Doenças Relacionadas com o POLG e Síndromes de Depleção do DNA Mitocondrial

Defeitos nucleares de manutenção do DNA mitocondrial: espetro POLG (síndrome de Alpers-Huttenlocher, MCHS, MEMSA, ataxia-neuropatia e oftalmoplegias), síndromes de depleção hepatocerebrais (DGUOK, MPV17, TWNK), miopática (TK2), encefalomiopáticas (SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, FBXL4) e encefalomiopatia neurogastrointestinal (TYMP).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026; integração dos protocolos nacionais franceses (PNDS): 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo agrupa a síndrome de Alpers, as síndromes de depleção do DNA mitocondrial e as formas hepatocerebrais, com os restantes genes de manutenção do DNA mitocondrial (mtDNA): TK2, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, FBXL4, TWNK e TYMP. A primeira tabela reúne os identificadores; a segunda, os dados clínicos de orientação. As oftalmoplegias externas progressivas do adulto com deleções múltiplas, as deleções únicas, o MELAS, o MERRF, a síndrome de Leigh e a acidúria metilmalónica clássica entram no diferencial.

Abreviaturas: AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; MTDPS, síndrome de depleção do DNA mitocondrial (mitochondrial DNA depletion syndrome); PEO, oftalmoplegia externa progressiva; CK, creatina cinase; ERN, European Reference Network; FDA, Food and Drug Administration (EUA); EMA, Agência Europeia de Medicamentos; UE, União Europeia; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; ORPHA, código Orphanet; HGVS, Human Genome Variation Society; RM, ressonância magnética; AST e ALT, aspartato e alanina aminotransferases; GGT, gama-glutamiltransferase; AFP, alfafetoproteína; INR, razão normalizada internacional; PCR, reação em cadeia da polimerase; MLPA, amplificação múltipla de sondas dependente de ligação; COX, citocromo c oxidase; SDH, succinato desidrogenase; IC, intervalo de confiança; RCM, resumo das características do medicamento; NDA, New Drug Application; CPAP e BiPAP, pressão positiva contínua e de dois níveis; VIH, vírus da imunodeficiência humana; NICE, National Institute for Health and Care Excellence; NHS, serviço nacional de saúde britânico; NIEHS, National Institute of Environmental Health Sciences; HGMD, Human Gene Mutation Database; GABA, ácido γ-aminobutírico; MCAD, acil-CoA desidrogenase de cadeia média; LCHAD, 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa; PFIC, colestase intra-hepática familiar progressiva; NAMDC, North American Mitochondrial Disease Consortium; PNDS, Protocole National de Diagnostic et de Soins (protocolo nacional francês publicado pela Haute Autorité de Santé, HAS); CRMR e CCMR, centros de referência e de competência para doenças raras (França); ALD, afeção de longa duração; IMC, índice de massa corporal; ASL, arterial spin labelling; ADC, coeficiente de difusão aparente; TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunt; RCP, reunião de concertação pluridisciplinar; MDPH, Maison départementale des personnes handicapées; TP, timidina fosforilase; TC, tomografia computorizada; IV, intravenoso. Os transcritos de POLG, DGUOK, MPV17, TWNK, TK2 e SUCLA2 são os MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) confirmados no VariantValidator; o de SUCLG1 é o do GeneReviews; o de TYMP (NM_001953.5) é o MANE Select confirmado no VariantValidator a 6 de novembro de 2026; para RRM2B e FBXL4 as fontes consultadas não indicam transcrito [3, 23]. As redes europeias indicadas são as pertinentes para cada grupo de manifestações [42].

1. Introdução

1.1. Da degenerescência cerebral infantil à depleção do DNA mitocondrial

A história destas doenças começa com uma descrição neuropatológica. Em 1931, Alpers descreveu a degenerescência difusa da substância cinzenta cerebral na criança, e essa designação ficou associada a uma encefalopatia epilética progressiva da infância [43]. Em 1976, Huttenlocher, Solitare e Adams descreveram quatro crianças, que somaram a outras quatro já publicadas, com degenerescência progressiva do córtex cerebral e cirrose hepática; o início neurológico ocorria entre 1 e 3 anos, por vezes depois de um atraso ligeiro, com convulsões intratáveis de instalação explosiva que deixavam a criança estuporosa e demenciada, hipotonia generalizada ou hemiparesia, sinais hepáticos tardios ou ausentes e morte até 10 meses após o início das crises; a neuropatologia era indistinguível da doença de Alpers, o fígado mostrava cirrose ou hepatite subaguda com infiltração gorda, e a distribuição familiar sugeria herança recessiva [44]. O epónimo síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) resulta destas duas descrições.

Em 1991, Moraes e colaboradores demonstraram pela primeira vez a depleção do mtDNA em doença humana: dois lactentes aparentados, um com envolvimento muscular e outro hepático, tinham redução grave do número de cópias do mtDNA nos tecidos afetados, achado repetido no músculo de um terceiro lactente com miopatia e no músculo e no rim de uma quarta criança com miopatia e nefropatia; a depleção correlacionava-se com o défice da cadeia respiratória e não havia alterações nas origens de replicação do mtDNA [45]. Nos anos seguintes reconheceram-se três formas hepáticas (neonatal, infantil e da primeira infância, a última correspondente à síndrome de Alpers) e duas formas miopáticas (infantil e da primeira infância); as formas hepáticas passaram a designar-se hepatocerebrais pelo envolvimento neurológico constante [46].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1999, Naviaux e colaboradores documentaram a ausência de atividade da polimerase γ numa criança com síndrome de Alpers e depleção do mtDNA (30% do normal no músculo e 25% no fígado), com hipoglicemia de jejum, acidúria dicarboxílica, défice da cadeia respiratória muscular e morte na primeira infância por insuficiência hepática fulminante, epilepsia refratária, acidemia láctica e coma [47]. A primeira associação de POLG a doença humana surgiu em 2001, numa família belga com oftalmoplegia externa progressiva (PEO) dominante e deleções múltiplas do mtDNA, portadora da variante heterozigótica p.(Tyr955Cys) no motivo B do domínio polimerase, e em duas famílias com variantes compatíveis com PEO recessiva [48]. No mesmo ano, Spelbrink e colaboradores identificaram o gene da helicase Twinkle (TWNK) em 12 famílias com PEO dominante e deleções múltiplas [49]. Em 2004, Naviaux e Nguyen descreveram as primeiras variantes POLG na síndrome de Alpers: duas crianças homozigóticas para a variante sem sentido p.(Glu873Ter) e heterozigóticas para p.(Ala467Thr), na região de ligação da proteína [43].

A identificação dos restantes genes seguiu dois caminhos. As cinases da via de recuperação de desoxinucleósidos foram identificadas em 2001: DGUOK, por mapeamento de homozigotia em três famílias drusas com a forma hepatocerebral, com ausência da proteína no fígado [50], e TK2, em quatro indivíduos com miopatia devastadora da infância e depleção muscular [51]. Seguiram-se TYMP na encefalomiopatia neurogastrointestinal (MNGIE), em 1999, com atividade de timidina fosforilase leucocitária inferior a 5% dos controlos [52], SUCLA2 em 2005 [53], MPV17 em 2006, numa proteína da membrana mitocondrial interna [54], RRM2B em 2007, com 1–2% de mtDNA residual no músculo [55], e FBXL4 em 2013, por dois grupos independentes [56, 57]. A revisão geral do GeneReviews de 2018 listava 20 genes nucleares de manutenção do mtDNA [6].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Os fenótipos POLG foram definidos clinicamente antes de se conhecer a base molecular, e a classificação clássica distinguia seis síndromes: AHS, espetro miocerebro-hepatopático da infância (MCHS), MEMSA (epilepsia mioclónica, miopatia e ataxia sensitiva, antes designada ataxia espinocerebelosa com epilepsia, SCAE), síndrome de ataxia-neuropatia (ANS, que inclui a síndrome de ataxia recessiva mitocondrial, MIRAS, e a neuropatia atáxica sensitiva com disartria e oftalmoparesia, SANDO), PEO autossómica recessiva (arPEO) e PEO autossómica dominante (adPEO) [1, 58]. A sequenciação alargada mostrou que as variantes POLG produzem um contínuo que atravessa estas designações e que as manifestações de apresentação se agrupam pela idade de início [1]. Por isso, Hikmat e colaboradores propuseram em 2020, a partir de 155 doentes de sete países europeus, uma classificação simplificada por idade: início precoce antes dos 12 anos (envolvimento hepático em 87%, crises em 84%, dificuldades alimentares em 84%), juvenil ou adulto entre 12 e 40 anos (ataxia em 90%, neuropatia periférica em 84%, crises em 71%) e tardio depois dos 40 anos (ptose em 95%, PEO em 89%, ataxia em 58%); quanto mais precoce o início, pior o prognóstico [33].

Nas síndromes de depleção, a designação MTDPS (ou MDDS, mitochondrial DNA depletion syndrome) foi numerada no OMIM por ordem de descoberta: MTDPS1 (TYMP, tipo MNGIE), MTDPS2 (TK2, miopático), MTDPS3 (DGUOK, hepatocerebral), MTDPS4A (POLG, tipo Alpers), MTDPS4B (POLG, tipo MNGIE), MTDPS5 (SUCLA2), MTDPS6 (MPV17), MTDPS7 (TWNK), MTDPS8A e 8B (RRM2B), MTDPS9 (SUCLG1), MTDPS13 (FBXL4), entre outras [23]. Os defeitos de manutenção começaram por ser divididos em síndromes de depleção, da infância, graves e de vida encurtada, e síndromes de deleções múltiplas, do adulto, mais ligeiras e dominadas pela PEO e pela miopatia; hoje são vistos como extremos de um contínuo, e a expressão «defeitos de manutenção do mtDNA» abrange os defeitos quantitativos (depleção), os qualitativos (deleções múltiplas) e as formas intermédias [6]. A neuro-hepatopatia Navajo, descrita como entidade própria em crianças Navajo do sudoeste dos Estados Unidos, foi incorporada no espetro MPV17 [13]. A nomenclatura de genes também mudou: C10orf2/PEO1 passou a TWNK, e ECGF1 passou a TYMP, porque a designação «fator de crescimento endotelial derivado das plaquetas» resultou de um erro de interpretação de ensaios com timidina marcada [30]. Algumas fontes de livro conservam grafias antigas ou erradas («RRM1B», «MNGE», «succinate syntheses») e afirmam que todas as formas de depleção são recessivas, o que não se aplica às formas dominantes de POLG, TWNK e RRM2B [1, 46].

1.4. Definição das entidades do âmbito

Para efeitos deste artigo, a síndrome de Alpers-Huttenlocher define-se como a encefalopatia progressiva com epilepsia intratável, regressão e insuficiência hepática por variantes bialélicas de POLG, raramente de TWNK ou de tRNA-sintetases mitocondriais (CARS2, FARS2, NARS2, PARS2) [59]. As síndromes de depleção do mtDNA são doenças autossómicas recessivas com redução grave e tecido-específica do conteúdo de mtDNA por defeitos de genes nucleares que asseguram a replicação do mtDNA ou o fornecimento de desoxinucleótidos à mitocôndria; agrupam-se em formas hepatocerebrais (DGUOK, POLG, MPV17, TWNK, TFAM), miopáticas (TK2 e, mais raramente, AGK, MGME1, SLC25A4), encefalomiopáticas (SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, FBXL4, OPA1, ABAT) e neurogastrointestinais (TYMP, POLG, RRM2B) [21, 59, 60]. A MNGIE é incluída aqui como defeito de manutenção com depleção e deleções múltiplas. As formas do adulto com deleções múltiplas dominadas pela PEO (POLG, TWNK, RRM2B dominantes) são descritas apenas no que as distingue das formas recessivas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O genoma mitocondrial e a sua manutenção

O mtDNA humano é uma molécula circular de 16 569 pares de bases com 37 genes: 2 RNA ribossómicos, 22 RNA de transferência e 13 polipéptidos dos complexos I, III, IV e V da fosforilação oxidativa (OXPHOS); os restantes 70 dos 83 polipéptidos da OXPHOS e as cerca de 1500 proteínas da mitocôndria são codificados no núcleo [1, 46, 61]. O GeneReviews POLG escreve «15,569» pares de bases, o que é um erro tipográfico [1]. Cada mitocôndria contém 2 a 10 cópias do genoma [46]. O mtDNA replica-se continuamente, sem regulação pelo ciclo celular, e todas as proteínas da sua síntese são codificadas no núcleo; a replicação exige um conjunto equilibrado de desoxinucleótidos trifosfato (dNTP) intramitocondriais, fornecido pelas vias de recuperação mitocondriais e pela importação a partir do citosol, e esse equilíbrio depende em parte da troca de conteúdo entre mitocôndrias por fissão e fusão [6].

A depleção (defeito quantitativo) ou a acumulação de deleções múltiplas clonalmente expandidas (defeito qualitativo) reduzem a síntese das subunidades codificadas pelo mtDNA e produzem um défice combinado dos complexos I, III, IV e V, com preservação do complexo II, codificado apenas no núcleo; nas fases iniciais pode haver défice isolado do complexo I ou do IV [59]. As consequências celulares incluem a produção insuficiente de ATP, o excesso de radicais livres e a alteração da homeostasia do cálcio [1]. No défice grave dos complexos I, III e IV, a razão NADH/NAD+ elevada compromete também a β-oxidação, o que explica a acidúria dicarboxílica e a hipoglicemia de jejum de alguns doentes [46]. A predominância hepática das formas hepatocerebrais foi relacionada, como hipótese, com a adaptação mitocondrial pós-natal do fígado nos primeiros meses de vida, mais precoce do que a do músculo [46].

2.2. Classificação dos genes por mecanismo

A tabela combina a organização funcional da revisão do GeneReviews de 2018 com a classificação do SAUD [6, 59]. O SAUD classifica FBXL4 como gene de função desconhecida com défice dos complexos I, III, IV e V [59]; os dados posteriores sobre a mitofagia (secção 2.9) justificam a sua colocação junto da dinâmica mitocondrial.

2.3. POLG e a polimerase γ

A polimerase γ (Pol γ) é a única polimerase que replica o mtDNA e é a principal responsável pela sua reparação; é um heterotrímero formado por uma subunidade catalítica (POLG) e duas subunidades acessórias (POLG2), que aumentam a ligação ao DNA e a processividade; com a helicase Twinkle e a proteína de ligação ao DNA de cadeia simples (mtSSB, codificada por SSBP1) forma o replissoma da forquilha de replicação [1, 4]. A subunidade catalítica tem três regiões: o domínio exonuclease de revisão (primeiro terço), a região de ligação (centro) e o domínio polimerase (último terço) [1]. O mecanismo é de perda de função: a perda da atividade polimerase reduz o número de cópias, e a perda da atividade exonuclease reduz a fidelidade da replicação; ambas conduzem, ao longo do tempo, a depleção ou deleções múltiplas, perda da tradução mitocondrial e défice dos complexos I, III, IV e V, com menos ATP, mais radicais livres e lesão neuronal [1]. As variantes associadas à adPEO concentram-se no sítio ativo da polimerase [1].

Estão descritas mais de 300 variantes patogénicas de POLG [62], registadas na base Human DNA Polymerase Gamma Mutation Database do NIEHS, no HGMD e no ClinVar [1]. As variantes recessivas mais frequentes na Europa reduzem a atividade da enzima por mecanismos distintos: p.(Ala467Thr) diminui a afinidade para os dNTP e a atividade catalítica para cerca de 4% do tipo selvagem; p.(Trp748Ser) reduz a atividade e a processividade e compromete gravemente a ligação ao DNA, com interação normal com POLG2, e encontra-se habitualmente em cis com p.(Glu1143Gly), que modula o efeito; p.(Gly848Ser) deixa menos de 1% de atividade polimerase; e o alelo complexo p.[(Thr251Ile;Pro587Leu)] combina duas variantes que, isoladamente, reduzem cerca de 30% da atividade e, em conjunto, a reduzem a cerca de 5% do normal [1]. As crianças com doença grave são com frequência heterozigóticas compostas para uma variante da região de ligação, muitas vezes p.(Ala467Thr), e uma do domínio polimerase [63]. Na coorte multinacional de Hikmat, 80% dos doentes de início precoce eram heterozigóticos compostos e 78% dos de início juvenil ou adulto eram homozigóticos [64].

Fontes da tabela: transcritos MANE confirmados no VariantValidator e classificações no ClinVar em 10 de outubro de 2026 [3, 65]; dados funcionais e populacionais [1, 18, 21, 31, 66–68]. A designação «G1681A» das primeiras publicações sobre Alpers corresponde a uma numeração antiga do cDNA; a identidade proteica p.(Ala467Thr) é a do registo ClinVar c.1399G>A, e o número antigo não deve ser usado em relatórios [43, 46, 65]. A deleção fundadora drusa, publicada como «204delA», tem no ClinVar a designação NM_080916.3:c.255del, com «DGUOK, 1-BP DEL, 204A» como nome alternativo [50, 65]. Os nomes Thr77Met e His90Asn da descrição original de TK2 correspondem, segundo o ClinVar, a p.(Thr108Met) e p.(His121Asn) [51, 65]. As variantes de MPV17 c.122G>A p.(Arg41Gln) e c.278A>C p.(Gln93Pro) e de TK2 c.388C>T p.(Arg130Trp), c.575G>A p.(Arg192Lys) e c.604_606delAAG p.(Lys202del) são citadas segundo o GeneReviews e não foram normalizadas no VariantValidator [13, 18]; a de TYMP c.622G>A p.(Val208Met), citada pelo GeneReviews, e a c.392C>T p.(Pro131Leu), citada pelo PNDS francês, foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE NM_001953.5 e no ClinVar a 6 de novembro de 2026 [3, 30, 40, 65].

2.4. TWNK

A Twinkle é a helicase replicativa hexamérica do nucleoide, que desenrola o DNA no sentido 5'→3' à frente da Pol γ e tem atividades de emparelhamento, troca de cadeias e migração de ramos, com provável papel na reparação [1, 15]. As variantes dominantes produzem adPEO com deleções múltiplas; as recessivas produzem depleção, com a ataxia espinocerebelosa de início infantil (IOSCA), a MTDPS hepatocerebral neonatal ou infantil e a síndrome de Perrault tipo 5 [15]. A herança digénica de PEO, com uma variante em POLG e outra em TWNK, foi descrita em dois indivíduos [1].

2.5. DGUOK e TK2: a via de recuperação mitocondrial

A desoxiguanosina cinase (dGK) fosforila a desoxiguanosina e a desoxiadenosina em dGMP e dAMP, primeiro passo da via de recuperação mitocondrial das purinas; a timidina cinase 2 (TK2) fosforila a timidina, a desoxicitidina e a desoxiuridina, primeiro passo, limitante, da recuperação das pirimidinas [10, 19, 60]. Em células que não se dividem, em que a síntese citosólica de dNTP pela ribonucleótido redutase está desligada, a replicação do mtDNA depende inteiramente destas duas cinases, o que explica o predomínio hepatocerebral do défice de dGK e o predomínio muscular do défice de TK2 [11, 19]. O mecanismo é de perda de função: as variantes reduzem ou abolem a atividade, desequilibram os pools de dNTP e comprometem a síntese de mtDNA [10]. A deleção fundadora drusa provoca desvio da grelha de leitura e proteína indetetável [46, 50].

TK2 tem 10 exões codificantes e codifica uma isoforma de 265 aminoácidos; das mais de 30 variantes conhecidas em 2018, cerca de 70% eram missense e as restantes sem sentido, de splicing, pequenas indels, uma deleção de 5,8 kb (da região 5' não traduzida ao intrão 2) e um rearranjo complexo [18]. A variabilidade clínica tem sido relacionada com a atividade residual [18]. As correlações descritas são as seguintes: p.(Arg130Trp) associa-se a fenótipo grave com crises e perda de aquisições nos primeiros meses; a homozigotia p.(Arg183Trp) associa-se a miopatia com depleção restrita ao músculo; a homozigotia p.(Lys202del) só foi observada em formas do adulto; e p.(Arg192Lys) em heterozigotia composta associa-se a início na infância com sobrevida prolongada [18]. Na coorte brasileira, p.(Thr108Met) associou-se a apresentação mais ligeira do que p.(His121Asn), p.(Arg183Trp) a envolvimento do nervo periférico e c.536_538+8del a encefalomiopatia [67].

No défice de dGK não há correlação clara para as variantes missense: irmãos com o mesmo genótipo tiveram desfechos divergentes, mas dois alelos nulos associam-se tipicamente a doença multissistémica e mais grave, e o genótipo não prevê o desfecho após transplante hepático [10].

2.6. MPV17

MPV17 tem 8 exões em 13,6 kb e codifica uma proteína de 176 aminoácidos da membrana mitocondrial interna, com quatro hélices transmembranares [13, 54]. A perda de MPV17 causa insuficiência de desoxinucleótidos mitocondriais e a proteína forma um canal para pequenas moléculas, o que sustenta a hipótese de que importa nucleótidos citosólicos para a mitocôndria [13]. Das 48 variantes patogénicas descritas até 2018, cerca de metade eram missense, e as restantes sem sentido, de desvio da grelha, de splicing, deleções em grelha e deleções de um ou mais exões; a maioria é privada [13]. Não há correlação genótipo-fenótipo firme, mas as missense bialélicas tendem a associar-se a sobrevida mais longa, e os homozigotos p.(Arg50Gln), p.(Pro98Leu) ou p.(Arg41Gln) têm prognóstico relativamente melhor [13].

2.7. SUCLA2 e SUCLG1: a succinil-CoA ligase

A succinil-CoA ligase (SUCL) converte succinil-CoA e ADP ou GDP em succinato e ATP ou GTP, a única fosforilação ao nível do substrato do ciclo de Krebs; a subunidade α (SUCLG1) heterodimeriza com a subunidade β específica para ADP (SUCLA2) ou para GDP (SUCLG2) [21, 69]. A SUCL forma um complexo com a nucleósido difosfato cinase mitocondrial, que sintetiza nucleótidos para o mtDNA; sem esse complexo, a síntese de nucleótidos diminui e surge depleção [21, 53]. O succinil-CoA não convertido é desviado pela metilmalonil-CoA mutase para metilmalonil-CoA, o que explica a acidúria metilmalónica ligeira, e também para succinilcarnitina (acilcarnitina C4-dicarboxílica) [23, 70]. Em ambos os genes, as variantes missense com atividade residual associam-se a fenótipo mais ligeiro: em SUCLA2, a sobrevida mediana é de 21 anos com missense bialélicas e de 15 anos com perda de função bialélica; em SUCLG1, de 18 meses com missense bialélicas, enquanto a perda de função bialélica se associa a morte por volta do nascimento [21, 23]. A variante de splicing c.534+1G>A de SUCLA2 é fundadora nas Ilhas Faroé [21].

2.8. RRM2B

RRM2B codifica a p53R2, a subunidade pequena induzível pela p53 da ribonucleótido redutase, enzima heterotetramérica que reduz ribonucleósidos difosfato a desoxirribonucleósidos difosfato e fornece dNTP para a síntese e a reparação do DNA nuclear e mitocondrial em células paradas em G1 ou G2 [25, 26, 60]. As variantes bialélicas, maioritariamente missense, causam depleção (forma encefalomiopática) ou deleções múltiplas (arPEO); na adPEO, variantes truncantes no último exão escapam ao decaimento mediado por mutações sem sentido e produzem uma proteína truncada com provável efeito dominante negativo ou de ganho de função sobre o heterotetrâmero [25]. A correlação genótipo-fenótipo é difícil porque a mesma variante produz gravidades diferentes em estado bialélico ou heterozigótico [25].

