Doença de Hirschsprung

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Aganglionose intestinal congénita (megacólon agangliónico; HSCR) — forma isolada oligogénica/multifatorial, com o gene RET como locus principal, e formas sindrómicas e cromossómicas associadas (Waardenburg-Shah, Mowat-Wilson, Haddad, trissomia 21 e outras)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Hirschsprung é a causa genética mais importante de obstrução intestinal funcional no recém-nascido e no lactente [1, 8]. Caracteriza-se pela ausência de células ganglionares entéricas, derivadas da crista neural, ao longo de um segmento de extensão variável do intestino que começa sempre no reto distal e progride em continuidade no sentido proximal [1, 2]. Como os gânglios entéricos e os melanócitos, as células da medula suprarrenal, as células C da tiroide e parte do sistema nervoso autónomo partilham a origem na crista neural, a doença é classificada como neurocristopatia e serve de ponto de encontro entre a cirurgia pediátrica, a gastrenterologia, a oncogenética endócrina e a dismorfologia [2].

A história moderna da doença começa em 1886, em Berlim, quando Harald Hirschsprung, professor de pediatria em Copenhaga, apresentou dois lactentes que morreram com obstipação desde o nascimento e dilatação e hipertrofia do cólon; a comunicação foi publicada em 1888 no Jahrbuch für Kinderheilkunde [15]. No primeiro caso a criança morreu aos 11 meses com sépsis após um período de diarreia, quadro que hoje se reconhece como megacólon tóxico e enterocolite; no segundo, o toque retal mostrou um reto vazio sem estenose [15]. Durante cerca de 60 anos predominou a ideia de que a dilatação cólica era a malformação primária. Só em 1948 Zuelzer e Wilson descreveram 11 doentes com megacólon proximal associado a cólon distal não dilatado e agangliónico; Swenson e Bill demonstraram, com clister opaco a baixa pressão, o espasmo do segmento distal em 20 doentes; e Whitehouse e Kernohan documentaram a ausência de células ganglionares no cólon distal de 11 doentes, com abundância de fibras nervosas não mielinizadas [15]. Em 1949, Bodian e colaboradores separaram, em 73 casos de megacólon, 39 com evidência clínica e anatomopatológica de doença de Hirschsprung de 34 com megacólon idiopático [15].

O tratamento cirúrgico seguiu a compreensão fisiopatológica. Swenson e Bill mostraram que a excisão do segmento contraído e a anastomose do cólon inervado ao ânus constituíam tratamento definitivo; Duhamel desenvolveu o abaixamento retrorretal transanal com anastomose laterolateral (1956), Rehbein uma ressecção anterior modificada, Soave o abaixamento endorretal, e De la Torre-Mondragón e Ortega-Salgado descreveram em 1998 a via exclusivamente transanal, seguida das variantes laparoscópicas [15].

A genética da doença foi construída sobre observações epidemiológicas. Em 1990, Badner e colaboradores, com 487 probandos, confirmaram a predominância masculina (3,9:1), um risco de 4% para irmãos face a uma incidência populacional de 0,02%, e mostraram por análise de segregação complexa que as formas extensas são compatíveis com um gene dominante de penetrância incompleta e as formas curtas com um modelo multifatorial ou recessivo de penetrância muito baixa [7]. Em 1994, dois grupos publicaram simultaneamente na Nature variantes do proto-oncogene RET em doentes com doença de Hirschsprung: Edery e colaboradores (Hospital Necker-Enfants Malades) descreveram variantes sem sentido e de sentido trocado nos exões 2, 3, 5 e 6 que segregavam com a doença, e Romeo e colaboradores (Istituto Gaslini) quatro variantes do domínio tirosina-cinase [16, 17]. No mesmo ano, Puffenberger e colaboradores identificaram a variante p.Trp276Cys do recetor B da endotelina (EDNRB) numa genealogia menonita, com risco dependente da dose [18]. Em 2005 e 2010 o grupo de Chakravarti demonstrou que uma variante comum não codificante num potenciador do intrão 1 de RET contribui para a maior parte do risco populacional [19, 20], e em 2019 a análise de exomas, variantes reguladoras e variantes do número de cópias permitiu identificar um fator genético em 72,1% dos doentes [8].

O GeneReviews dedicou-lhe um capítulo de visão geral entre 2002 e 2015, hoje retirado e mantido apenas como referência histórica; neste artigo, os dados desse texto são usados com essa indicação e confrontados com fontes mais recentes [2]. A prática clínica europeia é orientada pelas recomendações da rede ERNICA, publicadas em 2020 e atualizadas com metodologia GRADE na versão de 2025, publicada em 2026 [3, 10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia e mecanismo tecidual

As células da crista neural vagal migram no sentido crânio-caudal e colonizam a parede intestinal entre a 5.ª e a 12.ª semana de gestação; a interrupção desta colonização deixa sem plexos entéricos o segmento mais distal, que corresponde sempre ao reto e, conforme o momento da paragem, a extensões crescentes do cólon e do delgado [1]. O segmento agangliónico não tem peristaltismo coordenado nem relaxamento reflexo, comportando-se como obstrução funcional; acima dele, o intestino inervado dilata-se e hipertrofia, o que explica o megacólon [2, 15]. A atividade aumentada de acetilcolinesterase reflete as fibras nervosas extrínsecas colinérgicas hipertróficas presentes no segmento agangliónico [3, 10]. Entre o intestino normal e o agangliónico existe uma zona de transição de comprimento variável e por vezes assimétrica, com hipoganglionose e alterações funcionais, razão pela qual a ressecção cirúrgica se estende para além do primeiro nível com células ganglionares normais [2, 10].

2.2. Arquitetura genética da forma isolada

A doença de Hirschsprung isolada tem hereditabilidade superior a 80% e é considerada uma malformação oligogénica, em que RET é o locus principal [1, 8]. O modelo envolve três classes de variantes: variantes comuns não codificantes de baixo risco individual, variantes codificantes raras de penetrância incompleta e variantes estruturais ou cromossómicas de efeito elevado [8]. As vias dominantes são a sinalização de RET (com os ligandos GDNF e NRTN e o correcetor GFRA1) e a da endotelina (EDNRB, EDN3, ECE1), com interações epistáticas entre ambas; acrescentam-se a via das neurregulinas (NRG1, NRG3) e a das semaforinas de classe 3 (SEMA3C, SEMA3D) [2, 8].

No estudo de Tilghman e colaboradores (New England Journal of Medicine, 2019), que analisou por exoma, genotipagem e variantes do número de cópias 190 doentes de ascendência europeia, a presença de cinco ou mais alelos de risco em quatro elementos não codificantes (três em RET: rs2435357, rs7069590 e rs2506030; um no agrupamento SEMA3: rs11766001) ocorreu em 48,4% dos doentes e 17,1% dos controlos (odds ratio [OR] 4,54; IC 95% 3,19–6,46) [8]. Variantes codificantes raras em 24 genes da diferenciação das células da crista neural entérica, sete deles novos (ACSS2, ADAMTS17, ENO3, FAM213A, SH3PXD2A, SLC27A4, UBR4), estavam presentes em 34,7% dos doentes e 5,0% dos controlos (OR 10,02; IC 95% 6,45–15,58), e variantes estruturais grandes ou anomalias cromossómicas em 11,4% versus 0,2% (OR 63,07; IC 95% 36,75–108,25), metade das quais trissomia 21 [8]. Foi identificado pelo menos um fator de risco genético em 72,1% dos doentes, e pelo menos 48,4% tinham deficiência estrutural ou reguladora de RET; considerando a rede reguladora de RET (o próprio gene, os fatores de transcrição RARB, GATA2 e SOX10, os ligandos e o correcetor), foram encontrados alelos patogénicos em 63,2% [8]. As três classes de variantes tiveram frações atribuíveis populacionais de 37,7%, 31,1% e 11,3% (total 61,9%) [8].

Este estudo trouxe um dado que contrasta com a literatura clássica: apenas 6,3% dos doentes (12/190) tinham variantes codificantes patogénicas de RET, contra cerca de 50% em séries antigas, diferença que os autores atribuem a definições distintas de patogenicidade e à sobrerrepresentação de casos familiares e graves nas séries anteriores [8]. A via EDNRB contribuiu para 4,2% dos casos [8]. As restantes fontes referem variantes codificantes de RET em 40–50% dos casos familiares e 15–20% dos esporádicos (OXF; ATA 2015), em cerca de 50% dos familiares e 35% dos simplex (Smith; GeneReviews MEN2), em 15–35% dos esporádicos e até 50% dos familiares (ERNICA) e, no GeneReviews retirado, em 17–38% das formas curtas, 70–80% das longas, 50% das familiares e 3–10% (10–35% em algumas séries de referência) dos casos simplex [1, 2, 10, 14, 21, 22]. A amplitude destas estimativas depende da população estudada, da extensão da aganglionose e dos critérios de classificação, e não deve ser apresentada como sensibilidade de um teste genético.

