Doença de von Willebrand

Doença hemorrágica hereditária causada por défice quantitativo ou qualitativo do fator de von Willebrand (VWF), com hemorragia mucocutânea predominante, tipos 1, 2A, 2B, 2M, 2N e 3, herança autossómica dominante ou recessiva consoante o tipo e tratamento dirigido ao mecanismo de cada tipo.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Em 1926, o médico finlandês Erik von Willebrand descreveu uma nova doença hemorrágica numa família das ilhas Åland, no mar Báltico. O caso índice era uma jovem que morreu exsanguinada durante o seu quarto período menstrual, e vários outros membros da família apresentavam hemorragias excessivas. No relatório original a doença foi designada «pseudo-hemofilia»; o termo «doença de von Willebrand» impôs-se mais tarde [1]. O artigo original, publicado em sueco nas Finska Läkaresällskapets Handlingar, foi traduzido para inglês e republicado na revista Haemophilia em 1999 [2].

A doença resulta da deficiência ou da disfunção do VWF, uma glicoproteína multimérica plasmática com duas funções hemostáticas: medeia a adesão e a agregação das plaquetas nos locais de lesão vascular e transporta e protege o FVIII da degradação proteolítica na circulação [1, 3]. A classificação da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) reconhece três tipos: o tipo 1, défice quantitativo parcial; o tipo 2, anomalias qualitativas, subdividido em 2A (redução ou ausência de multímeros de alto peso molecular), 2B (ganho de função com aumento da afinidade para as plaquetas), 2M (redução da interação com as plaquetas ou com o colagénio sem perda de multímeros) e 2N (redução da ligação ao FVIII); e o tipo 3, ausência virtual da proteína com FVIII muito baixo. As diretrizes de 2021 acrescentaram o tipo 1C, definido por depuração acelerada do VWF, pela sua relevância terapêutica [1].

A DVW é a doença hemorrágica hereditária mais frequente no ser humano e transmite-se de igual modo a homens e mulheres; as mulheres chegam mais vezes à observação médica por causa da hemorragia ginecológica e obstétrica [1]. O diagnóstico é frequentemente tardio: as diretrizes de diagnóstico citam atrasos de 15 anos ou mais entre o início dos sintomas e o diagnóstico, e identificam como barreiras a dificuldade em distinguir hemorragia normal de anormal, a falta de clareza quanto à abordagem diagnóstica e a disponibilidade limitada de laboratórios especializados [1].

Em 2021, a American Society of Hematology (ASH), a ISTH, a National Hemophilia Foundation (NHF; atualmente National Bleeding Disorders Foundation) e a World Federation of Hemophilia (WFH) publicaram em conjunto duas diretrizes elaboradas segundo a metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation): uma sobre diagnóstico, com 11 recomendações, e outra sobre gestão, com 12 recomendações, ambas com representantes de doentes no painel [1, 6]. Revisões publicadas entre 2025 e 2026 continuam a tratá-las como as diretrizes internacionais de referência [19, 20]. O GeneReviews dedicado à doença foi objeto de atualização completa em 14 de novembro de 2024 [3]. Em França, o centro de referência da doença redigiu para a HAS três protocolos nacionais: o PNDS geral da DVW (texto de fevereiro de 2021, publicado em 9 de março de 2021), o PNDS do tipo 3 (texto de 3 de novembro de 2021, publicado em 18 de janeiro de 2022), mais extenso e com doses, alvos laboratoriais e circuitos de cuidados, e o PNDS da hemorragia uterina abundante na jovem com doença hemorrágica constitucional ou adquirida (novembro de 2022, publicado em 12 de dezembro de 2022), coordenado pelo centro de referência de patologias ginecológicas raras de Toulouse [7, 16, 17]. Estes protocolos seguem o método da HAS de 2012 para doenças raras, assentam sobretudo em consenso de peritos e em séries observacionais, com graduação explícita apenas em recomendações isoladas, e descrevem a prática francesa; as divergências com as diretrizes internacionais reúnem-se na secção 7.11.

O manual de genética clínica de Oxford lembra o papel do geneticista nestas famílias: esclarecer a natureza da doença hemorrágica familiar, determinar a gravidade e estimar o risco do consulente. Na experiência dos autores, das famílias referenciadas com história familiar de «hemofilia», só cerca de metade tinha de facto um familiar com défice de FVIII ou de fator IX; entre os outros diagnósticos encontrados estavam a DVW e o défice de fator XI [21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O gene VWF localiza-se em 12p13.31, tem 52 exões e codifica uma proteína de 2813 aminoácidos [1, 3]; a revisão terapêutica de 2025 indica uma extensão genómica de cerca de 178 kb, o que contribui para as dificuldades da terapia génica [19]. O precursor compreende um péptido sinal de 22 aminoácidos, um propeptídeo de 741 aminoácidos e a proteína madura de 2050 aminoácidos [3]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_000552.5, que codifica a proteína NP_000543.3 [5].

O VWF é sintetizado em dois tipos celulares, as células endoteliais e os megacariócitos. Durante a síntese formam-se dímeros unidos «cauda com cauda» por pontes dissulfureto entre os domínios C-terminais em nó de cistina (cystine knot, CK), seguidos de oligómeros unidos «cabeça com cabeça» que podem atingir 40 dímeros [3]. O propeptídeo (VWFpp) é clivado pela furina no aparelho de Golgi, é essencial para a multimerização, permanece associado de forma não covalente ao VWF durante o transporte e o armazenamento (nos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais, numa proporção de 1:1) e é secretado com ele [1, 3]. A razão VWFpp/VWF:Ag permite estimar a semivida relativa do VWF maduro, embora se correlacione mal com a depuração rápida quando o VWF está entre 30 e 50 UI/dL [3]. Na circulação, os multímeros de alto peso molecular são clivados pela protease ADAMTS13 entre os aminoácidos 1605 e 1606, e o padrão dos produtos de proteólise na eletroforese em gel de agarose-SDS ajuda a inferir o mecanismo patogénico [3].

Os plasmas normais contêm complexos de VWF desde dímeros até multímeros muito grandes (500 kD a mais de 10 000 kD), classificados como de baixo (1–5 bandas), intermédio (6–9 bandas) e alto peso molecular (≥10 bandas) [3]. O domínio A1 liga a glicoproteína Ibα (GPIbα) plaquetária e os colagénios IV e VI; o domínio A3 liga os colagénios I e III; a região D′D3 é a que interage com o FVIII, e é precisamente essa região que foi fundida ao FVIII no efanesoctocog alfa para lhe prolongar a semivida [3, 19]. A perda dos multímeros de alto peso molecular, comum aos mecanismos do tipo 2A, traduz-se numa formação menos eficaz do coágulo, o que explica que possa haver hemorragia com quantidade de proteína pouco reduzida [3].

2.2. Mecanismos por tipo

Fontes da tabela: [1, 3].

No tipo 1, o défice quantitativo parcial associa-se sobretudo a variantes missense [3]. O tipo 1C foi primeiro descrito na DVW «tipo Vicenza», causada pela variante p.Arg1205His, e corresponde atualmente a cerca de 15–20% dos casos de tipo 1 [1, 3]. No tipo 2A, quatro mecanismos convergem na perda dos multímeros de alto peso molecular e numa formação menos eficaz do coágulo [3]. No tipo 2B, a ligação inapropriada do VWF à GPIbα remove da circulação o complexo plaqueta-VWF e causa trombocitopenia ligeira a moderada em até 50% dos doentes; a ligação às plaquetas aumenta ainda a suscetibilidade à ADAMTS13, o que contribui para a perda dos multímeros maiores [3]. No tipo 2N, o FVIII perde a ligação estabilizadora ao VWF, e na ausência dessa ligação a semivida do FVIII é cerca de seis vezes mais curta [20]; o fenótipo laboratorial e clínico aproxima-se do de uma hemofilia A ligeira, com herança recessiva [1, 3]. No tipo 3, a ausência de VWF priva o FVIII do seu transportador, e o FVIII fica abaixo de 10 UI/dL [3].

2.3. Correlação genótipo-fenótipo e penetrância

Os três fenótipos refletem um défice quantitativo parcial (tipo 1), um défice quantitativo completo (tipo 3) ou defeitos qualitativos (tipo 2) [3]. No tipo 1, as variantes associadas a VWF plasmático inferior a 30 UI/dL tendem a ser mais penetrantes; nos tipos 2A, 2B e 2M as variantes são frequentemente de penetrância completa, em particular nos tipos 2A e 2B [3]. As diretrizes de diagnóstico notam que, nas famílias com VWF inferior a 0,30 UI/mL, a herança do tipo 1 é autossómica dominante, ao passo que nas famílias com VWF entre 0,30 e 0,50 UI/mL a penetrância incompleta e a expressividade variável complicam a transmissão, a hemorragia tende a ser complexa, com contribuição de genes fora do VWF, e deve considerar-se uma doença hemorrágica concomitante, como uma disfunção plaquetária [1]. O manual de Oxford regista a mesma reserva: a herança do tipo 1 ligeiro é mais variável do que a dominante clássica, e uma corrente de opinião relaciona-o com influências genéticas ou ambientais independentes do VWF, como o grupo sanguíneo [21]. Num estudo multiétnico de 600 crianças nos EUA, sete das oito crianças que preenchiam critérios de DVW tinham grupo sanguíneo O, e as crianças do grupo O tinham VWF significativamente mais baixo [22]; as diretrizes de 2021, no entanto, não exigem intervalos de referência específicos do grupo ABO [1].

No tipo 2B, Federici e colaboradores estudaram 67 doentes de 38 famílias com variantes caracterizadas: havia trombocitopenia em 30% em condições basais e em 57% após situações de stresse (gravidez, infeções, cirurgia), mas a contagem plaquetária manteve-se sempre normal em 16 doentes de cinco famílias portadoras das substituições P1266L/Q ou R1308L (nomenclatura proteica do artigo, numerada a partir da metionina inicial; = NM_000552.5:c.3797C>T p.(Pro1266Leu), NM_000552.5:c.3797C>A p.(Pro1266Gln) e NM_000552.5:c.3923G>T p.(Arg1308Leu)) [23]. Os grandes rearranjos do VWF conferem o risco mais elevado de aloanticorpos anti-VWF no tipo 3, embora os alelos nulos também se associem a esta complicação [3, 24].

2.4. Variantes de referência e nomenclatura

Variantes da tabela 9 do GeneReviews [3]; descrições c., p. e g. confirmadas no VariantValidator com o transcrito MANE Select [5]; classificações do ClinVar consultadas em 6 de outubro de 2026 [25]. A literatura antiga do VWF usa a mesma numeração a partir da metionina inicial que a HGVS para a proteína (por exemplo, R1205H corresponde a p.Arg1205His), mas descreve frequentemente as variantes só ao nível proteico; a descrição completa num relatório exige a notação c. com transcrito e versão.

A conversão génica com o pseudogene VWFP1, que reproduz os exões 23–34, pode alterar esses exões; reconhece-se habitualmente por duas ou mais variantes sequenciais idênticas à sequência do pseudogene, as conversões mais frequentes medem 6 a 335 pb e foram descritas nos tipos 1, 2B, 2M e 3 [3]. A dissomia uniparental materna do cromossoma 12 foi descrita como causa de tipo 3 [3].

2.5. Fisiopatologia tecidular e sistémica

A falha da hemostase primária mediada pelo VWF traduz-se sobretudo em hemorragia mucocutânea. Quando o transporte do FVIII também falha, como nos tipos 2N e 3, acrescenta-se um defeito da hemostase secundária semelhante ao da hemofilia, com hemorragias articulares e musculares [3]. O VWF é uma proteína de fase aguda que aumenta com hemorragia, traumatismo, gravidez, idade e comorbilidades [1]; esse aumento pode mascarar o diagnóstico e explica a recomendação de testar em estado basal. As alterações conformacionais do VWF induzidas pelo cisalhamento, com perda relativa dos multímeros de alto peso molecular, são também o mecanismo da síndrome de von Willebrand adquirida associada à estenose aórtica (síndrome de Heyde), à comunicação interventricular e aos dispositivos de assistência ventricular esquerda [3, 6]. A angiodisplasia gastrointestinal ocorre em todos os tipos de DVW hereditária, com maior frequência em adultos com tipo 2A [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Padrão geral

A DVW manifesta-se por hemorragia mucocutânea e por hemorragia excessiva com traumatismos e procedimentos; nas formas mais graves acrescenta-se o risco de hemorragia musculoesquelética [3]. A hemorragia mucocutânea inclui equimoses fáceis, hemorragia prolongada de pequenas feridas, epistaxe, hemorragia da cavidade oral, hemorragia menstrual abundante, hemorragia gastrointestinal e hemorragia em desafios hemostáticos como tratamentos dentários, parto e cirurgia [1, 3]. A gravidade varia muito, mesmo entre afetados da mesma família; em algumas pessoas o fenótipo só se revela perante um desafio hemostático e só se torna evidente depois de exposições repetidas, enquanto outras têm hemorragias espontâneas frequentes [3]. Na ausência de traumatismo, a hemorragia musculoesquelética é rara, exceto quando o FVIII está baixo, como nos tipos 2N e 3 [3].

3.2. Manifestações por tipo

Fontes da tabela: [1, 3, 23, 26].

No tipo 1, a hemorragia menstrual abundante é o achado mais comum nas mulheres que menstruam [3]. As diretrizes de diagnóstico sublinham que os estudos que correlacionaram níveis de VWF com sintomas mostraram um fenótipo hemorrágico semelhante ao longo do intervalo de níveis, sem hemorragia mais grave nos doentes com VWF inferior a 0,30 UI/mL; entre 93 doentes com VWF de 0,30 a 0,50 UI/mL, 70 tinham sido investigados após um episódio hemorrágico — hemorragia mucocutânea em 35, após cirurgia em 25 e após procedimento dentário em 10 [1].

No tipo 2B, a coorte italiana de 67 doentes mostrou que a trombocitopenia é um fator de risco independente de hemorragia (razão de riscos ajustada 4,57; intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 1,17–17,90), tal como o tercil mais alto da pontuação hemorrágica (5,66; IC 95% 1,03–31,07) [23]. Os doentes com tipo 2B têm, em geral, um fenótipo hemorrágico mais grave do que os de outros tipos 2 e do tipo 1, e o risco hemorrágico correlaciona-se com o grau de trombocitopenia [1].

Num estudo prospetivo italiano de 24 meses, 46 doentes com tipo 2A (17 famílias) e 61 com tipo 2M (15 famílias) tiveram incidências de hemorragia espontânea com necessidade de tratamento de 107 e 40 por 100 doentes-ano, respetivamente; a diferença não se explicou pelos níveis de FVIII ou de VWF e deveu-se sobretudo à maior incidência de hemorragia gastrointestinal no tipo 2A [26].

No tipo 3, o estudo internacional 3WINTERS-IPS comparou 223 doentes não aparentados com doentes do tipo 1 do estudo europeu MCMDM-1VWD: a pontuação hemorrágica mediana foi de 15 contra 6 e o número de sintomas hemorrágicos clinicamente relevantes de 5 contra 3; a hemorragia intracraniana, a hemorragia da cavidade oral, as hemartroses e os hematomas profundos estavam pelo menos cinco vezes sobrerrepresentados no tipo 3 [8]. Os heterozigotos (pais e irmãos) de doentes com tipo 3 podem ter VWF normal e ser assintomáticos, mas 15% a 50% têm sintomas hemorrágicos ligeiros e podem receber o diagnóstico de tipo 1 [3].

O PNDS francês do tipo 3 reúne os dados de quatro coortes (iraniana, 385 doentes; italiana, 66; norte-americana, 150; e a internacional 3WINTERS-IPS) e sublinha que a 3WINTERS-IPS não encontrou diferença em relação ao tipo 1 na hemorragia pós-cirúrgica ou pós-extração dentária, ao contrário das localizações profundas, orais e do sistema nervoso central [8, 16]. Os sintomas começam cedo: numa série italiana de 128 doentes consecutivos com formas graves, a idade mediana dos primeiros sintomas foi de 1 ano no tipo 3, contra 7 e 8 anos nos tipos 1 e 2, e 25 doentes (dois com tipo 3) tinham sido diagnosticados por história familiar ou por estudo pré-operatório; na coorte pediátrica neerlandesa WiN, a idade mediana dos primeiros sinais foi de 1,5 anos, a do diagnóstico de cerca de 2 anos, e o intervalo entre ambos foi de 0,1 ano no tipo 3 [16]. A pontuação ISTH-BAT do tipo 3 é elevada desde a infância, com medianas de 19 (intervalo 1–35; 26 doentes; de Wee 2012), 15 (8–20; 223 doentes; 3WINTERS-IPS) e 17 (11,5–25,5; nove crianças; Sanders 2015) [8, 16]. Como a herança é recessiva, a ausência de história familiar não afasta o diagnóstico, e um prolongamento isolado do aPTT num estudo pré-operatório, por défice de FVIII, deve levantar a hipótese [16].

Fonte: tabela 12 do PNDS do tipo 3, que compila Lak, Federici, Tosetto e Metjian; epistaxe, hemorragia menstrual, hemartroses e hemorragia digestiva estão excluídas da tabela; «—» indica dado não reportado [16]. O PNDS escreve 233 doentes para a 3WINTERS-IPS nesta tabela, mas o artigo original inclui 223 [8].

No mesmo protocolo, a epistaxe é a manifestação mais frequente do tipo 3, presente em 77% das crianças, contra 20% das crianças com hemofilia A grave na série iraniana; a hemorragia menstrual abundante é o segundo sintoma nas mulheres, com frequências de 61% a 81%, semelhantes às dos outros tipos mas mais vezes grave (transfusão, concentrado, amenorreia terapêutica e, por vezes, histerectomia hemostática); a hemorragia digestiva atinge 24% dos homens e 29% das mulheres; as hemartroses são a segunda causa de hemorragia nos homens e a quarta nas mulheres; e os hematomas musculares ocorrem em 28% a 50% dos doentes, cinco vezes mais do que no tipo 1 e menos do que na hemofilia grave [8, 16]. As equimoses afetam 81% das crianças com tipo 3 e dispensam tratamento específico em 75% dos casos; a hemorragia oral (53% a 70%) é o primeiro local hemorrágico em 54% das crianças [16]. Os hematomas podem causar compressão vasculonervosa e síndrome compartimental com indicação de fasciotomia, anemia aguda (hematoma do psoas, pouco descrito na DVW) ou compromisso da via aérea (base da língua e pescoço); os hematomas da parede do intestino delgado podem simular suboclusão ou linfoma digestivo na imagem; os hematomas do miométrio manifestam-se por dor pélvica; e os pseudotumores, descritos em menos de 2% dos hemofílicos graves, são excecionais no tipo 3 [16].

3.3. Sistema reprodutor feminino

A hemorragia do aparelho reprodutor feminino inclui a hemorragia menstrual abundante, a hemorragia pós-parto e a hemorragia ovárica [3]. No ensaio VWDMin, os autores indicam que a hemorragia menstrual abundante ocorre em 80% das mulheres com DVW e se associa a ferropenia e a resposta insuficiente às terapêuticas atuais [27]. A hemorragia menstrual mensal afeta a qualidade de vida e a saúde global, e muitas mulheres desenvolvem ferropenia e anemia por hemorragia não reconhecida ou tratada de forma inadequada [6]. As complicações por hemorragia pós-parto são mais frequentes nas mulheres com DVW [6]; os dados obstétricos encontram-se na secção 8.

