciais operadas.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Diprosopus (ORPHA:1681) [Internet]. Paris: INSERM; 2026 [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1681
2. Rehder H, Kircher SG, Schoner K, Smogavec M, Behunova J, Ihm U, et al. Brain malformations in diprosopia observed in clinical cases, museum specimens and artistic representations. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):57. doi:10.1186/s13023-023-02617-5. PMID: 36927364.
3. Kotrikova B, Hassfeld S, Steiner HH, Hähnel S, Krempien R, Mühling J. Operative correction and follow-up of craniofacial duplication. Plast Reconstr Surg. 2007;119(3):985-91. doi:10.1097/01.prs.0000252247.55433.43. PMID: 17312505.
4. Chen YR, Noordhoff MS. Duplication of stomatodeal structures: report of three cases with literature review and suggestion for classification. Plast Reconstr Surg. 1989;84(5):733-40. PMID: 2682702.
5. Hamberis AO, Macias D, Clemmens C, Patel KG. Duplication of the oral cavity and mandible: a rare congenital craniofacial anomaly. BMJ Case Rep. 2020;13(5):e233799. doi:10.1136/bcr-2019-233799. PMID: 32434877.
6. Costa MA, Borzabadi-Farahani A, Lara-Sanchez PA, Schweitzer D, Jacobson L, Clarke N, et al. Partial craniofacial duplication: a review of the literature and case report. J Craniomaxillofac Surg. 2014;42(4):290-6. doi:10.1016/j.jcms.2013.05.016. PMID: 23969147.
7. Orphanet. Conjoined twins (ORPHA:647916) [Internet]. Paris: INSERM; 2026 [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/647916
8. Bidondo MP, Groisman B, Tardivo A, Tomasoni F, Tejeiro V, Camacho I, et al. Diprosopus: Systematic review and report of two cases. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2016;106(12):993-1007. doi:10.1002/bdra.23549. PMID: 27704687.
9. Nair NM, Swarr DT, Barnes-Davis ME. Preterm infant with diprosopus and holoprosencephaly. Clin Case Rep. 2021;9(12):e05163. doi:10.1002/ccr3.5163. PMID: 34987809.
10. Mutchinick OM, Luna-Muñoz L, Amar E, Bakker MK, Clementi M, Cocchi G, et al. Conjoined twins: a worldwide collaborative epidemiological study of the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011;157C(4):274-87. doi:10.1002/ajmg.c.30321. PMID: 22002822.
11. Hu D, Helms JA. The role of sonic hedgehog in normal and abnormal craniofacial morphogenesis. Development. 1999;126(21):4873-84. doi:10.1242/dev.126.21.4873. PMID: 10518503.
12. GeneGuidance. SHH — sonic hedgehog signaling molecule: curadoria clínica. Versão de 2026-09-26.
13. Trevisani V, Balestri E, Napoli M, Caraffi SG, Baroni MC, Peluso F, et al. Diprosopus: A Rare Case of Craniofacial Duplication and a Systematic Review of the Literature. Genes (Basel). 2023;14(9):1745. doi:10.3390/genes14091745. PMID: 37761885.
14. Li CX, Huang DS, Gong ZC. A newly discovered PAX7 variant associated with craniofacial duplication: a case report. BMC Pregnancy Childbirth. 2026;26(1). (número de artigo não indicado no PubMed). doi:10.1186/s12884-026-09292-x. PMID: 42271274.
15. VariantValidator. Validação de NM_001135254.1:c.1033G>C (PAX7), GRCh38, seleção MANE [Internet]. Manchester: VariantValidator; versão 4.0.1 [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://rest.variantvalidator.org/VariantValidator/variantvalidator/GRCh38/NM_001135254.1%3Ac.1033G%3EC/mane_select
16. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Paired box gene 7; PAX7; MIM 167410 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/167410
17. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Twinning, monozygotic; MIM 276410 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/276410
18. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Monozygotic twinning and structural defects — general. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 914–21.
19. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Sonic hedgehog signaling molecule; SHH; MIM 600725 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/600725
20. Yefter ET, Belay SA, Workneh ZA, Woldemeleak MW. Partial craniofacial duplication in a resource-limited setting: a case report. Int J Surg Case Rep. 2026;138(2):208-211. doi:10.1097/RC9.0000000000000077. PMID: 41815445.
