Doenças relacionadas com COL4A1/COL4A2 (síndrome de Gould)

Espetro multissistémico de fragilidade das membranas basais vasculares causado por variantes nos genes das cadeias α1 e α2 do colagénio IV, com doença cerebral de pequenos vasos de expressão predominantemente hemorrágica do feto ao adulto, porencefalia, anomalias oculares, renais e musculares

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da porencefalia familiar ao colagénio IV

A porencefalia, termo aplicado a qualquer cavidade ou quisto de líquido cefalorraquidiano no parênquima cerebral, foi durante décadas considerada uma sequela adquirida de lesões vasculares fetais ou perinatais. O OMIM distingue a porencefalia encefaloclástica, ou de tipo 1, geralmente unilateral e resultante de lesões destrutivas focais por oclusão vascular fetal ou traumatismo do parto, da porencefalia «esquizencefálica», ou de tipo 2, geralmente simétrica e interpretada como defeito primário do desenvolvimento ventricular; a forma encefaloclástica é a mais frequente [4]. Clinicamente, as cavidades porencefálicas manifestam-se muitas vezes por hemiplegia, e variantes heterozigóticas de novo ou herdadas de COL4A1 e COL4A2 explicam uma parte dos casos [30]. A primeira descrição de porencefalia familiar é atribuída a Berg e colaboradores, em 1983, e no ano seguinte Smit e colaboradores descreveram uma família neerlandesa com transmissão vertical da doença [4]. Em 2004, Aguglia e colaboradores ligaram a porencefalia de tipo 1 autossómica dominante de uma família italiana à região terminal de 13q, com LOD máximo de 3,16 [4].

O gene foi identificado em 2005 por Gould e colaboradores a partir de um ratinho mutante obtido por mutagénese aleatória, que desenvolvia porencefalia secundária a roturas focais das membranas basais vasculares: metade dos animais morria de hemorragia cerebral no primeiro dia de vida e cerca de 18% dos sobreviventes tinha porencefalia [31]. A causa era uma mutação semidominante em Col4a1 que inibia a secreção do colagénio IV mutante e também do normal; nas mesmas publicações, variantes de COL4A1 cossegregavam com a porencefalia nas famílias de Smit e de Aguglia, a primeira com a substituição NM_001845.6:c.3706G>A p.(Gly1236Arg) (G1236R na publicação original) [4, 8, 31]. Os autores propuseram desde o início que a mutação atuava em conjunto com o traumatismo ambiental, porque nem todos os ratinhos mutantes desenvolviam a lesão [31]. Em 2006, Breedveld e colaboradores confirmaram o papel de COL4A1 em três famílias neerlandesas, uma delas com uma variante que abolia o codão de início e que estava presente num portador obrigatório assintomático com alterações da substância branca, primeira demonstração da expressividade variável [32].

1.2. Alargamento do espetro: pequenos vasos, HANAC, COL4A2 e PADMAL

Ainda em 2006, Gould e colaboradores mostraram que a mutação murina predispunha à hemorragia intracerebral (HIC) tanto o recém-nascido como o adulto, que o parto por cesariana atenuava a hemorragia associada ao parto nos ratinhos mutantes e que uma família humana com doença de pequenos vasos tinha uma variante de COL4A1; concluíram que estas variantes causam um espetro de fenótipos cerebrovasculares com predisposição à hemorragia sobretudo após stress ambiental [33]. Em 2007, Vahedi e colaboradores descreveram um homem normotenso com hemiparesia infantil e HIC profundas recorrentes desde os 17 anos, todas durante atividade desportiva, sem história familiar, portador de COL4A1 NM_001845.6:c.2413G>A p.(Gly805Arg), acrescentando o desporto aos desencadeantes conhecidos (parto, anticoagulação e traumatismo craniano) [8, 34].

A síndrome de angiopatia hereditária com nefropatia, aneurismas e cãibras musculares (HANAC) foi proposta por Plaisier e colaboradores em 2007 a partir de três famílias, uma delas descrita em 2005 com hematúria autossómica dominante, tortuosidade arterial retiniana e contraturas musculares; o estudo de ligação ao locus COL4A1-COL4A2 e a sequenciação do ácido desoxirribonucleico (ADN) complementar de fibroblastos cutâneos revelaram três substituições de glicina próximas, nos exões 24 e 25 de COL4A1 [14, 35]. Em 2012, três grupos estenderam o espetro a COL4A2: Jeanne e colaboradores identificaram variantes raras em doentes com HIC do adulto e demonstraram retenção intracelular das duas cadeias [36]; Verbeek e colaboradores e Yoneda e colaboradores descreveram famílias com porencefalia e doença de pequenos vasos [5, 37].

Seguiram-se fenótipos de órgão único: tortuosidade arterial retiniana familiar isolada (Zenteno e colaboradores, 2014), catarata congénita autossómica dominante não sindrómica numa família chinesa extensa (Xia e colaboradores, 2014) e doença renal quística familiar com hematúria e descida da taxa de filtração glomerular (Gale e colaboradores, 2016) [9, 15]. Em 2011, Labelle-Dumais e colaboradores descreveram variantes de COL4A1 em lactentes com fenótipo de síndrome de Walker-Warburg e doença músculo-olho-cérebro, sem variantes nos genes da glicosilação do α-distroglicano [24, 38].

Em 2016, Verdura e colaboradores mostraram que variantes num sítio de ligação do microARN miR-29, na região 3' não traduzida (3'UTR) de COL4A1, causam a PADMAL, doença de pequenos vasos isquémica do adulto jovem previamente descrita numa família sueca (Sourander e Wålinder, 1977) e numa família alemã (Hagel e colaboradores, 2004); o mecanismo é a sobre-expressão de COL4A1, e não a perda de função estrutural das variantes de glicina [16, 39]. Em 2024, Aloui e colaboradores descreveram uma inserção AluYa5 na mesma região com o mesmo efeito quantitativo, e duplicações que englobam COL4A1 e COL4A2 foram associadas a acidentes vasculares cerebrais (AVC) isquémicos recorrentes de início precoce [1, 40].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A designação «doenças relacionadas com COL4A1» generalizou-se com a revisão de Meuwissen e colaboradores (2015), que também as chamava «COL4A1 mutation-related disorders», e com o GeneReviews, que reuniu sob esse nome a porencefalia familiar autossómica dominante, a doença cerebral de pequenos vasos com hemorragia, a HANAC, a tortuosidade das artérias retinianas e a catarata congénita não sindrómica [9, 10]. O consenso internacional de 2025 adotou «COL4A1/A2-related disorders» e reconhece seis síndromes: porencefalia familiar de tipo 1, doença cerebral de pequenos vasos com hemorragia, HANAC, tortuosidade isolada das artérias retinianas e/ou catarata congénita, PADMAL e duplicações ou triplicações de COL4A1 e COL4A2 [1].

As associações de doentes e os grupos de apoio às famílias uniram-se sob o nome de síndrome de Gould, em homenagem ao investigador que identificou o gene [3, 41]. O termo foi retomado pela literatura nefrológica em 2025 («síndrome de Gould» para COL4A1/COL4A2 por oposição à síndrome de Alport para COL4A3–COL4A5) e pelo OMIM, que passou a listar «Gould syndrome 1» como título alternativo da BSVD1 (175780) e «Gould syndrome 2» para a BSVD2A (614483) [2, 4, 5]. No OMIM, as antigas designações porencefalia 1 (POREN1) e porencefalia 2 (POREN2) passaram a designações históricas, e a entrada 607595 (doença de pequenos vasos com ou sem anomalias oculares) foi removida e fundida na 175780 [4, 9].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A BSVD1 (COL4A1) e a BSVD2A (COL4A2) designam a doença de pequenos vasos autossómica dominante, com ou sem porencefalia, de início fetal a adulto, com ou sem anomalias oculares e sistémicas [4, 5]. A suscetibilidade à HIC (614519) refere-se a variantes de COL4A1 ou COL4A2 identificadas em doentes com AVC hemorrágico do adulto, frequentemente sem fenótipo familiar evidente [13]. A HANAC é a forma com tortuosidade arteriolar retiniana e cãibras constantes, nefropatia quística ou hematúria, aneurismas do sifão carotídeo e doença cerebral geralmente silenciosa, associada a substituições de glicina nos exões 24 e 25 de COL4A1 [9, 14]. A RATOR é a tortuosidade das artérias retinianas de segunda e terceira ordem com hemorragias retinianas recorrentes, isolada [15]. A PADMAL é a doença de pequenos vasos isquémica do adulto jovem por sobre-expressão de COL4A1, sem hemorragias [1, 39]. A BSVD2B é a forma autossómica recessiva de COL4A2 [7]. As duplicações COL4A1/COL4A2, a catarata congénita isolada, a doença renal isolada, o fenótipo de distrofia muscular congénita e o fenótipo cognitivo e afetivo tardio associado a variantes do exão 23 completam o espetro [1, 24, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Os genes e o heterotrímero α1α1α2(IV)

O colagénio IV é o principal colagénio das membranas basais, onde forma uma rede com lamininas, proteoglicanos e nidogénio [9, 42]. Os mamíferos têm seis cadeias α(IV), codificadas por COL4A1 a COL4A6, que se associam em apenas três heterotrímeros: α1α1α2(IV), α3α4α5(IV) e α5α5α6(IV) [2, 9]. O heterotrímero α1α1α2(IV) é o mais antigo na evolução, existe em todo o reino animal e está presente em quase todas as membranas basais dos tecidos em desenvolvimento e na maioria dos tecidos adultos, enquanto as redes α3α4α5 e α5α5α6 têm expressão tecidular restrita e estão alteradas na síndrome de Alport, que atinge o rim, o ouvido e o olho [2, 9]. Esta diferença de distribuição explica que as doenças de COL4A1/COL4A2 sejam sobretudo vasculares e multissistémicas e que as de COL4A3–COL4A5 sejam renais, auditivas e oculares [2].

COL4A1 e COL4A2 são genes adjacentes, estreitamente ligados num locus partilhado em 13q34; COL4A1 tem 52 exões em cerca de 158 kb [1, 6, 9]. Cada cadeia tem um domínio amino-terminal 7S, um longo domínio colagénico com repetições Gly-X-Y interrompidas e um domínio carboxi-terminal não colagénico NC1 [1, 9]. A montagem intracelular, no retículo endoplasmático (RE), começa com interações específicas entre os domínios NC1 de duas cadeias α1 e uma α2, e as glicinas das repetições Gly-X-Y estabilizam o domínio triplo-helicoidal [9, 24]. Os fragmentos NC1 libertados por proteólise têm atividade biológica própria: a arrestina, derivada de α1(IV), e a canstatina, derivada de α2(IV), são antiangiogénicas [42, 43].

