Doença Renal Poliquística Autossómica Dominante

Espectro DRPAD relacionado com PKD1, PKD2 e genes menores (IFT140, GANAB, DNAJB11, ALG9, ALG5), com a síndrome de genes contíguos TSC2/PKD1 e as formas bialélicas de início muito precoce.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença renal poliquística autossómica dominante é a doença monogénica potencialmente letal mais comum e a doença renal hereditária mais frequente associada à falência renal [1, 2]. Afeta, segundo a estimativa citada pela KDIGO, até 12 milhões de pessoas no mundo e constitui a quarta causa global de terapêutica de substituição renal [3, 22]. Trata-se de uma doença sistémica: o rim é o órgão que define o prognóstico, mas o fígado, a circulação cerebral, o coração e a parede abdominal participam do quadro, e a gravidade varia entre famílias e dentro de uma mesma família [1, 9].

A noção de prevalência de 1:1000 provém do estudo populacional de Dalgaard em Copenhaga, publicado na década de 1950, que estimou a prevalência genética ao nascimento a partir do risco teórico de doença ao longo de 80 anos de vida, e não de uma contagem pontual de doentes; a KDIGO cita este trabalho como o estudo clássico da epidemiologia da doença [2]. Em 1985, Reeders e colaboradores mostraram que o locus da então denominada doença renal poliquística do adulto estava ligado ao locus da globina alfa no braço curto do cromossoma 16 (LOD score de 25,85; fração de recombinação de 0,05). O mesmo artigo descrevia as limitações diagnósticas da época: a morte por falência renal ocorria em média aos 51 anos sem diálise ou transplante, os doentes representavam 9% da necessidade de diálise crónica e 34% dos indivíduos em risco na segunda década e 14% na terceira viriam a desenvolver quistos depois de uma ecografia negativa, o que impedia a exclusão ecográfica precoce e o diagnóstico pré-natal [23].

A clonagem posicional de PKD1 foi publicada em 1994 pelo Consórcio Europeu da Doença Renal Poliquística, a partir de uma translocação que interrompia um gene com um transcrito de 14 kb situado ao lado de TSC2, numa região genómica reiterada mais proximalmente em 16p; a duplicação dessa região explica ainda hoje parte das dificuldades técnicas do teste genético [24]. Nesse mesmo ano, Brook-Carter e colaboradores descreveram grandes deleções que inativavam simultaneamente TSC2 e PKD1 em seis doentes com doença renal poliquística grave de início infantil, definindo a síndrome de genes contíguos [25]. Em 1996, Mochizuki e colaboradores identificaram PKD2, cujo produto de 968 aminoácidos tem seis segmentos transmembranares e semelhança com canais de cálcio dependentes de voltagem [26]. Em 1999, o Grupo Europeu de Estudo PKD1–PKD2 comparou 333 doentes de 31 famílias PKD1 com 291 doentes de 31 famílias PKD2 e 398 controlos: a mediana de idade à morte ou à doença renal terminal foi de 53,0 anos em PKD1, 69,1 anos em PKD2 e 78,0 anos nos controlos, estabelecendo que a forma PKD2 é mais branda mas reduz a esperança de vida [27].

A partir de 2016 foram descritos genes menores que codificam proteínas do retículo endoplasmático necessárias à maturação da policistina-1 (GANAB, DNAJB11, ALG9, ALG5) e, em 2022, uma proteína do transporte intraflagelar (IFT140) [28–32]. A terapêutica dirigida chegou com o ensaio TEMPO 3:4 (2012), que demonstrou que o tolvaptano, antagonista do recetor V2 da vasopressina, reduz o crescimento do volume renal total e a perda de função renal, e com o ensaio REPRISE (2017), em doença mais avançada [33, 34]. Em 2025, a KDIGO publicou a sua primeira diretriz dedicada a uma doença renal genética, que introduz uma nomenclatura baseada no gene causal, recomenda a classificação de imagem da Mayo para prognóstico e define critérios para o uso de tolvaptano [2, 3].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Genes, proteínas e proporção das famílias

A DRPAD é geneticamente heterogénea. PKD1, em 16p13.3, codifica a policistina-1 (PC1), uma glicoproteína integral de membrana com uma extensa região extracelular, múltiplos segmentos transmembranares e uma cauda citoplasmática; PKD2, em 4q22.1, codifica a policistina-2 (PC2, TRPP2), um canal catiónico não seletivo presente na membrana do cílio primário, no retículo endoplasmático e na membrana plasmática [1, 10]. Variantes patogénicas de PKD1 explicam cerca de 78% das famílias e de PKD2 cerca de 15%; nas estimativas mais antigas do Oxford Desk Reference, os valores eram de cerca de 77% e 14% [1, 9]. Os genes menores foram identificados sobretudo em famílias geneticamente não resolvidas, que correspondiam a cerca de 7% dos casos depois da pesquisa de PKD1 e PKD2 [29, 31].

A KDIGO separa os genes cuja patogenicidade considera bem suportada (PKD1, PKD2, IFT140, ALG5, ALG9, GANAB, DNAJB11 e NEK8) dos genes cuja relação com a DRPAD permanece incerta (ALG6, ALG8 e PKHD1 em heterozigotia). Nos doentes com uma variante nestes últimos genes, ou sem teste genético, ou com teste inconclusivo, a designação recomendada continua a ser «DRPAD», sem sufixo génico; a designação também não deve basear-se numa variante provavelmente patogénica num gene menor quando o diagnóstico clínico é incerto [3]. Num estudo de mais de 3900 famílias com quistos renais e/ou hepáticos, variantes patogénicas de ALG8 foram encontradas em 1,3% e de ALG9 em 0,6% das famílias, frequências cerca de 10 e 24 vezes superiores às dos controlos sem doença renal poliquística; o fenótipo renal foi ligeiro a moderado e a falência renal foi rara, enquanto ALG8 pode causar doença hepática poliquística grave [36].

2.2. Função das policistinas e mecanismo de doença

A PC1 e a PC2 formam um complexo funcional cuja estrutura por criomicroscopia eletrónica contém três moléculas de PC2 e uma de PC1; esta interação é necessária para a maturação e para a localização das duas proteínas [1]. Ambas se localizam no cílio primário, o que insere a DRPAD no grupo das ciliopatias, e a perda do cílio associa-se a doença quística [1, 37]. O cílio primário funciona como organelo sensorial que coordena vias de sinalização como sonic hedgehog e Wnt [37]. O papel exato do complexo das policistinas relativamente ao cílio continua em discussão: admite-se uma função sensorial, mecanossensorial ou de recetor, regulada pelo fluxo tubular, pela ligação de ligandos Wnt ou pela região N-terminal da PC1, e a sinalização a jusante envolve cálcio, AMPc e proteínas G [1]. A inativação simultânea das policistinas e dos cílios produz um fenótipo quístico mais ligeiro do que a perda isolada das policistinas, o que foi interpretado como evidência de que o complexo regula uma via ciliar promotora de quistos; em modelos animais, a reexpressão de Pkd1 ou Pkd2 depois de iniciada a cistogénese reverteu a doença quística [1].

Os quistos renais e hepáticos parecem resultar de proliferação clonal após uma segunda mutação somática [9]. A dose de proteína funcional é igualmente determinante: alelos de PKD1 com penetrância incompleta, que reduzem e não abolem a função, causam poucos quistos isoladamente, doença típica a grave quando dois desses alelos se combinam, e doença de início precoce quando se associam em trans a um alelo inativador [38]. A ClinGen atribui a PKD1 e a PKD2 a pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente) e 0 de triplossensibilidade [10]. Algumas variantes não truncantes hipomórficas de PKD1 causam um defeito de enrolamento e tráfego da PC1 [1].

Os genes menores convergem na biogénese da PC1. GANAB codifica a subunidade alfa da glucosidase II, que remove resíduos de glucose dos glicanos e participa no ciclo calnexina/calreticulina; as células sem GANAB não completam a maturação nem a localização ciliar e de superfície da PC1 e da PC2, e as células heterozigóticas têm menos PC1 madura [28]. DNAJB11 codifica um cofator de BiP que controla o enrolamento, o tráfego e a degradação de proteínas secretadas e de membrana, com defeitos de maturação da PC1 e de proteínas das doenças tubulointersticiais, como a uromodulina [29]. ALG9 adiciona manoses específicas aos precursores de N-glicanos e a sua inativação compromete a maturação e a glicosilação da PC1 [30]; ALG5 é necessário para a maturação e para a localização membranar e ciliar da PC1, e a haploinsuficiência basta para alterar a síntese da cadeia de N-glicano em células epiteliais renais [31]. IFT140 é um componente central do complexo IFT-A, responsável pelo tráfego ciliar retrógrado e pela entrada de proteínas de membrana no cílio [32].

2.3. Da lesão molecular à fisiologia renal

A redução da capacidade de concentração urinária e da excreção de amónia surge cedo. A diminuição da amoniogénese, o pH urinário baixo e a hipocitratúria favorecem cálculos de ácido úrico e de oxalato de cálcio, e a deposição de cristais pode, por sua vez, acelerar a cistogénese [1]. O defeito de concentração e a vasopressina sérica elevada parecem contribuir para a cistogénese, para a hiperfiltração glomerular de crianças e jovens adultos, para a hipertensão e para a progressão da doença renal crónica (DRC); a copeptina plasmática, marcador da vasopressina endógena, correlaciona-se positivamente com o volume renal total (VRT) e com a albuminúria e negativamente com a taxa de filtração glomerular (TFG) [1]. O bloqueio do recetor V2 reduz a secreção de líquido quístico dependente do AMPc, o que constitui a base do tratamento com tolvaptano [3, 10].

A redução do fluxo sanguíneo renal precede a hipertensão e é um preditor independente do declínio funcional. A angiotensina II, o fator de transformação do crescimento beta e as espécies reativas de oxigénio participam na remodelação vascular e na fibrose intersticial [1]. A hipertensão da DRPAD caracteriza-se por aumento da resistência vascular renal e da fração de filtração, atividade de renina plasmática normal ou elevada, reajuste da relação pressão-natriurese, sensibilidade ao sal e volume extracelular normal ou aumentado, com correção parcial pela inibição da enzima de conversão da angiotensina [1]. A compressão do parênquima pelos quistos, a esclerose vascular, a inflamação e a fibrose intersticiais e a apoptose do epitélio tubular explicam a perda de função [1]. A expressão das policistinas no sistema vascular sugere que a redução destas proteínas está na origem dos aneurismas intracranianos [1].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo

A doença associada a PKD1 é mais grave do que a associada a PKD2 porque os quistos se formam mais cedo e em maior número, e não porque cresçam mais depressa [1]. A idade média de doença renal terminal é de 58,0 anos em PKD1 e de 74,8 anos em PKD2; a maioria dos portadores de variantes de PKD1 com penetrância completa atinge a falência renal até aos 70 anos, enquanto mais de metade dos portadores de PKD2 mantém função renal adequada nessa idade [1]. Na comparação europeia de 1999, a idade mediana de apresentação com falência renal foi de 54,3 anos em PKD1 e de 74,0 anos em PKD2, e os doentes PKD2 tinham menor probabilidade de hipertensão (OR 0,25), de infeção urinária (OR 0,50) e de hematúria (OR 0,59) [27].

Dentro de PKD1, a idade média de doença renal terminal é de 55,6 anos com variantes truncantes e de 67,9 anos com variantes não truncantes. As variantes não truncantes dividem-se em grupos de «força mutacional»: as substituições não conservadoras em locais conservados (MSG2 ou NT1) têm gravidade semelhante às truncantes em TFG estimada (TFGe) e em VRT ajustado à altura (htTKV), enquanto as substituições mais conservadoras em locais menos conservados (MSG3 ou NT2) são hipomórficas; estima-se que cerca de metade das variantes missense e das restantes variantes in-frame tenha penetrância completa [1]. A KDIGO recomenda registar no relatório se a variante de PKD1 é truncante ou não truncante, sem a incorporar na designação da doença [2]. A posição da variante em PKD1 também foi associada ao fenótipo vascular, com maior frequência de doença vascular nas variantes da extremidade 5' [9]. Em PKD2, as variantes truncantes associam-se a TFGe mais baixa do que as não truncantes, e só foi descrito um alelo hipomórfico [1].