2.9. FBXL4

FBXL4 tem 9 exões em 79 kb; cerca de metade das variantes são missense e as restantes sem sentido, de splicing ou de desvio da grelha [28]. A proteína tem sequência de endereçamento mitocondrial; a sua perda reduz múltiplos complexos respiratórios, desorganiza a rede mitocondrial, dissipa o potencial de membrana e causa depleção variável, defeitos corrigidos pela reintrodução do gene selvagem [28, 56, 57]. Segundo a síntese do GeneGuidance a partir de trabalhos de 2023, a FBXL4 é a subunidade de reconhecimento de substrato de um complexo ubiquitina-ligase SCF mitocondrial que degrada os recetores de mitofagia BNIP3 e NIX e limita a fissão dependente de DRP1; a perda bialélica produz mitofagia excessiva e depleção do mtDNA, e a supressão genética da via BNIP3/NIX resgata o fenótipo em modelos experimentais [71]. Não é conhecida correlação genótipo-fenótipo [28].

2.10. TYMP e a toxicidade dos desoxinucleósidos

A timidina fosforilase (TP) é um homodímero que cataboliza a timidina em timina e 2-desoxirribose-1-fosfato; expressa-se no tubo digestivo, cérebro, nervos periféricos e autonómicos, baço, bexiga e pulmões, mas não no músculo, rim, vesícula, aorta ou tecido adiposo [30]. O défice de TP acumula timidina e desoxiuridina no plasma e nos tecidos, com excesso de dTTP e escassez relativa de dCTP nos pools mitocondriais; o mtDNA é lesado preferencialmente porque o pool mitocondrial está sequestrado, depende mais da recuperação de timidina, tem menor capacidade de reparação e replica continuamente, ao passo que o DNA nuclear não parece afetado [30, 60]. O resultado são deleções, duplicações, variantes pontuais sítio-específicas e depleção acumuladas ao longo do tempo [30, 59]. No ratinho, a ausência isolada de TP é compensada pela uridina fosforilase; os duplos mutantes têm hipersinal da substância branca e depleção cerebral parcial, e a administração oral de timidina e desoxiuridina agrava o fenótipo, o que demonstra a toxicidade mitocondrial destes nucleósidos [30]. TYMP tem 10 exões; não estão descritas grandes deleções, e o início tardio associa-se a variantes com menor perda de função, como c.622G>A p.(Val208Met) [30].

O PNDS francês de 2024 refere ainda três funções da TP fora do metabolismo dos nucleótidos, cuja relação com a doença é uma hipótese: a angiogénese intestinal, cuja perda contribuiria para a microangiopatia e para as hemorragias digestivas; a diferenciação dos adipócitos, abolida num modelo de células estaminais adipocitárias humanas com inativação do gene, o que explicaria a lipodistrofia, a insulinorresistência e parte da caquexia; e a função endotelial, que estaria na origem de uma microangiopatia cerebral e da leucoencefalopatia, que não tem características de desmielinização [40].

2.11. Herança, penetrância e expressividade

As formas de início na infância e as formas juvenis ou adultas de POLG são autossómicas recessivas; parte das PEO tardias é autossómica dominante [1]. Os heterozigotos para variantes recessivas são habitualmente assintomáticos [1, 25]. A penetrância da adPEO por POLG é desconhecida, e na RRM2B dominante admite-se penetrância reduzida [1, 25]. No défice de dGK a penetrância é provavelmente completa, com variação da idade de início e da gravidade dentro da mesma família [10]. Mesmo com o mesmo genótipo, a idade de início, as manifestações e o ritmo de progressão variam: num par de irmãos heterozigóticos compostos p.(Gly848Ser)/p.(Trp748Ser), um teve atraso e estado de mal aos 3 anos e o outro ataxia e mioclonias no início da adolescência [1]. O GeneReviews de 2024 considera que não há correlações genótipo-fenótipo clinicamente úteis em POLG [1]; nas coortes nórdicas, a homozigotia p.(Trp748Ser) e a herança dominante associaram-se a fenótipos mais ligeiros na região central da Noruega, e nenhum doente com variante dominante teve crises ou estado de mal [31, 64].

2.12. Doenças alélicas e depleção adquirida

Para além dos fenótipos já descritos, POLG associa-se raramente a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo 2, síndrome de Leigh e doença tipo MNGIE [1]. A forma neuromiopática de MPV17 corresponde à entidade OMIM de Charcot-Marie-Tooth axonal tipo 2EE [72]. DGUOK associa-se a hipertensão portal não cirrótica (OMIM 617068) e a PEO recessiva com deleções múltiplas (OMIM 617070) [11]. RRM2B tem um quinto fenótipo OMIM, a distrofia de bastonetes e cones com surdez neurossensorial e tubulopatia de Fanconi (OMIM 268315), de início antes dos 5 anos [26]. Uma deleção contígua SUCLA2–RB1 com variante SUCLA2 no outro alelo produziu MTDPS com retinoblastoma [21].

A depleção do mtDNA também pode ser adquirida. Os análogos nucleosídicos inibidores da transcriptase reversa são o exemplo: a zidovudina causa miopatia com depleção muscular, reversível no animal após suspensão, e a fialuridina causou toxicidade hepática tardia, 6 a 8 semanas após o início, irreversível, com suspensão dos ensaios em 1994 após seis mortes por insuficiência hepática aguda; num lactente com infeção pelo VIH tratado com zidovudina, didanosina e nelfinavir, a depleção grave com acidose metabólica e insuficiência hepática regrediu após a suspensão, com recuperação de uma redução de 79% do mtDNA muscular [46]. A toxicidade da fialuridina assemelha-se às formas hepáticas e a da zidovudina às formas miopáticas [46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Espetro POLG: visão de conjunto

As doenças POLG formam um contínuo em que quase todos os órgãos podem ser atingidos e em que a idade de início orienta o fenótipo de apresentação [1]. A tabela seguinte, adaptada pelo GeneReviews de Rahman e Copeland (2019) e de Hikmat (2020), resume as manifestações típicas de cada grupo etário (+++ tipicamente presente; + frequentemente presente) [1].

A frequência das manifestações no conjunto do espetro, compilada pelo GeneReviews a partir de várias séries, é a seguinte: epilepsia (mioclónica, focal motora, generalizada, estado de mal, epilepsia parcial contínua) em cerca de 70%; miopatia proximal ou distal em ~70%; envolvimento hepático, sobretudo insuficiência espontânea ou precipitada por valproato em crianças, em ~64%; doença do movimento (parkinsonismo, coreia, ataxia cerebelosa) em ~60%; neuropatia periférica (neuronopatia sensitiva ou ganglionopatia, neuropatia axonal sensitivo-motora) em ~53%; alterações do tónus em ~50%; enxaqueca e episódios tipo acidente vascular cerebral (AVC) em ~36%; ptose e oftalmoplegia em 34–38%; cegueira cortical em ~30%; dismotilidade gastrointestinal em 6–52%; fraqueza ventilatória em ~12%; surdez neurossensorial em ~11%; envolvimento renal (acidose tubular, insuficiência renal, litíase) em ~11% no MCHS; cataratas em ~7%; retinopatia em ~2%; diabetes em ~1%; falência ovárica ou testicular primária rara [1]. A diabetes e a cardiomiopatia são invulgares e ajudam a distinguir as doenças POLG de outras doenças mitocondriais multissistémicas [1]. Outras manifestações incluem atraso do desenvolvimento, mioclonias, disartria, coreoatetose, parkinsonismo, regressão psicomotora episódica, depressão e perturbações do humor (mais no adulto) e falência ovárica prematura [1].

A coorte nacional norueguesa (91 doentes diagnosticados entre 2002 e 2022, todos brancos exceto um) dá uma imagem populacional com denominador conhecido: ataxia 77%, fraqueza 73%, crises 71% (tónico-clónicas 68%, focais 68%, mioclónicas 49%, estado de mal 58%, epilepsia parcial contínua 33%), neuropatia periférica 62%, anemia 58%, alteração hepática 51%, PEO 47%, enxaqueca 46%, nistagmo 43%, dificuldades alimentares 43%, episódios tipo AVC 41%, ptose 38%, défice visual 33%, hipotonia 26%, atraso global 18% (14/76) e hipoacusia neurossensorial 11%; cataratas (5%), retinopatia pigmentar (1%) e diabetes tipo 2 (1%) foram raras e nenhum doente teve cardiomiopatia [31]. A mediana da idade de início foi de 16 anos (2 meses a 70 anos): 35% tiveram início precoce (mediana de 2 anos), 55% juvenil ou adulto (mediana de 19 anos) e 10% tardio (mediana de 53 anos); o início foi espontâneo em 78% e desencadeado por infeção em 20%, incluindo 11 dos 18 doentes de início precoce em que essa informação existia [31]. Em 9 de 29 mulheres de início juvenil ou adulto (31%), a doença começou durante a gravidez, em 8 delas no segundo trimestre, e 57% dos doentes iniciaram a doença entre maio e agosto [31].

O PNDS francês de 2026 considera a doença POLG a causa mais frequente de doença mitocondrial de origem nuclear e de epilepsia mitocondrial em todas as idades, responsável por 10–25% das PEO e por cerca de 1% das ataxias genéticas [32]. Reúne também séries europeias: em 27 doentes de dois hospitais noruegueses e de um inglês (2017), 70% dos doentes pediátricos tinham AHS; em 28 adultos de doze centros europeus, a apresentação foi de neuropatia atáxica sensitiva com disartria e oftalmoparesia (SANDO) em 42,9%, ataxia sensitiva com oftalmoplegia em 25%, PEO em 14,3%, ataxia com epilepsia em 14,3% e quadro MNGIE-like em 3,6%; e em 44 adultos com diagnóstico molecular no Hospital Pitié-Salpêtrière (Paris, 2003–2012), a ganglionopatia (neuropatia sensitiva não dependente do comprimento) existia em 94% das formas recessivas e a ptose ou a PEO em 70% dos doentes com mais de 50 anos [32]. Numa coorte francesa de 40 crianças com variantes bialélicas, publicada em 2024, o início ocorreu entre o nascimento e os 5 anos (mediana de 9 meses); o PNDS refere episódios tipo AVC em 15%, mas o artigo descreve lesões tipo AVC na RM em 4 dos 40 doentes (10%) e acrescenta 6 crianças com polirradiculoneuropatia semelhante a uma síndrome de Guillain-Barré subaguda [32, 73]. Estas séries vêm de centros de referência, não medem frequências populacionais e estão enviesadas para os casos graves.

3.2. Síndrome de Alpers-Huttenlocher

A AHS é uma encefalopatia progressiva grave com epilepsia intratável, neuropatia e insuficiência hepática, habitualmente fatal [1]. As crianças são saudáveis ao nascer e têm desenvolvimento normal durante semanas a anos, embora algumas tenham atraso prévio; o início ocorre habitualmente entre os 2 e os 4 anos, com intervalo de 1 mês a 36 anos [1]. A tríade clássica é formada por crises refratárias a múltiplos antiepiléticos, regressão do desenvolvimento e insuficiência hepática, esta muitas vezes terminal; a evolução pode ser rápida, com morte em semanas ou meses, ou mais indolente, e raramente a doença permanece estável durante anos [59]. O diagnóstico assenta na constelação dos órgãos envolvidos e não na ordem de aparecimento: o envolvimento hepático pode preceder ou seguir as crises, e genótipos idênticos podem evoluir em tempos diferentes [74].

As crises são o primeiro sinal em cerca de metade dos doentes; no início predominam as crises parciais e as tónico-clónicas secundariamente generalizadas, e por vezes a primeira crise é um estado de mal [1]. A epilepsia parcial contínua (EPC), com mioclonias repetitivas de um segmento corporal durante horas ou dias, pode ser a crise inicial, nem sempre tem tradução no eletroencefalograma (EEG) de superfície e pode ser confundida com uma perturbação conversiva [1]. A evolução faz-se para estado de mal focal, EPC ou epilepsia mioclónica multifocal, com resistência crescente aos antiepiléticos [1]. No EEG das fases iniciais, a atividade delta rítmica de grande amplitude, occipital e unilateral, com (poli)pontas sobrepostas (RHADS, rhythmic high-amplitude delta with superimposed (poly)spikes) pode ser característica [59, 75].

As cefaleias com auras visuais, por disfunção occipital precoce, são um sintoma inicial frequente; ocorrem episódios tipo AVC, mioclonias, coreoatetose, mioclonia palatina por lesão dos núcleos olivares inferiores e parkinsonismo, por vezes com resposta transitória à levodopa [1]. A neuropatia e a ataxia surgem em todos os doentes que sobrevivem o tempo suficiente; a arreflexia e a hipotonia são precoces, e a paraparesia espástica progressiva, por perda neuronal cortical, é universal [1]. A perda cognitiva acompanha toda a doença, com regressões súbitas durante as infeções, e as doses elevadas de antiepiléticos agravam a disfunção cognitiva; a perda visual até à cegueira cortical surge meses ou anos após as outras manifestações [1]. Todos os sinais agravam com infeções e stress fisiológico [1].

A doença hepática pode progredir para fase terminal em poucos meses; é anunciada por hipoalbuminemia e prolongamento do tempo de coagulação, seguidos de hipoglicemia de jejum e hiperamonemia [1]. A insuficiência hepática rápida está descrita após valproato e divalproato, e outros antiepiléticos, incluindo a fenitoína, podem também contribuir [1]. Numa série europeia, a doença hepática surgiu semanas após o início do valproato em metade das crianças com função hepática alterada [46, 63]. A evolução final é para demência, tetraparesia espástica, perda visual e morte; a esperança de vida desde os primeiros sintomas varia entre 3 meses e 12 anos [1].

A neuropatologia segue as regiões da síndrome de Leigh mas por ordem inversa: a gliose é mais precoce e mais grave no córtex cerebral, sobretudo no córtex calcarino, e só depois atinge o cerebelo, os gânglios da base e o tronco cerebral, com degenerescência neuronal, alterações espongiformes, gliose, necrose e proliferação capilar [1]. O fígado mostra esteatose macro e microvesicular, necrose centrolobular, desorganização lobular, perda de hepatócitos, fibrose em ponte ou cirrose, nódulos de regeneração, proliferação ductular e proliferação mitocondrial com citoplasma eosinofílico, aspeto distinto das hepatopatias tóxicas [1]. No caso histórico descrito por Naviaux em 1999 e reproduzido no Atlas de Nyhan, a autópsia mostrou cirrose micronodular avançada, perda neuronal e astrogliose no córtex frontal, gliose do córtex visual primário, perda completa das células de Purkinje e mtDNA muscular a 30% do normal, com atividade da Pol γ ausente no músculo e no fígado [46].

O PNDS francês acrescenta vários pormenores. Na AHS, um episódio viral prodrómico faz por vezes suspeitar primeiro de encefalite, e há formas de início no adolescente ou no adulto jovem reveladas por estado de mal refratário com insuficiência hepática aguda [32]. O envolvimento hepático da criança é variável: a citólise pode manter-se estável, cerca de duas vezes o limite superior, sem insuficiência, ou evoluir para insuficiência terminal em poucos meses [32]. Os sintomas digestivos podem surgir nos primeiros meses de vida, com dificuldades alimentares multifatoriais (perturbação da oralidade, dismotilidade, desconforto) e má progressão ponderal; a nutrição entérica é muitas vezes mal tolerada por vómitos, os episódios suboclusivos com vómitos biliosos, distensão e paragem do trânsito configuram uma pseudo-obstrução intestinal crónica, e a nutrição parentérica torna-se frequentemente necessária nos primeiros anos [32]. Uma forma rara da criança simula uma síndrome de Guillain-Barré subaguda: polirradiculoneuropatia desmielinizante com arreflexia, sem tetraparesia nem paralisia bulbar ou facial, hiperproteinorraquia e realce difuso dos nervos cranianos III, V, VII e VIII e da cauda equina na RM com gadolínio, descrita em quatro crianças com início médio aos 10,75 meses; nesta forma, os corticoides orais e as imunoglobulinas intravenosas não tiveram efeito [32]. As associações publicadas entre variantes POLG e síndrome de Leigh são hoje lidas como diagnóstico diferencial e não como forma do espetro [32].

3.3. Espetro miocerebro-hepatopático da infância

O MCHS começa nos primeiros meses de vida e até aos 3 anos; numa série, a mediana de início foi de 4,7 meses (0,9–7 meses), com atraso ou regressão, acidose láctica, miopatia ou hipotonia e atraso de crescimento, a que se juntam insuficiência hepática, acidose tubular renal, pancreatite, vómitos cíclicos e surdez; as crises ocorrem em cerca de 75% [1]. A mediana da idade de morte foi de 15,8 meses (1,0–184,6 meses), por insuficiência hepática, sépsis ou estado de mal [1].

O PNDS francês, que cita a mesma mediana de início de 4,7 meses (0,9–7 meses), acrescenta atraso de crescimento, disfunção renal e cataratas, descreve as crises como raras e a morte por insuficiência hepática como habitual antes de 1 ano [32]. A diferença face aos 75% de crises e à mediana de 15,8 meses do GeneReviews reflete provavelmente séries e critérios de inclusão diferentes [1, 32].

3.4. MEMSA e síndrome de ataxia-neuropatia

Na MEMSA há miopatia, epilepsia e ataxia sem oftalmoplegia; a ataxia cerebelosa, com uma polineuropatia sensitiva subclínica, costuma ser o primeiro sinal no adulto jovem, e a epilepsia focal com generalização surge mais tarde, muitas vezes refratária, com encefalopatia interictal progressiva [1, 59]. A ANS combina ataxia e neuropatia sensitiva, motora ou mista e, na maioria dos doentes, uma encefalopatia com crises semelhante à da AHS mas mais lenta; cerca de 25% têm cãibras, e são comuns as mioclonias, a cegueira, a disfunção hepática (de ausente a insuficiência), a depressão e as enxaquecas, que podem preceder outros sintomas durante muitos anos [1]. No adulto, a neuronopatia sensitiva por envolvimento dos gânglios das raízes dorsais é muito sugestiva de doença POLG, e a associação de intolerância ao esforço com PEO sugere POLG ou outra síndrome de deleções do mtDNA [76].

Segundo o PNDS francês, a minoria com início na adolescência tem gravidade intermédia entre as formas pediátricas e as do adulto e entra muitas vezes na doença por dificuldades escolares, por síndrome disexecutiva, ou por perturbações psiquiátricas, sobretudo ansiodepressivas; seguem-se rapidamente neuromiopatia (miopatia com ganglionopatia ou neuropatia axonal), ataxia cerebelosa ou parkinsonismo atípico, muitas vezes resistente à levodopa ou com discinesias precoces, e por vezes ptose com oftalmoplegia ou défice neurossensorial; o prognóstico agrava-se quando surgem disfagia, gastroparésia ou dismotilidade com desnutrição, ou epilepsia [32].

No adulto, o PNDS exige a combinação de pelo menos dois sintomas neurológicos, neuropsiquiátricos ou neuromusculares [32]. Numa coorte de adultos com doença mitocondrial, 23% dos doentes POLG desenvolveram epilepsia na idade adulta, por vezes como estado de mal de novo que revela retrospetivamente ataxia, enxaqueca, dificuldades cognitivas ou um irmão afetado [32]. As crises são focais, com envolvimento motor (crises motoras focais, mioclonias dos membros, ombros ou pescoço, crises clónicas hemicorporais, crises jacksonianas) ou occipital (alucinações num hemicampo), podem generalizar ou evoluir para estado de mal focal motor; as mioclonias, maciças ou corticais multifocais, podem preceder as crises em anos, e a associação de ataxia, mioclonias corticais e deterioração progressiva lembra uma epilepsia mioclónica progressiva [32]. Os estados de mal são frequentes, de novo ou em doentes epiléticos conhecidos, desencadeados por infeção, suspensão de antiepiléticos, episódio tipo AVC, quebra da dieta cetogénica ou acidose metabólica, e podem ser super-refratários e fatais; os estados de mal parciais contínuos que se seguem aos episódios tipo AVC, com clonias de uma hemiface ou de um membro num doente consciente, podem durar meses e resistem aos antiepiléticos; e a cefaleia enxaquecosa seguida de evolução rápida para estado de mal deve sempre fazer pensar num episódio tipo AVC [32]. Os episódios tipo AVC do adulto são frequentes, com défice motor, afasia ou hemianopsia lateral homónima, muitas vezes precedidos de cefaleias, vómitos, confusão ou fosfenos num hemicampo e seguidos de crises, e deixam com frequência sequelas clínicas e radiológicas [32].

A neuropatia associada a POLG é, segundo dados franceses ainda não publicados citados pelo PNDS, uma ganglionopatia em cerca de dois terços dos doentes e uma neuropatia axonal sensitivo-motora dependente do comprimento em um terço; as formas desmielinizantes são raras e sobretudo pediátricas, e as neuropatias são habitualmente atáxicas, com apalestesia distal [32]. A ataxia pode ser propriocetiva, cerebelosa ou mista, e a miopatia pode estender-se às cinturas ou, mais raramente, ser distal [32]. O parkinsonismo POLG do adulto começa por volta dos 40 anos, mais cedo do que a doença de Parkinson idiopática, com sinais clínicos e imagiológicos inicialmente assimétricos e boa resposta à levodopa; o tremor palatino com discinesia facial e ataxia progressiva (síndrome PAPT, progressive ataxia and palatal tremor) é característico de alguns doentes [32]. As manifestações psiquiátricas do adulto incluem perturbação depressiva unipolar, perturbação bipolar, ansiedade, agressividade, sintomas alucinatórios e delirantes e negação da doença; o PNDS recomenda a sua avaliação sistemática, com psiquiatra e psicólogo, e perante alucinações, confusão ou delírio agudos exige excluir primeiro uma causa neurológica (estado de mal, psicose pós-ictal, episódio tipo AVC, efeito adverso de antiepilético) por RM cerebral urgente [32].

3.5. Oftalmoplegias e formas raras

A arPEO apresenta-se como PEO progressiva sem envolvimento sistémico, mas muitos doentes desenvolvem outras manifestações POLG ao longo de anos ou décadas [1]. A adPEO tem ptose e oftalmoparesia universais, miopatia generalizada na maioria e, nalguns doentes, surdez, neuropatia axonal, ataxia, depressão, parkinsonismo, hipogonadismo e cataratas; descreveram-se famílias dominantes com parkinsonismo e falência ovárica prematura [1, 46]. A encefalopatia neurogastrointestinal por POLG (MTDPS4B) produz dismotilidade e pseudo-obstrução crónica com caquexia, mas, ao contrário da MNGIE por TYMP, sem leucoencefalopatia [4, 6].

No adolescente e no adulto, o PNDS francês descreve vómitos crónicos com perda de peso importante, síndrome da pinça aortomesentérica, que agrava o quadro e prolonga o percurso diagnóstico, gastroparésia com ou sem gastrite biliar e disfagia, por dismotilidade esofágica ou por perturbação neurológica da deglutição [32]. A manometria esofágica mostra pressurizações panesofágicas ou aperistalse, por vezes com pressão de relaxamento integrada do esfíncter esofágico inferior aumentada, e a acalasia pode melhorar transitoriamente com dilatação endoscópica do cárdia ou miotomia de Heller; a gastrostomia é muitas vezes mal tolerada pela gastroparésia e pelo quadro suboclusivo, a sonda gastrojejunal é por vezes mais bem tolerada e a dismotilidade muito grave obriga a nutrição parentérica [32]. Quanto ao fenótipo MNGIE-like por POLG, a literatura descreve diarreia persistente e caquexia por dismotilidade, ptose, miopatia proximal, neuropatia sensitiva e, nalguns casos, leucoencefalopatia, ao passo que a experiência dos centros franceses é sobretudo de envolvimento digestivo alto com dismotilidade esofágica, sem caquexia [32]. A descrição de leucoencefalopatia nalguns destes doentes diverge da afirmação, nas fontes de base, de que a forma POLG não a tem; a distinção da MNGIE por TYMP assenta por isso na atividade de TP e nos nucleósidos, e não apenas na RM [4, 32].

