Doença de Huntington, Coreias e Discinesias Hereditárias

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

Doença de Huntington (HTT), forma juvenil, fenocópias (HDL1–HDL4, C9orf72), coreia hereditária benigna / síndrome cérebro-pulmão-tiroide (NKX2-1) e discinesia relacionada com ADCY5

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Huntington (DH), outrora designada coreia de Huntington, é uma doença neurodegenerativa progressiva de transmissão autossómica dominante, definida por uma tríade de perturbação do movimento involuntário, alterações psiquiátricas e declínio cognitivo que evolui para demência [3, 4]. A sua descrição clássica deve-se a George Huntington, médico de Long Island, que em 1872, aos 22 anos, publicou no Medical and Surgical Reporter o artigo «On chorea», no qual distinguiu a forma hereditária da coreia de outras coreias e identificou três características que se mantêm válidas: a transmissão hereditária com ausência de saltos de geração quando o progenitor não é afetado, a tendência para a «insanidade» e para o suicídio, e o início na idade adulta com agravamento progressivo [5]. Antes da era molecular, as expressões «dança de São Vito» e «coreia de Sydenham» eram usadas de forma indiferenciada para qualquer coreia, e o termo «variante de Westphal» passou a designar a rara forma acinético-rígida [4].

A história molecular da DH é um marco da genética humana. Em 1983, Gusella e colaboradores, trabalhando com famílias americanas e com as extensas genealogias da região do Lago Maracaibo, na Venezuela, demonstraram a ligação genética da doença a um marcador polimórfico de ADN no braço curto do cromossoma 4 — a primeira doença humana mapeada por polimorfismos de ADN sem conhecimento prévio da proteína [6]. Dez anos depois, o Huntington's Disease Collaborative Research Group identificou o gene IT15 (atual HTT) e a expansão instável de um tripleto CAG nos cromossomas portadores da doença [7]. As famílias venezuelanas, que constituem o maior agregado fundador conhecido, continuaram a contribuir para o conhecimento dos fatores genéticos e ambientais que modulam a idade de início [8]. A DH tornou-se também o modelo sobre o qual se construíram os protocolos de teste preditivo para doenças de início tardio sem tratamento preventivo, desde as recomendações da International Huntington Association e da World Federation of Neurology (IHA/WFN) de 1994 até às recomendações da European Huntington's Disease Network (EHDN) de 2013 [3, 9, 10].

O âmbito deste artigo abrange, além da DH clássica do adulto, a forma juvenil, as fenocópias genéticas — doenças com fenótipo semelhante e teste de HTT negativo, nomeadamente as síndromes Huntington-like 1 a 4 (HDL1 por expansão de octapéptidos em PRNP, HDL2 por expansão CTG/CAG em JPH3, HDL3 autossómica recessiva ligada a 4p15.3, HDL4 correspondente à ataxia espinocerebelosa tipo 17 por expansão em TBP) e a expansão hexanucleotídica de C9orf72 — e, como entidade de contraste, a coreia hereditária benigna (CHB) causada por haploinsuficiência de NKX2-1, que integra o espetro da síndrome cérebro-pulmão-tiroide [4, 11, 12]. A CHB foi descrita em 1967 por Haerer, Currier e Jackson numa família de cinco gerações com coreia não progressiva de início precoce [13]; o gene foi identificado em 2002 [14, 15], e Willemsen e colaboradores cunharam em 2005 a designação «síndrome cérebro-pulmão-tiroide» ao descreverem um doente com variante de novo e atingimento multissistémico grave [16]. A distinção entre estas entidades tem implicações diretas no prognóstico, no aconselhamento genético e na vigilância: a DH é neurodegenerativa e fatal, ao passo que a coreia de NKX2-1 é de base desenvolvimental, com esperança de vida esperada normal, mas com riscos tiroideus e pulmonares específicos [12]. Integra-se igualmente neste âmbito a discinesia relacionada com ADCY5, reconhecida em 2001 por Fernandez e colaboradores como «discinesia familiar com mioquimia facial» numa família com coreia de início infantil e sacudidelas faciais, designação que um estudo eletromiográfico posterior corrigiu, por se tratar de coreia e mioclonias e não de mioquimia [17, 18]. O gene foi identificado em 2014, quando Chen e colaboradores demonstraram que variantes missense de ADCY5 aumentavam a produção de adenosina-monofosfato cíclica, o primeiro nexo estabelecido entre uma adenilil-ciclase e uma doença humana [19]. A entidade pertence a este artigo porque partilha com a coreia hereditária benigna a coreia de início infantil e porque é o segundo gene que a Orphanet associa a essa designação; a classificação da International Parkinson and Movement Disorder Society passou a designá-la perturbação mista do movimento MxMD-ADCY5 na atualização de 2022, e o GeneReviews recomenda abandonar a expressão «coreia hereditária benigna» para estes doentes, porque a doença pode ser incapacitante e, em certas variantes, progressiva [20–22].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene HTT e a huntingtina

O gene HTT localiza-se em 4p16.3 e codifica a huntingtina, uma proteína de grandes dimensões, de expressão ubíqua, com um trato de poliglutamina (poliQ) na extremidade aminoterminal [4]. A huntingtina é indispensável ao desenvolvimento embrionário precoce e à neurogénese e funciona como proteína de suporte (scaffold) para múltiplos processos celulares: dinâmica do citoesqueleto, autofagia, endocitose, transporte vesicular (incluindo o do fator neurotrófico derivado do cérebro, BDNF), transmissão sináptica, metabolismo energético, transporte de cálcio, processamento de ARN, transcrição e tradução, remodelação da cromatina e reparação do ADN [4]. Em neurónios do córtex e do corpo estriado, a huntingtina distribui-se sobretudo no citoplasma, embora alguns fragmentos se encontrem no núcleo [23].

Na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a repetição descreve-se sobre a sequência de referência NM_002111.8 como c.52CAG[n], que se traduz em p.Gln18[n]: c.52CAG[9_26] corresponde aos alelos normais, c.52CAG[27_35] aos intermédios, c.52CAG[36_39] aos de penetrância reduzida e c.52CAG[40_?] aos de penetrância completa [4]. O transcrito MANE Select atual é NM_001388492.1 (ENST00000355072.11; proteína NP_001375421.1), que difere de NM_002111.8 apenas no número de CAG da sequência de referência (19 em vez de 21); a repetição começa igualmente em c.52, pelo que a notação c.52CAG[n] e p.Gln18[n] se mantém, mas o relatório deve indicar o transcrito e a versão utilizados [24]. A sequência canónica da região é interrompida, [(CAG)n-CAA-CAG], seguida de um trato polimórfico de prolina codificado por CCG; esta estrutura está presente em mais de 95% dos alelos [4].

2.2 Classes alélicas e penetrância

A classificação alélica, comum ao Oxford Desk Reference, ao livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar e ao GeneReviews, está resumida na Tabela 1 [3, 4, 23]. Note-se que na tabela 3.21 do Oxford Desk Reference a linha do alelo de penetrância completa surge impressa como «≤39 repeats»; o valor correto, coerente com o texto da mesma obra e com as restantes fontes, é ≥40 repetições [3, 4].

Tabela 1. Classificação dos alelos HTT (repetição CAG)

Os alelos intermédios são raros na população geral, mas podem ser encontrados no progenitor — habitualmente o pai — de um caso aparentemente esporádico; não se associam, em regra, a manifestações clínicas, mas são instáveis na transmissão, tendo sido sugerida uma taxa de mutação de 10% por geração [3]. Estimativas de risco específicas para cada tamanho de alelo intermédio, obtidas a partir da instabilidade da repetição no esperma, mostram que todos os tamanhos intermédios podem expandir na linha germinativa masculina, mas que a probabilidade de atingir o intervalo patogénico aumenta acentuadamente com o número de CAG [4, 25]. As expansões maternas de alelos intermédios para o intervalo patogénico são extremamente raras [4]. Cerca de 8% dos doentes com DH não têm história familiar conhecida [3].

Alelos com 36 ou mais CAG ocorrem em até 1 em 400 indivíduos de ancestralidade europeia; a maioria situa-se no intervalo 36–39, e a penetrância de alelos de 36–38 CAG ao longo de uma vida típica foi estimada em 0,2% a 2% na população geral, muito inferior à observada em famílias clinicamente identificadas [4, 26]. Esta discrepância explica-se, em parte, por modificadores genéticos cis, em particular as variantes de perda de interrupção (LOI, loss of interruption). O alelo puro [(CAG)n], sem a interrupção CAA, ocorre em cerca de 1% dos alelos, mas está presente em aproximadamente um terço dos doentes sintomáticos com 36–39 CAG e na maioria dos sintomáticos com 36–37 CAG [4]. A variante LOI CAG-CCG identifica-se em ~1% dos doentes sintomáticos em geral, mas em 32% dos sintomáticos com 36–39 CAG, com frequências de 66,7%, 45% e 20% para 37, 38 e 39 CAG, respetivamente [4, 27]. As variantes LOI antecipam o início em até ~13 anos, ao passo que as variantes de duplicação da interrupção (DOI) o atrasam [4, 28].

Há uma implicação laboratorial direta: os ensaios de análise de fragmentos medem o comprimento da repetição apenas até à penúltima CAA da sequência canónica, pelo que, na ausência da interrupção CAA, o número de CAG é subestimado em duas unidades. Indivíduos reportados com 34–35 CAG podem, na realidade, ter 36–37 e manifestar a doença, e indivíduos com 38–39 CAG podem ser classificados num intervalo de penetrância inferior ao real [4, 27].

2.3 Correlação genótipo–fenótipo e modificadores

Existe uma correlação inversa significativa entre o número de CAG e a idade de início. Os doentes com início no adulto têm habitualmente 36 a 55 CAG, e os doentes com forma juvenil têm habitualmente mais de 55 CAG [4]. O comprimento da repetição explica até 70% da variabilidade da idade de início; 10% a 20% da variabilidade residual é hereditária [4]. A Tabela 2, derivada de Brinkman e colaboradores e reproduzida no Oxford Desk Reference, ilustra a idade mediana de início por tamanho da expansão; tanto os autores como o livro sublinham que estes valores descrevem grupos e não devem ser usados para prever a idade de início num indivíduo [3, 29].

Tabela 2. Influência do tamanho da expansão na idade de início (idade em que 50% dos portadores estão afetados)

A variabilidade da idade de início é maior nos alelos mais curtos, o que sugere que modificadores não-CAG pesam mais nesse intervalo [4]. O comprimento da repetição prediz a idade de morte, mas não a duração da doença; a progressão dos sintomas comportamentais parece independente do número de CAG [4]. Os homozigotos para alelos de penetrância completa têm idade de início semelhante à dos heterozigotos, mas podem ter progressão mais rápida [4].

Estudos de associação genómica do consórcio GeM-HD identificaram modificadores em genes de reparação de erros de emparelhamento do ADN (MSH3, MLH1, PMS1, PMS2, LIG1) e em FAN1; o seu efeito sobre a idade de início é de cerca de 0,1 a 5 anos, inferior ao dos modificadores cis. Estes resultados demonstraram que é o comprimento da repetição de ADN, e não o da poliglutamina, que determina o momento do início, e colocaram a expansão somática no centro da patogénese [4, 28].

2.4 Mecanismos patogénicos

A expansão CAG traduz-se num trato poliQ ininterrupto que confere à huntingtina mutante (mHTT) um ganho de função tóxico, com desregulação de processos celulares vitais, agregação proteica e morte celular; a contribuição de uma perda de função não pode ser excluída, porque a deleção ou inativação de HTT também causa neurodegenerescência [4]. Fragmentos aminoterminais com o exão 1 e o trato poliQ expandido, gerados por splicing aberrante ou por clivagem proteolítica, são mais tóxicos do que a proteína completa [4]. A huntingtina tem três locais de clivagem por caspases; a agregação nuclear e citoplasmática induz essa clivagem, e a huntingtina normal inibe as caspases 9 e 3, função que é ineficaz na forma mutante [23]. A interação da mHTT com proteínas nucleares perturba a atividade mitocondrial e as vias de transcrição, contribuindo para a neurodegenerescência progressiva [23].

O modelo atual dá papel central à instabilidade somática: no estriado, a repetição continua a expandir ao longo da vida, e esta expansão correlaciona-se com o início mais precoce. Propõe-se que repetições mais longas tenham maior propensão para expandir até ultrapassarem um limiar tóxico, a partir do qual o ganho de função desencadeia a disfunção e a morte neuronais [4]. O mosaicismo tecidual é demonstrável: os maiores números de repetições foram detetados no cérebro (gânglios da base, putâmen e caudado) e no esperma [23]. Mecanismos ao nível do ARN — splicing incorreto do exão 1, focos de ARN, tradução não-AUG associada a repetições (RAN) e paragem ribossómica — foram propostos, embora o seu peso na doença do adulto permaneça incerto [4]. As inclusões intraneuronais de huntingtina são um marco neuropatológico, mas a sua cronologia e distribuição não se correlacionam com a degenerescência seletiva e não são consideradas determinantes primários da patologia [4].

2.5 Neuropatologia e fisiologia dos gânglios da base

A lesão principal é a atrofia bilateral e progressiva do núcleo caudado e do putâmen, com perda global de substância branca e cinzenta cortical nas fases avançadas; no exame macroscópico do cérebro em doença avançada, o caudado é a estrutura mais atrofiada, embora o putâmen e o globo pálido também sejam atingidos, e o cérebro é globalmente mais pequeno, sobretudo nos lobos frontais [3, 4]. A perda neuronal afeta seletivamente os neurónios espinhosos médios GABAérgicos do estriado e neurónios excitatórios corticais selecionados. A degenerescência preferencial dos neurónios espinhosos médios encefalinérgicos da via indireta precede a dos neurónios da via direta que contêm substância P, o que fornece a base neurobiológica da coreia: a perda de inibição da via indireta desinibe o tálamo e facilita movimentos involuntários [4]. Há também perda neuronal no globo pálido, núcleo subtalâmico, tálamo, hipotálamo, substância negra e hipocampo, e alterações em tecidos periféricos como o músculo esquelético e os testículos [4]. Os núcleos da base, conjunto de estruturas que facilitam comportamentos motores, cognitivos e emocionais determinados pelo córtex cerebral, justificam o padrão de sinais e sintomas da doença [23].

2.6 Antecipação e efeito da origem parental

A repetição é instável na meiose, o que justifica o termo «mutação dinâmica» [3]. Expansões e contrações ocorrem nas duas linhas germinativas, mas a expansão é muito mais frequente na transmissão paterna e a contração na materna; expansões grandes (aumento superior a 7 CAG) ocorrem quase exclusivamente por via paterna, em consequência da instabilidade durante a espermatogénese [4]. Expansões superiores a 60 repetições são habitualmente de herança paterna e associam-se quase sempre a apresentação juvenil [3]. A maioria das crianças com DH juvenil herda o alelo do pai, embora ocasionalmente o herde da mãe [4]. O livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar descreve este viés de transmissão parental como «imprinting»; trata-se, em rigor, de um efeito de origem parental sobre a instabilidade germinativa da repetição, e não de impressão genómica no sentido epigenético [4, 23].

2.7 Variante alélica: síndrome de Lopes-Maciel-Rodan

Variantes missense bialélicas de HTT causam a síndrome de Lopes-Maciel-Rodan (LOMARS; OMIM 617435), doença do neurodesenvolvimento autossómica recessiva com fenótipo semelhante ao da síndrome de Rett, défice intelectual, distonia, bradicinesia e convulsões, sem coreia e com início na primeira infância [4].

2.8 Genética molecular das fenocópias

HDL1 (PRNP, 20p13). A HDL1 é uma doença priónica familiar autossómica dominante causada por inserções de octapéptidos repetidos na proteína priónica; a família original apresentava uma inserção de 192 nucleótidos, correspondente a oito octapéptidos adicionais [30]. Foi descrita recentemente uma nova inserção de oito octapéptidos numa família chinesa com coreia e teste de DH negativo [31]. O GeneReviews assinala que os achados neuropatológicos destes doentes os classificariam como síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker [4]. O mecanismo é um ganho de função tóxico por conversão da proteína priónica celular numa isoforma mal enrolada que se autopropaga [4].

HDL2 (JPH3, 16q24.2). A HDL2 resulta de uma expansão CTG/CAG em JPH3, identificada por Holmes e colaboradores em 2001 [32]. A repetição situa-se no exão 2A de JPH3 (orientação CTG) e no transcrito antissenso JPH3-AS (orientação CAG). Alelos com 6 a 28 CTG são normais, 29 a 39 são de significado incerto e ≥40 são patogénicos de penetrância completa; o maior alelo descrito tem 63 CTG [33]. Propõem-se três mecanismos não mutuamente exclusivos: perda de expressão da junctofilina-3 (proteína cerebral que liga a membrana citoplasmática ao retículo endoplasmático e acopla canais de cálcio dependentes de voltagem a canais de libertação de cálcio), toxicidade de transcritos com a repetição expandida e ganho de função tóxico de uma proteína poliglutamínica codificada por JPH3-AS [33, 34]. Na neuropatologia, a perda neuronal predomina no estriado e no córtex, segue o mesmo gradiente dorsoventral da DH e acompanha-se de inclusões intranucleares imunorreativas para poliglutamina, ubiquitina, torsina A e proteína de ligação à caixa TATA (TBP) [33].

HDL3 (4p15.3). Doença neurodegenerativa autossómica recessiva Huntington-like, com início na infância, mapeada em 4p15.3 numa família consanguínea da Arábia Saudita; o gene não foi identificado [11, 35].

HDL4 / SCA17 (TBP, 6q27). A ataxia espinocerebelosa tipo 17 (SCA17) resulta da expansão de uma repetição mista CAG/CAA no gene da proteína de ligação à caixa TATA, subunidade central do fator de transcrição TFIID [36, 37]. O tamanho do alelo corresponde à soma de tripletos CAG e CAA; pelo GeneReviews, 25–40 repetições são normais, 41–48 têm penetrância reduzida (~50% aos 41 e 44) e ≥49 têm penetrância completa (máximo descrito, 66), ao passo que o consenso EMQN considera normal até 42 e incerto entre 43 e 48 — pelo que um resultado de 41 ou 42 deve ser reportado como incerto e não como normal [37, 38]. Uma forma digénica, em que um alelo TBP de 41–46 repetições se combina com uma variante patogénica heterozigótica de STUB1, explica parte da penetrância incompleta das expansões curtas [39].