O PNDS francês da hemorragia uterina abundante (HUA) define-a como perda superior a 80 mL por ciclo e/ou duração superior a 7 dias, ou como hemorragia que altera a qualidade de vida física, emocional, social ou material; a duração normal é de 3 a 6 dias e a perda média de cerca de 30 mL, só 5% das menstruações duram mais de 7 dias e 0,5% mais de 10 [17]. A HUA afeta 3% a 30% das mulheres em idade fértil, e as doenças hemorrágicas constitucionais ou adquiridas explicam 10% a 20% dos casos; nas adolescentes com HUA sem doença conhecida, encontra-se uma doença hemorrágica em 10% a 30%, e a DVW é a primeira causa, com prevalência dez vezes superior à da população geral [17]. O diagnóstico é tardio: em média 4 anos após as primeiras hemorragias nas adolescentes e, nas mulheres em idade fértil, por volta dos 35 anos; a idade mediana do diagnóstico das doenças hemorrágicas constitucionais na Europa ronda os 16 anos, bem depois da menarca (11–12 anos) [17]. Nos dois primeiros anos após a menarca, 55% a 82% dos ciclos são anovulatórios (30% a 55% entre os 2 e os 4 anos e 20% entre os 4 e os 5 anos), o que agrava a HUA da adolescente com DVW [17]. A HUA associa-se a absentismo escolar regular (mais de um dia por mês em 50% das adolescentes nas séries citadas), restrição das atividades exteriores (65%) e da educação física durante a menstruação (80%), fadiga ligada à ferropenia e menor atividade sexual [17]. As jovens com doença hemorrágica têm também mais quistos ováricos hemorrágicos, por vezes com hemoperitoneu, e dor ovulatória a meio do ciclo [17].

3.4. Sistema gastrointestinal: angiodisplasia

A angiodisplasia gastrointestinal ocorre em todos os tipos, sendo mais comum em adultos com tipo 2A, seguidos dos tipos 3 e 1; distribui-se por todo o tubo digestivo, em particular cólon, intestino delgado e estômago [3]. A hemorragia pode começar de forma insidiosa, ser reconhecida apenas por ferropenia, anemia ou endoscopia, e agravar-se com a progressão das lesões até episódios com risco de vida [3].

O PNDS do tipo 3 cita um inquérito internacional de 1993 em 297 centros de tratamento de hemofilia, anterior à cápsula endoscópica e por isso provavelmente subestimado: angiodisplasia em 0 de 3593 doentes com tipo 1, 13 de 661 (2%) com tipo 2, 9 de 198 (4,5%) com tipo 3 e 7 de 51 (13,7%) com síndrome adquirida, com idades medianas de 50, 51 e 69 anos nos grupos afetados [16]. Este inquérito diverge do GeneReviews, que situa a maior frequência no tipo 2A adulto [3]; num estudo retrospetivo do VWD International Prophylaxis Study (NCT00557908; 48 doentes de 18 centros em 10 países com hemorragia digestiva inexplicada ou associada a angiodisplasia), o tipo 3 foi o subgrupo mais representado (37,7%) [16]. As lesões predominam no cego e no cólon ascendente, mas existem em qualquer segmento do cólon, no intestino delgado e no estômago; surgem sobretudo depois dos 40 anos, embora haja casos pediátricos no tipo 3; e o modelo fisiopatológico proposto é uma desregulação da angiogénese por falta de VWF plasmático e intraendotelial, mais marcada no défice completo [16]. A hemorragia digestiva pode também revelar lesões comuns na população geral (tumores, úlceras, divertículos) [16].

3.5. Sistema musculoesquelético e sistema nervoso central

Nos tipos 2N e 3, as hemorragias articulares e musculares aproximam o quadro do da hemofilia [3, 6]. Num estudo de seguimento a longo prazo citado pelas diretrizes de gestão, os doentes com DVW grave desenvolveram lesão articular significativa, com impacto na qualidade de vida e limitação da atividade física por hemorragia ou por medo de hemorragia [6]. O risco de hemorragia intracraniana está documentado no tipo 3 [3, 8].

No tipo 3, o FVIII situa-se habitualmente entre 1 e 5 UI/dL, e as hemartroses começam na infância, sobretudo nos tornozelos, joelhos e cotovelos; a artropatia atinge 30% a 40% dos doentes (número provavelmente subestimado), envolve em geral uma ou duas articulações, com pontuações clínicas e radiológicas próximas das da hemofilia A moderada e inferiores às da hemofilia A grave, na qual a artropatia ultrapassa 50% sem profilaxia precoce; mais de dois terços dos doentes com tipo 3 e artropatia crónica têm alteração importante da qualidade de vida, semelhante à da hemofilia A grave [16]. Define-se articulação-alvo por pelo menos três hemorragias espontâneas em 6 meses consecutivos [16]. A hemorragia intracraniana surge em 2% a 9% dos doentes com tipo 3, cinco vezes mais do que no tipo 1, espontânea ou pós-traumática e por vezes fatal; uma revisão iraniana de 2000 encontrou 2%, e no centro de Toronto, entre 153 crianças com DVW (17 com tipo 3), 24 sofreram 33 traumatismos cranianos, 15 fizeram tomografia e seis tinham hemorragia intracraniana, três delas com tipo 3, todas pós-traumáticas e seguidas de profilaxia de longa duração [16]. Não há na literatura citada casos de hemorragia neonatal espontânea, salvo um secundário a trombose de seio venoso [16].

3.6. Complicações do tratamento

O desenvolvimento de aloanticorpos anti-VWF (inibidores) é uma complicação rara mas grave: estima-se em 5% a 10% dos doentes com tipo 3, sendo excecional nos outros tipos [3]. Manifesta-se por resposta reduzida ou ausente à reposição de VWF e, raramente, por reação anafilática; o risco é maior com grandes deleções do VWF e com múltiplos dias de exposição à reposição [3, 24]. Os doentes expostos a hemoderivados ou concentrados plasmáticos antes de 1985 devem ser rastreados para hepatite B, hepatite C e infeção por VIH [3]; o manual de Oxford recorda que a produção de concentrados a partir de plasma agrupado, nos anos 80, transmitiu estas infeções a muitos doentes com doenças hemorrágicas [21].

O PNDS do tipo 3 dedica uma secção ao risco trombótico. O risco de acontecimentos tromboembólicos arteriais ou venosos na DVW parece inferior ao da população geral, mas superior ao da hemofilia; num estudo de 47 doentes com tipo 3 e 84 voluntários saudáveis, a espessura íntima-média e a proporção de placas ateroscleróticas (19% contra 17%) não diferiram, e os concentrados não alteraram estes parâmetros, pelo que o défice completo de VWF não protege da aterosclerose [16]. Os casos de tromboembolismo venoso descritos no tipo 3 surgiram em contexto de concentrados repetidos com intervalos curtos e FVIII elevado: uma trombose venosa profunda descoberta ao 13.º dia de uma cirurgia hemorroidária com FVIII de 248 UI/dL num estudo de concentrado plasmático, uma trombose femoral assintomática ao 4.º dia de uma prótese total da anca sob dabigatrano com FVIII de 158 UI/dL num estudo de vonicog alfa, e notificações de farmacovigilância de trombose venosa profunda com embolia pulmonar e de trombose da veia central da retina; nos restantes estudos de concentrados plasmáticos e recombinante, com centenas de episódios hemorrágicos e dezenas de cirurgias, não houve tromboembolismo [16]. As reações de hipersensibilidade são raras com todos os concentrados; no tipo 3, uma reação anafilática ou a perda de eficácia obrigam a pesquisar aloanticorpos anti-VWF, por vezes acompanhados de anticorpos anti-FVIII [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O GeneReviews enumera os achados clínicos que devem levar à suspeita: equimoses excessivas, sobretudo sem traumatismo reconhecido; hemorragia prolongada de feridas cutâneas; epistaxes prolongadas, recorrentes ou graves; gengivorragia após escovagem ou fio dentário, sobretudo desde sempre ou sem doença periodontal, e hemorragia prolongada após limpeza ou extração dentária; hemorragia excessiva do aparelho reprodutor feminino (hemorragia menstrual abundante, hemorragia pós-parto, hemorragia ovárica); hemorragia prolongada após procedimentos invasivos, cirurgia ou traumatismo; hemorragia gastrointestinal excessiva ou associada a angiodisplasia; e, nas formas mais graves, hemartroses e artropatia [3].

Os exames de rotina são frequentemente normais. O hemograma pode mostrar anemia microcítica por ferropenia ou trombocitopenia no tipo 2B, acompanhada de aglutinados plaquetários no esfregaço. O tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) é muitas vezes normal, mas prolonga-se quando o FVIII está abaixo de cerca de 20–30 UI/dL, o que acontece em alguns doentes dos tipos 1 e 2 e em todos os dos tipos 2N e 3. O tempo de protrombina é normal [3]. O manual de Oxford sublinha que um estudo da coagulação normal não exclui a DVW [21].

A história deve ser obtida de forma estruturada. As diretrizes recomendam, nos doentes com baixa probabilidade pré-teste (por exemplo, em cuidados primários), uma ferramenta validada de avaliação hemorrágica (bleeding assessment tool, BAT) como rastreio inicial para decidir quem precisa de análises específicas (recomendação forte; certeza moderada) [1]. A maioria das BAT deriva do questionário hemorrágico de Vicenza de 2005 e tem grande sobreposição; a ISTH publicou uma BAT de consenso (ISTH-BAT), aplicada por profissional e traduzida para várias línguas, e existe uma versão autoaplicada (Self-BAT), disponível em inglês e francês [1]. O manual de Oxford recomenda, na consulta de genética, uma árvore familiar de três gerações com pergunta dirigida sobre hemorragias articulares, hemorragias pós-traumáticas e hemorragias após cirurgia, extração dentária ou amigdalectomia [21].

São sinais de alerta particulares: a mulher com hemorragia menstrual abundante, ferropenia ou hemorragia pós-parto [3, 6]; a criança e o homem, em quem os dados de desempenho da BAT são mais limitados e que podem ainda não ter manifestado sintomas, razão pela qual, fora dos cuidados primários, a BAT não deve ser o único critério para pedir análises [1]; o familiar em primeiro grau de um doente, cuja probabilidade pré-teste se estima em cerca de 50% e que deve ser estudado independentemente da pontuação hemorrágica [1]; a trombocitopenia que agrava em situações de stresse ou após desmopressina, sugestiva de tipo 2B ou de DVW de tipo plaquetário [3]; o «hemofílico ligeiro» com história familiar compatível com herança autossómica recessiva, que pode ter tipo 2N [1, 3]; e o doente com hemorragia gastrointestinal por angiodisplasia ou com resposta inesperadamente fraca à reposição de VWF, que levanta a hipótese de aloanticorpos no tipo 3 [3].

Os doentes que nunca foram expostos a desafios hemostáticos podem não ter história sugestiva; um diagnóstico antigo de DVW sem confirmação laboratorial recente não deve sustentar o planeamento terapêutico de um procedimento invasivo [3]. Todos os procedimentos invasivos, mesmo os percebidos como menores (circuncisão, tratamentos dentários e dermatológicos, piercings), exigem consulta prévia com hematologia [3].

Os protocolos nacionais franceses (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) acrescentam sinais próprios. O PNDS geral manda pesquisar DVW perante uma trombocitopenia crónica inexplicada, rever anticoagulantes e antiagregantes que possam agravar a hemorragia e recorda que o diagnóstico fortuito num estudo pré-operatório é próprio dos doentes pouco ou nada sintomáticos com défice moderado; diagnosticada uma forma grave, inicia-se o inquérito familiar com estudo sistemático dos familiares em primeiro grau [7]. Ao médico assistente cabe reconhecer a história pessoal e familiar, pedir os doseamentos de FVIII:C, VWF:Ag e VWF:Act com contagem de plaquetas, verificar que o doente é seguido num centro de competência, renovar os adjuvantes, tratar a ferropenia, assegurar a vacinação, impedir gestos invasivos sem plano hemostático e evitar antiagregantes e anti-inflamatórios não esteroides (AINE) [7, 16].

No tipo 3, as manifestações surgem nos períodos de aquisição motora (virar-se, rastejar, gatinhar, andar), e a idade da marcha é um período de risco particular, com equimoses, hematomas e hemartroses pós-traumáticas, feridas da boca e gengivorragia na erupção ou na queda dos dentes de leite [16]. O PNDS do tipo 3 enumera os sinais pediátricos a procurar, com as frequências das séries que cita: céfalo-hematoma desde o nascimento (favorecido pela ventosa, mas descrito também após cesariana), hematoma da bochecha por sucção (22%), hemorragia prolongada após punção venosa (44%), após circuncisão (7% e 11% em duas séries), hematoma após vacina intramuscular (33% e 5%), petéquias e equimoses (20%) e hemorragia oral (50% e 54%), além de hemorragia conjuntival; a hemorragia no local do elétrodo de escalpe fetal, as equimoses marcadas desde o nascimento e a hemorragia prolongada após a colheita do teste do pezinho (teste de Guthrie) ou após vacinas não são pontuadas pela ISTH-BAT, mas associam-se a diagnóstico mais precoce quando procuradas [16]. A gravidade de uma epistaxe pode ser subestimada na criança, porque o sangue é deglutido e pode surgir como vómito sanguinolento ou como lágrimas com sangue [16].

Para a ISTH-BAT, o PNDS do tipo 3 considera patológica na criança uma pontuação superior a 2, ao passo que o PNDS da hemorragia uterina abundante (HUA) considera muito sugestivas pontuações superiores a 6 na mulher e superiores a 3 na criança [16, 17]. Os limiares do PNDS da HUA ficam um ponto acima dos derivados da população normal: no estudo de referência (1040 adultos e 328 crianças saudáveis), o intervalo normal foi de 0–3 no homem, 0–5 na mulher e 0–2 na criança, pelo que a pontuação é anómala a partir de 4 no homem, 6 na mulher e 3 na criança [28]; estes são os limiares de referência, e o do PNDS do tipo 3 (>2 na criança) coincide com eles. Nas formas graves ou clinicamente prováveis, incluindo as que não têm história familiar, o PNDS do tipo 3 usa a pontuação sobretudo para o seguimento da sintomatologia e não para decidir as análises, em linha com as recomendações 2 e 3 das diretrizes de 2021 [1, 16].

A HUA é muitas vezes a primeira manifestação na rapariga, e a sua identificação é difícil: numa série citada pelo PNDS, 14% das mulheres com perdas ligeiras a moderadas consideravam-nas abundantes e 40% das mulheres com perdas abundantes consideravam-nas normais [17]. O protocolo propõe os sinais seguintes, que a adolescente deve aprender a reconhecer antes da menarca.

Fonte: [17]. A pontuação de Higham abrange só 7 dias e não contempla copos nem cuecas menstruais.

Aumentam a probabilidade de doença hemorrágica: hemorragia abundante desde a menarca e durante toda a menstruação, e não apenas nos 3 primeiros dias; dor ovulatória a meio do ciclo, quistos ováricos hemorrágicos ou hemoperitoneu; ferropenia com astenia marcada; repercussão física, emocional, social ou material; hemorragias extraginecológicas (epistaxe bilateral de mais de 10 minutos, hematomas espontâneos uma ou duas vezes por mês, hemorragia de pequena ferida durante mais de 5 minutos, hemorragia oral ou digestiva sem lesão, hemorragia inesperada após extração dentária ou cirurgia, hemartroses, transfusão prévia); e história familiar, que pode paradoxalmente atrasar o diagnóstico quando a adolescente compara as suas perdas com as da mãe ou da irmã igualmente afetadas [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

O diagnóstico estabelece-se num probando com hemorragia excessiva pela demonstração de um défice quantitativo de VWF, de um defeito qualitativo num ensaio de atividade ou no gel de multímeros, ou de variante(s) causal(is) no VWF [3]. As diretrizes de 2021 privilegiam não falhar o diagnóstico nos doentes afetados, para garantir acesso aos cuidados, e consideraram críticos os desfechos de hemorragia major, transfusão e tratamento, hemorragia gastrointestinal, perdas sanguíneas, gravidade dos sintomas, hemorragia minor, mortalidade e testes desnecessários [1]. O algoritmo global das diretrizes (figura 1 de James et al., ligação à figura) parte da BAT, passa pelo hemograma, tempo de protrombina e aPTT (fibrinogénio e tempo de trombina opcionais), segue para VWF:Ag, atividade de VWF dependente de plaquetas e FVIII:C, e ramifica por níveis de VWF (>50, 30–50 e <30 UI/dL), pela razão atividade/antigénio (≥0,7 ou <0,7) e pelos testes de subtipagem [1].

O PNDS francês geral assenta o diagnóstico biológico em três doseamentos indissociáveis — FVIII:C, VWF:Act (termo genérico para VWF:RCo, VWF:GPIbM e VWF:GPIbR) e VWF:Ag —, com cálculo sistemático das razões VWF:Act/VWF:Ag e FVIII:C/VWF:Ag e contagem de plaquetas, porque algumas formas se acompanham de trombocitopenia [7]. Um VWF:Act e/ou VWF:Ag <50 UI/dL, uma razão VWF:Act/VWF:Ag <0,7 ou uma razão FVIII:C/VWF:Ag <0,7 justificam referenciação ao centro de competência para confirmação e tipagem; um aPTT normal não exclui o diagnóstico; a inflamação e a gravidez elevam o VWF e podem mascarar a doença, pelo que as análises se repetem quando a suspeita é forte; e o tempo de hemorragia deixou de ser usado [7]. O PNDS do tipo 3 exige que os três doseamentos sejam feitos em pelo menos duas colheitas distintas e, em linha com as diretrizes de 2021, recomenda o VWF:GPIbM ou o VWF:GPIbR em vez do VWF:RCo [1, 16].

5.2. Recomendações de diagnóstico ASH/ISTH/NHF/WFH 2021

Fonte: [1].

As observações associadas fazem parte integrante das recomendações. A recomendação 1 aplica-se sobretudo a mulheres adultas, grupo em que os dados são mais sólidos; em sete coortes, a sensibilidade agregada das BAT foi de 0,75 (IC 95% 0,66–0,83; 112 doentes) e a especificidade agregada de 0,54 (IC 95% 0,29–0,77; 863 doentes) [1]. As análises específicas compreendem VWF:Ag, atividade de VWF dependente de plaquetas (por exemplo, VWF:GPIbM) e FVIII:C. Na recomendação 6, «nível de VWF» refere-se ao VWF:Ag e/ou à atividade dependente de plaquetas; deve usar-se o limite inferior do intervalo de referência local se for inferior a 0,50 UI/mL; não são necessários intervalos de referência específicos do grupo ABO; e, como o VWF é um reagente de fase aguda que aumenta com hemorragia, traumatismo e gravidez, a investigação deve fazer-se em estado basal de saúde [1]. A recomendação forte, apesar da certeza baixa, foi justificada pela necessidade de garantir acesso aos cuidados e uniformidade internacional dos critérios [1].

Os dados que sustentam os limiares mostram que os doentes com VWF inferior a 0,30 UI/mL tinham variantes do VWF detetadas em 75% a 82% dos casos, contra 44% a 60% nos doentes com 0,30 a 0,50 UI/mL; na análise de razões de verosimilhança, o intervalo de 0,41–0,50 UI/mL teve razão de 0,73 (0,41–1,30) e o de 0,51–0,60 UI/mL de 0,33 (0,18–0,62) [1]. Na recomendação 8, a sensibilidade agregada do limiar <0,70 foi de 0,90 (IC 95% 0,83–0,94), contra 0,58–0,79 para <0,5, com 65 falsos negativos a mais por 1000 doentes com o limiar mais baixo numa população com prevalência de 30% [1]. Na recomendação 9, para os tipos 2A e 2B, a razão VWF:CB/VWF:Ag teve sensibilidade de 0,90 e especificidade de 0,95, e os multímeros sensibilidade de 0,90 e especificidade de 0,97; para o tipo 2M, a razão VWF:CB/VWF:Ag teve sensibilidade de 0,98 e especificidade de 0,99, e os multímeros 0,86 e 0,97, com a ressalva de que o tipo 2M se define por multímeros normais [1]. Para o ensaio VWF:RCo, as sensibilidades e especificidades variaram entre 0,83–1,00 e 0,87–0,95; para o VWF:GPIbR, 0,80–1,00 e 0,81–0,97; para o VWF:GPIbM, 0,62–0,82 e 0,90–0,97 [1].