2.2. Mecanismos moleculares e celulares

As substituições de glicina na tripla hélice, a classe mais comum, prejudicam a formação e a estabilidade do heterotrímero e atuam por efeito dominante-negativo: no ratinho, a mutação Col4a1 inibe a secreção do colagénio IV mutante e do normal [9, 31, 42]. Variantes de COL4A2 em doentes com HIC causam acumulação intracelular de COL4A1 e COL4A2 com retenção no RE, à custa da secreção, e duas de três variantes estudadas desencadeiam stress do RE e ativam a resposta às proteínas mal enroladas; os ratinhos Col4a2 mutantes têm HIC com penetrância completa [36]. Uma variante frameshift de COL4A2 mostrou outro mecanismo, com apoptose aumentada dos fibroblastos sem stress do RE e fragmentação e duplicação das membranas basais epidérmicas na microscopia eletrónica, compatível com haploinsuficiência e rede de colagénio anormal [37]. Variantes de splicing, codões stop prematuros e deleções foram também descritas, e o consenso de 2025 aceita como patogénicas as missense de glicina da tripla hélice e as variantes com codão stop prematuro, recomendando cautela com as substituições de outros aminoácidos [1, 26].

Nos modelos murinos, a acumulação intracelular de colagénio mutante nas células endoteliais e nos pericitos é um desencadeante da HIC; o desenvolvimento vascular anormal leva a doença de pequenos vasos, AVC hemorrágicos recorrentes e macroangiopatia relacionada com a idade [44]. Um aumento transitório e generalizado da permeabilidade da barreira hematoencefálica associa-se às micro-hemorragias, enquanto a perda focal de células musculares lisas se associa às macro-hemorragias; o aumento da sinalização TGFβ prejudica a vascularização retiniana, e os quistos renais resultam da alteração da cápsula de Bowman, com ativação das células epiteliais parietais, remodelação da matriz e inflamação [24]. As lesões cerebrais estruturais traduzem sobretudo o momento da agressão vascular: hemorragias anteriores às 26 semanas de gestação associam-se a esquizencefalia e polimicrogiria, hemorragias periventriculares ou intraventriculares entre as 22 e as 34 semanas a porencefalia, e lesões mais tardias a leucoencefalopatia periventricular [24].

A PADMAL tem um mecanismo oposto. As variantes da 3'UTR de COL4A1 (NM_001845.6:c.*31G>T, c.*32G>A, c.*32G>T e c.*35C>A, classificadas como patogénicas no ClinVar) perturbam o sítio de ligação do miR-29 e aumentam a expressão de COL4A1, com fibrose e redução das células musculares lisas nas pequenas artérias cerebrais [24, 39, 45]. A inserção AluYa5 na 3'UTR aumenta o ARN mensageiro (ARNm) de COL4A1 10,6 vezes (intervalo de confiança a 95%, IC, 1,4–17,1) e a proteína 2,8 vezes (2,1–3,5) nos fibroblastos, por alteração do uso dos sinais de poliadenilação canónicos [40]. As duplicações e triplicações de COL4A1/COL4A2 atuam igualmente por sobre-expressão, e 6 dos 8 portadores descritos tiveram AVC isquémico [1, 24]. As alterações quantitativas da matriz vascular cerebral constituem assim um segundo eixo patogénico, isquémico, distinto do eixo hemorrágico das variantes estruturais [39, 40].

2.3. Padrão de herança

A herança é autossómica dominante na grande maioria das famílias, com risco de 50% para cada filho de um portador [1, 9]. A proporção de variantes de novo depende da população estudada: pelo menos 27% no GeneReviews, 40% (10/24) na série diagnóstica do Erasmus MC, 60,7% (34/56) numa série japonesa com defeitos cerebrais e 70% dos fetos com HIC com ADN parental disponível [9–12]. Na revisão sistemática de 2024, as variantes eram de novo em 148 indivíduos (136 COL4A1, 12 COL4A2) e herdadas em 82 (66 COL4A1, 16 COL4A2); as variantes de COL4A1 são mais frequentemente de novo e associadas a fenótipos graves, enquanto várias variantes de COL4A2 são herdadas de progenitores assintomáticos ou pouco afetados [1, 24]. O consenso de 2025 sublinha que estas estimativas sofrem vieses de seleção e de acesso ao teste [1].

Existem dois padrões de herança no mesmo gene. A forma autossómica recessiva de COL4A2 (BSVD2B, OMIM 621414) está estabelecida: dois irmãos de pais iranianos consanguíneos com a variante homozigótica NM_001846.4:c.3472G>C p.(Gly1158Arg) e um rapaz italiano de 7 anos com heterozigotia composta c.535C>T p.(Arg179Cys) e c.2069G>T p.(Gly690Val), ambos com pais heterozigóticos não afetados; a família italiana tinha leucoencefalopatia com calcificações puntiformes [7, 8, 46]. A BSVD2B manifesta-se desde a infância por atraso global, défice intelectual com fala ausente ou pobre, epilepsia focal frequentemente difícil de controlar e tetraparesia espástica, com colpocefalia, porencefalia, atrofia e leucoencefalopatia na RM [47]. Para COL4A1, a herança recessiva foi proposta em dois irmãos turcos com a variante homozigótica p.(Gly1278Ser), com doença de pequenos vasos, leucoencefalopatia periventricular, defeitos oculares, marcha hemiparética e crises, e com pais e cinco irmãos heterozigóticos sem sinais clínicos nem laboratoriais, e num terceiro doente com NM_001845.6:c.4078G>A p.(Gly1360Arg); o OMIM classifica estas associações como pendentes de confirmação e a variante p.(Gly1278Ser) como de significado incerto [6, 8, 48].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

Em agosto de 2023, a Human Gene Mutation Database (HGMD) listava 269 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em COL4A1 e 42 em COL4A2, além de 64 e 25 variantes de significado incerto (VUS), respetivamente [24]. A maioria das missense e das duplicações em fase situa-se na parte central da proteína, entre os aminoácidos 600 e 1050 [24]. A glicina é geralmente substituída por um aminoácido carregado, e a frequência de variantes é maior em COL4A1 do que em COL4A2 [49]. A tabela seguinte reúne variantes descritas na literatura, em nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), confirmadas no VariantValidator sobre os transcritos MANE; as notações históricas que não correspondem ao transcrito atual são indicadas [8].

A variante de COL4A2 descrita como c.3206delC por Verbeek e colaboradores não tem correspondência inequívoca no transcrito MANE atual (o VariantValidator normaliza essa notação para uma posição intrónica), pelo que não se reproduz como HGVS corrente [8, 37]. As variantes não glicina de interpretação incerta, como COL4A1 NM_001845.6:c.2705C>G p.(Pro902Arg) (frequência alélica de 0,00044 no gnomAD) e c.413C>G p.(Pro138Arg), descritas em recém-nascidos com HIC e herdadas da mãe, ilustram a cautela recomendada pelo consenso [1, 8, 51].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações são parciais. A análise de mais de 100 variantes humanas e de uma série alélica murina mostrou que a posição da substituição, e não as propriedades do aminoácido substituto, tem mais influência na gravidade; a gravidade da doença cerebrovascular segue um gradiente amino→carboxi nas substituições de glicina da tripla hélice, enquanto a penetrância e a gravidade da miopatia e da nefropatia dependem de subdomínios funcionais [49]. As seis variantes HANAC conhecidas em 2016 situavam-se nos exões 24 e 25 e atingiam glicinas numa região de 30 aminoácidos do segmento CB3[IV], que contém sítios de ligação às integrinas; as variantes de porencefalia e de doença de pequenos vasos distribuíam-se sobretudo pelos exões 25 a 51 [9, 24, 26]. As missense que atingem o domínio NC1 parecem associar-se a hemorragia pré-natal e porencefalia sem doença renal, e uma frameshift no NC1 causou doença renal familiar [1, 26]. Em 2026, duas substituições de glicina próximas no exão 23, num sítio major de ligação celular da tripla hélice, foram associadas a um fenótipo tardio de alterações cognitivas e do humor com status cribrosum e lesões difusas da substância branca, sem AVC hemorrágico [25]. As variantes da 3'UTR e as duplicações produzem doença isquémica, e as variantes de COL4A2 associam-se mais a manifestações de órgão único [24, 39]. Nas coortes neurológicas, as variantes associadas a epilepsia distribuem-se por todo COL4A1, sem correlação clara [52].

2.6. Penetrância, expressividade e modificadores

O GeneReviews considerava a penetrância provavelmente próxima de 100%, com expressividade variável em idade de início e gravidade, mesmo dentro da família [9]. Os dados populacionais contradizem esta estimativa para parte das variantes: no UK Biobank, 336 de 454 756 participantes de 40 a 69 anos (1 em 1353) eram portadores heterozigóticos de variantes patogénicas de COL4A1/2 identificadas na literatura, com 11 variantes únicas; o risco de qualquer AVC foi maior (odds ratio, OR 1,67; IC 95% 1,03–2,55), à custa da HIC (OR 3,56; IC 95% 1,34–7,53), sem aumento do AVC isquémico (OR 1,16; IC 95% 0,54–2,15), e as associações deixaram de ser significativas após correção para comparações múltiplas; os portadores não tinham mais marcadores de doença de pequenos vasos na RM (28 com imagem) nem maior risco de AVC incidente (hazard ratio, HR 1,03; IC 95% 0,42–2,03) [23]. Esta coorte de adultos voluntários sub-representa as formas graves e não estima a penetrância das variantes de novo pediátricas, mas mostra que parte das variantes publicadas se associa a fenótipos ligeiros ou ausentes [23].

A expressividade varia dentro das famílias: na coorte italiana, observou-se agravamento intergeracional em 9 de 11 famílias, e a análise de 15 genealogias numa coorte europeia sugeriu agravamento nas gerações seguintes, sobretudo com transmissão materna [24, 52]. Nos ratinhos, a heterogeneidade alélica, o fundo genético e fatores ambientais como o exercício intenso e os anticoagulantes modulam a gravidade [44]. Um rastreio de modificadores identificou um locus (MoGS1) que contém o gene da fibronectina 1 e que suprime a disgenesia do segmento anterior e a miopatia sem alterar a HIC, o que indica mecanismos distintos por tecido [3].

