Doença de Wilson

Degeneração hepatolenticular — doença do transporte de cobre relacionada com ATP7B.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Wilson é uma doença hereditária do metabolismo do cobre em que a dificuldade de eliminar este metal pela bílis conduz à sua acumulação progressiva, primeiro no fígado e depois no sistema nervoso central, na córnea, no rim e noutros órgãos. A sua relevância para o geneticista decorre de uma combinação pouco frequente: é uma doença monogénica de expressão muito variável, capaz de se manifestar como hepatite, cirrose, insuficiência hepática fulminante, distúrbio do movimento ou doença psiquiátrica, e é tratável com fármacos orais quando reconhecida antes de lesões irreversíveis. Sem tratamento, a evolução era fatal; com tratamento iniciado precocemente e mantido, a sobrevida aproxima-se da da população geral [6–8].

As primeiras descrições compatíveis com a doença antecedem Wilson. A revisão histórica de Barbosa e colaboradores atribui a Frerichs, em 1861, o relato de um rapaz de 9 anos com perturbação da fala, dificuldade em controlar os movimentos, tremor intencional e disfagia, que morreu aos 10 anos com cirrose na autópsia. Westphal, em 1883, e Strümpell, em 1898–1899, descreveram a «pseudosclerose», com tremor semelhante ao da esclerose múltipla, sem as lesões de substância branca dessa doença e, num caso, com cirrose. Gowers (1888, 1906) designou «coreia tetanoide» um quadro de posturas distónicas associado a cirrose, e Ormerod (1890) e Homén (1890) descreveram crianças e irmãos com necrose do núcleo lenticular e cirrose. Em 1902 Kayser e, em 1903, Fleischer descreveram o anel pigmentado da córnea em doentes então considerados portadores de esclerose múltipla ou de pseudosclerose [2].

O artigo fundador é a monografia de Samuel Alexander Kinnier Wilson, «Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver», publicada em 1912 na revista Brain, depois de apresentada em 1911. Wilson reuniu quatro casos pessoais, três com estudo neuropatológico, e casos da literatura, salientou o caráter familiar e a cirrose hepática habitualmente assintomática, mas não atribuiu ao fígado papel na progressão da doença. Bramwell, em 1916, chamou a atenção para a doença hepática em irmãos que morreram de cirrose aguda entre os 9 e os 16 anos, e Hall, em 1921, demonstrou a identidade entre a doença de Wilson e a pseudosclerose, reconheceu a hereditariedade e criou a designação «degeneração hepatolenticular» [2, 8, 14].

A explicação metabólica construiu-se entre 1913 e os anos 1950: Rumpel referiu o aumento do cobre hepático em 1913; Cumings demonstrou em 1948 a acumulação de cobre no fígado e no cérebro; Mandelbrote e colaboradores observaram, no mesmo ano, a excreção urinária aumentada de cobre; Scheinberg e Gitlin descreveram em 1952 a ceruloplasmina baixa; e Cartwright e colaboradores, em 1954, o aumento do cobre não ligado à ceruloplasmina. Após tentativas com dimercaprol em 1951, John Walshe introduziu a penicilamina oral em 1956, que tornou possível o tratamento prolongado de uma doença até então fatal. A trientina foi introduzida em 1969 como alternativa à penicilamina e o zinco foi usado pela primeira vez por Schouwink, nos Países Baixos, no início dos anos 1960 [2, 8, 15].

Em 1993, o gene foi identificado em 13q14.3 como uma ATPase do tipo P transportadora de metais, semelhante ao gene da doença de Menkes, com seis regiões de ligação de metais e expressão hepática e renal [9, 16]. Em 2001, a 8.ª Reunião Internacional sobre as Doenças de Wilson e de Menkes, em Leipzig, produziu o sistema de pontuação diagnóstica que ainda hoje organiza o diagnóstico e foi o primeiro a incluir a genotipagem [8, 9]. As orientações em vigor são a orientação prática da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), publicada em linha em dezembro de 2022 e em versão impressa em 2025, as diretrizes conjuntas da European Association for the Study of the Liver (EASL) e da Rede Europeia de Referência para doenças hepáticas raras (ERN RARE-LIVER) de 2025, que substituem as europeias de 2012, e, no Brasil, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de novembro de 2024 [6, 8, 13]. Estas fontes coincidem no essencial, mas divergem em pontos com consequências práticas, como o lugar do zinco, a terapêutica combinada, a dose de quelantes na gravidez e o aleitamento; essas diferenças são apresentadas ao longo do artigo.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O metabolismo normal do cobre

O cobre é um cofator essencial de numerosas metaloproteínas. A dieta média contém 2–5 mg/dia de cobre e a ingestão recomendada para adultos é de 0,9 mg/dia; o Saudubray estima em cerca de 2 mg a quantidade absorvida diariamente no intestino. A absorção ocorre sobretudo no duodeno e no intestino delgado proximal, através do transportador de membrana CTR1 nos enterócitos e nos hepatócitos. O cobre segue na circulação portal ligado à albumina e à histidina e é captado avidamente pelo fígado. A excreção biliar é a única via relevante de eliminação, e, em condições fisiológicas, equilibra a absorção intestinal; só uma pequena fração é eliminada pelo rim. Dentro das células, o cobre está ligado a pequenas proteínas chaperonas que o dirigem para proteínas-alvo, como a superóxido dismutase, e mais de 90% do cobre plasmático circula ligado à ceruloplasmina [7, 8].

Duas ATPases muito semelhantes asseguram a saída de cobre das células: ATP7A, no enterócito, exporta cobre para o sangue, e ATP7B, no hepatócito, exporta cobre para a bílis. Ambas são sintetizadas no retículo endoplasmático e residem na rede trans-Golgi; quando a concentração intracelular de cobre aumenta, deslocam-se para a periferia celular, processo indispensável à excreção. No hepatócito, ATP7B tem uma segunda função: carregar cobre na apoceruloplasmina na rede trans-Golgi. A holoceruloplasmina contém seis átomos de cobre por molécula, é secretada para a circulação e transporta cerca de 90% do cobre circulante em forma não permutável; a apoceruloplasmina, sem cobre, tem semivida mais curta. A ceruloplasmina é também uma ferroxidase envolvida na mobilização do ferro [1, 7, 8].

2.2. O gene ATP7B e a proteína

ATP7B localiza-se em 13q14.3, tem 21 exões e uma região codificante de 4,1 kb, e codifica a ATPase transportadora de cobre 2, uma ATPase do tipo P com seis domínios de ligação de cobre, domínios de canal catiónico e de fosforilação e o motivo conservado Asp-Lys-Thr-Gly-Thr (DKTGT), cujo aspartato forma o intermediário fosforilado do ciclo de transporte. É expressa sobretudo no fígado e no rim e é altamente homóloga de ATP7A, cuja perda de função causa a doença de Menkes [1, 7, 8, 16]. O transcrito de referência para relatórios é o MANE Select NM_000053.4, que codifica NP_000044.2 [3].

O número de variantes descritas depende da base e da data. A EASL–ERN refere mais de 2 700 variantes distintas, das quais mais de 800 com papel patogénico confirmado; a AASLD indica pelo menos 380 a 732 variantes patogénicas consoante a base; o Saudubray, quase 800 mutações; e o PCDT, mais de 1 000 variantes registadas na Human Gene Mutation Database [6–8, 13]. Predominam as variantes missense, seguidas de pequenas deleções e inserções, distribuídas por quase todos os 21 exões, e a maioria dos doentes é heterozigota composta, isto é, transporta uma variante diferente em cada alelo [6, 8]. Deleções de um ou mais exões são raras, mas foram descritas e podem exigir análise dirigida de número de cópias; variantes do promotor, sinónimas e intrónicas profundas explicam parte dos casos sem duas variantes codificantes detetadas, e a análise de ARN em fibroblastos pode demonstrar o efeito de uma variante de splicing [1, 6, 8]. Num estudo do Reino Unido em 181 doentes com diagnóstico clínico e bioquímico, a taxa de deteção de variantes foi de 98% e foram descritos os primeiros casos por isodissomia uniparental segmentar, três doentes com três variantes e três famílias com doença em duas gerações consecutivas, o que reforça a hereditariedade monogénica e alerta para mecanismos genéticos invulgares [17].

2.3. Variantes frequentes e efeito fundador

A tabela apresenta as variantes com a nomenclatura histórica usada na literatura e a forma normalizada confirmada no VariantValidator no transcrito MANE. A deleção do promotor descrita na Sardenha surge com coordenadas diferentes no GeneReviews e no PCDT; ambas ficam fora da sequência de referência do transcrito e, segundo o VariantValidator, só podem ser descritas de forma conforme em coordenadas genómicas, pelo que não se apresenta uma conversão própria [1, 3, 13].

2.4. Correlação genótipo-fenótipo e penetrância

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida para ATP7B. Numa coorte europeia de 1 357 doentes (702 crianças e 655 adultos, todos com Leipzig ≥4), não houve associação entre as variantes e a manifestação clínica individual nem a presença de cirrose; a apresentação hepática foi mais frequente nas mulheres e a neurológica nos homens, e 39,5% das crianças e adolescentes e 58% dos adultos já tinham cirrose no diagnóstico [1, 18]. A AASLD menciona associações sugeridas — variantes que atingem domínios críticos com início hepático precoce, variantes truncantes com IHA, e, em doentes chineses, p.P992L e p.N1270S com início antes dos 12 anos e p.I1148T quase só depois dessa idade —, mas sublinha que não são correlações firmes e admite papel de fatores epigenéticos, ambientais (ingestão de cobre) e de genes modificadores [8]. Irmãos com o mesmo genótipo, incluindo gémeos monozigóticos, podem ter quadros diferentes sem tratamento; com tratamento, a variabilidade depende sobretudo da idade de diagnóstico e de início terapêutico [1].

A penetrância completa, tradicionalmente admitida, é posta em causa pela diferença entre prevalência genética e clínica. O Saudubray estima a prevalência genética em 1:7 000, pelo menos cinco vezes superior à frequência clínica de cerca de 1:40 000, e atribui parte da diferença a diagnósticos não feitos, a penetrância incompleta e ao desempenho imperfeito dos programas de previsão de patogenicidade. O exemplo dado é o da variante P1379S (designação publicada; = NM_000053.4:c.4135C>T p.(Pro1379Ser)), considerada patogénica durante muito tempo: doentes heterozigotos compostos para P1379S e uma variante patogénica bem estabelecida tinham alguma expressão de ATP7B e permaneceram sem sintomas, com bioquímica hepática e cobre urinário normais, sem tratamento. Para pessoas com duas variantes «supostamente patogénicas» identificadas, por exemplo, por rastreio, a prática corrente continua a ser tratar, embora o mesmo autor admita adiar o tratamento até haver alteração da bioquímica hepática ou do cobre urinário [7]. A EASL–ERN recomenda que um assintomático com duas variantes não descritas faça avaliação completa, com REC, biópsia com cobre quantitativo e imagem do sistema nervoso central [6].

2.5. Da retenção de cobre à lesão de órgão

A perda de função de ATP7B tem duas consequências bioquímicas: o cobre não é excretado para a bílis e acumula-se no hepatócito, e não é incorporado na ceruloplasmina, de modo que a forma circulante predominante é a apoceruloplasmina, de semivida curta; daí a ceruloplasmina sérica baixa e, proporcionalmente, o cobre sérico total baixo. Alguns doentes raros incorporam cobre na ceruloplasmina, apesar de não o excretarem pela bílis, e têm ceruloplasmina normal [7, 8]. Mesmo sem qualquer função transportadora, a acumulação demora vários anos [1]. O cobre excedente liga-se inicialmente à metalotioneína; quando essa capacidade de armazenamento se esgota começa a lesão hepática, e o cobre libertado na circulação como cobre não ligado à ceruloplasmina (NCC, a fração permutável e biodisponível) deposita-se no cérebro, sobretudo nos núcleos da base, na córnea e no rim [5, 7, 8].

O cobre livre exerce toxicidade através da produção de radicais livres que oxidam as membranas mitocondriais, com tumefação e perda da capacidade de fosforilação oxidativa. As alterações ultraestruturais mitocondriais — variação de tamanho e forma, matriz densa, inclusões e dilatação das extremidades das cristas — são características, sobretudo em crianças, e podem regredir com tratamento [7, 8]. O anel de Kayser-Fleischer é um depósito de cobre e enxofre na membrana de Descemet; a disfunção renal resulta da acumulação nos túbulos; o aumento do cobre urinário corresponde à perda renal do cobre dialisável não ligado, que também pode causar hemólise por lesão das membranas eritrocitárias [7, 8]. Na IHA, a necrose hepatocelular maciça liberta grandes quantidades de cobre armazenado, o que agrava a hemólise e explica cobre sérico muito elevado [6, 8].