O alelo de PKD1 mais estudado com penetrância reduzida é NM_001009944.3:c.9829C>T, p.(Arg3277Cys), validado no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select (NC_000016.10:g.2099955G>A, GRCh38) [1, 39]. Em heterozigotia causa poucos quistos ou nenhum sinal de doença; numa família consanguínea, dois irmãos homozigóticos atingiram a doença renal terminal aos 75 e aos 62 anos, enquanto seis heterozigotos tinham poucos quistos, e em famílias com início in utero foi encontrado em trans com uma variante truncante [38]. No ClinVar, o registo VCV000192320 tem classificações de patogenicidade conflituosas, o que ilustra a dificuldade de aplicar as categorias ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) a alelos de penetrância incompleta [8, 40].

2.5. Formas bialélicas, digénicas e mosaicismo

Variantes bialélicas de penetrância completa em PKD1 ou PKD2 são consideradas incompatíveis com o nascimento, à semelhança dos modelos murinos knockout, que são letais no período embrionário; combinações que incluem pelo menos um alelo hipomórfico são compatíveis com a vida e causam doença de início pré-natal ou, quando ambos os alelos são hipomórficos, doença precoce com história familiar aparentemente negativa que pode ser confundida com DRPAR [1]. Também foi descrita doença neonatal por homozigotia de um alelo hipomórfico de PKD2 resultante de dissomia uniparental [1]. Numa coorte pediátrica internacional referenciada entre 2010 e 2020, foram encontradas variantes provavelmente causais de PKD1 ou PKD2 em 30 lactentes com doença de início muito precoce (16 com apresentação in utero); 21 (70%) tinham duas variantes, com herança bialélica em trans confirmada em 16, um tinha variantes bialélicas de PKD2 e dois tinham variantes digénicas PKD1/PKD2; 43% das famílias não tinham história conhecida de DRPAD [8].

A herança digénica foi demonstrada em duplos heterozigotos para PKD1 e PKD2, com doença renal mais grave do que a dos familiares portadores de uma só variante, e foi sugerida com HNF1B, COL4A1, PKHD1 e os genes da doença hepática poliquística PRKCSH e SEC63 [1]. O mosaicismo explica parte da variabilidade e dos casos aparentemente de novo: numa série de 20 famílias, todos os casos de mosaicismo envolviam PKD1, a variante foi transmitida em cinco famílias e era esporádica em 15, os doentes tinham doença mais ligeira do que um grupo controlo PKD1 e poucos apresentavam assimetria evidente; o mosaicismo detetável por sequenciação de nova geração representou cerca de 1% dos casos típicos e cerca de 10% dos casos geneticamente não resolvidos com história familiar incerta [7]. O mosaicismo parental foi estimado em cerca de 0,25% das famílias [1].

2.6. Doenças alélicas e síndrome de genes contíguos

Para PKD1, PKD2 e ALG5 não são conhecidos fenótipos alélicos distintos causados por variantes intragénicas germinativas [1]; o Smith's Recognizable Patterns inclui, porém, variantes raras de PKD2 entre as causas de casos raros de defeitos de lateralidade em humanos [41]. A proximidade de IFT140 a PKD1 (cerca de 0,5 Mb em 16p13.3) pode originar confusão diagnóstica, e variantes de PKD1 podem modificar o fenótipo de IFT140 [32]. A KDIGO assinala que alguns genes da DRPAD estão também associados a doenças recessivas, pelo que os portadores de variantes patogénicas devem ser informados e os parceiros podem fazer teste de portador quando há projeto reprodutivo [2].

2.7. Penetrância

A penetrância é dependente da idade e do genótipo. A presença de múltiplos quistos renais bilaterais nos adultos mais velhos aproxima-se de 100%, mas os quistos podem ser escassos na infância e no adulto jovem, sobretudo com variantes não truncantes de PKD1, com PKD2 ou com genes menores [1]. Na coorte populacional Geisinger, 77,8% (42/54) dos portadores de variantes truncantes de PKD1 e 70,8% (17/24) dos portadores de variantes truncantes de PKD2 tinham o código de diagnóstico de DRPAD, contra 2,5% para IFT140 e 7,1% para GANAB, o que indica penetrância clínica muito inferior nos genes menores [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Rim: crescimento dos quistos e evolução funcional

Todos os doentes desenvolvem quistos renais, mas a gravidade é variável entre famílias e, em menor grau, dentro da mesma família [1]. No estudo CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease), que seguiu 241 doentes sem azotemia com ressonância magnética anual, o VRT e o volume quístico aumentaram de forma exponencial: o VRT basal foi de 1060 ± 642 mL e aumentou em média 204 mL em três anos, ou seja, 5,3% por ano; o volume basal previu a taxa de crescimento subsequente e a TFG diminuiu nos doentes com VRT basal acima de 1500 mL [1]. Na análise da KDIGO, os doentes do CRISP com VRT >1500 mL tiveram um declínio médio da TFG de −4,33 mL/min por ano, enquanto os doentes com VRT entre 750 e 1500 mL não tiveram declínio significativo; no seguimento de 13 anos, cada aumento de 100 mL/m no htTKV basal associou-se a um odds ratio de 1,38 para atingir DRC G3 [2]. Um htTKV ≥600 mL/m tem valor preditivo elevado para insuficiência renal nos oito anos seguintes [1].

O declínio da TFG foi tradicionalmente descrito como tardio, com perda de 4–6 mL/min por ano depois do início; estudos mais recentes mostram que a trajetória é quase linear desde o adulto jovem nos doentes com rins maiores e com variantes inativadoras de PKD1, e curvilínea, com declínio mais tardio, nos doentes com rins menores [1, 42]. Cerca de 50% dos doentes têm doença renal terminal aos 60 anos [1, 4]. A incidência inferior nas mulheres sugere maior gravidade no sexo masculino: na doença PKD1, a idade média de doença renal terminal foi de 58,1 anos nos homens e 59,5 anos nas mulheres; numa coorte PKD1/PKD2, de 58,2 e 63,9 anos, respetivamente [1]. Os fatores de mau prognóstico enumerados pela GeneReviews incluem diagnóstico antes dos 30 anos, primeiro episódio de hematúria antes dos 30 anos, hipertensão antes dos 35 anos, hiperlipidemia, índice de massa corporal elevado, excreção urinária de sódio elevada, fluxo sanguíneo renal baixo, colesterol HDL baixo, VRT elevado e variante truncante de PKD1 [1].

A hipertensão surge em adultos jovens e até na infância, habitualmente antes da redução da TFG; costuma ser diagnosticada tardiamente, e a monitorização ambulatória de crianças e jovens pode revelar pressão arterial elevada, atenuação da descida noturna e resposta exagerada ao exercício, por vezes com hipertrofia ventricular esquerda e disfunção diastólica [1]. A doença cardiovascular é a principal causa de morte, e a hipertensão não controlada aumenta o risco de proteinúria, hematúria, declínio mais rápido da função renal, morbilidade valvular e aneurismática e complicações na gravidez [1]. O comentário KDOQI estima que 70–80% dos doentes tenham hipertensão [19].

A dor é frequente e pode resultar de hemorragia quística, litíase, infeção quística, raramente de tumor, ou da distensão renal; a maior parte dos episódios é autolimitada e resolve em dois a sete dias, e raramente há hemorragia retroperitoneal com necessidade de transfusão [1]. A hematúria macroscópica pode acompanhar a hemorragia quística ou a litíase ou ocorrer isoladamente [1]. A litíase afeta cerca de 20% dos doentes, sobretudo com cálculos de ácido úrico e/ou oxalato de cálcio; a Orphanet indica até um terço dos adultos [1, 4]. A frequência das infeções urinárias foi provavelmente sobrestimada no passado devido à piúria estéril; as mulheres são mais afetadas e os agentes predominantes são E. coli e outras Enterobacteriaceae, e as infeções quísticas correspondem a cerca de 9% das hospitalizações [1]. A associação da DRPAD com carcinoma de células renais permanece controversa; quando ocorre, tende a surgir mais cedo, com sintomas constitucionais e maior proporção de tumores sarcomatoides, bilaterais, multicêntricos e metastáticos, e o risco aumentado observado em diálise é explicado pela doença renal avançada [1]. A KDIGO conclui que não há associação clara com risco aumentado, mas que os clínicos devem conhecer as apresentações atípicas [3]. O aumento renal maciço pode comprimir a veia cava inferior ou causar obstrução da saída gástrica [1]. A hemoglobina tende a ser mais elevada do que noutras formas de DRC, e pode surgir eritrocitose (hematócrito >51% ou hemoglobina >17 g/dL), rara antes da falência renal e mais frequente após o transplante [3].

3.2. Fígado e pâncreas

A doença hepática poliquística é a manifestação extrarrenal mais frequente [1]. Os quistos hepáticos são raros na infância; no CRISP, a prevalência por ressonância magnética foi de 58% entre os 15 e os 24 anos, 85% entre os 25 e os 34 anos e 94% entre os 35 e os 46 anos [1]. A KDIGO refere quistos hepáticos em mais de 80% aos 30 anos e doença hepática poliquística sintomática em menos de 5%, com predomínio feminino [3]. A doença hepática surge mais cedo nas mulheres, agrava-se com gestações múltiplas e com terapêutica estrogénica de substituição e regride frequentemente após a menopausa; numa análise de doença grave (volume hepático total ajustado à altura de 1,8 L), mais de 80% dos doentes eram mulheres, sem diferença entre variantes truncantes ou não truncantes de PKD1 e PKD2 [1]. Os quistos raramente comprometem a função de síntese hepática; os sintomas devem-se ao efeito de massa (distensão e dor abdominal, saciedade precoce, dispneia, lombalgia) ou à compressão da veia cava inferior, das veias hepáticas ou das vias biliares [1, 3]. O epitélio dos quistos produz CA 19-9, cujo valor sérico se correlaciona com o volume hepático; a hemorragia, a infeção e a rotura dos quistos são as complicações principais, e a tomografia por emissão de positrões com 18F-fluorodesoxiglucose é a técnica mais sensível para a infeção [1]. A dilatação das vias biliares, a fibrose hepática congénita, o colangiocarcinoma e os adenomas da ampola de Vater são raros [1].

Os quistos pancreáticos ocorrem em 19% dos doentes e a neoplasia mucinosa papilar intraductal em 1%, segundo a GeneReviews; a KDIGO estima cerca de 10% e recomenda seguimento dos quistos complexos ou múltiplos para excluir malignidade, em particular a doença de von Hippel-Lindau [1, 3].

3.3. Aneurismas intracranianos e outras manifestações vasculares

Os aneurismas intracranianos são a complicação extrarrenal mais grave. As estimativas dependem do método e da seleção dos doentes: cerca de 6% no Oxford Desk Reference (população geral 1–2%); cerca de 10% na GeneReviews, com 22% nos doentes com história familiar de aneurisma ou hemorragia subaracnoideia e 6% sem essa história; e 12,9% (389/3031) na meta-análise de rastreio pré-sintomático da KDIGO, cuja certeza de evidência foi classificada como baixa [1, 2, 9]. No estudo francês Genkyst, 4,7% dos participantes tinham diagnóstico de aneurisma, 47% dos quais com história familiar; a prevalência atingia 8,1% aos 70 anos (10,8% nas mulheres e 5,4% nos homens) [1]. Entre os doentes com aneurisma, 15–25% têm aneurismas múltiplos; 50–60% dos doentes com aneurisma e cerca de 40% dos que sofrem rotura não têm história familiar [2].

A taxa absoluta de rotura é baixa, 0,57 por 1000 doentes-ano, mas cerca de sete vezes superior à da população geral, e a idade mediana de rotura é de cerca de 41 anos, contra 52 anos na população geral [2]. A GeneReviews indica 39 contra 51 anos [1]. A rotura associa-se a mortalidade superior a 30% e a morbilidade de 50% [2]. No momento da rotura, a maioria dos doentes tem função renal normal e até 30% têm pressão arterial normal [1]. As estimativas de risco de rotura por dimensão citadas pela GeneReviews provêm do estudo internacional de aneurismas não rotos em doentes sem DRPAD: 0,05% por ano abaixo de 10 mm, cerca de 1% por ano entre 10 e 24 mm e 6% no primeiro ano a partir de 25 mm, sem rotura prévia noutro local; com rotura prévia, 0,5–1% por ano independentemente da dimensão [1]. O Oxford Desk Reference sublinha que o risco de rotura intercorrente na DRPAD é desconhecido e que a conduta tem sido extrapolada desses dados [9]. Existe agregação familiar: a deteção de aneurismas é cerca de três vezes superior quando há história familiar de rotura [9], e a probabilidade é cerca de quatro vezes superior no grupo com história familiar, em que a frequência no rastreio ronda 17% [2]. Os doentes com variantes de PKD2 também estão em risco [9].