5.3. Ensaios laboratoriais e classificação

Adaptado da tabela 1 do GeneReviews; «baixo» significa <50 UI/dL para VWF:Act, VWF:Ag e VWF:CB, ou abaixo do intervalo de referência do laboratório para o FVIII [3].

O VWF:Ag doseia-se por ELISA ou imunoensaio de látex. Os ensaios de atividade dependente de plaquetas incluem o VWF:GPIbR (ligação do VWF à GPIb induzida pela ristocetina), o VWF:GPIbM (ligação a um fragmento de GPIb com variante de ganho de função, sem ristocetina) e o clássico VWF:RCo, com coeficiente de variação elevado [3]. Os ensaios dependentes da ristocetina dão resultados artificialmente baixos em portadores de variantes benignas que interferem com a interação ristocetina-VWF, como a p.Asp1472His; as diretrizes notaram que os estudos de exatidão incluíram poucos doentes de ascendência africana, população em que essa variante comporta risco de sobrediagnóstico com o VWF:RCo [1, 3]. O FVIII doseia-se por ensaio de uma fase ou cromogénico. Para tipificar usam-se a análise de multímeros em agarose-SDS, cujos protocolos capazes de mostrar as bandas satélite («tripletos») não estão disponíveis em todos os laboratórios; a agregação plaquetária induzida pela ristocetina (RIPA), em que a aglutinação com dose baixa (~0,5–0,7 mg/mL) ou espontânea indica ligação aumentada às plaquetas (tipo 2B ou DVW de tipo plaquetário); o VWF:FVIIIB, reduzido no 2N; e o VWF:CB, cuja razão VWF:CB/VWF:Ag está reduzida nos tipos 2A, 2B e 2M — a maioria dos laboratórios usa colagénio I e/ou III, e os ensaios com colagénio IV e VI, necessários para alguns 2M, só existem em laboratórios de referência [1, 3].

O comité consultivo médico e científico da NHF chamou a atenção para as variáveis pré-analíticas e para resultados falsamente baixos em amostras mal processadas ou transportadas, fonte documentada de diagnóstico errado de DVW numa coorte de mulheres investigadas por hemorragia [1]. O manual de Oxford recomenda, quando o diagnóstico do probando é incerto, hemograma, estudo da coagulação, VWF:Ag, VWF:RCo e doseamento de fatores específicos, e o armazenamento de ADN para estudos futuros [21].

A árvore de decisão do PNDS geral (anexo 3, adaptada de de Jong e Eikenboom, 2016) parte de três elementos — sintomas hemorrágicos, VWF diminuído e história familiar — e ramifica do seguinte modo: VWF:Ag indetetável com propeptídeo (VWFpp) ausente indica tipo 3, e com VWFpp presente tipo 1 grave; com razão VWF:Act/VWF:Ag >0,7, uma razão FVIII/VWF:Ag >0,7 aponta para tipo 1 ou para tipo 2M «colagénio» (VWF:CB/VWF:Ag <0,7 com multímeros de alto peso molecular presentes), e uma razão <0,7 leva ao VWF:FVIIIB, diminuído no tipo 2N e normal na hemofilia A ligeira ou moderada; com razão VWF:Act/VWF:Ag <0,7, a RIPA aumentada indica tipo 2B ou DVW de tipo plaquetário e, sem ela, a razão VWF:CB/VWF:Ag <0,7 com ausência de multímeros de alto peso molecular indica tipo 2A e a razão >0,7 com multímeros presentes indica tipo 2M; a biologia molecular confirma o tipo [7]. Os testes de segunda linha (VWFpp, multímeros, VWF:CB, VWF:FVIIIB e ligação do VWF a GPIb recombinante) e o estudo do VWF fazem-se no centro de competência [7].

No tipo 3, os doentes têm em regra VWF:Ag e VWF:Act <5 UI/dL e FVIII:C <10 UI/dL, frequentemente <2–3 UI/dL e <5 UI/dL; como no tipo 1 grave o VWF também pode ficar abaixo do limite de deteção do método, um FVIII:C <10 UI/dL orienta para o tipo 3, e o FVIII:C correlaciona-se com a gravidade e com a idade dos primeiros sintomas [16]. O limite inferior de deteção do método decide se um valor «indetetável» corresponde a ausência de VWF ou apenas a um valor abaixo do limiar.

Fonte: tabela 2 e texto do PNDS do tipo 3 [16]. O protocolo exprime os coeficientes de variação em UI/dL. A tabela atribui ao ELISA um limite de 5–15 UI/dL, mas o texto afirma que o ELISA e a quimioluminescência têm limiares de quantificação inferiores a 1 UI/dL e são os únicos métodos que confirmam o tipo 3.

5.4. Tipo 1C e prova de desmopressina

A prova de desmopressina com colheitas antes, cerca de 30–60 minutos após e cerca de 4 horas após a administração deteta a depuração acelerada; uma descida superior a 30% em relação ao pico às 4 horas identifica estes doentes [1, 6]. A razão VWFpp/VWF:Ag, mais simples, não está disponível na maioria dos laboratórios e pode ser normal em doentes com depuração rápida; pode ser útil quando a prova é desaconselhada (doentes muito novos ou muito idosos) [1]. A definição de resposta e a técnica da prova descrevem-se na secção 7.

O PNDS do tipo 3 considera o doseamento do VWFpp o teste mais discriminante entre o tipo 3 e o tipo 1 grave. O VWF e o seu propeptídeo são secretados na proporção de 1:1, mas o VWFpp tem semivida de 2–3 horas, contra 10–14 horas do VWF maduro; no tipo 3 o VWFpp é indetetável, ao passo que no tipo 1 grave com VWF:Ag <10 UI/dL fica acima desse valor [16]. A razão VWFpp/VWF:Ag é em geral <3 no indivíduo saudável, >3 no tipo 1C e >5 no tipo «Vicenza» [16]. Na eletroforese de multímeros, o tipo 3 não mostra qualquer banda, ao passo que o tipo 1 grave mantém multímeros detetáveis mesmo com VWF:Ag muito baixo; a colheita deve fazer-se a mais de 5 dias de qualquer reposição; e o VWF:CB fica <5 UI/dL no tipo 3, com ensaios de ELISA ou quimioluminescência de limite inferior a 1 UI/dL [16]. O PNDS usa a razão VWFpp/VWF:Ag para identificar o tipo 1C, ao passo que as diretrizes de 2021 preferem a prova de desmopressina com colheita às 4 horas (recomendação 7) [1, 16].

5.5. Subtipos 2B e 2N: algoritmos específicos

No tipo 2B, as diretrizes preferem o teste genético dirigido ao exão 28, onde se encontram as variantes conhecidas (sensibilidade agregada de 1,00 para a genética e de 0,99 para a RIPA, sem especificidade disponível) [1]. O algoritmo da figura 2 (ligação à figura) prevê: teste genético positivo para variantes de 2B — diagnóstico de 2B; negativo — RIPA; RIPA positiva — pesquisar variantes da GPIb plaquetária ou outras doenças hemorrágicas; RIPA negativa — tipo 2A [1]. A RIPA exige amostra fresca e não pode ser enviada, e a sua metodologia não está padronizada [1].

No tipo 2N, o algoritmo da figura 3 (ligação à figura) admite começar pelo VWF:FVIIIB ou pela genética: VWF:FVIIIB anormal leva a pesquisa de variantes 2N; VWF:FVIIIB normal com FVIII baixo leva a teste do F8; uma variante nova do VWF exige confirmação funcional pelo VWF:FVIIIB [1]. A genética é mais informativa para o aconselhamento, porque os doentes podem ser homozigotos para uma variante 2N, heterozigotos compostos para duas variantes 2N ou portadores de uma variante 2N com um alelo nulo não identificado — caso em que um filho pode ser heterozigoto assintomático ou ter tipo 1 [1].

5.6. Testes genéticos: indicações, rendimento e limites

O teste molecular é útil para estabelecer o diagnóstico quando os testes quantitativos e qualitativos são ambíguos ou contraditórios e para classificar o subtipo [3]. A identificação de uma variante heterozigótica (ou, raramente, bialélica) estabelece o diagnóstico nos tipos 1C, 2A, 2B e 2M, e de variantes bialélicas nos tipos 2N e 3; no tipo 1 a proporção de doentes com variante identificada é menor, mas o teste continua a ser informativo [3].

Proporção de variantes causais detetadas por método, segundo a tabela 2 do GeneReviews [3]. Estes valores descrevem a proporção de variantes detetáveis em coortes de doentes com fenótipo estabelecido, e não a sensibilidade clínica do teste perante uma suspeita sem confirmação laboratorial.

A sequenciação deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções/deleções, e deve incluir regiões reguladoras e o promotor; grandes deleções, duplicações, variantes estruturais, conversões com o pseudogene e variantes intrónicas profundas escapam frequentemente, pelo que, perante fenótipo convincente e sequenciação negativa, segue-se a pesquisa de rearranjos (PCR quantitativa ou de longo alcance, análise de dados de nova geração, MLPA, hibridação genómica comparativa ou microarray dirigido) [3]. A análise dos exões 23–34 é complicada pelo pseudogene VWFP1 [3]. Um painel com VWF, F8 e GP1BA ajuda a distinguir DVW de hemofilia A e de DVW de tipo plaquetário, mas os painéis habitualmente não detetam as inversões recorrentes dos intrões 1 e 22 do F8 [3]. Alguns laboratórios podem não reportar a variante benigna comum p.Asp1472His [3]. O teste deve ser feito em laboratório com experiência em DVW, e o relatório deve indicar gene, transcrito com versão (NM_000552.5), nomenclatura HGVS, zigosidade, classificação segundo os critérios ACMG/AMP e limitações do método. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica pela resposta ao tratamento nem por segregação parcial; a segregação familiar e os ensaios funcionais são instrumentos de investigação dessa variante. Quando o diagnóstico molecular não é confirmado ou explica o fenótipo de forma incompleta, deve ponderar-se o armazenamento de ADN [3].

O PNDS do tipo 3 considera o estudo do VWF necessário em todos os doentes, com cinco objetivos: confirmar o diagnóstico pela correlação genótipo-fenótipo, demonstrar que os pais são heterozigotos, permitir o diagnóstico pré-natal (risco de recorrência de 25%), estudar os familiares e estimar o risco de aloanticorpo, maior quando há deleção do gene [16]. As variantes distribuem-se ao longo do gene e originam alelos nulos em cerca de 80% dos casos (variantes de splicing e nonsense, pequenas e grandes deleções ou inserções, conversões génicas) e variantes missense nos restantes 20%; o GeneReviews estima cerca de 25% de alelos missense [3, 16]. Em cerca de 15% dos doentes só se identifica uma ou nenhuma variante [16]. A sequenciação de nova geração tem substituído a sequenciação de Sanger dirigida, que serve para confirmar as variantes pontuais; os grandes rearranjos confirmam-se por MLPA e/ou PCR quantitativa; o estudo dos pais confirma que as variantes estão em alelos diferentes e pode sugerir dissomia uniparental; e os marcadores microssatélites e VNTR internos ao VWF servem para confirmar uma dissomia ou para estabelecer a origem parental das variantes no diagnóstico pré-natal [16].

5.7. Reavaliação com a idade e diagnósticos históricos

Seis estudos observacionais indicam que cerca de 43% dos doentes com DVW têm níveis de VWF que normalizam com a idade; um estudo transversal de dadores mostrou um aumento anual de 0,01 UI/mL entre os 20 e os 60 anos; nenhum estudo avaliou longitudinalmente se o fenótipo hemorrágico melhora [1]. Por isso, a recomendação 5 propõe reconsiderar o diagnóstico (procurando, por exemplo, uma disfunção plaquetária concomitante) em vez de o retirar, numa decisão partilhada [1].

5.8. Divergências entre diretrizes

As diretrizes do National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de 2008 adotavam o limiar de 30 UI/dL para diagnóstico definitivo, sem excluir o diagnóstico entre 30 e 50 UI/dL com evidência clínica ou familiar; as diretrizes do UK Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO) de 2014 propõem considerar os doentes com hemorragia e VWF de 0,30–0,50 UI/mL como tendo «VWF baixo» (low VWF), um fator de risco e não DVW [1]. O painel de 2021 recomendou o diagnóstico de tipo 1 também neste intervalo, quando há hemorragia anormal, por receio de que a designação «VWF baixo» funcione como barreira ao tratamento, sobretudo em países sem cobertura universal; debateu e rejeitou o diagnóstico com base apenas em história familiar positiva no mesmo intervalo, pelo risco de diagnóstico inexato [1].

5.9. Hemorragia uterina abundante na jovem: investigação

O PNDS da HUA separa a hemorragia aguda, que exige avaliação imediata da gravidade e eventual internamento, da hemorragia crónica, que pode levar a anemia grave sem hemorragia ativa; encontra-se uma doença hemorrágica em 20% a 30% das adolescentes com HUA [17]. A avaliação de primeira linha compreende hemograma com plaquetas e reticulócitos, ferritina, tempo de protrombina, aPTT, fibrinogénio, VWF antigénio e atividade, FVIII, grupo sanguíneo e proteína C-reativa (para interpretar o VWF), βhCG, TSH e prolactina; mede-se a pressão arterial e a frequência cardíaca e respiratória e procuram-se sinais de anemia mal tolerada e de ferropenia (palidez, astenia, dispneia, taquicardia, tonturas, cefaleias, queda de cabelo, unhas quebradiças, pernas inquietas) [17]. Como o stresse, a hemorragia grave e os estrogénios em dose alta alteram o VWF, o doseamento repete-se fora do episódio quando é anormal ou quando o fenótipo é grave (Higham >150 por ciclo, ISTH-BAT >6) [17].

Mesmo com primeira linha normal, a jovem deve ser referenciada a um especialista de hemostase se tiver tido pelo menos um episódio agudo (urgência, anemia aguda, agravamento de anemia crónica, transfusão), história familiar de HUA ou de doença hemorrágica, ou hemorragias extraginecológicas; qualquer anomalia da coagulação justifica também referenciação [17]. A segunda linha, feita em laboratório especializado, confirma ou infirma as anomalias, caracteriza a doença e, se o fenótipo e a família o justificarem, procura doenças mais raras: função plaquetária, fibrinólise, consumo de protrombina e FXIII cromogénico [17]. A ferropenia, primeira causa de anemia na mulher, pesquisa-se sempre com hemoglobina, ferritina e saturação da transferrina (útil quando a ferritina está falsamente normal por inflamação), e a avaliação alimentar procura carências de ferro, vitamina C e folatos, frequentes com dietas seletivas, vegetarianas ou veganas [17].

A ecografia pélvica exclui causas estruturais da classificação PALM-COEIN (malformação uterina, pólipos, miomas) e mede a espessura do endométrio, distinguindo hiperplasia por hiperestrogenismo relativo de atrofia; na rapariga sem atividade sexual faz-se por via suprapúbica com bexiga cheia, por operador treinado, e a ressonância magnética reserva-se para as dúvidas (mioma contra adenomiose, esta excecional na adolescente) [17]. Uma coleção hemática intrauterina pode manter a hemorragia depois do episódio agudo [17]. Na adolescente, a disfunção ovulatória por imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário explica a maioria das HUA, e a coagulopatia é a primeira das causas não estruturais [17].

6. Diagnóstico Diferencial

Fontes da tabela: [3, 7, 16, 17, 21, 29–35].

A distinção entre tipo 2N e hemofilia A ligeira é a mais relevante para o geneticista: o FVIII:C baixo e o VWF normal a baixo existem em ambas, e só a herança (recessiva autossómica contra ligada ao X), o VWF:FVIIIB ou a genética as separam [1, 3]. Os doentes com hemofilia A recebem concentrado de FVIII; os doentes com tipo 2N precisam de reposição de VWF para prevenir ou tratar hemorragias graves, e o FVIII isolado tem semivida curta na ausência de ligação ao VWF [1, 20].

A DVW de tipo plaquetário é um «gémeo não idêntico» do tipo 2B: a variante do GP1BA confere hiperafinidade da GPIbα para o VWF, com depuração de plaquetas e de multímeros de alto peso molecular; conhecem-se nove variantes causais [30]. A distinção muda o tratamento — transfusão de plaquetas na forma plaquetária e concentrado de VWF/FVIII no tipo 2B —, embora o VWF tenha semivida reduzida na forma plaquetária e a reposição de VWF possa também ser necessária [3, 30]. Num estudo internacional de 110 amostras de oito países com suspeita de 2B ou forma plaquetária, 48 tinham variantes do exão 28 compatíveis com 2B, 17 tinham variantes do GP1BA, três tinham outros tipos (2A e 2M) e 26 não tinham variante em nenhum dos genes; os autores estimaram uma taxa de diagnóstico errado de 15% para a forma plaquetária [29]. A ISTH publicou orientação específica para a forma plaquetária, citada pelas diretrizes de 2021 [1].

A síndrome de von Willebrand adquirida designa défices de concentração, estrutura ou função do VWF que não são hereditários nem causados por variantes do VWF; foram detetados anticorpos anti-VWF em algumas doenças linfoproliferativas [3]. Na estenose aórtica, a perda de multímeros por cisalhamento associa-se a hemorragia por angiodisplasia (síndrome de Heyde) [6].

O manual de Oxford inclui no diagnóstico diferencial das doenças hemorrágicas hereditárias o défice de fator VII (autossómico recessivo, cerca de 1/500 000), o défice de fator X (autossómico recessivo, cerca de 1/100 000) e o défice de fator XI, este particularmente frequente nos judeus asquenazes, em que 1/190 tem défice grave e cerca de 8% são portadores [21]. Nas síndromes de Noonan e cardiofaciocutânea, o livro de Smith descreve diátese hemorrágica que inclui DVW [32, 33]; na glicogenose tipo I, alguns doentes têm VWF reduzido ou disfuncional, e a coagulopatia pode melhorar com o controlo metabólico, sendo importante antes de cirurgia [34]. O livro brasileiro de síndromes genéticas lista a DVW entre as causas de prolongamento do aPTT a distinguir da hemofilia A [35].

O PNDS geral resume o diagnóstico diferencial em três entidades: a síndrome de von Willebrand adquirida (associada sobretudo a gamapatia monoclonal ou a valvulopatia avançada), a hemofilia A ligeira ou moderada quando o défice predomina no FVIII e a DVW de tipo plaquetário [7]. O PNDS da HUA acrescenta às causas de síndrome adquirida as síndromes mieloproliferativas e linfoproliferativas, o nefroblastoma, o hipotiroidismo, a estenose aórtica grave e os dispositivos de assistência circulatória (oxigenação por membrana extracorporal, Impella), considera-a excecional na jovem e lembra que uma hemorragia mucocutânea sem qualquer antecedente pessoal ou familiar deve fazer procurar primeiro uma causa adquirida [17]. O mesmo protocolo inclui a doença plaquetária de Quebec, por libertação plaquetária de ativador do plasminogénio de tipo uroquinase, entre as anomalias hereditárias da fibrinólise que podem causar menorragia [17].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

O tratamento visa prevenir e tratar hemorragias e permitir uma vida plena e ativa, idealmente num programa multidisciplinar de doenças hemorrágicas [3]. As opções agrupam-se em três classes: medidas que aumentam o VWF endógeno (desmopressina), reposição com concentrados exógenos de VWF e adjuvantes hemostáticos de ação geral (antifibrinolíticos, terapêutica hormonal e medidas locais) [19]. A maioria dos doentes só precisa de tratamento a pedido; a profilaxia reserva-se para a hemorragia grave e frequente [6, 19]. O tratamento depende do tipo: aplicar a um tipo a terapêutica de outro pode ser perigoso, como a desmopressina no tipo 2B ou o concentrado de FVIII isolado no tipo 2N [1, 3].