A distribuição da lesão explica a heterogeneidade clínica. Alguns doentes desenvolvem doença hepática grave; outros redistribuem cobre para o cérebro, sobretudo para os núcleos da base [7]. A tendência para a apresentação hepática na infância e a neurológica na segunda e terceira décadas, com a doença hepática a preceder a neurológica em até cerca de 10 anos, traduz a sequência de acumulação hepática seguida de deposição extra-hepática [6, 18]. Não se conhecem fenótipos associados a variantes germinativas de ATP7B para além dos descritos neste artigo [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Idade de apresentação e formas de início

A doença de Wilson sintomática manifesta-se principalmente entre os 3 e os 55 anos, mas o diagnóstico foi confirmado molecularmente em pessoas na oitava e na nona décadas, e a idade isolada não deve afastar a hipótese [1, 8]. A EASL–ERN situa a maioria das apresentações entre os 5 e os 35 anos, com 3% a 8% depois da quarta década; o caso mais jovem de cirrose tinha 3 anos e já foi descrita hepatomegalia com transaminases elevadas aos 2 anos [6]. O Saudubray indica que a apresentação hepática ocorre em geral entre os 8 e os 20 anos e a neurológica na segunda ou terceira década, com casos a partir dos 8 anos [7]. A tríade clássica de doença hepática, distúrbio do movimento e anel de Kayser-Fleischer é pouco frequente [1].

A tabela resume os achados em doentes sintomáticos não tratados segundo o GeneReviews, que compila séries europeias; as proporções variam com o serviço que recolhe os dados (pediatria, hepatologia ou neurologia) e com a região [1, 6]. As crianças com menos de 18 anos apresentam-se quase sempre com doença hepática isolada, enquanto os adultos se apresentam com doença hepática com ou sem doença neuropsiquiátrica concomitante [1, 8]. Numa série francesa de 182 crianças, 84,6% tinham manifestações hepáticas, 10,4% neurológicas e 4,9% eram assintomáticas no diagnóstico [6].

O PNDS francês classifica a doença em três formas — pré-sintomática (identificada em análises de rotina ou no rastreio familiar), hepática e sistémica, com atingimento hepático e extra-hepático, sobretudo neurológico — e, com base na experiência do centro de referência nacional e do registo francês, atribui a primeira manifestação ao fígado em cerca de 45% dos doentes, ao sistema nervoso em 35% e à esfera psiquiátrica em 10%, sendo hematológica, renal ou osteoarticular nos restantes; na mulher, a amenorreia ou os abortos espontâneos de repetição surgem muitas vezes, na anamnese, como o primeiro sinal [11]. A doença revela-se excecionalmente antes dos 3 anos; a forma hepática da criança surge em média aos 10,5 anos (12 anos na síntese do mesmo documento), a neurológica em média por volta dos 20 anos, a maioria entre os 5 e os 35 anos, e 8% dos doentes do registo francês manifestaram a doença depois dos 40 anos, com casos hepáticos descritos aos 67 anos e neurológicos aos 55 [11]. Na mesma família, uns doentes apresentam-se com doença hepática e outros com sintomas neuropsiquiátricos, e nas formas neurológicas o intervalo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico ainda é de cerca de 2 anos em França [11].

3.2. Fígado

O espectro hepático vai da hepatomegalia ou esplenomegalia isolada assintomáticas e da elevação persistente das aminotransferases ao fígado gordo, à hepatite aguda de gravidade variável, ao quadro semelhante a hepatite autoimune, à cirrose compensada ou descompensada e à IHA [1, 8]. As aminotransferases, embora elevadas, são em geral muito mais baixas do que nas hepatites autoimune ou viral e podem ser desproporcionadas à gravidade da doença; na cirrose a aspartato aminotransferase (AST) excede frequentemente a alanina aminotransferase (ALT) [7, 8]. A icterícia pode persistir durante meses sem progressão para insuficiência, ou mesmo regredir, e estes doentes podem apresentar-se anos depois com cirrose ou doença neurológica [7]. A hepatite de tipo autoimune manifesta-se muitas vezes de forma aguda, com fadiga, mal-estar, artropatia e exantema, e responde bem à quelação mesmo com cirrose; até 28% das crianças com doença de Wilson têm anticorpos antinucleares significativamente elevados (1:160) e podem ter outros autoanticorpos e IgG elevada [1, 6]. A esteatose é frequente antes da cirrose e a presença de excesso de peso não a explica necessariamente [6, 8].

A tabela reproduz a Tabela 3 da EASL–ERN; o asterisco indica que, na série de Scott, só foram incluídos casos com hepatite crónica ativa, e as diferenças entre colunas refletem critérios de recrutamento distintos, não diferenças populacionais demonstradas [6].

A IHA devida a doença de Wilson é definida pela EASL–ERN como primeira apresentação aguda de doença hepática com insuficiência traduzida por razão normalizada internacional (INR) >2, ou >1,5 se houver encefalopatia, mesmo com doença crónica subjacente [6]. Corresponde a cerca de 3% de todas as IHA, predomina em mulheres jovens (razão de 2:1 a 4:1), associa-se a hemólise intravascular Coombs-negativa, coagulopatia que não responde à vitamina K, aminotransferases apenas moderadamente elevadas (em regra <2 000 UI/L ou menos de dez vezes o normal), fosfatase alcalina normal ou muito baixa (habitualmente <40 UI/L) e progressão rápida para insuficiência renal; quase sempre há cirrose subjacente [6, 8]. Sem TH, a mortalidade da IHA por doença de Wilson é de 80% a 99%; numa meta-análise de dados individuais pediátricos, só 11% sobreviveram sem transplante [6, 8]. A interrupção do tratamento em doentes já diagnosticados pode precipitar o mesmo quadro [6, 8].

3.3. Sangue

A hemólise resulta da lesão das membranas eritrocitárias pelo cobre livre e traduz-se por queda da hemoglobina e hiperbilirrubinemia não conjugada. Foi a manifestação de apresentação em 25 de 220 casos (12%) numa série citada pela AASLD e pode ocorrer de forma transitória e recorrente, como icterícia autolimitada, sem doença hepática evidente [8]. A hemólise recorrente predispõe a litíase biliar, mesmo em crianças [1]. Numa série citada pela EASL–ERN, 12 de 18 doentes com hemólise submetidos a biópsia tinham cirrose [6]. A trombocitopenia e a leucopenia por hiperesplenismo podem ser a forma de apresentação ou surgir mais tarde [8].

3.4. Sistema nervoso

As manifestações neurológicas resultam da lesão do sistema nervoso central pelo cobre e são predominantemente extrapiramidais, com envolvimento possível das vias piramidais e do cerebelo. A maioria dos doentes neurológicos tem doença hepática subjacente, nem sempre cirrose, e alguns têm provas hepáticas normais [6, 8]. A EASL–ERN classifica os quadros em três síndromes predominantes — tremor e ataxia, bradicinesia de tipo parkinsónico e distonia —, frequentemente sobrepostos, e o GeneReviews distingue um padrão de distúrbio do movimento, mais precoce (tremor, descoordenação, perda do controlo motor fino, micrografia, coreia, coreoatetose), de um padrão de distonia rígida (fácies em máscara, rigidez, alteração da marcha), com envolvimento pseudobulbar (disartria, sialorreia, disfagia) mais frequente em doentes mais velhos [1, 6]. A deterioração da escrita é um sinal precoce frequente, e as alterações da fala e a sialorreia estão entre as primeiras manifestações [6, 7].

A tabela combina a síntese da AASLD com a série de Machado e colaboradores, de São Paulo, cuja idade média de início dos sintomas foi de 19,6 anos (7–37) [8, 20]. A distonia pode ser focal, segmentar ou generalizada; a distonia facial com sorriso involuntário é relativamente frequente, e o tremor em «bater de asas» (wing-beating), de origem rubral, é infrequente [8]. Outras manifestações incluem epilepsia, disfunção olfativa e gustativa, disautonomia, neuropatia, síndrome das pernas inquietas, perturbações do sono, tiques, mioclonias, enxaqueca, sinais piramidais e alterações oculomotoras, cuja frequência no diagnóstico está mal estudada [6]. O Saudubray inclui a doença de Wilson entre as causas tratáveis de parkinsonismo, distonia, coreia e distonia paroxística, de crises oculogíricas e, raramente, de encefalopatia aguda com sinais extrapiramidais; as convulsões, sobretudo parciais, ocorrem em cerca de 6% dos doentes, por vezes como estado de mal [21, 22]. A neuropatia periférica sensitiva e motora é muito rara como apresentação [8].

O quadro neurológico pode instalar-se de forma subtil e intermitente durante anos ou evoluir em poucos meses para incapacidade completa, com doentes acamados e dependentes; na doença hepática avançada, os sinais neurológicos podem ser confundidos com encefalopatia hepática [6]. Em crianças com apresentação hepática, 4% a 6% têm envolvimento neurológico no diagnóstico, em geral ligeiro (tremor subtil, ataxia, disartria), e alterações discretas da escrita, da motricidade e do rendimento escolar podem passar despercebidas [1, 6]. Uma série pediátrica do Paquistão, com 50 crianças neurológicas, descreveu distonia, disartria e declínio cognitivo em 92%, sialorreia em 68%, tremor em 52%, coreia em 24% e convulsões em 12% [6]. O PNDS francês descreve um início em regra progressivo, ao longo de semanas a meses, com alteração da mímica e da escrita, disartria com hipersalivação, perturbação da marcha, tremor, falta de destreza invulgar ou queda do rendimento escolar; o início súbito, pseudovascular, é raro, e as crises epiléticas inauguram a doença em cerca de 5% dos doentes neurológicos. A disartria, parkinsónica ou distónica, é quase constante, a disfagia frequente e a sialorreia com babar muito frequente; as alterações do carácter e do comportamento, dominadas por síndrome frontal e défice de atenção, são muitas vezes banalizadas na adolescência e atrasam o diagnóstico [11].

3.5. Manifestações psiquiátricas e cognitivas

As manifestações psiquiátricas são mais frequentes do que se reconhece, podem preceder qualquer outra manifestação e evoluem de forma independente das neurológicas. Cerca de um terço dos doentes apresenta-se com alterações psiquiátricas segundo a EASL–ERN, e cerca de dois terços tinham sintomas psiquiátricos no início da doença, e 71% ao longo da evolução, nas séries citadas pela AASLD; num estudo transversal de 50 doentes com entrevista estruturada, 40% preenchiam critérios para pelo menos três diagnósticos psiquiátricos [6, 8]. A depressão é a mais comum, com prevalência de 4% a 47% conforme o instrumento; a perturbação bipolar ou do espetro bipolar atinge 18% a 39%; as alterações da personalidade até 57%; e as psicoses puras são menos frequentes, havendo doentes com diagnóstico de esquizofrenia durante anos antes do de doença de Wilson [1, 8]. O intervalo médio entre os sintomas psiquiátricos e o diagnóstico foi de 2,4 anos, até 20% dos doentes tinham consultado um psiquiatra antes do diagnóstico, e foram descritos atrasos de até 12 anos [6, 8]. Nas crianças e adolescentes surgem queda do rendimento escolar, alterações da personalidade, impulsividade, labilidade, exibicionismo sexual e comportamento inapropriado, muitas vezes atribuídos à puberdade [6, 8]. Os défices cognitivos atingem funções executivas, pensamento abstrato, memória de trabalho e atenção, podem só ser revelados por testes formais em assintomáticos e podem comprometer a adesão; as perturbações do sono incluem pior qualidade do sono, sonolência diurna e perturbação comportamental do sono REM [8].

3.6. Olho

O anel de Kayser-Fleischer é um depósito acastanhado-dourado ou verde-acastanhado na membrana de Descemet, junto ao limbo, que surge primeiro nos polos superior e inferior e depois se torna circunferencial, desaparecendo pela ordem inversa com o tratamento ou após TH; não afeta a visão [1, 8]. Está presente em cerca de 95% dos doentes com sintomas neurológicos e em pouco mais de 50% dos restantes, em 44% a 62% dos doentes com doença sobretudo hepática e, em regra, está ausente nas crianças com apresentação hepática [6, 8]. O PNDS francês indica mais de 95% nas formas neurológicas, 52% nas formas hepáticas em todas as idades e apenas 31% nas formas hepáticas da criança [11]. A identificação exige lâmpada de fenda por observador experiente; a tomografia de coerência ótica do segmento anterior é mais sensível e permite quantificação, e a imagem de Scheimpflug e a microscopia confocal são técnicas emergentes [6, 8]. O anel não é específico: ocorre em doenças colestáticas crónicas, incluindo a colestase neonatal, e na presença de corpo estranho intraocular com cobre [6, 13]. As cataratas em girassol, depósitos de cobre na cápsula anterior do cristalino, são raras e também regridem com o tratamento; foram descritas alterações das fibras nervosas corneanas por microscopia confocal [1, 8].

3.7. Outros órgãos

A tabela reúne as manifestações extra-hepáticas não neurológicas descritas nas diretrizes e nos livros; a maioria resulta direta ou indiretamente da toxicidade do cobre e pode estar presente no diagnóstico ou surgir mais tarde, independentemente do tratamento no caso das alterações cardíacas [8].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A doença deve ser considerada em qualquer pessoa com alterações hepáticas de causa incerta e em qualquer distúrbio do movimento sem causa óbvia, independentemente da idade, e deve ser excluída em todos os doentes com doença hepática inexplicada associada a perturbação neurológica ou psiquiátrica [7, 8]. O diagnóstico faz-se muitas vezes por rastreio de irmãos de um caso conhecido, e ocasionalmente a apresentação é uma elevação isolada de transaminases, um anel de Kayser-Fleischer, hemólise ou sintomas psiquiátricos [7].