2.3. O gene RET e a variante reguladora rs2435357

O RET (10q11.21; transcrito MANE Select NM_020975.6) codifica um recetor tirosina-cinase transmembranar para os ligandos da família do GDNF, que exige um correcetor GFRA para ser ativado e que dirige o desenvolvimento do sistema nervoso entérico e do rim [5, 9]. As variantes de perda de função que causam doença de Hirschsprung distribuem-se ao longo de toda a sequência codificante, sem ponto quente, e incluem microdeleções e inserções, variantes sem sentido ou de sentido trocado, variantes de splicing e deleções de segmentos do gene; foram descritas mais de 100 [1, 14]. Muitas das proteínas mutadas ficam retidas no retículo endoplasmático e não atingem a superfície celular, o que diminui a sinalização [22]. Deleções de 10q11.2 que incluem RET reforçam o modelo de haploinsuficiência [2].

A variante rs2435357 localiza-se no potenciador intrónico MCS+9.7 do intrão 1 de RET; Emison e colaboradores (2010), em 690 probandos de ascendência europeia e 192 de ascendência chinesa, demonstraram que o alelo T, descrito na literatura como resultado de uma substituição C→T, confere suscetibilidade superior a quatro vezes e interrompe um local de ligação de SOX10, comprometendo a transativação de RET [20]. A frequência do alelo T foi de 20–30% nos controlos e 54–62% nos casos de ascendência europeia, e de 47% e 88%, respetivamente, nos de ascendência chinesa [20]. O alelo é mais frequente nas formas comuns (masculinas, de segmento curto, em famílias simplex), enquanto as variantes codificantes raras e múltiplas predominam nas formas menos comuns e mais graves (femininas, de segmento longo, em famílias multiplex); o alelo T aumenta ainda a penetrância em portadores de variantes codificantes raras [20]. Os autores propuseram um modelo «recessivo celular», em que a doença surge quando a função de ambos os alelos de RET está comprometida, por variantes codificantes, reguladoras ou ambas [1, 20]. Em 2005, o mesmo grupo mostrara que esta variante tem baixa penetrância, efeitos genéticos diferentes em homens e mulheres e uma contribuição para o risco 20 vezes superior à dos alelos raros [19]. Num estudo de 376 famílias europeias, o risco variou mais de 30 vezes entre indivíduos sem alelos de suscetibilidade e indivíduos com até seis alelos em RET e SEMA3 [23].

Na nomenclatura HGVS, a posição de rs2435357 corresponde a NC_000010.11:g.43086608T>C e NM_020975.6:c.73+9277T>C [9]. Como a sequência de referência GRCh38 contém, nesta posição, a base T, a descrição HGVS c.73+9277T>C designa a troca para o alelo C; o alelo associado ao risco descrito por Emison e colaboradores é o T [9, 20]. Esta inversão aparente entre a notação de referência e a orientação «C→T» usada na literatura de associação deve ser explicitada nos relatórios para evitar interpretações erradas.

2.4. Relação alélica com a neoplasia endócrina múltipla tipo 2

O mesmo gene RET causa, por variantes germinativas de ganho de função, a neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) [22]. As variantes de cisteína do exão 10, nos codões 609, 611, 618 e 620, associam-se simultaneamente a MEN2A ou carcinoma medular da tiroide familiar e a doença de Hirschsprung [14, 22]. Nos doentes com MEN2A e doença de Hirschsprung, a distribuição dos codões é 609 (15%), 611 (5%), 618 (30%) e 620 (50%); a doença de Hirschsprung ocorre em cerca de 7% dos doentes com MEN2A e, inversamente, 2–5% dos doentes com doença de Hirschsprung têm MEN2A [14]. A explicação aceite é que a ativação constitutiva é suficiente para a transformação neoplásica das células C e cromafins, mas a menor expressão de RET à superfície celular é insuficiente para a resposta trófica dos precursores neuronais entéricos [14]. Variantes ativadoras estão presentes em cerca de 2–3% dos casos esporádicos de doença de Hirschsprung segundo a ERNICA, e o GeneReviews retirado estimava 2,5–5% em algumas séries [2, 10]. Na MEN2B (variante NM_020975.6:c.2753T>C p.(Met918Thr) em mais de 90% dos casos), a obstrução intestinal neonatal pode simular doença de Hirschsprung mas resulta de ganglioneuromatose difusa, com espessamento dos plexos mientéricos e hipertrofia das células ganglionares; a coexistência verdadeira de doença de Hirschsprung e MEN2B foi descrita apenas num caso [2, 21].

2.5. Via da endotelina: EDNRB, EDN3 e ECE1

A endotelina 3, atuando através do recetor B (EDNRB, 13q22.3, MANE NM_001122659.3), impede a diferenciação prematura dos precursores de melanócitos e de neurónios entéricos durante uma janela crítica do desenvolvimento; a sua perda deixa a pele, o cabelo, a íris e a estria vascular coclear sem melanócitos e o intestino distal sem gânglios [5]. O comportamento genético depende da dose: em geral, a homozigotia para variantes de EDN3 ou EDNRB causa síndrome de Waardenburg tipo 4, enquanto os heterozigotos apresentam doença de Hirschsprung isolada, embora esta correlação nem sempre se verifique [1, 2]. Na genealogia menonita da Pensilvânia, a variante p.Trp276Cys de EDNRB conferiu risco de 74% em homozigotos e 21% em heterozigotos [18]. No transcrito MANE, esta variante corresponde a NM_001122659.3:c.828G>T, NP_001116131.1:p.(Trp276Cys) [9]. EDNRB foi associado a 3–7% e EDN3 a cerca de 5% dos casos de doença de Hirschsprung não sindrómica no GeneReviews retirado, e EDNRB a cerca de 5% segundo a ERNICA [2, 10]. A síndrome ABCD (albinismo, madeixa negra, defeito de migração dos neurócitos intestinais, surdez), associada a uma variante homozigótica sem sentido de EDNRB, foi considerada pelos seus autores uma expressão da síndrome de Waardenburg-Shah e não uma entidade separada [5]. A associação de ECE1 a doença de Hirschsprung com cardiopatia e disfunção autonómica (OMIM 613870) assenta num único doente com uma variante cuja frequência populacional não é compatível com um alelo dominante totalmente penetrante; deve ser interpretada, quando muito, como contributo possível [5].

2.6. Genes das formas sindrómicas

O SOX10 (22q13.1, MANE NM_006941.4) codifica um fator de transcrição expresso pelas células da crista neural desde a saída do tubo neural e durante toda a colonização intestinal; ativa MITF em sinergia com PAX3 e regula RET e EDNRB [2, 5, 8]. As variantes heterozigóticas causam síndrome de Waardenburg tipo 4C, de novo ou com transmissão dominante, e não foram descritas em doença de Hirschsprung isolada [2]. As variantes truncantes cujo ARN mensageiro escapa ao decaimento mediado por codões sem sentido produzem proteínas com efeito dominante negativo e o fenótipo mais grave de PCWH (neuropatia periférica desmielinizante, leucodistrofia central dismielinizante, síndrome de Waardenburg e doença de Hirschsprung), ao passo que as que desencadeiam esse decaimento originam o quadro restrito de Waardenburg-Shah [24].

O ZEB2 (2q22.3, MANE NM_014795.4) codifica um repressor transcricional (SIP1, proteína de interação com SMAD); a haploinsuficiência por deleções ou variantes truncantes causa a síndrome de Mowat-Wilson, e a proteína murina interage com Sox10 no desenvolvimento do sistema nervoso entérico [25, 26]. Deleções grandes associam-se a fenótipos mais graves e a aganglionose de segmentos mais longos [26].

O PHOX2B (4p13, MANE NM_003924.4) causa a síndrome de hipoventilação central congénita, a expressão extrema da desregulação do sistema nervoso autónomo; as expansões do segundo trato de polialaninas do exão 3 (genótipos 20/24 a 20/33) atuam por mecanismo dominante negativo ou tóxico, e as variantes não polialanínicas e as deleções sobretudo por perda de função [5, 27]. Na associação com a doença de Hirschsprung (síndrome de Haddad), RET atua como gene modificador [2].

Outros genes de formas sindrómicas incluem KIFBP (antigo KIAA1279, síndrome de Goldberg-Shprintzen, autossómica recessiva), L1CAM (síndrome L1, ligada ao X), TCF4 (síndrome de Pitt-Hopkins), RMRP (hipoplasia cartilagem-cabelo), DHCR7 (síndrome de Smith-Lemli-Opitz) e ELP1 (disautonomia familiar) [1, 2].

