Doença Renal Associada a APOL1

Genótipos de risco G1 e G2 da apolipoproteína L1 como causa de glomerulosclerose segmentar e focal, glomerulopatia colapsante, nefropatia associada ao VIH e à COVID-19, doença renal crónica atribuída à hipertensão e falência precoce do enxerto renal, com penetrância incompleta dependente de segundos golpes.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença renal associada a APOL1 é a entidade que resultou da identificação, em 2010, de duas variantes codificantes comuns do gene APOL1 como causa de grande parte do excesso de doença renal crónica observado em pessoas com ascendência africana recente. Distingue-se das doenças genéticas renais clássicas em dois aspetos decisivos: as variantes responsáveis são comuns, não raras, e o seu efeito manifesta-se por um ganho de função tóxico de penetrância baixa, dependente de fatores desencadeantes adicionais, pelo que o resultado do teste genético não é um diagnóstico isolado e não gera riscos de recorrência no sentido mendeliano [1,6].

1.1. O percurso da descoberta: de MYH9 a APOL1

O caminho até ao gene correto é instrutivo e explica por que razão a literatura anterior a 2010 atribui a entidade a outro gene. Em 2008, Kopp e colaboradores realizaram um rastreio genómico de mapeamento por desequilíbrio de ligação de mistura populacional em 190 afro-americanos com glomerulosclerose segmentar e focal e 222 controlos, identificando na região 22q12 um sinal com lod score genómico de 9,2 e pico de 12,4 centrado em MYH9, gene de uma cadeia pesada de miosina não muscular expressa nos podócitos; haplótipos dos exões 14 a 23 associaram-se à doença com razão de probabilidades (odds ratio) de 5,0 (intervalo de confiança [IC] de 95% 3,5–7,1; p = 4 × 10⁻²³; n = 852), com extensão à doença renal terminal atribuída à hipertensão (razão de probabilidades 2,2; IC 95% 1,5–3,4) mas não à doença renal terminal diabética [8]. No mesmo ano, Kao e colaboradores confirmaram independentemente, em 1 372 casos de doença renal terminal e 806 controlos, a associação entre ascendência africana em excesso na região 22q12 e doença renal terminal não diabética (lod score 5,70), ausente na forma diabética, com risco relativo de 0,50 (IC 95% 0,39–0,63) por cada cópia do alelo ancestral europeu [8].

Nunca foram encontradas, porém, mutações causais em MYH9. Genovese e colaboradores notaram que a assinatura de seleção natural na região se estendia além de MYH9, abrangendo o agrupamento dos genes APOL, e reanalisaram 205 afro-americanos com glomerulosclerose segmentar e focal comprovada por biópsia e sem história familiar, comparados com 180 controlos afro-americanos. Identificaram duas variantes independentes no último exão de APOL1: razão de probabilidades de 10,5 (IC 95% 6,0–18,4) para a glomerulosclerose segmentar e focal e de 7,3 (IC 95% 5,6–9,5) para a doença renal terminal. A associação prévia ao haplótipo E-1 de MYH9 desapareceu depois de controlar as variantes de APOL1, explicando-se pelo desequilíbrio de ligação: o haplótipo E-1 está presente em 89% dos cromossomas que transportam G1 e em 76% dos que transportam G2 [2,5]. No mesmo ano, Tzur e colaboradores chegaram às mesmas variantes a partir de uma coorte de doença renal terminal e, por estarem em desequilíbrio de ligação quase perfeito, propuseram tratá-las como um «haplótipo de risco missense» [26].

A explicação evolutiva emergiu simultaneamente. A apolipoproteína L1 é o componente ativo do fator lítico de tripanossomas do soro humano, e apenas as variantes associadas à doença renal lisam Trypanosoma brucei rhodesiense, a subespécie responsável pela forma aguda da doença do sono da África Oriental, normalmente resistente à forma ancestral da proteína. A vantagem seletiva contra a tripanossomíase humana africana levou os alelos a frequências elevadas na África subsariana, onde surgiram há mais de dez mil anos, e a diáspora africana levou-os às Américas e à Europa [2,7,27].

1.2. Marcos subsequentes

Kopp e colaboradores definiram, em 2011, a magnitude do efeito por fenótipo e os limites da sua interpretação clínica, com razões de probabilidades recessivas de 17 (IC 95% 11–26) para a glomerulosclerose segmentar e focal e de 29 (IC 95% 13–68) para a nefropatia associada ao VIH, e com a primeira estimativa de risco vitalício, cerca de 4% para a glomerulosclerose segmentar e focal, que fixou desde logo a noção de penetrância baixa [17]. Em 2013, Parsa e colaboradores mostraram, nos ensaios AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension) e CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), que as variantes explicam parte substancial da progressão mais rápida da doença renal crónica em doentes negros, com e sem diabetes [28]. Em 2015, Larsen e colaboradores descreveram a histopatologia da forma subnefrótica, até então dissolvida no rótulo de arterionefrosclerose [3]. Em 2020, a epidemia de COVID-19 revelou um novo segundo golpe, com glomerulopatia colapsante em doentes negros com genótipo de alto risco e sem evidência de infeção viral direta do rim, o que levou à proposta do termo nefropatia associada à COVID-19 [29]. Em 2023, o primeiro ensaio de uma terapêutica dirigida ao mecanismo demonstrou redução da proteinúria com inaxaplin [21]. Em 2025, o estudo da rede H3Africa em 8 355 participantes do Gana e da Nigéria quantificou o risco na região ancestral e demonstrou, pela primeira vez de forma robusta, um efeito de um único alelo de risco [7]. Entre 2024 e 2026 consolidou-se a descrição do modificador protetor p.(Asn264Lys), que anula quase completamente o risco conferido por G2 [16,19].

1.3. Nomenclatura e definição

A terminologia foi objeto de debate explícito na conferência de controvérsias da KDIGO reunida em Accra, no Gana, em abril de 2024, com 43 profissionais de várias disciplinas e 11 participantes da África Ocidental e dos Estados Unidos que representavam doentes, familiares e cuidadores. Os participantes consideraram «APOL1-mediated», «APOL1-induced» e «APOL1-associated kidney disease», e os critérios de escolha foram a utilidade para todos os interessados, a facilidade de uso para doentes e comunidades, a flexibilidade para acomodar conhecimento futuro e a capacidade de abranger todo o espetro. As designações «mediada» e «associada» não obtiveram apoio universal, porque os genótipos de alto risco são fatores de risco probabilísticos e não determinísticos e a maioria dos portadores não desenvolve doença clinicamente aparente. A designação com maior apoio foi «doença renal associada a APOL1», utilizável isoladamente, para desencadear o uso de terapêuticas dirigidas quando existirem, ou como categoria com especificação subsequente, por exemplo «doença renal associada a APOL1, glomerulosclerose segmentar e focal». O uso do termo pressupõe o papel do teste genético, mas não dispensa a investigação diagnóstica completa, incluindo a biópsia renal quando indicada [1].

O consenso Delphi norte-americano de 2021 usou a designação «nefropatia associada a APOL1» para qualquer nefropatia numa pessoa com genótipo de alto risco sem outra causa conhecida de doença renal, admitindo que a entidade se sobreponha a outras formas de doença renal e descrevendo a apresentação mais frequente como glomerulosclerose acompanhada de alterações tubulointersticiais e vasculares. O mesmo painel recomendou, com 93% de concordância, que as classificações reconhecessem a entidade como adjunto do diagnóstico clínico, por exemplo «glomerulosclerose segmentar e focal, variante APOL1», formato que antecipou a categoria com especificação adotada em 2024 [30].

A aplicação dos critérios de causalidade de Hill, feita na mesma conferência, esclarece o estatuto nosológico da entidade. A força da associação é grande para variantes comuns e reproduzível num espetro de fenótipos com desfechos contínuos e categóricos, que atravessa a classificação histopatológica tradicional e inclui causas imunes, como a nefropatia associada ao VIH e a nefropatia associada à COVID-19, e não imunes, como a doença renal crónica atribuída à hipertensão. A consistência está estabelecida por replicação em múltiplas coortes, com a ressalva de que a maioria dos portadores não adoece. A especificidade é baixa, porque nefropatia associada ao VIH, nefropatia associada à COVID-19 e glomerulosclerose segmentar e focal ocorrem sem o genótipo de alto risco. A temporalidade está documentada na doença renal induzida por interferão terapêutico, na nefropatia associada à COVID-19 e em modelos murinos. O gradiente biológico está demonstrado pela citotoxicidade dependente da dose em células embrionárias renais humanas e pela doença dependente da dose em ratinhos com expressão podocitária das variantes de risco. A plausibilidade e a coerência decorrem dos dados celulares e animais, e o critério experimental é sustentado pelos ratinhos transgénicos que desenvolvem albuminúria e azotemia após interferão-gama e pelo ensaio de fase 2 que reduziu a proteinúria com tratamento dirigido. Nenhuma analogia foi identificada [1].

1.4. Definição operacional e consequências de classificação

Para efeitos práticos, define-se doença renal associada a APOL1 como doença renal, clinicamente ou histologicamente caracterizada, numa pessoa com genótipo de alto risco de APOL1 e sem causa alternativa suficiente, com reconhecimento explícito de que o genótipo não prova a causalidade individual e de que a presença do modificador protetor p.(Asn264Lys) em cis com G2 obriga a procurar outra explicação [1,16,20]. O genótipo de alto risco é o conjunto G1/G1, G2/G2 ou G1/G2; a presença de um único alelo de risco, antes considerada benigna, confere risco mensurável, embora menor, pelo menos nas populações da África Ocidental [7].

A classificação administrativa seguiu esta consolidação. Antes, a ausência de um código próprio obrigava à classificação errada de muitos doentes, sobretudo de pessoas de ascendência africana sem diabetes, e a falta de um diagnóstico de doença renal mediada por APOL1 no United States Renal Data System e em registos internacionais confundiu a epidemiologia da falência renal e atrasou a investigação. A CID-10-CM norte-americana passou a incluir o código N07.B, «nefropatia hereditária, não classificada noutra parte, com doença renal mediada por APOL1», com os termos de inclusão «AMKD com glomerulonefrite» e «AMKD com glomerulosclerose», e o código Z84.11 para história familiar da mesma entidade, que pode fundamentar o pedido de teste genético [4,11].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

APOL1 localiza-se em 22q12.3, entre as coordenadas chr22:36 253 133 e 36 267 525 da montagem GRCh38, tem sete exões distribuídos por cerca de 14 kb e integra um agrupamento com APOL2, APOL3 e APOL4 resultante de duplicação em tandem, com APOL1 na extremidade telomérica e em orientação oposta aos restantes; os promotores do agrupamento não têm caixa TATA e usam múltiplos sítios de início de transcrição. O transcrito de referência clínica é o NM_003661.4 [5,6,31].

A proteína é uma apolipoproteína sérica específica da espécie humana, transportada numa subfração das lipoproteínas de alta densidade em complexo com a apolipoproteína A-I. O ADN complementar clonado por Duchateau e colaboradores em 1997 codifica um polipéptido de 383 aminoácidos com péptido-sinal secretor de 12 resíduos; a análise genómica de Page e colaboradores prediz uma proteína de 398 aminoácidos com massa calculada de 43,9 kD. Existe uma variante de splicing minoritária que inclui o exão 2 e prediz péptido-sinal de 43 resíduos, enquanto o transcrito mais comum, sem esse exão, prediz péptido-sinal de 27 resíduos — pormenor relevante porque a numeração de resíduos difere entre descrições e a nomenclatura histórica das variantes de risco (S342G, I384M, deleção de N388 e Y389) é a mais usada na literatura clínica, sem correspondência automática com outras convenções [5].

A expressão é ampla. A análise de transcritos revelou expressão em grande variedade de tecidos, com exceção do cérebro fetal, máxima no pulmão, baço, próstata e placenta, e, por Northern blot, máxima na placenta, pulmão e fígado. Os hepatócitos exprimem e secretam constitutivamente a proteína para a circulação. No tecido vascular humano há expressão em células endoteliais e possivelmente em macrófagos, e em células endoteliais de veia umbilical humana a estimulação com fator de necrose tumoral alfa aumentou dez vezes a expressão. Em rins, dados de expressão de célula única, de cromatina acessível e de imuno-histoquímica em doentes com nefropatia associada à COVID-19 mostraram ARN mensageiro de APOL1 em células endoteliais peritubulares e glomerulares e em podócitos. A expressão e a função em células do túbulo distal, imunes e do músculo liso vascular aguardam confirmação, e, embora o ARN seja detetável em vários tecidos extrarrenais, não se sabe se nesses tecidos existem isoformas de splicing ou proteína mensurável [1,5].

2.2. Função fisiológica: imunidade inata contra tripanossomas

A função melhor estabelecida da apolipoproteína L1 pertence à imunidade inata. Vanhamme e colaboradores demonstraram em 2003 que é o fator lítico de tripanossomas do soro humano normal: a depleção da proteína, por incubação com a proteína associada à resistência ao soro (serum resistance-associated protein, SRA) de T. b. rhodesiense ou com anticorpos específicos, elimina por completo a atividade tripanolítica, que é restaurada pela adição de proteína nativa ou recombinante. A proteína é captada pela via endocítica até ao lisossoma do parasita, e a hélice alfa N-terminal da SRA interage fortemente com uma hélice alfa carboxiterminal da apolipoproteína L1, conferindo resistência [5].

Perez-Morga e colaboradores estabeleceram em 2005 o mecanismo molecular: a proteína contém um domínio formador de poro funcionalmente semelhante ao das colicinas bacterianas, flanqueado por um domínio de endereçamento à membrana; em bicamadas lipídicas forma canais aniónicos; no T. brucei dirige-se à membrana lisossómica, despolariza-a, provoca influxo contínuo de cloreto e tumefação osmótica do lisossoma até à lise do parasita [5]. Em conjunto com a proteína relacionada com a haptoglobina (HPR), a apolipoproteína L1 forma o fator lítico de tripanossomas 1; o gene HPR é variável em número de cópias, com duplicações a frequências polimórficas até 15% na África ocidental e central, sobrepostas à área endémica de tripanossomíase humana crónica, e essas duplicações foram subtransmitidas a crianças afetadas por tripanossomíase quando avaliadas em conjunto com os alelos de APOL1 [5].

2.3. As variantes de risco G1 e G2

As duas variantes de risco situam-se no último exão, no domínio de interação com a SRA, e são mutuamente exclusivas por proximidade física, com recombinação entre elas muito improvável [2,5].

A caracterização funcional explica por que estas variantes se fixaram. Tanto o plasma de portadores como a proteína recombinante com G1 ou com G2 lisam T. b. rhodesiense, com e sem SRA, embora não lisem T. b. gambiense; a substituição I384M e a deleção de N388 e Y389 situam-se precisamente no sítio de ligação à SRA na hélice carboxiterminal, pelo que as variantes escapam ao mecanismo de resistência do parasita [2,5].

A distribuição geográfica dos alelos é consequência desta história. Na análise original, a frequência do alelo G1 foi de 52% em 205 casos de glomerulosclerose segmentar e focal e de 18% em 180 controlos afro-americanos (p = 1,07 × 10⁻²³), e G1 estava presente em cerca de 40% dos cromossomas iorubás e em nenhum cromossoma europeu, japonês ou chinês de referência; G2 foi detetado em três participantes iorubás e em nenhum europeu, japonês ou chinês [2,5]. A sequenciação de 1,4 kb do último exão em 187 indivíduos de dez populações africanas identificou 38 variantes, incluindo 15 substituições não sinónimas e a deleção de 6 pares de bases, distribuídas pelos domínios formador de poro (3), de endereçamento à membrana (5) e de interação com a SRA (6, incluindo G1 e G2); as frequências de G2 foram semelhantes em todas as populações (3–8%), ao passo que G1 só era comum nos iorubás da África Ocidental (39%). O mesmo estudo descreveu um terceiro haplótipo, designado G3, presente em todas as populações exceto nos iorubás, sob pressão seletiva forte nos fulani, pastores historicamente expostos a T. b. gambiense, e mais fraca em populações da África Oriental expostas a T. b. rhodesiense [5].

2.4. Modelo de transmissão: recessivo, com efeito monoalélico menor

O modelo demonstrado nos dados originais é recessivo: comparando participantes com zero ou um alelo de risco com os que tinham dois, a razão de probabilidades de glomerulosclerose segmentar e focal foi de 10,5 (IC 95% 6,0–18,4), compatível com um padrão completamente recessivo [2,5]. O genótipo de alto risco corresponde, por isso, a G1/G1, G2/G2 ou G1/G2, e durante mais de uma década o portador de um único alelo foi considerado essencialmente não afetado [6].

