Doença de Machado-Joseph (SCA3) e Ataxias Espinocerebelosas por Expansão CAG

Ataxia espinocerebelosa tipo 3 relacionada com ATXN3 e restantes ataxias poliglutamínicas autossómicas dominantes: SCA1 (ATXN1), SCA2 (ATXN2), SCA6 (CACNA1A), SCA7 (ATXN7), SCA17 (TBP) e atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (ATN1).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Machado-Joseph é o exemplo paradigmático de uma doença neurodegenerativa hereditária cuja história clínica precedeu, em duas décadas, a compreensão molecular. Nos anos 70 do século XX, três grupos norte-americanos descreveram, de forma independente, doenças neurológicas autossómicas dominantes em famílias de ascendência açoriana emigradas para os Estados Unidos. Nakano, Dawson e Spence publicaram em 1972 a «doença de Machado», uma ataxia hereditária em descendentes de William Machado, natural da ilha de São Miguel, residentes no Massachusetts [16]. No mesmo ano, Woods e Schaumburg descreveram na família Thomas uma «degenerescência nigro-espino-dentada com oftalmoplegia nuclear», que consideraram parcialmente tratável [17]. Em 1976, Rosenberg e colaboradores relataram, numa família de origem portuguesa com mais de 329 pessoas em oito gerações (família Joseph), uma «degenerescência estriatonigral autossómica dominante» com rigidez parkinsónica, espasticidade, disartria espástica e alterações oculomotoras, que os autores julgaram distinta da doença de Machado e da degenerescência nigro-espino-dentada [18].

A unificação destas descrições resultou do trabalho português. Coutinho e Andrade estudaram, em 1978, 40 doentes de 15 famílias dos Açores e concluíram que ataxia, oftalmoplegia, sinais piramidais, distonia, rigidez e atrofia distal eram expressões variáveis de uma única doença genética, propondo que as entidades americanas fossem variantes da mesma afeção [19]. Em 1980, Lima e Coutinho estabeleceram critérios clínicos de diagnóstico a partir de uma família portuguesa não açoriana [20]. A designação «doença de Machado-Joseph» consagrou a origem açoriana das famílias índice, enquanto a sigla SCA3 resultou de um mapeamento, inicialmente julgado independente, de uma ataxia dominante na mesma região do cromossoma 14 [1]. Em 1994, Kawaguchi e colaboradores identificaram em 14q32.1 um gene novo com repetições CAG, com 13 a 36 repetições em indivíduos normais e 68 a 79 em doentes, incluindo todos os membros afetados de uma família com diagnóstico clínico e anatomopatológico de DMJ [21]. Tornou-se então claro que DMJ e SCA3 eram a mesma doença, causada por expansão CAG no gene hoje denominado ATXN3 [1].

A DMJ pertence ao grupo das doenças por poliglutamina, que inclui a doença de Huntington, a atrofia muscular espinobulbar e as ataxias espinocerebelosas (SCA) 1, 2, 3, 6, 7 e 17, bem como a atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA) [11]. Estas entidades partilham um princípio mecanístico (a tradução de uma repetição CAG expandida num trato de glutaminas), a correlação inversa entre tamanho da repetição e idade de início, graus variáveis de antecipação e a impossibilidade de deteção por sequenciação convencional de painéis ou exoma [11, 22]. Diferem, todavia, em sinais distintivos (retinopatia na SCA7, sacadas lentas e hiporreflexia na SCA2, ataxia cerebelosa pura e tardia na SCA6, fenótipo semelhante à doença de Huntington na SCA17 e na DRPLA), na estabilidade da repetição e na distribuição geográfica, o que justifica uma abordagem integrada e, simultaneamente, subsecções próprias para cada entidade [11, 22].

O interesse clínico atual da DMJ decorre de três factos. Primeiro, é a SCA mais frequente no mundo e tem focos fundadores de elevada prevalência em populações de língua portuguesa, nomeadamente nos Açores, no vale do Tejo e no Sul do Brasil [1, 2, 8]. Segundo, as coortes de história natural europeias, norte-americanas, brasileiras e asiáticas produziram medidas de progressão e biomarcadores que permitem desenhar ensaios em fase pré-atáxica [23, 24]. Terceiro, a primeira submissão regulamentar de um fármaco para SCA (troriluzol) foi recusada pela FDA em novembro de 2025, o que obriga a distinguir com rigor resultados de ensaios aleatorizados, comparações com controlos externos e comunicações do promotor [9, 25]. A ataxia de Friedreich é aqui abordada apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene ATXN3 e ataxina-3

O gene ATXN3 localiza-se em 14q32.12 e codifica a ataxina-3, uma enzima desubiquitinante amplamente expressa no cérebro e noutros tecidos, presente no citoplasma e no núcleo [1]. A proteína normal liga e encurta cadeias longas de poliubiquitina, participa no controlo de qualidade proteica, na repressão transcricional como proteína de ligação a histonas, na autofagia (por desubiquitinação e estabilização de BECN1) e na regulação da sinalização mTORC1 [3]. A estrutura genómica descrita inicialmente compreende 11 exões, com o trato CAG no exão 10; foram posteriormente descritos exões adicionais (6a e 9a) e múltiplas variantes de splicing [2]. Nos neurónios, a ataxina-3 é predominantemente citoplasmática, mas transita entre núcleo e citoplasma e tende a concentrar-se no núcleo na doença, onde forma inclusões intranucleares [1].

2.2. Mecanismo patogénico

O mecanismo é um ganho de função: a expansão da repetição CAG produz um trato de poliglutamina longo que torna a ataxina-3 propensa à agregação e à localização anómala [1]. A DMJ partilha este princípio com as outras SCA poliglutamínicas, embora cada proteína hospedeira module a toxicidade através das suas interações próprias [1]. A degenerescência é extensa e não se limita ao cerebelo, ao tronco cerebral e aos gânglios da base; o córtex cerebral é relativamente poupado, os núcleos cerebelosos profundos (sobretudo o denteado) são atingidos, e as células de Purkinje e os neurónios olivares inferiores estão relativamente preservados, o que distingue a DMJ da SCA1, SCA2 e SCA6 [1, 26]. Os estudos neuropatológicos descrevem perda neuronal no núcleo denteado, ponte, substância negra, tálamo, globo pálido, cornos anteriores e coluna de Clarke da medula, núcleos vestibulares e numerosos núcleos motores cranianos, com redução do peso cerebral e despigmentação da substância negra [2].

2.3. Alelos, intervalos de repetição e divergências entre fontes

O GeneReviews classifica como normais os alelos com 12 a 44 repetições (93,5% têm menos de 31), considera intermédios os alelos entre o intervalo normal e o de penetrância completa (o menor alelo instável descrito tinha 45 repetições) e situa a penetrância completa em cerca de 60 a 87 repetições, sem limite inferior bem definido [1]. A tabela metodológica do mesmo capítulo indica um intervalo patogénico de ~60 a 97 e a tabela de variantes um intervalo de 60 a 86, discrepâncias internas que refletem a raridade dos alelos extremos e não alteram a interpretação clínica [1]. A revisão de Bettencourt e Lima situa os alelos mutados consensualmente entre 61 e 87 repetições [2]. Uma proposta baseada na população Han chinesa, citada pelo GeneGuidance, define normal ≤44, intermédio 45–49 e expandido ≥50, e, no programa português de teste preditivo, um alelo de 51 repetições, presente num doente com um segundo alelo de 71 e em dois familiares assintomáticos, não pareceu associado a doença [3, 27, 28]. Estas divergências situam-se precisamente na zona crítica para o aconselhamento (45 a ~60), pelo que um resultado neste intervalo deve ser descrito com a incerteza correspondente.