Outras manifestações vasculares incluem dolicoectasias intracranianas (0,7–5%), dilatação da raiz da aorta, dissecção da aorta torácica (cerca de 1,5% para aneurisma da aorta torácica na tabela da KDIGO), dissecções carotídeas, vertebrais e coronárias, e oclusões arteriais e venosas da retina [1, 3]. Há evidência de agregação familiar das dissecções da aorta torácica [1]. Os doentes podem ter maior risco de vasospasmo e de complicações isquémicas transitórias após angiografia cerebral [1].

3.4. Coração

O prolapso da válvula mitral foi descrito em até 25% dos doentes em estudos ecocardiográficos antigos [1]; a KDIGO assinala que, com a definição atual, a prevalência é de 1% em coortes pediátricas e de 3,4% em adultos, semelhante à da população geral [3]. Foram descritos aumento da massa ventricular esquerda, disfunção diastólica, disfunção endotelial e aumento da espessura íntima-média carotídea mesmo em jovens normotensos; num estudo de 543 doentes com TFG >60 mL/min/1,73 m² e tratamento precoce, a hipertrofia ventricular esquerda por ressonância magnética foi rara [1]. O derrame pericárdico é mais frequente (cerca de 20%) e habitualmente sem consequências [1, 3]. Miocardiopatia dilatada (5,8%), hipertrófica (2,5%) e não compactação (0,3%) foram descritas numa série com provável viés de referenciação, e as cardiopatias congénitas parecem mais frequentes (1,4% contra 0,4%) [1, 3]. Defeitos de lateralidade, incluindo situs inversus total, foram descritos num pequeno número de doentes, sobretudo com PKD2 [3].

3.5. Outros órgãos

Os quistos das vesículas seminais estão presentes em cerca de 40% dos homens e raramente causam infertilidade; a alteração da mobilidade dos espermatozoides é outra causa possível de infertilidade masculina, embora a KDIGO conclua que estas alterações não parecem comprometer a fertilidade [1, 3]. Os quistos aracnoideus ocorrem em 8–15% e podem aumentar o risco de hematoma subdural; os divertículos meníngeos espinhais podem originar hipotensão intracraniana por fístula de líquido cefalorraquidiano [1, 3]. Os quistos ováricos não se associam à DRPAD [1]. A doença diverticular do cólon é mais frequente nos doentes com DRPAD em doença renal terminal do que noutras nefropatias, e as hérnias da parede abdominal são frequentes [1, 3]. A KDIGO inclui bronquiectasias (19–37%) e dilatação da via biliar extra-hepática (cerca de 40%) entre os achados descritos, a maioria de relevância clínica limitada [3].

3.6. Apresentação na infância e no período pré-natal

A DRPAD é considerada uma doença do adulto, mas uma minoria apresenta-se na infância [9]. A Orphanet estima que 2–5% dos casos se manifestem antes dos 15 anos [4]. A KDIGO define a DRPAD de início muito precoce como alterações clínicas antes dos 18 meses e a de início precoce entre os 18 meses e os 15 anos, e considera-as subentidades raras e distintas [3]. Raramente (cerca de 1%), a ecografia pré-natal deteta rins aumentados e hiperecogénicos ou quistos intrarrenais [9]. As fontes divergem quanto ao prognóstico: o capítulo de DRPAD do Oxford Desk Reference refere que cerca de 30% destas crianças morrem nos primeiros meses sem suporte renal e que os sobreviventes têm risco elevado de hipertensão e insuficiência renal precoces; o capítulo de anomalias renais do mesmo livro e a GeneReviews descrevem, pelo contrário, um prognóstico frequentemente favorável na vida fetal e na infância, exceto perante oligoâmnio, com diminuição do volume renal e função preservada, mas com falência renal mais precoce do que na doença do adulto [1, 9, 43]. As duas descrições correspondem provavelmente a séries de gravidade diferente, e a presença de oligoâmnio e de doença estrutural bilateral grave é o elemento que a KDIGO associa a pior prognóstico neonatal [3]. Quando uma criança da família teve apresentação pré-natal, aumenta a probabilidade de os irmãos afetados também apresentarem doença precoce, o que pode refletir a co-herança de um alelo hipomórfico transmitido pelo progenitor aparentemente não afetado [9, 43].

3.7. Fenótipos dos genes menores

Os genes menores têm fenótipos próprios que não devem ser confundidos com a evolução de PKD1. Nos portadores de IFT140, identificados em 1,9% das famílias sem teste genético prévio e em 2,1% dos probandos com doença renal quística do projeto 100 000 Genomas, a doença renal é ligeira, com quistos grandes, insuficiência renal limitada e poucos quistos hepáticos [32]. Em DNAJB11, entre 77 doentes de 27 famílias, 32 atingiram a doença renal terminal entre os 55 e os 89 anos (mediana 75 anos), sem diferença entre sexos; os quistos foram identificados de forma inconsistente antes dos 45 anos e quatro famílias tinham fenótipos vasculares (aneurismas intracranianos, dilatação da aorta torácica e dissecção carotídea) [35]. Em ALG5, os 23 membros afetados de cinco famílias tinham rins não aumentados com quistos múltiplos e poucos ou nenhuns quistos hepáticos, e oito atingiram a doença renal terminal entre os 62 e os 91 anos [31]. Em GANAB, os 20 doentes de sete famílias com DRPAD e duas com doença hepática poliquística tinham doença renal ligeira e doença hepática variável, por vezes grave [28]. Em ALG9, sete de oito portadores populacionais com imagem depois dos 50 anos tinham pelo menos quatro quistos renais, contra nenhum dos controlos [30]. A KDIGO assinala que o risco de aneurisma intracraniano nos genes menores é incerto [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita de DRPAD deve surgir perante quistos renais múltiplos e bilaterais sem manifestações sugestivas de outra doença quística; quistos noutros órgãos, sobretudo no fígado, mas também nas vesículas seminais, no pâncreas e na aracnoide; rins ou fígado palpáveis; hipertensão antes dos 35 anos; um aneurisma intracraniano; ou uma história familiar compatível com transmissão autossómica dominante, com homens e mulheres afetados em várias gerações [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico: 10–15% dos doentes não a têm, segundo a Orphanet, e 10–20% têm variante de novo, segundo a GeneReviews [1, 4]. A história familiar pode parecer negativa porque a doença não foi reconhecida nos familiares, porque um progenitor morreu antes de manifestar sintomas ou porque a doença começou tarde nesse progenitor [1].

A consulta de genética deve incluir uma árvore genealógica de três gerações, com pergunta dirigida sobre familiares afetados, idade e motivo do diagnóstico, idade de início da falência renal, hemorragia subaracnoideia e causa de morte; a anamnese deve registar dor lombar, hematúria e infeções urinárias recorrentes; o exame deve incluir pressão arterial, palpação dos rins e do fígado e auscultação cardíaca para sopro mesossistólico ou prolapso mitral [9]. A KDIGO acrescenta a pesquisa de morte súbita inexplicada na família, porque integra os critérios de rastreio de aneurisma [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios e aconselhamento prévio

A KDIGO recomenda que os valores e preferências da pessoa estejam no centro da decisão, que o aconselhamento sobre benefícios e riscos preceda e acompanhe qualquer rastreio por imagem ou genético e que equipas multidisciplinares apoiem as famílias com doença complexa [2]. Entre as consequências possíveis estão as implicações para seguros e emprego, que devem ser discutidas antes do teste [1]. Na DRPAD, o diagnóstico estabelece-se por critérios de imagem específicos da idade associados a um familiar de primeiro grau afetado, ou pela identificação de uma variante patogénica heterozigótica num gene da DRPAD [1].

5.2. Critérios ecográficos em indivíduos em risco

A KDIGO recomenda a ecografia abdominal como primeiro exame para rastrear adultos em risco, no contexto da história familiar, da função renal e das comorbilidades (recomendação 1.3.1, grau 1B) [2]. Os critérios unificados de Pei derivaram de 577 e 371 indivíduos em risco de 58 famílias PKD1 e 39 famílias PKD2, com genotipagem molecular [12].

*A GeneReviews apresenta a faixa de 15–30 anos e o Oxford Desk Reference a de 15–29 anos, com valores arredondados (94%, 69%, 82%); o valor preditivo positivo é de 100% em todas as faixas entre os 15 e os 59 anos [1, 9, 12]. O critério de ≥4 quistos em cada rim a partir dos 60 anos consta do artigo original, do Oxford Desk Reference e da KDIGO [3, 9, 12].

Para exclusão, a KDIGO considera o diagnóstico afastado com ≤1 quisto entre os 15 e os 39 anos e com ≤2 quistos no total entre os 40 e os 59 anos [3]. Os critérios de Pei indicam que menos de dois quistos a partir dos 40 anos bastam para excluir a doença [9, 12]. Na ausência de variante familiar conhecida, rins normais entre os 30 e os 39 anos ou no máximo um quisto a partir dos 40 anos têm valor preditivo negativo de 100% [1]. A ausência de quistos exclui praticamente a doença por variante truncante de PKD1 entre os 15 e os 30 anos (valor preditivo negativo de 99,1%) e acima dos 30 anos (100%), mas não a exclui antes dos 40 anos em famílias com variantes não truncantes de penetrância reduzida, com PKD2 ou com genes menores [1]. Os critérios assumem um familiar afetado e só se aplicam a famílias com PKD1 ou PKD2 [3, 10]. Para dadores vivos relacionados, os limiares são mais exigentes:

Fonte: GeneReviews, Tabela 2, derivada de Pei et al. 2009 (VPN, valor preditivo negativo) [1].

5.3. Ressonância magnética, tomografia e quistos simples

A ressonância magnética é útil quando a ecografia é equívoca: entre os 16 e os 40 anos, em pessoas com familiar de primeiro grau afetado, mais de 10 quistos bastam para o diagnóstico [1]. No estudo prospetivo de Pei (126 indivíduos em risco, 110 com estado definido molecularmente, e 45 controlos), o critério de >10 quistos teve sensibilidade e especificidade de 100% abaixo dos 30 anos, com resultados semelhantes entre os 30 e os 40 anos; a ecografia de alta resolução com ≥3 quistos teve sensibilidade de cerca de 97% e especificidade de cerca de 98% [13]. A KDIGO acrescenta que menos de 5 quistos na ressonância magnética, entre os 16 e os 40 anos, exclui o diagnóstico [3]. A tomografia com contraste e a ressonância magnética, rotineiras nos centros de transplante, dão maior segurança na exclusão em candidatos a dador [1, 9].

A sensibilidade das técnicas modernas obriga a interpretar os quistos simples: em potenciais dadores estudados por tomografia com contraste, 39%, 22%, 7,9% e 1,6% das pessoas entre os 19 e os 49 anos tinham pelo menos um quisto ≥2, ≥5, ≥10 e ≥20 mm, respetivamente, e 63%, 43%, 22% e 7,8% entre os 50 e os 75 anos [1]. Em adultos com quistos detetados incidentalmente sem história familiar, a KDIGO propõe ecografia dos familiares, ressonância magnética com critérios para história familiar negativa e teste genético perante apresentação atípica; poucos quistos, função e dimensões renais normais e ausência de manifestações extrarrenais tornam a DRPAD incerta antes dos 40 anos e improvável depois dessa idade, com reavaliação ao fim de cerca de dois anos [3].

5.4. Teste genético: indicações, métodos e limites

A KDIGO considera o teste genético particularmente útil quando há poucos quistos, variabilidade intrafamiliar marcada (incluindo início muito precoce), discordância entre imagem e TFG, história familiar negativa, candidatos a dador vivo relacionado com menos de 30 anos, e planeamento familiar com diagnóstico pré-implantação [3]. Em famílias com variante conhecida, o teste dirigido à variante familiar é habitualmente suficiente [3]. As indicações do teste genético no adulto com doença renal crónica de causa indeterminada e os limites técnicos dos painéis renais são comuns às nefropatias hereditárias.

