Doenças Congénitas da Glicosilação (CDG)

PMM2-CDG como eixo do grupo, com MPI-CDG, ALG6-CDG, ALG1-CDG, SRD5A3-CDG, PGM1-CDG, defeitos da O-glicosilação, da âncora de glicosilfosfatidilinositol, de vias múltiplas e o défice de NGLY1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A glicosilação é a modificação pós-traducional mais extensa das proteínas humanas. A maioria das proteínas secretadas, como a transferrina, os fatores da coagulação e as hormonas glicoproteicas, a maioria das proteínas de membrana e várias proteínas intracelulares, como as enzimas lisossomais, transportam cadeias de açúcares (glicanos) que condicionam o enrolamento, a estabilidade, o endereçamento e a função. Quando um dos passos de síntese, transferência ou processamento destes glicanos falha, o defeito manifesta-se ao mesmo tempo em muitos órgãos. Esta é a razão pela qual as CDG se apresentam como doenças multissistémicas, com envolvimento neurológico em quase todas as formas, e pela qual o mesmo marcador laboratorial, a transferrina sérica, revela defeitos enzimáticos muito distintos [1, 12].

O grupo nasceu de uma observação clínica em Lovaina. Em 1980, Jaak Jaeken e colaboradores descreveram gémeas com atraso psicomotor e estrabismo, concentrações flutuantes de prolactina, hormona folículo-estimulante e hormona de crescimento, défice parcial de globulina de ligação da tiroxina (TBG) e atividade aumentada da arilsulfatase A sérica. A associação de alterações em duas glicoproteínas sem relação funcional levou à hipótese de um defeito comum na fração glicídica. Em 1984, o mesmo grupo demonstrou transferrina sérica e do líquido cefalorraquidiano deficiente em ácido siálico; a demonstração posterior de défice de ácido siálico, galactose e N-acetilglucosamina em várias glicoproteínas consolidou a interpretação [12, 27]. O défice de fosfomanomutase foi descrito em 1995 por Van Schaftingen e Jaeken, e o gene PMM2 foi identificado em 1997 por Matthijs e colaboradores, que designaram a entidade como síndrome de Jaeken [28, 29]. Em 1998, Niehues e colaboradores identificaram o défice de fosfomanose isomerase (CDG-Ib, hoje MPI-CDG) e mostraram a correção pela manose oral, fazendo desta forma a primeira CDG com terapêutica dirigida [30]. Doentes com o mesmo quadro tinham sido descritos antes de se conhecer a causa: Pedersen e Tygstrup relataram em 1980 fibrose hepática congénita com enteropatia exsudativa e tromboses recorrentes, e Pelletier e colaboradores publicaram em 1986 quatro lactentes da região do Lac-Saint-Jean (Quebeque) com diarreia secretora, enteropatia exsudativa, linfangiectasia intestinal e fibrose hepática congénita; o primeiro destes doentes, portador de p.(Arg295His), foi confirmado como MPI-CDG em 2002. O Saudubray data de 1985 a descrição do Quebeque (secção 3.3); a publicação primária é de janeiro de 1986 [1, 24].

A nomenclatura alfanumérica (CDG-Ia, -Ib, -IIa…) refletia o padrão da transferrina e a ordem de descoberta, mas tornou-se inadequada com o crescimento do grupo. Em 2009 foi adotado o símbolo do gene seguido de «-CDG» [2]. A taxa de descoberta mantém-se: entre a 6.ª e a 7.ª edições do Saudubray o número de CDG cresceu cerca de 50% (de 91 para 137), e revisões de 2025–2026 referem cerca de 190 defeitos e novas entidades como RPN1-CDG, UGGT1-CDG e DHRSX-CDG [1, 4, 21]. Como pelo menos 1% do genoma participa na glicosilação, os autores do Saudubray preveem que a maioria das CDG esteja ainda por descrever [1].

Do ponto de vista do geneticista clínico, o grupo coloca três problemas. O primeiro é de reconhecimento: algumas CDG têm sinais quase específicos (almofadas de gordura na PMM2-CDG, coloboma na SRD5A3-CDG, fenda palatina e rabdomiólise na PGM1-CDG, alacrimia no défice de NGLY1), mas muitas apresentam-se apenas como atraso do desenvolvimento. O segundo é laboratorial: o rastreio pela transferrina deteta apenas parte das CDG e tem falsos positivos e negativos que exigem interpretação. O terceiro é terapêutico: poucas formas têm tratamento dirigido, e a MPI-CDG, potencialmente fatal e tratável com um açúcar oral, não pode ser perdida. Este artigo organiza o grupo em torno da PMM2-CDG, descreve as formas para as quais o tratamento ou a vigilância diferem, e assinala onde as fontes divergem [1, 17, 18].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. As vias de glicosilação

Os glicanos classificam-se pelo átomo de ligação. Os N-glicanos ligam-se ao grupo amida da asparagina; os O-glicanos ligam-se ao grupo hidroxilo da serina ou da treonina e formam famílias distintas (O-xilosilglicanos, O-N-acetilgalactosaminilglicanos ou mucínicos, O-manosilglicanos, O-fucosilglicanos e O-glucosilglicanos). Existe ainda a glicosilação de lípidos, por exemplo da ceramida na síntese dos gangliósidos, e a âncora de GPI, um glicolípido com um núcleo de uma glucosamina e três manoses que fixa mais de 150 proteínas à face externa da membrana plasmática [1, 31].

A síntese dos N-glicanos decorre em três fases. Na primeira, formam-se no citosol os açúcares ativados por nucleótidos, sobretudo guanosina-difosfato-manose (GDP-manose), uridina-difosfato-glucose (UDP-glucose) e UDP-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc); na face citosólica do retículo endoplasmático (RE), unidades de GlcNAc e de manose são adicionadas ao fosfato de dolicol e a estrutura nascente é translocada (flipped) para o lúmen. Na segunda, completa-se no RE o precursor de 14 açúcares, dolicol-pirofosfato-GlcNAc₂-manose₉-glucose₃. Na terceira, o complexo oligossacaril-transferase (OST) transfere o precursor em bloco para a cadeia polipeptídica nascente, e o glicano é aparado e remodelado no RE e no Golgi. A O-glicosilação envolve montagem, mas não processamento, e ocorre sobretudo no Golgi [1].

Estas fases explicam o padrão laboratorial. Os defeitos de montagem e transferência (até à OST) produzem perda de cadeias inteiras de N-glicanos e o padrão tipo 1 da transferrina; os defeitos de processamento no Golgi produzem cadeias presentes mas incompletas e o padrão tipo 2 [1, 3].

2.2. Classificação por via e exemplos clínicos

A tabela resume as Tabelas 43.1 a 43.4 do Saudubray; a lista completa e atualizada encontra-se nas revisões de 2025–2026, que contam cerca de 190 genes [1, 4, 21]. Algumas destas entidades têm designações descritivas ainda em uso, como osteocondromas múltiplos hereditários (EXT1/EXT2-CDG), calcinose tumoral familiar hiperfosfatémica (GALNT3-CDG), síndrome de Peters-plus (B3GLCT-CDG) ou cutis laxa autossómica recessiva tipo 2A (ATP6V0A2-CDG). As cútis laxas hereditárias incluem a ATP6V0A2-CDG. Para COG6, ATP6V0A2 e outras proteínas com funções além da glicosilação, os autores propõem o termo «CDG-plus» [1].

2.3. PMM2-CDG e MPI-CDG: o metabolismo da manose

A fosfomanose isomerase (MPI) catalisa o primeiro passo comprometido da síntese de GDP-manose, convertendo frutose-6-fosfato em manose-6-fosfato; a fosfomanomutase 2 (PMM2), isoenzima principal da PMM, catalisa o segundo, convertendo manose-6-fosfato em manose-1-fosfato, que origina GDP-manose e dolicol-fosfato-manose. Estes dadores de manose alimentam a montagem do precursor ligado ao dolicol e também a O-manosilação e a síntese da âncora GPI [1, 7, 12]. O défice de PMM2 reduz a reserva de manose-1-fosfato e de GDP-manose; os fibroblastos acumulam oligossacarídeos ligados ao dolicol encurtados, como Man₃GlcNAc₂ e Man₅GlcNAc₂, que são maus substratos da OST, pelo que sítios de glicosilação ficam vazios. O resultado é a hipoglicosilação de proteínas séricas (TBG, haptoglobina, fator XI, antitrombina, colinesterase, entre outras), de enzimas lisossomais e de glicoproteínas de membrana, com ativação provável da resposta a proteínas mal enroladas (unfolded protein response) [1, 12]. O mecanismo é de perda de função [3].

Como a MPI atua imediatamente antes, as alterações bioquímicas sanguíneas da MPI-CDG são indistinguíveis das da PMM2-CDG. A frutose-6-fosfato não se acumula porque é escoada pela glicólise. A manose exógena é fosforilada pelas hexocinases a manose-6-fosfato e contorna o bloqueio, o que fundamenta o tratamento [1]. Na MPI-CDG a manose intracelular desce abaixo de 10 µmol/L, contra 50–100 µmol/L em indivíduos saudáveis; o excesso de manose-6-fosfato inibe, por outro lado, hexocinase, fosfoglucose isomerase e glucose-6-fosfato desidrogenase, o que delimita uma janela terapêutica [7, 18]. Na PMM2-CDG, a manose corrige a glicosilação em fibroblastos, mas não demonstrou benefício em doentes, porque a manose-6-fosfato formada continua a precisar da PMM2 [1, 32].

O mesmo raciocínio explica uma causa secundária de padrão tipo 1: na intolerância hereditária à frutose, a frutose-1-fosfato acumulada inibe a fosfomanose isomerase [7, 33].

A manose-6-fosfato tem duas origens: a conversão a partir da glicose, que depende da MPI, e a fosforilação da manose livre, que provém sobretudo da dieta (laranja, maçã, pêssego, alfarroba). Com a alimentação habitual, a via exógena não chega para compensar o bloqueio. O transportador de manose da membrana plasmática trabalha, em condições basais, a cerca de metade da sua capacidade, pelo que a subida da manose sanguínea com a suplementação aumenta a entrada na célula e a fração disponível para a N-glicosilação. A manose oral é bem absorvida; a sua semivida é de cerca de 4 horas, a concentração sérica normal situa-se entre 46 e 65 µmol/L, a manosemia sobe em proporção da dose e o pico ocorre 1–2 horas depois de uma toma de 0,07–0,2 g/kg, o que fundamenta a repartição em várias tomas diárias. A ausência de envolvimento neurológico atribui-se à capacidade dos neurónios de produzir GDP-manose, ainda que em pequena quantidade, hipótese apoiada por um modelo em peixe-zebra; a doença não acumula substratos tóxicos, porque a frutose-6-fosfato é um intermediário da glicólise [24].

O gene MPI situa-se em 15q24.1–q24.2; o transcrito de referência é NM_002435.3 (ENST00000352410.9, MANE Select), com 8 exões codificantes, e a organização genómica é conservada entre o murganho e o ser humano. Foram descritas mais de 20 variantes patogénicas, e a proporção de homozigóticos é elevada pela consanguinidade frequente nas famílias publicadas. Três variantes de sentido trocado correspondem a cerca de metade dos alelos descritos: NM_002435.3:c.656G>A p.(Arg219Gln), a primeira identificada e a mais frequente, classificada como patogénica no ClinVar (VCV000014345); NM_002435.3:c.455G>A p.(Arg152Gln) (VCV002503985); e NM_002435.3:c.884G>A p.(Arg295His), a variante do primeiro doente do Lac-Saint-Jean (VCV000014349); as duas últimas têm classificações divergentes no ClinVar. O PNDS francês escreve a segunda como c.457G>A; o VariantValidator rejeita essa descrição, porque o nucleótido de referência na posição c.457 é C, e confirma c.455G>A como a alteração que produz p.(Arg152Gln). A p.(Arg219Gln) foi encontrada em seis heterozigotos compostos e, em homozigotia, em dois adultos assintomáticos, o que sugere penetrância incompleta de alelos ligeiros ou genes modificadores desconhecidos. Nem a atividade enzimática nem o perfil da transferrina preveem o fenótipo, porque esses adultos tinham atividade muito reduzida e transferrina muito alterada [8, 24, 34, 35].

2.4. Gene PMM2, variantes e correlações

O gene PMM2 localiza-se em 16p13.2, tem oito exões ao longo de cerca de 51,5 kb e codifica uma proteína de 246 aminoácidos; existe um pseudogene processado, PMM2P1, no cromossoma 18, a considerar no desenho de ensaios moleculares [3, 12]. Foram descritas pelo menos 139 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, sobretudo missense; deleções intragénicas são raras (menos de 1% das variantes), incluindo uma deleção de 28 kb que abrange o exão 8 e a perda completa do exão 8 por retrotransposição Alu [1, 3]. A tabela usa o transcrito MANE Select NM_000303.3; o GeneReviews usa a versão anterior NM_000303.2, com numeração c. idêntica nas variantes listadas [3, 8, 35].

As correlações genótipo-fenótipo existem, mas a variabilidade com o mesmo genótipo é grande, e os irmãos tendem a ter quadros semelhantes [3]. Na coorte de 137 doentes, as variantes de dimerização e de enrolamento e a p.Val231Met associaram-se a maior gravidade e a p.Cys241Ser a menor gravidade [36]. Uma variante relativamente comum e ligeira de ALG6, p.Phe304Ser, pode agravar a PMM2-CDG como modificador, sem valor preditivo individual [3]. A atividade enzimática dos heterozigotos ronda 50% do normal, mas a deteção bioquímica de portadores não é fiável [12, 40].

2.5. Outros genes com mecanismos clinicamente relevantes

Na ALG6-CDG, falha a adição da primeira de três glucoses ao intermediário Man₉GlcNAc₂-PP-dolicol; o oligossacarídeo não glucosilado é transferido com menor eficiência. Como a síntese de GDP-manose está preservada, a GDP-fucose e as proteínas ancoradas por GPI não são afetadas, o que pode explicar um fenótipo menos grave do que na PMM2-CDG; as glicoproteínas sanguíneas, em particular fator XI, antitrombina e proteína C, estão, contudo, particularmente baixas. As variantes p.(Ala333Val) (c.998C>T, VCV000005497) e p.(Ile299del) (c.894AAT[1], VCV000030420; NM_013339.4) são as mais comuns [1, 35]. Na ALG1-CDG, falha a adição da primeira de nove manoses ao GlcNAc₂-PP-dolicol; acumula-se GlcNAc₂-PP-dolicol e a transferrina transporta um xeno-tetrassacarídeo que funciona como biomarcador; a variante mais frequente é c.773C>T p.(Ser258Leu) (NM_019109.5, VCV000004724) [1, 7, 35]. Na DPAGT1-CDG falha a adição do segundo GlcNAc; na MAN1B1-CDG, uma manosidase do Golgi, o padrão é tipo 2 com N-glicanos híbridos na espetrometria de massa [1].

A SRD5A3, uma redutase de poliprenol, participa na síntese de dolicol; o seu défice reduz o dolicol-fosfato disponível para todas as vias que dele dependem [1]. A PGM1 converte glucose-1-fosfato e glucose-6-fosfato; o seu défice causa simultaneamente uma glicogenose muscular (antiga GSD XIV) e o único defeito primário com alteração de montagem e de processamento dos N-glicanos, por depleção de UDP-glucose e UDP-galactose; a galactose repõe a galactose-1-fosfato e esses açúcares-nucleótido [1, 41]. Na SLC39A8-CDG, o transportador de manganês ZIP8 falha; o défice de manganês compromete as galactosiltransferases dependentes de manganês e a superóxido dismutase mitocondrial, de onde resulta uma doença combinada de glicosilação e mitocondrial [20, 42]. O SLC35C1 transporta GDP-fucose para o Golgi; o SLC35A2 transporta UDP-galactose e está ligado ao X, com predomínio feminino, mosaicismo pós-zigótico e variantes somáticas restritas ao cérebro na malformação ligeira do desenvolvimento cortical com hiperplasia oligodendroglial (MOGHE) [7].

A âncora GPI é sintetizada no RE por cerca de 27 genes; a PIGA é uma de sete proteínas do primeiro passo, a transferência de N-acetilglucosamina do UDP-GlcNAc para o fosfatidilinositol. O defeito reduz as proteínas ancoradas por GPI à superfície celular, como CD16 e CD24, e a fosfatase alcalina, normalmente ancorada, é libertada no plasma, explicando a hiperfosfatasemia [1, 31]. A NGLY1 é uma N-glicanase citoplasmática da via de degradação associada ao RE (ERAD), que remove os glicanos das glicoproteínas mal enroladas antes da degradação proteossómica; o seu défice é uma doença da desglicosilação e não altera a transferrina [1, 23].