Expansão de C9orf72 (9p21.2). A expansão do hexanucleótido GGGGCC (de 2–22 para centenas a milhares de cópias) num intrão de C9orf72, causa principal de demência frontotemporal e esclerose lateral amiotrófica familiares, é a causa genética identificada mais frequente de fenocópia de DH: 10 de 514 doentes (1,95%) numa coorte britânica [40].

2.9 NKX2-1 e a coreia hereditária benigna

NKX2-1 codifica a proteína homeobox Nkx-2.1, também designada fator de transcrição tiroideu 1 (TTF-1), essencial na organogénese dos gânglios da base, do pulmão e da tiroide [12]. No cérebro participa no desenvolvimento do globo pálido e dos neurónios colinérgicos estriatais; no pulmão, na ramificação brônquica, na produção e na homeostasia do surfactante; na tiroide, no desenvolvimento precoce e na manutenção da arquitetura e da função da glândula, ativando os promotores da tiroglobulina, da tiroperoxidase e do recetor da tirotropina [12, 15]. O mecanismo é a perda de função por haploinsuficiência: uma única cópia funcional é insuficiente [12, 15]. A coreia tem base desenvolvimental e não degenerativa: as autópsias de dois doentes não mostraram alterações macroscópicas nem microscópicas grosseiras, mas sim redução do número de interneurónios estriatais e neocorticais, compatível com um defeito de migração neuronal [12]. Existem vários transcritos; o mais longo (NM_001079668.2, três exões) concentra a maioria das variantes descritas, e existe um transcrito mais curto (NM_003317.3) [12]. O transcrito MANE Select é atualmente NM_001079668.3; como o transcrito curto omite 30 codões iniciais, a mesma variante tem numerações diferentes conforme a referência (por exemplo, NM_001079668.3:c.671T>G p.Leu224Arg corresponde a NM_003317.4:c.581T>G p.Leu194Arg) [24]. Foram descritas deleções parciais e completas do gene, deleções contíguas extensas de 14q, uma deleção de 3,5 Mb adjacente ao gene sem o interromper e uma deleção de uma região não codificante a jusante de NKX2-1 em três famílias não relacionadas com CHB [12]. As variantes missense associaram-se a fenótipos mais ligeiros, mas uma análise sistemática não mostrou correlação clara entre o tipo de variante e a função proteica [12, 41]. Variantes somáticas de NKX2-1 ocorrem em carcinomas papilares da tiroide e em adenocarcinomas pulmonares esporádicos, sem caráter hereditário [12].

2.10 ADCY5 e a discinesia relacionada

ADCY5 localiza-se em 3q21.1 e codifica a adenilil-ciclase 5, enzima que converte adenosina-trifosfato (ATP) em adenosina-monofosfato cíclica (AMPc), segundo mensageiro de múltiplas vias intracelulares [21]. É a isoforma de adenilil-ciclase predominante nos neurónios espinhosos médios do estriado, onde integra a sinalização dopaminérgica e adenosinérgica: é inibida pela dopamina através dos recetores D2 e ativada pela adenosina através dos recetores A2A, pelo que o nível de AMPc estriatal regula a iniciação do movimento voluntário e a supressão dos movimentos involuntários [42, 43].

Na forma autossómica dominante, as variantes são de ganho de função e elevam o AMPc intracelular, o que foi demonstrado por ensaios de acumulação de AMPc sob estimulação por agonistas β-adrenérgicos em células que expressam as proteínas mutadas [19, 43]. O excesso de AMPc reduz o controlo inibitório das vias motoras corticais e talâmicas e traduz-se em coreia, distonia e mioclonias [21]. Na forma autossómica recessiva, descrita em oito indivíduos de cinco famílias, as variantes bialélicas são de perda de função, concentram-se no domínio catalítico C1 e reduzem ou abolem a enzima funcional, com fenótipo tendencialmente mais grave e com défice intelectual [21, 44, 45]. A coexistência de dois mecanismos opostos no mesmo gene tem consequência prática: a modulação farmacológica do AMPc não se extrapola de uma forma para a outra, e a identificação de marcadores funcionais do AMPc estriatal é apontada como condição para terapêuticas dirigidas [46].

A sequenciação deteta a totalidade das variantes patogénicas descritas, missense ou nonsense e situadas na região codificante; não há deleções nem duplicações intragénicas publicadas [21]. A variante recorrente NM_183357.3:c.1252C>T p.(Arg418Trp) (NC_000003.12:g.123352464G>A) é a mais frequente, e o resíduo 418 constitui um ponto crítico, com as alternativas p.(Arg418Gln) e p.(Arg418Gly) também descritas [19, 47, 48]. A variante NM_183357.3:c.2176G>A p.(Ala726Thr) (NC_000003.12:g.123319754C>T), no domínio C1b, foi a primeira identificada, numa família com discinesia e sacudidelas faciais, e associa-se ao fenótipo mais ligeiro [19, 49]. Uma variante do domínio C2, p.(Met1029Lys), causou numa família distonia grave, hipotonia e coreia, e o progenitor transmissor, em mosaico, tinha tido um quadro episódico na infância que quase desapareceu na idade adulta [47].

Tabela 2A. Correlação entre o domínio da proteína e o fenótipo em ADCY5

Fontes: [21, 46, 47, 49].

O mosaicismo somático foi demonstrado em 43% dos indivíduos com variante de novo e é um determinante maior da variabilidade fenotípica: os doentes em mosaico têm habitualmente quadros mais ligeiros, por vezes limitados a episódios paroxísticos noturnos com exame intercrítico normal [47, 50, 51]. Um indivíduo em mosaico para p.(Arg418Trp) tinha apenas coreia ligeira com sacudidelas faciais pouco frequentes e sem disartria, ao passo que os heterozigóticos não mosaico para a mesma variante podem ter discinesia marcada e compromisso da fala [52]. Em duas famílias, o progenitor em mosaico era ligeiramente afetado e os filhos heterozigóticos, com a variante em forma constitucional, foram muito mais graves [47]. A penetrância da forma dominante é, até à data, de 100% em ambos os sexos, mas pode estar sobrestimada, porque o mosaicismo não detetado e os fenótipos ligeiros escapam à identificação [21]. Não há outros fenótipos germinativos atribuídos a ADCY5 [21].

A neuropatologia é discreta e não degenerativa. Num doente com diagnóstico molecular confirmado, o exame macroscópico era normal e não houve perda neuronal, mas registou-se imunorreatividade aumentada para adenilil-ciclase 5 em várias regiões cerebrais e depósitos de tau hiperfosforilada nos sulcos corticais profundos, no mesencéfalo e no hipocampo, sem corpos de Lewy nem patologia amiloide [53]. A ressonância magnética cerebral e o electroencefalograma são normais, o que separa esta entidade das coreias com lesões estriatais e das encefalopatias epiléticas [21, 46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Estádios da doença de Huntington

A DH divide-se num período pré-manifesto, que compreende uma fase pré-sintomática e uma fase prodrómica, e num período manifesto (inicial, moderado, avançado) [4]. Os portadores são assintomáticos ao nascimento e, na grande maioria, não têm manifestações na infância e adolescência. Na fase prodrómica surgem alterações motoras, cognitivas e psiquiátricas subtis, que podem preceder o diagnóstico em 15 a 20 anos; a doença considera-se manifesta quando se estabelece o diagnóstico motor [3, 4]. Os critérios de Reilmann e colaboradores, baseados na história natural, articulam o nível de confiança diagnóstica (DCL, diagnostic confidence level) da escala UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale) com as alterações cognitivas e funcionais (Tabela 3) [4, 54].

Tabela 3. Classificação e estádios clínicos (adaptado de Reilmann et al. 2014)

O sistema integrado de estadiamento HD-ISS (Huntington's Disease Integrated Staging System), proposto em 2022, define quatro estádios a partir do nascimento: estádio 0, portadores sem alterações patológicas; estádio 1, alterações fisiopatológicas mensuráveis (volume do caudado e do putâmen); estádio 2, fenótipo clínico detetável; estádio 3, declínio funcional (TFC e escala de independência) [55]. É sobretudo uma ferramenta de investigação, útil no desenho de ensaios dirigidos a fases pré-manifestas [4].

3.2 Início e evolução no adulto

A idade média de início é de cerca de 45 anos, com pico entre os 40 e 45 anos; no estudo do País de Gales do Sul, 4,5% dos doentes iniciaram a doença antes dos 20 anos e 8% depois dos 60 anos [3, 4]. Cerca de dois terços apresentam-se com manifestações neurológicas e os restantes com alterações psiquiátricas [4]. Em ~25% dos doentes o início ocorre depois dos 50 anos, por vezes depois dos 70; estes doentes têm coreia, alterações da marcha e disfagia, mas habitualmente um curso mais prolongado [4]. No início, as alterações motoras são discretas — movimento inquieto dos dedos das mãos e dos pés —, associadas a dificuldade na resolução de problemas e depressão; com a progressão, perde-se a coordenação, os movimentos involuntários intensificam-se, e o doente perde progressivamente a capacidade de comunicar e de se mover [23]. A Tabela 4 resume a cronologia das manifestações.

Tabela 4. Cronologia das manifestações clínicas da DH

Fonte: GeneReviews [4].

3.3 Manifestações motoras

A coreia — movimento involuntário não repetitivo e não periódico dos membros, face ou tronco — é o sinal major da DH, presente em cerca de 90% dos doentes com início adulto [4, 23]. Os movimentos são ondulantes, arrítmicos e breves, iniciam-se num segmento e passam bruscamente para outro, com predomínio distal [23]. Estão presentes durante a vigília, desaparecem no sono, não podem ser suprimidos voluntariamente e agravam com o stresse; a coreia tende a aumentar nos primeiros dez anos e, com a evolução, diminui e cede lugar a bradicinesia, rigidez e distonia [3, 4]. A distonia — contração simultânea de músculos agonistas e antagonistas que produz movimentos lentos e posturas anormais da cabeça, mãos, tronco ou pés — pode estar presente desde o início dos sintomas [23]. O compromisso da motricidade voluntária é precoce: os familiares descrevem falta de destreza nas atividades diárias, com atingimento da velocidade motora, da motricidade fina e da marcha. As alterações oculomotoras (dificuldade em iniciar sacadas, sacadas lentas e hipométricas, alterações da fixação) ocorrem em até 75% dos doentes sintomáticos. A disartria é precoce e frequente, a disfagia é tardia, a hiper-reflexia surge precocemente em 90%, e o clónus e o sinal de Babinski são tardios e menos frequentes [4]. O mioclono e a espasticidade podem ocorrer nas fases avançadas [4]. O protocolo francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2021, quantifica a distonia em cerca de 90% dos doentes, muitas vezes associada a rigidez, e o mioclono em menos de 2%, sobretudo no fenótipo acinético-rígido e na forma juvenil, onde pode coexistir com epilepsia; acrescenta que os doentes juvenis e os de início tardio têm com frequência um fenótipo bradicinético predominante, com pouca ou nenhuma coreia, que pode ser tomado por parkinsonismo atípico ou por doença psiquiátrica, e que, nas fases tardias, a maioria evolui para uma síndrome acinético-rígida com hipertonia generalizada [2]. O mesmo documento descreve o bruxismo, ligado à distonia ou à coreia da mandíbula, e as alterações da marcha (cadência irregular, maior variabilidade da largura e do comprimento do passo, alargamento da base de sustentação), causa de quedas e de perda de autonomia [2].

3.4 Manifestações cognitivas

Todos os doentes têm declínio cognitivo global e progressivo, com esquecimento, lentificação do pensamento, défices visuoespaciais e dificuldade em manipular conhecimento adquirido; as alterações iniciais envolvem perda de flexibilidade mental e disfunção executiva (planeamento e organização de sequências) [4]. A memória está afetada sobretudo na evocação, que melhora com pistas verbais e tempo; no início é muito menos grave do que na doença de Alzheimer, e o perfil cognitivo-comportamental aproxima-se mais da demência frontotemporal. A atenção e a concentração são atingidas cedo; a linguagem é relativamente preservada, com redução da complexidade sintática, parafasias e dificuldade em encontrar palavras nas fases tardias. A falta de consciência dos próprios défices (anosognosia) é frequente [4]. No adulto, a coreia, e não a demência, é a manifestação inaugural habitual [3]. O PNDS da HAS acrescenta pormenores do perfil cognitivo. Os défices cognitivos surgem com frequência antes dos sinais motores, embora o início da doença se defina, por convenção, pelo aparecimento destes, e são, com os sintomas psiquiátricos, a principal causa de perturbação familiar e de retraimento social. As dificuldades de linguagem existem de forma subclínica desde a fase pré-sintomática (alterações fonológicas e sintáticas); as alterações da sintaxe e da morfologia (conjugação, afixação) precedem a redução do léxico, e a fala torna-se arrastada e lenta, com pausas ou explosões de voz e perda progressiva de fluência. A bradifrenia — lentificação do processamento da informação, com aumento do tempo de reação proporcional à complexidade da tarefa — acentua-se com a progressão. A desorientação temporal precede a espacial, rara antes das fases avançadas; os défices visuoespaciais e de perceção visual existem antes dos sinais motores, mas só tardiamente têm tradução clínica. Na memória estão afetadas a aprendizagem e a evocação, e não o armazenamento, ao contrário da doença de Alzheimer. A cognição social também está alterada (reconhecimento e expressão das emoções, teoria da mente), e uma «máscara facial» de origem motora é muitas vezes interpretada pelos próximos como indiferença ou egocentrismo [2].

3.5 Manifestações psiquiátricas

Antes do início motor, os portadores pontuam mais alto em escalas de depressão, hostilidade, obsessão-compulsão, ansiedade e psicoticismo [4]. A depressão é a manifestação psiquiátrica mais frequente (40%), seguida da ansiedade, e a sua incidência é mais do dobro da da população geral, mesmo na fase pré-clínica [4]. O suicídio e a ideação suicida são frequentes; os períodos críticos são imediatamente antes do diagnóstico e, mais tarde, quando se perde a independência — dado relevante para o modo de comunicar resultados de testes preditivos [4]. O suicídio representa 5% a 10% das causas de morte [23]. A apatia — perda de interesse, dificuldade de iniciativa, passividade — agrava com a progressão. Irritabilidade, explosividade intermitente, agressividade, abuso de álcool, disfunção e desvios sexuais e aumento do apetite são frequentes; os delírios, muitas vezes paranoides, são comuns e as alucinações menos frequentes. Ao contrário das perturbações motoras e cognitivas, as alterações psiquiátricas não acompanham necessariamente a gravidade da doença [4]. A DH foi muitas vezes diagnosticada erradamente como esquizofrenia ou psicose paranoide, mas estas perturbações são também mais frequentes nos doentes com DH [3].

O PNDS da HAS reúne as frequências descritas nas coortes europeias e clínicas, que variam muito com o instrumento e com o estádio (Tabela 4A). As perseverações — repetição de um pensamento, comportamento ou emoção para além do contexto em que surgiu, muitas vezes sem crítica — são muito frequentes nos estádios moderado e avançado e devem distinguir-se das obsessões verdadeiras, raras e reconhecidas pelo doente como anormais, porque o tratamento difere; os comportamentos hipersexuais repetitivos ligam-se frequentemente às perseverações. A apatia e a irritabilidade coexistem, por vezes no mesmo dia, e a agitação motora ou o aumento da coreia são confundidos pelas famílias com irritabilidade [2]. O suicídio pode ocorrer em qualquer estádio, com maior risco no período do diagnóstico (em doentes sintomáticos ou pré-sintomáticos) e quando a doença começa a ter impacto na vida diária; associa-se a antecedentes familiares de suicídio, a tentativas prévias e à depressão, sobretudo na fase prodrómica, mas estão descritos suicídios impulsivos sem depressão identificada, e a escala de Columbia (C-SSRS) tornou-se o instrumento de referência [2].

Tabela 4A. Frequência de manifestações motoras, neuropsiquiátricas e gerais na DH

Fonte: PNDS da HAS, que compila as séries originais [2]. As frequências são de coortes e séries selecionadas e não estimativas populacionais; a frequência de depressão de 40% indicada acima provém de outra compilação [4].

3.6 Manifestações sistémicas

Os doentes perdem peso, massa muscular e índice de massa corporal; estas alterações refletem perturbações metabólicas e mitocondriais, agravadas pelo gasto energético da coreia, e podem iniciar-se na fase prodrómica, evoluindo para uma síndrome de emaciação sistémica com necessidades calóricas muito elevadas [4]. A redução da biossíntese de colesterol cerebral pode contribuir para os défices cognitivos e sinápticos [4]. A disartria pode progredir até anartria completa; a disfagia por incoordenação orofaríngea causa engasgamento e pneumonia de aspiração, causa frequente de morte [4]. O sono e os ritmos circadianos estão perturbados, possivelmente por disfunção hipotalâmica e alteração da secreção de melatonina [4]. Segundo o PNDS da HAS, um índice de massa corporal (IMC) basal mais elevado associa-se a declínio mais lento, independentemente do número de CAG e do estádio, e a perda de peso pode ocorrer com aporte calórico normal ou elevado, mesmo em portadores pré-sintomáticos; a função pulmonar e a força dos músculos respiratórios diminuem desde os estádios pré-sintomáticos (alterações das vias aéreas superiores, tosse menos eficaz, redução do volume pulmonar), o que, somado às alterações posturais e à menor capacidade de esforço, aumenta a vulnerabilidade às infeções respiratórias [2]. O mesmo documento descreve disautonomia (digestiva, vesical, cardíaca), hipersudação, sialorreia por má oclusão bucal ou deglutição defeituosa, incontinência urinária por bexiga hiperativa de origem frontal ou por micção completa súbita sem urgência, obstipação frequente com falsa diarreia, má saúde oral (escovagem difícil, menor motivação, fármacos que reduzem a saliva, traumatismos e bruxismo), limiar doloroso elevado que atrasa a queixa, e maior frequência de hematoma subdural nesta população [2].