Outras manifestações sistémicas referidas pelo PNDS incluem atrofia ótica, retinopatia, catarata, hipoacusia e surdez neurossensorial, que devem ser rastreadas; acidose tubular e insuficiência renal raras, de causalidade não demonstrada; insuficiência ovárica precoce e hipogonadismo, sobretudo na adPEO de início na adolescência ou no adulto e raramente nas formas recessivas, com caracteres sexuais secundários pouco desenvolvidos, amenorreia primária ou secundária anterior aos sintomas neurológicos e perfil hipergonadotrófico; e atrofia testicular com hipogonadismo hipogonadotrófico em alguns homens com adPEO juvenil [32]. Na adPEO, o PNDS acrescenta a intolerância ao esforço ou um défice motor fixo, de fenótipo de miopatia mitocondrial [32]. O envolvimento cardíaco é excecional na doença POLG, com prognóstico cardíaco melhor do que noutras doenças mitocondriais (m.3243A>G, deleções únicas), mas há cardiomiopatias graves descritas [32]. Um estudo de 2024 sugere que uma resposta imunitária inata anómala contribua para as descompensações que se seguem a infeções [32].

3.6. Epilepsia, estado de mal e envolvimento hepático nas coortes europeias

Numa coorte multinacional de 195 doentes, maioritariamente do Norte da Europa (Noruega 92, Suécia 49, Reino Unido 23, Finlândia 19, Dinamarca 8, Países Baixos 2, Espanha 2), 67% (130/194) tinham epilepsia e 77% (97/126) dos epiléticos tiveram estado de mal epilético (EME), com mediana de idade de início de 7 anos; o EME foi a apresentação da doença em 43% (40/93), foi convulsivo em 97%, incluiu EPC em 67% e foi refratário ou super-refratário em 66% (57/86) [64]. No EME, 78% tinham compromisso hepático, 76% anemia, 75% fraqueza e 57% episódios tipo AVC; o lactato sanguíneo estava elevado em 41% no início e em 68% mais tarde, e a proteína ou albumina do líquido cefalorraquidiano (LCR) em 72% [64]. Apenas 23% (22/96) dos doentes com EME estavam vivos no fim do seguimento, com tempo mediano de 5 a 6 meses entre o EME e a morte, e a epilepsia associou-se a maior mortalidade [64].

Numa coorte multicêntrica de 202 doentes, o envolvimento hepático ocorreu em 54% (110/202) e em 78% (76/98) dos doentes de início precoce, com mediana de idade de início hepático de 7 anos nas mulheres e 21 meses nos homens; o início desencadeado por infeção aumentou o risco, 85% dos doentes com envolvimento hepático tinham epilepsia e o envolvimento hepático associou-se a pior sobrevida [77]. Na coorte de Hikmat, só 35% (46/130) dos doentes com compromisso hepático tinham sido expostos a valproato, o que mostra que a hepatopatia faz parte da história natural da doença e não é apenas iatrogénica [64].

O PNDS francês sintetiza a revisão sistemática de Anagnostou (372 doentes com epilepsia POLG, 2016) e um estudo multinacional retrospetivo de 2024, que apresenta também como revisão sistemática (195 doentes de sete países europeus, dos quais 130 de 194 com epilepsia) [64, 78]: mais de 80% das crianças têm epilepsia no decurso da doença, a idade de início é bimodal, com um pico antes dos 5 anos e outro na adolescência, a mediana situa-se entre 2 e 7 anos e as crises são inaugurais em 43–50% [32]; no estudo de 2024, os 43% correspondem aos doentes com estado de mal em que este foi a primeira manifestação da doença (40 de 93) [64]. Na revisão de Anagnostou (372 doentes no total; o PNDS atribui as percentagens seguintes a 229 doentes com epilepsia), havia alterações focais em 64% e mioclonias em 58%, com evolução para EME generalizado em 49%; nos 72 EEG analisados, as alterações focais (descargas epiléticas, RHADS, lentificação) eram occipitais em 61%, frontais em 6%, temporais em 2% e multifocais em 23%, e as mioclonias nem sempre tinham correspondência no traçado [32]. Os doentes recebiam em média três antiepiléticos, alguns até dez [32].

3.7. Síndromes de depleção hepatocerebrais

As formas hepatocerebrais são tipicamente depleções de início neonatal ou no lactente, com disfunção ou insuficiência hepática, vómitos persistentes, hipoglicemia, por vezes hepatomegalia, acidose láctica, atraso de crescimento e envolvimento neurológico com movimentos oculares erráticos, atraso ou regressão [6, 59]. As causas, por ordem de frequência relativa, são DGUOK, POLG, MPV17, TWNK e TFAM [21].

Défice de desoxiguanosina cinase

O défice de dGK é uma das causas mais comuns de MTDPS hepatocerebral, estimada em 15–20% dos doentes diagnosticados com MTDPS, e mais de 100 doentes estavam descritos em 2023 [10]. A maioria tem a forma multissistémica neonatal e uma minoria a forma hepática isolada; irmãos com o mesmo genótipo já tiveram as duas formas [10]. Na forma neonatal, a acidose láctica e a hipoglicemia surgem na primeira semana, e em poucas semanas todos os doentes têm doença hepática (icterícia, colestase, hepatomegalia, transaminases elevadas) e disfunção neurológica com hipotonia, atraso e nistagmo rotatório que evolui para opsoclonia; a hipotonia profunda, o atraso significativo e o nistagmo associam-se a mau prognóstico [10]. A ressonância magnética (RM) cerebral é habitualmente normal [10]. A maioria evolui para insuficiência hepática com ascite, edema e coagulopatia e morre antes dos 4 anos [10]. A forma hepática isolada surge mais tarde na lactância ou na infância, por vezes desencadeada por infeção viral, e é tipicamente progressiva; houve reversão num doente, carcinoma hepatocelular (CHC) noutro, e no seguimento longo alguns desenvolvem hipotonia ligeira e proteinúria ou aminoacidúria [10]. Apresentações menos frequentes incluem a hipertensão portal não cirrótica da infância, a hemocromatose neonatal, a miopatia juvenil e a miopatia do adulto com ptose, oftalmoplegia e, por vezes, parkinsonismo [10]; o SAUD refere hipertensão portal cirrótica, mas o GeneReviews e o OMIM descrevem-na como não cirrótica [11, 60].

Defeito de manutenção por MPV17

Dos 100 doentes revistos em 2018, 96 tinham encefalo-hepatopatia de início precoce com depleção, sobretudo hepática, e 4 tinham neuromiopatia de início tardio com deleções múltiplas no músculo [13]. A encefalo-hepatopatia começou no período neonatal em 38% (36/96), na lactância em 58% (56/96) e entre os 2 e os 18 anos em 4% (4/96) [13].

Fonte: revisão de El-Hattab 2018 citada no GeneReviews; as manifestações neurológicas podem estar subestimadas quando a hepatopatia grave é precoce [13]. Dos 79 doentes não transplantados, 65 (82%) morreram de insuficiência hepática, 80% deles na lactância; dos 17 transplantados, 10 (59%) morreram, sobretudo de sépsis, insuficiência respiratória ou falência multiorgânica no pós-transplante; o doente mais velho descrito tinha 25 anos, o que não estabelece um limite de sobrevida [13]. A neuromiopatia (4 doentes) começou na infância, adolescência ou idade adulta, com miopatia e neuropatia periférica em todos, fígado normal ou ligeiramente afetado e desenvolvimento normal [13].

TWNK hepatocerebral e formas históricas

A MTDPS hepatocerebral por TWNK (MTDPS7) é neonatal ou do lactente, com atraso, hipotonia e acidose láctica; TFAM causa uma encefalo-hepatopatia neonatal com restrição de crescimento intrauterino e hipoglicemia [6]. A forma hepatocerebrorrenal por TWNK tem apenas 3 casos no registo do Orphanet [17]. As formas descritas antes da era molecular ilustram o espetro: na forma neonatal, recém-nascidos leves para a idade gestacional (1,9–2,4 kg a termo) tinham no primeiro dia hipoglicemia grave (até 18 mg/dL, 1,0 mmol/L) e tempo de protrombina de 23–30 s, morrendo entre 1 e 3 meses, com mtDNA hepático a 7% do normal; na forma infantil, um lactente internado às 9 semanas tinha gama-glutamiltransferase (GGT) de 353 UI/L, superior à AST (188) e à ALT (123), lactato de 7,16 mmol/L com razão lactato/piruvato de 31, hipoglicemia hipocetótica em jejum e morreu aos 7 meses de insuficiência hepática fulminante, apesar de dieta pobre em gordura, carnitina, riboflavina e tiamina [46].

3.8. Défice de TK2: forma miopática

Até 2018 estavam descritos cerca de 107 doentes com confirmação molecular; o GeneReviews distingue três subtipos pela idade de início [18].

Fonte: GeneReviews TK2 [18]. Na forma infantil, o desenvolvimento inicial é normal e segue-se hipotonia progressiva, fraqueza proximal, dificuldades alimentares, disartria e disfagia bulbares, perda de aquisições motoras e, nalguns, surdez neurossensorial; a cognição é tipicamente poupada, embora um subgrupo tenha encefalopatia e epilepsia; a progressão leva à insuficiência respiratória, muitos doentes dependem de ventilador antes dos 6 anos e a infeção pulmonar é a causa de morte mais comum [18]. As transaminases elevadas podem ter origem muscular [18]. Na forma juvenil, a fraqueza generalizada progride de forma moderada a grave, com sobrevida pelo menos até aos 13 anos; na forma do adulto, a miopatia proximal ligeira progride lentamente e há envolvimento facial e extraocular com PEO, ptose, disfagia e disartria [18]. A forma da primeira infância descrita no Atlas, com perda da marcha aos 2 anos e morte por insuficiência respiratória aos 2–4 anos, corresponde a este fenótipo [46].

A história natural sem tratamento foi quantificada em séries retrospetivas. Em 92 doentes de 31 centros, o início infantil (42,4%) associou-se a sobrevida mediana de 1,00 ano após o início (IC 95% 0,58–2,33), o início na infância (40,2%) a sobrevida mediana de pelo menos 13 anos e o início tardio (17,4%) a 23 anos [79]. Num conjunto maior de 257 doentes não tratados, a mediana entre o início dos sintomas e a morte foi de 2,6 anos (IC 95% 1,3–6,4) quando o início ocorreu até aos 12 anos e de 24,0 anos quando ocorreu depois; 81,3% dos doentes de início precoce com dados perderam pelo menos um marco motor e a recuperação espontânea foi rara (4,2%) [80]. Estes números descrevem a doença não tratada; os dados sob terapêutica com desoxinucleósidos estão na secção 7.

3.9. SUCLA2 e SUCLG1

O fenótipo SUCLA2 é homogéneo: encefalomiopatia de início na lactância com atraso (95%), hipotonia (90%), distonia (80%), surdez neurossensorial congénita ou precoce (90%), défice de crescimento (90%), dificuldades alimentares (50%), atrofia muscular (40%), coreoatetose (30%) e, menos frequentemente, ptose, cifoescoliose, epilepsia, neuropatia axonal e hipoglicemia neonatal; a RM mostra hipersinal dos gânglios da base e atrofia cerebral em 70% e leucoencefalopatia em 15% [21, 69]. Em 61 doentes descritos, a sobrevida mediana foi de 20 anos e cerca de 30% morreram na infância [21]. O fenótipo SUCLG1 é mais heterogéneo e mais grave: em 29 doentes, o início foi na maioria ao nascimento, cinco morreram de acidose metabólica grave no período neonatal, a hepatopatia surgiu em cerca de 40% e a cardiomiopatia hipertrófica em 15%, e a sobrevida mediana foi de 20 meses, com 14 de 21 mortes na infância [23].

Fonte: comparação de Carrozzo 2016 citada no GeneReviews [23]. O envolvimento hepático e a cardiomiopatia são exclusivos de SUCLG1 [21, 69]. Num lactente com SUCLG1 houve fenda labiopalatina, coartação da aorta e anomalias renais e esqueléticas [23].

3.10. RRM2B

Até 2021 estavam descritos 78 doentes de 52 famílias [25]. Na forma encefalomiopática (31 doentes), a hipotonia axial é quase universal, com atraso motor, dificuldades alimentares, fraqueza, arreflexia, ptose e PEO; há insuficiência respiratória em 58%, tubulopatia proximal com nefrocalcinose, aminoacidúria, glicosúria e hipocalcemia em 55%, atraso de crescimento em 52%, encefalopatia ou crises em até 48%, surdez em 35% e dismotilidade gastrointestinal em 32%; o início é nos primeiros meses e a morte na primeira infância [25, 60]. O Atlas acrescenta anemia hiporregenerativa e defeitos congénitos [46]. Na adPEO (42 doentes), a idade média de início é de 46 anos, com PEO em todos, ptose em 95%, miopatia em 88%, ataxia cerebelosa em 83%, intolerância ao esforço em 79%, surdez em 62%, disfunção cognitiva em 57%, perturbação do humor em 48%, disfunção bulbar e índice de massa corporal baixo em 21% cada e dismotilidade gastrointestinal em 14% [25]. Na arPEO, o início médio é aos 7 anos e o fenótipo é mais grave; descreveram-se quadros semelhantes à síndrome de Kearns-Sayre antes dos 20 anos e uma doente de 42 anos com fenótipo MNGIE-like e depleção nos tecidos [25]. RRM2B é a terceira causa de PEO crónica do adulto, depois de POLG e TWNK [25].

3.11. FBXL4

Em 50 doentes descritos até 2017, a mediana da idade de início foi de 1 dia (1 dia a 13 anos), com acidose láctica congénita persistente (3–21 mmol/L; mediana 13), atraso global grave com ausência de marcha e de fala na maioria, hipotonia neonatal grave e envolvimento variável de outros órgãos [28].

Fonte: GeneReviews FBXL4 [28]. Cerca de 70% têm dismorfia facial (sobrancelhas espessas, fendas palpebrais curtas e oblíquas para cima com epicanto, raiz nasal larga, ponta nasal bulbosa, filtro longo e liso); a insuficiência hepática não está descrita; a neutropenia predispõe a infeções e algumas descompensações infecciosas foram fatais [28]. Morreram 20 de 47 doentes (43%), com mediana de idade de morte de 2 anos; os vivos tinham entre 1 mês e 36 anos, e a literatura está provavelmente enviesada para os casos graves [28].

3.12. TWNK: IOSCA e síndrome de Perrault

A IOSCA, recessiva e com depleção, começa no segundo ano de vida com atrofia progressiva do cerebelo, do tronco e da medula, hipotonia, atetose, ataxia, oftalmoplegia, surdez neurossensorial, neuropatia axonal sensitiva, encefalopatia epilética e hipogonadismo feminino; algumas crianças têm disfunção hepática e falência multiorgânica [6, 15]. O registo Orphanet conta 29 casos [16], e a variante p.(Tyr508Cys) é fundadora na Finlândia [65]. A síndrome de Perrault tipo 5 associa surdez neurossensorial bilateral com neuropatia auditiva e disfunção ovárica, desde disgenesia a insuficiência ovárica prematura; os 11 doentes TWNK descritos tinham todos achados neurológicos (ataxia, neuropatia) [15]. A adPEO por TWNK tem ptose, oftalmoplegia, por vezes miopatia com fibras rotas vermelhas, catarata, surdez, neuropatia sensitiva e ataxia [15].

3.13. Encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial

As manifestações principais da MNGIE são a dismotilidade gastrointestinal, a caquexia, a PEO com ou sem ptose, a neuropatia periférica e a leucoencefalopatia [30]. O início mais precoce descrito foi aos 5 meses; habitualmente ocorre entre a primeira e a quinta década, cerca de 60% antes dos 20 anos, com média de 18 anos [30]. Em 102 doentes, os primeiros sintomas foram gastrointestinais em ~57%, ptose ou oftalmoplegia em ~19%, neuropatia em ~14% e miopatia em ~5% [30]. A dismotilidade, por miopatia entérica, existe em praticamente todos e progride ao longo de décadas, com saciedade precoce, náuseas, disfagia, refluxo, vómitos pós-prandiais, dor e distensão episódicas, diarreia e episódios de pseudo-obstrução; a perda de peso média é de cerca de 15 kg e os micronutrientes costumam ser normais [30, 59]. A neuropatia é desmielinizante em todos e também axonal em cerca de metade, com predomínio nos membros inferiores, pé pendente e mãos em garra; a MNGIE é a exceção à regra de que os defeitos energéticos causam neuropatia axonal [30, 76]. A ptose e a oftalmoparesia não causam diplopia e passam muitas vezes despercebidas; a leucoencefalopatia é habitualmente assintomática [30]. Outras manifestações incluem cirrose com esteatose, anemia, surdez neurossensorial precoce, divertículos com perfuração e peritonite fatal e hipogonadismo; cerca de 20% têm hepatopatia [30]. As complicações gastrointestinais são o principal fator de mortalidade e as menos tratáveis [60]. A idade média de morte foi de 35 anos (15–54) na série de Garone 2011 citada pelo GeneReviews, de 37 anos no consenso internacional de 2021 e de 37,5 anos no SAUD [30, 41, 60].

O PNDS francês de 2024 completa este quadro. A incidência europeia estimada é inferior a 1 por milhão, com pouco mais de 200 doentes descritos e provável subdiagnóstico [40]; o valor de 1 a 9 por milhão no mundo, que o PNDS apresenta também como incidência, é a classe de prevalência do Orphanet citada pela revisão de 2018 em que o PNDS se apoia [39]. A idade média de início é de 17,9 anos na forma clássica, definida pelo início antes dos 40 anos, e os sintomas digestivos incapacitantes estão muitas vezes presentes desde a primeira década; a forma tardia começa depois dos 40 anos [40]. Os sintomas gastrointestinais são inaugurais em 45–67% dos casos e acabam por surgir em todos os doentes; o IMC médio é de 14,5, o peso médio dos adultos é de 37,8–40,3 kg nos homens e de 35,5–37,5 kg nas mulheres, a estatura é habitualmente baixa e a desnutrição marasmática resiste às técnicas habituais de renutrição [40]. A caquexia resulta de três mecanismos: redução da ingestão pela pseudo-obstrução, má absorção por sobrecrescimento bacteriano e utilização deficiente dos substratos energéticos pela disfunção mitocondrial [40]. Muitos doentes foram submetidos a laparotomias exploradoras sem achados («brancas») por quadros oclusivos inexplicados, e alguns a cirurgia por perfuração diverticular ou por estenoses do delgado que simulam doença de Crohn [40]. A histologia intestinal mostra atrofia e fibrose da camada externa da muscular própria e perda completa das células intersticiais de Cajal, e a microangiopatia intestinal explica as hemorragias digestivas, por vezes fatais [40]. A cintigrafia de esvaziamento gástrico demonstra a gastroparésia, e a manometria antroduodenal pode mostrar ausência do complexo motor migratório e da resposta duodenal à refeição; uma manometria pouco alterada não exclui o diagnóstico, e a manometria de alta resolução deteta alterações do delgado mesmo nos doentes pouco sintomáticos [40].

A ptose com oftalmoplegia, presente em mais de 90%, é bilateral e simétrica e resulta de miopatia dos músculos oculomotores, e não de lesão dos nervos cranianos; está presente desde o início em 75% e precede os sinais digestivos em 20% [40]. A neuropatia, também presente em mais de 90%, pode ser o modo de revelação, com parestesias, disestesias e dor neuropática, défice sensitivo-motor distal, ataxia propriocetiva e, raramente, forma assimétrica ou unilateral; a biópsia de nervo mostra desmielinização e remielinização com bolbos de cebola, e a evolução faz-se para tetraparesia, alterações sensitivas ascendentes até ao tronco e perda da marcha, que as carências vitamínicas podem agravar [40]. A leucoencefalopatia, difusa e simétrica, poupa habitualmente as fibras em U e atinge mais raramente o cerebelo, o esplénio do corpo caloso, os gânglios da base e os tálamos; é menos frequente antes dos 10 anos, quase constante na doença avançada, não tem características de desmielinização, agrava-se de forma insidiosa nas RM sucessivas e tem pouca tradução clínica; a espectroscopia mostra pico de lactato de forma inconstante [40]. A surdez neurossensorial, por vezes unilateral no início e raramente inaugural, ocorre em 39–45% da forma clássica e em 75% da forma tardia e pode progredir por patamares até à surdez profunda bilateral [40].

O PNDS lista ainda miopatia com intolerância ao esforço e fraqueza proximal em cerca de 29%, organomegalia em 38%, esteatose hepática em cerca de 5% no diagnóstico, que contrasta com a caquexia e pode evoluir para fibrose e cirrose, pancreatite e insuficiência pancreática exócrina, diabetes insulinorresistente em cerca de 5%, lipoatrofia generalizada, dislipidemia com hipertrigliceridemia em 1–5%, amenorreia secundária e raros casos de insuficiência ovárica ou de hipogonadismo hipergonadotrófico, perturbações cognitivas em cerca de 8% e psiquiátricas (ansiedade e depressão) em cerca de 5%, envolvimento cardíaco (valvulopatia mitral ou aórtica, cardiomiopatia) em cerca de 6%, retinopatia e epilepsia muito raras, ausência de episódios tipo AVC e função renal preservada; o lactato plasmático pode estar elevado, sem descompensações com acidose grave [40]. As complicações que marcam a progressão são a peritonite por perfuração do delgado, a pneumonia de aspiração sob nutrição entérica, a insuficiência intestinal crónica, a cirrose, as complicações da nutrição artificial e as hemorragias diverticulares [40]. Na criança, os primeiros sinais (fadiga, intolerância ao esforço, sintomas digestivos inespecíficos, ganho ponderal lento com IMC baixo) antecedem em anos o quadro típico; descreveu-se uma forma hepática precoce com vómitos e cirrose aos 14 meses, e numa série de 13 doentes mediterrânicos (idade média do primeiro sintoma de 7 anos, de 6 meses a 21 anos) metade tinha esteatose hepática, 92% neuropatia e 77% leucoencefalopatia, todos estes com mais de 10 anos; a variante NM_001953.5:c.392C>T p.(Pro131Leu), presente em 9 doentes de 5 famílias, associou-se a evolução mais grave e morte mais precoce, com pseudo-obstrução frequente no último ano de vida [40, 65].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente, a suspeita de depleção hepatocerebral surge perante colestase ou insuficiência hepática com hipoglicemia, acidose láctica, hipotonia e nistagmo ou movimentos oculares erráticos; uma GGT superior às transaminases, a hipoglicemia de jejum e a alfafetoproteína elevada são pistas adicionais [10, 46, 59]. Uma acidose láctica congénita persistente com hipotonia grave, restrição de crescimento, cardiopatia e dismorfia sugere FBXL4; a associação de hipotonia, distonia e surdez com acidúria metilmalónica ligeira sugere SUCLA2 ou SUCLG1; a tubulopatia proximal com hipotonia e insuficiência respiratória sugere RRM2B [21, 25, 28]. Uma criança com desenvolvimento inicial normal que perde aquisições motoras, com CK elevada, fraqueza proximal e dificuldade respiratória ou bulbar, e cognição preservada, deve ser investigada para défice de TK2, sobretudo porque existe tratamento [18, 19].