21. Firth HV, Hurst JA. Twins and twinning. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 792–5.
22. Khalil A, Sotiriadis A, Baschat A, Bhide A, Gratacós E, Hecher K, et al. ISUOG Practice Guidelines (updated): role of ultrasound in twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2025;65(2):253-276. doi:10.1002/uog.29166. PMID: 39815396.
23. Zhou Q, Sha E, Ding Q, Jing C. Three-dimensional sonographic findings of diprosopus: a case report and literature review. BMC Pregnancy Childbirth. 2025;25(1):43. doi:10.1186/s12884-025-07168-0. PMID: 39833719.
24. Purbasari U, Asih D, H H, Manurung RT, Dewi P, Eureka AN. A rare case report: The value of fetal MRI to detect diprosopus twins. Radiol Case Rep. 2024;19(11):4940-4944. doi:10.1016/j.radcr.2024.07.055. PMID: 39247475.
25. Li C, Chen Y, Guo C, Gong Z, Siqin G, Ding M, et al. [A clinical review with special focus on craniofacial duplication]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2026;40(9):1444-1451. doi:10.7507/1002-1892.202603085. PMID: 42749334.
26. Walcutt JE, Kline-Fath BM, Ayyala RS, Lim FY, Nagaraj UD. Fetal MRI findings in conjoined twin pregnancies. Pediatr Radiol. 2026;56(8):1757-1775. doi:10.1007/s00247-025-06323-1. PMID: 40815378.
27. Thornton KM, Bennett T, Singh V, Mardis N, Linebarger J, Kilbride H, et al. A case of diprosopus: perinatal counseling and management. Case Rep Pediatr. 2014;2014:279815. doi:10.1155/2014/279815. PMID: 25254133.
28. Wild KT, Rintoul NE, Ades AM, Khalek N, Gebb JS, Oliver ER, et al. Delivery room resuscitation of conjoined twins. J Perinatol. 2026;46(7):1130-1135. doi:10.1038/s41372-026-02735-5. PMID: 42204356.
29. ERN-ITHACA. European Reference Network on Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders [Internet] [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
30. ERN CRANIO. European Reference Network for rare and/or complex craniofacial anomalies and ENT disorders [Internet] [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://www.ern-cranio.eu/
31. ERNICA. European Reference Network for rare Inherited and Congenital (digestive and gastrointestinal) Anomalies [Internet] [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://ern-ernica.eu/
32. Spencer R. Conjoined twins: theoretical embryologic basis. Teratology. 1992;45(6):591-602. doi:10.1002/tera.1420450604. PMID: 1412053.
33. Riccardi VM, Bergmann CA. Anencephaly with incomplete twinning (diprosopus). Teratology. 1977;16(2):137-40. doi:10.1002/tera.1420160204. PMID: 563109.
34. Barr M Jr. Facial duplication: case, review, and embryogenesis. Teratology. 1982;25(2):153-9. doi:10.1002/tera.1420250205. PMID: 6808690.
35. Obwegeser HL, Weber G, Freihofer HP, Sailer HF. Facial duplication -- the unique case of Antonio. J Maxillofac Surg. 1978;6(3):179-98. doi:10.1016/s0301-0503(78)80088-5. PMID: 279636.
36. Carles D, Weichhold W, Alberti EM, Léger F, Pigeau F, Horovitz J. Diprosopia revisited in light of the recognized role of neural crest cells in facial development. J Craniofac Genet Dev Biol. 1995;15(2):90-7. PMID: 7635935.
37. Spencer R. Theoretical and analytical embryology of conjoined twins: part I: embryogenesis. Clin Anat. 2000;13(1):36-53. doi:10.1002/(SICI)1098-2353(2000)13:1<36::AID-CA5>3.0.CO;2-3. PMID: 10617886.
38. Spencer R. Anatomic description of conjoined twins: a plea for standardized terminology. J Pediatr Surg. 1996;31(7):941-4. doi:10.1016/s0022-3468(96)90417-0. PMID: 8811563.
39. Chikkannaiah P, Prathap N, Venkataramanappa S. Rare Case of "Diprosopus Bicephalous Triophthalmus" and Review of Literature. J Pediatr Neurosci. 2018;13(4):465-468. doi:10.4103/JPN.JPN_31_18. PMID: 30937091.
40. Melo Â, Dinis R, Portugal A, Sousa AI, Cerveira I. Early prenatal diagnosis of parapagus conjoined twins. Clin Pract. 2018;8(2):1039. doi:10.4081/cp.2018.1039. PMID: 29657701.
41. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Holoprosencephaly 3; HPE3; MIM 142945 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/142945
42. Helms JA, Kim CH, Hu D, Minkoff R, Thaller C, Eichele G. Sonic hedgehog participates in craniofacial morphogenesis and is down-regulated by teratogenic doses of retinoic acid. Dev Biol. 1997;187(1):25-35. doi:10.1006/dbio.1997.8589. PMID: 9224671.
43. Reckhow J, Andrusier M, Slifkin R, Briton-Jones C, Copperman A, Stein D. Conjoined ischiopagus twins after single euploid embryo transfer: A case report and review of the literature. J Assist Reprod Genet. 2026;43(7):2083-2086. doi:10.1007/s10815-026-03916-z. PMID: 42215739.
44. Albarella S, Nowacka-Woszuk J, Riccardi MG, D'Anza E, Bifulco G, Costanza D, et al. Monozygotic origin of bovine and buffalo calves with diprosopia or dicephalia. J Comp Pathol. 2026;226:1-6. doi:10.1016/j.jcpa.2026.02.004. PMID: 41793988.
45. Wu J, Staffenberg DA, Mulliken JB, Shanske AL. Diprosopus: a unique case and review of the literature. Teratology. 2002;66(6):282-7. doi:10.1002/tera.10102. PMID: 12486761.
46. Hähnel S, Schramm P, Hassfeld S, Steiner HH, Seitz A. Craniofacial duplication (diprosopus): CT, MR imaging, and MR angiography findings case report. Radiology. 2003;226(1):210-3. doi:10.1148/radiol.2261011754. PMID: 12511692.
47. Gilbert-Barness E, Debich-Spicer D, Opitz JM. Conjoined twins: morphogenesis of the heart and a review. Am J Med Genet A. 2003;120A(4):568-82. doi:10.1002/ajmg.a.10195. PMID: 12884443.
48. D'Armiento M, Falleti J, Maruotti GM, Martinelli P. Diprosopus conjoined twins: radiologic, autoptic, and histologic study of a case. Fetal Pediatr Pathol. 2010;29(6):431-8. doi:10.3109/15513815.2010.505628. PMID: 21043569.
49. Paolini B, Sterrett M, Jones R. Ectopic tooth buds and parotid aplasia are diagnostic features of partial facial duplication on pre- and postnatal MRI: Case report and literature review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;133:109920. doi:10.1016/j.ijporl.2020.109920. PMID: 32092604.
50. Salah FO, Zewdie YG, Ambachew S, Nour AS, Endale T. Partial facial duplication (diprosopus): a  case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2024;18(1):176. doi:10.1186/s13256-024-04423-4. PMID: 38519951.
51. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Frontonasal dysplasia sequence (median cleft face syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 342–5.
52. Bulbul Y, Drummond CL, Hillion Y, Bidat L, Ville Y. Diprosopus associated with neural tube defect and facial cleft in the first trimester. Fetal Diagn Ther. 2004;19(3):246-50. doi:10.1159/000076706. PMID: 15067235.
53. Greco PS, Pitts D, Weadock WJ, Ladino-Torres M, Laventhal NT, Mychaliska G, et al. Conjoined twins: an obstetrician's guide to prenatal care and delivery management. J Perinatol. 2021;41(10):2424-2431. doi:10.1038/s41372-021-01107-5. PMID: 34158580.
54. Mehollin-Ray AR. Prenatal and postnatal radiologic evaluation of conjoined twins. Semin Perinatol. 2018;42(6):369-380. doi:10.1053/j.semperi.2018.07.015. PMID: 30170825.
55. Prayer D, Malinger G, De Catte L, De Keersmaecker B, Gonçalves LF, Kasprian G, et al. ISUOG Practice Guidelines (updated): performance of fetal magnetic resonance imaging. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023;61(2):278-287. doi:10.1002/uog.26129. PMID: 36722431.
56. Laor T, Stanek J, Leach JL. Diprosopus tetraophthalmus: CT as a complement to autopsy. Br J Radiol. 2012;85(1009):e10-3. doi:10.1259/bjr/79093458. PMID: 22190755.
57. Firth HV, Hurst JA. Nasal anomalies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 242–5.
58. Firth HV, Hurst JA. Ocular hypertelorism. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 258–9.
59. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Frontonasal dysplasia 1; FND1; MIM 136760 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/136760
60. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Frontonasal dysplasia 2; FND2; MIM 613451 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/613451
61. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Frontonasal dysplasia 3; FND3; MIM 613456 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/613456
62. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Craniofrontonasal syndrome; CFNS; MIM 304110 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://omim.org/entry/304110
63. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Holoprosencephaly sequence. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 870–3.
