Doenças Relacionadas com o MYH9

Macrotrombocitopenia com inclusões granulocitárias, com ou sem nefropatia, surdez neurossensorial e cataratas (anomalia de May-Hegglin e síndromes de Sebastian, Fechtner e Epstein; DFNA17)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A doença relacionada com o MYH9 (MYH9-RD, de MYH9-related disease) é uma perturbação autossómica dominante causada por variantes heterozigóticas no gene MYH9, que codifica a cadeia pesada da miosina não muscular IIA (NMMIIA, de non-muscle myosin IIA), também designada miosina-9 [2]. Em todos os doentes estão presentes, desde o nascimento, três alterações hematológicas: macrocitose plaquetária, definida no GeneReviews como mais de 40% das plaquetas com diâmetro superior a 3,9 µm; trombocitopenia, com contagem inferior a 150 × 10⁹/L; e agregados da proteína MYH9 no citoplasma dos neutrófilos [2]. Ao longo da vida, a maioria dos doentes desenvolve uma ou mais manifestações extra-hematológicas, que são a surdez neurossensorial, a nefropatia glomerular proteinúrica, as cataratas pré-senis e a elevação das enzimas hepáticas [2, 34]. O GeneReviews inclui na MYH9-RD todos os portadores de variante patogénica com macrotrombocitopenia congénita e agregados de miosina-9 nos neutrófilos, com ou sem manifestações extra-hematológicas [2]. Não existem critérios clínicos de diagnóstico de consenso, e o diagnóstico estabelece-se pela associação de achados sugestivos com uma variante patogénica heterozigótica em MYH9 [2].

1.2. Descrições históricas

Em 1909, Richard May descreveu inclusões nos granulócitos do sangue periférico de uma mulher assintomática de 24 anos, e em 1945 Robert Hegglin observou, em duas gerações de uma família, a associação de trombocitopenia, plaquetas gigantes e inclusões leucocitárias, a que se passou a chamar anomalia de May-Hegglin [1, 35]. Em 1962, Oski e colaboradores descreveram a anomalia numa mãe e nos seus dois filhos e notaram que, de 24 casos publicados, apenas 9 tinham trombocitopenia [1]. Em 1972, Epstein e colaboradores descreveram duas famílias não aparentadas com macrotrombocitopatia, nefrite e surdez, em que a doença renal era indistinguível da do síndrome de Alport ligado ao X, exceto por ser mais grave nas mulheres, e em que as plaquetas tinham tempo de hemorragia prolongado e agregação reduzida ao colagénio e à epinefrina [1, 36]. Em 1985, Peterson e colaboradores descreveram uma família de quatro gerações em que 8 de 17 membros tinham nefrite, surdez de tons agudos, cataratas congénitas, macrotrombocitopenia e inclusões em neutrófilos e eosinófilos, em combinações variáveis; todos os adultos afetados tinham cataratas, a doença renal ia da hematúria microscópica à doença renal crónica terminal (DRCT) com diálise e transplante, e a agregação plaquetária era normal [37]. O nome «síndrome de Fechtner» provém, presumivelmente, do apelido dessa família [1]. Em 1990, Greinacher e colaboradores designaram como síndrome das plaquetas de Sebastian uma macrotrombocitopenia hereditária com inclusões neutrofílicas semelhantes às do Fechtner, mas sem surdez, cataratas nem nefrite [38]. Em 1997–2000, Lalwani e colaboradores mapearam no cromossoma 22 uma surdez autossómica dominante não sindrómica com degenerescência cocleossacular, designada DFNA17 [3, 9].

1.3. Descoberta molecular e unificação nosológica

Entre 1999 e 2000, estudos de ligação em famílias japonesas, israelitas e de outras origens situaram os loci da anomalia de May-Hegglin, do síndrome de Fechtner e do síndrome de Epstein em regiões sobrepostas de 22q12.3-q13 [1]. Em 2000, o Consórcio May-Hegglin/Fechtner identificou seis variantes de MYH9 em sete probandos com anomalia de May-Hegglin, síndrome de Fechtner ou síndrome de Sebastian, e Kelley e colaboradores identificaram variantes do mesmo gene em dez famílias com anomalia de May-Hegglin, incluindo uma variante de novo [39, 40]. No mesmo ano, a variante p.(Arg705His) foi associada à DFNA17 [9]. Em 2001, Heath e colaboradores mostraram que as variantes de MYH9 causam também o síndrome de Epstein e o síndrome de Alport com macrotrombocitopenia, e que as substituições do arginina 702 surgiam só nas formas com nefrite e surdez [41]. Em 2003, Seri e colaboradores reavaliaram 19 famílias e demonstraram uma distribuição anómala da miosina nos leucócitos de todos os doentes, mesmo naqueles sem corpos de tipo Döhle visíveis, surdez de tons agudos em 83% e cataratas em 23% dos doentes referenciados como anomalia de May-Hegglin ou síndrome de Sebastian, e alterações renais também nestes doentes; concluíram que as quatro síndromes representam uma única doença com espetro clínico contínuo e propuseram a designação «MYH9-related disease» [42]. Em 2015, Verver e colaboradores identificaram a p.(Arg705His) em duas famílias cujos afetados tinham, além da surdez, trombocitopenia, plaquetas gigantes, inclusões leucocitárias e elevação das enzimas hepáticas, e propuseram que a DFNA17 deixasse de ser uma entidade separada [26].

1.4. Nomenclatura atual e classificações em uso

O OMIM adota a designação MATINS (macrotrombocitopenia e inclusões granulocitárias com ou sem nefrite ou surdez neurossensorial; #155100), lista como títulos alternativos a anomalia de May-Hegglin, os síndromes de Sebastian, Epstein e Fechtner, o síndrome de Alport com macrotrombocitopenia e a macrotrombocitopenia com surdez neurossensorial progressiva, e integra a doença na série das perturbações hemorrágicas de tipo plaquetário como BDPLT6 [1]. O OMIM mantém a DFNA17 numa entrada própria (#603622) [3]. O Orphanet usa a designação MYH9-related syndromic thrombocytopenia (ORPHA:182050) e conserva as quatro síndromes clássicas como subtipos clínicos [13–17]. Há, portanto, duas posições sobre a DFNA17: o GeneReviews e Verver incluem-na no espetro da MYH9-RD [2, 26], enquanto o OMIM a mantém como entidade e uma revisão de 2024 a exclui da MYH9-RD por a considerar uma forma sem manifestações hematológicas [3, 43]. As coortes japonesa e coreana de surdez de 2025–2026 mostram portadores de variantes de MYH9 com surdez e trombocitopenia ou macrotrombocitopenia ausentes ou não documentadas [20, 44]. A Tabela 1.1 resume a correspondência entre as designações antigas e as manifestações.

Tabela 1.1. Designações históricas da MYH9-RD e manifestações que as definiam (adaptada do GeneReviews, a partir de Seri 2003) [2]

A distinção entre a anomalia de May-Hegglin e o síndrome de Sebastian assentava em diferenças ultraestruturais das inclusões: as da anomalia de May-Hegglin têm filamentos paralelos de cerca de 10 nm, e as do síndrome de Fechtner e do síndrome de Sebastian são agregados de ribossomas e segmentos de retículo endoplasmático rugoso, sem esses filamentos [1, 37, 38]. O síndrome de Epstein era definido pela ausência de inclusões na coloração convencional, mas a imunofluorescência demonstra agregados de miosina-9 também nestes doentes; o Orphanet refere-o como «síndrome de Alport com macrotrombocitopenia» e o Fechtner como «síndrome de Alport com inclusões leucocitárias e macrotrombocitopenia» [16, 17, 42, 45]. A designação «síndrome de Epstein» continua a ser usada na literatura japonesa para o subtipo grave associado às variantes de alto risco p.(Arg702Cys), p.(Arg702His) e p.(Ser96Leu) [46].

1.5. Âmbito

O artigo trata a MYH9-RD em todas as suas apresentações, a DFNA17 e a doença alélica cutânea designada síndrome MALTA. A síndrome de Bernard-Soulier e as restantes trombocitopenias hereditárias com plaquetas gigantes, a síndrome de Alport, o síndrome nefrótico corticorresistente genético, a síndrome de Wiskott-Aldrich, a deleção 22q11.2, a síndrome de Jacobsen, as perturbações relacionadas com o FLNA e a surdez genética não sindrómica figuram aqui só como diagnóstico diferencial. A doença relacionada com o DIAPH1 (DFNA1 com macrotrombocitopenia), o diferencial mais próximo da MYH9-RD com surdez, é tratada de forma completa na Secção 6.6. As alterações somáticas de MYH9 em tumores, estudadas como evidência de um papel supressor tumoral do gene, não fazem parte do âmbito [34].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O MYH9 situa-se em 22q12.3, ocupa mais de 106 kb e tem 41 exões; o primeiro exão não é traduzido e o codão de iniciação está no exão 2, de modo que a numeração dos exões pode variar entre laboratórios [2, 34]. O gene tem as características de um gene de manutenção, sem caixa TATA e com elevado conteúdo em GC, e possui duas regiões potenciadoras no intrão 1 [34]. A proteína, com 1960 aminoácidos e cerca de 230 kDa, é a cadeia pesada da miosina não muscular de classe II, isoforma A; nos mamíferos existem três isoformas, IIA, IIB e IIC, codificadas por MYH9, MYH10 e MYH14 [34]. A NMMIIA é um hexâmero formado por um homodímero de cadeias pesadas, duas cadeias leves reguladoras de 20 kDa, que controlam a atividade, e duas cadeias leves essenciais de 17 kDa, que estabilizam a cadeia pesada [34]. Cada cadeia pesada tem um domínio de cabeça, que inclui o domínio motor globular (com o motivo semelhante a SH3, os subdomínios superior e inferior de 50 kDa e o conversor) e o pescoço com dois motivos IQ, e um domínio de cauda em hélice α enrolada (coiled-coil) que termina numa extremidade não helicoidal (NHT, de non-helical tailpiece) de 34 resíduos com um local de fosforilação (Ser1943) [34]. Os exões 2 a 19 codificam o domínio motor, o exão 20 o pescoço, os exões 21 a 40 a cauda em hélice enrolada e o exão 41 a extremidade não helicoidal [34, 47]. A molécula alterna entre uma conformação inativa dobrada (10S) e uma conformação estendida (6S), que se associa em filamentos bipolares capazes de deslocar a actina [34]. A NMMIIA gera a força mecânica necessária para a citocinese, a migração, a adesão, a polarização, a manutenção da forma celular e a secreção, e é a única miosina presente nas plaquetas [2, 7, 47]. O ortólogo murino Myh9, no cromossoma 15, tem a mesma organização e 97,1% de identidade proteica, o que torna o ratinho um modelo adequado da doença [34].

2.2. Mecanismo molecular

A MYH9-RD é autossómica dominante, e como a miosina funciona como dímero de duas cadeias pesadas, o mecanismo mais provável é dominante-negativo: as cadeias mutantes incorporam-se no hexâmero e perturbam a sua função [2, 7]. Esta interpretação é coerente com a raridade das variantes de perda de função fora do último exão e com a pontuação baixa de haploinsuficiência atribuída ao gene [7]. Nos neutrófilos, a proteína mutante agrega-se com a proteína normal; um anticorpo dirigido ao segmento C-terminal deteta os agregados mesmo em doentes com variantes truncantes que eliminam esse epítopo, o que demonstra a dimerização da proteína normal com a mutante [45]. Os agregados são complexos ribonucleoproteicos com NMMIIA, ARN mensageiro de MYH9 e ribossomas [43].

A gravidade relativa das variantes da cabeça e da cauda tem explicação estrutural parcial. As variantes do domínio motor reduzem a atividade ATPase: a p.(Arg702Cys) mantém 25% da atividade MgATPase máxima e desloca a actina a metade da velocidade normal, enquanto a p.(Asn93Lys) conserva apenas 4% e não desloca filamentos, com tendência à agregação [48]. Pecci e colaboradores propuseram que o resíduo 702, na hélice SH1, estabiliza a ligação entre essa hélice e a alça de transmissão (relay loop), pelo que a sua substituição desacopla a hidrólise de ATP da produção de força, enquanto as variantes da interface entre o motivo SH3 e o domínio motor reduzem a ATPase mas poderão manter a tensão [23]. Na cauda, o Asp1424 ocupa a posição c da héptade e a substituição por histidina, que troca uma carga negativa por uma positiva, poderá desestabilizar a conformação inativa 10S; o Arg1165 situa-se junto da primeira dobra dessa conformação [23]. Em 2026, estudos celulares mostraram que a p.(Asn93Lys), descrita como inibidora do motor, tem efeito pequeno sobre o motor in vitro mas aumenta a estabilidade dos filamentos e a ligação à chaperona UNC45a, formando agregados amorfos que sequestram a proteína normal e a NMMIIB, enquanto os agregados da p.(Glu1841Lys) não incluem a proteína normal; os autores propõem esta diferença como base molecular da gravidade relativa [49]. Uma variante descrita em 2026, p.(Arg424Gly), aumenta a renovação de ATP e a atividade motora e foi apresentada como a primeira variante de ganho de função de MYH9 [50].

2.3. Fisiopatologia por tecido

Plaquetas. A macrotrombocitopenia resulta de um defeito das fases finais da biogénese plaquetária [2]. A NMMIIA não é necessária para a diferenciação nem para a maturação dos megacariócitos, que existem em número normal ou aumentado, mas é essencial para a extensão das proplaquetas, os prolongamentos citoplasmáticos que atravessam a parede dos sinusóides medulares e libertam as plaquetas pelas extremidades [2, 34]. Os megacariócitos dos doentes e dos modelos murinos formam poucas proplaquetas, com ramificação reduzida e extremidades de grande diâmetro, o que diminui o número de plaquetas libertadas e aumenta o seu tamanho, por falta da força constritiva da actomiosina que separa e limita as plaquetas [34]. A NMMIIA medeia também a supressão da formação de proplaquetas quando o megacariócito adere ao colagénio tipo I através da integrina α2β1, um mecanismo que impede a libertação antes de o megacariócito chegar aos sinusóides; este controlo está alterado na MYH9-RD e favorece a libertação ectópica na medula [34]. As variantes reduzem ainda a migração dos megacariócitos até aos vasos [2, 51]. A hemorragia não depende só da contagem: nos modelos murinos com as variantes equivalentes a NM_002473.6:c.2104C>T p.(Arg702Cys), NM_002473.6:c.4270G>A p.(Asp1424Asn) e NM_002473.6:c.5521G>A p.(Glu1841Lys), a retração do coágulo está reduzida e os trombos são instáveis mesmo após ajuste à contagem, o que aponta para um défice da força gerada pelas plaquetas [43, 52].

Rim. A lesão renal resulta sobretudo de disfunção dos podócitos [2]. Os modelos knock-in desenvolvem glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) com apagamento dos processos podocitários e perda das fendas de filtração, e a ablação da NMMIIA restrita aos podócitos reproduz o fenótipo; os podócitos mutantes têm o citoesqueleto de actomiosina reorganizado e motilidade aumentada [34]. A miosina IIA também se expressa nas células mesangiais e tubulares, e a angiotensina II diminui a expressão de MYH9 nos podócitos através do stress oxidativo mediado por NOX4 e da ativação de TRPC6, o que sustenta a hipótese de que a ativação do sistema renina-angiotensina funcione como desencadeante da progressão [19].

Ouvido interno. A NMMIIA localiza-se nas células ciliadas do órgão de Corti, sobretudo nos estereocílios, no ligamento espiral e no limbo espiral; por analogia com as surdezes causadas por outras miosinas (VI, VIIa e XVA), admite-se que as variantes comprometam a integridade estrutural dos estereocílios [34]. Na família original de DFNA17, a histopatologia do osso temporal mostrou degenerescência cocleossacular (displasia de Scheibe), que atinge a cóclea membranosa e o sáculo e poupa o labirinto ósseo, o utrículo e os canais semicirculares [3].

Outros tecidos. A patogénese das cataratas e da elevação das enzimas hepáticas é desconhecida [34]. Os eritrócitos de três doentes tinham menos actina, α-espectrina e tropomodulina e um esqueleto membranar mais poroso, mais deformável sob pressão hiperosmótica [53]. Foram descritos defeitos de mobilidade dos neutrófilos sem consequência clínica estabelecida [19].

2.4. Espetro de variantes

Até 2018 tinham sido descritas mais de 80 variantes diferentes [34]. A maioria são substituições de um aminoácido no domínio da cabeça ou na cauda em hélice enrolada, ou pequenas deleções ou inserções em fase, concentradas nos exões 2, 17, 25, 26, 27, 31 e 39 [2]. As variantes nonsense e de desvio da grelha de leitura atingem exclusivamente o último exão codificante (exão 41) e alteram uma porção variável da extremidade não helicoidal; com as variantes do intrão 40, correspondem a cerca de 20% das famílias [2, 34]. Cerca de 70% das famílias têm variantes em apenas seis resíduos: Ser96 e Arg702 na cabeça, Arg1165, Asp1424 e Glu1841 na cauda em hélice enrolada e Arg1933 na extremidade não helicoidal [2, 34]. Na coorte italiana de 255 doentes de 121 famílias, 28% das famílias tinham variantes da cabeça (20% no Arg702 e 9 famílias na interface SH3/domínio motor, com os resíduos Trp33, Val34, Asn93, Ala95 e Ser96) e 72% da cauda (45% de substituições na hélice enrolada, 23% de variantes truncantes do exão 41, com a p.(Arg1933Ter) em 16% das famílias) [23]. Na coorte francesa de 109 doentes, 35,8% tinham variantes no domínio motor e 63,3% na cauda; 21 das 43 variantes eram novas e foi descrita a primeira variante de splicing, c.5765+2T>A [47]. Até 2014 tinham sido publicadas 83 alterações diferentes [47].

As grandes deleções são raras. As deleções e duplicações de 21 ou 42 pb nos exões 21, 24 e 25, frequentes na região de sequências repetitivas do exão 25, são detetadas por sequenciação; uma deleção de 1220 nucleótidos com pontos de quebra nos intrões vizinhos remove em fase um exão (exão 25 na numeração do artigo original, exão 26 na do GeneReviews) e só foi detetada por transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) do ARN dos neutrófilos e por PCR de longo alcance [2, 34, 54]. Em 2026, ensaios de minigene confirmaram efeito no splicing de c.3838-2A>G (exclusão em fase do exão 29) e de c.5765+2T>A e c.5765+2T>G (inclusão de um exão críptico de 50 pb com codões de terminação no último exão, que escapam ao decaimento mediado por mutações sem sentido); outras sete variantes intrónicas ou deleções de uma base anotadas como possivelmente patogénicas não alteraram o splicing e foram reclassificadas como provavelmente benignas ou de significado incerto [55].

A Tabela 2.1 apresenta as variantes de referência, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e normalizadas no transcrito MANE NM_002473.6 pelo VariantValidator; a numeração c. e p. é idêntica à da versão NM_002473.4 usada na literatura [2, 8].

Tabela 2.1. Variantes de referência de MYH9 (NM_002473.6; NP_002464.1; GRCh38) [2, 8, 9, 23, 50, 55]

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

A posição da variante determina a contagem plaquetária e o risco das manifestações tardias. No registo italiano de 2008, com 108 doentes de 50 famílias, todos os portadores de variantes do domínio motor tinham trombocitopenia grave e desenvolviam nefrite e surdez antes dos 40 anos, enquanto os portadores de variantes da cauda tinham contagens mais altas e menor risco [56]. Com 255 doentes e mais cinco anos de seguimento, Pecci e colaboradores refinaram o modelo em 2014 e definiram a evolução associada a sete genótipos, responsáveis por cerca de 85% dos casos [23]. Os doentes com variantes da cabeça têm contagens médias de cerca de 30 × 10⁹/L, contra cerca de 80 × 10⁹/L nas variantes da cauda, plaquetas maiores e mais hemorragia [34]. Na coorte francesa, as variantes do domínio motor associaram-se a mais doentes com hemorragia (65% contra 33,9%), contagem mediana mais baixa (32 contra 58 × 10⁹/L), maior percentagem de plaquetas gigantes (26% contra 14,5%), mais manifestações extra-hematológicas (57,9% contra 30,6%) e nefropatia mais precoce (mediana de 18,5 contra 40 anos) [47].