O desenho técnico é determinante. A região genómica de PKD1 sofreu uma duplicação segmentar complexa: seis cópias dos três quartos 5' do gene existem como pseudogenes noutros pontos do cromossoma 16 [1]. Por isso, os painéis de sequenciação de nova geração devem ser desenhados para captar especificamente PKD1; a sequenciação do exoma pode não detetar todas as variantes de PKD1; e a pesquisa de deleções/duplicações exige métodos como MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou microarray cromossómico que inclua o segmento [1]. A KDIGO considera o painel dirigido de genes de DRPAD ou de nefrologia o método mais eficaz e custo-efetivo, desaconselha abordagens muito limitadas de Sanger ou NGS, admite a sequenciação do genoma, que cobre regiões intrónicas e intergénicas, e recomenda testar variações de número de cópias com confirmação por MLPA ou método equivalente [2]. A sequência deteta cerca de 97% das variantes patogénicas de PKD1 e PKD2 e a pesquisa de deleções/duplicações cerca de 3%; para os genes menores, a sequência deteta mais de 95%, e para GANAB foi descrita uma deleção que incluía o gene [1].

Os resultados devem ser classificados segundo as normas ACMG/AMP [2]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_001009944.3 para PKD1 e NM_000297.4 para PKD2, ambos MANE Select), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação e as limitações técnicas, em particular a cobertura das regiões duplicadas de PKD1 e a sensibilidade para mosaicismo [2, 39]. Num doente com apresentação clínica típica, um resultado negativo ou incerto não exclui uma forma hereditária [2]. O mosaicismo de baixo nível pode escapar ao teste em leucócitos, e o mosaicismo exclusivamente germinativo não é detetável no sangue [1, 2]. Na população Geisinger, foi encontrada uma causa genética possível em 180 de 235 doentes com DRPAD (76,6%), 8,1% com variantes noutros genes de doença quística [2]; o Oxford Desk Reference refere identificação de variante patogénica em cerca de 90% dos casos, com avaliação cuidadosa das variantes missense [9]. Estas proporções são de rendimento diagnóstico em populações específicas e não equivalem à sensibilidade analítica do teste.

5.5. Avaliação prognóstica: classificação de imagem da Mayo e escore PROPKD

O VRT ajustado à altura é, segundo a KDIGO, o melhor biomarcador prognóstico atual, medido com maior exatidão por ressonância magnética ou tomografia com ferramentas automáticas ou semiautomáticas; a fórmula do elipsoide (π/6 × comprimento × largura × profundidade) é uma alternativa [2]. A KDIGO recomenda usar a classificação de imagem da Mayo para prever o declínio futuro da função renal e o momento da falência renal (recomendação 1.4.2.1, grau 1B) [2].

A classificação foi desenvolvida em 590 doentes da Mayo Clinic com imagem e pelo menos três valores de TFGe ao longo de ≥6 meses (538 típicos, 52 atípicos) e validada externamente em 173 participantes do CRISP [14]. A classe 1 (típica) corresponde a doença bilateral e difusa em que todos os quistos contribuem de forma semelhante para o VRT; a classe 2 (atípica) inclui as formas unilateral, segmentar, assimétrica e lopsided (2A) e as formas com atrofia renal unilateral ou bilateral (2B), nas quais o htTKV não prevê a evolução [2]. Na classe 1, partindo de um valor teórico de 150 mL/m ao nascimento, as subclasses correspondem a taxas anuais de crescimento do htTKV inferiores a 1,5% (1A), de 1,5–3,0% (1B), 3,0–4,5% (1C), 4,5–6,0% (1D) e superiores a 6,0% (1E) [2].

Fontes: Irazabal 2015 e KDIGO 2025, que cita Lavu 2020 para as idades de falência renal [2, 14, 42]. Na coorte CRISP, mais jovem, a frequência de doença renal terminal a 10 anos variou entre 2,2% (1C) e 22,3% (1E) [14]. Na análise de Lavu, o risco de falência renal durante um seguimento médio de 16,8 anos foi 97%, 92%, 78% e 71% menor nas subclasses 1A, 1B, 1C e 1D do que na 1E [2]. A classificação não deve ser usada nas formas atípicas nem em doentes com variantes patogénicas em genes diferentes de PKD1 e PKD2, que muitas vezes se classificam como 2A (IFT140) ou 2B (DNAJB11, ALG5); sem informação genética e com rins típicos, as previsões podem ser aplicadas [2]. A ecografia com fórmula do elipsoide subestimou o VRT em 11% e classificou mal 22% dos doentes, mas previu as subclasses 1C–1E com valor preditivo positivo de 98%, especificidade de 99%, valor preditivo negativo de 95% e sensibilidade de 94%; um comprimento renal médio >16,5 cm só foi preditivo de 1C–1E até aos 45 anos [2].

O escore PROPKD foi desenvolvido em 1341 doentes da coorte francesa Genkyst e atribui 1 ponto ao sexo masculino, 2 pontos à hipertensão antes dos 35 anos, 2 pontos ao primeiro evento urológico antes dos 35 anos (hematúria macroscópica ou hemorragia quística, infeção quística ou dor lombar relacionada com quistos) e 0, 2 ou 4 pontos a uma variante de PKD2, não truncante de PKD1 ou truncante de PKD1 [2, 15]. Os grupos de baixo (0–3), intermédio (4–6) e alto risco (7–9) tiveram medianas de idade de doença renal terminal de 70,6, 56,9 e 49 anos; um escore ≤3 exclui doença renal terminal antes dos 60 anos com valor preditivo negativo de 81,4%, e um escore >6 prevê-a com valor preditivo positivo de 90,9% [15]. O escore exige genótipo e não classifica com fiabilidade pessoas com menos de 35 anos sem hipertensão nem eventos urológicos [2]. A combinação de genótipo e imagem melhora a previsão (índice C de 0,845 num modelo multivariável) [42].

5.6. Avaliação inicial após o diagnóstico

6. Diagnóstico Diferencial

Na ausência de história familiar ou perante uma apresentação atípica, o diferencial inclui quistos simples benignos e outras doenças quísticas hereditárias e adquiridas [1]. Vários diagnósticos diferenciais partilham genes ou mecanismos com a DRPAD, e alguns só se distinguem por teste genético [1, 3].

A distinção entre DRPAD de início muito precoce e DRPAR é particularmente difícil. A DRPAR caracteriza-se por rins simetricamente aumentados, de ecogenicidade elevada, com quistos individuais não detetáveis na ecografia pré-natal, oligoâmnio progressivo e envolvimento hepático em todos os doentes; na DRPAD fetal, podem ser visíveis quistos individuais e o prognóstico é bom na vida fetal e na primeira infância, exceto com oligoâmnio [43]. Na DRPAR por PKHD1, todos os doentes com duas variantes truncantes têm fenótipo grave com morte perinatal ou neonatal, e os sobreviventes do período neonatal têm pelo menos uma variante missense [43]. Como a DRPAD bialélica com alelos hipomórficos pode surgir sem história familiar, o diagnóstico de DRPAR não deve ser assumido sem teste genético que inclua PKD1, PKD2 e PKHD1 [1, 8]. A ecografia dos progenitores, ou dos avós quando os progenitores têm menos de 40 anos, ajuda a revelar uma história familiar desconhecida [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados

O tratamento visa abrandar a perda de função renal e reduzir a morbilidade e a mortalidade das complicações renais e extrarrenais [1]. A KDIGO propõe uma via de cuidados multidisciplinar e contínua, baseada na decisão partilhada: avaliação clínica e imagiológica completa, estratificação prognóstica (imagem, escore de risco, teste genético quando indicado), autogestão e controlo tensional, terapêutica nefroprotetora quando indicada e segundo o acesso local, seguimento anual em nefrologia ou em cuidados partilhados com nova referenciação perante complicações ou TFGe <60 mL/min/1,73 m², preparação atempada da terapêutica de substituição renal e participação em registos e ensaios [3]. Os sistemas de saúde devem assegurar coordenação de cuidados, programas de autogestão adaptados ao contexto cultural e acesso a associações de doentes [3].

7.2. Pressão arterial

A KDIGO recomenda a medição padronizada da pressão arterial no consultório (1B), complementada por medição domiciliária ou ambulatória (2B) [2]. As metas variam com a idade e o estádio:

Os inibidores do sistema renina-angiotensina, inibidor da enzima de conversão (IECA) ou antagonista do recetor da angiotensina II (ARA), são a primeira linha (1C), e qualquer combinação de IECA, ARA e inibidor direto da renina deve ser evitada (1B) [2]. A hipertensão resistente que exige três ou mais fármacos deve motivar a pesquisa de outras causas, e a proteinúria de grau elevado a pesquisa de nefropatia coexistente [3]. A GeneReviews, anterior à KDIGO, propõe ≤110/75 mmHg dos 18 aos 50 anos com TFG >60 mL/min e ≤130/85 mmHg nos restantes [1]. O comentário KDOQI concorda com as metas e sublinha, para os Estados Unidos, as dificuldades práticas da medição padronizada e o custo da monitorização ambulatória, propondo a medição domiciliária como alternativa [19].

No HALT-PKD estudo A (558 doentes hipertensos de 15 a 49 anos com TFGe >60), a meta baixa (95/60–110/75 mmHg) reduziu o crescimento anual do VRT (5,6% contra 6,6%), o índice de massa ventricular esquerda e a albuminúria, sem diferença global na TFGe, à custa de mais tonturas (80,7% contra 69,4%); a associação lisinopril-telmisartan não foi superior ao lisinopril isolado [49]. No estudo B (486 doentes de 18 a 64 anos com TFGe 25–60), a dupla inibição não alterou o desfecho composto de morte, doença renal terminal ou redução de 50% da TFGe (HR 1,08; IC 95% 0,82–1,42) [50]. O Oxford Desk Reference recomenda medir a pressão arterial anualmente desde a adolescência e a GeneReviews a cada três anos a partir dos 5 anos nos normotensos; a KDIGO, mais recente, recomenda medição anual a partir dos 5 anos nas crianças com ou em risco de DRPAD (ver secção 7.13) [1, 3, 9].

7.3. Tolvaptano

Mecanismo e indicação. O tolvaptano é um antagonista seletivo do recetor V2 da vasopressina, que reduz a secreção de líquido quístico dependente do AMPc [10, 51]. A KDIGO recomenda iniciar tolvaptano em adultos com DRPAD, TFGe ≥25 mL/min/1,73 m² e risco de doença rapidamente progressiva (recomendação 4.1.1.1, grau 1B) [2]. A progressão rápida define-se como ter atingido, ou prever atingir, a falência renal por DRPAD antes dos cerca de 60 anos, e identifica-se por classe Mayo 1C a 1E ou por declínio histórico da TFGe ≥3 mL/min/1,73 m² por ano, determinado por múltiplas medições ao longo de 3–5 anos; na classe 1C limítrofe, a decisão deve considerar declínio da TFGe, escore PROPKD >6, história familiar de terapêutica de substituição renal antes dos 60 anos em pelo menos dois familiares de primeira linha ou biomarcadores novos [2]. Antes de concluir pela progressão rápida, devem excluir-se outras causas de perda de TFGe (doença vascular, hipertensão não controlada, nefropatia diabética, proteinúria ≥1 g/dia, lesão renal aguda) [2]. O comentário KDOQI concorda e acrescenta, entre as explicações alternativas, a insuficiência cardíaca, os fármacos nefrotóxicos e uma variante causal num gene diferente de PKD1/PKD2 [19]. Acima dos 55 anos, a decisão de iniciar deve ser partilhada e individualizada (ponto de prática 4.1.1.1): no REPRISE, o subgrupo com mais de 55 anos (190 doentes) não teve benefício estatisticamente significativo na TFGe [2, 19]. O tratamento já iniciado pode continuar depois dos 55 anos ou com TFGe <25 mL/min/1,73 m², se bem tolerado [2]. O consenso ERA/ERKNet/PKD International de 2022 atualizou o algoritmo europeu de seleção com os dados do REPRISE [21].