Esta posição foi revista. O estudo da rede H3Africa, em 8 355 participantes do Gana e da Nigéria, demonstrou uma relação dose-resposta: comparados com G0/G0, os portadores de um alelo de risco tiveram razão de probabilidades ajustada de doença renal crónica de 1,18 (IC 95% 1,04–1,33) e de glomerulosclerose segmentar e focal de 1,61 (IC 95% 1,04–2,48), enquanto os portadores de dois alelos tiveram 1,25 (IC 95% 1,11–1,40) e 1,84 (IC 95% 1,30–2,61). Este resultado altera a classificação de risco dos portadores de uma única cópia, sobretudo em presença de modificadores genéticos ou ambientais [7]. O consenso da KDIGO reconhece a evidência emergente de risco monoalélico e menciona, igualmente, dados de coortes que sugerem que mesmo sem proteinúria há maior risco de falência renal nos portadores de alto risco [1]. Convém notar que a tabela gene-fenótipo do OMIM anota a entrada 612551 como autossómica dominante; trata-se de uma anotação formal da base de dados, que não corresponde ao modelo recessivo demonstrado nos dados primários nem ao efeito monoalélico aditivo descrito posteriormente [2,7,8].

2.5. Mecanismo da lesão: ganho de função tóxico

O mecanismo não é uma deficiência. A proteína variante exerce um ganho de função tóxico, e é por isso que a linguagem da perda de função não se aplica: não há défice bioquímico a medir, não existe ensaio sérico, urinário ou funcional do estado das variantes, e o heterozigoto é essencialmente poupado em termos de doença monogénica [6]. A apolipoproteína L1 atua como canal ou poro em células de tripanossoma e em células eucariotas, e as variantes G1 e G2 alteram essa função, aumentando a atividade de poro; a mesma propriedade que potencia a defesa contra o parasita torna-se lesiva para as células renais [1].

A evidência farmacológica direta provém do desenvolvimento do inaxaplin: a molécula inibiu seletivamente a função de canal de APOL1 em células embrionárias renais humanas HEK293 com expressão induzível por tetraciclina e reduziu a proteinúria num modelo murino transgénico homólogo de G2, o que liga a atividade de canal ao mecanismo da lesão [6,21].

Em sistemas celulares, G0 é geralmente não tóxico e G1 e G2 comportam-se como variantes tóxicas de ganho de função, com efeitos parcialmente distintos em podócitos, células HEK293 e células endoteliais pulmonares; a morte celular é a leitura habitual, embora não esteja estabelecido se é o evento relevante no doente. Em ratinhos, a expressão transgénica de APOL1 humano reproduz características-chave da patologia humana: a expressão de G0 não se associa a alterações fenotípicas, exceto num modelo com síndrome de tipo pré-eclâmptico, enquanto a expressão de G1 ou G2 em podócitos induz proteinúria e lesões glomerulares semelhantes à glomerulosclerose segmentar e focal, e ratinhos transgénicos com promotor humano endógeno desenvolvem albuminúria e azotemia após interferão-gama. Uma limitação importante dos modelos é que reproduzem a doença glomerular proteinúrica rapidamente progressiva, que corresponde a uma minoria da doença humana, não existindo modelo da forma lentamente progressiva e pouco proteinúrica, que é a vasta maioria [1].

As vias implicadas a jusante incluem a atividade de canal iónico, alterações do citoesqueleto de actina, disfunção mitocondrial, stress do retículo endoplasmático, redução da síntese global de proteínas, ativação de integrina dependente do recetor solúvel do ativador do plasminogénio tipo uroquinase, ativação de sensores de nucleotídeos e inflamação. Embora a expressão podocitária das variantes seja necessária para a glomerulosclerose, acumulam-se dados sobre papéis extrapodocitários, designadamente endoteliais e imunes [1].

2.6. Penetrância incompleta e segundos golpes

A característica clínica mais importante do ponto de vista genético é a penetrância baixa. Estima-se que cerca de 15% dos portadores de genótipo de alto risco desenvolverão falência renal e que 5% a 8% desenvolverão glomerulosclerose segmentar e focal; o risco vitalício de glomerulosclerose segmentar e focal estimado a partir dos dados de 2011 é de cerca de 4%. A hipótese dominante é que os portadores precisam de fatores de agressão adicionais, designados segundos golpes [1,16,17].

A dimensão do segundo golpe determina o resultado. Na infeção por VIH não tratada, o risco de nefropatia associada ao VIH nos portadores de genótipo de alto risco sobe para cerca de 50%, e em afro-americanos dois alelos de risco explicam 18% da glomerulosclerose segmentar e focal e 35% da nefropatia associada ao VIH [6,17]. Os segundos golpes não genéticos identificados, validados e replicados incluem estados de interferão elevado — com a evidência mais forte —, infeções virais (VIH e SARS-CoV-2) e a exposição terapêutica a interferão alfa, beta ou gama, todos convergindo para o aumento da expressão de APOL1; a expressão é também regulada por inflamação, hipóxia e isquemia e por ácidos nucleicos [1].

Os modificadores genéticos descritos incluem UBD, AHDC1, GSTM1 e SMOC2 como possíveis contributos para a progressão, e uma variante truncante de APOL3, rs1108978, que se associou a maior risco de doença renal crónica em portadores monoalélicos de G1 ou G2, sugerindo interação epistática e efeito protetor do APOL3 selvagem [1]. A identificação de modificadores é dificultada pelo largo espetro clínico, por diferentes mecanismos de toxicidade poderem ter modificadores distintos, pela confusão com eventos iniciadores comuns, como diabetes ou lúpus, e pelo tamanho reduzido das amostras nas formas em que a associação com doença incidente é mais clara [1].

2.7. O modificador protetor p.(Asn264Lys)

O modificador genético mais robusto é a variante APOL1 c.792C>A, p.(Asn264Lys), designada M1 ou N264K, classificada no ClinVar como benigna ou provavelmente benigna e com o identificador rs73885316 [19,31]. Existe em duas configurações: numa fração do haplótipo G0, não de risco e mais comum, e numa fração do haplótipo G2; não ocorre no haplótipo G1 [19].

Quando coerdada em cis com um alelo G2, anula praticamente o efeito de risco, reduzindo-o a níveis comparáveis a G0. Nas coortes de alto risco com glomerulosclerose segmentar e focal comparadas com controlos de alto risco sem doença renal, a redução da razão de probabilidades foi de 93% (razão de probabilidades 0,07), e nos genótipos G2/G2 com a variante não se observou nenhum caso de glomerulosclerose segmentar e focal (razão de probabilidades 0; IC 95% 0–0,14) [19]. Na coorte de descoberta de Martinelli e colaboradores, que combinou 107 696 indivíduos de dois biobancos hospitalares, entre portadores de genótipo de alto risco a variante associou-se inversamente a doença renal crónica (15 de 762 [1,97%] contra 26 de 651 [3,99%] nos controlos; razão de probabilidades exata de Fisher 0,48; IC 95% 0,24–0,96; p = 2,62 × 10⁻²), efeito conduzido pelo subgrupo com glomerulosclerose segmentar e focal ou síndrome nefrótico corticorresistente (2 de 320 casos, 0,63%). Em genótipos de baixo risco não houve efeito protetor independente, incluindo numa análise restrita a G0/G0, o que indica que a proteção é específica do contexto G2. A validação em eMERGE-III, UK Biobank e All of Us mostrou efeito concordante mas sem significado estatístico, por escassez de casos de glomerulosclerose segmentar e focal nesses biobancos populacionais [16].

O mecanismo não está esclarecido. Foram propostas a redução da permeabilidade da membrana plasmática com inibição da toxicidade e a interferência com o controlo da actomiosina pelo APOL3 no podócito, mais do que uma inibição específica da atividade de canal; estudos estruturais sugerem oclusão de um poro na superfície celular [19]. Dados experimentais de co-transfecção em células HEK-293 modelando heterozigotia mostraram que a variante reduz a citotoxicidade dependente de G2 apenas em cis, no mesmo constructo que G2, e não em trans, situada no alelo G0, com expressão comparável das proteínas; o efeito foi mais forte num fundo haplotípico do que noutro. Esta observação tem consequência diagnóstica: quando um relatório indica simultaneamente G2 e p.(Asn264Lys) sem informação de fase, a interpretação do risco fica indeterminada [32].

A frequência da variante limita o seu papel como explicação geral da penetrância incompleta: está presente em menos de 1% das pessoas de ascendência africana [1]. Nos genótipos onde interessa, as estimativas variam: no Million Veteran Program, com 121 492 participantes de ascendência africana, observaram-se 579 portadores entre 9 695 portadores de G1/G2 ou G2/G2, cerca de 6%, e 0,4% na coorte total; numa série francesa de prática corrente, encontrou-se um único portador entre 31 doentes com genótipos G1/G2 e G2/G2, correspondente a uma frequência alélica de 3,2% [33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral do espetro

A doença renal associada a APOL1 não tem uma apresentação única. O espetro abrange fenótipos de doença contínua, como a albuminúria e o declínio da taxa de filtração glomerular estimada, e fenótipos categóricos definidos pela histologia ou pelo contexto, como a glomerulosclerose segmentar e focal, a glomerulopatia colapsante, a nefropatia associada ao VIH, a nefropatia associada à COVID-19 e a doença renal crónica atribuída à hipertensão. Os traços típicos partilhados são a ascendência africana recente, nos últimos dez mil anos, a proteinúria variável, a fibrose intersticial e a função renal reduzida. Mesmo entre portadores de genótipo de alto risco não é possível prever quem desenvolverá doença renal crónica, glomerulosclerose segmentar e focal idiopática, doença atribuída à hipertensão, nefropatia associada ao VIH, ou falência precoce de um enxerto proveniente de dador com genótipo de alto risco [1].

As manifestações descritas são renais e obstétricas. Não há doença extrarrenal estabelecida: uma meta-análise de dados individuais de 21 305 pessoas negras de oito coortes, com 8,9 ± 5,0 anos de seguimento e 2 076 eventos cardiovasculares incidentes entre os 16 216 participantes sem doença cardiovascular na entrada, não encontrou associação entre dois alelos de risco e doença cardiovascular incidente (razão de risco 1,11; IC 95% 0,96–1,28), nem com doença coronária, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca isolados, nem com a mortalidade, e sem diferenças por função renal, idade, diabetes ou índice de massa corporal. A interpretação é que as variantes não parecem ter efeito cardiovascular direto independente do efeito renal [6,34].

3.2. Glomerulosclerose segmentar e focal e glomerulopatia colapsante

A glomerulosclerose segmentar e focal é o fenótipo com a associação mais forte. Numa série de 271 casos afro-americanos, 168 casos euro-americanos e 939 controlos, o modelo recessivo deu razão de probabilidades de 17 (IC 95% 11–26), e entre afro-americanos 40% a 60% dos doentes com glomerulosclerose segmentar e focal primária têm dois alelos de risco [1,17]. A forma associada a dois alelos distingue-se pela história natural: idade de início mais precoce (p = 0,01) e progressão mais rápida para doença renal terminal (p < 0,01), com sensibilidade aos corticosteroides semelhante à dos restantes doentes — distinção importante, porque a progressão mais rápida não se traduz em corticorresistência maior [17].

A glomerulopatia colapsante é a forma mais grave do espetro, caracterizada por colapso segmentar ou global do tufo capilar glomerular com hiperplasia marcada das células epiteliais sobrejacentes, apagamento extenso dos pedicelos e evolução frequentemente rápida para necessidade de terapia de substituição da função renal. Na série brasileira de glomerulopatia colapsante antes classificada como idiopática, detetaram-se variantes genéticas causais em 58,6% dos doentes, das quais 80,5% correspondiam a genótipos de alto risco de APOL1 e 19,5% a variantes mendelianas, o que redefine a maior parte desta categoria histológica como doença de causa conhecida [14,35].

3.3. Doença renal crónica atribuída à hipertensão e forma subnefrótica

Uma fração importante dos doentes não tem síndrome nefrótico nem glomerulosclerose segmentar e focal, mas doença crónica lentamente progressiva com proteinúria modesta, historicamente rotulada de nefroangiosclerose hipertensiva. No ensaio AASK, em 693 doentes negros com doença renal crónica atribuída à hipertensão, 160 (23%) tinham dois alelos de risco, e nestes o desfecho composto de doença renal terminal ou duplicação da creatinina sérica ocorreu em 58,1%, contra 36,6% no grupo de baixo risco (razão de risco 1,88; p < 0,001), sem interação com as intervenções do ensaio nem com a presença de proteinúria basal [28].

A histopatologia desta forma foi caracterizada em 196 afro-americanos com doença renal crónica sem síndrome nefrótico submetidos a biópsia por suspeita de arterionefrosclerose. Na fase de descoberta, comparando 58 doentes com dois alelos e 56 sem alelos de risco, os portadores de dois alelos tinham menos glomerulosclerose global do tipo obsolescente (3,0 ± 4,3, correspondendo a 31% dos glomérulos escleróticos, contra 5,3 ± 6,5, equivalente a 56%; p = 0,001), mais glomerulosclerose solidificada e do tipo «em desaparecimento», mais atrofia tubular do tipo tiroidização e mais dilatação microcística tubular, enquanto os doentes sem alelos de risco tinham graus maiores de arteriosclerose; a glomerulosclerose segmentar não diferiu entre grupos. A idade média era inferior nos portadores de dois alelos (47 contra 56 anos; p = 0,001). Não houve diferenças na creatinina sérica nem no grau de proteinúria entre grupos de genótipo, o que explica por que razão a clínica isolada não distingue as formas [3].

3.4. Nefropatia associada ao VIH

A nefropatia associada ao VIH é o exemplo paradigmático de interação entre genótipo e segundo golpe. Em afro-americanos, a razão de probabilidades recessiva foi de 29 (IC 95% 13–68), e dois alelos explicam 35% dos casos [17]. Em sul-africanos negros virgens de terapêutica antirretroviral, a associação foi ainda mais forte: entre 116 doentes genotipados (38 com nefropatia associada ao VIH, 39 com doença renal crónica e VIH positivo, 39 com doença renal crónica e VIH negativo) e 108 controlos, 79% dos doentes com nefropatia associada ao VIH e 2% dos controlos populacionais tinham dois alelos de risco, com razão de probabilidades recessiva de 89 (IC 95% 18–912; p < 0,001) comparada com controlos VIH positivos; as frequências alélicas populacionais eram de 7,3% para G1 e 11,1% para G2, e não houve associação significativa com outras formas de doença renal crónica [36]. O risco de nefropatia associada ao VIH num portador de genótipo de alto risco com infeção não tratada aproxima-se de 50%, valor que contrasta com o risco vitalício de cerca de 4% de glomerulosclerose segmentar e focal na ausência de segundo golpe conhecido, e que ilustra a dependência do fenótipo em relação ao estímulo interferónico [6,17].

3.5. Nefropatia associada à COVID-19 e outras nefropatias desencadeadas por infeção

Durante a pandemia de COVID-19 descreveu-se uma entidade análoga. Em seis doentes negros com COVID-19 — quatro homens e duas mulheres, idade média de 55 anos — que apresentaram lesão renal aguda e proteinúria de novo em intervalo nefrótico, a creatinina sérica média no dia da biópsia era de 6,5 mg/dl e a razão proteína/creatinina urinária média de 11,5 g/g. As biópsias mostraram glomerulopatia colapsante, apagamento extenso dos pedicelos e lesão tubular aguda focal ou difusa, com agregados reticulares endoteliais em três casos, sem partículas virais nem ARN do SARS-CoV-2 detetáveis no tecido. Todos os seis tinham genótipo de alto risco. Cinco necessitaram de diálise, dois morreram e um recuperou parcialmente sem diálise. A ausência de infeção viral direta do rim sustenta o modelo de dois golpes com resposta do hospedeiro mediada por citocinas, e os autores propuseram a designação de nefropatia associada à COVID-19 [29].

O princípio generaliza-se a outras infeções com resposta interferónica. Três casos brasileiros de glomerulopatia colapsante desencadeada por dengue, em doentes com genótipo de alto risco, foram descritos como primeira série desta associação, num contexto em que a lesão renal habitual da dengue é tubulointersticial [37]. No contexto do transplante, cinco casos de glomerulosclerose segmentar e focal colapsante de novo ocorreram em rins de três dadores falecidos com dois alelos de risco, quatro deles precedidos de virémia, com citomegalovírus em três e vírus BK num [38].

3.6. Nefrite lúpica e outras glomerulopatias

As variantes de risco modificam o desfecho de glomerulopatias com outra causa primária. Em candidatos a transplante, o genótipo de alto risco associa-se a nefrite lúpica grave, além de glomerulosclerose segmentar e focal e glomerulopatia colapsante associada ao VIH e à COVID-19 [20]. No entanto, no estudo da África Ocidental com 866 biópsias, em que os diagnósticos foram doença de lesões mínimas em 300 (34,6%), glomerulosclerose segmentar e focal em 214 (24,7%), nefrite lúpica em 101 (11,7%), nefropatia membranosa em 88 (10,2%) e outras em 161 (18,6%), a associação com o genótipo de alto risco só se verificou para a glomerulosclerose segmentar e focal, não para a doença de lesões mínimas, a nefropatia membranosa ou a nefrite lúpica [7]. Em populações brasileiras com nefrite lúpica, as frequências dos alelos de risco foram semelhantes às dos controlos, com baixa prevalência de genótipos de alto risco, o que difere das coortes afro-americanas e sugere diferenças regionais ou contribuição de modificadores adicionais [14]. A conciliação destes resultados é que o genótipo de alto risco atua sobretudo como acelerador da progressão em doenças imunes já estabelecidas, em vez de causa primária dessas doenças.