Tabela 2.2. Grupos prognósticos por genótipo no registo italiano (255 doentes) [2, 23, 57]

O mesmo resíduo pode ter consequências diferentes conforme o aminoácido substituto: nenhum dos 13 doentes com p.(Asp1424Asn) desenvolveu nefropatia, ao contrário dos portadores de p.(Asp1424His) [23]. Depois do início da proteinúria, a evolução para DRCT foi muito mais rápida nos doentes com Arg702 (idade à DRCT de 24 anos, desvio-padrão de 9) do que nos doentes com substituições na hélice enrolada (42 anos, desvio-padrão de 23); menos de metade destes últimos progrediu para DRCT, e a sequenciação completa de nove doentes com DRCT e variantes da hélice enrolada não identificou segunda variante de MYH9 explicativa, o que sugere a intervenção de outros fatores genéticos ou ambientais [23]. O GeneReviews não identifica correlação genótipo-fenótipo para a elevação das enzimas hepáticas [2]. A série francesa não registou manifestações extra-hematológicas em nenhum portador da p.(Arg1165Cys) e mostrou surdez em dois doentes com variantes do exão 41 ou do intrão 40, o que ilustra os limites do modelo em coortes pequenas [47].

A morfologia das inclusões na imunofluorescência também se relaciona com o genótipo: as inclusões de tipo I, uma ou duas por célula, grandes e intensas, associam-se às variantes da cauda distal e da extremidade não helicoidal (exões 39 a 41), e os tipos II e III, numerosos e pequenos, às variantes da cabeça e da cauda até ao exão 31 [43, 47].

2.6. Penetrância, expressividade e mosaicismo

A penetrância é completa para a macrocitose plaquetária com plaquetas gigantes e para os agregados de miosina-9 nos neutrófilos; a trombocitopenia é congénita em quase todos, com muito poucos doentes acima de 150 × 10⁹/L [2]. A expressividade da surdez, da nefropatia, das cataratas e da elevação das enzimas hepáticas varia na idade de início e na gravidade, e um irmão que herde a variante pode ter um fenótipo diferente do do probando [2]. O mosaicismo somático produz fenótipos atenuados: no primeiro caso descrito, o pai de um rapaz com anomalia de May-Hegglin típica tinha contagem normal, plaquetas normais e gigantes misturadas, inclusões em 14% dos neutrófilos e a variante em apenas 6% do ADN leucocitário, com proporção semelhante na mucosa oral e nos bolbos pilosos, o que indica uma mutação anterior à gastrulação [58]. Noutra família, o progenitor tinha 24% de neutrófilos com agregados e contagem normal, e noutra ainda o pai de um probando com fenótipo sindrómico grave tinha só macrotrombocitopenia ligeira por mosaicismo somático [2, 59, 60]. Foi também descrito mosaicismo germinativo, com dois irmãos afetados de pais normais [2, 61].

2.7. Doenças alélicas e variantes de interpretação difícil

A DFNA17, causada pela p.(Arg705His), foi descrita em duas famílias como surdez autossómica dominante não sindrómica e, depois, associada às manifestações hematológicas da MYH9-RD [9, 26]. Em 2026, na coorte japonesa de surdez, 7 de 18 portadores avaliáveis de variantes de MYH9 tinham trombocitopenia e 8 de 13 macrotrombocitopenia, e numa série coreana nenhum dos portadores de MYH9 tinha manifestações sindrómicas, um deles com volume plaquetário médio ligeiramente elevado [20, 44]. A revisão de 2018 admite que algumas variantes descritas em surdez não sindrómica correspondam a MYH9-RD com surdez predominante, mas refere famílias em que se excluíram alterações hematológicas, renais e do cristalino [34].

O síndrome MALTA (MYH9-associated elastin aggregation) caracteriza-se por lesões cutâneas, como proliferação não maligna de ductos sudoríparos, atrofodermia vermiculada, siringomas múltiplos e mília, com distribuição irregular das fibras elásticas na derme; foram descritas deleções em fase e variantes missense e de desvio da grelha de leitura em cinco famílias não aparentadas, com herança dominante [2, 62]. Em 2026 foi descrito um homem de cerca de 20 anos com lesões faciais bilaterais e proliferação ductal siringoide profunda benigna, heterozigótico composto para p.(Gly455Ser) e p.(Ile1626Val) em cis, herdadas de um progenitor, e p.(Arg1497Gln), herdada do outro; o irmão, com as mesmas variantes, era assintomático [4]. Os autores interpretam esta família como uma forma autossómica recessiva com penetrância incompleta, o que coloca o MALTA entre as condições com dois padrões de herança descritos [4]. O diagnóstico distingue-o do carcinoma anexial microquístico e evita cirurgia agressiva [4].

Foram descritas MYH9-RD atípicas e variantes de interpretação difícil. Uma família com p.(Arg424Gly) tinha nefropatia proteinúrica, elevação das enzimas hepáticas e trombocitopenia intermitente, mas sem corpos de tipo Döhle nem agregados [50]. A p.(Ile1816Val), antes associada ao síndrome de Epstein, foi encontrada num rapaz de 16 anos com nefropatia membranosa e esclerose focal, contagem plaquetária normal, sem inclusões e com imunofluorescência normal nos neutrófilos e nos podócitos; a variante é mais frequente na Ásia Oriental e prevista como benigna, e o caso mostra o risco de atribuir doença a variantes raras sem fenótipo de suporte [63]. A p.(Leu46Phe), registada como polimorfismo com frequência de 2 a 4 por mil, foi a única variante num doente francês com macrotrombocitopenia e surdez precoce, e não agravou o fenótipo quando associada a outras variantes [47].

2.8. Modificadores e associações de MYH9 fora da MYH9-RD

Em 2008, variantes comuns na região de MYH9 foram associadas à doença renal não diabética e à GESF em afro-americanos; em 2010 verificou-se que essa associação se devia aos haplótipos G1 e G2 do gene vizinho APOL1, em desequilíbrio de ligação [19, 34, 48]. Alguns polimorfismos de MYH9 associaram-se à doença renal diabética em populações europeias e asiáticas, por exemplo nas Canárias e em chineses Han, sem que se saiba se marcam variantes da região APOL1–APOL6 [19, 34]. Em modelos murinos, a perda de Myh9 favorece carcinomas epidermoides e carcinoma lobular da mama, e 5% dos carcinomas epidermoides da cabeça e pescoço têm variantes somáticas de MYH9; não se demonstrou aumento do risco de cancro nos doentes com MYH9-RD [19, 34].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral

A MYH9-RD apresenta-se ao nascimento apenas com alterações hematológicas, e a evolução clínica depende das manifestações não congénitas que surgem ao longo de décadas: nalguns doentes, uma trombocitopenia ligeira e assintomática é a única manifestação durante toda a vida, e noutros desenvolvem-se quadros sindrómicos com hemorragias espontâneas, DRCT, surdez e cataratas [23]. A Tabela 3.1 resume a frequência das manifestações no Registo Italiano, a principal coorte de história natural.

Tabela 3.1. Frequência das manifestações da MYH9-RD (Registo Italiano; Pecci 2012 e 2014, sintetizados no GeneReviews) [2, 23, 64]

A coorte italiana de 2014 incluiu todos os doentes consecutivos do Registo Italiano até março de 2012: 255 doentes de 121 famílias, 134 do sexo masculino e 121 do feminino, com idade média de 33 anos (desvio-padrão de 21) [23]. A coorte francesa, recrutada em 8 anos a partir de 295 doentes com macrotrombocitopenia hereditária, reuniu 109 doentes (76 probandos e 33 familiares; 74 adultos e 35 crianças, sete com menos de 1 ano), 91,7% de origem europeia [47]. Estas séries são observacionais e não estratificam a evolução renal pelo uso de fármacos nefroprotetores, pelo que as taxas de progressão descrevem a evolução observada em centros de referência e não a história natural sem tratamento.

O protocolo nacional francês (PNDS) da HAS, de 2021, redigido pelos peritos do CRPP a partir da experiência francesa e da literatura, apresenta frequências arredondadas que diferem das do Registo Italiano: manifestações extra-hematológicas em cerca de 40% dos doentes, ausentes ao nascimento e surgidas na infância ou sobretudo na idade adulta, surdez em cerca de 50%, glomerulopatia em cerca de 30%, catarata em cerca de 5% e duplicação das aminotransferases em cerca de 50% [33]. Estes valores são proporções globais sem denominador nem idade de observação explícitos e aproximam-se mais da série francesa do que das estimativas de risco ao longo da vida do GeneReviews (surdez em 80–85%), o que traduz sobretudo a diferença entre prevalência num momento e risco cumulativo [2, 33, 47].

3.2. Manifestações hematológicas

Plaquetas. As plaquetas gigantes, maiores do que os eritrócitos, estão sempre presentes no esfregaço [2]. O diâmetro plaquetário médio foi de 4,5 µm (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 4,2–4,8) em 125 doentes, contra 2,6 µm (IC 95% 2,4–2,7) em 55 controlos [2]. O tamanho plaquetário depende da posição da variante: no mesmo estudo multicêntrico de Pavia, com medição centralizada e cega por análise de imagem de cerca de 200 plaquetas por doente, os 25 portadores de variantes do domínio da cabeça tinham diâmetro médio de 5,64 µm (IC 95% 4,8–6,4), 75,3% de plaquetas acima de 3,9 µm e contagem média de 19 × 10⁹/L, enquanto os 100 portadores de variantes da cauda tinham 4,28 µm (IC 95% 4,0–4,6), 54,0% de plaquetas grandes e contagem média de 39 × 10⁹/L; só os doentes com variantes da cabeça tinham um diâmetro médio superior ao dobro do dos controlos [65]. Na série francesa, a mediana das plaquetas gigantes foi de 17%, a das intermédias de 44% e a das normais de 33%, e a percentagem de plaquetas gigantes aumentava com a gravidade da trombocitopenia [47]. A trombocitopenia vai de ligeira a grave e mantém-se habitualmente estável ao longo da vida de cada doente [2]. Os contadores automáticos não reconhecem as plaquetas maiores e subestimam a contagem e o tamanho: no registo italiano, a mediana da contagem automática foi de 31 × 10⁹/L (intervalo interquartil, IIQ, 16–53) nos 255 doentes, e nos 167 com contagem microscópica por contraste de fase a mediana microscópica foi de 70 × 10⁹/L (IIQ 40–95), contra 26 × 10⁹/L (IIQ 13–46) no contador; 6 doentes (4%) tinham contagem microscópica normal [23]. Na série francesa, a contagem média foi de 53 × 10⁹/L (de menos de 10 a 136), sem nenhum doente acima de 150 × 10⁹/L; 7,4% tinham 10 × 10⁹/L ou menos, 44,8% entre 11 e 50, 37,3% entre 51 e 99 e 10,3% acima de 100 [47]. A trombocitopenia pode ser intermitente: numa série francesa de nefrologia, as contagens variaram entre 4 000 e 350 000/µL [19]. A função plaquetária é habitualmente normal [2, 34], embora as descrições originais do síndrome de Epstein refiram adesão e agregação reduzidas [1].

Neutrófilos. Os corpos de tipo Döhle são inclusões citoplasmáticas ténues e ligeiramente basófilas, semelhantes aos corpos de Döhle das infeções, visíveis na coloração de May-Grünwald-Giemsa em 42–84% dos doentes e, nesses doentes, em 15–100% dos neutrófilos [2, 34]. Na série francesa, foram vistos em 92 de 99 esfregaços corados, com média de 84,6% de leucócitos positivos (5–100%) [47]. Ao contrário dos corpos de Döhle tóxicos, que são pequenos, irregulares e periféricos e acompanham granulação tóxica, as inclusões da anomalia de May-Hegglin são maiores, fusiformes, situam-se em qualquer ponto do citoplasma e, em microscopia eletrónica, contêm filamentos paralelos [1]. A imunofluorescência mostra os agregados em todos os neutrófilos de todos os doentes [34].

Hemorragia. A gravidade da hemorragia espontânea correlaciona-se com a contagem plaquetária [2]. Na escala da Organização Mundial da Saúde (OMS), aplicada a 183 doentes italianos, 57% não tinham hemorragia, 15% tinham grau 1 (só cutânea), 19% grau 2 (perda ligeira) e 9% grau 3 (perda com necessidade de transfusão); os doentes com grau 3 tinham contagem microscópica mediana de 38 × 10⁹/L e automática de 10 × 10⁹/L [23]. Cerca de 28–30% dos doentes têm hemorragias mucosas espontâneas, sobretudo menorragia, epistaxe e gengivorragia, e as hemorragias com risco de vida são raras [2, 34]. Na série francesa, 41 de 91 doentes (45%) tinham hemorragias, com contagem mediana de 32 contra 58 × 10⁹/L nos que não sangravam; abaixo de 50 × 10⁹/L havia significativamente mais doentes com hemorragia, e o tamanho das plaquetas não se relacionou com a hemorragia [47]. A hemorragia foi a primeira manifestação em 29,7% dos casos, quase sempre na infância e antes dos 5 anos; foram registadas como exceções um hematoma extradural pós-traumático aos 5 anos, hemorragia após amigdalectomia aos 4 anos, um hematoma parietal neonatal, uma hemorragia meníngea ao nascer e outra hemorragia neonatal [47]. O risco é maior após desafios hemostáticos, como cirurgia, parto, traumatismo ou fármacos antiplaquetários [2].

Segundo o PNDS francês, a contagem situa-se habitualmente entre 30 e 100 × 10⁹/L, a hemorragia espontânea surge sobretudo abaixo de 20 × 10⁹/L, a hemorragia marcada concentra-se nos doentes com menos de 50 × 10⁹/L sem ser sistemática nestes, e a gravidade hemorrágica não varia com a idade [33]. As hemorragias espontâneas mais comuns são as equimoses (a púrpura petequial é rara), a epistaxe, a gengivorragia e a menorragia, e as provocadas seguem-se a traumatismos, cirurgia geral ou ginecológica e obstétrica e extrações dentárias [33]. A contagem varia entre os membros afetados de uma família, mas mantém-se constante no mesmo doente, com flutuações em situações adquiridas: as infeções víricas podem agravar a trombocitopenia e a inflamação pode aumentar a contagem [33].

3.3. Surdez neurossensorial

A surdez é a manifestação não congénita mais frequente [34]. No registo italiano, estava presente em 114 de 237 doentes com audiograma (48%) e em 58% das famílias; 90% dos doentes com audiograma alterado tinham perda clinicamente relevante; a idade média de início foi de 31 anos (desvio-padrão de 19), distribuída de modo homogéneo entre a primeira e a sexta décadas (36% antes dos 20 anos, 33% entre os 20 e os 40, 31% depois dos 40), com uma taxa de 1,71 por 100 pessoas-ano (IC 95% 1,39–2,11) [23]. A surdez é bilateral, começa nos tons agudos e médios e, nas formas avançadas, atinge todas as frequências; as formas com início na infância ou adolescência evoluem habitualmente para surdez severa a profunda [34, 57]. Num estudo de 115 audiogramas de 63 doentes de 45 famílias, a surdez ligeira teve configuração plana e a grave configuração descendente; as variantes p.(Arg702Cys), p.(Arg702His) e p.(Arg1165Leu) associaram-se à surdez mais progressiva, a p.(Arg1165Cys) a surdez ligeira não progressiva, a p.(Glu1841Lys) a progressão ligeira e as variantes da extremidade não helicoidal a ausência de progressão substancial [57]. Na série francesa, a surdez atingiu 34,7% dos doentes avaliáveis, começou mais cedo que a nefropatia (mediana de 16 contra 27 anos), foi isolada em 54% dos casos e exigiu prótese em 13 de 35 [47]. Numa coorte japonesa de 2026, alguns doentes perderam cerca de 50 dB em cinco anos, por vezes de forma assimétrica, e todos evoluíram, com ritmos diferentes, para surdez profunda bilateral, mais depressa com variantes da cabeça [20]. Nos doentes implantados de uma série internacional, a idade média de início da surdez foi de 16,6 anos, o desenvolvimento da linguagem foi normal e a surdez durou em média 24,2 anos antes do implante [66].

O PNDS francês descreve uma perda auditiva inicialmente limitada às frequências agudas e considera que o início na infância ou na adolescência anuncia, em regra, uma surdez severa nas primeiras décadas de vida [33].

Na DFNA17, a família americana original teve início aos 10 anos nas frequências agudas e surdez moderada a grave na terceira década; numa família australiana, o início foi dos 6 anos a meados da segunda década, com perda inicial nas frequências agudas que aplanava e se tornava severa a profunda na segunda ou terceira década; numa família brasileira, dez membros tinham surdez bilateral progressiva em todas as frequências, com início entre a primeira e a quinta décadas [3, 67].

3.4. Nefropatia

A nefropatia apresenta-se com proteinúria e micro-hematúria, mas a hematúria pode resultar da trombocitopenia, pelo que a proteinúria é o indicador mais fiável de envolvimento glomerular [2]. No registo italiano, 61 de 247 doentes (25%) desenvolveram nefropatia proteinúrica, definida por proteinúria de 24 horas superior a 0,5 g em dois exames com três meses de intervalo; a idade média de início foi de 27 anos (desvio-padrão de 14), 72% foram diagnosticados antes dos 35 anos, e a taxa foi de 0,77 por 100 pessoas-ano (IC 95% 0,56–1,08) [23]. Após um seguimento mediano de 36 meses, 40 dos 61 (66%) tinham insuficiência renal crónica, com idade média de 31 anos, e 26 (43%) tinham DRCT com diálise, com idade média de 30 anos; a taxa de progressão para DRCT foi de 6,79 por 100 pessoas-ano (IC 95% 4,32–9,53) [23]. O GeneReviews arredonda a proporção com doença renal crónica para 64% [2]. Em alguns doentes, a proteinúria surge mais tarde ou progride lentamente [2, 34].

O PNDS francês considera difícil prever o prognóstico renal e indica como fatores desfavoráveis a proteinúria abundante, a hipertensão arterial e certas variantes; perante uma hialinose segmentar e focal (GESF) com trombocitopenia, a hipótese de MYH9-RD deve ser levantada para evitar tratamentos inadequados [33].

Os portadores de variantes do Arg702 desenvolvem lesão renal antes dos 45 anos e progridem para DRCT cerca de cinco anos após o início da proteinúria [23]. Numa série japonesa de nove doentes com Arg702, a proteinúria e ou a hematúria começaram na primeira infância e a função renal deteriorou-se rapidamente na adolescência [68]. Num inquérito nacional japonês de 2025, entre 177 doentes com MYH9-RD, 40 tinham o subtipo grave designado síndrome de Epstein, com variantes p.(Arg702Cys), p.(Arg702His) ou p.(Ser96Leu); mais de metade tinha insuficiência renal, surdez e proteinúria aos 19 anos e 80% aos 32 anos, e 95% das variantes eram de novo [46]. Numa série francesa de doentes encaminhados à nefrologia (atribuição indireta a Tabibzadeh e colaboradores), a idade mediana de referência foi de 30 anos, cerca de 20% estavam já em DRCT e mais 50% progrediram; a proteinúria estava presente em 85% à apresentação, podia atingir valores nefróticos e causar síndrome nefrótico, e a hematúria só existiu em cerca de 50%; numa família, a idade à DRCT variou entre 24 e 78 anos [19].

A biópsia renal é pouco realizada por causa da trombocitopenia. Num inquérito nacional japonês com nove biópsias, todas tinham expansão da matriz mesangial e apagamento segmentar dos processos podocitários; 78% tinham material denso agregado nos podócitos e tumefação endotelial, 56% depósitos eletrodensos e alterações da membrana basal glomerular (adelgaçamento, espessamento irregular, desdobramento da lâmina densa, sem o aspeto entrançado do Alport), 33% depósitos de imunoglobulinas ou complemento e 22% GESF [69]. Na série de Sekine, a histologia foi compatível com GESF e a imunomarcação podocitária de NMMIIA estava diminuída [68].

3.5. Cataratas

As cataratas atingiram 43 de 235 doentes italianos (18%), foram bilaterais em 72% e começaram em média aos 37 anos (desvio-padrão de 30), com quatro casos congénitos e uma taxa de 0,57 por 100 pessoas-ano (IC 95% 0,41–0,82) [23]. Não houve diferença entre variantes da cabeça e da cauda; a incidência foi menor com as variantes da extremidade não helicoidal e maior com a p.(Asp1424His) [23]. Na série francesa, as cataratas foram raras (4,9%) [47].