2.7. Doenças alélicas e associações com doença comum

Além das entidades descritas, as fontes associam variantes de COL4A1 a fenótipos de distrofia muscular congénita do espetro Walker-Warburg/músculo-olho-cérebro, a doença renal quística familiar, a catarata congénita isolada, a anomalia de Peters com microftalmia e, como possível fator de risco, ao glaucoma primário de ângulo aberto (27 variantes provavelmente patogénicas em 257 doentes) [24, 38]. Três doentes com disseção coronária espontânea tinham variantes de novo de COL4A1, uma família com síndrome de Marfan e aneurismas da aorta torácica tinha uma variante de COL4A1 e sete familiares com aneurismas viscerais tinham uma missense de COL4A2 [24]. Variantes comuns em COL4A1 e COL4A2 figuram entre os loci de estudos de associação genómica (GWAS) da doença coronária e do enfarte do miocárdio e do AVC de pequenos vasos esporádico, com efeitos individuais pequenos [53, 54].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Tipos da classe e traços distintivos

As doenças relacionadas com COL4A1/COL4A2 constituem um espetro pleiotrópico mais do que síndromes separadas; a HANAC e a PADMAL têm, contudo, perfis suficientemente distintos para serem tratadas como entidades específicas dentro do espetro [24]. Os dados disponíveis descrevem a história natural, porque não existe terapêutica que modifique a doença; as diferenças entre coortes refletem sobretudo a forma de recrutamento (pediátrico, fetal, neurológico de adultos ou populacional) [23, 24].

3.2. Frequência das manifestações

A revisão sistemática de Gasparini e colaboradores (182 estudos até agosto de 2023; 647 indivíduos de 485 famílias, dos quais 546 com variantes de COL4A1, 93 de COL4A2 e 8 com duplicação dos dois genes), somada à coorte italiana de 43 indivíduos de 23 famílias, é a fonte quantitativa mais extensa [24]. Com denominador de 685 indivíduos, as manifestações mais frequentes foram AVC (203/685; 29,6%), convulsões ou epilepsia (199/685; 29,0%), défice intelectual ou atraso do desenvolvimento (168/685; 24,5%), porencefalia ou esquizencefalia (168/685; 24,5%), défice motor (162/685; 23,6%), catarata (124/685; 18,1%), hematúria (63/685; 9,2%) e tortuosidade arterial retiniana (58/685; 8,5%) [24]. Uma segunda revisão sistemática, publicada em 2026 (99 artigos, 367 doentes), encontrou sintomas neurológicos em 78,5%, défices neurológicos agudos em 16,9%, RM patológica na maioria (leucoencefalopatia e porencefalia como achados mais frequentes, mesmo em doentes com sinais não neurológicos isolados), progressão das lesões em 62,3% dos casos com seguimento, envolvimento ocular em 71,3%, renal em 15,5%, muscular em 17,8% e cardiovascular em 7,9% [55]. Ambas as revisões reconhecem viés de publicação para os fenótipos graves [24, 55].

Fonte: Gasparini e colaboradores, 2024, Tabela 1 (revisão sistemática mais coorte italiana) [24].

3.3. Período fetal e neonatal

A apresentação fetal inclui hemorragia intracraniana, hidrocefalia, hipoplasia ou agenesia do corpo caloso, esquizencefalia e quistos porencefálicos, detetados na ecografia ou na RM fetal [1]. Na revisão de 2024, 89 de 195 AVC (45,6%) ocorreram antes do nascimento, sobretudo nos lobos frontais e nos gânglios da base, e 83 desses 89 (93,2%) foram exclusivamente hemorrágicos [24]. Numa série japonesa de 56 indivíduos com variantes patogénicas, 32 de 47 com informação fetal (68,1%) tinham pelo menos uma anomalia pré-natal, detetada com idade gestacional mediana de 31 semanas; a ventriculomegalia foi a anomalia inicial mais comum (20/32; 62,5%), houve malformações da fossa posterior, incluindo Dandy-Walker, em quatro, e restrição de crescimento fetal em 16, oito deles com ventriculomegalia; só 14 tinham achados pré-natais fortemente sugestivos [11]. Na RM fetal de oito casos com hemorragia intraparenquimatosa, esta era multifocal e bilateral em quatro, envolvia sempre os lobos frontais e, em seis, os gânglios da base, com diâmetro máximo mediano de 16 mm (6 a 65 mm); todos tinham ventriculomegalia e quatro hemorragia intraventricular, e o tamanho da hemorragia correlacionou-se com o prognóstico motor [56].

No recém-nascido, as apresentações típicas são crises convulsivas, HIC parenquimatosas, intraventriculares e subdurais múltiplas, catarata congénita e anemia hemolítica com icterícia; 19 dos 25 casos de anemia hemolítica descritos (76%) foram neonatais [1, 24, 50]. O consenso de 2025 inclui a icterícia com anemia hemolítica ao nascer entre as indicações de teste [1].

3.4. Manifestações neurológicas na infância

A porencefalia é a segunda anomalia estrutural mais frequente (124/647; 19,2%), de pequenas cavidades a cicatrizes quísticas extensas; conforme o tamanho e a localização, os portadores são assintomáticos ou têm sobretudo défice motor, crises ou ambos [24]. A esquizencefalia, geralmente unilateral, é a malformação cortical mais comum (38/647; 5,9%), seguida da polimicrogiria (1,7%), da displasia cortical focal (0,9%) e de um caso de lisencefalia; estas malformações resultam de eventos cerebrovasculares fetais precoces [1, 24]. As calcificações intracranianas (36/647; 5,6%) têm um padrão subependimário e peri-porencefálico, e na RM é frequente um padrão semelhante à leucomalácia periventricular, com calcificação puntiforme subtil da substância branca ou dos gânglios da base [24, 57].

A epilepsia ocorreu em 183 de 647 indivíduos (28,3%): crises focais em 29%, espasmos epiléticos em 16,4% e crises generalizadas em 5,5%, com início pediátrico em 62,3% [24]. Numa coorte europeia de 99 doentes (44 novos e 55 publicados), o fenótipo mais comum foram crises focais de início na infância, frequentemente complicadas por estado de mal epilético e resistência aos antiepiléticos; em 46,4% dos doentes novos com crises focais o quisto porencefálico colocalizava com as descargas, e um subgrupo tinha a epilepsia como manifestação principal, com RM inespecífica (leucoencefalopatia periventricular, assimetria ventricular) [52]. Na coorte italiana, 18 de 43 indivíduos (41,9%) tinham epilepsia, sempre de início na infância (no primeiro ano em sete), com dois casos de síndrome de West que evoluiu para síndrome de Lennox-Gastaut; o valor pode estar sobrestimado por se tratar de um centro de referência de epilepsia [24]. No registo global da Gould Syndrome Foundation, quase metade das 35 crianças com crises tinha tido espasmos infantis; nessas crianças, 88,6% tinham atraso do desenvolvimento, 60,0% AVC, 65,7% diagnóstico de paralisia cerebral, 57,1% obstipação e 28,6% usavam sonda de alimentação [41].

O défice motor (152/647; 23,5%) segue geralmente um AVC pré-natal com porencefalia, e o défice intelectual ou atraso (154/647; 23,8%) associa-se em 87,1% das crianças (61/70) a porencefalia ou outras anomalias estruturais [24]. As crianças apresentam-se frequentemente com quadro de paralisia cerebral hemiplégica ou tetraparética, e a doença é reconhecida como causa genética de imitação de paralisia cerebral [46, 57, 58]. O consenso descreve ainda perturbações da linguagem e da aprendizagem, perturbação do espetro do autismo, alterações motoras extrapiramidais, alterações do comportamento e défice visual de origem simultaneamente central e periférica, e sublinha a discrepância frequente entre a clínica e a extensão das lesões [1].

3.5. Manifestações cerebrovasculares no adulto

No adulto, o padrão mais comum é a doença de pequenos vasos difusa, com hiperintensidades periventriculares confluentes ou em placas, de predomínio na circulação anterior, micro-hemorragias profundas, lacunas, espaços perivasculares dilatados e hemorragias intracerebrais profundas [1, 9]. A HIC pode ser única ou recorrente, espontânea, pós-traumática, durante o desporto ou sob anticoagulação, e algumas são fatais; ocorre classicamente em adultos não hipertensos antes dos 50 anos, mas foi descrita aos 72 e 73 anos [9, 13, 34]. Na revisão de 2024, 66 de 195 AVC (33,8%) ocorreram na idade adulta, isquémicos em 47% e hemorrágicos em 42,4%; houve recorrência em 29 desses 66 doentes (43,9%), 25 deles de nove famílias com PADMAL [24]. A Academia Europeia de Neurologia (EAN) refere idade média do AVC de 30 a 40 anos e AVC hemorrágicos duas vezes mais frequentes que os isquémicos nas formas por variantes estruturais [26]. Um homem de 29 anos com variante de glicina de novo em COL4A2 teve HIC profundas recorrentes com hemissíndromes ligeiras, leucoencefalopatia difusa, micro-hemorragias múltiplas, aneurismas bilaterais do sifão carotídeo, hematúria e CK elevada, fenótipo sobreponível ao de COL4A1 [59].

Os aneurismas intracranianos atingem sobretudo a carótida interna, no sifão (11/647; 1,7%), e são constantes na HANAC sem rotura descrita; o consenso inclui os aneurismas carotídeos ou vertebrobasilares múltiplos e a dolicoectasia entre as indicações de teste no adulto [1, 9, 24]. Défice cognitivo ligeiro foi descrito numa família, todos os 29 adultos com défice intelectual na revisão tinham doença de pequenos vasos com AVC hemorrágico, e o fenótipo do exão 23 manifesta-se por declínio cognitivo tardio com perturbações do humor [9, 24, 25].

3.6. HANAC

A HANAC foi caracterizada em seis famílias até 2016 [9]. A doença cerebral é geralmente assintomática: metade dos afetados tem leucoencefalopatia subcortical, periventricular ou pôntica, espaços perivasculares dilatados, lacunas e micro-hemorragias, nenhum tem porencefalia, e só 2 de 14 doentes de três famílias tiveram sintomas cerebrovasculares (AVC isquémico minor aos 47 anos e pequena hemorragia pós-traumática sob anticoagulação aos 48 anos), embora 8 de 9 adultos estudados com RM tivessem doença de pequenos vasos [9, 14]. Seis indivíduos tinham aneurismas intracranianos únicos ou múltiplos, todos no sifão carotídeo, sem rotura [9]. A tortuosidade arteriolar retiniana bilateral e a CK persistentemente elevada estão presentes em todos; as cãibras atingem vários músculos e começam antes dos 3 anos, com força apenas ligeiramente afetada em dois doentes e eletromiografia e biópsia inespecíficas [9]. Uma família tinha hematúria microscópica isolada com episódios de hematúria macroscópica, sem proteinúria nem hipertensão, e três famílias quistos corticais e medulares bilaterais grandes, com rins de tamanho normal; pode surgir insuficiência renal ligeira após os 50 anos [9]. Fenómeno de Raynaud, arritmia supraventricular, quisto hepático e tortuosidade dos capilares do leito ungueal completam o quadro [9, 14].