Os alelos intermédios raros de 45 a cerca de 60 repetições podem ter expressividade variável e manifestar-se, por exemplo, por síndrome das pernas inquietas isolada; um indivíduo de 66 anos assintomático com 68 repetições foi descrito, o que ilustra a ausência de um limiar de penetrância reduzida firmemente estabelecido [1].

2.4. Instabilidade, antecipação e mosaicismo somático

A repetição expandida é instável na transmissão: as expansões são mais frequentes do que as contrações, o que produz antecipação; o viés paterno existe mas é menos marcado do que na doença de Huntington [1]. Os espermatozoides têm habitualmente repetições mais longas do que os leucócitos do mesmo indivíduo [1]. Na coorte de todas as famílias do Rio Grande do Sul (159 famílias, 3 725 indivíduos vivos em 2015), a instabilidade mediana foi maior nas transmissões paternas, correlacionou-se com a antecipação (r = 0,38) e, de forma fraca, com a idade do progenitor na conceção; os portadores de expansão representaram 65,6% dos irmãos genotipados, indicando distorção de segregação a favor do alelo expandido nessa coorte [8]. A instabilidade somática manifesta-se nos ensaios de PCR e Southern como alelos «arrastados» com vários tamanhos [1]. Num estudo de sequenciação de amplicões em doentes açorianos, a expansão somática no sangue dependeu sobretudo da idade e, de forma mais modesta, do comprimento da repetição, foi maior em DNA de mucosa bucal do que no sangue, associou-se à variante adjacente rs12895357 e revelou erros sistemáticos de dimensionamento pela análise convencional de comprimento de fragmentos [29].

2.5. Origem da mutação

Os estudos de haplótipos indicam pelo menos dois acontecimentos mutacionais independentes: um ancestral de origem asiática, com idade estimada de cerca de 5 800 anos, e outro mais recente, de cerca de 1 400 anos, com expressão na população portuguesa [1, 2]. Nas famílias açorianas, o haplótipo ACA predomina nas famílias da ilha das Flores e o GGC nas de São Miguel, ambos presentes no continente português; cerca de 72% das famílias no mundo partilham o haplótipo ACA [2]. A maior parte da doença fora da Ásia resultará da emigração portuguesa [1].

2.6. Outras ataxias poliglutamínicas: genes, alelos e mecanismos

O GeneGuidance e o consenso EMQN divergem do GeneReviews nos limites da SCA17: o consenso EMQN considera normal até 42 e incerto de 43 a 48, enquanto o GeneReviews considera 41–48 como penetrância reduzida; alelos com 41 ou 42 repetições devem, por isso, ser relatados como de significado incerto e não como normais [3, 33]. Na SCA1, uma análise que não avalie as interrupções CAT não consegue classificar alelos de 36 a 44 repetições [3, 26].

2.7. Nomenclatura HGVS e normalização

As expansões são variantes de repetição e a sua descrição HGVS depende do transcrito, da versão e do alinhamento da repetição. Os capítulos GeneReviews usam frequentemente transcritos anteriores ao MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), e o ClinVar normaliza as repetições no transcrito MANE com alinhamento 3', de modo que o número entre parênteses retos pode descrever apenas o segmento CAG puro e não a contagem total que os laboratórios clínicos reportam [4, 35]. A tabela seguinte reproduz as notações tal como constam nas fontes, sem conversão manual entre numerações.

Na prática, o relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a contagem total de repetições de cada alelo (e, quando relevante, a presença de interrupções CAT ou CAA), o método, a margem de erro do dimensionamento, a classe do alelo segundo intervalos explicitamente citados e as limitações [1, 14]. Quando a literatura histórica usa outra numeração, ambas podem ser citadas, mas a correspondência exata deve ser obtida da ferramenta de normalização ou do laboratório e não calculada à mão.

2.8. Doenças alélicas e associações

Não se conhecem fenótipos alélicos de ATXN3 para além da DMJ; o OMIM regista uma associação de suscetibilidade a doença de Parkinson de início tardio, que não constitui uma relação mendeliana [1, 3]. Alterações estruturais extensas da região 14q32 surgem no ClinVar como variantes de número de cópias patogénicas por outros mecanismos e não se confundem com a DMJ [35]. Em CACNA1A, variantes pontuais e deleções causam ataxia episódica tipo 2, enxaqueca hemiplégica familiar tipo 1, ataxia progressiva semelhante à SCA6 e encefalopatia epilética de início precoce [31]. Em ATXN2, alelos intermédios associam-se a risco de ELA [30]. Variantes num segmento de 16 aminoácidos do exão 7 de ATN1 causam uma perturbação do neurodesenvolvimento distinta da DRPLA, e a tetrassomia 12p em mosaico (síndrome de Pallister-Killian) inclui o gene [34].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Início e apresentação

A idade de início da DMJ é muito variável, sobretudo entre a segunda e a quinta década; numa grande coorte açoriana a média foi de 37 anos e numa série brasileira de 36 anos, com uma sobrevida média de 21 anos após o início [1]. A revisão de Bettencourt e Lima situa a média em cerca de 40 anos, com extremos de 4 e 70 anos, e refere a ataxia da marcha como primeiro sintoma em 92,4% e a diplopia em 7,6% dos casos de uma série portuguesa [2]. As queixas iniciais incluem dificuldades de marcha, alterações da fala, falta de destreza e sintomas vestibulares e oculomotores; uma sensação de instabilidade ao rodar a cabeça pode ser precoce e traduz disfunção vestibular, e as alterações subtis do equilíbrio precedem habitualmente a incoordenação das mãos [1]. Na abordagem geral da ataxia, as manifestações iniciais podem ser intermitentes, mais evidentes ao fim do dia, com cansaço ou após ingestão de álcool, e podem conduzir a investigações dirigidas a vestibulopatia periférica, tremor essencial, parkinsonismo ou ELA [11].

3.2. Manifestações por sistema (DMJ)

Os sinais menores com maior especificidade incluem a oftalmoplegia externa progressiva, a distonia, os movimentos fasciculatórios de intenção faciais e linguais e os olhos salientes (retração palpebral), embora nem o olhar fixo nem as fasciculações periorais sejam exclusivos da SCA3 [1, 2]. A paralisia das cordas vocais foi descrita mas não é considerada característica [1].