2.7. Fatores modificadores e novos loci

Um estudo de associação genómica multiancestral de 2025, com 1 250 casos e 7 140 controlos, identificou quatro novos loci de suscetibilidade (JAG1, HAND2 e ZNF25 com significância genómica e UNC5C priorizado por relevância funcional) e construiu uma pontuação de risco poligénico com 11 polimorfismos de desempenho comparável entre ancestralidades [28]. Tilghman e colaboradores interpretaram a predominância masculina como propriedade da doença e não de um gene específico, uma vez que as OR foram consistentemente superiores nos homens sem diferença significativa por classe de variante [8]. A penetrância incompleta da maioria das variantes implica que fatores estocásticos, ambientais ou epigenéticos também intervêm [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação gastrintestinal neonatal

Cerca de 90% dos doentes apresentam-se no período neonatal [10]. Os sintomas clássicos são distensão abdominal (mais de 90%), vómitos, que podem ser biliares (mais de 85%), e ausência de eliminação de mecónio nas primeiras 24 horas de vida (mais de 60%) [10]. O GeneReviews retirado referia falha na eliminação de mecónio nas primeiras 48 horas em 50–90% dos recém-nascidos com a doença, além de obstipação, dor abdominal e, ocasionalmente, diarreia [2]. Na coorte populacional do Reino Unido e da Irlanda (305 lactentes com doença confirmada histologicamente, nascidos entre outubro de 2010 e setembro de 2012), 91,5% apresentaram-se e 83,9% foram diagnosticados no período neonatal, mas apenas 23,9% e 44,2% tinham eliminado mecónio nas primeiras 24 e 48 horas, respetivamente, o que significa que quase metade eliminou mecónio dentro de 48 horas e que a eliminação precoce não exclui o diagnóstico [6]. O toque retal ou a passagem de uma sonda retal provocam caracteristicamente a saída explosiva de gases e fezes, por vezes fétidas, e a radiografia simples mostra ansas dilatadas sugestivas de obstrução distal [10]. Alguns doentes apresentam-se já com enterocolite [10].

Numa revisão sistemática citada pela ERNICA, apenas 5% de 4 127 lactentes diagnosticados entre 1964 e 2013 eram prematuros, proporção que subiu para 14% nos nascidos em anos mais recentes [10]. As séries contemporâneas indicam que a apresentação depois dos três anos é invulgar, mas o diagnóstico pode ser feito mais tarde na infância ou mesmo na idade adulta, pelo que a doença deve ser considerada perante obstipação grave desde sempre [2, 10].

3.2. Enterocolite associada à doença de Hirschsprung

A enterocolite associada à doença de Hirschsprung (EAH) é a principal causa de morbilidade grave e de morte nestes doentes [13]. A incidência relatada varia entre 6% e 60% antes da cirurgia definitiva e entre 25% e 37% depois dela, amplitude que reflete a ausência de uma definição padronizada [13]. A ERNICA estima que cerca de 30% dos doentes têm pelo menos um episódio pós-operatório [10]. São fatores predisponentes a história familiar de doença de Hirschsprung, a doença de segmento longo, a trissomia 21, episódios prévios de enterocolite e qualquer obstrução residual (aganglionose retida, abaixamento da zona de transição, estenose da anastomose, torção do abaixamento ou manga muscular apertada após Soave) [10, 13]. As hipóteses fisiopatológicas incluem disbiose, alteração da barreira mucosa, resposta imune inata alterada e translocação bacteriana [13]. As manifestações clássicas são distensão abdominal, febre e diarreia, a que se podem associar vómitos, retorragias, letargia e obstipação; os quadros ligeiros confundem-se com gastrenterite viral [13]. A perfuração intestinal é uma complicação potencialmente letal [2].

3.3. Anomalias associadas

Segundo o OXF, cerca de 5% dos doentes têm cardiopatia, sobretudo comunicação interauricular ou interventricular, 4% displasia ou agenesia renal e 2–3% anomalias genitais como o hipospádias [1]. O GeneReviews retirado, excluindo a trissomia 21, refere anomalias do sistema nervoso central em 3,6–3,9%, cardiopatia congénita em 2,3–4,8%, anomalias gastrintestinais (má rotação, ânus imperfurado, divertículo de Meckel, fístula sacro-retal) em 3,3–3,9% e anomalias geniturinárias (criptorquidia, hérnia inguinal, hipospádias, malformações renais, fístula uretral) em 5,6–7,3% [2]. A atualização ERNICA de 2025 cita uma prevalência de anomalias congénitas do rim e das vias urinárias de cerca de 22%, com cerca de 7% a exigir intervenção médica ou cirúrgica, sobretudo displasia ou hipoplasia renal, hidronefrose e refluxo vesicoureteral, e de comorbilidade cardíaca de 6–10% [3]. Na coorte britânica, 23% dos lactentes tinham uma anomalia associada e 15% uma síndrome reconhecível [6]. A ERNICA estima que 4–30% dos doentes têm uma perturbação do desenvolvimento ou síndrome associada [10].

3.4. Estado nutricional

Num estudo multicêntrico citado pela ERNICA, cerca de 16% das crianças tinham desnutrição moderada a grave à admissão para cirurgia, e o menor Z-score de peso para a idade associou-se de forma independente à enterocolite pós-operatória, sobretudo com segmentos agangliónicos longos e diagnóstico tardio [3].

3.5. Manifestações extraintestinais conforme o substrato genético

Nas formas sindrómicas, o quadro extraintestinal domina o prognóstico: surdez neurossensorial e anomalias pigmentares na síndrome de Waardenburg-Shah, com neuropatia periférica e leucodistrofia nas variantes SOX10 que escapam ao decaimento mediado por codões sem sentido; défice intelectual, epilepsia e cardiopatia na síndrome de Mowat-Wilson; hipoventilação, arritmias e tumores da crista neural na síndrome de hipoventilação central congénita; e predisposição a carcinoma medular da tiroide e feocromocitoma nas variantes RET do exão 10 [2, 14, 24, 25, 27]. Estas entidades são descritas na secção 6.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A ERNICA define a tríade clássica como atraso na eliminação de mecónio (mais de 24 horas num recém-nascido de termo), distensão abdominal e vómitos biliares, e recomenda biópsia retal sempre que a história e os sinais clínicos sugiram a doença (evidência III; recomendação forte) [3, 10]. O limiar para biopsar desce perante uma síndrome associada à doença de Hirschsprung ou história familiar [3]. A biópsia deve também ser considerada, para exclusão, em obstipação de início precoce com má progressão ponderal, em crianças mais velhas com obstipação persistente ou sintomas de uma perturbação da motilidade mais generalizada e em doentes com reflexo inibitório retoanal (RIRA) ausente na manometria (recomendação condicional) [3].

Os sinais de alerta de enterocolite são diarreia explosiva, fétida ou sanguinolenta e febre; a diarreia explosiva com má perfusão periférica, letargia ou ansas dilatadas na radiografia define enterocolite grave e exige internamento [10]. A ERNICA recomenda suspeitar de enterocolite perante diarreia explosiva e fétida ou uma pontuação superior a 4 na escala de Pastor e colaboradores, com limiar baixo para internamento, sobretudo abaixo de um ano de idade [3].

Na consulta de genética, o OXF sublinha a necessidade de uma árvore genealógica de três gerações, com atenção a doença de Hirschsprung, mortes neonatais ou infantis inexplicadas, surdez e anomalias pigmentares, sinais neurológicos, carcinoma da tiroide, feocromocitoma e hiperplasia das paratiroides; de determinar a extensão do segmento agangliónico e confirmar o diagnóstico no relatório histológico [1]. O exame físico procura anomalias pigmentares (madeixa branca, heterocromia, faixas cutâneas despigmentadas), dismorfias e sinais de trissomia 21, cardiopatia e anomalias distais dos membros, porque há síndromes raras que associam doença de Hirschsprung a polidactilia, braquidactilia ou hipoplasia das falanges distais e das unhas [1]. São sinais que devem levar a pensar numa forma sindrómica: microcefalia, défice intelectual e lóbulos auriculares elevados (Mowat-Wilson); surdez e despigmentação (Waardenburg-Shah); hipoventilação durante o sono (hipoventilação central congénita); restrição do crescimento intrauterino, microcefalia e anomalias distais dos membros (Smith-Lemli-Opitz); baixa estatura com cabelo escasso e imunodeficiência (hipoplasia cartilagem-cabelo); e hidrocefalia com polegares aduzidos (síndrome L1) [1, 2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico histológico

O diagnóstico baseia-se em histologia retal representativa e deve estar confirmado antes da cirurgia de abaixamento (evidência III; recomendação forte, inalterada em 2025) [3, 10]. A biópsia aspirativa (sucção) e a biópsia cirúrgica são igualmente exatas desde que forneçam submucosa suficiente, escolhendo-se o método menos invasivo exequível [3]. As amostras devem ser colhidas na parede posterior ou lateral do reto, pelo menos 2 cm acima da linha pectínea ou 3 cm da margem anal, para evitar a zona fisiológica agangliónica ou hipoganglionar do reto distal; com a biópsia aspirativa aconselham-se 2–3 amostras [3, 10]. O Grupo de Trabalho Internacional de 2009 recomenda amostras com pelo menos 3 mm de diâmetro e um terço de submucosa [10]. A presença de qualquer número de células ganglionares em hematoxilina-eosina (H&E) exclui o diagnóstico; se não forem visualizadas, é necessária avaliação adicional, e a versão de 2025 recomenda a combinação de H&E com imuno-histoquímica para calretinina, de maior especificidade, sobretudo em prematuros, nos quais as células ganglionares são pequenas e imaturas [3]. Na doença de Hirschsprung, a atividade da acetilcolinesterase está aumentada e a calretinina é negativa, exceto nos 1–2 cm junto à zona de transição [3]. Com a acetilcolinesterase, os falsos negativos dependem sobretudo da idade, e a ausência de reação não exclui o diagnóstico em recém-nascidos muito jovens [10]. O GeneReviews retirado indicava a ausência de células ganglionares na submucosa em 50–75 cortes como critério e os nervos submucosos hipertróficos como achado acessório [2]. No inquérito da Associação Europeia de Cirurgiões Pediátricos (294 respondentes de 61 países), todos realizavam biópsia retal (61% aspirativa, 39% cirúrgica de espessura total), e as colorações usadas eram H&E (77%), acetilcolinesterase (74%) e calretinina (31%) [29]. Na Europa, os casos duvidosos podem ser discutidos com um centro ERNICA através da plataforma CPMS (Clinical Patient Management System), já operacional [3].