O PNDS francês descreve-as como cataratas cerúleas (de opacidades azuladas) bilaterais, em cerca de 5% dos doentes, com início médio entre a segunda e a quarta décadas e formas congénitas descritas [33]. No síndrome de Fechtner original, todos os adultos afetados tinham cataratas, descritas como congénitas [37].

3.6. Fígado

A elevação crónica ou intermitente das aminotransferases, por vezes com elevação da gama-glutamiltransferase (GGT), é frequente: no registo italiano, 38 de 75 doentes (50,7%) tinham ALT e ou AST elevadas e 17 de 63 (27,0%) GGT elevada, com valores de 1,9 a 2,7 vezes o limite superior, e a prevalência era significativamente maior do que em doentes com trombocitopenia imune, em doentes com outras trombocitopenias hereditárias e numa população geral italiana (razões de probabilidade de 8,2 a 24,7) [64]. O seguimento, a ecografia, a elastografia e uma biópsia não mostraram lesão estrutural significativa nem evolução para insuficiência hepática, e alguns doentes normalizaram os valores [2, 64, 70].

3.7. Outras associações descritas

Estão descritos casos isolados de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica, de diagnóstico mais difícil pela medula basal anómala, hematopoese extramedular confundida com tumor, hemangioma congénito e fenda orofacial não sindrómica; não se sabe se estas associações excedem o acaso [19]. Foram ainda publicados uma família com paraplegia espástica, um recém-nascido com síndrome de Epstein e extrofia da bexiga e, em 2025, o segundo caso de angioma de células litorais do baço num doente com síndrome de Epstein, operado por hemorragia após traumatismo [1, 71]. Um caso italiano de 2026 descreve manifestações hemorrágicas e trombóticas no mesmo doente, o que lembra que a trombocitopenia hereditária não protege contra a trombose [72, 73].

3.8. Evolução por idade

No recém-nascido e na criança, a doença traduz-se em trombocitopenia com plaquetas gigantes, muitas vezes descoberta por acaso: na série francesa, 70,3% dos doentes foram identificados na infância (metade antes dos 5 anos), 45,9% por contagem sistemática antes de cirurgia ou durante uma infeção, 24,4% por história familiar e 29,7% por hemorragia [47]. A surdez pode começar na infância nos genótipos de alto risco, e no síndrome de Epstein a proteinúria surge na primeira infância [46, 68]. Na adolescência e no adulto jovem concentram-se o início da nefropatia (72% antes dos 35 anos) e grande parte da surdez [23]. As cataratas e a elevação das enzimas hepáticas surgem sobretudo na idade adulta, e as formas com variantes da cauda podem permanecer, ao longo da vida, com trombocitopenia isolada ou com surdez ligeira tardia [23, 34].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A MYH9-RD deve ser considerada perante trombocitopenia com plaquetas grandes ou gigantes, sobretudo quando é congénita ou de longa duração, tem transmissão familiar dominante ou se associa a surdez neurossensorial, proteinúria, cataratas precoces ou elevação inexplicada das enzimas hepáticas [2, 43]. A suspeita reforça-se quando o esfregaço mostra corpos de tipo Döhle nos neutrófilos [43]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque cerca de 35% dos probandos são casos isolados e porque familiares com formas ligeiras passam despercebidos [2]. A Tabela 4.1 reúne os contextos em que a suspeita deve ser levantada.

Tabela 4.1. Contextos clínicos e laboratoriais que devem levar a considerar a MYH9-RD [2, 19, 43, 74, 75]

O PNDS francês acrescenta ao exame inicial a medição da pressão arterial e a pesquisa, na criança, de sinais indiretos de surdez incipiente, como atraso na aquisição da linguagem, dificuldades escolares e alterações do comportamento (criança agitada ou, pelo contrário, retraída), e recomenda o exame oftalmológico a partir dos 20 anos, por a catarata surgir em média entre os 20 e os 40 anos [33]. A avaliação inclui a repercussão das perdas sanguíneas (palidez, taquicardia, sopro sistólico funcional, ferropenia e anemia) [33]. No inquérito familiar, além da trombocitopenia e das hemorragias, interessa a idade de início da surdez, da doença renal e da catarata nos familiares, porque o início precoce destas manifestações associado a trombocitopenia é sugestivo [33].

4.2. O erro de diagnóstico como PTI

O erro mais frequente e mais lesivo é o diagnóstico de PTI. No Registo Italiano, cerca de 60% dos casos índice tinham sido diagnosticados como PTI, 30% receberam tratamentos inadequados e 12% foram submetidos a esplenectomia desnecessária [2, 34]. Na série francesa, 29 de 70 doentes (41,4%) tiveram esse diagnóstico, 25 receberam corticoides e 19 imunoglobulina intravenosa sem aumento significativo da contagem, e 10 foram esplenectomizados, o mais novo aos 22 meses [47]. Numa série multicêntrica chinesa de 40 doentes inicialmente diagnosticados como PTI, todos receberam tratamentos de PTI; o atraso diagnóstico mediano foi de 9 anos nos adultos e de 0,2 anos nas crianças, a duração mediana desses tratamentos de 1,5 e 0,1 anos, e as manifestações extra-hematológicas surgiram só nos adultos (10 de 21) [76]. Numa coorte australiana estudada por painel de sequenciação de nova geração (NGS), só 1 de 17 doentes com MYH9-RD tinha sido referenciado com essa suspeita [75]. Os fatores que conduzem ao erro são a falta de história familiar, a hemorragia ligeira, a falha dos contadores na contagem e no VPM e a dificuldade em ver as inclusões nas colorações de Romanowsky [1, 75].

4.3. Estratégias de rastreio ativo

Um estudo prospetivo chinês de 2024–2025 aplicou a doentes com trombocitopenia inexplicada persistente (mais de três meses, abaixo de 150 × 10⁹/L) um gatilho de tamanho plaquetário: VPM de pelo menos 14,55 fL, razão de plaquetas grandes (P-LCR) de pelo menos 58%, ou plaquetas gigantes de grau 2+ ou 3+ no esfregaço (pelo menos 10% das plaquetas maiores do que um eritrócito); os doentes positivos fizeram um painel de NGS de 308 genes e confirmação por imunofluorescência [74]. Dos 42 doentes rastreados, 7 (16,7%) tinham MYH9-RD, 6 deles com diagnóstico prévio de PTI e 5 com tratamentos de PTI, e todos foram diagnosticados em menos de um mês [74]. Os limiares dependem do analisador (Mindray BC-6800) e não são transferíveis sem validação local [74].

4.4. Sinais de urgência

As situações que exigem avaliação imediata são a hemorragia ativa não controlada por medidas locais, a hemorragia em local crítico (intracraniana, ocular, das vias aéreas), a hemorragia que ameace um órgão, a necessidade de cirurgia urgente com trombocitopenia grave e o trabalho de parto numa grávida com trombocitopenia grave [2, 77]. Na série francesa, as hemorragias graves concentraram-se na infância e no período neonatal, incluindo hemorragia meníngea ao nascer e hematoma extradural pós-traumático [47]. Uma deterioração rápida da função renal, como a hemorragia que precipite lesão renal aguda descrita na série francesa de nefrologia, e uma perda auditiva súbita ou rapidamente progressiva justificam também referenciação rápida [19, 20]. Não existe rastreio neonatal para a MYH9-RD.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de diagnóstico de consenso [2]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica heterozigótica em MYH9 [2]. A revisão de 2018 dos autores do Registo Italiano considera que, perante inclusões típicas de NMMIIA na imunofluorescência, a identificação da variante não é estritamente necessária para o diagnóstico, mas é importante para o prognóstico e para o estudo familiar [34]. A diretriz alemã S2k de 2025 para o diagnóstico das plaquetopatias hereditárias, publicada em revista pela Sociedade de Investigação em Trombose e Hemostase (GTH), recomenda com consenso forte o uso da genética molecular no diagnóstico (95%) e, com consenso, para identificar portadores heterozigóticos (78%) [25].

O PNDS francês assenta o diagnóstico biológico numa tríade presente desde o nascimento (trombocitopenia abaixo de 150 × 10⁹/L, plaquetas grandes e gigantes e inclusões basófilas nos neutrófilos) e considera a identificação da variante por sequenciação de MYH9 indispensável para formalizar o diagnóstico, para o estudo familiar e para o aconselhamento genético, numa posição mais exigente do que a da revisão de 2018 [33]. Recomenda que o diagnóstico clínico-biológico seja estabelecido numa consulta especializada de hemóstase [33].

5.2. Avaliação clínica e hemograma

A avaliação começa pela história hemorrágica com um questionário padronizado: o ISTH-BAT (bleeding assessment tool da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase) nos adultos e o pedISTH-BAT nas crianças, recomendados pela diretriz alemã (consenso forte, 96%, para o uso de questionário; consenso, 86%, para a escolha dos instrumentos) [2, 25]. O ISTH-BAT foi validado em 1098 pessoas de 17 países, das quais 482 com plaquetopatias hereditárias (286 com defeitos de número), e discrimina bem os doentes dos controlos [78]. A diretriz alemã recomenda também, com consenso forte (100%), o hemograma com distribuição do tamanho plaquetário, VPM e fração de plaquetas imaturas (IPF), interpretados segundo o método do analisador, e a observação microscópica de um esfregaço corado [25]. No caso descrito em 2025, a IPF foi de 64% e de 70% em duas avaliações; a literatura citada pelos autores refere uma IPF média de 48% na MYH9-RD contra 13% na PTI (atribuição indireta) [79]. O algoritmo da diretriz alemã inclui a exclusão das coagulopatias plasmáticas antes do estudo plaquetário [25].

O PNDS francês não recomenda os estudos funcionais plaquetários (tempo de oclusão no PFA, Platelet Function Analyser, e agregometria) para o diagnóstico nem para o seguimento, por serem difíceis de interpretar com trombocitopenia e por a função plaquetária ser normal, e considera o mielograma desnecessário para o diagnóstico [33].

5.3. Contagem e medição das plaquetas

Os contadores por impedância e por dispersão ótica não distinguem as plaquetas gigantes de eritrócitos de tamanho semelhante e subestimam a contagem, o VPM e o diâmetro [2, 43]. O método mais fiável é a contagem em câmara com microscopia de contraste de fase [2]. Num caso de 2026, uma grávida tinha 5 × 10³/µL por impedância e 19 × 10³/µL por contagem de fluorescência no mesmo analisador, com o esfregaço a excluir agregados e a mostrar plaquetas gigantes; a contagem por fluorescência foi considerada a estimativa mais plausível [80]. No esfregaço, a contagem pode estimar-se multiplicando a média de plaquetas por campo de imersão por 10 × 10³/µL [79]. Na série portuguesa de cirurgia, as contagens na macrotrombocitopenia foram verificadas por estimativa semiquantitativa no esfregaço ou por citometria de fluxo [81].

O PNDS francês descreve o circuito laboratorial: os contadores por impedância, monoparamétricos, não separam as plaquetas grandes dos eritrócitos, os alarmes do analisador devem levar o biologista a métodos adaptados, como a contagem ótica por difração da luz a grande e pequeno ângulo, a citometria de fluxo com um marcador plaquetário (anti-CD61) ou a contagem em câmara de Malassez, e o VPM pode não ser calculado pela anisocitose plaquetária [33]. A IPF, proporcional ao conteúdo de ARN e, portanto, ao tamanho da plaqueta, ultrapassa habitualmente 40% na MYH9-RD, contra cerca de 10% na PTI, e está também muito elevada na síndrome de Bernard-Soulier [33]. A associação de trombocitopenia, mesmo moderada, com VPM muito elevado deve levar à pesquisa de corpos de tipo Döhle num laboratório de hematologia, com confirmação num laboratório especializado [33].

A medição do diâmetro plaquetário no esfregaço distingue a MYH9-RD da PTI. Num estudo com 376 doentes com as 19 trombocitopenias hereditárias então conhecidas e 87 doentes com PTI, as formas hereditárias foram classificadas em quatro grupos (plaquetas gigantes, grandes, normais ou ligeiramente aumentadas e normais ou ligeiramente diminuídas) e definiram-se limiares com boa acurácia [65]. Segundo o GeneReviews, um diâmetro médio superior a 3,7 µm distingue a MYH9-RD da PTI com sensibilidade de 86% e especificidade de 87%, e mais de 40% de plaquetas com diâmetro superior a 3,9 µm (cerca de metade do diâmetro de um eritrócito) com sensibilidade de 85% e especificidade de 87% [2]. No artigo original, estes limiares (3,74 µm e 39,8%) foram calculados por análise ROC para separar o grupo das plaquetas gigantes, que reúne a MYH9-RD com variantes da cabeça ou da cauda e a síndrome de Bernard-Soulier bialélica, não só da PTI mas também de todas as outras trombocitopenias hereditárias estudadas; a combinação dos dois critérios elevou a sensibilidade para 98% (IC 95% 93–99) e a especificidade para 99% (IC 95% 97–100) [65]. A síndrome de Bernard-Soulier monoalélica, quase sempre pela variante Bolzano do GP1BA, ficou fora deste grupo, porque o diâmetro médio (3,39 µm) se sobrepunha ao da PTI (3,11 µm) [65]. A estimativa visual, por um observador cego, da percentagem de plaquetas maiores do que metade de um eritrócito correlacionou-se com a análise de imagem (r de Pearson 0,95), o que permite aplicar o critério percentual sem software [65]. Os limites do estudo são a origem italiana de 80% dos doentes, a medição num único laboratório e a contagem por contadores automáticos, que sobrestima a gravidade da trombocitopenia nas macrotrombocitopenias [65]. Uma revisão de 2024 cita outro estudo de Pavia, em que um diâmetro médio superior a 3,3 µm distinguiu a MYH9-RD e a síndrome de Bernard-Soulier da PTI com sensibilidade de 89% e especificidade de 88%, e um VPM superior a 12,4 fL com 83% e 89% (atribuição indireta) [43]. Noris e colaboradores confirmam os valores do diâmetro desse estudo e acrescentam que, noutra população, o mesmo limiar de 3,3 µm teve só 75% de sensibilidade e 67% de especificidade [65]. Estes limiares derivam de populações e métodos diferentes e não são intermutáveis. Na PTI, as plaquetas gigantes não excedem habitualmente 10%, enquanto na MYH9-RD ultrapassam 40% [79].

O PNDS francês recomenda medir o diâmetro plaquetário médio em pelo menos 100 plaquetas num esfregaço de sangue fresco colhido em EDTA, numa técnica reservada a laboratórios e biologistas experientes, com sensibilidade e especificidade de 87% para separar as trombocitopenias hereditárias com plaquetas gigantes (MYH9-RD e síndrome de Bernard-Soulier bialélica) da PTI e das outras trombocitopenias hereditárias [33]. Na estimativa por comparação com o eritrócito, a macroplaqueta mede mais de metade do diâmetro de um eritrócito normal e a plaqueta gigante mais do que um eritrócito; na MYH9-RD, a proporção média é de 44% de macroplaquetas e de 17% de plaquetas gigantes, nunca inferior a 3% de gigantes, e a proporção de gigantes aumenta quando a contagem baixa [33].

5.4. Inclusões neutrofílicas: coloração convencional e imunofluorescência

Na coloração de May-Grünwald-Giemsa, os corpos de tipo Döhle só são visíveis em 42–84% dos doentes, porque podem ser muito ténues ou pequenos [2]. A imunofluorescência da miosina-9 no esfregaço mostra agregados em todos os doentes, desde o nascimento e ao longo da vida, e foi validada como teste diagnóstico com sensibilidade e especificidade próximas de 100% [2, 45, 82]. No estudo prospetivo de validação, 118 doentes consecutivos com apresentação fortemente sugestiva fizeram imunofluorescência e sequenciação: 82 tinham agregados, dos quais 80 (98%) tinham variante de MYH9, e nenhum dos 36 sem agregados tinha variante, o que correspondeu a sensibilidade de 100% e especificidade de 95% [83]. Nos neutrófilos normais, a miosina-9 distribui-se de forma uniforme, e uma localização normal praticamente exclui a doença [2, 84]. Os padrões de imunofluorescência classificam-se em tipo I (uma ou duas inclusões grandes e intensas), tipo II (até 20 pontos pequenos) e tipo III (padrão ponteado com mais de 20 agregados inferiores a 0,5 µm); os tipos II e III passam muitas vezes despercebidos na coloração convencional [43, 45].

O método funciona em esfregaços secos ao ar preparados com menos de 100 µL de sangue e enviados por correio para laboratórios de referência, o que o torna adequado para crianças e para regiões sem acesso a laboratórios especializados: num programa internacional de quatro centros, permitiu caracterizar a causa em 877 de 3217 doentes (27%) com suspeita de plaquetopatia hereditária [82]. A diretriz alemã recomenda, com consenso forte, preparar os esfregaços só a partir de sangue fresco colhido em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) à temperatura ambiente e incluir sempre um controlo na coloração (consenso, 82%) [25].

A imunofluorescência tem limites. Na série francesa, 73 de 79 esfregaços foram positivos; seis doentes com variantes confirmadas (p.(Glu894Lys), p.(Arg718Trp) em dois, p.(Gln372Arg), p.(Arg702His) e p.(Leu46Phe)) não tinham inclusões detetáveis, e num deles a microscopia eletrónica mostrou as estruturas típicas [47]. Os autores atribuíram a dificuldade nas variantes do Arg702 ao baixo conteúdo em ARN poliadenilado das inclusões e referiram condições pré-analíticas e de permeabilização desadequadas como causas de falsos negativos [47]. A variante de ganho de função p.(Arg424Gly) não produziu corpos de tipo Döhle nem agregados [50].

5.5. Testes moleculares

A sequenciação de MYH9 deteta uma variante patogénica em 98% dos probandos [2]. As grandes deleções e duplicações são excecionais: as de 21 ou 42 pb nos exões 21, 24 e 25 são detetadas por sequenciação, e a deleção de 1220 nucleótidos que remove em fase um exão só foi identificada por RT-PCR e PCR longa, pelo que a análise dirigida de deleções e duplicações se justifica quando a clínica é forte e a sequenciação é negativa [2, 54]. O GeneReviews admite a sequenciação do gene isolado ou um painel multigénico que inclua os genes do diferencial, e reserva o exoma ou o genoma para os doentes em quem a MYH9-RD não foi considerada [2]. Uma revisão de 2024 desaconselha a sequenciação de Sanger direta, pela extensão do gene (41 exões, cerca de 107 kb), e recomenda como primeira linha o painel de NGS, o exoma ou o genoma, com confirmação por Sanger [43]. A diretriz alemã nota que, nas trombocitopenias hereditárias, os testes funcionais têm valor limitado e o teste genético precoce facilita o diagnóstico; o ADN extraído é estável e pode ser enviado a laboratórios especializados [25]. Em painéis aplicados a trombocitopenias presumivelmente hereditárias não caracterizadas, a MYH9-RD foi a causa em 12,4% dos doentes na Austrália e Nova Zelândia (15 de 121) e em 25,8% dos casos com diagnóstico molecular numa coorte pediátrica romena (8 de 31) [75, 85].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (o MANE é o NM_002473.6, com numeração c. idêntica à do NM_002473.4 usado nas coortes), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [8, 25]. A variante deve ser interpretada no contexto do domínio afetado, porque disso depende o prognóstico (secção 2.5). Uma variante de significado incerto (VUS) heterozigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico, e a imunofluorescência dos agregados ajuda a avaliar a sua patogenicidade [2, 82]. Foi assim que se confirmou uma VUS em dois familiares na coorte australiana e que se classificaram como provavelmente patogénicas duas variantes novas da hélice enrolada numa coorte chinesa [74, 75]. Inversamente, variantes raras sem fenótipo hematológico nem agregados, como a p.(Ile1816Val), não devem ser aceites como causais sem prova [63]. Para as variantes intrónicas, o ensaio de minigene e a previsão por SpliceAI foram concordantes [55]. A ClinGen não tem afirmação de actionability para MYH9, o que traduz o estado da curadoria e não a utilidade clínica do diagnóstico [7].

5.6. Algoritmo diagnóstico

A Tabela 5.1 propõe uma sequência baseada nas fontes consultadas.

Tabela 5.1. Sequência diagnóstica na suspeita de MYH9-RD [2, 25, 43, 82, 83]

O algoritmo do PNDS francês, adaptado de Balduini e colaboradores (2013), orienta as formas sindrómicas pelos antecedentes e pela clínica e as não sindrómicas pelo tamanho das plaquetas e pelo esfregaço; usa como exames complementares a imunofluorescência da miosina-9 nos leucócitos e a quantificação das glicoproteínas GPIb-IX-V e GPIIb-IIIa por citometria de fluxo (que discrimina a síndrome de Bernard-Soulier), e conclui com a sequenciação de MYH9 ou de um painel de NGS de todos os genes das trombocitopenias constitucionais, conforme os elementos biológicos discriminantes [33].