A GMPPA é a subunidade reguladora, sem atividade catalítica, do complexo GMPPA-GMPPB, que forma GDP-manose a partir de manose-1-fosfato e trifosfato de guanosina; liga a GDP-manose e medeia a inibição alostérica por retroação da GMPPB, regulando assim a quantidade celular deste dador [7, 43]. Nos linfoblastos dos doentes, a atividade de GDP-manose pirofosforilase é normal e a GDP-manose está fortemente aumentada, pelo que a GMPPA-CDG é um defeito de regulação e não de défice enzimático [43]. Em duas irmãs homozigóticas para a variante de splicing NM_013335.4:c.853+1G>A, os linfoblastos tinham perda completa da proteína GMPPA e GDP-manose aumentada [34, 44]. Foram descritas 17 variantes diferentes de GMPPA, de todos os tipos, sem correlação genótipo-fenótipo [9]. O TRAPPC11 é uma subunidade do complexo de ancoragem TRAPP (transport protein particle), que localiza proteínas no Golgi e intervém no transporte anterógrado do RE para o Golgi; as variantes patogénicas reduzem a ligação aos restantes componentes do complexo, desorganizam a arquitetura do Golgi e atrasam a saída de carga do Golgi para a superfície celular, com alteração das glicoproteínas lisossomais LAMP1 e LAMP2 [45]. A variante de splicing NM_021942.6:c.1893+3A>G, homozigótica em duas famílias turcas com fenótipo de triplo A, provoca salto incompleto de exão e redução marcada da proteína, com hipoglicosilação de LAMP1 e atraso da chegada e da saída de proteínas do Golgi [7, 10, 34]. A jusante, a doença comporta-se como uma distroglicanopatia: a biópsia muscular mostra hipoglicosilação do α-distroglicano, que está também reduzido nas células de Purkinje e nos neurónios do núcleo denteado, e o envolvimento cerebeloso assemelha-se à neuropatologia das CDG de N-glicosilação, como a PMM2-CDG, o que sugere defeitos em várias vias de glicosilação [46, 47]. O TRAPPC11 e o GOSR2 foram as primeiras proteínas do tráfego membranar associadas às distroglicanopatias [47].

2.6. Hereditariedade e mecanismos genéticos especiais

A maioria das CDG tem transmissão autossómica recessiva. PIGA-CDG, SLC35A2-CDG, ALG13-CDG e SSR4-CDG são ligadas ao X; os osteocondromas múltiplos (EXT1/EXT2) são autossómicos dominantes; DHDDS causa retinite pigmentosa recessiva (RP59, variante fundadora asquenaze c.124A>G p.Lys42Glu) e, por variantes de novo monoalélicas, uma doença neurodesenvolvimental com mioclonias [1, 7]. Na PMM2-CDG foram descritas isodissomia uniparental do cromossoma 16 e variantes de novo, que alteram o aconselhamento [3]. A norma do ACMG de 2025 lista, entre os genes com evidência pelo menos «moderada» na base GenCC, 120 de transmissão autossómica recessiva, 14 autossómica dominante (vários deles, como COG4, DHDDS, EXT2, GNE, NUS1, POGLUT1 e SEC23B, também com transmissão recessiva) e 11 ligados ao X (ALG13 e SLC35A2 também de novo), e nota que foram descritas CDG com todos os modos de transmissão exceto o mitocondrial [22]. As variantes somáticas são relevantes em dois genes: as de PIGA nas células hematopoiéticas causam a hemoglobinúria paroxística noturna, doença adquirida que não deve ser confundida com a PIGA-CDG germinativa; as de SLC35A2 restritas ao cérebro causam epilepsia focal com MOGHE [1, 7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipos principais do grupo

A maioria das CDG são doenças multissistémicas com manifestações neurológicas proeminentes: graus variáveis de défice cognitivo, desde encefalopatias graves a défice intelectual ligeiro, e sinais neurológicos associados, em particular cerebelosos ou pontocerebelosos. Dismorfias, trombose, retinopatia e envolvimento cardíaco e hepático são outros componentes frequentes. Algumas encefalopatias epiléticas melhoram com tratamento específico, como a vitamina B6 na PIGO-CDG e a galactose num defeito de transportador [1].

3.2. PMM2-CDG

A PMM2-CDG é a CDG mais frequente, com pelo menos 900 doentes conhecidos segundo o Saudubray e mais de 1 000 segundo o Atlas; foi descrita na Bélgica e reconhecida em Espanha, Taiwan e nos Estados Unidos, incluindo doentes de ascendência africana [1, 12]. O sistema nervoso está sempre envolvido e quase todos os outros órgãos podem estar. O espetro vai da hidrópsia fetal fatal a adultos com fenótipo neurológico ligeiro e cognição normal, diagnosticados por ataxia cerebelosa [3, 12]. A classificação histórica de Hagberg e Jaeken distingue quatro estádios: multissistémico infantil, ataxia e défice intelectual na infância, atrofia dos membros inferiores na adolescência e hipogonadismo no adulto; o GeneReviews agrupa-os em multissistémico infantil, ataxia–défice intelectual da infância tardia e incapacidade estável do adulto [3, 12].

Período fetal e neonatal. A hidrópsia fetal não imune foi descrita em 12 indivíduos, com placenta hidrópica e polidrâmnios; todos os que se apresentaram com hidrópsia ante ou neonatal morreram até aos 3 meses [3]. A maioria dos doentes nasce de termo após gravidez sem intercorrências, com peso adequado. Mamilos invertidos e esotropia são quase universais ao nascimento; a lipoatrofia pode ser generalizada ou em faixas, e o sinal mais característico são as almofadas de gordura subcutânea em localizações invulgares, típicas acima ou sobre as nádegas, na região suprapúbica e, nas raparigas, nos grandes lábios, com pele espessada «em sebo» ou em casca de laranja. Estes sinais podem faltar nos primeiros meses e desaparecem com a idade [3, 12].

Estádio multissistémico infantil. As dificuldades alimentares, com vómitos em jato, falta de interesse pela mamada e necessidade de alimentação por sonda durante o primeiro ano, dominam os primeiros três meses; ao ano de idade, a maioria apenas duplicou o peso de nascimento, embora haja exceções com macrossomia [12]. Hipotonia axial, hiporreflexia e atraso do desenvolvimento são precoces; o controlo cefálico pode faltar aos 12 meses. A ataxia reconhece-se a partir dos 7 meses, e a velocidade de condução nervosa pode diminuir aos 6–8 meses [12]. As dismorfias incluem estreitamento bitemporal, fronte proeminente, face longa, fendas palpebrais amendoadas, nariz curto, filtro longo, lábio superior fino e orelhas grandes e displásicas; cerca de metade desenvolve microcefalia [3, 12]. Observam-se dois cursos: neurológico não fatal, com atraso do crescimento, estrabismo, atraso do desenvolvimento, hipoplasia cerebelosa e hepatopatia, seguidos de neuropatia e retinite pigmentosa; e neurológico-multivisceral grave, com cerca de 20% de mortalidade no primeiro ano, por infeção grave ou insuficiência hepática, cardíaca ou renal [1, 3]. As formas graves podem incluir hipoalbuminemia intratável, anasarca, derrame pericárdico, rins hiperecogénicos ou com quistos, síndrome nefrótica, fibrose hepática e falência multiorgânica [3].

O envolvimento cardíaco merece atenção específica. Os derrames pericárdicos são frequentes no lactente, habitualmente sem consequência e com resolução em 1–2 anos, mas podem persistir e ser fatais por tamponamento; miocardiopatia hipertrófica e malformações cardíacas são raras [3, 12]. Numa série de 222 doentes de oito centros europeus, 57 (45 crianças) tiveram envolvimento cardíaco e 24 destes morreram (idade mediana de 21 meses); o derrame pericárdico foi a manifestação mais frequente (55,4%), sobretudo nos primeiros 6 meses, e a variante p.(Val231Met) esteve presente em 36% dos doentes com envolvimento cardíaco, 3,5 vezes mais do que nos restantes (21 de 36 portadores com envolvimento cardíaco, 15 dos quais morreram) [37]. Numa série francesa de 96 doentes, 20 tinham manifestações cardíacas (pericardite em 14, malformação em 9, miocardiopatia em 2) e 12 morreram, com idade média de 3,8 anos, sobretudo por pericardite e outras causas cardíacas [49].

Fígado e tubo digestivo. A hepatomegalia é frequente; as transaminases sobem no primeiro ano e podem atingir 1 000–1 500 U/L sem consequência clínica, normalizando habitualmente entre os 3 e os 5 anos, com subidas ligeiras durante doenças intercorrentes. A histologia mostra esteatose, fibrose e inclusões lisossomais lamelares em hepatócitos e macrófagos, mas não nas células de Kupffer; a biópsia hepática não é necessária para o diagnóstico [1, 3, 12]. Hipoalbuminemia e hemorragia digestiva podem ocorrer [12].

Hemostase. Os fatores pró-coagulantes (IX, XI, protrombina) e anticoagulantes (antitrombina, proteína C, proteína S, cofator II da heparina) estão diminuídos; a trombocitose intermitente pode atingir 800 000/mm³ [3, 12]. A antitrombina estava abaixo do normal em 79,5% (93 de 117) dos doentes da história natural internacional [36]. Estes desequilíbrios raramente causam problemas no dia a dia, mas explicam tanto hemorragias como tromboses, incluindo trombose venosa profunda em crianças e adultos, mais provável no doente sedentário, e hemorragia intracraniana ocasional [3].

Infância (3 a 10–12 anos): ataxia e défice intelectual. A hipotonia e a ataxia dominam; poucos doentes adquirem marcha autónoma; a maioria senta-se sem apoio depois dos 2 anos e usa cadeira de rodas. O quociente de inteligência (QI) situa-se habitualmente entre 40 e 70, com casos de função limítrofe ou normal; a compreensão excede a expressão, com fala escandida, e os doentes são tipicamente extrovertidos e alegres. Não há regressão intelectual, exceto após episódios semelhantes a acidente vascular cerebral [1, 3, 12]. Estes episódios (stroke-like episodes, SLE) surgem sobretudo na infância, muitas vezes desencadeados por febre, convulsões, desidratação ou traumatismo; manifestam-se por estupor ou coma, convulsões e hemiplegia, com recuperação em horas a meses; défices permanentes são raros e associam-se a enfarte; dois doentes ficaram cegos durante meses [3, 12]. Na coorte norte-americana de 51 doentes, ocorreram SLE em 15,7%, todos em doentes com convulsões prévias, e a convulsão febril foi o desencadeante mais comum [50]. As convulsões surgem em cerca de metade dos doentes, com primeira crise aos 17 meses em média (3–53 meses) numa série de 23 doentes, e respondem habitualmente a antiepiléticos [3, 12]. Na mesma coorte de 51 doentes, a ataxia esteve presente em 90,2%, miopatia em 82,4%, convulsões em 56,9%, neuropatia em 52,9%, sinais extrapiramidais em 27,5%, microcefalia em 19,1% e espasticidade em 13,7% [50].

Olho. A esotropia e outros movimentos oculares anómalos são precoces; a retinite pigmentosa por degenerescência progressiva dos fotorrecetores surge depois da primeira infância, com miopia e, no adulto, catarata [3, 12].

Adolescência e idade adulta. A atrofia muscular e a fraqueza progressivas dos membros inferiores, por disfunção do neurónio motor inferior, a neuropatia periférica axonal e desmielinizante e as deformidades esqueléticas (cifose, escoliose, tórax em quilha, encurtamento e alargamento do tórax) dominam a adolescência. As almofadas de gordura desaparecem; a hepatopatia pode estabilizar. Osteopenia e osteoporose são comuns, sem aumento claro de fraturas [3, 12]. O hipogonadismo é frequente sobretudo nas mulheres, com falta de desenvolvimento pubertário e insuficiência ovárica, por vezes com ovários ausentes na laparoscopia; nos homens, a virilização é habitualmente normal, com volume testicular reduzido. A diretriz de 2019 descreve 29 mulheres adultas com hipogonadismo hipergonadotrófico ou insuficiência ovárica, e pelo menos 27 foram tratadas com estrogénios; o Atlas também o classifica como hipergonadotrófico, ao passo que o GeneReviews e uma secção da própria diretriz usam «hipogonadotrófico». A interpretação fisiopatológica favorece a insuficiência ovárica primária, mas a divergência reforça a avaliação hormonal individual [3, 12, 17]. Podem coexistir hiperprolactinemia, resistência à insulina e, raramente, hipoglicemia hiperinsulinémica; a hipoglicosilação de IGFBP3 e da subunidade ácido-lábil contribui para a baixa estatura [3]. O défice intelectual é estável; a maioria dos adultos não é ambulatória, mas participa socialmente com apoio [3].

Endocrinologia infantil. A TBG está baixa em 75% dos doentes; o padrão de défice parcial de TBG (T4 total baixa, T4 livre e TSH normais) é habitual e não exige tratamento, salvo TSH elevada com T4 livre baixa, idealmente medida por diálise de equilíbrio [3, 12]. A hipoglicemia do lactente é hiperinsulinémica em 40% dos casos [3].

Rim e imunidade. Os rins podem ser grandes e hiperecogénicos por microquistos, com função habitualmente preservada até à idade adulta; síndrome nefrótica e tubulopatia são raras [3, 12, 49]. Infeções recorrentes e resposta vacinal fraca justificam a avaliação imunológica basal [3].

Apresentação alélica sem envolvimento neurológico. A variante do promotor c.-167G>T, em homozigotia ou em trans com variante codificante, causa hipoglicemia hiperinsulinémica congénita com doença renal poliquística, sem os sinais nem o padrão laboratorial típicos da PMM2-CDG; uma criança com genótipo c.-167G>T/c.422G>A tinha crescimento e desenvolvimento normais aos 6 anos [1, 3, 39].

3.3. MPI-CDG

A MPI-CDG apresenta-se como doença gastro-hepática, sem dismorfias e sem ou com pouco envolvimento neurológico. Dos 35 doentes de 30 famílias revistos no consenso internacional, o início foi na infância em 93%, com idade média de 1,2 anos; dois iniciaram na adolescência e dois irmãos adultos permaneceram assintomáticos até aos quarenta anos [7, 18]. O quadro combina doença gastrointestinal (vómitos cíclicos, dor abdominal, enteropatia exsudativa e atraso de crescimento, em 26 doentes), hipoglicemia (15; hiperinsulinémica em mais de dois terços), envolvimento hepático (14; hepatomegalia, fibrose) e alteração da coagulação (7; coagulopatia laboratorial, tromboses, hemorragia digestiva); nove tinham doença gastrointestinal isolada [7, 18]. A complicação principal do adulto é a hipertensão portal com varizes esofágicas; as transaminases são normais ou ligeiramente elevadas, podendo subir 30–40 vezes em descompensação. As convulsões são secundárias a hipoglicemia, trombose ou manose intravenosa; a ausência de défice intelectual separa a MPI-CDG da PMM2-CDG. O atraso diagnóstico variou entre 0 e 30 anos (mediana 2,15) e o diagnóstico foi feito post mortem em seis dos 35 [7]. Em 1985, quatro lactentes do Quebeque descritos com «síndrome de Saguenay-Lac-Saint-Jean» foram retrospetivamente reconhecidos como MPI-CDG [1]. Um doente teve vómitos recorrentes e hepatopatia que desapareceram com a introdução de alimentos sólidos aos 3 meses [1]. A trombose venosa cerebral pode ser a primeira e única manifestação, como no caso da secção 10 [51].

Envolvimento por órgão segundo o PNDS de 2022. O protocolo francês, elaborado a partir de 79 artigos e da série nacional de nove doentes, descreve a doença por aparelho; os sintomas começam antes dos 2 anos na grande maioria, raramente na adolescência ou na idade adulta, e vários doentes morreram cedo antes de diagnóstico e tratamento [24, 52].

Tubo digestivo. A diarreia é o sintoma mais frequente e associa-se muitas vezes a vómitos; ambos podem ser intermitentes. Resulta de enteropatia exsudativa, por aumento da permeabilidade da barreira intestinal ou por linfangiectasias, demonstrada pela depuração fecal da alfa-1-antitripsina calculada a partir das concentrações séricas e fecais. A enteropatia deve ser suspeitada na criança com edema e hipoalbuminemia sem proteinúria nem insuficiência de síntese hepática; nas formas graves causa síndrome edemato-ascítica, e a perda proteica agrava o risco trombótico. As biópsias duodenais podem mostrar atrofia vilositária ou linfangiectasias, mas são normais nalguns doentes com enteropatia exsudativa comprovada; foi descrita esteatorreia. A desnutrição e o atraso de crescimento podem exigir nutrição entérica ou parentérica [24].

Fígado. A hepatomegalia firme é o sinal hepático mais frequente e mais precoce; a esplenomegalia pode surgir mais tarde. As transaminases estão em regra 1,5–5 vezes acima do limite superior do normal (até 30–40 vezes no diagnóstico) e podem ser normais apesar de lesão hepática; a GGT e a bilirrubina são habitualmente normais. A hipoglicemia, a coagulopatia e a hipoalbuminemia presentes no diagnóstico resultam da hipoglicosilação sistémica e da enteropatia, não de insuficiência hepatocelular, e normalizam com a manose. A biópsia mostra fibrose hepática congénita, com excesso de estruturas biliares dilatadas e distróficas do tipo malformação da placa ductal, por vezes com esteatose mínima não visível na ecografia; estas lesões são do desenvolvimento e não regridem com a manose, pelo que a hipertensão portal pode progredir sob tratamento. A hipertensão portal reconhece-se por sinais clínicos (esplenomegalia, circulação colateral abdominal, telangiectasias ou hemorragia digestiva alta inaugural), ecográficos (fluxo portal invertido, espessamento do pequeno epíploo e da parede gástrica, anastomoses portossistémicas espontâneas) e biológicos (descida progressiva das plaquetas por hiperesplenismo). O seu aparecimento justifica referenciação a hepatologia para endoscopia (varizes esofagogástricas, ectasia vascular antral, úlcera, varizes retais) e pesquisa de síndrome hepatopulmonar e de hipertensão portopulmonar, esta ainda não descrita na MPI-CDG [24].