5.2. Exames complementares

A sensibilidade e a especificidade da manometria anorretal e do clister opaco são inferiores às de uma biópsia adequada, sobretudo em lactentes [10]. O clister opaco pré-operatório é recomendado, quando possível, para estimar o nível da aganglionose: uma mudança de calibre sugere a zona de transição, mas acima da junção rectossigmoideia é menos fiável e deve fazer considerar doença de segmento longo; não substitui a histologia (recomendação condicional) [3, 10]. As imagens mais demonstrativas obtêm-se com frequência logo após a evacuação do contraste [10]. A manometria anorretal documenta a ausência do reflexo inibitório retoanal [3]. Durante a cirurgia, a delimitação precisa assenta em biópsias extemporâneas e, idealmente, numa biópsia circunferencial («donut») ao nível da secção [10].

5.3. Avaliação genética

A ERNICA recomenda considerar o estudo de RET na doença de Hirschsprung não sindrómica (evidência II–III; recomendação condicional), por ser o gene principal, por permitir uma estimativa mais exata do risco de recorrência e por excluir a possibilidade rara de uma variante associada a MEN2A; deve ser oferecida consulta de genética aos doentes ou pais que desejem rastreio e aos doentes com história familiar, na qual a frequência de variantes de RET é maior [3, 10]. Como muitas variantes de RET não são herdadas, o estudo deve fazer-se preferencialmente em trio (pai, mãe e filho) [10]. Na doença sindrómica, recomenda-se consulta de genética e estudo do gene associado ao fenótipo [10]. A Associação Americana da Tiroide recomenda aconselhamento e teste genético para RET em lactentes ou crianças com doença de Hirschsprung e variante germinativa do exão 10 (recomendação de grau B), e que os doentes com doença de Hirschsprung e variantes do exão 10 sejam avaliados para MEN2A [14]. O OXF sugere, perante MEN2A ou carcinoma medular familiar, o estudo dos exões 10 e 11 de RET [1].

A utilidade do rastreio mutacional na forma isolada é limitada pela má correlação genótipo-fenótipo, pela penetrância baixa e dependente do sexo, pela ausência de pontos quentes e pela dificuldade em interpretar os polimorfismos não codificantes [1]. O GeneReviews retirado sublinhava que não existem diretrizes universalmente aceites e que a penetrância reduzida complica a interpretação; propunha o estudo de RET na forma não sindrómica, eventualmente seguido de EDN3 e EDNRB, e o microarray cromossómico perante anomalias múltiplas, défice de crescimento ou atraso do desenvolvimento [2]. O OXF recomenda análise genómica (microarray, painel ou sequenciação do exoma ou do genoma) quando há sinais de síndrome ou de anomalia cromossómica, estudo de ZEB2 perante microcefalia, défice intelectual e dismorfia típica, e doseamento de 7-desidrocolesterol perante restrição do crescimento intrauterino, microcefalia ou anomalias distais dos membros [1]. Tilghman e colaboradores concluíram que o estudo, pelo menos, da rede reguladora de RET se justifica para estratificação de risco, e que as análises genómicas alargadas podem ser úteis em investigação clínica [8].

5.4. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado negativo num painel não exclui contribuição genética: a sequenciação de exões não deteta, por si só, as variantes reguladoras intrónicas de RET nem, conforme o método, deleções de um ou vários exões; o microarray é necessário para deleções de 10q11.2, 13q22, 2q22 ou 4p12 e para variantes estruturais grandes [2, 8]. Na síndrome de Mowat-Wilson, a sequenciação de ZEB2 deteta cerca de 84% das variantes patogénicas e a análise de deleções ou duplicações cerca de 15%, e uma assinatura epigenética de metilação pode ajudar a classificar variantes de significado incerto [25]. Na síndrome de hipoventilação central congénita, o GeneReviews indica o teste de gene único de PHOX2B como a abordagem molecular, de forma faseada segundo a declaração da American Thoracic Society; as deleções do exão 3 ou do gene completo escapam à sequenciação, e a avaliação dos pais deve usar um teste capaz de detetar mosaicismo somático de baixo nível [27]. A proporção de variantes identificáveis numa série não equivale à sensibilidade clínica de um teste num doente concreto, e uma variante de significado incerto não se reclassifica como patogénica por segregação parcial numa família, sobretudo numa doença de penetrância incompleta [25, 27].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_020975.6 para RET), a nomenclatura HGVS de ADN e proteína, a zigotia, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações técnicas, incluindo a cobertura de regiões não codificantes e a capacidade de detetar variantes do número de cópias e mosaicismo [9, 25]. Para as variantes do exão 10 de RET (por exemplo, NM_020975.6:c.1858T>C, p.(Cys620Arg), validada no VariantValidator), o relatório deve explicitar a implicação para MEN2A e a categoria de risco da ATA [9, 14, 30].

5.5. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Outras causas de obstrução intestinal e de obstipação grave

No recém-nascido com obstrução intestinal, o diagnóstico diferencial inclui malformações gastrintestinais (atresia, má rotação, duplicação), o íleo meconial da fibrose quística, as condições que causam ganglioneuromatose, como a MEN2B, e as alterações do sistema nervoso entérico ou da musculatura agrupadas como pseudo-obstrução intestinal crónica, incluindo a displasia neuronal intestinal e as doenças relacionadas com ACTG2 [2]. Formas adquiridas de obstipação grave ou obstrução podem resultar de fatores maternos como infeção ou ingestão de álcool, ou de hipotiroidismo congénito [2]. A displasia neuronal intestinal tipo B pode ser clinicamente indistinguível, embora tenda a manifestar-se mais tarde (entre os 6 meses e os 6 anos), com hiperplasia dos gânglios entéricos e «gânglios gigantes», critério controverso; pode coexistir proximalmente ao segmento agangliónico em cerca de 20% dos doentes com doença de Hirschsprung [2]. Uma biópsia retal com células ganglionares exclui a doença de Hirschsprung [2, 3].

6.2. Formas sindrómicas e cromossómicas

O GeneReviews retirado estimava uma anomalia cromossómica em cerca de 12% dos doentes e pelo menos uma outra anomalia congénita em cerca de 18% [2]. A trissomia 21 é a anomalia cromossómica mais frequente: está presente em 2–10% dos doentes com doença de Hirschsprung, e 0,6–3% das pessoas com síndrome de Down têm a doença [2]. Na série de Badner, a trissomia 21 era mais frequente nos afetados mas não nos seus irmãos não afetados, sem associação com a idade materna [7]. O OXF inclui a doença de Hirschsprung entre as malformações mais frequentes na síndrome de Down, e o Smith lista-a entre as anomalias gastrintestinais ocasionais da síndrome, que no conjunto ocorrem em 12% [31, 32]. Deleções que incluem genes da doença (del13q22 com EDNRB, del10q11.2 com RET, del10q23.1 com NRG3, del2q22 com ZEB2 e del4p12 com PHOX2B) ajudaram a identificar esses genes e apoiam o modelo de haploinsuficiência [2].

O apêndice do Smith lista a aganglionose como frequente nas síndromes de Down, Mowat-Wilson, Smith-Lemli-Opitz e Waardenburg, e como ocasional nas síndromes de Aarskog, olho de gato, deleção 13q, Fryns, distrofia torácica de Jeune, hipoplasia cartilagem-cabelo, Nager, Okihiro, Pitt-Hopkins, Rubinstein-Taybi, Senter-KID e Toriello-Carey, entre outras [41]. Na displasia mesomélica tipo Werner (MIM 188740; AD, por variantes pontuais ou duplicação da sequência reguladora ZRS de SHH, no intrão 5 de LMBR1), o atlas de displasias ósseas refere associação rara a criptorquidia, cardiopatia congénita e doença de Hirschsprung [42]. No espetro da hidrocefalia ligada ao X (L1CAM), a doença de Hirschsprung figura entre as anomalias ocasionais [40].