A tabela integra os contextos de suspeição das diretrizes e dos livros; nenhum destes sinais é específico e a decisão diagnóstica exige a combinação de testes descrita na secção seguinte. O Oxford Desk Reference insere a pesquisa de anéis de Kayser-Fleischer e o estudo do cobre na abordagem da distonia, da regressão do desenvolvimento e da ataxia do adulto, e lembra que a doença de Wilson tem tratamento específico [23].

Algumas armadilhas atrasam o diagnóstico. A ausência de anel de Kayser-Fleischer não exclui a doença e a sua presença não a confirma; a ceruloplasmina normal não a exclui; e a elevação apenas ligeira das transaminases é habitual, mesmo com doença grave [6–8]. Na IHA, a desproporção entre bilirrubina e INR muito elevados e ALT relativamente pouco elevada leva a subestimar a gravidade [6, 8]. Nas apresentações psiquiátricas, os sintomas são atribuídos a perturbações mais prevalentes ou ao comportamento típico da adolescência [8]. O PCDT brasileiro sublinha o papel dos cuidados de saúde primários na identificação inicial e no encaminhamento rápido para atendimento especializado [13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

Não existe um teste isolado que confirme ou exclua a doença de Wilson com certeza, e cada parâmetro pode estar alterado noutras situações; os resultados têm de ser interpretados em conjunto [7, 9, 13]. Perante a suspeita, a AASLD recomenda colher história pessoal e familiar e fazer exame dirigido ao fígado, ao sistema nervoso e ao estado psiquiátrico, com bioquímica hepática, hemograma, INR, ceruloplasmina sérica (e, em alguns doentes, cobre sérico), cobre urinário basal de 24 horas, exame com lâmpada de fenda ou tomografia de coerência ótica, avaliação neurológica e estudo molecular de ATP7B, conforme a disponibilidade [8]. A EASL–ERN propõe, em adultos com apresentação hepática, começar por ceruloplasmina e cobre urinário basal (e REC, se disponível), procurar as manifestações extra-hepáticas, iniciar tratamento quando o escore de Leipzig sustenta bem o diagnóstico, completar com genotipagem e reservar a quantificação do cobre hepático para os casos duvidosos; em apresentações neurológicas, acrescenta RM cerebral em todos e avaliação hepática com provas, imagem e testes não invasivos de fibrose; nas crianças, a mesma sequência, com pesquisa ativa de manifestações extra-hepáticas sobretudo acima dos 10 anos [6]. O PNDS francês assenta o diagnóstico num conjunto de argumentos — sintomas e sinais, anel de Kayser-Fleischer, ceruloplasmina e cobre sérico baixos, cobre urinário de 24 horas e REC elevados, RM cerebral, cobre hepático aumentado na biópsia e variantes em ATP7B — e considera que, perante suspeita clínica ou no rastreio familiar, os testes de cobre essenciais são o cobre permutável (com cálculo do REC), a ceruloplasmina, o cobre sérico total e o cobre urinário de 24 horas; resultados anormais permitem iniciar um quelante sem demora, enquanto se aguarda a confirmação molecular [11]. A avaliação inicial inclui ainda transaminases, gama-GT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e conjugada, fator V, INR e taxa de protrombina, hemograma (anemia hemolítica, leucopenia e trombocitopenia por hiperesplenismo) e pesquisa de hemólise (reticulócitos, haptoglobina, LDH, bilirrubina não conjugada); como uma bioquímica hepática normal não exclui esteatose ou fibrose silenciosa, o PNDS recomenda elastografia hepática sistemática [11]. Os casos difíceis devem ser decididos com o centro de referência, que organiza reuniões multidisciplinares nacionais mensais por via segura [11].

5.2. Testes bioquímicos e os seus limites

A tabela reúne os testes de primeira e segunda linha. A ceruloplasmina é uma proteína de fase aguda, aumenta com inflamação, gravidez e estrogénios, e as técnicas imunológicas, as mais usadas, medem também a apoceruloplasmina e podem sobrestimar o valor; o ensaio enzimático de oxidase seria preferível mas raramente está disponível [6, 8]. Nas crianças, a interpretação requer valores de referência por idade: a ceruloplasmina e o cobre séricos são fisiologicamente baixos até aos 6 meses, sobem e atingem aos 2–3 anos valores que podem exceder os do adulto [1, 8]. A ceruloplasmina baixa ocorre também em heterozigotos, na aceruloplasminemia, na perda renal ou intestinal de proteínas, na insuficiência hepática grave, na desnutrição e no défice absoluto de cobre, incluindo o induzido por excesso de zinco ou após cirurgia bariátrica [7, 8].

A biópsia hepática não tem achados específicos: esteatose ligeira, núcleos glicogenados, inflamação lobular ou periportal, padrão de hepatite de interface semelhante à autoimune, fibrose em pontes e cirrose macronodular, balonização, corpos de Mallory-Denk e células oncocíticas; na IHA há necrose confluente multilobular sobre cirrose e numerosos hepatócitos apoptóticos [6, 8, 13]. As alterações de tipo esteatótico predominam nas crianças e a cirrose nos adultos [6]. A biópsia para quantificação deve ser colocada sem líquido num recipiente sem cobre; a biópsia transjugular contorna a coagulopatia, mas pode exigir várias amostras [6, 8].

A tabela reproduz o Anexo 5 do PNDS francês; a coluna «falsos positivos» do cobre permutável traduz a ressalva do texto, que só o interpreta como marcador de envolvimento extra-hepático na ausência de anemia hemolítica [11]. O documento tem uma incoerência interna no cobre hepático (209 µg/g na tabela e 250 µg/g, ou 3,94 µmol/g, no texto); o limiar de 250 µg/g é o que coincide com as diretrizes americana e europeia [6, 8, 11]. Segundo o PNDS, a ceruloplasmina só é interpretável depois do primeiro ano de vida (é baixa no recém-nascido, atinge um pico a meio da infância e desce lentamente na puberdade, e diminui também na enteropatia exsudativa e nas doenças congénitas da glicosilação), o cobre sérico está ligado em 92% à ceruloplasmina, o cobre urinário acima de 1,6 µmol/24 h é constante nas formas neurológicas, pode ser normal em formas hepáticas ou pré-sintomáticas e sobe também noutras doenças de sobrecarga de cobre, nas hepatopatias fulminantes ou colestáticas e na proteinúria grave e a recolha deve ser feita em recipientes de plástico ou de vidro lavados em ácido; o cobre permutável, marcador introduzido em 2011, mede a fração lábil do cobre sérico, separa as hepatopatias wilsonianas das esteatóticas, autoimunes ou infeciosas e, no diagnóstico, cresce com a gravidade neurológica e a extensão das lesões na RM, razão para prudência na introdução do quelante quando está muito elevado [11]. Em França, o cobre permutável e o cobre hepático só devem ser doseados em laboratórios acreditados pelo centro de referência (Hospital Lariboisière, em Paris, e Hospices Civils de Lyon, com outros hospitais universitários em validação), e o NCC calculado é considerado aproximado, usado sobretudo no seguimento [11].

5.3. Imagem cerebral

A RM cerebral mostra alterações de sinal nos núcleos da base, tálamos, tronco cerebral e substância branca, e atrofia. Hipersinais simétricos em T2/FLAIR nos núcleos cinzentos profundos e no tronco cerebral, que traduzem edema, desmielinização e gliose, são potencialmente reversíveis; hipossinais em T2/T2*/SWI, por acumulação de ferro secundária a necrose, e atrofia traduzem lesão crónica [6, 8]. O sinal da «face do panda gigante» no mesencéfalo está presente em cerca de 15% dos doentes e em 20% a 27% dos neurológicos, e o PCDT descreve também o sinal da «face do panda em miniatura» na ponte [6, 13]. Há anomalias em mais de 90% dos doentes neurológicos, em 40% a 70% dos hepáticos e em cerca de 20% dos assintomáticos [6]. A EASL–ERN recomenda RM em todos os adultos e nas crianças com mais de 10 anos, e uma escala semiquantitativa validada pontua toxicidade aguda, lesão crónica e atrofia [6]. A AASLD considera a RM de valor limitado para medir a extensão da doença neurológica e pouco útil em repetição para o prognóstico, mas útil para apoiar o diagnóstico e excluir outras causas; alterações extensas, como cavitação, associam-se a menor probabilidade de melhoria [1, 8]. As alterações devem distinguir-se das da hepatopatia terminal [8]. O PNDS francês vai além da EASL–ERN e recomenda consulta de neurologia e RM cerebral (T1, T2 e FLAIR) em todos os doentes recém-diagnosticados, incluindo crianças, porque pode haver anomalias sem sinais neurológicos; a tomografia computorizada fica reservada às contraindicações da RM [6, 11]. O Saudubray destaca o hipersinal T2 difuso nos tálamos, tronco cerebral e pedúnculos cerebelosos, com envolvimento possível do pálido, putâmen, núcleos do tronco e núcleos dentados [21].

Na avaliação hepática inicial, o PNDS recomenda ecografia com Doppler (esteatose, sinais de cirrose e de hipertensão portal) e, perante suspeita clínica ou biológica de cirrose ou de hipertensão portal (esplenomegalia, trombocitopenia, leucopenia, sinais ecográficos), endoscopia digestiva alta em crianças e adultos, para pesquisar gastropatia e varizes esofágicas ou gástricas e graduar o seu tamanho e os sinais vermelhos [11]. A elastografia impulsional e os testes biológicos de fibrose (Fibrotest, APRI, FIB-4) estadiam e seguem a fibrose; o PNDS adota 9,9 kPa como limiar de cirrose e, nos adultos com rigidez <20 kPa e plaquetas >150 000/mm³, cujo risco de varizes que exijam profilaxia é muito baixo, aplica os critérios de Baveno VI: dispensar a endoscopia e repetir anualmente a elastografia e a contagem de plaquetas, fazendo endoscopia só se um dos limiares for ultrapassado [11].

5.4. Escore de Leipzig

As três versões derivam do escore de 2001 publicado por Ferenci e colaboradores e diferem na pontuação dos sintomas neurológicos, nas faixas de interpretação e nas notas sobre o cobre urinário [1, 6, 8, 9]. O Saudubray reproduz a versão com limiares em unidades SI (cobre urinário <0,6 µmol/24 h 0; 0,6–1,6 µmol 1; >1,6 µmol 2; ceruloplasmina >200 mg/l 0; 100–200 mg/l 1; <100 mg/l 2) e o PCDT brasileiro adota-a, com cobre urinário normal de 3–40 µg/24 h e cobre hepático normal de 20–50 µg/g, exigindo quatro ou mais pontos na escala modificada como critério de inclusão no protocolo [7, 13]. A validação pediátrica é sólida: no Reino Unido, em 142 crianças com doença hepática, 53 com doença de Wilson, os valores preditivos positivo e negativo foram de 95% e 99%, e em Itália, em 40 crianças com doença ligeira e 58 controlos, de 93% e 92%; a EASL–ERN considera que a validação em adultos e na IHA não foi feita, enquanto a AASLD a dá como validada em adultos e crianças [6, 8]. A deficiência de MDR3 (PFIC3) e a aceruloplasminemia podem atingir pontuações diagnósticas, e o GeneReviews lembra que o escore não foi validado em grandes séries [1, 8]. Existe uma versão pediátrica modificada, que substitui a genotipagem e o cobre hepático quantitativo por histoquímica e por uma tríade bioquímica, ainda a validar, e o PCDT refere a modificação de Nagral e colaboradores (2019), que acrescenta pontos pela história familiar [8, 13]. O PNDS francês, ao contrário das restantes orientações, não usa o escore de Leipzig: o diagnóstico assenta num conjunto de argumentos clínicos, bioquímicos, de imagem e moleculares em que o REC tem lugar central, e a confirmação dos casos duvidosos faz-se em reunião com o centro de referência [11].

5.5. Algoritmos

Os algoritmos da AASLD partem da apresentação hepática ou neurológica e da presença ou ausência de anéis de Kayser-Fleischer, com testes de base (ceruloplasmina, cobre urinário com LSN mínimo de 40 µg/24 h, lâmpada de fenda ou tomografia de coerência ótica) e indicação dos pontos de Leipzig acumulados em cada ramo; as «zonas cinzentas» remetem para uma lista de verificação [8]. Essa lista inclui confirmar a qualidade técnica dos dados laboratoriais (contaminação e completude da urina, dimensão e conservação da amostra hepática), confirmar que duas variantes estão em trans, repetir o exame oftalmológico, rever a avaliação neurológica e psiquiátrica, reavaliar com genotipagem ou prova terapêutica quando o cobre hepático está entre 75 e 250 µg/g, repetir a avaliação a cada 6–12 meses quando há uma variante patogénica e uma variante de significado incerto (VUS), e, numa criança pequena totalmente saudável identificada por rastreio, reavaliar a cada 6 meses e planear o início do tratamento aos 3 anos, salvo lesão orgânica mais precoce [8]. A EASL–ERN publica um algoritmo próprio (Figura 2 da diretriz), consultado apenas através do texto que o acompanha neste trabalho [6].