Endocrinologia. A hipoglicemia predomina nos primeiros anos; pode ser assintomática, causar convulsões ou mal-estar e ser a única manifestação. Deve-se sobretudo a hiperinsulinismo, de mecanismo mal conhecido (a hipoglicosilação de recetores como o SUR1 é uma das hipóteses), mas foi descrita sem hiperinsulinismo. O atraso de crescimento estatural associa-se a IGF-1, IGFBP-3 e subunidade ácido-lábil baixas, que acompanham o perfil de glicosilação e respondem à manose. Houve um único caso de hipotiroidismo periférico (TSH, T4 e TBG habitualmente normais) e atraso pubertário em raras doentes, com início espontâneo aos 14 e 15 anos e gonadotrofinas normais para a idade, sugestivo de origem central; a GH, o cortisol, a LH, a FSH, o estradiol e a testosterona foram normais quando medidos [24].

Hemostase. As alterações laboratoriais da coagulação são quase constantes: sobretudo défice de antitrombina, com défice frequente de fator XI e, por vezes, de proteínas C e S, agravados pela enteropatia ou por consumo. Foram descritos quadros de coagulação intravascular disseminada, com descida dos fatores II, V, VII, VIII e IX e do fibrinogénio e D-dímeros elevados. As tromboses surgem sobretudo durante infeções agudas e desidratação, podem ser inaugurais e recidivantes, e foram descritas nas veias profundas dos membros inferiores e superiores, no parênquima e nos seios venosos cerebrais, no pulmão (embolia) e na aurícula direita. As hemorragias são sobretudo digestivas, ligadas a úlceras ou a varizes da hipertensão portal, e o mesmo doente pode ter tromboses e hemorragias. Um défice combinado de fatores pró e anticoagulantes, ou uma coagulação intravascular disseminada inexplicada, deve fazer pensar em CDG [24].

Outros órgãos. Não há défice intelectual: o atraso do desenvolvimento descrito foi ligeiro e transitório, salvo numa criança com doença gastrointestinal muito grave que morreu aos 2 anos; a hipotonia foi rara e transitória; as convulsões resultaram de hipoglicemia grave ou de trombose cerebral e não exigiram antiepilético prolongado; a imagem cerebral foi normal, sem hipoplasia cerebelosa. No rim foram descritos hiperecogenicidade, nefromegalia, quistos e acidose tubular, uma depuração ligeiramente reduzida numa adulta e hiperfiltração glomerular noutro doente. A única cardiopatia grave foi uma miocardiopatia hipertrófica com comunicação interauricular na mesma criança falecida aos 2 anos por insuficiência cardíaca; dois outros doentes tinham comunicação interauricular de relação incerta com a doença. Foram descritas infeções invulgares e graves (encefalite herpética, bronquiolite obliterante, criptosporidiose, infeção urinária por Candida) com estudos imunitários normais, e hipogamaglobulinemia IgG (com IgA e IgM normais) por perda intestinal em seis doentes. Não há manifestações pré-natais nem dismorfia característica: um doente tinha estrabismo, outro mamilos umbilicados, e nenhum tinha distribuição anómala da gordura nem deformidades esqueléticas [24].

3.4. Outras CDG de N-glicosilação

ALG6-CDG é a segunda CDG de N-glicosilação mais frequente, com pelo menos 89 doentes. Partilha com a PMM2-CDG o atraso do desenvolvimento, a hipotonia, a ataxia, as convulsões, o estrabismo, o nistagmo e o atraso de crescimento, mas não tem habitualmente retinite pigmentosa nem hipoplasia cerebelosa. São frequentes anomalias esqueléticas (braquidactilia, aracnodactilia, braços curtos, escoliose), alterações do comportamento e dismorfia inespecífica; alguns doentes têm enteropatia exsudativa. O doente mais velho conhecido tinha 38 anos [1]. Numa coorte de 41 doentes da base Euroglycan, hipotonia e atraso estavam presentes em todos; nove desenvolveram epilepsia intratável; sete tinham ausência de falanges com braquidactilia; alterações comportamentais cíclicas com traços autistas e episódios depressivos foram queixas proeminentes; onze crianças morreram antes dos 4 anos, por enteropatia exsudativa, sépsis ou convulsões [7, 53].

ALG1-CDG tem predomínio neurológico, com défice intelectual habitualmente grave e hipotonia constantes; a maioria tem dismorfias (incluindo mamilos invertidos e almofadas de gordura), microcefalia desde o período neonatal, epilepsia intratável, alterações visuais, tremor, ataxia, infeções graves ou febre inexplicada e lesões cerebrais (enfarte, atrofia, alterações da substância branca periventricular). Laboratorialmente, há colesterol LDL, fator XI, antitrombina, proteínas C e S baixos, hipoalbuminemia variável, transaminases elevadas, colinesterase e imunoglobulinas baixas e IGF1/IGFBP3 baixos. Foram descritos 57 doentes de 47 famílias, com sobrevida de 2 dias a mais de 20 anos [1]. Numa série de 39 doentes, genótipos específicos associaram-se a morte nos dois primeiros anos [7, 54].

DPAGT1-CDG apresenta-se de duas formas: encefalopatia multissistémica grave (atraso psicomotor moderado a grave, microcefalia, hipotonia, epilepsia, cataratas, contracturas; 23 doentes morreram entre as 6 semanas e os 5 anos) ou síndrome miasténica congénita de cinturas, com fraqueza proximal e envolvimento craniobulbar mínimo, de início entre o nascimento e os 17 anos e progressão lenta. Foram descritos 52 doentes de 25 famílias; a creatinacinase está elevada na forma multissistémica e normal na forma miasténica; a transferrina mostra padrão tipo 1 em todos os doentes multissistémicos, mas apenas em cerca de metade dos miasténicos [1]. Os agregados tubulares na biópsia muscular são característicos, mas não aparecem nas biópsias precoces [7, 55].

MAN1B1-CDG, descrita em 34 doentes de 21 famílias, causa défice intelectual ligeiro a grave, atraso da linguagem, hipotonia, dismorfia facial e obesidade troncular; metade tem alterações do comportamento (agressividade verbal e física, autismo, comportamento sexual inadequado, hiperfagia). Foi inicialmente descrita como défice intelectual autossómico recessivo não sindrómico (MRT15); a transferrina mostra padrão tipo 2 [1, 7].

3.5. Defeitos da O-glicosilação

As formas mais descritas pertencem à síntese de glicosaminoglicanos, de mucinas, de O-manosilglicanos e de O-fucosilglicanos [1]. A B4GALT7-CDG (variante progeroide de Ehlers-Danlos, pelo menos 52 doentes) associa baixa estatura, anomalias do antebraço e do cotovelo, membros arqueados, laxidez articular, hiperextensibilidade cutânea e má cicatrização; a síndrome de Larsen da Ilha da Reunião resulta de uma variante fundadora homozigótica, com luxações múltiplas e sem aspeto progeroide; numa família descreveu-se displasia esquelética letal perinatal com fenda palatina e defeitos radiais. A GALNT3-CDG (pelo menos 66 doentes, sobretudo do Médio Oriente ou África) impede a O-glicosilação que protege o FGF23 da inativação, causando calcinose tumoral familiar hiperfosfatémica, com massas subcutâneas calcificadas dolorosas, ou hiperostose hiperfosfatémica com diafisite, por vezes na mesma família. Os osteocondromas múltiplos hereditários (EXT1/EXT2, autossómicos dominantes, prevalência 1 em 50 000) resultam de defeito do complexo que sintetiza o heparano sulfato, com variantes identificadas em mais de 70% dos casos e risco de condrossarcoma e osteossarcoma [1]. As distroglicanopatias por POMT1/POMT2 (displasia cérebro-ocular com distrofia muscular, incluindo Walker-Warburg) causam lisencefalia em pedras da calçada, agenesia do corpo caloso, hipoplasia cerebelosa, hidrocefalia, defeitos oculares e distrofia muscular congénita, com evolução habitualmente fatal antes de 1 ano; as POMT1/2 explicam cerca de 20% destes doentes; a doença músculo-olho-cérebro (POMGNT1/POMGNT2) é menos grave, e a POMGNT1 pode causar retinite pigmentosa não sindrómica [1, 31, 56]. A B3GLCT-CDG causa a síndrome de Peters-plus, em pelo menos 50 doentes: anomalias da câmara anterior, atraso de crescimento e braquidactilia, défice intelectual frequente, fenda labial e/ou palatina, cardiopatia e dismorfia em cerca de metade; não se encontraram variantes em doentes com fenótipo incompleto [1].

3.6. Defeitos da glicosilação de lípidos e da âncora GPI

A PIGA-CDG, ligada ao X, foi descrita em pelo menos 76 doentes, com formas graves (síndrome de anomalias congénitas múltiplas–hipotonia–convulsões tipo 2, MCAHS2) e menos graves. As formas graves combinam epilepsia pouco responsiva (por vezes responsiva a vitamina B6), hipotonia, anomalias cerebrais múltiplas, dismorfia e, numa minoria, envolvimento cutâneo, cardíaco, hepático e renal, com elevada frequência de morte súbita na infância; alguns doentes têm sobrecarga sistémica de ferro (síndrome ferro-cérebro-cutânea). A maioria tem hiperfosfatasemia e redução de CD16 e CD24 nas células sanguíneas [1, 7, 57]. Os síndromes por défice de GPI, com pelo menos 27 genes, causam quadros multissistémicos com componente neurológico grave, com ou sem convulsões e anomalias congénitas; PIGG e PIGT causam hipoplasia cerebelosa, e PIGT pode associar macrocefalia a hipoplasia cerebelosa; a fosfatase alcalina plasmática pode estar alta ou baixa [31, 56]. A síndrome de hiperfosfatasia com défice intelectual (HPMRS, síndrome de Mabry) associa dismorfia facial, braquitelefalangia, hipoplasia ungueal, por vezes anomalias anorretais, e convulsões de início neonatal ou na infância, com fosfatase alcalina sérica ligeira a moderadamente elevada; é causada sobretudo por variantes bialélicas de PIGV e, menos vezes, de PIGO ou PGAP2; não está esclarecido se as convulsões respondem à piridoxina [1, 58, 59]. A ST3GAL5-CDG (défice de sintetase de GM3) e a B4GALNT1-CDG (défice de sintetase de GM2, paraparesia espástica 26) são abordadas com as esfingolipidoses [1].

3.7. Defeitos de vias múltiplas e do dolicol

SRD5A3-CDG (pelo menos 38 doentes) é a CDG em que o olho conduz: défice visual, nistagmo, coloboma e atrofia ótica, com défice intelectual, hipotonia, espasticidade, ataxia cerebelosa e atrofia do vermis; uma minoria tem lesões ictiosiformes, cifose, contracturas, cardiopatia, coagulopatia e transaminases elevadas. A transferrina mostra padrão tipo 1 na grande maioria; o doente mais velho tinha 45 anos [1, 7].

PGM1-CDG tem dois fenótipos: glicogenose miopática (antiga GSD XIV) e doença multissistémica com atraso de crescimento, hipoglicemia, malformações (úvula bífida, fenda palatina) e envolvimento hepático, cardíaco e endócrino, com pouco ou nenhum envolvimento neurológico [1, 41]. Em 57 doentes confirmados, a fenda palatina foi a anomalia mais comum (28), seguida de úvula bífida (25) e sequência de Pierre Robin (15); a miocardiopatia dilatada e as alterações de condução são a principal ameaça vital; ocorre rabdomiólise com intolerância ao esforço, hipotiroidismo, hipogonadismo hipogonadotrófico, coagulopatia e complicações vasculares; foi descrita hipertermia maligna em 2 de 22 doentes operados [7, 19]. A ceruloplasmina e o cobre séricos podem estar baixos [42].

COG6-CDG (pelo menos 28 doentes) associa doença hepática, microcefalia, défice intelectual, infeções recorrentes, letalidade precoce e sinais ectodérmicos (hipo-hidrose com risco de hipertermia, hiperqueratose); a variante de splicing c.1167-24A>G associa-se a fenótipo ligeiro sem doença hepática nem défice de glicosilação, e as variantes de perda de função c.511C>T e c.1238_1239insA a morte entre 1 e 15 meses. A COG7-CDG acrescenta hipertermia maligna, polegares aduzidos e cardiopatia [1]. ATP6V0A2-CDG (cutis laxa autossómica recessiva tipo 2) causa cutis laxa generalizada ao nascimento que se atenua com a idade, microcefalia, laxidez articular e alterações oftalmológicas, com desenvolvimento mental habitualmente normal; o padrão é tipo 2 na transferrina e anómalo na apoC-III [1]. TMEM199-CDG (7 doentes) causa doença hepática crónica não progressiva; CCDC115-CDG (11 doentes) causa fenótipo semelhante a doença de depósito com hepatoesplenomegalia regressiva, fosfatase alcalina óssea muito elevada, alteração do metabolismo do cobre e sintomas neurológicos; dois morreram de insuficiência hepática e um foi transplantado com sucesso [1]. A GNE-CDG (miopatia GNE; miopatia hereditária com corpos de inclusão, alélica da miopatia de Nonaka) inicia-se habitualmente depois dos 20 anos e progride ao longo de 10–20 anos poupando o quadricípite; a GFPT1-CDG causa síndrome miasténica congénita de cinturas, por vezes com leucoencefalopatia, e responde parcialmente a agentes colinérgicos [1].

SLC39A8-CDG (15 doentes descritos, cerca de 20 conhecidos) causa atraso do desenvolvimento e défice intelectual, hipotonia e distúrbio do movimento em todos, dificuldades alimentares e envolvimento oftalmológico em 14 de 15, espasticidade e epilepsia em 9, atraso de crescimento e hipoacusia em 3; a ressonância magnética (RM) pode mostrar lesões dos gânglios da base semelhantes à síndrome de Leigh, craniossinostose e crânio lacunar; o manganês sanguíneo está baixo e a xantina urinária elevada [20, 42]. SLC35A2-CDG, com predomínio feminino, é uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento com espasmos infantis, défice intelectual grave, dismorfia, anomalias esqueléticas e cardíacas e défice visual cortical [7, 60]. SLC35C1-CDG (défice de adesão leucocitária tipo II) associa infeções bacterianas recorrentes com neutrofilia marcada, fenótipo Bombay e atraso de crescimento e do desenvolvimento [7, 48].

3.8. Doenças congénitas da desglicosilação: défice de NGLY1

O défice de NGLY1 (NGLY1-CDDG) caracteriza-se por uma tétrade: atraso do desenvolvimento ou défice intelectual (ligeiro a profundo), hipo ou alacrimia, transaminases elevadas na primeira infância com normalização espontânea e distúrbio do movimento hipercinético complexo (coreiforme, atetoide, distónico, mioclónico, tremor de ação, dismétrico) [23]. Cerca de metade tem convulsões, com início entre os 2 meses e os 10 anos. Outros achados incluem restrição de crescimento intrauterino (peso de nascimento abaixo do percentil 10 em cerca de metade), atraso de crescimento ponderal apesar de apetite conservado, microcefalia adquirida, apneia do sono, neuropatia auditiva e periférica, obstipação, escoliose, hipo-hidrose e proteínas baixas no líquido cefalorraquidiano [1, 23]. A maioria é não verbal, mas usa comunicação aumentativa; o perfil adaptativo é mais forte na socialização e mais fraco na motricidade fina [23]. A secura ocular pode causar neovascularização, pannus e cicatrizes da córnea [7]. A maioria sobrevive até ao início da idade adulta com curso estável; foram descritas mortes na infância [1, 23]. As doenças lisossomais de degradação de glicoconjugados (esfingolipidoses, mucopolissacaridoses, oligossacaridoses) são formalmente doenças da desglicosilação lisossomal e não são desenvolvidas aqui [1].

3.9. Fenocópias do triplo A: GMPPA-CDG e doenças relacionadas com TRAPPC11

A síndrome do triplo A (síndrome de Allgrove, por variantes bialélicas de AAAS), que associa insuficiência suprarrenal por resistência à hormona adrenocorticotrófica (ACTH), acalasia do cárdia e alacrimia, entra no diferencial. O Orphanet liga ao seu registo (ORPHA:869) dois genes de CDG, GMPPA e TRAPPC11, que reproduzem a acalasia e a alacrimia sem a mesma relação com a insuficiência suprarrenal [10, 11, 43]. Os autores que descreveram o fenótipo associado ao TRAPPC11 estimaram que cerca de 30% dos doentes com sintomas de triplo A sem diagnóstico não têm variantes AAAS [10].