Fontes da tabela: [3, 6].

Em França, o diagnóstico e o tratamento são coordenados pelos médicos de hemostase dos 27 centros de recursos e competência das doenças hemorrágicas constitucionais (CRC-MHC) e pelo Centre de Référence de la Maladie de Willebrand (CRMW; sítio coordenador em Lille e sítios constitutivos em Paris-Lariboisière e Caen), associado aos centros de referência da hemofilia e das patologias plaquetárias na fileira de saúde de doenças raras MHémo, com os centros de tratamento da hemofilia integrados na rede; os casos difíceis de tipo 3 podem ser discutidos numa reunião de concertação pluridisciplinar nacional organizada pela fileira várias vezes por ano [7, 16]. Na consulta de anúncio, feita presencialmente e nunca por telefone pelo médico do centro, idealmente com a enfermeira e, no tipo 3, com o psicólogo, o doente recebe o cartão de cuidados e de urgência do Ministério da Saúde, com o tipo de DVW, os tratamentos adequados e os contactos de urgência, e uma caderneta onde regista datas, horas, motivos, produtos e números de lote das injeções (colando as etiquetas); faz-se então o primeiro pedido de reconhecimento como doença de longa duração (ALD 30), que isenta de copagamento [7, 16]. O PNDS geral define três níveis de estratégia conforme a gravidade: medidas locais e adjuvantes; desmopressina ou reposição para as hemorragias espontâneas que excedem as medidas locais e para os procedimentos invasivos; e profilaxia regular para as hemorragias recorrentes e graves (epistaxe, hemorragia digestiva, hemartroses) [7]. Os tratamentos fora da autorização de introdução no mercado (AIM) exigem informação do doente, menção na receita e fundamentação no processo clínico, e a agência francesa do medicamento (ANSM) pode basear-se no PNDS para uma recomendação temporária de utilização [7].

7.2. Desmopressina

A desmopressina (1-desamino-8-D-arginina vasopressina, DDAVP), análogo sintético da vasopressina, liberta o VWF e o FVIII armazenados no endotélio e aumenta os seus níveis três a quatro vezes [3, 19]. As diretrizes sugerem, nos doentes em que é uma opção válida (sobretudo tipo 1) e com VWF basal inferior a 0,30 UI/mL, realizar uma prova de desmopressina e tratar de acordo com o resultado, em vez de tratar empiricamente com ácido tranexâmico ou concentrado (recomendação 2a), e não tratar com desmopressina sem resultado de prova (2b), ambas condicionais com certeza muito baixa [6]. Os adultos com tipo 1 e VWF basal ≥0,30 UI/mL podem presumir-se respondedores, sendo razoável confirmar a resposta com doseamento após a administração [6]. A desmopressina nunca deve ser a terapêutica isolada em cirurgia major, incluindo locais em que uma pequena hemorragia causa lesão de órgão crítico, como o sistema nervoso central [6].

A indicação de rótulo nos EUA, tanto do DDAVP® injetável como do Stimate® nasal, restringe-se à DVW tipo I ligeira a moderada com FVIII >5%, excluindo o tipo I grave e as formas com anomalia molecular do antigénio do FVIII; o rótulo injetável exige verificar o FVIII e excluir formas graves antes do tratamento e monitorizar sódio, FVIII, VWF:RCo e VWF:Ag [13, 14]. O DDAVP® injetável tem advertência em caixa para hiponatremia, que pode causar convulsões, coma, paragem respiratória ou morte, e indica medir o sódio dentro de 7 dias e cerca de 1 mês após o início da terapêutica e periodicamente depois [13]. O uso em tipos 2A, 2M e 2N e em crianças com menos de 2 anos fica fora do texto do rótulo ou contra as diretrizes; o rótulo injetável considera estabelecida a segurança a partir dos 3 meses e o do Stimate® a partir dos 11 meses, ao passo que as diretrizes e o GeneReviews desaconselham a desmopressina antes dos 2 anos pela dificuldade em restringir líquidos [3, 6, 13, 14]. O GeneReviews indica ainda contraindicação acima dos 70 anos e na doença arteriovascular [3]. Em 2020, o spray nasal foi retirado do mercado por problemas de produção, e farmácias de manipulação nos EUA e nos Países Baixos mantiveram uma oferta limitada e de curta validade [19]; o rótulo do Stimate® continua publicado (versão de 22 de julho de 2026), mas as fontes consultadas não permitem estabelecer a disponibilidade comercial atual [14].

Em França, o PNDS geral refere a desmopressina intravenosa (Minirin®) e o spray nasal (Octim®): após a administração, o VWF e o FVIII sobem duas a cinco vezes em 30 a 60 minutos e regressam ao valor basal em 6 a 9 horas; a resposta é reprodutível no mesmo indivíduo mas variável entre indivíduos, incluindo dentro da mesma família, e pode ser de curta duração em algumas formas; e o efeito esgota-se com administrações repetidas em período curto [7]. A prova terapêutica faz-se depois do diagnóstico e antes da primeira utilização clínica, em meio hospitalar, num centro com laboratório de hemostase; o spray nasal pode usar-se no domicílio se o doente cumprir as instruções do centro e a restrição hídrica; a desmopressina só está indicada a partir dos 2 anos e é ineficaz no tipo 3 [7, 16]. Nas mulheres respondedoras, pode usar-se no primeiro dia da menstruação [7].

Nas séries que sustentaram a recomendação, a estratégia de prova e tratamento conforme o resultado obteve eficácia hemostática excelente, boa ou eficaz em 94% de 211 cirurgias e em 97% de 29 episódios hemorrágicos; hemorragia pós-operatória ocorreu em 6% de 199 cirurgias; numa série, 10 de 41 doentes tiveram vómitos (cinco internados) e um hiponatremia; numa série de 37 crianças, todas tiveram algum grau de hiponatremia, duas grave e uma com convulsões [6]. Com desmopressina empírica, a hiponatremia foi descrita em 4% a 72% dos doentes, com definições variáveis, e efeitos adversos ligeiros a moderados (cefaleia, rubor, náuseas, tonturas, astenia, vómitos, edema periférico) em 43% dos doentes com tipo 1 ligeiro e 14% com tipo 1 moderado [6].

7.3. Concentrados de VWF

A reposição de VWF, plasmática ou recombinante, é o pilar do tratamento [3]. Os concentrados plasmáticos são preparados a partir de dádivas agrupadas e submetidos a procedimentos de inativação de agentes patogénicos, como pasteurização e detergentes; diferem na proporção VWF/FVIII: Humate-P® cerca de 2:1, Wilate® 1:1, Fanhdi® 1,58:1, e Wilfactin®, disponível apenas na Europa, 50:1 [3, 19]. No Voncento® a proporção FVIII:C/VWF:RCo é de cerca de 1:2,4 [36]. O vonicog alfa (VWF recombinante; Vonvendi® nos EUA, Veyvondi® na UE) não contém FVIII; como não foi exposto à ADAMTS13, tem composição enriquecida em multímeros de alto peso molecular; a semivida dos concentrados plasmáticos é de cerca de 10–12 horas e a do recombinante aproxima-se de 20 horas, com grande variabilidade individual; por não derivar de sangue humano, é frequentemente aceite por quem recusa hemoderivados, como as Testemunhas de Jeová [19]. As diretrizes de gestão indicam, para qualquer destes produtos, uma dose típica de 40–80 unidades de VWF:RCo por kg por via intravenosa, com a ressalva de que os produtos sem FVIII podem exigir FVIII adicional no tratamento de urgência quando o FVIII basal é baixo [6]. Nos tipos 2N e 3, prefere-se inicialmente um produto com VWF e FVIII [3].

Fontes da tabela: [9–12, 15, 36–39]. O registo de medicamentos da EMA consultado lista apenas o Veyvondi® e o Voncento® entre os medicamentos de autorização centralizada com indicação na DVW; os restantes concentrados disponíveis na Europa dependem de autorizações nacionais, cujos resumos das características não foram consultados para este artigo [15]. Uma autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país.

No Vonvendi®, cada frasco é rotulado em UI de VWF:RCo; o FVIII endógeno sobe acima de 40% em cerca de 6 horas após uma infusão única, consoante o nível basal; na cirurgia eletiva pode dar-se uma dose 12–24 horas antes para elevar o FVIII endógeno a pelo menos 30 UI/dL (cirurgia minor) ou 60 UI/dL (major); os alvos de pico são VWF:RCo 50–60 UI/dL e FVIII 40–50 UI/dL na cirurgia minor, e VWF:RCo 100 UI/dL e FVIII 80–100 UI/dL na major, com vales de VWF:RCo >50 UI/dL até 72 horas e >30 UI/dL depois na cirurgia major, durante pelo menos 72 horas [9]. O rótulo europeu usa alvos pré-operatórios de FVIII de pelo menos 0,4 UI/mL na cirurgia minor e oral e 0,8 UI/mL na major [38]. O SmPC do Veyvondi® indica que o FVIII endógeno se mantém normal ou quase normal enquanto o VWF continuar a ser administrado [38].

Os efeitos adversos mais comuns do vonicog alfa nos ensaios (≥2%) foram cefaleia, vómitos, náuseas, tonturas e prurido generalizado; os rótulos incluem advertências sobre acontecimentos tromboembólicos (sobretudo com FVIII persistentemente elevado por coadministração repetida de FVIII recombinante e em doentes com fatores de risco, incluindo ADAMTS13 baixa), reações de hipersensibilidade (o produto contém vestígios de proteínas de murganho e de hamster) e anticorpos neutralizantes contra VWF ou FVIII, a pesquisar quando os níveis esperados não são atingidos ou a hemorragia não é controlada [9, 38]. Nos concentrados plasmáticos, as reações adversas mais frequentes foram de hipersensibilidade (urticária, desconforto torácico, prurido, edema) e, em cirurgia, hemorragia da ferida e do local de injeção [10, 11]. Os concentrados com FVIII podem elevar o FVIII:C de forma excessiva em tratamentos prolongados, pelo que, após 24–48 horas, deve considerar-se reduzir a dose, alargar o intervalo ou usar um produto com pouco FVIII [36].

O PNDS do tipo 3 descreve os medicamentos disponíveis em França em 2021, todos com AIM, e agrupa-os pelo conteúdo em FVIII, que determina a correção do défice secundário de FVIII e o risco de acumulação: sem FVIII (Wilfactin® e Veyvondi®), com concentração intermédia (Voncento® e Wilstart®) e com concentração elevada (Eqwilate®, a designação francesa do Wilate®) [16].

Fonte: tabelas 5 e 6 do PNDS do tipo 3, que resumem os resumos das características do medicamento (RCP) franceses [16]. As indicações europeias atuais do Veyvondi® e do Voncento® figuram na tabela anterior; desde 2021, o Veyvondi® passou a incluir o tratamento de hemorragias em crianças [38]. Segundo os RCP, 1 UI/kg de VWF eleva o VWF:RCo em cerca de 2 UI/dL [16].

Todos os concentrados disponíveis em França contêm multímeros de alto peso molecular, em quantidade e qualidade variáveis; os plasmáticos não contêm os multímeros de muito alto peso molecular do recombinante, que não foi exposto à ADAMTS13 — característica que poderia conferir eficácia adicional, por exemplo na angiodisplasia, mas também maior risco trombótico, sem dados que confirmem qualquer das hipóteses [16]. O Wilfactin® e o Eqwilate® contêm muito pouca ADAMTS13 e conservam a estrutura em tripletos do VWF normal, ao passo que o Voncento® contém cerca de 0,9 UI/mL de ADAMTS13 e, como o Haemate P®, um excesso de bandas de migração rápida [16]. Nos estudos pivotais compilados pelo PNDS, a eficácia boa ou excelente no tratamento de hemorragias foi de 89% com Wilfactin® (20 doentes, 35% com tipo 3; dose mediana 41,8 UI/kg; mediana de 3 injeções), 98% com Voncento® (22 doentes, 59% com tipo 3; 74 UI/kg; 2 injeções), 96% com Eqwilate® (44 doentes, 55% com tipo 3; 29 UI/kg; 1,93 injeções) e 100% com Veyvondi® (39 doentes, 29 de 37 avaliados com tipo 3; 46,5 UI/kg; 1 injeção); em cirurgia, a eficácia foi de 96% a 100%, com o tipo 3 a representar 20% a 59% dos procedimentos e um acontecimento trombótico em 100 procedimentos com Voncento® e em 15 com Veyvondi® [16]. Nas cirurgias programadas com concentrados sem FVIII, injeções 12–24 horas antes elevam o FVIII endógeno no momento da intervenção [16].

O PNDS sublinha o risco de acumulação de FVIII: depois de uma injeção de VWF, o FVIII endógeno é estabilizado pelo VWF injetado e, com os concentrados que contêm FVIII, soma-se o FVIII exógeno, o que em injeções repetidas leva a valores elevados [16]. Valores de FVIII:C >150 UI/dL encontram-se em 25% dos doentes com trombose venosa e em 11% da população geral; no estudo MEGA, em contexto cirúrgico, o risco relativo de trombose venosa triplicou com FVIII de 109–138 UI/dL e quintuplicou com 139–173 UI/dL [16]. O protocolo recomenda doseamentos de FVIII:C para evitar valores >150 UI/dL, a preferência pelo concentrado com menos FVIII e atenção particular nos idosos, nos doentes com cancro ou doença cardiovascular e na gravidez e pós-parto [16].

Os aloanticorpos anti-VWF surgem em 5% a 10% dos doentes com tipo 3, sobretudo nos homozigóticos para deleção completa do gene, praticamente nunca nas outras formas, e podem associar-se a anticorpos anti-FVIII; uma reação de intolerância ou anafilática ou a perda de eficácia obrigam à pesquisa rápida de inibidor [7, 16]. Os tratamentos possíveis são uso fora da AIM, a decidir caso a caso com o parecer do centro de referência registado no processo [16]:

Fonte: [16]. Quando a hemorragia persiste apesar de níveis circulantes de VWF adequados, foi proposto associar concentrados plaquetários, fonte de VWF rico em multímeros de alto peso molecular [16].

7.4. Profilaxia

A recomendação 1 sugere profilaxia de longa duração em doentes com história de hemorragias graves e frequentes (condicional; certeza baixa), com reavaliação periódica da necessidade [6]. No único ensaio aleatorizado (PRO.WILL; 19 doentes; Fanhdi®/Alphanate®), a profilaxia reduziu os episódios hemorrágicos (razão de taxas 0,24; IC 95% 0,17–0,35), prolongou o tempo até à primeira hemorragia em 31,4 dias e reduziu a epistaxe (0,38; 0,21–0,67); nesse ensaio, o grupo de profilaxia teve mais hemorragias com mais de 2 dias e mais hemorragia gastrointestinal, concentradas sobretudo num único doente [6, 40]. Nos estudos observacionais com comparação explícita, a profilaxia reduziu os episódios hemorrágicos (0,34; 0,25–0,46), os internamentos (0,64; 0,44–0,93) e a hemorragia menstrual abundante [6]. Para efeito da revisão, a profilaxia foi definida como pelo menos 6 meses de reposição de VWF pelo menos uma vez por semana; a proposta posterior de definições aceita pelo menos 3–6 meses e, na hemorragia menstrual abundante, pelo menos uma administração por ciclo [6, 19].

O PNDS geral francês define a profilaxia de longa duração como a administração de VWF no domicílio, por enfermeira ou em autotratamento, pelo menos uma vez por semana durante pelo menos 45 semanas por ano, ou de forma pontual durante as menstruações; o PNDS do tipo 3, mais recente, adota a definição das diretrizes de 2021 (pelo menos 6 meses, pelo menos uma vez por semana, ou uma vez por ciclo na HUA) [7, 16]. Em França, a profilaxia está indicada na criança com tipo 3 a partir da primeira ou das primeiras hemartroses, pelo risco de artropatia, e nos restantes doentes segundo os critérios do VWD Prophylaxis Network de 2015; a epistaxe grave recidivante, a hemorragia digestiva recidivante, a angiodisplasia e a HUA da adolescente também podem justificá-la [7, 16]. Os esquemas usam 30–50 UI/kg uma a três vezes por semana, começando habitualmente por uma perfusão semanal e aumentando a frequência por patamares perante nova hemorragia; pode ser necessária uma câmara implantável quando o acesso venoso é difícil; e a eficácia, a tolerância e o benefício reavaliam-se pelo menos de 6 em 6 meses, com hemograma em ambulatório no início [7, 16]. A profilaxia reduz a frequência das hemorragias de modo globalmente comparável ao da hemofilia, mas é menos eficaz na hemorragia digestiva, que exige muitas vezes doses mais altas e injeções a cada 2–3 dias [7, 16]. A profilaxia primária, antes de qualquer hemartrose e antes dos 2 anos, não é habitual no tipo 3, porque alguns doentes sangram pouco no início, embora a experiência sueca mostre benefício da profilaxia precoce na criança com hemartroses [16]. Os riscos esperados na criança são aloanticorpos anti-VWF ou anti-FVIII, reações alérgicas, má tolerância das injeções e dificuldade de acesso venoso, e a instauração acompanha-se de um programa de educação terapêutica para autonomizar o doente [16].

Para a epistaxe grave, o PNDS do tipo 3 cita um esquema progressivo de uma série norte-americana de 11 doentes com DVW grave (cinco com tipo 3), em que a epistaxe motivou a profilaxia em seis (dois com tipo 3): 50 UI/kg uma vez por semana, passando a duas e depois a três vezes por semana sempre que a epistaxe persistisse com necessidade de ferro, transfusão, tamponamento ou internamento [16]. Na HUA grave ou no tipo 3, a reposição pode limitar-se aos dias de maior perda, em geral do primeiro ao terceiro dia; a HUA motiva a profilaxia em cerca de 5% das doentes, sem mudança relevante do número de hemorragias (4% antes e 3% depois no tipo 3), o que reflete a eficácia dos tratamentos não específicos [16, 17].

Na hemartrose do tipo 3, o PNDS recomenda VWF 40–80 UI/kg associado a FVIII 20–40 UI/kg na primeira injeção, seguido de VWF (com ou sem FVIII) diário ou de 48 em 48 horas conforme a evolução; a profilaxia secundária, indicada nas hemartroses repetidas e sobretudo perante uma articulação-alvo, reduz o número de hemartroses em mais de 80%, com 25–40 UI/kg uma a três vezes por semana ajustados à eficácia e à adesão [16]. Na sinovite crónica incapacitante podem propor-se sinovectomias químicas, isotópicas ou cirúrgicas; na artropatia avançada, sinoviorteses, viscossuplementação com ácido hialurónico e, nos casos evoluídos, artroplastia; não há dados sobre plasma rico em plaquetas nem sobre células estaminais mesenquimatosas nesta população [16]. O fisioterapeuta deteta os primeiros sinais musculoesqueléticos, aplica na fase aguda o protocolo RICE (repouso durante 24–72 horas, gelo em períodos de 15–20 minutos várias vezes por dia, compressão, elevação acima do coração), imobiliza e coloca em descarga as hemartroses dos membros inferiores, recupera amplitudes, força e propriocepção na fase subaguda, trata as alterações da estática (pé plano, genu valgum) e corrige as sequelas da artropatia crónica; avalia com o Hemophilia Joint Health Score (HJHS; cotovelos, joelhos e tornozelos, a mais de 2 semanas de uma hemorragia; validado na DVW), com a Haemophilia Activity List (HAL) e com a ecografia articular, que mostra o derrame, o espessamento sinovial e a reabsorção completa do sangue [16].