3.7 Doença de Huntington juvenil

A DH juvenil define-se historicamente por início antes dos 20 anos e representa 1% a 15% dos casos; o termo «DH pediátrica» designa os doentes atualmente afetados com menos de 18 anos [4, 56]. Está habitualmente associada a mais de 55–60 CAG, adquiridos por antecipação de transmissão paterna [3, 56]. Na primeira década, apresenta-se com perturbação do comportamento e queda do rendimento escolar, seguidas de disartria, convulsões, rigidez, alterações da marcha, bradicinesia e distonia; a coreia é menos frequente [4]. Com início na segunda década, as manifestações motoras podem aproximar-se das do adulto, com frequência elevada de depressão, ideação suicida, comportamento obsessivo e perseveração; ataxia cerebelosa, espasticidade, tremor e tiques de pestanejo e de fungar são mais próprios da forma juvenil [4]. A rigidez, e não a coreia, domina a forma juvenil e a variante de Westphal; a pobreza de mímica facial é característica [3]. No adolescente, a variante de Westphal combina disfunção cognitiva, bradicinesia e rigidez [23]. A progressão é mais rápida, com duração da doença de 8 a 12 anos [4]. A revisão do grupo pediátrico da EHDN acrescenta, como características próprias da forma juvenil, a epilepsia, a ataxia, a espasticidade, a dor, o prurido e possivelmente a esteatose hepática, e alerta para a confusão das alterações comportamentais com perturbação do espetro do autismo ou PHDA, causa de atraso diagnóstico; não existem diretrizes farmacológicas nem multidisciplinares específicas para a forma juvenil [56]. Muitos doentes só são diagnosticados no adulto jovem, por apresentação atípica e erros diagnósticos [4].

3.8 Alelos intermédios e penetrância reduzida

A maioria dos portadores de 27–35 CAG permanece não afetada; alterações cognitivas, comportamentais ou motoras subtis foram ocasionalmente descritas, e alguns indivíduos com 34–35 CAG estimados são sintomáticos devido a variação de sequência que subestima o comprimento real [4]. Os portadores de 36–39 CAG podem nunca desenvolver a doença [4].

3.9 Espetro clínico das fenocópias

HDL2. Clinicamente indistinguível da DH: início na meia-idade (média 41 anos, DP 11,1; intervalo 12–66), tríade progressiva de alterações motoras, emocionais e cognitivas, e morte 10 a 20 anos após o início [33]. A coreia e as alterações oculomotoras são as manifestações motoras iniciais mais frequentes, seguidas de rigidez, bradicinesia, disartria e distonia; a disartria e a distonia podem ser mais acentuadas do que na DH para a mesma duração de doença, e alguns doentes, sobretudo com 58–63 CTG, têm forma rígido-distónica com défices cognitivos mais graves do que os motores [33]. A demência é universal; a velocidade psicomotora e a destreza são os domínios mais atingidos [33]. Uma família afro-americana de cinco gerações com 47–53 CTG apresentou síndrome acinético-rígida sem resposta à levodopa, demência grave, coreia sem relevância clínica e hiperintensidade em orla do putâmen, demonstrando que a ausência de coreia não exclui o diagnóstico [34]. Cada CTG adicional antecipa o início em 1,2 a 2,9 anos [33]. A penetrância é desconhecida; um portador de 44 CTG não tinha sinais aos 65 anos [33]. A antecipação é possível mas limitada, sem grandes alterações do tamanho do alelo na transmissão [33].

HDL1. Fenocópia de DH com início precoce e progressão lenta; movimentos involuntários progressivos, bradicinesia e declínio cognitivo [3, 4]. Nas inserções de octapéptidos o fenótipo é heterogéneo: numa revisão de 25 doentes de 14 famílias com inserção de cinco repetições, o início variou entre 26 e 63 anos e a duração entre 4 e 192 meses, com demência em todos, sinais cerebelosos em 68%, sinais extrapiramidais em 60% e mioclono em 44% [57].

HDL3. Início na infância (3–4 anos), autossómica recessiva, com coreia, distonia, ataxia, alterações da marcha, espasticidade, convulsões, mutismo e demência, associadas a atrofia do caudado e frontal [35].

HDL4 / SCA17. Tríade de ataxia (~95%), demência (~90%) e movimentos involuntários (~70%: coreia e distonia — blefarospasmo, torcicolo, cãibra do escritor, distonia do pé), com sintomas psiquiátricos, sinais piramidais, rigidez, parkinsonismo e convulsões. O início varia entre os 3 e os 75 anos (média ~34,6), habitualmente com ataxia e alterações psiquiátricas; todos os portadores de alelos de penetrância completa têm sintomas aos 50 anos. A ressonância magnética (RM) mostra atrofia cerebral, do tronco cerebral e sobretudo cerebelosa [37]. A SCA17 foi encontrada em doentes de ancestralidade europeia com fenótipo Huntington-like e teste de HTT negativo [58].

Expansão de C9orf72. Nos doentes com fenocópia de DH, associa-se a distonia, coreia, mioclono, tremor e rigidez, com idade de início mais baixa do que noutras apresentações, incluindo um caso pediátrico; demência e manifestações psiquiátricas são as características sobreponíveis à DH [4, 40].

3.10 Coreia hereditária benigna e síndrome cérebro-pulmão-tiroide (NKX2-1)

Os doentes podem ter qualquer combinação de atingimento cerebral, pulmonar e tiroideu; numa revisão de 46 doentes, 50% tinham a síndrome completa, 30% atingimento cerebral e tiroideu e 13% coreia isolada [12, 59].

Manifestações neurológicas. A coreia — involuntária, aleatória, irregular, contínua, em sacudidelas — é a manifestação cardinal; inicia-se habitualmente no primeiro ano de vida, ou, menos frequentemente, no fim da infância ou na adolescência, progride até à segunda década e depois estabiliza ou, raramente, remite [12, 60]. Atinge face, língua, pescoço, tronco e membros, agrava com o stresse e desaparece no sono [12]. Numa série de 28 doentes de 13 famílias com seguimento médio de 24,5 anos, todos tinham coreia e hipotonia; a hipotonia surgia no primeiro ano, com ou sem atraso motor, e a coreia, geralmente ligeira, melhorava até à puberdade ou ao início da idade adulta, estabilizando e por vezes desaparecendo [41]. Apesar da designação «benigna», as manifestações podem ser incapacitantes, sobretudo pelas alterações da marcha e do equilíbrio e pelas quedas frequentes; dois doentes apresentaram quedas sem perda de consciência antes da coreia [12]. Manifestações menos frequentes incluem mioclono, distonia, ataxia, tremor de intenção, disartria, síndrome de pernas inquietas, convulsões, dificuldades de aprendizagem com redução da memória de trabalho e da atenção e perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA); esquizofrenia, psicose pós-parto e perturbação obsessivo-compulsiva foram descritas em casos isolados [12]. Dois irmãos inicialmente diagnosticados com paralisia cerebral atáxico-discinética tinham variante patogénica de NKX2-1 [12]. A neuroimagem é habitualmente normal; foram descritas alterações raras (sela turca anómala, agenesia do corpo caloso, cavum septi pellucidi, microcefalia, pálido hipoplásico, quisto hipofisário, malformação de Chiari I), redução do fluxo nos núcleos caudados em SPECT e alterações subtis do transportador pré-sináptico de dopamina em PET [12].

Manifestações pulmonares. Constituem o segundo atingimento mais frequente, presente em até 49% (61/124) numa meta-análise [12, 41]. No período neonatal predomina a síndrome de dificuldade respiratória, com ou sem hipertensão pulmonar, muitas vezes com ventilação mecânica; registaram-se três mortes neonatais por insuficiência respiratória, mas na maioria a função respiratória melhora [12]. A hiperplasia de células neuroendócrinas da infância e a doença pulmonar intersticial podem surgir entre os 4 meses e os 7 anos, e a fibrose pulmonar em idades mais avançadas; persistem infeções respiratórias recorrentes e asma ao longo da vida. A tomografia computorizada (TC) de alta resolução mostrou opacidades em vidro despolido e consolidação; a histologia, alargamento intersticial, hiperplasia de pneumócitos, pneumonia intersticial descamativa, macrófagos alveolares espumosos e proteinose alveolar [12]. O risco de carcinoma pulmonar está aumentado em adultos jovens, a partir do início da terceira década [12].

Manifestações tiroideias. A disfunção tiroideia resulta de disgenesia (hipoplasia ou hemiagenesia em 11/31; agenesia em 3/31) e manifesta-se como hipotiroidismo congénito ou compensado (TSH elevada com T4 livre normal-baixa); em 46 doentes, 40 tinham hipotiroidismo clínico ou subclínico [12, 59]. O hipotiroidismo congénito pode ser a única manifestação [12]. O Oxford Desk Reference acrescenta que a captação de iodeto pode estar diminuída, com teste de descarga de perclorato positivo sugestivo de disormonogénese [61].

Outras manifestações descritas em doentes isolados incluem hipodontia ou oligodontia, refluxo vesicoureteral, megabexiga, hipogonadismo hipogonadotrófico, défice de hormona de crescimento, baixa estatura, pescoço alado, defeitos septais cardíacos, foramen oval patente, hiperlaxidez articular, pé cavo e cifose [12]. A esperança de vida é considerada normal [12].

3.11 Espetro clínico da discinesia relacionada com ADCY5

O quadro consiste em movimentos involuntários hipercinéticos contínuos e/ou paroxísticos, na maioria dos doentes combinados: coreia generalizada, distonia generalizada e mioclonias segmentares ou generalizadas [21, 46]. O início situa-se na lactência ou na primeira infância, habitualmente como perturbação hipercinética do lactente, e sobre um fundo contínuo de movimentos coreiformes e distónicos surgem exacerbações episódicas desencadeadas pelo movimento voluntário, pelas transições entre o sono e a vigília, pelo stresse emocional, pela excitação, pelo cansaço, pelo desconforto gastrointestinal e por doenças intercorrentes [21]. Os episódios duram de segundos a horas e repetem-se de algumas a dezenas de vezes por dia; a coreia e a distonia da face, do pescoço, do tronco e dos membros são habitualmente desconfortáveis ou dolorosas [21, 46].

Três achados são particularmente orientadores: o atingimento facial, sobretudo a coreia e as mioclonias periorais e periorbitárias; as discinesias paroxísticas noturnas; e a persistência da discinesia durante o sono, com agravamento nas transições sono-vigília, que fragmenta o sono e provoca despertares prolongados [21, 46]. Estes dois últimos separam a entidade das restantes discinesias paroxísticas, em que os movimentos cessam durante o sono [46]. O estudo eletromiográfico com agulha das sacudidelas faciais mostrou um padrão compatível com coreia e mioclonia, sem fibrilações, fasciculações, mioquimia ou miotonia, o que invalidou a designação histórica de mioquimia facial [18]. Alguns doentes descrevem, além dos episódios bem delimitados, flutuações da gravidade sem início nem fim definidos [46].

A hipotonia axial e a fraqueza generalizada podem ser marcadas no início, sobretudo nas formas de apresentação na lactência, e contribuem para o atraso do controlo da cabeça, da sedestação e da marcha, com necessidade frequente de dispositivos de apoio à mobilidade [21]. A disartria é comum e varia entre a fala ligeiramente arrastada e uma perturbação que compromete a inteligibilidade, em parte por disfunção motora oral e discinesia orofacial e lingual; o desenvolvimento da linguagem pode estar atrasado nas formas graves [21]. Descreveu-se em vários adultos uma apraxia oculomotora distinta, com dificuldade em iniciar movimentos oculares voluntários, limitação do olhar vertical e horizontal, sacadas hipométricas e perseguição ocular alterada [21]. A espasticidade dos membros inferiores com sinais piramidais faz parte do espetro e domina o quadro nas variantes dos domínios transmembranares [21, 46]. A epilepsia ocorre numa minoria, sobretudo nos fenótipos mais graves, e não é característica da doença; a capacidade intelectual está preservada na maioria dos doentes com a forma dominante, e o atraso global do desenvolvimento com défice intelectual é típico, embora não exclusivo, da forma recessiva [21, 44, 46].

A ansiedade e a depressão são as manifestações psiquiátricas mais frequentes e surgem habitualmente na adolescência ou na idade adulta; não está estabelecido em que medida pertencem ao fenótipo ou refletem o impacto social e funcional de uma doença incapacitante, embora haja indícios a favor de uma componente primária [21, 46]. Descreveram-se também comportamento obsessivo-compulsivo, psicose com delírios e alucinações auditivas e traços semelhantes aos do espetro do autismo [21]. As manifestações gastrointestinais — refluxo gastroesofágico, constipação e alteração da motilidade gástrica — têm relevância clínica própria por figurarem entre os desencadeantes das exacerbações [21]. A cardiomiopatia dilatada foi descrita apenas numa família multigeracional, em que vários membros desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva presumivelmente na idade adulta, e é rara entre os doentes publicados [21, 47].

A doença é considerada não progressiva, mas a história natural não está estabelecida: alguns doentes têm aumento da frequência e da gravidade das discinesias na infância e na adolescência, seguido de estabilização ou melhoria parcial na idade adulta [21, 46]. Na coorte pediátrica de cinco doentes com variantes identificadas, o curso variou entre a estabilidade e a melhoria espontânea na adolescência, e em dois deles as crises episódicas precederam a perturbação do movimento de base [62]. A exceção ao caráter não progressivo é o fenótipo espástico-distónico das variantes dos domínios M1 e M2, de agravamento lento [46]. A gravidez associou-se a redução das manifestações [46]. A esperança de vida é normal [21, 46].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar de doença de Huntington

A DH deve ser suspeitada perante a combinação de uma perturbação motora progressiva com coreia (podendo estar atingida também a motricidade voluntária), declínio cognitivo e alterações da personalidade ou psiquiátricas, sobretudo a depressão; na imagem, perante atrofia progressiva do caudado e do putâmen, dilatação dos ventrículos laterais e atrofia progressiva das substâncias cinzenta e branca; e perante uma história familiar compatível com herança autossómica dominante, embora a ausência de história familiar não exclua o diagnóstico [4]. A anamnese deve incluir uma árvore genealógica de três gerações, alargada sempre que possível a todos os familiares afetados, com registo dos apelidos de solteira das mulheres e dos locais de internamento prolongado, das idades de início e de morte, e de qualquer doença psiquiátrica, suicídio ou demência em familiares aparentemente não afetados, que podem ter sido casos não reconhecidos de DH [3].

Na primeira consulta de um indivíduo assintomático em risco, o exame neurológico não é feito por rotina, salvo pedido expresso; essa consulta destina-se a informar sobre a doença e o papel do geneticista. A observação atenta durante a consulta pode ser informativa — movimentos inquietos das pernas ou caretas faciais aumentam a suspeita —, mas a ansiedade, frequente nestas consultas, pode manifestar-se por inquietação ou contrações faciais, e não deve ser sobreinterpretada [3]. Os sinais iniciais mais discretos são o movimento inquieto dos dedos, a dificuldade na resolução de problemas e a depressão [23]; as alterações das sacadas oculares e da coordenação acompanham frequentemente a coreia inicial [4].

O PNDS da HAS sublinha três situações. Sem história familiar, a tríade completa (motora, cognitiva e psiquiátrica) basta para evocar a DH. Perante uma coreia isolada sem contexto familiar conhecido, é legítimo procurar primeiro as causas não genéticas (iatrogénicas, infeciosas, imunológicas, vasculares, metabólicas, tóxicas). As coreias de início em idade avançada, outrora chamadas «coreias senis» e atribuídas a fármacos ou a doença vascular, devem fazer pensar numa forma tardia de DH, quase sempre sem antecedentes familiares [2]. Como os doentes raramente formulam queixas espontâneas, os profissionais devem procurar ativamente os sintomas, os acontecimentos de vida e as suas consequências funcionais [2].

4.2 Sinais de alerta específicos

Tabela 5. Sinais de alerta e interpretação

Fontes: [3, 4, 12, 21, 33, 46, 61].

4.3 Particularidades da criança e do adolescente

Numa criança de família com DH, a própria doença e a progressão no progenitor podem explicar dificuldades escolares, o que torna difícil a avaliação. O Oxford Desk Reference recomenda avaliação por neuropediatra, testes psicométricos formais repetidos com intervalo de 4 a 6 meses para documentar progressão e base orgânica, e RM cerebral à procura de alterações dos gânglios da base, para estabelecer o diagnóstico clínico antes do teste molecular; caso contrário, se a criança não tiver DH juvenil, existe uma probabilidade de 50% de se realizar inadvertidamente um teste preditivo [3]. O diagnóstico de DH na criança é evidente numa família em que o pai é o progenitor transmissor; sem história familiar e com CAG normal, é necessário excluir ataxia-telangiectasia, neurodegenerescência associada à pantotenato-cinase, doença de Lesch-Nyhan, doença de Wilson, epilepsias mioclónicas progressivas e outras doenças metabólicas [4].

Na CHB, o alerta é uma coreia generalizada com início no primeiro ano de vida, associada a hipotonia axial, atraso motor, ataxia, quedas frequentes e, eventualmente, a antecedentes de hipotiroidismo congénito (com ou sem diagnóstico no rastreio neonatal) ou de dificuldade respiratória neonatal; a história familiar autossómica dominante com coreia estável em adultos reforça a suspeita [12, 61].

Na discinesia por ADCY5, o erro diagnóstico mais frequente na primeira infância é a paralisia cerebral discinética, pela sobreposição de atraso global do desenvolvimento, hipotonia, distonia e espasticidade de início precoce; as sacudidelas hipercinéticas são por vezes interpretadas como crises epiléticas, hipótese afastada pelo electroencefalograma normal, pela preservação da consciência durante os episódios e pela ausência de resposta aos antiepiléticos [21]. A combinação de discinesia que persiste no sono, mioclonias periorais e exacerbações no despertar justifica a sequenciação, inclusive em crianças com diagnóstico prévio de paralisia cerebral, e a ausência de história familiar não afasta a hipótese, porque a maioria das variantes é de novo [21, 46, 49].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos da doença de Huntington

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma expansão heterozigótica da repetição CAG em HTT identificada por teste molecular [4]. O diagnóstico clínico de DH manifesta baseia-se nos sinais motores inequívocos (DCL 4 da UHDRS) num indivíduo com expansão confirmada ou história familiar, e os critérios de 2014 permitem reconhecer a fase prodrómica e a DH manifesta de predomínio cognitivo [54]. A RM cerebral e a neuropsicologia apoiam o diagnóstico e o estadiamento, mas não o estabelecem [4]. Em França, o teste diagnóstico num doente sintomático exige informação detalhada, que inclui a obrigação legal de informar a parentela (decreto n.º 2013-527, em aplicação da lei de bioética de 2011), e consentimento escrito perante um médico; nos adultos incapazes de consentir (demência, doença psiquiátrica grave, tutela) e nos menores sintomáticos, a assinatura cabe ao representante legal. O resultado é comunicado numa consulta dedicada pelo médico prescritor, com psicólogo clínico se necessário, juntamente com o plano de cuidados, a equipa multidisciplinar e os contactos das associações de doentes [2].