3.7. Nefropatia falciforme e traço falciforme

O traço falciforme e os genótipos de risco de APOL1 são fatores de risco renais independentes que coexistem frequentemente em populações de ascendência africana. Num estudo populacional da Bahia, que incluiu 889 recém-nascidos de um inquérito populacional e 424 doentes com doença renal comprovada por biópsia, o genótipo de alto risco era mais frequente nos doentes do que na população geral (4,7% contra 1,2%; p < 0,001), enquanto a frequência do traço falciforme era igual nos dois grupos (4,7%). Nos doentes, o genótipo de alto risco associou-se a maior cronicidade histopatológica, com mais atrofia tubular e fibrose intersticial, e a progressão para doença renal terminal aumentou de forma graduada com o número de alelos de risco: 10%, 14% e 56% para zero, um e dois alelos (p < 0,001). A progressão foi mais frequente em portadores de traço falciforme do que em pessoas com hemoglobina AA (39% contra 13%; p = 0,01), e em análise univariada tanto dois alelos de risco (risco relativo 4,8; IC 95% 2,8–8,4) como o traço falciforme (risco relativo 2,7; IC 95% 1,4–5,1) se associaram ao desfecho composto de doença renal terminal ou morte [13]. Convém notar que os ensaios clínicos de terapêuticas dirigidas excluem sistematicamente a doença falciforme, pelo que não há evidência de eficácia nesta população [39–41].

3.8. Manifestações na idade pediátrica

Nos Estados Unidos, as crianças com genótipo de alto risco têm risco aumentado de doença renal crónica de início precoce, com uma forma mais agressiva de doença glomerular, possivelmente relacionada com as taxas elevadas de glomerulosclerose segmentar e focal e com a prematuridade. Na África subsariana, os genótipos de risco associam-se igualmente a lesão renal precoce, e em crianças e jovens com infeção perinatal por VIH o genótipo de alto risco associou-se a doença renal crónica. Em adultos jovens, dados transversais indicam que uma única cópia de um alelo de risco se associa a pressão arterial mais alta [1,42].

Em Kinshasa, na República Democrática do Congo, num estudo transversal de 412 crianças da população geral e 401 crianças infetadas por VIH, 29 de 412 (7,0%) da população geral tinham genótipo de alto risco, 84 (20,4%) eram G1/G0 e 61 (14,8%) G2/G0; entre as crianças com VIH, 23 de 401 (5,7%) tinham genótipo de alto risco. Na população geral, a albuminúria elevada, definida por razão albumina/creatinina urinária igual ou superior a 30 mg/g, ocorreu em 5 de 29 (17,2%) dos portadores de alto risco e em 35 de 383 (9,0%) dos de baixo risco (razão de probabilidades 2,1; IC 95% 0,6–6,0; p = 0,13), diferença não significativa; nas crianças com VIH, o genótipo de alto risco associou-se a odds de albuminúria cerca de 22 vezes superiores, ilustrando de novo o papel do segundo golpe [18].

Na relação com o síndrome nefrótico da infância, a distinção entre formas corticossensíveis e corticorresistentes é esclarecedora. Em 115 crianças afro-americanas, 65 com síndrome nefrótico corticossensível e 50 com forma corticorresistente, as variantes de alto risco de APOL1 não se associaram à forma corticossensível (p = 0,5) e associaram-se à corticorresistente (p = 1,04 × 10⁻⁷; razão de probabilidades 4,17; IC 95% 2,23–7,64), enquanto o locus HLA-DQA1 explicava o risco da forma corticossensível [43]. Em coortes brasileiras do sudeste, os genótipos de alto risco associaram-se a síndrome nefrótico pediátrico com progressão acelerada, mesmo com um único alelo, e estão presentes em cerca de 8% dos casos pediátricos [14].

Nem todos os fenótipos renais pediátricos são modificados pelo genótipo. Num estudo-piloto de 195 doentes de ascendência africana com anomalias congénitas do rim e das vias urinárias, com idade mediana de 15,35 anos, dos quais 20 (10,3%) tinham genótipo de alto risco, não se encontraram diferenças de proteinúria (razão de probabilidades 0,24; IC 95% 0,04–1,30), hipertensão (0,99; 0,38–2,54) ou doença renal crónica em estádio igual ou superior a G2 (0,71; 0,29–1,78), e o tempo mediano até à falência renal foi de 11,59 anos nos portadores de alto risco e 14,35 anos nos de baixo risco (p = 0,73) [44].

3.9. Gravidez: pré-eclâmpsia e desfechos fetais

A associação com a pré-eclâmpsia é peculiar porque o genótipo relevante é o fetal e não o materno. Em duas coortes norte-americanas, o genótipo fetal de alto risco associou-se a pré-eclâmpsia com razões de probabilidades de 1,84 (IC 95% 1,11–2,93) e 1,92 (IC 95% 1,05–3,49). Lactentes negros de gravidezes complicadas por pré-eclâmpsia tinham 1,8 vezes mais probabilidade de ter genótipo fetal de alto risco do que a população negra de controlo (20% contra 12%), enquanto a frequência do genótipo materno de alto risco nas mães com pré-eclâmpsia não diferiu da população geral (8% contra 12%; razão de probabilidades 0,72; IC 95% 0,11–2,50). Excluindo partos induzidos e cesarianas eletivas, restando 68 casos, a razão de probabilidades subiu a 2,09 (IC 95% 1,10–3,97). O risco atribuível populacional do genótipo fetal de alto risco foi estimado em 12,3%, o que corresponde a cerca de uma em cada oito gravidezes com pré-eclâmpsia em mulheres negras. A histopatologia placentária não variou com o genótipo fetal ou materno, nem a prevalência dos fatores de risco clássicos de pré-eclâmpsia. Entre as mulheres com pré-eclâmpsia, todas as que tinham feto com genótipo de alto risco apresentavam razão sFlt-1/PlGF superior a 38, contra 5 de 10 das que tinham feto com genótipo de baixo risco [45].

A literatura subsequente estendeu a associação a baixo peso ao nascer, prematuridade e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional. Modelos murinos associam as variantes a patologia placentária estrutural e à ativação de várias vias celulares, embora os estudos clínicos não tenham encontrado associação clara com patologia placentária, o que sugere, também aqui, necessidade de um segundo golpe. A questão de saber se o risco decorre do genótipo materno, do fetal ou da discordância entre ambos permanece aberta e foi listada como prioridade de investigação [1,46].

3.10. Doação de rim em vida e transplante

O genótipo do dador tem consequências clínicas documentadas. Na coorte da rede APOLLO de dadores vivos norte-americanos que doaram entre janeiro de 2000 e dezembro de 2008, avaliados em visitas domiciliárias realizadas entre março de 2020 e março de 2024, foram incluídos 445 dadores negros (295 mulheres, 66%; idade média 38 anos, desvio-padrão 10) e 208 dadores brancos (141 mulheres, 68%; 44 anos, desvio-padrão 10). Sessenta e oito dadores negros (15,3%) tinham genótipo de alto risco. Com uma mediana de 18,5 anos (intervalo interquartil 16,9–20,5) após a doação, 46 participantes (7,0%) tinham taxa de filtração glomerular estimada inferior a 45 ml/min/1,73 m². Os dadores negros com genótipo de alto risco tiveram maior risco deste desfecho do que os dadores negros sem genótipo de alto risco (risco relativo 2,31; IC 95% 1,16–4,61; p = 0,02), atenuado após ajustamento para a taxa de filtração glomerular estimada antes da doação (1,91; IC 95% 0,90–4,03; p = 0,09) [47].

No lado do recetor, rins de dadores falecidos com genótipo de alto risco associam-se a falência mais rápida do enxerto, e os resultados relativos ao genótipo do recetor são mistos, embora alguns dados sugiram sobrevida do enxerto reduzida [1]. Numa revisão brasileira, rins de dadores falecidos com duas variantes de risco tiveram pior prognóstico do que de dadores com nenhuma ou uma variante, independentemente da etnia do dador, e a sobrevida de enxertos de dadores de ascendência africana sem variantes foi semelhante à de dadores sem essa ascendência; rins de dadores de alto risco podem já ter lesão prévia, com densidade podocitária cerca de 15% menor na biópsia pré-implantação. Ao contrário das variantes do dador, cuja lesão é local e podocitária, as variantes do recetor parecem relacionar-se com a apolipoproteína L1 circulante [48]. Em França, recetores de rins de dadores falecidos de ascendência africana com dois alelos de risco tiveram sobrevida do enxerto ligeiramente mais curta [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por contexto

A suspeita nasce da conjugação de ascendência africana recente com um quadro renal que não se explica bem pela causa atribuída. O primeiro contexto é a doença renal crónica rotulada de nefropatia hipertensiva ou nefroangiosclerose numa pessoa de ascendência subsariana ou da África Ocidental: muitos destes doentes têm, de facto, dois alelos de risco de APOL1, e a reclassificação é hoje reconhecida como necessária [4,20]. O segundo é a glomerulosclerose segmentar e focal, sobretudo quando começa antes dos 40 anos, progride rapidamente ou surge em mais de um membro da família sem padrão mendeliano claro: numa coorte francesa de doentes com síndrome nefrótico corticorresistente ou glomerulosclerose segmentar e focal com origem africana ou nas Antilhas, o genótipo de alto risco estava presente em 43,1% e, em geral, não coexistia com outra variante causal em genes monogénicos conhecidos, tendo-se observado que famílias com vários indivíduos afetados podem ter doença associada a APOL1 e não doença monogénica [15]. O terceiro é a glomerulopatia colapsante, em que a probabilidade de doença associada a APOL1 é a mais alta de todo o espetro [35].

O quarto contexto é o da nefropatia num doente com infeção que gere estado interferónico. Em qualquer nefropatia compatível, o teste de VIH é essencial, porque a infeção não tratada é o segundo golpe melhor documentado e é tratável [6]. A lesão renal aguda com proteinúria de novo em intervalo nefrótico durante COVID-19, dengue ou outra virose sistémica num doente de ascendência africana deve suscitar a mesma suspeita [29,37]. A exposição terapêutica a interferão alfa, beta ou gama é um desencadeante reconhecido e deve ser procurada na história [1].

O quinto contexto é a avaliação do candidato a dador vivo de rim com ascendência subsariana ou da África Ocidental, independentemente da história familiar [20]. O sexto é a deterioração inesperada da função de um enxerto, sobretudo com proteinúria de novo, num recetor de rim de dador de ascendência africana, ou após virémia por citomegalovírus ou vírus BK [1,38]. O sétimo é a pré-eclâmpsia em mulheres negras, contexto em que o genótipo relevante é o do feto, com implicações ainda em investigação [45,46].

4.2. Sinais de alerta clínicos

4.3. Sinais de urgência

As situações que exigem atuação imediata são as da doença renal aguda, não específicas da entidade mas frequentes nela: lesão renal aguda com oligúria, hipervolemia ou alterações eletrolíticas graves durante uma infeção viral sistémica; síndrome nefrótico instalado com hipoalbuminemia profunda, risco tromboembólico e anasarca; e deterioração rápida da função de um enxerto renal. Na série de nefropatia associada à COVID-19, cinco dos seis doentes necessitaram de diálise e dois morreram, o que dá a medida da gravidade possível [29]. No primeiro doente da série brasileira de glomerulopatia colapsante desencadeada por dengue, a creatinina era de 11 mg/dl à admissão, com proteinúria de 24,4 g em 24 horas, e o doente não recuperou a função renal [37]. A pré-eclâmpsia é, por si, uma urgência obstétrica, e a associação com o genótipo fetal não altera a sua gestão [45].

4.4. Rastreio neonatal e rastreio populacional

Não existe rastreio neonatal da doença renal associada a APOL1 e, à data, não há evidência que suporte o rastreio populacional. A posição do consenso da KDIGO é explícita: ao nível populacional não há evidência suficiente para recomendar teste de rotina ou rastreio, porque não existem tratamentos estabelecidos e o genótipo não é por si acionável, e porque o teste tem potencial para reforçar a medicina racializada, dada a confusão histórica e persistente entre raça, etnia e ascendência [1].

A posição individual é diferente da populacional. Para a pessoa concreta, a genotipagem pode ser uma consideração clínica relevante, porque o genótipo de alto risco se associa a risco significativamente maior de progressão e porque o resultado pode informar a estratificação de risco e a frequência do seguimento; além disso, o conhecimento do genótipo pelo doente e pelo clínico associou-se a maior redução da pressão arterial, a mais rastreio de doença renal e a mais mudanças de comportamento autorreportadas [1]. O ensaio aleatorizado pragmático GUARDD-US quantificou estes efeitos e delimitou-os, e os seus resultados são apresentados na secção 5.

Em crianças, a posição é de espera informada: em crianças com glomerulosclerose segmentar e focal e doença renal crónica a genotipagem pode informar o prognóstico, e o teste dirigido precoce permitiria vigilância e intervenção precoces, mas o teste desnecessário é custoso e potencialmente ansiogénico; quando existirem tratamentos eficazes, deverão considerar-se recomendações de rastreio e teste precoce em lactentes e crianças [1].

Para que um programa de teste seja aceitável, o consenso enumera requisitos operacionais: teste validado em laboratório registado com pessoal treinado, aconselhamento antes e depois do teste, material educativo codesenhado e adaptado ao nível de literacia, e um processo estabelecido de vigilância e intervenção precoces, incluindo em idade pediátrica. Em populações de alta prevalência, recomenda-se envolver líderes comunitários, peritos de conteúdo e líderes religiosos nas iniciativas de educação [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Natureza do diagnóstico

O diagnóstico combina duas informações complementares que não se substituem: a histologia ou a caracterização clínica da doença renal, e o genótipo de APOL1. O teste genético é definitivo quanto à presença dos alelos de risco, mas a presença dos alelos não é diagnóstica nem prognóstica de nenhuma doença renal específica [1]. Inversamente, uma glomerulosclerose segmentar e focal comprovada por biópsia não confirma causa associada a APOL1, porque a maioria das glomeruloscleroses segmentares e focais não está relacionada com APOL1 — dois alelos de risco explicam cerca de 18% dos casos em afro-americanos [6,17]. A biópsia mantém-se necessária para estabelecer a lesão e para identificar causas alternativas ou concomitantes, e o uso do termo diagnóstico não dispensa a investigação completa [1,6].

O risco do atalho diagnóstico é real e foi explicitamente formulado: a frequência elevada do genótipo de alto risco, a par da penetrância incompleta e do valor preditivo limitado, cria o perigo de um «diagnóstico-etiqueta» que leve a investigação incompleta, por exemplo a evitar a biópsia renal indicada [16].

5.2. Critérios de decisão para testar

O consenso da KDIGO estabeleceu uma lista de condições que devem estar reunidas antes de propor o teste, apresentada como conjunto e não como alternativas [1].

O recurso de prática norte-americano para candidatos a transplante acrescenta duas regras operacionais: o aconselhamento e o teste de APOL1 devem ser oferecidos a todos os candidatos a dador vivo de ascendência subsariana ou da África Ocidental, independentemente da história familiar de doença renal; e os doentes com síndrome nefrótico corticorresistente ou glomerulosclerose segmentar e focal em que a suspeita de doença genética é elevada, por início precoce, história familiar positiva ou características extrarrenais, devem fazer teste genético como parte da avaliação de transplante, porque o resultado, positivo ou negativo, tem implicações para a gestão antes e depois do transplante [20].

O consenso Delphi de 2021, a única orientação de prática clínica dedicada à entidade anterior ao consenso da KDIGO, formulou critérios mais amplos e menos condicionados. O grupo de consenso tinha 14 membros votantes (uma bioeticista do comité diretor e 13 peritos, dos quais dois representantes de doentes e 11 especialistas em nefrologia de adultos e pediátrica, cardiologia, saúde populacional, genética médica, bioestatística e bioética; oito de ascendência africana), votou em três rondas anónimas entre julho de 2019 e fevereiro de 2020 numa escala de Likert de cinco pontos e definiu consenso como pelo menos 75% de «concordo» ou «concordo totalmente»; a revisão sistemática que sustentou as declarações abrangeu a MEDLINE e a Embase de 1 de janeiro de 2009 a 14 de julho de 2020, com graduação GRADE. O rastreio da população saudável e o teste de dadores e recetores de transplante ficaram fora do âmbito [30].