5.7. Avaliação após o diagnóstico

Tabela 5.2. Avaliações recomendadas após o diagnóstico (GeneReviews) [2]

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante patogénica num familiar afetado, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [2]. A trombocitopenia do recém-nascido afetado é semelhante à da mãe [77].

Em França, o pedido de diagnóstico pré-natal é discutido num Centro Pluridisciplinar de Diagnóstico Pré-Natal (CPDPN) com o parecer dos especialistas da doença, e o diagnóstico pré-implantação exige as mesmas condições: variante causal conhecida e indicação validada por um CPDPN [33]. O aconselhamento reprodutivo trata-se na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diagnóstico diferencial inclui as trombocitopenias adquiridas, sobretudo a PTI, as outras trombocitopenias hereditárias com plaquetas grandes e as nefropatias hereditárias do colagénio IV [2]. As trombocitopenias hereditárias dividem-se pelo tamanho das plaquetas em formas com plaquetas gigantes, grandes, normais ou ligeiramente aumentadas e normais ou ligeiramente diminuídas [65]. Todas as macrotrombocitopenias congénitas são muito raras [2]. A Tabela 6.1 compara as entidades principais.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da MYH9-RD [2, 34, 44, 86–88]

As abreviaturas RT designam a trombocitopenia relacionada com o gene indicado (related thrombocytopenia).

6.2. Trombocitopenia imune

A distinção da PTI é a mais importante, porque o erro conduz a imunossupressores e esplenectomia ineficazes e potencialmente nocivos [2]. Quando a história familiar falta ou é incerta, a observação microscópica do esfregaço é o meio mais simples: as plaquetas são significativamente maiores na MYH9-RD, e os limiares de diâmetro (Secção 5.3) distinguem as duas condições com sensibilidade e especificidade de 85–87% [2]. A imunofluorescência da miosina-9 e o teste molecular confirmam a MYH9-RD [2]. Qualquer doente rotulado como PTI refratária a corticoides ou imunoglobulina, sobretudo com plaquetas grandes ou história familiar, deve ser reavaliado antes de se ponderar a esplenectomia [7]. A PTI pode coexistir com uma trombocitopenia hereditária, mas a falta de resposta repetida aos tratamentos imunológicos é um sinal de alerta [75, 76]. Estudos exploratórios de proteómica plasmática e de glicoproteínas de membrana e anticorpos antiplaquetários identificaram marcadores candidatos para separar a MYH9-RD pediátrica da PTI, ainda sem validação externa [89, 90].

Como a PTI é um diagnóstico de exclusão, sem teste imunológico de rotina que a confirme, o PNDS francês, adaptando os critérios do PNDS da PTI de 2017, lista os elementos que devem orientar para a MYH9-RD: antecedentes familiares de trombocitopenia ou de doença hematológica; diagnóstico antes dos 2 anos; trombocitopenia moderada ou descoberta por acaso sem contagem anterior conhecida; contexto sindrómico no doente ou na família (doença renal, surdez inexplicada, catarata precoce); refratariedade imediata aos corticoides e à imunoglobulina polivalente; e VPM (quando mensurável) e IPF elevados, percentagem alta de plaquetas muito grandes (muitas vezes acima de 50%) e corpos de tipo Döhle [33]. O mesmo protocolo exige um grau elevado de suspeita antes de qualquer indicação de esplenectomia por PTI refratária e lembra que a associação fortuita de trombocitopenia com surdez, catarata ou doença renal é possível [33]. No período neonatal, o diferencial inclui a trombocitopenia aloimune fetomaterna, e a persistência da trombocitopenia com uma percentagem elevada de plaquetas grandes favorece a forma constitucional [33].

6.3. Outras macrotrombocitopenias hereditárias

A síndrome de Bernard-Soulier bialélica tem plaquetas que podem ser tão grandes como na MYH9-RD, mas não tem manifestações extra-hematológicas; a forma monoalélica também não é sindrómica [2]. A doença relacionada com DIAPH1 associa macrotrombocitopenia e surdez neurossensorial progressiva desde a infância, o que a torna o diferencial mais próximo da MYH9-RD com surdez; os agregados de miosina-9 e a ausência de nefropatia orientam [2]. A Secção 6.6 descreve esta doença em pormenor. As formas sindrómicas (deleções 11q23, CDC42, FLNA, SRC) distinguem-se pelos achados extra-hematológicos, e as formas não sindrómicas (ACTN1, FLI1, GFI1B, ITGA2B/ITGB3, SLFN14, TUBB1) exigem genética, embora o esfregaço oriente algumas, como a anisopoiquilocitose da GFI1B-RT e as plaquetas cinzentas da síndrome por NBEAL2 [2]. A imunofluorescência em esfregaço também identifica a síndrome de Bernard-Soulier bialélica, a trombastenia de Glanzmann, a síndrome das plaquetas cinzentas e as macrotrombocitopenias por GATA1, GFI1B, TUBB1 e FLNA [82]. Estas entidades incluem a síndrome de Bernard-Soulier e as trombocitopenias com plaquetas gigantes, a síndrome de Jacobsen, as perturbações relacionadas com o FLNA e a deleção 22q11.2, que pode causar macrotrombocitopenia por haploinsuficiência de GP1BB. A síndrome de Wiskott-Aldrich distingue-se pelas plaquetas pequenas.

A sitosterolemia merece atenção porque as alterações hematológicas, com estomatócitos, trombocitopenia e plaquetas gigantes, são invariáveis e podem ser a única manifestação nas fases iniciais; os esteróis vegetais e o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) estão elevados e há xantomas e aterosclerose precoce, e a doença trata-se com dieta pobre em esteróis vegetais e ezetimiba [86]. Algumas doenças congénitas da glicosilação, como a SLC35A1-CDG, e perturbações do tráfego vesicular e do citoesqueleto incluem macrotrombocitopenia, e o livro de Saudubray classifica a MATINS entre as perturbações do tráfego celular por defeito do citoesqueleto, ao lado da síndrome de Hermansky-Pudlak e da síndrome de Wiskott-Aldrich [87, 88].

6.4. Nefropatias hereditárias

A síndrome de Alport, causada por variantes de COL4A3, COL4A4 ou COL4A5 com herança ligada ao X, autossómica dominante ou autossómica recessiva, vai da hematúria isolada não progressiva à nefropatia progressiva com proteinúria e DRCT, e associa-se frequentemente a surdez neurossensorial e a alterações oculares características; não tem alterações plaquetárias, pelo que uma nefropatia com macrotrombocitopenia deve levar a considerar fortemente a MYH9-RD [2]. A designação histórica «síndrome de Alport com macrotrombocitopenia» e o termo «nefrite» do OMIM evocam hematúria, mas na MYH9-RD a proteinúria é a manifestação dominante e a hematúria só está presente em cerca de metade dos doentes [19]. A biópsia renal na MYH9-RD não mostra o aspeto entrançado da membrana basal típico do Alport, embora possa haver adelgaçamento, espessamento irregular e desdobramento [69]. A combinação de PTI e de síndrome de Alport como diagnósticos errados no mesmo doente foi descrita [19]. A MYH9-RD deve entrar no diferencial das nefropatias proteinúricas em qualquer idade, sobretudo com GESF ou proliferação mesangial sem depósitos imunes [19].

6.5. Surdez neurossensorial

A DFNA17 e as formas de MYH9-RD com surdez predominante entram no diferencial das surdezes autossómicas dominantes progressivas de altas frequências. A surdez por MYH14 tem fenótipo audiológico sobreponível, com menor proporção de casos severos a profundos (14,3% contra 41,7% numa série coreana), e o hemograma ajuda a separá-las [44]. O GeneReviews de surdez genética inclui MYH9 entre os genes de surdez autossómica dominante não sindrómica [18].

6.6. Doença relacionada com o DIAPH1 (DFNA1 com macrotrombocitopenia)

6.6.1. Definição e história

A doença relacionada com o DIAPH1 (D-RD, DIAPH1-related disorder) é uma perturbação autossómica dominante que associa surdez neurossensorial bilateral progressiva de início precoce, macrotrombocitopenia e, em muitos doentes, neutropenia ligeira [5, 6]. O locus DFNA1 foi o primeiro locus de surdez autossómica dominante não sindrómica a ser mapeado, numa família extensa da Costa Rica com surdez neurossensorial progressiva de penetrância completa ligada a 5q31; em 1997, Lynch e colaboradores associaram-na a uma variante truncante no homólogo humano do gene diaphanous de Drosophila [91]. Durante quase duas décadas a DFNA1 foi considerada uma surdez isolada. Em 2016, Stritt e colaboradores, no consórcio britânico de doenças hemorrágicas e plaquetárias BRIDGE-BPD, identificaram por sequenciação do exoma a variante p.(Arg1213Ter) em duas famílias não aparentadas com macrotrombocitopenia e surdez neurossensorial, e no mesmo ano Ueyama e colaboradores descreveram a mesma variante, com outra numeração, em duas famílias japonesas com surdez [21, 92]. Em 2017, Neuhaus e colaboradores confirmaram a associação à trombocitopenia em duas famílias alemãs e propuseram reclassificar a DFNA1 como síndrome, com a recomendação de incluir o hemograma na avaliação inicial de toda a surdez autossómica dominante [27]. A série de Westbury e colaboradores (2018), com 16 doentes de 5 famílias avaliados no Reino Unido, em Espanha e em Portugal (Coimbra), acrescentou a neutropenia ao fenótipo e descreveu a primeira utilização de um agonista do recetor da trombopoietina [6]. O OMIM conserva a designação «surdez autossómica dominante 1, com ou sem trombocitopenia» (124900), e o Orphanet classifica-a como síndrome de surdez neurossensorial-trombocitopenia relacionada com o DIAPH1 (ORPHA:494444) [5, 93].

6.6.2. Gene, mecanismo e espetro de variantes

O DIAPH1 (5q31.3; OMIM 602121; transcrito MANE NM_005219.5) codifica a DIA1 (mDia1), uma formina relacionada com diaphanous que atua como efetora da GTPase RhoA, alonga filamentos de actina não ramificados e estabiliza microtúbulos [10, 21, 92]. Em repouso, a proteína está autoinibida pela ligação entre o domínio inibitório N-terminal (DID, diaphanous inhibitory domain) e o domínio autorregulador C-terminal (DAD, diaphanous autoregulatory domain); a ligação de RhoA ativada desfaz essa interação [6, 94]. As variantes da D-RD truncam a proteína dentro ou junto do DAD e eliminam o motivo básico RRKR (resíduos 1213–1216 na numeração do transcrito MANE) e, na deleção do exão 27, também o motivo MDxLLExL, o que impede a autoinibição e torna a DIA1 constitutivamente ativa; trata-se de um mecanismo de ganho de função, oposto ao da doença recessiva por perda de função [6, 21]. Nos megacariócitos cultivados a partir de células CD34+ do sangue periférico, a ativação constitutiva traduz-se em agrupamento celular anómalo, redução da formação de proplaquetas e actina cortical desorganizada; nas plaquetas há mais actina filamentosa e mais microtúbulos estáveis, e a expressão da proteína truncada em linhas celulares reproduz estas alterações [92]. Na cóclea, a DIA1 localiza-se nas células pilares internas, na base das células ciliadas externas e nos neurónios do gânglio espiral [27]. Ratinhos transgénicos que expressam a DIA1 truncada desenvolvem surdez progressiva, a começar nas frequências agudas, com perda de células ciliadas externas na espira basal e estereocílios curtos, fundidos, alongados ou escassos, ao passo que o ratinho sem Dia1 ouve normalmente, o que confirma que a surdez não resulta de perda de função [21]. Num modelo knock-in publicado em 2025, os ratinhos homozigóticos para o alelo truncado tiveram perda auditiva de baixas frequências a partir dos 3 meses, com agravamento progressivo, e trombocitopenia só aos 12 meses; os heterozigóticos não tiveram alterações no período estudado [24].

A Tabela 6.2 reúne as variantes com consequência clínica descrita, normalizadas no transcrito MANE. A variante recorrente p.(Arg1213Ter) foi descrita em famílias europeias, japonesas, australianas e iranianas, e a sua designação histórica p.R1204X resulta da numeração do transcrito alternativo NM_001079812, nove aminoácidos mais curto [8, 21, 93, 95, 96].

Tabela 6.2. Variantes de DIAPH1 associadas à D-RD (transcrito NM_005219.5) [6, 8, 10, 21, 27, 91, 92, 94, 97]

A correlação genótipo-fenótipo assenta em poucas famílias. As truncagens do DAD associam-se a surdez e a alterações hematológicas, e na série de Westbury a família com a maior perda do DAD (deleção do exão 27, que remove os dois motivos reguladores) teve as contagens mais baixas e mais sintomas hemorrágicos [6]. A variante p.(Ala265Ser) no DID reduz a autoinibição e aumenta a polimerização da actina, mas, ao contrário das variantes do DAD, não perturba a montagem do citoesqueleto durante a divisão celular, e os portadores têm só surdez; Kim e colaboradores propõem que o grau de perturbação da divisão celular determine a presença de envolvimento hematológico [94]. Em contrapartida, a ausência de trombocitopenia numa avaliação isolada não exclui a D-RD: numa coorte japonesa de 8 doentes com p.(Arg1213Ter), a surdez precedeu a trombocitopenia em 3, e a macrotrombocitopenia é progressiva com a idade [24, 95]. A surdez esteve presente em todos os portadores avaliados na família costarriquenha e na série de Westbury [6, 91].

Doenças alélicas. As variantes bialélicas de perda de função causam uma doença distinta, de herança autossómica recessiva, a síndrome de convulsões, cegueira cortical e microcefalia (SCBMS; OMIM 616632; ORPHA:477814) [12, 98, 99]. Foi descrita em 2015 numa família consanguínea com NM_005219.5:c.2332C>T p.(Gln778Ter) em homozigotia, com microcefalia, deficiência visual grave, défice intelectual e baixa estatura, e depois com NM_005219.5:c.2769del p.(Phe923LeufsTer4) e NM_005219.5:c.3145C>T p.(Arg1049Ter) em famílias omanitas, com microcefalia pós-natal, epilepsia de início precoce, deficiência visual grave e bronquiectasias [8, 98, 99]. Em 5 doentes finlandeses homozigóticos para a variante de splicing NM_005219.5:c.684+1G>A, enriquecida na população finlandesa, e em 2 doentes omanitas, a SCBMS acompanhou-se de imunodeficiência combinada por maturação linfocitária defeituosa e disfunção mitocondrial, e 3 doentes desenvolveram linfoma B [8, 11]. A maior série, de 53 doentes com variantes bialélicas publicada em 2026, descreveu atraso do desenvolvimento, défice intelectual, microcefalia progressiva, deficiência visual cortical ou cegueira, epilepsia e alterações cerebrais de predomínio occipital; quase metade teve infeções, sobretudo respiratórias, e, embora a maioria tivesse subpopulações linfocitárias e imunoglobulinas normais, os círculos de excisão do recetor de células T (TREC) e os linfócitos T naïve estavam consistentemente baixos, o que sugere a possibilidade de deteção pelo rastreio neonatal de imunodeficiências por TREC [100]. Os pais heterozigóticos destas famílias não têm surdez [99]; a única exceção publicada é uma mulher heterozigótica para p.(Arg1049Ter) com surdez neurossensorial iniciada na quinta década, cuja relação causal os autores apresentam como hipótese [101]. Variantes heterozigóticas raras de DIAPH1, duas delas de novo, foram também identificadas em 6 de 108 doentes não asiáticos com doença de moyamoya esporádica, com doença bilateral grave e trombocitopenia dependente de transfusão; trata-se de uma associação de estudos de associação genética, ainda sem replicação em coortes independentes nas fontes consultadas [102].

6.6.3. Manifestações clínicas

A surdez é a manifestação mais constante. Na série de Westbury, a surdez neurossensorial bilateral foi detetada no rastreio auditivo neonatal ou na primeira infância em todos os 16 doentes e progrediu durante a infância; 12 necessitaram de próteses auditivas e 1 teve implante coclear com bom resultado [6]. O perfil audiométrico varia entre famílias: na família costarriquenha a perda começou nas frequências graves, por volta dos 10 anos, e tornou-se profunda em todas as frequências no adulto; numa família japonesa extensa começou nas frequências agudas na primeira infância e evoluiu para surdez severa em todas as frequências; nas famílias alemãs foi congénita, com progressão rápida e sem predomínio nas frequências graves; e numa das famílias japonesas de Ueyama a surdez agravou-se lentamente desde a infância e a doente só foi referenciada aos 48 anos [21, 27, 95]. O GeneReviews classifica o DIAPH1 entre os genes de surdez autossómica dominante não sindrómica com perda de baixas ou médias frequências, perfil que corresponde à família original [18]. Numa série espanhola, os dois doentes com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas tinham surdez bilateral progressiva de início precoce e alterações vestibulares [22].

As alterações hematológicas são ligeiras. Todos os 16 doentes de Westbury tiveram trombocitopenia em pelo menos uma determinação, com contagem mediana de 111 × 10⁹/L (intervalo 13–209 × 10⁹/L), e plaquetas grandes, com volume plaquetário médio mediano de 12,7 fL (9,3–19,8 fL); 11 tiveram neutropenia em pelo menos uma ocasião, com mediana de 1,33 × 10⁹/L (0,50–4,30 × 10⁹/L) [6]. O esfregaço não mostrou outras alterações morfológicas, em particular inclusões neutrofílicas, e a adesão, desgranulação, produção de espécies reativas de oxigénio e formação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos foram normais, tal como as imunoglobulinas, as subpopulações linfocitárias e a série vermelha; as biópsias de medula óssea mostraram megacariócitos em número normal, mas pequenos e com núcleos hipolobulados, e num doente granulopoiese reduzida [6]. Seis dos 16 doentes referiram hemorragia, predominantemente mucocutânea e ligeira, 3 tinham recebido transfusões profiláticas de plaquetas antes de cirurgia ou parto, e os 3 doentes de uma das famílias tiveram infeções respiratórias ou cutâneas de repetição [6]. Na família japonesa extensa nenhum doente tinha tendência hemorrágica, e o volume plaquetário médio e a amplitude de distribuição plaquetária aumentaram com a idade, o que indica uma macrotrombocitopenia progressiva [95]. A série australiana confirmou a neutropenia ligeira assintomática e descreveu alteração da formação de plaquetas procoagulantes e possíveis anomalias dentárias [96]. Nenhuma série descreveu nefropatia, cataratas ou elevação das enzimas hepáticas, achados que distinguem a D-RD da MYH9-RD [6, 103].

6.6.4. Diagnóstico

Não existem critérios diagnósticos formais [96]. A suspeita surge perante surdez neurossensorial autossómica dominante de início precoce com macrotrombocitopenia, sobretudo se houver neutropenia ligeira, ausência de inclusões neutrofílicas e imunofluorescência da miosina-9 normal [6, 103]. Como a trombocitopenia é ligeira e pode surgir depois da surdez, o hemograma com esfregaço faz parte da avaliação inicial de toda a surdez autossómica dominante, e um hemograma normal na infância não exclui o diagnóstico [24, 27]. O DIAPH1 está incluído nos painéis de surdez genética e nos painéis de sequenciação de alto débito para doenças plaquetárias hereditárias [6, 18]. A sequenciação de painel ou de exoma deteta as variantes pontuais e as pequenas deleções do DAD, mas a inversão da família C de Westbury, com pontos de quebra intrónicos, foi identificada por sequenciação do genoma e confirmada pela ausência do exão 27 no ADN complementar plaquetário, o que mostra que um painel negativo não exclui a doença quando o fenótipo é sugestivo [6]. A interpretação depende da posição da variante: uma truncagem heterozigótica junto do DAD, no extremo C-terminal, é compatível com a doença dominante por ganho de função, enquanto uma truncagem N-terminal ou central heterozigótica corresponde, em regra, a um alelo recessivo de SCBMS sem consequência auditiva estabelecida [99, 101]. O relatório deve indicar o transcrito NM_005219.5, porque a numeração do transcrito NM_001079812 desloca a posição proteica em 9 resíduos [8, 93]. As variantes novas encontradas em doentes com surdez e plaquetas grandes podem ficar classificadas como de significado incerto até haver segregação familiar e estudo funcional, como num caso pediátrico saudita com NM_005219.5:c.3633_3636del [104].