5.6. Diagnóstico na insuficiência hepática aguda

Na IHA, a ceruloplasmina tem baixo valor preditivo (é reagente de fase aguda e baixa noutras IHA), o anel de Kayser-Fleischer falta em até metade dos doentes — embora tenha sido detetado em 74% numa grande coorte pediátrica internacional — e os resultados do cobre chegam tarde [6, 8]. Num estudo norte-americano com 140 doentes com IHA, 16 por doença de Wilson, a ceruloplasmina <20 mg/dl teve sensibilidade de 21% e especificidade de 84% pelo método de oxidase, e de 56% e 63% por nefelometria; o cobre sérico excedeu 200 µg/dl em todos os doentes com doença de Wilson testados (13/16), mas também estava elevado noutras IHA; a razão fosfatase alcalina/bilirrubina total <4 teve sensibilidade de 94% e especificidade de 96%, a razão AST/ALT >2,2 sensibilidade de 94% e especificidade de 86%, e a combinação de ambas 100% e 100% [24]. Estas razões funcionam pior em crianças: numa meta-análise de dados individuais pediátricos, as sensibilidades foram de 71% e 52%, e outros estudos propuseram limiares diferentes [6, 8]. O REC separou completamente 9 doentes com IHA por doença de Wilson (>15%) de 22 com outras causas (<15%) num estudo retrospetivo [6]. A EASL–ERN recomenda rastrear todos os adultos e crianças com mais de 4 anos com IHA, procurar hemólise Coombs-negativa, anéis e sintomas neurológicos, fazer REC e RM quando possível, e pedir genotipagem rapidamente, sem a exigir para iniciar tratamento [6].

5.7. Genotipagem de ATP7B: indicações, cobertura e limites

A tabela resume os métodos e a sua cobertura. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica: na experiência da EASL–ERN, a genotipagem encontra variantes em ambos os alelos em mais de 85% dos doentes com fenótipo típico e em cerca de 60% dos neurológicos, e a ausência de uma ou duas variantes não exclui o diagnóstico [6]. A análise completa deve incluir o promotor, os limites intrão-exão e a pesquisa de grandes deleções, e a homozigotia aparente obriga a considerar uma deleção não detetada ou isodissomia uniparental, e a demonstrar por estudo parental que as variantes estão em trans [1, 8]. As bases de variantes devem ser usadas com cautela — a anotação errada na HGMD ronda 3,5% — e recursos como ClinVar, gnomAD e WilsonGen ajudam na interpretação, idealmente com um geneticista clínico [6, 8]. Segundo as regras da ACMG/AMP, variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor clínico; duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico, e uma VUS não deve ser usada para decisões clínicas, o que obriga a recorrer aos restantes critérios do escore [1, 6]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000053.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade e a fase quando conhecida, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas do método [1, 3]. A genotipagem não prevê, por si, o curso da doença [8]. O PNDS francês exige consentimento informado escrito do doente (ou dos pais, se menor), com informação sobre os limites do teste (não identificação das duas variantes, variantes de significado incerto), e o envio ao laboratório dos dados clínicos e bioquímicos, dos resultados do cobre e de um heredograma; a sequenciação, Sanger ou de nova geração (esta inclui toda a região codificante, o promotor e eventualmente regiões não codificantes), confirma o diagnóstico em cerca de 98% dos casos, a maioria heterozigotos compostos entre mais de 900 variantes descritas; MLPA ou técnica equivalente deve ser considerada quando se encontra uma ou nenhuma variante, e nos cerca de 2% sem confirmação apesar de forte suspeita pode propor-se sequenciação do genoma, no quadro do Plano França Medicina Genómica, após discussão em reunião nacional [11]. ATP7B integra também muitos painéis de doença hepática ou neurológica [11].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em três grupos: doenças com alteração do metabolismo do cobre ou com ceruloplasmina baixa, doenças hepáticas que mimetizam a apresentação clínica ou acumulam cobre, e doenças neurológicas com distúrbios do movimento ou psiquiátricos [1, 6, 8]. A AASLD distingue «imitadores clínicos», que se confundem pelo quadro, de «imitadores mecanísticos», que partilham a fisiopatologia por interferirem com o interactoma de ATP7B ou com o transporte de metais [8].

A tabela reúne as entidades apontadas pelo GeneReviews, pelas duas diretrizes, pelo Saudubray e pelo livro brasileiro. Nas entidades metabólicas mais raras, a distinção definitiva depende muitas vezes do estudo genético, e o sequenciamento de nova geração é necessário para identificar as doenças congénitas da glicosilação que se assemelham à doença de Wilson [1, 8]. O Saudubray inclui a doença de Wilson nas tabelas de abordagem de doenças metabólicas do adulto com distúrbio do movimento (parkinsonismo, distonia, coreia e distonia paroxística), lesões dos núcleos da base, leucoencefalopatia (cerebelo e tronco cerebral), perturbação psiquiátrica de início no adulto sem défice intelectual e alterações oculares (depósitos corneanos e catarata) [21].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e princípios

O tratamento é vitalício e deve começar logo após o diagnóstico em todas as pessoas com doença de Wilson, sejam assintomáticas sem lesão tecidular, clinicamente assintomáticas com lesão tecidular ou sintomáticas, incluindo na gravidez [1, 8]. A interrupção de toda a terapêutica conduz a descompensação hepática e neurológica, muitas vezes refratária: a falta de adesão levou a progressão da doença hepática e a insuficiência hepática 1 a 12 meses após a suspensão, com morte ou necessidade de TH, e se uma terapêutica é suspensa, outra tem de a substituir [1, 8]. A fase inicial pretende reduzir o cobre a um limiar subtóxico; a fase de manutenção pretende impedir nova acumulação [13]. Em lactentes e crianças pequenas, a AASLD individualiza o início abaixo dos 3 anos conforme a lesão orgânica, a EASL–ERN propõe tratar os assintomáticos identificados por rastreio a partir dos 2–3 anos, o GeneReviews alerta que a quelação de rotina antes dos 3 anos não foi avaliada e pode afetar o crescimento, e o PCDT desaconselha iniciar no primeiro ano de vida e sugere sais de zinco quando se começa aos 2 anos [1, 6, 8, 13]. O PNDS francês trata com zinco, por consenso, as formas pré-sintomáticas com alterações do cobre identificadas no rastreio familiar, com vigilância das enzimas hepáticas (estão descritos escapes terapêuticos com citólise sob zinco) e controlo semestral do cobre urinário de 24 horas e do cobre permutável, para detetar não adesão (cerca de um terço destes doentes) ou défice de cobre induzido [11]. Diverge das restantes orientações nas formas «genéticas puras» — duas variantes patogénicas e estudo do cobre normal —, para as quais declara não haver consenso e propõe, após reunião multidisciplinar, vigilância clínica e biológica semestral até decidir o momento de iniciar o tratamento, enquanto a AASLD, a EASL–ERN e o GeneReviews recomendam tratar todos os doentes diagnosticados, sintomáticos ou não [1, 6, 8, 11].

7.2. Escolha da terapêutica inicial

A tabela compara as três orientações vigentes; todas reconhecem a ausência de ensaios aleatorizados de qualidade para a escolha inicial — o único ensaio aleatorizado com terapêuticas atuais incidiu na manutenção [6, 8, 13]. O argumento a favor dos quelantes na doença hepática é a rapidez com que estabelecem balanço negativo de cobre e a menor taxa de falência hepática: numa coorte retrospetiva alemã-austríaca de 288 doentes seguidos em mediana 17,1 anos, a falência terapêutica hepática ocorreu em 14 de 88 tratamentos com zinco contra 4 de 313 com quelantes, a sobrevida sem TH favoreceu os quelantes, e os doentes que falharam com zinco melhoraram com a reintrodução do quelante [27]. A favor do zinco nas apresentações neurológicas pesa a menor frequência de agravamento neurológico paradoxal e a melhor tolerância; numa meta-análise citada pela EASL–ERN, com terapêuticas de primeira e segunda linha misturadas, a taxa de melhoria agregada foi de 56,3% com D-penicilamina em cinco estudos e de 80,2% com zinco em três, mas o risco relativo não diferiu significativamente (0,83; IC 95% 0,40–1,75) [6]. Em França, o PNDS mantém a D-penicilamina como tratamento de referência das formas sintomáticas e os sais de trientina como segunda linha (a autorização francesa restringe-os à intolerância ou contraindicação à D-penicilamina, embora na prática se usem também na falência), reserva o zinco às formas pré-sintomáticas ou assintomáticas e à manutenção, e exige que qualquer início ou modificação de tratamento seja validado por um perito da rede nacional [11]. O próprio documento reconhece que a hierarquia não assenta em estudos comparativos e que as diretrizes internacionais colocam os dois quelantes em pé de igualdade [11]. Após vários anos de estabilidade, recomenda substituir a D-penicilamina por zinco ou por um sal de trientina, mais bem tolerados, e lembra que toda a reagravação clínica ou biológica obriga a pesquisar má adesão, porque o agravamento após interrupção pode ser irreversível mesmo com a retoma [11].

7.3. Fármacos: mecanismo, apresentação, posologia e efeitos adversos

D-penicilamina (Cuprimine®, cápsulas de 250 mg; Depen®, comprimidos tituláveis de 250 mg). É um derivado dimetilado da cisteína cujo grupo sulfidrilo quela o cobre e promove a sua excreção urinária; induz também metalotioneína. A absorção cai cerca de 50% com alimentos, a biodisponibilidade é de 40% a 70% e mais de 80% é excretada pelo rim; após o início, o cobre urinário excede muitas vezes 1 000 µg/dia [7, 8]. É administrada em jejum, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois das refeições e afastada de outros fármacos, alimentos ou leite, com suplemento de piridoxina [8, 28].

Trientina (trietilenotetramina). Poliamina sem grupo sulfidrilo que forma com o cobre um complexo planar estável; promove a cupriúria e, tomada com alimentos, reduz a absorção de cobre. É mal absorvida, acetilada a acetiltrien, menos ativo, e tem semivida de excreção de cerca de 3 horas; também quela ferro e zinco, pelo que não deve ser coadministrada com ferro [8]. Existem dois sais: di-hidrocloreto (TETA-2HCl: Syprine® e genéricos, cápsulas de 250 mg, conservação a 2–8 °C, nos EUA; Cufence®, cápsulas de 100 mg e 200 mg de trientina base, na UE) e tetra-hidrocloreto (TETA-4HCl: Cuvrior®, comprimidos de 300 mg do sal, equivalentes a 150 mg de trientina base, nos EUA; Cuprior®, comprimidos de 150 mg de trientina base, na UE), este estável à temperatura ambiente [8, 29–32]. A bioequivalência entre os sais não foi estabelecida e a substituição não é feita miligrama a miligrama: uma cápsula de 250 mg de Syprine contém 167 mg de base, enquanto um comprimido de 300 mg de Cuvrior contém 150 mg; os RCM europeus exprimem a dose em mg de base e o rótulo americano do Cuvrior em mg de sal [8, 30–32].

Sais de zinco (acetato de zinco: Galzin® nos EUA, Wilzin® na UE, cápsulas de 25 mg e 50 mg de zinco elementar; sulfato e gluconato de zinco). O zinco induz metalotioneína nos enterócitos, que retém preferencialmente o cobre da dieta e o reabsorvido das secreções salivar, gástrica e biliar, eliminado nas fezes com a descamação; gera balanço negativo de cobre mais lentamente do que os quelantes e pode induzir metalotioneína hepática [8, 33, 34]. A dose exprime-se em zinco elementar; a eficácia, medida por objetivos de cobre urinário e normalização da ALT, não parece depender do sal, mas o sulfato causa mais intolerância gástrica [6, 8].

