Doença Óssea de Paget do Adulto Genética e Proteinopatia Multissistémica

Formas familiares e monogénicas da doença óssea de Paget (SQSTM1, ZNF687, PFN1, TNFRSF11A) e proteinopatia multissistémica com miopatia de corpos de inclusão, doença óssea de Paget e demência frontotemporal (VCP, HNRNPA2B1, HNRNPA1, SQSTM1)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da osteíte deformante à doença da remodelação óssea

A doença óssea de Paget (DOP) foi descrita por Sir James Paget, que a apresentou em 1876 e a publicou em 1877 com o nome de osteitis deformans, interpretando-a como uma inflamação crónica dos ossos [1, 18]. Sabe-se hoje que não se trata de uma doença inflamatória, mas de uma perturbação focal da remodelação óssea em que a reabsorção osteoclástica aumentada se acopla a uma formação óssea também aumentada e desorganizada, num (forma monostótica) ou em vários ossos (forma poliostótica), com predileção pela bacia, fémur, coluna lombar, crânio e tíbia [8, 18]. O osso entrelaçado assim produzido é maior, mais vascularizado e mecanicamente mais fraco, e a medula sofre fibrose [8, 10].

A agregação familiar foi registada desde cedo: uma revisão de 1960 reuniu 35 genealogias publicadas até 1956, e estudos posteriores em Espanha e nos Estados Unidos (EUA) mostraram que 12–40% dos casos índice têm um familiar de primeiro grau afetado [1]. A hipótese de uma infeção viral lenta, alimentada pela observação de inclusões nucleares nos osteoclastos semelhantes a nucleocápsides de paramixovírus, deu resultados contraditórios; os trabalhos mais recentes interpretam essas inclusões como agregados de p62 com proteínas não degradadas por defeito da autofagia [8, 18].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Uma ligação ao complexo HLA em 6p (PDB1), proposta em 1977, não foi confirmada [1]. Em 2000 foram descritas duplicações no péptido-sinal de TNFRSF11A, que codifica o recetor RANK, na osteólise expansiva familiar (FEO) e numa família japonesa com DOP de início precoce (PDB2) [4, 5]. Em 2001, a análise de 24 famílias franco-canadianas identificou dois loci, 5q35 (PDB3) e 5q31 (PDB4), e em 2002 Laurin e colaboradores descreveram a variante recorrente p.(Pro392Leu) de SQSTM1, que codifica a proteína p62, presente em dois haplótipos e num dinucleótido CpG hipermutável [1]. No mesmo ano foram descritas outras variantes de SQSTM1 em famílias britânicas e australianas [1].

Os estudos de associação genómica (GWAS) de 2010 e 2011 acrescentaram loci de risco comuns perto de CSF1, OPTN, TNFRSF11A, TM7SF4, PML, RIN3 e NUP205, que explicam uma fração substancial do risco populacional sem serem causais por si [1, 8, 9]. Em 2016, Divisato e colaboradores identificaram ZNF687 numa família da Campânia com DOP grave e TCG (PDB6) [20], e em 2020 duas equipas italianas associaram variantes de perda de função de PFN1 a uma DOP poliostótica de início precoce, hoje classificada como PDB7 (MIM 621600) [3, 22].

Do lado neuromuscular, Tucker e colaboradores descreveram em 1982 uma grande família com degenerescência do neurónio motor inferior e alterações esqueléticas semelhantes à DOP, e Kimonis e colaboradores descreveram em 2000 uma família com distrofia das cinturas autossómica dominante, DOP precoce e miocardiopatia [24]. O locus foi mapeado em 9p13.3-p12 em 2001, e em 2004 Watts e colaboradores identificaram seis variantes missense de VCP em 13 famílias norte-americanas e canadianas com miopatia de corpos de inclusão, DOP e DFT, com dois haplótipos ancestrais de origem norte-europeia [24]. Em 2013, Kim e colaboradores descreveram variantes nos domínios priónicos de HNRNPA2B1 e HNRNPA1 em famílias com o mesmo quadro [25, 26].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O termo proteinopatia multissistémica (MSP) substituiu a sigla IBMPFD (inclusion body myopathy with early-onset Paget disease of bone and/or frontotemporal dementia) porque o espetro ultrapassa a tríade original e inclui esclerose lateral amiotrófica (ELA), parkinsonismo, miocardiopatia, neuropatia periférica e insuficiência respiratória [6]. O consenso de 2022 numera as formas por gene: MSP1 (VCP), MSP2 (HNRNPA2B1), MSP3 (HNRNPA1) e MSP4 (SQSTM1), e propõe MSP5 para MATR3, MSP6 para ANXA11 e MSP7 para PFN1 [7]. O GeneReviews de 2026 mantém como MSP clássica apenas os quatro primeiros genes e designa por «MSP-like» as doenças com sobreposição clínico-patológica em ANXA11, HSPB8, MATR3, OPTN, PFN1, TARDBP, TBK1, TFG e TIA1 [6]. A MSP não é classificada como distrofia muscular das cinturas (LGMD) porque a biópsia é inespecífica na maioria dos doentes [6].

No OMIM, a DOP está dividida em PDB2 (TNFRSF11A, classificada como suscetibilidade), PDB3 (SQSTM1), PDB4 (5q31, sem gene), PDB5 juvenil (TNFRSF11B), PDB6 (ZNF687) e PDB7 (PFN1) [1]. A DOP juvenil por deficiência de osteoprotegerina é uma doença autossómica recessiva da infância [27, 28].

1.4. Definição das entidades do artigo

As entidades abrangidas formam três grupos. O primeiro é a DOP clássica do adulto, doença frequente nas populações de origem europeia, com base poligénica, componente ambiental e formas familiares de herança autossómica dominante com penetrância incompleta, em que SQSTM1 é o gene de suscetibilidade mais importante [8]. O segundo inclui as formas monogénicas graves ou precoces (ZNF687, PFN1, TNFRSF11A), com mais locais atingidos, idade de início mais baixa ou risco de TCG [4, 20, 22]. O terceiro é a MSP, em que a DOP surge como uma das manifestações de uma proteinopatia que atinge músculo, cérebro, neurónio motor e coração [6]. As doenças alélicas de VCP sem DOP (síndrome de Adams-Oliver, perturbação do neurodesenvolvimento) e de SQSTM1 (neurodegenerescência recessiva da infância) interessam ao diagnóstico diferencial e ao aconselhamento [6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A lesão pagética e o eixo RANKL–RANK–NF-κB

A lesão da DOP começa por um aumento focal do número e da atividade dos osteoclastos, que são maiores e contêm muito mais núcleos do que o normal, além de inclusões características; segue-se uma atividade osteoblástica aumentada, com deposição de osso entrelaçado, fibrose medular e aumento do fluxo sanguíneo [8, 18]. Uma fase final de atividade celular reduzida, com mosaico caótico de osso lamelar e entrelaçado, foi descrita em biópsias e autópsias [19]. A maioria dos genes predisponentes atua na diferenciação e na função osteoclástica e converge na via de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-κB) a jusante do recetor RANK, ativado pelo seu ligando RANKL e travado pelo recetor-isco osteoprotegerina (OPG) [10, 18]. Muitos destes genes participam também na autofagia, o que explica que as mesmas variantes possam causar DOP isolada ou doença neurológica e muscular [18, 29]. O Saudubray classifica a DOP associada a SQSTM1 entre as doenças do tráfego vesicular e da autofagia [29].

O fator de estimulação de colónias de macrófagos (M-CSF), codificado por CSF1, é essencial à diferenciação osteoclástica; o seu valor sérico está aumentado na DOP e associado à dor musculoesquelética, e variantes reguladoras a montante de CSF1 são fatores de risco genéticos [18]. A interleucina 6 foi proposta como mediador, mas estudos recentes não confirmaram valores séricos aumentados [18]. A natureza focal da doença continua por explicar: as variantes somáticas de SQSTM1 deram resultados contraditórios e a hipótese da carga biomecânica dirigida assenta em observações anedóticas [18].

2.2. SQSTM1: o gene de suscetibilidade mais importante

SQSTM1 (5q35.3; transcrito MANE NM_003900.5) codifica a p62/sequestossoma-1, recetor de autofagia que liga carga poliubiquitinada ao LC3 do autofagossoma e serve de plataforma às vias NF-κB e KEAP1–NRF2 [10, 30]. As variantes associadas à DOP agrupam-se no domínio de ligação à ubiquitina (UBA) C-terminal e reduzem essa ligação, o que intensifica a sinalização NF-κB induzida por RANKL e a atividade osteoclástica [8, 10]. Estão descritas mais de 30 variantes, encontradas em 40–50% dos casos com história familiar e em 5–10% dos casos sem história familiar conhecida (até 15% no programa de rastreio do ensaio ZiPP) [8, 11, 31]. A mais frequente é NM_003900.5:c.1175C>T p.(Pro392Leu), presente em cerca de dois terços dos portadores incluídos no ZiPP; foi identificada em famílias franco-canadianas em dois haplótipos, num dinucleótido CpG hipermutável, e no ClinVar tem classificações conflituosas de patogenicidade, coerentes com um alelo de penetrância incompleta [1, 31, 32]. Outras variantes descritas incluem truncantes (p. ex. E396X) e p.(Gly411Ser) [11].

Os portadores de variantes de SQSTM1 têm doença mais extensa e mais precoce do que os não portadores [31]. Num estudo nacional turco de 105 doentes, os 10 portadores (9,5%) tinham doença poliostótica em 90% (contra 45%), história familiar em 30% (contra 5%) e fosfatase alcalina óssea mediana de 206 U/L (contra 58 U/L) [23].

2.3. Loci de risco comuns e arquitetura poligénica

O GWAS de 2010, em 750 doentes sem variantes de SQSTM1 e 1002 controlos com replicação independente, identificou sinais perto de CSF1 (1p13; P = 5,38 × 10⁻²⁴), no OPTN (10p13) e perto de TNFRSF11A (18q21), com um risco atribuível populacional cumulativo de 70% e um odds ratio (OR) de 1,34 por alelo de risco [9]. O estudo de 2011 (2215 casos e 4370 controlos de 7 populações) acrescentou PML (OR 1,34), RIN3 (OR 1,44) e NUP205/7q33 (OR 1,45) e confirmou TM7SF4 (OR 1,40) [1]. Os mecanismos propostos são o aumento da expressão de M-CSF (CSF1), a fusão dos precursores osteoclásticos (TM7SF4), a função dos endossomas precoces (RIN3, ativador de Rab5), a sinalização NF-κB (PML, OPTN) e uma proteína mitocondrial (STMP1, no locus 7q33) [18]. Variantes comuns de TNFRSF11A predispõem à DOP clássica, enquanto variantes raras do exão 1 causam FEO e síndromes relacionadas [18]. As influências epigenéticas também modulam a ocorrência e a gravidade, em loci diferentes dos identificados por GWAS [18].