6.3. Síndrome de Waardenburg-Shah em pormenor

A síndrome de Waardenburg resulta da ausência de melanócitos funcionais na pele, no cabelo, nos olhos e na estria vascular da cóclea [34]. Waardenburg descreveu-a em 1951, encontrando-a em 1,4% das crianças com surdez congénita e estimando uma incidência de 1 em 42 000 na Holanda [33]. Os tipos 1 e 3 devem-se a PAX3; o tipo 2 a MITF (15%), SOX10 (15%), EDNRB e EDN3 (pequena percentagem), SNAI2 ou KITLG; e o tipo 4 associa as características do tipo 2 à doença de Hirschsprung, com surdez em 84% [33]. No tipo 4, SOX10 responde por 50% dos casos e EDN3/EDNRB por 20–30%, com transmissão nem totalmente recessiva nem totalmente dominante; raramente, a homozigotia para variantes de MITF produz o fenótipo, tendo ambos os pais um tipo 2 ligeiro [33]. Os portadores de variantes de MITF têm risco mínimo ou nulo de doença de Hirschsprung [34]. As pessoas com variantes de SOX10 têm alta frequência de malformações do ouvido interno (hipoplasia ou agenesia dos canais semicirculares, vestíbulos alargados, anomalias cocleares), agenesia dos bolbos olfativos e alterações da substância branca, e algumas desenvolvem neuropatia periférica desmielinizante ou envolvimento central de padrão progressivo [1, 33]. As variantes de SOX10 identificam-se ainda em cerca de um terço dos doentes com síndrome de Kallmann e surdez [5]. O manual brasileiro SGRT apresenta critérios clínicos (dois critérios major, ou um major e dois minor), refere que a morbimortalidade da síndrome se deve sobretudo ao tipo 4, pelo risco de morte por enterocolite, e indica o implante coclear para a surdez [43]. A Orphanet classifica a síndrome de Waardenburg-Shah (ORPHA:897) na classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000 [5].

6.4. Síndrome de Mowat-Wilson em pormenor

Inicialmente descrita em seis doentes com fácies característica, défice intelectual e microcefalia, cinco dos quais com doença de Hirschsprung, a síndrome de Mowat-Wilson foi depois reconhecida também sem aganglionose [26]. A frequência de doença de Hirschsprung varia entre fontes: 44% com doença confirmada por biópsia no GeneReviews atual (série de 87 doentes de Ivanovski e colaboradores, 2018), 30,6% no Smith, 67% no OXF (série de Zweier, 2003) e 41–71% no GeneReviews retirado; a estimativa do GeneReviews atual, revisto em junho de 2026, é a adotada neste artigo [2, 25, 26, 44]. A razão sexual é aproximadamente igual (183:161), embora relatos antigos sugerissem predominância masculina [25]. Os resultados cirúrgicos são piores do que na forma não sindrómica, com necessidade prolongada de nutrição parentérica e enterocolite recorrente, possivelmente por uma perturbação generalizada da motilidade [25]. A prevalência foi estimada em 1 em 50 000 a 70 000 nados-vivos [25]. A síndrome deve ser considerada em doentes com suspeita não confirmada de síndrome de Angelman, pela marcha de base alargada, os braços fletidos, o sorriso e a ausência de linguagem [26]. No diagnóstico diferencial da própria síndrome entram a síndrome CHARGE (sem doença de Hirschsprung), Rubinstein-Taybi, Smith-Lemli-Opitz, Goldberg-Shprintzen e Pitt-Hopkins [25].

6.5. Síndrome de hipoventilação central congénita em pormenor

Na série citada pelo GeneReviews retirado, cerca de 20% dos doentes com hipoventilação central congénita tinham doença de Hirschsprung, combinação designada síndrome de Haddad, termo hoje pouco usado [2, 27]. Quase todos têm uma variante heterozigótica de PHOX2B [1]. O risco de doença de Hirschsprung e de tumores da crista neural depende do genótipo: o neuroblastoma não foi observado com os genótipos polialanínicos 20/24 a 20/26 e, em geral, também não com 20/27, embora um lactente com o genótipo 20/33 tenha tido neuroblastoma metastizado; no conjunto, os tumores da crista neural ocorrem em menos de 5% dos portadores de genótipos 20/30 a 20/33 e em cerca de 50% dos portadores de variantes não polialanínicas, nos quais o ganglioneuroblastoma e o ganglioneuroma atingem cada um menos de 5% [27]. O OXF recomenda vigilância clínica e radiológica de neuroblastoma sempre que a variante não seja uma expansão de polialaninas [1]. A obstipação grave sem doença de Hirschsprung é característica, e a dismotilidade esofágica do primeiro ano tende a melhorar [27]. A incidência da hipoventilação central congénita foi estimada em 1 em 200 000 nados-vivos em França e 1 em 148 000 no Japão, com subdiagnóstico provável [27].

6.6. Relação com a MEN2: quando suspeitar

A coexistência familiar de doença de Hirschsprung e carcinoma medular da tiroide, feocromocitoma ou hiperparatiroidismo deve levar ao estudo dos exões 10 e 11 de RET [1]. Tanto a MEN2A como o carcinoma medular familiar podem associar-se à doença de Hirschsprung em algumas famílias [1]. A doença de Hirschsprung manifesta-se quase sempre pouco depois do nascimento, mas deve ser excluída em adultos com MEN2A e variantes do exão 10 que tenham sintomas cólicos sugestivos [14]. A vigilância, o calendário da tiroidectomia profilática e o tratamento da MEN2 seguem as recomendações da ATA.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

O tratamento da doença de Hirschsprung é cirúrgico e consiste na ressecção do intestino agangliónico [1]. A ERNICA recomenda que a cirurgia de abaixamento seja realizada em centros com pelo menos dois cirurgiões colorretais pediátricos, competência anatomopatológica, radiológica e anestésica, cuidados intensivos pediátricos e neonatais e enfermagem especializada permanente, capazes de gerir todo o percurso de cuidados, incluindo complicações, todas as formas de extensão e o seguimento até à idade adulta, e que participem em registos prospetivos e em melhoria contínua (evidência III; recomendações fortes, inalteradas em 2025) [3, 10]. Os doentes devem ser informados, tão cedo quanto possível, sobre as organizações de doentes e as diretrizes existentes [3]. A implementação da atualização de 2025 será acompanhada pelo registo EPSA|ERNICA (European Pediatric Surgical Audit), e a próxima revisão formal está prevista para 2030 [3].

7.2. Cuidados pré-operatórios

Enquanto se aguarda o resultado da biópsia e até à cirurgia definitiva, recomendam-se irrigações retais com soro fisiológico 1–3 vezes por dia, que podem ser ensinadas aos pais para realização no domicílio (recomendação forte) [3, 10]. As irrigações descomprimem eficazmente o intestino em cerca de 75% dos doentes; a falência sugere frequentemente doença de segmento longo [10]. Na coorte do Reino Unido e Irlanda, a descompressão inicial foi feita com irrigações em 86,2% e com estoma em 12,8%, e 27,4% dos que iniciaram irrigações precisaram depois de estoma, perfazendo 36,4% de lactentes com estoma [6]. O estoma está indicado quando as irrigações não descomprimem o intestino, perante enterocolite que não responde ao tratamento não cirúrgico ou perante perfuração; o nível empírico mais seguro é a ileostomia, e uma biópsia circunferencial no local do estoma informa sobre o estado ganglionar desse nível [3]. Na indução da cirurgia de abaixamento recomenda-se uma dose única de antibiótico de largo espetro por via endovenosa com cobertura de aeróbios e anaeróbios, segundo os protocolos e resistências locais, podendo ser mantido 24–48 horas após a cirurgia (evidência II–III; recomendação forte) [3, 10].

A atualização de 2025 introduziu duas recomendações novas. A primeira sugere o rastreio de anomalias congénitas do rim e das vias urinárias por ecografia no primeiro ano de vida em todos os doentes (evidência II; recomendação condicional), com referenciação urológica se houver alterações [3]. A segunda recomenda o rastreio pré-operatório de desnutrição, usando o crescimento como indicador principal, sem desvio das recomendações alimentares habituais (incluindo o aleitamento materno e as fórmulas-padrão) e com suporte nutricional dirigido se o crescimento se desviar, por exemplo com Z-score de peso para a idade igual ou inferior a −2 (evidência II; recomendação forte) [3]. O papel das fórmulas extensamente hidrolisadas foi discutido, mas a evidência foi considerada insuficiente para as recomendar [3]. O painel salientou também a necessidade de investigar o rastreio cardiovascular, dada a comorbilidade cardíaca de 6–10% [3].