64. Bondeson J. Dicephalus conjoined twins: a historical review with emphasis on viability. J Pediatr Surg. 2001;36(9):1435-44. doi:10.1053/jpsu.2001.26393. PMID: 11528623.
65. U.S. Food and Drug Administration. openFDA drug label API: pesquisa de «diprosopus», «conjoined twins» e «craniofacial duplication» no campo indications_and_usage [Internet] [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json
66. ClinicalTrials.gov. Pesquisa de «diprosopus», «conjoined twins» e «craniofacial duplication» (API v2) [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
67. C Sager E, Thomas A, C Sundgren N. Conjoined twins: Pre-birth management, changes to NRP, and transport. Semin Perinatol. 2018;42(6):321-328. doi:10.1053/j.semperi.2018.07.008. PMID: 30150080.
68. Spitz L. Ethics in the management of conjoined twins. Semin Pediatr Surg. 2015;24(5):263-4. doi:10.1053/j.sempedsurg.2015.06.008. PMID: 26382270.
69. King BW, Pham KT, Xue E, Hollier LH Jr, Buchanan EP. Conjoined Twin Separation and Reconstruction: An Anatomical Classification System, Techniques, and Outcomes at a Tertiary Pediatric Care Center. Plast Reconstr Surg. 2026;158(5):833e-841e. doi:10.1097/PRS.0000000000013018. PMID: 42950259.
70. Dadacı M, Koyuncu A, Kara İ. Histopathologically Confirmed Rudimentary Oral Cavity With Ectopic Mouth-Like Appearance in Unilateral Mandibular Duplication. J Craniofac Surg. 2026. Publicação eletrónica antecipada. doi:10.1097/SCS.0000000000013061. PMID: 42301241.
71. Portugal. Código Penal, artigo 142.º (Interrupção da gravidez não punível) [Internet]. Lisboa: Procuradoria-Geral Distrital de Lisboa [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://www.pgdlisboa.pt/leis/lei_mostra_articulado.php?artigo_id=109A0142&nid=109&tabela=leis
72. Li CX, Huang DS, Gong ZC. Duplicated, Translocated Upper Lip and Maxilla: An Extremely Rare Congenital Craniofacial Anomaly With Novel Genetic Findings. J Oral Pathol Med. 2026;55(5):605-610. doi:10.1111/jop.70117. PMID: 41540721.
73. Wen Y, Ouyang Y, Gong F, He Y, Martins WP, Li X. Early pregnancy ultrasound for diagnosing conjoined twins following in-vitro fertilization. Ultrasound Obstet Gynecol. 2026. Publicação eletrónica antecipada. doi:10.1002/uog.70301. PMID: 42656172.
74. Conselho Federal de Medicina (Brasil). Resolução CFM n.º 1.989/2012: dispõe sobre o diagnóstico de anencefalia para a antecipação terapêutica do parto. Diário Oficial da União. 2012 maio 14; Seção I:308-9. Disponível em: https://sistemas.cfm.org.br/normas/arquivos/resolucoes/BR/2012/1989_2012.pdf
75. Sah D, Gupta M, Yadav S, Yadav AK. Prenatal diagnosis of the rarest conjoint twin "diprosopus tetrophthalmus" during anomaly scan: A case report. Radiol Case Rep. 2024;19(12):6281-6285. doi:10.1016/j.radcr.2024.09.019. PMID: 39387019.
76. Mian A, Gabra NI, Sharma T, Topale N, Gielecki J, Tubbs RS, et al. Conjoined twins: From conception to separation, a review. Clin Anat. 2017;30(3):385-396. doi:10.1002/ca.22839. PMID: 28195364.
77. Bhuyan M, Haque I. Diprosopus a Rare Craniofacial Malformation. Asian J Neurosurg. 2018;13(4):1257-1259. doi:10.4103/ajns.AJNS_202_17. PMID: 30459911.
78. International Council of Multiple Birth Organisations (ICOMBO) [Internet] [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://www.icombo.org/
79. Multiples of America [Internet] [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://multiplesofamerica.org/
80. Headlines Craniofacial Support [Internet]. Reino Unido [acesso 2026-10-29]. Disponível em: https://www.headlines.org.uk/