7.5. Cirurgia e procedimentos invasivos

Para cirurgia major, as diretrizes sugerem manter o FVIII e a atividade de VWF ≥0,50 UI/mL durante pelo menos 3 dias (recomendação 4a) e desaconselham usar apenas o FVIII ≥0,50 UI/mL como alvo (4b), com alvos individualizados ao doente, ao procedimento e à disponibilidade laboratorial [6]. Foram consideradas cirurgias major as que abrem grandes cavidades, as de risco de hemorragia grave, as articulares, a extração de terceiros molares e as intervenções com risco de vida [6]. As diretrizes do NHLBI de 2008 recomendavam manter VWF e FVIII acima de 0,50 UI/mL durante 7 a 10 dias, e as do Reino Unido de 2014 discutiam evidência para 6 dias e para 7 a 10 dias sem fixar um número [6]. A revisão de 2025 acrescenta que, na hemorragia major, é razoável atingir picos de 0,80–1,00 UI/mL de FVIII e de VWF e manter vales ≥0,50 UI/mL até à hemostasia [19]. Quando não há monitorização laboratorial em tempo real, os procedimentos eletivos de alto risco podem ter de ser transferidos, ou pode realizar-se previamente um estudo farmacocinético da dose planeada [6].

Na cirurgia minor ou procedimentos invasivos minor, as diretrizes sugerem elevar o VWF a ≥0,50 UI/mL com desmopressina ou concentrado e acrescentar ácido tranexâmico (recomendação 5a): o aumento isolado do VWF associou-se a maior risco de hemorragia pós-operatória (razão de riscos 6,29; IC 95% 2,12–18,65) do que a associação, em dois ensaios aleatorizados de hemofilia usados como evidência indireta [6]. No tipo 1 com VWF basal >0,30 UI/mL e fenótipo ligeiro submetido a procedimento mucoso minor, sugere-se ácido tranexâmico isolado (5b) [6]. As observações acrescentam que o tipo 3 exige concentrado, que muitos doentes com tipo 2 (incluindo 2B) precisam de concentrado em vez de desmopressina, que nos doentes com maior risco trombótico se deve evitar a combinação prolongada de VWF e FVIII >1,50 UI/mL com ácido tranexâmico prolongado, e que em medicina dentária se podem usar esponjas de gelatina, cola de fibrina ou bochechos de ácido tranexâmico [6]. O ácido ε-aminocaproico é uma alternativa razoável, sobretudo em bochecho dentário ou em formulação líquida pediátrica [6].

No tipo 3, o PNDS exige avaliação pluridisciplinar de qualquer procedimento invasivo, em centro com laboratório de hemostase disponível 24 horas por dia, e um protocolo escrito pelo médico de hemostase com o operador e o anestesista; alguns autores propõem um estudo prévio da recuperação e da farmacocinética do concentrado, que permite também detetar um aloanticorpo, a pesquisar obrigatoriamente antes da cirurgia perante má eficácia ou má recuperação [16]. Com concentrados sem FVIII (Wilfactin®, Veyvondi®), o FVIII corrige-se com uma dose única de FVIII de 30–50 UI/kg, conforme o nível basal, junto com a primeira injeção de VWF, ou com uma injeção de VWF 12–18 horas antes da cirurgia, que estabiliza o FVIII endógeno, seguida de nova injeção imediatamente antes; nos doentes em profilaxia, o FVIII pré-operatório verifica-se para decidir um suplemento [16]. Associa-se ácido tranexâmico oral 1 g quatro vezes por dia (20 mg/kg/dia em 2–3 tomas na criança) durante 7 dias, e os antiagregantes e AINE ficam contraindicados [16].

Fonte da compilação: [6, 16]. O PNDS atribui às diretrizes de 2021 alvos de VWF:Act >50 UI/dL na cirurgia minor e de 100 UI/dL na major, entendidos como pico e vale mínimo; as diretrizes de gestão publicadas formulam o alvo da cirurgia major como ≥0,50 UI/mL durante pelo menos 3 dias.

Na cirurgia de alto risco, os doseamentos de VWF:Act e FVIII fazem-se duas vezes no primeiro dia e depois uma vez por dia antes da injeção, sem esperar o resultado para injetar, e o ajuste aplica-se às doses seguintes; evitam-se valores pós-operatórios de VWF:RCo >200 UI/dL e de FVIII:C >200–250 UI/dL [16]. A anestesia locorregional periférica pode fazer-se, depois de pesado o benefício, por anestesista experiente e sob ecografia para evitar punção vascular, sem exigir níveis supraterapêuticos; a anestesia neuraxial só se considera com VWF e FVIII normalizados, caso a caso, e não há experiência publicada no tipo 3 [16]. A tromboprofilaxia venosa segue a recomendação da European Society of Anaesthesiology de 2018 (vigiar o FVIII e prescrever tromboprofilaxia desde que exista outro fator de risco do doente ou da cirurgia; grau 2C), detalhada pelo Groupe d'Intérêt en Hémostase Périopératoire, e, na cirurgia bariátrica ou ortopédica, a posologia da Société Française d'Anesthésie et de Réanimation igual à dos doentes sem DVW, porque se postula que o doente substituído tem o risco trombótico da população geral [16]. Usa-se heparina de baixo peso molecular; os anticoagulantes orais diretos não são recomendados por falta de experiência nas doenças hemorrágicas constitucionais, o fondaparinux desaconselha-se pela semivida longa, e acrescenta-se compressão pneumática intermitente quando a profilaxia farmacológica não é favorável ou o risco é muito alto [16]. O PNDS lista os fatores de risco a ponderar (tromboembolismo prévio, trombofilia major, idade >70 anos, índice de massa corporal >30 kg/m², cancro ativo ou quimioterapia, insuficiência cardíaca ou respiratória, terapêutica hormonal ou estrogénica, défice neurológico recente, pós-parto até 2 meses, imobilidade, doença aguda, doença inflamatória intestinal, síndrome nefrótica, síndrome mieloproliferativa, tabaco, varizes, cateter venoso central) e classifica as cirurgias em risco trombótico baixo (artroscopia, cirurgia do pé, apendicectomia, colecistectomia não inflamatória, proctologia, cirurgia mamária, laparoscopia <60 min) ou alto (artroplastia da anca ou do joelho, fraturas do colo do fémur ou do prato tibial, cirurgia abdominal major, histerectomia por laparotomia, cirurgia bariátrica, nefrectomia, neurocirurgia, duração >120 min) [16]. Na prática geral, o PNDS de 2021 pede que os procedimentos de alto risco se façam em centro com monitorização clínica e laboratorial 24 horas por dia e acesso a hemoderivados, e admite prolongar o internamento nos doentes graves [7].

7.6. Doença cardiovascular e antitrombóticos

Nos doentes com DVW e doença cardiovascular que precisam de antiagregantes ou anticoagulantes, as diretrizes sugerem administrar a terapêutica necessária (recomendação 3; condicional, certeza baixa), com reavaliação contínua do risco hemorrágico, decisão multidisciplinar com cardiologia e eventual profilaxia com concentrado de VWF nos fenótipos graves; a desmopressina é geralmente contraindicada na doença cardiovascular ou com risco trombótico aumentado [6]. Deve ponderar-se limitar a duração da antiagregação, por exemplo com stents não farmacológicos [6]. A revisão de 2025, por extrapolação da hemofilia e na ausência de dados específicos, considera razoável manter atividade de VWF ≥0,05–0,10 UI/mL para antiagregação simples e FVIII ≥0,20–0,30 UI/mL para dupla antiagregação ou anticoagulação [19].

O PNDS do tipo 3 sublinha que, ao contrário do tipo 1 moderado, o défice grave não melhora com a idade, e que as comorbilidades do envelhecimento exigem decisões partilhadas com o centro [16]. O efeito protetor de um défice grave sobre a trombose arterial é discutido: modelos de murganho e de porco sugerem menos aterosclerose, mas o estudo de espessura íntima-média no tipo 3 não mostrou diferença, e os estudos com menor prevalência de trombose arterial incluíram poucos doentes graves; um acontecimento arterial trata-se como na população geral, incluindo procedimentos percutâneos, sob profilaxia com concentrado de VWF com dose e ritmo ajustados, escolhendo com o cardiologista o tipo de stent e a duração e intensidade antitrombótica mais curtas possíveis; as estatinas não alteram o equilíbrio hemostático e podem usar-se sem risco hemorrágico [16]. No cancro, não há dados de incidência diferente no tipo 3 (os dados experimentais sugerem que a falta de VWF poderia reduzir a disseminação metastática, sem confirmação clínica); a DVW não muda os rastreios; todos os gestos invasivos se cobrem com VWF; a radioterapia acompanha-se de profilaxia com VWF; a quimioterapia pode agravar o fenótipo por trombocitopenia; a cirurgia oncológica exige tromboprofilaxia; a doença deve ser apresentada na reunião pluridisciplinar de oncologia; e os doentes com infeção por VIH ou VHC têm maior risco de linfoma e de carcinoma hepatocelular [16]. O tromboembolismo venoso trata-se segundo as diretrizes da população geral, discutindo profilaxia regular com VWF enquanto durar a anticoagulação; a artropatia, as quedas e a insuficiência renal, que acrescenta disfunção plaquetária, procuram-se sistematicamente no seguimento [16].

7.7. Hemorragia menstrual abundante

As diretrizes sugerem terapêutica hormonal (contraceção hormonal combinada ou sistema intrauterino libertador de levonorgestrel) ou ácido tranexâmico em vez de desmopressina nas mulheres que não desejam engravidar (recomendação 6a), e ácido tranexâmico em vez de desmopressina nas que desejam engravidar (6b), ambas condicionais com certeza muito baixa [6]. As opções podem combinar-se quando o controlo é insuficiente; a desmopressina é ineficaz no tipo 3 e em muitos tipos 2 e contraindicada no 2B; podem ser necessários tratamentos adicionais nos primeiros ciclos após inserção do sistema intrauterino [6]. As boas práticas incluem consultas conjuntas de ginecologia e hematologia, avaliação ginecológica padrão para excluir miomas e pólipos, atenção ao risco de hiperplasia endometrial (idade >35 anos, ovário poliquístico, obesidade, diabetes, hipertensão) e avaliação e tratamento regulares da ferropenia [6]. A revisão de 2025 propõe um alvo de ferritina ≥50 ng/mL [19].

No ensaio cruzado de Kouides (116 mulheres com hemorragia menstrual abundante e hemostase laboratorial anormal), o ácido tranexâmico reduziu a pontuação PBAC (pictorial blood assessment chart) em 105,7 pontos e a desmopressina intranasal em 64,1 pontos, uma diferença de 41,6 pontos a favor do ácido tranexâmico [41]. Nos sistemas intrauterinos com levonorgestrel, as séries mostraram expulsão em 15% e mau posicionamento em 10% [6]. O ensaio VWDMin (fase 3, aleatorizado, cruzado; 39 mulheres de 13–45 anos com DVW ligeira ou moderada) comparou VWF recombinante 40 UI/kg no 1.º dia com ácido tranexâmico oral 1300 mg três vezes por dia nos dias 1–5; foi interrompido por recrutamento lento, não atingiu o objetivo primário e, na análise interina, a PBAC mediana foi menor com ácido tranexâmico (146 contra 213; diferença ajustada 46; IC 95% 2–90), sem acontecimentos adversos graves; nenhum tratamento normalizou a PBAC [27].

O rótulo norte-americano dos comprimidos de ácido tranexâmico indica, em mulheres e adolescentes pós-menarca em idade reprodutiva (não indicado antes da menarca), 1300 mg três vezes por dia (3900 mg/dia, máximo diário) durante um máximo de 5 dias por menstruação na hemorragia menstrual abundante cíclica, com redução da dose na insuficiência renal, e contraindica o uso concomitante de contraceção hormonal combinada e a doença tromboembólica ativa ou o risco intrínseco de trombose [42]. Esta contraindicação diverge da observação das diretrizes de que as opções podem ser combinadas: a associação de ácido tranexâmico com contraceção combinada é, nos EUA, contrária ao rótulo, e a decisão exige avaliação individual do risco trombótico [6, 42].

O PNDS francês da HUA, coordenado pelo centro de referência de patologias ginecológicas raras de Toulouse com a fileira MHémo, é a única orientação nacional dedicada à adolescente e à jovem adulta com doença hemorrágica, e assenta em consenso de peritos e em estudos observacionais pequenos, sobretudo de mulheres com DVW [17]. Exige excluir uma causa ginecológica por ecografia e combina por etapas ácido tranexâmico, terapêutica hormonal e, quando necessário, tratamento específico da doença, com tratamento sistemático da ferropenia e contraindicação dos AINE e do ácido acetilsalicílico, incluindo os de automedicação; devem procurar-se também antidepressivos, fitoterapia e suplementos que agravam a hemorragia [16, 17].

Fontes: [16, 17].

Na hemorragia aguda grave, o fluxograma de urgência do PNDS inicia de imediato ácido tranexâmico (20 mg/kg/dia em 2–3 tomas na criança, 2–4 g/dia no adulto, ou 0,5–1 g intravenoso lento 2–3 vezes por dia), corrige a hemodinâmica com transfusão conforme a hemoglobina e a tolerância (as transfusões podem evitar-se na maioria das doentes com hemoglobina acima de 7–8 g/dL), pede o parecer do hematologista sobre tratamento específico e começa a terapêutica hormonal: sem contraindicação, um comprimido de etinilestradiol 30 µg com levonorgestrel 150 µg logo que possível, a cada 8 horas se a hemorragia persistir 8 horas depois do primeiro e, uma vez controlada, um comprimido de 8 em 8 horas durante 2 dias, de 12 em 12 horas durante 3 dias e um por dia em contínuo; com contraindicação, acetato de clormadinona 10 mg ou medrogestona em contínuo [17]. O texto do protocolo admite, na mesma situação, um comprimido de 30 µg a cada 6–8 horas com redução em 2 dias. A alta inclui hormonoterapia contínua até à consulta, ácido tranexâmico durante pelo menos 5 dias e a retomar em cada recidiva, ferro oral ou intravenoso e consulta com hemograma e ferritina 2 a 3 meses depois [17]. Na adolescente instável em quem o tratamento médico falha, o tamponamento intrauterino com sonda de balão (de duplo lúmen, permitindo lavagens com ácido tranexâmico) é o gesto que menos ameaça a fertilidade, seguido da curetagem ou endometrectomia histeroscópica, da embolização das artérias uterinas e da laqueação vascular [17].

A menarca prepara-se com uma consulta de ginecologia no ano seguinte ao início da puberdade (em França, estádio mamário de Tanner 2 em média aos 10,5 anos e menarca aos 12,5 anos), avaliação do estádio pubertário e, a partir do estádio 3, ecografia suprapúbica indicativa (útero púbere com altura >35 mm; hemorragia esperada quando excede 45–50 mm com endométrio >4 mm) [17]. Antes das primeiras menstruações entrega-se uma lista de verificação: receita de ácido tranexâmico (20–40 mg/kg/dia em 2–4 tomas no fluxograma, a iniciar no primeiro dia), de tratamento hormonal e de analgésico sem AINE, pedido de hemograma e ferritina a fazer ao 2.º dia (48 horas) se a hemorragia for abundante, contactos da equipa 24 horas por dia, instruções escritas, PAI e, se indicado, tratamento específico no domicílio; se o Higham exceder 100 ou a HUA persistir às 48 horas, inicia-se o tratamento hormonal sem interromper o ácido tranexâmico, e a consulta de avaliação faz-se 3 a 6 meses depois da menarca [16, 17]. No estudo neerlandês WiN, as 26 raparigas com tipo 3 tiveram primeiras menstruações hemorrágicas e cerca de 80% precisaram de tratamento, do antifibrinolítico ao internamento com transfusão [16]. Nos dois primeiros anos, os ciclos anovulatórios aumentam o fluxo, e uma menarca sem HUA não dispensa vigilância dos ciclos seguintes [17].

Na dismenorreia usam-se paracetamol (1 g três vezes por dia no adulto; 60 mg/kg/dia na adolescente), antiespasmódicos, codeína ou, no tipo 3, inibidores da COX-2, e a terapêutica hormonal; a dismenorreia incapacitante persistente faz procurar endometriose; a neuroestimulação elétrica transcutânea de alta frequência, a acupuntura e as terapias cognitivo-comportamentais têm evidência limitada [16, 17]. Os quistos ováricos hemorrágicos tratam-se de forma conservadora, com analgesia, ácido tranexâmico ou tratamento específico e vigilância apertada, e previnem-se com contraceção antigonadotrópica, de preferência estroprogestativa contínua [17]. O risco de hemorragia na primeira relação sexual discute-se antes, com cobertura por ácido tranexâmico ou tratamento específico nas formas graves; numa série citada, a atividade sexual era de 25,7% nas adolescentes com HUA, contra 51,4% aos 15–17 anos e 91,8% aos 20–24 anos sem HUA [17]. Antes da COC mede-se a pressão arterial, único exame clínico exigido, e 3 a 6 meses depois doseiam-se em jejum glicemia, colesterol e triglicéridos, a repetir de 5 em 5 anos se normais; a COC suspende-se se a pressão arterial subir ou surgirem enxaquecas ou cefaleias novas; em França, a contraceção de 2.ª geração é gratuita até aos 26 anos [17].

7.8. Antifibrinolíticos, medidas locais e situações específicas

Os antifibrinolíticos (ácido tranexâmico e ácido ε-aminocaproico) bloqueiam a ação da plasmina e retardam a fibrinólise; podem ser usados isoladamente nas hemorragias minor ou em associação com tratamentos que elevam o VWF, e estão relativamente contraindicados na hematúria macroscópica [3, 19]. O ácido tranexâmico intravenoso (Cyklokapron®) tem nos EUA indicação limitada à extração dentária em doentes com hemofilia (10 mg/kg antes e 10 mg/kg 3–4 vezes por dia durante 2–8 dias, com ajuste renal) e advertência em caixa contra a administração neuraxial acidental; o seu uso na DVW é extrapolação fora do texto do rótulo [43]. Na epistaxe recomendam-se cuidados nasais (humidificação, géis, soro, tratamento de alergias e infeções), pinças, tamponamento e cauterização, com tratamento hemostático antes da cauterização e profilaxia com VWF nas formas refratárias [3]. Na angiodisplasia gastrointestinal usam-se intervenção endoscópica, reposição de VWF e ácido tranexâmico, com profilaxia nas formas graves [3]; terapêuticas dirigidas ao fator de crescimento do endotélio vascular e estatinas em dose alta foram descritas em séries e casos [19]. O FVIIa recombinante é uma opção na hemorragia refratária e nos doentes com inibidores [19]. Recomenda-se a vacinação contra a hepatite B [3].

Devem evitar-se atividades com risco elevado de traumatismo e desportos de contacto com risco de traumatismo craniano; os antiagregantes (ácido acetilsalicílico, clopidogrel) só devem usar-se com indicação clara e vigilância; os anti-inflamatórios não esteroides com prudência e por períodos breves; e suplementos que podem prejudicar a hemostase, como óleo de peixe e curcuma [3].

Os PNDS resumem os adjuvantes disponíveis em França, a ponderar caso a caso e a associar ao tratamento específico quando necessário [7, 16].