3.3. Tipos clínicos

Coutinho e Andrade sistematizaram três tipos: o tipo 1 («tipo Joseph»), de início precoce (média 24,3 anos) e progressão rápida, com sinais piramidais e extrapiramidais marcados, incluindo distonia; o tipo 2 («tipo Thomas»), de início intermédio (média 40,5 anos), com ataxia cerebelosa e oftalmoplegia externa progressiva, com ou sem sinais piramidais, e que pode evoluir ao fim de 5 a 10 anos para os tipos 1 ou 3; e o tipo 3 («tipo Machado»), de início tardio (média 46,8 anos), com ataxia, oftalmoplegia e alterações periféricas [2]. Alguns autores descrevem ainda um tipo 4 parkinsónico com défice cerebeloso ligeiro e neuropatia ou amiotrofia distal, e um possível tipo 5 com paraplegia espástica sem ataxia [2]. O GeneReviews sublinha que classificar um doente num subtipo tem pouco valor clínico, porque os tipos se sobrepõem, coexistem na mesma família e um pode evoluir para outro [1]. A fenocópia de doença de Parkinson familiar deve fazer considerar a SCA3, em particular em pessoas de ascendência africana [1].

3.4. Evolução

A deambulação torna-se progressivamente difícil, com necessidade de auxiliares de marcha e, eventualmente, cadeira de rodas 10 a 15 anos após o início [1]. Desenvolvem-se sinais de tronco cerebral (atrofia temporal e facial, abalos periorais de ação, sintomas vestibulares, atrofia e fasciculações da língua, disfagia e tosse ineficaz), polineuropatia periférica com perda da sensibilidade distal e dos reflexos aquilianos, e alterações posturais em sedestação [1]. Na fase avançada, os doentes estão geralmente confinados a cadeira de rodas, com disartria e disfagia graves, atrofia facial e temporal, tosse fraca, posturas distónicas, oftalmoparesia e, por vezes, blefarospasmo [1]. A morte resulta de complicações pulmonares e caquexia 6 a 29 anos após o início [1]. No estudo europeu EUROSCA, com 462 doentes seguidos por uma mediana de 49 meses, o aumento anual da escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, 0–40) foi de 1,56 na SCA3, 2,11 na SCA1, 1,49 na SCA2 e 0,80 na SCA6; o número de sinais não atáxicos atingiu um planalto nas SCA1, 2 e 3 [23].

3.5. Imagiologia e neurofisiologia

A ressonância magnética (RM) revela habitualmente atrofia pontocerebelosa, com alargamento do quarto ventrículo; a gravidade clínica correlaciona-se com a atrofia total do tronco cerebral num estudo europeu de história natural [1]. A espectroscopia por RM deteta alterações neuroquímicas precoces [1]. Os estudos de condução nervosa mostram frequentemente envolvimento sensitivo e motor [1]. Numa análise multicêntrica de 322 portadores, a atrofia seguiu uma sequência uniforme, começando no tronco cerebral caudal e com envolvimento substancial da substância branca, e um estadiamento baseado nessa sequência previu a evolução da SARA melhor do que volumetrias isoladas [36].

3.6. SCA1

A SCA1 inicia-se tipicamente na terceira ou quarta década, com ataxia, disartria e deterioração bulbar progressiva; precocemente surgem reflexos vivos, sacadas hipermétricas, nistagmo e disfagia ligeira, e mais tarde lentificação sacádica, paresia do olhar para cima, atrofia muscular, perda proprioceptiva, défice executivo, coreia e distonia [26]. A polineuropatia sensitivo-motora mista ocorre em 82%, os sinais extrapiramidais em 37,5% e a disfunção cognitiva é mais ampla e rápida do que nas SCA2, SCA3 e SCA6 [26]. A duração até à morte varia de 10 a 30 anos; nas formas juvenis (início antes dos 13 anos), a progressão é mais rápida e a morte ocorre antes dos 16 anos, com disfunção grave do tronco cerebral [26]. A insuficiência respiratória é a principal causa de morte [26].

3.7. SCA2

A SCA2 manifesta-se habitualmente na quarta década, com duração de 10 a 15 anos, e caracteriza-se por ataxia lentamente progressiva com sacadas lentas precoces, nistagmo, oftalmoparesia, tremor, cãibras, hiporreflexia progressiva e, em alguns doentes, parkinsonismo responsivo a levodopa [30]. Na série original de Holguín, em Cuba, mais de 50% desenvolveram tremor cinético ou postural, hipotonia, hiporreflexia e sacadas lentas evoluindo para oftalmoplegia supranuclear [30]. Distonia ou coreia (38%) e demência (37%) foram descritas numa série norte-americana [30]. Repetições superiores a 45 associam-se quase sempre a início antes dos 20 anos, e expansões muito grandes podem causar doença infantil grave [30].

3.8. SCA6

A SCA6 é uma ataxia cerebelosa pura de início adulto (19 a 73 anos; média 43–52 anos), lentamente progressiva, que começa com instabilidade da marcha em cerca de 90% e disartria nos restantes [31]. O nistagmo horizontal evocado pelo olhar ocorre em 70–100%, o nistagmo vertical (frequentemente para baixo) em 65–83%, a diplopia em cerca de 50%, os sinais piramidais em 40–50% e distonia ou blefarospasmo em menos de 25% [31]. A cognição está geralmente preservada, a esperança de vida não é reduzida, o início pode ter carácter episódico e a gravidade aumenta durante a gravidez [31].

3.9. SCA7

A SCA7 associa ataxia cerebelosa progressiva a distrofia retiniana de cones e bastonetes com perda da visão central, defeito cromático no eixo tritan (azul-amarelo), alterações maculares, escotoma paracentral e eletrorretinograma com atingimento inicial dos cones [32]. No início na adolescência, a perda visual precede a ataxia e pode conduzir à cegueira em menos de uma década; no início adulto, a ataxia precede a perda visual, e após a quinta década pode não haver défice visual relevante [32]. As formas infantis apresentam atraso de crescimento, perda de aquisições motoras, hipotonia, disfagia e insuficiência cardíaca, com morte em meses, por vezes antes de o progenitor portador manifestar sintomas [32, 37].

3.10. SCA17

A SCA17 (também designada Huntington disease-like 4) caracteriza-se por ataxia (95%), demência (~90%) e movimentos involuntários (~70%), incluindo coreia e distonia, com sintomas psiquiátricos, sinais piramidais e rigidez frequentes [33]. O início varia de 3 a 75 anos (média 34,6) e todos os portadores de alelos de penetrância completa desenvolvem sintomas neurológicos ou psiquiátricos até aos 50 anos [33]. A correlação entre tamanho da repetição e idade de início é mais fraca do que noutras doenças poliglutamínicas [33].