Posologia (rótulo FDA e RCM europeu). Comprimidos de 15, 30, 45, 60 e 90 mg. A dose inicial é de 60 mg/dia, em toma dividida de 45 mg ao acordar e 15 mg oito horas depois, titulada para 60 mg + 30 mg e depois para a dose-alvo de 90 mg + 30 mg (120 mg/dia, dose máxima recomendada; indicação em adultos), com intervalos de pelo menos uma semana, e reduzida conforme a tolerância [18, 51]. O RCM europeu indica que a dose da manhã deve ser tomada pelo menos 30 minutos antes do pequeno-almoço, que o doente deve manter a dose mais elevada tolerada, que deve beber um a dois copos de líquido antes de deitar e repor líquidos a cada noctúria, que não deve tomar sumo de toranja e que o tratamento deve ser suspenso se a doença progredir para DRC estádio 5 [18]. A KDIGO e o KDOQI adotam a mesma titulação; a KDIGO admite começar por 15 mg + 15 mg ou 30 mg + 15 mg em situações especiais, e o KDOQI sugere iniciar com 15 mg + 15 mg quando se prevê exposição aumentada por interações; ambos preferem titular até à dose mais elevada tolerada, como nos ensaios, em vez de titular até uma osmolalidade urinária matinal ≤280 mOsm/kg, considerando esta medição um auxiliar quando a tolerância é problemática [2, 19]. O tolvaptano deve ser suspenso antes da gravidez, durante o aleitamento e antes do início da terapêutica de substituição renal; a suspensão pode associar-se a aumento de 5–10% da TFGe [2].

Fontes: rótulo FDA, secção 2.4, e RCM Jinarc, secção 4.2 [18, 51].

Hepatotoxicidade e monitorização. O tolvaptano causa lesão hepática idiossincrática, potencialmente fatal; foi descrita insuficiência hepática aguda com necessidade de transplante na experiência pós-comercialização [18, 51]. Nos dois ensaios controlados, elevações da ALT >3 vezes o limite superior do normal ocorreram em 4,9% (80/1637) com tolvaptano contra 1,1% (13/1166) com placebo, sobretudo nos primeiros 18 meses, e resolveram habitualmente em 1–4 meses após a suspensão; no TEMPO 3:4 e na extensão, a lesão hepatocelular grave (transaminases ≥3 vezes e bilirrubina ≥2 vezes o limite superior) ocorreu em 0,2% (3/1487) [51]. O rótulo norte-americano exige ALT, AST e bilirrubina antes do início, às 2 e às 4 semanas, mensalmente durante 18 meses e trimestralmente depois; o RCM europeu exige determinações antes do início, mensais durante 18 meses e trimestrais depois, e a KDIGO assinala que alguns reguladores pedem as determinações às 2 e às 4 semanas [2, 18, 51]. Perante sintomas ou elevação >2 vezes o limite superior (ou >2 vezes o valor basal), o tratamento deve ser suspenso e as análises repetidas em 48–72 horas; o rótulo norte-americano proíbe a reintrodução quando a ALT ou a AST excederam 3 vezes o limite superior ou houve sinais de lesão, salvo outra explicação e resolução [3, 51]. O RCM europeu enumera como critérios de descontinuação definitiva ALT ou AST >8 vezes o limite superior, >5 vezes durante mais de 2 semanas, >3 vezes com bilirrubina >2 vezes ou INR >1,5, ou >3 vezes com sintomas persistentes [18]. Nos EUA, o fármaco só é dispensado através do programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) partilhado, com certificação de prescritores e farmácias e inscrição dos doentes [51].

Efeitos aquaréticos e outros efeitos adversos. No TEMPO 3:4, o aumento da micção ocorreu em 69,5% contra 28,0%, a sede em 63,7% contra 23,4%, a boca seca em 16,0% contra 12,4%, a fadiga em 13,6% contra 9,7%, a hiperuricemia em 3,9% contra 1,9%; os efeitos aquaréticos foram a causa mais frequente de descontinuação (6,6% contra 0,2%), e os eventos adversos levaram à suspensão em 15,4% contra 5,0% [51]. A hipernatremia (>150 mEq/L) ocorreu em 4,0% contra 0,6% (TEMPO 3:4) e 1,4% contra 0% (REPRISE) [51]. A KDIGO recomenda educar o doente para responder à sede com água, ingerir líquidos sem açúcar nem gordura, reduzir o sódio (o que diminui modestamente a poliúria), ter um «plano para dias de doença» com suspensão de doses em situações de risco de depleção de volume (diarreia, vómitos, febre, calor, acesso limitado a água, viagens longas) e adaptar o horário das tomas às atividades; não há evidência suficiente para usar tiazidas na mitigação da aquarese [2]. O tolvaptano pode elevar o ácido úrico e deve ser usado com precaução em doentes com gota [2]. Contraindicações absolutas segundo a KDIGO: gravidez planeada ou em curso, aleitamento, condições de alto risco de depleção de volume, incapacidade de perceber a sede ou de lhe responder, hipernatremia, obstrução urinária, inibidores potentes do CYP3A e doença hepática significativa não devida à doença hepática poliquística; contraindicações relativas: TFGe <25 no início, gota ou hiperuricemia, inibidores do CYP3A e da glicoproteína P, toranja e laranja amarga, incontinência urinária [3].

Adesão real. Nos três anos seguintes à aprovação nos EUA, 6711 doentes receberam prescrição, e os dados de prática real mostram cerca de 75% de continuação ao fim de 1–3 anos; o KDOQI aponta como barreiras a estratificação de risco, o acesso à ressonância magnética, a monitorização frequente, o custo e a inflexibilidade laboral [19].

A autorização de introdução no mercado não garante comparticipação nem disponibilidade em cada país; nas fontes consultadas não foi encontrada informação sobre o estado de comparticipação em Portugal ou de incorporação no Brasil.

7.4. Água, alimentação e estilo de vida

Na ausência de tolvaptano, a KDIGO sugere ajustar a ingestão hídrica, distribuída ao longo do dia, para pelo menos 2–3 L de água por dia em doentes com TFGe ≥30 mL/min/1,73 m² sem contraindicações à excreção de carga hídrica (2D), com cautela perante fármacos que aumentem o risco de hiponatremia (inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos, tiazidas) [2, 3]. A tabela nutricional da KDIGO para DRC G1–G4 inclui água ≥2 L/dia com osmolalidade urinária da segunda urina da manhã <280 mOsm/kg, sódio <2 g/dia (<90 mmol ou <5 g de sal), proteína 0,8–1 g/kg/dia (com potencial dano acima de 1,3 g/kg/dia e preferência por proteínas vegetais), 25–35 kcal/kg/dia, gordura <30% da energia e fibra 25–38 g/dia [2]. O índice de massa corporal deve ser calculado com o peso ajustado, subtraindo o peso estimado dos rins e do fígado poliquísticos (1 L ≈ 1 kg) e somando o peso de órgãos normais (aproximadamente 0,27 kg/0,23 kg para os rins e 1,6 kg/1,3 kg para o fígado, em homens/mulheres) [2]. Recomenda-se atividade física moderada de pelo menos 150 minutos por semana e treino de força duas vezes por semana, com aviso sobre o risco de traumatismo direto de rins e fígado volumosos [2]. Todas as formas de tabaco devem ser evitadas; o álcool deve limitar-se a ≤1 bebida/dia nas mulheres e ≤2 nos homens; deve evitar-se cafeína em excesso (sobretudo na gravidez), canábis, drogas recreativas e esteroides anabolizantes [3]. A GeneReviews acrescenta como alvos o colesterol LDL ≤100 mg/dL, o bicarbonato sérico ≥22 mEq/L e o fósforo alimentar moderado (800 mg/dia), e indica que no CRISP o índice de massa corporal ≥30 kg/m² se associou a crescimento renal e perda de TFG mais rápidos [1]. A restrição de sódio foi associada a benefício na DRPAD [9]. Os doentes com gota devem ser tratados segundo a diretriz do American College of Rheumatology de 2020, sem tratamento farmacológico da hiperuricemia assintomática [3]. A KDIGO recomenda a terapêutica hipolipemiante para prevenção cardiovascular segundo a diretriz KDIGO de lípidos, mas não as estatinas especificamente para abrandar a progressão renal (2D) [2, 3].

7.5. Terapêuticas sem indicação para abrandar a progressão

A KDIGO recomenda não usar inibidores mTOR (1C) nem metformina em doentes sem diabetes (1B) para abrandar a progressão, sugere não usar análogos da somatostatina com o único objetivo de abrandar o declínio da TFGe (2B), embora possam ser considerados em sintomas graves por rins maciços quando não existam alternativas, e sugere não usar inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (iSGLT2), agonistas do recetor do GLP-1 nem dietas cetogénicas para esse fim até haver evidência [2, 3]. Na diabetes associada, a KDIGO não aconselha os iSGLT2 por falta de evidência e prefere metformina com TFGe ≥30 mL/min/1,73 m² ou agonista do GLP-1 com TFGe <30 ou quando a metformina não é tolerada ou é insuficiente [3]. Os ensaios com inibidores mTOR mostraram ausência de efeito, efeito no VRT com declínio mais rápido da TFGe, ou piora de ambos, com toxicidade significativa; o bosutinib reduziu o crescimento do VRT sem efeito na TFGe, com abandono elevado [1]. Os suplementos e as medicinas complementares não devem substituir o tratamento padrão [3].

7.6. Dor, hemorragia quística, litíase e infeções

Dor. A dor lombar, abdominal ou dorsal deve ser investigada para determinar se é de origem renal; excluídas as causas que exigem intervenção (infeção, cálculo, tumor), a abordagem começa por medidas não farmacológicas e analgésicos não opioides, evitando a administração prolongada de AINE e de associações analgésicas; os antidepressivos tricíclicos são úteis e bem tolerados, e os opioides devem reservar-se para episódios agudos [1, 3]. A dor refratária é gerida por equipa multidisciplinar e a intervenção invasiva em centro especializado: aspiração ou escleroterapia de um ou poucos quistos dominantes, bloqueio do plexo celíaco isolado ou seguido de bloqueio dos nervos esplâncnicos maiores, desnervação renal percutânea, estimulação medular em casos selecionados e nefrectomia para dor intratável, em geral com doença avançada ou após a falência renal [3]. A aspiração ajuda a demonstrar a relação entre um quisto e a dor mas raramente alivia de forma duradoura, porque o líquido volta a acumular; a escleroterapia com etanol a 95% atingiu sucesso de 90% em quistos benignos; a descompressão cirúrgica foi eficaz em 80–90% dos doentes ao fim de um ano e em 62–77% durante mais de dois anos, sem acelerar nem preservar a função renal [1].

Hemorragia quística e hematúria macroscópica. São habitualmente autolimitadas e respondem a repouso, analgesia e hidratação adequada para evitar coágulos obstrutivos; hemorragias graves, com hematoma subcapsular ou retroperitoneal e instabilidade hemodinâmica, exigem internamento, transfusão e tomografia ou angiografia, com embolização arterial segmentar ou cirurgia nos casos persistentes; alguns relatos sugerem papel do ácido tranexâmico na hematúria potencialmente fatal [1]. A KDIGO recomenda explicar, no momento do diagnóstico, a possibilidade, as causas e a evolução natural da hematúria macroscópica, para evitar ansiedade desnecessária [3].

Litíase. O tratamento médico é o da população geral, e os cálculos obstrutivos devem ser tratados em centros com experiência, por serem mais difíceis na DRPAD [3]. A KDIGO adota a recomendação geral de débito urinário de 2,5 L/dia nos formadores de cálculos (2B) [2]. Os cálculos de ácido úrico pequenos são mais bem detetados por tomografia, sem e com contraste, para os distinguir das calcificações parenquimatosas; a ingestão hídrica elevada e o citrato de potássio são o tratamento de escolha na litíase úrica, na litíase de oxalato de cálcio com hipocitratúria e nos defeitos de acidificação distal; a litotrícia extracorporal e a nefrolitotomia percutânea podem ser usadas sem excesso de complicações [1].

Infeção urinária e infeção de quisto renal. A KDIGO adota as recomendações gerais: não tratar a bacteriúria assintomática (1B), usar nitrofurantoína, trimetoprim-sulfametoxazol ou fosfomicina na cistite sintomática da mulher segundo o antibiograma local (1B), tratar os episódios de cistite recorrente durante o menor tempo razoável, em geral até 7 dias (2B), e considerar profilaxia nas mulheres com infeções prévias (2B) [2]. As infeções recorrentes devem motivar pesquisa de fator predisponente, e as hemoculturas são necessárias quando se suspeita de infeção alta ou de quisto [3]. O algoritmo da KDIGO considera provável a infeção de quisto perante febre >38 °C, dor abdominal aguda e proteína C-reativa ≥50 mg/L ou leucocitose >11 × 10⁹/L, com pelo menos dois critérios de duas categorias (clínicos, microbiológicos, imagiológicos ou resposta terapêutica), e reserva a tomografia por emissão de positrões com 18F-FDG para os casos em que a confirmação é necessária [3]. A KDIGO sugere 4–6 semanas de antibioterapia (2D), preferindo um antibiótico lipossolúvel (trimetoprim-sulfametoxazol ou fluoroquinolona), lembrando que as fluoroquinolonas se associam a tendinopatias e a aneurismas e dissecções da aorta [3]. A GeneReviews explica que os quistos «com gradiente» só permitem a passagem de fármacos lipossolúveis através das junções apertadas, cita também a clindamicina, a vancomicina e o metronidazol como fármacos com boa penetração e recomenda drenagem percutânea ou cirúrgica se a febre persistir após uma a duas semanas de antibioterapia adequada [1].