A tabela reproduz as posologias tal como aparecem em cada rótulo, RCM ou diretriz consultados, sem as uniformizar; a escolha entre elas depende da jurisdição, do produto disponível e da fase da doença [6, 8, 13, 28–36]. O Saudubray indica para a D-penicilamina, no adulto, 750–1 500 mg/dia em manutenção, 20 mg/kg/dia na criança e um início com 250 mg/dia e aumentos de 250 mg cada 4–7 dias para melhorar a tolerância; para a trientina, 900–2 500 mg/dia no início e 900–1 500 mg/dia em manutenção; e para o zinco 150 mg/dia de zinco elementar em três tomas no adulto, que pode descer para 75 mg/dia ou menos após alguns anos, para evitar défice de cobre; não define doses máximas [7, 36]. O PNDS francês tem incoerências internas nas doses pediátricas de D-penicilamina (20–30 mg/kg/dia até 1 800 mg/dia no texto, 10–20 mg/kg/dia até 1 500 mg/dia na tabela de síntese) e no esquema do Cufence no adulto (2–4 tomas e início a 600 mg no texto, 600–1 600 mg/dia em 3 tomas na tabela); a dose de 10–20 mg/kg/dia coincide com a manutenção da EASL–ERN e a de 20 mg/kg/dia com a fase inicial da AASLD e da EASL–ERN [6, 8, 11]. O teto de 1 050 mg/dia de Cuprior (7 comprimidos) do PNDS de 2021 excede o intervalo de 450–975 mg/dia (3 a 6,5 comprimidos) do RCM europeu, que a diretriz EASL–ERN, mais recente, adota; o máximo de referência é 975 mg/dia, e o valor do PNDS fica como prática datada do centro de referência francês, fora das condições do RCM [6, 11, 32]. O PNDS abandonou a piridoxina associada à D-penicilamina (antes proposta até à idade adulta, 25–50 mg/dia, sem comparticipação nesta indicação), invocando a posição pediátrica europeia de 2018, ao passo que o rótulo americano, a AASLD e o PCDT a mantêm (25 mg/dia, 25–50 mg/dia e 20 mg/dia, respetivamente) [8, 11, 13, 28]. Por causa da farmacocinética diferente dos dois sais de trientina, a troca de um pelo outro, feita de um dia para o outro, tal como a passagem da D-penicilamina para o Cuprior, deve ser conduzida por um médico do centro de referência ou de competência, com avaliação a cada 2 meses durante os primeiros 6 meses e depois semestral; os sais de trientina e o Wilzin têm em França prescrição inicial hospitalar anual, e o Wilzin é dispensado pela farmácia hospitalar e conservado abaixo de 25 °C [11]. Na passagem de um quelante para zinco, o quelante mantém-se 2–3 semanas, até à indução completa da metalotioneína, separando as tomas pelo menos 1 hora; a dose matinal de zinco, mal tolerada, pode ser adiada para meio da manhã ou tomada com um pouco de proteína [11, 34]. Os usos pediátricos abaixo dos limites dos rótulos (por exemplo, Cuvrior em menores de 18 anos nos EUA, Cuprior ou Cufence abaixo dos 5 anos, ou zinco como terapêutica inicial de doentes sintomáticos face ao rótulo do Galzin) são usos fora da indicação, sustentados apenas pelas diretrizes citadas.

A tabela resume os efeitos adversos e as medidas descritas nos rótulos e nas diretrizes. A substituição da penicilamina por trientina resolve, em regra, os efeitos adversos da penicilamina sem recorrência [8]. O PNDS francês estima que 20% a 30% dos doentes sob D-penicilamina têm reações de hipersensibilidade que obrigam a mudar de fármaco, divide os efeitos adversos em precoces (digestivos, alérgicos, citopenias), intermédios (glomerulopatia membranosa reversível, doenças autoimunes induzidas) e tardios (lesões do tecido elástico cutâneo, aftose), e descreve sob trientina, além da anemia sideroblástica com doses altas e do lúpus induzido raro, perturbações digestivas e secura cutânea com prurido intermitente; sob zinco, assinala elevação da citólise em alguns doentes apesar de boa adesão [11].

7.4. Agravamento neurológico paradoxal

O agravamento neurológico após o início do tratamento é o problema mais temido. Numa meta-análise de 32 estudos retrospetivos (217 casos) citada pela EASL–ERN, o agravamento precoce, até 6 meses após o início, ocorreu em 14,3% dos doentes e em 21,8% dos que tinham sintomas neurológicos; os fatores de risco foram envolvimento neurológico grave (sobretudo distonia), lesões do tronco cerebral e tálamo na RM, início mais precoce e uso concomitante de antipsicóticos; 70,5% dos casos ocorreram sob D-penicilamina, 14,2% sob trientina e 6,9% sob zinco, sem que fosse possível comparar riscos por fármaco [6]. A AASLD refere agravamento em 10% a 20% com D-penicilamina e 10% a 15% com trientina na fase inicial, e a EASL–ERN estima que o agravamento pode deixar lesões irreversíveis em 44% dos doentes afetados [6, 8]. As medidas recomendadas são começar com dose baixa e subir lentamente durante 3 a 6 meses, suspender antagonistas dos recetores da dopamina, reduzir a dose e abrandar a titulação ao primeiro sinal e, se ineficaz, mudar de terapêutica (entre quelantes ou de quelante para zinco); como último recurso, considerar TH perante agravamento contínuo apesar de pelo menos 6 meses de tratamento otimizado [6, 8]. O PNDS francês estima o agravamento paradoxal, por vezes irreversível, em 20% dos doentes neurológicos, aconselha começar por meio comprimido de D-penicilamina ou de trientina e subir ao longo de semanas, em patamares de 10–15 dias, ajustando a velocidade pela clínica, pelo cobre urinário e pelo cobre permutável, e lembra que a melhoria clínica é lenta, ao longo de meses ou anos, e não surge antes de 3 a 6 meses de tratamento [11].

7.5. Terapêutica combinada: divergência entre fontes

A tabela mostra uma divergência real: a orientação americana propõe o regime combinado como medida de resgate em doença hepática grave, enquanto a europeia e a brasileira não o recomendam e os RCM europeus dos quelantes o desaconselham [1, 6, 8, 13, 30, 32–34]. Em qualquer caso, o regime não substitui a avaliação para TH.

7.6. Monitorização e alvos terapêuticos

A tabela integra os alvos da AASLD, da EASL–ERN, do PCDT e dos rótulos. O cobre urinário em 24 horas tem grande variabilidade individual e correlaciona-se mal com a normalização das aminotransferases; o NCC calculado pode ser negativo e o CuEXC (cobre permutável), medido por rotina em França, Espanha, Dinamarca e Índia, diminuiu em 36 crianças tratadas de 1,01 µmol/l no diagnóstico para 0,43 µmol/l aos 5 anos [6]. No ensaio CHELATE, o NCC por especiação esteve no intervalo de referência em 84–86% dos doentes estáveis, enquanto o cobre urinário estava no intervalo terapêutico em apenas 37–41%, sugerindo maior fiabilidade do primeiro [6]. A EASL–ERN recomenda vigiar com cobre urinário de 24 horas e NCC ou CuEXC, quando disponível, em todas as fases e com qualquer fármaco [6]. Os rótulos americanos de D-penicilamina e de Syprine indicam cobre livre <10 µg/dl como indicador de tratamento adequado e o do Cuvrior baseia o ajuste da dose no NCC medido [28, 29, 31].

A AASLD define falência terapêutica na fase inicial como incapacidade de estabilizar clínica ou bioquimicamente: progressão hepática (nova descompensação), neurológica ou psiquiátrica, aminotransferases que não descem abaixo de 2 × LSN, ausência de melhoria do INR, da albumina, da bilirrubina ou do MELD em 3–18 meses, ou progressão da fibrose; com MELD >15 e agravamento ou ausência de melhoria após 3 meses pode ser necessária avaliação para TH. Antes de mudar de fármaco excluem-se doença concomitante e não adesão; a falência farmacológica justifica mudança imediata, sem desmame [8]. A não adesão afeta até 50% dos doentes e é a causa mais frequente de agravamento [6]; os fatores protetores identificados são maior escolaridade e atitude familiar favorável, e as estratégias incluem educação, caixas de comprimidos semanais, lembretes, farmácia especializada que vigie a dispensa, trientina estável à temperatura ambiente e simplificação do esquema [6, 8]. O reaparecimento de anéis de Kayser-Fleischer após o seu desaparecimento indica, em regra, não adesão [8]. Em França, o programa de educação terapêutica EDU-WILSON do centro de referência trabalha a compreensão da doença e do seguimento, a gestão do tratamento, as estratégias de adaptação psicossocial, a higiene de vida, os direitos na escola e no trabalho, o projeto de gravidez, a prevenção de comorbilidades hepáticas (álcool, obesidade, hepatites virais) e o risco de fármacos hepatotóxicos, como o paracetamol, ou contraindicados na cirrose, como os anti-inflamatórios não esteroides; a informação ao doente e à família inclui os sinais de alarme que justificam consulta, os efeitos adversos, a importância vital da toma diária e o risco de agravamento irreversível na interrupção [11].

7.7. Dieta e ambiente

A restrição de cobre não previne a acumulação nem substitui o tratamento farmacológico, mas a AASLD, a EASL–ERN e o PCDT aconselham evitar alimentos muito ricos em cobre — marisco (com exceção das vieiras, pobres em cobre), frutos secos, chocolate e cacau, cogumelos, fígado e vísceras, produtos à base de soja e, no Brasil, feijão — pelo menos durante o primeiro ano ou até à remissão [1, 6, 8, 13]. A AASLD recomenda manter a ingestão próxima de 0,9 mg/dia nos adultos, privilegiar alimentos com <0,08 mg por porção e moderados (0,08–0,2 mg), evitar a maioria das bebidas vegetais (a de soja tem cerca de 19 vezes mais cobre do que o leite de vaca) e substitutos de carne à base de leguminosas, controlar suplementos e multivitamínicos (usar formulações sem cobre), recorrer a nutricionista, e, nos lactentes, manter leite materno ou fórmula, que asseguram a ingestão adequada de 0,2 mg/dia [8]. A água com mais de 100 µg/l de cobre exige tratamento; deve deixar-se correr a água da torneira pelo menos 30 segundos, e os utensílios de cobre ou bronze sem revestimento devem ser evitados [8]. As fórmulas comerciais de alimentação entérica fornecem cerca de 3 mg/dia de cobre, pelo que doentes com disfagia grave podem precisar de fórmulas adaptadas [8]. O PNDS francês parte de ingestões recomendadas de 1,3 mg/dia nas mulheres e 1,6 mg/dia nos homens saudáveis, admite que não há prova da utilidade da restrição depois de iniciados os quelantes e, como os peritos internacionais, aconselha evitar chocolate negro, frutos secos (nozes, avelãs, amêndoas), vísceras, sobretudo o fígado, e marisco durante a fase de quelação ativa, que situa nos primeiros anos de tratamento, mais do que no primeiro ano proposto pela AASLD [8, 11]. O PCDT inclui uma tabela do teor de cobre de alimentos brasileiros, como fígado grelhado (13,8 mg por 110 g), mexilhão cozido (1,15 mg por 40 g) e feijão carioca (0,28 mg por concha) [13]. A vacinação contra as hepatites A e B e contra outras infeções potencialmente graves, a manutenção de peso normal e a abstinência de álcool na presença de alterações hepáticas ou cirrose fazem parte da gestão [1, 6, 8].

7.8. Doença hepática grave, insuficiência hepática aguda e transplante

A tabela reproduz o Novo Índice de Wilson (King's College), de Dhawan e colaboradores, nas unidades da EASL–ERN; uma pontuação ≥11 prediz mortalidade sem TH e é indicação de inscrição urgente [6, 37]. Na série original de 88 crianças, o índice teve sensibilidade de 93%, especificidade de 98% e valor preditivo positivo de 88%, superando o índice de Nazer, e foi depois testado em adultos, com desempenho marginalmente superior ao Nazer e ao MELD [8, 37]. A tabela equivalente da AASLD em unidades convencionais apresenta a albumina em «mg/dl» com valores (4,5; 3,4–4,4…) que correspondem a g/dl; aqui usam-se as unidades da EASL–ERN [6, 8]. A interpretação perto do ponto de corte (10–11) é difícil, sobretudo em crianças com doença crónica descompensada ou lesão aguda sem encefalopatia, e a aplicação seriada é mais informativa [8]. O índice de Nazer, que o livro brasileiro ainda apresenta, usa bilirrubina, AST e prolongamento do tempo de protrombina, com <7 leve, 7–9 moderado e >9 grave; a tabela impressa no livro tem intervalos de bilirrubina sobrepostos e não é reproduzida [5, 8].

A EASL–ERN recomenda: referenciar todos os doentes com IHA por doença de Wilson a centros de transplante; inscrever imediatamente os que têm encefalopatia; calcular o índice de King's College pelo menos a cada 24 horas, sendo ≥11 indicação de TH mesmo sem encefalopatia; iniciar de imediato quelantes, subindo rapidamente à dose completa, até ao TH; considerar plasmaférese de alto volume (recomendação forte) e diálise com albumina (fraca) como ponte; e retirar da lista os doentes que melhorem [6]. A AASLD acrescenta que os quelantes contribuem para estabilizar desde que a função renal esteja preservada ou suportada, que as reações de hipersensibilidade e a mielossupressão são preocupação se o TH estiver iminente, que o zinco pode ser usado quando a quelação não é possível, e que plasmaférese, permuta plasmática, diálise com albumina (MARS), exsanguinotransfusão e substituição renal podem reduzir a hemólise e a lesão tubular, adiando mas raramente evitando o TH, que só é dispensado em menos de 10% dos casos. Nos EUA, a IHA por doença de Wilson recebe a prioridade máxima (estado 1A) da United Network for Organ Sharing (UNOS), e na Europa a da Eurotransplant [8]. Num estudo indiano não aleatorizado em crianças, a sobrevida aos 90 dias foi de 9/19 com plasmaférese de alto volume e de 3/18 com tratamento convencional [6].