6.6.5. Tratamento

A surdez trata-se com próteses auditivas e, na surdez severa a profunda, com implante coclear, com bons resultados nos casos descritos [6, 22]. A evicção da exposição repetida a ruído intenso é recomendada a todas as pessoas com surdez genética [18]. A tendência hemorrágica é habitualmente ligeira, e as medidas gerais e o tratamento das hemorragias seguem os princípios das trombocitopenias hereditárias descritos nas Secções 7.2 e 7.3, com transfusão de plaquetas reservada a hemorragia grave ou a procedimentos de risco, porque as transfusões repetidas podem causar aloimunização anti-HLA e refratariedade, como num dos doentes de Westbury [6]. Não há terapêutica dirigida à ativação constitutiva da DIA1 nem terapia génica em desenvolvimento clínico nas fontes consultadas, e a neutropenia ligeira não teve tratamento descrito [6, 96].

O eltrombopag foi estudado por Westbury e colaboradores. Nas plaquetas dos doentes com as três variantes, as concentrações clinicamente relevantes de eltrombopag estimularam a via JAK2/STAT5 do recetor da trombopoietina tão fracamente como nos controlos, sem sinais de ativação plaquetária anómala, e nos megacariócitos cultivados o eltrombopag reduziu o agrupamento celular e aumentou parcialmente a formação de proplaquetas, com melhor efeito em associação com a trombopoietina [6]. No único uso clínico publicado, um doente com a deleção do exão 27, aloanticorpos anti-HLA e refratariedade às plaquetas recebeu eltrombopag 50 mg uma vez por dia desde 29 dias antes de uma artroplastia da anca, com subida para 75 mg por dia desde o 9.º dia antes até à véspera; a contagem subiu de 29 × 10⁹/L para 72 × 10⁹/L, a cirurgia fez-se com ácido tranexâmico durante 72 horas e sem transfusão de plaquetas, a perda sanguínea estimada foi de 500 mL e não houve efeitos adversos [6]. Este esquema coincide com o estudado na MYH9-RD (50 mg por dia, 75 mg por dia se insuficiente, durante 3 a 6 semanas) e está fora da indicação aprovada; os rótulos europeu e americano, para a PTI, indicam 50 mg por dia em adultos e crianças com 6 ou mais anos, 25 mg por dia na ascendência do Leste ou Sudeste asiático e um máximo de 75 mg por dia (Tabela 7.3) [105–107]. A evidência na D-RD limita-se a um doente, e as precauções de segurança do eltrombopag descritas na Secção 7.4, incluindo a vigilância hepática e oftalmológica, aplicam-se da mesma forma [6, 106].

6.6.6. Aconselhamento genético

A D-RD transmite-se de forma autossómica dominante, e cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante [6, 27]. A expressividade hematológica varia entre famílias e com a idade, pelo que os familiares em risco devem ter avaliação auditiva e hemograma e, quando a variante familiar é conhecida, teste dirigido [24, 95]. As fontes consultadas não quantificam a proporção de variantes de novo. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis depois de identificada a variante familiar, nos mesmos termos da Secção 8.4. Nas famílias com SCBMS, o risco de recorrência para cada gravidez de um casal de portadores é de 25%, e os portadores heterozigóticos de alelos de perda de função não têm, em regra, surdez [99, 101].

6.6.7. Epidemiologia e vigilância

O Orphanet classifica a D-RD como doença com prevalência inferior a 1 por 1 000 000 e regista, na sua estimativa, 8 casos ou famílias [5]. Em 1 120 probandos japoneses com surdez neurossensorial bilateral não sindrómica, a variante p.(Arg1213Ter) foi encontrada em 2 famílias (0,18%) [21]. Num centro terciário do norte de Espanha, 4 de 385 doentes (1%) com surdez neurossensorial bilateral de causa desconhecida tinham variantes de DIAPH1, e 2 (0,5%) tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas associadas a macrotrombocitopenia e neutropenia [22]. Estas proporções referem-se a séries de doentes com surdez e não medem a prevalência na população. Fora destas séries, foram publicadas famílias do Reino Unido, Espanha, Portugal, Alemanha, Austrália, Japão, Coreia, China, Irão, Arábia Saudita e Estados Unidos [6, 27, 92–97, 103, 104]. Não foram encontrados dados de prevalência de Portugal ou do Brasil nas fontes consultadas.

Não existe protocolo de vigilância publicado para a D-RD. A Tabela 6.3 adapta à D-RD a periodicidade do GeneReviews para as surdezes genéticas progressivas e a vigilância hematológica da MYH9-RD (Tabela 11.1), declarando a extrapolação.

Tabela 6.3. Vigilância proposta na D-RD (extrapolada) [2, 6, 18, 24]

6.6.8. Caso publicado

Um doente da família C da série de Westbury, portador da inversão que elimina o exão 27 do DIAPH1 (p.(Glu1192_Gln1220del)), tinha surdez neurossensorial desde a infância, macrotrombocitopenia e, por transfusões anteriores, múltiplos aloanticorpos IgG anti-HLA com refratariedade às plaquetas [6]. Quando precisou de uma artroplastia da anca direita, sem relação com a doença, iniciou eltrombopag 50 mg por dia 29 dias antes da cirurgia, com subida para 75 mg por dia nos 9 dias anteriores; a contagem plaquetária, medida por fluorescência num analisador Sysmex XN, subiu de 29 × 10⁹/L para 72 × 10⁹/L na véspera (evolução na Figura 2E do artigo original) [6]. Recebeu ácido tranexâmico durante 72 horas desde o início da cirurgia, não recebeu plaquetas, a hemostase foi satisfatória, com perda sanguínea estimada de 500 mL, semelhante à de controlos submetidos a cirurgia equivalente, e não houve efeitos adversos [6]. O caso fundamenta a utilização de um curso curto de eltrombopag para evitar a transfusão num doente aloimunizado, mas é um relato isolado e não estabelece uma conduta de rotina.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

A única diretriz específica da MYH9-RD é o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS, Protocole National de Diagnostic et de Soins) francês da Haute Autorité de Santé (HAS), publicado em novembro de 2021 e redigido por consenso de peritos do CRPP e da filière MHEMO [33]; as outras referências formais são as tabelas de avaliação, tratamento e vigilância do GeneReviews, o instrumento ISTH-BAT validado para as plaquetopatias hereditárias e o estudo multicêntrico de cirurgia nas plaquetopatias hereditárias (SPATA) [2, 7, 108]. Não existe terapêutica que modifique o curso da doença nem ensaio aleatorizado controlado na MYH9-RD [7]. O seguimento é multidisciplinar e envolve hematologia ou medicina interna com experiência em hemóstase, nefrologia, otorrinolaringologia e oftalmologia [2]. Nos doentes sem hemorragia espontânea, a conduta é expectante, com hemograma e exame físico regulares, e as intervenções reservam-se para os desafios hemostáticos [43]. O diagnóstico correto é, em si, uma medida terapêutica, porque evita corticoides, imunoglobulina, rituximab e esplenectomia, que não aumentam a contagem nestes doentes [2, 47, 79].

7.2. Medidas gerais e prevenção da hemorragia

A trombocitopenia não pode ser prevenida [2]. As medidas gerais incluem a educação do doente e dos médicos sobre os fármacos que afetam a função plaquetária, cuidados dentários regulares e boa higiene oral para prevenir a gengivorragia, e contracetivos orais para prevenir ou controlar a menorragia, ponderando o risco trombótico dos estrogénios [2]. Os doentes com trombocitopenia grave e tendência hemorrágica significativa devem evitar atividades com risco elevado de traumatismo, como os desportos de contacto [2]. A Tabela 7.1 lista os agentes e circunstâncias a evitar ou a usar com cautela.

Tabela 7.1. Agentes e circunstâncias a evitar ou a usar só após avaliação do risco e benefício (GeneReviews) [2]

A trombocitopenia hereditária não protege contra a trombose. Um comentário de 2026 sublinha que a profilaxia antitrombótica padrão não deve ser omitida apenas por causa da trombocitopenia hereditária, e que o aumento perioperatório da contagem com agonistas do recetor da trombopoietina pode permitir administrá-la com segurança [73]. Um caso italiano de 2026 descreve hemorragia e trombose no mesmo doente com MYH9-RD [72].

Vacinação, atividade física e fármacos. Segundo o PNDS francês, a MYH9-RD não contraindica nenhuma vacina, em qualquer idade, e o calendário nacional deve ser cumprido; as vacinas podem dar-se por via subcutânea ou intramuscular com agulha fina de 25 G, na face anterolateral da coxa antes dos 3 anos e no deltoide a partir dos 3 anos, seguidas de compressão local de 10 minutos [33]. A atividade física é recomendada e adapta-se ao risco hemorrágico: com mais de 50 × 10⁹/L não há limitação para os desportos sem risco de traumatismo, com menos de 50 × 10⁹/L desaconselham-se os desportos de contacto e de combate, e nas atividades de risco (bicicleta, equitação, trotinete, mota, esqui) aconselham-se capacete e proteções; a decisão discute-se com o centro de referência, e o protocolo não considera indispensável um profissional de atividade física adaptada [33]. Qualquer prescrição de anti-inflamatórios, anticoagulantes ou antiagregantes deve ser comunicada ao médico de referência, para adaptar as atividades de risco e vigiar mais de perto o hemograma e o ferro [33].

Ferropenia. A hemorragia crónica, sobretudo a menorragia, causa ferropenia muitas vezes insidiosa, que deve ser procurada em cada consulta [33]. O PNDS francês recomenda, quando a absorção intestinal está preservada, sais de ferro por via oral na dose de 325 mg por dia no adulto (valor indicado sem especificar se se refere ao sal ou ao ferro elementar) e de 3 a 6 mg/kg por dia na criança, durante 3 a 6 meses, para corrigir a anemia e repor as reservas; o ferro intravenoso, de preferência em meio hospitalar, reserva-se para a intolerância ou a má resposta ao ferro oral, a necessidade de correção rápida e a má absorção [33].

7.3. Tratamento da hemorragia

Medidas locais. São a primeira linha na maioria das hemorragias mucocutâneas e controlam muitas vezes as hemorragias ligeiras a moderadas: tamponamento nasal ou cauterização endoscópica na epistaxe, sutura das feridas acidentais ou cirúrgicas, compressão com compressas embebidas em ácido tranexâmico nas feridas superficiais e bochechos com ácido tranexâmico na gengivorragia [2, 43].

O PNDS francês detalha estas medidas: gelo após traumatismo; nas equimoses e hematomas subcutâneos, pomadas de polissulfato de pentosano (Hemoclar®, França) ou de arnica a 10%; nas feridas superficiais, compressas de alginato de cálcio ou embebidas em ácido tranexâmico (Exacyl®, França); na epistaxe, como primeira linha, tampões embebidos em soro fisiológico conservado a 4 °C ou em ácido tranexâmico (forma oral), mechas hemostáticas de alginato de cálcio ou pomada hemostática nasal, com hidratação da mucosa nasal para evitar recidivas; e, nas hemorragias bucais, bochechos suaves de água salgada, de antisséptico com clorexidina (Paroex®, França) ou de ácido tranexâmico durante 2 a 3 minutos [33]. Na urgência, a conduta depende do tipo de hemorragia, da contagem (medida por método adequado, porque alguns analisadores a subestimam e induzem decisões erradas), dos antecedentes e da resposta a tratamentos anteriores; o cartão de cuidados e de urgência entregue ao diagnóstico permite encomendar os componentes e os fármacos necessários, e os exames iniciais incluem hematologia, hemóstase e imuno-hematologia pré-transfusional com pesquisa de anticorpos anti-HLA e antiplaquetários (anti-HPA, human platelet antigen) se se previr transfusão [33].

Antifibrinolíticos. O ácido tranexâmico e o ácido ε-aminocaproico são usados por via sistémica nas hemorragias mucocutâneas ligeiras a moderadas e, de forma empírica, como profilaxia de cirurgias e outros desafios hemostáticos, sobretudo de baixo risco [2]. Fora da menorragia, para a qual o PNDS francês fixa uma dose oral (Secção 7.10), as fontes consultadas não indicam uma dose específica para a MYH9-RD; na série de implante coclear, um doente com trombocitopenia moderada recebeu ácido tranexâmico 1 g por via intravenosa antes da cirurgia e 1500 mg por dia por via oral durante 7 dias, sem hemorragia, num centro que o usa por rotina nesse contexto [66]. No estudo SPATA, os antifibrinolíticos isolados associaram-se a hemorragia cirúrgica excessiva em 17,6% dos procedimentos (razão de probabilidades, OR, 0,31 em relação à ausência de tratamento), e os efeitos adversos referidos foram reações alérgicas ou anafiláticas e cefaleia [108]. Em modelos murinos de MYH9-RD, o ácido tranexâmico restaurou a retração do coágulo e reduziu a hemorragia [52]. Como o ácido tranexâmico tem eliminação renal, o PNDS francês exige redução e adaptação da dose na insuficiência renal moderada, pelo risco de acumulação, e considera-o contraindicado na insuficiência renal grave, uma restrição com peso particular numa doença em que um quarto dos doentes desenvolve nefropatia [33]. O protocolo admite o ácido tranexâmico e a desmopressina na hemorragia aguda, fora da autorização de introdução no mercado e sem recomendações precisas [33].

Desmopressina. A desmopressina (1-desamino-8-D-arginina vasopressina, DDAVP), agonista seletivo do recetor V2 da vasopressina que aumenta o fator de von Willebrand e a atividade pró-coagulante das plaquetas, encurtou o tempo de hemorragia em alguns doentes com MYH9-RD, e foram publicadas cirurgias sem complicações após profilaxia com desmopressina; faltam estudos clínicos de eficácia nesta doença [2, 43]. No SPATA, a desmopressina, isolada ou com antifibrinolíticos, foi a profilaxia associada a menos hemorragia (8,1% dos procedimentos; OR 0,13), sobretudo nos defeitos de função plaquetária, mas foi usada em só 1,1% dos procedimentos em doentes com defeitos de número [108]. Os efeitos adversos descritos incluem cefaleia, náuseas e hipotensão e, menos frequentemente, hiponatremia e disfunção renal [108]. Numa doente de 70 anos com anomalia de May-Hegglin submetida a cirurgia de revascularização coronária, a hemorragia persistente após neutralização da heparina, com tromboelastografia normal mas inibição plaquetária no mapeamento plaquetário, cessou com plaquetas e desmopressina [109]. O PNDS francês reconhece que a experiência com desmopressina (Minirin®) na cirurgia de doentes com MYH9-RD é anedótica, mas aceita-a, com nível de evidência baixo e por opinião de muitos peritos, como alternativa à transfusão nas cirurgias de risco moderado, com plaquetas disponíveis no bloco; não considera indispensável o teste prévio de resposta quando o fator VIII e o fator de von Willebrand são normais [33]. Não há dados clínicos sobre o fator VII ativado recombinante (eptacog alfa, NovoSeven®) na prevenção cirúrgica, e todas estas prescrições fora de indicação devem ser enquadradas por parecer do CRPP ou de um CRC-MHC [33].

Transfusão de plaquetas. A transfusão aumenta transitoriamente a contagem e é eficaz para parar hemorragias, mas expõe a reações agudas, transmissão de infeções e aloimunização com refratariedade às transfusões seguintes [2]. Por isso, limita-se às hemorragias ativas que não se controlam por outros meios, às hemorragias com risco de vida ou de órgão e às hemorragias em locais críticos, e usa-se como profilaxia de cirurgia e parto quando necessário; sempre que possível, devem usar-se plaquetas de dadores HLA-compatíveis [2]. Quando estas não estão disponíveis, as alternativas para reduzir a aloimunização são a leucorredução, as plaquetas de aférese de dador único e as plaquetas ABO-compatíveis ou compatíveis por prova cruzada [43]. Uma revisão de 2024 cita, como limiares gerais de transfusão profilática, 10 × 10⁹/L ou 20 × 10⁹/L na presença de fatores de risco e, antes de cirurgia, 50 × 10⁹/L para a maioria das cirurgias major e 100 × 10⁹/L para locais críticos (atribuição indireta) [43]. No transplante renal, a transfusão pode induzir anticorpos anti-HLA específicos do dador, e há relatos de hemorragias perioperatórias graves apesar de transfusões adequadas [110]. No SPATA, 97,1% das transfusões foram de plaquetas frescas de dadores aleatórios (34,2% HLA-compatíveis); nos defeitos de número, a dose mediana foi de 2,5 unidades, administrada em mediana 1 hora antes do procedimento, e a transfusão isolada não se associou a menos hemorragia, provavelmente por ser reservada aos casos mais graves [108]. O PNDS francês considera a transfusão de misturas de concentrados plaquetários o tratamento indiscutível das hemorragias graves na urgência, com duração ajustada à clínica e à evolução, e não encontra argumentos para preferir um tipo de concentrado; as plaquetas HLA-compatíveis discutem-se perante anticorpos anti-HLA e suspeita de refratariedade [33].

7.4. Agonistas do recetor da trombopoietina

Fundamento. Na MYH9-RD, como noutras trombocitopenias por defeito da formação das plaquetas, a sinalização entre a trombopoietina e o seu recetor MPL está intacta e a maturação dos megacariócitos está preservada, o que torna estes doentes candidatos a agonistas do recetor da trombopoietina (TPO-RA) [28, 73]. O eltrombopag (Revolade® na União Europeia, em Portugal e no Brasil; Promacta® nos Estados Unidos) é uma pequena molécula oral, não peptídica, que imita a ação da trombopoietina [2, 106, 107]. O uso na MYH9-RD é fora de indicação: nenhum TPO-RA está aprovado para trombocitopenias hereditárias, e deve ser prescrito e consentido como uso de um fármaco com evidência de fase II [7, 73]. O PNDS francês considera o fundamento destes fármacos forte na MYH9-RD e o eltrombopag o mais estudado; como a contagem só sobe pelo menos uma semana após o início, e em regra a partir da segunda semana, o tratamento só pode ser proposto para atos programados, com contagens seriadas para saber durante quanto tempo a contagem se mantém acima do alvo, e tem a vantagem de evitar a aloimunização anti-HLA [33].

Ensaios clínicos. O primeiro ensaio prospetivo (NCT01133860) tratou 12 adultos com MYH9-RD e contagem inferior a 50 × 10⁹/L com eltrombopag 50 mg por dia durante 3 semanas; os doentes que atingiram mais de 150 × 10⁹/L pararam, os que estavam entre 100 e 150 × 10⁹/L mantiveram a dose mais 3 semanas e os que ficaram abaixo de 100 × 10⁹/L subiram para 75 mg por dia durante 3 semanas [105]. Houve resposta major (pelo menos 100 × 10⁹/L ou três vezes o valor basal) em 8 doentes e minor (pelo menos o dobro) em 3; a hemorragia desapareceu em 8 dos 10 doentes com hemorragia basal e houve efeitos adversos ligeiros em 2 [105]. Os resultados publicados no registo acrescentam que o ensaio recrutou em Itália, entre janeiro de 2009 e janeiro de 2010, doentes com 16 ou mais anos e contagem média inferior a 50 × 10⁹/L no ano anterior (idade média de 35,0 anos, desvio-padrão 14,3; 7 mulheres e 5 homens; um participante com 18 anos ou menos), com exclusão de doenças com risco tromboembólico, trombose no último ano, antiagregantes ou anticoagulantes, gravidez ou amamentação e creatinina de 20 mg/L ou mais [111]. A contagem foi feita por microscopia de contraste de fase, os 12 doentes completaram o tratamento, a resposta global foi de 91,6% (IC 95% 61,5–99,7), não houve efeitos adversos graves, os efeitos ligeiros foram cefaleia em 2 doentes e boca seca em 1, com 3 a 4 dias de duração no início do tratamento, e a agregação plaquetária in vitro foi normal em 5 dos 7 doentes que atingiram 100 × 10⁹/L [111]. O segundo ensaio (NCT02422394), aberto, de fase II e de escalonamento de dose, decorreu em cinco centros italianos entre abril de 2015 e maio de 2017 e incluiu 24 doentes com cinco trombocitopenias hereditárias, nove dos quais com MYH9-RD [28]. Na parte 1, os doentes receberam 50 mg por dia durante 3 semanas, com paragem se a contagem ultrapassasse 100 × 10⁹/L ao dia 21 e aumento para 75 mg por dia durante mais 3 semanas nos restantes [28]. Responderam 21 de 23 doentes avaliáveis (91,3%; IC 95% 72,0–98,9), 11 com resposta major e 10 com resposta minor, com aumento médio de 64,5 × 10⁹/L (IC 95% 43,7–85,3) [28]. Todos os doentes com MYH9-RD responderam, 7 de 9 (78%) ultrapassaram 100 × 10⁹/L, o aumento médio foi de 98,1 × 10⁹/L, e todos os que tiveram resposta major a obtiveram com 50 mg por dia [28]. A hemorragia espontânea remitiu em 10 dos 12 doentes que a tinham à entrada [28]. Na parte 2, quatro doentes com hemorragia mucosa espontânea de grau OMS 2 ou 3, dois com MYH9-RD, receberam eltrombopag durante 16 semanas, com início em 25 mg por dia e ajuste de 4 em 4 semanas; os três que completaram o período tiveram remissão estável das hemorragias mucosas, dois com 25 mg e dois com 50 mg por dia, e os dois doentes com MYH9-RD, que tinham hemorragia de grau 3, melhoraram a qualidade de vida [28]. Trinta dias após a paragem, a contagem média voltou a 47,0 × 10⁹/L, semelhante ao valor basal, e a tendência hemorrágica regressou ao padrão inicial [28].