7.3. Cirurgia de abaixamento

As operações mais realizadas são o abaixamento endorretal transanal, incluindo a variante assistida por laparoscopia, e a operação de Duhamel; não há evidência de superioridade global de uma técnica sobre outra em complicações ou função intestinal a longo prazo, pelo que cada centro deve usar a técnica em que tem mais experiência (evidência III; recomendação condicional) [3]. A cirurgia faz-se habitualmente de forma eletiva 2–3 meses após o diagnóstico, com o doente estável, a crescer e com o intestino descomprimido; não foram identificadas vantagens específicas na cirurgia neonatal [3]. O canal anal deve ser preservado, porque a mucosa de transição acima da linha pectínea contém as terminações nervosas responsáveis pela sensibilidade e pelo reflexo de amostragem da continência; a atualização de 2025 modificou esta recomendação para precisar que a dissecção transanal deve começar 0,5–2 cm acima da linha pectínea, de modo a ficar sempre acima da linha anorretal (extremidade oral das colunas anais), e a anastomose deve ser construída acima dessa linha (aprovação por 74% dos votantes) [3]. No abaixamento endorretal, a ausência de manga muscular (Swenson) ou uma manga curta (inferior a 2–3 cm) têm resultados comparáveis, devendo evitar-se mangas seromusculares longas, associadas a obstrução, obstipação e enterocolite [3, 10]. O cólon deve ser seccionado pelo menos 5–10 cm acima da primeira biópsia normal, com biópsias de mapeamento quando o nível é incerto, biópsia circunferencial no nível de secção e envio da peça completa e orientada ao anatomopatologista (recomendação forte) [3]. Os doentes com aganglionose intestinal extensa e insuficiência intestinal irreversível podem ser candidatos a transplante intestinal [2].

7.4. Cuidados pós-operatórios

Recomendam-se cuidados pediátricos e de enfermagem especializados, princípios de recuperação melhorada após cirurgia (ERAS), aconselhamento parental e prevenção ativa da dermatite perianal, frequente sobretudo após estoma prévio, doença extensa ou cirurgia neonatal [3, 10]. A alimentação entérica pode começar 24–48 horas após a cirurgia na maioria dos casos [3]. Em 2020, a ERNICA recomendava a calibração da anastomose coloanal 2–3 semanas após a cirurgia, com uma vela de Hegar 12 entre o termo e os 6 meses [10]; em 2025, esta recomendação foi modificada: a calibração deve ser feita para detetar estenoses, preferencialmente por um cirurgião num centro pediátrico, mas sem calendário nem calibre obrigatórios, guiada pelo quadro clínico (recomendação condicional) [3]. A atualização recomenda fortemente contra as dilatações seriadas preventivas, que não previnem estenose, enterocolite ou obstipação e podem ser dolorosas e traumáticas; a dilatação mantém-se como tratamento de estenoses diagnosticadas, com limiar baixo para anestesia geral [3].

7.5. Enterocolite associada à doença de Hirschsprung

Fontes da tabela: [3, 10, 13]. Nenhuma das diretrizes consultadas indica doses de metronidazol ou dos antibióticos endovenosos; por essa razão não são apresentadas neste artigo, devendo seguir-se os formulários pediátricos e os protocolos locais. O clister opaco não deve ser feito durante um episódio agudo pelo risco de perfuração [10, 13]. Os doentes com doença de Hirschsprung têm um risco de doença inflamatória intestinal cerca de cinco vezes superior ao da população, e a calprotectina fecal persistentemente elevada deve levar a considerar endoscopia [10]. As divergências entre as duas diretrizes quanto aos probióticos refletem a evidência contraditória: dos dois ensaios aleatorizados disponíveis em 2020, um não mostrou redução de risco e outro mostrou redução da incidência, e uma meta-análise com três estudos adicionais não demonstrou prevenção [10].

7.6. Toxina botulínica intraesfincteriana

As injeções intraesfincterianas de toxina botulínica são recomendadas para sintomas recorrentes ou persistentes de obstrução de saída e/ou enterocolite (evidência III; recomendação condicional) [3]. Nos estudos citados, 62–89% dos doentes melhoraram após a primeira injeção, o que reduz os internamentos por sintomas obstrutivos; as injeções podem ter de ser repetidas a cada 3–6 meses, administradas sob anestesia geral breve, nos quatro quadrantes ao nível da linha pectínea, com exposição por afastadores ou orientação ecográfica [3, 10]. A atualização de 2025 refere alívio sintomático em cerca de 66–71% dos tratados, efeitos adversos em cerca de 17% (incontinência fecal transitória, dor anal, fadiga muscular) e ausência de relação dose-resposta clara, pelo que não pode ser recomendada uma dose padronizada [3]. Esta utilização é fora de indicação: o rótulo norte-americano de BOTOX® (onabotulinumtoxinA, Allergan, BLA 103000) não inclui indicações gastrintestinais ou anais e tem um aviso em caixa sobre a propagação à distância do efeito da toxina (astenia, fraqueza generalizada, diplopia, ptose, disfagia, disfonia, disartria, incontinência urinária e dificuldades respiratórias, potencialmente fatais, com maior risco provável em crianças tratadas por espasticidade) [45]. Na União Europeia, nenhuma toxina botulínica com indicação para esta utilização consta da lista de medicamentos de autorização centralizada da EMA consultada [12].

7.7. Maus resultados funcionais e transição

Nas crianças com desenvolvimento intelectual normal que não atingiram continência fecal aos 4 anos recomenda-se avaliação do padrão de dejeções e da dieta, exame sob anestesia ± manometria (integridade do canal anal, esfíncteres e linha pectínea; manga muscular enrolada, estenose ou esporão retal), clister opaco e, se necessário, ecografia endorretal (recomendação forte) [3]. Com canal anal íntegro, o tratamento de primeira linha é médico: laxantes orais ± clisteres na hipomotilidade com cólon dilatado; dieta obstipante ± loperamida ± agentes de volume (pectina, psyllium) na hipermotilidade, com calprotectina fecal, eventual ileocolonoscopia e nova biópsia [3]. Com canal anal lesado, recomenda-se programa de gestão intestinal (clisteres retrógrados, irrigação anterógrada por apendicostomia ou cecostomia), ficando a enterostomia como último recurso [3]. Nos sintomas obstrutivos persistentes, exclui-se causa mecânica, revêem-se as margens da peça original, repete-se a biópsia, tenta-se a toxina botulínica e considera-se reintervenção em estenose recalcitrante, abaixamento torcido, manga enrolada (Soave), esporão (Duhamel) ou abaixamento da zona de transição; a reintervenção pode associar-se a taxas relativamente elevadas de incontinência [3, 10]. O biofeedback com sonda retal não é recomendado por rotina, e a fisioterapia do pavimento pélvico surge como alternativa não invasiva promissora (num estudo, a incontinência desceu de 81,1% para 40,5%) [3].

7.8. Formas sindrómicas e gestão do risco genético

Nas formas sindrómicas, o tratamento da doença de Hirschsprung é o padrão, mas as comorbilidades condicionam o risco. Na síndrome de Mowat-Wilson os resultados cirúrgicos são piores, com nutrição parentérica prolongada e enterocolite recorrente [25]. Na hipoplasia cartilagem-cabelo, a mortalidade pós-operatória pode atingir 38%, sobretudo por sépsis associada a enterocolite [37]. Na hipoventilação central congénita, devem evitar-se sedativos, anestésicos e outros fármacos depressores respiratórios, e a doença de Hirschsprung deve ser avaliada (biópsia por punção no período neonatal ou de espessura total mais tarde) conforme os sintomas e o genótipo, com imagem torácica e abdominal e catecolaminas urinárias para tumores da crista neural nos genótipos de risco [27]. Quando se identifica uma variante de cisteína do exão 10 de RET, a gestão passa a incluir a vigilância e a tiroidectomia profilática orientadas pela categoria de risco da ATA (risco moderado para os codões 609, 611, 618 e 620) [14, 22].

7.9. Situação regulamentar

Fontes da tabela: [3, 11–13, 45].

7.10. Ensaios clínicos e novidades dos últimos 6–12 meses

Os dois ensaios publicados têm limitações que impedem a generalização imediata. O ensaio nutricional foi aberto, numa população chinesa, com desfecho precoce (3 meses) e uma definição de enterocolite cujo instrumento não consta do resumo consultado; a redução absoluta é expressiva, mas o intervalo de confiança é largo, e a recomendação ERNICA de 2025, anterior à publicação, já recomendava o rastreio de desnutrição e o suporte dirigido apenas quando o crescimento se desvia [3, 46]. O ensaio cirúrgico é unicêntrico, com diferença de 1,1 pontos na escala de Rintala e sem diferença na qualidade de vida global, conclusão que os próprios autores consideram compatível com a escolha individualizada da técnica, em linha com a recomendação ERNICA de usar a técnica em que o centro tem mais experiência [3, 47]. Nenhum destes ensaios avaliou subgrupos genéticos, e não devem ser comparados indiretamente entre si.

No plano da investigação, em 2025 o estudo de associação genómica multiancestral identificou os loci JAG1, HAND2, ZNF25 e UNC5C e propôs uma pontuação de risco poligénico aplicável a várias ancestralidades, ainda sem validação clínica prospetiva [28]. Em outubro de 2025 a Comissão Europeia concedeu a designação órfã ao GDNF associado a butirato de sódio, e o ensaio francês de fase 3 com clisteres de butirato foi atualizado em setembro de 2026 com início previsto para novembro de 2026 [11, 48]. Estes dados correspondem, respetivamente, a investigação genética, a uma designação regulamentar e a um ensaio registado ainda sem doentes, e não a terapêuticas autorizadas. Em julho de 2026 foi publicada a atualização ERNICA de 2025, com correções em maio e junho de 2026 [3].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Passo prévio: excluir uma forma sindrómica ou mendeliana

O aconselhamento começa pela verificação de que a doença é não sindrómica e que não há um padrão mendeliano discernível na família; depois avaliam-se a extensão do segmento agangliónico no probando, o seu sexo, o sexo do filho a nascer (quando conhecido) e a árvore genealógica [1]. Se o probando tiver uma anomalia cromossómica, uma síndrome associada ou uma variante patogénica em RET, EDN3 ou EDNRB, o aconselhamento é o dessa condição [2]. Na ausência de causa identificada, a doença é considerada poligénica, com penetrância reduzida, expressividade variável e predominância masculina de 4:1 [2]. Esta é uma das situações clássicas em que o sexo do probando altera o risco para os familiares [49].