Na cirrose descompensada, os doentes respondem frequentemente à terapêutica médica, em regra após mais de 3 meses, mas devem ser avaliados para TH em simultâneo; a melhoria do tempo de protrombina começa após pelo menos 1 mês e a normalização ocorre entre 3 meses e 1 ano [6]. O TH está indicado na IHA, na doença descompensada sem resposta ou intolerante ao tratamento, na progressão de lesão aguda para IHA e no carcinoma hepatocelular irressecável dentro dos critérios de Milão [6, 8]. A indicação puramente neurológica é controversa: a AASLD não a recomenda como primeira linha, e a EASL–ERN admite-a caso a caso (recomendação fraca) quando não há resposta ao tratamento, com base numa revisão de 383 doentes neurológicos transplantados, 68 (17,8%) apenas por agravamento neurológico, dos quais 80,9% melhoraram moderada a acentuadamente e 16,1% morreram, sobretudo por sépsis [6, 8]. O PCDT considera que o TH não deve ser terapêutica de doentes com envolvimento neuropsiquiátrico grave [13]. O dador vivo aparentado pode ser heterozigoto, desde que a doença seja excluída no dador [6, 8]. Após TH, a terapêutica anticobre não é necessária, porque o enxerto corrige o defeito hepático [1, 6, 8]. O PNDS francês pede contacto urgente com um centro de transplante perante hepatite aguda grave ou fulminante e contacto antecipado na cirrose descompensada, e admite o TH nas formas neurológicas graves ou agudas refratárias a todos os tratamentos médicos, caso a caso e com o centro de referência; nessas formas, o TH melhora significativamente o quadro, mas a sobrevida é inferior à das indicações hepáticas [11].

O tratamento não específico da doença hepática, segundo o PNDS, inclui betabloqueadores não cardiosseletivos (propranolol ou nadolol) na prevenção das hemorragias da hipertensão portal no adulto, sem dados suficientes na criança; dieta hipossódica e diuréticos na ascite ou nos edemas; laqueação ou esclerose endoscópica das varizes na hemorragia e, eventualmente, em profilaxia, com ou sem betabloqueador; vacinação contra as hepatites A e B e prevenção da infeção pelo vírus da hepatite C; vacinação antigripal e antipneumocócica na cirrose ou na incapacidade neurológica grave; e prevenção do défice de vitamina D no outono e no inverno [11].

7.9. Tratamento sintomático neurológico e psiquiátrico

A tabela resume a Tabela 8 da EASL–ERN, cujas propostas derivam sobretudo de relatos de casos; as doses são as da diretriz e várias indicações são usos fora do rótulo [6]. A AASLD sublinha que os doentes com doença de Wilson são muito sensíveis aos neurolépticos e que a clozapina pode não ser adequada em quem tem hiperesplenismo ou mielossupressão por penicilamina; o PCDT contraindica olanzapina, risperidona, quetiapina e clozapina em doentes com hiperesplenismo ou tratados com penicilamina, pelo risco de agranulocitose, divergindo da EASL–ERN, que coloca quetiapina e olanzapina em primeira linha [6, 8, 13]. O tratamento anticobre melhora os sintomas psiquiátricos em muitos casos; cerca de um terço melhora apenas com ele [8]. Fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, fisiatria, nutrição, apoio social e psicológico integram a gestão multidisciplinar [1, 13].

A tabela reproduz o Anexo 8 do PNDS francês, cujas indicações para o triexifenidilo, o clonazepam e a primidona nestes sintomas são usos fora do rótulo [11]. O anexo não especifica a idade nem define doses máximas; os valores são doses de adulto, e os limites superiores dos intervalos (primidona 750 mg/dia, clonazepam 4 mg/dia, baclofeno 120 mg/dia, tetrabenazina 75 mg/dia) coincidem com os da EASL–ERN, tal como a dose média de 30 mg/dia de triexifenidilo na distonia coincide com o teto europeu; em crianças, as doses seguem o rótulo pediátrico de cada fármaco [6, 11]. Em relação à EASL–ERN, o PNDS começa o triexifenidilo com 5 mg/dia em vez de 2 mg (o início de 2 mg/dia da diretriz europeia, mais recente e mais prudente perante os efeitos anticolinérgicos, é a referência, e os 5 mg/dia ficam como posição francesa de 2021), dá ao propranolol um intervalo mais estreito (40–120 contra 20–240 mg/dia) e regista ausência de efeito da levodopa, da apomorfina e da amantadina no parkinsonismo wilsoniano, quando a EASL–ERN ainda propõe uma prova dopaminérgica [6, 11]. Na psicose, prefere os antipsicóticos atípicos pelo risco de agravar o parkinsonismo, em particular a clozapina (fora do rótulo, com vigilância hematológica) ou a quetiapina, o que diverge do PCDT, que contraindica ambas em doentes com hiperesplenismo ou tratados com penicilamina; na depressão admite inibidores seletivos da recaptação da serotonina e tricíclicos, e na epilepsia sintomática antiepiléticos [11, 13]. A reabilitação inclui fisioterapia (técnicas para parkinsonismo, distonia, tremor e marcha), terapia da fala (disartria e disfagia), reabilitação neuropsicológica da atenção, das funções executivas e da impulsividade ou irritabilidade, muito frequentes, apoio psicológico com terapia cognitivo-comportamental e terapia ocupacional para adaptar a casa, o trabalho e o veículo [11]. A incapacidade pode exigir dispositivos (canadianas, ortóteses, assento moldado, andarilho, cadeira de rodas, colchão antiescaras, aspirador de secreções, comunicação aumentativa e sonda nasogástrica ou gastrostomia, esta só sem hipertensão portal), adaptação escolar individualizada, intervenção do serviço social e, nas deformidades e retrações por posturas distónicas, cirurgia ortopédica [11].

7.10. Estado regulamentar nos Estados Unidos, na União Europeia e no Brasil

A tabela usa as datas de aprovação inicial do Drugs@FDA e dos RCM/EPAR da EMA e as indicações dos rótulos em vigor (Cuprimine de janeiro de 2026, Depen de setembro de 2025, Syprine de setembro de 2020, Cuvrior de junho de 2025, Galzin de novembro de 2025; Cuprior, Cufence e Wilzin nas últimas revisões publicadas) [13, 28–35, 38, 39]. Uma autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país: no Sistema Único de Saúde brasileiro, o PCDT inclui penicilamina, trientina di-hidrocloreto, piridoxina e sulfato de zinco, e remete para a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais o componente de financiamento [13]. Em França, segundo o PNDS, a D-penicilamina (Trolovol®, comprimidos de 300 mg), o Cufence® (que substituiu em 2020 a trientina de 300 mg em autorização temporária de utilização) e o Cuprior® (comercializado desde maio de 2019) são dispensados em farmácia comunitária, e o Wilzin® na farmácia hospitalar; toda a doença de Wilson tem cobertura a 100% no regime de doença de longa duração (ALD 17, doenças metabólicas hereditárias) [11]. Para Portugal não foram consultados dados do INFARMED.

7.11. Ensaios clínicos e terapêuticas em investigação

A tabela distingue publicação revista por pares (CHELATE, WTX101 fase 2, estudo de balanço de 2026), resultados inscritos em registo (FoCus, VTX-801), comunicados do promotor (análises neurológicas do FoCus) e estudos ainda sem resultados. Não se podem ordenar os fármacos por comparação indireta entre estes ensaios: os desfechos são biomarcadores diferentes (NCC por especiação, NCC corrigido, AUEC do NCC medido diretamente, balanço de cobre), medidos por ensaios laboratoriais não disponíveis comercialmente, e nenhum mede sobrevida, TH ou incapacidade neurológica. O CHELATE incluiu só adultos estáveis e tolerantes à penicilamina, pelo que não informa sobre doentes intolerantes, doença ativa, crianças ou primeira linha; a não inferioridade no NCC coexistiu com uma diferença no cobre urinário que reflete o mecanismo dos sais e não necessariamente menor eficácia [31, 40]. No FoCus, o objetivo primário mediu mobilização de cobre, não melhoria clínica, e a Alexion terminou o programa porque os estudos mecanísticos de fase 2 não demonstraram balanço negativo de cobre a curto prazo nem redução do cobre hepático, segundo o relatório da Monopar, que licenciou o fármaco em outubro de 2024; o estudo de balanço publicado em 2026, com 9 doentes e financiado pelo promotor, descreveu balanço negativo, e a aceitação do pedido pela FDA não está garantida [39, 43]. A informação sobre agravamento neurológico com ALXN1840 (9% contra 25% com tratamento padrão às 48 semanas, num subgrupo de 112 doentes com sintomas neurológicos) provém de análises não publicadas comunicadas pelo promotor [39].

Em fase pré-clínica, o quelante específico de Cu(II) TDMQ20 removeu cobre hepático e restaurou ceruloplasmina ativa em ratinhos TX com doses oito vezes inferiores às da D-penicilamina [49]. A EASL–ERN refere ainda a correção de variantes de ATP7B por CRISPR/Cas9 como abordagem experimental, e o ClinicalTrials.gov lista estudos iniciais de terapia génica ou de ARNm em centros chineses (LY-M003, DSL101, GC310, MWAV201), sem resultados publicados [6, 50]. Os antioxidantes, sobretudo a vitamina E, foram propostos como adjuvantes, com evidência anedótica e um único estudo não aleatorizado em doença neurológica [5, 8].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A doença de Wilson tem hereditariedade autossómica recessiva. Os pais de um afetado são presumivelmente heterozigotos, e o estudo parental é recomendado quando o diagnóstico molecular do probando está estabelecido, para confirmar a heterozigotia de ambos e a fase das variantes. Se apenas um progenitor transporta uma das variantes, depois de confirmada a parentalidade, há que considerar variante de novo no probando ou mosaicismo parental; se o probando parece homozigoto, uma deleção não detetada que simule homozigotia ou isodissomia uniparental [1, 6, 17]. Cada irmão de um afetado tem, na conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma das variantes [1].

A descendência de um afetado é heterozigota obrigatória, salvo se o parceiro for afetado ou portador. Com uma frequência de portadores de 1:90, o risco de um filho afetado é de cerca de 1:180; a EASL–ERN refere probabilidades de 0,5% a 4% na descendência e de cerca de 1:600 para sobrinhos e 1:800 para primos, muito acima da população geral [1, 6]. Os irmãos dos pais têm 50% de risco de serem portadores [1]. Os heterozigotos não têm doença clínica conhecida, embora a possibilidade não tenha sido adequadamente excluída em idades avançadas, e podem ter ceruloplasmina baixa, cobre urinário no limite superior, aumento do cobre urinário após prova com D-penicilamina e cobre hepático moderadamente elevado (100–250 µg/g), o que torna estes testes pouco fiáveis para definir o estado de portador [1].

8.2. Rastreio de familiares

O rastreio de todos os familiares em primeiro grau de um doente recém-diagnosticado é obrigatório, mesmo assintomáticos, e qualquer familiar com sinais compatíveis deve ser avaliado, independentemente do grau de parentesco [8]. Se as duas variantes do probando forem conhecidas, a genotipagem dirigida é a estratégia mais eficiente e a mais fiável para distinguir heterozigotos de afetados; se não, faz-se avaliação clínica e bioquímica (história de icterícia e de sinais neuropsiquiátricos subtis, exame físico, cobre e ceruloplasmina séricos, bioquímica hepática, lâmpada de fenda e cobre urinário de 24 horas, com REC quando disponível), repetida a cada 6–12 meses se inconclusiva, ou análise de haplótipos com DNA de ambos os pais e de um caso-índice inequívoco [1, 6, 8]. A EASL–ERN recomenda testar geneticamente os irmãos e os familiares em primeiro grau com alterações do cobre ou das provas hepáticas, e o GeneReviews considera suficiente, na descendência de um doente, a ceruloplasmina depois do primeiro ano, repetindo-a com o cobre urinário se o primeiro teste foi feito antes dos 3 anos, exceto em populações com alta incidência ou consanguinidade, onde a genotipagem é preferível [1, 6]. O PCDT acrescenta que o rastreio identifica também potenciais dadores para TH [13]. O PNDS francês alarga o rastreio: os irmãos são testados primeiro (25% de risco de serem afetados); os pais, para confirmar que as variantes estão em trans e excluir pseudodominância; e, dada a frequência de portadores e a existência de tratamento eficaz, também tios, tias e primos do caso-índice, de preferência através do centro onde este é seguido. Os filhos de um doente são avaliados depois dos 3 anos para detetar formas pré-sintomáticas, e o painel de rastreio inclui exame clínico, ceruloplasmina, cobre urinário de 24 horas, cobre sérico total, cobre permutável com REC (que separa afetados de heterozigotos e saudáveis a partir de 15%), enzimas hepáticas e Sanger dirigido às variantes familiares [11]. A extensão a tios e primos vai além da AASLD e da EASL–ERN, que centram o rastreio nos familiares em primeiro grau [6, 8, 11].

Por ser uma doença tratável, o teste preditivo é apropriado em crianças e adultos assintomáticos [1]. O rastreio neonatal cumpre os critérios de Wilson e Jungner, mas não existe ainda um método validado: a ceruloplasmina em gota de sangue seco teve utilidade limitada; a quantificação de péptidos de ATP7B identificou 92,1% dos doentes conhecidos e está em avaliação; e a sequenciação de 12 variantes frequentes em 5 012 recém-nascidos de Qingdao (China) estimou uma frequência de portadores de 1,46% [6, 8]. A ClinGen classifica a doença com acionabilidade forte no contexto adulto, com pontuação total de 10CA [12].