3.7. PADMAL e formas isquémicas

A PADMAL começa entre os 30 e os 45 anos (35 a 45 anos no consenso de 2025; quarta e quinta décadas no protocolo italiano e no OMIM), com enfartes pônticos pequenos recorrentes, enfartes lacunares hemisféricos, leucoencefalopatia vascular, lesões isquémicas medulares cervicais e ausência de hemorragias; evolui com declínio cognitivo e motor progressivo, compatível com demência multienfarte, e a EAN refere morte precoce, sem manifestações descritas em crianças [1, 16, 24, 26]. Na família francesa original, quatro indivíduos tiveram AVC isquémicos recorrentes entre os 37 e os 43 anos (anestesia dos membros, paralisia facial, diplopia, desequilíbrio); na família sueca, os episódios começaram entre os 29 e os 38 anos com sinais piramidais, bulbares e cerebelosos; na família alemã, a maioria começou depois dos 30 anos, mas um doente aos 12 [16]. Nas famílias com a inserção AluYa5, 17 de 19 doentes (89,5%) tiveram lesões isquémicas pônticas recorrentes de início precoce [40]. As lacunas recorrem na PADMAL apesar da antiagregação [24, 54].

3.8. Manifestações oftalmológicas

As manifestações oculares foram descritas em 200 de 647 indivíduos (30,9%): catarata (18%), tortuosidade arterial retiniana (8,2%), alterações da córnea (4,0%), do segmento anterior (2,8%), microftalmia (2,8%) e alterações do disco ótico (2,2%) [24]. A catarata pode ser congénita ou adquirida, isolada (20/111 portadores de variantes de COL4A1, 16 de uma família chinesa) ou associada a anomalias do segmento anterior; em crianças com catarata congénita bilateral, COL4A1 explicou 10% das famílias com etiologia monogénica numa série por exoma (2/20) e 1% numa série dinamarquesa de 211 crianças [1, 24]. A anomalia de Axenfeld-Rieger inclui malformações congénitas da íris, embriotoxo posterior, microcórnea, pressão intraocular aumentada e glaucoma [1, 9].

A tortuosidade arterial retiniana atinge as artérias de segunda e terceira ordem, com artérias de primeira ordem e veias normais e sem extravasamento na angiografia fluoresceínica; causa episódios de perda visual transitória por hemorragia retiniana espontânea ou após stress ou traumatismo minor, com prognóstico visual em geral excelente [1, 9]. Na RATOR, dois terços dos doentes têm perda visual transitória sintomática; a tortuosidade pode faltar nas crianças com hemorragias e tornar-se evidente na adolescência, e houve um caso de défice visual permanente num olho [15]. A tortuosidade pode evoluir para hemorragia ou descolamento da retina, e a disgenesia do segmento anterior pode levar a glaucoma com neuropatia ótica irreversível [24]. Em 13 portadores oligossintomáticos ou assintomáticos, o exame dirigido encontrou tortuosidade retiniana em 5 (38,5%), disgenesia do segmento anterior em 4 (30,8%) e catarata em 2 (15,4%), e uma família com p.(Gly1369Arg) tinha redução difusa da camada de fibras nervosas peripapilares com pressão intraocular normal, sugestiva de neuropatia ótica subclínica [24]. O défice visual cerebral, por lesão das vias visuais centrais, coexiste frequentemente com as alterações oculares nas crianças [1].

3.9. Manifestações renais

As manifestações renais foram descritas em 76 de 647 indivíduos (11,7%), sobretudo hematúria (9,3%), quistos (5,3%) e proteinúria (3,1%), esta última sempre com doença neurológica e ocular mais grave [24]. Os quistos, de origem capsular, são bilaterais e frequentes na HANAC e raros na doença de pequenos vasos; numa família cipriota de 20 indivíduos com frameshift no domínio NC1, a doença era sobretudo renal, da micro-hematúria à doença renal terminal, com um AVC e uma disseção aórtica [1, 24]. Anomalias congénitas do rim e das vias urinárias, sobretudo refluxo vesicoureteral, foram descritas em 14 indivíduos de 12 famílias, e a atrofia renal unilateral em dois [9, 24]. A descida da taxa de filtração glomerular surge geralmente depois dos 40 anos, e a biópsia mostra espessamento irregular das membranas basais tubulares, da cápsula de Bowman e dos capilares intersticiais em microscopia eletrónica, com microscopia ótica normal [1, 9].

3.10. Manifestações musculares, cardiovasculares, hematológicas e outras

A CK está ligeiramente elevada em 7,9% dos indivíduos descritos, com cãibras em 41,2% destes; as cãibras são espontâneas e episódicas, em repouso ou com o frio, e há casos raros de rabdomiólise grave com insuficiência renal aguda [1, 24]. Na coorte italiana, a biópsia mostrou miopatia ligeira num doente e redução da distrofina e do α-distroglicano noutro [24]. Dois lactentes tiveram fenótipo de distrofia muscular congénita do espetro Walker-Warburg/músculo-olho-cérebro e morreram precocemente, um aos 6 meses por insuficiência respiratória [24, 38].

As manifestações cardiovasculares incluem arritmia supraventricular, prolapso mitral com insuficiência, hipertensão, defeitos septais, cardiopatias congénitas (11 crianças com COL4A1; prevalência de 4,8% na coorte face a 0,8–1,2% na população pediátrica), aneurismas ou disseção coronária, disseção coronária espontânea e fenómeno de Raynaud [1, 24]. A prevalência de arritmias (2,1%) não difere da população geral (1,5–5%) [24]. Na coorte italiana, uma mulher teve síndrome coronária aguda aos 31 anos sem fatores de risco, e o estudo cardíaco de nove portadores oligossintomáticos foi normal exceto esclerose aórtica com insuficiência mitral ligeira e ectasia ligeira da aorta ascendente [24].

A anemia hemolítica é sobretudo neonatal, com hiperbilirrubinemia e por vezes AVC hemorrágico [1, 24]. Foram ainda descritos hemorragia alveolar grave e repetida aos 9 anos numa criança com esquizencefalia e hipertensão renovascular, hemorragia digestiva, pseudo-obstrução intestinal, dolicoectasia vertebral, pé varo ou valgo e escoliose [24]. Em 2026, uma menina de 4 anos teve hematoquézia com repercussão hemodinâmica por varizes cólicas submucosas, sem malformação arteriovenosa nem hipertensão portal [60]. Os registos de história natural estudam a dismotilidade gastrointestinal, a apneia do sono e o risco de aneurismas sistémicos ao longo da vida [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar: período fetal e neonatal

A suspeita surge perante uma hemorragia intraparenquimatosa ou intraventricular fetal sem causa, sobretudo multifocal, de idades diferentes ou associada a esquizencefalia ou porencefalia, e perante ventriculomegalia com restrição de crescimento fetal [1, 11, 24]. Num centro de referência parisiense, 18 de 956 fetos com anomalias cerebrais (1,9%) tinham lesões hemorrágicas graves ou multifocais ou lesões isquémico-hemorrágicas multifocais, e 5 deles (28%) tinham uma variante patogénica de COL4A1, quatro de novo; a idade gestacional mediana ao diagnóstico foi de 24 semanas (intervalo interquartil 22–26) com variante e de 32 semanas (29,5–34,5) sem variante [61]. Em 194 fetos consecutivos com HIC, 36 (19%) tinham variantes patogénicas de COL4A1/COL4A2, e em dois casos negativos a causa estava em genes de doenças plaquetárias hereditárias (MPL e MECOM) [12]. Na RM fetal, a hemorragia envolve tipicamente os lobos frontais e os gânglios da base [56]. No recém-nascido de termo, a associação de HIC sem fator de risco com catarata congénita, icterícia com anemia hemolítica ou crises precoces é particularmente sugestiva [1, 50]. As crises neonatais sem encefalopatia não devem ser atribuídas por defeito a um insulto perinatal: num estudo de 90 recém-nascidos com 36 ou mais semanas de gestação, crises nas primeiras 72 horas de vida e sem critérios de encefalopatia neonatal, referenciados a uma unidade terciária de cuidados intensivos, a RM mostrou um enfarte focal em evolução, num território arterial ou de distribuição parassagital, em 69%, e 31% tinham uma doença metabólica, neurocutânea, vascular ou do desenvolvimento de origem genética ou congénita (Cowan e colaboradores, 2003) [62]. Entre as alterações da RM que sugerem um insulto perinatal agudo figuram as hemorragias parenquimatosas, intraventriculares ou extracerebrais agudas e subagudas, pelo que a hemorragia, por si só, não distingue uma lesão adquirida de uma vasculopatia hereditária [62].

4.2. Quando suspeitar: criança

A doença deve ser considerada em qualquer criança com diagnóstico de paralisia cerebral cuja RM mostre porencefalia ou lesões semelhantes às da lesão hipóxico-isquémica sem história perinatal compatível; a paralisia cerebral atinge cerca de 1 em 400 nascimentos e a asfixia perinatal é fator major em menos de 5%, pelo que a investigação genética se justifica quando faltam fatores de risco [58]. Nestas crianças, a observação oftalmológica (catarata, tortuosidade arterial retiniana) e a pesquisa de hematúria microscópica são pistas diretas para COL4A1 [58]. Outros contextos de suspeita são a calcificação intracraniana com antecedentes familiares de AVC ou catarata, a hidranencefalia, a leucoencefalopatia de aspeto «destrutivo» que imita uma causa ambiental, a epilepsia focal ou os espasmos infantis com lesão estrutural, e a irritabilidade episódica inexplicada com CK elevada, que pode traduzir cãibras numa criança com compromisso neurológico grave [1, 57, 63–65].