8.2. Riscos empíricos na forma isolada

Num caso esporádico em que RET não foi estudado, o risco global de recorrência para irmãos é de 4%, contra uma incidência populacional de 0,02% [1, 7]. O risco é maior para irmãos de probandos com doença longa e depende do sexo do probando e do irmão; nas formas curtas, é menor e mais compatível com um modelo recessivo ou multifatorial [2]. A tabela seguinte reproduz os riscos empíricos de Badner e colaboradores, conforme o OXF (Tabela 3.20, conferida no PDF original) e o GeneReviews retirado (Tabela 5) [1, 2, 7].

Os riscos são mais elevados quando o probando é do sexo menos afetado (feminino) e quando a doença é extensa, o que corresponde ao comportamento de um limiar multifatorial dependente do sexo [1, 7]. Na tabela de riscos de recorrência para defeitos multifatoriais do Smith, a «anomalia de Hirschsprung» aparece com 3–5% para futuros filhos de pais normais de uma criança afetada [50]. Tilghman e colaboradores citam um risco de recorrência em irmãos de 3% a 17%, variável com o sexo, a extensão e a familiaridade [8]. Se houver vários familiares afetados, o aconselhamento deve indicar um risco superior, com informação sobre a penetrância baixa [1]. Para filhos de um probando com forma não sindrómica de causa desconhecida, o risco é aumentado mas não há estimativas precisas [2].

8.3. Quando há uma variante identificada

Nas famílias com variante de RET, a penetrância é de 50–72% nos portadores e depende sobretudo do sexo do portador, sendo variável e específica de cada família [1]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas pode não manifestar a doença, e a gravidade não é previsível [2]. Uma proporção relevante dos afetados herdou a variante de um progenitor não afetado; em alguns casos documentados, o doente herdou duas variantes em genes diferentes, uma de cada progenitor, o que sugere hereditariedade digénica [2]. A proporção de casos por variante de novo é desconhecida, e a avaliação dos pais deve incluir exame físico, história de obstrução intestinal na infância ou obstipação crónica e teste molecular [2]. Tilghman e colaboradores estimaram, para uma pessoa sem fatores de risco identificáveis, um risco populacional de 5,33 por 100 000 nados-vivos (cerca de 1 em 18 800); para quem tem simultaneamente genótipo de risco nos potenciadores e uma variante codificante rara, 2,85 por 1 000 (cerca de 1 em 350); e para portadores de variantes do número de cópias, 8,38 por 1 000 (cerca de 1 em 120) [8]. Estes valores derivam de uma população de ascendência europeia e assumem incidência de 15 por 100 000; mesmo no grupo de maior risco, o risco absoluto continua baixo, o que limita o valor preditivo individual [8]. Para as variantes EDNRB de dose, o exemplo menonita (74% em homozigotos e 21% em heterozigotos para NM_001122659.3:c.828G>T p.(Trp276Cys)) mostra a magnitude da variação [18].

Quando a variante pertence ao exão 10 de RET, o aconselhamento muda de natureza, porque os portadores, incluindo os familiares sem doença de Hirschsprung, têm risco de carcinoma medular da tiroide e feocromocitoma; a ATA recomenda oferecer aconselhamento e teste a estes doentes e o teste preditivo em familiares segue as regras da MEN2 [14].

8.4. Formas sindrómicas

Na síndrome de Mowat-Wilson, quase todos os casos resultam de alteração de novo; o risco para irmãos é baixo (cerca de 2%, ou até 2,3% segundo o Smith, com base em 4 pares de irmãos em 175 famílias), por mosaicismo gonadal ou somático e gonadal parental, e os afetados não têm descendência conhecida [25, 26]. Nas variantes SOX10 da síndrome de Waardenburg-Shah a transmissão é dominante; nas formas EDNRB/EDN3 bialélicas, o risco para irmãos aproxima-se do autossómico recessivo, mas os heterozigotos podem ter doença de Hirschsprung isolada [2, 33]. Na hipoventilação central congénita, a maioria das variantes de PHOX2B é de novo, há mosaicismo em 5–25% dos progenitores assintomáticos, e o feto deve ser considerado em risco mesmo quando a variante não é detetada nos pais [27].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal da doença de Hirschsprung, enquanto tal, não é possível; a dilatação intestinal fetal foi descrita apenas excecionalmente na aganglionose cólica total, e a maioria dos fetos afetados não tem alterações ecográficas [1, 10]. Quando a variante familiar é conhecida, o teste pré-natal ou pré-implantação é tecnicamente possível, mas pode não ser desejado pela penetrância incompleta, a expressividade variável e a existência de tratamento cirúrgico curativo; os pedidos são pouco frequentes, e as diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias devem ser discutidas [1, 2]. Nas formas sindrómicas com alteração identificada (por exemplo, Mowat-Wilson ou rearranjo cromossómico parental equilibrado), o teste pré-natal e pré-implantação é oferecido em função do risco de mosaicismo ou de rearranjo [25]. O armazenamento de ADN do probando é recomendado quando a causa não foi identificada, prevendo a evolução dos métodos [2, 25].

8.6. Fertilidade e reprodução do doente adulto

A atualização ERNICA de 2025 recomenda informar as doentes de que a condição pode afetar a fertilidade (evidência II–III; recomendação forte): em grandes coortes, as mulheres tiveram taxas de fertilidade inferiores às de controlos, maior idade no primeiro parto e mais frequentemente um só filho, mesmo após ajuste para escolaridade e malformações associadas; nos homens não houve redução significativa, embora tenham sido descritos casos isolados de subfertilidade [3]. Recomenda-se ainda abordar a função sexual no seguimento, com referenciação multidisciplinar (ginecologia, medicina da reprodução, fisioterapia do pavimento pélvico); até 50% das mulheres sexualmente ativas referem dor durante as relações sexuais [3]. A discussão sobre fertilidade deve começar na adolescência ou início da idade adulta, para permitir planeamento familiar informado [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A frequência de cerca de 1 em 5 000 nados-vivos é a estimativa mais citada [1, 10]. O GeneReviews retirado, citando Torfs (1998), apresentava 1,5 por 10 000 nados-vivos em pessoas de origem norte-europeia, 2,1 em afro-americanos e 2,8 em asiáticos [2]. O OXF descreve, pelo contrário, prevalência alta em asiáticos, intermédia em caucasianos e mais baixa em afro-americanos, ordenação que diverge do GeneReviews retirado quanto aos afro-americanos; as fontes consultadas não permitem resolver esta divergência [1, 2]. Segundo a Orphanet, a prevalência ao nascimento é de 15 por 100 000 a nível mundial, com 13,2 na Europa, 21 nos Estados Unidos e 22 em Taiwan [4, 5]. A atualização ERNICA de 2025, com base na rede europeia de registos de anomalias congénitas EUROCAT (nados-vivos de 2012–2018), indica 1,43 por 10 000 nados-vivos (IC 95% 1,37–1,50) [3]. No Reino Unido e na Irlanda, a coorte populacional de 2010–2012 estimou 1,8 por 10 000 (IC 95% 1,5–1,9), com 81% dos lactentes a apresentarem-se primeiro em hospitais sem cirurgia pediátrica terciária, o que obrigou a transferência [6]. Estes números referem-se a nados-vivos e a séries de base populacional ou de registo, não sendo transferíveis para países sem dados próprios; nas fontes consultadas não foram encontrados dados específicos de Portugal ou do Brasil.

Nas populações fundadoras, a população menonita da Pensilvânia tem uma variante fundadora de EDNRB (NM_001122659.3:c.828G>T p.(Trp276Cys)) responsável por uma proporção significativa dos casos [2, 18]. A hipoplasia cartilagem-cabelo, com doença de Hirschsprung em 7–9% dos afetados, é prevalente nas populações amish da Velha Ordem e finlandesa [2], e a disautonomia familiar, também associada, atinge 1 em 3 700 nados-vivos na população judaica asquenaze [2]. O alelo de risco T de rs2435357 é mais frequente em controlos de ascendência chinesa (47%) do que europeia (20–30%), e a variação populacional do risco poligénico total a partir de RET, SEMA3 e NRG1 foi demonstrada em famílias europeias [20, 23]; variantes benignas de NRG1 em conjunto com variantes de RET aumentam a suscetibilidade sobretudo na população chinesa [2]. A pontuação poligénica multiancestral de 2025 teve desempenho comparável aos modelos específicos de ancestralidade [28].