7.7. Aneurismas intracranianos

A KDIGO recomenda informar todos os adultos sobre o risco aumentado de aneurisma e de hemorragia subaracnoideia, os fatores de risco, o rastreio, as medidas preventivas e os sintomas de alarme (1C), com particular ênfase na cefaleia em trovoada, na cessação tabágica e no controlo tensional [2]. Recomenda o rastreio nos doentes com antecedente pessoal de hemorragia subaracnoideia ou história familiar de aneurisma, hemorragia subaracnoideia ou morte súbita inexplicada, se forem elegíveis para tratamento e tiverem esperança de vida razoável (1D) [2]. O rastreio deve ser discutido na DRPAD de novo, com história familiar desconhecida ou pouco informativa ou com fenótipo vascular extracerebral pessoal ou familiar; pode ser considerado antes de transplante renal ou hepático ou de cirurgia eletiva major; deve ser acessível a quem o prefira após informação completa; e, nas mulheres com indicação, deve ser discutido antes da gravidez [3]. O método é a angiorressonância de tempo de voo sem gadolínio, com angiotomografia de alta resolução como alternativa; após rastreio negativo em doentes de alto risco, a repetição deve ser individualizada a cada 5–10 anos, e os aneurismas detetados devem ser avaliados em centros multidisciplinares com volume elevado [3]. A KDIGO lembra as implicações para seguros de vida e a ansiedade associada à deteção de lesões sem indicação de tratamento [3].

As fontes anteriores divergem em pormenores. A GeneReviews propõe considerar angiorressonância a cada 10 anos nos grupos de risco, incluindo profissões de alto risco como pilotos de linha aérea e ansiedade significativa apesar de informação adequada, e cita um estudo em que 1 de 76 doentes com angiorressonância inicial normal teve um aneurisma novo após 9,8 anos de seguimento médio [1]. O Oxford Desk Reference sugere repetir a cada 5 anos após exame negativo e a cada 2 anos perante aneurisma ou hemorragia prévia, e insiste que o rastreio só deve ser organizado com a neurocirurgia, para que exista um plano antes do exame [9]. Quanto ao tratamento, a GeneReviews descreve a clipagem cirúrgica do colo como base do tratamento dos aneurismas rotos ou sintomáticos, a observação inicialmente anual dos aneurismas assintomáticos ≤5 mm, controvérsia entre 6 e 9 mm e intervenção habitual acima de 10 mm, com espirais de platina destacáveis em doentes de risco cirúrgico elevado [1]. O Oxford Desk Reference indica tratamento conservador abaixo de 10 mm e cirurgia acima, com mortalidade de 1% e morbilidade de 3–7% da intervenção [9]. A KDIGO não fixa limiares e remete a decisão entre vigilância, reparação microvascular ou endovascular para equipas multidisciplinares [3].

7.8. Doença hepática poliquística

O fígado deve ser incluído na imagem abdominal (ressonância magnética, tomografia ou, na sua falta, ecografia) para medir o volume e caracterizar a gravidade; os sintomas devem ser registados com questionários específicos, e os doentes sintomáticos devem ser avaliados para sarcopenia e malnutrição [3]. A maioria dos doentes não precisa de tratamento [1]. A KDIGO recomenda análogos da somatostatina de ação prolongada na hepatomegalia quística marcada com sintomas graves relacionados com o volume (1B), com avaliação da resposta aos 6–12 meses e suspensão se não houver benefício; quatro ensaios aleatorizados com pelo menos um ano de seguimento mostraram redução da taxa de crescimento do volume hepático, e os efeitos adversos incluem queixas gastrointestinais, litíase biliar, bradicardia e hiperglicemia, esta mais frequente com pasireotido [2, 3]. Os análogos da somatostatina não estão autorizados para esta indicação nos rótulos consultados, pelo que este uso é fora de indicação; a fonte consultada não fixa uma dose para a doença hepática.

Fonte: KDIGO 2025, Tabela 3 do sumário executivo [3]. O transplante combinado fígado-rim está indicado quando há indicação de transplante hepático e TFGe <30 mL/min/1,73 m² [3]. Como os doentes com doença hepática grave têm habitualmente função hepática normal e pontuação MELD (Model for End-Stage Liver Disease) baixa, ficam em desvantagem na alocação de órgãos [1].

Nas infeções de quisto hepático, a terapêutica empírica deve dirigir-se a Enterobacteriaceae com cefalosporina de terceira geração por via intravenosa, com ou sem fluoroquinolona, passando a fluoroquinolona oral após estabilização, durante pelo menos 4 semanas; a drenagem percutânea deve ser considerada perante agentes resistentes, imunossupressão, quistos infetados >8 cm, instabilidade hemodinâmica ou sépsis, e a ausência de resposta às 48–72 horas exige reavaliação; não devem ser usados antibióticos empíricos na dor hepática localizada sem febre e com leucócitos e proteína C-reativa normais [3].

Hormonas sexuais e contraceção. Os estrogénios e possivelmente os progestagénios devem ser evitados na doença hepática poliquística grave [1]. A KDIGO detalha: os contracetivos orais estrogénicos podem agravar a doença hepática; o efeito dos métodos combinados em adesivo ou anel e dos métodos só com progestagénio é desconhecido, mas a exposição sistémica do dispositivo intrauterino com levonorgestrel é de 4–13% da dos contracetivos orais combinados; sem doença hepática ou com doença ligeira podem usar-se métodos combinados de baixa dose; o dispositivo só com progestagénio é provavelmente seguro na doença moderadamente grave; os métodos não hormonais (barreira, dispositivo de cobre) são os mais seguros na doença grave; e a contraceção de adolescentes e jovens adultas não deve ser restringida [3]. Recomenda-se disponibilizar imagem hepática antes de decidir terapêutica hormonal [3].

7.9. Doença renal crónica avançada, diálise e transplante

A gestão da DRC segue as diretrizes gerais [3]. O transplante renal, de preferência preventivo e de dador vivo, é o tratamento preferido da falência renal; na avaliação, o peso estimado dos rins e do fígado deve ser subtraído ao peso corporal, deve considerar-se imagem renal no ano anterior ao transplante para excluir lesões sólidas ou quísticas complexas, e a imunossupressão é a mesma dos restantes recetores [3]. A KDIGO sugere nefrectomia nativa apenas por indicação específica (sintomas por rins maciços, infeção ou hemorragia graves ou recorrentes, litíase complicada, dor intratável, suspeita de carcinoma, falta de espaço para o enxerto, hérnia ventral grave), unilateral em vez de bilateral quando apropriado (2D), no momento do transplante ou depois e não antes (2C), e por via laparoscópica assistida manualmente em vez de aberta (2D) [2]. O comentário KDOQI discorda desta última sugestão e propõe que a via cirúrgica seja decidida pela equipa cirúrgica, invocando o risco de rotura de quistos infetados e de disseminação de carcinoma não diagnosticado na laparoscopia de rins volumosos; recomenda também uma abordagem individualizada quanto à nefrectomia uni ou bilateral, por falta de dados robustos [19]. A sobrevivência do doente e do enxerto após transplante é semelhante à de outras etiologias; diabetes de novo, eritrocitose, agravamento valvular, dilatação da raiz da aorta, hemorragia subaracnoideia, eventos tromboembólicos, cancros cutâneos, infeções quísticas e diverticulite foram mais frequentes em alguns estudos [1, 3]. A eritrocitose pós-transplante trata-se inicialmente com IECA ou ARA, com alvos de hematócrito <51% e hemoglobina <17 g/dL, e flebotomia se aqueles estiverem contraindicados ou forem ineficazes [3].

Os doentes com DRPAD têm melhores resultados em diálise do que doentes com outras causas de falência renal [1]. A diálise peritoneal é uma opção viável, com cautela perante rins ou fígado maciços ou hérnias da parede, que devem ser reparadas cirurgicamente nos doentes que a escolhem; a escolha da modalidade depende do doente e dos recursos (2C) [2, 3]. A hemodiálise pode complicar-se raramente de hipotensão por compressão da veia cava inferior por um quisto [1].

7.10. Outras manifestações extrarrenais

Não há indicação para rastreio de rotina de aneurismas das grandes artérias extracranianas sem história familiar de aneurismas ou dissecções; havendo história familiar de aneurisma da raiz da aorta ou da aorta torácica, os familiares em primeiro grau devem ser rastreados, e perante dilatação aórtica devem adotar-se cessação tabágica, estatina e anti-hipertensores incluindo bloqueador beta e/ou IECA ou ARA [3]. A GeneReviews propõe ecocardiograma ou ressonância torácica a cada 2–3 anos nos adultos com familiar em primeiro grau com dissecção da aorta torácica e substituição da aorta quando a raiz atinge 55–60 mm [1]. Nas hérnias da parede abdominal assintomáticas com rins volumosos ou falência renal, deve discutir-se tratamento não cirúrgico, com ensino dos sinais de encarceramento [3].

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se a administração prolongada de nefrotóxicos (associações analgésicas, AINE), a cafeína em grande quantidade, a dieta rica em sal, o tabaco, a obesidade e, na doença hepática poliquística grave, os estrogénios e possivelmente os progestagénios [1]. O Oxford Desk Reference recomenda evitar AINE se a função renal estiver alterada e ajustar todos os fármacos à função renal [9]. Os análogos da vasopressina não devem ser usados para tratar a enurese noturna em crianças com ou em risco de DRPAD [3]. Os IECA, os ARA, o tolvaptano e outros fármacos teratogénicos devem ser suspensos antes da conceção [3].

7.12. Ensaios clínicos que sustentam as decisões

Estes ensaios medem desfechos diferentes (VRT, TFGe a 1 ou 3 anos, desfechos compostos, marcadores farmacodinâmicos) em populações com estádios distintos, pelo que os números não devem ser comparados entre si para hierarquizar fármacos. O benefício do tolvaptano é uma redução absoluta de cerca de 1–1,3 mL/min/1,73 m² por ano no declínio da TFGe; os doentes tratados continuam a perder função, e a KDIGO aceita a taxa de declínio da TFGe como substituto fiável do adiamento da falência renal, sem ensaio com desfecho de falência renal [3, 34]. A diferença de VRT do TEMPO 3:4 desenvolveu-se sobretudo no primeiro ano e não se manteve nos anos 4 e 5 da extensão, quando ambos os grupos recebiam tolvaptano [51]. O REPRISE selecionou doentes que toleraram as duas doses mais elevadas durante o período de pré-aleatorização, o que limita a transposição das taxas de eventos adversos [51]. Nenhum dos ensaios pivotais exigiu diagnóstico molecular; no TEMPO 3:4, dos 770 participantes genotipados na extensão, 88% tinham variantes de PKD1 e 12% de PKD2, e os dados não sustentam a extrapolação para os genes menores [10, 51]. O DIPAK 1 e o ALADIN 2 mostraram redução do crescimento renal sem efeito na TFGe, o que ilustra a dissociação possível entre os dois desfechos [1, 53]. Os resultados do POSITANO estão disponíveis no registo, sem publicação revista por pares localizada nas fontes consultadas. A população dos ensaios foi maioritariamente branca: 84% de caucasianos no TEMPO 3:4 e 92% no REPRISE, com poucos doentes negros [51].