2.4. ZNF687 e a DOP com tumor de células gigantes

ZNF687 (1q21.3; MANE NM_020832.3) codifica uma proteína de dedos de zinco C2H2 do complexo regulador transcricional Z3, muito expressa durante a osteoclastogénese e a osteoblastogénese e alvo de NF-κB [10, 20]. A variante NM_020832.3:c.2810C>G p.(Pro937Arg) co-segrega com a doença numa família de 14 afetados da Campânia, quatro dos quais desenvolveram TCG em múltiplos locais pagéticos, e foi encontrada nos sete doentes não aparentados testados com TCG associado a DOP (quatro do sul de Itália e três norte-americanos de origem europeia), num haplótipo ancestral comum, o que indica um efeito fundador [20, 30]. Uma segunda variante, c.725G>T p.(Ser242Ile), co-segrega numa família italiana [20, 30]. A p.(Pro937Arg) reforça um sinal de localização nuclear e aumenta a fração nuclear da proteína, o que sugere ganho de função; os osteoclastos de portadores são maiores e têm mais núcleos [20]. Numa série de Avellino, 33% de 30 doentes com DOP tinham variantes de ZNF687, contra 2 portadores de SQSTM1 p.(Pro392Leu) [10]. A expressão de ZNF687 está aumentada no sangue periférico de doentes com DOP com e sem variantes de SQSTM1 (3× e 2×) e mais ainda nos portadores de ZNF687 (5×) [20].

2.5. PFN1 e a DOP de início precoce (PDB7)

PFN1 (17p13.2; MANE NM_005022.4) codifica a profilina-1, proteína ligadora de actina que regula a polimerização do citoesqueleto [10]. A deleção NM_005022.4:c.318_321del p.(Asp107ArgfsTer3) foi identificada em cinco membros de uma família italiana e num doente de uma coorte de 41 com DOP precoce sem causa molecular, e depois numa grande família chinesa com DOP e TCG; estão também descritas NM_005022.4:c.324del p.(Thr109ArgfsTer2) e a missense c.335T>C p.(Leu112Pro) [3, 22, 30]. A perda de função ou a haploinsuficiência de PFN1 causam DOP poliostótica precoce, enquanto outras variantes missense (A20T, C71G, T109M, M114T, E117G, G118V, R136W, Q139L) causam ELA tipo 18; apesar da proximidade às variantes da ELA, os portadores de p.(Leu112Pro) não desenvolveram doença do neurónio motor, e o ratinho heterozigótico reproduz a DOP com osteoclastos gigantes sem fenótipo de ELA [7, 22]. No osteoclasto, a variante reforça as estruturas em anel de actina na superfície óssea sem alterar a ativação de NF-κB [22].

2.6. TNFRSF11A: FEO, PDB2 e hiperfosfatasia esquelética expansiva

TNFRSF11A (18q21.33; MANE NM_003839.4) codifica RANK [10, 30]. Duplicações in-frame no exão 1, que alteram o péptido-sinal, impedem a clivagem normal de RANK, que se acumula e ativa NF-κB sem RANKL: a duplicação de 18 pb causa FEO, a de 27 pb causa PDB2 e a de 15 pb causa hiperfosfatasia esquelética expansiva (ESH) [5, 10]. A duplicação histórica «84dup18» corresponde a NM_003839.4:c.84_101dup p.(Pro33_Cys34insTrpGlnIleAlaProPro) no VariantValidator; a descrição da duplicação de 27 pb gera um aviso de atravessar um intrão, pelo que se mantém a nomenclatura histórica [30]. A perda de função bialélica do mesmo gene causa osteopetrose autossómica recessiva pobre em osteoclastos (osteopetrose B7, OPTB7), doença de mecanismo oposto [10, 33]. Esta forma responde por cerca de 5% dos casos de osteopetrose autossómica recessiva, tem fenótipo esquelético grave (hidrocefalia, défice visual, fraturas) com envolvimento hematológico mais ligeiro, e recomenda-se considerar o transplante de células progenitoras hematopoéticas precocemente, pela gravidade esquelética; após o transplante pode surgir hipercalcemia grave e prolongada [33, 34]. Foi descrito um caso de disosteosclerose com uma variante de splicing em TNFRSF11A [35].

2.7. VCP e a MSP1

VCP (9p13.3; MANE NM_007126.5) codifica a p97, ATPase AAA homo-hexamérica que, com os cofatores UFD1 e NPLOC4, extrai proteínas ubiquitinadas de membranas e complexos e as encaminha para o proteassoma; participa na degradação associada ao retículo endoplasmático (ERAD), na reorganização do Golgi e do invólucro nuclear na mitose, na depuração dos grânulos de stress, na autofagia e na resposta ao dano no ADN [6, 10]. Trata-se de um defeito de proteostase e não de uma deficiência enzimática, o que explica o atingimento conjunto de músculo, osso e cérebro [10]. As variantes patogénicas da MSP concentram-se no domínio N-terminal (barril ψ duplo, aminoácidos 25–106; barril β, 112–186; segmento de ligação, 107–111) e atuam por ganho de função: aumentam a atividade ATPase e a ligação aos cofatores [6]. Uma revisão de 2025 descreve-as como variantes de perda de função, mas o GeneReviews, os estudos funcionais e o consenso de 2022 descrevem um ganho de função, e por isso as deleções e duplicações não são causa esperada da MSP [6, 7, 18]. As variantes associadas a início precoce ou a perda precoce da marcha têm maior atividade ATPase [36].

Estão descritas mais de 50 variantes missense [7]. As mais citadas, validadas no transcrito NM_007126.5, são c.464G>A p.(Arg155His), a mais frequente na série internacional de biópsias (18,8%) e classificada como patogénica no ClinVar, c.463C>T p.(Arg155Cys), c.277C>T p.(Arg93Cys), c.475C>T p.(Arg159Cys), c.572G>A p.(Arg191Gln) e c.695C>A p.(Ala232Glu) [30, 32, 37]. Watts e colaboradores encontraram dois haplótipos ancestrais norte-europeus que explicam metade das famílias norte-americanas iniciais [24]. Numa família brasileira, a variante NM_007126.5:c.271A>T p.(Asn91Tyr) manifestou-se como miopatia num irmão, ELA noutro e doença neurológica de início tardio no pai [24].

As correlações genótipo-fenótipo são fracas: na coorte de 231 indivíduos de 36 famílias com 15 variantes, nenhuma correlação foi estatisticamente significativa [6]. Algumas observações sugerem efeitos de variante: a p.(Arg155Cys) associou-se a início mais precoce e sobrevida menor do que a p.(Arg155His); os portadores de p.(Arg159Cys) têm miopatia mais tardia e não desenvolveram DOP numa família e no registo CoRDS; e as biópsias dos 12 doentes com p.(Arg93Cys) não mostraram nichos de degenerescência [21, 37–39].

2.8. HNRNPA2B1 e HNRNPA1 (MSP2 e MSP3)

HNRNPA2B1 e HNRNPA1 codificam ribonucleoproteínas heterogéneas nucleares que ligam ARN e participam no processamento do pré-ARNm, no splicing alternativo e no transporte nucleocitoplasmático; ambas têm domínios priónicos de baixa complexidade [6]. As variantes da MSP situam-se nesses domínios homólogos e aumentam a tendência para formar fibrilas auto-semeadoras e agregados citoplasmáticos tóxicos [6]. As variantes de referência são NM_002137.4:c.869A>T p.(Asp290Val) em HNRNPA2B1 e NM_031157.4:c.941A>T p.(Asp314Val) em HNRNPA1, esta conhecida historicamente como p.D262V na isoforma curta A1; a variante NM_031157.4:c.940G>A p.(Asp314Asn) causou miopatia de corpos de inclusão isolada em duas famílias [10, 30]. As duas proteínas partilham regiões de homologia que podem interferir com a sequenciação [6]. HNRNPA2B1 causa também uma distrofia muscular oculofaríngea de início precoce (OPMD2), por variantes que alteram o codão de terminação, e HNRNPA1 causa ELA tipo 20 [10].

2.9. SQSTM1 para além do osso

Além da PDB3, SQSTM1 causa DFT e/ou ELA tipo 3 (FTDALS3; variantes em 15 de 546 doentes com ELA, 2,8%), miopatia distal com vacúolos marginados (DMRV, por uma variante de splicing) e, em homozigotia para variantes de perda de função, uma neurodegenerescência recessiva da infância com ataxia, distonia e paralisia do olhar (NADGP) [40–42]. A doença óssea e as doenças neurodegenerativas são entidades distintas que podem coexistir na mesma família, e na série da Mayo Clinic cinco doentes tinham variantes simultâneas de SQSTM1 e TIA1 [10, 43]. Os heterozigóticos para as variantes da NADGP não têm alterações esqueléticas nem neurológicas [42].

2.10. Tabela da classe: tipos e genes

2.11. Penetrância e expressividade

Na MSP, a penetrância é quase completa e dependente da idade, com grande variabilidade intra e interfamiliar: 10% dos afetados têm as três manifestações maiores, 50% têm duas, e as formas aparentemente isoladas correspondem a miopatia em 37%, DOP em 5% e DFT em 3% [6]. Um portador não afetado de uma variante patogénica de VCP tem 90% de probabilidade de desenvolver uma ou mais manifestações até aos 45 anos [7].

Na DOP associada a SQSTM1, estimativas transversais antigas atribuíam penetrância de 79–87% a partir dos 60 anos, ou cerca de 80% até à sétima década [11, 31]. Os estudos longitudinais recentes divergem: em portadores seguidos com cintigrafia, a taxa de novos casos foi de 2–15 por 1000 doentes-ano, com doença sobretudo monostótica e assintomática, e no braço placebo do ZiPP a taxa foi um oitavo da prevista [11, 31]. Na Nova Zelândia, os filhos portadores desenvolveram DOP cerca de 20 anos mais tarde do que os pais, com fosfatase alcalina média de 121 UI/L contra 1250 UI/L e 1 osso atingido contra 11 [11].