As declarações diagnósticas foram as seguintes. A nefropatia associada a APOL1 deve ser considerada em todos os doentes com doença renal e ascendência africana, sobretudo quando há história familiar de doença renal crónica (100% de concordância; GRADE 1B), e, independentemente da ascendência, em todos os doentes com doença renal e um familiar com genótipo de alto risco confirmado (86%; 1C). A hipertensão, a nefropatia não diabética e a progressão rápida da doença renal crónica são os fatores clínicos relevantes (100%; 1B), e a glomerulosclerose segmentar e focal, a nefropatia associada ao VIH, a doença renal não diabética, a chamada «nefrosclerose hipertensiva» e a doença renal terminal associam-se ao genótipo de alto risco (93%; 1B). Desconhecer o diagnóstico pode traduzir-se em falta de preparação para uma progressão rápida para falência renal, em monitorização inadequada e na perda da oportunidade de participar num ensaio, e identificar o genótipo num doente com doença renal permite ao médico estimar melhor a probabilidade de progressão rápida e orientar a monitorização (100%; 1C para ambas). O painel registou que o teste era raro na prática corrente, feito em poucos centros especializados e muitas vezes em contexto de investigação, sem «percurso típico» (100%), e atribuiu ao nefrologista a responsabilidade de aconselhar, pedir o teste e devolver o resultado, com base em dados de que os médicos de cuidados primários se sentem mal preparados para essa tarefa (100%; 1C) [30].

As duas orientações divergem no ponto de partida. O consenso Delphi recomenda «considerar» a entidade, e por implicação o teste, em todo o doente renal de ascendência africana, sem exigir que o resultado mude a conduta; o consenso da KDIGO condiciona a proposta do teste a um conjunto cumulativo que inclui a utilidade para a conduta e a disponibilidade de aconselhamento qualificado [1,30]. O painel Delphi não chegou a consenso sobre o teste de pessoas sem doença renal com história familiar de doença renal crónica ou com hipertensão, e projetou para o momento em que exista tratamento dirigido a oferta do teste, com aconselhamento, a todos os doentes com suspeita da entidade (100%) e a todas as pessoas negras ou de ascendência subsariana com doença renal crónica (79%, com 14% de discordância, a declaração com menor apoio) [30]. As 55 declarações estão reunidas na secção 8.7.

5.3. Conteúdo do teste e do relatório

O teste é uma genotipagem dirigida, não uma sequenciação. Os alvos mínimos são os dois polimorfismos que definem G1 — c.1024A>G, p.(Ser342Gly), rs73885319, e c.1152T>G, p.(Ile384Met), rs60910145 — e a deleção que define G2 — c.1164_1169del, p.(Asn388_Tyr389del), rs71785313 —, todos no transcrito NM_003661.4, e, por razões desenvolvidas abaixo, a variante modificadora c.792C>A, p.(Asn264Lys), rs73885316 [19,31]. No estudo da África Ocidental a genotipagem foi feita com ensaios TaqMan personalizados, método adequado a alvos conhecidos e a grande escala [7].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS de cada variante, o genótipo resultante (alto risco quando G1/G1, G2/G2 ou G1/G2; baixo risco nas restantes combinações), o estado da variante modificadora e, idealmente, a fase entre G2 e a variante modificadora. A classificação ACMG/AMP de patogenicidade não se aplica a estes alelos no sentido habitual: no ClinVar estão registados como «fator de risco», com classificações conflituantes quando avaliados isoladamente, e a variante modificadora está classificada como benigna ou provavelmente benigna, o que reflete precisamente a natureza não mendeliana do locus e não deve ser lido como irrelevância clínica [31].

5.4. Por que a genotipagem sem o modificador é insuficiente

A inclusão da variante p.(Asn264Lys) deixou de ser opcional. Em cis com um alelo G2, anula praticamente o risco, e a previsão de risco baseada apenas nas variantes G1 e G2, sem testar o modificador, é considerada inadequada [19,20]. A magnitude é grande: nos genótipos G2/G2 com a variante não se observou nenhum caso de glomerulosclerose segmentar e focal, e na coorte de biobancos a presença da variante num doente com doença renal crónica e genótipo de alto risco levou à identificação de uma causa alternativa e potencialmente tratável em 10 de 13 casos (76,9%) [16,19].

Há três limitações a reter. A primeira é a frequência: a variante só existe nos haplótipos G0 e G2, nunca em G1, e está presente em menos de 1% das pessoas de ascendência africana, pelo que o seu teste resolve apenas uma fração dos casos — cerca de 6% dos portadores de G1/G2 e G2/G2 no Million Veteran Program e 3,2% de frequência alélica numa série francesa [1,33]. A segunda é a fase: a proteção demonstrada in vitro existe quando a variante está em cis com G2 e não quando está em trans, no alelo G0, pelo que um relatório que indique G2 e a variante sem informação de fase deixa o risco indeterminado; a determinação da fase pode exigir estudo dos progenitores [32]. A terceira é a especificidade do efeito: nos genótipos de baixo risco não se demonstrou proteção independente, incluindo em análise restrita a G0/G0, pelo que a variante não deve ser lida como fator protetor geral de doença renal [16].

5.5. Histologia: o que a biópsia acrescenta

Nas formas nefróticas, a biópsia estabelece a glomerulosclerose segmentar e focal ou a glomerulopatia colapsante, com colapso segmentar ou global do tufo capilar e hiperplasia das células epiteliais sobrejacentes, e exclui causas imunes ou de depósito [6,37]. Nas formas subnefróticas, antes classificadas como arterionefrosclerose, a biópsia tem valor discriminante parcial. O estudo de Larsen e colaboradores identificou três achados morfológicos associados a dois alelos de risco — menos de 50% dos glomérulos globalmente escleróticos do tipo obsolescente, mais de um foco de dilatação microcística tubular e atrofia tubular do tipo tiroidização — e testou a sua combinação: a presença de pelo menos dois dos três critérios teve sensibilidade de 43% e especificidade de 92% na fase de descoberta e, na validação por quatro nefropatologistas com experiência entre menos de um ano e mais de trinta anos, sensibilidade média de 36% e especificidade de 86% para a presença de dois alelos de risco. A reprodutibilidade entre observadores de experiência muito diferente foi uma das conclusões do estudo [3].

A leitura prática é dupla. Por um lado, a combinação destes achados numa biópsia de um doente de ascendência africana com hipertensão e doença renal crónica é um motivo legítimo para pedir a genotipagem. Por outro, a sensibilidade baixa significa que a sua ausência não exclui a entidade, e os próprios autores notaram que a especificidade observada neste cenário clínico pode não se manter noutros [3].

5.6. Biomarcadores e previsão de progressão

Não existe biomarcador que meça o estado das variantes: a creatinina sérica com taxa de filtração glomerular estimada, a razão proteína/creatinina ou albumina/creatinina urinária e a pressão arterial definem o fenótipo e foram as medidas de desfecho na coorte de dadores, mas nenhuma informa sobre o genótipo [6]. A medição de biomarcadores tem, no entanto, potencial prognóstico: as concentrações plasmáticas do recetor 1 e do recetor 2 do fator de necrose tumoral e da molécula 1 de lesão renal associaram-se independentemente ao desfecho renal, definido por falência renal ou declínio sustentado de 40% da taxa de filtração glomerular estimada, e a elevação dos três aumenta mais o risco. Entre as estratégias em desenvolvimento estão o acoplamento das Kidney Failure Risk Equations a painéis de biomarcadores e o uso de modificadores genéticos ou ambientais e de escores poligénicos como componentes desses painéis [1]. O impacto de um escore poligénico derivado de forma independente no desenvolvimento de doença renal crónica em portadores de alelos de alto risco foi, até agora, modesto [20].

5.7. O que o teste muda na prática: evidência de ensaios de implementação

Dois ensaios aleatorizados avaliaram a devolução do resultado como intervenção, e os seus resultados devem informar as expectativas.

O GUARDD-US foi um ensaio pragmático, conduzido na prática clínica corrente, com recrutamento entre 1 de julho de 2020 e 30 de setembro de 2023, que aleatorizou 6 754 participantes com hipertensão e ascendência africana autorreferida, entre 18 e 70 anos, sem diabetes nem doença renal crónica ou com doença renal crónica em estádios 1 a 4, a devolução imediata do resultado genético ou a devolução adiada até ao fim do estudo. A análise primária, por intenção de tratar modificada, incidiu nos 954 participantes com genótipo de alto risco (14,1% do total), com idade média de 55,3 anos (desvio-padrão 10,3), 63,8% de mulheres, pressão arterial sistólica média de 133,1 mmHg (desvio-padrão 19,2) e 33,4% a viver abaixo da linha de pobreza federal. O desfecho primário, variação da pressão sistólica aos três meses, não diferiu entre grupos: descida de 1,8 mmHg (desvio-padrão 18,8) com devolução imediata e de 1,5 mmHg (17,3) com devolução adiada, diferença de −0,3 mmHg (IC 95% −2,7 a 2,1; p = 0,78), e diferença ajustada de −0,5 mmHg (IC 95% −2,6 a 1,6). Não houve diferenças na pressão diastólica aos três e aos seis meses nem na tendência até aos seis meses [49].

Dois resultados secundários são clinicamente relevantes. No subgrupo com pressão arterial não controlada à entrada houve interação significativa (p = 0,004, abaixo do limiar de Bonferroni de 0,008), com descida da sistólica de 11,4 mmHg (desvio-padrão 18,7) com devolução imediata contra 7,1 mmHg (20,3) com devolução adiada, correspondendo a uma diferença média ajustada de −4,1 mmHg (IC 95% −7,7 a −0,5), e a −4,3 mmHg (IC 95% −8,0 a −0,5) nos que já recebiam anti-hipertensores; nos participantes com pressão controlada à entrada observou-se tendência inversa, com diferença de +2,7 mmHg (IC 95% −0,2 a 5,6). E a devolução imediata aumentou o rastreio: aos seis meses, entre os que não tinham microalbuminúria medida à entrada, houve mais pedidos no grupo de devolução imediata (95 de 266, 35,7%, contra 43 de 233, 18,5%; diferença 17,3%; IC 95% 9,6 a 24,9; p < 0,001), e a documentação de diagnóstico de doença renal crónica aumentou mais nesse grupo (31 de 347, 8,9%, contra 10 de 313, 3,2%; diferença 5,7%; IC 95% 2,2 a 9,3; p = 0,002), com 24 de 308 (7,8%) contra 1 de 267 (0,4%) entre os que não tinham doença renal crónica à entrada. Não houve diferenças no número de anti-hipertensores prescritos nem na não adesão autorreportada [49].

O ensaio GUARDD anterior, em 2 050 doentes de ascendência africana com hipertensão seguidos em cuidados primários, mostrou que os doentes com genótipo de alto risco tinham pressão sistólica basal mais alta (137 mmHg, desvio-padrão 21) do que os de baixo risco (134, desvio-padrão 19; p = 0,003) e do que os controlos (133, desvio-padrão 19; p = 0,001), sem diferença significativa aos doze meses; o desfecho pré-especificado de aumento do teste urinário foi negativo, embora numa análise não pré-especificada o aumento tenha sido maior nos doentes de alto risco, de 17% para 29%, do que nos de baixo risco e nos controlos [50].

A síntese destes dois ensaios é que a devolução do genótipo não baixa por si a pressão arterial na população geral de hipertensos de ascendência africana, produz um efeito mensurável nos doentes com pressão não controlada e aumenta de forma consistente o rastreio e o reconhecimento da doença renal crónica.

5.8. Algoritmo diagnóstico proposto

5.9. Limites dos testes

A genotipagem dirigida deteta apenas os alelos pesquisados: um painel que inclua G1 e G2 e omita a variante modificadora sobrestima o risco numa fração dos portadores de G2, e um painel que não inclua APOL1 deixa de identificar a entidade mais frequente em pessoas de ascendência africana recente [19,20]. A sequenciação de exoma ou genoma identifica as variantes, mas a sua interpretação exige análise dirigida do haplótipo e, para a fase, informação familiar [32]. Um resultado de baixo risco não exclui doença renal genética: numa coorte francesa, os doentes com genótipo de alto risco em geral não tinham outra variante causal, mas o inverso também se verifica, e a avaliação de causas monogénicas mantém-se indicada quando o contexto a justifica [15,20]. Finalmente, um genótipo de alto risco num doente com doença renal não prova que o genótipo causou a doença, e a coexistência com nefropatia diabética, nefrite lúpica, nefrite tubulointersticial ou nefropatia associada ao VIH foi documentada na mesma série de biópsias [6,33].

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação não têm aplicação nesta entidade e não são praticados. A razão é conceptual e não técnica: trata-se de um alelo de risco comum, de penetrância baixa, sem risco de recorrência no sentido mendeliano, cuja presença no feto não permite prever doença [6]. A única área em que o genótipo fetal tem relevância documentada é o risco de pré-eclâmpsia, onde a investigação é ativa e não existe aplicação clínica estabelecida; saber se o teste genético pode prever a pré-eclâmpsia e melhorar desfechos foi formulado como questão de investigação, não como prática [45,46].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Os diferenciais que mais importam na prática

O primeiro problema real não é distinguir a doença renal associada a APOL1 de uma entidade exótica, mas reconhecê-la onde o rótulo clínico já existe. A nefropatia hipertensiva e a nefroangiosclerose são os diagnósticos que a ocultam, e a sua revisão em doentes de ascendência africana recente é a principal fonte de novos diagnósticos. Os elementos que apontam para doença associada a APOL1 são a desproporção entre a gravidade atribuída à hipertensão e a lesão de órgão, a progressão rápida sob bom controlo tensional, a idade mais jovem — na série histopatológica, idade média de 47 contra 56 anos — e o padrão de biópsia com menos glomerulosclerose obsolescente e mais glomerulosclerose solidificada, atrofia tubular do tipo tiroidização e dilatação microcística tubular [3,4,20].

O segundo é a separação entre doença associada a APOL1 e podocitopatia monogénica, que não é mutuamente exclusiva mas tem consequências distintas. Em doentes com síndrome nefrótico corticorresistente ou glomerulosclerose segmentar e focal, um genótipo de alto risco em geral não coexiste com outra variante causal, e famílias com vários afetados podem ter doença associada a APOL1 em vez de doença monogénica, o que explica agregação familiar sem padrão mendeliano [15]. A distinção importa sobretudo no transplante: a doença mediada pelo genótipo de alto risco do recetor não deve recorrer no enxerto, porque o risco pós-transplante depende do genótipo do rim do dador e não do recetor, enquanto várias formas monogénicas e a glomerulosclerose segmentar e focal imunomediada têm risco de recidiva [20].

O terceiro é a determinação de qual dos achados explica a doença quando coexistem vários. A série francesa de genotipagem em prática corrente mostra a dimensão do problema: entre doentes com genótipo de alto risco submetidos a biópsia, os diagnósticos incluíram nefropatia associada ao VIH, glomerulosclerose segmentar e focal primária e secundária, nefrite lúpica de classe III, nefrite tubulointersticial por sarcoidose e nefropatia diabética [33]. A presença da variante modificadora protetora num doente de alto risco é, neste contexto, um indicador forte de que a causa é outra, e deve desencadear a procura ativa de uma etiologia alternativa, que foi identificada em mais de três quartos dos casos numa coorte de biobanco [16].

O quarto é o diferencial no enxerto renal. Uma glomerulosclerose segmentar e focal colapsante de novo num enxerto pode ser doença associada ao genótipo do dador, desencadeada por virémia por citomegalovírus ou vírus BK, e pode coexistir com rejeição mediada por anticorpos, como aconteceu no caso de uma recetora com genótipo G1/G1 que recebeu rim de dadora com um único alelo de risco [38,51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Situação geral: nenhuma terapêutica dirigida autorizada

Não existe terapêutica específica aprovada para a doença renal associada a APOL1 em nenhuma jurisdição. Nenhum dos compostos em desenvolvimento tem rótulo da Food and Drug Administration (FDA), registo em Drugs@FDA ou entrada no DailyMed, nem autorização da Agência Europeia de Medicamentos, nem resumo das características do medicamento aprovado pelo INFARMED ou bula registada pela ANVISA, porque não há medicamento autorizado para a indicação. O inaxaplin deve, por isso, ser descrito como experimental, e o mesmo se aplica ao AZD2373, ao MZE829 e ao uso do baricitinib nesta condição [6,22]. O tratamento atual consiste na gestão da doença renal que efetivamente existe, no tratamento do segundo golpe modificável e na decisão informada nas situações de transplante [6].

O consenso Delphi de 2021 inscreveu esta ausência como declaração própria, com 100% de concordância total, e acrescentou que muitos doentes com a forma subnefrótica são classificados como doença renal crónica não especificada ou atribuída à hipertensão, apesar de o controlo tensional intensivo não abrandar a progressão. Para o momento em que exista tratamento eficaz, o painel recomendou iniciar a intervenção o mais cedo possível, segundo os dados dos ensaios (93%), e confirmar o diagnóstico por biópsia renal nos portadores de genótipo de alto risco antes de tratar (86%, com 14% de respostas neutras); identificou como riscos o tratamento inapropriado e a inconsistência de prática (100%), a falta de cobertura dos custos pelas seguradoras (100%) e a classificação do genótipo como condição pré-existente (93%), e defendeu que o genótipo não aumente o custo do seguro de saúde, por via legislativa (100%) [30].