8.3. Opções reprodutivas

O momento ideal para a avaliação do risco genético e para discutir o teste pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação é antes da gravidez. Conhecidas as variantes familiares, ambos são possíveis, e a sua utilização é uma decisão pessoal sobre a qual podem existir perspetivas diferentes entre profissionais e famílias [1, 8]. O teste de portador do parceiro de um afetado ou de um portador deve ser considerado, sobretudo em consanguinidade ou mesma origem étnica, e a AASLD propõe genotipar o parceiro durante o aconselhamento pré-concecional para identificar heterozigotos insuspeitos [1, 8]. Recomenda-se guardar DNA dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [1]. O PNDS francês diverge neste ponto: sem consanguinidade, não recomenda o estudo do cônjuge do doente, porque o risco para a descendência é baixo e o diagnóstico pré-natal não é proposto em França numa doença com tratamento eficaz, ao contrário da AASLD, que propõe genotipar o parceiro no aconselhamento pré-concecional [8, 11].

8.4. Fertilidade, gravidez e aleitamento

A doença não tratada associa-se a infertilidade, amenorreia, abortos espontâneos, parto prematuro e mortalidade perinatal; a fertilidade é aparentemente normal em mulheres diagnosticadas cedo e estáveis sob tratamento [1, 6, 8]. Num estudo multicêntrico retrospetivo de 282 gravidezes em 136 doentes, a taxa global de abortos espontâneos foi de 26%, menor nas tratadas com diagnóstico estabelecido do que nas não diagnosticadas (odds ratio 2,853; IC 95% 1,634–4,982), as provas hepáticas agravaram em 6% das gravidezes e normalizaram após o parto, o agravamento neurológico ocorreu em 1% e tendeu a persistir, e houve malformações em 7 de 209 nados-vivos (3%) [51]. A EASL–ERN refere, em mais de 800 gravidezes de cerca de 450 mulheres, 21,7% de abortos espontâneos, quase 70% em mulheres não tratadas [6]. Uma série brasileira de um centro de Belo Horizonte, com 26 gravidezes, descreveu 30,8% de abortos (4/8 sem tratamento, 2/14 com zinco, 2/4 com D-penicilamina) e malformações em 6 gravidezes, todas sob zinco (6/14); os autores consideram que a segurança do zinco na gravidez precisa de melhor avaliação, embora a série seja pequena [13, 52].

A tabela evidencia divergências no aleitamento e na magnitude da redução dos quelantes [1, 6, 8, 13, 28, 30–34]. O GeneReviews, por seu lado, não recomenda em geral a amamentação sob qualquer terapêutica anticobre [1]. Mulheres com cirrose descompensada atual ou prévia devem ser aconselhadas a evitar a gravidez, e o ácido fólico pode iniciar-se antes da conceção [8]. A doença pode manifestar-se pela primeira vez na gravidez ou no parto, mimetizando HELLP [6, 8]. O PNDS francês sublinha que, na cirrose, a hemorragia por rutura de varizes esofágicas é a principal causa de morte materna (20% a 50% nas séries de grávidas cirróticas que cita), com risco máximo no 2.º trimestre e no parto, a par do risco fetal de morte in utero e de prematuridade; na falta de dados próprios da doença de Wilson, aplica as recomendações de Baveno VI e VII, sem dados suficientes para recomendar ou desaconselhar a associação sistemática de betabloqueador e laqueação em profilaxia primária, e trata a rutura de varizes na gravidez como fora dela [11]. Sobre o aleitamento, apoia-se num estudo prospetivo japonês de 2021 que encontrou cobre e zinco normais no leite de mães tratadas e ausência de cobre ligado aos quelantes, mas, perante dados ainda escassos, prefere o aleitamento misto ao exclusivo e propõe, no centro coordenador de Paris, o doseamento do cobre no leite para decidir caso a caso [11].

A tabela reproduz a grelha da HAS de 2008 para a contraceção na cirrose, incluída no PNDS; a cotação «+/++» do dispositivo de cobre na cirrose descompensada tem uma nota não legível na reprodução consultada [11]. O texto do PNDS afasta-se da grelha na doença de Wilson: prefere o dispositivo intrauterino com progestativo ao de cobre, que causa menorragias, risco relevante em doentes muitas vezes trombocitopénicas, e admite a pílula só com progestativo (desogestrel), as minidoseadas e o implante na ausência de insuficiência hepatocelular grave, após discussão com o especialista; lembra ainda que a cirrose descompensada se acompanha, em regra, de amenorreia [11]. A EASL–ERN, por seu lado, aconselha evitar os dispositivos intrauterinos em geral [6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência clínica e genética

A estimativa clássica de Scheinberg e Sternlieb (1984) de 1:30 000 continua válida segundo a revisão sistemática de Sandahl e colaboradores, que incluiu 59 estudos (50 clínicos e 9 genéticos populacionais): quatro estudos nacionais de alta qualidade deram 1:29 000 a 1:40 000, e as estimativas por incidência relativa aos nascimentos 1:40 000 a 1:50 000, valores aplicáveis aos EUA, à Europa e à Ásia [10]. A AASLD acrescenta que uma grande base administrativa da Califórnia apoia o valor de 1:30 000, e o GeneReviews indica uma frequência de portadores de 1:90 [1, 8]. A Orphanet classifica a prevalência global em 1–9 por 100 000 [4]. O livro brasileiro refere incidência de 1:30 000 nascimentos, prevalência de 3:100 000 e portadores de 1:90 [5].

A prevalência genética é mais elevada. No Reino Unido, a sequenciação de ATP7B em 1 000 controlos estimou, com a abordagem mais conservadora, 1:7 026 indivíduos com duas variantes patogénicas [17]; uma meta-análise com dados do gnomAD estimou a prevalência genética global em 13,9 por 100 000 (IC 95% 12,9–14,9), ou 1:7 194 [53]; e estudos de França e da Sardenha sugerem prevalência genética 3 a 4 vezes superior à clínica [10]. Estes números não medem doença clínica: a diferença pode refletir subdiagnóstico, penetrância incompleta e classificação errada de variantes [1, 7, 17]. O PCDT brasileiro cita a mesma meta-análise como «13,9 casos a cada 10 000 pessoas», valor que corresponde, no artigo original, a 13,9 por 100 000 [13, 53]. O promotor do ALXN1840 estima, em documento regulamentar, cerca de 10 000 doentes nos EUA, dos quais 5 000 diagnosticados e tratados, estimativa empresarial não validada [39].

Em França, um inquérito epidemiológico do centro de referência nacional identificou 906 doentes em 2013, o que corresponde a uma prevalência clínica de 1,5 por 100 000 habitantes; o PNDS situa a prevalência clínica mundial entre 12 e 25 casos por milhão, consoante a origem étnica, valor inferior ao de cerca de 33 por milhão (1:30 000) da revisão de Sandahl e colaboradores [10, 11]. A frequência de portadores, estimada historicamente em 1:90 a partir dos casos observados, sobe para 1:42 no Reino Unido e 1:31 em França quando se contam as variantes potencialmente patogénicas encontradas por sequenciação de nova geração, e o documento atribui a diferença entre prevalência genética e clínica a variabilidade clínica, penetrância incompleta ou genes modificadores [11]. Estas frequências incluem variantes de classificação incerta e não equivalem a uma frequência validada de alelos patogénicos [1, 17].

9.2. Populações fundadoras e espetro de variantes

Na Sardenha, a prevalência clínica é da ordem de 1:10 000 e um estudo baseado no índice de homozigotia em 178 doentes estimou uma frequência alélica de 0,0191 e uma prevalência de 1:2 732, concordante com um rastreio molecular neonatal (1:2 707) [54]. A variante do promotor é a fundadora sarda, L708P a de Gran Canaria, a deleção p.(Val1217_Leu1218del) a dos drusos, e três variantes (incluindo H1069Q) representam 85% dos alelos nos judeus asquenazes [1]. H1069Q domina na Europa Central, Oriental e do Norte (46,9% dos alelos numa coorte europeia de 1 357 doentes), R778L na Ásia Oriental e C271X na Índia [6, 8, 18]. A EASL–ERN chama a atenção para o facto de as séries publicadas dependerem do tipo de serviço e da região, exceto nos grandes registos nacionais [6]. A prevalência é maior em populações com casamentos entre primos [8, 10].

9.3. Brasil

O PCDT regista, entre 2000 e 2019, 396 óbitos por doença de Wilson (CID E83.0) no Sistema de Informações sobre Mortalidade, 63,1% em homens, com idade média de 29,8 anos e taxa de mortalidade de 2,0 por 10 milhões em 2019, e 519 hospitalizações no SUS entre 2000 e 2020; estes dados administrativos não representam a prevalência [13]. O espetro de variantes é heterogéneo e compatível com a imigração mediterrânica: numa série de São Paulo de 60 doentes de 46 famílias, as variantes mais frequentes foram c.3402del (30,8% dos alelos) e c.2123T>C, p.(Leu708Pro) (16,7%), e H1069Q não foi encontrada, com fenótipos muito variáveis no mesmo genótipo [19]. No Paraná, em 23 doentes genotipados, c.3207C>A (H1069Q) foi a mais frequente (37,1%), seguida de c.3402del (11,4%) [55]. Na mesma região, numa coorte de 36 doentes seguidos de 1971 a 2010, 74,5% tinham ascendência europeia, a idade média dos primeiros sintomas foi de 23,3 anos, o atraso diagnóstico de 27,5 meses, a apresentação hepática ocorreu em 38,9%, a mista em 30,6% e a neuropsiquiátrica em 25%, os anéis de Kayser-Fleischer em 55,6% (77,8% nos neuropsiquiátricos), 94,2% foram tratados com D-penicilamina e a sobrevida global foi de 90,1% [56]. O PCDT cita o valor de 14,1% para L708P na série de São Paulo, diferente dos 16,7% do artigo original aqui adotados [13, 19]. Para Portugal não foram encontrados dados nas fontes consultadas, o que não significa a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

As crianças apresentam-se sobretudo com doença hepática e anéis ausentes, exigem valores de referência de ceruloplasmina por idade e limiares de cobre urinário mais baixos; a apresentação neurológica antes dos 10 anos é rara [6, 8]. A IHA predomina em adolescentes e mulheres jovens, e poucos doentes acima dos 40 anos foram transplantados por IHA [6]. Nos idosos, a doença deve ser considerada perante quadros hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos compatíveis [8]. A deterioração cognitiva e as perturbações psiquiátricas condicionam a adesão e a transição [6, 8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Doença hepática ligeira numa criança com uma variante patogénica e uma VUS (Palan e colaboradores, 2026)

Uma rapariga de 7 anos, com índice de massa corporal no percentil 99, foi referenciada por ALT ligeiramente elevada (39 U/l; normal <35), com AST normal, sem sintomas, sem hepatoesplenomegalia e com exame neurológico normal [57]. A ceruloplasmina era de 9 mg/dl, os anticorpos antinucleares positivos (1:1280) e os anti-músculo liso positivos (1:40), o que levantou a hipótese de hepatite autoimune; o fenótipo de alfa-1-antitripsina era MM. A biópsia hepática mostrou esteatose macrovesicular ligeira (~5% dos hepatócitos), raros núcleos glicogenados, inflamação portal mínima, ausência de hepatite de interface e de fibrose significativa, e coloração de cobre negativa (Figura 1 do artigo, painéis A–D; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13399009/figure/jpr370179-fig-0001/). O cobre hepático foi de 241 µg/g de peso seco, não havia anéis de Kayser-Fleischer, três colheitas de urina de 24 horas deram 1,6, 17,5 e 57,8 µg e a prova da D-penicilamina não foi diagnóstica (<1 600 µg/24 h). A sequenciação dirigida de ATP7B identificou uma única variante patogénica, NM_000053.4:c.3155C>T, p.(Pro1052Leu), herdada do pai [3, 57].

Pela subida da ALT, repetiu-se a biópsia 7 meses depois, com histologia semelhante e cobre hepático de 258 µg/g. Um exoma noutro laboratório confirmou a variante paterna e identificou uma segunda variante missense materna, c.1995G>A, p.(Met665Ile), classificada como VUS, que o primeiro laboratório detetara mas não relatara por a considerar provavelmente benigna. A criança iniciou trientina, a ALT normalizou em 3 meses e a cupriúria aumentou [57]. Os autores calcularam um escore de Leipzig inicial de 4 (ceruloplasmina <0,1 g/l, 2; cobre hepático entre 50 e 250 µg/g, 1; uma variante, 1) [57].