2.12. Doenças alélicas de VCP

Variantes de VCP de função reduzida causam uma perturbação do neurodesenvolvimento de início na infância (13 doentes de 2 a 22 anos, 12 com variante de novo), com atraso do desenvolvimento, défice intelectual, hipotonia e macrocefalia [6]. Variantes hipermórficas, com aumento da hidrólise de ATP, causam síndrome de Adams-Oliver com ou sem hipertensão pulmonar, sobretudo por doença veno-oclusiva pulmonar, descrita em sete famílias em 2026 [6]. VCP causa ainda CMT2Y, uma neuropatia axonal sensitivo-motora autossómica dominante, uma miopatia distal do adulto com pé pendente e uma paraplegia espástica complexa com DOP descrita numa família [15, 17, 44].

2.13. Ambiente e modificadores

A prevalência e a gravidade da DOP diminuíram nas últimas décadas no Reino Unido, na Europa continental e na Nova Zelândia, mais depressa do que seria explicável por fatores genéticos, o que aponta para uma interação gene–ambiente com redução da exposição a um fator ambiental [8, 11]. Os fatores propostos incluem baixa ingestão de cálcio, défice de vitamina D, tabaco, fogões de lenha ou carvão, chumbo, poluição, contacto com animais e paramixovírus [18]. Em Castela e Leão, a incidência correlacionou-se moderadamente com a densidade de vacas reprodutoras (R² = 0,236) [45]. No ratinho, a sobre-expressão da nucleocápside do vírus do sarampo nos osteoclastos aumenta a remodelação, e a combinação com a variante p.(Pro392Leu) gera o modelo animal mais próximo da doença [8, 19].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. DOP clássica do adulto: apresentação

A DOP raramente se manifesta clinicamente antes dos 40–50 anos, mas é provável que exista de forma silenciosa em muitas pessoas desde a terceira década; a prevalência clinicamente diagnosticada duplica a cada década após a quinta [18, 19]. Estima-se que menos de 10% das pessoas com DOP radiográfica cheguem à atenção médica e que cerca de 5% tenham sintomas que exigem tratamento [1, 8]. Em cerca de 20% dos doentes, a doença é descoberta por acaso numa análise ou num exame de imagem feito por outro motivo [18]. Os ossos mais atingidos são a bacia, as vértebras, o crânio, o fémur e a tíbia; nos ossos longos, a doença começa habitualmente na extremidade proximal e avança para a diáfise [8, 19].

A dor musculoesquelética é a queixa mais frequente, presente em 73–75% dos doentes que chegam à consulta [8, 18]. A dor nem sempre resulta da atividade metabólica: num estudo de causas da dor, a origem mais comum foi a osteoartrose de articulações distantes dos ossos atingidos (44%), seguida da DOP metabolicamente ativa (14,7%), da deformidade (11,4%) e da osteoartrose de uma articulação vizinha (9%) [18]. A correlação entre dor e fosfatase alcalina é fraca: no ensaio de alendronato, 23 de 55 doentes (41,8%) com FA elevada não tinham dor, e no PRISM 295 de 635 (46,4%) [8]. O calor local sobre o osso atingido, sobretudo a tíbia, reflete o aumento do fluxo sanguíneo [19].

3.2. Complicações da DOP clássica

Numa revisão sistemática, a deformidade estava presente em 21,5% dos doentes à apresentação, a surdez em 8,9% e a fratura patológica em 8,5% [8]. A deformidade torna-se aparente quando a doença atinge o crânio, a mandíbula, a clavícula, o fémur ou a tíbia, com encurvamento dos ossos longos de carga [19]. A maioria das fraturas patológicas atinge o fémur ou a tíbia; as do colo do fémur têm taxas elevadas de não consolidação [8]. A surdez, quando a base do crânio está atingida, resulta sobretudo de disfunção coclear associada ao aumento da densidade óssea, mais do que da compressão do nervo auditivo [18]. A osteoartrose secundária é frequente: os doentes do General Practice Research Database britânico tinham um OR de 3,1 (IC95% 2,4–4,1) para artroplastia da anca em relação a controlos da mesma idade [8].

O aumento de volume ósseo pode causar invaginação basilar, hidrocefalia obstrutiva, estenose do canal vertebral e paraplegia, por vezes por um fenómeno de «roubo» vascular; a insuficiência cardíaca de débito elevado e a hipercalcemia na imobilização são raras [8, 18]. A cardiopatia é mais frequente do que se supunha: num estudo italiano de 69 doentes tratados com ácido zoledrónico e 115 controlos emparelhados, a DOP associou-se a calcificação ou esclerose valvular aórtica e mitral, menor fração de ejeção, maior massa ventricular esquerda e menor strain longitudinal global, sem relação com a atividade da doença [46]. Na coorte CARTaGENE do Quebeque, os 101 participantes com DOP entre 19 990 tinham um hazard ratio (HR) de 2,06 (IC95% 1,06–4,04) para eventos cardiovasculares major de cinco componentes [47]. Séries de autópsia descreveram estenose aórtica em 24% dos doentes com DOP contra 4% dos controlos [48].

O osteossarcoma complica cerca de 0,3% dos casos (menos de 0,5%), apresenta-se como dor e tumefação crescentes num local afetado, por vezes com fratura, e tem mau prognóstico; a sua prevalência diminuiu em paralelo com a da DOP [8, 18]. O sarcoma pagético predomina nos homens, com idade média de 66 anos, e na bacia [48]. O TCG é muito raro (117 casos publicados no mundo), com sobrerrepresentação de doentes de ascendência campaniana, e estima-se que complique cerca de 0,8% dos casos de DOP em Itália [8]. Cerca de metade dos doentes com DOP morre nos cinco anos após o diagnóstico de TCG, e 80% aos dez anos [20].

3.3. Formas monogénicas graves ou precoces

Na PDB6, a doença é poliostótica e predominantemente axial, com início entre os 26 e os 61 anos e muitos locais atingidos (até 12 numa família); quatro dos 14 afetados da família fundadora desenvolveram TCG multifocal, sempre com envolvimento do crânio, e um subgrupo tem doença coronária [12, 20]. Na série de Avellino, os doentes com ZNF687 tinham doença grave com muitos locais atingidos e osteoclastos gigantes, com até 150 núcleos [10].

Na PDB7, a doença surge na adolescência ou no adulto jovem, é poliostótica extensa e pode complicar-se de TCG maligno; numa família chinesa, a mãe do probando morreu aos 39 anos com múltiplos tumores mandibulares [3, 22]. A resposta ao ácido zoledrónico e ao denosumab foi pior do que na DOP típica [22]. Uma revisão de 2026 agrupa ZNF687 e PFN1 como causas de variantes mais agressivas da DOP, com possível progressão para TCG e osteossarcoma, e associa VCP e TNFRSF11A a formas sindrómicas [49].

Na FEO e na PDB2, a surdez de condução surge na primeira década (em geral antes dos 10 anos), por lesão dos ossículos, seguida de surdez neurossensorial; há perda dentária precoce por reabsorção radicular e, a partir da segunda década, lesões osteolíticas metadiafisárias que evoluem para expansão medular de padrão rendilhado, com dor, deformidade e fraturas por traumatismo mínimo; a tíbia é o osso mais atingido e a expansão pode atingir várias vezes o diâmetro original [5, 10]. Na PDB2 japonesa, os sintomas começaram na adolescência e no início da terceira década, com deformidade dos membros inferiores, aumento das interfalângicas das mãos e deformidade mandibular; uma rapariga brasileira com PDB2 grave tinha fémur encurvado na ecografia pré-natal, doença dento-óssea aos 3 anos e surdez com ossículos ausentes e cócleas erodidas [4].

3.4. A DOP nos portadores de variantes de SQSTM1: história natural atual

Nos portadores assintomáticos identificados por rastreio familiar, a doença é hoje mais tardia e menos extensa do que nos progenitores. No ZiPP, com idade média de entrada de 50 anos, 9% dos portadores já tinham lesões na cintigrafia, eram em média três anos mais velhos do que os restantes, e só dois participantes do braço placebo desenvolveram lesões novas em 84 meses [31]. Na coorte da Nova Zelândia, os dois casos novos detetados ao fim de 13,5 anos eram assintomáticos, monostóticos ou com dois ossos, e com FA normal [11]. Estes dados descrevem portadores com pais afetados recrutados em centros de investigação e não se aplicam diretamente a outras formas genéticas.

3.5. MSP: miopatia

A miopatia é a manifestação mais frequente e a mais vezes inaugural: cerca de 90% dos afetados, com idade média ao diagnóstico de 43 anos (3–61; tipicamente entre os 20 e os 40 anos) [6]. A fraqueza é sobretudo proximal, das cinturas pélvica e escapular, com marcha anserina, postura lordótica, dificuldade em subir escadas e em elevar os braços; a apresentação mais comum é a fraqueza simétrica dos membros inferiores (50%), mas o início distal nas mãos e nos pés não é raro, e há assimetria em 10–20% [6, 21]. Podem surgir pé pendente, escápula alada, fraqueza escapuloperoneal, camptocormia e quedas; a fraqueza facial é rara, e foram descritas apresentações semelhantes à distrofia fácio-escápulo-umeral (FSHD), à distrofia oculofaríngea e às miopatias distais [7, 21]. A perda da marcha ocorre 13 ± 7 anos após o início [7, 21].

Na avaliação de 82 afetados de 48 famílias, a pontuação funcional da escala de miosite de corpos de inclusão (IBMFRS) diminuiu 1,9% por ano, a fadiga aumentou 4,4% e a distância percorrida em seis minutos diminuiu 6% por ano; as mulheres declinaram mais depressa na IBMFRS e mais devagar na marcha [38]. No registo CoRDS (79 participantes, três anos), a função dos membros inferiores diminuiu 1,6% por ano de doença [39]. Na série da Mayo Clinic, a mediana de início foi de 52 anos e, 11,5 anos depois, 15 de 31 doentes caminhavam sem ajudas [43].

3.6. MSP: doença óssea de Paget

A DOP ocorre em cerca de 42% dos afetados, com idade média ao diagnóstico de 41 anos (31–61), e pode ser a manifestação inicial [6]. É muitas vezes assintomática e detetada pela fosfatase alcalina e pela cintigrafia, pelo que é provavelmente subdiagnosticada [6]. Quando sintomática, manifesta-se por dor na coluna ou na anca, dor óssea à palpação, perda de altura, deformidade dos ossos longos ou do crânio, fraturas patológicas raras e surdez [6]. Na MSP1, os locais preferenciais são a coluna, a anca, a bacia, o crânio e as omoplatas, com relativa poupança das extremidades; na MSP2, a DOP pode ser mais grave e atingir mais as extremidades [6]. Conforme a variante, a DOP surge em 18–44% dos doentes com miopatia VCP; cerca de 77% dos que a têm apresentam lesões radiográficas, 48% têm dor óssea e 55% têm FA elevada [21].