Na criança pequena, a tríade de epilepsia refratária (focal, mioclónica ou com EPC), regressão e disfunção hepática é a apresentação clássica da AHS, frequentemente desencadeada por uma infeção febril [59, 81, 82]. Um quadro «Reye-like» com hipoglicemia, encefalopatia e insuficiência hepática após uma doença febril, sobretudo com antecedente de irmão falecido de forma semelhante, deve levar à investigação de POLG [46].

No adolescente e no adulto, sugerem doença POLG a ataxia sensitiva por neuronopatia, a epilepsia mioclónica ou occipital com EPC, os episódios tipo AVC, a enxaqueca com aura occipital, a PEO com intolerância ao esforço, o parkinsonismo e a falência ovárica prematura [1, 76]. O rótulo do valproato nos Estados Unidos e o do Reino Unido enumeram os sinais que devem levar a pensar em doença POLG: história familiar sugestiva, encefalopatia inexplicada, epilepsia refratária focal ou mioclónica, estado de mal na apresentação, atraso do desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia sensitivo-motora axonal, miopatia, ataxia cerebelosa, oftalmoplegia e enxaqueca complicada com aura occipital [34, 83]. No adolescente ou adulto jovem com dismotilidade gastrointestinal, emagrecimento grave, ptose e neuropatia desmielinizante, a MNGIE é frequentemente confundida com anorexia nervosa, doença inflamatória intestinal ou polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP) [30].

O PNDS francês da MNGIE propõe dois cenários de suspeita: na criança, sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos, dor abdominal) com quebra da curva ponderal e caquexia; no adolescente e no adulto, envolvimento gastrointestinal (náuseas, vómitos, pseudo-obstrução, hemorragias) e/ou neurológico (neuropatia periférica, ptose com oftalmoplegia, surdez) com IMC baixo ou caquexia; a RM cerebral e a eletromiografia reforçam a suspeita, sabendo que a RM pode ser normal antes dos 10 anos, e o doente deve ser referenciado a um centro especializado [40]. Numa série francesa de 42 doentes diagnosticados entre 2009 e 2019, 40 tiveram primeiro um diagnóstico errado (anorexia nervosa em 41%, doença de Crohn em 33%, doença celíaca em 22%, esofagite ou gastrite em 17%), com gastroscopias, biópsias intestinais e tomografias desnecessárias; o tempo mediano entre a primeira consulta especializada e o diagnóstico foi de 6 anos (0–23), a primeira consulta foi de gastrenterologia em 63%, e os neurologistas fizeram o diagnóstico mais vezes do que os gastrenterologistas (56% contra 24%), porque os sinais extradigestivos foram o principal motivo da suspeita [40]. O PNDS propõe por isso que qualquer doença intestinal crónica com repercussão grave no IMC leve a pedir as análises bioquímicas específicas, cujo custo é moderado face ao benefício para os raros doentes identificados [40]. Os doentes com doença mitocondrial consultam em média 8 médicos antes do diagnóstico, e os sintomas psiquiátricos podem anteceder o diagnóstico em mais de 10 anos [40].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

O estado de mal epilético de novo sem causa evidente (NORSE, new-onset refractory status epilepticus), sobretudo com lesões occipitais ou talâmicas e atividade epilética posterior, deve incluir POLG no diagnóstico diferencial, incluindo durante a gravidez [64, 68]. São sinais de urgência a hipoglicemia, a coagulopatia, a hipoalbuminemia e a hiperamonemia, que anunciam a insuficiência hepática na AHS, a elevação das enzimas hepáticas após a introdução de qualquer antiepilético, a acidose láctica grave e a insuficiência respiratória nas formas miopáticas [1, 18]. Na MNGIE, a dor abdominal aguda pode corresponder a perfuração de divertículo ou pseudo-obstrução e não deve levar a laparotomias desnecessárias sem considerar o diagnóstico [30]. Em qualquer criança com suspeita de doença mitocondrial, o valproato não deve ser iniciado antes de excluir POLG (secção 7.2) [34, 35].

O PNDS francês de 2026 acrescenta que os doentes com episódios tipo AVC prévios devem ter um plano de cuidados de urgência e que os doentes em risco devem ter um cartão de urgência; que a enxaqueca atípica (prolongada, com sintomas visuais ou défices persistentes, confusão ou alteração da vigilância) exige RM urgente; e que qualquer crise de novo ou recrudescência de crises num doente POLG justifica EEG e observação hospitalar, porque a evolução para estado de mal é sempre de temer [32]. Na MNGIE, a febre acima de 38 °C num doente com cateter venoso central e a síndrome oclusiva sobre pseudo-obstrução são as duas urgências com ficha própria (secção 7.8), e, na experiência dos peritos franceses, um agravamento súbito da oftalmoplegia e da surdez pode anunciar uma fase de progressão rápida para a perda de autonomia e a morte em poucos meses [40].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido a estas doenças. No défice de dGK, a tirosina ou a fenilalanina elevadas podem ser detetadas no rastreio neonatal na maioria dos recém-nascidos com a forma multissistémica, sem succinilacetona, e a elevação transitória da tirosina pode ser atribuída por engano a tirosinemia transitória do recém-nascido [10]. No défice de SUCLG1, a propionilcarnitina (C3) elevada é potencialmente detetável no rastreio por espectrometria de massa em tandem, e a medição da succinilcarnitina em gota de sangue seco separa este défice da acidúria metilmalónica clássica [23, 70].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Algoritmo geral

O ponto de partida é a história clínica e familiar com heredograma de três gerações, à procura de consanguinidade, irmãos afetados e de regressão associada a infeções [6, 59]. Como as biópsias são invasivas, o teste molecular em DNA leucocitário faz-se em primeiro lugar, por painel multigénico com os genes de manutenção do mtDNA, exoma ou genoma; o teste de gene único em série só se justifica quando o quadro clínico é muito orientador, como na MNGIE, ou para a variante fundadora em populações específicas [6, 59, 84]. Quando o resultado é negativo ou equívoco, estuda-se o tecido afetado (músculo ou fígado) para quantificar o mtDNA, procurar deleções múltiplas e medir a atividade da cadeia respiratória; no doente agudo, os estudos funcionais podem decorrer em paralelo com a genética [6, 59]. A Mitochondrial Medicine Society (MMS) recomenda a sequenciação de genes nucleares da biossíntese do mtDNA quando se encontram deleções múltiplas, e a quantificação do número de cópias por PCR quantitativa em tempo real sempre que se obtém tecido, porque a depleção pode não ser detetada no sangue [84].

5.2. Bioquímica e biomarcadores

A avaliação inicial em sangue inclui hemograma, CK, transaminases, albumina, lactato e piruvato, aminoácidos e acilcarnitinas, com ácidos orgânicos urinários; o lactato pós-prandial é mais sensível, e a razão lactato/piruvato só é interpretável com lactato elevado; no LCR medem-se lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetra-hidrofolato [84]. A colheita do piruvato exige ácido perclórico e arrefecimento imediato, e a razão alanina/lisina normal é inferior a 3:1 [59]. O fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21) e o fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF-15) correlacionam-se com a disfunção mitocondrial nas formas miopáticas [59].

O SAUD indica para o ácido metilmalónico urinário isolado entre 15 e 250 µmol/mmol de creatinina (unidade equivalente a mmol/mol) o grupo SUCLA2/SUCLG1, e acima de 250 com perfil de acidemia propiónica as acidúrias metilmalónicas clássicas [85]. O GeneReviews SUCLG1 indica para o ácido metilmalónico plasmático valores de 1–10 com normal inferior a 0,3, expressos em mmol/L; esta unidade é incompatível com os valores fisiológicos e os da acidúria clássica que o mesmo texto refere, e os valores devem ser lidos como relativos, comparando com o intervalo de referência do laboratório [23]. Na MNGIE, a desoxiuridina e a timidina urinárias são indetetáveis nos controlos e nos heterozigotos, a proteína do LCR está tipicamente aumentada (60 a >100 mg/dL) e a hiperalaninemia é comum [30]. Os ensaios confirmatórios da MNGIE não são oferecidos por rotina na maioria dos laboratórios e devem ser pedidos especificamente; uma atividade de TP entre 8% e 18% não deve ser lida como normal num adulto com fenótipo compatível [41, 86]. O défice de di-hidropirimidina desidrogenase eleva o uracilo e a timina sem elevar os desoxinucleósidos, o que o distingue da MNGIE [60].

O PNDS francês de 2026 acrescenta dados do LCR na doença POLG: estão descritas hiperproteinorraquia e bandas oligoclonais, e num estudo de 2018 com 41 doentes os neurotransmissores, medidos em 15, estavam alterados em 87%, com neopterina, ácido homovanílico e ácido 5-hidroxi-indolacético elevados [32]. O défice cerebral de folato está descrito na AHS e deve ser pesquisado sempre que se faz punção lombar; na epilepsia farmacorresistente, na leucopatia ou nas calcificações cerebrais justifica ácido folínico oral (o PNDS não indica dose) [32]. A alanina plasmática sobe na hiperlactacidemia persistente, o lactato elevado é mais frequente nas formas de início precoce, e valores normais não excluem o diagnóstico; o FGF-21 e o GDF-15 podem estar elevados nas miopatias mitocondriais, incluindo a POLG [32].

Para a MNGIE, o PNDS francês de 2024 adota outra sequência. O teste diagnóstico é a atividade de TP linfocitária, feita em França em dois laboratórios (Lyon e Bicêtre) a partir de 15 mL de sangue em EDTA enviado à temperatura ambiente em 48 horas, evitando o fim de semana; uma atividade normal exclui o défice, a ausência de atividade detetável confirma-o, atividades detetáveis mas inferiores a 50% do normal ocorrem nas formas tardias, e os heterozigotos podem ter atividade abaixo do normal [40]. Na urina, o uracilo aumentado no perfil de ácidos orgânicos é sugestivo mas inespecífico, e a acumulação de timidina e 2-desoxiuridina no perfil de purinas e pirimidinas é muito sugestiva e deve levar à medição enzimática ou ao estudo de TYMP [40]. Ao contrário do GeneReviews e do consenso internacional, o PNDS não recomenda o doseamento plasmático da timidina e da desoxiuridina para o diagnóstico, por a acumulação ser menos franca no sangue do que na urina (secção 7.13) [30, 40, 41]. A sequenciação de TYMP (7 mL de sangue em EDTA à temperatura ambiente, com consentimento escrito) segue o défice enzimático ou confirma a suspeita e serve o aconselhamento familiar; não há correlação genótipo-fenótipo e existe variabilidade intrafamiliar [40]. A calprotectina fecal pode estar muito elevada e a colonoscopia pode mostrar ulcerações, sobretudo ileais, o que alimenta a confusão com doença inflamatória intestinal [40].

5.3. Neuroimagem e eletroencefalografia

Na AHS, a tomografia computorizada e a RM podem ser normais no início; depois surge gliose, inicialmente occipital, e atrofia cortical generalizada, restrição da difusão unilateral no pulvinar e na região occipital na fase aguda, hipersinal FLAIR/T2 dos núcleos cinzentos profundos, sobretudo do tálamo e do cerebelo, atrofia cerebelosa progressiva e lesões dos núcleos olivares inferiores associadas à mioclonia palatina; a espectroscopia mostra N-acetilaspartato reduzido e pico de lactato [1]. As lesões corticais focais T2/FLAIR também ocorrem na SANDO e na ANS [1]. Na coorte de Hikmat, a RM foi anormal em 64% dos doentes com EME, com lesões corticais focais em 67%, lesões talâmicas em 47% e atrofia em 33%, e o EEG mostrou atividade epileptiforme occipital em 66% e temporal em 40% [64]. A atividade epilética occipital pode preceder as lesões na RM [68]. No défice de dGK a RM é habitualmente normal; no MPV17 predominam as alterações difusas da substância branca; no SUCLA2 e SUCLG1, o hipersinal dos gânglios da base com padrão Leigh-like; no FBXL4, alterações da substância branca (19/32), atrofia progressiva (14/32) e quistos periventriculares (9/32); na MNGIE, a leucoencefalopatia difusa, por vezes poupando o corpo caloso, e na sua ausência o diagnóstico é muito improvável [10, 13, 21, 23, 28, 30].

O PNDS francês de 2026 descreve em pormenor as lesões tipo AVC da doença POLG: corticais e subcorticais, de extensão variável e muitas vezes confluentes, fora de território arterial, predominantemente posteriores (occipitais e parieto-occipitais), por vezes multifocais e raramente no tronco [32]. Na fase aguda (menos de 7 dias), há hipersinal em difusão com ADC variável, em que um ADC diminuído traduz edema citotóxico com risco de sequelas, hipersinal T2/FLAIR cortical e subcortical, hipossinal T1, ausência de micro-hemorragias em T2* ou em imagem ponderada em suscetibilidade (SWI), realce giral possível após gadolínio e efeito de massa ausente ou discreto [32]. A perfusão por marcação de spins arteriais (ASL), sem contraste, mostra hiperperfusão focal que pode preceder as alterações em difusão e T2 e persistir mais de 8 dias, ao contrário da hipoperfusão do AVC isquémico, o que constitui o principal elemento diferencial [32]. O estado de mal intenso agrava estas lesões e associa-se a hipersinais talâmicos, por vezes bilaterais (sinal do pulvinar), e a distinção entre lesão tipo AVC e lesão pós-crítica exige correlação com o EEG, a evolução e RM seriadas [32]. As sequelas são atrofia cortical focal, por vezes com necrose laminar em hipersinal T1 espontâneo ou gliose; a espectroscopia de tempo de eco longo (144–288 ms) pode mostrar diminuição do N-acetilaspartato, creatina normal e duplete invertido de lactato a 1,3 ppm, inconstante, mas por vezes a primeira alteração detetável [32].

No EEG, a atividade de base é lenta (teta, ou delta na encefalopatia grave), as alterações posteriores sem outra causa estrutural devem sugerir etiologia mitocondrial, e nos episódios tipo AVC surgem descargas periódicas lateralizadas ou generalizadas (LPD e GPD), muitas vezes com componente epilético ou ritmos rápidos (LPD-plus, GPD-plus); as respostas fotoparoxísticas à estimulação luminosa de baixa frequência ainda não foram confirmadas especificamente na doença POLG [32]. As formas eletroclínicas de estado de mal são a EPC, com consciência preservada, o estado de mal mioclónico e o estado de mal não convulsivo, com padrões variados; a leitura destes traçados exige experiência e recomenda-se monitorização EEG contínua quando possível [32]. A eletroneuromiografia faz parte da avaliação de qualquer suspeita, na criança e no adulto: mostra a neuropatia, pode ser normal ou pouco miogénica nas formas miopáticas e ajuda a excluir síndromes miasténicas nas formas oculomotoras [32].

5.4. Estudos em tecido

A depleção mede-se pela razão mtDNA/DNA nuclear no tecido afetado, comparada com controlos ajustados à idade, sexo e tecido, por PCR quantitativa em tempo real ou PCR digital em gota; a sequenciação de nova geração do mtDNA não avalia o número de cópias, e as deleções múltiplas detetam-se por PCR long-range ou sequenciação [59, 84]. A PCR quantitativa substituiu o Southern blot, que exigia muito DNA e era sujeito a artefactos [46]. Os valores típicos são: mtDNA hepático inferior a 20% do controlo no défice de dGK e no MPV17 (muscular <30% no MPV17); mtDNA muscular de 5–30% no défice de TK2 (raramente 60% ou normal nas formas tardias), de 20–60% no SUCLA2, de 15–50% no SUCLG1 e de 10–70% (média ~30%) no FBXL4 [10, 13, 18, 21, 23, 28].

A histologia muscular pode mostrar fibras rotas vermelhas no tricrómio de Gömöri, fibras COX-negativas e SDH-positivas na histoquímica sequencial, excesso de lípidos e glicogénio; no défice de TK2 as fibras rotas vermelhas estão invariavelmente presentes [18, 59]. A cadeia respiratória mostra tipicamente o défice combinado dos complexos I, III, IV e V [59]. Estas provas têm limites importantes: a cadeia respiratória pode ser completamente normal nas fases precoces, sobretudo nas síndromes de depleção e deleção; os doentes POLG podem ter OXPHOS normal no músculo e défice claro no fígado; e a função respiratória normal ou a ausência de depleção não excluem a doença [1, 59, 84]. Numa série de 31 doentes, o défice da cadeia respiratória exprimia-se exclusivamente no fígado, argumento que o Atlas usou para defender a biópsia hepática, hoje reservada a situações em que a genética não conclui [46]. No défice de dGK, a biópsia hepática mostra colestase, microesteatose, fibrose, hepatite de células gigantes ou cirrose e, na microscopia eletrónica, aumento do número de mitocôndrias com cristas anómalas, achado comum às MTDPS hepatocerebrais [10]. No MPV17 e no RRM2B, nem a análise do mtDNA nem a biópsia são necessárias para o diagnóstico quando a genética é conclusiva [13, 25].

O PNDS francês de 2026 não recomenda a biópsia muscular ou hepática em primeira linha na criança; no adulto, de quadro mais moderado, pode justificar-se para excluir diferenciais ou para caracterizar uma VUS, pela pesquisa de deleções múltiplas abundantes no adulto ou de depleção profunda na criança, cuja presença reforça a patogenicidade e cuja ausência a torna menos provável [32]. A enzimologia da cadeia respiratória só se faz em laboratórios especializados, e as suas alterações não são específicas nem sistemáticas [32].

5.5. Critérios diagnósticos por entidade

O diagnóstico molecular de doença POLG recessiva exige variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas, e o de adPEO uma variante heterozigótica [1]. No défice de TK2 de início infantil, o diagnóstico assenta na redução grave do mtDNA muscular (tipicamente <20% dos controlos) e/ou em variantes bialélicas de TK2; depois dos 2 anos, na redução do mtDNA ou deleções múltiplas, fibras rotas vermelhas e/ou fibras COX-deficientes, e/ou em variantes bialélicas [18]. Para o acesso à terapêutica com desoxinucleósidos, a confirmação genética é exigida explicitamente na indicação europeia e na prática nos Estados Unidos [19, 38]. A MNGIE estabelece-se por qualquer de três critérios: variantes bialélicas de TYMP, atividade de TP marcadamente reduzida, ou timidina e desoxiuridina plasmáticas elevadas [30]. Nas restantes entidades (DGUOK, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4, RRM2B) o diagnóstico exige variantes bialélicas, ou heterozigótica na adPEO por RRM2B; não existem critérios clínicos de consenso [10, 13, 21, 23, 25, 28].

5.6. Testes moleculares e os seus limites

Estas percentagens descrevem a proporção das variantes patogénicas conhecidas detetada por cada método e não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita [1]. Os limites a ter presentes são vários: a sequenciação de exoma ou genoma deteta deleções e duplicações com menor sensibilidade do que a PCR quantitativa, a MLPA ou o microarray dirigido; uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental; as variantes intrónicas profundas e de splicing exigem estudo de RNA; o DNA leucocitário não deteta o mosaicismo somático limitado a outros tecidos; e um resultado negativo não exclui um defeito de manutenção, pelo que o tecido afetado deve ser estudado [1, 59, 84]. Em cerca de 5% dos casos simplex de PEO com uma única variante POLG é difícil distinguir herança recessiva de dominante por variante de novo [1]. Nas famílias, as variantes devem ser testadas nos pais para confirmar a fase, sobretudo nos alelos complexos como p.[(Thr251Ile;Pro587Leu)], cujas variantes isoladas têm classificação conflituosa no ClinVar [1, 65].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_002693.3 para POLG), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase quando conhecida e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology). As variantes de significado incerto (VUS) não confirmam nem excluem o diagnóstico; a combinação de uma variante patogénica com uma VUS também não [10, 25]. Dois exemplos deste artigo mostram a importância desta regra: POLG c.3720G>C p.(Ter1240Tyr), descrita como patogénica num caso publicado, está classificada no ClinVar como VUS, e TK2 p.(Gly91Asp), descrita como nova numa coorte brasileira, também é VUS no ClinVar [65, 67, 68]. A segregação familiar, os estudos de RNA, a bioquímica de tecido e a revisão por centros de referência (a base de dados POLG do NIEHS e o centro de Newcastle para RRM2B) ajudam a reclassificar estas variantes [1, 25]. Quando não se chega a diagnóstico molecular, recomenda-se guardar DNA do probando [18, 23].

O PNDS francês de 2026 admite a sequenciação de Sanger de POLG quando o quadro é sugestivo e lembra que o gene integra cada vez mais os painéis de epilepsia, ataxia e doença mitocondrial; para classificar variantes novas, remete para os critérios ACMG adaptados a POLG pelo painel de peritos do ClinGen (especificação GN014) e para o servidor de previsão de patogenicidade POLG da MITOMAP, e, quando só se encontra uma variante numa criança com fenótipo recessivo provável, recomenda sequenciação do genoma e/ou do RNA para variantes intrónicas profundas ou reguladoras e estudo de variações do número de cópias para grandes deleções do gene [32]. Na suspeita de MNGIE com TP normal, o PNDS de 2024 recomenda parecer de centro experiente, sequenciação de POLG, RRM2B e LIG3 e estudo do mtDNA para a deleção única (síndrome de Kearns-Sayre) e o MELAS [40].

5.7. Avaliação após o diagnóstico

Depois do diagnóstico, a extensão da doença é avaliada por sistema: RM cerebral e EEG ou vídeo-EEG; avaliação do desenvolvimento, da ataxia e neuropsiquiátrica; provas hepáticas e de síntese (ALT, AST, GGT, amónia, glutamina, tirosina, bilirrubina, albumina, colesterol, glicemia de jejum, tempo de protrombina/INR) e ecografia hepática; avaliação da deglutição e nutricional; oftalmologia e audiologia; polissonografia quando há suspeita de hipoventilação; ecocardiograma e eletrocardiograma; função respiratória; rastreio endócrino na doença crítica; função tubular renal; e aconselhamento genético [1, 6, 59]. Algumas avaliações são específicas: ecografia abdominal e alfafetoproteína para rastreio de CHC no défice de dGK e no MPV17; sensibilidade da córnea no MPV17; ecocardiograma no SUCLG1; hemograma para a neutropenia e avaliação imunológica no FBXL4; nefrologia pediátrica no RRM2B encefalomiopático, em que o ecocardiograma de rotina não está indicado sem clínica cardíaca; e, na MNGIE, eletromiografia e condução nervosa, estudo gastrointestinal (trânsito, endoscopia, cintigrafia de esvaziamento, manometria antroduodenal) e teste respiratório para sobrecrescimento bacteriano [10, 13, 23, 25, 28, 30]. Antes de iniciar doxecitina e doxribtimina, medem-se ALT, AST e bilirrubina total [37].