Fonte: [7, 16, 17]. Os PNDS não fixam um máximo pediátrico do ácido tranexâmico em mg/kg; o intervalo oral do adulto termina nos 4 g/dia, a epistaxe do tipo 3 admite 3–4 g/dia durante 10 dias e o fluxograma da menarca até 40 mg/kg/dia.

As contraindicações do ácido tranexâmico no PNDS da HUA são a hipersensibilidade, a doença tromboembólica ativa, os estados fibrinolíticos de coagulopatia de consumo (salvo hiperfibrinólise predominante com hemorragia grave), a insuficiência renal grave e os antecedentes de convulsões; a ANSM alertou para necrose cortical renal com doses superiores a 2 g na hemorragia pós-parto de doentes com pré-eclâmpsia; e, fora de um episódio tromboembólico agudo, a associação com contraceção estroprogestativa não parece aumentar o risco, embora não haja dados de grandes coortes com doença hemorrágica [17]. As referências nutricionais francesas para o ferro são de 13 mg/dia nas raparigas de 12–17 anos com perdas menstruais importantes e de 16 mg/dia a partir dos 18 anos, com preferência pelo ferro heme (absorção de 20% a 30%, contra 2% a 5% do não heme), chá fora das refeições e suplementação de vitamina D e cálcio [17].

Na epistaxe grave, a gravidade avalia-se pela hemodinâmica (frequência cardíaca, pressão arterial, tempo de recoloração na criança) e por hemograma com reticulócitos, ferritina, grupo ABO, RhD e Kell e pesquisa de anticorpos irregulares (grau C) [16]. O tratamento agudo tem quatro eixos simultâneos: corrigir o choque (transfusão se a anemia for mal tolerada), corrigir a hemostase sem esperar (VWF com ou sem FVIII no tipo 3 e nas formas graves; desmopressina intravenosa no tipo 1 e em alguns tipos 2), tratamento otorrinolaringológico e prevenção das recidivas, com ácido tranexâmico oral (3–4 g/dia no adulto, 20 mg/kg/dia na criança, em 3–4 tomas) durante 10 dias para cobrir a queda do coágulo [7, 16]. As medidas locais são assoar suavemente para eliminar os coágulos, a posição sentada com a cabeça ligeiramente inclinada para a frente e a compressão bidigital das duas narinas durante 20 minutos; mechas de alginato (de 30 minutos a 24 horas), pomada HEC® ou esponjas de gelatina; depois, se necessário, tamponamento anterior de preferência reabsorvível (celulose oxidada, poliuretano, mecha em gel) após anestesia tópica com vasoconstritor, ou colas de fibrina ou de gelatina, evitando reabsorvíveis e colas na criança pequena pelo risco de migração e inalação; tamponamento posterior com sonda de duplo balão durante 48–72 horas; embolização da artéria esfenopalatina por neurorradiologista experiente (as etmoidais, ramos da oftálmica, não se embolizam pelo risco de cegueira); laqueação endoscópica das esfenopalatinas e, em último recurso, abordagem das etmoidais por via cantal interna, sempre precedidas de tratamento hemostático [16]. A recidiva por queda da escara surge 7–10 dias depois, por vezes até aos 21 dias; a prevenção assenta na humidificação do ar, em sprays salinos, vaselina ou solução oleosa nasal, no tratamento da rinite alérgica e da hipertensão e na cauterização da mancha vascular à distância do episódio [7, 16]. A hemorragia amigdalina, espontânea ou desencadeada por infeção, é uma urgência que exige reposição, ácido tranexâmico e por vezes cauterização [7, 16].

Na hemorragia oral, a dieta semilíquida fria e o ácido tranexâmico em bochecho e por via oral durante 3–5 dias podem não bastar, e se a hemorragia persistir mais de 24 horas pode ser necessário concentrado; a higiene oral e o seguimento regular pelo médico dentista são indispensáveis [16].

Na hemorragia digestiva, uma urgência quando exteriorizada, o tratamento com concentrado de VWF (com ou sem FVIII) começa antes da endoscopia e das análises, com suporte transfusional, e pode prolongar-se até à queda das escaras (1–2 semanas), com ácido tranexâmico oral durante 8–10 dias [16]. Depois do primeiro episódio faz-se endoscopia alta e ileocolonoscopia, repetíveis se a preparação ou a hemorragia ativa as limitarem; a cápsula endoscópica é o exame de escolha quando a endoscopia padrão é normal e dispensa cobertura; a enteroscopia permite coagulação com plasma de árgon e biópsias; a embolização percutânea guiada por angio-TC ou arteriografia trata as lesões acessíveis após falha endoscópica; e a ressecção cirúrgica fica para último recurso [7, 16]. No tipo 3, todos os atos endoscópicos têm o mesmo risco hemorrágico durante o procedimento, mas a classificação da European Society of Gastrointestinal Endoscopy ajuda a fixar a duração da cobertura: pelo menos 2–3 dias com VWF nos atos de risco baixo (endoscopia e colonoscopia com biópsia, ecoendoscopia sem punção, polipectomia <1 cm, dilatações, próteses, colangiopancreatografia retrógrada sem esfincterotomia, plasma de árgon) e 5–8 dias nos de risco alto (mucosectomia, dissecção submucosa, ampulectomia, esfincterotomia, polipectomia >1 cm, punção de lesões quísticas, gastrostomia, laqueação de varizes), com clipes ou hemostáticos químicos para prevenir a hemorragia secundária [16]. A hemorragia recidivante leva a profilaxia ou à sua intensificação, depois de revista com o gastrenterologista a qualidade da investigação endoscópica; nas formas refratárias, em particular com angiodisplasias inacessíveis, octreótido, talidomida, lenalidomida, atorvastatina em dose alta, danazol, tamoxifeno ou FVIIa recombinante foram descritos em casos e pequenas séries e só se usam em último recurso, fora da AIM, após decisão pluridisciplinar com o doente [7, 16]. O hematoma da parede do intestino delgado deve ser considerado perante sintomas digestivos atípicos numa forma grave [7].

A vacinação segue o calendário nacional e inclui as hepatites A e B; os PNDS aceitam a via intramuscular, com agulha de 25G na face externa do braço ou na coxa e compressão sem fricção durante pelo menos 10 minutos, feita logo após uma dose de profilaxia quando a criança a recebe; na hemofilia grave, o hematoma pós-vacinal intramuscular ocorreu em 1 de 549 injeções, e não há estudos no tipo 3, embora se considere que o risco depende sobretudo do défice de FVIII [16, 17]. A vacinação contra o papilomavírus humano (9-valente) faz-se em França entre os 11 e os 15 anos em duas doses e, depois dessa idade, em três doses de recuperação [17]. A atividade física regular (pelo menos 60 minutos por dia acima dos 5 anos, segundo a Organização Mundial da Saúde) é recomendada; a modalidade e a competição decidem-se com o médico, evitam-se os desportos de contacto e algumas atividades de parques de diversões nas formas graves, e o desporto pratica-se o mais perto possível de uma perfusão de profilaxia [7, 16].

7.9. Ensaios pivotais e interpretação

Fontes da tabela: [6, 10, 27, 39–41, 45, 46].

Os ensaios de concentrados são, com exceção do PRO.WILL, abertos, sem grupo de controlo concomitante e comparam o período de tratamento com o histórico ou com um período prévio a pedido, o que favorece efeitos de regressão para a média e de maior adesão em ensaio. As populações são dominadas pelo tipo 3 e por formas graves, de modo que os resultados não se transferem para o tipo 1 ligeiro. As reduções relativas devem ler-se com as taxas absolutas residuais (por exemplo, 5,2 hemorragias por ano no WIL-31). Não é legítimo ordenar os produtos por comparação indireta entre ensaios com definições, durações e populações diferentes. Dois ensaios de hemorragia menstrual (Kouides e VWDMin) mostraram que o ácido tranexâmico não é inferior e pode ser superior a terapêuticas mais onerosas, e o VWDMin é um ensaio negativo relevante para a reposição de VWF nesta indicação.

7.10. Novidades regulamentares e terapêuticas em investigação (2025–2026)

No plano regulamentar, a FDA aprovou em 5 de setembro de 2025 o alargamento da profilaxia com Vonvendi® aos adultos com tipos 1 e 2 (antes restrita ao tipo 3 grave, aprovada em 28 de janeiro de 2022) e o uso pediátrico no tratamento a pedido e na gestão perioperatória, com base nos ensaios NCT02932618, NCT03879135 e NCT02973087 [37]. Em 2 de julho de 2026, a FDA estendeu a profilaxia com Wilate® às crianças com menos de 6 anos, com base no ensaio WIL-33 (NCT04953884); a profilaxia a partir dos 6 anos fora aprovada em 1 de dezembro de 2023 [39]. Na UE, o SmPC atual do Veyvondi® inclui o tratamento de hemorragias em crianças com menos de 18 anos [38]. Decorre um ensaio de fase 3 de profilaxia com vonicog alfa em crianças com DVW grave (NCT05582993; 24 doentes previstos; conclusão primária estimada em 2030) [47].

Fontes da tabela: [19, 20, 48–54].

A hierarquia da evidência é diferente para cada linha: o efanesoctocog alfa e o rondoraptivon pegol têm resultados de fase 1 ou 2 publicados em revistas com revisão por pares [51, 53]; o VGA039 e o HMB-002 têm, à data das revisões consultadas, apenas dados de congresso, citados por terceiros [20]; o emicizumab na DVW assenta em casos clínicos e num ensaio de fase 3 em recrutamento [20, 49]. Nenhuma destas moléculas tem indicação aprovada na DVW nos EUA ou na UE, e o seu uso fora de ensaio é uso fora de indicação. A revisão de 2026 descreve ainda abordagens pré-clínicas: o anticorpo de domínio único KB-V13A12 (liga VWF à albumina), nanopartículas sintéticas inspiradas nas plaquetas, ARN de interferência contra o plasminogénio, silenciamento seletivo de alelos e edição por CRISPR em células endoteliais de doentes com 2A e 2B, e terapia génica, limitada pela dimensão do ADN complementar do VWF (>8 kb) face à capacidade dos vetores AAV (~4,5 kb) [20].

7.11. Divergências entre os PNDS franceses, as diretrizes internacionais e os rótulos

Fontes: [1, 3, 6, 7, 9, 10, 16, 17, 19, 42]. As diretrizes internacionais, de metodologia GRADE, são a referência para o diagnóstico e para as decisões principais, e os rótulos servem de comparação para as doses; os PNDS, de consenso de peritos, acrescentam pormenor operacional (doses de adjuvantes, durações, circuitos) e refletem a oferta de medicamentos em França.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e riscos

Os tipos 1, 2A e 2M são habitualmente causados por uma variante heterozigótica e transmitem-se de forma autossómica dominante, raramente com variantes bialélicas; o tipo 2B é autossómico dominante; os tipos 2N e 3 resultam de variantes bialélicas e são autossómicos recessivos [3]. Nas formas dominantes, muitos probandos têm um progenitor afetado; foram descritas variantes de novo raras nos tipos 1 e 2, e o risco para os irmãos de um probando cuja variante não se encontra no ADN leucocitário dos pais é ligeiramente superior ao da população por possível mosaicismo gonadal [3]. A história familiar aparentemente negativa pode resultar de falta de reconhecimento, penetrância reduzida, expressividade variável, morte precoce de um familiar informativo ou ausência de desafios hemostáticos, e só se confirma com estudo laboratorial e/ou molecular dos pais [3]. Cada filho de um doente com forma dominante tem 50% de probabilidade de herdar a variante; se o parceiro também for portador, a descendência pode herdar variantes bialélicas, com fenótipo mais grave ou de tipo diferente [3].

Nas formas recessivas, os pais são habitualmente heterozigóticos, e cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma variante; os filhos de um afetado são heterozigotos obrigatórios, salvo se o parceiro for portador [3]. Os heterozigotos do tipo 2N são geralmente assintomáticos, mas uma pequena proporção tem hemorragia ligeira e FVIII mais baixo; 15% a 50% dos heterozigotos do tipo 3 têm sintomas e podem ser diagnosticados como tipo 1 [3]. Quando só um progenitor é portador, há que considerar uma variante de novo, um mosaicismo parental pós-zigótico ou dissomia uniparental, esta descrita no tipo 3 [3]. No tipo 2N com uma única variante identificada, assume-se a coexistência de um alelo nulo, o que muda o risco para a descendência [1].

Fonte: [3].

8.2. Testes em familiares, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

É apropriado avaliar familiares em risco, mesmo assintomáticos, com ensaios de hemostase sensíveis e específicos, independentemente de se conhecer o tipo ou a variante familiar, e com teste molecular quando a variante é conhecida [3]. O aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos portadores, idealmente antes da gravidez, e o teste deve ser considerado nos parceiros reprodutivos, sobretudo em casais consanguíneos ou da mesma origem ancestral, como nas comunidades Romani e Amish [3]. Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação; as perspetivas sobre o seu uso variam entre profissionais e famílias e a decisão é pessoal [3]. As diretrizes de diagnóstico registam que alguns grupos, como certas comunidades das Primeiras Nações, têm reservas em relação aos testes genéticos [1].

Os PNDS franceses precisam o circuito. O aconselhamento sobre o modo de transmissão faz parte da consulta de hemostase; os tipos 1, 2A, 2B e 2M são em geral dominantes, com penetrância por vezes incompleta, e os tipos 2N e 3 recessivos; e deve propor-se uma consulta de genética clínica nas formas mais graves, sobretudo no tipo 3, em que o diagnóstico pré-implantação ou a interrupção médica da gravidez são acessíveis aos casais que o desejem [7]. No tipo 3, o risco é de 25% em cada gravidez de um casal heterozigoto e o sexo fetal não tem interesse; todos os familiares em primeiro grau (e, havendo consanguinidade, outros familiares) devem fazer doseamentos de FVIII e VWF, para detetar outros afetados e heterozigotos com VWF baixo e risco hemorrágico; o doente e os dois pais fazem estudo genético, e os familiares em risco podem depois ser testados para as variantes identificadas [16]. O teste genético exige consentimento informado e atestado de consulta, e o doente tem a obrigação de informar a família, com apoio se necessário [7, 16].

Fonte: [16]. As portadoras heterozigóticas com VWF baixo precisam de cobertura hemostática para a punção ovárica, a biópsia, a amniocentese ou a interrupção; uma consulta prévia no centro de hemostase informa o casal sobre o tratamento e as perspetivas do tipo 3; e as entrevistas com psicólogo ajudam a lidar com a ansiedade, a culpa ou o luto [16]. A mulher com tipo 3 deve saber que o filho será heterozigoto obrigatório, assintomático ou com perfil de tipo 1, salvo se o pai também for portador [16].

8.3. Gravidez

Os níveis de VWF aumentam ao longo da gravidez, com pico cerca de 4 horas após o parto, mas as grávidas com DVW mantêm risco aumentado de complicações hemorrágicas e devem ser seguidas em centros com experiência em doenças hemorrágicas perinatais [3]. Num estudo prospetivo norte-americano de 32 mulheres com DVW e 40 sem DVW, o VWF atingiu 250% do valor basal 4 horas após o parto nas mulheres com DVW e 12 horas nas restantes, caiu rapidamente depois, aproximou-se do basal numa semana e atingiu-o às 3 semanas; exceto imediatamente após o parto, os níveis das mulheres tratadas ficaram abaixo dos das mulheres sem DVW, o que sugere risco hemorrágico persistente apesar do tratamento [55]. Numa série sueca de 59 partos de 34 mulheres (1995–2012), a incidência de hemorragia pós-parto primária foi de 44%, de hemorragia primária grave 20% e de hemorragia secundária 12%; o tipo 3 associou-se a mais hemorragia primária grave e a hemorragia secundária foi mais frequente quando o diagnóstico era desconhecido no parto [56]. Numa revisão sistemática de 811 partos, as coortes reportaram hemorragia pós-parto primária em 32% e secundária em 13%, com incidência primária semelhante com e sem profilaxia, e hemorragia neonatal em 4,6% dos partos, num conjunto de evidência de baixa qualidade [57].

As diretrizes de gestão sugerem, nas mulheres em que a anestesia neuraxial é considerada adequada, um alvo de atividade de VWF de 0,50 a 1,50 UI/mL, e não superior a 1,50 UI/mL, para permitir o procedimento (recomendação 7; condicional, certeza muito baixa) [6]. As observações recomendam uma consulta no terceiro trimestre com doseamento de VWF e FVIII e plano prospetivo de anestesia e parto, manter o VWF >0,50 UI/mL enquanto o cateter epidural estiver colocado e pelo menos 6 horas após a remoção, decisão final pelo anestesista obstétrico, e avaliação do risco trombótico pós-parto com tromboprofilaxia quando indicada [6]. Esta recomendação centrou-se no procedimento anestésico e não na prevenção da hemorragia pós-parto, para a qual níveis superiores a 1,50 UI/mL podem ser aconselháveis em algumas situações; na experiência coletiva do painel (110 mulheres com 0,50–1,50 e 34 com >1,50 UI/mL), o grupo com alvo mais baixo teve mais hemorragia major (2,7% contra 0%), hemorragia pós-parto (17% contra 5,9%) e transfusão (10% contra 0%), dados não publicados que o painel não considerou suficientes para recomendar o alvo mais alto [6].

O GeneReviews nota que as diretrizes de 2021 não definem um alvo de VWF para o parto: alguns centros tratam para manter o VWF acima de 100 UI/dL, e quase todos concordam em corrigir valores inferiores a 50 UI/dL antes do parto [3]. A revisão de 2025 propõe dosear VWF e FVIII às 30–32 semanas e visar uma atividade mínima de VWF ≥0,80 UI/mL para permitir anestesia neuraxial e reduzir o risco de hemorragia pós-parto; administrar ácido tranexâmico 1000 mg intravenoso no parto (habitualmente na clampagem do cordão) e depois 1000–1500 mg orais de 8 em 8 horas durante pelo menos 10–14 dias ou enquanto os lóquios forem abundantes; e, se for necessário concentrado, mantê-lo pelo menos 72 horas após parto vaginal e 5 dias após cesariana, incluindo pelo menos 24 horas após a remoção do cateter epidural, segundo a diretriz do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists [19]. Estas propostas são de opinião de autor e de uma diretriz nacional, não recomendações do painel internacional.

O parto deve seguir indicações obstétricas, minimizando a instrumentação (ventosa, fórceps) e evitando a episiotomia sempre que possível; os elétrodos de escalpe fetal e as colheitas de sangue do escalpe devem evitar-se na maioria das formas, pela possibilidade de o feto ter DVW [3]. A desmopressina tem sido usada com segurança na gravidez em mulheres com doenças hemorrágicas e diabetes insípida, mas deve evitar-se na pré-eclâmpsia e na doença cardiovascular, e os fluidos intravenosos e os ocitócicos do trabalho de parto aumentam o risco de hiponatremia; as provas de desmopressina devem evitar-se durante a gravidez [6]. O rótulo do DDAVP® não identifica risco de malformações ou de perda gestacional associado ao fármaco e refere fraca passagem placentária in vitro [13]. Para o vonicog alfa não há experiência na gravidez nem na amamentação, e o SmPC europeu reserva-o para indicação clara [9, 38].

O PNDS geral recomenda acompanhar a mulher desde o desejo de gravidez, numa maternidade de tipo 2 ou 3 nas formas graves, com doseamento de FVIII e VWF na primeira consulta pré-natal, às 28 semanas, antes de qualquer gesto invasivo e às 34 semanas, e com um protocolo multidisciplinar para o parto; cita o alvo internacional de FVIII e VWF >50% durante pelo menos 3 dias após parto vaginal e 5 a 7 dias após cesariana; e admite a analgesia epidural no tipo 1 se os níveis forem >50% às 34 semanas, não a recomenda nos tipos 2 e contraindica-a no tipo 3 [7]. A via de parto decide-se por critérios obstétricos [7].