3.7. MSP: demência frontotemporal

A DFT atinge cerca de 30% dos afetados, com idade média ao diagnóstico de 56 anos (30–86) num estudo transversal em que vários indivíduos ainda não tinham idade para a desenvolver [6]. Predomina a variante comportamental, mas há afasias progressivas primárias; nas fases iniciais surgem disnomia, discalculia, défices de compreensão e parafasias, com memória episódica relativamente preservada, e a evolução leva ao mutismo, à incapacidade de compreender ordens simples, à alexia e à agrafia [6, 7]. A DFT associa-se frequentemente a sinais parkinsónicos (distonia, tremor, alteração da marcha) [7]. Neuropatologicamente, a MSP1 é uma proteinopatia TDP-43, com inclusões neuronais intranucleares ubiquitina-positivas e neurites distróficas abundantes no neocórtex e ausentes no giro dentado [6]. A doença de Alzheimer foi descrita em 2% dos doentes VCP [7].

3.8. MSP: neurónio motor, parkinsonismo e nervo periférico

Cerca de 10% dos afetados da coorte de 231 indivíduos tinham diagnóstico prévio de ELA, e o GeneReviews estima a frequência global da ELA na MSP em cerca de 10–15% [6]. Numa avaliação eletromiográfica sistemática de 17 doentes de oito famílias, a eletromiografia (EMG) era anormal em todos, puramente neurogénica em quatro e mista em sete, com envolvimento do neurónio motor em 11 de 17 (65%) [6]. Variantes de VCP foram encontradas em 5 de 289 famílias com ELA familiar (1–2%) [6]. A ELA da MSP é clinicamente indistinguível de outras formas e progride mais depressa do que as apresentações miopáticas, mesmo com a mesma variante [7, 50]. O parkinsonismo ou a doença de Parkinson ocorrem em 3,8–4% dos doentes das coortes (cerca de 3–5% na estimativa global do GeneReviews), habitualmente com resposta à levodopa e associados a outras manifestações [6, 7]. A neuropatia axonal sensitivo-motora (CMT2Y) e a paraplegia espástica são raras [7].

3.9. MSP: coração e função respiratória

A miocardiopatia é provavelmente subreconhecida [6, 36]. Na primeira família com p.(Arg155His), 3 de 11 afetados (27%) tiveram manifestações cardíacas; noutra família, 4 de 18 (22%) tinham miocardiopatia dilatada; numa grande coorte internacional, 17 de 234 doentes tinham alteração cardíaca, mas entre os 28 com ecocardiograma a proporção chegou a 12 de 28 (43%), com sete padrões hipertróficos, cinco dilatados e quatro doentes com doença de condução (fibrilhação auricular, bloqueios de ramo) [36]. Outra coorte multicêntrica refere envolvimento cardíaco em menos de 10% e disfunção autonómica em 21,4% [21]. A disfunção diastólica pode ser um sinal precoce [7]. Na série da Mayo Clinic, o envolvimento cardíaco ocorreu apenas na forma VCP [43].

A fraqueza respiratória atinge pelo menos 40–50% dos doentes, com infeções respiratórias recorrentes por tosse ineficaz, hipoventilação noturna, aspiração nos doentes bulbares e, por fim, insuficiência respiratória hipercápnica; a capacidade vital forçada (CVF) está diminuída em cerca de metade [7, 21].

3.10. MSP: outras manifestações e formas não VCP

Foram descritas esteatose hepática, cataratas, disfunção piramidal, perturbação esfincteriana, incontinência urinária e anal e surdez neurossensorial [6, 7]. Na MSP associada a SQSTM1, a apresentação pode ser DOP isolada, DFT, ELA, miopatia distal com vacúolos marginados ou uma combinação [6]. Numa família com variante de HNRNPA1, cinco irmãos tinham fraqueza proximal com início nos membros inferiores, creatina cinase (CK) ligeiramente elevada e DOP, sem doença do neurónio motor nem défice cognitivo [26]. Numa coorte chinesa de 953 doentes com ELA, miopatia de corpos de inclusão ou demência, 29 (3,0%) tinham variantes em genes MSP, e só um tinha DOP [50].

3.11. História natural e doença tratada

Os dados de história natural da DOP provêm sobretudo de coortes antigas, anteriores aos bisfosfonatos potentes, e de doentes com doença extensa; os dados de doença tratada provêm de ensaios com desfechos bioquímicos de curta duração [8]. Na MSP não existe terapêutica modificadora, e as séries descrevem a história natural sob cuidados de suporte [6]. A morte ocorre tipicamente na sexta década, sobretudo por insuficiência respiratória, com contribuição cardíaca e neurodegenerativa [6, 36].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de DOP

A DOP deve ser considerada perante dor óssea localizada num adulto com mais de 50 anos, deformidade ou aumento de volume de um osso longo ou do crânio, calor local sobre a tíbia, fratura patológica, surdez com atingimento da base do crânio, ou uma fosfatase alcalina elevada com provas hepáticas normais numa análise de rotina [8, 19]. A descoberta acidental numa radiografia ou numa cintigrafia feita por outro motivo é frequente [18].

4.2. Quando suspeitar de uma forma genética

A suspeita de base genética aumenta com a história familiar (um familiar de primeiro grau afetado aumenta o risco cerca de sete vezes, e cerca de 20 vezes se o probando tiver doença grave ou precoce), com o início antes dos 50 anos, com doença poliostótica extensa, com TCG ou ascendência campaniana (ZNF687), com início na adolescência ou no adulto jovem (PFN1), e com surdez de condução e perda dentária na infância associadas a lesões líticas expansivas (TNFRSF11A) [5, 18, 20, 22]. Uma história familiar negativa não exclui a predisposição, porque a doença é muitas vezes assintomática nos progenitores [18].

4.3. Quando suspeitar de MSP

A combinação é o sinal mais útil: fraqueza das cinturas de início adulto com DOP precoce, ou qualquer delas com DFT precoce na família [10]. Como só 10% dos afetados têm as três manifestações e 37% têm miopatia aparentemente isolada, a VCP deve ser considerada perante um fenótipo de distrofia das cinturas, qualquer miopatia de transmissão autossómica dominante, miopatia de corpos de inclusão hereditária, ELA familiar ou esporádica, DFT com fosfatase alcalina elevada, doença de Parkinson de início precoce com outras manifestações MSP, CMT axonal ou paraplegia espástica com DOP [6, 7, 21]. A história familiar deve incluir demência, parkinsonismo, neuropatia e DOP, e não só fraqueza [21]. Os doentes são frequentemente diagnosticados como LGMD, FSHD, miopatia miofibrilhar, miopatia distal (tibial, GNE), miosite de corpos de inclusão esporádica ou ELA, após uma odisseia de vários anos por neurologia, reumatologia, endocrinologia e medicina da dor [6, 21].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

Dor crescente e tumefação num local pagético, sobretudo com fratura, devem levantar a suspeita de osteossarcoma ou de TCG [18]. Sinais de compressão medular ou radicular, hidrocefalia ou invaginação basilar exigem imagem e avaliação neurocirúrgica urgentes [8, 19]. Na MSP, a aceleração da fraqueza, os sinais bulbares, os sinais de neurónio motor superior ou a disfunção respiratória sugerem ELA; a dispneia de esforço, a ortopneia e os edemas sugerem miocardiopatia; a hipercapnia e as infeções respiratórias de repetição indicam fraqueza respiratória que exige avaliação por pneumologia [7]. Não existe rastreio neonatal para estas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da DOP

Não existe um teste de referência único: a radiografia e a cintigrafia fornecem informação diferente e qualquer delas pode ser diagnóstica [8]. Os achados radiográficos — áreas osteolíticas, espessamento cortical, perda da distinção córtico-medular, espessamento trabecular, osteosclerose, expansão e deformidade óssea — são individualmente inespecíficos, mas em conjunto habitualmente diagnósticos [8].

A diretriz da Endocrine Society de 2014 recomenda radiografias das regiões suspeitas (1|⊕⊕⊕⊕), sugere a cintigrafia para a extensão e os locais assintomáticos (2|⊕⊕⊕○), recomenda a FA total ou um marcador de formação mais específico (1|⊕⊕⊕⊕) e um marcador específico de formação ou de reabsorção na doença hepática ou biliar (1|⊕⊕⊕○) [19]. Na doença monostótica não tratada, sugere PINP ou FA óssea associados a telopeptídeo C-terminal (βCTX) ou NTX, que podem ser normais apesar de atividade cintigráfica [19]. Na DOP, o cálcio, o fosfato e a paratormona são habitualmente normais [7]. A cintigrafia é indispensável no rastreio dos portadores de SQSTM1, porque os marcadores têm fraca sensibilidade e especificidade para as lesões precoces: no ZiPP, só 3,6% dos portadores tinham FA elevada à entrada, contra 8–11% com lesões cintigráficas [31].

5.2. Diagnóstico da MSP

Não há critérios clínicos de consenso publicados [6]. O diagnóstico estabelece-se num probando com clínica típica e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em VCP (mais de 99% dos casos), HNRNPA1 (menos de 1%), HNRNPA2B1 (menos de 1%) ou SQSTM1 (rara) [6]. A identificação de uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [6].

5.3. Estratégia de teste genético

Na suspeita de MSP com variante familiar conhecida, testa-se apenas essa variante, salvo traços atípicos que sugiram um segundo diagnóstico [21]. Nos casos indiferenciados, recomenda-se um painel multigénico que inclua VCP, HNRNPA2B1, HNRNPA1, SQSTM1, MATR3, TIA1 e OPTN, e convém confirmar que o painel escolhido inclui VCP, porque painéis mais antigos de miopatia, demência, ELA, neuropatia ou doença de Parkinson podem não o conter [7, 21]. O exoma ou o genoma justificam-se perante fenótipos atípicos [6]. Como as variantes de VCP, HNRNPA1 e HNRNPA2B1 descritas são de ganho de função, a pesquisa de deleções e duplicações não está indicada para estes genes; em SQSTM1, cerca de 10% das variantes patogénicas são deleções ou duplicações detetáveis por métodos dirigidos [6]. A homologia entre HNRNPA1 e HNRNPA2B1 pode interferir com a sequenciação [6].