7.2. Tratamento do segundo golpe

A intervenção com maior efeito demonstrado não é renal mas infeciológica: na nefropatia associada ao VIH, o tratamento da infeção é o segundo golpe modificável mais importante e tem prioridade sobre qualquer outra medida [6]. A pesquisa de VIH é obrigatória em qualquer nefropatia compatível, pela mesma razão [6]. A exposição terapêutica a interferão alfa, beta ou gama é um desencadeante reconhecido, pelo que a indicação de interferão num portador de genótipo de alto risco com doença renal exige ponderação explícita do risco renal [1]. No contexto do transplante, as infeções por citomegalovírus e poliomavírus foram implicadas como segundos golpes, o que reforça a vigilância virológica protocolada [38,48].

7.3. Nefroproteção: o que está estabelecido e o que não está

A gestão da doença renal proteinúrica segue as regras gerais, não específicas desta entidade: controlo da pressão arterial, bloqueio do sistema renina-angiotensina, inibição do cotransportador sódio-glucose 2, redução do sódio alimentar, cessação tabágica e correção dos restantes fatores de progressão. A ressalva fundamental, formulada no consenso da KDIGO, é que grande parte dos dados sobre a progressão da doença associada a APOL1 foi gerada antes do uso generalizado de inibidores do cotransportador sódio-glucose 2, de agonistas do recetor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e de antagonistas duplos dos recetores da angiotensina e da endotelina, e que não se sabe se estas terapêuticas influenciam o desenvolvimento ou a progressão desta forma específica de doença renal [1]. A determinação do efeito das terapêuticas convencionais da glomerulosclerose segmentar e focal e de outras glomerulopatias — incluindo inibidores da calcineurina e agentes citotóxicos — nos portadores de genótipo de alto risco foi inscrita como prioridade de investigação, o que significa que a sua utilização nesta população é extrapolada e não validada [1].

Como não existem doses publicadas para a condição, as doses abaixo são as dos rótulos oficiais para as indicações aprovadas nas doenças renais proteinúricas correspondentes, e o seu uso na doença renal associada a APOL1 é uma extrapolação explícita.

7.4. Corticosteroides e imunossupressão

A resposta aos corticosteroides nos doentes com glomerulosclerose segmentar e focal e dois alelos de risco foi semelhante à dos restantes doentes na coorte que caracterizou o fenótipo, embora a progressão para doença renal terminal tenha sido mais rápida [17]. Esta observação tem duas consequências: o genótipo de alto risco não é motivo para negar um ensaio de corticosteroides quando a histologia e o contexto o indicam, e a resposta a corticosteroides não exclui doença associada a APOL1. Nos casos graves com glomerulopatia colapsante, a corticorresistência é frequente: na série brasileira de glomerulopatia colapsante desencadeada por dengue, o primeiro doente, tratado com metilprednisolona em pulsos seguida de prednisona, foi corticorresistente e não recuperou a função renal, enquanto o segundo melhorou espontaneamente sem imunossupressão, o que ilustra a heterogeneidade de evolução e a dificuldade de atribuir o resultado ao tratamento [37]. A determinação do papel das terapêuticas convencionais da glomerulosclerose segmentar e focal nos portadores de genótipo de alto risco permanece questão aberta inscrita na agenda de investigação [1].

7.5. Transplantação renal: decisões sobre o dador vivo

A decisão sobre doação em vida é o único cenário em que o genótipo muda hoje uma decisão clínica concreta [6]. A base empírica é a coorte de dadores norte-americanos com seguimento mediano de 18,5 anos, em que 15,3% dos dadores negros tinham genótipo de alto risco e estes tiveram risco relativo de 2,31 (IC 95% 1,16–4,61) de atingir taxa de filtração glomerular estimada inferior a 45 ml/min/1,73 m², com atenuação para 1,91 (IC 95% 0,90–4,03) após ajustamento para a função renal antes da doação; os autores concluíram que todos os candidatos a dador vivo negros nos Estados Unidos deveriam ser genotipados para melhor estratificação de risco [47].

As recomendações diferem em intensidade entre jurisdições. A diretriz da KDIGO sobre avaliação e cuidado do dador vivo de rim sugere que a genotipagem de APOL1 pode ser oferecida a candidatos com ascendência subsariana africana. A British Transplantation Society recomenda oferecer a genotipagem, financiada pelo Serviço Nacional de Saúde britânico, como parte da avaliação e da comunicação do risco a todos os potenciais dadores de herança africana com menos de 60 anos, precocemente na avaliação. O recurso de prática norte-americano para candidatos a transplante recomenda que o aconselhamento e o teste sejam oferecidos a todos os candidatos a dador vivo de ascendência subsariana ou da África Ocidental, independentemente da história familiar, incluindo informação sobre o papel protetor da variante p.(Asn264Lys). Num inquérito a centros de transplante dos Estados Unidos, metade oferecia o teste [1,20].

O que fazer com o resultado foi objeto de um painel Delphi de 27 participantes, dos quais 19 (70%) se autoidentificaram como negros. O painel alcançou consenso em quatro pontos: os candidatos devem ser questionados sobre ascendência africana e não sobre raça; as decisões de teste devem ser tomadas apenas após discussão com o dador; a divulgação dos resultados a familiares consanguíneos e ao recetor deve ser encorajada mas não obrigatória; e os resultados devem informar a decisão partilhada e nunca servir para decisões unilaterais dos programas de transplante. Igualmente importante é o conjunto de opções rejeitadas por mais de 77% do painel: não educar os dadores sobre o teste nem pedir a sua permissão (25 de 27 declararam não poder aceitar esta opção), educar sem oferecer nem encorajar o teste (22), educar e exigir o teste (20), e permitir que os dadores leiam os resultados online sem apoio de conselheiro genético ou médico (23). A proibição de doar com base no genótipo foi geralmente rejeitada. O painel defendeu que a comunidade negra deve ser guardiã da política de teste, dado o risco de teste genético racialmente dirigido e a história de desconfiança, e identificou mal-entendidos frequentes que a informação deve corrigir: o significado de ascendência africana recente, a benignidade relativa de uma única cópia e o facto de que, mesmo com dois alelos de risco, é mais provável não atingir do que atingir a doença renal terminal [55].

As boas práticas sintetizadas pelo consenso incluem uma avaliação holística e personalizada de benefícios e riscos para o dador e para o candidato a recetor, segundo o quadro de decisão equitativa da KDIGO; avaliação de risco individual, reconhecendo que o genótipo isolado pode não conferir risco substantivo; disponibilidade de alternativas para o recetor, incluindo outro dador vivo, dador falecido ou diálise; aconselhamento genético antes e depois do teste; consideração dos recursos disponíveis; oportunidade de seguimento; e acesso potencial a terapêuticas futuras dirigidas [1]. A experiência dos próprios dadores mostra onde o processo falha: em entrevistas a 31 pessoas negras avaliadas para doação que fizeram o teste e aceitaram doar, a informação recebida frequentemente não correspondia às expectativas ou necessidades, alguns participantes não recordavam ter feito o teste, uma preocupação comum era que o teste impedisse a doação, e muitos consideraram que os candidatos devem participar na decisão de testar e no uso dos resultados [56].

7.6. Transplantação renal: dador falecido, enxerto e recetor

Do lado do enxerto, o genótipo do rim transplantado é o determinante demonstrado: rins de dadores falecidos com genótipo de alto risco associam-se a falência mais rápida, independentemente da etnia do dador, enquanto a sobrevida de enxertos de dadores de ascendência africana sem variantes de risco é semelhante à de dadores sem essa ascendência. Rins de dadores de alto risco podem ter lesão pré-existente, com densidade podocitária cerca de 15% inferior na biópsia pré-implantação, e menor densidade podocitária associa-se a piores desfechos [1,48].

Quanto ao recetor, os dados são mistos. A posição tradicional era que o genótipo do recetor não influenciava a sobrevida do enxerto, e dela deriva a observação prática de que a doença mediada pelo genótipo de alto risco do recetor não deve recorrer no enxerto [20]. Dados mais recentes sugerem que o genótipo do recetor também pode influenciar desfechos pós-transplante, possivelmente através da apolipoproteína L1 circulante, mecanismo distinto da lesão local e podocitária das variantes do dador [1,48]. O caso de uma recetora surinamesa com genótipo G1/G1 que desenvolveu glomerulosclerose segmentar e focal colapsante num enxerto proveniente de dadora com um único alelo de risco, após rejeição mediada por anticorpos, foi apresentado como argumento para considerar a genotipagem de rotina em dadores de ascendência da África Ocidental e para não assumir que um único alelo no dador é irrelevante [51].

A alocação de órgãos é uma consequência administrativa em discussão. As ferramentas de previsão existentes não incluem o genótipo do enxerto, embora a inclusão de APOL1 no Kidney Donor Risk Index melhore o desempenho do instrumento, e considerar o genótipo em vez da raça altera a qualidade percebida dos rins de dadores falecidos afro-americanos, podendo afetar a sua alocação e reduzir o descarte [1]. No cálculo atual do índice, a raça negra do dador falecido associa-se a um aumento de 20% do risco estimado de perda do enxerto, e estuda-se a substituição da variável racial pelo genótipo [48]. A rede APOLLO foi criada para gerar os dados prospetivos que faltavam e avaliará desfechos de 2 614 pares de dador falecido e recetor, além de pares de dador vivo e de rins de dador falecido não emparelhados, com participação da organização nacional de partilha de órgãos, das organizações de obtenção de órgãos, das sociedades de transplantação e de histocompatibilidade e de quase todos os programas de transplante renal dos Estados Unidos, e com um conselho consultivo comunitário de pessoas negras com história pessoal ou familiar de doença renal a assessorar desde o início [1,25].

Se o genótipo do dador for validado como causa principal de falência mais rápida do enxerto e de maior risco em dadores vivos, os agentes eficazes na doença nativa deverão ser testados no contexto do transplante, com demonstração prévia de segurança e de ausência de interação com os imunossupressores; questões em aberto incluem se devem iniciar-se imediatamente após o transplante ou a doação, para prevenir ou retardar a nefropatia, ou apenas quando houver evidência de doença, e segundo que critérios. A segurança da doação por candidatos jovens com genótipo de alto risco, como em doações de filho para progenitor ou entre irmãos jovens, é um ponto de atenção específico [1].

7.7. Terapêutica dirigida ao mecanismo: classificação e estratégias

O desenvolvimento farmacológico nesta entidade organiza-se em quatro estratégias, todas em investigação clínica e nenhuma aprovada [1,57].

A primeira é o bloqueio direto do canal formado pela proteína variante, com moléculas pequenas de administração oral. O inaxaplin, anteriormente designado VX-147, é o composto mais avançado. A sua base mecanística é direta: em células embrionárias renais humanas HEK293 com expressão de APOL1 induzível por tetraciclina, a molécula inibiu seletivamente a função de canal, e num modelo murino transgénico homólogo de G2 reduziu a proteinúria [21]. O MZE829 é um segundo composto oral em fase 2, com coortes separadas para doentes com e sem diabetes concomitante [58].

A segunda é a redução da expressão do gene por oligonucleótidos antissentido de administração subcutânea. O AZD2373 reduz a expressão de APOL1, e o seu estudo de fase 1 incluiu, como desfechos secundários, a variação percentual da proteína APOL1 plasmática e o estado alélico dos participantes, o que permite verificar o efeito farmacodinâmico pretendido [1,59].

A terceira é a inibição da indução de APOL1 dependente da via das cinases de Janus e dos transdutores de sinal e ativadores da transcrição, racional que decorre diretamente do papel do interferão como segundo golpe. O ensaio JUSTICE testou o baricitinib, inibidor oral desta via, em doentes com genótipo de alto risco e glomerulosclerose segmentar e focal ou doença renal crónica atribuída à hipertensão [41,57].

A quarta consiste em abordagens anti-inflamatórias a jusante, dirigidas a mediadores ativados pela proteína variante, ainda em fase pré-clínica ou exploratória [57]. O desenvolvimento está orientado para a glomerulosclerose segmentar e focal, a nefropatia associada ao VIH, a nefropatia associada à COVID-19, a glomerulopatia colapsante e a glomerulosclerose solidificada; falta explorar o efeito em portadores de genótipo de alto risco com nefropatia diabética — combinação importante pela elevada frequência da diabetes nas populações com ascendência africana recente — ou com nefropatia membranosa e outras formas de doença renal crónica [1]. Não há, à data, programa clínico de edição genómica ou de terapia génica para esta entidade: a possibilidade de recorrer a edição génica, designadamente por repetições palindrómicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas, foi formulada como questão de investigação a par das terapêuticas dirigidas, e não como estratégia em ensaio [1].

7.8. Doses e esquemas usados nos ensaios

As doses que seguem são doses de ensaio clínico, de fármacos sem autorização para esta ou qualquer outra indicação, e não constituem posologia recomendada.

7.9. Ensaios clínicos: desenho e resultados

7.10. Limites da interpretação dos ensaios

Os dados disponíveis não permitem comparação indireta entre compostos, e nenhum ensaio terapêutico reportou até agora um desfecho clínico duro nesta entidade [6]. O ensaio de fase 2a é a evidência mais citada e é, em rigor, um estudo de grupo único, aberto, com treze participantes avaliados num desfecho substituto de três meses e sem grupo de controlo, pelo que a redução de 47,6% da proteinúria é encorajadora mas não demonstra preservação da função renal [6,21]. O estudo de fase 2b tem o mesmo desenho sem controlo, e nele a magnitude do efeito dependeu da população: a redução foi substancial na coorte com proteinúria modesta e, na coorte com diabetes tipo 2, os intervalos de confiança atravessaram o zero, tanto para a albuminúria como para a proteinúria, o que é compatível com ausência de efeito nessa população; os intervalos foram, além disso, descritos como post hoc e os resultados existem apenas em comunicado do promotor [22]. As reduções relativas devem ser lidas com as taxas absolutas: na coorte 1, a razão albumina/creatinina inicial média era de 0,28 g/g e, na coorte 2, de 0,67 g/g, valores modestos em comparação com os 0,7 a 10 g/g de razão proteína/creatinina exigidos no ensaio de fase 2a [21,22].

Os ensaios negativos e os problemas de execução devem constar do balanço. O JUSTICE, que testava a inibição da via das cinases de Janus, encerrou em abril de 2026 com apenas 8 participantes inscritos face a um desenho aleatorizado com placebo, e não depositou resultados: um ensaio desta dimensão não tem poder para avaliar o desfecho proposto [41]. Nos estudos de fase 1 do inaxaplin houve interrupções de coortes por decisão do promotor, uma por avaria do equipamento de electrocardiograma e outra por exposição à COVID-19, com 21 participantes a descontinuar por esses motivos, o que limita a interpretação da tolerabilidade nas doses mais altas [60].

Os critérios de exclusão delimitam a aplicabilidade. A diabetes mellitus, a doença falciforme, o transplante e a hipertensão não controlada são excluídos do ensaio pivotal, pelo que a eventual eficácia demonstrada não se estenderá automaticamente a estas populações, que são precisamente aquelas em que a doença renal associada a APOL1 coexiste com mais frequência com outras causas [13,40].

Há ainda uma preocupação específica desta entidade, decorrente da função fisiológica da proteína. Não se sabe se o bloqueio ou a redução de APOL1 afeta o risco de tripanossomíase; embora as taxas na África subsariana sejam baixas, com menos de mil casos por ano, a ponderação entre prevenir falência renal e aumentar o risco de infeção é necessária, e a vigilância de infeções tripanossómicas e outras deve integrar o desenho dos ensaios. A inclusão de centros africanos em ensaios aleatorizados foi identificada como prioridade, porque estudos em populações afro-americanas com mistura genética podem não representar os resultados na África continental, onde diferem as prevalências das variantes, as taxas de doença falciforme e de infeção por VIH, e onde a disponibilidade pós-comercialização será decisiva [1].

7.11. Situação regulamentar

7.12. Novidades dos últimos doze meses, com nível de evidência

7.13. Agentes a evitar e precauções

Não existe lista estabelecida de fármacos contraindicados pelo genótipo. As precauções decorrem dos mecanismos conhecidos e dos rótulos dos fármacos usados. A exposição a interferão alfa, beta ou gama é o desencadeante com evidência mais forte de doença glomerular nos portadores de genótipo de alto risco, pelo que a indicação de interferão nestes doentes exige ponderação explícita e vigilância da proteinúria [1]. No tratamento sintomático, o sparsentano está contraindicado na gravidez e em coadministração com antagonistas dos recetores da angiotensina, antagonistas dos recetores da endotelina ou aliscireno, exige suspensão dos inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona antes de iniciar, e comporta risco de hepatotoxicidade com monitorização trimestral obrigatória das aminotransferases e da bilirrubina, além de hipotensão, lesão renal aguda, hipercaliemia e retenção de líquidos [54]. A dapagliflozina requer avaliação da função renal antes de iniciar, correção prévia da depleção de volume e suspensão pelo menos três dias antes de procedimentos com jejum prolongado [53]. Os antagonistas dos recetores da angiotensina exigem dose inicial reduzida em doentes com depleção intravascular possível e não são recomendados abaixo dos 6 anos nem com taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m² na população pediátrica [52].