O caso ilustra várias recomendações. A esteatose, a obesidade e os autoanticorpos podem mascarar a doença na criança, e as diretrizes mandam excluí-la antes de aceitar doença hepática esteatótica ou hepatite autoimune [6, 8]. O cobre hepático entre 75 e 250 µg/g e a combinação de uma variante patogénica com uma VUS são «zonas cinzentas» que a AASLD manda reavaliar a cada 6–12 meses [8]. A coloração negativa é esperada na fase inicial [6]. A variante p.(Pro1052Leu) está classificada no ClinVar como patogénica/provavelmente patogénica, e p.(Met665Ile) tem classificações em conflito (consulta de 6 de outubro de 2026) [58]. Segundo as regras de interpretação, a resposta à trientina e a segregação materna não tornam a VUS patogénica, e o diagnóstico assentou na combinação de critérios, incluindo o cobre hepático acima de 250 µg/g na segunda biópsia, que acrescenta pontos ao escore; os próprios autores sublinham a variabilidade interlaboratorial na classificação e no relato de variantes [1, 6, 57].

10.2. Distonia generalizada como apresentação (Anushree e colaboradores, 2023)

Um rapaz de 13 anos, filho de pais não consanguíneos, foi internado por marcha desajeitada e fala arrastada com um ano de evolução, progressivas, com deterioração da escrita e sem alterações do rendimento escolar ou do comportamento, convulsões, icterícia ou história familiar [59]. Apresentava sorriso constante, rigidez com aumento do tónus e reflexos plantares em flexão; hemograma, provas hepáticas e renais eram normais. A lâmpada de fenda mostrou anel de Kayser-Fleischer bilateral (Figura 2 do artigo; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10041581/figure/fig2-2333794X231163418/), a ceruloplasmina era de 0,03 g/l (nefelometria) e o cobre urinário de 119,64 µg/dia (referência 3–50). A RM mostrou hiperintensidade bilateral dos putâmenes e sinal do panda (Figura 3; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10041581/figure/fig3-2333794X231163418/). Foi tratado com penicilamina, zinco e medidas de suporte, com ligeira melhoria da marcha e da disartria aos 6 meses [59].

Pelos critérios da AASLD e da EASL–ERN, a combinação de anel (2 pontos), sintomas neurológicos com RM típica (2) e ceruloplasmina <0,1 g/l (2) dá 6 pontos de Leipzig sem genotipagem, que não é mencionada no relato [6, 8]. A associação simultânea de penicilamina e zinco relatada não corresponde às recomendações europeias e americanas, que desaconselham a coadministração ou exigem intervalos de várias horas, e a EASL–ERN recomenda nestes doentes o esquema «começar baixo, subir devagar» e a vigilância de agravamento neurológico precoce; a evolução lenta e parcial é a esperada na forma neurológica [1, 6, 8].

10.3. A história natural sem tratamento

O primeiro caso estudado na Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em 1946, ilustra a doença antes da terapêutica específica: um homem de 20 anos com 18 meses de tremor, iniciado no braço direito ao segurar um copo e generalizado em dois meses, de grande amplitude, postural e de ação, em «bater de asas», com disartria escandida, riso sardónico, anel de Kayser-Fleischer, icterícia, hepatoesplenomegalia e circulação colateral; a pneumoencefalografia mostrou dilatação ventricular. Tratado apenas com dieta, escopolamina e fenobarbital, desenvolveu agressividade progressiva e morreu num hospital psiquiátrico cinco anos após o início [2]. As figuras do artigo não estão disponíveis nas versões HTML e PDF consultadas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Quando o diagnóstico é precoce e a adesão boa, a evolução é favorável em cerca de 85% dos doentes e a sobrevida aproxima-se da população da mesma idade [6, 8]. Os marcadores de disfunção hepática melhoram em mais de 90%, geralmente em 2–6 meses, e a melhoria neurológica ocorre em cerca de 50% a 60% ao longo de 1–3 anos; numa meta-análise de 16 coortes, a taxa agregada de melhoria em sintomáticos foi de 78,0% (IC 95% 70,8–85,2), 76,0% nos hepáticos e 74,0% nos neurológicos [6]. A maioria dos doentes neurológicos estabiliza em 6–18 meses, mas pode persistir incapacidade, e a persistência de sintomas neurológicos afeta até 50% [1, 6]. O Saudubray refere que 80% dos doentes neurológicos tratados com penicilamina melhoram, a maioria com sequelas, e que a mortalidade não é rara nos restantes [7]. Os assintomáticos tratados devem permanecer assintomáticos [1, 8]. Lesões extensas na RM, como cavitação, predizem pior resposta neurológica [1, 8]. O PNDS francês resume o prognóstico em quatro pontos: a evolução sem tratamento é sempre fatal; o prognóstico é excelente quando o tratamento começa na fase pré-sintomática ou após diagnóstico precoce; a resposta das formas sintomáticas é favorável na maioria, mas variável entre indivíduos, sobretudo nas formas neurológicas; e algumas formas hepáticas ou neurológicas muito graves continuam a ser fatais [11]. O mesmo documento considera que não está identificado nenhum fator prognóstico, o que contrasta com os preditores de má resposta neurológica descritos pela AASLD e pelo GeneReviews e com o valor que o próprio PNDS dá ao CuEXC elevado como marcador de gravidade extra-hepática; a divergência traduz a falta de um modelo prognóstico validado, não a ausência de associações [1, 8, 11].

Após TH, numa série francesa de 121 doentes (75 adultos e 46 crianças, 1985–2009) a sobrevida real foi de 87% aos 5, 10 e 15 anos, e na base da UNOS (515 adultos e 156 crianças, 1987–2016) de 87,5%, 85,4% e 80,5% aos 3, 5 e 10 anos nos adultos e 90,5%, 89,7% e 86,5% nas crianças, melhor quando o TH foi feito por doença crónica do que por IHA [6, 8]. Nos doentes neurológicos transplantados por indicação hepática, 76% melhoraram de forma marcada ou recuperaram, 6,4% estabilizaram e 7,4% agravaram; a mielinólise central ou extrapontina ocorreu em 5% a 10% [6]. O risco anual de carcinoma hepatocelular na cirrose foi estimado em 0,14%, embora uma coorte saudita tenha descrito 7%; o colangiocarcinoma intra-hepático também ocorre [8].

11.2. Seguimento

A tabela integra as recomendações de seguimento das três fontes principais e dos rótulos; a periodicidade aumenta no início do tratamento, com sintomas a agravar, efeitos adversos ou suspeita de não adesão [1, 6, 8]. O PNDS francês fixa consultas quinzenais nos 3 primeiros meses e trimestrais no 1.º ano, ritmo menos apertado do que as análises semanais do PCDT durante a titulação ou bissemanais do rótulo americano da penicilamina no 1.º mês, estende a ecografia anual aos doentes sem cirrose e aos neurológicos, quando a AASLD e a EASL–ERN a reservam à cirrose com periodicidade semestral, e repete a RM cerebral todos os anos durante pelo menos 5 anos nas formas neurológicas, quando a AASLD a considera pouco útil em repetição para o prognóstico [6, 8, 11, 13, 28]. Na hipertensão portal, o PNDS segue as regras gerais da cirrose: varizes de grau 1 com sinais vermelhos ou num doente Child-Pugh C, e varizes de grau 2 ou 3, têm profilaxia primária com betabloqueador não cardiosseletivo, ou laqueações repetidas em caso de contraindicação, intolerância ou preferência do doente; as varizes gástricas justificam betabloqueador; e, depois de uma rutura, a profilaxia secundária associa betabloqueador e laqueação até à erradicação [11].

11.3. Transição e redes de cuidados

A EASL–ERN recomenda iniciar o planeamento da transição na adolescência precoce (12–14 anos), com programa específico, equipa mínima de médico e enfermeiro especializado, eventualmente psicólogo e assistente social, e consultas conjuntas ou alternadas entre pediatria e hepatologia ou neurologia de adultos; idealmente, uma consulta conjunta hepatologia-neurologia para jovens dos 12 aos 25 anos. Numa série de 69 crianças e jovens, a não adesão atingiu 50,7%, as preocupações de saúde mental 49,3% (70,8% nos que se apresentaram com IHA) e houve autolesão ou ideação suicida em 4% [6]. Na Europa, a rede de referência é a ERN RARE-LIVER, coautora das diretrizes de 2025 [6]. No Brasil, o PCDT recomenda o seguimento em centros de referência com hepatologia e neurologia pediátrica e de adultos, no quadro da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras [13]. Entre as associações de doentes indicadas pelo GeneReviews contam-se a Wilson Disease Association (EUA), o Wilson's Disease Support Group (Reino Unido), a Morbus Wilson e.V. e a Deutsche Leberhilfe (Alemanha), a Association Bernard Pépin pour la Maladie de Wilson (França), a Associazione Nazionale Malattia di Wilson (Itália) e a EURORDIS [1].

Em França, a doença tem um centro de referência de doença rara (CRMR Wilson e outras doenças raras ligadas ao cobre), com sítio coordenador no Hospital Fondation Adolphe de Rothschild, em Paris, e sítio constitutivo nos Hospices Civils de Lyon, e centros de competência em Paris-Sul (Paul-Brousse e Kremlin-Bicêtre), no Hospital Necker (hepatologia pediátrica), em Marselha, Lille, Besançon, Rennes, Toulouse e Bordéus, integrados na filière de saúde G2M das doenças hereditárias do metabolismo; a coordenação é hospitalar, com participação do médico assistente [11]. O CuEXC, o REC e o cobre hepático são doseados nos laboratórios de toxicologia acreditados pelo centro de referência (Lariboisière, em Paris, e Lyon-Sul), e a análise molecular de ATP7B faz-se por rotina no Kremlin-Bicêtre e nos Hospices Civils de Lyon [11]. A doença dá direito a cobertura a 100% no regime ALD 17 (doenças metabólicas hereditárias que exigem tratamento prolongado especializado), com um protocolo de cuidados que regista o diagnóstico (CID-10 E83.0), a base bioquímica e genética, os fármacos e as outras intervenções (fisioterapia, terapia da fala, terapia ocupacional, oftalmologia, odontologia) e a observação num centro de referência ou de competência nos últimos 5 anos; quando o diagnóstico é feito no hospital ou em urgência, outro médico pode abrir a cobertura por 6 meses renováveis [11]. Desde 2006 existe um registo nacional (Registo Wilson 2.0), proposto a cada novo doente com consentimento escrito, que recolhe dados de história natural e de evolução sob tratamento [11]. Para a transição, o PNDS recomenda contacto do pediatra com o hepatologista ou neurologista de adultos antes do fim do seguimento pediátrico, consultas mistas e transferência numa fase de estabilidade relativa, porque o principal risco desta fase é a interrupção do tratamento, com agravamento hepático ou neurológico por vezes irreversível; ao contrário da EASL–ERN, não fixa uma idade de início do planeamento [6, 11]. A Association Bernard Pépin pour la prise en charge de la maladie de Wilson, fundada em 1989 e com mais de 200 membros, é a única associação francesa de doentes; organiza uma assembleia anual em Paris e um encontro entre doentes e profissionais em Lyon, publica o boletim anual Info-Wilson, criou em 2021 o Prémio Michel Haguenau de investigação e integra a Alliance Maladies Rares, a EURORDIS e a ERN RARE-LIVER [11].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Wilson resulta de variantes bialélicas em ATP7B, que impedem a excreção biliar de cobre e a sua incorporação na ceruloplasmina, com acumulação hepática seguida de deposição cerebral, corneana e renal. Manifesta-se dos 3 a mais de 70 anos, como doença hepática (sobretudo em crianças), neurológica, psiquiátrica ou mista, e a IHA com hemólise Coombs-negativa é a forma mais grave. Nenhum teste isolado basta: o escore de Leipzig combina anel de Kayser-Fleischer, sintomas neuropsiquiátricos ou RM, hemólise, ceruloplasmina, cobre urinário, cobre hepático e genotipagem, com versões que diferem em pormenores, e o REC é um teste emergente recomendado pela EASL–ERN onde existe. A genotipagem confirma e permite o rastreio familiar, mas tem limites técnicos e interpretativos, e uma VUS não decide o diagnóstico.

O tratamento é vitalício. Os quelantes — D-penicilamina e trientina, em sais com doses não equivalentes — são a primeira escolha na doença hepática significativa, e o zinco serve a manutenção e, segundo as diretrizes, os assintomáticos e algumas formas neurológicas, embora os rótulos o limitem de forma diferente nos EUA e na UE. O agravamento neurológico paradoxal exige titulação lenta. A trientina tetra-hidrocloreto tem indicações opostas nos EUA (doentes tolerantes à penicilamina) e na UE (intolerantes), e não está registada no Brasil. O TH trata a IHA e a doença descompensada sem resposta, guiado pelo Novo Índice de Wilson, e a indicação neurológica permanece controversa. A gravidez exige continuar o tratamento, com redução dos quelantes, e o aleitamento é uma área de divergência. Entre as novidades de 2025–2026 estão as diretrizes EASL–ERN, a submissão contínua de um pedido de autorização para o tiomolibdato de colina, ensaios de trientina em toma diária e as primeiras terapias génicas e de edição prime em humanos, todas ainda sem impacto na prática estabelecida. O PNDS francês afasta-se das diretrizes americana e europeia em vários pontos: mantém a D-penicilamina como primeira linha, dispensa o escore de Leipzig a favor de um conjunto de argumentos em que o REC tem lugar central, alarga o rastreio familiar a tios e primos, propõe vigilância sem tratamento nas formas genéticas puras e prefere o aleitamento misto [11].

13. Referências Bibliográficas

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