Na DOP, o teste genético tem sido usado sobretudo em investigação; as diretrizes não recomendam o perfil genético de rotina e a diretriz de 2019 lista o seu papel no diagnóstico e na previsão de complicações entre as prioridades de investigação [8, 18]. No ZiPP, a sequenciação de Sanger dos exões 7 e 8 de SQSTM1, com classificação segundo a Association for Clinical Genomic Science (ACGS) e os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), foi usada para identificar portadores entre os familiares de primeiro grau [31]. No estudo turco, o rastreio em dois tempos (SQSTM1, depois painel com TNFRSF11A, TNFRSF11B, VCP, PFN1, OPTN, COL1A1/2, SP7 e CSF1) identificou variantes raras de VCP, TNFRSF11A e TNFRSF11B nos doentes sem variantes de SQSTM1 [23]. Um teste negativo num painel não exclui uma base genética, dada a existência de loci sem gene identificado (PDB4) e da componente poligénica [1, 9].

5.4. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (por exemplo NM_007126.5 para VCP), a descrição HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade e a classe ACMG/AMP [6, 30]. Perante uma VUS em VCP, a segregação familiar, a biópsia muscular com achados característicos e a revisão por grupos de referência ajudam a reclassificar; a autora do GeneReviews disponibiliza-se para rever VUS de VCP [6, 21]. A variante SQSTM1 p.(Pro392Leu) tem classificações conflituosas no ClinVar, coerentes com um alelo de penetrância incompleta, e deve ser interpretada no contexto familiar [11, 32].

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante patogénica num familiar afetado, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis na MSP [6]. Para a DOP associada a SQSTM1, a penetrância incompleta, a idade tardia de início e a atenuação geracional da doença tornam a discussão destes testes particularmente individual [11].

5.6. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial da DOP

A DOP do adulto distingue-se das displasias com hiperfosfatasia pela idade de início, pela distribuição assimétrica e pela ausência de envolvimento generalizado: a DOP manifesta-se depois da infância e raramente atinge todo o esqueleto de forma simétrica [27, 51]. A FEO atinge sobretudo as metadiáfises do esqueleto apendicular e raramente a área subarticular, e associa surdez precoce e reabsorção dentária, ausentes na DOP [5]. A displasia fibrosa tem lesões expansivas em «vidro despolido», início nas duas primeiras décadas e uma forma craniana dita «pagetoide», e é causada por mosaicismo de GNAS [8, 52]. As metástases osteoescleróticas, a hiperostose frontal interna e a osteomielite crónica não bacteriana entram no diferencial, que na prática se resolve pela clínica e pelo aspeto radiográfico e cintigráfico; o sinal vertebral cintigráfico em «coração» ajuda no diferencial com metástases, com falsos positivos descritos [8].

6.2. Diferencial da MSP

O diferencial da MSP inclui as doenças «MSP-like» e as miopatias que se confundem com ela. A miosite de corpos de inclusão esporádica distingue-se pela inflamação na biópsia, ausente na MSP; as LGMD, a FSHD, a miopatia miofibrilhar e as miopatias distais (tibial, GNE) distinguem-se pela genética [10, 21]. A miopatia de corpos de inclusão hereditária por GNE (miopatia distal com vacúolos marginados ou de Nonaka) é autossómica recessiva, começa em geral depois dos 20 anos, progride ao longo de 10–20 anos com poupança do quadricípite até às fases avançadas e mostra vacúolos marginados, fibras pequenas agrupadas e tubulofilamentos sem inflamação; resulta de um defeito da biossíntese do ácido siálico e não se acompanha de DOP nem de DFT [53]. A DFT e a ELA por expansão de C9orf72, por GRN, MAPT ou TARDBP não causam DOP nem miopatia de corpos de inclusão e entram apenas no diagnóstico diferencial [6, 54].

A relação entre algumas destas doenças e a MSP é de sobreposição e não de identidade: na coorte chinesa, as variantes de ANXA11 foram as mais frequentes entre os doentes com variantes em genes MSP, com início nos membros superiores ou bulbar, e as de OPTN tinham início mais tardio [50].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e indicações do tratamento da DOP

A gestão médica da DOP tem duas vertentes: suprimir a remodelação óssea aumentada da doença ativa e controlar a dor musculoesquelética [18]. Os bisfosfonatos são o tratamento de escolha e os únicos fármacos avaliados em ensaios aleatorizados; fármacos como o glucagon, a mitramicina, a actinomicina D e o nitrato de gálio têm apenas interesse histórico [8]. Os bisfosfonatos ligam-se à hidroxiapatite, são captados pelos osteoclastos durante a reabsorção e inibem a farnesil-pirofosfato sintase da via do mevalonato, o que desorganiza o citoesqueleto osteoclástico e pode induzir apoptose; o ácido zoledrónico é o inibidor mais potente e o de maior afinidade para o mineral ósseo, o que explica a sua longa duração de ação [19].

As duas diretrizes principais divergem nas indicações. A diretriz internacional de 2019, desenvolvida pela Paget's Association com a European Calcified Tissues Society (ECTS) e a International Osteoporosis Foundation (IOF), endossada pela American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), pela Bone Research Society e pela British Geriatrics Society, e baseada na metodologia GRADE, recomenda os bisfosfonatos para a dor óssea associada à DOP (evidência moderada), com o ácido zoledrónico como o bisfosfonato com maior probabilidade de resposta da dor [8]. Considera a evidência insuficiente para recomendar bisfosfonatos com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, prevenir fraturas, travar a progressão da osteoartrose ou da surdez, prevenir a deformidade, reduzir as perdas hemorrágicas na cirurgia eletiva ou prevenir a transformação neoplásica; nos doentes assintomáticos com atividade metabólica aumentada, os bisfosfonatos podem ser considerados, mas o benefício clínico é incerto [8]. A diretriz da Endocrine Society de 2014 recomenda tratar com bisfosfonato a maioria dos doentes com DOP ativa em risco de complicações futuras (1|⊕⊕⊕○), sugere tratar para prevenir o agravamento da surdez, antes de artroplastia ou osteotomia eletivas e na insuficiência cardíaca, e sugere reduzir a remodelação abaixo do ponto médio do intervalo de referência para prolongar a remissão [19]. A diretriz de 2019 é mais recente e incorpora os resultados do PRISM e do PRISM-EZ, que não mostraram benefício clínico da estratégia de normalização da FA; por isso a orientação do tratamento pelos sintomas é a referência adotada, e a posição de 2014 constitui uma divergência [8, 19].

7.2. Posologia dos bisfosfonatos e de outros antirreabsortivos

Os esquemas da DOP aplicam-se a adultos; o ácido zoledrónico não está indicado em idade pediátrica e a EMA dispensou estudos pediátricos na DOP [57, 58]. A diretriz da Endocrine Society refere que o retratamento raramente é necessário nos 5 anos seguintes ao ácido zoledrónico, enquanto após alendronato pode ser necessário entre 2 e 6 anos e após risedronato entre 1 e 5 anos [19].

7.3. Cálcio, vitamina D e prevenção da hipocalcemia

Antes de um antirreabsortivo, sobretudo intravenoso, deve garantir-se uma ingestão adequada de cálcio e um estado repleto de vitamina D, porque a supressão rápida da remodelação pode causar hipocalcemia [7, 18]. Com défice marcado de vitamina D (25-hidroxivitamina D inferior a 25 nmol/L), os bisfosfonatos potentes podem causar hipocalcemia sintomática; uma dose oral única de 100 000 UI de calciferol antes do tratamento é considerada adequada pela diretriz de 2014 e foi usada no ZiPP [19, 31]. Os rótulos diferem na suplementação após o ácido zoledrónico: o rótulo da FDA indica 1500 mg de cálcio elementar por dia em tomas divididas (750 mg duas vezes ou 500 mg três vezes por dia) e 800 UI de vitamina D por dia, sobretudo nas duas semanas após a perfusão; a EMA e o RCM português recomendam pelo menos 500 mg de cálcio elementar duas vezes por dia durante pelo menos 10 dias, e a medição do cálcio sérico antes da perfusão [57–59]. Nos ensaios da DOP, a hipocalcemia sintomática ocorreu em cerca de 1% e o cálcio desceu abaixo de 2,10 mmol/L em 21%, mais do que nos ensaios de osteoporose (2,3%) [58].

7.4. Efeitos adversos e sua gestão

Nos ensaios de bisfosfonatos orais na DOP, os efeitos adversos não diferiram do placebo, mas o ácido zoledrónico aumentou-os (risco relativo 2,57; IC95% 1,21–5,44), sobretudo por uma síndrome gripal transitória [8]. A diretriz de 2014 estima esta reação em cerca de 25%, reduzida a metade por paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE) profiláticos; nos ensaios da DOP, a síndrome gripal ocorreu em 11% e a febre em 9%, e na osteoporose as reações de fase aguda após a primeira perfusão incluíram febre (17–18%), mialgia (7,8–9%) e cefaleia (7%), em geral nos três primeiros dias e mais ligeiras nas perfusões seguintes [8, 19, 57, 58]. A dexametasona 4 mg imediatamente antes e durante dois dias após o ácido zoledrónico reduziu significativamente a gravidade dos sintomas [18]. A uveíte e outras inflamações oculares ocorrem em cerca de 1% e exigem observação oftalmológica rápida; resolvem com corticoide tópico [19]. A osteonecrose da mandíbula com bisfosfonatos orais na DOP foi estimada entre 0,0004% e 0,06%, muito abaixo da osteoporose, e até 2017 a EMA recebera um único relato de fratura atípica do fémur num doente com DOP, provavelmente por os cursos serem curtos ou intermitentes [8]. Os rótulos descrevem ainda osteonecrose do canal auditivo externo, dor musculoesquelética incapacitante ocasional e precaução na asma sensível à aspirina [57, 58]. Os bisfosfonatos orais causam desconforto digestivo alto [18]. A diretriz de 2019 recomenda informar os doentes do perfil de efeitos adversos favorável e da frequência da síndrome gripal com o ácido zoledrónico [8].

7.5. Estratégia: sintomas ou normalização da fosfatase alcalina

O ensaio PRISM comparou, em 1324 doentes (idade média de cerca de 74 anos, duração média de 8 anos, 70% já tratados com bisfosfonatos), uma estratégia intensiva de manutenção da FA no intervalo de referência com uma estratégia orientada para o controlo da dor [8]. Ao fim do estudo, 78,8% do braço intensivo e 61,2% do sintomático tinham FA normal, mas as fraturas clínicas (7,0% contra 7,3%), as fraturas em osso pagético (1,2% contra 2,0%), a cirurgia ortopédica (7,2% contra 8,2%), a dor aos 2 anos (73,7% contra 69,7%), a qualidade de vida e a progressão da surdez não diferiram [8]. Na extensão PRISM-EZ, com ácido zoledrónico como primeira escolha no braço intensivo e seguimento total médio de 7,3 anos, as fraturas clínicas (8,1% contra 5,2%) e as artroplastias (4,1% contra 1,7%) não foram menores no braço intensivo, e os eventos adversos graves foram 32,2% contra 28,4% [8]. A diretriz de 2019 recomenda por isso o tratamento orientado para os sintomas e não a normalização da FA [8].