A GMPPA-CDG (síndrome alacrimia-acalasia-défice intelectual, AAMR) foi descrita em 2013 em famílias com fenótipo de triplo A sem variantes AAAS [43]. Na revisão de 26 doentes de 2025 (23 publicados e 3 novos, estes do estudo norte-americano de história natural das CDG), a alacrimia, a acalasia e o atraso do desenvolvimento estavam presentes em todos, o défice intelectual em 22 com dados, a maioria sem linguagem ou com poucas palavras, e o atraso de crescimento em 11 de 12 com dados [9]. Eram menos frequentes a hipotonia (10/21), as alterações da marcha (7/17), a hipo-hidrose (8/24), a hipoacusia (6/17), a hipotensão postural (5/17), a hiperqueratose (4/17), a microcefalia (3/10), a anodontia (2/5) e as alterações oculares (nistagmo, anisocoria, esotropia) [9]. Os sintomas digestivos da acalasia foram a primeira manifestação em quase todos, por vezes confundidos com intolerância alimentar. Nenhum doente tinha insuficiência suprarrenal descrita, embora as publicações revistas não registassem os valores de ACTH nem de cortisol, e nenhum tinha alterações descritas do perfil da transferrina [9, 61]. Duas irmãs homozigóticas para c.853+1G>A tinham défice intelectual, epilepsia, dismorfia e disfunção autonómica [44]. Num rapaz indiano de 28 meses, filho de pais consanguíneos, com vómitos desde o fim do primeiro ano, ausência de lágrimas desde a primeira infância, atraso global, erupção dentária atrasada e esofagograma em «cauda de rato», o cortisol matinal e a ACTH eram normais e o exoma identificou GMPPA NM_013335.4:c.895del p.(Ala299LeufsTer13) em homozigotia; a miotomia de Heller com fundoplicatura de Dor permitiu ganho de 1 kg em 3 meses [62]. Os denominadores variam por sinal, porque os números provêm de relatos e séries publicados e não de uma coorte de história natural com avaliação uniforme.

As doenças relacionadas com TRAPPC11 formam um espetro que vai da distrofia muscular das cinturas à distrofia muscular congénita sindrómica [45, 47]. Numa família síria consanguínea, três doentes homozigóticos para NM_021942.6:c.2938G>A p.(Gly980Arg), no domínio gryzun, tinham distrofia muscular das cinturas (LGMD R18, antes LGMD2S); em cinco doentes de ascendência huterita, a variante de splicing c.1287+5G>A em homozigotia, que causa uma deleção em fase de 58 aminoácidos (p.Ala372_Ser429del) no domínio foie gras, associava miopatia, movimentos hipercinéticos com início no lactente, ataxia e défice intelectual [34, 45]. Em cinco doentes com distrofia muscular de início precoce, todos com fraqueza muscular, atraso motor e creatinacinase (CK) elevada desde o primeiro ano de vida, surgiram também catarata, doença hepática, défice intelectual, miocardiopatia, distúrbio do movimento e anomalias cerebrais estruturais; a neuropatologia de um doente mostrou atrofia cerebelosa, hipoplasia da camada granular e perda e degenerescência das células de Purkinje, sem defeitos de migração neuronal [46]. Uma doente com convulsões graves e deterioração do desenvolvimento, anomalias cerebrais, oculares e hepáticas e aminotransferases e CK elevadas era heterozigótica composta para c.851A>C e c.965+5G>T (nomenclatura da publicação), com biópsia muscular gravemente distrófica [47]. O fenótipo «triplo A-like» foi descrito em quatro doentes de duas famílias turcas homozigóticos para c.1893+3A>G (NM_021942.6), com acalasia, alacrimia, miopatia com alterações distróficas ligeiras e ausência focal de β-sarcoglicano, atrofia cerebral, atraso global e escoliose, hipoglicosilação de LAMP1 e atraso do tráfego através do Golgi; o resumo da publicação não refere insuficiência suprarrenal [10]. O Orphanet regista na LGMD R18 (ORPHA:369840) três casos e prevalência inferior a 1 por 1 000 000, contagem anterior a várias das séries publicadas [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O Saudubray recomenda considerar uma CDG em qualquer quadro clínico inexplicado, sobretudo doença multiorgânica com envolvimento neurológico, mas também quando o único sinal é um atraso do desenvolvimento inespecífico; a ALG6-CDG ilustra que mesmo um atraso psicomotor ligeiro sem dismorfias justifica o estudo da transferrina [1].

4.1. Situações clínicas em que pedir o estudo de glicosilação

4.2. Sinais característicos de entidades selecionadas

O Saudubray lista sinais presentes em pelo menos 50% dos doentes, num contexto sindrómico, que orientam a hipótese de gene [1].

4.3. Sinais de alerta na PMM2-CDG e situações de urgência

No lactente, a associação de hipotonia, esotropia, mamilos invertidos e distribuição anómala da gordura deve desencadear o estudo da transferrina. O GeneReviews acrescenta, na criança com atraso e hipotonia, atraso de crescimento, hipotiroidismo ou hipogonadismo, derrame pericárdico, convulsões, SLE, infeções recorrentes com má resposta vacinal, osteopenia e escoliose, hipoplasia ou atrofia cerebelosa com tronco cerebral pequeno, transaminases elevadas, coagulopatia com fatores IX, XI, antitrombina e proteínas C e S baixos e hipoglicemia; no adolescente ou adulto, disfunção cerebelosa, défice cognitivo não progressivo, neuropatia, ausência de desenvolvimento sexual nas mulheres ou testículos pequenos nos homens, retinite pigmentosa e miopia, e escoliose progressiva com encurtamento do tronco [3].

As situações que exigem avaliação urgente são a febre prolongada, os vómitos ou a diarreia no lactente, pela menor reserva fisiológica; o défice neurológico agudo, que pode ser um SLE ou um acidente vascular verdadeiro; a dispneia ou o agravamento com a alimentação no lactente com derrame pericárdico, pelo risco de tamponamento; a dor ou o edema assimétrico de um membro no doente com comunicação limitada, pelo risco de trombose venosa profunda; e a hipoglicemia [3, 12, 40]. Na MPI-CDG, as urgências são a hipoglicemia, a hemorragia digestiva, a trombose e a descompensação por enteropatia [7, 18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais para o grupo. Na PMM2-CDG, o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e, na maioria dos casos, padrão tipo 1 da transferrina, associados a variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em PMM2 ou, se o resultado molecular for incerto, a atividade baixa de PMM2. Duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [3]. Na MPI-CDG, a confirmação assenta na atividade de MPI em leucócitos e/ou fibroblastos e na análise do gene, usadas em conjunto sempre que possível, porque os testes de glicosilação não separam MPI de PMM2 nem das restantes CDG tipo 1 [7, 18]. O PNDS francês hierarquiza de outro modo: a análise de MPI no doente e nos pais é obrigatória, e a atividade enzimática reserva-se às situações de dificuldade diagnóstica [24]. Na maioria das outras CDG, o diagnóstico é molecular, apoiado por biomarcadores de glicosilação; no défice de NGLY1, o diagnóstico é exclusivamente molecular [1, 23].

5.2. Rastreio pela transferrina sérica

A transferrina normal tem dois N-glicanos biantenários com quatro ácidos siálicos terminais (tetrassialotransferrina) e pequenas quantidades de formas mono-, di-, tri-, penta- e hexassialo. A perda de ácido siálico, de carga negativa, provoca um desvio catódico na isoeletrofocagem (IEF), seguida de imunofixação [1, 3, 12].

A IEF é um método qualitativo. A quantificação da transferrina deficiente em hidratos de carbono (CDT) mede a transferrina total deficiente em ácido siálico; tem um número não desprezável de falsos positivos. A eletroforese capilar zonal do soro total é um rastreio rápido cujo resultado anormal deve ser confirmado por IEF. A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e a eletroforese capilar automatizam a quantificação, e a espetrometria de massa em tandem (incluindo ESI-TOF e MALDI-MS) caracteriza a estrutura dos glicanos e deteta diferenças subtis no processamento [1, 3, 12]. Na PMM2-CDG, a CDT quantitativa mostrou um aumento de cerca de dez vezes das formas catódicas; metade da transferrina perde dois ou quatro ácidos siálicos terminais. A transferrina anómala existe também no fígado e no líquido cefalorraquidiano, e a eletroforese mostra isoformas de baixo peso molecular de muitas glicoproteínas, incluindo a alfa-1-antitripsina; a combinação da IEF de várias glicoproteínas (alfa-1-antitripsina, alfa-1-antiquimotripsina) melhora a acuidade [12].

A norma técnica do ACMG de 2025 descreve a prática laboratorial norte-americana atual. A IEF foi o método inicial, mas a maioria dos laboratórios usa hoje espetrometria de massa em tandem, por cromatografia líquida com ionização por electrospray (LC-ESI) ou por MALDI-TOF, após enriquecimento da transferrina numa coluna de afinidade com anticorpo anti-transferrina humana e limpeza da matriz por extração em fase sólida. Por diferença de resolução de massa, a MALDI-TOF não deteta as pequenas diferenças de massa de alguns defeitos do tipo 2, embora tenha sensibilidade muito elevada para o padrão tipo 1. A interpretação baseia-se nas razões entre espécies (predomínio da forma com dois oligossacarídeos, ou tetrassialo, e quantidade pequena ou nula da forma com um oligossacarídeo, ou dissialo), não na quantidade absoluta de transferrina, que varia muito; as variações comuns da sequência da transferrina (antigos «polimorfismos») alteram o perfil e devem ser distinguidas das alterações verdadeiras por um intérprete experiente; os defeitos de galactosilação, como TMEM165-CDG e PGM1-CDG, também podem ser identificados na análise das isoformas [22].

A IEF da apolipoproteína C-III, que tem apenas O-glicanos mucínicos de núcleo 1, deteta alguns defeitos da O-glicosilação e defeitos combinados N/O (por exemplo ATP6V0A2-CDG e COG6-CDG) [1, 40]. Na norma do ACMG, a quantificação relativa das glicoformas com 0, 1 ou 2 ácidos siálicos (apoC-III-0, -1 e -2), expressa em razão para a apoC-III-2, esclarece o subtipo quando a transferrina mostra um padrão tipo 2 e identifica perfis mistos; pode ser multiplexada com a transferrina em LC-MS/MS. As alterações da apoC-III refletem sobretudo perturbação da homeostase e do tráfego do Golgi, que afeta também a N-glicosilação, e detetam por isso os defeitos combinados N/O; a GALNT2-CDG, defeito mucínico com epilepsia e atraso do desenvolvimento na infância, é detetada especificamente, porque a apoC-III é alvo direto da GALNT2, com uma assinatura distinta (ausência de O-glicanos inteiros). As distroglicanopatias por defeito da O-manosilação, frequentemente com creatinacinase elevada, podem exigir biópsia muscular para identificar o defeito [22].

Os perfis de glicanos estudam todas as glicoproteínas do plasma ou soro, e não uma só proteína: os N-glicanos são libertados com PNGase F e os O-glicanos por β-eliminação (incubação de 16 a 24 horas), purificados, permetilados e analisados por MALDI-TOF (fiável a partir de m/z de cerca de 600, suficiente para N-glicanos); os O-glicanos exigem quantificação por LC-MS/MS (antigénio T e apoC-III têm uso clínico). A baixa intensidade global dos perfis MALDI pode fazer perder glicanos pouco abundantes, pelo que o laboratório deve definir critérios de aceitação e, se necessário, repetir a aplicação na placa ou analisar réplicas. O perfil de N-glicanos identifica qualitativamente um tetrassacarídeo presente na PMM2-CDG, na MPI-CDG e na ALG1-CDG, útil para sugerir estas entidades. Estes perfis são qualitativos, não têm intervalos de referência e devem ser revistos por um diretor de laboratório qualificado [22].

5.3. Limites do rastreio

Cobertura. A transferrina deteta apenas defeitos da N-glicosilação com défice de ácido siálico; a ausência de alteração não exclui CDG de O-glicosilação, de lípidos/GPI, várias de vias múltiplas e as CDDG [1]. A proporção de CDG detetáveis pela transferrina não deve ser confundida com a sensibilidade do teste para uma entidade concreta: na PMM2-CDG e na MPI-CDG, o padrão tipo 1 está presente na quase totalidade dos doentes sintomáticos, com as exceções abaixo, ao passo que no défice de NGLY1 a transferrina e os perfis de N e O-glicanos não detetam a doença [3, 18, 23]. A norma do ACMG de 2025 insiste em que um estudo bioquímico negativo não exclui CDG: pela localização do defeito e, nalguns casos, pela expressão restrita a certos tecidos, os testes clinicamente disponíveis são muitas vezes normais mesmo com variantes causais. Num pequeno estudo de 2016 citado pela norma, apenas 7 de 15 doentes com CDG confirmada tiveram resultados anómalos inequívocos nos testes clinicamente disponíveis e 5 de 15 tiveram todos os testes normais. A norma afirma que não existem dados precisos de sensibilidade e especificidade, que seriam muito variáveis entre entidades, e que a transferrina terá provavelmente sensibilidade elevada para as entidades antes classificadas como CDG tipo 1 [22]. Na GMPPA-CDG, defeito de regulação com atividade enzimática normal, o perfil da transferrina não mostrou alterações nos doentes revistos e o GeneGuidance considera o rastreio padrão de CDG não fiável, pelo que um resultado normal não afasta a doença e o diagnóstico é molecular [7, 9, 62].

Falsos negativos. Foram descritos doentes com fenótipo e défice enzimático de PMM2-CDG e transferrina normal; nos adultos com formas ligeiras o padrão pode ser ligeiramente anómalo ou quase normal; a transferrina melhora espontaneamente com a idade em alguns doentes com PMM2-CDG, como mostrou o estudo de história natural norte-americano [3, 32]. Na DPAGT1-CDG miasténica, o padrão tipo 1 surge em cerca de metade dos doentes; na SLC35A2-CDG, a IEF pode normalizar depois do primeiro ano [1, 60]. Na SLC39A8-CDG, foram encontrados glicanos anómalos por MALDI-TOF com transferrina normal [20]. Na MPI-CDG tratada, a manose melhora mas raramente normaliza o perfil [7]; a norma do ACMG admite que o tratamento dietético, como a manose na MPI-CDG, pode normalizar os perfis da transferrina e dos N-glicanos, pelo que o laboratório deve saber se o doente está tratado [22]. A mesma norma descreve doentes com PMM2-CDG e transferrina normal como pouco frequentes e associados a um pequeno número de variantes causais [22].

Idade. A diretriz de 2019 nota que recém-nascidos e lactentes podem ter um perfil inicialmente normal que depois se torna anómalo, e que o perfil pode normalizar com a idade. O GeneReviews considera duvidosa a validade antes das 3 semanas de vida; o Atlas cita resultados falsos positivos nos primeiros três meses e uma recomendação de não testar antes dos 3 meses, embora, paradoxalmente, a fundamente com a prevenção de falsos negativos. A norma do ACMG regista falsos positivos e falsos negativos da transferrina quando o teste é feito pouco depois do nascimento e inclui a prematuridade entre as causas de falso negativo [22]. A abordagem prudente é interpretar com reserva um resultado neonatal, repetir após o período neonatal e não atrasar o teste molecular quando a clínica é sugestiva [3, 12].

Amostra. Cartões de Guthrie com sangue total não são adequados; o soro aplicado em cartão dá resultados corretos [3]. A contaminação por microrganismos com neuraminidase e os polimorfismos da transferrina produzem falsos positivos; resolvem-se por pré-incubação com neuraminidase, estudo de outra glicoproteína ou análise da transferrina dos pais [1, 12, 18]. O soro fetal não é fiável, e a glicosilação fetal pode ser normal [1, 3]. Segundo a norma do ACMG, o estudo não exige jejum e não é afetado pela dieta recente; soro, plasma e urina devem ser congelados logo após a colheita e enviados em gelo seco, e o sangue total para estudo enzimático deve chegar ao laboratório o mais depressa possível (ou enviar-se leucócitos já isolados e congelados). As transfusões, sobretudo de plasma fresco congelado, introduzem glicanos normais ou diluem os anómalos; como a semivida da transferrina circulante é de 8 a 10 dias, a amostra de diagnóstico deve ser colhida antes da transfusão ou, no doente dependente de transfusões, imediatamente antes da transfusão programada, informando sempre o laboratório. Foram publicados métodos de rastreio em gota de sangue seco (transferrina e apoC-III) e em gota de soro seco (só transferrina), que em 2025 não estavam disponíveis clinicamente nos Estados Unidos [22].

Especificidade. O padrão tipo 1 surge também no alcoolismo crónico (mais de 70 g por dia, segundo a diretriz), na galactosemia e na intolerância hereditária à frutose não tratadas, na doença hepática, em infeções graves e em doenças inflamatórias crónicas (secção 6) [1, 3]. A norma do ACMG acrescenta as doenças peroxissomais (padrão tipo 1 e glicanos imaturos semelhantes aos da PMM2-CDG e MPI-CDG) e a síndrome hemolítico-urémica, e resume as limitações de cada teste na tabela seguinte [22].

A tabela reproduz a Tabela 2 da norma do ACMG de 2025, que descreve limitações conhecidas e não estima taxas de erro [22].