4.3. Quando suspeitar: adulto

No adulto, os contextos principais são a HIC profunda ou subcortical de causa desconhecida num doente jovem sem hipertensão ou com fatores de risco controlados, as lesões isquémicas em vários territórios ou de idades diferentes sem fatores de risco, a lesão isquémica pôntica antes dos 65 anos, os marcadores de doença de pequenos vasos desproporcionados aos fatores de risco vascular, a cavidade porencefálica descoberta incidentalmente e os aneurismas intracranianos múltiplos ou a dolicoectasia [1]. A EAN recomenda pesquisar COL4A1/COL4A2 perante HIC profunda, hiperintensidades da substância branca ou porencefalia de origem indeterminada quando um familiar de primeiro ou segundo grau tem hemorragia cerebral, porencefalia, tortuosidade dos vasos retinianos, hematúria, disfunção glomerular, insuficiência renal, quistos renais, hemiparesia infantil, catarata precoce, anomalias do segmento anterior, aneurismas intracranianos múltiplos, cãibras ou quisto hepático (pontuação média 4,78 em 5; concordância de 100%) [26]. Os sinais extraneurológicos (quistos renais, hematúria, proteinúria ou insuficiência renal inexplicada; Axenfeld-Rieger, catarata ou glaucoma precoces, hemorragia retiniana, tortuosidade retiniana; cãibras, mialgias ou rabdomiólise inexplicadas) e uma história familiar forte reforçam a suspeita [1].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

O registo global de doentes mostrou que só 34,3% das famílias de crianças com crises tinham recebido educação sobre o reconhecimento do AVC, apesar de mais de metade dessas crianças ter tido um AVC [41]. Não existe rastreio neonatal para esta doença.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios: indicações de consenso para o teste genético

Não há critérios clínicos diagnósticos formais; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica heterozigótica em COL4A1 ou COL4A2 (ou bialélica em COL4A2) [7, 9]. O consenso internacional de 2025 recomenda o teste perante dois ou mais dos sinais seguintes, e considera-o perante um único sinal num feto ou recém-nascido sem causa alternativa [1].

Fonte: Tambala e colaboradores, 2025 [1].

O protocolo italiano de 2024 enumera indicações semelhantes: no período pré-natal, ventriculomegalia com restrição de crescimento fetal, hemorragia intraparenquimatosa fetal e esquizencefalia; no período pós-natal, porencefalia, epilepsia por anomalias estruturais sugestivas, catarata congénita, quadro de paralisia cerebral com anomalias sugestivas, tortuosidade arterial retiniana, disgenesia do segmento anterior, CK elevada com cãibras recorrentes, micro-hematúria assintomática ou quistos renais de causa aparentemente genética e anomalias congénitas do rim e das vias urinárias [24].

5.2. Testes por ordem

O teste genético pode fazer-se por sequenciação dirigida, por painéis que incluam COL4A1 e COL4A2 (doença de pequenos vasos, epilepsia, leucodistrofia) ou por exoma ou genoma; o consenso recomenda que qualquer painel para sintomas compatíveis inclua os dois genes e que se faça sequenciação do genoma quando o painel ou o exoma forem negativos e a suspeita for elevada, porque existem variantes intrónicas patogénicas [1]. Se a sequenciação for negativa, deve pesquisar-se CNV que incluam COL4A1/COL4A2 [24]. Na PADMAL, a análise tem de cobrir a 3'UTR de COL4A1, e a inserção AluYa5 foi identificada por análise de ligação com sequenciação do exoma e do genoma [39, 40]. Na HIC fetal sem variante de COL4A1/COL4A2, deve analisar-se também um painel de genes de doenças plaquetárias hereditárias e excluir a trombocitopenia aloimune [12, 67].

A avaliação inicial recomendada inclui história familiar detalhada (doença cerebrovascular precoce, paralisia cerebral, demência precoce, anomalias oculares, cãibras, hematúria, insuficiência renal e abortos recorrentes), RM cerebral com angio-RM intracraniana e cervical e avaliação oftalmológica; após a suspeita ou a confirmação, CK, testes de coagulação, análise de urina, ecografia renal, medição da pressão arterial, eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma [1]. A EAN recomenda uma avaliação não invasiva multiorgânica semelhante, incluindo ecografia hepática (pontuação média 4,93; concordância de 100%) [26].

5.3. Neuroimagem

A RM deve seguir um protocolo de AVC com difusão, sequências de suscetibilidade magnética (SWI) para micro-hemorragias e calcificações, T2 FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) e angio-RM para aneurismas, interpretada segundo os critérios de neuroimagem de doença de pequenos vasos [1]. A TC é o método mais sensível para calcificação, e a RM, mais usada como primeiro exame, pode não a detetar; as sequências de gradiente de eco e SWI são mais sensíveis para hemorragia e mineralização, e pode ser necessária imagem seriada para distinguir hemorragia de calcificação [57]. Os achados típicos são porencefalia, esquizencefalia, polimicrogiria, leucoencefalopatia periventricular com predomínio anterior, micro-hemorragias profundas, lacunas, espaços perivasculares dilatados, depósitos de hemossiderina, calcificações subependimárias ou peri-porencefálicas e aneurismas do sifão carotídeo [1, 4, 24]. Na PADMAL predominam os enfartes pônticos múltiplos, presentes em todos os portadores sintomáticos da série original [39]. No período neonatal, a TC sem contraste reserva-se para a suspeita de hemorragia intra ou extracraniana (hematócrito em queda ou coagulopatia) ou de traumatismo do parto, pela irradiação; a RM e a TC são mais sensíveis do que a ecografia transfontanelar para a hemorragia intraparenquimatosa, e, se a TC for inconclusiva, a RM entre o 5.º e o 14.º dia define a localização e a extensão da lesão, enquanto uma RM convencional antes do 5.º dia pode subestimar a extensão da lesão hipóxico-isquémica [62]. Na gravidez, a RM fetal é superior à ecografia para detetar porencefalia e anomalias do corpo caloso, da girificação e da fossa posterior [1, 67].

5.4. Outros exames de apoio

A biópsia cutânea com microscopia eletrónica mostra duplicação e fragmentação das membranas basais da junção dermoepidérmica e dos arteríolos dérmicos, com dissociação das células musculares lisas, mas não é necessária nem suficiente para o diagnóstico [9, 37, 43]. O consenso refere que a análise de fibroblastos cutâneos pode ajudar a interpretar uma VUS através dos níveis de expressão de COL4A1/COL4A2, abordagem relevante sobretudo nas variantes não codificantes que aumentam a expressão [1, 40]. A pesquisa dirigida de sinais oculares subtis (tortuosidade, embriotoxo posterior, Axenfeld-Rieger) em familiares assintomáticos ajuda a validar variantes de significado incerto [24].

5.5. Sensibilidade e limites dos testes

O GeneReviews indicava que a sequenciação deteta 100% das variantes conhecidas nos probandos com diagnóstico molecular, o que é uma proporção de variantes detetáveis pelo método e não a sensibilidade clínica do teste; em 2016 não estava descrita nenhuma deleção ou duplicação causal de COL4A1 [9]. Desde então foram descritas duplicações e triplicações de COL4A1/COL4A2, variantes intrónicas, variantes da 3'UTR e uma inserção de elemento Alu, pelo que um painel de exões negativo não exclui o diagnóstico [1, 24, 40]. O rendimento depende da população: 24 de 183 probandos (13%) num laboratório de referência entre 2005 e 2013, sobretudo crianças com porencefalia ou hemorragia parenquimatosa; 56 de 218 (25,7%) em indivíduos japoneses com suspeita de defeitos cerebrais por COL4A1/2; 28% em fetos com lesões hemorrágicas graves ou multifocais; e 19% em fetos com HIC [10–12, 61]. As taxas de diagnóstico por fenótipo ainda não estão estabelecidas [1]. O mosaicismo parental não é detetável com segurança na análise de sangue, e o teste dos pais de um probando com variante aparentemente de novo deve completar-se com RM e exame oftalmológico [9, 50].

5.6. Interpretação das variantes e conteúdo do relatório

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_001845.6 para COL4A1 e NM_001846.4 para COL4A2), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a origem parental quando estudada [8, 50]. As missense de glicina na tripla hélice e as variantes com codão stop prematuro são consideradas patogénicas pela EAN (média 4,78; 100%), e as variantes no sítio do miR-29 da 3'UTR causam PADMAL (média 4,86; 92,8%) [26]. As substituições de outros aminoácidos exigem cautela e, de preferência, segregação familiar, exame dirigido de familiares e estudos funcionais [1, 51]. O caso de Yakabe e colaboradores ilustra a classificação como patogénica de uma substituição de glicina nova, de novo, ausente das bases populacionais, com predição deletéria e fenótipo típico (PS2, PM1, PM2, PP3, PP4) [50]. Na coorte italiana, os portadores de VUS não diferiam clinicamente dos portadores de variantes patogénicas, o que reflete a pleiotropia da doença e reforça a utilidade da fenotipagem multiorgânica dos familiares [24].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [9]. Na Índia, a análise por sequenciação de célula única de biópsias de trofectoderme de 12 embriões de um casal cujo pai era portador de COL4A1 NM_001845.6:c.1537G>A p.(Gly513Ser) identificou três embriões sem a variante; a transferência de um deles resultou numa gravidez confirmada por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas e no nascimento de uma criança não portadora [8, 68]. O protocolo italiano recomenda, nas grávidas portadoras, ecografias segundo um protocolo individualizado e RM fetal depois das 20 semanas [24].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Porencefalia e hemorragia fetal adquiridas

O diagnóstico diferencial mais frequente de um quisto porencefálico é a lesão adquirida: enfarte hemorrágico parenquimatoso pré- ou neonatal no contexto de trombocitopenia aloimune, de coagulopatia (doença de von Willebrand, défice de fator V ou de fator X), de exposição materna à varfarina ou de trombofilia, sobretudo o fator V Leiden heterozigótico [9]. A prevalência da porencefalia de todas as causas ao nascimento é de 5,2 por 100 000 no Japão e de 3,5 por 100 000 nos Estados Unidos, e a maioria destes casos não é genética [76]. A ventriculomegalia fetal grave deve ser investigada para citomegalovírus e toxoplasmose (10–20% dos casos), trombocitopenia aloimune e, com exposição, vírus Zika [67]. Os genes de doenças plaquetárias hereditárias explicam parte das HIC fetais recorrentes sem variante de COL4A1/COL4A2, o que justifica estudar os dois grupos de genes [12]. No primeiro caso latino-americano publicado, a mãe da doente tinha tido um enfarte cerebral com hemiplegia relacionado com o parto da filha, antecedente que, numa família com a doença, pode refletir a mesma predisposição vascular [77].