7.13. Crianças e adolescentes

Não existem modelos validados para identificar crianças com progressão rápida nem terapêuticas aprovadas especificamente para esta população; a KDIGO considera a evidência insuficiente para terapêuticas modificadoras da doença em crianças, para além do tratamento anti-hipertensor [3]. O consenso pediátrico internacional de 2019 admitia o uso fora de indicação de antagonistas da vasopressina em crianças selecionadas, não recomendava inibidores mTOR nem análogos da somatostatina e não chegou a consenso sobre estatinas [20]. A medição padronizada da pressão arterial deve ser anual a partir dos 5 anos, com monitorização ambulatória anual (a partir dos 5 anos e 120 cm de altura) nas formas de início muito precoce ou precoce e quando a pressão está ≥ percentil 75; perante hipertensão, devem considerar-se outras causas, realizar ecocardiograma para excluir hipertrofia ventricular esquerda e iniciar IECA ou ARA (1D), sob orientação de nefrologia pediátrica [2, 3]. O seguimento renal adapta-se à clínica, à pressão arterial, à função renal, à urina e à ecografia, sem rastreio de rotina das manifestações extrarrenais; a infeção urinária, a dor, a litíase e a proteinúria tratam-se como em crianças sem DRPAD, com ecografia nos cursos atípicos de infeção [3]. Deve existir um processo formal de transição para os cuidados de adultos [3]. No ensaio pediátrico de tolvaptano, o fármaco teve atividade farmacodinâmica e os efeitos aquaréticos foram geríveis, mas a diferença de htTKV aos 12 meses não foi significativa [54]; o uso pediátrico permanece fora de indicação nos EUA e na UE [18, 51].

7.14. Terapêuticas em investigação e novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, os acontecimentos regulamentares e clínicos identificados foram: a publicação do comentário norte-americano KDOQI (abril de 2026); a aprovação pela FDA de novos genéricos de tolvaptano com indicação na DRPAD (Alkem, 21/04/2026; Teva, 21/07/2026); a variação europeia de 10/04/2026 que encerrou o estudo de segurança pós-autorização de 7,5 anos; o suplemento de rotulagem do Jynarque® aprovado a 15/09/2026; o início dos ensaios VX-407 (fase 2a) e STOP-PKD (fase 3); e o registo dos resultados do POSITANO no ClinicalTrials.gov em junho de 2026 [16, 17, 19, 52, 58, 59, 61]. Nenhum destes programas constitui ainda autorização de um novo fármaco para a DRPAD.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Na maioria das famílias, a DRPAD resulta de uma variante heterozigótica de PKD1 ou PKD2 transmitida de forma autossómica dominante, e cada filho de um heterozigoto tem 50% de probabilidade de a herdar [1]. A maioria dos probandos tem um progenitor afetado; 10–20% têm uma variante de novo [1]. O Oxford Desk Reference estimava as variantes de novo em cerca de 10% [9]. Quando a variante do probando não é encontrada no ADN leucocitário de nenhum dos progenitores, com parentalidade confirmada, deve considerar-se ocorrência de novo ou mosaicismo parental (somático e germinativo, ou só germinativo), estimado em cerca de 0,25% das famílias; o risco para os irmãos é então ligeiramente superior ao da população [1]. Se o estado genético dos progenitores é desconhecido e a imagem parece normal, o risco para os irmãos continua superior ao da população, porque o progenitor pode ter doença de início tardio ou mosaicismo [1]. A avaliação dos progenitores de um probando aparentemente de novo deve incluir imagem, de preferência ressonância magnética ou tomografia nas famílias com doença renal ligeira, e teste da variante quando conhecida [1].

Nas famílias com DRPAD bialélica ou digénica, o risco depende das variantes que segregam e o teste dos familiares deve incluir ambas as variantes [1]. A forma grave de início in utero tem risco de recorrência substancial nos irmãos, que pode resultar da co-herança de um alelo hipomórfico transmitido pelo progenitor aparentemente não afetado [9]. Na série de Durkie, a elevada frequência de herança bialélica em lactentes com doença de início muito precoce tem implicações diretas no aconselhamento reprodutivo, apesar da dificuldade de classificar estes alelos com as regras ACMG/AMP [8]. Numa dupla etiologia, como PKD1 e PRKCSH em cromossomas diferentes, cada filho tem 25% de probabilidade de herdar as duas variantes e 50% de herdar uma delas [45]. Para genes que também causam doença recessiva (por exemplo ALG9, DNAJB11, IFT140), deve informar-se o portador e oferecer teste de portador ao parceiro quando há projeto reprodutivo [1, 2].

8.2. Teste preditivo e teste de menores

O rastreio em cascata dos familiares adultos justifica-se pelos benefícios do controlo tensional e pela morbilidade da insuficiência renal não diagnosticada [9]. A GeneReviews recomenda esclarecer o estado de familiares adultos (≥18 anos) para educação, vigilância, deteção precoce, tratamento e inclusão em ensaios, por imagem ou por teste da variante familiar; um teste genético «negativo» sem variante familiar conhecida não exclui a doença [1]. O aconselhamento formal deve preceder o teste preditivo, incluindo efeitos possíveis em seguros e emprego [1].

Quanto aos menores assintomáticos, as fontes diferem na ênfase. A GeneReviews considera que não há indicação, no presente, para testar crianças assintomáticas, mas que é adequado testar crianças sintomáticas com doença renal poliquística [1]. O consenso pediátrico de 2019 considera igualmente válidas a vigilância das manifestações tratáveis sem teste diagnóstico e o rastreio diagnóstico imediato, recomendando teste genético nos lactentes com doença sintomática de início muito precoce e nas crianças com história familiar negativa e doença progressiva [20]. A KDIGO pede decisão partilhada com os pais e com a criança com maturidade, aconselhamento por equipa com nefrologista pediátrico e geneticista, ecografia como método preferido, e explica que um único quisto numa criança em risco com menos de 15 anos é muito sugestivo, mas que a ausência de quistos não exclui o diagnóstico; oferece teste genético na doença de início muito precoce, na apresentação atípica, nos rins quísticos com história familiar negativa ou no rastreio de crianças em risco após decisão partilhada [3]. A Orphanet indica que o rastreio pré-sintomático de crianças em risco não é recomendado atualmente [4]. Em qualquer opção, as crianças com história familiar devem ter vigilância da pressão arterial [3, 20].

8.3. Dação de rim entre familiares

Os familiares em risco que se propõem como dadores devem ter imagem renal completa (ecografia, tomografia com contraste e/ou ressonância magnética) e, se a variante familiar for conhecida, teste molecular, avançando no processo apenas os que não a tenham; sem variante familiar conhecida, a avaliação baseia-se na imagem, e um painel de genes pode ser útil em candidatos com poucos quistos [1]. A KDIGO destaca o valor do teste genético em candidatos a dador com menos de 30 anos e quando a imagem é equívoca [2, 3]. Nos genes menores, como DNAJB11, a seleção de dadores é particularmente delicada porque um familiar com rins não aumentados e poucos quistos pode ser erradamente considerado não afetado [35].

8.4. Opções reprodutivas

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez [1]. A KDIGO recomenda aconselhamento pré-concecional a homens e mulheres, por equipa multidisciplinar em centro de referência, cobrindo todas as opções: aceitar o risco de 50% sem teste, diagnóstico genético pré-implantação quando a variante causal é conhecida e os pais aceitam o descarte de embriões, diagnóstico pré-natal quando os pais ponderariam a interrupção da gravidez (com discussão da disponibilidade legal), doação de gâmetas ou adoção [3]. O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível em amostra de vilosidades coriónicas se a variante for conhecida, mas foi raramente pedido; o diagnóstico pré-implantação é pedido com maior frequência [9]. Em famílias sem diagnóstico molecular, a conservação de ADN do probando é útil, sobretudo nas apresentações atípicas, como a doença letal de início in utero [1]. As diferenças de perspetiva sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação devem ser discutidas sem diretividade [1].

8.5. Contraceção, gravidez e pós-parto

A gravidez é habitualmente bem tolerada, com função renal estável, mas exige vigilância especializada da hipertensão, que pode agravar, e do risco aumentado de pré-eclâmpsia [9]. A KDIGO recomenda seguimento por equipa multidisciplinar em centro especializado; monitorização da pressão arterial (de preferência semanal no domicílio), da função renal, da proteinúria e, quando disponível, da razão sFlt-1/PlGF a partir das 24 semanas e a cada 4–6 semanas; urinálise mensal com tratamento de culturas positivas mesmo assintomáticas; meta tensional ≤130/85 mmHg com labetalol, nifedipina de libertação prolongada, hidralazina, clonidina ou metildopa; ácido acetilsalicílico em baixa dose da 12.ª à 36.ª semana; ecografia ou ressonância magnética na dor abdominal aguda; e parto vaginal sem restrição [3]. Os IECA, os ARA e o tolvaptano devem ser suspensos antes da gravidez e só retomados após o fim do aleitamento [3]. As mulheres devem ser avaliadas em nefrologia às 6 semanas e até 6 meses após o parto, e deve ser oferecida fisioterapia do pavimento pélvico perante instabilidade vesical ou incontinência [3]. A GeneReviews indica ecografia pré-natal no segundo trimestre quando um dos progenitores tem DRPAD, para avaliar dimensões e ecogenicidade renais fetais, quistos e líquido amniótico [1]. Achados renais fetais ligeiros não implicam mau prognóstico, enquanto doença quística bilateral grave e oligoâmnio associam-se a pior evolução neonatal; uma ecografia fetal normal não exclui o diagnóstico [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência: genética, ao nascimento e diagnosticada

As estimativas variam mais de cinco vezes, consoante se meça a prevalência genética, a prevalência ao nascimento ou a prevalência de doença diagnosticada [2]. O valor de 1:1000 deriva do estudo de Dalgaard e representa o risco teórico ao longo de 80 anos (8 por 10 000), não uma prevalência pontual [2]. A GeneReviews indica prevalência ao nascimento de cerca de 1:1000 e cerca de 300 000 pessoas afetadas nos EUA; o Oxford Desk Reference refere 1:2000 em todos os grupos étnicos; a Orphanet indica 1–5/10 000 e cerca de 1:2500 na Europa [1, 4, 9]. A KDIGO resume as prevalências de doença diagnosticada: 3,96 por 10 000 na União Europeia em 2012, 2–4 por 10 000 em vários estudos norte-americanos, 5,7 por 10 000 nas Seicheles, 6,8 por 10 000 (casos definitivos ou prováveis) no condado de Olmsted, Minnesota, entre 1980 e 2016, subindo para 12,4 por 10 000 com os casos possíveis, e 13,5 por 10 000 num sistema de saúde da Pensilvânia com seleção por códigos e confirmação clínica [2]. A sequenciação de populações não selecionadas (gnomAD e BRAVO, mais de 200 000 indivíduos) encontrou variantes de alta confiança de PKD1 e PKD2 em 9,3 por 10 000 sequenciados, limite inferior da prevalência ao longo da vida, com 6,8 e 2,6 por 10 000 para PKD1 e PKD2 (razão 2,6), e variantes truncantes nos genes da doença hepática poliquística em 20,2 por 10 000 [2, 11]. A razão PKD1/PKD2 superior a 4 nas consultas de nefrologia reflete provavelmente a menor gravidade de PKD2 [2]. Para DNAJB11, a prevalência genética estimada a partir do gnomAD foi de 0,85 por 10 000, e variantes patogénicas foram encontradas em 9 de 3934 probandos com doenças renais e urinárias do projeto 100 000 Genomas [35]. Estes valores são proporções de portadores ou de casos registados em populações específicas e não devem ser lidos como prevalência de doença clínica nem transferidos para os genes menores.

9.2. Peso na terapêutica de substituição renal

Nos EUA, em 2020, 3396 pessoas com rins quísticos iniciaram terapêutica de substituição renal (2,60% das novas entradas), e 40 968 estavam em tratamento (5,07% do total, 115 por milhão; 63% com transplante, 29% em hemodiálise e 8% em diálise peritoneal); 55,6% recebiam cuidados de nefrologia pelo menos 12 meses antes da falência renal [2]. No registo da ERA (European Renal Association) de 2020, a prevalência foi de 137 por milhão, 5% da população em terapêutica de substituição renal e 9% abaixo dos 65 anos, com 67% transplantados, 30% em hemodiálise e 3% em diálise peritoneal [2]. As idades médias de falência renal usadas pela KDIGO para definir progressão rápida provêm de registos e coortes de vários continentes: 58 anos no registo ERA-EDTA, 61,7 anos na coorte francesa Genkyst, 62 anos na base da Mayo, 62 anos numa coorte nacional coreana e 60 anos no registo australiano e neozelandês ANZDATA [2]. Em 1985, a DRPAD representava 9% das necessidades de diálise crónica na série de Reeders [23].