O PNDS francês de 2026 retoma a avaliação por sistema do GeneReviews e precisa alguns pontos: ecografia hepática com elastometria no diagnóstico; avaliação oftalmológica com acuidade, lâmpada de fenda, fundo do olho, motilidade, campo visual, tomografia de coerência ótica (OCT) macular e papilar, autofluorescência e, se necessário, eletrorretinograma; pesquisa de surdez neurossensorial e estudo do sono quando há elevação da pCO2 ou dessaturação; ECG e ecocardiograma de base, guardados no processo para consulta antes de alguns antiepiléticos (carbamazepina, lacosamida); avaliação neuropsicológica de base; e rastreio endócrino (pâncreas, tiroide, suprarrenal) conforme a clínica [32]. Na MNGIE, a avaliação inicial do PNDS de 2024 inclui albumina, vitaminas B12, B9, D, A, E e C, provas hepáticas e ferritina; tomografia toracoabdominopélvica (segmentos distendidos, estenoses, divertículos, estase); ecografia hepática com elastografia transitória (FibroScan®); cintigrafia gástrica; teste respiratório se houver dor ou distensão; elastase fecal; endoscopias prudentes se houver hemorragia ou anemia ferropénica (cápsula só sem estenose e após cápsula de patência); eletromiografia, RM cerebral e avaliação cognitiva se houver queixas; avaliação ORL e da deglutição; avaliação oftalmológica completa; glicemia de jejum, HbA1c e perfil lipídico; densitometria óssea; avaliação pubertária ou gonadotrófica; ecocardiograma; provas funcionais respiratórias; consulta de dor; aconselhamento genético; e apoio psicológico no momento do diagnóstico [40].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação são possíveis em todas as entidades do artigo [1, 6]. Não há marcadores ecográficos fiáveis; descreveram-se restrição de crescimento, oligoâmnios e alterações da frequência cardíaca fetal no SUCLG1, e polidrâmnios, redução dos movimentos fetais ou taquicardia supraventricular fetal no FBXL4 [23, 28].

As modalidades francesas (vilosidades coriónicas, amniocentese, diagnóstico pré-natal não invasivo em DNA fetal livre e diagnóstico pré-implantação) estão descritas na secção 8.3 [32, 40].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. AHS e outras encefalopatias epiléticas

O diferencial da AHS faz-se sobretudo com a síndrome de Leigh e com as encefalopatias epiléticas progressivas. Na síndrome de Leigh, as alterações começam habitualmente no tronco e a gliose progride para os núcleos cinzentos profundos e o córtex; na AHS, as lesões iniciais são corticais e occipitais e só depois atingem o cerebelo, os gânglios da base, o tálamo e o tronco [1]. As tRNA-sintetases mitocondriais CARS2, FARS2, NARS2 e PARS2 e o gene TWNK produzem fenocópias da AHS [59]. Algumas encefalopatias com EPC têm tratamento específico, como a epilepsia dependente de piridoxina (ALDH7A1, PLPBP), o défice de PNPO, que exige piridoxal-5'-fosfato em cerca de 60% dos doentes, o défice cerebral de folato (FOLR1), o défice de biotinidase e o défice primário de coenzima Q10 por COQ8A [1]. Nas outras MTDPS, a ausência de crises e de alterações cerebrais na RM no défice de dGK distingue-o da AHS [1].

No adulto e no adolescente com NORSE, o principal diferencial é a encefalite autoimune; a predileção posterior do EEG e das lesões na RM, o LCR sem inflamação e os anticorpos negativos apontam para POLG, e a síndrome de epilepsia relacionada com infeção febril (FIRES) exige febre prévia [64, 68]. Os episódios tipo AVC ocorrem também no MELAS, nas acidúrias orgânicas, nos defeitos congénitos da glicosilação e na doença de Fabry [75]. A PEO com ptose e disfagia do adulto inclui no diferencial a distrofia muscular oculofaríngea (PABPN1) e as outras PEO com deleções múltiplas (TWNK, RRM2B, SLC25A4, POLG2, DNA2, RNASEH1, MGME1) [1, 25].

6.3. Hepatopatias da infância

A insuficiência hepática neonatal ou precoce tem como diferencial a galactosemia, a frutosemia e a tirosinemia tipo 1 (as três com tubulopatia), a hemocromatose neonatal, as doenças da cadeia respiratória, o défice de transaldolase, a GRACILE, o défice de α1-antitripsina, a doença de Wilson e o défice de LCHAD [75]. A hepatopatia avançada produz alterações secundárias inespecíficas (hiperamonemia, hiperlactacidemia, melitúria) que não devem ser lidas como diagnósticas [75]. A forma hepática isolada do défice de dGK é indistinguível de outras colestases genéticas (Alagille, fibrose quística, défice de citrina, erros da síntese de ácidos biliares, doenças peroxissomais, PFIC, Wolman) e não genéticas (atresia biliar, quisto do colédoco, hipotiroidismo, colestase associada à nutrição parentérica), pelo que se estuda por painel, exoma ou genoma [10]. A miopatia «benigna» reversível por m.14674T>C/G em MT-TE e a insuficiência hepática transitória por TRMU são diferenciais importantes porque podem recuperar espontaneamente [59]. O caso histórico de Alpers do Atlas foi inicialmente investigado como defeito da β-oxidação, pela hipoglicemia de jejum, acidúria dicarboxílica e carnitina baixa [46].

6.4. Miopatias infantis e acidúria metilmalónica

O défice de TK2 deve distinguir-se das outras miopatias com depleção (AGK/Sengers com cataratas e cardiomiopatia, SLC25A4, MGME1), da atrofia muscular espinhal, das miopatias congénitas, da doença de Pompe e da síndrome de Prader-Willi [18]. A elevação ligeira do ácido metilmalónico, com acidose láctica variável e succinilcarnitina aumentada, aponta para o défice de succinil-CoA ligase e não para as acidúrias metilmalónicas clássicas [85, 89]. Entre as MTDPS, só SUCLA2 e SUCLG1 elevam o ácido metilmalónico [23].

6.5. MNGIE e fenocópias

A MNGIE é confundida com anorexia nervosa, pseudo-obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal, doença celíaca e cólon irritável; a dor abdominal aguda pode ser mal interpretada como síndrome da artéria mesentérica superior, e a neuropatia de instalação rápida como CIDP [30]. POLG, RRM2B, MT-TL1 e MT-TV produzem fenótipos MNGIE-like; a ausência de leucoencefalopatia e os nucleósidos plasmáticos normais, com TP normal, orientam para estas causas [6, 25, 59]. As leucodistrofias (leucodistrofia metacromática, adrenoleucodistrofia ligada ao X, doença da substância branca evanescente, Krabbe, Alexander, Canavan) entram no diferencial da leucoencefalopatia, mas não têm dismotilidade gastrointestinal [30].

O PNDS francês de 2024 dá elementos práticos. Perante suspeita de anorexia nervosa, orientam para MNGIE a anorexia secundária à dor abdominal e aos vómitos pós-prandiais, sem desejo de perder peso, dismorfofobia nem medo de engordar; a emissão de pequenas quantidades de fezes diarreicas em vez de obstipação; o sexo masculino, porque a MNGIE atinge os dois sexos por igual e a anorexia nervosa tem razão de 1 homem para 3–18 mulheres; e a taquicardia de repouso, em vez da bradicardia da anorexia nervosa [40]. Perante suspeita de CIDP, orientam para causa adquirida os bloqueios de condução completos, a dispersão temporal na neurografia motora, a dissociação albuminocitológica e o envolvimento motor proximal; orientam para MNGIE a PEO, os sinais extraneurológicos (caquexia, sinais digestivos, surdez), os pés cavos e a ausência de resposta às imunoglobulinas, sabendo que a hiperproteinorraquia marcada também ocorre na MNGIE e que os tratamentos imunológicos inúteis expõem a riscos [40]. A leucoencefalopatia, isolada, não se distingue na RM de outras leucoencefalopatias genéticas e metabólicas [40].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Com exceção do défice de TK2, nenhuma das doenças deste artigo tem tratamento dirigido ao defeito primário autorizado, e a gestão é multidisciplinar e de suporte (neurologia, hepatologia, nutrição, pneumologia, reabilitação, genética e cuidados paliativos) [1, 6]. Não há diretrizes de prática clínica específicas para POLG nem para as MTDPS; as recomendações aplicáveis vêm dos consensos da MMS (2015 e 2017), do consenso Delphi sobre a segurança de fármacos (2020), do consenso do grupo de trabalho mitocondrial inter-ERN sobre crises epiléticas (2024), do consenso internacional sobre MELAS e episódios tipo AVC (2026), do consenso internacional sobre MNGIE (2019, publicado em 2021) e dos rótulos regulamentares [1, 35, 41, 84, 90–92]. As diretrizes clínicas do Wellcome Centre for Mitochondrial Research de Newcastle são referidas pelos GeneReviews e por casos publicados [25, 68]. Em todos os doentes, as infeções, a febre, a desidratação, a anorexia e o jejum podem precipitar deteriorações súbitas, e devem ser prevenidos ou tratados cedo [1, 6].

7.2. Epilepsia e estado de mal epilético

A epilepsia trata-se com os antiepiléticos habituais, prescritos por neurologista com experiência; nenhum demonstrou eficácia específica na doença POLG, e na epilepsia mitocondrial o levetiracetam e o clobazam parecem os mais eficazes [1, 59]. O consenso inter-ERN de 2024 (24 peritos e 2 representantes de doentes de 7 países e 5 ERN, metodologia Delphi, nível de evidência 4) endossa a diretriz NICE NG217 para a epilepsia em doença mitocondrial primária em crianças com mais de 28 dias e em adultos, recomenda que as crianças com crises sejam seguidas por epileptologista pediátrico e que o EME convulsivo generalizado siga os protocolos locais, com exceção do valproato de sódio, contraindicado nos doentes POLG [35]. Dos 25 fármacos e terapias avaliados, o consenso considerou não contraindicados, com recomendação forte, o topiramato (com cautela se houver risco de acidose tubular renal), o levetiracetam, o perampanel, a vigabatrina, a pregabalina, a fenitoína (adultos), a carbamazepina, as benzodiazepinas incluindo o midazolam, a oxcarbazepina (adultos), o brivaracetam, a gabapentina, a lacosamida, a lamotrigina, o canabidiol, o cenobamato, a dieta cetogénica, a estimulação do nervo vago, a cetamina, o propofol, os barbitúricos (tiopental, fenobarbital) e os anestésicos voláteis; a etossuximida, o felbamato e a zonisamida tiveram consenso não forte [35]. Os fármacos sem evidência clara de toxicidade mitocondrial in vivo usam-se com vigilância clínica e do lactato nos primeiros dias, e o uso prolongado de propofol no EME refratário exige monitorização pelo risco de síndrome de infusão do propofol [35].

O GeneReviews POLG acrescenta precauções: como outros antiepiléticos podem acelerar a deterioração hepática, as enzimas hepáticas devem ser monitorizadas a cada 2–4 semanas depois da introdução de qualquer novo antiepilético; a lamotrigina pode agravar as crises mioclónicas; o topiramato pode agravar a acidose; e a vigabatrina pode ter de ser evitada na depleção do mtDNA, porque inibe a conversão de desoxinucleósidos difosfato em trifosfato na via de recuperação mitocondrial [1]. A epilepsia refratária, sobretudo a EPC, pode ser impossível de controlar, e doses elevadas que suprimem as crises clínicas podem causar obnubilação, aspiração e insuficiência ventilatória com prejuízo superior ao benefício [1]. A corticotropina, a prednisona, a dieta cetogénica e as imunoglobulinas intravenosas não demonstraram benefício na AHS [1]; na coorte de Hikmat, os doentes com EME receberam uma mediana de 6 antiepiléticos por episódio, os imunomoduladores (24 doentes) não tiveram efeito e a dieta cetogénica foi eficaz em 2 de 13 [64]. Numa série norueguesa de 15 induções de surto-supressão em 6 doentes POLG com EME refratário, a indução nas primeiras 24 horas associou-se a sobrevida média de 171,3 dias, contra 140,7 dias com indução mais tardia, sem síndrome de infusão do propofol; a amostra é pequena e as conclusões são exploratórias [93]. Para as crises mioclónicas da AHS, o Atlas propõe considerar cedo o clonazepam ou a amantadina (5 mg/kg/dia, na criança pequena com a forma hepática; sem dose máxima definida na fonte) quando os antiepiléticos de primeira linha falham, recomendação de especialista sem ensaio [46]. No EME, o consenso inter-ERN remete as doses de antiepiléticos para os protocolos locais [35].

O PNDS francês de 2026 segue as recomendações nacionais para a epilepsia, com especificidades na doença POLG: valproato formalmente contraindicado; fenitoína não recomendada a longo prazo pelo risco de atrofia cerebelosa, mas utilizável nas situações agudas (fenitoína ou fosfenitoína); topiramato e zonisamida, inibidores da anidrase carbónica, com prudência e vigilância biológica pelo risco de acidose metabólica; preferência pelos antiepiléticos de baixa toxicidade mitocondrial (lamotrigina, levetiracetam, pregabalina e eventualmente gabapentina), com controlo das crises em 81% sob levetiracetam num inquérito nacional italiano, sobretudo em adultos com epilepsia mitocondrial (o inquérito não é específico de POLG: dos 98 doentes com dados completos, 42% tinham m.3243A>G e 9% variantes nucleares; o levetiracetam foi o antiepilético mais usado e 89% tiveram redução de 50–100% das crises sob tratamento) [94]; e, para as mioclonias, levetiracetam, perampanel e benzodiazepinas [32]. A escolha depende do síndrome eletroclínico e de fatores individuais (idade, comorbilidades, perturbações psiquiátricas, contraceção, peso), e nenhum ensaio aleatorizado foi feito nesta doença [32]. A cirurgia da epilepsia não se aplica, pelo carácter multifocal, evolutivo e metabólico das lesões, e a estimulação do nervo vago é considerada inadequada por dificultar as RM urgentes; não há indicação para EEG nem para tratamento preventivo em doentes sem epilepsia [32].

A dieta cetogénica é para o PNDS uma opção importante, associada aos antiepiléticos, na epilepsia farmacorresistente de causa mitocondrial, na criança e no adulto, e nos episódios tipo AVC, com o racional de contornar o complexo I fornecendo corpos cetónicos ao complexo II e com efeito anticonvulsivante e neuroprotetor admitido [32]. É iniciada no hospital por equipa especializada (médicos, nutricionistas), com vigilância das perturbações digestivas e do trânsito, da acidose metabólica (bicarbonato e pH), da hiperlipidemia, da hipoglicemia, da hiperuricemia, da litíase renal, da perda de peso, das carências vitamínicas e da adesão, mais difícil no adulto [32]. Na criança começa-se muitas vezes por um regime hiperlipídico menos estrito e passa-se à dieta cetogénica 3:1 ou 4:1 se a doença se agravar ou surgir epilepsia; a razão (de 1:1 a 4:1 gramas de lípidos por grama de proteínas e glúcidos) ajusta-se à clínica e à cetose, verificada diariamente por tira urinária no início e depois em cada consulta; as proteínas seguem as referências nutricionais para o crescimento, e no adulto desnutrido sobem a 1–1,2 g/kg/dia, com aporte energético superior a 2000 kcal/dia; usam-se fórmulas cetogénicas em pó (3:1 antes dos 3 anos, 4:1 depois), que servem também à nutrição entérica [32].

Perante uma crise de novo ou recrudescência de crises, o PNDS pede tratamento sem demora e procura dos desencadeantes (infeção ou febre, alterações iónicas ou glicémicas, privação de sono, stress, dor intensa, jejum ou desidratação, quebra da dieta cetogénica, má adesão, fármacos pró-convulsivantes como tramadol, alguns psicotrópicos, quinolonas e derivados terpénicos, obstipação grave), correção metabólica, ajuste rápido do tratamento e pesquisa de episódio tipo AVC pela história e pela RM; recomenda EEG e observação hospitalar, mantendo os antiepiléticos habituais por outra via se necessário, EEG urgente se a alteração da vigilância pós-crítica persistir e, sem EEG disponível ou com má tolerância respiratória, uma prova terapêutica com antiepilético pouco sedativo, como o levetiracetam [32].

No EME, aplicam-se as recomendações francesas de 2018 e 2020 da Société de Réanimation de Langue Française (SRLF) e da Société Française de Médecine d'Urgence (SFMU), com particularidades: benzodiazepinas em primeira linha se houver crises clínicas, evitadas na alteração da consciência com má proteção da via aérea; em segunda linha, levetiracetam 60 mg/kg ou fosfenitoína 20 mg/kg de equivalente de fenitoína, nunca valproato; em terceira linha, anestesia geral com ventilação mecânica em reanimação após discussão multidisciplinar, de preferência com midazolam, com o propofol usado com precaução e vigilância da CK, dos triglicéridos e do lactato pelo risco de síndrome de infusão do propofol, maior com dieta cetogénica concomitante; introdução precoce da dieta cetogénica e discussão de corticoides; EEG contínuo ou diário no EME refratário; tratamento da acidose metabólica só se grave, procurando outro desencadeante; vigilância da CK no EME convulsivo, da função ventricular e do ritmo, da função bulbar e respiratória e do pseudo-íleo induzido pelos sedativos, que compromete a absorção entérica dos antiepiléticos; evicção dos fármacos que baixam o limiar convulsivo; e pesquisa sistemática de episódio tipo AVC subjacente, com parecer de centro experiente no EME super-refratário [32]. Nas recomendações de 2020, aplicáveis fora do período neonatal e do lactente, o levetiracetam de segunda linha é de 30–60 mg/kg em 10 minutos sem exceder 4 g, e a fosfenitoína de 20 mg/kg de equivalente de fenitoína com débito máximo de 100–150 mg/min (15 mg/kg e débito reduzido acima dos 65 anos), sob monitorização cardíaca e contraindicada nas perturbações do ritmo e da condução [95].

7.3. Valproato: contraindicação na doença POLG

O valproato de sódio e o divalproato podem precipitar ou acelerar insuficiência hepática aguda e morte nas doenças POLG, e são considerados absolutamente contraindicados [1, 35, 59]. A interação é farmacogenética e foi documentada desde as primeiras séries europeias [63]. O consenso inter-ERN admite o valproato em epilepsia ou perturbação do humor refratárias na doença mitocondrial não-POLG sem compromisso hepático, e o consenso de 2026 sobre episódios tipo AVC reafirma que não deve ser usado na profilaxia da enxaqueca na doença POLG [35, 92]. O RCM britânico refere ainda que o valproato pode desencadear ou agravar sinais de doença mitocondrial por variantes do mtDNA [83].

O PNDS francês de 2026 resume o mecanismo: o valproato inibe a desacetilase das histonas, a β-oxidação hepática dos ácidos gordos e a cadeia respiratória e induz défice de carnitina, e compromete mais a função mitocondrial na doença POLG do que noutras doenças mitocondriais; além da insuficiência hepática fulminante, causa hiperamonemia e agravamento neurológico (encefalopatia, crises, estado de mal) [32].

Fontes: rótulo Depakote de 31 de março de 2026 e RCM do Epilim Chrono revisto a 17 de setembro de 2026 [34, 83]. No caso publicado da secção 10, o valproato foi usado no estado de mal antes de se suspeitar de POLG e suspenso quando surgiu essa hipótese [68].

7.4. Episódios tipo AVC e enxaqueca

Os episódios tipo AVC ocorreram em 41% da coorte norueguesa e em 57% dos doentes com EME [31, 64]. O consenso internacional de 2026 (ERN EURO-NMD, MMS e MetabERN, com representantes de doentes), centrado no MELAS mas aplicável aos episódios de causa nuclear, considera que o EEG é uma investigação precoce importante, que os antiepiléticos devem ser usados quando há forte suspeita clínica de atividade epilética independentemente do EEG, que o EME com episódio tipo AVC segue o consenso inter-ERN de 2024 e que os corticoides intravenosos (metilprednisolona ou dexametasona) podem ter efeito benéfico na fase aguda (80,77% de concordância) [92]. Sobre a L-arginina, as fontes divergem: a MMS recomendou em 2015 a arginina intravenosa urgente nos episódios do MELAS m.3243A>G e a sua consideração noutras citopatias, e o GeneReviews POLG de 2024 admite-a sobretudo se a arginina plasmática ou no LCR estiver baixa; o consenso de 2026 teve consenso negativo forte para a administração sistemática de arginina intravenosa na fase aguda (76,92% de discordância), considerou a sua eficácia não comprovada e a sua segurança aceitável caso a caso [1, 84, 92]. As doses de arginina não constam das fontes consultadas. Na enxaqueca, o tratamento agudo não tem contraindicações específicas (anti-inflamatórios não esteroides, triptanos, paracetamol, gepantes no adulto), e na profilaxia não se usa valproato na doença POLG [92].

O PNDS francês de 2026 lembra que a gestão destes episódios assenta em opinião de peritos, derivada sobretudo do MELAS, e retoma as propostas de consenso de Ng e colaboradores (2019): formar doentes e cuidadores para reconhecer os sinais precoces, fornecer plano de cuidados de urgência a quem já teve um episódio e cartão de urgência aos doentes em risco, e referenciar a centro de referência ou a hospital com reanimação, pediátrica na criança [32]. As medidas propostas são: benzodiazepina em casa nos primeiros sintomas, se tolerada; cefaleias com anti-inflamatórios não esteroides, salvo doença renal, e amitriptilina com prudência pelo limiar convulsivo; no hospital, EEG precoce e otimização intravenosa dos antiepiléticos (benzodiazepina, levetiracetam, fenitoína, lacosamida), até ao midazolam em reanimação, sem esperar pelo EEG num doente com antecedentes de crises e alteração da consciência; corticoterapia anti-inflamatória e antiedematosa ajustada à tolerância glicémica e tensional, que na prática dos centros franceses, sem dados publicados, é um corticoide oral a 2 mg/kg/dia durante 3 a 5 dias associado à dieta cetogénica quando há edema cerebral importante (o PNDS não especifica a molécula nem a dose máxima); e dieta cetogénica na fase aguda, por via oral ou entérica (por exemplo, fórmula cetogénica contínua por gastrostomia), subindo até à razão 4:1 se já instituída, com vigilância reforçada no envolvimento multissistémico e nunca por via parentérica [32]. Não se deve manter um doente POLG em jejum com soros sem glicose (cloreto de sódio a 0,9% ou lactato de Ringer), pelo risco de cetoacidose [32]. O PNDS não recomenda a arginina intravenosa nos episódios POLG, por não haver estudos nesta doença, nem a L-arginina ou a citrulina orais na prevenção, e nenhum antiepilético profilático demonstrou eficácia [32]. Na enxaqueca, a maioria dos analgésicos habituais é utilizável, incluindo os triptanos; a aspirina e os anti-inflamatórios usam-se com precaução, o topiramato pode agravar a acidose e a amitriptilina exige cautela pelo limiar convulsivo e pelo risco de arritmia [32].

7.5. Doença hepática, hipoglicemia e nutrição

A insuficiência hepática da AHS trata-se com as medidas padrão: refeições pequenas e frequentes ou alimentação contínua, porque a gliconeogénese está comprometida, redução da proteína, açúcares não absorvíveis e quelantes de amónia; a levocarnitina pode ter algum benefício com baixo risco, mas não há evidência para o uso rotineiro [1]. Nas formas hepatocerebrais, a prevenção da hipoglicemia é central: evitar o jejum, fracionar as refeições, usar nutrição entérica noturna e amido de milho cru, que reduz a hipoglicemia sintomática mas atrasa sem impedir a progressão da hepatopatia; as fórmulas com triglicéridos de cadeia média são preferíveis na colestase, com suplementação de vitaminas lipossolúveis e ácidos gordos essenciais [10, 13]. As doses de amido de milho cru nas fontes são de especialista: 1–2 g/kg por dose no GeneReviews MPV17 e 1 g/kg três vezes por dia, ou pelo menos ao deitar, no Atlas [13, 46]. Na doença hepática por DGUOK recomenda-se a vacinação de rotina, incluindo contra a gripe, dos doentes e coabitantes, porque a descompensação pode ser induzida por infeção viral [10]. Na hipoglicemia e na doença intercorrente de qualquer defeito de manutenção, há risco de acidose e hipoglicemia, e os doentes devem ter um protocolo escrito para evitar o jejum prolongado [6].