A monitorização após o tratamento faz-se pela FA total ou por outro marcador basal às 6–12 semanas, com supressão máxima aos 6 meses; após ácido zoledrónico, uma vez demonstrada a normalização, a reavaliação a cada 1–2 anos é suficiente, e com fármacos menos eficazes a cada 6–12 meses [19]. Um PINP inferior a 40 µg/L ou uma FA inferior a 80 UI/L aos 6 meses após o ácido zoledrónico associaram-se a uma probabilidade superior a 90% de não recidiva [19]. O PINP é recomendado para prever a extensão das lesões na cintigrafia após o tratamento, mas os marcadores não predizem a resposta da dor [8]. A recidiva clínica (dor) e a recidiva bioquímica são entidades distintas: na extensão do ensaio pivotal, a dor recidivou em 9,2% dos doentes com ácido zoledrónico e em 25,2% com risedronato, enquanto a recidiva bioquímica foi de 0,7% e 20% [8]. A diretriz de 2014 recomenda que o seguimento bioquímico seja usado como indicador de recidiva mais objetivo do que os sintomas (1|⊕⊕⊕○), posição que diverge da orientação sintomática de 2019 [8, 19]. Em doentes com lesões osteolíticas, sugere uma radiografia cerca de um ano após o diagnóstico [19].

7.6. Analgesia e medidas não farmacológicas

A resposta da dor aos bisfosfonatos é muitas vezes incompleta, e a maioria dos doentes precisa de analgésicos, AINE ou fármacos para a dor neuropática; no PRISM, todos os doentes usavam pelo menos um destes fármacos [8, 18]. Nenhum ensaio avaliou estes fármacos especificamente na DOP, e nenhum estudo avaliou a fisioterapia, a terapia ocupacional ou outras intervenções não farmacológicas [8]. Na dor articular ligeira a moderada por osteoartrose adjacente, a diretriz de 2014 sugere analgésicos como terapêutica adjuvante [19].

7.7. Cirurgia

A cirurgia é recomendada para a fixação das fraturas em osso pagético, mas os resultados nas fraturas do colo do fémur e subtrocantéricas são fracos: em séries britânicas, a não consolidação ocorreu em 8 de 11 (72,2%) e em 11 de 11 fraturas do colo; nenhuma técnica é preferível [8]. A artroplastia total da anca ou do joelho é recomendada na osteoartrose com tratamento médico insuficiente [8]. Numa série de 91 artroplastias cimentadas da anca, a ossificação heterotópica ocorreu em 37% (contra 4,7% sem DOP), o descolamento radiográfico em 41,7% e a revisão em 15,3%, com mais revisões após 10 anos (cerca de 40% contra 5%); em artroplastias não cimentadas com FA normal em 94%, o resultado foi excelente em 84,2% sem revisões a 7 anos [8]. As perdas hemorrágicas médias foram de 744 mL em artroplastias da anca (contra 200–450 mL sem DOP) [8]. Uma revisão sistemática recente mostrou longevidade do implante semelhante à da população geral, com mais complicações médicas e cirúrgicas (perdas hemorrágicas, tempo operatório, fixação, posicionamento, ossificação heterotópica, fraturas periprotésicas) [18]. A osteotomia pode ser considerada na osteoartrose com deformidade, com consolidação em 23 de 25 procedimentos (média de 6 meses, mais lenta nas metafisárias), e a cirurgia da coluna na estenose e na compressão medular, com melhoria em 14 de 17 casos publicados [8]. No PRISM, cerca de 8% dos doentes precisaram de cirurgia eletiva e 7% tiveram fraturas [18].

A administração de bisfosfonato antes da cirurgia eletiva para reduzir as perdas hemorrágicas é sugerida pela Endocrine Society (antes de artroplastia, osteotomia e cirurgia de osteossarcoma ou TCG), mas a diretriz de 2019 considera os dados contraditórios e não a recomenda [8, 19].

7.8. Complicações neurológicas, surdez e tumores

Na disfunção neurológica, a diretriz de 2019 sugere que se considere uma prova de calcitonina como parte do tratamento e que os bisfosfonatos também podem ser considerados; numa série de 49 doentes tratados com calcitonina (100 UI SC, depois 50 UI três vezes por semana, durante 7–31 meses), houve melhoria objetiva em 40% das lesões de nervos cranianos, 33% das radiculares e 50% das medulares [8]. Na paraplegia por DOP vertebral, a Endocrine Society sugere bisfosfonato IV potente imediato com avaliação neurocirúrgica, podendo a cirurgia tornar-se desnecessária após tratamento médico eficaz [19]. Para a surdez, a diretriz de 2019 não encontrou evidência de benefício (estudo observacional de 25 doentes sem alteração dos limiares aos 12 meses), enquanto a de 2014 sugere um bisfosfonato potente para prevenir o agravamento [8, 19]. O osteossarcoma e o TCG exigem avaliação por cirurgião ortopédico; o denosumab pode ser considerado no TCG irressecável (três casos publicados com melhoria da dor e redução tumoral) [8, 19]. Os bisfosfonatos não previnem comprovadamente a transformação neoplásica [8].

7.9. Particularidades das formas genéticas da DOP

Nenhuma diretriz é específica do genótipo, e o tratamento das formas genéticas segue a diretriz geral [8, 10]. Na PDB6, o risco de TCG justifica atenção a dor nova, tumefação ou aumento de volume em locais pagéticos, sobretudo no crânio, embora as fontes consultadas não definam um protocolo de vigilância oncológica [12, 20]. Na PDB7, dois doentes chineses com p.(Leu112Pro) mantiveram FA elevada e dor apesar de ácido zoledrónico anual durante seis anos e de denosumab 120 mg a cada 2 meses, um esquema fora das condições do rótulo; os autores admitem que a inibição isolada do eixo RANKL–RANK seja insuficiente nesta forma [22]. Na FEO, na PDB2 e na ESH usam-se inibidores osteoclásticos: o pamidronato IV deu melhoria clínica e bioquímica sustentada na FEO, a calcitonina efeito de curta duração; os rótulos da FDA cobrem a DOP, pelo que o uso na FEO e na ESH é fora de indicação, com evidência limitada a séries e relatos de casos [5, 10].

7.10. Portadores assintomáticos de variantes de SQSTM1

O ensaio ZiPP aleatorizou 222 portadores assintomáticos com 30 ou mais anos, sem diagnóstico prévio de DOP, para uma perfusão única de ácido zoledrónico 5 mg ou placebo [31]. O desfecho primário (novas lesões na cintigrafia) não foi atingido (0 contra 2; OR 0,41; IC95% 0,00–3,43; p = 0,25), porque a taxa de novas lesões foi muito inferior à prevista; o desfecho desfavorável (lesões novas, inalteradas ou em progressão) ocorreu em 0 contra 8 participantes (OR 0,08; IC95% 0,00–0,42; p = 0,003), e 13 das 15 lesões presentes à entrada desapareceram com ácido zoledrónico, contra 1 de 29 com placebo [31]. Os autores defendem um programa de teste genético nos familiares com oferta de ácido zoledrónico profilático aos portadores [18, 31]. Esta intervenção não é uma indicação aprovada e não figura nas diretrizes; continua por definir se se devem tratar todos os portadores ou só os que têm lesões, e os dados de penetrância recentes levaram outros autores a questionar o valor do rastreio e da vigilância regular [11, 31]. Os resultados não se transferem para os portadores de ZNF687, PFN1 ou VCP [10].

7.11. Tratamento da MSP

Não existe terapêutica modificadora da MSP; os cuidados assentam numa equipa multidisciplinar com neurologista de doenças neuromusculares, endocrinologista ou reumatologista com experiência em DOP, enfermagem especializada, pneumologia, cardiologia, terapia da fala, fisioterapia, terapia ocupacional, cinesiterapia respiratória, nutrição, psicologia, serviço social e genética [6, 7]. O consenso internacional de 2022, promovido pela associação de doentes Cure VCP Disease com mais de 40 peritos e baseado em evidência de nível III, e a recomendação provisória de 2023 para a miopatia, orientam a gestão da forma VCP; para os outros genes, a gestão individualiza-se segundo os sistemas atingidos [6, 7, 21].

Na miopatia, as medidas são o controlo do peso, a fisioterapia com exercício aeróbio regular de intensidade baixa a moderada e monitorizado (a inatividade agrava a fraqueza), os alongamentos para prevenir contraturas, a terapia ocupacional, as ajudas técnicas (ortóteses tornozelo-pé, bengalas, andarilhos, cadeira de rodas, elevadores), as adaptações em casa e no trabalho, a cirurgia das deformidades ortopédicas (pé, escoliose), o treino respiratório e, quando necessário, a residência assistida [6, 7, 21]. Nenhum suplemento demonstrou benefício [21]. O consenso de 2022 sugeriu uma dieta de tipo anti-inflamatório ou mediterrânico e mencionou uma dieta rica em lípidos que melhorara um modelo murino, mas o estudo murino da dieta lipídica e um estudo de rapamicina e cloroquina no mesmo modelo foram retratados em 2026 [7, 66, 67].

Na DOP da MSP, os bisfosfonatos potentes diminuem a FA e aliviam a dor e a incapacidade; é o único tratamento farmacológico eficaz disponível na doença, o que justifica procurar ativamente a doença óssea [6, 10]. A recomendação extrapola o tratamento da DOP clássica e não foi demonstrada especificamente na MSP; os cursos podem repetir-se quando a dor recidiva com FA elevada ou captação na cintigrafia, e o benefício da intervenção precoce em portadores de VCP sem sintomas ósseos é desconhecido [7, 10].

Na DFT, as medidas são de suporte: educação e apoio ao cuidador (em risco elevado de exaustão), rotina diária, técnicas de redireção, remoção de desencadeantes de comportamentos de risco, supervisão na condução, na cozinha, na medicação, nas finanças e no uso de ferramentas, exercício e atividade cognitiva, terapia da fala com comunicação aumentativa e alternativa [6, 7]. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem ajudar as compulsões e a hiperfagia; os antipsicóticos (quetiapina, risperidona) ou o valproato para a agitação e a agressividade devem ser prescritos por peritos, dado o risco de efeitos graves; os fármacos da doença de Alzheimer (rivastigmina, galantamina, donepezilo, memantina, aducanumab) não foram estudados ou foram ineficazes na DFT [7].