5.2 Métodos laboratoriais para a repetição CAG

O teste baseia-se numa análise dirigida ao número de CAG, que deteta 100% das variantes causais; a sequenciação por painéis multigénicos, exoma ou genoma consegue detetar a expansão, mas não é usada por rotina no diagnóstico, e as abordagens por sequenciação de amplicons, exoma, genoma ou leituras longas são sobretudo ferramentas de investigação [4]. A Tabela 6 resume o desempenho dos métodos.

Tabela 6. Métodos para caracterizar a repetição CAG de HTT

Fonte: GeneReviews [4].

Os pontos críticos são: um resultado aparentemente homozigótico para um alelo normal exige TP-PCR ou Southern blot para excluir uma expansão muito grande, que pode não amplificar por competição com o alelo normal; a TP-PCR indica a presença de uma expansão sem a dimensionar; a instabilidade somática e germinativa deve ser considerada na interpretação; e a subestimação de duas unidades nos alelos com LOI afeta sobretudo os intervalos 34–35 e 38–39 [4]. As orientações laboratoriais do American College of Medical Genetics e da American Society of Human Genetics (ACMG/ASHG) definem os requisitos técnicos e de relatório do teste de DH [63]. Na ausência de história familiar, o Oxford Desk Reference recomenda, além do teste de DH, esfregaço de sangue fresco para acantócitos, teste molecular para atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA) e para as ataxias espinocerebelosas hereditárias, estudo do cobre nas apresentações juvenis ou rígidas e armazenamento de ADN para estudos futuros [3].

5.3 Neuroimagem e exames complementares

A atrofia regional do caudado e do putâmen é uma das alterações patológicas mais precoces, correlaciona-se com o número de CAG e com a idade de início e funciona como biomarcador sensível; o adelgaçamento cortical (occipital, motor, pré-frontal dorsomedial, parietal) e a atrofia global das substâncias cinzenta e branca surgem anos antes do início previsto, ao passo que o hipocampo e o cerebelo são relativamente poupados [4]. A Tabela 7 integra os achados de imagem descritos no livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar.

Tabela 7. Exames complementares na DH e resultados esperados

Fonte: [23].

Os biomarcadores fluidos têm hoje papel central na investigação: a NfL no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no plasma aumenta com a progressão e correlaciona-se com medidas motoras, cognitivas e de atrofia; a proteína ácida fibrilhar glial (GFAP) plasmática acompanha a NfL; a proencefalina e a prodinorfina estão diminuídas no LCR e refletem a integridade dos neurónios espinhosos médios; e a mHTT no LCR, com ensaios clinicamente validados, é o biomarcador farmacodinâmico de envolvimento do alvo nos ensaios de redução da huntingtina [4]. Nos estudos HD-YAS, adultos jovens portadores mantiveram estabilidade clínica e cognitiva durante 4,5 anos, mas já tinham NfL elevada, proencefalina reduzida, atrofia estriatal e aumento da expansão somática em células sanguíneas [4].

5.4 Escalas de avaliação

A UHDRS compreende seis secções (motora, cognitiva, comportamental, avaliação funcional, escala de independência e capacidade funcional total, TFC). A cUHDRS, composta pela TFC, pela pontuação motora total (TMS), pelo Symbol Digit Modalities Test (SDMT) e pelo Stroop Color and Word Test (SCWT), é a medida mais sensível de progressão e o parâmetro primário de vários ensaios [4]. O PNDS da HAS acrescenta que o uso da UHDRS em ensaios exige certificação anual dos avaliadores, que a UHDRS-FAP (for Advanced Patients), validada em 2013, a substitui nas formas avançadas, e que os estádios se definem pela capacidade funcional total — trabalho, finanças, atividades domésticas, autonomia e local de cuidados — e não pela intensidade de um sintoma isolado, como a coreia; a heterogeneidade dos quadros impede um prognóstico evolutivo individual [2].

5.5 Diagnóstico das fenocópias

Para a HDL2, o diagnóstico exige uma expansão heterozigótica de ≥40 CTG em JPH3; alelos de 29–39 são de significado incerto, e a PCR tem precisão de cerca de ±1 tripleto, o que dificulta os alelos limítrofes. Perante forte suspeita e aparente homozigotia, deve repetir-se o teste com outro par de primers, porque um polimorfismo no local de ligação pode impedir a amplificação [33]. Para a SCA17, o teste dirigido ao tamanho da repetição CAG/CAA de TBP deteta 100% dos probandos; o exoma, o genoma lido como teste de sequência e os painéis de sequenciação não dimensionam esta expansão, pelo que um exoma normal não a exclui [37, 38]. A HDL1 confirma-se por identificação da inserção de octapéptidos em PRNP [30]; a expansão de C9orf72 exige PCR com primers de repetição e, para dimensionar, Southern blot [40].

5.6 Diagnóstico da coreia hereditária benigna (NKX2-1)

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em NKX2-1; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [12]. Os achados sugestivos são: coreia não progressiva de início na infância, com ou sem sintomas neurológicos ligeiros (hipotonia axial, ataxia, atraso do desenvolvimento), hipotiroidismo congénito ou síndrome de dificuldade respiratória; ou antecedentes de hipotiroidismo congénito associados a hipotonia, atraso do desenvolvimento, convulsões ou disfunção respiratória (incluindo doença pulmonar intersticial na criança). Laboratorialmente, hipotiroidismo congénito (hormona tiroideia baixa e TSH elevada) ou compensado (hormona normal-baixa e TSH elevada) [12].

Tabela 8. Testes moleculares em NKX2-1

Fonte: GeneReviews [12].

A abordagem pode ser dirigida (sequenciação do gene seguida de deleções/duplicações, ou painel multigénico) ou genómica (exoma, genoma, CMA). O CMA é recomendado na coreia de início na infância quando o painel e o exoma são negativos, dado que deleções a jusante do gene, fora da região codificante, causam o fenótipo [12]. Os exames não moleculares definem a extensão: função tiroideia (TSH, T4, T3), ecografia ou cintigrafia tiroideia quando a palpação é anómala, provas de função respiratória, radiografia e TC torácica e, em casos selecionados, biópsia pulmonar; a RM cerebral é recomendada na avaliação inicial, mas é habitualmente normal e serve sobretudo para excluir outras causas de coreia [12]. No contexto do hipotiroidismo congénito, o Oxford Desk Reference recomenda rever as provas tiroideias originais do rastreio neonatal, pesquisar anticorpos anti-recetor da TSH na mãe nos casos transitórios, doseamento de tiroglobulina, cintigrafia, teste de descarga de perclorato e ecografia cervical, e estudo genómico quando há sinais sindrómicos [61].

5.7 Diagnóstico da discinesia relacionada com ADCY5

Não existem critérios diagnósticos de consenso publicados; o diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica em heterozigotia, na forma dominante, ou de duas variantes em ADCY5, na forma recessiva, num doente com achados compatíveis [21]. Os achados sugestivos são a hipotonia axial com fraqueza, a perturbação hipercinética mista de gravidade variável com exacerbações paroxísticas, a persistência da discinesia no sono com agravamento nas transições sono-vigília, a coreia ou mioclonia perioral e periorbitária, a espasticidade dos membros inferiores com sinais piramidais, a disartria ligeira a moderada e o atraso motor e da linguagem, num contexto de ressonância magnética cerebral e electroencefalograma normais [21].

A sequenciação do gene isolado não é útil e não é recomendada, e um painel de doenças do movimento pode ser demasiado restritivo dada a raridade da doença, pelo que a abordagem preferida é genómica, com exoma ou genoma, onde a quase totalidade das variantes descritas é detetável por estar na região codificante [21]. O limite principal do teste é o mosaicismo: uma parte considerável das variantes é pós-zigótica e pode escapar à deteção em ADN de sangue periférico, pelo que, perante suspeita clínica firme e resultado negativo, se recorre a sequenciação de elevada profundidade, a PCR específica de alelo e ao estudo de outros tecidos, como a mucosa jugal ou a biópsia cutânea [21, 46, 51]. Não foram descritas deleções nem duplicações intragénicas, o que torna dispensável a análise dirigida de dose genética como passo de rotina [21]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [21]. O relatório segue as regras da secção 5.9, com o transcrito MANE ADCY5 NM_183357.3 e a classificação ACMG/AMP em cinco classes; quando se documenta mosaicismo, a fração alélica deve constar do relatório, por ter valor prognóstico e por orientar o estudo dos progenitores [21, 50, 51].

Após o diagnóstico, a avaliação inicial recomendada inclui exame neurológico por especialista em doenças do movimento, com caracterização das discinesias noturnas e da perturbação do sono e registo da resposta aos fármacos já ensaiados; exame oftalmológico completo, com atenção às sacadas, à perseguição ocular, à limitação do olhar e à ptose; avaliação de ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional para a motricidade grosseira e fina, a mobilidade e a necessidade de dispositivos adaptativos; avaliação do desenvolvimento na criança e, no adulto, da memória espacial, de trabalho e episódica; avaliação da fala e da deglutição, com estudo do risco de aspiração e do estado nutricional; avaliação gastroenterológica do refluxo, da constipação e da motilidade gástrica; avaliação neuropsiquiátrica; electrocardiograma e ecocardiograma, pela possibilidade rara de cardiomiopatia dilatada; e aconselhamento genético com construção da genealogia [21].

5.8 Algoritmo diagnóstico integrado

Tabela 9. Algoritmo para coreia de causa presumivelmente genética

Fontes: [3, 4, 12, 21, 33, 40].

5.9 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

O teste da DH é um ensaio dirigido de dimensionamento de uma repetição e não uma leitura de sequência, e os seus limites são próprios dessa tecnologia. A análise de fragmentos mede o comprimento até à penúltima CAA da sequência canónica; não lê a composição do trato, pelo que não identifica as variantes de perda de interrupção (LOI), que fazem subestimar o número de CAG em duas unidades, nem as de duplicação da interrupção (DOI, com CAACAG repetido), associadas a início mais tardio — ambas só são reconhecidas por sequenciação dirigida da região da repetição, hoje sobretudo em contexto de investigação [4, 27]. A precisão do dimensionamento diminui com o tamanho do alelo, a amplificação de alelos muito grandes pode falhar por competição com o alelo normal e a TP-PCR confirma a presença de uma expansão sem a dimensionar; as normas técnicas do ACMG exigem ensaios otimizados para uma quantificação exata e inequívoca do número de CAG e dão exemplos de relatórios que situam o resultado na classe alélica correspondente [4, 64]. A repetição é instável nos tecidos: o número medido em leucócitos não reflete a expansão somática do estriado, e os alelos expandidos podem mostrar instabilidade somática; os maiores números de repetições foram encontrados no cérebro e no esperma, o que limita a previsão da repetição transmitida [4, 23]. Os painéis, o exoma e o genoma conseguem sinalizar a expansão, mas não são usados para dimensioná-la no diagnóstico, e um exoma negativo não exclui DH — como ilustra o caso da secção 10.1, em que o exoma, o painel de ataxias espinocerebelosas e o microarray foram normais antes do teste de HTT [4, 65]. As mesmas restrições aplicam-se às fenocópias: a repetição de JPH3 tem precisão de cerca de ±1 tripleto, a de TBP soma CAG e CAA e não é dimensionada pelo exoma, e a expansão de C9orf72 exige PCR com primers de repetição e Southern blot para estimar o tamanho [33, 37, 40].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select: HTT NM_001388492.1; JPH3 NM_020655.4; TBP NM_003194.5; C9orf72 NM_018325.5; PRNP NM_000311.5; NKX2-1 NM_001079668.3; VPS13A NM_033305.3; XK NM_021083.4; ATN1 NM_001940.4; ADCY5 NM_183357.3), a notação HGVS (por exemplo, NM_001388492.1:c.52CAG[17];[42]) com o número de repetições de cada alelo e a sua classe, a zigosidade, o método e o seu limite de deteção, e, quando a literatura citada usa outra referência (NM_002111.8 no GeneReviews; NM_001079668.2 ou NM_003317 em NKX2-1), a correspondência entre numerações [24, 64]. Para as variantes de sequência, como em NKX2-1, VPS13A ou XK, aplica-se a classificação ACMG/AMP em cinco classes; uma variante de significado incerto não se torna patogénica por resposta a um fármaco nem por segregação parcial numa família pequena, e o estudo de segregação descreve-se como investigação [12, 66]. Para as repetições, a classificação é por intervalo: os resultados de 27–35 CAG exigem aconselhamento sobre instabilidade intergeracional, os de 34–35 e 38–39 CAG devem mencionar a possibilidade de subestimação por LOI e os de 36–39 CAG devem explicitar a penetrância reduzida; na SCA17, os alelos de 41–42 repetições devem ser reportados como de significado incerto e não como normais [4, 37, 38].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Diferencial da doença de Huntington no adulto

As doenças com fenótipo sobreponível ao da DH e expansão de HTT ausente designam-se fenocópias. As fenocópias explicam, no conjunto, uma pequena fração dos casos testados; a expansão de C9orf72 é a causa identificada mais frequente em coortes europeias (1,95%) e a HDL2 a mais frequente em populações de ancestralidade africana [33, 40]. A Tabela 10 integra os diferenciais apresentados pelo Oxford Desk Reference, pelo livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar e pelo GeneReviews.

Tabela 10. Diagnóstico diferencial genético da DH do adulto

Fontes: [3, 4, 23, 33, 35, 40].

O quadro diferencial do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar acrescenta a esclerose lateral amiotrófica (distúrbio do movimento, demência e alteração psiquiátrica; diferencia-se por torcicolo, tremor e mioclonia), a demência frontotemporal com parkinsonismo (sem coreia), a doença de Alzheimer familiar de início precoce (sem distúrbio do movimento) e a doença de Creutzfeldt-Jakob familiar (com mioclonia) [23].

Entre as causas não genéticas, o Oxford Desk Reference destaca a coreia induzida por fármacos (amiodarona, agentes dopaminérgicos, neurolépticos, carbamazepina, anticolinérgicos), a discinesia tardia em doentes em risco tratados com fenotiazinas, a doença de Parkinson (confusão possível apenas com a forma juvenil rígida; alguns doentes com DH tiveram diagnóstico erróneo de Parkinson), a doença de Wilson nas formas juvenil e rígida e as doenças psiquiátricas primárias [3]. Outras causas adquiridas incluem tirotoxicose, doença cerebrovascular, lúpus cerebral, policitemia, doenças metabólicas, doenças autoimunes pós-infeciosas, síndromes paraneoplásicas e infeções [4].

6.2 Diferencial da DH juvenil

Ataxia com apraxia oculomotora tipos 1 e 2 (APTX, SETX), ataxia-telangiectasia (ATM), doença de Wilson (ATP7B), aceruloplasminemia (CP), síndrome coreia-demência Huntington-like por FRRS1L (AR, com convulsões), ataxia de Friedreich (FXN), doença de Lesch-Nyhan (HPRT1, com hiperuricemia e automutilação), síndrome de Lopes-Maciel-Rodan (HTT bialélico, sem coreia), Niemann-Pick tipo C (NPC1, NPC2, com paralisia supranuclear vertical do olhar), neurodegenerescência associada à pantotenato-cinase (PANK2) e distonia-parkinsonismo por PLA2G6 [4].

6.3 Diferencial da coreia hereditária benigna

Tabela 11. Diagnóstico diferencial de NKX2-1

Fontes: [12, 61].

Alguns doentes inicialmente diagnosticados com CHB vieram a ter outro diagnóstico, como mioclonia-distonia ou DH [12]. A ADCY5 é o segundo gene listado pela Orphanet para a CHB, o que tem implicações na interpretação de painéis [67]. Mencacci e colaboradores demonstraram que variantes de ADCY5 são uma causa de coreia hereditária benigna e que, na criança com coreia não progressiva e teste de NKX2-1 negativo, ADCY5 é o gene seguinte a considerar; a presença de hipotiroidismo ou de doença pulmonar aponta para NKX2-1, enquanto as mioclonias periorais, a discinesia noturna e a persistência dos movimentos no sono apontam para ADCY5 [21, 52].

6.4 Diferencial da discinesia relacionada com ADCY5

A dificuldade está em distinguir a discinesia por ADCY5 das restantes perturbações hipercinéticas de início precoce com exacerbações paroxísticas. O critério transversal mais útil é o comportamento no sono: os movimentos de ADCY5 persistem ou agravam durante o sono e nas transições sono-vigília, ao contrário do que sucede na discinesia paroxística cinesigénica por PRRT2, na perturbação relacionada com GNAO1 e na hemiplegia alternante da infância, em que melhoram ou desaparecem [21, 46]. O segundo critério é a presença de epilepsia e de atraso grave ou de regressão, que apontam para as encefalopatias do desenvolvimento; o terceiro são as lesões estriatais na ressonância magnética, que excluem ADCY5, cuja imagem é normal [21].

Tabela 11A. Diagnóstico diferencial da discinesia relacionada com ADCY5

Fontes: [21, 46].

Além das entidades genéticas, a paralisia cerebral discinética e as doenças mitocondriais primárias entram no diferencial, as primeiras como diagnóstico errado frequente na primeira infância e as segundas por poderem cursar com distonia e outros movimentos anómalos [21]. Quando há atraso global do desenvolvimento e défice intelectual, considera-se o conjunto das perturbações do movimento com atraso do desenvolvimento, porque os traços cognitivos da forma recessiva de ADCY5 não são suficientes para a identificar clinicamente [21].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não há cura para a DH; a terapêutica farmacológica é sintomática e os cuidados de suporte visam melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir complicações [4]. Existem diretrizes internacionais de tratamento, elaboradas pela EHDN e por grupos colaboradores [68]. A gestão é multidisciplinar — neurologia, neuropsiquiatria, fisioterapia, terapia da fala e terapia ocupacional — com articulação com as equipas comunitárias e as associações de doentes [3]. Na avaliação inicial recomenda-se exame neurológico completo com UHDRS, aconselhamento genético e avaliação da estrutura familiar e social (recursos comunitários, serviço social, enfermagem domiciliária), com atenção às crianças e adolescentes que vivem com um progenitor afetado, por vezes em condições de privação [4].