As fontes divergem quanto aos «cocktails» de vitaminas e cofatores. O SAUD considera que não há evidência para os apoiar ou refutar e não lista componentes; o GeneReviews considera razoável mas não obrigatório o uso de creatina, CoQ10, vitaminas do complexo B e antioxidantes pela baixa toxicidade; a MMS recomenda oferecer CoQ10, ácido alfa-lipoico e riboflavina, introduzindo os suplementos um de cada vez; e o consenso de 2026 sobre episódios tipo AVC não encontrou benefício agudo ou preventivo destes suplementos [1, 59, 84, 92]. Nas formas não hepáticas e miopáticas, a gestão das secreções orofaríngeas e a gastrostomia precoce, com fundoplicatura se necessário, reduzem a aspiração e asseguram a nutrição [18, 46].

Os PNDS franceses de 2026 (POLG) e de 2024 (MNGIE) dão as mesmas regras de suporte nutricional: refeições orais fracionadas, densas em energia e proteína, sem excesso de fibra, evitando o jejum; nutrição entérica contínua noturna ou em bólus quando a via oral não basta, com débito baixo, controlo dos resíduos gástricos e vigilância apertada pelo risco muito elevado de aspiração; gastrostomia, eventualmente com sonda de aspiração gástrica e sonda de alimentação jejunal, discutida caso a caso; fórmula polimérica em primeira linha e semielementar (péptidos curtos e triglicéridos de cadeia média) se mal tolerada, sem prova de superioridade nem de dano; e nutrição parentérica complementar frequente, ciclada para preservar a qualidade de vida [32, 40]. Pelo risco elevado de síndrome de realimentação, a nutrição artificial começa a 10–15 kcal/kg/dia com micronutrientes; o objetivo é de 20–30 kcal/kg/dia, evitando a hipernutrição; os lípidos parentéricos ficam abaixo de 1 g/kg/dia no adulto, com interesse teórico das emulsões com ómega-3 para reduzir a hepatopatia; vigiam-se a hiperglicemia, a hipertrigliceridemia e a hepatopatia; podem usar-se selos de cateter com taurolidina na prevenção primária da infeção; e a calorimetria indireta ajuda, embora seja pouco interpretável com peso muito baixo [32, 40]. Na criança, a nutrição parentérica deve permitir o crescimento sem hipernutrição, para limitar e atrasar a amiotrofia [32]. Na pseudo-obstrução, a motilidade melhora com bom suporte nutricional e piora com a desnutrição; mantém-se, se possível, alguma alimentação oral para reduzir o sobrecrescimento e a translocação bacteriana; a gastrostomia de descarga melhora o conforto ao limitar os vómitos e a sonda nasogástrica de aspiração; e vigiam-se a hidratação (perda de peso rápida, sede, prega cutânea, diurese) e os eletrólitos, a ureia e a creatinina séricos e o sódio e o potássio urinários [32, 40]. Nas formas muito avançadas, nem a nutrição parentérica permite recuperar peso, e quando a caquexia se torna refratária pode discutir-se a suspensão de um suporte demasiado agressivo, fonte de complicações e de dor [32, 40]. No fígado, o PNDS POLG recomenda ecografia com elastometria no diagnóstico e no seguimento, sobretudo sob nutrição parentérica, e endoscopia digestiva alta para varizes e gastropatia na cirrose [32].

7.6. Transplante hepático

O transplante hepático não é aconselhado nas crianças com AHS, porque não altera a progressão rápida da doença cerebral [1]. No adulto com doença POLG e qualidade de vida aceitável pode ser considerado: num relato, um de dois transplantados sobreviveu; numa série de transplante de órgão sólido em doença mitocondrial primária, dois de seis doentes POLG sobreviveram sem complicações, incluindo uma mulher transplantada aos 19 anos por insuficiência hepática fulminante após valproato, com diagnóstico POLG sete anos depois e fenótipo de SANDO [1]. A MMS admite o transplante na insuficiência hepática aguda ou aguda sobre crónica de causa mitocondrial, ponderando comorbilidades e história natural, com cautela adicional na doença POLG pela maior morbilidade e mortalidade [90].

O PNDS francês de 2026 indica que, desde 1992, algumas dezenas de crianças com doença POLG foram transplantadas por insuficiência hepática grave, por vezes agravada pelo valproato, sem que a progressão neurológica fosse atrasada; considera a insuficiência hepática aguda associada ao valproato uma contraindicação absoluta ao transplante antes dos 12 anos e admite a discussão caso a caso no adolescente e no adulto [32].

No défice de dGK, o transplante não está contraindicado em doentes selecionados sem alterações neurológicas ou com alterações mínimas [10, 60]. Numa série de 20 crianças transplantadas entre 1 e 18 meses de idade, 10 morreram 1 a 21 meses depois, por insuficiência renal, hemorragia intraventricular, sépsis, hipertensão pulmonar ou peritonite; dos 10 sobreviventes, 8 tinham bom desenvolvimento ou hipotonia ligeira [10]. Uma revisão sistemática anterior concluiu que a sobrevida a longo prazo era prevista pela ausência de hipotonia profunda, atraso psicomotor significativo ou nistagmo, e que com estes sinais o transplante parecia fútil [11]. Segundo uma revisão citada por Wei e colaboradores, 26 doentes DGUOK transplantados tiveram sobrevida mediana de 1,92 anos e mortalidade de 50%, e 23% desenvolveram sintomas neurológicos novos após o transplante [36].

No MPV17, o transplante é controverso pela doença multissistémica [13]. Na revisão de 23 doentes transplantados de Wei e colaboradores, a sobrevida pós-transplante foi de 69,5% a 1 ano e de 38,6% a 5, 10 e 20 anos (mediana de 22 meses); dos doentes com envolvimento neurológico prévio, 10 de 18 morreram, sobretudo de sépsis, falência multiorgânica, pneumonia ou insuficiência cardíaca, e os sintomas neurológicos progrediram apesar da resolução hepática; dos doentes com doença hepática isolada, 4 de 5 sobreviveram no texto do artigo, que no resumo indica 5 de 6, uma inconsistência interna da publicação [36]. Dois lactentes com insuficiência hepática aguda sobre crónica e desenvolvimento normal, transplantados com êxito, estavam neurologicamente normais aos 3 anos e aos 16 meses, e os autores defenderam que MPV17 não é contraindicação; a objeção publicada sublinhou o mau desfecho a longo prazo na neuro-hepatopatia Navajo [72]. Em todas as formas hepatocerebrais, o estado neurológico à avaliação é o principal fator de decisão [10, 36, 72]. A conclusão do Atlas de que as anomalias multissistémicas contrariam o benefício do transplante nas formas hepáticas de início tardio é anterior a estas séries [46].

7.7. Défice de TK2: doxecitina e doxribtimina (Kygevvi®)

O fundamento da terapêutica é contornar o passo bloqueado: a administração oral de desoxicitidina (doxecitina) e desoxitimidina (doxribtimina) aumenta a síntese de dNTP pirimidínicos por vias alternativas e a sua incorporação no mtDNA do músculo esquelético [37, 60]. No ratinho knock-in Tk2 H126N (designação publicada da variante murina do modelo), a administração de dCMP e dTMP (200 mg/kg/dia de cada) a partir do quarto dia de vida aumentou o dTTP e o mtDNA, melhorou os complexos respiratórios e prolongou a sobrevida de 13 para 34 dias, com efeito superior a 400 mg/kg/dia de cada [97]. A combinação, desenvolvida como MT1621, foi autorizada nos Estados Unidos a 3 de novembro de 2025 (NDA 219792, revisão prioritária, nova entidade molecular; titular UCB) e na União Europeia a 26 de março de 2026, após parecer favorável do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) a 29 de janeiro de 2026 [37, 38]. A data de 10 de novembro de 2025 que aparece em algumas bases corresponde à versão do rótulo, e não à autorização [37].

Fontes: rótulo FDA (versão de 10 de novembro de 2025) e RCM europeu [37, 38]. O RCM europeu exige supervisão por especialista em doenças mitocondriais, e as interações teóricas, não observadas, incluem cedazuridina, cisplatina, tipiracilo, brivudina, estavudina, ribavirina e fludarabina [38]. A farmacocinética é variável: tempo até à concentração máxima de cerca de 2 h (doxecitina) e 4 h (doxribtimina), semivida de cerca de 1 h e 5 h, catabolismo pela citidina desaminase e pela timidina fosforilase, ausência de metabolismo pelo citocromo P450, excreção urinária inalterada inferior a 1% e variabilidade interindividual superior a 70%; uma refeição rica em gordura aumenta a área sob a curva em 137% e 74% [37].

Os efeitos adversos são sobretudo gastrointestinais e hepáticos. No ensaio TK0102 (47 doentes de 0,7 a 74 anos, exposição média de 6,6 anos), houve diarreia em 72%, dor abdominal em 23%, vómitos em 21%, ALT elevada em 21% e AST elevada em 17%, com vómitos e transaminases mais frequentes nas crianças; no conjunto dos estudos, 9% suspenderam definitivamente por reação adversa, 22% precisaram de redução de dose e duas crianças foram hospitalizadas por diarreia [37]. Nos dados europeus agregados (50 doentes, exposição mediana de 78,2 meses), a diarreia ocorreu em 86%, nos primeiros 3 meses em 74%, foi maioritariamente ligeira a moderada e nenhum doente suspendeu por perturbação gastrointestinal [38]. A diferença na contagem de suspensões resulta de as duas agências analisarem conjuntos de doentes diferentes [37, 38]. Numa coorte brasileira de 14 doentes tratados, os adultos tiveram com frequência sintomas gastrointestinais graves e alterações das enzimas hepáticas e pancreáticas, e os autores recomendam vigilância hepática e pancreática regular [98].

As comparações de eficácia usam controlos externos históricos e não são aleatorizadas; o tratamento é aberto, os controlos vêm de épocas e cuidados de suporte diferentes, a redução relativa do risco de morte deve ser lida com a taxa absoluta (3,8% contra 35,9% no rótulo) e os autores da análise agregada declaram conflitos de interesse com o titular [37, 100]. Não se devem comparar indiretamente os números dos vários estudos, que partilham doentes. O ensaio aleatorizado previsto foi retirado [102]. Fora da indicação, para início depois dos 12 anos, há séries pequenas sem controlo: seis adultos turcos de início tardio, em uso compassivo até 800 mg/kg/dia, melhoraram a distância percorrida em 6 minutos de 152 para 468 m aos 24 meses e a capacidade vital forçada de 36% para 55,6% aos 36 meses [103]; uma mulher de 26 anos com início na infância abrandou o declínio [104]; e um ensaio espanhol de fase 2, aberto, avalia em 15 adultos doses até 400 + 400 mg/kg/dia, com conclusão primária prevista para janeiro de 2027 [105]. Em quatro crianças turcas de início infantil tratadas por programa de acesso precoce, não houve novas perdas de marcos, três adquiriram marcha e subida de escadas independentes e as duas traqueostomizadas desmamaram da ventilação [106]. O ensaio de fase 1/2 da Universidade de Columbia com timidina e desoxicitidina (23 doentes) está ativo sem recrutamento, com desfechos de segurança até 60 meses e conclusão prevista para dezembro de 2026 [107]. Está disponível um programa de acesso expandido em países com filial do titular [108]. A disponibilidade e a comparticipação em Portugal e no Brasil não foram pesquisadas.

7.8. MNGIE: correção do desequilíbrio de nucleósidos

Não há medicamento autorizado para a MNGIE [86]. O consenso internacional de Bolonha (30–31 de março de 2019, metodologia de conferência de consenso dos National Institutes of Health (NIH), publicado em 2021) considera que dois procedimentos restauram de forma duradoura o desequilíbrio bioquímico e devem ser propostos o mais cedo possível após a confirmação diagnóstica, se o doente for elegível [41, 86]. O alotransplante de células estaminais hematopoéticas (alo-TCPH) restaura a atividade de TP e pode melhorar a qualidade de vida e a função a longo prazo, exige condicionamento (mieloablativo com bussulfano, segundo o consenso) e tem mortalidade relacionada com o tratamento de 63% em adultos gravemente sintomáticos; é preferido em crianças e adultos jovens com função hepática normal, envolvimento gastrointestinal ligeiro ou ausente e dador compatível com genótipo TYMP normal [86]. Na série de Halter, 9 de 24 transplantados entre 2005 e 2011 (37,5%) estavam vivos no último seguimento, todos com TP normalizada, e a sobrevida associou-se à compatibilidade HLA (antigénios leucocitários humanos) 10/10 e à ausência de doença hepática e de pseudo-obstrução; o GeneReviews de 2016 regista 16 mortes em 25 transplantados [30, 86]. O transplante hepático ortotópico não exige condicionamento, é preferido quando há envolvimento hepático progressivo e está contraindicado na desnutrição grave, na perfuração intestinal prévia e na suboclusão ou sépsis por sobrecrescimento; obriga a imunossupressão vitalícia, e o dador vivo relacionado só é aceitável com genótipo TYMP normal [60, 86]. Nenhum dos procedimentos produz recuperação completa: os nucleósidos normalizam e a marcha e a neuropatia podem melhorar, mas a dismotilidade, o baixo peso, a oftalmoparesia e a leucoencefalopatia tendem a persistir [86]. A evidência que sustenta o consenso é de classe IV (uma coorte retrospetiva, uma série e 24 relatos de caso) com opinião de peritos [86].

Como medidas temporárias, de ponte ou uso compassivo, a TP encapsulada em eritrócitos por via intravenosa mensal melhorou 4 de 5 doentes, com reações imunológicas ligeiras em 2, e num estudo de escalada de dose (4–108 U/kg a cada 4 semanas) em 3 doentes reduziu a timidina e a desoxiuridina em todos; o ensaio de fase 2 registado foi retirado e o tratamento não está autorizado [86, 109]. A hemodiálise reduz a timidina por cerca de 3 horas, a diálise peritoneal teve efeito bioquímico anedótico com risco de esclerose peritoneal, e as transfusões de plaquetas produziram reduções transitórias com risco imunológico [30, 86]. A coenzima Q10, as vitaminas K e C, a riboflavina e a niacina não mostraram eficácia [30]. O tratamento sintomático inclui a proteção precoce da via aérea, a domperidona para as náuseas e vómitos, a nutrição por bólus, gastrostomia ou nutrição parentérica, os antibióticos para o sobrecrescimento bacteriano, o bloqueio do plexo celíaco com bupivacaína ou dos nervos esplâncnicos para a dor e a dismotilidade, e a amitriptilina, a nortriptilina ou a gabapentina para a dor neuropática [30]. Um diagnóstico correto evita laparotomias exploradoras desnecessárias [30]. Está aberto em Cambridge um estudo de história natural [110].

O PNDS francês de 2024 atualiza estes dados. Cerca de 40 alo-TCPH estavam publicados, o primeiro em 2005, com seguimento até 15 anos: todas as séries mostram eficácia bioquímica, com descida rápida dos nucleósidos e correção da atividade de TP, e alguns doentes estabilizaram ou melhoraram (regressão da neuropatia na eletromiografia, recuperação de peso, suspensão da nutrição parentérica), mas noutros o benefício foi transitório, sobretudo no plano digestivo e neurológico, porque o transplante não restaura os neurónios entéricos nem trava a leucoencefalopatia; a sobrevida, que o PNDS designa como precoce, foi de 37–66% consoante as séries, valores que correspondem aos doentes vivos no último seguimento (9 de 24 na série multicêntrica de Halter, com seguimento mediano dos sobreviventes de 1430 dias; 4 de 6 numa série pediátrica de centro único) [111, 112], com mortes por falência do enxerto, doença do enxerto contra o hospedeiro e infeções [40]. O PNDS prefere dador HLA idêntico, aparentado ou não, e enxerto medular; admite dador heterozigótico, porque 25–30% da atividade normal de TP bastariam para prevenir a doença; desaconselha o condicionamento de intensidade reduzida pelo risco de falência do enxerto, mantendo o bussulfano como escolha preferencial (a associação bussulfano-fludarabina pareceu favorável); e lembra que a imunossupressão pode habitualmente ser suspensa 6–12 meses após o transplante, mas que a administração prolongada de fármacos por via parentérica e a sua toxicidade mitocondrial são desafios próprios [40]. O transplante hepático, descrito pela primeira vez em 2016 (menos de 10 doentes publicados, 4 em França, seguimento máximo de 7,5 anos), normaliza os nucleósidos em menos de 48 horas, sem restaurar a atividade de TP plasmática, melhora a marcha e a eletromiografia, não altera a oftalmoplegia nem a leucoencefalopatia e tem efeito variável no aparelho digestivo, sem proteger das complicações intestinais graves [40]. Com mortalidade estimada em cerca de 10% e imunossupressão vitalícia habitualmente bem tolerada, é a opção de referência em França, por recomendação de peritos, e não tem contraindicação absoluta, salvo as considerações éticas na doença gastrointestinal muito grave (IMC muito baixo, perfuração, sépsis ou pseudo-oclusão) ou sem benefício previsível [40]. A esteatose hepática deve ser procurada antes de qualquer tratamento: precipitou insuficiência hepática aguda após alo-TCPH, e a fibrose, mesmo ligeira (estádio II), pode reforçar a indicação de transplante hepático [40]. Os dois procedimentos são discutidos numa reunião de concertação pluridisciplinar nacional e realizados em centros experientes, e a MNGIE foi validada em França em 2021 como indicação prioritária de acesso [40]. A TP encapsulada em eritrócitos foi dada a título compassivo a 4 doentes: um interrompeu cedo, uma doente muito grave morreu 21 dias depois, e os dois tratados durante 24–76 meses melhoraram inicialmente a marcha, a força, o peso e as náuseas, sem persistência; surgiram anticorpos anti-TP sem relação com os nucleósidos, e os ensaios multicêntricos não chegaram ao fim [40].

No tratamento digestivo, o PNDS desaconselha as resseções do delgado e as derivações (como a ileostomia terminal), cujo benefício não está demonstrado, considera difícil propor o pacemaker gástrico numa doença difusa e reserva a gastrostomia de alimentação ou de descarga, testada antes com sonda nasogástrica de calibre suficiente, aos vómitos com risco de aspiração e à distensão gástrica dolorosa; o transplante intestinal, com sobrevida até 60% aos 5 anos nos centros experientes em pseudo-obstrução de outras causas, foi feito num único doente com MNGIE, depois de transplante hepático, com suspensão da nutrição parentérica aos 20 meses [40]. O sobrecrescimento bacteriano confirma-se por teste respiratório com glicose ou lactulose (subida do hidrogénio superior a 20 ppm nas 2 horas após a ingestão), mas trata-se muitas vezes empiricamente: no adulto, metronidazol 500 mg três vezes por dia, amoxicilina-ácido clavulânico 1 g três vezes por dia ou ciprofloxacina 500 mg duas vezes por dia, durante 7–10 dias (a rifaximina é eficaz, mas não está autorizada em França nesta indicação); sendo a causa crónica, usam-se ciclos sequenciais de 10 dias, um mês em cada dois, alternando dois antibióticos, com avaliação clínica e sem teste de controlo [40]. Os procinéticos (metoclopramida, domperidona, eritromicina, azitromicina, octreotido, neostigmina) foram estudados sobretudo na pseudo-obstrução de outras causas; a eritromicina resolveu por vezes episódios de íleo, a prucaloprida tem efeito potencial na criança, a neostigmina intravenosa e a piridostigmina melhoraram algumas pseudo-obstruções e o octreotido foi usado numa série de 16 crianças; nas lesões inflamatórias que simulam doença de Crohn, os biológicos são experimentais e discutem-se em reunião dedicada [40]. A dor digestiva, mista, trata-se por escalões, evitando os opioides, que agravam a pseudo-obstrução: medidas dietéticas (refeições regulares, evicção dos alimentos mal tolerados, da gordura, do excesso de fibra e dos oligossacáridos, dissacáridos, monossacáridos e polióis fermentáveis, FODMAP), repouso digestivo sob nutrição parentérica com inibidor da bomba de protões na bolsa e técnicas psicocorporais; depois paracetamol, floroglucinol e nefopam orais e, em segunda linha, tramadol ou paracetamol-codeína; no internamento, nefopam intravenoso contínuo com floroglucinol e paracetamol, depois nalbufina intravenosa e por fim morfina em analgesia controlada pelo doente, só em bólus, preferida à oxicodona, com prevenção da obstipação e dos vómitos; o protóxido de azoto e a cetamina servem nas crises, e os canabinoides sintéticos não são recomendados [40]. As hemorragias digestivas (exteriorizadas ou anemia ferropénica) tratam-se segundo a causa: estabilização hemodinâmica, inibidores da bomba de protões, octreotido na hipertensão portal, endoscopia alta em 6–12 horas com tratamento endoscópico, TIPS após falência de dois tratamentos endoscópicos das varizes, angio-TC nas retorragias (salvo instabilidade), colonoscopia em 24 horas no doente de alto risco e embolização quando o tratamento endoscópico não é possível, sobretudo na hemorragia diverticular; na anemia ferropénica sem hemorragia visível, endoscopias e, se negativas, entero-TC ou entero-RM, porque a cápsula é pouco informativa na pseudo-obstrução [40]. A dor neuropática segue o algoritmo francês, com estimulação elétrica transcutânea iniciada por médico da dor; os opioides têm pouco interesse e agravam a pseudo-obstrução [40].

O PNDS inclui duas fichas de urgência, cujas doses são as do protocolo (sem dose máxima indicada) [40]:

As doses pediátricas por quilograma aplicam-se abaixo de 50 kg (abaixo de 40 kg ou de 12 anos para a piperacilina-tazobactam), acima dos quais se usa a coluna do adulto; o PNDS não indica outros máximos, e a dose de amicacina difere entre as duas fichas (30 e 25 mg/kg), uma incoerência interna do documento [40].

7.9. Tratamento de suporte por sistema

Para as perturbações psiquiátricas, o PNDS POLG propõe algoritmos por analogia, sem dados específicos, que deixam os antiepiléticos à discussão com o neurologista e ponderam a toxicidade mitocondrial, os efeitos anticolinérgicos sobre a cognição, a sedação anti-histamínica, os movimentos anormais dos antidopaminérgicos e o limiar convulsivo [32]. No episódio depressivo unipolar moderado a grave: inibidor seletivo da recaptação da serotonina (paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram; sertralina com prudência, por hepatotoxicidade num modelo animal de disfunção mitocondrial), depois troca para mirtazapina ou venlafaxina, depois associação das duas e por fim potenciação com aripiprazol 2,5–5 mg ou quetiapina 100–400 mg [32]. Na perturbação bipolar: lítio, depois aripiprazol ou quetiapina (dose baixa na fase depressiva, intermédia na maníaca), depois risperidona ou olanzapina e por fim clozapina; a lamotrigina tem efeito antidepressivo e a carbamazepina antimaníaco [32]. Nos sintomas psicóticos: aripiprazol, depois risperidona, depois amissulprida, olanzapina ou quetiapina e por fim clozapina, evitando os antipsicóticos de baixa potência (clorpromazina, loxapina) e as formulações de ação prolongada; na agitação recorrente, aripiprazol e depois risperidona; os ómega-3 são adjuvantes na depressão e na psicose; e o seguimento psiquiátrico é mensal enquanto houver medicação [32]. O PNDS MNGIE lembra que vários antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol, risperidona, clozapina) inibem a cadeia respiratória, que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina em dose elevada reduzem a síntese de ATP e que os psicotrópicos devem ser suspensos se a situação clínica se agravar [40]. Os dois PNDS divergem, portanto, quanto à risperidona, que o PNDS POLG coloca entre os antipsicóticos de menor risco convulsivo [32, 40].