9.3. Diversidade populacional e efeito fundador

A DRPAD afeta todas as populações, sem variante patogénica comum que enriqueça a doença numa região ou grupo étnico, com exceção de uma variante de PKD2 específica de Taiwan [2]. A prevalência parece mais elevada em populações de ascendência europeia, o que pode refletir um efeito fundador ou o subdiagnóstico na população negra; existem poucos estudos de prevalência na Ásia e em África [2]. A elevada heterogeneidade alélica faz com que a variante causal seja muitas vezes exclusiva de uma família [45]. As coortes que fundamentam a classificação de imagem da Mayo e os ensaios pivotais são maioritariamente de ascendência europeia (84% de caucasianos no TEMPO 3:4 e 92% no REPRISE), e a KDIGO assinala a necessidade de validar os modelos prognósticos em populações mais diversas [2, 51]. A prevalência de aneurismas e a incidência de hemorragia subaracnoideia variam entre países, e a KDIGO recomenda considerar diferenças étnicas e locais na decisão de rastreio [2]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos específicos de Portugal ou do Brasil.

9.4. Populações especiais e acesso

A KDIGO, desenvolvida com parceiros doentes, contempla as disparidades de recursos: quando a ressonância magnética e a tomografia não estão disponíveis, admite a ecografia com fórmula do elipsoide e o declínio histórico da TFGe para estratificar o risco [2]. Nos EUA, o KDOQI identifica barreiras no custo do teste genético e do tolvaptano, na cobertura de seguros e no acesso à volumetria [19]. A ERKNet é a rede europeia de referência para as doenças renais raras, e as associações de doentes incluem a PKD Foundation (EUA), a Polycystic Kidney Disease Charity (Reino Unido), a PKD International, a Ciliopathy Alliance, a Kidney Foundation of Canada e a National Kidney Foundation [1, 4, 9]. A Orphanet lista ainda protocolos nacionais franceses (PNDS de 2018 e 2024) entre as diretrizes associadas à DRPAD [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dupla etiologia monogénica: DRPAD-PKD1 e doença hepática poliquística por PRKCSH

Brossart e colaboradores descreveram, em 2026, uma mulher de 50 anos de ascendência europeia, com diagnóstico clínico prévio de DRPAD, hipertensão e função renal preservada, que procurou a nefrologia por desconforto e distensão abdominal compatíveis com hepatomegalia, com dificuldade em alimentar-se [45]. A tomografia mostrou numerosos quistos renais e hepáticos (Figura 2 do artigo original, cortes axial e coronal de tomografia computorizada). A história familiar incluía DRPAD clínica na mãe, na avó materna e nos irmãos desta; a mãe atingiu a falência renal no fim da sétima década, foi transplantada e morreu na oitava década por complicações de COVID-19, com alguns quistos hepáticos pequenos em imagem tardia; a avó materna morreu aos 82 anos por complicações da DRPAD; outro familiar em primeiro grau tinha alguns quistos renais com função normal; nenhum familiar tinha doença hepática relevante [45].

Como a desproporção entre a doença hepática e a doença renal não correspondia à evolução da família, foi pedido um painel de 385 genes de doença renal hereditária, com captura híbrida dos exões e das junções exão-intrão, alinhamento em GRCh37, classificação ACMG/AMP e confirmação ortogonal por Sanger ou MLPA/qPCR [45]. Foram identificadas duas variantes patogénicas truncantes em heterozigotia: NM_001009944.3(PKD1):c.3957_3994dup, p.(Asp1332GlyfsTer27), no exão 15 (ClinVar VCV003376509.1), e NM_001289104.2(PRKCSH):c.374_375del, no exão 6 (ClinVar VCV001048653.34), que o artigo descreve como p.(Glu125fs) [45]. No VariantValidator, ambas foram confirmadas sobre os transcritos MANE Select, e a variante de PRKCSH corresponde a NP_001276033.1:p.(Glu125ValfsTer21) [39]. A variante de PKD1 estava ausente do gnomAD v4.1.0 e tinha sido descrita antes; a de PRKCSH fora identificada em duas famílias com doença hepática poliquística autossómica dominante [45].

Os autores interpretaram o fenótipo hepático acentuado como possível efeito de dose sobre a PC1, porque a hepatocistina (subunidade beta da glucosidase II) participa na maturação das policistinas, e salientaram as consequências para o aconselhamento: as duas variantes segregam de forma independente, cada filho tem 25% de probabilidade de herdar ambas e 50% de herdar uma, e os familiares devem ser testados para as duas [45]. A origem materna da variante de PKD1 foi apenas presumida, porque os progenitores tinham falecido e não foi possível estudar a segregação, e a variante de PRKCSH pode ser de novo ou herdada de um progenitor pouco afetado [45]. Três dos autores eram funcionários do laboratório que comercializa o painel e uma quarta autora tinha sido funcionária durante o estudo [45].

Este caso ilustra três pontos do artigo: a doença hepática poliquística dominante faz parte do diagnóstico diferencial e pode coexistir com a DRPAD; o teste genético é mais informativo quando a apresentação é discordante da história familiar; e o aconselhamento de familiares depende do diagnóstico molecular completo [3, 45]. A interpretação mecanicista da interação entre as duas variantes é uma hipótese dos autores, sem estudo funcional. A recomendação dos autores de evitar contracetivos com estrogénio e progestagénio e dispositivos intrauterinos hormonais na doença hepática é mais restritiva do que a KDIGO, que considera o dispositivo só com progestagénio provavelmente seguro na doença moderadamente grave e reserva os métodos não hormonais para a doença grave [3, 45]. Os autores invocam a KDIGO em apoio do teste com painel alargado; na diretriz, essa orientação é um ponto de prática não graduado [2, 45].

10.2. DRPAD de início muito precoce por variante de novo de PKD1

Kim e colaboradores descreveram, em 2026, um recém-nascido coreano do sexo masculino, segundo filho de pais não consanguíneos sem história renal ou endócrina, referenciado ao 8.º dia por 17-hidroxiprogesterona de 51,4 ng/mL no rastreio neonatal; tinha hiponatremia (129 mmol/L), hipercaliemia (6,5 mmol/L), ACTH de 370 pg/mL e hiperpigmentação escrotal e labial, e iniciou hidrocortisona, fludrocortisona e cloreto de sódio por hiperplasia suprarrenal congénita com perda de sal [64]. A ecografia pré-natal mostrara um quisto de 1,3 cm no rim direito; aos 11 dias, havia múltiplos quistos pequenos no rim esquerdo e dois no direito, com rins de dimensões normais, e a ecografia renal dos dois progenitores era normal [64]. O painel de genes de cistogénese identificou NM_001009944.3(PKD1):c.12013C>T, p.(Gln4005Ter), ausente nos dois progenitores, o que sustenta uma ocorrência de novo; a sequenciação de CYP21A2 identificou c.293-13C>G e c.955C>T, p.(Gln319Ter), sem confirmação da fase alélica [64]. A variante de PKD1 foi confirmada no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select (NC_000016.10:g.2090799G>A) [39].

Durante cinco anos, os quistos aumentaram (maior quisto de 0,2–0,4 cm aos 11 dias e 2,5 cm aos 5 anos), surgiu nefrocalcinose medular aos 6 meses, com agravamento progressivo, e litíase <3 mm aos 5 anos (Figura 1 do artigo original, ecografias sequenciais do período neonatal aos 5 anos); persistiu proteinúria ligeira desde os 3 anos (razão proteína/creatinina 0,20–0,25 mg/mg), o comprimento renal manteve-se normal e a função renal, estável no conjunto, diminuiu modestamente no fim do seguimento [64]. Aos 3 anos e 7 meses, a pressão arterial atingiu 122/86 mmHg (hipertensão de estádio 2 segundo a Academia Americana de Pediatria) com doses inalteradas de corticoides; o Doppler renal foi normal; iniciou-se enalapril e reduziu-se a fludrocortisona para metade, com descida da pressão para cerca de 99/60 mmHg e suspensão do enalapril seis meses depois [64]. Os autores consideraram a nefrocalcinose e a litíase multifatoriais [64].

O caso mostra que a DRPAD pode manifestar-se no período fetal e neonatal sem história familiar, que a ecografia dos progenitores normal não exclui a doença na criança e que o teste genético define a ocorrência de novo, com implicações para o risco de recorrência nos irmãos (baixo, mas superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo germinativo) e de 50% para a futura descendência do doente [1, 3, 64]. A conduta anti-hipertensora foi condicionada pela coexistência da hiperplasia suprarrenal e não deve ser generalizada; a orientação geral para crianças com DRPAD e hipertensão é a da secção 7.13 [2].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Cerca de metade dos doentes atinge a doença renal terminal aos 60 anos, mas o intervalo é amplo: a idade depende do gene (PKD1 58,0 anos; PKD2 74,8 anos), do tipo de variante de PKD1 (truncante 55,6 anos; não truncante 67,9 anos), do sexo e de fatores ambientais como obesidade e ingestão de sal [1, 2]. A classificação de imagem da Mayo e o escore PROPKD permitem estimar a idade provável da falência renal (secção 5.5), e a combinação de imagem e genótipo melhora a discriminação [14, 15, 42]. A gravidade da doença na família é um guia aproximado, com variabilidade intrafamiliar significativa [1, 2]. Os genes menores têm, em regra, evolução mais lenta, mas DNAJB11 e ALG5 associam-se a falência renal na oitava e nona décadas e NEK8 à falência renal na infância [3, 31, 35]. Na Orphanet, a proteinúria e a hipertensão em crianças afetadas correlacionam-se com progressão mais grave [4]. A doença cardiovascular é a principal causa de morte [1]. Após o transplante, a sobrevivência do doente e do enxerto é semelhante à de outras causas de falência renal [1].

11.2. Plano de seguimento

Os doentes devem ser incentivados a participar em registos, estudos de coorte e ensaios clínicos [3].

12. Resumo e Considerações Finais

A DRPAD é a doença renal monogénica mais frequente associada à falência renal, com prevalência genética de cerca de 9 por 10 000 indivíduos sequenciados e prevalência de doença diagnosticada de 2–4 por 10 000 em estudos norte-americanos e de 3,96 por 10 000 na União Europeia [2, 11]. Variantes de PKD1 (cerca de 78%) e PKD2 (cerca de 15%) explicam a maioria das famílias, e um grupo de genes menores ligados à biogénese da PC1 ou ao transporte intraflagelar (IFT140, GANAB, DNAJB11, ALG9, ALG5, NEK8) explica uma fração pequena, com fenótipos próprios e, na maioria, evolução mais lenta [1, 3]. A dose de policistina funcional é um determinante central da gravidade, o que explica a doença de início muito precoce por alelos hipomórficos em trans e a variabilidade associada ao mosaicismo [7, 8, 38].

O diagnóstico baseia-se em critérios de imagem dependentes da idade e da história familiar, válidos para PKD1 e PKD2, e no teste genético, cujo desenho deve contemplar as regiões duplicadas de PKD1, as variações de número de cópias e o mosaicismo [1, 2, 12]. A KDIGO de 2025 introduziu a nomenclatura «DRPAD-gene», recomenda a classificação de imagem da Mayo para prognóstico e define a progressão rápida (classes 1C–1E ou declínio da TFGe ≥3 mL/min/1,73 m² por ano) como critério para iniciar tolvaptano em adultos com TFGe ≥25 mL/min/1,73 m² [2]. O tolvaptano reduz o declínio da TFGe em cerca de 1,0–1,3 mL/min/1,73 m² por ano e exige monitorização hepática; os rótulos dos EUA e da UE diferem na monitorização inicial, nos inibidores potentes do CYP3A e no estatuto da gravidez e do aleitamento [18, 33, 34, 51]. O controlo tensional com metas dependentes da idade, a ingestão hídrica, a restrição de sódio, a gestão das complicações, o rastreio dirigido de aneurismas intracranianos e o tratamento da doença hepática poliquística sintomática completam a gestão [3].

O aconselhamento genético deve incluir o risco de 50%, as particularidades das formas de novo, mosaicas, bialélicas e digénicas, as diferentes posições sobre o teste de menores, a seleção de dadores vivos e as opções reprodutivas [1, 3, 20]. A investigação atual inclui terapêuticas dirigidas à dose de policistina (farabursen), corretores do enrolamento da PC1 selecionados por genótipo (VX-407), anticorpos contra PAPP-A e o reposicionamento de iSGLT2 e metformina, sem novo fármaco autorizado à data deste artigo [56, 59, 61].

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