7.2 Tratamento da coreia: inibidores do VMAT2

Os inibidores do transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) depletam a dopamina, a noradrenalina e a serotonina pré-sinápticas, reduzindo a coreia [23, 69]. São eficazes, mas devem ser ponderados contra os efeitos adversos, que podem superar o benefício e confundir-se com a progressão da doença; doentes com coreia ligeira a moderada podem beneficiar mais de medidas não farmacológicas [4].

Tabela 12. Inibidores do VMAT2 na coreia da DH

Fontes: [69–75].

Os três fármacos têm advertência em caixa (boxed warning) para depressão e ideação ou comportamento suicida na DH: é necessário ponderar o risco face à necessidade de controlar a coreia, vigiar o aparecimento ou agravamento de depressão e informar doentes, cuidadores e familiares [69–71]. Os efeitos adversos mais frequentes da tetrabenazina (>10% e pelo menos 5% acima do placebo) são sedação/sonolência, fadiga, insónia, depressão, acatisia, ansiedade e náuseas; os da deutetrabenazina na DH (>8%) são sonolência, diarreia, boca seca e fadiga; os da valbenazina na DH (≥5% e o dobro do placebo) são sonolência/letargia/sedação, urticária, exantema e insónia [69–71]. Todos podem causar parkinsonismo, acatisia, prolongamento do intervalo QTc, síndrome maligna dos neurolépticos e hiperprolactinemia; perante efeitos adversos, a titulação deve ser interrompida e a dose reduzida, e, se não houver resolução, considerar a suspensão ou tratamento específico (por exemplo, antidepressivo) [69]. A deutetrabenazina é um análogo deuterado da tetrabenazina; a substituição por deutério atenua o metabolismo pelo CYP2D6 e prolonga a semivida dos metabolitos ativos, permitindo menos tomas e menos efeitos adversos [4, 73]. O livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar refere ainda os benzodiazepínicos, com efeito anticoreico ligeiro, úteis em doentes ansiosos [23].

7.3 Outros tratamentos motores

Tabela 13. Tratamento sintomático por manifestação

Fontes: [4, 68].

Agentes a evitar. Os compostos com levodopa podem agravar a coreia; os inibidores da monoamina oxidase devem ser evitados (contraindicados com a tetrabenazina); o álcool e o tabaco são desaconselhados [4]. O PNDS considera também deletério o consumo regular ou excessivo de álcool sobre as perturbações psíquicas [2].

Recomendações do PNDS francês por manifestação. O PNDS da HAS de 2021, elaborado pelo centro de referência nacional segundo o método de consenso formal da HAS a partir de 401 das 761 publicações recolhidas (janeiro de 1965 a fevereiro de 2020) e das diretrizes internacionais de 2019, com dois turnos de cotação externa (só duas propostas da secção motora não foram aceites), reteve 237 recomendações terapêuticas e 139 médico-sociais, graduadas em A (prova estabelecida), B (presunção científica), C (baixo nível de prova) ou acordo profissional [2, 68]. Duas regras gerais aplicam-se a todas as manifestações: qualquer sintoma pode ser agravado por stresse, fadiga ou intercorrências (ansiedade, perturbações digestivas, infeções, dor), que se tratam em paralelo; e, em cada ajuste terapêutico, muda-se um só fármaco de cada vez, para atribuir o efeito sem ambiguidade. Um tratamento eficaz e bem tolerado não deve ser trocado, e os sedativos (benzodiazepinas), os neurolépticos e a tetrabenazina podem agravar a apatia, a memória, as funções executivas, a marcha e a bradicinesia, o que obriga a reavaliar regularmente a dose [2]. A Tabela 13A resume as recomendações farmacológicas e a Tabela 13B as posologias dos fármacos com indicação nacional francesa.

Tabela 13A. Recomendações farmacológicas do PNDS da HAS (2021) por manifestação

Fonte: PNDS da HAS [2]. As recomendações assentam sobretudo em graus C e em acordo profissional; a maioria dos fármacos é usada fora da indicação aprovada.

Tabela 13B. Posologia dos fármacos com indicação nacional francesa ou dose referida no PNDS

Fontes: PNDS da HAS e resumos das características do medicamento (RCM) franceses [2, 76–79].

Divergências entre o PNDS, as outras fontes e os rótulos. (1) Classes alélicas: o PNDS descreve o gene «selvagem» com 10 a 35 CAG (média de 18), sem autonomizar o intervalo intermédio de 27–35 que o GeneReviews e as normas do ACMG separam pelo risco de expansão na descendência; o artigo segue a classificação em quatro classes [2, 4, 64]. (2) Homozigotia: o PNDS afirma que as formas homozigóticas não são mais graves do que as heterozigóticas, citando um estudo de Squitieri e colaboradores de 2003 cujo título conclui o contrário (curso clínico mais grave); o GeneReviews descreve idade de início semelhante com progressão possivelmente mais rápida, formulação que o capítulo mantém [2, 4]. (3) Fração da variância da idade de início explicada pelo número de CAG: 56% na introdução do PNDS e cerca de 60% na secção de aconselhamento genético do mesmo documento. (4) Tetrabenazina: no adulto, o RCM francês, como o irlandês, admite até 200 mg/dia sem genotipagem de CYP2D6, ao passo que o rótulo da FDA limita a 50 mg/dia sem genotipagem e a 100 mg/dia nos metabolizadores normais adultos; o PNDS não fixa doses e acrescenta como contraindicação a ideação suicida persistente [69, 76]. (5) Deutetrabenazina: o PNDS de 2021 refere-a como alternativa sem autorização em França; a autorização europeia de janeiro de 2026 abrange só a discinesia tardia, pelo que o uso na coreia da DH continua fora de indicação na UE (Secção 7.9). (6) Piracetam: o PNDS propõe-no no mioclono cortical, mas o RCM francês contraindica-o na coreia de Huntington; trata-se de uso contra uma contraindicação do rótulo, e não apenas fora de indicação, que exige decisão especializada e informação ao doente [2, 79]. (7) Mioclono: o PNDS inclui o clonazepam e a associação com valproato, ao passo que a Tabela 13 (GeneReviews) refere valproato ou levetiracetam [4]. (8) Apatia: a Tabela 13 lista amantadina, atomoxetina, metilfenidato, modafinil, bromocriptina e bupropiom com evidência limitada; o PNDS não recomenda nenhum fármaco para a apatia isolada, limita o ISRS à suspeita de depressão subjacente e desaconselha a amantadina na coreia e na rigidez [2, 4]. (9) Levodopa: a Secção 7.3 assinala que pode agravar a coreia; o PNDS admite-a, em dose baixa, no fenótipo acinético-rígido, sobretudo juvenil — as duas posições aplicam-se a fenótipos diferentes [2, 4]. (10) Espasticidade e rigidez: a tizanidina e o baclofeno da Tabela 13 não figuram no PNDS, que privilegia fisioterapia, ortóteses de posicionamento e toxina botulínica.

Medidas não farmacológicas do PNDS. A atividade física adaptada regular e a marcha diária recomendam-se desde os estádios pré-sintomáticos; nos doentes sintomáticos, a fisioterapia deve começar o mais cedo possível e acompanhar toda a evolução, com frequência que pode exceder uma sessão por semana, e os programas de reabilitação da marcha, do equilíbrio e da estabilidade do tronco reduzem as quedas (graus B e C); o andarilho com rodas (rollator) ajuda alguns doentes (B), mas aumenta o risco de queda noutros, pelo que a sua introdução deve ser avaliada por fisioterapeuta ou terapeuta ocupacional; não houve consenso para recomendar a cadeira de rodas elétrica, útil em casos selecionados após avaliação cognitiva [2]. Exercícios de baixo impacto (ioga, hidroterapia, natação com proteção, dança, tai chi, qi gong) e a equitação terapêutica podem atenuar transitoriamente a coreia. Na coreia incapacitante, recomendam-se proteções e ajudas técnicas nas refeições, no banho, no leito e nas transferências, goteiras bucais nas mordeduras recorrentes (ponderando o risco de asfixia) e adaptação da habitação contra quedas e choques [2]. A deglutição deve ser avaliada regularmente (C): terapia da fala desde as primeiras dificuldades, decomposição da sequência de deglutição, exercícios de tosse e de coordenação pneumofónica, adaptação de texturas, do tamanho das garfadas e da postura da cabeça, refeições sem distrações e formação dos cuidadores; a videofluoroscopia orienta as técnicas compensatórias (C). A gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) discute-se caso a caso, idealmente antes das fases avançadas e das situações de crise, com o doente e a pessoa de confiança, que podem rever a decisão a qualquer momento; não impede a aspiração de saliva nem de refluxo e permite manter alguma alimentação oral pelo prazer e pela socialização [2]. Na nutrição, recomenda-se manter o IMC normal, rastreio repetido da desnutrição com o instrumento MUST e avaliação precoce por nutricionista; a intervenção médica ou social impõe-se perante perda de peso involuntária >10% em 3–6 meses, ou >5% em 3–6 meses com IMC <20 kg/m²; os suplementos hipercalóricos e hiperproteicos (C) completam, sem substituir, a alimentação, e as necessidades podem atingir 5000 kcal/dia nas fases avançadas; na escolha de antidepressivos e neurolépticos, preferem-se os que aumentam o peso em doentes emagrecidos (C) [2]. A terapia da fala atua também na comunicação (gestos, perguntas fechadas, reformulação, quadros de letras e sistemas de comunicação aumentativa e alternativa, introduzidos enquanto o doente os consegue aprender), e a reabilitação cognitiva (terapia da fala, terapia ocupacional, neuropsicologia, psicomotricidade) melhora o planeamento e a iniciação das tarefas (C); a capacidade de condução correlaciona-se com o desempenho cognitivo global e com a TFC (C) e, quando questionada, exige avaliação direta [2]. A saúde oral exige dentífrico rico em flúor, escovas adaptadas (de preferência elétricas), destartarização pelo menos anual, mais frequente nas fases avançadas em consultas dedicadas à deficiência, próteses radiopacas pelo risco de ingestão e, quando necessário, sedação consciente (midazolam, diazepam), protóxido de azoto, hipnose ou anestesia geral (C). A fisioterapia respiratória melhora a função ventilatória (B), com pouco efeito na deglutição e na dispneia [2]. A educação terapêutica do doente, com programas em desenvolvimento nos centros de doenças raras, e a informação objetiva, que contrarie dados alarmistas ou obsoletos, completam o plano [2].

Para os défices cognitivos, o PNDS propõe estratégias de compensação: ajudar o doente a organizar-se e a iniciar atividades (listas, agenda, calendário, lembretes) sem o substituir, enquanto não se puser em perigo; dar-lhe tempo para processar a informação e evitar situações com pressão de tempo (bradifrenia); rotinas diárias, diário e listas de tarefas para a memória, com redução de sedativos, neurolépticos ou tetrabenazina quando agravam a evocação; alarmes e lembretes externos para a gestão do tempo, que nalguns doentes reforçam os comportamentos obsessivos; estofamento dos móveis contra os choques ligados aos défices visuoespaciais; e explicação dos défices de cognição social à família, aos profissionais e aos colegas. Perante uma síndrome confusional, impõe-se uma investigação etiológica completa. A terapia da fala pode exceder uma sessão semanal, e os familiares devem aprender a apoiar a comunicação verbal, que os doentes preferem mesmo quando a fala se torna pouco inteligível [2]. Na esfera motora, recomenda-se orientação precoce para fisioterapia, que cria a relação terapêutica e introduz métodos de compensação; os programas de fisioterapia ou de exercício orientados e personalizados, combinados com o tratamento farmacológico, melhoram a capacidade funcional global e a autonomia (B), e completam-se com atividades físicas adaptadas em grupo, cadeiras desenhadas para a DH e dispositivos de alerta de quedas; na marcha, deve atender-se às causas de distração, ao calçado e à remoção de obstáculos [2]. As perturbações digestivas não são específicas da DH e investigam-se como na população geral; procura-se sistematicamente um fecaloma perante obstipação, falsa diarreia ou vómitos, e a intolerância ao glúten só se pesquisa no estudo habitual de uma diarreia prolongada sem explicação. Uma dieta mediterrânica melhorou a qualidade de vida num estudo (C), mas é difícil de manter com as exigências calóricas das fases tardias. Na hipersudação, evitam-se resguardos plastificados e mudam-se a roupa e as fraldas com frequência, para prevenir a maceração. O apoio psicológico aos familiares (individual, de casal ou em grupos de conversa), a ajuda profissional no domicílio e as estadias de descanso reforçam a capacidade da família perante todos os sintomas comportamentais [2].

7.4 Vigilância

Em cada consulta devem avaliar-se a coreia, a rigidez, a marcha, a motricidade fina, o declínio cognitivo, a capacidade funcional, o humor e o comportamento (depressão, irritabilidade, ansiedade, apatia), o sono e as necessidades sociais e familiares, com a UHDRS (motora, cognitiva, comportamental, TFC) e instrumentos complementares: MoCA para gravidade do défice cognitivo, MMSE na doença moderada a grave, PHQ-9, GAD-7, escala de apatia dimensional, índice de gravidade da insónia, escala de Columbia para o risco de suicídio e lista de verificação de violência de Brøset; a escala BOSH serve a avaliação em lares e as ferramentas digitais (Q-Motor) reduzem vieses de avaliador em ensaios [4]. O conselheiro tem o dever de comunicar ao indivíduo se a doença o tornar inseguro para conduzir ou perigoso para si ou para terceiros [3]. O PNDS da HAS organiza o seguimento em consultas no centro de referência ou de competência uma a duas vezes por ano (avaliação neurológica, neuropsicológica e psiquiátrica e rastreio de efeitos adversos), um internamento breve de avaliação (hospital de dia ou de semana) anual ou bienal, e consultas mais frequentes perante descompensação; antes de atribuir um agravamento rápido à história natural, devem procurar-se uma comorbilidade e uma causa iatrogénica (Tabela 18) [2].

7.5 Terapêuticas em investigação e estado regulatório (outubro de 2026)

Uma revisão sistemática dos registos de ensaios entre 2014 e novembro de 2025 identificou 165 estudos clínicos na DH, 69 deles farmacológicos, com 50 agentes testados e 21 em avaliação; as terapêuticas modificadoras da doença representam 90,5% dos ensaios de fase 1, 61,8% dos de fase 2 e 55,6% dos de fase 3, com deslocação para populações em fase mais precoce [80]. A Tabela 14 resume os programas mais relevantes.

Tabela 14. Terapêuticas modificadoras da doença em desenvolvimento clínico

Fontes: [4, 80–88].

AMT-130. No ensaio de fase I/II americano, 26 doentes com DH manifesta inicial foram aleatorizados para AMT-130 (6 em dose baixa, 10 em dose alta) ou para procedimento simulado; um estudo europeu incluiu doentes adicionais [89]. O GeneReviews salienta que a dose alta não mostrou benefício ao primeiro ano face ao procedimento simulado, que o benefício aos três anos assenta em 12 doentes comparados com controlos externos e não intra-ensaio, e que não foi reportado envolvimento do alvo (redução de HTT) [4]. Na análise de setembro de 2025 (corte em 30 de junho de 2025), a dose alta associou-se a abrandamento de 75% da progressão na cUHDRS (p=0,003; variação −0,38 vs. −1,52 no controlo externo do Enroll-HD emparelhado por propensity score, n=940) e de 60% na TFC (p=0,033), com perfil de segurança considerado gerível e eventos adversos relacionados sobretudo com o procedimento [90]. O percurso regulatório foi irregular: em dezembro de 2025 e março de 2026 a FDA considerou que os dados de fase I/II comparados com controlo externo não eram suficientes como evidência primária e recomendou um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com cirurgia simulada; em junho de 2026, numa reunião de tipo B, a FDA aceitou a análise de 36 meses como base de um pedido de aprovação acelerada, com estudo confirmatório a acordar [89, 90]. O BLA foi submetido em 2 de setembro de 2026, com pedido de revisão prioritária [81]. Em 29 de setembro de 2026, a empresa divulgou dados a 36 meses com 15 doentes em dose alta (abrandamento de 80% na cUHDRS, p nominal 0,005; 67% na TFC, p nominal 0,011; NfL no LCR 6% abaixo do valor basal) e a 48 meses com 12 doentes (44% na cUHDRS, sem significado estatístico, p=0,144; 61% na TFC, p nominal 0,008), com perda de 53% dos dados nos controlos emparelhados aos 48 meses [91]. Estes resultados provêm de comunicação da empresa e não de publicação revista por pares; à data, o AMT-130 não está aprovado em nenhuma jurisdição.

Tominersen. No ensaio de fase I/II, o tominersen reduziu a mHTT no LCR de forma dependente da dose [92]. O ensaio de fase 3 GENERATION HD1 foi interrompido no início de 2021 por perfil benefício-risco desfavorável; a análise post hoc sugeriu benefício num subgrupo de doentes mais jovens e com menor carga de doença [4, 93]. Os resultados publicados no registo mostram que, à semana 69, a variação média da cUHDRS foi de −1,17 com 120 mg a cada 8 semanas, −0,79 com 120 mg a cada 16 semanas e −0,63 com placebo (cerca de 260 participantes por braço), isto é, o regime mais frequente associou-se a pior evolução do que o placebo [94]. O ensaio de fase 2 GENERATION HD2 (NCT05686551), com 100 mg em doentes prodrómicos e com doença manifesta inicial, concluiu a recolha do parâmetro primário em maio de 2026 [83]; em julho de 2026 a Roche comunicou que, apesar da redução da mHTT e da NfL no LCR e no plasma e da ausência de novos sinais de segurança, a progressão na cUHDRS e na TFC aos 16 meses não diferiu do placebo, encerrando o programa, juntamente com o do ASO seletivo de alelo RG6496 (POINT-HD) [82].

Pridopidina. No ensaio de fase 3 PROOF-HD em doença manifesta inicial, o fármaco foi bem tolerado, mas o objetivo primário não foi atingido; o sinal favorável surgiu numa análise de sensibilidade restrita aos participantes sem medicação antidopaminérgica [85]. A EMA emitiu parecer negativo em 24 de julho de 2025, por falta de evidência de eficácia e dúvidas sobre a validade das análises de subgrupo, e o pedido foi retirado em 7 de novembro de 2025 [84].

Os doentes podem ser referenciados para ensaios através do registo Enroll-HD, do Huntington Study Group e dos registos de ensaios clínicos dos EUA e da UE [4].