5.4. Testes de segunda linha

Padrão tipo 1. Considerar primeiro PMM2-CDG ou MPI-CDG, consoante a apresentação: medir a atividade de PMM e de MPI em leucócitos. Na PMM2-CDG grave, a atividade em leucócitos e fibroblastos é tipicamente 0–10% do normal; numa série de 16 doentes, a atividade leucocitária foi de 0,02–0,08 mU/mg de proteína, contra 1,6–2,3 nos controlos, e a dos fibroblastos de 0,1–1,4 contra 2,2–6,4. Os fibroblastos podem dar valores intermédios ou normais, pelo que os leucócitos são preferíveis; com padrão tipo 1 e atividade apenas moderadamente reduzida, deve sequenciar-se PMM2 [1, 3, 12]. Na MPI-CDG, a atividade é habitualmente inferior a 10% em leucócitos e fibroblastos, mas valores residuais de 14–21% foram descritos em doentes graves; os leucócitos devem chegar ao laboratório em menos de 24 horas, à temperatura ambiente [7, 18]. Segundo a norma do ACMG, a análise enzimática confirmatória só está clinicamente disponível para estas duas entidades: ambas são ensaios colorimétricos em leucócitos ou fibroblastos que medem o NADPH gerado (manose-1-fosfato como substrato para a fosfomanomutase; manose-6-fosfato para a fosfomanose isomerase) e não podem ser multiplexadas, porque o produto medido é o mesmo. Há sobreposição de atividade entre heterozigotos e afetados nas duas enzimas, pelo que o resultado exige correlação clínica e laboratorial, e cada laboratório deve definir intervalos para afetados e heterozigotos; executar as duas atividades em simultâneo ajuda a excluir uma redução por problemas de manuseamento da amostra. O transplante de medula óssea pode dar falso negativo [22]. Excluídas PMM2 e MPI, as opções são a análise dos oligossacarídeos ligados ao dolicol em fibroblastos (acumulação de GlcNAc₂-PP-dolicol na ALG1-CDG), um painel de genes de CDG ou a sequenciação de exoma/genoma [1]. Na ALG1-CDG, o xeno-tetrassacarídeo NeuAc-Gal-GlcNAc₂ ligado à transferrina foi encontrado nos 27 doentes testados de uma série [54].

Padrão tipo 2. Análise dos glicanos ligados às proteínas (perfil de N-glicanos por espetrometria de massa), espetrometria de massa da transferrina intacta (por exemplo, N-glicanos híbridos na MAN1B1-CDG, hipogalactosilação na PGM1-CDG e na SLC39A8-CDG), IEF da apoC-III, painel ou exoma/genoma [1, 20]. Na SLC39A8-CDG, o manganês sanguíneo total está baixo e a xantina urinária elevada [20].

MPI-CDG no PNDS francês. O rastreio faz-se em soro, que pode ser conservado a −20 °C depois de centrifugado, evitando a contaminação por microrganismos produtores de neuraminidase (pneumococo, Escherichia coli); um perfil anómalo deve ser repetido numa nova amostra num laboratório experiente. O Western blot pode usar sangue em cartão de Guthrie, ao passo que o GeneReviews da PMM2-CDG considera inadequado o sangue total em cartão para a isoeletrofocagem (só o soro aplicado em cartão), diferença que depende da técnica (secção 5.3). O PNDS atribui às técnicas de rastreio uma sensibilidade analítica de 100% na MPI-CDG; sob manose o perfil melhora sem normalizar habitualmente, o que deve ser tido em conta ao interpretar um doente já tratado. Na isoeletrofocagem, a soma das frações dissialo e assialo dá a percentagem de CDT, útil no seguimento sob manose: nos não bebedores varia entre 0,5% e 1,7% e excede 1,7% no consumo excessivo de álcool; na MPI-CDG é de 7–20% em adultos pouco ou nada sintomáticos e de 38–50% nas formas graves, e uma doente assintomática foi tomada por alcoólica com base neste valor. O Western blot da transferrina, do orosomucoide, da alfa-1-antitripsina e da haptoglobina mostra bandas adicionais de menor massa, típicas do tipo 1. A atividade de MPI mede-se por espetrofotometria, acoplando a reação à redução de NADP a NADPH, em nmol/h/mg ou mU/mg de proteína, em condições normalizadas (substrato, tampões, temperatura) e em laboratório especializado; os pais têm valores intermédios. Em França, a enzima e a sequenciação de MPI (Sanger ou sequenciação de nova geração por painel, exoma ou genoma, com consentimento informado e informação clínica) fazem-se nos laboratórios de referência das anomalias da glicosilação do Hospital Bichat–Claude Bernard (Paris), dos Hospices Civils de Lyon (Bron) e do CHU de Lille [3, 24].

Fenocópias do triplo A. Na GMPPA-CDG, a transferrina é normal e o teste de primeira linha é molecular; a concentração de GDP-manose em linfoblastos, aumentada nos doentes, é um teste de investigação sem uso diagnóstico corrente [9, 43, 44]. Nas doenças relacionadas com TRAPPC11, a creatinacinase e a biópsia muscular, com estudo do α-distroglicano e dos sarcoglicanos, são os exames de apoio antes ou depois do resultado molecular [7, 10, 46].

Outros biomarcadores. Fosfatase alcalina elevada e citometria de fluxo de proteínas ancoradas por GPI (CD16, CD24) nos defeitos de GPI (a norma do ACMG nota que a citometria pode ter de ser pedida especificamente e que a neutropenia e as transfusões dão falsos negativos [22]); tetrassacarídeo urinário na MOGS-CDG; fenótipo Bombay, leucocitose e expressão de sialil-Lewis X (CD15s) nos neutrófilos no défice de SLC35C1; GlcNAc-Asn no plasma e urina como marcador farmacodinâmico candidato no défice de NGLY1; sorbitol urinário como marcador de gravidade na PMM2-CDG [1, 7, 31, 71]. A norma do ACMG recomenda considerar o rastreio de oligossacarídeos urinários de alta resolução (espetrometria de massa, desenvolvido para as doenças lisossomais) como rastreio precoce de CDG, pela facilidade de obter urina e porque foram descritos metabolitos característicos de algumas CDG; o exame pode também ajudar quando o resultado molecular é equívoco numa entidade com perfil característico. No défice de NGLY1, que se julgava sem perfil bioquímico distintivo, foi descoberto um oligossacarídeo urinário anómalo, o que matiza a afirmação do GeneReviews de 2018 de que o diagnóstico é exclusivamente molecular [22, 23]. A norma considera o sorbitol um biomarcador de gravidade proposto e potencial marcador nos ensaios terapêuticos, e as provas de coagulação e de função hepática não diagnósticas, mas críticas para a gestão [22].

5.5. Teste molecular e relatório

No doente com achados distintivos de PMM2-CDG, a sequenciação de PMM2 deteta mais de 99% das variantes conhecidas em doentes com transferrina anómala ou défice enzimático confirmado; as deleções/duplicações intragénicas correspondem a menos de 1% e requerem métodos dirigidos (PCR quantitativa, MLPA, array génico) se apenas uma ou nenhuma variante for encontrada. Este valor é a proporção de variantes detetáveis por método, não a sensibilidade clínica do teste [3]. Quando o fenótipo é inespecífico, a sequenciação de exoma (ou genoma) é a opção preferida; os painéis variam entre laboratórios em genes incluídos e capacidade de detetar variações do número de cópias [3, 20]. O pseudogene PMM2P1 deve ser considerado no desenho dos ensaios [3]. A variante do promotor c.-167G>T fica fora das regiões codificantes e pode escapar a exomas que não cubram regiões reguladoras; deve ser procurada na hipoglicemia hiperinsulinémica com rins poliquísticos ou quando apenas uma variante codificante é encontrada [3, 39]. Variantes intrónicas profundas ou de splicing podem exigir estudo de ARN, como no caso da secção 10 [40]. Nas formas ligadas ao X ou com mosaicismo (SLC35A2), o mosaicismo de baixo nível em sangue pode não ser detetado e as variantes somáticas cerebrais estão ausentes do ADN de sangue [7]. Uma CDG não respondedora à fucose na SLC35C1-CDG justifica reabrir a investigação genética [7].

O relatório deve indicar gene, transcrito com versão (por exemplo, NM_000303.3 para PMM2, NM_002435.3 para MPI, NM_013339.4 para ALG6, NM_019109.5 para ALG1, NM_002633.3 para PGM1, NM_018297.4 para NGLY1, NM_001135146.2 para SLC39A8), nomenclatura HGVS em c. e p., zigosidade, classificação segundo as regras ACMG/AMP de cinco classes e limitações técnicas; a fase das variantes deve ser confirmada nos pais. A literatura usa nomes históricos (R141H, F119L) e, por vezes, transcritos antigos (NM_000303.2); ambos devem ser indicados quando a fonte os usa [3, 8, 35]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica pela resposta a um tratamento ou por segregação parcial; a confirmação funcional (atividade enzimática, glicómica, ARN) é instrumento de reclassificação a interpretar com as regras ACMG/AMP [3]. A norma do ACMG de 2025 observa que os resultados enzimáticos e metabólicos são cada vez mais usados para confirmar resultados incertos ou equívocos da sequenciação e pede que os resultados moleculares disponíveis sejam enviados ao laboratório bioquímico para uma interpretação integrada. O relatório bioquímico deve ser interpretado por um geneticista bioquímico certificado ou com qualificação equivalente, comparar os valores quantitativos com intervalos de referência adequados à idade e ao tipo de amostra, descrever as alterações qualitativas com linguagem padronizada, usar a nomenclatura baseada no gene (admitindo o nome comum nas CDG mais frequentes ou ao citar literatura antiga), indicar os passos seguintes (estudo molecular, estudo familiar, outros estudos bioquímicos ou consultas) e declarar as limitações do ensaio [22].

5.6. Algoritmo prático

O algoritmo resume as fontes locais, o GeneReviews e a diretriz; a diretriz recomenda ainda colher a amostra fora de doença aguda, febre, infeção ou desnutrição, conservar soro ou plasma heparinizado a −20 °C e repetir um perfil anómalo noutra amostra num laboratório experiente (grau D) [1, 3, 12, 17]. A norma técnica do ACMG de 2025 não propõe um algoritmo fixo: considera que o momento e a ordem dos testes estão em mudança, com testes moleculares e bioquímicos usados em primeira ou segunda linha consoante a clínica, a urgência e a cobertura do seguro, e que muitos defeitos de glicosilação identificados por exoma ou genoma não são detetáveis bioquimicamente. Mantém, porém, que no lactente com o quadro clássico de PMM2-CDG a análise das isoformas da transferrina é um bom primeiro passo, que a maioria das CDG de N-glicosilação é identificada por esta análise, que convém afastar uma CDG em qualquer quadro inexplicado, sobretudo multissistémico, e que os testes bioquímicos são necessários tanto para fechar o diagnóstico, a par dos moleculares, como para monitorizar as terapêuticas que melhoram a glicosilação, ajustar doses e evitar efeitos adversos dependentes da dose. Para os laboratórios, todos os ensaios de rastreio de CDG são testes desenvolvidos pelo próprio laboratório e exigem validação; devem incluir em cada série dois controlos de qualidade (normal e anómalo), que não existem comercialmente; devem participar em programas de avaliação externa da qualidade quando existem (há um programa europeu qualitativo para a transferrina deficiente em hidratos de carbono) ou manter programas internos por troca de amostras; e devem estabelecer intervalos de referência próprios e adequados à idade. O documento é uma norma técnica laboratorial de adesão voluntária, elaborada por revisão da literatura e opinião de peritos, sem graus formais de evidência [22].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em três planos: outras causas de padrão anómalo da transferrina (glicosilação secundária), doenças com fenótipo sobreponível antes de qualquer teste, e diferenciais de sinais isolados. A primeira tarefa perante um padrão anómalo é afastar as causas secundárias, porque o padrão tipo 1 não é específico de CDG [1, 3, 12].

6.1. Alterações secundárias da glicosilação e falsos positivos

6.2. Diferencial clínico da PMM2-CDG

Antes da RM, o diferencial do lactente com hipotonia, atraso e atraso de crescimento inclui outras CDG e CDDG (mais de 175 genes), por vezes indistinguíveis, mas apenas a PMM2-CDG tem atividade de PMM2 diminuída; as doenças mitocondriais (mais de 300 genes), que partilham envolvimento multissistémico, retinopatia pigmentar e distúrbio do movimento, mas têm habitualmente descompensações metabólicas e acidemia, ausentes na PMM2-CDG; os defeitos da biogénese dos peroxissomas (mais de 20 genes), com ácidos gordos de cadeia muito longa anormais; e as doenças do ciclo da ureia e acidúrias orgânicas, com descompensações e hiperamoniemia [3].

Na hipoplasia cerebelosa congénita, o Oxford acrescenta a síndrome de Joubert (sinal do dente molar), as síndromes cérebro-óculo-renais, a amaurose congénita de Leber, a lisencefalia com hipoplasia cerebelosa (tubulinopatias, RELN), as distroglicanopatias (Walker-Warburg, doença músculo-olho-cérebro), as hipoplasias pontocerebelosas (por exemplo VRK1), a microcefalia com hipoplasia pontocerebelosa por CASK no sexo feminino, a ataxia não progressiva com desequilíbrio (VLDLR), SNX14 e PIGT com macrocefalia, a síndrome de Gillespie (ITPR1, aniridia parcial) e as doenças da cadeia respiratória [31].

6.3. Diferencial de sinais isolados

6.4. Acalasia e alacrimia: síndrome do triplo A e fenocópias de CDG

Perante acalasia e alacrimia na criança, a avaliação da função suprarrenal separa a síndrome do triplo A das fenocópias de CDG; a sua normalidade evita uma corticoterapia vitalícia desnecessária, e o GeneGuidance recomenda avaliá-la pelo menos uma vez em todos os doentes com GMPPA-CDG [7, 9, 62]. O défice intelectual está presente em quase todos os doentes com GMPPA-CDG, e a miopatia com CK elevada orienta para o TRAPPC11 [9, 10]. Na GMPPA-CDG, o défice intelectual começa no primeiro ano, ao passo que no triplo A o défice cognitivo, quando existe, é ligeiro e de aparecimento mais tardio; o GeneGuidance considera o rastreio padrão de CDG pouco fiável nesta entidade, pelo que a suspeita clínica leva diretamente ao teste molecular [7, 9, 72]. A forma ligada ao X registada no Orphanet (ORPHA:289483), sem gene identificado, entra no diferencial de um rapaz com défice intelectual grave, atraso da fala, alacrimia e acalasia e heredograma compatível [73].

6.5. Diferencial da MPI-CDG por forma de apresentação

O PNDS francês organiza o diferencial da MPI-CDG pela manifestação que motiva a consulta; em todas as linhas, a MPI-CDG é a hipótese tratável que o perfil da transferrina permite rastrear [24].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e hierarquia da evidência

Para a maioria das CDG não existe tratamento modificador da doença; a gestão é sintomática, multidisciplinar e orientada pela vigilância de órgãos. As exceções com terapêutica dirigida são poucas e assentam em séries de casos e em recomendações de consenso de grau D (opinião de peritos, metodologia SIGN), não em ensaios aleatorizados: D-manose na MPI-CDG, D-galactose na PGM1-CDG, manganês com galactose na SLC39A8-CDG, L-fucose em parte dos doentes com SLC35C1-CDG e inibidores da acetilcolinesterase nas síndromes miasténicas [1, 7, 18–20]. Em outubro de 2026, nenhuma terapêutica modificadora da doença estava aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer CDG, e a maioria das intervenções era usada fora de indicação, experimental ou suportada por evidência observacional limitada [21, 74]. O texto distingue, por isso, cinco níveis: recomendação de diretriz, publicação revista por pares, comunicado de empresa ou resultados preliminares, designação regulamentar (órfã, doença pediátrica rara, fast track) e autorização de introdução no mercado, que nenhum produto obteve para CDG.

7.2. PMM2-CDG: gestão por sistema

A diretriz internacional de 2019 (54 autores, revisão sistemática até dezembro de 2017, níveis SIGN) e o GeneReviews de 2021 são concordantes no essencial; o GeneReviews resume as recomendações da diretriz [3, 17]. A tabela integra ambos e indica as divergências.

Publicações posteriores à diretriz acrescentaram dados à gestão hematológica e cardíaca. Numa coorte prospetiva de 50 doentes, a antitrombina estava anormal em 83,3% (40/48) e abaixo de 50% em 62,5%; houve hemorragia espontânea em 16% e trombose em 10%, sempre com infeção; os autores aconselham precaução quando a antitrombina é inferior a 65% e anticoagulação preventiva apenas com história trombótica ou exposição a estrogénios [75]. Numa série francesa de 13 doentes com 31 episódios agudos (27 cerebrais: 7 SLE, 4 tromboses venosas, 4 hemorragias e 15 «imitadores de AVC»), o fator XI, a antitrombina e a proteína C desceram durante os episódios, e os autores propõem que a RM com difusão e perfusão, o eletroencefalograma e a hemostase orientem a escolha entre anticoagulação, concentrado de antitrombina, plasma ou antiepiléticos [76]. Quanto ao coração, a diretriz recomenda avaliação anual ou mais frequente; o consórcio FCDGC, com 17 casos de miocardiopatia em 305 doentes com CDG (10 com PMM2-CDG, todos hipertróficas), propõe ecocardiograma e eletrocardiograma no diagnóstico, anualmente nos primeiros 5 anos, depois a cada 2–3 anos até à idade adulta e depois a cada 5 anos; a série europeia de 222 doentes, em que 10 de 44 doentes com envolvimento cardíaco o desenvolveram depois do diagnóstico, propõe avaliação anual na infância e a cada 2 anos no adulto [17, 37, 77]. Perante a divergência, a opção mais protetora é manter a avaliação anual durante a infância e reavaliar o intervalo no adulto, em particular nos portadores de p.Val231Met.