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Na gravidez, a entidade tem duas implicações distintas. A primeira é a doença renal materna, que segue as regras gerais da doença renal crónica na gravidez, com a nota de que o sparsentano é contraindicado e exige exclusão de gravidez antes de iniciar, contraceção eficaz durante o tratamento e nas duas semanas seguintes, e informação às adolescentes pré-púberes e aos seus tutores sobre a necessidade de contraceção quando atingirem potencial reprodutivo [54]. A segunda é o risco de pré-eclâmpsia associado ao genótipo fetal, com razão de probabilidades de cerca de 1,8 a 1,9 e risco atribuível populacional de 12,3% em mulheres negras, o que não altera hoje a vigilância obstétrica nem gera indicação de teste, mas é objeto de investigação ativa sobre protocolos de avaliação [45,46]. Os desfechos de longo prazo da gravidez em dadoras vivas com genótipo de alto risco foram inscritos como lacuna de conhecimento [1].

Sobre a lactação não foram identificados dados específicos para esta entidade nas fontes consultadas. No perioperatório, as precauções relevantes são as da doença renal crónica e as dos fármacos em uso, designadamente a suspensão da dapagliflozina antes de procedimentos com jejum prolongado [53]. Na transição para cuidados de adulto, a questão própria desta entidade é a continuidade da vigilância num doente que pode ter sido genotipado na infância por uma glomerulopatia e que mantém risco de progressão, e a necessidade de repetir a informação genética em termos adequados à idade, dado que os mal-entendidos documentados sobre o significado de uma única cópia e sobre a probabilidade real de doença renal terminal são frequentes mesmo em adultos informados [1,55].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. O que não se aplica

O aconselhamento desta entidade começa por uma negativa importante. Um resultado de APOL1 não é um diagnóstico, não estabelece a causa da doença renal de um indivíduo, não prevê que um portador saudável desenvolva falência renal e não comporta risco de recorrência a aconselhar no sentido mendeliano [6]. Em consequência, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação não têm aplicação e não são praticados: trata-se de alelos comuns, de penetrância baixa, cuja presença no feto não permite prever doença [6]. O aconselhamento reprodutivo que faz sentido é o da doença renal materna, quando existe, e não o do genótipo.

8.2. Riscos de transmissão e de doença

A transmissão dos alelos segue a segregação mendeliana simples, mas o risco de doença não. Cada progenitor transmite um dos seus dois alelos do locus, pelo que a probabilidade de um filho herdar um genótipo de alto risco depende dos genótipos de ambos os progenitores: se ambos forem homozigotos de risco, todos os filhos terão genótipo de alto risco; se ambos tiverem um alelo de risco, um quarto dos filhos terá genótipo de alto risco; e se apenas um progenitor tiver alelos de risco, nenhum filho terá genótipo de alto risco a menos que o outro também transmita um alelo de risco. O ponto que o aconselhamento tem de transmitir é que herdar um genótipo de alto risco não equivale a desenvolver doença: cerca de 15% dos portadores desenvolverão falência renal e 5% a 8% desenvolverão glomerulosclerose segmentar e focal, e o risco vitalício estimado de glomerulosclerose segmentar e focal com dois alelos é de cerca de 4% na ausência de segundo golpe conhecido [1,16,17].

O risco atribuído a uma única cópia mudou de estatuto e o aconselhamento deve refletir essa mudança, sem a exagerar. Durante mais de uma década o portador de um alelo foi considerado essencialmente não afetado, e esta continua a ser a mensagem central nos contextos clínicos norte-americanos [6,55]. Os dados da África Ocidental demonstraram, porém, risco mensurável com um único alelo, com razões de probabilidades de 1,18 para doença renal crónica e 1,61 para glomerulosclerose segmentar e focal, magnitudes pequenas em termos absolutos mas relevantes numa população onde 43% dos indivíduos são monoalélicos [7]. A formulação honesta é que uma cópia confere um risco ligeiramente aumentado, não um risco individual elevado.

A informação sobre o modificador protetor pertence ao aconselhamento desde que esteja disponível. Nos genótipos com G2, a presença de p.(Asn264Lys) em cis reduz o risco a níveis comparáveis aos dos genótipos não de risco, e a sua ausência mantém o risco; nos genótipos com G1 a variante não existe, pelo que não há essa informação a dar [19,20]. Quando a fase é desconhecida, o aconselhamento deve dizer que a interpretação fica indeterminada e que o estudo dos progenitores pode resolvê-la [32].

8.3. Teste em cascata e divulgação familiar

As regras de divulgação são as gerais dos resultados genéticos: o processo passa por fornecer apoio e recursos ao doente para transmitir a informação à família, se o desejar, podendo os familiares procurar depois aconselhamento e teste [1]. A existência de um familiar com genótipo de alto risco é, por si, uma das condições clínicas que legitimam o teste de um indivíduo, ao lado de ter doença renal e de ser candidato a doação em vida, mas só quando as restantes condições cumulativas estiverem reunidas, incluindo a possibilidade de o resultado mudar a conduta [1]. Na prática do transplante, o consenso do painel Delphi foi que a divulgação dos resultados a familiares consanguíneos e ao recetor deve ser encorajada, mas não obrigatória [55].

Três considerações adicionais devem ser antecipadas no aconselhamento. A primeira é o risco de estigmatização associado a um teste que visa, por definição, pessoas de uma ascendência determinada, num campo historicamente marcado pela confusão entre raça, etnia e ascendência; a formulação correta, estabelecida por consenso, é perguntar sobre ascendência africana e não sobre raça, e lembrar que o estado é determinado por genotipagem e não pela aparência ou pela autoidentificação [1,6,55]. A segunda são as implicações para familiares genéticos, que não pediram o teste. A terceira é a possibilidade de revelações inesperadas de paternidade, inerente a qualquer estudo familiar [1].

8.4. Aconselhamento de menores

O teste de um menor assintomático segue as regras gerais da genética clínica: justifica-se quando o resultado pode modificar a vigilância, orientar a gestão ou permitir tratamento desde a idade pediátrica. Nesta entidade, o consenso considera que, em crianças com glomerulosclerose segmentar e focal e doença renal crónica, a genotipagem pode informar o prognóstico, e que o teste dirigido precoce em lactentes e crianças permitiria vigilância e intervenção precoces, mas que o teste desnecessário é custoso e potencialmente ansiogénico; a recomendação formal de rastreio e teste precoce em idade pediátrica é expressamente adiada para quando existirem tratamentos eficazes [1]. A implicação prática é que, hoje, o teste de um menor se justifica quando há doença renal a caracterizar ou quando a criança é a candidata a dadora — situação em que a segurança da doação por candidatos jovens com genótipo de alto risco é apontada como preocupação específica — e não como rastreio de risco futuro [1].

8.5. Impacto psicológico e informação ao doente

O efeito de conhecer o resultado foi medido. Numa coorte prospetiva de 200 participantes negros seguidos durante três meses num centro do meio-oeste dos Estados Unidos, em que 17,5% (35 de 200) tinham genótipo de alto risco, a preocupação com problemas renais era frequente na avaliação inicial: 39% estavam extremamente preocupados, 34% muito preocupados, 12% algo preocupados, 10% um pouco e 6% nada preocupados, com níveis mais elevados nas mulheres e em quem tinha história familiar de doença renal e de hipertensão. Aos três meses, a preocupação manteve-se em 45% dos participantes, diminuiu em 36% e aumentou em 19%, e os genótipos de alto risco eram mais frequentes entre aqueles cuja preocupação aumentou do que entre aqueles em que diminuiu (29% contra 11%; p = 0,02). A preocupação especificamente relacionada com ter um genótipo de alto risco desceu de 14% na avaliação inicial para 8% aos três meses [63]. A leitura é que o resultado produz um aumento mensurável mas limitado e transitório de preocupação, o que sustenta a exigência de aconselhamento qualificado sem justificar a recusa do teste quando este está indicado.

A qualidade da informação é um problema documentado e não um detalhe de forma. Em entrevistas a 31 pessoas negras avaliadas para doação de rim em vida que fizeram o teste e aceitaram doar, a informação recebida frequentemente não correspondia às expectativas ou necessidades e alguns participantes não recordavam ter feito o teste [56]. Entre os mal-entendidos que a informação deve corrigir estão o significado de ascendência africana recente — que se refere aos últimos milhares de anos —, a benignidade relativa de uma única cópia, e o facto de que, mesmo com dois alelos de risco, é mais provável não atingir do que atingir a doença renal terminal [55]. Entre os requisitos operacionais de um programa de teste, o consenso inclui material educativo codesenhado e adaptado ao nível de literacia, aconselhamento antes e depois do teste e envolvimento de líderes comunitários, peritos e líderes religiosos nas populações de alta prevalência, bem como o envolvimento autêntico da comunidade no desenho e na comunicação dos estudos, de modo a evitar a racialização do teste [1].

O desejo de conhecer o genótipo, mesmo sem tratamento, está documentado na comunidade a quem o teste se dirige. Em deliberações comunitárias com participantes que se identificavam todos como negros, 95% apoiaram a oferta do teste a doentes de ascendência africana com doença renal, sabendo que não havia tratamento: 64% defenderam a oferta a todos os doentes negros, 21% apenas aos que tinham fatores de risco de doença renal crónica e 10% apenas aos que tinham sinais de doença renal crónica [30]. O consenso Delphi de 2021 sistematizou o conteúdo do aconselhamento antes e depois do teste, as vantagens e as desvantagens a discutir e a necessidade de formar os internos de nefrologia, reconhecendo que não existe boa prática estabelecida e que esta exige investigação; o conjunto está na secção 8.7 [30].

8.6. Quando o resultado pode informar decisões reprodutivas

O consenso admite, entre as justificações do teste, que o resultado possa aliviar ansiedade significativa ou informar decisões reprodutivas, em alternativa ou em acréscimo à utilidade clínica estrita [1]. O conteúdo dessa informação reprodutiva é, no entanto, limitado e deve ser apresentado como tal: permite a um casal saber se os filhos poderão herdar um genótipo de alto risco e, por consequência, um risco modesto e dependente de exposições futuras, não um risco determinístico de doença. As áreas em que a informação poderia ter peso maior — a relação entre genótipo fetal, genótipo materno e pré-eclâmpsia, e os protocolos de avaliação adequados — continuam em investigação e não sustentam decisões clínicas [45,46].

8.7. As 55 declarações do consenso Delphi de 2021

O consenso Delphi de 2021 agrupou as declarações em três domínios: aconselhamento, genotipagem e diagnóstico (A1–A24); conhecimento da doença e educação (B1–B18); e visão para um futuro com tratamento (C1–C13). A concordância é a proporção de votantes que responderam «concordo» ou «concordo totalmente», com o limiar de consenso fixado em 75%. Na escala GRADE, 1B corresponde a recomendação forte com evidência de qualidade moderada e 1C a recomendação forte com evidência de qualidade baixa ou muito baixa; várias declarações apoiam-se apenas em opinião de peritos ou em evidência indireta, por exemplo de dadores vivos ou de doentes hipertensos. Os próprios autores sublinharam que as declarações não são exaustivas, não constituem diretrizes de prática clínica e refletem um painel com poucos especialistas por área [30].

Na leitura clínica, as declarações A15 a A21 funcionam como lista de verificação do aconselhamento: antes do teste, o doente deve saber que a maioria dos portadores não desenvolve doença renal crónica, que não há tratamento específico e quais as implicações para o seguro e para os familiares; depois do teste, a conversa difere entre alto e baixo risco sobretudo na explicação da ausência de tratamento dirigido e no convite para ensaios, mantendo-se em ambos a redução da ansiedade e a informação sobre fatores modificáveis [30]. As preocupações com seguros e discriminação refletem o contexto norte-americano e devem ser traduzidas para o enquadramento legal de cada país.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A epidemiologia desta entidade exige uma distinção que raramente é feita nos textos de síntese: a frequência do genótipo de risco não é a prevalência da doença. O próprio registo de curadoria utilizado neste trabalho recusa inscrever uma prevalência de doença, com o argumento de que multiplicar a frequência de um genótipo por um risco vitalício produziria uma incidência cumulativa e não uma prevalência pontual, e pressuporia silenciosamente uma exposição fixa ao segundo golpe [6]. O Orphanet, por sua vez, registra prevalência «desconhecida» para a única entidade a que APOL1 está mapeado, a síndrome nefrótico corticorresistente hereditário, cujo valor não se aplica ao alelo de risco [6,9]. Os números que seguem são, por isso, apresentados por aquilo que efetivamente medem: frequências de genótipo em populações, proporções de casos atribuíveis em séries clínicas e riscos relativos em coortes.

9.2. África Ocidental: a região ancestral

As frequências mais elevadas do genótipo de alto risco encontram-se na África Ocidental. No estudo da rede H3Africa, com 8 355 participantes do Gana e da Nigéria, 43,0% eram monoalélicos e 29,7% biallélicos, isto é, quase um terço da população estudada tinha genótipo de alto risco; a prevalência era superior entre os participantes com doença renal crónica do que entre os controlos (31,6% contra 25,7%). Esta frequência é superior aos 11,0% a 16,5% descritos em afro-americanos, diferença esperada porque os afro-americanos têm cerca de 20% de mistura europeia, e superior aos 7% a 11% da África Oriental. As frequências alélicas na África subsariana variam entre 0% e 45% para G1 e entre 0% e 24% para G2 [7].

As estimativas por sub-região, reunidas no consenso da KDIGO, chegam a até 50% de genótipos de alto risco no sudeste da Nigéria, 37% no centro do Gana e 25% no sudoeste da Nigéria. Os dados sobre os restantes países subsarianos são escassos, embora os poucos estudos disponíveis mostrem prevalências significativas das variantes em toda a região. A dimensão populacional traduz estas frequências em carga de doença potencial: mais de cem milhões de pessoas na África subsariana podem ter dois alelos de alto risco, o que o consenso descreve como um potencial catastroficamente elevado de carga de doença renal associada a APOL1 nessa região [1].

Uma observação do estudo da África Ocidental merece atenção porque contraria a intuição: a razão de probabilidades de glomerulosclerose segmentar e focal associada a dois alelos de risco foi de cerca de 2, muito inferior à razão de cerca de 10 descrita em afro-americanos. As explicações propostas pelos autores são o viés de sobrevivência na população afro-americana e a possibilidade de a mistura europeia ter alterado o fundo genético em que o fenótipo se expressa [7]. Em termos de saúde pública, 25% de aumento das odds de doença renal crónica e 84% de aumento das odds de glomerulosclerose segmentar e focal representam, numa população desta dimensão e com mortalidade elevada e precoce por doença renal crónica, uma carga substancial [7].

9.3. África Oriental e Austral

Na África Oriental as frequências são menores, entre 7% e 11% de genótipos de alto risco [7]. O padrão alélico difere: G2 tem frequências semelhantes em todas as populações africanas estudadas, entre 3% e 8%, enquanto G1 só é comum nos iorubás da África Ocidental, onde atinge 39% [5]. Na África do Sul, a frequência alélica populacional foi de 7,3% para G1 e 11,1% para G2, com 2% dos controlos a terem genótipo de alto risco, contra 79% dos doentes com nefropatia associada ao VIH [36]. Na República Democrática do Congo, 7,0% das crianças da população geral tinham genótipo de alto risco, 20,4% eram G1/G0 e 14,8% G2/G0 [18].

9.4. Estados Unidos

Nos Estados Unidos, as frequências alélicas estimadas entre afro-americanos são de 20% a 22% para G1 e de 13% a 15% para G2, com 10% a 15% da população a ter genótipo de alto risco; a nota do GeneReviews utiliza o valor de 13% e descreve um aumento de 3 a 30 vezes no risco de várias formas de doença renal [1,10]. Entre afro-americanos, cerca de 15% a 20% dos portadores de dois alelos desenvolvem doença renal crónica, e 40% a 60% dos doentes com glomerulosclerose segmentar e focal primária têm dois alelos de risco [1]. A proporção de casos explicada é de 18% para a glomerulosclerose segmentar e focal e 35% para a nefropatia associada ao VIH, e estima-se que a eliminação do efeito reduziria a incidência de ambas em 67% [17].