7.6 Tratamento das fenocópias

Na HDL2, o tratamento é sintomático e presumivelmente semelhante ao da DH, o que deve ser considerado especulativo: tetrabenazina e derivados ou neurolépticos em dose baixa (flufenazina, haloperidol) para os movimentos; prevenção de quedas (remover tapetes e obstáculos, evitar escadas), fisioterapia, terapia da fala e dispositivos de comunicação, alimentação adaptada para prevenir asfixia, limitação da condução, planeamento financeiro e legal; antidepressivos, antipsicóticos, estabilizadores do humor (lítio, ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina), eletroconvulsivoterapia e, ocasionalmente, estimulantes; vigilância pelo menos anual; cautela com fármacos que agravem a ataxia, início de psicofármacos em dose baixa e minimização da polimedicação pelo risco de delirium [33]. O uso dos inibidores do VMAT2 fora da DH é off-label. Na SCA17, o tratamento é igualmente sintomático: psicofármacos, antiepiléticos, toxina botulínica para a distonia, adaptação ambiental para a demência, RM e neuropsicologia no diagnóstico, vigilância neurológica anual ou semestral, e evicção de sedativos e álcool, que agravam a incoordenação [37]. Nas doenças priónicas genéticas não existe tratamento modificador aprovado; a gestão é de suporte, por equipa multidisciplinar, com reavaliação das necessidades cerca de cada 14 dias dada a progressão rápida [95], e o ASO intratecal ION717, que reduz a proteína priónica, encontra-se em ensaio de fase 1/2 (PrProfile, NCT06153966) [96].

7.7 Tratamento e vigilância na coreia hereditária benigna (NKX2-1)

Não existem diretrizes publicadas; as recomendações do GeneReviews baseiam-se em séries de casos [12]. A Tabela 15 resume a abordagem.

Tabela 15. Gestão das doenças relacionadas com NKX2-1

Fontes: [12, 69–71].

Os familiares em risco devem ser testados no período pré-natal ou logo após o nascimento, para identificar precocemente o hipotiroidismo congénito e a doença pulmonar e prevenir as consequências neurológicas do hipotiroidismo não tratado; onde o rastreio neonatal não é rotina, os recém-nascidos em risco devem ser rastreados especificamente [12]. Não estão registados ensaios clínicos específicos [12]. Um relato de caso japonês descreveu crises de queda (drop attacks) na CHB com resposta à levotiroxina [97].

7.8 Ensaios pivotais e limites da comparação

Tabela 15A. Ensaios que fundamentam as autorizações e principais ensaios negativos citados

Estes ensaios não permitem ordenar fármacos entre si. Os três inibidores do VMAT2 foram comparados apenas com placebo, em populações e com instrumentos semelhantes mas não idênticos (pontuação de coreia na TETRA-HD; coreia máxima total, medida na média de duas visitas, no First-HD e no KINECT-HD), com titulações diferentes e durações de 12 semanas; diferenças de 2,5 a 3,5 unidades numa escala de 0 a 28 dizem respeito à coreia e não demonstram melhoria funcional, como mostra a ausência de efeito no equilíbrio no First-HD [72–74]. Não há ensaios diretos entre eles nem dados controlados de longo prazo sobre suicídio ou depressão, que justificam as advertências em caixa [69–71]. Na terapêutica modificadora, os ensaios aleatorizados de grande dimensão foram negativos (GENERATION HD1, PROOF-HD) e um deles mostrou dano com a dose mais frequente; as análises de subgrupo posteriores (doentes mais jovens no tominersen, ausência de antidopaminérgicos na pridopidina) geram hipóteses e foram precisamente o motivo do parecer negativo europeu [84, 85, 93]. Os resultados do AMT-130 são percentagens de abrandamento relativo face a um controlo externo, não aleatorizado nem ocultado, num pequeno número de doentes e com perda de dados no comparador; uma redução relativa de 80% de uma variação pequena da cUHDRS não equivale a ausência de progressão, e o ensaio confirmatório controlado continua necessário [4, 90, 91].

7.9 Situação regulamentar comparada, hierarquia da evidência e uso fora de indicação

A hierarquia da evidência deve ser explícita: um artigo revisto por pares (TETRA-HD, First-HD, KINECT-HD, PROOF-HD), um comunicado do promotor ou um documento enviado à SEC (resultados do AMT-130 aos 36 e 48 meses; encerramento do tominersen), um parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA e uma decisão de autorização (Comissão Europeia, autoridade nacional ou FDA) são patamares diferentes. A submissão de um pedido de autorização não é aceitação nem aprovação, um parecer favorável não é autorização, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país — em Portugal dependem da comercialização e da avaliação de financiamento pelo INFARMED e, no Brasil, do registo na ANVISA e da incorporação no SUS após avaliação pela CONITEC. Nenhum medicamento modificador da doença está autorizado; a tabela resume a situação em 6 de outubro de 2026.

Extrapolação e uso fora de indicação. O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição, e não da qualidade da evidência. A deutetrabenazina na coreia da DH está dentro da indicação nos EUA e fora dela na UE; a valbenazina não tem autorização europeia; e os três inibidores do VMAT2 estão rotulados para adultos (a tetrabenazina sem eficácia estabelecida em crianças), pelo que o seu uso na DH juvenil, na coreia por NKX2-1, na HDL2, na SCA17 ou noutras coreias é fora de indicação, mesmo quando se apoia numa extrapolação farmacológica razoável [12, 33, 69–71]. Também os neurolépticos, os antidepressivos e os estabilizadores do humor recomendados pelas diretrizes da EHDN para manifestações da DH são, na maioria, usados fora da indicação aprovada para a doença [68]. Na gravidez, a decisão exige rever os dados de cada rótulo, porque nenhum destes fármacos foi estudado em grávidas com DH [12, 69–71]. Em França, o PNDS lembra que a prescrição fora da autorização de introdução no mercado é possível na falta de alternativa apropriada, com informação ao doente sobre o caráter fora de indicação, os riscos e as condições de comparticipação, menção «prescrição fora de AMM» na receita e fundamentação no processo clínico; a agência do medicamento (ANSM) pode apoiar-se no PNDS para emitir uma recomendação temporária de utilização (RTU), condição prévia para a comparticipação derrogatória [2]. A tetrabenazina, o haloperidol e a tiaprida têm indicação francesa na coreia da DH, ao passo que o piracetam tem a coreia de Huntington entre as contraindicações do RCM (Tabela 13B) [76–79].

7.10 Tratamento da discinesia relacionada com ADCY5

Não existem diretrizes nem ensaios aleatorizados; a evidência provém de relatos e séries de casos, e o GeneReviews explicita que as suas recomendações assentam na experiência dos autores [21]. A revisão de âmbito de 2023, que reuniu 87 artigos, na maioria relatos e séries de casos, identificou a cafeína, as benzodiazepinas e a estimulação cerebral profunda como as intervenções referidas de forma consistente como úteis, e sublinhou que fármacos benéficos em alguns doentes foram inúteis ou prejudiciais noutros — resultado coerente com a heterogeneidade de um gene em que coexistem mecanismos de ganho e de perda de função [46]. O tratamento é sintomático e multidisciplinar: terapia da fala para a disartria, com meios aumentativos e alternativos de comunicação quando necessário; terapia ocupacional, terapia da fala e apoio nutricional para as dificuldades alimentares, com ponderação de gastrostomia quando o estudo da deglutição é anómalo ou a nutrição não é assegurada; tratamento do refluxo e da constipação, que figuram entre os desencadeantes das exacerbações; ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional para manter a mobilidade e a função, com auxiliares de marcha, cadeiras de rodas, ortóteses e adaptação do domicílio; plano educativo individualizado quando há défice cognitivo; terapia cognitivo-comportamental e medicação pelos profissionais de saúde mental para as manifestações psiquiátricas; e plano de transição dos cuidados pediátricos para os cuidados de adultos a partir dos 16 aos 18 anos [21].

O tratamento dirigido assenta no antagonismo do recetor A2A da adenosina, muito expresso no estriado, que reduz a produção de AMPc e contraria o efeito das variantes de ganho de função [21, 43]. Nenhum dos fármacos usados tem autorização para esta indicação em qualquer jurisdição, pelo que qualquer tratamento farmacológico desta doença se faz fora de indicação [21, 46].

Tabela 15B. Tratamento farmacológico e cirúrgico da discinesia relacionada com ADCY5

As fontes divergem quanto à acetazolamida: o capítulo das perturbações das purinas e das pirimidinas do Inborn Metabolic Diseases apresenta-a como o meio mais eficaz de controlar a coreia e a discinesia, enquanto a revisão de âmbito registou sucesso em algumas séries, mas ineficácia ou agravamento dos episódios em oito doentes, e o doente descrito por Shetty e colaboradores agravou com o fármaco [42, 46, 51]. Como não existe diretriz nem ensaio para a doença, nenhuma das duas afirmações tem o estatuto de recomendação: a sequência defensável é ensaiar primeiro um antagonista A2A e reservar a acetazolamida para casos refratários, com suspensão perante agravamento. A levodopa melhorou a hipotonia axial, os espasmos distónicos, a hipofonia e a fala em relatos isolados, mas foi ineficaz ou agravou os episódios em quinze doentes e, num caso, foi considerada causa de hipotonia [46]. O metilfenidato melhorou a coreia, os episódios paroxísticos de fraqueza, a disartria, a atenção e a destreza num doente, e a carbamazepina e a oxcarbazepina melhoraram a discinesia em relatos de caso [46]. Entre os 30 doentes da série da cafeína realizaram-se 114 ensaios terapêuticos com 30 fármacos diferentes, o que dá a medida da frequência das tentativas infrutíferas e justifica uma estratégia de ensaio sequencial com desfechos definidos antes de iniciar cada fármaco [46, 100].

A estimulação cerebral profunda bilateral do globo pálido interno reduz de forma marcada os movimentos hipercinéticos permanentes e os episódios paroxísticos, incluindo as exacerbações noturnas, e foi usada em situação de urgência numa tempestade discinética num homem de 46 anos [102–104]. A melhoria é habitualmente parcial: os doentes mantêm incapacidade significativa, o benefício não se traduz sempre em melhoria das atividades da vida diária, a hipotonia e a distonia axiais respondem menos, e os resultados são inferiores aos obtidos na distonia DYT-TOR1A e na mioclonia-distonia por SGCE [46, 103]. A resposta pode ser máxima imediatamente após o início da estimulação, com reemergência gradual dos movimentos nas semanas seguintes, mas a suspensão agrava os sintomas independentemente do tempo decorrido desde a cirurgia [46, 103]. Dado o caráter não progressivo da doença, admite-se que o benefício se mantenha a longo prazo, e a indicação situa-se nos doentes com discinesia incapacitante sem resposta ao tratamento farmacológico [21].

Na gravidez descreveu-se redução das manifestações, e os potenciais efeitos teratogénicos dos fármacos em uso devem ser discutidos com as mulheres em idade fértil, de preferência antes da conceção [21, 46]. As terapêuticas em investigação continuam centradas na modulação da via do AMPc por antagonismo do recetor A2A; à data da revisão de âmbito estavam registados dois estudos sobre estes fármacos, um com cafeína (NCT04469283) e um com teofilina (DRKS00029154), e o estudo retrospetivo da teofilina publicado em 2025 está registado com o número DRKS00034720 [46, 101]. Não há terapêutica modificadora da doença em desenvolvimento clínico nem processo regulamentar em curso para esta indicação [21, 46].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Risco de recorrência na doença de Huntington

A DH transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de um portador de expansão tem, na conceção, 50% de probabilidade de a herdar [4]. Como a doença resulta de uma repetição instável, a antecipação e a origem parental influenciam a idade de início e a apresentação [3]. A maioria dos doentes tem um progenitor afetado; a aparente ausência de história familiar pode dever-se a falta de reconhecimento da doença, morte precoce do progenitor antes do início, alelo intermédio ou de penetrância reduzida num progenitor assintomático, início tardio no progenitor transmissor ou parentalidade atribuída incorretamente [4]. Nos casos isolados pode testar-se os progenitores; quando nenhum tem alelo intermédio ou patogénico, devem considerar-se explicações não médicas, como paternidade ou maternidade alternativas (incluindo na procriação medicamente assistida) ou adoção não revelada [4].

Tabela 16. Risco para irmãos e descendentes

Fontes: [4, 25].

A Tabela 17 recorda que o risco de um indivíduo saudável com risco a priori de 50% permanece elevado em idades avançadas; o próprio Oxford Desk Reference adverte que não deve ser usada para aconselhamento individual, porque o risco depende da idade de início na família, da origem materna ou paterna da mutação e do tamanho da expansão [3, 105].

Tabela 17. Risco de um indivíduo saudável, com risco a priori de 50%, ser portador de expansão, por idade

Fonte: Harper e Newcombe, 1992, reproduzido no Oxford Desk Reference [3, 105].

8.2 Protocolo de teste preditivo

O teste de CAG num indivíduo sem sintomas definidos é um teste preditivo [4]. A DH foi o modelo de todos os programas de teste preditivo, e as diretrizes internacionais IHA/WFN de 1994 e as recomendações da EHDN de 2013 estabelecem o enquadramento atual [3, 9, 10]. Nos EUA, o protocolo da Huntington's Disease Society of America (HDSA) de 2016 é a referência; em 2026 foi proposta a sua atualização para integrar a teleconsulta, a legislação de acesso imediato aos registos clínicos e a possibilidade de o estado de portador ser revelado incidentalmente por sequenciação genómica [4, 106].

Os elementos essenciais, comuns às fontes, são os seguintes. O teste destina-se a adultos capazes de decisão informada e é voluntário. Deve confirmar-se previamente o diagnóstico num familiar afetado, de preferência com confirmação molecular [3, 4]. O programa decorre em várias sessões — habitualmente três ou mais encontros com o geneticista ou conselheiro genético, ao longo de vários meses — para explorar as motivações, o conhecimento sobre a doença, o impacto possível de um resultado positivo ou negativo, o estado neurológico e a gestão futura; o processo é mais longo quando o conhecimento do diagnóstico na família é recente [3, 107]. Discutem-se as implicações para seguros de saúde, vida e incapacidade, emprego e educação, relações sociais e familiares, e para o estado de risco de outros familiares [4, 107]. A depressão e a ideação suicida devem ser avaliadas; o teste não deve ser realizado se as questões psiquiátricas não estiverem controladas ou se o profissional considerar que o teste seria prejudicial [4]. Obtém-se consentimento informado escrito, os registos são confidenciais, o resultado é comunicado presencialmente por um membro da equipa conhecido do doente (salvo acordo diferente), é recomendado um acompanhante como apoio, e asseguram-se seguimento pós-teste e, nos portadores, seguimento a longo prazo [3, 4, 107].

Menos de 20% dos familiares em primeiro grau optam pelo teste preditivo, e as mulheres recorrem mais a ele [3, 4]. No programa canadiano, o teste manteve ou melhorou o bem-estar psicológico da maioria, mas cerca de 10% dos indivíduos com resultado de risco diminuído tiveram dificuldade séria em adaptar-se, por enfrentarem um futuro que não tinham planeado [4]. Um estudo mostrou que a discriminação percebida se relaciona mais com a história familiar do que com o resultado do teste [4].

Situações especiais. O teste num indivíduo com risco de 25% equivale a um teste preditivo do progenitor intermédio se o resultado for positivo, pelo que só deve ser feito depois de esgotados os esforços para aconselhar o familiar com 50% de risco [3, 107]. Em menores assintomáticos, o teste para uma doença de início adulto sem intervenção preventiva deve ser adiado até que possam decidir por si; quando se considera, deve ser precedido de avaliação neurológica e neuropsicológica completa [4, 107]. O livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar considera eticamente inaceitável o teste em pessoas assintomáticas com menos de 21 anos [23]. Em famílias com diagnóstico estabelecido, o teste de indivíduos sintomáticos é apropriado em qualquer idade [4]. Os indivíduos com resultados de 34–35 ou 38–39 CAG devem ser aconselhados sobre a possibilidade de subestimação por LOI [4]. Os assintomáticos em risco podem também procurar o teste para participar em ensaios clínicos [4].

Enquadramento francês. O PNDS da HAS reserva o diagnóstico pré-sintomático a adultos pertencentes a uma família com DH geneticamente confirmada, em consultas pluridisciplinares cuja composição e funcionamento são declarados à Agence de la Biomédecine, segundo o Código da Saúde Pública (artigos L1130, L1131 e R1131-5), e assente em quatro princípios: autonomia, direito a saber ou a não saber, confidencialidade e consentimento informado. A obrigação de informar a parentela deve ser abordada antes da análise, e as modalidades dessa informação ficam registadas no processo [2]. Quanto a seguros, uma pessoa sem sintomas que conhece o seu risco familiar não é obrigada a declará-lo, mas não pode omitir exames médicos realizados durante o período abrangido pelo questionário; por isso, quem pretende fazer o teste pré-sintomático e contratar um empréstimo ou seguro no mesmo período deve pedir aconselhamento prévio ao serviço social de um centro de referência ou às associações de doentes. Uma vez presentes sintomas, o PNDS aconselha a validação da carta de condução pela comissão médica da prefeitura, para evitar contestação pela seguradora [2]. A diferença de idade mínima entre fontes (maioridade no PNDS e no GeneReviews; 21 anos no livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar) reflete enquadramentos legais e éticos distintos [2, 4, 23].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a expansão num familiar afetado, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) [4]. O Oxford Desk Reference descreve a análise direta e o teste de exclusão [3]. No teste de exclusão pré-natal, um indivíduo em risco que não deseja conhecer o seu estado usa marcadores ligados para definir o haplótipo em torno de HTT: se o feto herdou o cromossoma 4 do avô ou avó afetado, tem 50% de risco; se herdou o do avô ou avó não afetado, tem risco populacional. O casal tem de ponderar a interrupção de uma gravidez que tem 50% de probabilidade de não ser afetada [3]. O PGT de exclusão e o PGT com não divulgação permitem testar o embrião sem revelar o estado do progenitor em risco [3, 4]. A DH está entre as doenças para as quais o PGT é mais pedido, tanto para portadores conhecidos como para exclusão em pessoas com risco de 50% [108]. O PGT tem taxas de gravidez comparáveis às da procriação medicamente assistida em geral (cerca de 29% por transferência nos dados do consórcio ESHRE), riscos de síndrome de hiperestimulação ovárica (ligeira em 8–23%, grave em 0,1–2%) e um risco residual de erro diagnóstico por mosaicismo, allele dropout ou contaminação, que justifica o uso de vários marcadores informativos [108]. O diagnóstico pré-natal não invasivo poderá vir a estar disponível, devendo procurar-se informação atualizada antes do aconselhamento [3]. A determinação do risco e as decisões sobre testes devem idealmente ocorrer antes da gravidez [4].