No tipo 3, o PNDS acrescenta as particularidades seguintes [16]:

• Antes da conceção: sensibilizar cedo a mulher, já em terapêutica hormonal pela HUA, para a estratégia pré-concecional; perante o desejo de gravidez, suspender a hormonoterapia e instaurar profilaxia, em geral nos primeiros dias da menstruação; propor testes de ovulação para encurtar o período de ciclos espontâneos.
• Durante a gravidez: os níveis de VWF e FVIII não corrigem em nenhum momento, pelo que não é necessário doseá-los; a biópsia das vilosidades, a amniocentese ou a cerclagem exigem reposição até VWF:Act e FVIII:C >50 UI/dL; as perdas intermitentes exigem reposição; corrige-se a ferropenia; a taxa de aborto espontâneo não parece superior à da população geral, mas a sua evacuação é cirúrgica sob reposição; a interrupção voluntária da gravidez medicamentosa está contraindicada pelo risco de hemorragia imprevisível no domicílio e faz-se por aspiração com pelo menos 3 dias de reposição e ácido tranexâmico.
• Parto numa maternidade de nível 3, planeado por obstetra, anestesista, hematologista, farmacêutico e pediatra; via vaginal permitida sem manobras traumáticas; episiotomia possível sob reposição, com vigilância da cicatrização; anestesia neuraxial discutida caso a caso.
• Indução: VWF 12 horas antes para estabilizar o FVIII endógeno, segunda dose imediatamente antes do parto e FVIII acrescentado conforme o doseamento 12 horas após o início; no parto, FVIII e VWF:Act ≥100 UI/dL, até 150 UI/dL; reposição em doses curativas durante pelo menos 5 dias (vaginal) ou 7 dias (cesariana), com vales de cerca de 50 UI/dL, seguida de profilaxia até ao regresso das menstruações, com terapêutica hormonal precoce, mesmo durante a amamentação, e ácido tranexâmico.
• Trabalho de parto espontâneo: VWF de pelo menos 60–80 UI/kg com FVIII de pelo menos 30–40 UI/kg de imediato, seguindo depois o esquema da indução.
• Ácido tranexâmico em todos os casos durante 7 a 14 dias, até ao 14.º dia após cesariana; heparina de baixo peso molecular discutida após cesariana e suspensa se houver hemorragia.

O risco de hemorragia pós-parto, maior na DVW do que na população geral, é ainda mais alto no tipo 3, mesmo com reposição segundo as recomendações [16].

8.4. Pós-parto e amamentação

As diretrizes sugerem ácido tranexâmico no pós-parto nas mulheres com tipo 1 ou VWF baixo, podendo aplicar-se também aos tipos 2 e 3 (recomendação 8; condicional, certeza baixa) [6]. Em dois estudos retrospetivos, o ácido tranexâmico reduziu a hemorragia pós-parto secundária (razão de riscos 0,42; IC 95% 0,20–0,91), com estimativas imprecisas para a hemorragia primária, a transfusão e o hematoma vaginal [6]. A boa prática indica a via oral ou intravenosa, com dose oral de 25 mg/kg (habitualmente 1000–1300 mg) três vezes por dia durante 10 a 14 dias, ou mais se as perdas se mantiverem abundantes (sem dose máxima definida na fonte), e educação sobre a segurança do ácido tranexâmico na amamentação [6]. Este esquema provém da diretriz e não do rótulo norte-americano dos comprimidos, que se limita à hemorragia menstrual cíclica durante até 5 dias; constitui uso fora de indicação [6, 42]. O VWF regressa rapidamente aos valores pré-gravidez após o parto [3, 55].

O PNDS geral manda antecipar a hemorragia pós-parto tardia, que pode surgir por volta do 15.º dia e até às 6 semanas: o tratamento de alta pode associar ácido tranexâmico, terapêutica hormonal, desmopressina nasal ou reposição com VWF, com ou sem FVIII, conforme o tipo, e no tipo 3 a reposição mantém-se até ao regresso das menstruações; os AINE aumentam o risco hemorrágico [7]. No tipo 3, a puérpera é reavaliada clinicamente ao 15.º dia e ensinada a procurar o hospital perante qualquer hemorragia tardia [16].

8.5. Recém-nascido em risco

A mãe deve ser informada durante a gravidez e o obstetra, o neonatologista e o hematologista pediátrico devem conhecer o risco antes do nascimento [3]. Nos recém-nascidos em risco de formas mais graves dos tipos 1, 2 ou 3, deve colher-se sangue do cordão para VWF e FVIII, e as plaquetas no risco de tipo 2B; o stresse do parto, o manuseamento da amostra e a imaturidade da hemostase neonatal afetam os resultados, e o diagnóstico definitivo deve fazer-se mais tarde [3]. O teste molecular no sangue do cordão é mais informativo quando a variante familiar é conhecida; sem ela, um resultado negativo não exclui DVW [3].

Os PNDS franceses recomendam evitar a monitorização fetal invasiva (elétrodos de escalpe) e as manobras traumáticas, em particular a ventosa, e rastrear o tipo 3 no sangue do cordão (após clampagem dupla) quando há história familiar, com confirmação posterior em consulta do centro [7]. Quando o recém-nascido tem risco potencial ou confirmado de tipo 3, o parto faz-se numa maternidade de nível 2B ou 3 com reanimação neonatal; não há indicação de cesariana sistemática, mas a progressão difícil obriga a conversão rápida; a ventosa, as punções do escalpe e as injeções intramusculares estão contraindicadas; as punções venosas, incluindo a do teste do pezinho, seguem-se de compressão manual de cerca de 10 minutos; e, se a colheita do cordão falhar, faz-se punção periférica com compressão de 10 minutos e penso moderadamente compressivo até ao dia seguinte [16]. A reposição preventiva sistemática de VWF e FVIII não está indicada, salvo parto traumático (sobretudo extração instrumental difícil) com diagnóstico biológico confirmado; o recém-nascido tem exame clínico diário, incluindo neurológico, durante 5 dias antes da alta, e a suspeita de hemorragia intracraniana leva a transferência para reanimação neonatal, imagem seccional e reposição imediata, porque a ecografia transfontanelar não basta para a excluir [16]. À alta, o boletim de saúde regista o risco hemorrágico e marca-se consulta no centro de competência [16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A dispersão destes números reflete a definição usada: prevalência laboratorial com critérios amplos, doença sintomática que procura cuidados, ou doentes efetivamente seguidos em centros especializados. Os dados norte-americanos dos centros de hemofilia mostram uma prevalência tratada do tipo 1 duas vezes superior nas mulheres e uma incidência tratada do tipo 1 quase três vezes maior nas mulheres nascidas entre 1995 e 1999 (26,2 contra 9,9 por 100 000 nados-vivos), diferenças que os autores atribuem sobretudo a taxas de diagnóstico distintas, já que a herança não depende do sexo [58]. Uma série de centros de tratamento mede o acesso aos cuidados e não a prevalência populacional. Os PNDS franceses notam que as formas sintomáticas são mais frequentes nas mulheres, pelo desafio hemostático das menstruações, da gravidez e do parto, embora a transmissão autossómica atinja igualmente os dois sexos [7].

9.2. Tipo 3 na Europa e em Israel, incluindo Portugal

Um registo de 1984 de doentes com VWF:Ag inferior a 1 UI/dL, confirmado por imunoensaio em quatro centros de referência, mostrou prevalências de DVW grave nos países escandinavos cerca de dez vezes superiores às dos restantes países da Europa Ocidental, com Israel em posição intermédia [59]. Os valores derivados deste registo e validados pelo Orphanet são, por milhão de habitantes: Suécia 3,12, Noruega 2,5, Finlândia 2,4, Israel 1,6, Itália 0,55, Grécia 0,44 (à nascença), Áustria e Países Baixos 0,37, Reino Unido 0,27, Portugal 0,22, França 0,16 e Espanha 0,11; o Orphanet estima a prevalência mundial do tipo 3 em cerca de 1,9 por milhão [4, 59]. São dados antigos, dependentes da notificação e da capacidade diagnóstica de cada país nos anos 80. Na revisão de 2025, o registo mundial da WFH já reunia dados de mais de 1000 pessoas com DVW, das quais mais de 500 com tipo 3 [19]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados de prevalência específicos do Brasil.

9.3. Efeitos fundadores e populações particulares

A variante p.Gln1311Ter (Q1311X na nomenclatura do artigo original) foi identificada em homozigotia em quatro doentes espanhóis com tipo 3, de duas famílias aparentemente não relacionadas de origem cigana; o haplótipo comum sugere origem única, estimada em cerca de 2300 anos [3, 60]. A variante p.Arg1374Cys é fundadora na população Amish do Indiana e do Ohio; num estudo transversal de 779 indivíduos Amish do Indiana e do Wisconsin, 17% tinham DVW pelo VWF:RCo, com fenótipo hemorrágico muito variável e pontuações hemorrágicas globalmente baixas apesar da variante comum [3, 61]. A família descrita por von Willebrand vivia nas ilhas Åland, no Báltico [1].

A variante benigna p.Asp1472His, que as diretrizes discutem a propósito da população de ascendência africana, reduz artificialmente o VWF:RCo sem afetar a função do VWF nem o risco hemorrágico; as diretrizes recomendam ensaios sem ristocetina também por razões de equidade, porque os estudos de exatidão incluíram poucos doentes de ascendência africana e identificaram resultados falsamente positivos na população afro-americana [1, 3]. Nas mulheres, a DVW chega mais vezes à atenção médica por causa da hemorragia ginecológica e obstétrica [1]; nas pessoas transgénero, algumas terapêuticas hormonais para a hemorragia menstrual podem ser menos aceitáveis ou contraindicadas no plano de afirmação de género [6].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Weyand e colaboradores descreveram em 2019 um rapaz com DVW tipo 3 grave que, aos 5 anos, iniciou profilaxia com concentrado plasmático de VWF (cerca de 45 unidades/kg, três vezes por semana) por sinovite do tornozelo esquerdo induzida por hemartroses, fonte de hemorragias recorrentes [62]. Aos 7 anos, após cerca de 270 dias de exposição, começou a ter mais equimoses, hematomas e tumefação articular. O estudo pré e pós-infusão mostrou FVIII de 2%, atividade de cofator da ristocetina inferior a 10% e VWF:Ag inferior a 15%; trinta minutos após o concentrado, a atividade e o antigénio do VWF mantinham-se indetetáveis, com FVIII de 0,64% e inibidor de FVIII de 17,5 unidades Bethesda. As diluições seriadas do plasma demonstraram efeito inibidor sobre a atividade de VWF de plasma normal, compatível com aloanticorpo anti-VWF; a positividade do inibidor de FVIII foi atribuída a impedimento estereoquímico pelo anticorpo anti-VWF. A sequenciação e a hibridação genómica comparativa mostraram uma deleção parcial heterozigótica do VWF abrangendo os exões 17 e 18, com pelo menos 8,7 kb, e a variante c.2435del, descrita como causa de ausência de expressão proteica [62]. A tabela 1 do artigo resume a evolução laboratorial antes e depois do inibidor (ligação à tabela); o artigo não tem figuras.

A profilaxia passou para FVIIa recombinante fora de indicação (270 µg/kg três vezes por semana), mas as hemartroses do tornozelo-alvo persistiram, com internamentos e alternância de FVIIa recombinante e concentrado de complexo protrombínico ativado (aPCC). Seguiu-se profilaxia diária com aPCC (cerca de 100 unidades/kg), colocação de cateter venoso central por dificuldade de acesso e sinoviortese radioisotópica, após a qual o aPCC pôde ser espaçado para dias alternados e depois três vezes por semana, persistindo hemartroses espontâneas raras e uma carga terapêutica elevada [62]. Os autores iniciaram então emicizumab fora de indicação: dose de carga de 3 mg/kg semanal durante 4 semanas e 1,5 mg/kg semanal durante cerca de 9 meses sem qualquer hemorragia, passando depois a 3 mg/kg de duas em duas semanas; o FVIIa recombinante (90–120 µg/kg) só foi necessário para um hematoma de partes moles pós-traumático [62].

O caso ilustra várias lições deste artigo: o risco de aloanticorpos no tipo 3 com grandes deleções e exposição repetida; a suspeita a partir da perda de resposta à reposição; a necessidade de distinguir inibidor anti-VWF de inibidor de FVIII; e a contribuição do défice de FVIII para a hemorragia articular do tipo 3 [3, 62]. Os autores referem o risco teórico de trombose e de microangiopatia com a associação de emicizumab e FVIIa recombinante [62]. Trata-se de um único caso com seguimento inferior a um ano; o emicizumab não tem indicação aprovada na DVW e a sua eficácia está a ser avaliada num ensaio de fase 3 no tipo 3 [20, 49]. A conduta descrita não deve ser lida como recomendação de rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do tipo e do acesso a cuidados especializados. A maioria dos doentes com tipo 1 tem hemorragia mucocutânea controlável com tratamento a pedido, mas a hemorragia menstrual abundante e a ferropenia afetam a qualidade de vida [6, 19]. As formas graves, sobretudo o tipo 3, expõem a hemartroses com lesão articular, hemorragia intracraniana e complicações do tratamento como os aloanticorpos [3, 6, 8]. A angiodisplasia gastrointestinal tende a agravar com o tempo e pode causar hemorragias com risco de vida [3]. A idade aumenta o VWF em parte dos doentes com tipo 1, sem que esteja demonstrada redução paralela do risco hemorrágico [1].

As cinco primeiras linhas reproduzem a tabela 8 do GeneReviews [3]; as restantes vêm dos PNDS franceses.

Na avaliação inicial, o GeneReviews recomenda garantir uma avaliação moderna e completa antes de procedimentos invasivos, não confiar em diagnósticos antigos sem confirmação laboratorial recente, pesquisar inibidores no tipo 3, avaliar ferro e ferritina, articulações nas formas com FVIII baixo, causas ginecológicas de hemorragia, angiodisplasia na suspeita de hemorragia digestiva e serologias nos expostos antes de 1985, e encaminhar para aconselhamento genético [3]. As diretrizes de gestão recomendam reavaliar periodicamente os sintomas e a necessidade de profilaxia, e avaliar e tratar regularmente a ferropenia nas mulheres com hemorragia menstrual abundante [6]. A revisão de 2025 sugere que os doentes tenham consigo um cartão ou informação no telemóvel com o tipo de DVW, o tratamento de urgência e o contacto do centro, e que a cirurgia eletiva seja planeada com equipa multidisciplinar e farmácia, num centro com acesso a doseamentos de FVIII e VWF, incluindo ao fim de semana [19].

Os PNDS franceses fazem da educação terapêutica uma parte de cada consulta, com diagnóstico educativo, programa personalizado, oficinas individuais ou coletivas e avaliação, segundo o guia da HAS; o grupo The3P da fileira MHémo e da Association Française des Hémophiles (AFH) propôs em 2015 um referencial de competências para a DVW: compreender a doença e a sua hereditariedade, reconhecer e avaliar uma hemorragia, usar os pequenos meios, identificar a urgência que exige contactar o centro, saber quando e como injetar concentrado e aprender a autoperfusão nas formas graves, gerir as menstruações, informar terceiros, reduzir o stresse e afirmar a vida com a doença [16]. Existem um fim de semana nacional de educação terapêutica para a DVW grave, organizado pela AFH com doentes e pais formados («doentes-recurso»), uma plataforma de ensino à distância do centro de referência e, na HUA, programas para adolescentes que ensinam o ciclo, a pontuação de Higham, a adaptação do tratamento e a alimentação rica em ferro, além de protótipos de aplicações de registo das menstruações [16, 17]. As consultas verificam a coordenação com o médico assistente, a enfermagem domiciliária, o ginecologista, o gastrenterologista, o dentista e o fisioterapeuta, atualizam a escolaridade, a profissão e os desportos, propõem apoio psicológico ao doente e à família e informam sobre os ensaios clínicos [16].

Na escola, o projeto de acolhimento individualizado (PAI; circular interministerial n.º 2003-135, de 8 de setembro de 2003), redigido com o médico do centro, indica os sinais de alerta, as medidas em caso de acidente, os contactos e as informações para os serviços de emergência e os desportos contraindicados; na rapariga com HUA, prevê autorização para sair da aula, mudar de proteção ou tomar analgésicos, dispensa de desporto ou de natação durante a menstruação, mudas disponíveis na enfermaria e chamada do serviço de emergência perante sinais de gravidade (mal-estar, náuseas, tonturas, palidez, dispneia), com a jovem deitada de pernas elevadas até à chegada dos socorros [16, 17]. A transição da pediatria para a medicina de adultos prepara-se em consulta, transferindo progressivamente a responsabilidade dos pais para o jovem e a informação clínica para a equipa de adultos; na adolescente, reavaliam-se a abundância das perdas, a repercussão, a adaptação do tratamento à vida escolar e social, a sexualidade, a prevenção das infeções sexualmente transmissíveis e a contraceção antes das primeiras relações [16, 17]. Antes de suspender a contraceção para engravidar, as mulheres com formas graves têm ácido tranexâmico no domicílio e hemoglobina e ferritina controladas e, segundo o PNDS da HUA, fazem um estudo de fertilidade (com espermograma do parceiro), para encurtar o período de ciclos espontâneos mal tolerados [17].

A AFH, associação reconhecida de utilidade pública e acreditada para representar os utentes, tem uma comissão de doentes com DVW e uma comissão de mulheres, 24 comités regionais ligados aos centros, um congresso nacional bienal e uma colónia de férias bienal [7, 16, 17]. Os centros franceses articulam-se com o setor médico-social (Maison Départementale des Personnes Handicapées) e propõem sistematicamente a inclusão nos registos FranceCoag e BAMARA [7, 16].

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN-EuroBloodNet, que integra uma subrede de doenças hemorrágicas e da coagulação raras [18]. Em França, os centros da fileira MHémo (o CRMW, os centros de referência da hemofilia e das patologias plaquetárias e os CRC-MHC) e o centro de referência de patologias ginecológicas raras de Toulouse asseguram os cuidados descritos nos PNDS [7, 17]. O GeneReviews lista como recursos para doentes a National Bleeding Disorders Foundation (EUA), a Canadian Hemophilia Society, a Haemophilia Society (Reino Unido) e a World Federation of Hemophilia, além das páginas dos Centers for Disease Control and Prevention e da MedlinePlus [3]. A VWD Connect Foundation mantém um registo de doentes com DVW grave (NCT05437536) [63].

12. Resumo e Considerações Finais

A DVW resulta de défices quantitativos (tipos 1 e 3) ou qualitativos (tipos 2A, 2B, 2M e 2N) do VWF, codificado pelo VWF em 12p13.31. A herança é autossómica dominante nos tipos 1, 2A, 2B e 2M e recessiva nos tipos 2N e 3; a penetrância é incompleta no tipo 1 com VWF entre 30 e 50 UI/dL, em que contribuem fatores fora do VWF. O quadro clínico é dominado pela hemorragia mucocutânea, com peso particular da hemorragia menstrual abundante e da hemorragia pós-parto nas mulheres; os tipos 2N e 3 acrescentam hemorragias articulares e musculares, e o tipo 3 o risco de hemorragia intracraniana e de aloanticorpos.