3.11. DRPLA

A DRPLA tem cinco ou seis traços cardinais: ataxia, declínio cognitivo, mioclonias, coreia, epilepsia e manifestações psiquiátricas [34]. O início varia de 0 a 72 anos (média 31,5), a duração média é de 8 anos e a idade média de morte é de 49 anos [34]. Antes dos 20 anos (geralmente ≥65 repetições), predomina um fenótipo de epilepsia mioclónica progressiva com atraso do desenvolvimento e deterioração intelectual; depois dos 20 anos (<65 repetições), predominam ataxia, coreoatetose, demência e alterações psiquiátricas, que podem mascarar a ataxia e simular a doença de Huntington [34, 38]. A RM mostra atrofia cerebelosa e do tegmento pôntico e, nas formas tardias, lesões da substância branca cerebelosa paravermianas [34].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento parte de uma ataxia progressiva do adulto com história familiar compatível com transmissão dominante, mas a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, por falta de reconhecimento da doença nos familiares, morte precoce, início tardio no progenitor ou expansão de um alelo intermédio [1]. Abele e colaboradores encontraram uma probabilidade de 13% de SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 ou ataxia de Friedreich em adultos com ataxia esporádica [22]. Até 40% dos adultos com ataxia tardia sem história familiar permanecem sem causa genética após avaliação completa [11]. A história clínica deve incluir um heredograma de três gerações, consanguinidade, origem étnica (por exemplo, origem açoriana, cubana, japonesa ou mexicana), início e estádio de incapacidade, perda visual, défice cognitivo e manifestações não neurológicas [11, 22].

A comparação de frequências fenotípicas resume as diferenças: a lentificação sacádica ocorre em 71–92% na SCA2, 50% na SCA1, 10% na SCA3 e 0–6% na SCA6; o envolvimento piramidal em 70% na SCA1 e SCA3; a neuropatia periférica em 44–94% (SCA2), 100% (SCA1), 80% (SCA3) e 16–44% (SCA6); e o défice intelectual em 31–37% na SCA2, 20% na SCA1, 5% na SCA3 e 0% na SCA6 [30]. Estas percentagens provêm de séries antigas, não substituem o teste molecular e mostram sobreposição suficiente para que o diagnóstico clínico de subtipo seja muitas vezes impossível [1, 30].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais para as SCA; o diagnóstico de DMJ estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma expansão heterozigótica de CAG em ATXN3 identificada por teste molecular [1]. Os achados sugestivos são ataxia cerebelosa progressiva associada, de forma variável, a sinais piramidais, síndrome distónico-rígida, amiotrofia periférica com arreflexia generalizada, oftalmoplegia externa progressiva, fasciculações faciolinguais e olhos salientes, num contexto familiar compatível com transmissão dominante [1].

5.2. Métodos e limites do teste

A proporção de probandos com DMJ detetada pela análise dirigida é de 100%, porque a expansão é o único mecanismo conhecido; este valor descreve a deteção do tipo de variante causal e não a sensibilidade clínica de um painel perante uma ataxia de causa desconhecida [1]. O dimensionamento exato não tem utilidade clínica demonstrada para além da classificação do alelo [1]. As instabilidades somática e germinativa tornam o tamanho uma medida aproximada, dependente do tecido [1, 29]. Os resultados de investigação devem ser confirmados em laboratório acreditado antes de serem comunicados [13].

5.3. Algoritmos

O consenso EFNS/ENS de 2014 recomenda, em história familiar dominante, o rastreio inicial de SCA1, 2, 3, 6, 7 e 17 (nível B) e, em doentes asiáticos, também de DRPLA; na ausência de história familiar, recomenda ainda rastrear as ataxias dominantes e recessivas mais frequentes, a avaliação completa para ataxias recessivas se o início for antes dos 45 anos, a pesquisa de pré-mutação FMR1 se o início for após os 45 anos e a consideração de atrofia multissistémica em casos esporádicos após os 30 anos [12]. O Oxford Desk Reference descreve uma estratégia escalonada, testando primeiro os tipos mais frequentes [22]. As recomendações norte-americanas de 2025, elaboradas por um painel multidisciplinar com 68 artigos selecionados, invertem a lógica escalonada: o teste inicial deve ser o mais abrangente possível, incluir os genes mais relevantes e detetar com fiabilidade expansões de repetições, sugerindo a sequenciação do genoma como primeira linha; em pessoas com história familiar conhecida e avaliação neurológica compatível, o teste genético deve ser o primeiro exame; a reanálise deve ser considerada após pelo menos dois anos ou alteração clínica, e o armazenamento de DNA deve ser oferecido a doentes sintomáticos com resultado negativo ou que recusem o teste [15]. A divergência reflete a época e o acesso tecnológico: onde a sequenciação do genoma com análise de repetições validada não está disponível, um painel dirigido de expansões continua a ser a via mais direta perante um fenótipo dominante.

Antes do teste molecular, a investigação inclui RM cerebral, estudos de condução nervosa, avaliação oftalmológica com eletrorretinograma, eletrocardiograma e ecocardiograma (relevantes sobretudo para a ataxia de Friedreich) e, conforme o contexto, vitamina E, alfa-fetoproteína, colesterol, albumina e estudos metabólicos [22]. Os anticorpos antigliadina são positivos em 10–15% dos doentes com ataxia, mas não está estabelecido se são causa ou consequência [22]. O SAUD lista as causas metabólicas de ataxia crónica, episódica ou mioclónica, assinalando as tratáveis (por exemplo, xantomatose cerebrotendinosa, défice de vitamina E, abetalipoproteinemia, défice de GLUT1) [41].

5.4. Avaliação após o diagnóstico (DMJ)

O GeneReviews recomenda avaliação neurológica com escala padronizada (SARA, ICARS — International Cooperative Ataxia Rating Scale — ou BARS — Brief Ataxia Rating Scale), pesquisa de sinais do neurónio motor superior e inferior e de sinais extrapiramidais, RM cerebral ou medular para excluir patologia coincidente, exame oftalmológico (acuidade, nistagmo, sacadas, limitação do olhar, ptose), avaliação da fala e da deglutição com risco de aspiração, provas funcionais respiratórias se houver sintomas, avaliação autonómica e vesical (eventual estudo urodinâmico), polissonografia, caracterização da dor (eventual eletromiografia ou RM regional), avaliação cognitiva com a escala CCAS (cerebellar cognitive affective syndrome), aconselhamento genético e avaliação das necessidades familiares e sociais [1]. Na SCA7 acrescentam-se acuidade visual corrigida, teste de visão cromática, eletrorretinograma de campo total e tomografia de coerência ótica [32]; na DRPLA juvenil, eletroencefalograma basal antes de antiepiléticos, escala de mioclonias e avaliação do desenvolvimento [34].

5.5. Biomarcadores em investigação

Na coorte europeia ESMI (291 portadores e 121 controlos de 14 centros em cinco países europeus e nos Estados Unidos), a cadeia leve dos neurofilamentos (NfL) no plasma tornou-se anormal cerca de 21,5 anos antes do início da ataxia, a perda de volume do bulbo foi a alteração de RM mais precoce (−4,7 anos) e o volume da ponte foi o marcador mais responsivo à mudança, superando a SARA [24]. Estes dados destinam-se ao desenho de ensaios e ao estadiamento em investigação; não substituem o teste genético nem estabelecem limiares clínicos individuais [24].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da DMJ coincide largamente com o das ataxias hereditárias e adquiridas, e a distinção clínica entre SCA dominantes é muitas vezes impossível [1]. A presença de distonia e parkinsonismo com resposta a levodopa ou agonistas dopaminérgicos pode levar a confundir a DMJ com distonia responsiva à dopa ou doença de Parkinson, embora quase todos os doentes com sinais parkinsónicos tenham também algum sinal cerebeloso [1]. Algumas famílias com envolvimento piramidal predominante simulam paraparesia espástica hereditária [1]. As causas multifatoriais e adquiridas de ataxia são quatro a cinco vezes mais frequentes do que as hereditárias e podem confundir a história familiar [11].