O PNDS da HAS descreve a prática francesa. O diagnóstico pré-natal exige a anomalia identificada num progenitor e decorre num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal; faz-se de preferência por biópsia das vilosidades coriónicas às 11–13 semanas de amenorreia, com risco de aborto de cerca de 1% e, se o resultado for desfavorável, interrupção médica da gravidez se possível antes das 14 semanas, ou por amniocentese a partir das 15–16 semanas, com risco de aborto menor (0,5%) mas interrupção mais tardia; a interrupção médica exige o parecer da equipa pluridisciplinar e a atestação de dois médicos de que existe forte probabilidade de doença de particular gravidade, incurável no momento do diagnóstico (artigo L2213-1). O diagnóstico pré-implantação é autorizado (artigo L2131-4) quando a variante foi identificada num progenitor ou nos seus ascendentes diretos; na descrição do PNDS, a biópsia de uma a duas células faz-se no dia 3 (estádio de 8 células), transferem-se um a dois embriões não portadores, apenas cinco centros franceses fazem diagnóstico pré-implantação e nem todos o oferecem para a DH, e a probabilidade de gravidez é de cerca de 30% em 2 anos. O diagnóstico pré-implantação de exclusão preserva o direito de não saber do progenitor em risco e exige amostras de sangue de ambos os pais desse progenitor [2]. Os valores de gravidez não são diretamente comparáveis com os do consórcio ESHRE (cerca de 29% por transferência), porque o denominador do PNDS é o casal ao longo de 2 anos e não a transferência [2, 108]. O PNDS determina ainda que a existência e as modalidades do diagnóstico pré-natal e pré-implantação sejam comunicadas, em qualquer momento do percurso, a quem o deseje [2]. O diagnóstico pré-natal obedece aos mesmos quatro princípios do teste pré-sintomático (autonomia, direito a saber ou a não saber, confidencialidade e consentimento livre e esclarecido) e enquadra-se nas leis de bioética de 1994, revistas em 2004, 2011 e 2021, e no despacho (arrêté) de 25 de janeiro de 2018 sobre a prescrição, a realização e a comunicação dos exames de biologia médica pré-natal; o diagnóstico pré-implantação de exclusão é tratado como procedimento excecional [2].

8.4 Aconselhamento na família

As famílias valorizam ajuda para falar da doença e decidir como e quando contar aos filhos; o contacto com associações de doentes (HDSA, Huntington's Disease Association, Huntington's Disease Youth Organization, HDBuzz, EHDN, Huntington Disease Africa, Huntington Society of Canada) é útil [3, 4]. Na Europa, a DH, as fenocópias e as coreias hereditárias estão no âmbito da Rede Europeia de Referência para Doenças Neurológicas Raras (ERN-RND), que agrega centros especializados e informação clínica por doença [1]; as associações nacionais articulam-se na European Huntington Association [109], e no Brasil a Associação Brasil Huntington presta informação e apoio às famílias [110]. O seguimento é oferecido a todos os portadores e aos indivíduos em risco que recusaram o teste, para os manter informados e, se desejarem, avaliar sinais de doença; a participação em registos (Enroll-HD) pode ser útil a alguns [3, 4].

O PNDS define o aconselhamento genético como o processo que informa o doente ou o familiar em risco sobre a natureza e as consequências da doença, a probabilidade de a desenvolver ou transmitir e as opções de planeamento de vida e familiar, com informação exata, sem orientação imposta e com confirmação de que foi compreendida; os familiares em primeiro grau (descendentes e irmãos) têm risco de 50% de serem portadores, e deve explicar-se que a idade de início não se pode prever individualmente [2]. Nas pessoas pré-sintomáticas ou em risco, a avaliação social serve também para aconselhar sobre empréstimos, seguros e dispositivos da empresa em caso de doença prolongada [2].

Organização dos cuidados em França. O centro de referência nacional da DH tem o sítio coordenador no serviço de neurologia do Hospital Henri Mondor (Créteil) e sítios constitutivos em Angers (doenças neurogenéticas), Hendaye (reabilitação neurológica), Lille (neurologia e doenças do movimento), Pitié-Salpêtrière (genética) e Armand Trousseau (neuropediatria), e 15 centros de competência: Amiens, Bordeaux, Clermont-Ferrand, Grenoble, Lyon-Bron, Marselha, Montpellier, Nancy, Nantes, Poitiers, Rouen, Estrasburgo e Toulouse, na França metropolitana, Fort-de-France, na Martinica, e Saint-Pierre, na Reunião. A coordenação partilhada entre o médico do centro e o médico assistente, com coordenadores de percurso de cuidados, visa evitar as ruturas de cuidados, frequentes nesta doença [2]. Com sintomas, o médico assistente pede a isenção do copagamento como afeção de longa duração (ALD 30). O PNDS recomenda identificar os recursos locais (equipas relais handicap rare, equipas móveis e equipas especializadas de psiquiatria, neurologia e cuidados paliativos) e os serviços de acompanhamento médico-social no domicílio (SAMSAH, SAVS), formar os profissionais do domicílio na DH e manter equipas estáveis, porque as intervenções de pessoas desconhecidas perturbam os doentes [2]. Indica as associações Huntington France, Union Huntington Espoir (delegações Grand-Est e Hauts-de-France), Huntington Avenir, Dingdingdong, Kachashi (projeto de dança), Arc-en-Ciel, Huntington Bocage-Mauges-Choletais e a associação de prefiguração da Fondation Denise Picard, e o guia prático «Huntington et alors ?», publicado com o centro de referência e alojado na ERN-RND [1, 2].

8.5 Fenocópias

Na HDL2, cada filho de um afetado tem 50% de risco; alelos de 29–39 CTG podem ou não causar doença. O teste preditivo é possível depois de identificada a expansão num familiar afetado e deve seguir as mesmas regras da DH, incluindo aconselhamento prévio, um confidente como apoio e acompanhamento após o resultado [33]. Na SCA17, o aconselhamento é dificultado pela penetrância de ~50% dos alelos de 41–48 repetições e pela possível interação digénica com STUB1 [37, 39]. Nas doenças priónicas genéticas, o teste preditivo de adultos é possível após aconselhamento formal e o teste de menores é considerado inapropriado [95].

8.6 Coreia hereditária benigna

A herança é autossómica dominante; a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, mas a proporção de variantes de novo é desconhecida [12]. Se a variante não for detetada em nenhum progenitor, o risco para os irmãos estima-se em ~1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo; se os progenitores não foram testados mas são clinicamente não afetados, o risco é baixo mas não nulo, pela variabilidade intrafamiliar e pela possibilidade de penetrância reduzida [12]. Cada filho de um doente tem 50% de risco [12]. Ao contrário da DH, o teste dos familiares em risco é recomendado no período pré-natal ou neonatal, porque o tratamento precoce do hipotiroidismo e a vigilância respiratória alteram o prognóstico [12]. O diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis após identificação da variante familiar [12].

8.7 Discinesia relacionada com ADCY5

A herança é habitualmente autossómica dominante, e a maioria dos doentes tem uma variante de novo, constitucional ou em mosaico pós-zigótico; uma minoria herda-a de um progenitor que pode ou não ter manifestações [21, 49]. Num caso aparentemente isolado recomenda-se testar os progenitores, para esclarecer o risco de recorrência: um doente pode parecer o único afetado por falta de reconhecimento da doença nos familiares ou por início ligeiro e tardio num progenitor portador, e a origem de novo só se confirma quando se demonstra que nenhum dos progenitores tem a variante em forma constitucional [21].

Os riscos de recorrência são de 50% para cada filho de um portador de variante constitucional; até 50% para cada filho de um doente em mosaico, com a nota de que o filho que herdar a variante a terá em forma constitucional e poderá ser mais gravemente afetado do que o progenitor; 50% para os irmãos quando um progenitor é portador ou afetado; e superior ao da população geral, embora não quantificado, quando a variante não é detetável no ADN leucocitário de nenhum dos progenitores, pela possibilidade de mosaicismo gonadal ou somático e gonadal [21, 47]. O teste do ADN leucocitário dos progenitores não deteta todos os mosaicismos somáticos e não deteta uma variante presente apenas nas células germinativas [21]. Um progenitor com mosaicismo somático e gonadal pode ser mínima ou ligeiramente afetado, pelo que o exame dirigido às sacudidelas faciais e à discinesia noturna faz parte da avaliação dos progenitores [47, 50].

Na forma autossómica recessiva, presume-se que ambos os progenitores sejam heterozigóticos e recomenda-se confirmá-lo; cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigótico e 25% de não herdar nenhuma das variantes, e os heterozigóticos descritos são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [21]. Se apenas um dos progenitores for portador e a parentalidade biológica estiver confirmada, consideram-se uma variante de novo no probando, um evento pós-zigótico num progenitor em mosaico, uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação que simule homozigotia, ou uma isodissomia uniparental do cromossoma que contém a variante [21]. Cada irmão dos progenitores tem 50% de probabilidade de ser heterozigótico, e o teste de familiares exige a identificação prévia das variantes na família [21].

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes num familiar afetado, e o momento ideal para avaliar o risco e discutir estas opções é antes da gravidez; o aconselhamento, incluindo a discussão dos riscos para a descendência e das opções reprodutivas, deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [21]. Ao contrário da DH, não se trata de uma doença de início tardio, pelo que não se aplica o protocolo de teste preditivo de adultos assintomáticos; o problema prático é o inverso, o da identificação de um progenitor minimamente afetado por mosaicismo, que pode exigir sequenciação de elevada profundidade do ADN parental [21, 50].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência global da doença de Huntington

A prevalência média em populações de ancestralidade europeia é de 9,71 por 100 000, atingindo 17 por 100 000 quando se usam múltiplas fontes de identificação [4, 111]. No Reino Unido, a prevalência é de cerca de 1 em 10 000, e a incidência ao nascimento é cerca de 2,5 vezes superior, o que significa que existem vários portadores assintomáticos por cada doente [3]. A meta-análise de Pringsheim e colaboradores, citada no livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, estimou 5,7 casos por 100 000 na Europa Ocidental, América do Norte e Austrália e 0,40 por 100 000 em países asiáticos, com incidência de 0,38 por 100 000 pessoas-ano nas populações de origem europeia [23, 112]. Em populações da Ásia Oriental (Japão, China, Coreia) e de ancestralidade africana, as estimativas variam entre 0,1 e 2 por 100 000, mas a identificação de casos nestas regiões precisa de ser melhorada antes de se aceitarem estes valores [4]. A Finlândia tem prevalência baixa para um país europeu, provavelmente por um estrangulamento populacional, e a prevalência está a aumentar em partes da Europa, da América do Norte e da Ásia, por aumento da esperança de vida [4]. A Orphanet regista, para Espanha, uma incidência anual de 0,35 por 100 000 [113]. O PNDS da HAS estima a prevalência entre 4 e 10 por 100 000 nas populações ocidentais, refere formas juvenis em cerca de 10% dos doentes, habitualmente por transmissão paterna e com mais de 60 CAG em cerca de metade, e não apresenta uma estimativa francesa própria [2].

A distribuição desigual explica-se, pelo menos em parte, por diferenças no número médio de CAG e na frequência de alelos intermédios e dos haplótipos associados entre grupos de ancestralidade [4]. Os alelos de ≥36 CAG ocorrem em até 1 em 400 pessoas de ancestralidade europeia [26].

9.2 Efeitos fundadores e agregados

A região do Lago Maracaibo, na Venezuela, constitui um agregado fundador com a prevalência mais elevada do mundo, referida no livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar como 7000 casos por 1 000 000 [4, 8, 23]. As genealogias venezuelanas permitiram o mapeamento do gene e o estudo dos fatores genéticos e ambientais que modulam a idade de início [6, 8].

9.3 Populações de ancestralidade africana e HDL2

A HDL2 foi descrita apenas em pessoas com ancestralidade africana confirmada ou provável, partilhando um haplótipo comum de origem africana [33, 114]. É a fenocópia mais frequente nessas populações e, globalmente, a doença Huntington-like mais prevalente [33]. Na África do Sul, entre doentes com fenótipo de DH referenciados para teste, 15% dos doentes negros e nenhum dos brancos tinham HDL2, ao passo que 62% dos brancos e 36% dos negros tinham DH — cerca de um caso de HDL2 por cada dois de DH em doentes negros [114]. As frequências mínimas combinadas de DH e HDL2 na África do Sul foram de 5,1, 2,1 e 0,25 por 100 000 nos grupos branco, de ancestralidade mista e negro, respetivamente [115]. No Brasil, onde cerca de 44% da população tem ascendência africana, até 10% dos doentes com fenótipo Huntington-like podem ter HDL2; na Venezuela, 11 de 260 doentes referenciados (4,2%) tinham expansão em JPH3; foram descritos casos em França, nas Caraíbas, no Botswana e no Mali, e não foram encontrados casos entre 1600 doentes testados na Alemanha e na Áustria [33]. Uma revisão latino-americana confirmou a presença de várias coreias genéticas não-DH na região e a maior frequência de HDL2 em países com população de ancestralidade africana [116]. Na prática, um doente de ancestralidade africana, mesmo distante, com fenótipo de DH e teste de HTT negativo deve ser testado para JPH3 [33].

9.4 Outras fenocópias

A DRPLA é mais frequente no Japão e cada vez mais reconhecida noutras regiões desde a generalização do teste molecular [3]. A SCA17 tem prevalência mínima de 0,16 por 100 000 no nordeste de Inglaterra e estimada em 0,047 por 100 000 no Japão, onde representa ~0,3% das ataxias autossómicas dominantes; foram descritas menos de 100 famílias, e a prevalência está provavelmente subestimada porque os doentes com fenótipo Huntington-like nem sempre são testados para TBP [37, 117]. A coreia-acantocitose foi descrita sobretudo em doentes japoneses [3]. A HDL3 foi descrita numa família consanguínea saudita [35].

9.5 Coreia hereditária benigna

Mais de 120 doentes com variantes de NKX2-1 foram descritos e a prevalência é desconhecida; a Orphanet atribui à CHB (entidade que inclui NKX2-1 e ADCY5) uma prevalência pontual mundial de 0,02 por 100 000 e regista cerca de 100 casos ou famílias com síndrome cérebro-pulmão-tiroide [12, 60, 67]. Não existem dados de prevalência por região [12].

9.6 Discinesia relacionada com ADCY5

A prevalência é desconhecida. Até 2023 tinham sido publicados cerca de 100 indivíduos, número reunido na revisão de âmbito que selecionou 87 artigos, na maioria relatos e séries de casos [21, 46]. A única estimativa de frequência relativa provém de uma coorte pediátrica multicêntrica: no rastreio de toda a sequência codificante de ADCY5 em 44 crianças não relacionadas, com perturbações hipercinéticas de início na infância geneticamente não esclarecidas (coreia isolada ou associada a mioclonias e distonia, com estudo do líquido cefalorraquidiano e neuroimagem normais, seguidas em centros terciários), identificaram-se cinco doentes com variantes patogénicas, ou seja 11% da coorte: três com p.(Arg418Trp), um com p.(Arg418Gln) e um com p.(Arg418Gly), quatro de origem de novo e um herdado de um pai igualmente afetado [62]. Este valor mede a proporção num grupo já selecionado e muito investigado e não constitui uma prevalência populacional. A forma autossómica recessiva está descrita em oito indivíduos de cinco famílias, com casos publicados da Arábia Saudita e do Japão [21, 44, 45]. Nas fontes consultadas não há dados de prevalência por região nem estudos em Portugal ou no Brasil, e a literatura assume que a doença continua subdiagnosticada, em parte pelo mosaicismo não detetado e em parte pela confusão com a paralisia cerebral discinética e com a epilepsia [46, 49]. Os recursos para doentes e famílias incluem a organização ADCY5.ORG, que financiou a revisão de âmbito e através de cujo portal foi distribuído o questionário do estudo da teofilina, e a Dystonia Medical Research Foundation [21, 46, 101].

9.7 Lacunas de dados

Nas fontes consultadas não foram identificados estudos populacionais de prevalência da DH em Portugal nem estimativas nacionais de base populacional no Brasil, o que não prova que não existam; os dados de África e da Ásia Oriental são considerados subestimados pela própria literatura; e não foram encontrados dados regionais de prevalência para a CHB, a SCA17 fora do Reino Unido e do Japão, a HDL1 ou a discinesia relacionada com ADCY5, cuja literatura é constituída quase exclusivamente por relatos e séries de casos, com o enviesamento de notificação que lhes é próprio [46]. Estas ausências devem ser assumidas como lacunas e não extrapoladas a partir de outras populações [4, 12, 116].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Doença de Huntington juvenil de início muito precoce, de transmissão paterna

Moeller e colaboradores descreveram um rapaz com DH juvenil de herança paterna e início entre os 18 e os 24 meses [65]. A apresentação inicial consistiu em marcha atáxica, titubação do tronco e atraso da linguagem, e a RM mostrou atrofia cerebelosa. A evolução foi de regressão contínua: deixou de falar, passou a depender de cadeira de rodas e de gastrostomia e tornou-se progressivamente rígido. O estudo molecular revelou 250 a 350 repetições CAG, uma das maiores expansões publicadas. Os autores sublinham que a idade muito precoce e as reservas éticas ao teste de DH em menores atrasaram o diagnóstico [65]. O relato pormenoriza a cronologia: desenvolvimento normal numa avaliação formal aos 17 meses; primeira consulta aos 2 anos e 9 meses por marcha instável; aos 4 anos, ausência de linguagem verbal e perda da marcha; aos 5 anos, gastrostomia e evolução da hipotonia para rigidez grave. A RM aos 3 anos mostrou atrofia moderada dos hemisférios cerebelosos e do vérmis, que aos 5 anos era grave e se acompanhava de perda ligeira e difusa de substância branca, sem atrofia do caudado (figura 1 do artigo original, disponível em acesso aberto em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8371413/). A história familiar referia DH na avó paterna; o pai, assintomático, nunca fora testado, e uma conselheira genética desaconselhou inicialmente o teste por razões éticas, por considerar o quadro atípico para a idade e porque o teste poderia revelar uma DH sem relação com os sintomas, funcionando como teste preditivo. O estudo metabólico, o microarray, a alfafetoproteína, a pesquisa da expansão de FXN, o painel de repetições de ataxias espinocerebelosas, o exoma e a sequenciação do ADN mitocondrial foram normais; só aos 7 anos, numa unidade da Undiagnosed Diseases Network, a família optou pelo teste de HTT, repetido pelo laboratório para confirmar a dimensão. O irmão de 9 anos, com convulsões e alterações do comportamento e, no último ano, disartria, instabilidade da marcha e mais crises, tinha 98 CAG [65].