Na apresentação como ELA, recomenda-se o seguimento numa clínica multidisciplinar a cada 3 meses, com gestão da sialorreia, das cãibras, da espasticidade, do afeto pseudobulbar, da disfagia (gastrostomia endoscópica percutânea) e da insuficiência respiratória (ventilação não invasiva e, raramente, traqueostomia), e com cuidados paliativos [7]. O riluzol e a edaravona estão aprovados pela FDA para a ELA independentemente do genótipo, mas não há evidência na forma VCP e o consenso não chegou a acordo sobre a sua prescrição; o tofersen é específico da ELA por SOD1 e não se aplica [7, 10]. No parkinsonismo, recomenda-se uma prova de carbidopa-levodopa; não há casos publicados de estimulação cerebral profunda na VCP [7]. Na CMT2Y, fisioterapia, terapia ocupacional, ortóteses e cirurgia do pé [7].

Na miocardiopatia, referencia-se a cardiologia e trata-se segundo as diretrizes da insuficiência cardíaca não isquémica, dado não existirem ensaios específicos: o consenso de 2022 refere inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), bloqueadores beta e antagonistas dos recetores mineralocorticoides (ARM), e a revisão de 2025, segundo as diretrizes norte-americanas de 2022 e 2024, os quatro pilares para a fração de ejeção ≤40% sintomática: inibidor do recetor da angiotensina e da neprilisina (preferível a IECA ou ARA), bloqueador beta (carvedilol, metoprolol de libertação prolongada ou bisoprolol), ARM e inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) [7, 36]. O realce tardio na RM não deve, por si, decidir o início da terapêutica; na progressão, consideram-se cardioversor-desfibrilhador implantável com ou sem ressincronização, assistência ventricular esquerda ou transplante, sem dados de benefício na VCP [36].

Na disfunção respiratória, recomendam-se vacinação atualizada, recrutamento de volume pulmonar com insuflador manual, insuflação-exsuflação mecânica, aspiração de secreções, tratamento precoce das infeções e ventilação não invasiva (pressão positiva em dois níveis ou suporte de pressão com volume garantido) no início da hipoventilação noturna ou com pressão arterial de CO2 superior a 45 mmHg, CVF inferior a 50% do previsto ou pressão inspiratória máxima inferior a −60 cmH2O; a pressão positiva contínua reserva-se para a apneia obstrutiva sem hipoventilação, e devem evitar-se o oxigénio isolado e os depressores respiratórios [7]. A saúde mental deve ser rastreada e acompanhada, e a incontinência urinária e anal deve ser procurada anualmente [7].

7.12. Avaliação inicial na MSP

7.13. Situação regulamentar

7.14. Ensaios clínicos principais

Os ensaios da DOP usaram sobretudo desfechos bioquímicos de curta duração, e não há ensaios com poder para desfechos como a substituição articular [8, 19]. Os resultados de ensaios diferentes não devem comparar-se indiretamente, e as diferenças relativas devem ler-se com as taxas absolutas: no PRISM, as fraturas em osso pagético foram de 1–2% em ambos os braços [8]. O PRISM e o PRISM-EZ são ensaios negativos para a estratégia de normalização da FA, e o ZiPP falhou o desfecho primário, sendo o benefício descrito baseado em desfechos secundários [8, 31]. Na MSP não existem ensaios clínicos intervencionais registados; o estudo de história natural NCT04823143 (44 doentes, um ano) terminou em agosto de 2025 [71].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

7.16. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

O ácido zoledrónico está contraindicado na gravidez e na amamentação segundo a EMA, e o rótulo da FDA indica a suspensão quando a gravidez é reconhecida [57, 58]. A DOP clássica é rara antes dos 40 anos, mas nas formas precoces (PDB2, PDB7) e na MSP a idade fértil pode coincidir com a doença; as fontes consultadas não descrevem a gestão específica da gravidez nestas formas. No período perioperatório, a vascularização aumentada do osso pagético eleva as perdas hemorrágicas e a artroplastia é tecnicamente mais difícil [8, 18]. Na MSP com fraqueza respiratória, a avaliação respiratória e a evicção de depressores respiratórios são relevantes antes de qualquer sedação [7]. A hidratação antes do ácido zoledrónico é particularmente importante nos idosos e nos doentes com diuréticos, e a função renal deve ser avaliada antes de cada dose [57, 59]. Nas formas de início na infância ou adolescência (FEO, PDB2), a transição para a consulta de adultos acompanha a doença óssea e a surdez [5].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A MSP associada a VCP, HNRNPA1, HNRNPA2B1 ou SQSTM1 tem herança autossómica dominante: cada filho de um afetado tem 50% de probabilidade de herdar a variante [6]. A maioria dos doentes tem um progenitor afetado, e cerca de 5% terão uma variante de novo, estimativa baseada sobretudo na forma VCP [6]. Quando o probando parece ser o único afetado, deve testar-se a variante nos pais e fazer avaliação neurológica, CK e FA, porque a doença pode não ter sido reconhecida, o progenitor pode ter morrido antes do início ou ter início tardio [6]. Se a variante não for detetada nos leucócitos de nenhum dos pais, o risco para os irmãos estima-se em cerca de 1% pela possibilidade de mosaicismo gonadal, ainda não descrito na MSP; se os pais forem clinicamente não afetados mas de estado genético desconhecido, o risco é baixo mas superior ao da população [6]. A idade de início, a gravidade, a velocidade de progressão e a combinação de manifestações não são previsíveis pela variante familiar: na mesma família, uns portadores têm miopatia, DOP ou DFT aparentemente isoladas e outros combinações que incluem ELA, parkinsonismo, miocardiopatia ou neuropatia [6]. Na VCP, a miopatia e a DOP começam tipicamente na terceira década, podendo atrasar-se até à quinta, e a DFT na quinta ou sexta década [6].

Na DOP familiar associada a SQSTM1, ZNF687 ou PFN1, a herança é também autossómica dominante, mas a penetrância da forma SQSTM1 é incompleta e dependente da idade, e a expressão é hoje mais tardia e atenuada nas gerações mais novas [8, 11]. O risco relativo de DOP nos familiares de primeiro grau de um doente é cerca de sete vezes o da população, e o risco cumulativo até aos 90 anos foi estimado em 9% contra 2% num estudo norte-americano; o risco relativo sobe para cerca de 20 vezes nos familiares de doentes com doença grave ou precoce [1, 18]. Na NADGP por SQSTM1, a herança é autossómica recessiva e os heterozigóticos são saudáveis, enquanto a DOP juvenil por TNFRSF11B é também recessiva [27, 42].

8.2. Teste em cascata e teste preditivo

Identificada a variante num afetado, o teste preditivo dos familiares em risco é possível, num protocolo de aconselhamento semelhante ao usado noutras doenças de início adulto, com discussão prévia das consequências socioeconómicas, da necessidade de seguimento e das limitações do teste [6]. No consenso de 2022, o teste pré-sintomático da VCP pode justificar-se pelo rastreio cardíaco e respiratório precoce e pelas decisões de carreira, estilo de vida e reprodução; o aconselhamento deve preceder e seguir o teste, com apoio psicológico disponível para portadores e não portadores, e a legislação sobre não discriminação genética varia entre países [7]. Um estudo do impacto psicológico do teste preditivo na VCP fundamentou o protocolo em uso [6].

Na DOP associada a SQSTM1, o ZiPP demonstrou que é exequível e aceitável testar os familiares de primeiro grau de doentes com variante e oferecer cintigrafia aos portadores: dos 1307 familiares convidados, 750 aceitaram o teste e 350 eram portadores [31]. A utilidade clínica desse programa depende do benefício da intervenção profilática, ainda não incorporado nas diretrizes, e da penetrância atual, que estudos longitudinais mostram ser menor do que as estimativas antigas [8, 11].

8.3. Menores, planeamento familiar e diagnóstico pré-natal

O teste preditivo de menores assintomáticos para doenças de início adulto sem tratamento precoce benéfico deve ser discutido em aconselhamento formal, privilegiando a autonomia e o adiamento até à capacidade de decisão informada; os familiares sintomáticos podem ser testados em qualquer idade [6]. A altura ideal para discutir o risco genético e as opções de diagnóstico pré-natal e de teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a adultos jovens afetados ou em risco [6]. As decisões sobre diagnóstico pré-natal e pré-implantação cabem aos pais, mas a discussão das diferentes perspetivas é apropriada [6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. DOP: o que cada número mede

A DOP é mais frequente no Reino Unido, que tem a incidência mais alta do mundo, em Espanha, Itália e França, e nos países de imigração europeia (Austrália, Nova Zelândia, EUA, Canadá); é rara na Escandinávia, no subcontinente indiano, na China e no Extremo Oriente [8, 18]. No Reino Unido, é cerca de 20% mais frequente nas pessoas que se identificam como negras britânicas e cerca de 50% menos frequente nas que se identificam como asiáticas britânicas [18]. Estudos arqueológicos sugerem que as variantes predisponentes surgiram no noroeste da Europa há séculos e se dispersaram por emigração [8]. O foco de Lancashire e a prevalência nos migrantes britânicos na Austrália foram interpretados como sinal de um fator ambiental [1]. A prevalência e a gravidade diminuíram nos últimos 25 anos no Reino Unido, na Europa continental e na Nova Zelândia, sobretudo nas regiões antes mais atingidas, com redução paralela do osteossarcoma do adulto; no Quebeque, a prevalência está estável, mas a incidência e a gravidade diminuíram [8, 48]. A série portuguesa é hospitalar e não mede a prevalência nacional; as fontes consultadas não fornecem uma estimativa populacional para Portugal ou para o Brasil.

9.2. Populações fundadoras e variação genética

A proporção de casos com história familiar varia: 5–15% na maioria das séries, mas até 50% no Quebeque, onde a variante SQSTM1 p.(Pro392Leu) foi identificada em famílias franco-canadianas com um haplótipo fundador [1, 18]. Em Espanha, 40% dos casos índice tinham um familiar de primeiro grau afetado [1]. A variante ZNF687 p.(Pro937Arg) é fundadora na Campânia (Avellino), com portadores entre descendentes de italianos nos EUA e também em doentes franco-canadianos [20]. As variantes de PFN1 foram descritas em famílias italianas e chinesas Han, e a PDB2 numa família japonesa e numa doente brasileira [3, 4, 22]. Na VCP, dois haplótipos ancestrais de origem norte-europeia explicam cerca de metade das famílias norte-americanas iniciais; a coorte de 231 indivíduos incluía doentes de origem europeia, brasileira, hispânica e apache, e uma família brasileira com p.(Asn91Tyr) ilustra a variabilidade intrafamiliar [24].