Tabela 7.2. Ensaios prospetivos de eltrombopag na MYH9-RD [28, 105, 111]

Os dois ensaios são pequenos, abertos, sem grupo de controlo e com desfecho laboratorial, e não permitem comparar o eltrombopag com a transfusão nem estimar a redução de eventos hemorrágicos graves [28, 105]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensos ou retirados na MYH9-RD; um ensaio francês de eltrombopag perioperatório em trombocitopenias hereditárias (NCT03638817, Toulouse, 13 doentes de 6 a 75 anos, 2019–2023, com eltrombopag nas doses da PTI desde 4 semanas até 2 dias antes do procedimento e transfusão se a contagem fosse inferior a 80 × 10⁹/L) está concluído sem resultados publicados no registo [111].

Preparação para cirurgia. Numa série retrospetiva de um centro, 11 procedimentos cirúrgicos consecutivos em doentes com MYH9-RD, trombocitopenia grave e risco hemorrágico elevado foram preparados com eltrombopag, e em 10 a cirurgia decorreu sem hemorragia, sem outras complicações e sem transfusão [2, 112]. Em 2026, o Centro Hospitalar Universitário de Santo António (Porto) publicou 15 procedimentos em 9 doentes com trombocitopenias hereditárias, três dos quais com MYH9-RD, preparados com eltrombopag 50 mg por dia iniciado em média 24 dias antes e parado 2 a 3 dias depois do procedimento, com aprovação da comissão de farmácia e terapêutica e da comissão de ética para uso fora de indicação [81]. Houve resposta favorável em 14 de 15 procedimentos e resposta major em 10, com contagem mediana de 45 × 10³/µL na base e de 103 × 10³/µL no dia da cirurgia, sem hemorragias, transfusões, alterações hepáticas nem tromboses e com um caso de cefaleia [81]. Nos três doentes com MYH9-RD, a contagem passou de 28 para 68 × 10³/µL antes de uma hernioplastia aos 70 anos, de 42 para 160 × 10³/µL antes de uma artroplastia total do joelho aos 46 anos e de 46 para 80 × 10³/µL, com só 13 dias de tratamento, antes de uma hernioplastia aos 12 anos [81]. O comentário que acompanhou a série contabilizou 17 procedimentos publicados com eltrombopag pré-operatório na MYH9-RD e concluiu que os TPO-RA devem ser considerados uma opção preferencial para a preparação cirúrgica eletiva em muitos doentes com trombocitopenias hereditárias, com início suficientemente precoce para permitir subir de 50 para 75 mg por dia [73]. O GeneReviews admite um curso curto de eltrombopag para aumentar transitoriamente a contagem antes de cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos [2]. Na doença relacionada com o DIAPH1, o mesmo esquema (50 mg por dia, subida para 75 mg) permitiu uma artroplastia da anca sem transfusão num doente aloimunizado (Secção 6.6.5) [6].

Transplante renal e uso prolongado. Em 2025 foi publicado o primeiro transplante renal de dador vivo realizado sem transfusão de plaquetas graças ao eltrombopag: uma mulher de 19 anos com p.(Arg702Cys) iniciou o fármaco 6 semanas antes, e a contagem subiu de 10 × 10³/µL para 156 × 10³/µL, sem hemorragias major [110]. A variante era de novo; a macrotrombocitopenia foi detetada à nascença, a proteinúria surgiu aos 2 anos, um quisto renal aos 3 anos com hemorragia intraquística espontânea aos 12, a surdez neurossensorial (cerca de 40 dB) aos 17 e a DRCT aos 19 anos, sem cataratas [110]. O esquema, aprovado pela comissão institucional de uso fora de indicação, começou com 50 mg por dia e subiu para 75 mg por dia 34 dias antes do transplante; a contagem só chegou a 30 × 10³/µL até se verificar que o eltrombopag era tomado ao mesmo tempo que os outros medicamentos, e após separar as tomas atingiu 161 × 10³/µL no internamento e 156 × 10³/µL no dia da cirurgia, acima do alvo de 100 × 10³/µL [110]. A perda de sangue intraoperatória foi de 146 mL, não houve transfusão de plaquetas (a transfusão de eritrócitos foi a de rotina do centro), o fármaco foi mantido até ao 18.º dia pós-operatório sem hepatotoxicidade e a creatinina do enxerto era de cerca de 1,5 mg/dL aos 15 meses [110]. No 1.º dia pós-operatório houve uma convulsão atribuída a encefalopatia hipertensiva (pressão arterial 165/95 mmHg, tacrolímus em vale 12,9 ng/mL), com recuperação completa; a ressonância magnética mostrou pequenos enfartes antigos da substância branca frontal, que os autores não atribuíram ao eltrombopag, mas a doente tomava também daprodustate, um inibidor da HIF-prolil-hidroxilase, e os autores recomendam atenção ao risco tromboembólico [110]. Os mesmos autores referem que, num inquérito nacional japonês, 6 de 7 recetores de transplante renal com MYH9-RD precisaram de transfusão de eritrócitos por hemorragia perioperatória, e que um caso pediátrico de transplante de dador não aparentado com eltrombopag reduziu, sem eliminar, as transfusões de plaquetas (atribuição indireta) [110]. Em 2026 foi descrito um homem de 52 anos com trombocitopenia grave, hemorragias, surdez, cataratas e DRCT com transplante renal, em quem o eltrombopag prolongado, fora de indicação, aumentou a contagem até à normalização e reduziu as hemorragias [113].

Doses de referência e comparação com o rótulo. A dose de referência na MYH9-RD é a dos ensaios: 50 mg por dia, com subida para 75 mg por dia se a contagem for insuficiente após 3 semanas, num curso de 3 a 6 semanas; no uso prolongado, 25 a 50 mg por dia [28, 105]. Para preparação cirúrgica, o início cerca de 3 a 4 semanas antes permitiu atingir o pico, que surgiu em média 20 dias após o início [73, 81]. O rótulo europeu e o americano, que só cobrem a PTI e outras trombocitopenias adquiridas, preveem a mesma dose inicial de 50 mg por dia em adultos e crianças com 6 ou mais anos, 25 mg por dia entre 1 e 5 anos, redução para 25 mg por dia nos doentes de ascendência do Leste ou Sudeste asiático (e, no rótulo americano, na insuficiência hepática, com 12,5 mg quando coexistem ambas) e um máximo de 75 mg por dia [106, 107]. As fontes da MYH9-RD não descrevem doses em crianças pequenas; em doentes de ascendência do Leste asiático, o único esquema descrito é o do relato japonês de transplante, que começou com 50 mg por dia e subiu para 75 mg por dia, acima da dose inicial de 25 mg do rótulo para esta ascendência, sem hepatotoxicidade, mas com só uma doente tratada [106, 107, 110]. O eltrombopag toma-se em jejum ou com uma refeição pobre em cálcio (até 50 mg), pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de antiácidos, alimentos ricos em cálcio e suplementos com catiões polivalentes [107].

Tabela 7.3. Eltrombopag: dose estudada na MYH9-RD e doses dos rótulos (comparação) [28, 81, 105–107, 110]

Segurança. Nos ensaios da MYH9-RD, o eltrombopag foi bem tolerado: no segundo ensaio houve 7 efeitos adversos de grau 1 em 5 de 24 doentes, sobretudo cefaleia ou dor óssea transitórias nos primeiros 2 a 3 dias (17%), e uma elevação da creatinina atribuída a retenção urinária [28]. O eltrombopag associa-se a cataratas na PTI; nos ensaios controlados de adultos com PTI, as cataratas surgiram ou agravaram-se em 7% dos doentes com eltrombopag e em 7% com placebo, e em 11% na extensão, e no conjunto da hepatite C em 8% contra 5% [106, 107]. Como a MYH9-RD predispõe a cataratas, é relevante que nenhum doente do ensaio italiano, incluindo três com cataratas basais e dois tratados durante 16 semanas, tenha tido aparecimento ou agravamento de cataratas [28]. O rótulo americano tem um aviso em caixa de hepatotoxicidade grave e recomenda ALT, AST e bilirrubina antes do início, de 2 em 2 semanas durante o ajuste e mensalmente depois; o fármaco inibe a UGT1A1 e o OATP1B1 e pode causar hiperbilirrubinemia indireta [107]. O RCM europeu recomenda hemograma com esfregaço semanal até à estabilidade e depois mensal, testes hepáticos regulares e monitorização oftálmica de rotina, e refere tromboembolismo venoso do sistema porta em 4% dos doentes com doença hepática crónica tratados com 75 mg por dia durante 2 semanas antes de procedimentos invasivos, sobretudo com contagens superiores a 200 000/µL [106]. O fármaco tem cor intensa e pode interferir com o doseamento laboratorial da bilirrubina, da creatinina e das proteínas [107]. Na MYH9-RD, a elevação basal das enzimas hepáticas, presente em metade dos doentes, deve ser registada antes do tratamento [64]. A preocupação com a evolução clonal associada ao uso prolongado de TPO-RA aplica-se sobretudo às trombocitopenias hereditárias com predisposição a neoplasias mieloides, como a relacionada com ANKRD26, e não à MYH9-RD [28, 73].

Outros TPO-RA. O romiplostim, proteína recombinante de administração subcutânea, foi usado na preparação cirúrgica de um doente com MYH9-RD, e num doente descrito por Rabbolini e colaboradores, tratado durante 36 meses, com início em 1 µg/kg por semana e aumentos semanais de 1 µg/kg, a contagem triplicou em 5 semanas a partir de 7 × 10⁹/L e manteve-se em média em 33 × 10⁹/L com uma dose média de 6,3 µg/kg por semana (atribuição indireta) [34, 43, 81]. O rótulo americano do romiplostim (Nplate®), para a PTI, fixa a dose máxima em 10 µg/kg por semana [114]. Não há ensaios de romiplostim na MYH9-RD [43]. O avatrombopag, TPO-RA oral sem restrições alimentares e sem hepatotoxicidade significativa, aprovado para a PTI e para a trombocitopenia da doença hepática crónica, foi descrito num único caso de MYH9-RD inicialmente diagnosticada como PTI, com resposta após falha do eltrombopag (atribuição indireta) [115]. A falta de resposta a um TPO-RA não exclui a resposta a outro [73].

7.5. Situação regulamentar

Tabela 7.4. Situação regulamentar do eltrombopag [106, 107, 116, 117]

7.6. Cirurgia e procedimentos invasivos

A necessidade de profilaxia antes de cirurgia ou de procedimentos invasivos decide-se pelo tipo de procedimento, pela história hemorrágica do doente e pela contagem plaquetária prévia, e pode incluir transfusão de plaquetas, um curso curto de eltrombopag e o uso empírico de antifibrinolíticos ou desmopressina [2]. O estudo SPATA analisou 829 procedimentos em 423 doentes com plaquetopatias hereditárias de 49 centros em 17 países, dos quais 75 com MYH9-RD, a forma mais frequente entre os defeitos de número [43, 108]. Nos defeitos de número, a contagem mediana à cirurgia foi de 56 × 10⁹/L, a profilaxia foi usada em 20,6% dos procedimentos e houve hemorragia excessiva em 13,4% (15% na cirurgia major, 10,7% nos procedimentos invasivos minor e 10,1% nos dentários); na MYH9-RD, a hemorragia excessiva ocorreu em 15,5% dos procedimentos [108]. A hemorragia foi mais frequente com um score hemorrágico OMS de 2 ou mais (mais de quatro vezes), com um ISTH-BAT de 6 ou mais, após uma hemorragia num procedimento anterior e, nos defeitos de número, com contagem inferior a 68 × 10⁹/L e idade superior a 70 anos; a cirurgia cardiovascular (47,1%) e urológica (34,2%) foram as de maior risco, mas também houve hemorragia em procedimentos minor, como a gastroscopia com biópsia [108]. A profilaxia associou-se a menos hemorragia nos defeitos de função, mas não nos de número, o que pode refletir o menor risco absoluto ou profilaxias menos intensivas; três doentes com MYH9-RD tiveram evolução desfavorável da hemorragia [108]. Na série de implante coclear, quatro doentes com trombocitopenia grave receberam 1 a 2 concentrados plaquetários de aférese, um recebeu ácido tranexâmico e quatro com contagens automáticas de 70 a 129 × 10⁹/L não receberam profilaxia, sem hemorragias pós-operatórias relevantes [66].

O PNDS francês organiza a preparação dos atos programados numa consulta prévia, em que se explica a estratégia e se escolhe um hospital capaz de contar as plaquetas por método adequado e de fornecer componentes sanguíneos em urgência, e entrega às equipas um protocolo escrito com o tratamento hemostático e as precauções anestésicas [33]. O risco depende da contagem, dos antecedentes hemorrágicos, das comorbilidades, das transfusões anteriores e do tipo de procedimento; num ato de baixo risco num doente pouco sintomático, a situação mais frequente, não é necessário tratamento pré-operatório [33]. A transfusão pré-operatória está indicada quando a contagem recente, medida por técnica adequada, fica abaixo do limiar do procedimento: 50 × 10⁹/L para a cirurgia minor, 80 × 10⁹/L para a cirurgia major e 100 × 10⁹/L para a cirurgia com risco hemorrágico vital ou funcional imediato, como a neurocirurgia [33]. Se a contagem basal estiver próxima do limiar e o procedimento não tiver risco vital ou funcional e permitir detetar depressa uma hemorragia, os concentrados ficam preparados e imediatamente disponíveis, sem transfusão sistemática; nos outros casos, são administrados nas 2 horas que precedem o procedimento [33]. Por analogia com a aplasia, nas doentes com risco de aloimunização prévia (gravidez, transfusão) pesquisam-se anticorpos anti-HLA e anti-HPA antes de transfundir e, se positivos, determinam-se o fenótipo HLA-A e HLA-B e o genótipo HPA, para poder fornecer plaquetas compatíveis em caso de ineficácia; o rendimento transfusional avalia a eficácia de cada transfusão [33]. As colas biológicas e as compressas hemostáticas reforçam a hemóstase local [33].

No pós-operatório, a MYH9-RD não dispensa a tromboprofilaxia quando esta estiver indicada, o que concorda com o comentário de 2026 [33, 73]. Após transfusão, o PNDS francês considera indispensáveis o rendimento transfusional nas primeiras 24 horas, o seguimento da cinética plaquetária até ao valor basal e a pesquisa de anticorpos anti-HLA e anti-HPA à distância, para identificar estados de refratariedade [33].

7.7. Nefropatia

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), iniciados cedo, podem reduzir ou fazer remitir a proteinúria e, por isso, atrasar a progressão da doença renal, segundo observações retrospetivas [2, 68, 118]. O benefício a longo prazo sobre a progressão não foi demonstrado, e há relatos de falência deste tratamento [19, 34]. A revisão nefrológica de 2019 propõe que o bloqueio do sistema renina-angiotensina proteja contra desencadeantes da progressão nas variantes menos graves, enquanto algumas variantes seriam demasiado graves para responder [19]. Nos genótipos de alto risco, sobretudo Arg702, a pesquisa de proteinúria deve ser especialmente apertada para iniciar o tratamento o mais cedo possível [23]. As fontes consultadas não descrevem doses específicas destes fármacos na MYH9-RD, nem ensaios com outros nefroprotetores. Na DRCT, a diálise e o transplante renal são as únicas opções [2]. Na série francesa, os seis doentes com DRCT foram transplantados [47]. Num caso, a preparação do transplante com eltrombopag permitiu evitar a transfusão de plaquetas, que pode induzir anticorpos anti-HLA específicos do dador [110]. A trombocitopenia constitui um fator de risco hemorrágico no início da diálise e no transplante [110].

O PNDS francês recomenda pesquisar proteinúria e hematúria em todos os doentes, confiar a nefropatia a um nefrologista, de preferência num serviço de doenças renais raras, ajustar o ritmo de seguimento à gravidade e ter como objetivos a redução da proteinúria e o controlo ótimo da pressão arterial [33]. Fixa em 50 × 10⁹/L o limiar de segurança para a biópsia renal, de acordo com as recomendações da HAS e na ausência de outros fatores de risco hemorrágico, com transfusão de plaquetas, desmopressina ou eltrombopag se necessário, e cita a literatura a favor de manter a contagem em 100 × 10⁹/L durante os 7 a 10 dias que se seguem ao transplante renal [33]. O fator VII ativado recombinante não foi usado na prevenção da hemorragia da biópsia ou do transplante na MYH9-RD, mas foi eficaz como tratamento de resgate de hemorragias após biópsia e no transplante noutros contextos, e pode ser considerado perante anticorpos antiplaquetários ou falta de concentrados [33].

7.8. Surdez

As próteses auditivas estão indicadas na surdez clinicamente significativa [2]. O implante coclear é eficaz na surdez severa a profunda: numa série internacional de 10 doentes implantados entre 1987 e 2009 em 8 centros, 9 beneficiaram, 8 com audição e comunicação verbal praticamente normais e 1 com resultado ligeiramente inferior, atribuído à longa duração da surdez severa; não houve complicações hemorrágicas atribuíveis à doença, e as complicações registadas foram um pequeno hematoma da ferida e um derrame de perilinfa na cocleostomia [66]. Os autores recomendam oferecer o implante logo que se cumpram os critérios de candidatura [66]. Numa coorte japonesa de 2026, nove doentes receberam implante coclear e, nos seis com dados, o limiar médio passou de 108,1 dB para 30,5 dB, com reconhecimento médio de monossílabos de 75% [20]. Na DFNA17, cinco membros de uma família australiana tiveram resultados excelentes, ao contrário do resultado fraco num doente da família americana original, o que sugere a importância da intervenção precoce [3, 29]. Nos genótipos desfavoráveis recomenda-se seguimento audiológico mais apertado e intervenção mais precoce [57]. Devem evitar-se o ruído intenso e os fármacos ototóxicos (Tabela 7.1) [2].

O PNDS francês indica a prótese auditiva como a medida mais frequente nas formas pouco graves, descreve resultados excelentes do implante coclear na maioria dos doentes com surdez severa e prevê um tratamento hemostático imediatamente antes da implantação, conforme a contagem [33].

7.9. Cataratas e fígado

As cataratas tratam-se cirurgicamente quando indicado, e os glucocorticoides devem usar-se só após ponderação do risco [2]. A elevação das enzimas hepáticas não tem tratamento específico, mas obriga a cautela com fármacos hepatotóxicos e à exclusão de outras causas de lesão hepática [2].

O PNDS francês preconiza um controlo oftalmológico anual, com ritmo final definido pelo oftalmologista, e tratamento cirúrgico da catarata; considera que a elevação das aminotransferases não parece ter valor prognóstico desfavorável e pode normalizar espontaneamente [33].