7.3. Terapêuticas dirigidas por entidade

A norma do ACMG de 2025 acrescenta que o plasma fresco congelado e/ou o concentrado de proteína C têm sido usados em várias CDG para prevenir hemorragias e melhorar o extravasamento capilar e o edema, sobretudo durante infeções, que há mortalidade importante nos primeiros anos de vida por infeção grave ou falência de órgãos vitais, e que as terapêuticas dirigidas à glicosilação exigem testes bioquímicos fiáveis e reprodutíveis para monitorização, ajuste de dose e prevenção de efeitos adversos dependentes da dose; lembra também que a manose na MPI-CDG não trava necessariamente a progressão da doença hepática [22]. As doses de manose e galactose não constam de nenhum rótulo FDA ou EMA com indicação de CDG; a sua utilização baseia-se nos consensos citados e corresponde a uso de preparações sem autorização para esta indicação, a decidir por centros especializados [18, 19, 21]. O consenso da MPI-CDG afirma que o tratamento com manose «foi aprovado nos Estados Unidos e na Europa», apoiando-se numa revisão; as fontes regulamentares primárias mostram apenas designações da FDA (medicamento órfão em janeiro de 2019 e fast track em agosto de 2019 para a D-manose CERC-802), pelo que essa frase não deve ser lida como autorização de introdução no mercado [18, 84].

Na MPI-CDG, o transplante hepático foi realizado num doente com síndrome hepatopulmonar por hipertensão portal: melhorou o estado clínico, a função pulmonar, a coagulação e o padrão da transferrina, mas a atividade de MPI e a glicosilação das proteínas não hepáticas mantiveram-se deficientes; pode ser necessário em casos selecionados e não corrige o defeito de base [7, 18]. Na série francesa de nove doentes diagnosticados com mediana de 3 meses, o único óbito ocorreu no doente não tratado, aos 2 anos; os oito tratados, com mediana de seguimento de 14 anos e 9 meses, confirmaram eficácia e segurança, mas também persistência da fibrose, hipertensão portal, trombose venosa e alteração da função renal na idade adulta [7, 52]. Na CCDC115-CDG, um doente foi tratado com sucesso por transplante hepático [1].

7.4. PMM2-CDG: terapêuticas em investigação

Manose. Corrige a glicosilação em fibroblastos, mas não demonstrou benefício clínico em doentes; a melhoria espontânea da transferrina com a idade, documentada na história natural, desaconselha atribuir a suplementos a normalização de biomarcadores sem grupo de controlo [1, 32].

Acetazolamida. O ensaio AZATAX (Espanha) incluiu 24 doentes com idade média de 12,3 ± 4,5 anos, com uma fase aberta de 6 meses seguida de retirada aleatorizada de 5 semanas. Não houve eventos adversos graves; 13 doentes precisaram de ajuste de dose por bicarbonato baixo ou astenia. A escala ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale) melhorou de 40,7 ± 24,8 para 34,9 ± 23,2 (p < 0,001), a NPCRS (Nijmegen Pediatric CDG Rating Scale) e o teste de repetição silábica também melhoraram, e a retirada agravou a ICARS; o tempo de protrombina, o fator X e a antitrombina melhoraram [85]. O ensaio norte-americano aleatorizado, controlado por placebo, com ocultação quádrupla (NCT04679389, 25 doentes, terminado por falta de financiamento), não confirmou o efeito: a variação da mini-ICARS aos 6 meses foi de 1,64 (DP 3,20) com acetazolamida e 1,36 (DP 3,23) com placebo (11 doentes por grupo; p = 0,84); NPCRS p = 0,09; eventos adversos graves em 1 de 13 doentes com acetazolamida e 3 de 12 com placebo [86]. Na coorte do FCDGC, a acetazolamida fora de indicação melhorou a fluência verbal, sem melhoria estatisticamente significativa das escalas objetivas de ataxia [50]. A diretriz de 2019 não menciona a acetazolamida [17]. A acetazolamida é usada fora de indicação na PMM2-CDG; a dose do AZATAX não foi lida no texto integral e não é reproduzida. Sem dose rotulada para a ataxia e sem dose lida da diretriz, recorre-se ao rótulo da indicação análoga com o mesmo fármaco: o RCM português de Carbinib® (acetazolamida 250 mg) indica na epilepsia, em crianças, 8–30 mg/kg/dia em várias tomas, sem exceder 750 mg/dia, e no adulto 250–1 000 mg/dia; a aplicação à PMM2-CDG é extrapolação [87].

Epalrestat. Inibidor da aldose redutase autorizado no Japão para a neuropatia diabética, foi proposto por reposicionamento após aumento da atividade de PMM2 em modelos celulares e de organismos-modelo; o sorbitol urinário foi proposto como biomarcador de gravidade [71, 88]. O ensaio de fase 3 aleatorizado, controlado por placebo, de centro único (NCT04925960; 42 doentes dos 2 aos 17 anos; desfechos primários: sorbitol, ICARS e antitrombina aos 9 meses) foi terminado por futilidade, com conclusão primária em fevereiro de 2025; não foram encontrados resultados publicados [89]. O epalrestat não tem autorização nos EUA nem na UE.

GLM101 (manose-1-fosfato lipossómica). Terapêutica de substituição de substrato por perfusão intravenosa semanal, desenhada para fornecer o produto da reação deficiente. No estudo de fase 2 aberto (NCT05549219; 27 doentes dos 2 aos 65 anos, doses de 10, 20 ou 30 mg/kg por semana durante 24 semanas), foram publicados em 2026 os dados de três adultos tratados com 30 mg/kg: ICARS basal de 50,7 (DP 19,0), com variação de −14,0 (7,2) às 12 semanas e −17,7 (3,1) às 24 semanas, sem eventos adversos graves e com uma reação infusional; a ICARS foi um desfecho exploratório avaliado fora do calendário do protocolo, sem grupo de controlo, e dois autores são empregados do promotor [74, 90]. O ensaio de fase 2b POLAR (NCT06892288), aleatorizado, controlado por placebo, completou o recrutamento em abril de 2026 com 43 doentes dos 4 aos 47 anos em 15 centros dos EUA, Reino Unido e Europa; o desfecho primário é a ICARS às 24 semanas e o promotor anunciou resultados de topo para o quarto trimestre de 2026 [91, 92].

7.5. Estado regulamentar

Uma designação de medicamento órfão não é uma autorização, e uma autorização não garantiria comparticipação nem acesso em cada país; não foram identificadas decisões do INFARMED, da ANVISA ou da CONITEC para produtos destinados a CDG nas fontes consultadas.

7.6. Ensaios e novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 registaram-se: a publicação dos primeiros dados revistos por pares de GLM101 (setembro de 2026, três adultos, estudo aberto) [74]; o fim do recrutamento do ensaio controlado POLAR (abril de 2026, comunicado do promotor) [92]; a apresentação de dados interinos do GS-100 no congresso da American Society of Gene and Cell Therapy (maio de 2026): sete doentes em quatro coortes, eventos adversos dependentes da dose (18%, 26% e 56%), microangiopatia trombótica em dois doentes e trombocitopenia de grau 3 na dose mais alta, que foi abandonada, e melhorias motoras e de interação descritas, ainda sem publicação revista por pares [95]; a designação RMAT do GS-100 (2026) [95]; a atualização do registo do ensaio de epalrestat como terminado por futilidade [89]; dois relatos sobre gravidez na MPI-CDG [99, 100]; e a revisão «estado da arte 2026», que acrescenta RPN1-CDG, UGGT1-CDG e DHRSX-CDG e confirma a ausência de terapêutica aprovada [21]. Pré-clinicamente, a terapia génica AAV9-NGLY1 suprimiu convulsões não epiléticas em ratos deficientes em Ngly1 [101]. Nas pesquisas do ClinicalTrials.gov de 27 e 28 de outubro de 2026 (termos «GMPPA», «TRAPPC11», «LGMD R18», «alacrima», «triple A syndrome», «Allgrove» e «AAAS») não surgiu ensaio de intervenção na GMPPA-CDG nem nas doenças relacionadas com TRAPPC11; estas últimas estão incluídas em dois estudos observacionais em recrutamento, o de preparação de ensaios nas distroglicanopatias (NCT00313677, desde 2006) e o registo de desfechos referidos por doentes com doença muscular congénita da Cure CMD (NCT01403402, desde 2009) [102, 103]. O único dado de tratamento da GMPPA-CDG é a série aberta de N-acetilglucosamina em 3 doentes (secção 7.3) [9].

Limites da interpretação. Os resultados de GLM101 provêm de três doentes, sem controlo, com o desfecho avaliado fora do calendário e com autores do promotor; a melhoria da ICARS não pode ser comparada com a do AZATAX, porque as populações, a idade, a escala (ICARS versus mini-ICARS) e o desenho diferem. O ensaio aleatorizado de acetazolamida foi negativo, o que contrasta com o AZATAX aberto com retirada, e lembra que a ataxia da PMM2-CDG é em grande parte não progressiva e sujeita a efeito de expectativa; o ensaio controlado foi interrompido por financiamento e tem potência limitada. O ensaio de epalrestat foi terminado por futilidade sem resultados publicados. Os dados do GS-100 são de congresso, num estudo de braço único.

7.7. Populações e circunstâncias especiais

Febre, desidratação e anestesia. A febre agrava a glicosilação residual e precipita SLE e convulsões; recomenda-se antipirético e hidratação precoces, em particular na anestesia e cirurgia [12, 20, 50]. A avaliação pré-anestésica deve incluir hemostase e, na PGM1-CDG, o risco de hipertermia maligna e a pseudocolinesterase [17, 19]. Na COG7-CDG foi descrita hipertermia maligna [1]. No défice de NGLY1 e na COG6-CDG, a hipo-hidrose exige evitar ambientes quentes [1, 23]. Na MPI-CDG, o PNDS pede que a manose não seja interrompida, ou o seja pelo mínimo tempo possível, no jejum perioperatório, na gastroenterite ou noutras doenças digestivas, com perfusão contínua de glicose para manter a glicemia acima de 4 mmol/L; a hemostase completa (tempo de protrombina, fibrinogénio, antitrombina, fator XI, proteínas C e S) faz-se antes da cirurgia e repete-se no pós-operatório se estiver alterada, com plasma fresco congelado ou antitrombina se indicado, e a tromboprofilaxia pós-operatória segue as regras da população geral, idealmente discutida com hematologia. Na febre, a manose mantém-se para limitar a coagulopatia; o estudo da coagulação só se pede se houver sinais de trombose, e a hipogamaglobulinemia por enteropatia deve ser considerada perante febre. O calendário vacinal é o geral, com vacinação adicional contra as hepatites A e B e verificação da resposta na enteropatia exsudativa; recomenda-se abstinência de álcool ao adolescente e ao adulto e evitam-se fármacos hepatotóxicos ou que aumentem o risco hemorrágico, como o ácido acetilsalicílico e os anti-inflamatórios não esteroides [24].

Crianças e uso fora de indicação. Nenhuma das intervenções dirigidas tem rótulo para CDG; o diazóxido e a levotiroxina têm rótulo para hipoglicemia hiperinsulinémica e hipotiroidismo, respetivamente, e a sua utilização nas CDG segue essas indicações gerais; a acetazolamida, a manose, a galactose, o manganês e a fucose são usados fora de indicação ou como preparações sem autorização para a indicação [17–20].

Gravidez. Ver secção 8.4: na MPI-CDG, o consenso recomenda cautela com a manose na gravidez por toxicidade embrionária em modelos murinos, embora sem relatos de letalidade embrionária humana, e contraindica o diazóxido [18, 99, 100].

Transição. A diretriz de PMM2-CDG não tem secção de transição; recomenda a preparação para a vida independente e o GeneReviews acrescenta educação funcional e vocacional, autonomia e planeamento de cuidadores sucessores [3, 17]. Para a MPI-CDG, o PNDS aplica as recomendações gerais de transição da filière G2M: explicar o conceito de transferência por volta dos 12 anos e introduzir progressivamente consultas sem os pais; plano de transição elaborado pela equipa pediátrica; consultas conjuntas das equipas pediátrica e de adultos; transferência quando a situação estiver estável durante um ano (sem complicação de evolução rápida nem problema maior de adesão); reuniões de síntese e programas de educação terapêutica comuns [24].

Educação terapêutica. Na MPI-CDG, a educação terapêutica dirige-se primeiro aos pais e depois ao doente, com instrumentos adaptados à idade e atenção particular ao adolescente, cuja adesão pode falhar. Cobre a evolução da doença com e sem tratamento, o caráter genético e a necessidade de seguimento por toda a vida, e o mecanismo do défice enzimático, e insiste em quatro pontos: a importância da manose; a doença hepática e a hipertensão portal, que podem progredir apesar do tratamento (contraindicação dos anti-inflamatórios não esteroides, vigilância regular, risco de hemorragia digestiva); os riscos da suspensão (trombose, recidiva das hipoglicemias e da doença digestiva); e a conduta perante uma gravidez [24].

7.8. MPI-CDG: o PNDS francês de 2022 e as divergências com o consenso internacional

O PNDS da HAS para a MPI-CDG (agosto de 2022, publicado a 9 de setembro de 2022) foi redigido pelas filières G2M e Filfoie, com as redes FIRENDO e MHEMO, médicos de família e associações de doentes, segundo o método da HAS de 2012; segue as linhas do consenso internacional de 2020, de que vários autores participaram, e difere sobretudo no pormenor da gestão hepática [18, 24].

Avaliação inicial e manose. Antes de iniciar a manose, faz-se o balanço de todos os órgãos com os exames da vigilância (secção 11.3). A dose inicial é de 150–170 mg/kg por toma, a cada 4–6 horas, que o PNDS equipara a 0,5–0,75 g/kg/dia; atingido o equilíbrio, bastam 3–5 tomas por dia. No adulto, 12–20 g por dia são provavelmente suficientes, a modular pela tolerância digestiva. A dose ajusta-se pela clínica, pela hemostase, pelo perfil da transferrina, que também informa sobre a adesão, e, se possível, pela manose sanguínea residual, medida sempre no mesmo laboratório especializado. A eficácia está descrita em mais de 30 doentes ao longo de mais de 20 anos: a resposta clínica surge em cerca de uma semana, a correção bioquímica demora semanas a meses, a diarreia, os vómitos e a hipoalbuminemia da enteropatia corrigem-se, a atrofia vilositária normalizou em biópsias de controlo, e a fibrose hepática não regride. Não foi descrita trombose em doentes tratados, mas houve tromboses após a suspensão, incluindo, em dados não publicados do grupo francês, a morte por embolia pulmonar de um doente que deixou o tratamento; por isso o PNDS mantém a manose por toda a vida, contra a sugestão antiga de que poderia ser interrompida [24].

Efeitos adversos e adesão. A dor abdominal e a diarreia surgem na sobredosagem, mas também na subdosagem ou na má adesão, e regridem com o ajuste. Uma toxicidade renal da manose foi sugerida; é muito rara com a experiência atual e não se distingue da evolução da doença. A manose plasmática elevada pode subir a HbA1c, que foi proposta para detetar a sobredosagem. A manose intravenosa, indisponível em França, pode causar hemólise e complicações hepáticas e neurológicas. Suspeita-se de má adesão perante sintomas digestivos com perfil da transferrina anómalo e manose residual baixa; sem doseamento, o regresso da dor abdominal ou da diarreia leva a aumentar a dose [24].

Disponibilidade em França. A 20 de julho de 2022 não havia em França nenhuma especialidade de manose (autorização de introdução no mercado, acesso compassivo ou acesso precoce). O tratamento é uma preparação magistral feita pela farmácia comunitária, ou por vezes hospitalar, com matéria-prima de qualidade farmacêutica, e a receita deve indicar que se trata de prescrição terapêutica na ausência de especialidade equivalente, para ser comparticipada no âmbito da ALD 17. Isto é coerente com a ausência de autorização da FDA ou da EMA (secção 7.5) [24, 84].

Hipoglicemia. A manose é o tratamento preferido e faz desaparecer as hipoglicemias. Na crise, a glicose oral ou intravenosa visa 4–6 mmol/L. No hiperinsulinismo, o diazóxido só se inicia depois de um ecocardiograma excluir hipertensão arterial pulmonar; a dose do PNDS é de 5–15 mg/kg/dia em três tomas no texto e de 10–15 mg/kg/dia na tabela de síntese, contra 4–15 mg/kg/dia no consenso de 2020, que continua a ser a dose de referência da secção 7.3; o diazóxido é contraindicado na gravidez. Quando necessário, juntam-se refeições frequentes e hidratos de carbono complexos [18, 24].