Para as entidades agrupadas, o diferencial é específico. Na SCA7, a degenerescência retiniana distingue-a das restantes SCA, e o diferencial inclui distrofia de cones e bastonetes por CRX, neuropatia ótica hereditária de Leber, síndrome de Costeff e síndrome de Wolfram [32]. Na SCA17, o diferencial inclui DRPLA (ataxia e mioclonias), doença de Huntington (coreia proeminente), ELA/demência frontotemporal por C9orf72, Huntington disease-like 1 e 2, coreia-acantocitose, síndrome de McLeod, coreia hereditária benigna, doença de Creutzfeldt-Jakob familiar, doença de Alzheimer familiar precoce e demência frontotemporal com parkinsonismo [33, 42]. Na DRPLA do adulto, a ataxia precoce e a atrofia do tronco cerebral (sobretudo do tegmento pôntico) favorecem DRPLA e a atrofia do caudado favorece doença de Huntington, sendo frequentemente necessário testar as duas; na DRPLA juvenil, o diferencial é o das epilepsias mioclónicas progressivas (lipofuscinoses ceroides neuronais, doença de Unverricht-Lundborg, doença de Lafora, MERRF, sialidose, doença de Gaucher tipo 3, entre outras) [34, 43]. A SCA2 e a SCA6 entram no diferencial da ataxia esporádica do adulto e da atrofia multissistémica, e a SCA2 também no do parkinsonismo responsivo a levodopa e da ELA [30, 31]. Na distonia com história familiar dominante ou outros sinais neurológicos devem considerar-se doença de Huntington, SCA, DRPLA e doença de Gerstmann-Sträussler [44].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento que atrase ou detenha a progressão da DMJ ou das outras SCA poliglutamínicas; o objetivo é maximizar a função e reduzir as complicações através de uma equipa multidisciplinar (neurologia, medicina física e reabilitação, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, nutrição, ortopedia, urologia, psicologia e serviço social) [1, 11]. As diretrizes da Ataxia UK sublinham que muitas intervenções sintomáticas são extrapoladas de outras doenças neurológicas, como a esclerose múltipla, e que a maioria das recomendações são pontos de boa prática e não evidência de ensaios [13].

7.2. Reabilitação e medidas não farmacológicas

A fisioterapia (treino de equilíbrio e marcha, fortalecimento; na SCA1 o treino coordenativo deve ter prioridade sobre o fortalecimento) e a terapia ocupacional mantêm a mobilidade e a autonomia, e a reabilitação intensiva em internamento pode melhorar a ataxia e a funcionalidade em ataxias degenerativas [1, 26]. A revisão sistemática da Academia Americana de Neurologia (AAN) concluiu que quatro semanas de reabilitação em internamento provavelmente melhoram a ataxia e a função (um estudo de classe I) [45]. O consenso EFNS/ENS considera existir evidência de classe II para a fisioterapia e de classe III para a terapia ocupacional [12]. Nem o exercício nem a fisioterapia demonstraram abrandar a progressão, mas a atividade deve ser mantida [1]. As ajudas técnicas (bengalas, andarilhos, cadeiras motorizadas, talheres pesados, ganchos para vestir), as adaptações domiciliárias (barras de apoio, sanitas elevadas, rampas), o controlo do peso e a terapia da fala com meios alternativos de comunicação fazem parte do plano [1]. Na DMJ, a terapia ocupacional melhorou também os índices de depressão num ensaio aberto brasileiro [1].

7.3. Tratamento sintomático por manifestação (DMJ)

7.4. Fármacos com evidência em ensaios e doses dos ensaios ou rótulos

Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação aprovada para SCA na União Europeia ou nos Estados Unidos; as doses indicadas são as dos rótulos (para a indicação aprovada) ou dos ensaios citados, e o seu uso em ataxia é fora de indicação.

A interpretação destes ensaios deve atender a três limites. Os ensaios são pequenos, de curta duração e frequentemente com populações mistas (SCA e ataxia de Friedreich), e uma resposta definida como redução de pelo menos um ponto na SARA, num doente que progride cerca de 1,5 pontos por ano, mede sobretudo efeito sintomático e não modificação da evolução [23, 46]. O ATRIL, primeiro ensaio de riluzol num único genótipo, não confirmou benefício na SCA2 [47]. A revisão da AAN que suportava parte destas conclusões está atualmente classificada como retirada na base PubMed, pelo que é citada como síntese histórica e não como diretriz vigente [45].

7.5. Troriluzol: ensaios e estado regulamentar

O troriluzol (BHV-4157) é um pró-fármaco tripeptídico do riluzol. O ensaio de fase 2b/3 de 8 semanas (dose 140 mg uma vez por dia) não se distinguiu do placebo na SARA; o ensaio de fase 3 BHV4157-206 (NCT03701399) aleatorizou adultos com SCA1, 2, 3, 6, 7, 8 e 10 para troriluzol (140 mg nas primeiras 4 semanas e depois 200 mg uma vez por dia) ou placebo durante 48 semanas, com a f-SARA (escala funcional modificada de quatro itens, 0–16) como desfecho primário [9, 53]. O desfecho primário não foi atingido: no registo, a diferença de médias de mínimos quadrados foi de −0,06 (IC 95% −0,47 a 0,34; p = 0,76) na população total, e o promotor atribuiu o resultado à progressão inferior à esperada no grupo placebo [9, 53]. Numa análise por genótipo, descrita pelo promotor como post hoc com valores de p descritivos, os doentes com SCA3 (41% dos participantes) tiveram diferença de −0,56 (IC 95% −1,11 a −0,01; p = 0,045) [9, 53]. A queda foi registada como acontecimento adverso em 13/108 doentes tratados e 24/109 com placebo, e cefaleia em 13/108 e 8/109; acontecimentos adversos graves ocorreram em 6/108 e 8/109 [53].

O estudo BHV4157-206-RWE (NCT06529146) comparou os doentes tratados durante até 3 anos no ensaio e na extensão aberta com controlos externos das coortes de história natural CRC-SCA (Estados Unidos) e EUROSCA, emparelhados por comparação indireta ajustada; o promotor comunicou diferenças favoráveis na f-SARA aos 1, 2 e 3 anos [9, 54]. Trata-se de uma comparação não aleatorizada com controlo externo, sujeita a viés de seleção, de seguimento e de avaliação, e os seus resultados constam de comunicações do promotor e do registo, não de uma publicação revista por pares consultada para este artigo.