O caso ilustra vários princípios deste artigo: as expansões muito grandes surgem quase exclusivamente por transmissão paterna; a forma juvenil apresenta-se com rigidez, ataxia, atraso ou regressão e, frequentemente, epilepsia, e não com coreia; e expansões desta dimensão exigem métodos capazes de detetar alelos muito grandes (TP-PCR, Southern blot), porque a PCR convencional pode mostrar apenas o alelo normal [4, 56]. Outro relato descreveu um rapaz de 6 anos com crises mioclónicas e 140 CAG [118]. Mostra também a tensão entre a regra de não testar menores assintomáticos e a necessidade de confirmar um diagnóstico em criança sintomática: perante sinais neurológicos objetivos, o teste é diagnóstico e não preditivo, e o Oxford Desk Reference recomenda documentar previamente a organicidade (avaliação neuropediátrica, psicometria seriada, RM) [3, 4].

10.2 Coreia hereditária benigna numa família norueguesa de quatro gerações

Koht e colaboradores descreveram uma família norueguesa de quatro gerações com oito afetados, todos com perturbação do movimento iniciada antes do primeiro ano de vida, com atraso motor e coreia [119]. As dificuldades de aprendizagem eram frequentes desde os primeiros anos escolares. Além da coreia em repouso, observaram-se mioclonias, distonia, ataxia, gaguez e movimentos semelhantes a tiques; todos referiam instabilidade e dois tinham marcha atáxica. A maioria tinha asma e hipotiroidismo clínico ou subclínico. Todos os afetados eram portadores da variante NKX2-1 c.671T>G (p.Leu224Arg), e os autores disponibilizaram vídeos como material suplementar [119]. O artigo, em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4736661/), inclui o espetro clínico da CHB (figura 1), a genealogia da família (figura 2), a tabela clínica dos afetados e uma espiral de Arquimedes de um doente (figura 3). A variante, descrita sobre o transcrito longo, normaliza-se como NM_001079668.3:c.671T>G p.(Leu224Arg) no transcrito MANE (NC_000014.9:g.36517813A>C), equivalente a NM_003317.4:c.581T>G p.(Leu194Arg) no transcrito curto [24].

A família demonstra que a «coreia hereditária benigna» não se limita à coreia, que a combinação com asma e disfunção tiroideia orienta o diagnóstico mesmo sem o quadro completo cérebro-pulmão-tiroide, e que o reconhecimento do diagnóstico tem consequências práticas: vigilância anual tiroideia e pulmonar (incluindo rastreio de neoplasias a partir dos 5 e 13 anos, respetivamente), evicção de neurolépticos e de exposição ao tabaco, e teste neonatal dos descendentes em risco [12].

10.3 Cenário didático: pedido de teste preditivo com resultado no limiar

Cenário construído para fins de ensino, sem correspondência com um doente real. Uma mulher de 28 anos, cujo pai foi diagnosticado com DH aos 52 anos (44 CAG confirmados), pede o teste preditivo por planear engravidar. Ao longo de três consultas de aconselhamento, com intervalo de reflexão e a presença do companheiro como acompanhante, discutem-se as motivações, o impacto possível dos resultados, o rastreio de depressão e a alternativa de PGT de exclusão, que lhe permitiria ter filhos sem conhecer o seu estado [3, 4, 10]. Decide fazer o teste; o resultado é de 17 e 39 CAG. A comunicação presencial explica que se trata de um alelo de penetrância reduzida, que a probabilidade de manifestar a doença ao longo da vida é incerta, que a mediana de início para 39 CAG é de ~66 anos, com grande variabilidade, e que a eventual ausência da interrupção CAA pode subestimar o tamanho real em duas unidades — pelo que se pode discutir uma análise de sequência da região da repetição [4, 27, 29]. Para a descendência, o risco de transmitir um alelo patogénico é de 50%, com possibilidade de expansão, menor na transmissão materna; são discutidos o diagnóstico pré-natal e o PGT por análise direta, e é oferecido seguimento a longo prazo [3, 4].

10.4 Discinesia noturna paroxística por variante em mosaico de ADCY5

Shetty e colaboradores descreveram um homem de 32 anos, filho de progenitores não consanguíneos e sem antecedentes de lesão perinatal, com movimentos involuntários paroxísticos durante o sono desde os 4 anos de idade [51]. Na vídeo-electroencefalografia, cada episódio era precedido de despertar, assinalado pelo aparecimento de ritmo alfa posterior, seguido de movimentos coreiformes generalizados não padronizados com componente distónica, descritos como discinesia generalizada ou «salvas balísticas», com duração de cerca de três minutos e consciência preservada. Os episódios repetiam-se 20 a 30 vezes por noite, somando 60 a 90 minutos de movimentos involuntários, predominavam nas primeiras horas da manhã e no inverno e ocorriam também nas sestas diurnas. O exame intercrítico, a ressonância magnética cerebral e o estudo metabólico eram normais. O exoma identificou a variante recorrente ADCY5 c.1252C>T p.(Arg418Trp) em mosaico, com 13 leituras mutadas em 85 (cerca de 15%), confirmada por sequenciação de Sanger no probando e ausente em ambos os progenitores, homozigóticos para o alelo normal (figura 1 do artigo original, em acesso aberto em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7502297/) [51]. A variante normaliza-se como NM_183357.3:c.1252C>T p.(Arg418Trp) no transcrito MANE, correspondente a NC_000003.12:g.123352464G>A.

O clonazepam deu benefício ligeiro, estimado em cerca de 25%; a carbamazepina, a tetrabenazina, o propranolol e o tri-hexifenidilo não produziram benefício, e a acetazolamida agravou o quadro. Com café numa dose equivalente a cerca de 100 mg de cafeína, repartida em duas a três tomas diurnas mais uma ao deitar, o doente referiu resolução de 50 a 70% das crises noturnas, e a vídeo-electroencefalografia registou 20 episódios por noite. Pelo desconforto gástrico associado ao volume de café, passou-se a cafeína em cápsula de 100 mg ao deitar, mantendo clonazepam 0,5 mg: desde o primeiro dia houve redução referida de 90% e, dois meses depois, a vídeo-electroencefalografia documentou três episódios por noite, com cerca de um minuto cada, contra trinta episódios de três minutos antes do tratamento; a resposta mantinha-se aos três meses, sem efeitos adversos [51].

O caso ilustra três pontos. O mosaicismo somático pode produzir um fenótipo limitado a discinesias paroxísticas noturnas com exame intercrítico normal, situação em que uma fração alélica baixa exige leitura atenta dos dados de sequenciação e confirmação por um segundo método. O registo vídeo-electroencefalográfico quantifica o número e a duração dos episódios e permite medir objetivamente a resposta, o que é valioso numa doença sem escala validada nem ensaios controlados. E a dose eficaz de cafeína neste doente ficou muito abaixo do limite superior do intervalo descrito na série retrospetiva, o que apoia a titulação a partir de doses baixas [51, 100]. A conduta descrita é a de um relato isolado e não constitui protocolo; em particular, o agravamento com acetazolamida é um achado individual e não uma contraindicação estabelecida [46, 51].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Doença de Huntington

Com a progressão, a coreia acentua-se, a atividade voluntária torna-se cada vez mais difícil e a disartria e a disfagia agravam; a maioria dos doentes abandona o emprego e torna-se progressivamente dependente, mantendo durante algum tempo alguma independência pessoal. Nas fases tardias, a incapacidade motora é grave e o doente fica frequentemente totalmente dependente, mudo e incontinente [4]. A sobrevida mediana após o início é de 15 a 18 anos (intervalo de 5 a mais de 25), e a idade média de morte de 54 a 58 anos [4]; o livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar refere sobrevida média de 15 anos, podendo atingir 40 anos [23]. As causas de morte incluem broncopneumonia (frequentemente por aspiração), insuficiência cardíaca e suicídio (5–10%) [4, 23]. A forma juvenil tem duração de 8 a 12 anos, mais curta com maiores expansões [4, 56]; a de início tardio, depois dos 50 anos, tende a ter curso mais prolongado [4].

As potenciais complicações a longo prazo dos portadores e indivíduos em risco incluem o início dos sintomas e os problemas psicológicos, sociais e familiares decorrentes desse conhecimento [3]. O seguimento dos portadores sintomáticos, resumido na Secção 7.4, inclui UHDRS e cUHDRS em cada consulta, rastreio de suicídio, avaliação nutricional e da deglutição, sono, condução e planeamento do futuro (questões legais, financeiras e laborais, com apoio das associações de doentes) [4, 68]. A transição para cuidados domiciliários ou institucionais é organizada pelo serviço social quando o doente já não consegue cuidar de si [4]. O PNDS da HAS indica sobrevida mediana de 18 anos após o início motor e morte em média cerca de 20 anos após o início dos sintomas [2].

O PNDS dedica um capítulo à vertente médico-social, inteiramente baseado em acordo profissional por falta de publicações. As ajudas devem ser introduzidas logo que surge uma necessidade, de forma progressiva e a partir das que o doente pede espontaneamente, porque a anosognosia, o receio de perder liberdade e a sensação de intrusão travam a aceitação; a ajuda profissional precoce protege os cuidadores familiares do esgotamento, causa frequente de rutura do percurso [2]. Em França, recomenda-se abrir o processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) desde o primeiro impacto funcional — por exemplo com o cartão de mobilidade inclusão ou o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), confidencial perante o empregador —, pedir a ajuda humana antes dos 60 anos e a primeira abertura de direitos antes dos 75 anos, idades a partir das quais a avaliação passa para os serviços da pessoa idosa [2]. As medidas de previdência a propor incluem o mandato de proteção futura, a designação de pessoa de confiança, as diretivas antecipadas e, quando o doente deixa de defender os próprios interesses, a habilitação familiar, a salvaguarda de justiça, a curatela ou a tutela [2]. A manutenção no emprego, com adaptação do posto pelo médico do trabalho e reclassificação, ou o trabalho protegido (ESAT) nos doentes jovens, preserva rendimentos e atividade. Os acolhimentos de dia e as estadias de descanso (até 90 dias por ano em estruturas médico-sociais) apoiam a permanência no domicílio; para o alojamento definitivo, antes dos 60 anos procuram-se foyers de vie, FAM ou MAS e depois dos 60 anos residências e EHPAD, com estadias temporárias de preparação. Os serviços de psiquiatria são por vezes a única resposta de urgência nas crises comportamentais, e o PNDS pede articulação entre estes serviços e os centros para organizar o regresso a casa ou um lugar de vida adaptado [2].

Tabela 17A. Dispositivos médico-sociais franceses referidos no PNDS

Fonte: PNDS da HAS [2]. Os limiares e as idades são os vigentes à data do PNDS (2021).

11.2 Fenocópias

Na HDL2, a morte ocorre habitualmente 10 a 20 anos após o início, presumivelmente por inanição, imobilidade e disfagia, como na DH; a vigilância é pelo menos anual (motricidade, quedas, cognição e condução, peso e deglutição, humor e suicídio, sono, necessidades familiares) [33]. Na SCA17, a progressão leva a dependência e a vigilância neurológica é anual ou semestral [37]. Nas doenças priónicas, a evolução é de meses (CJD familiar e insónia familiar fatal) a poucos anos (síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker) [95].

11.3 Coreia hereditária benigna

A esperança de vida é considerada normal [12]. A coreia melhora até à puberdade ou ao início da idade adulta e depois estabiliza, podendo desaparecer [41]. O prognóstico pulmonar e tiroideu a longo prazo está menos descrito: a progressão é rara e as manifestações podem melhorar na idade adulta, mas os doentes com atingimento pulmonar têm risco de insuficiência respiratória no início da vida e de infeções e asma ao longo da vida, e o hipotiroidismo compensado é habitualmente bem controlado [12]. O risco de carcinoma pulmonar em adultos jovens e a possibilidade de cancro da tiroide justificam vigilância anual ao longo da vida, mesmo nos doentes sem manifestações nesses órgãos [12].

11.4 Discinesia relacionada com ADCY5

A esperança de vida é normal e, apesar da amplitude do espetro clínico, a doença é considerada não progressiva, com estabilização após a adolescência; faltam dados longitudinais sistemáticos, e descrevem-se tanto o agravamento na infância e na adolescência seguido de estabilização ou melhoria parcial no adulto como a melhoria espontânea [21, 46, 62]. A exceção é o fenótipo espástico-distónico das variantes dos domínios M1 e M2, de agravamento lento ao longo do tempo [46]. A incapacidade varia de ligeira a grave: a fração alélica do mosaicismo, o modo de herança e a localização da variante na proteína explicam parte dessa variação, sendo o mosaicismo e as variantes do domínio C1b associados aos quadros mais ligeiros e as formas bialélicas aos mais graves [46, 47]. O seguimento recomendado assenta em consultas programadas que monitorizem as manifestações existentes, a resposta aos cuidados de suporte e o aparecimento de manifestações novas, com reavaliação periódica da necessidade de apoio social, de cuidados paliativos ou de enfermagem domiciliária e de novo aconselhamento genético quando surgem questões reprodutivas [21].

Tabela 18. Seguimento a longo prazo

Fontes: [2–4, 12, 21, 33, 37]. A periodicidade «cada consulta» das fontes americanas e a de 1–2 consultas anuais no centro do PNDS não se contradizem: a segunda fixa o ritmo mínimo da avaliação especializada.

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Huntington é causada pela expansão de uma repetição CAG no exão 1 de HTT, com quatro classes alélicas de significado clínico distinto — normal (≤26), intermédia (27–35), patogénica de penetrância reduzida (36–39) e patogénica de penetrância completa (≥40) — e uma relação inversa entre o número de repetições e a idade de início que, embora forte nos grupos, não permite prever o início num indivíduo. A instabilidade germinativa, maior na espermatogénese, explica a antecipação paterna e a forma juvenil, habitualmente com mais de 55–60 CAG, que se manifesta por rigidez, distonia, epilepsia e declínio escolar, mais do que por coreia. A instabilidade somática e os modificadores de reparação do ADN (MSH3, FAN1 e outros), juntamente com as variantes de perda de interrupção que fazem subestimar o tamanho do alelo em duas unidades, deslocaram o foco da patogénese para a própria repetição de ADN e alteraram a interpretação dos alelos limítrofes.

O diagnóstico assenta no dimensionamento dirigido da repetição, com métodos que detetem expansões muito grandes, e o teste preditivo segue um protocolo multissessão estabelecido desde 1994, com consentimento informado, avaliação psicológica, comunicação presencial e seguimento. As opções reprodutivas incluem o diagnóstico pré-natal direto ou de exclusão e o PGT, incluindo protocolos de exclusão e de não divulgação. O tratamento continua sintomático: os inibidores do VMAT2 — tetrabenazina, deutetrabenazina e valbenazina — reduzem a coreia, mas exigem titulação, atenção à genotipagem de CYP2D6 e vigilância de depressão e suicídio. No campo modificador da doença, 2025–2026 trouxe o encerramento do programa de tominersen, o parecer negativo europeu à pridopidina e a submissão, em setembro de 2026, de um pedido de aprovação acelerada para a terapia génica AMT-130, sustentado por dados de fase I/II comparados com controlos externos; nenhuma terapêutica modificadora está aprovada à data. O PNDS francês de 2021 acrescenta um conjunto graduado de recomendações por sintoma, medidas de reabilitação, nutrição e saúde oral, um ritmo de seguimento de 1–2 consultas anuais no centro de referência e um enquadramento médico-social; diverge das outras fontes na definição do alelo normal, na gravidade atribuída à homozigotia e na recomendação do piracetam, contraindicado na coreia de Huntington pelo rótulo francês. O enquadramento regulamentar dos inibidores do VMAT2 também diverge: nos EUA, os três estão autorizados para a coreia da DH; na UE, a tetrabenazina tem apenas autorizações nacionais (em adultos, com dose máxima de 200 mg/dia e sem genotipagem obrigatória), a deutetrabenazina está autorizada só para a discinesia tardia e a valbenazina não está autorizada.

Perante um fenótipo Huntington-like com teste de HTT negativo, a investigação deve incluir C9orf72, JPH3 (obrigatoriamente em doentes de ancestralidade africana), TBP, ATN1, PRNP e as causas tratáveis, como a doença de Wilson. A coreia hereditária benigna por NKX2-1 ocupa o extremo oposto do espetro: coreia de início infantil, não progressiva e de base desenvolvimental, que integra uma síndrome cérebro-pulmão-tiroide de expressão variável, cujo reconhecimento obriga a tratamento precoce do hipotiroidismo, vigilância pulmonar e tiroideia vitalícia e evicção de bloqueadores dopaminérgicos e do tabaco. A falta, nas fontes consultadas, de dados populacionais de Portugal, do Brasil, de África e de grande parte da Ásia é uma lacuna que importa reconhecer, sem a confundir com ausência de estudos.

A discinesia relacionada com ADCY5 completa o espetro pelo lado oposto ao da DH: perturbação hipercinética mista de início na lactência ou na primeira infância, não degenerativa e com esperança de vida normal, reconhecível pelas mioclonias periorais, pela discinesia que persiste no sono e pelas exacerbações nas transições sono-vigília, com ressonância magnética e electroencefalograma normais. Na maioria dos casos resulta de variantes missense de ganho de função, com o resíduo 418 como ponto crítico, e numa minoria de variantes bialélicas de perda de função com fenótipo mais grave; o mosaicismo somático, presente em 43% dos casos de novo, determina quadros ligeiros, condiciona o teste — que pode exigir sequenciação profunda e outros tecidos — e eleva o risco de recorrência acima do da população geral quando os progenitores são aparentemente negativos. Nenhum fármaco está autorizado para a doença, e a melhor evidência disponível, proveniente de séries retrospetivas de 30 e de 12 doentes, apoia o antagonismo do recetor A2A da adenosina com cafeína ou teofilina de libertação prolongada, reservando-se a estimulação palidal bilateral para a discinesia incapacitante refratária.

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