7.10. Gravidez, parto e período neonatal

O GeneReviews recomenda gerir o parto como noutras trombocitopenias, porque a função plaquetária é habitualmente normal, e indica em geral uma contagem de pelo menos 50 × 10⁹/L para o parto; a trombocitopenia grave e a história de hemorragia grave associam-se a mais hemorragia associada ao parto [2]. Num estudo retrospetivo multicêntrico de 339 gravidezes em 181 mulheres com 13 trombocitopenias hereditárias, nem a trombocitopenia nem a hemorragia se agravaram na gravidez, os abortos, a hemorragia fetal e os partos pré-termo não diferiram dos da população saudável, e a hemorragia materna associada ao parto ocorreu em 6,8–14,2% consoante a definição, sem mortes maternas nem histerectomias; a hemorragia com necessidade de transfusão foi mais frequente com história de hemorragias graves e contagem inferior a 50 × 10⁹/L no parto [77]. O estudo, promovido pelo grupo de trabalho de trombocitopenias da European Hematology Association, reuniu 45 centros de 20 países; a MYH9-RD foi aceite com imunofluorescência positiva em 12 mulheres sem estudo molecular, e 57 das 181 mulheres tinham tido um diagnóstico inicial errado de PTI, 44 com tratamentos desnecessários, incluindo 15 esplenectomias [77]. Os abortos espontâneos ocorreram em 34 gravidezes (10,1%; IC 95% 7,2–14,0), proporção sobreponível aos 10,2% de uma população americana, e os 30 partos pré-termo (9,9%; IC 95% 6,8–13,7) foram todos às 36 ou 37 semanas [77]. A contagem no parto, disponível em 188 casos, foi em média de 65 × 10⁹/L, contra 56 × 10⁹/L antes da gravidez [77]. Houve 116 cesarianas em 303 partos; das 289 com dados sobre analgesia, 80 (27,7%) tiveram anestesia geral e 46 (15,9%) anestesia raquidiana ou epidural, sem complicações hemorrágicas atribuídas a estes procedimentos [77]. Fizeram-se transfusões profiláticas de plaquetas antes de 46 de 301 partos avaliáveis e, mais raramente, corticoides (9), desmopressina (5), ácido tranexâmico (2) e fator VII ativado recombinante (1), em todas as formas de trombocitopenia em conjunto [77]. A hemorragia materna excessiva de qualquer tipo ocorreu em 42 partos (14,2%; IC 95% 10,4–18,7) e a que exigiu transfusão em 20 (6,8%; IC 95% 4,2–10,2); 15 partos (5,1%) precisaram de concentrado eritrocitário, contra 0,5–1,2% nas mulheres sem trombocitopenia [77]. A hemorragia com transfusão associou-se a hemorragia prévia de grau OMS 3 ou 4 (OR 5,32; IC 95% 1,22–23,11) e de grau 4 (OR 24,50; IC 95% 4,75–126,41), e a análise ROC identificou como limiares ótimos 44 × 10⁹/L antes da gravidez e 50 × 10⁹/L no parto, abaixo dos quais o risco foi 3,92 (IC 95% 1,43–10,70) e 7,61 (IC 95% 1,55–37,60) vezes maior [77]. A hemorragia com transfusão não foi menos frequente nas cesarianas do que nos partos vaginais nem nas mulheres transfundidas profilaticamente, mas estas tinham contagens mais baixas no parto (40 contra 69 × 10⁹/L), o que impede concluir sobre a eficácia da profilaxia [77]. A ausência de diferenças entre doenças só é interpretável para as formas com mais partos, entre as quais a MYH9-RD [77]. A trombocitopenia dos recém-nascidos afetados foi semelhante à das mães (média de 69 contra 58 × 10⁹/L em 126 pares); 7 de 156 recém-nascidos afetados tiveram hemorragia associada ao parto, 5 com petéquias e 2 com hemorragia cerebral fatal [77]. Os dois recém-nascidos que morreram nasceram por via vaginal de mães com MYH9-RD e contagens de 12 e 16 × 10⁹/L; um tinha a mesma variante da mãe e 7 × 10⁹/L, e o outro morreu logo após o nascimento sem contagem nem teste [77]. Os autores não encontraram hemorragia intrauterina nos 156 fetos afetados, e os limites do estudo são o desenho retrospetivo, os dados em falta, a comparação com a população geral e a sobrestimação da trombocitopenia nas macrotrombocitopenias pelos contadores automáticos [77]. Segundo uma revisão de 2026, estas duas mortes ocorreram em filhos de mães com trombocitopenia grave por MYH9-RD nascidos por via vaginal, mas o número é demasiado pequeno para concluir que a via vaginal aumenta o risco de hemorragia intracraniana neonatal [119]. O GeneReviews considera os recém-nascidos de parto vaginal de mães com trombocitopenia grave em risco aumentado [2].

As recomendações de limiar divergem. O GeneReviews indica 50 × 10⁹/L para o parto [2]; a revisão de 2026 reserva o tratamento durante a gravidez para contagens inferiores a 20 × 10⁹/L ou hemorragia ativa e refere a transfusão para pelo menos 70 × 10⁹/L quando se prevê anestesia neuraxial [119]; uma revisão de 2024 cita limiares de 50 × 10⁹/L para parto vaginal ou cesariana e de 70 × 10⁹/L para a anestesia epidural (atribuição indireta) [43]. Uma revisão sistemática de 2025 identificou 96 gravidezes em 56 mães com anomalia de May-Hegglin: 51% de partos vaginais e 43,8% de cesarianas, 85,4% sem intercorrências, apenas uma hemorragia pós-parto provavelmente atribuível à doença, nenhum hematoma epidural ou espinhal nas mulheres com anestesia neuraxial e 85,4% dos 103 recém-nascidos sem complicações [120]. Nas plaquetopatias hereditárias em geral, recomenda-se o parto num centro com equipa multidisciplinar, evitando a ventosa e reservando o fórceps para situações urgentes [119]. Durante a gravidez, as contagens devem ser vigiadas com hemogramas seriados, e a contagem automática pode subestimar muito a real, como mostram uma grávida com 5 × 10³/µL por impedância e 19 × 10³/µL por fluorescência e outra, com diagnóstico prévio errado de PTI tratada com corticoides, imunoglobulina e TPO-RA, que teve uma cesariana sob anestesia geral sem complicações [80, 119, 121]. Os TPO-RA não foram estudados na gravidez, que foi critério de exclusão nos ensaios, e o rótulo do eltrombopag considera os dados insuficientes e desaconselha a amamentação [107, 119]. Não há relatos de desmopressina no parto de mulheres com MYH9-RD [119].

Menorragia e pré-conceção (PNDS francês). A gravidade da menorragia avalia-se pelo score de Higham, e a sua gestão segue as recomendações habituais; os anti-inflamatórios não esteroides muitas vezes usados em automedicação (como o ácido mefenâmico e o flurbiprofeno) e o ácido acetilsalicílico ficam contraindicados nas hemorragias importantes [33]. O tratamento de primeira linha é o ácido tranexâmico oral na dose de 1 g três vezes por dia, desde o primeiro dia e durante toda a menstruação, no mínimo nos 3 primeiros dias, com redução para 20 mg/kg por dia em 2 tomas nas raparigas muito novas, sem máximo pediátrico próprio no protocolo e, por extrapolação da dose do adulto, sem ultrapassar 3 g por dia; o tratamento hormonal, isolado ou associado, decide-se em conjunto com a ginecologia, a endocrinologia e a hemóstase, depois de excluída uma causa ginecológica [33]. Como, raramente, a suspensão do tratamento hormonal para engravidar faz reaparecer as hemorragias, pode propor-se uma avaliação da fertilidade antes da suspensão, e uma estimulação ovárica simples com inseminação intrauterina pode discutir-se em equipa multidisciplinar [33].

Seguimento da gravidez (PNDS francês). A gestão depende da contagem, da história hemorrágica e da presença de anticorpos anti-HLA e anti-HPA nas mulheres já transfundidas; o protocolo multidisciplinar (obstetrícia, anestesia e centro de referência) estabelece-se desde o segundo trimestre, na hipótese de parto pré-termo, e atualiza-se ao longo da gravidez [33]. A contagem vigia-se mensalmente e com maior frequência a partir das 34 semanas de amenorreia; como a contagem pouco se altera na gravidez, uma descida brusca deve levar a procurar uma doença obstétrica sobreposta, e a ferropenia e a anemia devem ser tratadas [33]. Nas formas com risco hemorrágico, o parto deve fazer-se numa maternidade de nível 2 ou 3 com cuidados intensivos maternos e neonatais, laboratório de hemóstase e serviço de sangue capaz de fornecer rapidamente os componentes, que podem ficar armazenados na sala de partos [33]. Perante uma gravidez interrompida, espontânea ou voluntariamente, a expulsão medicamentosa está contraindicada pelo risco hemorrágico e pela possível nefropatia, e prefere-se a aspiração cirúrgica com cobertura hemostática e controlo ecográfico da vacuidade uterina; na gravidez ectópica, o metotrexato está contraindicado e o tratamento é cirúrgico [33].

Parto (PNDS francês). A MYH9-RD não aumenta as perdas fetais, a prematuridade nem as complicações obstétricas, mas expõe à hemorragia pós-parto; o risco é considerado baixo acima de 50 × 10⁹/L, e abaixo desse valor deve ponderar-se a transfusão de concentrados imediatamente antes do parto para ultrapassar 50 × 10⁹/L, o que, num parto induzido, significa transfundir junto ao parto e não no início da indução [33]. Como o feto tem 50% de probabilidade de ter trombocitopenia, a colheita de sangue do escalpe fetal (pH ou lactato) e a ventosa estão formalmente contraindicadas, e o fórceps e as manobras de rotação usam-se com prudência [33]. Nas doentes com risco hemorrágico moderado, a cesariana não é sistemática nem as suas indicações obstétricas se alteram; privilegia-se o trabalho de parto espontâneo, evita-se a indução por maturação cervical com colo desfavorável e a episiotomia, a dequitadura é dirigida com ocitocina, a revisão uterina deve ser fácil e as lesões perineais reparam-se de imediato [33]. A cesariana é precedida de transfusão conforme a contagem, com hemóstase cirúrgica rigorosa, sem drenagem intraperitoneal ou subcutânea e sem pensos compressivos, que impedem a vigilância da parede [33]. Os TPO-RA na gravidez são excecionais, decididos caso a caso nas doentes com risco hemorrágico obstétrico ou contagem muito baixa, com início no começo do terceiro trimestre e parecer do centro de referência [33].

Anestesia neuraxial (PNDS francês). A decisão é individual e partilhada entre o centro de referência, a anestesia e a obstetrícia; podem adotar-se os limiares de consenso da Sociedade Francesa de Anestesia e Reanimação (SFAR), de 75 × 10⁹/L para a epidural e de 50 × 10⁹/L para a raquianestesia, e abaixo deles a decisão depende do balanço benefício-risco [33]. A retirada do cateter epidural tem um risco semelhante ao da punção e exige uma contagem prévia, repetida também se as perdas sanguíneas excederem o habitual [33]. Quando a anestesia neuraxial está contraindicada por trombocitopenia grave que não se consegue corrigir, os bloqueios periféricos e as injeções intramusculares de analgésicos também o estão, e as alternativas são a analgesia intravenosa no parto vaginal e a anestesia geral na cesariana [33].

Aloimunização (PNDS francês). Antes de qualquer transfusão, pesquisam-se anticorpos anti-HLA e anti-HPA nas mulheres com gravidez ou transfusão prévias [33]. Os anticorpos anti-HPA podem atravessar a placenta e causar trombocitopenia fetal e neonatal e hemorragia, pelo que justificam ecografias obstétricas mais frequentes desde o início do segundo trimestre e podem levar, como na trombocitopenia aloimune fetomaterna, a imunoglobulina intravenosa na dose de 1 g/kg uma vez por semana (dose semanal única, que é também o máximo previsto) desde as 18 semanas de amenorreia, associada ou não a corticoterapia de 0,5 mg/kg por dia desde as 30–32 semanas (dose fixa, sem escalonamento nem máximo diferente indicados no protocolo) [33]. Na trombocitopenia aloimune fetomaterna, a recomendação da HAS de 2015 estratifica o início pelo risco: nas situações de risco muito elevado ou elevado, imunoglobulina 1 g/kg por semana desde as 16 semanas, com prednisona 0,5 mg/kg por dia desde as 32 semanas ou mais cedo; no risco padrão, imunoglobulina 1 g/kg por semana desde as 20–22 semanas, com prednisona desde as 32 semanas [122].

Pós-parto (PNDS francês). As formas mais graves vigiam-se clinicamente durante 6 semanas, e a doente deve ser informada de que a hemorragia pós-parto tardia pode ocorrer até às 6 semanas; a prescrição de alta inclui ácido tranexâmico (1 g três vezes por dia), um hemograma com estudo do ferro uma semana após a alta e o contacto do centro de referência, e o ácido tranexâmico é também prescrito para a primeira menstruação após o parto, sobretudo se havia menorragia [33]. O tratamento hormonal deve ser iniciado ou retomado cedo pela equipa de ginecologia, e a tromboprofilaxia, quando indicada, decide-se caso a caso segundo os fatores de risco trombótico e a contagem [33].

Recém-nascido (PNDS francês). Recomenda-se uma contagem ao nascimento, de preferência no sangue do cordão; uma contagem inferior a 50 × 10⁹/L confirma-se numa colheita venosa periférica com esfregaço, e a contagem repete-se ao 3.º ou 5.º dia, antes da alta da maternidade, e mais tarde [33]. A intensidade da trombocitopenia do recém-nascido afetado é habitualmente semelhante à do progenitor afetado [33]. Com menos de 50 × 10⁹/L, o pediatra procura sinais hemorrágicos cutâneo-mucosos e cerebrais; com menos de 20–30 × 10⁹/L ou com hemorragia, qualquer que seja a contagem, recomenda-se transfusão de plaquetas, salvo parecer contrário do centro de referência [33]. A dose que o PNDS escreve, 0,2 × 10¹¹ plaquetas por cada 5 a 7 kg de peso, sem exceder 3 a 4 × 10¹¹ plaquetas e 15 mL/kg, não corresponde à recomendação francesa de transfusão de plaquetas da HAS de 2015, que fixa no recém-nascido 0,1 a 0,2 × 10¹¹ plaquetas por kg de peso, num volume habitual de 15 mL/kg sem exceder 20 mL/kg, e na criança maior e no adulto 0,5 a 0,7 × 10¹¹ plaquetas por 10 kg; a dose de referência é a da HAS de 2015 [122]. O diagnóstico regista-se no boletim de saúde antes da alta, o ácido acetilsalicílico e os inibidores da função plaquetária ficam contraindicados, e qualquer procedimento invasivo, mesmo minor como a circuncisão, exige parecer especializado se a contagem for inferior a 20–30 × 10⁹/L ou houver hemorragia [33]. Num recém-nascido sem história familiar, por variante de novo, a persistência de trombocitopenia sem causa evidente, com plaquetas grandes e inclusões basófilas, deve levar a referenciar a um centro de referência ou de competência [33].

7.11. Crianças, adolescentes e transição

O diagnóstico é frequentemente feito na infância por contagem ocasional, e o período neonatal e os primeiros anos concentram as raras hemorragias graves [47]. Nas crianças, o diagnóstico correto evita a imunossupressão e a esplenectomia, que na série francesa chegou a ser feita numa criança de 22 meses [47, 85]. Os genótipos de alto risco, como os do síndrome de Epstein, exigem vigilância renal e auditiva desde a infância, porque mais de metade destes doentes tem insuficiência renal, surdez e proteinúria aos 19 anos [46]. A série do Porto incluiu uma criança de 12 anos tratada com 50 mg por dia de eltrombopag antes de uma hernioplastia [81]. Nas adolescentes, a menorragia deve ser prevenida com contracetivos hormonais [2, 43]. O PNDS francês define os princípios do seguimento pediátrico e da transição [33]. A entrada na escola não deve ser adiada; um projeto de acolhimento individualizado (PAI, projet d’accueil individualisé), elaborado a pedido da família ou da escola com o centro especializado, enquadra a vida em coletividade e as condições da prática desportiva escolar [33]. O seguimento faz-se num centro especializado, de início uma vez por ano, com o pediatra ou o médico de família, para estabelecer com os pais um plano de seguimento, entregar informação escrita e detetar as manifestações extra-hematológicas [33]. A educação terapêutica começa cedo, adapta-se à idade, dirige-se ao doente e aos cuidadores e integra cada consulta [33]. A transição para a medicina de adultos é faseada, com consultas específicas e participação do doente, dos pais e das equipas pediátrica e de adultos, num período em que a adesão ao seguimento e ao tratamento tende a diminuir; nas raparigas, recomenda-se uma consulta de ginecologia desde os primeiros sinais de puberdade, para tratar se necessário as hemorragias menstruais, e o adolescente deve ser informado de que a doença, bem tolerada no fim da adolescência, pode complicar-se nos anos seguintes com manifestações extra-hematológicas [33].

7.12. Novidades recentes (2025–2026)

A Tabela 7.5 resume as publicações de 2025 até outubro de 2026 com relevância clínica, a maioria dos últimos 12 meses, com o nível de evidência de cada uma. Não foi identificada nenhuma autorização regulamentar, parecer do CHMP ou pedido de autorização para a MYH9-RD, nem ensaio clínico ativo registado na doença [111].

Tabela 7.5. Publicações recentes com relevância clínica [4, 20, 46, 49, 50, 52, 55, 69, 73, 74, 81, 89, 110, 113, 115]

7.13. Diretrizes e divergências

Tabela 7.6. Fontes normativas e divergências [2, 25, 43, 73, 108, 119]

O PNDS francês diverge das outras fontes em vários pontos [33]. Na transfusão do recém-nascido, a dose escrita no PNDS (0,2 × 10¹¹ plaquetas por 5–7 kg, até 15 mL/kg) é inferior à da recomendação da HAS de 2015 (0,1–0,2 × 10¹¹ plaquetas por kg, cerca de 15 mL/kg e até 20 mL/kg), que é a referência; na imunoglobulina antenatal perante anticorpos anti-HPA, o início único às 18 semanas do PNDS simplifica a estratificação por risco da mesma recomendação (16 ou 20–22 semanas) [33, 122]. Na cirurgia, acrescenta um limiar intermédio de 80 × 10⁹/L para a cirurgia major, onde a revisão de 2024 cita 50 × 10⁹/L para a maioria das cirurgias major, e mantém os 100 × 10⁹/L para os locais críticos [33, 43]. Na anestesia neuraxial, separa a epidural (75 × 10⁹/L) da raquianestesia (50 × 10⁹/L), contra um limiar único de 70 × 10⁹/L nas revisões de 2024 e 2026 [33, 43, 119]. No parto, o limiar de 50 × 10⁹/L coincide com o do GeneReviews e com o limiar ótimo do estudo multicêntrico de gravidez, ao passo que a revisão de 2026 só trata durante a gravidez abaixo de 20 × 10⁹/L ou com hemorragia [2, 33, 77, 119]. Na vigilância auditiva, propõe audiometria desde os 3 anos, de 2 em 2 a 3 em 3 anos na infância e adolescência, de 5 em 5 a 10 em 10 anos no adulto sem surdez e anual depois do diagnóstico de surdez, enquanto o GeneReviews indica 3 anos para todos e a revisão de 2024 3 a 5 anos [2, 33, 43]. Na oftalmologia, recomenda o exame a partir dos 20 anos com controlo anual, contra um exame ao diagnóstico e de 3 em 3 anos no GeneReviews [2, 33]. No diagnóstico, considera indispensável a identificação da variante, quando a revisão de 2018 aceita o diagnóstico com imunofluorescência típica [33, 34]. Na gravidez, admite excecionalmente TPO-RA no início do terceiro trimestre, para os quais não há estudos e que o rótulo considera sem dados suficientes [33, 107, 119]. As frequências que indica (surdez em cerca de 50%, nefropatia em cerca de 30%, catarata em cerca de 5%, cerca de 30% de casos de novo) diferem das do GeneReviews (80–85% ao longo da vida, 25%, 18–20% e cerca de 35%) [2, 33]. Nos pontos de convergência estão a ausência de valor dos testes funcionais plaquetários, partilhada pela diretriz alemã, e a recusa de omitir a tromboprofilaxia [25, 33, 73]. Nas doses, o PNDS francês é a única fonte com doses para a menorragia (ácido tranexâmico), a ferropenia, a transfusão neonatal e a aloimunização; para o eltrombopag não indica dose, e a referência continua a ser a dos ensaios (Tabela 7.3) [28, 33].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e risco para os familiares

A MYH9-RD transmite-se de forma autossómica dominante [1, 2]. Cerca de 65% dos probandos têm um progenitor afetado e cerca de 35% são casos isolados, na maioria por variante de novo [2]. A proporção de variantes de novo varia entre séries: 20–35% nas coortes europeias, mais de metade na série chinesa de 40 doentes (52,5%) e 95% nos doentes japoneses com o subtipo grave designado síndrome de Epstein [1, 46, 74, 76]. O PNDS francês indica cerca de 30% de casos de novo [33]. Cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante, independentemente do sexo [2]. O risco para os irmãos do probando é de 50% se um progenitor for afetado ou portador, e o irmão que herde a variante pode ter um fenótipo diferente do do probando; se a variante não for detetada no ADN leucocitário de nenhum dos pais, ou se os pais tiverem estudo hematológico normal, o risco é baixo mas superior ao da população, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [2]. O risco para os outros familiares depende do estado dos pais do probando [2].