6.3. Imitações de paralisia cerebral e de infeção congénita

A doença por COL4A1 é uma das condições com teste específico que foram confundidas com paralisia cerebral, ao lado do défice do cofator de molibdénio, da síndrome de Angelman, da síndrome de Rett, da doença de Batten, das lisencefalias e de formas de défice intelectual ligadas ao X [58]. A leucoencefalopatia «destrutiva» com calcificação pode também imitar a infeção congénita por citomegalovírus, a causa mais comum de calcificação com polimicrogiria [57, 64]. JAM3, que causa destruição hemorrágica do cérebro, calcificação subependimária e catarata, é a fenocópia genética mais próxima [70]. A esquizencefalia isolada tem um espetro anatomoclínico amplo, com epilepsia focal na maioria dos doentes, e associa-se à infeção intrauterina por citomegalovírus e, numa pequena fração de doentes, a variantes heterozigóticas de EMX2; a ocorrência familiar é rara, e a fenda é geralmente revestida por polimicrogiria [69]. Por isso, perante uma esquizencefalia, a pesquisa de hemorragia antiga, de catarata, de tortuosidade retiniana e de hematúria ajuda a orientar o estudo para COL4A1/COL4A2 [24, 69].

6.4. Doenças monogénicas de pequenos vasos do adulto

Entre as doenças monogénicas de pequenos vasos, as variantes estruturais de COL4A1/COL4A2 distinguem-se pela predominância hemorrágica, pela possibilidade de início fetal ou infantil e pelos sinais oculares, renais e musculares [1, 26]. A CADASIL é sobretudo isquémica, com enxaqueca com aura, lesões do polo temporal anterior e cápsula externa, e pode ser difícil de distinguir da PADMAL e das formas de COL4A1/COL4A2 pela imagem isolada [54]. A PADMAL distingue-se pelos enfartes pônticos recorrentes do adulto jovem sem hemorragias, a CARASIL pela alopecia e lombalgia, a CARASAL pelos sintomas do tronco e a RVCL-S pela vasculopatia retiniana e pelas lesões pseudotumorais [26, 39]. Na criança, a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso por variantes de novo no codão Arg179 de ACTA2 também associa hiperintensidades periventriculares da substância branca, estenoses arteriais intracranianas e AVC isquémicos, mas distingue-se pelo canal arterial persistente neonatal, pelo aneurisma da aorta ascendente na infância, pela midríase congénita e por uma arteriopatia que lembra a doença de moyamoya [75]. No adulto com declínio cognitivo, a progressão em degraus e a história de AVC ou de acidentes isquémicos transitórios orientam para uma causa vascular, incluindo a CADASIL, mais do que para a doença de Alzheimer de início precoce [78]; o fenótipo cognitivo e afetivo tardio do exão 23 de COL4A1 deve entrar neste diferencial [25]. A CADASIL e as outras microangiopatias hereditárias entram no diagnóstico diferencial.

6.5. Doenças renais e oculares

A hematúria com quistos renais da HANAC distingue-se da síndrome de Alport pela ausência de surdez, lenticone e proteinúria progressiva, e pela associação à tortuosidade retiniana e às cãibras; a síndrome de Alport e as nefropatias do colagénio IV das redes α3α4α5 e α5α5α6 entram no diagnóstico diferencial [2, 9]. A doença renal poliquística autossómica dominante tem rins aumentados, ao contrário dos quistos da HANAC, em rins de tamanho normal [9]. Na catarata congénita, nas anomalias do segmento anterior e na microftalmia, a presença de lesões cerebrovasculares, de tortuosidade retiniana ou de hematúria orienta para COL4A1, enquanto os defeitos oculares isolados têm um diferencial genético amplo [9, 24]. A catarata congénita tem uma incidência de 1 a 15 por 10 000 nascimentos, 22% a 27% dos casos são hereditários, e a catarata isolada familiar é sobretudo autossómica dominante, por variantes das cristalinas e de outras proteínas estruturais do cristalino [72]. Cerca de metade dos doentes com disgenesia do segmento anterior desenvolve glaucoma, e, perante um glaucoma infantil, o exame dos pais procura sinais minor de disgenesia do segmento anterior [79]. A anomalia de Axenfeld-Rieger só se designa síndrome de Axenfeld-Rieger quando se acompanha dos sinais dentários e sistémicos; PITX2 e FOXC1 explicam 5–10% das disgenesias isoladas do segmento anterior, e as variantes de FOXC1 podem associar-se a leucoencefalopatia difusa sugestiva de microangiopatia cerebral, combinação que imita a doença por COL4A1 e que se distingue pela hipodontia, pela pele periumbilical redundante, pelas cardiopatias e pela surdez [73]. A anomalia de Peters tem também heterogeneidade genética (PAX6, MAF, PITX2, CYP1B1), e o envolvimento bilateral pode só ser detetado no exame cuidadoso do olho aparentemente normal [74].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e qualidade da evidência

Não existe terapêutica que modifique a doença, e as recomendações assentam em opinião de peritos, séries de casos e modelos animais: o consenso internacional de 2025 foi obtido por um painel de 26 peritos num processo eDelphi modificado de uma ronda, com limiar de 70% de concordância; a EAN usou uma escala de Likert de 1 a 5, com consenso forte quando mais de 70% das pontuações eram ≥4 e a média ≥4; o protocolo italiano de 2024 deriva de uma revisão sistemática e de uma coorte de 43 indivíduos; e o GeneReviews, atualizado em 2016, baseia-se em séries de casos [1, 9, 24, 26]. Nenhuma recomendação resulta de ensaios aleatorizados [42]. A gestão é multidisciplinar (neurologia, oftalmologia, nefrologia, cardiologia, genética, anestesiologia e reabilitação), coordenada com o médico de família ou o pediatra para evitar exames redundantes, e a participação em registos de história natural e estudos clínicos é encorajada [1, 24]. O consenso não se aplica à PADMAL, para a qual ainda não há consenso de gestão [1].

7.2. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 9, 24, 26].

A principal divergência diz respeito à trombólise e ao parto. A EAN e o protocolo italiano desaconselham a trombólise intravenosa, ao passo que o consenso de 2025, apoiado no guia de Guey e colaboradores, admite a reperfusão caso a caso na oclusão de grande artéria em doentes sem HIC prévia; ambos reconhecem que a segurança nunca foi estudada nesta população [1, 24, 26, 80]. Quanto ao parto, a recomendação do GeneReviews de cesariana sistemática baseava-se no modelo murino, em que o parto cirúrgico reduziu a hemorragia associada ao parto; a EAN atenuou-a para «deve ser considerada» e o consenso de 2025 para «pode ser considerada caso a caso», identificando a segurança relativa da cesariana e do parto vaginal como área de investigação ativa [1, 9, 26, 33].

7.3. Prevenção da hemorragia e controlo dos fatores de risco vascular

O controlo agressivo dos fatores de risco cerebrovascular é a intervenção central: evitar a hipertensão (alvo inferior a 130/80 mmHg no adulto e inferior ao percentil 95 para a idade na criança, com vigilância apertada), não fumar, evitar simpaticomiméticos e tratar a hipercolesterolemia, a diabetes e a obesidade [1]. O protocolo italiano propõe um alvo ≤130/80 mmHg para todos os portadores, sobretudo com antecedentes hemorrágicos ou doença renal, por extensão das recomendações da American Heart Association (AHA) para a população geral [24]. No UK Biobank, a carga de risco cardiovascular associou-se a maior penetrância das variantes de NOTCH3 e HTRA1, o que sustenta a hipótese de que o controlo dos fatores de risco melhora o prognóstico nas doenças monogénicas de pequenos vasos; esta associação não foi demonstrada especificamente para COL4A1/2, pelo reduzido número de eventos [23].

A prevenção do traumatismo craniano inclui evitar desportos de contacto, atividades de alta intensidade prolongadas e pressão craniana sustentada, porque foram descritas HIC provocadas pelo desporto, pelo traumatismo e pelo esforço [1, 9, 34]. Nos ratinhos, o exercício intenso e os anticoagulantes agravaram a doença [44]. O exercício aeróbico regular, sem esforços extenuantes prolongados, é recomendado [1].

Os antiagregantes e os anticoagulantes não são recomendados para prevenção primária ou secundária cardiovascular ou cerebrovascular; perante um AVC isquémico sem HIC prévia ou uma indicação forte, a decisão deve ser tomada em equipa multidisciplinar, ponderando a história e o risco hemorrágico, tanto em crianças como em adultos [1, 24]. Por analogia com a CADASIL, a antiagregação não está indicada sem AVC isquémico prévio, e as lacunas recorrem na PADMAL apesar da terapêutica antitrombótica [24, 54]. A segurança dos fármacos e suplementos que interferem com a agregação plaquetária ou a coagulação não foi avaliada, mas o uso ocasional de anti-inflamatórios não esteroides foi descrito como tolerado [1]. O protocolo italiano desaconselha as fluoroquinolonas nas doenças do colagénio salvo ausência de alternativa, recomendação extrapolada de outras doenças do tecido conjuntivo [24].

7.4. AVC agudo e hemorragia intracerebral

Perante um AVC num portador, a imagem urgente distingue hemorragia de isquemia. A trombólise intravenosa não é em geral recomendada nas lesões isquémicas pequenas profundas, e a decisão de reperfusão na oclusão de grande artéria deve ser individual, tendo em conta a ausência de HIC prévia; após uma HIC prévia, as decisões de reperfusão seguem a análise caso a caso preconizada pela AHA [1, 24]. A HIC trata-se segundo as normas gerais, e a doença não justifica, segundo o protocolo italiano, terapêuticas destinadas a reduzir o risco hemorrágico cirúrgico, porque não há evidência de maior hemorragia operatória [24].

7.5. Aneurismas intracranianos e sistémicos

O GeneReviews recomendava discutir tratamento cirúrgico ou endovascular dos aneurismas intracranianos assintomáticos com diâmetro superior a 10,0 mm [9]. O consenso de 2025 alerta que a segurança dos procedimentos endovasculares não está estabelecida e aconselha cautela adicional, como noutras doenças vasculares do colagénio; perante aneurismas intracranianos, recomenda rastrear a vasculatura torácica, abdominal e pélvica [1]. A vigilância por angio-RM é mais frequente quando existe aneurisma [1].