A dor é frequente e mista (espasticidade e distonia, dor digestiva, musculoesquelética e neuropática), e os PNDS pedem rastreio sistemático com escalas de autoavaliação (escala visual analógica, escala numérica, escala de faces) ou de heteroavaliação (EVENDOL, FLACC), o questionário DN4 no adulto e no adolescente e o DN4P na criança, cuidados de conforto (posicionamento, colchões e almofadas, higiene oral, prevenção de escaras), prevenção da dor iatrogénica (distração, hipnoanalgesia a partir dos 4 anos, creme anestésico EMLA® e mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto antes de gestos, pré-medicação analgésica antes da fisioterapia) e analgesia por escalões, com opioide de libertação prolongada e doses de resgate titulados quando necessário [32, 40]. Na dor neuropática da criança, sem medicamento autorizado nesta indicação, a amitriptilina é dada numa toma à noite, começando com 0,1 mg/kg e subindo em semanas até à dose eficaz, em geral 0,5–1 mg/kg/dia ou mais segundo a tolerância (o PNDS não indica máximo), e a gabapentina em três tomas, começando com 5 mg/kg/dia ou menos e subindo até 10–30 mg/kg/dia; podem usar-se pensos de lidocaína (Versatis®) e, nalgumas equipas, amitriptilina tópica magistral, sendo a capsaicina pouco usada em pediatria [32, 40]. No adulto segue-se o algoritmo da Société Française d'Étude et de Traitement de la Douleur, testando cada fármaco na dose máxima tolerada com objetivo de redução de 30% da dor ou de melhoria funcional de 30%; a duração mínima de cada ensaio é de seis meses no PNDS POLG e de seis semanas no PNDS MNGIE, incoerência entre os dois documentos [32, 40]. O percurso da dor crónica segue o modelo de três níveis da HAS (cuidados primários, estruturas de dor de proximidade e centros de avaliação e tratamento da dor) [40]. A reabilitação adapta a fisioterapia a três quadros — sequelas de episódios tipo AVC (métodos da reabilitação do AVC), miopatia (recondicionamento ao esforço, reforço, atividade física adaptada) e ataxia (propriocepção, equilíbrio, marcha, coordenação) —, com ortóteses (elevadores do pé, palmilhas, calçado por medida), ajudas técnicas, terapia ocupacional, terapia da fala (linguagem, disartria, deglutição) e consulta de medicina física e de reabilitação, sobretudo após um episódio tipo AVC; as técnicas passivas isoladas não dão benefício duradouro, o exercício aeróbio progressivo por patamares, após exclusão de contraindicação cardíaca, é seguro e o esforço intenso é desaconselhado [32, 40].

7.10. Fármacos a evitar, doença aguda e perioperatório

A lista de fármacos a evitar mudou com o tempo. O Oxford Desk Reference de 2017 recomendava evitar barbitúricos, gentamicina, ciprofloxacina, cloranfenicol, tetraciclina, metformina e zidovudina, e a MMS de 2015 aconselhava evitar ou usar com cautela o valproato, as estatinas, a metformina, o paracetamol em dose alta, os aminoglicosídeos, a linezolida, a tetraciclina, a azitromicina e a eritromicina [61, 84]. O consenso Delphi de 2020 sobre a segurança de fármacos, endossado pelo consenso inter-ERN, defende a prescrição individualizada: os fármacos sem evidência clara de toxicidade mitocondrial in vivo podem ser usados com vigilância nos primeiros dias; a metformina é considerada segura na doença mitocondrial primária; a linezolida pode ser usada se indicada, com monitorização do lactato; e o valproato só em circunstâncias excecionais, nunca na doença POLG [25, 35, 91]. A MMS de 2017 considera que, com exceção do valproato na doença POLG, os fármacos listados não estão contraindicados [90]. Na MNGIE, o GeneReviews mantém a recomendação de evitar valproato, fenitoína, cloranfenicol, tetraciclina e certos antipsicóticos e de usar com precaução os fármacos de metabolização hepática [30]. Os aminoglicosídeos e outros ototóxicos devem ser evitados na síndrome de Perrault [15]. Os análogos nucleosídicos antirretrovirais causam depleção e devem ser usados com vigilância [46, 90].

Na doença aguda e no perioperatório, a MMS recomenda um plano de emergência escrito e identificação de alerta médico, evitar o jejum prolongado e administrar soros com dextrose antes, durante e depois dos procedimentos, exceto nos defeitos do piruvato, na dieta cetogénica ou após reação adversa à glicose; na descompensação, avaliar a bioquímica, a glicemia, as transaminases e o lactato, administrar dextrose intravenosa, suspender fármacos tóxicos e corrigir as alterações metabólicas [84, 90]. Os eventos adversos graves da anestesia geral são excecionalmente raros; a minimização do jejum e a glicose intravenosa nas anestesias prolongadas são as medidas principais [25]. Quanto ao propofol, a MMS de 2015 recomendava evitá-lo ou limitá-lo a procedimentos curtos, ao passo que o consenso inter-ERN o considera não contraindicado, com monitorização no uso prolongado [35, 84]. Os anestésicos locais são bem tolerados e não há ligação estabelecida com a hipertermia maligna [84].

Os PNDS franceses mantêm listas mais restritivas do que o consenso Delphi. O PNDS POLG contraindica o valproato e manda usar com precaução, por toxicidade mitocondrial, os aminoglicosídeos (ototoxicidade), a linezolida (neuropatia periférica ou ótica, alterações hematológicas e hiperlactacidemia no uso prolongado, com monitorização do lactato e suspensão se subir), o cloranfenicol (neuropatia ótica), as tetraciclinas, a metformina (acidose láctica; contraindicada com taxa de filtração glomerular <30 mL/min), as estatinas (não contraindicadas, introduzidas progressivamente após discussão com o centro de referência, com CK antes e durante) e os anti-inflamatórios conforme a função renal e hepática; lembra que os inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa causam toxicidade mitocondrial em cerca de 20% dos doentes tratados [32]. O PNDS MNGIE, retomando o PNDS do MELAS, manda evitar valproato, topiramato, zonisamida, metformina, dicloroacetato, aminoglicosídeos, linezolida, tetraciclina, cloranfenicol, inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa, aspirina (síndrome de Reye), fenitoína e certos antipsicóticos; usar com prudência os fármacos de metabolização hepática, porque cerca de 20% dos doentes têm hepatopatia; evitar os fármacos que provocam ou agravam pseudo-obstrução (opioides, laxantes antraquinónicos, bloqueadores dos canais de cálcio, antidepressivos, alcaloides da vinca), o tabaco e o álcool; e ajustar as doses à função renal [40].

Os dois PNDS reproduzem as recomendações anestésicas do PNDS francês do MELAS. Antes da cirurgia: avaliação neurológica recente, cardíaca (ECG para perturbações da condução, ecocardiograma) e metabólica (glicemia, transaminases, função renal, diabetes, tiroide), lactato basal, deglutição e refluxo, apneias do sono e tratamentos em curso (antiepiléticos, carnitina, dieta cetogénica); a cirurgia eletiva adia-se em caso de febre ou de crise metabólica [32, 40]. Durante a anestesia: jejum curto (líquidos açucarados até 1 hora antes) ou perfusão glicosada desde o início do jejum, salvo dieta cetogénica; dose matinal habitual de antiepiléticos e de carnitina; indução intravenosa (propofol em dose única, salvo deterioração recente ou crise metabólica) ou inalatória (sevoflurano), evitando a perfusão contínua de propofol; manutenção com solução eletrolítica equilibrada glicosada a 5% ou 10% sem lactato; monitorização da glicemia e do lactato; evitar hiper e hipoventilação e hiper e hipotermia; evitar a succinilcolina (rabdomiólise aguda com hipercaliemia ou subaguda com mioglobinúria); curarizantes não despolarizantes com monitorização da curarização; opioides de curta ação (remifentanilo) pela menor resposta à hipoxia e à hipercapnia; evitar o garrote prolongado; monitorização do EEG processado útil para crises infraclínicas, embora menos fiável com epilepsia ou lesões corticais; bloqueio central possível sem desmielinização medular e bloqueio periférico salvo neuropatia sensitivo-motora sintomática [32, 40]. No recobro, vigilância em unidade de cuidados intermédios, glicemia e lactato, e possível hipertermia central de 24–48 horas, sem relação com a hipertermia maligna, cujo risco não está aumentado [32, 40]. A perfusão de propofol acima de 4 mg/kg/h (66 µg/kg/min) ou por mais de 48 horas aumenta o risco de síndrome de infusão do propofol; há sensibilidade aumentada a sedativos, hipnóticos e opioides; a cetamina é boa alternativa na cirurgia menor; a sedação de um doente febril ou em crise metabólica aumenta o risco de deterioração neurológica; e não se deve manter o doente em jejum prolongado com soros sem glicose, prevenindo os vómitos com ondansetron [32]. Com dieta cetogénica: líquidos claros não açucarados até 1 hora antes da indução; evitar xaropes, soros glicosados, corticoides (incluindo a dexametasona antiemética), manitol e glicerol, lembrando que os hemoderivados contêm glúcidos; glicemia ideal à indução de 50–80 mg/dL; evitar a anestesia intravenosa total com propofol (glicerol, síndrome de infusão, pancreatite se houver hipertrigliceridemia); preferir Plasmalyte® ao soro fisiológico (acidose) e ao lactato de Ringer; corrigir a hipoglicemia com doses baixas de glicose (0,25 g/kg); vigiar glicemia, pH, ionograma e bicarbonato; e retomar a dieta logo que possível, com cetonúria de 40–160 mg/dL [32]. Na MNGIE, descreveram-se anestesias sem complicações com fentanilo, dexmedetomidina, cetamina e rocurónio num transplante hepático, com midazolam, fentanilo, propofol e rocurónio numa cirurgia de megacólon e com dexmedetomidina e cetamina repetidas numa criança de 10 anos; a caquexia obriga a reduzir o calibre dos dispositivos invasivos, a usar a ecografia nos acessos e a ajustar a farmacocinética, e a dismotilidade e o refluxo a precauções estritas contra a aspiração [40].

A vacinação recomendada, incluindo gripe, pneumococo e SARS-CoV-2, deve ser feita, porque o comité consultivo mundial da OMS para a segurança das vacinas (GACVS) não encontrou associação com o agravamento da doença mitocondrial e as infeções febris desencadeiam descompensações [32, 40]. Os doentes sintomáticos devem viajar com as receitas e um certificado (doença, situações de risco, conduta, fármacos a evitar, precauções anestésicas, contactos do centro), e o centro emite certificados para transportar em cabine os medicamentos e os produtos dietéticos [32]. O PNDS POLG considera absolutamente contraindicada a colheita de órgãos para dádiva a partir de um doente falecido com doença mitocondrial [32].

7.11. Gravidez, lactação e transição

A gravidez numa mulher com doença POLG exige cuidados obstétricos de alto risco com coordenação entre especialidades [1]. A doença pode começar ou agravar-se na gravidez: na Noruega, 31% das mulheres de início juvenil ou adulto tiveram o início durante a gravidez, sobretudo no segundo trimestre, e no caso publicado da secção 10 a doença apresentou-se como NORSE às 18 semanas [31, 68]. A MMS recomenda vigilância especializada pelo risco de parto pré-termo e pré-eclâmpsia e prova de tolerância à glicose oral precoce e tardia [90]. O valproato está excluído; segundo os autores do caso publicado, a carbamazepina, a lacosamida e o perampanel com benzodiazepinas foram usados na gravidez [68]. As decisões sobre doxecitina e doxribtimina na gravidez e na amamentação seguem os rótulos (secção 7.7) [37, 38].

A transição para cuidados de adultos deve começar cedo, com planeamento educativo, social, financeiro e de tutela a partir dos 12 anos, segundo o modelo dos Estados Unidos, que se adapta ao contexto nacional [1, 6]. Nas formas de prognóstico reservado (AHS, MCHS, MTDPS hepatocerebrais e encefalomiopáticas, défice de TK2 infantil quando não tratado), os cuidados paliativos pediátricos, a enfermagem domiciliária e o apoio social fazem parte do plano desde o diagnóstico, e a consulta de ética clínica ajuda nas decisões sobre traqueostomia, ventilação e prolongamento da vida, no melhor interesse da criança e de acordo com os valores da família [1, 21, 25].

O PNDS francês de 2026 cita uma série de 10 mulheres com doença POLG recessiva em que o período mais crítico da gravidez foi o segundo trimestre (16–32 semanas, média de 19), com estado de mal, agravamento da ataxia ou insuficiência hepática; recomenda informar as mulheres em idade fértil, programar a gravidez com antiepiléticos não teratogénicos, dosear a lamotrigina, o levetiracetam e a oxcarbazepina, cujas concentrações podem cair muito, e manter seguimento multidisciplinar apertado (neurologia, obstetrícia, reanimação), com midazolam ou propofol no estado de mal refratário sob vigilância da síndrome de infusão do propofol e extração prematura quando a epilepsia descontrolada põe em risco mãe e feto [32]. A RM pode fazer-se em qualquer idade gestacional perante um défice focal agudo, de preferência a 1,5 T sem contraste; a ventilação não invasiva preventiva pode ser necessária no fim da gravidez na miopatia; os inibidores da enzima de conversão e os antagonistas dos recetores da angiotensina suspendem-se desde o projeto de gravidez na doença renal, com proteinúria pelo menos mensal; a biometria fetal é mensal, e a restrição de crescimento é possível sobretudo após estado de mal; o modo de parto e a anestesia discutem-se antecipadamente [32]. A amamentação não está contraindicada, mas a privação de sono pode descompensar a epilepsia e alguns antiepiléticos a desaconselham, pelo que se propõe aleitamento misto, e a vigilância apertada mantém-se nos meses do pós-parto [32]. Na MNGIE estão publicadas duas gravidezes, com melhoria digestiva e estabilidade neurossensorial, partos a termo (um instrumentado, outro por cesariana) e restrição de crescimento discreta num caso; o PNDS recomenda consulta pré-concecional com otimização energética, vitamínica e de oligoelementos, vigilância do peso e da tolerância à glicose, biometria fetal mensal, aleitamento misto e vigilância no pós-parto, quando os sinais digestivos reaparecem [40]. Para a transição, o PNDS POLG propõe consultas conjuntas do pediatra e do médico de adultos com psicólogo e assistente social, num período de estabilidade metabólica, com supervisão de centro experiente ao longo da vida; os cuidados paliativos devem ser precoces, apoiados em França por equipas móveis e, na criança, por equipas regionais de recursos em cuidados paliativos pediátricos, e nas fases terminais com sintomas refratários os doentes podem beneficiar de sedação profunda e contínua até à morte, segundo o enquadramento legal francês, com acompanhamento do luto [32, 40].

7.12. Novidades e investigação

A relação entre o PX578 e a molécula PZL-A descrita na Nature não é afirmada nas fontes consultadas [62, 114]. A ausência de resultados publicados do NuPower não equivale a um resultado negativo [120]. A pesquisa em registos de ensaios não encontrou ensaios de antiepiléticos específicos para a doença mitocondrial [35].

7.13. Diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

Quase toda a doença mitocondrial nuclear de início na infância é autossómica recessiva, e as formas de início no adulto são frequentemente dominantes; o aconselhamento segue os princípios mendelianos, e a doação mitocondrial e as considerações de heteroplasmia aplicam-se ao mtDNA e não a estas doenças [59]. Nas formas recessivas, os pais de um afetado são heterozigotos obrigatórios e assintomáticos, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não ser portador, os tios têm 50% de probabilidade de ser portadores, e a descendência de um afetado é portadora obrigatória salvo se o parceiro for portador [1, 6]. Os doentes com AHS, MCHS, MPV17, SUCLA2, SUCLG1, FBXL4 e RRM2B encefalomiopático não são conhecidos por se reproduzirem, e no défice de dGK nenhum afetado se reproduziu até 2023 [1, 10, 13, 21, 23, 25, 28]. Recomenda-se testar os pais para confirmar a fase: quando só um é portador, a outra variante pode ser de novo ou haver mosaicismo parental, e uma aparente homozigotia pode resultar de uma deleção não detetada ou de isodissomia uniparental [1, 10, 25].

Segundo o PNDS POLG, o atingimento é classicamente semelhante entre irmãos, embora haja raros casos de heterogeneidade familiar, e os heterozigotos de variantes recessivas não desenvolvem formas tardias, porque as variantes das formas recessivas infantis e as da adPEO tardia são diferentes; na adPEO, o risco de recorrência é de 50% em cada gravidez [32]. Na MNGIE, os heterozigotos são assintomáticos e sem risco de doença [40].

Na adPEO por POLG ou RRM2B, a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, com idade de início e gravidade muito variáveis entre gerações; as variantes de novo são raras (<1% na adPEO por POLG); cada filho tem 50% de risco; e quando a variante não está nos leucócitos dos pais o risco para os irmãos é de cerca de 1% pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1, 25]. Como a penetrância é desconhecida ou reduzida e o início pode ser tardio, o risco para os irmãos aumenta se os pais clinicamente normais não forem testados [1, 25]. Num caso simplex de PEO, interessa o exame dirigido dos pais (oftalmoplegia, miopatia, ataxia, neuropatia), sabendo que a enxaqueca, a depressão, as queixas gastrointestinais, a fadiga e as crises isoladas são comuns na população e não são informativas isoladamente [1]. A herança digénica POLG/TWNK foi descrita em dois doentes [1].

8.2. Portadores, teste em cascata e variantes fundadoras

O teste de portador exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. Deve ser oferecido ao parceiro de um portador, sobretudo havendo consanguinidade ou a mesma origem étnica, e nas populações com variantes fundadoras pode começar pela variante dirigida: c.255del de DGUOK na população drusa, p.(Arg50Gln) de MPV17 nos Navajo, c.534+1G>A de SUCLA2 nas Ilhas Faroé e p.(Trp748Ser) e p.(Ala467Thr) de POLG no Norte da Europa [10, 13, 21, 31]. Na MNGIE, a atividade de TP dos heterozigotos (30–50% do normal) sobrepõe-se à dos controlos e não serve para determinar o estado de portador; os irmãos assintomáticos ou pouco sintomáticos devem ser avaliados pela genética, ou pela TP e pelos nucleósidos plasmáticos se as variantes não forem conhecidas [30]. Nas doenças POLG, a idade de início varia tanto, mesmo com variantes idênticas, que não há um intervalo de tempo que exclua o risco de um irmão mais novo [1]. O teste em cascata permite vigilância atempada e evicção de precipitantes, como o valproato, nos familiares afetados ainda pré-sintomáticos; na Noruega, dois irmãos foram diagnosticados antes dos sintomas [25, 31].

Os PNDS franceses consideram baixo o risco de um heterozigoto ter um filho afetado com um parceiro da população geral sem consanguinidade, podendo o estudo do gene no parceiro discutir-se com o laboratório de referência; com consanguinidade, a variante familiar deve ser procurada sistematicamente no parceiro, e cada caso discute-se em reunião pluridisciplinar com os centros de referência [32, 40]. Na falta de dados sobre a hepatotoxicidade do valproato nos heterozigotos, o PNDS POLG recomenda que todos os familiares assintomáticos, qualquer que seja o estatuto genético, e também os portadores assintomáticos de variante dominante, informem os prescritores de que o valproato deve ser evitado [32]. Em França, a lei só permite testar um menor ou um adulto sob tutela assintomático quando ele ou a família beneficiem de medidas preventivas ou curativas imediatas, pelo que os irmãos menores sem sinais não são testados até à maioridade; os irmãos adultos devem ser rastreados nas formas recessivas, com consulta de neurologia e de genética; e o teste pré-sintomático (adPEO; irmãos assintomáticos na MNGIE, para os quais não há consenso francês) faz-se numa equipa pluridisciplinar declarada à Agence de la biomédecine [32, 40]. Esta regra contrasta com a posição, referida na secção 8.3, de que a evicção do valproato justifica o teste de menores; o PNDS resolve a questão ao recomendar a evicção a todos os familiares, testados ou não [32]. O doente tem a obrigação legal de informar os familiares potencialmente afetados, podendo pedir ao médico que o faça por carta com data certa (decreto n.º 2023-1426 de 30 de dezembro de 2023) [32]. O PNDS MNGIE defende identificar precocemente os irmãos afetados, para orientar a vigilância e dar acesso mais cedo ao transplante [40].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes familiares; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias, e os casos difíceis devem ser discutidos em centros especializados [1, 25]. O aconselhamento pré-concecional deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [1, 90]. Na síndrome de Perrault por TWNK, as gravidezes antes da menopausa precoce são raras, e as opções incluem a criopreservação de ovócitos e a fertilização in vitro com ovócitos doados [15]. Nas mulheres com doença POLG que desejem engravidar, é prudente adiar a gravidez até à otimização do controlo das crises, como no caso da secção 10 [68]. O teste preditivo de menores assintomáticos justifica-se quando há benefício clínico, como no défice de TK2, em que o tratamento precoce altera a evolução, e na evicção do valproato nas doenças POLG; a guarda de DNA do probando é recomendada quando não há diagnóstico molecular [18, 23].