O diagnóstico assenta nas diretrizes ASH/ISTH/NHF/WFH de 2021: BAT validada nos contextos de baixa probabilidade; VWF:Ag, atividade dependente de plaquetas por ensaios sem ristocetina e FVIII; limiar de 0,30 UI/mL independentemente da hemorragia e de 0,50 UI/mL com hemorragia; razão atividade/antigénio <0,7 para o tipo 2; multímeros ou VWF:CB para 2A, 2B e 2M; genética para 2B e VWF:FVIIIB ou genética para 2N; e prova de desmopressina com colheita às 4 horas para o tipo 1C. Os testes moleculares detetam a variante causal em 80–90% das formas graves e em 40–60% do tipo 1 com VWF de 30–50 UI/dL, exigem pesquisa de rearranjos e atenção ao pseudogene, e o relatório deve usar o transcrito NM_000552.5.

O tratamento é específico do tipo: desmopressina nos respondedores (0,3 µg/kg intravenosa, máximo 20 µg), contraindicada no 2B e ineficaz no 3; concentrados de VWF, plasmáticos ou recombinantes, com 40–80 UI VWF:RCo/kg como dose típica; FVIII e VWF ≥0,50 UI/mL durante pelo menos 3 dias após cirurgia major; ácido tranexâmico associado nos procedimentos minor e no pós-parto; e terapêutica hormonal ou ácido tranexâmico na hemorragia menstrual abundante, onde o ácido tranexâmico superou a desmopressina e não foi inferior ao VWF recombinante. Nos EUA, a profilaxia com vonicog alfa foi alargada em 2025 aos adultos com tipos 1 e 2 e o uso pediátrico a pedido e perioperatório aprovado, e a profilaxia com Wilate® foi estendida em 2026 às crianças com menos de 6 anos. O emicizumab, o VGA039, o HMB-002, o rondoraptivon pegol e o efanesoctocog alfa estão em ensaios e não têm indicação aprovada na DVW.

Para o geneticista, os pontos críticos são a distinção entre tipo 2N e hemofilia A ligeira e entre 2B e DVW de tipo plaquetário, que mudam a herança e o tratamento; o estudo dos familiares em primeiro grau independentemente dos sintomas; o aconselhamento de casais consanguíneos ou de comunidades com variantes fundadoras; e o planeamento multidisciplinar da gravidez e do parto, com proteção do recém-nascido em risco.

Os três PNDS da HAS completam as diretrizes internacionais com pormenor operacional: critérios de referenciação a partir de VWF <50 UI/dL ou de razões <0,7; propeptídeo e métodos de limite de deteção baixo para o tipo 3; profilaxia desde a primeira hemartrose no tipo 3; alvos cirúrgicos e obstétricos mais altos e mais longos no tipo 3 (pico ≥100 UI/dL); vigilância do FVIII acumulado (<150 UI/dL); vias de decisão para os aloanticorpos; e uma abordagem estruturada da HUA da adolescente, da menarca à urgência, com pontuação de Higham, ácido tranexâmico e terapêutica hormonal [7, 16, 17]. As principais divergências — anestesia neuraxial nos tipos 2 e 3, duração da cobertura cirúrgica, calendário dos doseamentos na gravidez e associação do ácido tranexâmico à contraceção combinada — refletem diferenças de método e de população e decidem-se caso a caso no centro de competência.

13. Referências Bibliográficas

1. James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5(1):280–300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265. PMID:33570651; PMCID:PMC7805340.
2. Von Willebrand EA. Hereditary pseudohaemophilia. Haemophilia. 1999;5(3):223–31 (tradução do original publicado em 1926 nas Finska Läkaresällskapets Handlingar). doi:10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. PMID:10444294.
3. Johnsen J. Von Willebrand Disease. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 4 jun 2009; atualização completa em 14 nov 2024. NBK7014.
4. Orphanet. Von Willebrand disease. ORPHA:903 (subtipos ORPHA:166078, 166081, 166096; pseudo-DVW ORPHA:52530) [Internet]. Ficha da doença. Definições e correspondência CID-10 D68.0 / CID-11 3B12 pela API OrphaCode (versão de 2 jul 2026); dados de prevalência Orphadata (23 jun 2026). Consultado em 6 out 2026.
5. VariantValidator [Internet]. Manchester: University of Manchester. Validação de NM_000552.5:c.3614G>A, c.3931C>T, c.4120C>T e c.4414G>C em GRCh38 com transcrito MANE Select. [https://variantvalidator.org](https://variantvalidator.org). Consultado em 6 out 2026.
6. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, Abdul-Kadir R, Arapshian A, Couper S, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5(1):301–25. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264. PMID:33570647; PMCID:PMC7805326.
7. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Maladie de Willebrand. Saint-Denis La Plaine: HAS; 9 mar 2021 (texto do Centre de Référence de la Maladie de Willebrand, fevereiro de 2021). [https://www.has-sante.fr/jcms/p_3236792](https://www.has-sante.fr/jcms/p_3236792). Consultado em 6 nov 2026.
8. Tosetto A, Badiee Z, Baghaipour MR, Baronciani L, Battle J, Berntorp E, et al. Bleeding symptoms in patients diagnosed as type 3 von Willebrand disease: results from 3WINTERS-IPS, an international and collaborative cross-sectional study. J Thromb Haemost. 2020;18(9):2145–54. doi:10.1111/jth.14886. PMID:32379400.
9. Takeda Pharmaceuticals America. VONVENDI [von Willebrand factor (recombinant)] — prescribing information. Revisão de julho de 2026. DailyMed set ID 53b6d198-6175-4a26-8606-dc0d2a0f12d6. DailyMed. Consultado em 6 out 2026.
10. Octapharma USA. WILATE (von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex [human]) — prescribing information. Revisão de julho de 2026. DailyMed set ID a8ef06b8-b041-054e-e58d-fd8a994a8071. DailyMed. Consultado em 6 out 2026.
11. CSL Behring. HUMATE-P (antihemophilic factor/von Willebrand factor complex [human]) — prescribing information. Versão publicada em 26 ago 2020. DailyMed set ID c5f4b63b-8d8b-45b3-b530-2f1c32a1b852. DailyMed. Consultado em 6 out 2026.
12. Grifols. ALPHANATE (antihemophilic factor/von Willebrand factor complex [human]) — prescribing information. Revisão de julho de 2026 (carta de aprovação de 31 jul 2026, alterações de rotulagem). DailyMed set ID 5a7aea94-654c-4113-9014-c3137de0a931. DailyMed. Consultado em 6 out 2026.
13. Ferring Pharmaceuticals. DDAVP Injection (desmopressin acetate) — prescribing information. Versão de 28 set 2022. Set ID 651f6fee-a2c7-431b-8d5d-58b156c72244. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
14. Ferring Pharmaceuticals. STIMATE (desmopressin acetate) nasal spray — prescribing information. Versão de 22 jul 2026. Set ID f5ada39c-20ed-4500-9dce-1e4ab642a358. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
15. European Medicines Agency. Medicines output — lista de medicamentos de uso humano, entradas Veyvondi (autorização 31 ago 2018) e Voncento (autorização 12 ago 2013). EMA. Consultado em 6 out 2026.
16. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Maladie de Willebrand type 3. Saint-Denis La Plaine: HAS; 18 jan 2022 (texto e argumentário do Centre de Référence de la Maladie de Willebrand, 3 de novembro de 2021). [https://www.has-sante.fr/jcms/p_3309664](https://www.has-sante.fr/jcms/p_3309664). Consultado em 6 nov 2026.
17. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Saignements utérins abondants (SUA) chez la jeune femme atteinte de maladies hémorragiques rares constitutionnelles ou acquises (MHCA). Saint-Denis La Plaine: HAS; 12 dez 2022 (texto do Centre de Référence des Pathologies Gynécologiques Rares, Toulouse, novembro de 2022). [https://www.has-sante.fr/jcms/p_3389732](https://www.has-sante.fr/jcms/p_3389732). Consultado em 6 nov 2026.
18. ERN-EuroBloodNet. Subnetworks — Rare bleeding-coagulation disorders and related diseases [Internet]. [https://eurobloodnet.eu/eurobloodnet/subnetworks/](https://eurobloodnet.eu/eurobloodnet/subnetworks/). Consultado em 6 out 2026.
19. Connell NT. Treatment of von Willebrand disease. Blood Adv. 2026;10(3):794–801. doi:10.1182/bloodadvances.2025016487. PMID:41201390; PMCID:PMC12887782.
20. Denis CV, Dich H, Casari C. Novel therapies for von Willebrand disease. Blood Adv. 2026;10(15):5253–63. doi:10.1182/bloodadvances.2025016488. PMID:42241704; PMCID:PMC13449370.
21. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Haemophilia and other inherited coagulation disorders, p. 442–444.
22. Werner EJ, Broxson EH, Tucker EL, Giroux DS, Shults J, Abshire TC. Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J Pediatr. 1993;123(6):893–8. doi:10.1016/s0022-3476(05)80384-1. PMID:8229521.
23. Federici AB, Mannucci PM, Castaman G, Baronciani L, Bucciarelli P, Canciani MT, et al. Clinical and molecular predictors of thrombocytopenia and risk of bleeding in patients with von Willebrand disease type 2B: a cohort study of 67 patients. Blood. 2009;113(3):526–34. doi:10.1182/blood-2008-04-152280. PMID:18805962.
24. Franchini M, Mannucci PM. Alloantibodies in von Willebrand disease. Semin Thromb Hemost. 2018;44(6):590–4. doi:10.1055/s-0037-1607440. PMID:29165738.
25. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000000308 (c.3614G>A), VCV000100307 (c.3931C>T), VCV000100329 (c.4120C>T), VCV000256679 (c.4414G>C) [Internet]. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Consultado em 6 out 2026.
26. Castaman G, Federici AB, Tosetto A, La Marca S, Stufano F, Mannucci PM, et al. Different bleeding risk in type 2A and 2M von Willebrand disease: a 2-year prospective study in 107 patients. J Thromb Haemost. 2012;10(4):632–8. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04661.x. PMID:22329792.
27. Ragni MV, Rothenberger SD, Feldman R, Nance D, Leavitt AD, Malec L, et al. Recombinant von Willebrand factor and tranexamic acid for heavy menstrual bleeding in patients with mild and moderate von Willebrand disease in the USA (VWDMin): a phase 3, open-label, randomised, crossover trial. Lancet Haematol. 2023;10(8):e612–23. doi:10.1016/S2352-3026(23)00119-9. PMID:37385272.
28. Elbatarny M, Mollah S, Grabell J, Bae S, Deforest M, Tuttle A, et al. Normal range of bleeding scores for the ISTH-BAT: adult and pediatric data from the merging project. Haemophilia. 2014;20(6):831-835. doi:10.1111/hae.12503. PMID: 25196510
29. Hamilton A, Ozelo M, Leggo J, Notley C, Brown H, Frontroth JP, et al. Frequency of platelet type versus type 2B von Willebrand disease. An international registry-based study. Thromb Haemost. 2011;105(3):501–8. doi:10.1160/TH10-08-0523. PMID:21301777.
30. Fu A, Kazmirchuk TDD, Bradbury-Jost C, Golshani A, Othman M. Platelet-type von Willebrand disease: complex pathophysiology and insights on novel therapeutic and diagnostic strategies. Semin Thromb Hemost. 2025;51(2):219–26. doi:10.1055/s-0044-1789183. PMID:39191406.
31. Savoia A, Kunishima S, De Rocco D, Zieger B, Rand ML, Pujol-Moix N, et al. Spectrum of the mutations in Bernard-Soulier syndrome. Hum Mutat. 2014;35(9):1033–45. doi:10.1002/humu.22607. PMID:24934643.
32. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Noonan syndrome, p. 148.
33. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Cardio-facio-cutaneous syndrome, p. 156.
34. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 5.1, Hepatic glycogenoses, secção 5.1.2 Glycogen storage disease type I — Coagulopathy.
35. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. Capítulo 5.2, Hemofilias — Diagnóstico diferencial, p. 109.
36. CSL Behring GmbH. Voncento — resumo das características do medicamento (EPAR, informação do produto; texto revisto em 11/2021). EMA. Consultado em 6 out 2026.
37. U.S. Food and Drug Administration, CBER. VONVENDI (STN 125577): cartas de aprovação de suplementos de 28 jan 2022 (BL 125577/412) e 5 set 2025 (BL 125577/691). Página do produto. Consultado em 6 out 2026.
38. Baxalta Innovations GmbH. Veyvondi (vonicog alfa) — resumo das características do medicamento (EPAR, informação do produto) e passos processuais pós-autorização. EMA. Consultado em 6 out 2026.
39. U.S. Food and Drug Administration, CBER. WILATE (BL 125251): cartas de aprovação de suplementos de 1 dez 2023 (BL 125251/382) e 2 jul 2026 (BL 125251/454). Página do produto. Consultado em 6 out 2026.
40. Peyvandi F, Castaman G, Gresele P, De Cristofaro R, Schinco P, Bertomoro A, et al. A phase III study comparing secondary long-term prophylaxis versus on-demand treatment with vWF/FVIII concentrates in severe inherited von Willebrand disease. Blood Transfus. 2019;17(5):391–8. doi:10.2450/2019.0183-18. PMID:30747707.
41. Kouides PA, Byams VR, Philipp CS, Stein SF, Heit JA, Lukes AS, et al. Multisite management study of menorrhagia with abnormal laboratory haemostasis: a prospective crossover study of intranasal desmopressin and oral tranexamic acid. Br J Haematol. 2009;145(2):212–20. doi:10.1111/j.1365-2141.2009.07610.x. PMID:19236375.
42. Nordic Pharma. Tranexamic acid tablets USP — prescribing information. Versão de 29 set 2025. Set ID 031bf7c2-3b07-469d-bc5a-31fc6238e25f. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
43. Pfizer. CYKLOKAPRON (tranexamic acid injection) — prescribing information. Versão de 3 set 2025. Set ID 6e89a7d9-4da4-42aa-b7f8-c602c24eefe5. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
44. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB). Ferinject 50 mg ijzer/ml, dispersie voor injectie/infusie (carboximaltose férrica): samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2 [Internet]. Geneesmiddeleninformatiebank, RVG 33865 (procedimento europeu descentralizado). [https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h33865_smpc.pdf](https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h33865_smpc.pdf). Consultado em 7 nov 2026.
45. Leebeek FWG, Peyvandi F, Escobar M, Tiede A, Castaman G, Wang M, et al. Recombinant von Willebrand factor prophylaxis in patients with severe von Willebrand disease: phase 3 study results. Blood. 2022;140(2):89–98. doi:10.1182/blood.2021014810. PMID:35439298.
46. Sidonio RF Jr, Boban A, Dubey L, Inati A, Kiss C, Boda Z, et al. von Willebrand factor/factor VIII concentrate (Wilate) prophylaxis in children and adults with von Willebrand disease. Blood Adv. 2024;8(6):1405–14. doi:10.1182/bloodadvances.2023011742. PMID:38237075.
47. Takeda. A phase 3, prospective, open-label, uncontrolled, multicenter study on efficacy and safety of prophylaxis with vonicog alfa (rVWF) in children diagnosed with severe von Willebrand disease. ClinicalTrials.gov NCT05582993. Atualização de 9 set 2026; consultado em 6 out 2026.
48. Vega Therapeutics. VIVID (NCT05776069, fase 1/2) e VIVID-6 (NCT07115004, fase 3): VGA039 em doentes com DVW. ClinicalTrials.gov NCT05776069; NCT07115004. Consultado em 6 out 2026.
49. Hoffmann-La Roche. A phase III study of emicizumab prophylaxis in patients with type 3 von Willebrand disease (NCT06998524); Bleeding and Clotting Disorders Institute. Emicizumab for severe VWD and VWD/hemophilia A (NCT05500807). ClinicalTrials.gov NCT06998524; NCT05500807. Consultado em 6 out 2026.
50. Hemab ApS. A phase 1/2 study of HMB-002 in participants with von Willebrand disease (Velora Pioneer). ClinicalTrials.gov NCT06754852. Consultado em 6 out 2026.
51. Ay C, Pabinger I, Kovacevic KD, Gelbenegger G, Schörgenhofer C, Quehenberger P, et al. The VWF binding aptamer rondoraptivon pegol increases platelet counts and VWF/FVIII in type 2B von Willebrand disease. Blood Adv. 2022;6(18):5467–76. doi:10.1182/bloodadvances.2022007805. PMID:35772170.
52. Medical University of Vienna. Efficacy and safety of BT200 (rondoraptivon pegol) in patients with type 2B von Willebrand disease. ClinicalTrials.gov NCT07273721. Consultado em 6 out 2026.
53. Susen S, Trossaërt M, Zilberstein M, Mamikonian L, Santagostino E, Yarramaneni A, et al. A phase 1, open-label study to assess the pharmacokinetics, safety, and tolerability of a single intravenous injection of efanesoctocog alfa in adults with type 2N or type 3 von Willebrand disease. J Thromb Haemost. 2026;24(1):79–87. doi:10.1016/j.jtha.2025.07.013. PMID:40685140.
54. Alnylam Pharmaceuticals. HMBeacon: a phase 2 study to evaluate ALN-6400 in adult and adolescent female patients with VWD and heavy menstrual bleeding. ClinicalTrials.gov NCT07575308. Consultado em 6 out 2026.
55. James AH, Konkle BA, Kouides P, Ragni MV, Thames B, Gupta S, et al. Postpartum von Willebrand factor levels in women with and without von Willebrand disease and implications for prophylaxis. Haemophilia. 2015;21(1):81–7. doi:10.1111/hae.12568. PMID:25333737.
56. Govorov I, Löfgren S, Chaireti R, Holmström M, Bremme K, Mints M. Postpartum hemorrhage in women with von Willebrand disease — a retrospective observational study. PLoS One. 2016;11(10):e0164683 (correção: PLoS One. 2017;12(2):e0172185). doi:10.1371/journal.pone.0164683. PMID:27780267.
57. Punt MC, Waning ML, Mauser-Bunschoten EP, Kruip MJHA, Eikenboom J, Nieuwenhuizen L, et al. Maternal and neonatal bleeding complications in relation to peripartum management in women with von Willebrand disease: a systematic review. Blood Rev. 2020;39:100633. doi:10.1016/j.blre.2019.100633. PMID:31718817.
58. Soucie JM, Miller CH, Byams VR, Payne AB, Abe K, Sidonio RF, et al. Occurrence rates of von Willebrand disease among people receiving care in specialized treatment centres in the United States. Haemophilia. 2021;27(3):445–53. doi:10.1111/hae.14263. PMID:33780098.
59. Mannucci PM, Bloom AL, Larrieu MJ, Nilsson IM, West RR. Atherosclerosis and von Willebrand factor. I. Prevalence of severe von Willebrand's disease in western Europe and Israel. Br J Haematol. 1984;57(1):163–9. doi:10.1111/j.1365-2141.1984.tb02876.x. PMID:6609712.
60. Casaña P, Martínez F, Haya S, Lorenzo JI, Espinós C, Aznar JA. Q1311X: a novel nonsense mutation of putative ancient origin in the von Willebrand factor gene. Br J Haematol. 2000;111(2):552–5. doi:10.1046/j.1365-2141.2000.02410.x. PMID:11122100.
61. Gupta S, Heiman M, Duncan N, Hinckley J, Di Paola J, Shapiro AD. Variable bleeding phenotype in an Amish pedigree with von Willebrand disease. Am J Hematol. 2016;91(10):E431–5. doi:10.1002/ajh.24474. PMID:27414491.
62. Weyand AC, Flood VH, Shavit JA, Pipe SW. Efficacy of emicizumab in a pediatric patient with type 3 von Willebrand disease and alloantibodies. Blood Adv. 2019;3(18):2748–50. doi:10.1182/bloodadvances.2019000656. PMID:31540901; PMCID:PMC6759735.
63. VWD Connect Foundation. The Severe von Willebrand Disease (sVWD) Patient Registry. ClinicalTrials.gov NCT05437536. Consultado em 6 out 2026.