Trombose e hemorragia. A manose corrige em regra a hemostase. Na trombose, anticoagula-se com heparina não fracionada ou de baixo peso molecular, com passagem a antivitamínico K, segundo as diretrizes gerais de tromboembolismo venoso, depois de confirmar a ausência de varizes esofágicas ameaçadoras e com cautela na gastropatia hipertensiva. O PNDS não indica doses: no adulto, o rótulo da enoxaparina sódica (Lovenox®, rótulo FDA) indica 1 mg/kg de 12 em 12 horas por via subcutânea, ou 1,5 mg/kg uma vez por dia no doente internado, extrapolação do tromboembolismo venoso em geral; o rótulo não estabelece segurança nem eficácia em idade pediátrica, pelo que na criança a dose é decidida pelo centro de hemostase. Na hemorragia, usam-se medidas hemostáticas locais e, se os fatores estiverem muito baixos, plasma fresco congelado; o concentrado de fator XI e o fator VII ativado recombinante não se recomendam, pelo risco trombótico. Na cirurgia, o plasma profilático pode usar-se se a antitrombina e/ou o fator XI estiverem muito baixos, e o concentrado de antitrombina após parecer de hematologia ou hemostase [24, 104].

Enteropatia exsudativa. A manose é o tratamento mais eficaz. A hipertensão portal pode tornar a enteropatia resistente à manose, situação que pode exigir dieta pobre em gordura, repouso digestivo e nutrição parentérica. Com albumina inferior a 20 g/L (o mesmo limiar de 2 g/dL do consenso) e edema, está indicada albumina intravenosa em solução a 20%, também porque a hipoalbuminemia aumenta o risco trombótico. A hipogamaglobulinemia por perda intestinal exige imunoglobulina intravenosa ou subcutânea regular; o PNDS não dá dose, e o rótulo da imunoglobulina intravenosa a 10% (Privigen®, rótulo FDA) indica, na imunodeficiência primária, 200–800 mg/kg a cada 3–4 semanas, extrapolação para a hipogamaglobulinemia secundária ajustada ao nível de IgG. A heparina, como tratamento experimental da enteropatia grave numa doente que recusou a manose, teve efeito convincente nos sintomas, mas implica risco hemorrágico com coagulopatia, hipertensão portal ou varizes [18, 24, 105].

Hipertensão portal. A abordagem é a de qualquer hipertensão portal, em equipa especializada. O ácido acetilsalicílico e os anti-inflamatórios não esteroides estão contraindicados em todos os doentes, pelo risco elevado de hipertensão portal. No adulto, os sinais endoscópicos de hipertensão portal levam a propor um betabloqueante não seletivo profilático, cuja eficácia não está validada na criança; o RCM português do propranolol (Inderal®) indica, no adulto com hipertensão portal ou varizes esofágicas, 80–320 mg/dia em tomas divididas, extrapolação da hipertensão portal em geral. As úlceras tratam-se com inibidores da bomba de protões, e a pesquisa de Helicobacter pylori é sistemática. O risco hemorrágico avalia-se na endoscopia pelo grau das varizes, pela extensão subcárdica e pelos sinais vermelhos; com risco elevado, faz-se profilaxia por laqueação elástica conforme a idade, e sem ele endoscopia anual. As varizes gástricas e a ectasia vascular antral raramente são acessíveis a profilaxia endoscópica. A hemorragia aguda trata-se em unidade especializada de cuidados intermédios ou intensivos, sem particularidades ligadas à doença; na hemorragia recidivante apesar de profilaxia bem conduzida discutem-se derivação portossistémica cirúrgica (mesentérico-cava ou esplenorrenal), derivação portossistémica intra-hepática transjugular (TIPS) ou transplante hepático. Vários doentes foram transplantados por complicações da hipertensão portal, mas só um caso estava publicado [24, 106].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e risco de recorrência

A PMM2-CDG e a maioria das CDG são autossómicas recessivas. Os pais de um doente são habitualmente heterozigotos assintomáticos; o aconselhamento rigoroso exige o estudo de ambos. Se apenas um progenitor for portador e a criança parecer homozigótica, deve considerar-se uma deleção num alelo não testada ou isodissomia uniparental do cromossoma 16; se a criança for heterozigota composta, uma das variantes pode ser de novo [3]. O risco teórico para cada irmão é de 25% de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante; contudo, na PMM2-CDG, os resultados de diagnósticos pré-natais em gravidezes de risco mostram uma proporção de fetos afetados mais próxima de 1/3, por distorção da transmissão, achado que tem sido confirmado [3]. A ausência de homozigóticos R141H/R141H, incompatíveis com a vida, também se traduz em desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg na população [12, 13]. A diretriz de 2019 menciona a hipótese de que a frequência de cerca de 1/72 do alelo R141H nos Países Baixos e na Dinamarca resulte de vantagem dos heterozigotos, com possível resistência aos vírus das hepatites B e C, hipótese não demonstrada [17]. Se o doente resultar de isodissomia uniparental com apenas um progenitor portador, o risco para os irmãos não excede o da população [3]. Os adultos com PMM2-CDG não são conhecidos por se reproduzirem; os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [3].

Nas formas ligadas ao X (PIGA-CDG, SLC35A2-CDG, ALG13-CDG, SSR4-CDG), o aconselhamento depende do sexo do probando, do estado da mãe e da possibilidade de variantes de novo e de mosaicismo; na SLC35A2-CDG predominam variantes de novo em raparigas [7, 60]. Nos osteocondromas múltiplos (EXT1/EXT2) e nas variantes de novo de DHDDS aplica-se o modelo dominante [1, 7]. Na MPI-CDG, a atividade enzimática não identifica portadores: os pais testados tiveram valores entre 30% e 83% do normal (mediana 50%), sobrepostos ao normal, pelo que a deteção de heterozigotos deve basear-se nas variantes familiares [7, 18].

A GMPPA-CDG e as doenças relacionadas com TRAPPC11 seguem o modelo autossómico recessivo, com risco de 25% para cada irmão quando ambos os pais são heterozigotos e de dois terços de ser portador para um irmão não afetado; numa família consanguínea ou numa população com variante fundadora, como a GMPPA c.265dup na comunidade maia-mam da Guatemala ou a TRAPPC11 c.1287+5G>A nos huteritas, a probabilidade de um parceiro ser portador é superior à da população geral [9, 10, 45, 61]. Na forma ligada ao X do ORPHA:289483 o risco segue a herança recessiva ligada ao X, mas a ausência de gene identificado impede o teste de portadoras e o diagnóstico pré-natal molecular [73].

8.2. Teste de portadores, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste de portadores nos familiares em risco requer a identificação prévia das duas variantes familiares; a deteção bioquímica de heterozigotos não é fiável [3, 12]. Três variantes comuns na Europa (p.Arg141His, p.Phe119Leu, p.Val231Met, a que o GeneReviews junta p.Pro113Leu) podem estar incluídas em painéis de rastreio de portadores [3]. Num estudo empírico de 23 453 indivíduos, a frequência de portadores de CDG-Ia foi de 1 em 135,4 (IC 95% 1/86–1/328) na população hispânica (1 625 testados); nem o ACMG nem o American College of Obstetricians and Gynecologists recomendavam então a oferta desse rastreio a essa população [107, 108].

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando ambas as variantes familiares estão identificadas; o momento ideal para discutir o risco e as opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos em risco de serem portadores [3]. A diretriz de 2019 prefere o teste molecular no primeiro trimestre quando as variantes parentais são conhecidas; a atividade enzimática pode ser medida em amniócitos cultivados, mas não em vilosidades coriónicas [17]. O diagnóstico pré-natal não pode basear-se em testes de glicosilação: a glicosilação fetal é normal ou não fiável (normal num feto de 19 semanas e em estudos fetais), e a atividade de PMM2 pode estar falsamente baixa em amniócitos ou vilosidades coriónicas com crescimento deficiente [1, 3, 12]. Na hidrópsia fetal não imune sem família conhecida, o teste molecular de PMM2 deve ser considerado [3]. Na hipoplasia cerebelosa, o diagnóstico ecográfico precoce não é fiável, e a ecografia detalhada numa gravidez seguinte deve ser oferecida com essa limitação explicitada [31]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se o armazenamento de ADN [3]. A ponderação do diagnóstico pré-natal e pré-implantação é uma decisão pessoal da família, que pode beneficiar de discussão [3]. Na MPI-CDG, o PNDS condiciona o diagnóstico pré-natal à identificação das duas variantes e à confirmação da heterozigotia de ambos os pais, com aconselhamento genético; um pedido de interrupção da gravidez exige discussão num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, e o apoio psicológico é importante, sobretudo no anúncio do diagnóstico. O PNDS não descreve manifestações pré-natais da doença [24].

8.3. Familiares em risco e rastreio neonatal

Os recém-nascidos em risco devem fazer teste molecular das variantes familiares de PMM2 [3]. Na SLC39A8-CDG, todos os irmãos em risco, de qualquer idade, devem ser testados para que o manganês e a galactose sejam iniciados o mais cedo possível [20]; o mesmo raciocínio aplica-se, por maioria de razão, à MPI-CDG tratável [18]. O rastreio neonatal da PMM2-CDG não foi implementado com sucesso: a alteração da TBG poderia ser detetada no rastreio do hipotiroidismo, mas isso não se verificou de forma consistente; a transferrina pode ser estudada em soro aplicado em cartão de Guthrie, mas não em sangue total [3, 12].

8.4. Gravidez numa doente com CDG

A experiência é limitada à MPI-CDG. O consenso de 2020 contraindica o diazóxido na gravidez e recomenda cautela com a manose (e com antibióticos que contenham manose), porque a manose pré-natal acelerou a morte embrionária em murganhos sem MPI e causou defeitos oculares em murganhos com atividade residual, embora não existam relatos de letalidade embrionária humana; duas mulheres tinham tido gravidezes normais [7, 18]. Num relato francês, a D-manose foi suspensa às 6 semanas de gestação pelo potencial tóxico observado sobretudo em modelos animais; os sintomas digestivos graves e a hipoglicemia recidivaram, e a manose foi reintroduzida às 10 semanas, com aumento gradual guiado pela transferrina e pela coagulação; o parto ocorreu às 38 semanas após restrição do crescimento intrauterino, com recém-nascido de 2 390 g que recuperou rapidamente [99]. Num relato britânico de 2026, uma mulher com MPI-CDG e adesão irregular na idade adulta, com fibrose hepática, enteropatia exsudativa e osteoporose, teve duas gravidezes sem manose: a primeira com anemia, hipoalbuminemia, colestase gravídica e cesariana urgente, seguida de progressão para cirrose; a segunda com menos complicações [100]. Estes dois relatos mostram que a gravidez é possível, mas não estabelecem a segurança fetal da manose; a decisão é individual, multidisciplinar e fora do âmbito de qualquer rótulo [99, 100].

O PNDS francês de 2022 resume a evidência anterior a estes relatos. Num murganho com atividade residual de MPI comparável à dos doentes, a manose oral dada às fêmeas gestantes causou anomalias oculares em 45% das crias (opacidades, desorganização da retina, cálice ótico pequeno, ausência de cristalino, hemorragia), atribuídas à acumulação de manose-6-fosfato; em ratas gestantes, a manose aumentou os defeitos do tubo neural, e foi descrita toxicidade em abelhas. Não há dados humanos, e a extrapolação dos dados animais não é possível. Seis gravidezes estavam publicadas: três da mesma mulher, sem complicações e sem informação sobre a manose; duas de uma doente quase assintomática, sem manose; e uma em que a manose foi suspensa às 8 semanas de amenorreia, numa doente com antecedentes trombóticos, sob heparina, sem complicações maternas, obstétricas ou fetais. Algumas equipas propõem suspender a manose na gravidez, o que torna central a prevenção da trombose e da hipoglicemia [24].

O PNDS recomenda uma consulta pré-concecional com obstetra, especialista de hemostase, hepatologista, endocrinologista e metabolista, para estimar o risco materno e fetal a partir dos antecedentes trombóticos e hemorrágicos, da tendência hipoglicémica no adulto, da fibrose e da hipertensão portal e das carências nutricionais. O perfil da transferrina e a antitrombina no início da gravidez orientam a decisão de anticoagular, em dose profilática ou curativa, a discutir em reunião multidisciplinar de hemostase regional ou nacional, tal como a via de parto e o pós-parto. A fibrose hepática não contraindica a gravidez, mas a hipervolemia aumenta o risco de hemorragia de varizes, pelo que se discute uma endoscopia alta no início da gravidez nas doentes com hipertensão portal, além de oximetria e ecocardiograma. A insulinorresistência da gravidez, que a fibrose pode agravar, e o risco de hipoglicemia se a manose for suspensa justificam vigilância glicémica dirigida. A vigilância do anexo do PNDS inclui: hemostase (antitrombina, proteínas C e S, fator XI, fibrinogénio, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativado), com Doppler venoso dos membros inferiores segundo as equipas; glicemia e insulinemia em jejum de 12 horas e 2 horas após a refeição, monitorização contínua da glicose intersticial durante 7 dias em cada trimestre, prova de tolerância à glicose oral às 24–28 semanas de amenorreia e autovigilância capilar se os objetivos (jejum entre 0,70 e 0,95 g/L; pós-prandial inferior a 1,20 g/L) não forem atingidos; provas hepáticas com fator V em cada trimestre; ecografia hepática com Doppler e elastografia; avaliação nutricional (albumina, pré-albumina, ferritina, vitaminas B1, B6, B12, C, D, A e E, folatos, zinco, selénio), com suplementação parentérica se a oral não corrigir a carência; TSH e T4 livre; ecografia renal, taxa de filtração glomerular e razão albumina/creatinina urinária [24].

Contraceção na MPI-CDG. Os estrogénios estão contraindicados, haja ou não antecedentes trombóticos, pelo risco vascular e pela hepatopatia, de acordo com as recomendações francesas de contraceção; o caso da secção 10.2 ilustra o risco. São possíveis os progestativos orais ou em implante subcutâneo, o dispositivo intrauterino de cobre ou de levonorgestrel, os métodos de barreira e os espermicidas, com decisão individual sobre o dispositivo intrauterino se houver antecedentes de hemorragia ginecológica [24].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

As estimativas de frequência das CDG provêm de fontes com significados diferentes e não devem ser misturadas: contagens de casos publicados (numeradores sem denominador), prevalências observadas em registos nacionais, estimativas de prevalência ao nascimento calculadas a partir de frequências alélicas, e classes de prevalência da Orphanet. A PMM2-CDG é a única CDG para a qual existem estimativas populacionais razoáveis; para as restantes existem sobretudo contagens de casos, com subdiagnóstico provável pela dependência da sequenciação genómica [7, 16].

O estudo baseado no gnomAD assinala as suas próprias limitações: incluiu homozigotos R141H, que são letais, não fez curadoria manual de variantes e obteve prevalências esperadas superiores às observadas; na Estónia, a inclusão ou exclusão da homozigotia R141H mudou a estimativa de 1:77 000 para 1:62 000 [16]. A diferença entre esperado e observado pode refletir subdiagnóstico, letalidade fetal (consistente com a distorção de transmissão) ou classificação imperfeita das variantes [3, 16].

9.2. Efeitos fundadores e variantes regionais

A p.Phe119Leu tem efeito fundador escandinavo; a p.Arg141His, pan-europeia, deriva de um único evento mutacional antigo [12]. A p.Leu32Arg é frequente em Itália, onde um inquérito nacional de 37 doentes (1996–2012) mostrou que 70% dos 17 doentes com fenótipo ligeiro a tinham, com marcha autónoma em 82% e défice intelectual limítrofe a ligeiro em 64% [38]. A p.Val231Met predomina na Europa de Leste, com efeito fundador sugerido, e é a variante mais comum na Turquia [15, 37]. Na França, a p.Arg141His esteve presente em metade dos 96 doentes, com 45 outras variantes [49]. Noutras CDG: MPI-CDG no Saguenay–Lac-Saint-Jean (Quebeque) [1]; SLC39A8-CDG com a variante fundadora c.112G>C p.(Gly38Arg) (NM_001135146.2, MANE Select; NM_022154.5 no GeneReviews; VCV000218895) nos huteritas norte-americanos [20, 35]; SLC35C1-CDG com variante fundadora em árabes israelitas [7]; DHDDS p.Lys42Glu em judeus asquenazes, responsável por 33% das famílias com causa genética identificada numa coorte de retinite pigmentosa [7]; B4GALT7 na Ilha da Reunião; GALNT3 em doentes do Médio Oriente e de África [1]. A GMPPA NM_013335.4:c.265dup p.(Leu89ProfsTer28) é fundadora na população maia-mam de Concepción Chiquirichapa (Quetzaltenango, Guatemala), e a TRAPPC11 c.1287+5G>A foi identificada em homozigotia em doentes de ascendência huterita [9, 45, 61].