Os PNDS franceses separam o anúncio do diagnóstico, feito por médico experiente em consulta dedicada, com informação legível e uma segunda consulta para as dúvidas, da consulta de aconselhamento genético, feita por médico formado ou por conselheiro em genética, de preferência num centro de referência ou de competência; o anúncio é duplo (doença grave e crónica, origem genética) e pode envolver psicólogo e assistente social [32, 40]. Em França, qualquer pedido de diagnóstico pré-natal exige o acordo de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal: a biópsia das vilosidades coriónicas faz-se entre as 11 e as 13 semanas de amenorreia e a amniocentese a partir das 16; o diagnóstico pré-natal não invasivo das doenças monogénicas, em DNA fetal livre no sangue materno a partir das 10 semanas, permite, quando os pais têm variantes diferentes, excluir a variante paterna e dispensar o exame invasivo, que só se faz se ela estiver presente [32, 40]. O diagnóstico pré-implantação exige o mesmo acordo, condições ginecológicas (idade materna, reserva ovárica) e genéticas (variantes caracterizadas), recurso a fertilização in vitro e tem cerca de 30% de transferências que resultam em gravidez evolutiva; em 2025 era feito em seis centros autorizados (Nantes, Grenoble, Paris-Necker, Paris-Antoine-Béclère, Estrasburgo e Montpellier) [32]. Na experiência francesa, as famílias com adPEO não pedem diagnóstico pré-natal nem pré-implantação, pela revelação tardia da doença [32].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas medem coisas diferentes e não são intercambiáveis. A prevalência pontual norueguesa conta os doentes vivos e diagnosticados, é reduzida pela mortalidade precoce e pelo subdiagnóstico, enquanto a prevalência ao nascimento conta os afetados por coorte de nascimento e foi, nesse período, superior à da deficiência de MCAD e da tirosinemia tipo 1 diagnosticadas clinicamente (1:74 573) [31]. A estimativa de 1:10 000 deriva da frequência de portadores das variantes comuns e não é uma prevalência clínica; numa base alemã de exomas citada pelos autores noruegueses, a frequência alélica combinada de variantes patogénicas de POLG foi de 0,0074 [1, 31]. O GeneGuidance converteu erradamente para «0,5 por 1 000 000» a prevalência ao nascimento das MTDPS em Israel, que o Orphanet indica por 100 000 [7, 19]. O registo Orphanet atribui herança «mitocondrial» ao défice de SUCLA2, o que é um erro, porque o gene é nuclear e a herança autossómica recessiva [21, 22]. Para as restantes entidades não há estudos populacionais; os números disponíveis são contagens de casos publicados (cerca de 100 para DGUOK e MPV17, 107 para TK2, 61 para SUCLA2, 29 para SUCLG1, 50 para FBXL4, 78 para RRM2B e mais de 120 para a MNGIE) [10, 13, 18, 21, 23, 25, 28, 30]. Segundo os autores do caso de 2025, menos de 120 doentes com défice de TK2 estavam descritos [104].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

As variantes POLG têm distribuição geográfica marcada. A frequência de portadores de p.(Ala467Thr) foi de 0,6% na Bélgica, de 0,17–0,69% na Europa e de 0,69% no Reino Unido, mas nula em Itália; p.(Trp748Ser) foi de 0,8% na Finlândia e nula em Itália; p.(Gly848Ser) de 0,016%; e o alelo complexo p.[(Thr251Ile;Pro587Leu)] de 1% em Itália [1]. O PNDS francês de 2026 indica para p.(Gly848Ser) uma frequência de 0,05–0,1%, a partir do dbSNP, superior aos 0,016% do GeneReviews; os valores dependem da base e da população de referência [1, 32]. No gnomAD v4.1, a frequência alélica de NM_002693.3:c.2542G>A p.(Gly848Ser) (confirmada no VariantValidator) é de 0,031% no conjunto e de 0,039% nos europeus não finlandeses, o que corresponde a portadores em cerca de 0,06–0,08% [121]. Na Noruega, a frequência combinada de portadores de p.(Trp748Ser) e p.(Ala467Thr) foi de 1:50, e estas duas variantes representaram 147 dos 174 alelos recessivos; 53% dos doentes eram homozigóticos, 43% heterozigóticos compostos e 4% tinham doença dominante por p.(Tyr955Cys) [31]. Houve diferenças regionais: o Norte e o Oeste tiveram mais início precoce e pior sobrevida, e o Centro só doença dominante ou homozigotia p.(Trp748Ser), com fenótipo mais ligeiro [31]. Na coorte multinacional de Hikmat, 184 de 195 doentes eram de origem norte-europeia [64]. Numa coorte saudita de 19 doentes de 16 famílias, população com consanguinidade frequente, 80% tiveram início antes dos 12 anos e a variante mais frequente foi p.(Arg1096Cys), com uma variante nova p.(Glu653Lys) [66]. Uma série norte-americana de cerca de 350 doentes sequenciados encontrou variantes informativas em 17%, e 67% dos índices com dois alelos tinham AHS [58].

Nas outras entidades, os efeitos fundadores conhecidos são o das famílias drusas para DGUOK, o dos Navajo do sudoeste dos Estados Unidos e de famílias árabes para MPV17, o das Ilhas Faroé para SUCLA2 e o da Finlândia para TK2 e para a IOSCA por TWNK [10, 13, 18, 21, 65]. A MNGIE não tem predileção étnica e a consanguinidade estava presente em quase metade das famílias de algumas séries; o FBXL4 foi descrito em doentes árabes, norte-europeus e latino-americanos, com consanguinidade em 64% [28, 30].

No Brasil, uma coorte de 36 doentes com défice de TK2 (8 de início infantil, 19 na infância e 5 tardios) mostrou manifestações extramusculares em 30% e variantes recorrentes p.(Thr108Met), p.(His121Asn), p.(Arg183Trp) e c.536_538+8del; uma segunda publicação descreveu 14 doentes tratados [67, 98]. Em Itália, um inquérito mostrou que TK2 está incluído em 85% dos painéis de miopatias metabólicas e em 56% dos de distrofias das cinturas, e que o rastreio de TK2 em fenótipos semelhantes à atrofia muscular espinhal, à distrofia facioescapulo-umeral ou à distrofia oculofaríngea não resolvidos é inconsistente [122]. Nas fontes consultadas não há dados de Portugal, o que não demonstra a ausência de doentes nem de publicações.

9.3. Populações especiais

A gravidez é um período de risco na doença POLG, com início ou agravamento da epilepsia, e as mulheres com epilepsia POLG na gravidez eram quase todas homozigóticas ou heterozigóticas compostas para p.(Ala467Thr) e p.(Trp748Ser), segundo a revisão citada no caso publicado [31, 68]. Nas crianças pequenas, a suspeita de doença mitocondrial basta para excluir o valproato [34]. Nos doentes com defeitos de manutenção, as infeções intercorrentes são o principal desencadeante de descompensação, incluindo 20% dos inícios da doença POLG na Noruega [1, 31]. Os adultos com défice de TK2 de início tardio estão fora da indicação autorizada do tratamento [37, 38].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, os doentes são acompanhados nas ERN: MetabERN (doenças metabólicas hereditárias, incluindo mitocondriais), EURO-NMD (doenças neuromusculares, incluindo as miopatias mitocondriais e o défice de TK2), ERN-RND (ataxias e doenças neurológicas raras), EpiCARE (epilepsias raras e complexas) e ERN RARE-LIVER (doenças hepáticas raras) [42]. O grupo de trabalho mitocondrial inter-ERN reúne cinco destas redes [35]. No Reino Unido existe um serviço altamente especializado do NHS para doenças mitocondriais raras (Newcastle, Londres e Oxford) [25]. As associações de doentes incluem a United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF, Estados Unidos, com o registo mitoSHARE), The POLG Foundation, The Lily Foundation e a Charlie Gard Foundation (Reino Unido), a International Mito Patients, a Mito Foundation (Austrália) e a Mitocon (Itália); as associações de doença hepática (American Liver Foundation, Liver UK) e a rede norte-americana ChiLDReN acompanham as formas hepatocerebrais [1, 10, 123]. A UMDF organizou em 2025 uma masterclass de medicina mitocondrial sobre miopatia mitocondrial primária centrada no défice de TK2 [124]. Os registos e estudos de história natural incluem o NAMDC (Estados Unidos), o registo global de doenças mitocondriais da LMU de Munique e o registo norueguês de POLG [31, 123].

Em França, a doença POLG e a MNGIE são acompanhadas pelos centros de referência de doenças mitocondriais da criança e do adulto CARAMMEL (coordenador no Hospital Necker-Enfants Malades, Paris; constitutivos em Angers, Bordéus, Kremlin-Bicêtre e Estrasburgo; competência em Caen, Dijon, Créteil, Ruão e Tours) e CALISSON (coordenador em Nice; constitutivo em Marselha; competência em Lyon, Montpellier e Toulouse), da fileira de saúde Filnemus, e, na MNGIE, também pelos centros de doenças hereditárias do metabolismo da fileira G2M; a fileira FIMATHO (rede MaRDI) intervém nas doenças digestivas raras [32, 40]. Os PNDS servem de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados da afeção de longa duração (ALD 17, doenças hereditárias do metabolismo), que dá cobertura a 100% dos cuidados ligados à doença; a atividade de TP faz-se em Lyon e no Kremlin-Bicêtre, o estudo de POLG em laboratórios listados pelo Orphanet (Necker, Amiens, Nancy), e uma reunião de concertação pluridisciplinar nacional da MNGIE, coordenada pelo CHU de Montpellier, discute as indicações de transplante [32, 40]. O percurso médico-social inclui o processo na MDPH (subsídio de educação da criança com deficiência, subsídio de adulto com deficiência, prestação de compensação, cartão de invalidez com incapacidade de pelo menos 80%), a licença parental com subsídio diário de presença parental até 28 meses, o projeto personalizado de escolarização e o projeto de acolhimento individualizado (tratamento na escola, dieta cetogénica, conduta em crise), o acompanhamento precoce antes dos 6 anos, as estruturas médico-educativas e de apoio domiciliário, o reconhecimento de trabalhador com deficiência, o transporte coberto para centros a mais de 150 km com acordo prévio e as estadias de descanso [32, 40]. As associações francesas são a AMMi (Association contre les maladies mitochondriales), a Alliance Maladies Rares e a AFM-Téléthon, a par da The POLG Foundation; os programas de educação terapêutica e de psicoeducação familiar (programa BREF, três sessões de uma hora) estão listados pela fileira DéfiScience [32, 40].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Epilepsia POLG apresentada como estado de mal refratário de novo na gravidez

Levee e colaboradores descreveram em 2025 uma mulher de 21 anos, previamente saudável, sem convulsões febris e com desenvolvimento normal, que às 18 semanas de gravidez teve crises focais com alteração da consciência, com extensão e clonias do membro superior direito e generalização tónico-clónica, sem febre [68]. Na história familiar havia uma avó paterna com AVC aos 16 anos e familiares masculinos próximos de baixa estatura, sem surdez nem epilepsia [68]. As crises evoluíram para estado de mal refratário com internamento em cuidados intensivos; o controlo exigiu vários antiepiléticos e foram dados corticoides intravenosos empíricos perante a hipótese de causa imune, com investigação inicial negativa [68]. A doente foi transferida para um centro terciário para interrupção cirúrgica tardia da gravidez às 23 semanas, por decisão própria, medicada com valproato de sódio, fenobarbital e levetiracetam, além dos corticoides [68].

Na véspera do procedimento teve novo estado de mal, com mioclonias do braço direito com consciência preservada e depois postura extensora à direita e flexora à esquerda com generalização; o EEG confirmou estado de mal eletroclínico e a RM em T2 FLAIR mostrou sinal cortical anormal novo nas regiões parietal esquerda, temporal posterolateral e occipital (figura 1) [68]. Foi intubada e recebeu uma carga de fenobarbital, e a gravidez foi interrompida após 48 horas de estabilidade [68]. O diagnóstico diferencial foi entre doença mitocondrial por POLG, sugerida pela imagem e pela predileção posterior no EEG, e encefalite autoimune; a FIRES foi considerada improvável pela ausência de febre [68]. O LCR tinha células e proteínas normais, sem bandas oligoclonais, com PCR viral e anticorpos (CASPR2, NMDA, LGI1, GABA-B, AMPA1/2, GAD, glicina) negativos [68].

Após a extubação, o EEG mostrou descargas repetitivas contínuas posteriores esquerdas, compatíveis com EPC; foi acrescentada a lacosamida como quinto antiepilético e o valproato foi suspenso pela possibilidade de doença POLG [68]. A doente melhorou em 4 semanas, e a RM de repetição mostrou melhoria do sinal cortical, compatível com causa crítica, com alterações persistentes no tálamo posterior esquerdo, provavelmente gliose (figura 2) [68]. Teve alta com fenobarbital 200 mg uma vez por dia, clobazam 10 mg duas vezes por dia, lacosamida 150 mg duas vezes por dia e levetiracetam 2 g duas vezes por dia, com desmame da prednisolona; estas doses são as do relato e não constituem recomendação [68].

O estudo genético em sangue identificou heterozigotia composta em POLG para c.2243G>C p.(Trp748Ser) e c.3720G>C [68]. Esta segunda variante corresponde no ClinVar a NM_002693.3:c.3720G>C p.(Ter1240Tyr), uma variante de perda do codão de terminação classificada como de significado incerto, ao passo que o artigo a descreve como patogénica; com uma variante patogénica e uma VUS, o diagnóstico molecular não fica formalmente estabelecido segundo os critérios do GeneReviews, embora o fenótipo seja típico [1, 65]. Um ano depois, a doente não tinha crises generalizadas, mantinha mioclonias ocasionais à direita, agravadas pelo exercício e pela redução do levetiracetam, que foi reintroduzido, e apresentava ptose bilateral sem oftalmoplegia, hemiparesia direita e marcha em steppage [68]. Os familiares foram aconselhados e testados, e foi recomendado adiar nova gravidez até à otimização da terapêutica [68].

O caso reúne vários pontos deste artigo: a doença POLG do adulto jovem apresenta-se frequentemente com epilepsia occipital, EPC e estado de mal; a gravidez é um período de início frequente; as lesões corticais posteriores e talâmicas na RM e o LCR não inflamatório distinguem-na da encefalite autoimune; e o valproato, usado antes da suspeita diagnóstica, deve ser evitado [31, 35, 64, 68]. Os autores defendem a pesquisa de POLG antes de iniciar valproato em crianças e adolescentes com crises intratáveis e a consideração de POLG em qualquer NORSE [68]. A utilização de corticoides empíricos e de valproato no relato reflete a fase anterior ao diagnóstico e não uma conduta recomendada.

10.2. Caso histórico de síndrome de Alpers

O Atlas de Nyhan reproduz o caso BW descrito por Naviaux em 1999 [46, 47]. O irmão mais velho tinha morrido aos 21 meses num segundo episódio agudo de hipoglicemia, estado de mal e insuficiência hepática após uma doença febril. BW teve desenvolvimento normal no primeiro ano; aos 19 meses, após uma diarreia febril, teve ataxia truncal aguda, vómitos, hipoglicemia (34 mg/dL), hipertonia e encefalopatia, com recuperação parcial; o jejum monitorizado provocou hipoglicemia (33 mg/dL) às 15 horas com cetogénese intacta, havia acidúria dicarboxílica ligeira e carnitina livre baixa, e foi tratado com carnitina, amido de milho e dieta pobre em gordura [46]. Seguiram-se seis descompensações em dois anos com doenças febris, com movimentos oculares nistagmoides, crises mioclónicas focais, episódios tipo AVC e atraso de crescimento; aos 41 meses, uma infeção por rotavírus desencadeou EPC esquerda, hemiparesia transitória e cegueira cortical, com GGT de 987 UI/L, e a criança morreu aos 42 meses em insuficiência hepática e coma, com lactato até 15 mmol/L [46]. A autópsia mostrou cirrose micronodular, gliose do córtex visual, perda total das células de Purkinje, mtDNA muscular a 30% do normal e ausência de atividade da Pol γ no músculo e no fígado; as figuras 56.1 a 56.4 do Atlas documentam a criança aos 2 anos e os achados hepáticos, musculares e cerebrais [46]. O caso mostra o padrão de descompensações desencadeadas por infeções e a confusão inicial com um defeito da β-oxidação.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na doença POLG, o prognóstico depende sobretudo da idade de início: quanto mais precoce, pior, e a epilepsia e a heterozigotia composta associam-se a pior prognóstico [33]. Na coorte norueguesa (91 doentes), 54% morreram, com mediana de idade à morte de 20 anos e mediana de 3 anos entre o início e a morte; morreram 69% dos doentes de início precoce (mediana de idade de 2 anos e 8 meses após o início), 48% dos de início juvenil ou adulto (mediana de 24 anos, 7 anos após o início) e 33% dos de início tardio (mediana de 79 anos, 26 anos após o início) [31]. As causas de morte foram a sépsis (31%), a insuficiência hepática (25%), o estado de mal (22%) e, nos de início precoce, a falência multiorgânica; 57% tiveram exacerbações com hospitalização e 49% foram internados em cuidados intensivos [31]. Na AHS, a sobrevida desde os primeiros sintomas varia entre 3 meses e 12 anos, e no MCHS a mediana da idade de morte é de 15,8 meses [1]. O EME é um marcador de mau prognóstico: apenas 23% dos doentes com EME estavam vivos no fim do seguimento [64]. O tempo até ao diagnóstico genético caiu de 18 anos para os doentes com início antes de 2005 para 2 meses entre 2015 e 2022, o que permite hoje a evicção precoce do valproato [31].

Nas outras entidades, a maioria dos doentes com a forma multissistémica do défice de dGK morre de insuficiência hepática antes dos 4 anos; na encefalo-hepatopatia por MPV17, 82% dos não transplantados morreram de insuficiência hepática, sobretudo na lactância; no SUCLG1, a sobrevida mediana é de 20 meses; no SUCLA2, de 20 anos; no FBXL4, 43% morreram com mediana de 2 anos; e no RRM2B encefalomiopático a morte ocorre na primeira infância [10, 13, 21, 23, 25, 28]. Na MNGIE, a idade média de morte situa-se entre 35 e 37,5 anos consoante a fonte, e as complicações gastrointestinais são a principal causa [30, 41, 60]. No défice de TK2 não tratado, a sobrevida mediana após o início é de cerca de 1 ano na forma infantil e a mediana entre o início e a morte é de 2,6 anos quando o início ocorre até aos 12 anos; com doxecitina e doxribtimina, a mortalidade nas análises com controlo externo foi de 3,8% contra 35,9% e a sobrevida média restrita aos 30 anos de 29,2 contra 14,4 anos [37, 79, 80, 100]. A história natural é muito variável mesmo com o mesmo defeito genético, e os números das séries publicadas estão enviesados para os casos graves [28, 59].

O PNDS francês de 2026 acrescenta dados de história natural. Na coorte francesa de 40 crianças, a sobrevida mediana após o início da doença foi de 14,25 meses (1 mês a 17 anos; o PNDS indica «após o diagnóstico»), com mediana de idade à morte de 20 meses (3 meses a 10 anos) [73], e seis doentes estavam vivos aos 4, 5, 7, 13, 15 e 17 anos; a epilepsia é fator de mau prognóstico, a evolução alterna períodos de estabilidade e de agravamento, e houve normalização da função hepática num doente seguido durante 6 anos [32]. No adolescente, o prognóstico é intermédio e agrava-se, com morte muitas vezes no início da idade adulta, quando surgem disfagia, dismotilidade com desnutrição ou epilepsia farmacorresistente; nos doentes epiléticos, o risco de morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP) deve ser explicado [32]. No adulto, a evolução é lenta: numa série retrospetiva de 94 adultos com miopatia mitocondrial, dos quais 17 com doença POLG, o atraso mediano entre o início e o diagnóstico foi de 11 anos (intervalo interquartil 4–21), a idade mediana ao diagnóstico de 48 anos, o tempo mediano até ao auxílio de marcha de 5,5 anos após o diagnóstico e 17 anos após o início, a sobrevida mediana de 33,4 anos após o início e de 10,9 anos após o diagnóstico e a idade mediana à morte de 55 anos; o envolvimento cardíaco associou-se a maior mortalidade (razão de riscos 2,36; IC 95% 1,05–5,29), sem diferença por genótipo ou fenótipo [32]. A história natural da ataxia foi descrita em 24 adultos com doença recessiva [32].

Na MNGIE, o PNDS de 2024 identifica patamares de agravamento (suboclusões recorrentes, gastrostomia, sobrecrescimento bacteriano, nutrição parentérica, cirrose, perda da marcha) e sublinha que, após anos de relativa estabilidade, a progressão pode tornar-se muito rápida [40]. A sobrevida é de quase 100% antes dos 19 anos e inferior a 5% depois dos 50, sobretudo nas raras formas tardias; a idade à morte variou entre 18 e 61 anos; menos de dez doentes de início tardio estão descritos, todos vivos no último seguimento; e a idade de início das formas precoces não se correlaciona com a esperança de vida [40]. As mortes resultam de complicações digestivas (perfuração com peritonite, hemorragia, disfunção hepática, infeções por sobrecrescimento), de pneumonia de aspiração, de infeções de cateter e da caquexia com perturbações eletrolíticas; na série de Garone, dois doentes suicidaram-se [40].

11.2. Vigilância

Não existem diretrizes com frequências validadas por estudos para estas doenças; os intervalos seguintes são os das fontes, e a vigilância é guiada pela clínica e coordenada por uma equipa multidisciplinar [1, 13]. Os PNDS franceses de 2024 (MNGIE) e de 2026 (POLG) propõem intervalos por consenso de peritos, sem validação prospetiva, e recomendam pelo menos uma consulta anual em centro de referência ou de competência, com cuidados paliativos nas fases avançadas [32, 40].

12. Resumo e Considerações Finais

Os defeitos nucleares de manutenção do mtDNA formam um contínuo entre as síndromes de depleção da infância, graves e frequentemente fatais, e as síndromes de deleções múltiplas do adulto. POLG é a causa mais frequente e produz, consoante a idade de início, a síndrome de Alpers-Huttenlocher e o MCHS na criança, a MEMSA e a ataxia-neuropatia no adolescente e no adulto jovem e a PEO depois dos 40 anos; a epilepsia occipital com EPC e estado de mal, a hepatopatia e a ataxia sensitiva são as manifestações que levam ao diagnóstico. As síndromes de depleção hepatocerebrais (DGUOK, MPV17, TWNK) apresentam-se no recém-nascido e no lactente com colestase, insuficiência hepática, hipoglicemia e acidose láctica; o défice de TK2 com miopatia progressiva e insuficiência respiratória com cognição preservada; SUCLA2 e SUCLG1 com encefalomiopatia, surdez e acidúria metilmalónica ligeira; RRM2B com hipotonia e tubulopatia ou com PEO do adulto; FBXL4 com acidose láctica congénita e atraso global; e a MNGIE com dismotilidade gastrointestinal, caquexia, neuropatia desmielinizante e leucoencefalopatia.

O diagnóstico assenta na genética em DNA leucocitário, por painel, exoma ou genoma, com análise de variações do número de cópias, e no estudo do tecido afetado quando a genética não conclui, sabendo que a cadeia respiratória e o número de cópias do mtDNA podem ser normais no músculo e que um teste negativo não exclui a doença. As variantes devem ser descritas com o transcrito MANE e a nomenclatura HGVS, convertendo as designações históricas apenas a partir de bases de referência, e as VUS não estabelecem o diagnóstico.

O tratamento é sobretudo de suporte e preventivo. O valproato está contraindicado na doença POLG e não deve ser iniciado em crianças pequenas com suspeita de doença mitocondrial antes de excluir POLG; as enzimas hepáticas devem ser vigiadas após cada novo antiepilético e em cada estado de mal; o jejum prolongado deve ser evitado em todas as formas. O transplante hepático não está indicado na AHS e é uma opção nas formas hepatocerebrais sem envolvimento neurológico relevante, com mortalidade elevada. Na MNGIE, o alotransplante de células hematopoéticas e o transplante hepático corrigem o desequilíbrio bioquímico, com riscos importantes e recuperação incompleta. A doxecitina e a doxribtimina, autorizadas nos Estados Unidos em 2025 e na União Europeia em 2026 para o défice de TK2 com início até aos 12 anos, são o primeiro tratamento dirigido deste grupo, com benefício na sobrevida e na função motora demonstrado por comparação com controlos externos. Os ativadores alostéricos da Pol γ e a terapêutica com desoxinucleósidos noutras depleções estão em fases pré-clínicas ou precoces.

O aconselhamento genético segue a herança autossómica recessiva na maioria das formas e a dominante nas PEO do adulto, com particular atenção às variantes fundadoras do Norte da Europa, das populações drusa e Navajo e das Ilhas Faroé, ao teste dos irmãos pela variabilidade da idade de início e às opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação.

Os protocolos nacionais franceses (PNDS) da MNGIE (2024) e da doença POLG (2026) acrescentam a perspetiva de centros de referência: na MNGIE, a atividade de TP linfocitária como teste de primeira linha, o transplante hepático como opção preferida em França e intervalos de vigilância nutricional, hepática, auditiva, oftalmológica e endócrina; na doença POLG, a gestão do estado de mal com doses de segunda linha, o lugar da dieta cetogénica, a corticoterapia nos episódios tipo AVC com edema, os algoritmos psiquiátricos e a evicção do valproato em todos os familiares assintomáticos. As divergências com os consensos internacionais (dador heterozigótico, doseamento plasmático dos nucleósidos, estimulação do nervo vago, metformina) estão explicitadas na secção 7.13.

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