Na doença relacionada com o DIAPH1, a herança é também autossómica dominante, com risco de 50% para cada filho; as variantes bialélicas de perda de função do mesmo gene causam a SCBMS, recessiva, com risco de 25% para cada gravidez de um casal de portadores (Secção 6.6.6) [6, 99].

8.2. Estudo dos progenitores e mosaicismo

Quando nenhum dos pais é sabidamente afetado, recomenda-se o teste molecular da variante identificada no probando e, se a variante não for conhecida ou se se suspeitar de mosaicismo somático num progenitor com fenótipo ligeiro, o estudo hematológico (contagem e tamanho das plaquetas e distribuição da miosina-9 nos neutrófilos) [2]. Se a variante não estiver em nenhum dos pais, as hipóteses são uma variante de novo (confirmada se a parentalidade biológica estiver verificada; «presumivelmente de novo» se não estiver) ou mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo, num progenitor [2]. O ADN leucocitário pode não detetar todos os mosaicismos somáticos e não deteta a variante limitada às células germinativas [2]. Os mosaicos podem ter fenótipos mínimos: progenitores aparentemente saudáveis com 14% ou 24% de neutrófilos com agregados e contagens normais, e um pai com apenas macrotrombocitopenia ligeira [2, 58–60]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser aceite depois do teste molecular de ambos os pais e ou de estudo hematológico adequado, porque os familiares com formas ligeiras passam muitas vezes despercebidos [2].

8.3. Teste em cascata

Recomenda-se clarificar o estado de todos os familiares em primeiro grau, para estabelecer o seguimento, o tratamento e a vigilância adequados e a consciência dos agentes e circunstâncias a evitar [2]. O estudo inclui o esfregaço com pesquisa de macrocitose plaquetária, a contagem plaquetária e a imunofluorescência dos agregados de miosina-9 e, se a variante familiar for conhecida, o teste molecular [2]. A diretriz alemã recomenda a genética molecular para identificar portadores heterozigóticos de plaquetopatias hereditárias (consenso, 78%) [25]. Como a trombocitopenia é congénita e a doença tem implicações imediatas (por exemplo, evitar ácido acetilsalicílico e prevenir diagnósticos errados de PTI), o estudo das crianças em risco tem benefício clínico direto e pode começar pelo estudo hematológico, que requer apenas hemograma e esfregaço [2]. A identificação da variante permite atribuir o grupo prognóstico a cada familiar, o que orienta a frequência da vigilância renal [2, 23]. O PNDS francês considera necessário o estudo de segregação pelo menos nos familiares em primeiro grau, com contagem e medição do tamanho das plaquetas [33].

8.4. Planeamento reprodutivo

O momento indicado para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento genético deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [2]. Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; as perspetivas sobre o seu uso podem divergir entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [2]. Em França, o pedido é discutido num CPDPN (Secção 5.8), depois de uma consulta de aconselhamento genético que explica a herança, o risco de recorrência e as manifestações extra-hematológicas esperadas com a variante identificada [33]. O aconselhamento deve considerar a grande variabilidade intrafamiliar das manifestações e o valor prognóstico do genótipo: um filho que herde uma variante do Arg702 terá, com grande probabilidade, nefropatia e surdez graves antes dos 40 anos, enquanto um filho com uma variante truncante da extremidade não helicoidal terá provavelmente trombocitopenia como única manifestação relevante [23]. O armazenamento de ADN dos doentes afetados pode ser considerado [2]. Na gravidez de uma mulher afetada, o feto tem 50% de probabilidade de ser afetado e, se o for, terá trombocitopenia semelhante à da mãe, o que pesa no planeamento do parto (Secção 7.10) [77]. No síndrome MALTA, a família com heterozigotia composta e um irmão assintomático portador das mesmas variantes mostra que o aconselhamento deve contemplar a herança recessiva e a penetrância incompleta [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

A MYH9-RD é considerada a forma mais frequente de trombocitopenia hereditária, mas é rara [34]. O Registo Italiano, com 225 doentes, indica uma prevalência em Itália de pelo menos 3,75 por 1 000 000; trata-se de um mínimo, porque as formas ligeiras são descobertas por acaso e as graves são confundidas com outras doenças [2]. O Orphanet classifica a prevalência na classe de 1–9 por 1 000 000, com valores médios de 0,29 por 100 000 em Itália e de 0,3 por 100 000 na Europa, derivados do mesmo registo [13]. Duas estimativas independentes apontam para valores mais altos: na base de dados de exomas ExAC (Exome Aggregation Consortium), seis variantes de perda de função de MYH9 em cerca de 120 000 alelos correspondem a uma frequência alélica de cerca de 1 em 20 000, e na região de Greifswald (Alemanha) foram identificadas cinco famílias numa população de cerca de 250 000 habitantes, o que, com pelo menos dois afetados por família, dá cerca de 1 em 25 000 [19]. As duas abordagens medem coisas diferentes (portadores de variantes na população e casos diagnosticados), não estão reconciliadas na literatura e não devem ser combinadas numa média [7]. A prevalência das trombocitopenias hereditárias em conjunto foi estimada em Itália em 2,7 por 100 000, a partir de um registo de doentes com trombocitopenia [28]. O GeneReviews não encontra evidência de variação da prevalência entre populações [2].

9.2. Dados por região

Europa. Os dados de história natural vêm sobretudo do Registo Italiano (255 doentes de 121 famílias até 2012), da rede francesa (109 doentes, 91,7% de origem europeia, com doentes magrebinos, kanak e malgaxes) e de uma coorte pediátrica romena, em que MYH9 foi o gene mais frequente entre as trombocitopenias hereditárias com diagnóstico molecular (8 de 31) [23, 47, 85]. Em três portadores da p.(Glu1841Lys), dois com Fechtner e um com May-Hegglin, um haplótipo partilhado sugere um ancestral comum [41].

Portugal. As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos portugueses. A única série portuguesa identificada é a do Centro de Coagulopatias Congénitas do Centro Hospitalar Universitário de Santo António, no Porto, com três doentes com MYH9-RD preparados com eltrombopag para cirurgia [81]. O eltrombopag está disponível em Portugal como Revolade® e como vários genéricos [116].

Brasil. Foi descrita uma família brasileira com DFNA17 em que dez membros tinham surdez autossómica dominante progressiva em todas as frequências, causada pela p.(Arg705His) [67]. Um grupo de Pernambuco e São Paulo publicou em 2026 uma descrição de plaquetas gigantes elípticas na MYH9-RD [123]. O eltrombopague olamina está registado na ANVISA como Revolade®, genéricos e um similar [117]. As fontes consultadas não fornecem dados de prevalência brasileiros.

América do Norte e Oceânia. A DFNA17 foi descrita numa família americana de cinco gerações e numa família australiana de origem anglo-céltica [3]. Num programa de diagnóstico da Austrália e Nova Zelândia, a MYH9-RD foi a causa em 12,4% das trombocitopenias presumivelmente hereditárias não caracterizadas, e quase nenhum caso tinha sido suspeitado [75].

Ásia. No Japão, um inquérito nacional identificou 177 doentes com MYH9-RD, 40 com o subtipo grave [46], e num programa de rastreio genético de surdez a doença ou a DFNA17 explicaram 0,11% dos probandos [20]. Na China, as séries recentes mostram maior proporção de variantes de novo e atrasos diagnósticos longos nos adultos [74, 76]. Na Coreia, uma série de surdez por MYH9 não encontrou manifestações sindrómicas [44].

9.3. Populações especiais e lacunas

As mulheres em idade fértil, as grávidas, as crianças com genótipos de alto risco, os candidatos a transplante renal e os doentes que precisam de cirurgia constituem os grupos com necessidades específicas, tratados nas secções 7 e 11. Não há dados que permitam estimar a prevalência na população portuguesa ou brasileira, e a ausência de casos publicados não significa ausência da doença. A estimativa genética baseada no ExAC conta só as variantes de perda de função, quando a maioria das variantes patogénicas é missense, o que limita a sua interpretação [19].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede de referência para as doenças hematológicas raras é a ERN-EuroBloodNet, que em 2026 dedicou uma série de seminários às plaquetopatias hereditárias [30]. A nefropatia enquadra-se na ERKNet e as cataratas na ERN-EYE [31, 32]. O Registo Italiano da MYH9-RD, sediado no IRCCS Policlinico San Matteo de Pavia, recolhe doentes e apoia o diagnóstico [2, 124]. Nos Estados Unidos, a Platelet Disorder Support Association apoia doentes com doenças plaquetárias, e o GeneReviews lista também associações de surdos, de doentes renais e de doenças oculares [2, 125].

Em França, o diagnóstico e o tratamento são coordenados pelo Centro de Referência das Patologias Plaquetárias Constitucionais (CRPP), com sítio coordenador em Marselha (Hôpital de la Timone) e sítios constitutivos em Bordéus, Paris (Hôpital Armand-Trousseau) e Toulouse, e por 30 centros de recursos e competência das doenças hemorrágicas constitucionais (CRC-MHC), incluindo a Reunião e a Martinica, reunidos na filière de saúde de doenças raras MHEMO, criada em dezembro de 2017 [33]. A Association Française des Hémophiles (AFH), com uma comissão dedicada às patologias plaquetárias, informa e apoia os doentes, participa na educação terapêutica e organiza encontros entre doentes e profissionais [33]. O médico especialista entrega ao diagnóstico o cartão de cuidados e de urgência do Ministério da Saúde, com o tipo de doença, os tratamentos de urgência e os contactos da equipa, e eventualmente um caderno de seguimento [33]. A MYH9-RD integra a lista das afeções de longa duração (ALD 30) com isenção de taxa moderadora; até aos 16 anos o pedido pode ser feito pelo especialista e depois pelo médico de família, e nas formas pouco sintomáticas, sem tratamento crónico nem manifestações extra-hematológicas, a declaração decide-se com o doente [33]. Ao médico de família cabem a renovação dos tratamentos hemostáticos, a pesquisa de ferropenia, o cumprimento do calendário vacinal, a educação sobre o risco hemorrágico e os gestos de urgência, a coordenação do seguimento multidisciplinar das manifestações extra-hematológicas, o apoio psicológico e o PAI [33].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado em 2025 por Nukala e colaboradores [79]. Uma jovem natural das Caraíbas foi diagnosticada com PTI na infância e tratada sucessivamente com corticoides, rituximab, agentes quimioterápicos e esplenectomia, sem resposta. Na infância surgiu surdez neurossensorial, atribuída pelos médicos à toxicidade dos fármacos usados na PTI. Na adolescência, já nos Estados Unidos, desenvolveu hipertensão arterial e, meses depois, foi internada por hematúria macroscópica após uma faringite estreptocócica: tinha 34 × 10⁹/L plaquetas, fração de plaquetas imaturas de 64% (normal 0,9–7,9%), proteinúria superior a 400 mg/dL numa amostra isolada, creatinina de 2,16 mg/dL e taxa de filtração glomerular de 37 mL/min, com anticorpos antinucleares, anticorpos anticitoplasma de neutrófilo e frações C3 e C4 do complemento normais [79]. A biópsia renal mostrou 14 glomérulos com esclerose global ou quase global e atrofia tubular com fibrose intersticial em 65–70% do córtex; na microscopia eletrónica, a membrana basal tinha espessura normal e o apagamento dos processos podocitários atingia 65% da superfície capilar, com transformação microvilositária, e o diagnóstico foi de GESF secundária com aspetos colapsantes. Cinco meses depois iniciou hemodiálise [79].

Meses mais tarde, numa urgência por sobrecarga hídrica, o contador indicou 13 × 10⁹/L plaquetas. O esfregaço mostrou mais de 50% de plaquetas gigantes e 6 a 8 plaquetas por campo de imersão, o que corresponde a uma contagem real de pelo menos 60 × 10⁹/L, inclusões citoplasmáticas ténues nos neutrófilos e corpos de Pappenheimer, próprios da asplenia (Figura 2 e Figura 3 do artigo, disponíveis em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12198488/figure/F2/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12198488/figure/F3/) [79]. Não havia história familiar de doença hematológica ou renal nem petéquias, organomegalias ou hemorragia pelo cateter de diálise. A associação de plaquetas gigantes, inclusões leucocitárias, insuficiência renal precoce e surdez precoce levou à sequenciação de nova geração, que identificou a variante patogénica heterozigótica MYH9 c.2105G>A, p.(Arg702His) [79]. O diferencial considerou a PTI, a síndrome de Alport, a síndrome das plaquetas cinzentas, a púrpura trombocitopénica trombótica, a síndrome hemolítico-urémica e o lúpus eritematoso sistémico, excluídos pela clínica e pelo laboratório [79].

O plano de corticoides e imunoglobulina foi abandonado. A doente e a mãe receberam aconselhamento sobre a natureza da doença e sobre o estudo dos familiares com trombocitopenia; foi informada de que a desmopressina, o ácido tranexâmico e a transfusão de plaquetas poderiam ser usados antes de procedimentos invasivos, foram sublinhados o implante coclear e a vigilância oftalmológica e foi incentivada a ponderar o transplante renal [79]. O caso reúne os erros que as séries descrevem: o diagnóstico de PTI apesar das plaquetas gigantes, tratamentos imunossupressores e esplenectomia sem benefício, a atribuição da surdez a outra causa e o atraso no diagnóstico da nefropatia [2, 47]. A evolução corresponde à prevista para as variantes do Arg702, com surdez e DRCT na segunda década [23, 46]. O relato não descreve o estudo molecular dos pais, pelo que a origem de novo não foi demonstrada [79]. As condutas propostas no relato são gerais e não substituem a avaliação individual do risco hemorrágico descrita na secção 7.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do genótipo e da prevenção das complicações hemorrágicas e iatrogénicas. A esperança de vida não foi estudada nas coortes consultadas. A trombocitopenia mantém-se estável ao longo da vida e as hemorragias com risco de vida são raras, mas a hemorragia cirúrgica excessiva ocorreu em 15,5% dos procedimentos em doentes com MYH9-RD [2, 108]. A principal causa de morbilidade grave é a nefropatia: entre os doentes com nefropatia do registo italiano, 66% tinham insuficiência renal crónica e 43% DRCT após um seguimento mediano de 36 meses, com uma taxa de progressão para DRCT de 6,79 por 100 pessoas-ano, e, entre os que atingiram a DRCT, a idade foi de 24 anos (desvio-padrão de 9) com variantes do Arg702 e de 42 anos (desvio-padrão de 23) com variantes da hélice enrolada [23]. A surdez interfere com as atividades diárias em 90% dos doentes com audiograma alterado, mas o implante coclear restaura a comunicação verbal na maioria dos doentes com surdez profunda [23, 66]. A elevação das enzimas hepáticas não evoluiu para insuficiência hepática em nenhum doente descrito [2, 64]. Os doentes com variantes truncantes da extremidade não helicoidal, p.(Asp1424Asn) ou p.(Glu1841Lys) têm alta probabilidade de manter a trombocitopenia como única manifestação relevante [2, 23].

11.2. Vigilância

A Tabela 11.1 reproduz o protocolo de vigilância do GeneReviews, com os limiares de ação descritos nas fontes. A vigilância hematológica destina-se sobretudo aos doentes com trombocitopenia moderada ou grave, e os rastreios de órgão aos doentes que ainda não estão em tratamento por essa manifestação [2].

Tabela 11.1. Vigilância na MYH9-RD [2, 23, 28, 43, 57, 77, 108]

Os intervalos da tabela coincidem com os da secção 7: vigilância hematológica e renal pelo menos anual (semestral renal nos genótipos de alto risco) e vigilância auditiva, oftalmológica e hepática de 3 em 3 anos segundo o GeneReviews, com a alternativa de 3 a 5 anos proposta em 2024 [2, 43]. O PNDS francês alarga os intervalos auditivos do adulto sem surdez (5 a 10 anos), encurta-os na infância (2 a 3 anos) e depois do diagnóstico de surdez (anual) e torna anual o controlo oftalmológico a partir dos 20 anos; não fixa intervalo para a pesquisa de proteinúria, que manda fazer em todos os doentes no seguimento regular [33]. Na doença relacionada com o DIAPH1, sem nefropatia nem cataratas, a vigilância é auditiva e hematológica, com avaliação audiológica pelo menos anual por se tratar de uma surdez progressiva (Tabela 6.3) [6, 18].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença relacionada com o MYH9 reúne numa só entidade a anomalia de May-Hegglin, os síndromes de Sebastian, Fechtner e Epstein e, para a maioria dos autores, a DFNA17. É causada por variantes heterozigóticas de MYH9 com efeito dominante-negativo sobre a miosina não muscular IIA, e cerca de um terço dos casos surge sem história familiar. Todos os doentes têm, desde o nascimento, plaquetas gigantes e agregados de miosina-9 nos neutrófilos, e quase todos têm trombocitopenia; ao longo da vida, a maioria desenvolve surdez neurossensorial, metade elevação benigna das enzimas hepáticas, um quarto nefropatia proteinúrica que progride muitas vezes para doença renal terminal e cerca de um quinto cataratas. O genótipo prediz a evolução: as variantes do arginina 702 associam-se a trombocitopenia grave e a nefropatia e surdez antes dos 40 anos, e as variantes truncantes da cauda deixam habitualmente a trombocitopenia como única manifestação.

O diagnóstico depende de contar e medir as plaquetas ao microscópio, porque os contadores subestimam a contagem e o tamanho, de pesquisar os agregados de miosina-9 por imunofluorescência, que tem sensibilidade próxima de 100% e pode fazer-se em esfregaços enviados por correio, e de sequenciar MYH9, de preferência num painel de trombocitopenias hereditárias. O erro mais frequente é o diagnóstico de trombocitopenia imune, que levou a corticoides, imunoglobulina e esplenectomia ineficazes em proporções elevadas de doentes em Itália, França e China.

O tratamento é de suporte e multidisciplinar: medidas locais e antifibrinolíticos nas hemorragias ligeiras, transfusão de plaquetas HLA-compatíveis limitada às hemorragias graves e à profilaxia quando necessária, e eltrombopag fora de indicação, com 50 mg por dia e subida para 75 mg se necessário durante 3 a 6 semanas, para preparar cirurgias e controlar hemorragias, com respostas em quase todos os doentes estudados e evidência de fase II. A proteinúria deve ser procurada pelo menos anualmente, ou de seis em seis meses nos genótipos de alto risco, para iniciar cedo o bloqueio do sistema renina-angiotensina; o implante coclear restaura a audição na maioria dos doentes com surdez profunda; a diálise e o transplante renal são as opções na doença terminal. A gravidez exige planeamento do parto em função da contagem. O PNDS francês de 2021, única diretriz específica, acrescenta limiares cirúrgicos e anestésicos próprios, doses para a menorragia, a ferropenia e a transfusão neonatal, o seguimento da gravidez e do recém-nascido e a organização dos cuidados em centros de referência e de competência. O aconselhamento genético apoia-se no risco de 50% para a descendência, na possibilidade de mosaicismo parental e no valor prognóstico do genótipo, que orienta também a vigilância dos familiares.

A doença relacionada com o DIAPH1 é o principal diferencial da MYH9-RD com surdez: transmite-se de forma autossómica dominante por variantes de ganho de função que truncam o domínio autorregulador da formina DIA1, e associa surdez neurossensorial congénita ou precoce e progressiva, macrotrombocitopenia ligeira e progressiva, neutropenia ligeira frequente e hemorragia ligeira, sem inclusões neutrofílicas, nefropatia nem cataratas. O hemograma deve integrar a avaliação de toda a surdez autossómica dominante, a imunofluorescência da miosina-9 normal e a genética separam as duas doenças, e o eltrombopag de curta duração permitiu, num doente, uma cirurgia sem transfusão [6, 27].

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