9.3. MSP

A prevalência real é desconhecida. O GeneReviews cita uma estimativa britânica de cerca de 1:300 000, que não resulta de uma verificação populacional; outra estimativa britânica é de 0,66 por milhão; o Orphanet atribui a classe inferior a 1 por milhão e 26 famílias validadas, a partir do próprio GeneReviews [6, 14, 21]. A doença é considerada subdiagnosticada, dada a odisseia diagnóstica [6]. Variantes de VCP explicam 1–2% da ELA familiar numa coorte de 289 famílias e cerca de 21% dos doentes com variantes em genes MSP numa coorte chinesa [6, 50]. Muito poucas famílias têm MSP por HNRNPA1 ou HNRNPA2B1, e a MSP por SQSTM1 é rara [6].

9.4. Populações especiais

A cintigrafia e a FA perdem utilidade em doentes com doença hepática, em que a diretriz de 2014 recomenda marcadores específicos de formação ou reabsorção [19]. Na insuficiência renal com ClCr inferior a 35 mL/min, o ácido zoledrónico está contraindicado e os bisfosfonatos orais são uma alternativa mais segura [19, 58]. Os doentes com MSP e cifose ou escoliose têm janelas ecocardiográficas limitadas, o que favorece a RM cardíaca [7, 36].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN BOND para as doenças ósseas raras (https://ernbond.eu), a EURO-NMD para as doenças neuromusculares (https://ern-euro-nmd.eu), cujos membros participaram na recomendação de 2023 para a miopatia VCP, e a ERN-RND para as doenças neurológicas raras (https://www.ern-rnd.eu) [21]. Entre as associações de doentes contam-se a Paget's Association (Reino Unido; https://paget.org.uk), que coordenou a diretriz de 2019 e divulgou o ZiPP, a Cure VCP Disease (https://www.curevcp.org), que mantém o registo de doentes CoRDS, a Association for Frontotemporal Degeneration (https://www.theaftd.org), a Muscular Dystrophy Association, a Muscular Dystrophy UK e a Myositis Association [6, 8, 31, 39].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. DOP de início precoce com tumor de células gigantes por variante de PFN1

Weng e colaboradores descreveram em 2025 uma família chinesa Han da província de Shaanxi [22]. O probando, um homem, sofreu uma fratura do antebraço esquerdo aos 26 anos e desenvolveu depois deformidades progressivas dos membros e do crânio, com dor óssea [22]. As radiografias mostravam lesões líticas e deformidades dos úmeros, das tíbias, dos fémures e da bacia, com trabeculação grosseira e desorganizada, e um crânio deformado com díploe espessada e focos escleróticos; a cintigrafia mostrou captação em 21 ossos, cerca de 10,2% do esqueleto, incluindo crânio, clavículas, coluna, úmeros, cúbitos, bacia, fémures e tíbias, com confirmação por TC, RM e radiografia (figura 1, painéis B e C: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12712971/figure/dgaf314-F1/) [22]. Aos 33 anos surgiram tumores na região parietal direita da calote, ressecados, cuja histologia mostrou numerosas células gigantes multinucleadas, compatíveis com TCG (figura 1, painel D) [22]. A mãe tinha sofrido uma fratura do úmero esquerdo aos 35 anos após uma queda, desenvolvera múltiplos tumores da mandíbula e morrera aos 39 anos [22].

A sequenciação de PFN1 identificou a variante heterozigótica c.335T>C p.(Leu112Pro), ausente em 500 controlos chineses e já descrita noutra família com DOP e TCG; no transcrito MANE corresponde a NM_005022.4:c.335T>C [22, 30]. Apesar da proximidade a variantes associadas à ELA, nenhum portador tinha doença do neurónio motor [22]. O probando recebeu ácido zoledrónico 5 mg por via intravenosa uma vez por ano entre 2013 e 2019, sem normalização da FA nem alívio da dor, e desde o fim de 2020 denosumab 120 mg por via subcutânea a cada 2 meses: a FA desceu mas manteve-se acima de 1200 U/L, e a dor não melhorou; o CTX e o PINP também não melhoraram de forma significativa [22]. Na outra família, uma doente tratada com denosumab teve apenas uma ligeira redução da captação cintigráfica ao fim de 5 anos (figura 1, painel E) [22].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a DOP de início antes dos 30 anos, poliostótica e com TCG na família, deve levar ao teste de PFN1 e ZNF687 [20, 22]. Segundo, a repetição anual do ácido zoledrónico e o denosumab a cada 2 meses não correspondem às recomendações nem aos rótulos: a diretriz de 2019 usa o ácido zoledrónico em dose única com retratamento por recidiva, não recomenda o denosumab para a DOP e reserva-o para o TCG irressecável, em que o rótulo prevê 120 mg a cada 4 semanas com doses de carga nos dias 8 e 15 [8, 58, 65]. Terceiro, a resposta pobre aos antirreabsortivos nesta forma é uma observação de dois doentes, sem comparação controlada [22].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da DOP

A maioria das pessoas com DOP radiográfica nunca chega à atenção médica, e as gerações mais recentes têm doença mais tardia e menos extensa [8, 11]. O ácido zoledrónico produz remissões bioquímicas prolongadas: na extensão do ensaio pivotal, 88% mantinham FA normal aos 5 anos, contra 47% com risedronato, e o tempo médio até à necessidade de retratamento foi de 7,7 anos contra 5,1 anos [8, 58]. Na coorte portuguesa, 22,1% dos doentes precisaram de retratamento, e a sobrevivência média do fármaco de primeira linha foi de 16,0 anos com ácido zoledrónico contra 11,7 anos com outros fármacos [77]. As complicações estruturais (deformidade, osteoartrose, surdez) não regridem com o tratamento, e o tratamento intensivo não reduziu fraturas nem cirurgias no PRISM [8].

A mortalidade associada é modesta e variável: no General Practice Research Database britânico, a mortalidade a 5 anos foi de 33% nos doentes com DOP (n = 2465) contra 28% nos controlos (n = 7395), com causas circulatórias (38%), cancro (22%) e doenças respiratórias (21%); em Olmsted County (Minnesota, diagnósticos de 1950–1994), as razões de mortalidade padronizadas não aumentaram [48]. No Quebeque, entre 2000/2001 e 2020/2021, a mortalidade padronizada dos doentes com 55 ou mais anos subiu de 47,1 para 54,2 por 1000 enquanto a da população geral desceu de 27,6 para 22,3 por 1000, e o risco relativo ajustado passou de 1,06 (IC99% 0,95–1,19) para 1,16 (IC99% 1,06–1,27), possivelmente pelo envelhecimento da coorte e pelas calcificações vasculares [48]. O osteossarcoma tem mau prognóstico mesmo com tratamento agressivo, e cerca de metade dos doentes com DOP morre nos 5 anos após um TCG [8, 20].

11.2. Prognóstico da MSP

A MSP é progressiva: a perda da marcha ocorre 13 ± 7 anos após o início da miopatia, e a morte ocorre tipicamente na sexta década, sobretudo por insuficiência respiratória, com contribuição cardíaca e neurodegenerativa [6, 7]. A ELA e a demência associam-se a declínio rápido, enquanto a sobrevida após o início por miopatia ou por DOP é mais longa e oferece uma janela para intervenções preventivas e de suporte [38]. A p.(Arg155Cys) associou-se a início mais precoce e sobrevida menor do que a p.(Arg155His) [38]. Na série da Mayo Clinic, a perda da marcha (5 doentes) e a morte (3 doentes) ocorreram apenas na forma VCP [43].

11.3. Tabela de vigilância

Os intervalos da MSP divergem entre o GeneReviews de 2026 e o consenso de 2022 na fosfatase alcalina (anual contra 6–12 meses), na avaliação cardíaca (ecocardiograma e ECG a cada 2–3 anos contra RM cardíaca basal e repetida segundo os sintomas ou a cada 2 anos se alterada) e na avaliação cognitiva (a cada 2–3 anos contra anual); ambas as fontes são de peritos e a escolha depende dos recursos e do fenótipo [6, 7]. As propostas de RM cardíaca derivam da distrofia muscular de Duchenne e não foram validadas na VCP [36].

12. Resumo e Considerações Finais

A DOP é uma perturbação focal da remodelação óssea que atinge sobretudo pessoas com mais de 50 anos de origem europeia, com uma prevalência que diminui há décadas por razões ambientais ainda não esclarecidas. A sua base genética combina alelos de risco comuns, identificados por estudos de associação genómica, com variantes de SQSTM1 em 40–50% das famílias e em 5–10% dos casos esporádicos, e com formas raras e graves por ZNF687, com risco de tumor de células gigantes, por PFN1, de início precoce, e por TNFRSF11A, com surdez e perda dentária na infância. O diagnóstico faz-se por radiografias dirigidas, cintigrafia e fosfatase alcalina com provas hepáticas normais. O ácido zoledrónico 5 mg em dose única é o tratamento de escolha para a dor óssea, com remissões bioquímicas de vários anos; a diretriz de 2019 orienta o tratamento pelos sintomas e não pela normalização da fosfatase alcalina, depois de o PRISM não ter mostrado benefício clínico da estratégia intensiva, enquanto a diretriz de 2014 propunha tratar a maioria dos doentes ativos em risco de complicações.

Nos portadores assintomáticos de variantes de SQSTM1, o ensaio ZiPP mostrou que o ácido zoledrónico faz regredir as lesões precoces, sem atingir o desfecho primário, e os estudos longitudinais indicam que a penetrância atual é muito menor do que se estimava; o teste genético dos familiares e a profilaxia continuam fora das diretrizes. A proteinopatia multissistémica, causada sobretudo por variantes de ganho de função de VCP, junta miopatia de corpos de inclusão, doença óssea de Paget, demência frontotemporal, esclerose lateral amiotrófica, parkinsonismo e miocardiopatia, com grande variabilidade dentro das famílias. A DOP é a única manifestação com tratamento farmacológico eficaz, e por isso deve ser procurada ativamente com fosfatase alcalina e cintigrafia; as restantes exigem cuidados multidisciplinares e vigilância respiratória, cardíaca e cognitiva, com intervalos que divergem entre o GeneReviews e o consenso internacional. A investigação de oligonucleótidos antissentido e moduladores de VCP permanece pré-clínica, e o aconselhamento genético, o teste preditivo e as opções reprodutivas seguem o modelo das doenças autossómicas dominantes de início adulto.

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