7.6. Epilepsia

A epilepsia trata-se segundo a apresentação eletroclínica, porque não há regime antiepilético específico com eficácia demonstrada [1, 24]. O consenso recomenda orientação antecipatória sobre as crises, aconselhamento sobre os espasmos infantis, dada a sua frequência nos lactentes, tratamento imediato e limiar baixo para eletroencefalograma (EEG) perante regressão ou episódios paroxísticos [1]. As crises focais de início na infância são frequentemente farmacorresistentes e complicadas por estado de mal, e em quase metade dos casos a zona epileptogénica colocaliza com um quisto porencefálico, dado relevante para a avaliação pré-cirúrgica [52]. Deve verificar-se a adesão e a eficácia da terapêutica em cada consulta [24]. O registo global recomenda que todas as famílias recebam materiais de informação sobre espasmos infantis e reconhecimento do AVC [41].

7.7. Olho, rim, músculo e coração

A catarata com opacidades significativas exige cirurgia, e o glaucoma trata-se inicialmente com medicação tópica, reservando a cirurgia para os casos refratários [9]. As complicações oftalmológicas gerem-se segundo as normas padrão, e a perda visual transitória exige avaliação urgente para identificar hemorragia retiniana [1]. O défice visual cerebral beneficia de avaliação multidisciplinar precoce, monitorização contínua, habilitação visual e estratégias de adaptação ambiental partilhadas com os cuidadores [1].

Perante albuminúria, deve quantificar-se a proteinúria (razão proteína/creatinina urinária na criança; razão ou urina de 24 horas no adulto); a proteinúria justifica referenciação à nefrologia para considerar o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e a função renal diminuída, a doença quística ou a hipertensão justificam também referenciação; na criança, a hematúria micro ou macroscópica, os quistos ou a pressão arterial ≥percentil 95 justificam nefrologia pediátrica [1]. O protocolo italiano usa como limiar de referenciação uma proteinúria superior a 0,3 g/dia ou uma razão proteína/creatinina superior a 0,3 [24].

Nas manifestações musculares, recomenda-se manter o exercício aeróbico evitando esforços extenuantes e prolongados, aconselhar sobre o agravamento das cãibras com o frio e suspeitar de cãibras perante irritabilidade, choro inexplicado ou perturbação do sono em crianças com compromisso neurológico grave; há evidência apenas anedótica de benefício de fármacos que aumentam o óxido nítrico [1]. A arritmia supraventricular paroxística sintomática trata-se com antiarrítmicos, nomeadamente bloqueadores beta [9].

7.8. Doses

Não há terapêutica dirigida cuja posologia deva ser indicada: os fármacos usados (antiepiléticos, anti-hipertensores, bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, bloqueadores beta, terapêutica dos espasmos infantis) prescrevem-se segundo as normas e os rótulos das respetivas indicações gerais, sem adaptação posológica específica descrita para esta doença [1, 9, 24].

7.9. Anestesia, cirurgia e situações perioperatórias

Foram descritas recuperação prolongada da anestesia e complicações anestésicas; o consenso recomenda consulta de anestesiologia antes de qualquer procedimento, com informação sobre a variante, e suporte tensional peri-procedimento estrito para evitar a hipotensão [1]. Em 2026 foi publicada a primeira descrição da conduta anestésica numa criança com síndrome de Gould submetida a tenotomia bilateral dos adutores e do gracilis, que discute as considerações perioperatórias (défices neurológicos, crises, alterações oftalmológicas e arritmias supraventriculares) [66]. Não há evidência de risco hemorrágico cirúrgico aumentado [24].

7.10. Gravidez, parto e período neonatal

A gravidez de uma portadora ou de um feto portador exige seguimento obstétrico de alto risco, com ecografias segundo protocolo individualizado e RM fetal depois das 20 semanas para excluir malformações cerebrais, eventos vasculares fetais e malformações de outros órgãos, e o parto em centro terciário pode ser considerado [1, 24]. A modalidade do parto decide-se caso a caso e deve evitar-se a pressão craniana sustentada durante o parto [1, 24]. Perante uma suspeita fetal, recomenda-se a consulta de neurologia fetal ou neonatal [1]. No caso mexicano, a doente tinha nascido prematura por cesariana e as suas duas gravidezes foram complicadas por pré-eclâmpsia grave com interrupção precoce [77].

7.11. Reabilitação, apoio e transição

A reabilitação motora, a terapia da fala, a habilitação visual e o apoio à alimentação (gastrostomia nos casos graves) seguem as necessidades individuais [1, 51]. O apoio emocional e o aconselhamento das famílias fazem parte dos cuidados, e o apoio psicológico pode melhorar a qualidade de vida [1, 24]. A transição para os cuidados de adultos deve assegurar a continuidade da vigilância vascular, renal e oftalmológica, porque o risco de HIC, de aneurismas e de doença renal persiste ou surge na idade adulta [1, 9].

7.12. Situação regulamentar

Fontes: [27, 44, 81].

7.13. Estudos clínicos e evidência pré-clínica

Fontes: [27, 44, 81].

Os resultados pré-clínicos não podem ser transpostos para a prática. O 4-fenilbutirato de sódio reduziu a HIC nos ratinhos, incluindo com a doença estabelecida, mas não alterou os defeitos oculares e renais e, embora reduzisse o stress do RE e aumentasse a incorporação do colagénio IV na membrana basal, a estrutura desta continuou anormal e menos resistente ao stress mecânico, o que levou os autores a considerá-lo potencialmente contraindicado nas manifestações causadas por defeitos da matriz [81]. O tratamento da doença exigirá provavelmente abordagens que restabeleçam simultaneamente a homeostase do RE e a matriz, com estratificação dos doentes pela apresentação e pelo mecanismo da variante [81]. A edição génica é apontada como promissora para as doenças do colagénio IV, sem estudos humanos [2]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensos ou retirados, o que reflete a ausência de ensaios terapêuticos e não demonstra a inexistência de estudos não registados [27].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

Nenhuma destas novidades altera a gestão estabelecida pelo consenso de 2025; a série do exão 23 alarga o espetro clínico e a indicação de teste em adultos com declínio cognitivo e doença de pequenos vasos sem fatores de risco proporcionais [1, 25].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

Nas formas autossómicas dominantes, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 9]. Segundo o GeneReviews, a maioria dos diagnosticados tem um progenitor afetado, mas as séries pediátricas e fetais mostram proporções de de novo de 40% a 70%, e o consenso de 2025 considera estas estimativas enviesadas pelo acesso ao teste [1, 9–12]. Os riscos para os irmãos dependem do estado dos pais:

Uma história familiar aparentemente negativa não exclui a transmissão, por não reconhecimento da doença, morte precoce ou início tardio num progenitor; a avaliação dos pais de um probando com variante aparentemente de novo inclui o teste da variante, a revisão clínica, a RM cerebral e o exame oftalmológico [9]. Explicações não médicas, como paternidade ou maternidade diferentes da declarada ou adoção não revelada, devem ser ponderadas [9].

8.2. Teste em cascata e teste pré-sintomático

A EAN recomenda o teste pré-sintomático dos familiares, exceto na PADMAL, pelo benefício de medidas preventivas, incluindo evitar complicações do parto (média 4,71; 100%), e o consenso de 2025 recomenda teste e aconselhamento dos familiares em risco [1, 26]. Na prática, o rastreio de portadores e de familiares de primeiro grau inclui avaliação neurológica, oftalmológica, renal e cardíaca, e a avaliação oftalmológica dirigida deteta tortuosidade retiniana, disgenesia do segmento anterior ou catarata em parte dos portadores oligossintomáticos [4, 24]. O consenso admite o teste de familiares de primeiro grau com CK alta, hematúria, doença de pequenos vasos precoce, glaucoma ou Axenfeld-Rieger, respeitando as preferências pessoais, a legislação local e, se necessário, a aprovação ética [1].

No teste de menores assintomáticos, os benefícios potenciais apontados pela EAN (prevenção de complicações do parto) e as medidas preventivas do consenso (prevenção de traumatismos, controlo tensional, rastreio de aneurismas e de sinais oculares) devem ser discutidos com a família à luz dos princípios gerais de aconselhamento [1, 26]. A PADMAL foi excluída da recomendação de teste pré-sintomático da EAN, por ausência de medidas preventivas demonstradas [26].

8.3. Opções reprodutivas

O momento ideal para a avaliação do risco e a discussão das opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [9]. Com a variante conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação, com o exemplo publicado de nascimento de uma criança não portadora após seleção de embriões [9, 68]. A gravidez de uma portadora, ou com feto em risco, requer seguimento de alto risco, consulta de genética e, perante suspeita fetal, neurologia fetal ou neonatal [1]. A utilização do diagnóstico pré-natal é uma decisão pessoal, e as perspetivas podem diferir entre profissionais e dentro das famílias [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

A prevalência da doença não está estabelecida [1, 9]. O Orphanet atribui à porencefalia familiar uma prevalência pontual de classe <1/1 000 000 na Europa (não validada), e a mesma classe à HANAC (seis famílias), à PADMAL (11 casos) e à tortuosidade arteriolar retiniana familiar isolada (cerca de 100 casos), estimativas baseadas em contagens de casos publicados e não em estudos populacionais [19–22]. O número de casos publicados cresceu de forma contínua: uma revisão de 2015 reunia 174 indivíduos (157 com variantes de COL4A1 e 17 de COL4A2), o GeneReviews considerava em 2016 que a prevalência não podia ser estabelecida por estarem descritas menos de 100 famílias, e a revisão sistemática de 2024 reuniu 647 indivíduos de 485 famílias até agosto de 2023 [9, 10, 24]. No UK Biobank, 1 em 1353 adultos de 40 a 69 anos é portador de uma variante patogénica publicada de COL4A1/2, sobretudo da p.(Gly332Arg), e 0,04% dos AVC da coorte foram atribuídos a estas variantes; esta frequência de portadores, muito superior à frequência da doença clínica, reflete a penetrância reduzida de parte das variantes e o recrutamento de voluntários saudáveis [23]. A porencefalia de todas as causas tem prevalência ao nascimento de 5,2/100 000 no Japão e 3,5/100 000 nos Estados Unidos, valores que não podem atribuir-se a COL4A1/2 [76].