Em séries hospitalares, a frequência do genótipo de alto risco varia com o fenótipo de forma muito marcada: na coorte de 107 696 indivíduos de dois biobancos, foi de 9,2% nos doentes com glomerulosclerose segmentar e focal de todas as ascendências, 1,8% nos doentes com doença renal crónica sem glomerulosclerose segmentar e focal e 0,8% nos controlos; entre os doentes de alto risco com glomerulosclerose segmentar e focal, 85,3% eram de ascendência africana e 14,4% de ascendência mista [16]. No ensaio GUARDD-US, entre 6 754 adultos hipertensos de ascendência africana autorreferida, 14,1% tinham genótipo de alto risco [49]. Entre dadores vivos de rim, 15,3% dos dadores negros tinham genótipo de alto risco [47]. Numa coorte prospetiva de genotipagem num centro do meio-oeste, a frequência foi de 17,5% [63]. Segundo o consenso Delphi de 2021, a doença renal terminal afeta cerca de 750 000 pessoas nos Estados Unidos, com incidência cerca de três vezes superior nas pessoas negras; com um risco de doença renal crónica de 15% a 20% nos portadores de dois alelos e 10% a 15% da população negra com genótipo de alto risco, até 3% da população negra será afetada, e os genótipos de alto risco encontram-se em 16% a 23% das pessoas negras com doença renal crónica não diabética, o que mostra que o genótipo não explica todo o excesso de incidência; os determinantes sociais, o racismo, a segregação residencial, a desconfiança médica e a falta ou insuficiência de seguro de saúde contribuem para o início e a progressão da doença [30].

9.5. Europa

Os dados europeus são escassos e provêm sobretudo de França. Numa coorte de 152 doentes de 139 famílias com síndrome nefrótico corticorresistente ou glomerulosclerose segmentar e focal, com origem africana ou nas Antilhas francesas, o genótipo de alto risco estava presente em 43,1% contra 18,9% numa população de controlo (p < 0,0001), e era mais frequente nos doentes originários das Antilhas do que de África; era mais frequente em adultos jovens, mas também ocorria em crianças, e associava-se a mau prognóstico renal. Em dadores vivos de ascendência africana em França, os portadores de genótipo de baixo risco tiveram menor aumento da taxa de filtração glomerular estimada após a doação e menor volume renal basal do que dadores caucasianos, observação que sugere que o genótipo não resume todo o risco associado à ascendência [15]. No Reino Unido, a análise do UK Biobank reunida no consenso comparou 2 853 participantes G0/G0, tomados como referência, com 2 273 G0/G1, 1 219 G0/G2, 644 G1/G1, 320 G1/G2 e 153 G2/G2, e encontrou razões de probabilidades de albuminúria ou taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 ml/min/1,73 m² de 1,0 (IC 95% 0,8–1,3) para G0/G1, 1,1 (0,9–1,4) para G0/G2, 1,4 (1,1–1,9) para G1/G1, 1,6 (1,1–2,2) para G1/G2 e 1,2 (0,7–2,0) para G2/G2 [1].

As lacunas europeias são explicitamente reconhecidas: o consenso identifica como áreas de necessidade os dados de prevalência em populações negras do Reino Unido, da Bélgica e de França, além do Caribe, do Brasil, da África subsariana e de quaisquer populações originadas pela diáspora [1]. Não foram identificados, nas fontes consultadas, dados de prevalência dos genótipos de risco de APOL1 em Portugal, nem estudos portugueses sobre a entidade; a ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados, e a lacuna é registada como tal.

9.6. Brasil

O Brasil é, pela sua composição populacional, uma das regiões com mais dados fora dos Estados Unidos e de África, e os resultados ilustram o efeito da mistura genética. No estudo do sul do país, com 106 doentes em hemodiálise com ascendência africana e 106 familiares de primeiro grau saudáveis como controlos, o genótipo de alto risco foi dez vezes mais frequente nos doentes (9,4% contra 0,9%; razão de probabilidades 10,95; erro-padrão 1,49; p = 0,0017), enquanto a frequência de genótipos com um alelo não diferiu entre grupos. Numa série ampliada de 274 doentes em hemodiálise, os portadores de dois alelos iniciaram diálise 12 anos mais cedo do que os sem alelos de risco (coeficiente −12,3; IC 95% −18,1 a −6,5; p < 0,001), diferença que se mantinha em 9 anos após ajustamento para sexo, tabagismo, índice de massa corporal e diabetes (−8,97; IC 95% −14,39 a −3,56); um único alelo mostrou apenas uma tendência não significativa (−2,96; p = 0,255). As frequências alélicas nos controlos foram de 6% para G1 e 1,4% para G2, inferiores às norte-americanas, mas o efeito dos dois alelos foi forte e o fenótipo particularmente agressivo. O uso de familiares de primeiro grau como controlos tende a subestimar a associação, porque esses familiares têm maior probabilidade de possuir alelos de risco do que indivíduos retirados ao acaso da população [12].

A revisão integrativa da literatura brasileira, baseada em pesquisa no PubMed, Lilacs e SciELO entre 2010 e outubro de 2025, descreve variação regional das frequências alélicas entre 10% e 22%, com valores até 22% no nordeste e, em coortes de doença renal crónica do sul, 15,3% para G1 e 5,9% para G2, níveis comparáveis aos de populações afro-americanas, caribenhas e subsarianas. Estudos do sudeste associaram os genótipos de alto risco a síndrome nefrótico pediátrico com progressão acelerada, mesmo com um único alelo, com genótipos de alto risco presentes em cerca de 8% dos casos pediátricos. Em doentes com nefrite lúpica do nordeste e do sudeste, as frequências foram semelhantes às dos controlos, com baixa prevalência de genótipos de alto risco, o que difere das coortes afro-americanas. Na glomerulopatia colapsante idiopática brasileira, 58,6% dos doentes tinham variantes genéticas causais, das quais 80,5% genótipos de alto risco de APOL1 e 19,5% variantes mendelianas. Em termos de contexto nacional, o registo brasileiro de diálise entre 2000 e 2012 indicava 40,5% de doentes autoidentificados como afrodescendentes, enquanto 56,2% da população total se autodeclarou preta ou parda no inquérito nacional por amostra de domicílios entre 2012 e 2019, e a mortalidade hospitalar média nacional por falência renal na última década foi de 13,29 por 100 000 habitantes, com variação entre 12,08 e 14,59 [14].

O estudo da Bahia acrescenta dados populacionais de base: entre 889 recém-nascidos de um inquérito populacional, a frequência do genótipo de alto risco foi de 1,2%, contra 4,7% em 424 doentes com doença renal comprovada por biópsia (p < 0,001), enquanto o traço falciforme teve frequência idêntica nos dois grupos (4,7%). A progressão para doença renal terminal aumentou de forma graduada com o número de alelos de risco, com 10%, 14% e 56% para zero, um e dois alelos (p < 0,001) [13]. No contexto do transplante, entre doentes brasileiros em hemodiálise 9,2% tinham duas variantes de risco e 13,2% uma variante, contra 0,9% e 13,2% nos controlos, e num estudo brasileiro em transplantados pediátricos 8,4% tinham duas variantes; o teste genético não está disponível nos centros de transplante brasileiros, restringindo-se a protocolos de investigação de algumas universidades e com custo muito elevado [48].

9.7. Caribe e restante diáspora

Os dados são fragmentários. A observação francesa de que o genótipo de alto risco era mais frequente em doentes originários das Antilhas francesas do que de África sugere frequências elevadas nas populações caribenhas, e o consenso lista explicitamente o Caribe entre as regiões onde faltam dados de prevalência [1,15]. O mapeamento global reunido no consenso inclui estimativas para países caribenhos e da América Central e do Sul, com padrões de frequência elevada de G1 e G2 semelhantes aos descritos em populações afrodescendentes do continente americano [1,14].

9.8. Populações especiais e questões de equidade

A doença renal associada a APOL1 afeta desproporcionadamente comunidades com recursos e infraestruturas limitadas para investigação e prestação de cuidados, pelo que o acesso é parte do problema clínico e não um acessório. Quando existirem tratamentos, o acesso a nefrologistas com experiência nesta entidade será determinante, tal como a acessibilidade económica das novas terapêuticas; a prioridade de incluir centros africanos nos ensaios aleatorizados decorre da mesma preocupação, reforçada pela constatação de que resultados obtidos em populações afro-americanas com mistura genética podem não se transferir para a África continental, onde diferem as frequências alélicas, as taxas de doença falciforme e de infeção por VIH e a disponibilidade de cuidados [1].

A dimensão da equidade tem também um lado de proteção. O teste de APOL1 tem potencial para reforçar a medicina racializada, dada a confusão persistente entre raça, etnia e ascendência, e o painel Delphi de política de teste, com 70% de participantes autoidentificados como negros, defendeu que a comunidade negra deve ser guardiã desta política, rejeitando tanto a ausência de informação e de consentimento como a imposição do teste, e rejeitando a proibição de doar com base no genótipo [1,55]. A proteção contra a estigmatização e a discriminação, incluindo a existência de políticas e legislação sobre o uso dos resultados genéticos, foi inscrita como questão de investigação prioritária, a par dos desfeitos de longo prazo dos dadores vivos com genótipo de alto risco [1].

O consenso Delphi de 2021 dedicou 18 declarações ao conhecimento da entidade e à educação. O painel concordou que a consciência das disparidades renais nas pessoas negras é variável entre os interessados (100%) e que a falta de representação negra entre eles agrava essas disparidades (100%); que muitos nefrologistas conhecem a entidade, mas que o conhecimento é inadequado entre reguladores, pagadores, decisores políticos e profissionais não especialistas (100%), e baixo na comunidade negra (93%), com consequências na participação em investigação e ensaios (86%) e no desconhecimento do próprio estado por recetores e dadores de rim (100%). A ausência de tratamento, as dúvidas sobre o reembolso do teste e o receio de discriminação no seguro de vida, no seguro de saúde e no emprego são barreiras à educação dos doentes (100%); a falta de educação reforça a desconfiança na instituição médica (79%, com 14% de discordância), assente em maus-tratos históricos e atuais das pessoas negras por instituições médicas e outras, e essa desconfiança pode ser barreira ao teste (100%). Para a educação, o painel atribuiu papel a nefrologistas, médicos de cuidados primários, enfermeiros, líderes comunitários e redes de doentes; exigiu educadores com conhecimento atualizado, formação em comunicação de risco genético e em competência cultural e estrutural, capazes de usar linguagem leiga e de transmitir com sensibilidade o risco baseado na ascendência; recomendou materiais claros e exatos, idealmente com pessoas negras, encaminhamento para fontes fiáveis como sociedades médicas, associações de doentes e sistemas de saúde, e educação feita com líderes e grupos comunitários em contextos familiares e confortáveis para os doentes (100% em todas). Registou ainda que o uso do genótipo em vez da raça no Kidney Donor Risk Index estava em estudo (93%) [30].

9.9. Redes de referência e recursos

A rede europeia de referência pertinente é a ERKNet, a rede europeia de referência para as doenças renais raras, uma das 24 redes aprovadas pelo conselho de Estados-Membros e financiada pelo programa EU4Health para 2021 a 2027, que cobre entre as suas áreas temáticas as glomerulopatias hereditárias e as glomerulopatias imunes, além de tubulopatias, microangiopatias trombóticas, malformações congénitas e ciliopatias, doença renal crónica pediátrica, diálise e transplante pediátricos e diagnóstico molecular; disponibiliza um localizador de peritos, um sistema de gestão clínica de doentes para consulta virtual, diretrizes e percursos clínicos, o registo ERKReg, formação pós-graduada e um grupo europeu de defesa dos doentes [23].

Nos Estados Unidos, a NephCure é a organização de doentes dedicada às doenças renais proteinúricas raras, com serviços de navegação de doentes, comunidade em linha, grupos de apoio, material educativo, informação sobre ensaios clínicos e um diretório de especialistas; cobre a glomerulosclerose segmentar e focal, o síndrome nefrótico e a nefropatia por imunoglobulina A, e a doença renal associada a APOL1 aparecia, à data da consulta, sobretudo associada a uma reunião de desenvolvimento de medicamentos centrada no doente, sem conteúdo informativo dedicado na página inicial [24]. Entre as estruturas específicas desta entidade, destaca-se o conselho consultivo comunitário da rede APOLLO, composto por pessoas negras com história pessoal ou familiar de doença renal, que assessora os investigadores desde o início do projeto, e cujo modelo de envolvimento comunitário é apresentado pelo consenso como exemplo para o desenho e a comunicação de estudos nesta área [1,25]. Associações de doentes com assento no painel de consenso de prática clínica incluíram a American Association of Kidney Patients e a Texas Kidney Foundation [30].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Glomerulopatia colapsante desencadeada por dengue num homem de 61 anos

O caso escolhido é o segundo doente de uma série brasileira de três casos de glomerulopatia colapsante desencadeada por infeção por vírus da dengue em portadores de genótipo de alto risco de APOL1, descrita como a primeira associação publicada entre a dengue e esta forma de doença glomerular [37].

Um homem de 61 anos, com diagnóstico prévio de hipertensão arterial, foi referenciado ao sétimo dia após o diagnóstico de dengue, confirmado por teste de antigénio NS1 positivo, por alterações analíticas. À admissão apresentava-se prostrado, com exantema difuso, desidratação ligeira, pressão arterial de 109/75 mmHg e sem edema. As análises mostraram azoto ureico de 75 mg/dl e creatinina de 4,6 mg/dl, correspondendo a uma taxa de filtração glomerular estimada de 14 ml/min/1,73 m², quando o valor prévio era de 98 ml/min/1,73 m²; não havia alterações do equilíbrio ácido-base nem eletrolíticas; a hemoglobina era de 13,9 g/dl e as plaquetas de 99 000/mm³. A análise de urina revelou hematúria, com proteinúria de 2,64 g nas 24 horas. O colesterol total era de 140 mg/dl, as lipoproteínas de baixa densidade de 75 mg/dl, as de alta densidade de 40 mg/dl e a albumina sérica de 3,0 g/dl; as frações C3 e C4 do complemento estavam normais, e as serologias para vírus da imunodeficiência humana, hepatites B e C, citomegalovírus e Epstein-Barr, bem como o estudo de autoimunidade, foram negativas [37].

Foi realizada biópsia renal. A microscopia ótica identificou 3 de 28 glomérulos com sinéquias segmentares e 5 com colapso das alças capilares associado a hipertrofia e hiperplasia dos podócitos, além de necrose tubular aguda. A imunofluorescência revelou IgM e C3 com intensidade de 1+ em 3+ nas áreas escleróticas. A microscopia eletrónica mostrou apagamento dos pedicelos em 60% das alças capilares, sem inclusões tubulorreticulares. O conjunto foi considerado compatível com glomerulopatia colapsante [37].

Não foi prescrita imunossupressão. A função renal melhorou progressivamente e a proteinúria diminuiu de forma espontânea. Na última avaliação, a creatinina era de 1,2 mg/dl e a proteinúria de 0,4 g nas 24 horas, sob um antagonista do recetor da angiotensina II. A genotipagem de APOL1, realizada depois do episódio, identificou um genótipo de alto risco G1/G1 [37].

A figura 1 do artigo, consultada, mostra os achados histológicos característicos: o painel (a) documenta o colapso glomerular segmentar com hipertrofia e hiperplasia dos podócitos, em coloração de ácido periódico de Schiff com ampliação de 400 vezes, e o painel (b) mostra o colapso do tufo glomerular com as mesmas alterações podocitárias em coloração de metenamina — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12640018/figure/fig1/ [37].

10.2. Contraste com o primeiro doente da mesma série

O primeiro doente da série ilustra o extremo oposto da evolução e merece referência pelo contraste. Tratava-se de uma mulher negra de 54 anos com hipertensão, diabetes e doença renal crónica em estádio 4A2, com taxa de filtração glomerular estimada basal de 22 ml/min/1,73 m² e albuminúria de 230 mg por dia, admitida quatro dias após o diagnóstico de dengue com fadiga, sonolência e paralisia facial, e com um acidente vascular cerebral isquémico frontoparietal direito documentado por ressonância magnética. À admissão, a creatinina era de 11 mg/dl, com taxa de filtração glomerular estimada de 4 ml/min/1,73 m², e a proteinúria de 24 horas de 24,4 g, com albumina de 1,9 g/dl. Iniciou hemodiálise e recebeu metilprednisolona 1 g por dia durante três dias, seguida de prednisona 80 mg por dia. A biópsia, realizada ao 25.º dia de internamento, mostrou 14 de 18 glomérulos globalmente escleróticos, 2 com sinéquias segmentares e apenas 2 viáveis, estes com colapso das alças capilares e hipertrofia e hiperplasia podocitária, acompanhados de necrose tubular aguda e de fibrose intersticial com atrofia tubular em 60% da amostra; a imunofluorescência revelou depósitos de C3 com intensidade de 2+ em 3+ nas regiões escleróticas, e a microscopia eletrónica não foi realizada por ausência de glomérulos viáveis no tecido restante. A doente foi corticorresistente, não recuperou a função renal e permaneceu em terapia de substituição. A genotipagem posterior revelou genótipo G1/G1 [37].

10.3. Leitura dos casos

Três pontos destes casos merecem comentário, e dois deles são advertências.

O primeiro é que o genótipo igual, G1/G1 nos dois doentes, produziu desfechos opostos: recuperação quase completa num, doença renal terminal no outro. A diferença associa-se à reserva funcional antes do episódio — taxa de filtração glomerular estimada prévia de 98 contra 22 ml/min/1,73 m² — e ao grau de cronicidade na biópsia, com 60% de fibrose intersticial e atrofia tubular e apenas dois glomérulos viáveis na doente que não recuperou. Esta observação é coerente com a natureza do genótipo como fator de risco e não como determinante do desfecho [1,37].