Quanto ao sexo, a predominância masculina diminui com a extensão: 4,5:1 no segmento curto e 1,75:1 no longo, e número igual de rapazes e raparigas na doença longa segundo o GeneReviews retirado [1, 2]. Na trissomia 21, a doença é sobrerrepresentada (2–10% dos doentes com doença de Hirschsprung) [2]. Quanto à idade gestacional, a proporção de prematuros aumentou nas séries mais recentes (de 5% para 14%), e os prematuros exigem atenção particular na histologia, pela imaturidade das células ganglionares [3, 10]. Não são conhecidas causas ambientais [8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família com doença de Hirschsprung e variante RET p.(Cys620Arg)

Tanaka e colaboradores publicaram em 2025 o caso de uma família japonesa com doença de Hirschsprung familiar e variante germinativa do exão 10 de RET [30]. O probando, um homem de 33 anos, tinha sido diagnosticado com aganglionose cólica total com um mês de idade, por obstrução intestinal, e operado com um ano (procedimento de Boley modificado); teve episódios de inflamação intestinal residual no ano seguinte, resolvidos com antimicrobianos, e o seguimento terminou 14 anos depois da cirurgia [30]. A família foi reavaliada quando um filho do probando nasceu com vómitos biliares frequentes, distensão abdominal e má alimentação desde o primeiro dia; este lactente foi operado aos 8 meses (Duhamel laparoscópico) e a histologia mostrou aganglionose de segmento longo [30]. Após aconselhamento genético, foi identificada no probando e no filho a variante heterozigótica NM_020975.6:c.1858T>C, p.(Cys620Arg) (rs77316810), ausente do gnomAD e classificada como patogénica pelos critérios ACMG/AMP (PS1, PM1, PM2, PP3, PP5) [9, 30]. O estudo familiar mostrou que a variante tinha sido transmitida pela mãe do probando, sem antecedentes médicos relevantes, e que estava também presente numa filha de 2 anos sem doença de Hirschsprung, enquanto o pai e o irmão mais velho eram negativos; vários irmãos da mãe tinham morrido na primeira infância por causas desconhecidas (genealogia na Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12253982/figure/FIG1/) [30].

Como a variante pertence à categoria de risco moderado da ATA para carcinoma medular da tiroide, foi proposta vigilância. No probando, a ecografia cervical foi normal (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12253982/figure/FIG2/), e o antigénio carcinoembrionário (3,17 ng/mL), a calcitonina (6,96 pg/mL) e a paratormona estavam dentro dos valores de referência; a ecografia e os marcadores passaram a ser repetidos de seis em seis meses [30]. A mãe, sem alterações tiroideias, tinha metanefrinas livres plasmáticas elevadas (192 pg/mL segundo o texto; a tabela 5 do artigo indica 263 pg/mL para a metanefrina livre) e elevação das três frações de catecolaminas; a ressonância magnética mostrou uma massa da suprarrenal direita com captação intensa na cintigrafia com ¹³¹I-MIBG, compatível com feocromocitoma, e um pequeno nódulo esquerdo (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12253982/figure/FIG3/) [30]. A ressonância do probando revelou um nódulo de 14 mm na suprarrenal esquerda, não sugestivo de adenoma, em investigação (Figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12253982/figure/FIG4/) [30]. Os autores estavam a ponderar o teste dos filhos de um irmão gémeo falecido, cuja monozigotia não fora confirmada, uma das quais tinha obstipação crónica [30].

10.2. Pontos de ensino

O caso ilustra quatro aspetos: a penetrância incompleta da doença de Hirschsprung em portadores de variantes de RET (mãe e filha portadoras sem a doença); a possibilidade de a mesma variante de cisteína ter efeito de perda de função no intestino e de ganho de função no tecido neuroendócrino; a utilidade do estudo genético no probando com doença de Hirschsprung familiar, recomendada pela ERNICA e pela ATA; e o facto de as manifestações da MEN2A poderem surgir em familiares sem doença intestinal [10, 14, 30]. Os autores sublinham a falta de consenso sobre se a vigilância de feocromocitoma deve ser aplicada às famílias com doença de Hirschsprung e variante de RET sem carcinoma medular; no entanto, a ATA trata as variantes dos codões 609, 611, 618 e 620 como variantes MEN2A de risco moderado, e a gestão destes portadores deve seguir as recomendações da MEN2, e não apenas as condutas do relato [14, 22, 30]. A discordância entre o valor de metanefrina referido no texto e na tabela do artigo é uma limitação do próprio relato.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Evolução após a cirurgia

O tratamento cirúrgico é curativo do ponto de vista anatómico, mas a disfunção intestinal pós-operatória é frequente [10]. O OXF indica obstipação crónica e incontinência (soiling) em 10–15% como complicações a longo prazo [1]. Tilghman e colaboradores referem disfunção intestinal persistente e enterocolite em 30–50% dos doentes [8]. A tendência para enterocolite diminui com o tempo, e a maioria dos episódios ocorre nos primeiros anos após o abaixamento [10]. Nos centros com experiência, a necessidade de reintervenção é baixa e a continência a longo prazo na doença rectossigmoide é, na maioria, boa a normal [10]. Nas crianças com síndrome associada e défice cognitivo, a continência é frequentemente atingida mais tarde [10]. A doença inflamatória intestinal é cerca de cinco vezes mais frequente do que na população [10]. Na hipoplasia cartilagem-cabelo, a doença de Hirschsprung tem mau prognóstico, com mortalidade pós-operatória até 38% [37], e na síndrome de Waardenburg a morbimortalidade concentra-se no tipo 4, pelo risco de enterocolite [43].

11.2. Programa de seguimento

A diferença entre as idades de início da preparação para a transição (13–14 anos em 2020; 10–12 anos na discussão da atualização de 2025) reflete a evolução da recomendação; adota-se a versão de 2025 [3, 10].

11.3. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERNICA, que inclui a doença de Hirschsprung entre as suas condições, disponibiliza a plataforma CPMS para discussão transfronteiriça de casos e implementa as recomendações através do registo EPSA|ERNICA [3, 10]. Participaram na elaboração das recomendações as associações de doentes SoMA (Alemanha, malformações anorretais e doença de Hirschsprung), A.Mor.Hi (Associazione Italiana Morbo di Hirschsprung) e a associação neerlandesa para a doença de Hirschsprung [3]. O OXF e o GeneReviews retirado indicam a Hirschsprung's & Motility Disorders Support Network (Reino Unido, www.hirschsprungs.info), e o GeneReviews retirado também a International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders e a Pull-thru Network (Estados Unidos), com contactos datados de 2015 [1, 2]. Nas fontes consultadas não foram identificadas associações portuguesas ou brasileiras específicas.

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Hirschsprung é uma neurocristopatia em que a colonização incompleta do intestino pelas células da crista neural vagal deixa sem gânglios o reto e um segmento contíguo de extensão variável, com uma frequência próxima de 1 em 5 000 nados-vivos e predominância masculina que diminui com a extensão [1, 3]. Cerca de 70% dos casos são isolados, 20% sindrómicos ou com outra anomalia e 10% cromossómicos, sobretudo trissomia 21 [1]. A forma isolada é o modelo de doença oligogénica: o gene RET é o locus principal, com variantes codificantes raras e uma variante comum do potenciador intrónico (rs2435357, NM_020975.6:c.73+9277T>C) que, em conjunto com outros alelos reguladores, outros genes das vias RET, endotelina e semaforinas e variantes estruturais, explica um fator genético identificável em cerca de 72% dos doentes [8, 9, 20]. As formas sindrómicas — Waardenburg-Shah (SOX10, EDNRB, EDN3), Mowat-Wilson (ZEB2), hipoventilação central congénita (PHOX2B), Goldberg-Shprintzen (KIFBP), hipoplasia cartilagem-cabelo e outras — exigem reconhecimento clínico ativo porque mudam o prognóstico, a vigilância e o aconselhamento [2, 25, 27]. A relação alélica com a MEN2A, nas variantes de cisteína do exão 10 de RET, justifica o estudo genético e a avaliação endócrina quando essas variantes são encontradas [10, 14].

O diagnóstico assenta numa biópsia retal representativa, com H&E e calretinina, antes de qualquer cirurgia definitiva, e o tratamento é o abaixamento cirúrgico num centro com experiência, sem superioridade demonstrada entre técnicas [3]. A atualização ERNICA de 2025 acrescentou o rastreio renal e nutricional, a eliminação das dilatações preventivas, a recusa da toxina botulínica como prevenção da enterocolite e uma atenção explícita à dieta, à fertilidade, à sexualidade e à transição [3]. Não existe medicamento autorizado para a doença; a toxina botulínica usa-se fora de indicação e sem dose padronizada, e as novidades recentes situam-se em ensaios cirúrgicos e nutricionais, numa designação órfã europeia e na genética de associação [11, 12, 28, 46, 47]. No aconselhamento, os riscos empíricos de Badner, de 1% a 33% para irmãos conforme o sexo e a extensão, continuam a ser a base da forma isolada sem variante identificada, e o diagnóstico pré-natal da doença em si não é possível [1, 7].

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