7.6. Riluzol: estado regulamentar da molécula

7.7. Terapêuticas em investigação

O silenciamento de ATXN3 por oligonucleótidos antissentido (ASO) mitigou a doença em modelos murinos [1]. O ensaio de fase 1 do ASO BIIB132 (Biogen) por via intratecal em adultos com SCA3 (NCT05160558) foi terminado por decisão do promotor após incluir 8 participantes [56]. O VO659 (Vico Therapeutics), ASO intratecal dirigido às repetições CAG, está em ensaio de fase 1/2a aberto em SCA1, SCA3 e doença de Huntington (NCT05822908; doses de 10 a 60 mg; 68 participantes previstos; conclusão primária estimada em 2028), e o promotor comunicou em fevereiro de 2026 a administração de um esquema semestral [57]. O ensaio STRIDES de trealose intravenosa (SLS-005; 0,5 ou 0,75 g/kg semanal) em SCA foi terminado por razões financeiras após 23 participantes, sem dados de eficácia publicados [58]. Na neuromodulação, um ensaio chinês aleatorizado de estimulação transcraniana por corrente alternada (70 Hz, 2 mA, 40 minutos diários durante 2 semanas) em 80 doentes com SCA3 reportou resposta primária em 80% vs 10% com simulação, e outro, de estimulação theta-burst intermitente cerebelosa durante 3 semanas em 38 doentes, reportou melhoria da ICARS de 2,67 pontos pós-tratamento e 4,11 aos 3 meses [59, 60]. Estes ensaios são unicêntricos e de curta duração; não estabelecem benefício sustentado. As revisões de 2026 sobre ensaios em doenças por expansão de tripletos sublinham o insucesso repetido de fases II e III, a necessidade de biomarcadores de envolvimento do alvo, de tratamentos alelo-específicos e de inclusão em fases precoces [61, 62].

7.8. Tratamento específico nas outras entidades

Na SCA6, a acetazolamida pode eliminar episódios de ataxia sem alterar a progressão; difenidramina, baclofeno e gabapentina podem reduzir a vertigem e a oscilopsia; a 4-aminopiridina tem suporte na literatura para sintomas vestibulares e nistagmo; o clonazepam trata a perturbação do sono REM, exceto se agravar o desequilíbrio matinal; e a pressão positiva contínua trata a apneia [31]. A acetazolamida e a dalfampridina (única aminopiridina aprovada pela FDA, para a marcha na esclerose múltipla) não têm indicação em ataxia, pelo que esse uso é fora de indicação [3]. Na SCA7, os fármacos mais usados para sintomas atáxicos são amantadina, buspirona e riluzol, com resposta variável; a espasticidade trata-se com baclofeno, tizanidina, gabapentina, clonazepam, dantroleno ou diazepam; e a perda visual com ajudas de baixa visão [32]. Na SCA17, tratam-se os sintomas psiquiátricos com psicotrópicos, as crises com antiepiléticos e a distonia com toxina botulínica, sendo frequentes efeitos adversos que podem obrigar a reduzir ou suspender os fármacos [33]. Na DRPLA juvenil, as mioclonias podem responder a carbamazepina, fenitoína ou levetiracetam e as crises generalizadas a valproato de sódio, perampanel ou zonisamida; na DRPLA do adulto, a coreoatetose e a distonia podem responder a tetrabenazina, risperidona, bromazepam ou gabapentina e a psicose a quetiapina [34].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar; populações especiais

Devem evitar-se o álcool, os fármacos sedativos ou hipnóticos que agravam a incoordenação, os neurotóxicos (isoniazida, vitamina B6 em dose elevada, fenitoína na SCA1) e as atividades com risco de queda, como operar maquinaria ou trabalhar em altura [26, 30, 31]. A anestesia geral exige cautela na DMJ (foi descrita anestesia combinada epidural-raquidiana) e aumenta o risco de crises intra e pós-operatórias na DRPLA [1, 34]. Na gravidez, a SCA6 pode agravar e as medidas de apoio ao equilíbrio devem ser reforçadas; na DRPLA, a decisão sobre antiepiléticos deve preceder a conceção, porque a epilepsia não tratada também comporta risco, e os dados humanos sobre riluzol são escassos [31, 34]. A condução deve ser avaliada periodicamente por profissionais [31]. Nas crianças com formas juvenis (SCA7, SCA2, SCA1, DRPLA), o plano inclui apoio educativo individualizado e cuidados paliativos quando apropriado [34].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos

Todas as entidades deste artigo são autossómicas dominantes: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a expansão [1]. A maioria dos probandos tem um progenitor afetado, mas pode ter herdado a expansão de um alelo intermédio de um progenitor sem quadro clássico [1]. Se nenhum dos progenitores apresentar a expansão em leucócitos, o risco para irmãos é baixo, mas superior ao da população por possível mosaicismo germinativo; na SCA17, esse risco foi estimado em 1% [1, 33]. Se os progenitores não foram testados e são clinicamente saudáveis, os irmãos permanecem em risco aumentado [1]. Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma com teste molecular dos progenitores, e explicações não médicas (paternidade ou maternidade alternativa, adoção não revelada) podem ser consideradas [1]. Na SCA17, cerca de 38% dos casos são simples e a proporção de expansões de novo é desconhecida [33].

8.2. Teste preditivo

O teste preditivo de adultos em risco é possível depois de identificada a expansão num familiar afetado, mas não prevê a idade de início, a gravidade, o tipo de sintomas nem a taxa de progressão [1]. Nas doenças em que o resultado não altera a vigilância nem o tratamento, como a doença de Huntington e as SCA, o Oxford Desk Reference descreve um programa faseado, com pelo menos três consultas ao longo de vários meses, um acompanhante designado pelo consulente e discussão da história natural, das implicações de um resultado de alto risco, das implicações familiares e das consequências financeiras e de seguros [63]. As recomendações norte-americanas de 2025 recomendam aconselhamento genético a todas as pessoas assintomáticas com história familiar, avaliação do estado psicológico, consentimento informado, capacidade de decisão, ausência de coação, discussão das proteções legais, aconselhamento pós-teste independentemente do resultado e presença de uma pessoa de apoio na comunicação do resultado [15]. Nos Açores, entre 46 pessoas que completaram o programa de teste pré-sintomático, os índices de depressão e ansiedade não se alteraram um ano após a comunicação do resultado, tanto em portadores como em não portadores; a adesão global foi de 20,7% e atingiu 35,8% na ilha das Flores, onde a doença era fonte de estigma [1, 64].

8.3. Menores

O teste preditivo de menores assintomáticos é considerado inapropriado para doenças de início adulto sem intervenção precoce benéfica, por negar a autonomia futura da criança sem benefício compensatório [1]. A Ataxia UK admite consideração caso a caso, e as recomendações norte-americanas de 2025 limitam o teste a menores sintomáticos avaliados por neurologista pediátrico com experiência em ataxia, admitindo testar menores assintomáticos apenas se existir tratamento aprovado na infância [13, 15]. Numa família com diagnóstico estabelecido, uma criança sintomática pode ser testada independentemente da idade [1].

8.4. Opções reprodutivas

O momento ideal para determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal ou o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos afetados ou em risco [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação são possíveis após identificação da expansão familiar; as perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal podem diferir entre profissionais e dentro das famílias [1]. As recomendações norte-americanas indicam que o teste fetal não deve ser feito se não alterar a gestão da gravidez e que as pessoas que desejem testar uma gravidez devem ser referenciadas a aconselhamento genético antes ou no início da gestação [15]. O armazenamento de DNA de doentes afetados deve ser considerado [22, 31]. Na ataxia esporádica do adulto sem causa identificada após investigação, o risco para a descendência é desconhecido; um risco empírico de 5% é usado com frequência, sem dados sólidos que o sustentem [22].