9.2. Distribuição geográfica e populações estudadas

Em 2016, as variantes tinham sido descritas em indivíduos de origem neerlandesa, italiana, francesa, alemã, americana, chinesa, espanhola e japonesa [9]. As séries quantitativas principais são europeias (Erasmus MC nos Países Baixos; coortes francesas de Paris; coorte italiana de Florença; coorte europeia multicêntrica de epilepsia; população britânica do UK Biobank), japonesas e do registo global internacional da Gould Syndrome Foundation (70 famílias de 12 países) [10–12, 23, 24, 41, 52, 61]. Foram também descritas uma família cipriota com doença sobretudo renal, famílias consanguíneas turcas e iranianas com formas recessivas e o primeiro caso latino-americano, uma mulher mexicana com AVC isquémicos recorrentes, publicado em 2023 [7, 24, 48, 77]. Não foram descritas variantes fundadoras; a variante p.(Gly332Arg), a mais frequente no UK Biobank, não se associou a risco diferente das restantes [23]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil, o que não significa que não existam doentes ou publicações nesses países.

9.3. Populações especiais

Nas crianças com compromisso neurológico grave, as cãibras e as crises podem manifestar-se apenas como irritabilidade, choro ou perturbação do sono [1]. Na gravidez, o risco recai sobre o feto portador (hemorragia pré-natal e perinatal) e sobre a grávida portadora, em quem a pré-eclâmpsia e as complicações vasculares foram descritas em relatos isolados [1, 77]. Os desportistas e os doentes anticoagulados por outra causa constituem grupos de risco de HIC provocada [1, 34]. Nos idosos, as variantes podem manifestar-se pela primeira vez como HIC tardia ou declínio cognitivo [13, 25].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

Os centros que publicaram o protocolo italiano são membros das Redes Europeias de Referência EpiCARE e ITHACA, adequadas ao seguimento das formas pediátricas com epilepsia, malformações e défice intelectual [24]. A Gould Syndrome Foundation (https://www.gouldsyndromefoundation.org/) mantém o registo global de doentes, e a Associazione Famiglie COL4A1-A2 (https://www.col4a1.net/) coorganizou a primeira conferência europeia sobre a doença, em Roma, em fevereiro de 2024 [1, 28, 29, 41]. O GeneReviews lista ainda recursos gerais do National Institute of Neurological Disorders and Stroke (página sobre porencefalia), do National Eye Institute, da Epilepsy Foundation, da National Kidney Foundation e da filière francesa de doenças renais raras ORKiD [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Recém-nascido com hemorragias intracranianas múltiplas e catarata congénita bilateral

Yakabe e colaboradores descreveram, em 2022, um recém-nascido do sexo masculino, primeiro filho de pais não consanguíneos e sem história familiar de hemorragia cerebral, crises ou catarata, nascido às 36 semanas e 4 dias por parto vaginal normal, com peso de 2606 g (+0,14 desvio-padrão) e comprimento de 46,6 cm (−0,11 desvio-padrão) [50]. No segundo dia de vida teve uma crise clónica generalizada; a ecografia transfontanelar e a TC mostraram hemorragias intracranianas múltiplas com extensão intraventricular, e foi transferido para um hospital universitário de Tóquio [50]. A RM mostrou hemorragias parenquimatosas e subdurais múltiplas e dilatação de vasos do centro semioval, sem tumor, disseção ou trombose venosa (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9187765/figure/Fig1/) [50]. O exame oftalmológico revelou catarata congénita bilateral, e a associação de doença cerebrovascular com catarata levou à suspeita de doença COL4A1/A2 [50].

O cariótipo foi 46,XY. A sequenciação dirigida por captura identificou a variante heterozigótica COL4A1 NM_001845.6:c.2291G>A, p.(Gly764Asp), uma substituição de glicina nas repetições Gly-X-Y da tripla hélice, confirmada no VariantValidator; a sequenciação de Sanger mostrou que estava ausente no sangue dos dois pais (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9187765/figure/Fig2/) [8, 50]. A variante não estava presente no gnomAD nem na base japonesa jMorp, as predições bioinformáticas eram deletérias e foi classificada como patogénica pelos critérios ACMG/AMP (PS2, PM1, PM2, PP3, PP4) [50].

10.2. Ensinamentos

O caso reúne os sinais de alerta neonatais definidos pelo consenso: HIC sem malformação vascular nem coagulopatia num recém-nascido próximo do termo, catarata congénita e ausência de história familiar, compatível com variante de novo [1, 50]. Os autores consideraram baixo o risco para futuros irmãos, mas aconselharam vigiar gravidezes futuras porque só o sangue dos pais foi analisado, o que corresponde ao risco empírico de cerca de 1% por mosaicismo germinativo [9, 50]. Após o diagnóstico, as recomendações atuais preveem avaliação basal oftalmológica (incluindo tortuosidade retiniana e pressão intraocular), renal, cardíaca e da CK, angio-RM, orientação antecipatória sobre espasmos infantis e prevenção do traumatismo craniano; o relato não descreve a evolução a longo prazo [1, 50].

Dois outros relatos completam o espetro: um caso latino-americano de AVC isquémicos recorrentes num adulto jovem com leucodistrofia, cuja mãe tivera um enfarte cerebral relacionado com o parto, e dois recém-nascidos de termo com HIC e variantes não glicina herdadas da mãe, cuja interpretação ilustra a cautela exigida com variantes de significado incerto [51, 77].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico global é incerto, porque a heterogeneidade clínica é extrema e faltam estudos de história natural com seguimento prospetivo [1]. As formas de início fetal ou neonatal com hemorragia extensa, porencefalia ou esquizencefalia associam-se a défice motor, défice intelectual e epilepsia, frequentemente farmacorresistente; nos fetos com hemorragia intraparenquimatosa, o tamanho da lesão correlacionou-se com o prognóstico motor, e nenhum dos cinco com seguimento teve hemorragia recorrente sintomática [24, 52, 56]. No registo global, 28,6% das crianças com epilepsia usavam sonda de alimentação e 88,6% tinham atraso do desenvolvimento [41]. As formas do adulto variam de alterações assintomáticas da substância branca a HIC recorrentes com incapacidade grave ou fatais; na PADMAL, a evolução é para défice cognitivo e motor progressivo, com morte precoce referida pela EAN [9, 16, 26, 34]. As lesões da RM progridem em 62,3% dos doentes com imagem seriada descrita [55]. O prognóstico visual da hemorragia retiniana é em geral excelente, a insuficiência renal ligeira surge após os 40 a 50 anos na HANAC e na doença renal familiar, e os aneurismas da HANAC não romperam nas séries descritas [1, 9]. No UK Biobank, os portadores adultos de variantes publicadas não tiveram maior risco de AVC incidente durante um seguimento mediano de 12,6 anos, até 2021 (HR 1,03), o que indica que muitos portadores identificados na idade adulta têm evolução benigna [23].

11.2. Avaliação basal após o diagnóstico

A avaliação basal recomendada inclui avaliação neurológica (sinais de AVC prévio, crises, défices motores, da linguagem e cognitivos), RM e angio-RM do crânio e do pescoço com SWI, exame oftalmológico com oftalmoscopia indireta sob midríase e lâmpada de fenda (e, conforme idade e colaboração, acuidade visual, pressão intraocular e tomografia de coerência ótica, OCT), ECG e ecocardiograma transtorácico, medição da pressão arterial, análise de urina, creatinina com taxa de filtração glomerular estimada, ecografia renal e vesical, CK, hemograma e testes de coagulação, e consulta de genética [1, 9, 24]. A EAN e o GeneReviews incluem também a ecografia hepática, e o protocolo italiano propõe RM abdominal (ou ecografia se a RM não for exequível) para detetar malformações ou alterações vasculares [9, 24, 26].

11.3. Vigilância

Os intervalos de vigilância não foram validados em estudos de resultados; a frequência da RM, em particular, não está estabelecida, e o consenso propõe-na como razoável [1]. O seguimento das formas renais e oculares estende-se aos portadores oligossintomáticos e assintomáticos, porque a tortuosidade retiniana e a disgenesia do segmento anterior podem evoluir para complicações [24].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças relacionadas com COL4A1 e COL4A2, hoje também designadas síndrome de Gould, resultam de alterações do heterotrímero α1α1α2(IV), o colagénio das membranas basais de quase todos os tecidos. As substituições de glicina na tripla hélice e as variantes que reduzem a quantidade de proteína fragilizam os pequenos vasos e produzem uma doença de predomínio hemorrágico, que pode começar no feto, com porencefalia, esquizencefalia e hemorragia intraventricular, ou na idade adulta, com HIC profundas, leucoencefalopatia, micro-hemorragias e lacunas. As variantes que aumentam a expressão de COL4A1, na 3'UTR ou por duplicação, produzem um quadro isquémico distinto, a PADMAL, com enfartes pônticos recorrentes no adulto jovem.

O espetro é multissistémico: catarata congénita, tortuosidade arterial retiniana com hemorragias retinianas, disgenesia do segmento anterior e glaucoma; hematúria, quistos renais e descida tardia da função renal; cãibras com CK elevada; aneurismas intracranianos e sistémicos; cardiopatias congénitas, arritmias e disseções arteriais; anemia hemolítica neonatal. A HANAC, associada aos exões 24 e 25, reúne tortuosidade retiniana e cãibras constantes com nefropatia e aneurismas e doença cerebral muitas vezes silenciosa. A herança é autossómica dominante, com elevada proporção de variantes de novo nas formas graves, penetrância incompleta e expressividade variável dentro das famílias; existem formas recessivas de COL4A2 e, possivelmente, de COL4A1.

O diagnóstico assenta na suspeita clínica perante hemorragia fetal ou neonatal sem causa, imitações de paralisia cerebral com porencefalia, epilepsia com lesão estrutural, HIC ou lesões isquémicas desproporcionadas aos fatores de risco no adulto e sinais oculares, renais ou musculares associados, seguida de sequenciação de COL4A1 e COL4A2; um painel negativo não exclui o diagnóstico, que pode exigir genoma, pesquisa de CNV e análise da 3'UTR. A gestão, sem terapêutica dirigida, é preventiva e multidisciplinar: controlo rigoroso da pressão arterial, abstenção de antitrombóticos salvo indicação forte discutida em equipa, prevenção do traumatismo craniano e dos desportos de risco, cautela com a trombólise e com os procedimentos endovasculares, preparação anestésica, parto planeado em centro diferenciado e vigilância neurológica, oftalmológica, renal e cardíaca. O consenso internacional de 2025 e o protocolo italiano de 2024 constituem as referências atuais, com divergências assinaladas quanto à trombólise e à cesariana. Os modelos animais identificaram alvos (stress do retículo endoplasmático, modificadores da matriz), mas nenhum tratamento chegou ainda a ensaio clínico, e os registos de história natural são o passo necessário para definir o prognóstico e preparar esses ensaios.

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