9.3. Estados Unidos, Europa, Portugal e Brasil

Nos Estados Unidos, a investigação clínica está organizada no consórcio Frontiers in Congenital Disorders of Glycosylation (FCDGC), parte da Rare Diseases Clinical Research Network, cujo estudo de história natural (NCT04199000) recruta até 500 participantes e forneceu, entre outros, os dados neurológicos de 51 doentes com PMM2-CDG [50, 110]. Na Europa, as séries francesa (96 doentes), italiana (37), espanhola (base do AZATAX) e a coorte cardíaca de 222 doentes de oito centros documentam a história natural; a coorte internacional de 137 doentes genotipados incluiu centros europeus e norte-americanos, entre eles o Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo do Porto [36–38, 49, 85]. Portugal tem participação continuada na investigação das CDG: profissionais portugueses co-assinaram a diretriz de PMM2-CDG e uma revisão de 2024 sobre o tratamento das CDG foi coordenada a partir do Porto [17, 111]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de prevalência portugueses nem brasileiros; centros brasileiros participaram em séries internacionais de ALG6-CDG e de PIGA-CDG, sem dados de frequência nacional [53, 57]. A norma do ACMG de 2025 cita, a propósito dos padrões secundários da transferrina nas doenças peroxissomais, a análise de dez anos de experiência de isoeletrofocagem da transferrina num centro brasileiro [22]. Esta ausência refere-se às fontes consultadas e não demonstra a inexistência de estudos.

9.4. Populações especiais

A PMM2-CDG é pan-étnica, mas cada população tem o seu conjunto de variantes, o que condiciona painéis de rastreio de portadores e interpretação de variantes [12]. Em populações com consanguinidade elevada predominam genótipos homozigóticos, com fenótipos possivelmente mais ligeiros (p.Val231Met homozigótica na Turquia) e maior frequência de hipoacusia neurossensorial nessa série [15]. Os adultos com formas ligeiras são subdiagnosticados, porque a transferrina pode ser quase normal [1, 3]. O défice de NGLY1 foi descrito sobretudo em doentes de ascendência norte-europeia, provável viés de averiguação [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. PMM2-CDG neonatal com derrame pericárdico (Slaba et al., 2020)

Um rapaz checo, primeiro filho de pais não consanguíneos, teve um derrame pericárdico fetal hemodinamicamente insignificante detetado às 22 semanas. A amniocentese excluiu aneuploidia. O parto foi induzido às 40 semanas por restrição de crescimento intrauterino e oligoâmnio, com peso de 2 390 g (z −1,83), comprimento de 48 cm e perímetro cefálico de 34 cm. Necessitou de sonda nasogástrica por dificuldade de deglutição. Às 4 semanas, o derrame tinha progredido. O exame mostrou hipotonia central, movimentos espontâneos escassos, mau contacto visual, ganho de 90 g em duas semanas, contracturas dos joelhos, tornozelos e cotovelos e dismorfias: dolicocefalia, fronte proeminente, orelhas baixas e displásicas, fontanela ampla, filtro largo, raiz nasal larga, hipertelorismo, retrognatia, mamilos invertidos bilaterais, distribuição anómala da gordura nas coxas, nádegas e região suprapúbica, seio pilonidal e dedos em martelo (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7575812/figure/F1/) [40].

A avaliação laboratorial mostrou albumina de 23,1 g/L e coagulopatia combinada: tempo de tromboplastina parcial ativado de 1,86 (razão), INR 1,3, antitrombina 20%, fator IX 31%, fator XI 5%, proteína C inferior a 5% e fibrinogénio de 1,72 g/L; AST 140,96 UI/L, ALT 77,11 UI/L, fosfatase alcalina 611,45 UI/L e elevação ligeira de TSH, creatinacinase e lactato desidrogenase. A ecografia abdominal mostrou rins hiperecogénicos, ascite e pequeno derrame pleural; a ecocardiografia mostrou anatomia e função normais com derrame pericárdico crónico (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7575812/figure/F3/). A furosemida não travou a progressão; as perfusões de albumina melhoraram transitoriamente o derrame e os edemas. A isoeletrofocagem da transferrina mostrou aumento de dissialo e assialotransferrina e redução da tetrassialotransferrina, padrão tipo 1 [40].

O exoma identificou c.691G>A p.(Val231Met), de origem paterna, classificada como patogénica, e uma variante nova c.447+3dup (NM_000303.2; atualmente classificada no ClinVar como provavelmente patogénica, VCV003581391), de origem materna. A sequenciação de ARN de leucócitos mostrou que esta variante elimina o local dador de splicing do exão 5 (r.348_447del100), com mais de 30% dos transcritos sem o exão 5 e consequência prevista p.(Gly117Lysfs*4) (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7575812/figure/F2/). Aos 3 meses, o doente foi internado em cuidados intensivos com peso de 3 060 g (−5,15 DP), taquipneia e dispneia agravadas pela alimentação; o derrame exigiu pericardiocentese (transudado sero-hemático), mas a insuficiência respiratória e circulatória progrediu e a criança morreu por choque cardiogénico obstrutivo aos 3 meses. A RM não foi realizada e a autópsia foi recusada [35, 40].

O caso reúne sinais de alerta que deviam desencadear o estudo da transferrina na primeira consulta: derrame pericárdico fetal e neonatal, mamilos invertidos, almofadas de gordura, coagulopatia com défice simultâneo de fatores pró e anticoagulantes e hipoalbuminemia. Ilustra também a associação, documentada em séries europeias posteriores, entre p.Val231Met, envolvimento cardíaco e mortalidade precoce [37]. Uma afirmação da discussão dos autores merece correção: a frase segundo a qual a isoeletrofocagem «deteta apenas 60% das CDG» refere-se à proporção de CDG que alteram a transferrina, e não à sensibilidade do teste para PMM2-CDG, na qual o padrão tipo 1 está presente na grande maioria dos doentes [3, 40]. As figuras foram identificadas a partir do XML do artigo no PubMed Central.

10.2. MPI-CDG revelada por trombose venosa cerebral (Mühlhausen et al., 2020)

Uma rapariga de 15 anos, sem antecedentes gastrointestinais, hepáticos, hipoglicémicos ou trombóticos, iniciou um contracetivo oral e, quatro semanas depois, após três semanas de fadiga, apresentou cefaleia intensa, ataxia, vómitos e sonolência progressiva que exigiu ventilação. A RM mostrou trombose extensa dos seios reto, transverso esquerdo e da porção occipital do longitudinal superior, com enfarte congestivo dos núcleos da base e tálamos (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463055/figure/jmd212149-fig-0001/). Foi submetida a trombectomia por aspiração de um trombo de 6 cm, monitorização da pressão intracraniana, drenagem e craniectomia descompressiva; recuperou sem sequelas aos 5 meses. O estudo de trombofilia mostrou antitrombina persistentemente baixa, proteínas C e S e fator XI anormais e SERPINC1 normal. A isoeletrofocagem da transferrina revelou padrão tipo 1, a atividade de MPI leucocitária estava ausente (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463055/figure/jmd212149-fig-0002/) e a análise de MPI mostrou c.655C>T p.(Arg219Trp) e c.1178G>C p.(Gly393Ala), a primeira herdada da mãe [51].

A D-manose oral foi iniciada a 0,9 g/kg/dia em 3–4 tomas; a antitrombina, as proteínas C e S e o fator XI quase normalizaram em duas semanas e o anticoagulante oral foi suspenso. Por fezes moles, a doente reduziu por iniciativa própria a dose para 0,6 g/kg/dia, com nova descida da antitrombina; com 0,75 g/kg/dia em 5–6 tomas, a antitrombina normalizou sem queixas digestivas (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7463055/figure/jmd212149-fig-0003/); um ano depois, não houvera novos eventos [51]. O caso mostra que a MPI-CDG pode surgir na adolescência com uma única manifestação trombótica, que o contracetivo estrogénico pode ter agravado um estado protrombótico, e que a resposta da antitrombina serve de marcador prático para ajustar a dose. A recomendação dos autores de incluir o perfil da transferrina na investigação de trombose inexplicada ou de défice de antitrombina não consta como recomendação formal do consenso internacional, que recomenda o estudo da transferrina perante hipoglicemia persistente, sobretudo com hiperinsulinismo, hepatopatia ou enteropatia; é, ainda assim, uma extensão razoável perante um défice de antitrombina adquirido sem explicação [7, 18, 51].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na PMM2-CDG, a mortalidade concentra-se nos primeiros anos: cerca de 20% no primeiro ano no curso multivisceral grave segundo o GeneReviews e o Saudubray, ou 15–20% na infância, sobretudo infecciosa, segundo o Atlas; todos os doentes com hidrópsia ante ou neonatal morreram entre as 29 semanas de gestação e os 3 meses [1, 3, 12, 17]. Na diretriz de 2019, a mortalidade atribuída ao envolvimento cardíaco foi estimada em 34%, provavelmente subestimada [17]. Na série francesa de 96 doentes, morreram 12, com idade média de 3,8 anos [49]; na série cardíaca europeia, 24 de 57 doentes com envolvimento cardíaco morreram, com mediana de 21 meses [37]. No consórcio FCDGC, entre 37 doentes com CDG falecidos (cerca de um terço com PMM2-CDG), a maioria morreu nos primeiros 3 anos e apenas 4 depois dos 10 anos; cerca de um terço morreu por insuficiência cardiorrespiratória, e o derrame pericárdico foi a causa primária em três lactentes com PMM2-CDG; estes números descrevem óbitos numa coorte e não uma taxa de mortalidade populacional [112]. A maioria dos sobreviventes atinge a idade adulta, com défice intelectual estável e, no adulto, problemas de insuficiência ovárica, baixa estatura, eventos trombóticos, osteopenia e deformidades esqueléticas; entre 93 adultos (o mais velho com 66 anos), a ataxia era estável em 95% e não houve SLE depois da adolescência [1, 17]. A coorte transversal do FCDGC (280 indivíduos dos 0,22 aos 71,4 anos) classificou a gravidade pela NPCRS como ligeira em 27%, moderada em 44% e grave em 29%, com intervalo entre sintomas e diagnóstico de 2,7 anos em média (mediana 0,8) [113].

Noutras CDG: na MPI-CDG, a mortalidade foi de 23,5% (8 de 35), todos entre os 4 meses e os 5 anos, seis antes de a doença ou o tratamento serem conhecidos; com manose, a sobrevida é longa, mas a hepatopatia pode progredir [18, 52]. Na ALG6-CDG, 11 de 41 crianças morreram antes dos 4 anos, e o doente mais velho tinha 40 anos [53]. Na ALG1-CDG, a sobrevida variou de 2 dias a mais de 20 anos, com genótipos letais nos dois primeiros anos [1, 54]. Na DPAGT1-CDG multissistémica, 23 doentes morreram entre as 6 semanas e os 5 anos, enquanto os doentes miasténicos foram descritos entre os 6 e os 58 anos [1]. Na PIGA-CDG grave, a morte súbita é frequente na infância [1]. Na PGM1-CDG, a doença cardíaca é a principal causa de morte, incluindo morte súbita em irmãos de 12 e 13 anos [19]. No défice de NGLY1, a maioria sobrevive até ao início da idade adulta [23].

11.2. Seguimento da PMM2-CDG

O GeneReviews e a tabela da diretriz propõem intervalos de 1–2 anos para vários parâmetros que o texto da diretriz pede anualmente; a escolha anual é a mais conservadora quando há alterações prévias [3, 17]. Foi colocada na literatura a questão do rastreio de insuficiência suprarrenal na PMM2-CDG, que não está integrada nas diretrizes [114].

11.3. Seguimento de outras CDG

MPI-CDG: vigilância segundo o PNDS francês de 2022. O PNDS pede exame clínico completo a cada 6–12 meses em todos os doentes, mesmo com doença hepática mínima (peso, estatura, estado nutricional, hepatomegalia, esplenomegalia, ascite, edema, sinais de hipertensão portal, dispneia e hipoxemia ortostática pela saturação de oxigénio, diarreia, dor abdominal), e consulta de hepatologia pediátrica quando surge hipertensão portal; as divergências com o consenso estão na secção 7.8 [24].

11.4. Redes de referência e recursos para famílias

Na Europa, a MetabERN tem uma sub-rede dedicada às doenças congénitas da glicosilação e às doenças do tráfego intracelular [25]. Para as fenocópias do triplo A, a acalasia é também da competência da ERNICA (https://ern-ernica.eu/), que participa no conjunto mínimo de desfechos da acalasia pediátrica, e o envolvimento neurológico da ERN-RND (https://www.ern-rnd.eu/) [26]. Nos EUA, o consórcio Frontiers in Congenital Disorders of Glycosylation conduz a história natural e a preparação de ensaios [110, 113]. As organizações de doentes incluem a CDG CARE (Community Alliance and Resource Exchange) e a Foundation Glycosylation (Canadá), referidas pelo GeneReviews, a World CDG Organization, coordenada pela rede CDG & Allies – Professionals and Patient Associations International Network (CDG & Allies – PPAIN) sediada na Universidade NOVA de Lisboa, e a Associação Portuguesa CDG [3, 17, 117].

Em França, a MPI-CDG integra a ALD 17 (doenças metabólicas hereditárias que exigem tratamento prolongado especializado), o que isenta o doente da participação nos custos com base num protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o especialista. O seguimento faz-se nos centros de referência de doenças hereditárias do metabolismo da filière G2M (coordenação no Hôpital de la Timone, em Marselha; sítios constitutivos nos Hospices Civils de Lyon, em Lille, Nancy, Necker e Pitié-Salpêtrière em Paris, Toulouse e Tours; 20 centros de competência), com a filière Filfoie para a componente hepática (centros de atresia das vias biliares e colestases genéticas de Bicêtre, Lyon, Lille, Marselha e Toulouse), a rede MHEMO, das doenças hemorrágicas constitucionais, para a hemostase, e a filière FIRENDO, das patologias ginecológicas raras, para a ginecologia. A equipa inclui o médico assistente, que vigia a adesão, o metabolista, o hepatologista, o gastrenterologista (nutrição artificial, endoscopia), o biólogo, o farmacêutico, o assistente social e, se necessário, o psicólogo, a que se juntam caso a caso hemostase, endocrinologia, nefrologia e obstetrícia. As associações referidas são Les P'tits CDG e Connaître les Syndromes Cérébelleux (CSC); os sítios da filière G2M e da Orphanet e o portal Tous à l'école informam famílias, escolas e profissionais [24].

12. Resumo e Considerações Finais

As CDG são cerca de duas centenas de doenças hereditárias da síntese, transferência, processamento ou degradação de glicanos, com expressão multissistémica e envolvimento neurológico na maioria. A PMM2-CDG é a forma mais frequente: autossómica recessiva, com a variante p.(Arg141His) (NM_000303.3:c.422G>A) num dos alelos de mais de metade dos doentes e nunca em homozigotia, prevalência estimada entre 1:20 000 e 1:80 000 nas populações do norte da Europa e menor noutras populações. Clinicamente, combina hipotonia, estrabismo, mamilos invertidos, almofadas de gordura, hipoplasia/atrofia cerebelosa, coagulopatia com défice de fatores pró e anticoagulantes, hepatopatia que tende a normalizar, derrame pericárdico no lactente, SLE na infância e retinopatia, neuropatia, deformidades esqueléticas e hipogonadismo no adolescente e adulto, com défice intelectual habitualmente estável.

O rastreio pela transferrina sérica continua a ser o primeiro teste bioquímico, mas apenas para CDG de N-glicosilação com défice de ácido siálico; o padrão tipo 1 orienta para PMM2 e MPI, exige exclusão de causas secundárias e de polimorfismos e pode ser enganador no período neonatal, no adulto ligeiro, após transfusão e sob tratamento dietético; a apoC-III, os perfis de glicanos e os oligossacarídeos urinários complementam-no, e um estudo bioquímico normal não exclui CDG [22]. A confirmação é molecular, com transcrito MANE e classificação ACMG/AMP, apoiada por atividade enzimática em leucócitos quando o resultado genético é incerto; a sequenciação de exoma ou genoma é a via principal nas CDG não-PMM2.

O tratamento é sobretudo sintomático e preventivo, orientado pela diretriz de 2019: nutrição, controlo de convulsões e SLE, gestão hematológica antes de cirurgias e em episódios agudos, vigilância cardíaca anual na infância, hepática, renal, endócrina, oftalmológica e óssea. A MPI-CDG é a CDG que não pode passar despercebida, porque responde à D-manose oral; a PGM1-CDG responde à D-galactose, a SLC39A8-CDG ao manganês com galactose, parte da SLC35C1-CDG à fucose e as formas miasténicas à piridostigmina, todas fora de qualquer autorização regulamentar. Para a PMM2-CDG, a acetazolamida e o epalrestat não confirmaram benefício em ensaios controlados, e a manose-1-fosfato lipossómica aguarda resultados de um ensaio aleatorizado; no défice de NGLY1, a terapia génica AAV9 está em fase pivotal, com sinais de toxicidade na dose mais alta. O aconselhamento deve contemplar o risco de recorrência próximo de 1/3 observado na PMM2-CDG, a impossibilidade de diagnóstico pré-natal por testes de glicosilação e a necessidade de testar precocemente os irmãos nas formas tratáveis. Na criança com acalasia e alacrimia, a GMPPA-CDG e as doenças relacionadas com TRAPPC11 reproduzem a síndrome do triplo A sem insuficiência suprarrenal descrita, com transferrina que pode ser normal, e o diagnóstico é molecular [9, 10].

13. Referências Bibliográficas

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