8.5. Dimensão psicossocial

Em entrevistas a 25 pessoas recrutadas através de uma associação portuguesa de doentes, as razões para não realizar o teste pré-sintomático incluíram a ausência de benefício clínico esperado, o peso psicológico antecipado, a prioridade dada à vida quotidiana e conflitos familiares entre o desejo de saber e o de não saber [65]. Em São Miguel, um estudo qualitativo com 28 participantes descreveu um estigma intenso no passado e uma tendência atual para maior abertura, atribuída em parte ao papel da associação local de doentes [66]. Os sintomas depressivos são frequentes em doentes e familiares e devem ser avaliados em cada consulta [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global

As SCA no seu conjunto têm prevalências estimadas entre 0,3 e 2,0 por 100 000 [2]. Não existem dados precisos da prevalência populacional da DMJ, mas esta é considerada a SCA mais frequente no mundo, correspondendo a 20–50% das famílias com SCA [1]. O Orphanet, citado pelo GeneGuidance, regista uma prevalência mundial de 1,5/100 000 (classe 1–9/100 000), com 1,0/100 000 em Portugal e 5,5/100 000 no Japão; estes valores derivam de estimativas e de estudos com métodos distintos e não são diretamente comparáveis entre si [3, 5].

Estas proporções medem a composição genética de séries de famílias referenciadas e não a prevalência populacional.

9.2. Portugal e Açores

O inquérito nacional português, de base populacional, realizado entre 1994 e 2004 com colaboração ativa de médicos de família e exame por uma equipa neurológica única, identificou 1 336 doentes com ataxia cerebelosa ou paraparesia espástica hereditárias numa população de 10,3 milhões (12,9/100 000); as ataxias cerebelosas hereditárias tiveram prevalência de 8,9/100 000 (5,6 dominantes), e a DMJ foi a mais frequente (3,1/100 000), seguida da ataxia de Friedreich (1,0) e da ataxia com apraxia oculomotora (0,4); a causa genética não foi identificada em 39,7% [7]. Segundo a revisão de Bettencourt e Lima, a DMJ é relativamente rara no continente (cerca de 1/100 000), com exceção de uma pequena área do vale do Tejo (cerca de 1/1 000), e atinge nos Açores a prevalência mais elevada do mundo, na ilha das Flores (1/239) [2]. Para o arquipélago no seu conjunto, a coorte açoriana de seguimento refere 39 por 100 000 habitantes; esta coorte, constituída na linha de base por 20 portadores pré-atáxicos e 52 doentes, integra a iniciativa europeia ESMI [6]. A DRPLA é, em Portugal, a segunda ataxia dominante mais frequente (0,33/100 000), com o mesmo haplótipo das famílias japonesas, um dado relevante para o painel diagnóstico português [34].

9.3. Brasil e América do Sul

A SCA3 representa 69–92% das famílias brasileiras com SCA [1]. No Rio Grande do Sul, o registo de todas as famílias conhecidas (159 famílias, 94% do registo; 625 doentes sintomáticos em 2015) estimou uma prevalência mínima de 6/100 000 [8]. Numa série de 412 doentes de 82 famílias, a sobrevida média foi de 63,96 anos (IC 95% 62,09–65,83), contra 78,61 anos em 413 familiares não afetados, e a sobrevida após o início de 21,18 anos [67]. A revisão sistemática e meta-análise sul-americana de 2025 reuniu 2 111 doentes (2 026 no Brasil), com média de 21,90 repetições no alelo normal, 74,65 no expandido e idade de início de 34,90 anos; o comprimento da expansão explicou 62% da variabilidade da idade de início, mas o seu efeito variou com a origem geográfica (os doentes peruanos pareceram iniciar mais cedo do que o previsto), e os haplótipos ACA, CCG e AGA foram descritos em doentes brasileiros, reforçando a relação com a origem luso-açoriana [68]. A DRPLA foi identificada em 0,2–0,92% de coortes brasileiras de ataxia [34].

9.4. Estados Unidos, Europa e outras populações fundadoras

Nos Estados Unidos e no Canadá, a SCA3 é uma das SCA mais frequentes (21–25% das famílias); numa clínica de ataxia de Los Angeles de composição étnica variada, a SCA3 representou 23% das ataxias cerebelosas autossómicas dominantes, a SCA2 13% e a SCA1 6% [1, 30]. O fenótipo parkinsónico da SCA3 foi descrito como mais frequente em doentes de ascendência africana [1]. Fora do mundo lusófono, seis famílias judaicas iemenitas em Israel partilham um haplótipo alargado compatível com um antepassado comum recente, e numa família iemenita muitos homozigotos não tinham doença mais grave do que heterozigotos de outras famílias [1, 69]. A prevalência mais elevada fora dos Açores foi descrita em comunidades aborígenes remotas do Top End da Austrália, onde as famílias de Groote Eylandt definiram um modelo próprio de manutenção da mobilidade [70]. Nas outras entidades, destacam-se o foco de SCA2 em Holguín (Cuba), onde a doença foi originalmente caracterizada; a SCA2 como ADCA mais frequente na Coreia; a SCA1 como praticamente a única ADCA na Sibéria Oriental e ausente nos coreanos; o foco de SCA7 em Veracruz (México), com mais de 150 doentes por efeito fundador colonial, e a sua concentração em europeus do Norte e africanos; a SCA6 em 31% das famílias no Japão, 13% na Alemanha e 12% nos Estados Unidos; e a DRPLA com 0,2–0,7/100 000 no Japão (9,7% das ataxias dominantes, terceira mais frequente), 11,4% em séries do Sul do País de Gales e 1–3,3% em Espanha e Itália [26, 30–32, 34]. A SCA17 tem prevalência mínima de 0,16/100 000 no Nordeste de Inglaterra e de 0,047/100 000 no Japão, com menos de 100 famílias descritas, provavelmente subestimadas por fenótipos semelhantes à doença de Huntington [33].

9.5. Lacunas

Não foram encontradas, nas fontes consultadas, estimativas populacionais recentes de prevalência de SCA3 para o Brasil no seu todo ou para os Estados Unidos; as séries clínicas medem a composição de coortes referenciadas e não devem ser convertidas em prevalência nacional. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de estudos publicados.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Fenótipo parkinsónico de DMJ em duas famílias açorianas

Bettencourt e colaboradores descreveram, numa série de 70 doentes açorianos com DMJ confirmada, dois doentes não aparentados com a tríade parkinsónica (tremor, bradicinesia e rigidez), um de uma família de São Miguel e outro da ilha Graciosa [71]. A doente 1, de 40 anos, notou lentificação dos movimentos aos 30 anos; ao exame apresentava hipomimia e bradicinesia marcada e respondeu bem à levodopa, que manteve durante 8 anos. Foi então internada por agravamento neurológico e depressão: apresentava síndrome parkinsónica proeminente com flutuações on-off, disartria cerebelosa e incoordenação, distonia axial e dos membros superiores, limitação do olhar para cima com nistagmo, hiper-reflexia generalizada, sinal de Babinski bilateral e ataxia marcada da marcha [71]. A mãe tivera também um fenótipo parkinsónico: aos 34 anos surgiram dificuldade de marcha e dos movimentos finos; aos 36 anos apresentava bradicinesia, amimia e hipertonia bilateral sem tremor nem incoordenação, com marcha puramente parkinsónica, e atingiu exame neurológico normal sob 300 mg de levodopa com 75 mg do inibidor da descarboxilase; doze anos depois mantinha a levodopa, com discinesias extremas, depressão profunda, ataxia moderada, disartria cerebelosa e limitação marcada do olhar para cima [71]. O avô materno teve início aos 63 anos com ataxia da marcha, depois disartria, diplopia e disfagia, atrofia peroneal com arreflexia e, quatro anos mais tarde, tremor de repouso e rigidez [71]. O heredograma da família está disponível na figura 1 do artigo original (Figura 1).