O segundo é que as condutas destes relatos não devem ser lidas como rotina. O doente que recuperou não recebeu imunossupressão e melhorou espontaneamente, enquanto a doente que não recuperou recebeu corticosteroides em dose alta sem benefício. Num desenho de série de casos, sem grupo de comparação, não é possível atribuir o desfecho ao tratamento ou à sua ausência, e o papel das terapêuticas convencionais da glomerulosclerose segmentar e focal nos portadores de genótipo de alto risco continua a ser uma questão de investigação explicitamente aberta [1,37]. A resposta aos corticosteroides nesta entidade não é, em geral, pior do que nos restantes doentes com glomerulosclerose segmentar e focal, embora a progressão para doença renal terminal seja mais rápida [17].

O terceiro é a lição diagnóstica. Em ambos os casos a genotipagem foi realizada depois do episódio agudo, o que é a sequência habitual na prática e significa que a informação genética não orientou a decisão clínica inicial. Em ambos, a investigação excluiu as causas infeciosas e autoimunes clássicas antes de atribuir a lesão ao binómio genótipo-infeção, procedimento que corresponde à exigência de não usar o genótipo como atalho diagnóstico [16,37]. A dengue junta-se, assim, ao vírus da imunodeficiência humana e ao SARS-CoV-2 na lista de infeções capazes de desencadear glomerulopatia colapsante em portadores de genótipo de alto risco, com a particularidade de ser endémica em regiões onde esses genótipos são frequentes [14,29,37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico com dados

O prognóstico desta entidade tem de ser enunciado em dois planos, porque o prognóstico de um portador assintomático e o de um doente com nefropatia estabelecida são radicalmente diferentes.

Para o portador assintomático de genótipo de alto risco, o prognóstico é dominado pela penetrância baixa: cerca de 15% desenvolverão falência renal e 5% a 8% desenvolverão glomerulosclerose segmentar e focal, com um risco vitalício estimado de glomerulosclerose segmentar e focal de cerca de 4% na ausência de segundo golpe conhecido. A maioria dos portadores nunca terá doença renal manifesta, e a formulação que o painel de política de teste considerou essencial transmitir é que, mesmo com dois alelos de risco, é mais provável não atingir do que atingir a doença renal terminal [1,16,17,55]. O prognóstico altera-se profundamente na presença de um segundo golpe: na infeção por VIH não tratada, o risco de nefropatia associada ao VIH num portador de alto risco aproxima-se de 50% [17].

Para o doente com doença renal estabelecida, o genótipo de alto risco é um marcador consistente de progressão mais rápida. No ensaio AASK, em doentes com doença renal crónica atribuída à hipertensão, o desfecho composto de doença renal terminal ou duplicação da creatinina ocorreu em 58,1% dos portadores de dois alelos contra 36,6% dos restantes, com razão de risco de 1,88 (p < 0,001), e a progressão da doença renal crónica teve razão de probabilidades de 1,88 (IC 95% 1,46–2,42); no estudo CRIC, os doentes negros de alto risco tiveram declínio mais rápido da taxa de filtração glomerular estimada e maior risco do desfecho composto renal do que os doentes brancos, com e sem diabetes [1,28]. Em afro-americanos da coorte ARIC, dois alelos de risco associaram-se a razão de probabilidades de 1,92 (IC 95% 1,19–3,10) para falência renal incidente, 1,51 (1,01–2,24) para doença renal crónica incidente e 2,43 (1,00–5,95) para progressão; no Jackson Heart Study, os portadores de G0/G2 tiveram razão de probabilidades de 9,05 (IC 95% 1,79–45,85) para falência renal incidente, com intervalo muito largo, 1,65 (1,06–2,57) para doença renal crónica incidente e 1,88 (1,04–3,40) para albuminúria incidente [1].

A idade de ocorrência dos eventos é mais precoce. A glomerulosclerose segmentar e focal com dois alelos começa mais cedo e progride mais depressa para doença renal terminal, com sensibilidade aos corticosteroides semelhante [17]. No Brasil, os portadores de dois alelos iniciaram diálise 12 anos mais cedo do que os doentes sem alelos de risco, diferença que se mantinha em 9 anos após ajustamento para sexo, tabagismo, índice de massa corporal e diabetes [12]. Na série histopatológica norte-americana, os doentes com dois alelos submetidos a biópsia por arterionefrosclerose tinham idade média de 47 anos contra 56 anos nos doentes sem alelos de risco [3]. Na Bahia, a progressão para doença renal terminal aumentou de forma graduada com o número de alelos de risco: 10% com zero alelos, 14% com um e 56% com dois (p < 0,001), e o traço falciforme acrescentou risco independente, com progressão em 39% contra 13% nos doentes com hemoglobina AA (p = 0,01) [13]. A idade típica de início da doença renal terminal na nefropatia associada a APOL1 é relativamente jovem, muitas vezes antes dos 55 anos; o risco é maior em idades jovens e intermédias e desconhece-se a idade a partir da qual diminui, presumindo-se que os portadores mais velhos sem doença renal crónica escaparam aos fatores modificadores e têm risco menor, razão pela qual o consenso Delphi de 2021 pediu modelos de previsão dependentes da idade que incorporem os restantes fatores de risco [30].

Existe um modificador genético com efeito prognóstico favorável. A presença da variante p.(Asn264Lys) em cis com um alelo G2 reduz o risco a níveis comparáveis aos dos genótipos não de risco, com redução de 93% da razão de probabilidades de glomerulosclerose segmentar e focal e ausência de casos entre os G2/G2 portadores da variante; num doente com doença renal crónica, genótipo de alto risco e esta variante, a probabilidade de a doença ter outra causa é alta, tendo sido identificada causa alternativa em 76,9% destes casos numa coorte de biobanco [16,19].

O prognóstico extrarrenal não parece agravado pelo genótipo: a meta-análise de dados individuais de 21 305 pessoas negras não encontrou associação com doença cardiovascular incidente (razão de risco 1,11; IC 95% 0,96–1,28) nem com a mortalidade, independentemente da função renal, da idade, da diabetes e do índice de massa corporal [34].

No transplante e na doação, o prognóstico segue o genótipo do rim e não o da pessoa. Rins de dadores falecidos com genótipo de alto risco falham mais depressa, independentemente da etnia do dador, e a sobrevida de enxertos de dadores de ascendência africana sem variantes é semelhante à de dadores sem essa ascendência [1,48]. Nos dadores vivos, com uma mediana de 18,5 anos após a doação, os dadores negros com genótipo de alto risco tiveram risco relativo de 2,31 (IC 95% 1,16–4,61) de taxa de filtração glomerular estimada inferior a 45 ml/min/1,73 m², atenuado para 1,91 (IC 95% 0,90–4,03) após ajustamento para a função renal pré-doação; no conjunto dos 653 dadores, 7,0% tinham esse grau de redução da função renal [47]. Para contexto, a história natural geral da doação indica perda imediata de cerca de 50% da função renal com recuperação até cerca de 70% do valor inicial, proteinúria superior a 300 mg por dia em até 12% dos dadores aos sete anos, e, aos dez anos, taxa de filtração glomerular estimada entre 60 e 80 ml/min/1,73 m² em 10%, entre 30 e 59 em 12% e inferior a 30 em 0,2%, com risco estimado de doença renal crónica após doação de 0,24% em homens negros e 0,15% em mulheres negras [48].

11.2. Tabela de vigilância

Não existe programa de vigilância específico estabelecido por diretriz para esta entidade: o consenso declara que não há tratamentos estabelecidos, que o genótipo não é por si acionável e que uma das utilidades possíveis do resultado é informar a estratificação de risco e a frequência de seguimento, sem fixar intervalos; a existência de cuidados e rastreio de doença renal crónica disponíveis é, aliás, uma das condições para propor o teste [1]. O consenso Delphi de 2021 também admitiu que o genótipo oriente a monitorização da progressão, sem fixar exames nem intervalos [30]. Os elementos que seguem combinam a vigilância da doença renal crónica, que é o quadro em que estes doentes se inserem, com os pontos de vigilância próprios da entidade e com as exigências de monitorização dos fármacos utilizados, e cada linha indica a fonte do seu conteúdo.

11.3. O que falta para melhorar o prognóstico

As lacunas foram sistematizadas pelo consenso e condicionam diretamente a qualidade do seguimento possível. Faltam dados longitudinais sobre a progressão por genótipo, incluindo nos portadores de alto risco que não progridem; faltam dados de prevalência em crianças, adultos jovens e grávidas; falta saber se os inibidores do cotransportador sódio-glucose 2, os agonistas do recetor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e os antagonistas duplos dos recetores da angiotensina e da endotelina alteram a progressão nesta forma de doença; falta determinar o significado prognóstico de uma taxa de filtração glomerular ligeiramente reduzida em dadores vivos de alto risco sem proteinúria nem hipertensão; e falta estabelecer painéis de biomarcadores que, acoplados às equações de risco de falência renal, permitam identificar quem vai progredir. Entre os biomarcadores com associação independente ao desfecho renal contam-se os recetores 1 e 2 do fator de necrose tumoral e a molécula 1 de lesão renal, cuja elevação conjunta agrava o risco [1].

A questão clínica que domina o horizonte próximo é a de quem tratar, quando existir tratamento: se tratar na presença de podocitopatia significativa com proteinúria elevada, se tratar na progressão moderada em pessoas mais jovens, ou se tratar com base em equações de previsão validadas e painéis de biomarcadores. Esta é, textualmente, a formulação da agenda de investigação, e dela depende a transformação do seguimento atual, essencialmente observacional, num seguimento com consequência terapêutica [1,57].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença renal associada a APOL1 ocupa um lugar próprio na genética médica porque não é uma doença monogénica nem um simples fator de risco poligénico. Duas variantes codificantes comuns do último exão de APOL1 — o haplótipo G1, composto por c.1024A>G, p.(Ser342Gly), e c.1152T>G, p.(Ile384Met), e a deleção G2, c.1164_1169del, p.(Asn388_Tyr389del) — conferem, quando herdadas em duas cópias, um aumento grande do risco de várias formas de doença renal, com um mecanismo de ganho de função tóxico da atividade de canal da proteína, e não de deficiência. As variantes chegaram a frequências elevadas na África subsariana por protegerem contra os tripanossomas causadores da doença do sono, e a diáspora africana levou-as às Américas e à Europa [2,5,27].

O essencial para a prática clínica é o par formado pela magnitude do efeito e pela penetrância baixa. Em afro-americanos, a razão de probabilidades recessiva é de 17 para a glomerulosclerose segmentar e focal e de 29 para a nefropatia associada ao VIH, e em sul-africanos virgens de terapêutica antirretroviral chegou a 89 para a nefropatia associada ao VIH; ao mesmo tempo, cerca de 15% dos portadores de genótipo de alto risco desenvolverão falência renal e 5% a 8% glomerulosclerose segmentar e focal, com risco vitalício estimado de cerca de 4% na ausência de segundo golpe conhecido [1,16,17,36]. O que determina o desfecho é a existência e a dimensão do segundo golpe, sendo os estados de interferão elevado e as infeções virais os mais bem documentados — infeção por VIH, COVID-19 e, mais recentemente, dengue —, e é por isso que o teste de VIH é obrigatório em qualquer nefropatia compatível e que o tratamento da infeção é a intervenção com maior impacto demonstrado [1,6,29,37].

O espetro clínico é amplo e atravessa a classificação histopatológica: glomerulosclerose segmentar e focal, glomerulopatia colapsante, nefropatia associada ao VIH e à COVID-19, doença renal crónica atribuída à hipertensão, progressão acelerada de nefrite lúpica, nefropatia falciforme e, na gravidez, risco de pré-eclâmpsia ligado ao genótipo fetal. A forma subnefrótica, lentamente progressiva, é a mais comum e a mais frequentemente mal classificada; a biópsia pode reconhecê-la pela combinação de pouca glomerulosclerose obsolescente com glomerulosclerose solidificada, atrofia tubular do tipo tiroidização e dilatação microcística tubular, com especificidade de 86% a 92% mas sensibilidade inferior a 45% [1,3,13,45].

O diagnóstico assenta em duas informações que não se substituem. O genótipo é definitivo quanto à presença dos alelos e nada diz sobre a causa da doença de um indivíduo concreto; a histologia caracteriza a lesão e não identifica o genótipo. A genotipagem deixou de ser aceitável sem o modificador protetor p.(Asn264Lys), que, em cis com G2, anula praticamente o risco; a sua presença num doente com doença renal crónica e genótipo de alto risco obriga a procurar outra causa, identificada em mais de três quartos dos casos numa coorte de biobanco. A fase entre G2 e o modificador importa, porque a proteção demonstrada existe em cis e não em trans [1,16,19,20,32].

A decisão de testar é, nesta entidade, uma decisão com dimensão ética explícita. Ao nível populacional não há evidência que sustente rastreio, porque não existem tratamentos estabelecidos e o genótipo não é por si acionável; ao nível individual, o teste justifica-se quando estão reunidas condições cumulativas de consentimento, pertença a população em risco, situação clínica relevante, utilidade para a conduta, proporcionalidade, disponibilidade de aconselhamento qualificado e, eventualmente, alívio de ansiedade ou informação reprodutiva. A formulação correta é perguntar sobre ascendência africana e não sobre raça, e o estado determina-se por genotipagem e não por aparência ou autoidentificação. O painel de política de teste, maioritariamente composto por participantes negros, rejeitou tanto a ausência de informação e de consentimento como a imposição do teste e a proibição de doar com base no genótipo [1,6,55]. O consenso Delphi de 2021 recomendou considerar a entidade em todo o doente renal de ascendência africana e em qualquer doente renal com familiar de alto risco, atribuiu ao nefrologista o aconselhamento, o pedido e a devolução do resultado, e fixou o conteúdo do aconselhamento antes e depois do teste, com 55 declarações sustentadas sobretudo por evidência de qualidade baixa ou muito baixa [30].

O cenário clínico em que o genótipo muda hoje uma decisão é a doação de rim em vida. A coorte de dadores com seguimento mediano de 18,5 anos mostrou risco relativo de 2,31 de taxa de filtração glomerular estimada inferior a 45 ml/min/1,73 m² nos dadores negros com genótipo de alto risco, e as recomendações vão de «pode ser oferecido» na diretriz da KDIGO sobre dadores vivos a «oferecer a todos os potenciais dadores de herança africana com menos de 60 anos» na sociedade britânica de transplantação, passando pela recomendação norte-americana de oferecer aconselhamento e teste a todos os candidatos de ascendência subsariana ou da África Ocidental, independentemente da história familiar. Do lado do enxerto, o genótipo do rim do dador, e não a etnia do dador, é o determinante da falência mais rápida, com consequências em discussão para os índices de alocação [1,20,47,48].

Não existe terapêutica dirigida autorizada. O tratamento é o da doença renal proteinúrica presente, com a ressalva de que a maior parte dos dados de progressão precede o uso generalizado das terapêuticas nefroprotetoras modernas e que o seu efeito nesta forma específica não está estabelecido; as doses utilizadas são extrapoladas de rótulos para indicações próximas. Em desenvolvimento estão quatro estratégias: bloqueio direto do canal, com o inaxaplin a reduzir a proteinúria em 47,6% num estudo de grupo único com treze doentes avaliados e, num estudo de fase 2b sem controlo, em 42,7% numa coorte com proteinúria modesta mas apenas 17,3% com intervalo a atravessar o zero na coorte com diabetes tipo 2; redução da expressão por oligonucleótido antissentido; inibição da indução dependente da via das cinases de Janus, cujo ensaio encerrou com oito participantes e sem resultados; e abordagens anti-inflamatórias a jusante. O ensaio pivotal, com 522 participantes e análise interina esperada no início de 2027, tem como desfecho final o declive da taxa de filtração glomerular estimada após dois anos, e nenhum ensaio reportou até agora um desfecho clínico duro. Uma preocupação própria desta entidade é o efeito do bloqueio da proteína no risco de tripanossomíase, que deve ser vigiado nos ensaios [1,6,21,22,40,41,54].

Resta sublinhar o que mudou na forma de contar esta doença. A adoção do termo «doença renal associada a APOL1» e a criação de códigos próprios na classificação internacional de doenças norte-americana corrigem um problema que não era de nomenclatura: a ausência de um diagnóstico codificável obrigava à classificação errada destes doentes, confundia a epidemiologia da falência renal e atrasou a investigação. Com quase um terço da população da África Ocidental a ter genótipo de alto risco e mais de cem milhões de pessoas na África subsariana possivelmente nessa condição, a magnitude potencial do problema é grande e os dados de prevalência continuam a faltar em várias populações da diáspora, incluindo Portugal, onde não foram identificados estudos. A entidade ilustra, finalmente, um princípio geral: um genótipo de risco comum e de penetrância baixa não é um diagnóstico, mas pode ser a informação que falta para explicar uma doença, para antecipar uma progressão e para decidir sobre uma doação [1,4,7].

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