O doente 2, de 38 anos, tinha tremor da mão esquerda desde os 33 anos; aos 35 anos apresentava tremor ligeiro da mão e do membro inferior esquerdos, rigidez em roda dentada à esquerda, ataxia ligeira, hiper-reflexia e Babinski direito, com resposta consistente à levodopa e RM normal; o pai e os três irmãos afetados não tinham sinais extrapiramidais (Figura 2) [71]. Ambos tinham um alelo expandido de 72 repetições CAG (alelos normais de 14 e 29); não foram encontradas mutações nos genes PARK2, LRRK2, PINK1, DJ-1 nem a variante mitocondrial T4336C (notação histórica, = NC_012920.1:m.4336T>C em MT-TQ, classificada como benigna no ClinVar, VCV000009615) [35], tendo sido observados polimorfismos de DJ-1 e APOE que os autores propuseram como possíveis modificadores, uma hipótese não confirmada [71].

10.2. Lições do caso

O caso ilustra quatro pontos deste artigo. O mesmo número de repetições (72) associou-se a fenótipos distintos, confirmando que o tamanho da expansão explica apenas parte da variabilidade [1, 71]. O parkinsonismo responsivo a levodopa pode preceder em anos os sinais cerebelosos e conduzir a diagnóstico inicial de doença de Parkinson [1, 71]. A agregação intrafamiliar de fenótipos parkinsónicos sugere a contribuição de modificadores, mas os polimorfismos descritos são hipóteses de investigação e não justificam testes adicionais na prática clínica. A resposta prolongada à levodopa relatada corresponde a doentes individuais e não constitui uma recomendação posológica; o GeneReviews indica apenas levodopa ou agonista dopaminérgico para o parkinsonismo da DMJ [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A DMJ progride de forma contínua; a necessidade de auxiliares de marcha surge 10 a 15 anos após o início, e a morte ocorre 6 a 29 anos após o início, por complicações pulmonares e caquexia [1]. Na coorte do Sul do Brasil, a sobrevida após o início foi de 21,18 anos e a idade média de morte cerca de 15 anos inferior à dos familiares não afetados; o início precoce e as repetições mais longas previram sobrevida mais curta [67]. Nas ataxias hereditárias em geral, as quedas com traumatismo craniano ou fratura do colo do fémur, a aspiração e as infeções são causas frequentes de morbilidade e mortalidade, e a sobrevivência raramente excede 25 anos após o início [11]. A progressão anual da SARA, de 1,56 pontos na SCA3, permite estimar a evolução de grupos mas não de indivíduos [23]. Na ESMI, a idade mais jovem e o menor volume do bulbo previram progressão clínica mais rápida [24]. Nas outras entidades, a SCA6 não reduz a esperança de vida, a SCA1 e a SCA7 juvenis evoluem em poucos anos e a DRPLA tem duração média de 8 anos [26, 31, 32, 34].

11.2. Vigilância

Não existem diretrizes publicadas de vigilância para as ataxias hereditárias em geral; os intervalos acima são recomendações de peritos dos capítulos GeneReviews [11]. Na transição da idade pediátrica para a adulta (formas juvenis de SCA2, SCA7 e DRPLA), deve assegurar-se a continuidade da equipa multidisciplinar e do apoio educativo e social [34].

11.3. Redes e recursos

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN-RND, que reúne 64 centros especializados e 4 parceiros afiliados em 24 países e inclui um grupo para ataxias cerebelosas e paraparesias espásticas hereditárias, com discussão de casos através do sistema CPMS [10]. Os registos e coortes de história natural (EUROSCA, ESMI, CRC-SCA, READISCA) suportam a preparação de ensaios [1, 23, 24]. As associações de doentes listadas pelo GeneReviews incluem a National Ataxia Foundation (Estados Unidos), o Ataxia MJD Research Project, a Ataxia UK, a euro-ATAXIA (federação europeia), a FEDAES (Espanha), a AISA (Itália) e o registo CoRDS [1, 11]. No Brasil, a Associação Brasileira de Ataxias Hereditárias e Adquiridas (ABAHE) mantém informação, apoio e um registo nacional de doentes [72].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Machado-Joseph é a ataxia espinocerebelosa dominante mais frequente no mundo e uma doença com forte ligação à história das populações de língua portuguesa: descrita em famílias açorianas emigradas para os Estados Unidos, unificada por neurologistas portugueses e ligada a dois acontecimentos mutacionais, com a prevalência mais elevada do mundo na ilha das Flores e focos no vale do Tejo e no Sul do Brasil. A causa é uma expansão CAG em ATXN3 que gera ataxina-3 com poliglutamina expandida; o diagnóstico exige análise dirigida da repetição ou métodos de genoma validados para expansões, e um resultado negativo de painel ou exoma não exclui a doença. Os intervalos de alelos divergem entre fontes na zona de 45 a 60 repetições, e o relatório deve explicitar transcrito, contagem, método e limitações.

O quadro clínico combina ataxia cerebelosa com sinais piramidais, extrapiramidais, periféricos e oculomotores, com fenótipos distintos na mesma família e uma progressão anual da SARA de cerca de 1,5 pontos. As outras ataxias poliglutamínicas distinguem-se por sinais orientadores (retinopatia na SCA7, sacadas lentas na SCA2, ataxia pura e tardia na SCA6, fenótipo de tipo Huntington na SCA17 e na DRPLA) e por graus diferentes de antecipação. O tratamento continua a ser multidisciplinar e sintomático; o riluzol, o valproato e a vareniclina têm evidência limitada e uso fora de indicação, o lítio foi negativo na SCA3 e o riluzol foi negativo na SCA2. O troriluzol não cumpriu o desfecho primário do ensaio aleatorizado, recebeu carta de resposta completa da FDA em novembro de 2025 e o pedido europeu foi retirado. Os oligonucleótidos antissentido, as coortes de história natural e os biomarcadores (neurofilamentos, volumetria do tronco cerebral) definem a próxima geração de ensaios, potencialmente em fase pré-atáxica. O aconselhamento genético, incluindo o teste preditivo faseado, a proteção dos menores e as opções reprodutivas, permanece central e deve ser oferecido antes da gravidez.

13. Referências Bibliográficas

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