Doença Granulomatosa Crónica

Imunodeficiência primária dos fagócitos causada pela incapacidade da oxidase do fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido (NADPH) fagocitária, NOX2, de produzir espécies reativas de oxigénio, com infeções bacterianas e fúngicas graves por um espetro restrito de agentes, granulomas e inflamação desregulada; uma forma ligada ao X (CYBB) e cinco formas autossómicas recessivas (NCF1, NCF2, CYBA, NCF4, CYBC1).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição clínica inicial e identificação do defeito fagocitário

A doença granulomatosa crónica (DGC) foi descrita entre 1957 e 1959 por Berendes, Bridges e Good como uma síndrome nova da infância, primeiro num estudo clínico e depois numa descrição das suas características clínicas, patológicas e laboratoriais, sob a designação «doença granulomatosa fatal da infância» (fatal granulomatous disease of childhood) [1, 2, 18]. A designação refletia o prognóstico da época, anterior à profilaxia antimicrobiana e aos azóis. Em 1966, Holmes, Quie, Windhorst e Good caracterizaram a condição como uma anomalia hereditária da função fagocitária [19], e em 1967 Quie e colaboradores demonstraram que os leucócitos polimorfonucleares de cinco crianças afetadas fagocitavam as bactérias de forma quase normal mas não as matavam: ao fim de duas horas, a maioria das bactérias viáveis permanecia associada aos leucócitos, apesar de a morfologia, a lisozima e a fagocitina serem normais [20]. Esta dissociação entre ingestão e morte microbiana é o núcleo fisiopatológico da doença.

1.2. Testes funcionais e base bioquímica

Em 1968, Baehner e Nathan introduziram a versão quantitativa do teste do nitroazul de tetrazólio (NBT), que se baseia na redução de um corante amarelo a formazano azul-escuro pelos fagócitos estimulados e que foi durante décadas o teste diagnóstico de referência [1, 21]. Em 1978, Segal e Jones identificaram um sistema de citocromo b nos vacúolos fagocíticos dos granulócitos humanos, ausente nos doentes [22], trabalho que orientou a procura do defeito para a cadeia de transporte de eletrões que gera o anião superóxido. Nos anos 1990, a citometria de fluxo com sondas fluorescentes permitiu medir o burst respiratório célula a célula; a comparação de sondas publicada por Vowells e colaboradores em 1995 estabeleceu a di-hidrorrodamina 123 (DHR) como a sonda que confirma a doença e deteta a mistura de populações normais e anormais das portadoras da forma ligada ao X [23], base do teste que hoje substitui o NBT [13].

1.3. Marcos da genética molecular

O gene da forma ligada ao X foi clonado por Royer-Pokora e colaboradores em 1986 a partir da sua localização cromossómica em Xp21, isto é, por clonagem posicional, sem conhecimento prévio da proteína [24]. Seguiu-se a identificação dos genes das três subunidades autossómicas clássicas, CYBA (p22phox), NCF1 (p47phox) e NCF2 (p67phox), que a literatura de referência de 2017 ainda apresentava como o conjunto completo das formas autossómicas [4]. Em 2009, Matute e colaboradores descreveram o primeiro doente com deficiência de p40phox por variantes bialélicas em NCF4, com colite granulomatosa e um defeito seletivo da oxidase intracelular [25], e a coorte internacional de van de Geer e colaboradores (2018) mostrou que esta deficiência difere da DGC clássica [26]. Em 2018 e 2019, dois grupos independentes identificaram CYBC1, que codifica a chaperona EROS, como sexto gene: um na Islândia, por uma variante fundadora de perda de função, e outro numa coorte internacional [8, 9].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura clínica distingue, dentro de cada gene, as formas completas, em que a proteína está ausente ou é não funcional e a produção de superóxido é nula ou quase nula, das formas hipomórficas ou «variantes», com expressão ou função proteica parcial e superóxido residual; na forma ligada ao X, a categoria proteína-positiva designa as variantes que mantêm a expressão de gp91phox sem atividade normal [1, 27, 28]. O OMIM numera os fenótipos autossómicos de CGD1 a CGD5 (NCF1, NCF2, NCF4, CYBA e CYBC1, respetivamente) [1]. As fontes de referência mais antigas descrevem um gene ligado ao X e três genes autossómicos e apresentam o NBT como teste de confirmação [4]; esta contagem foi ultrapassada com a inclusão de NCF4 e de CYBC1, e o teste funcional de referência é hoje o DHR [1, 13]. A doença integra o grupo dos defeitos congénitos do número ou da função dos fagócitos da classificação da IUIS [4], e a revisão de 2026 de Neehus e colaboradores enquadra-a num grupo mais vasto de erros inatos do burst respiratório, que inclui defeitos das moléculas que desencadeiam ou controlam a montagem da oxidase (EROS, p40phox, PKCδ, RAC2, DOCK2) [5].

1.5. Definição das entidades do âmbito

Define-se DGC como a imunodeficiência primária dos fagócitos (neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos) causada por variantes patogénicas num dos seis genes que codificam ou permitem a montagem das subunidades da NADPH oxidase fagocitária: hemizigotia (ou, raramente, heterozigotia com inativação do X extremamente enviesada) em CYBB, ou variantes bialélicas em CYBA, CYBC1, NCF1, NCF2 ou NCF4 [1, 3]. O Orphanet define a entidade como uma imunodeficiência primária rara, que afeta sobretudo os fagócitos, caracterizada por suscetibilidade aumentada a infeções bacterianas e fúngicas graves e recorrentes e pelo desenvolvimento de granulomas [3]. No mesmo âmbito incluem-se as portadoras heterozigotas de variantes de CYBB, que constituem uma população clínica própria pelo risco infecioso e inflamatório [13, 29]; a suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana ligada ao X por CYBB, doença alélica com defeito restrito aos macrófagos [30]; e os rearranjos de genes contíguos em Xp21.1 que associam a DGC à síndrome de McLeod, à retinite pigmentosa ligada a RPGR, à distrofia muscular de Duchenne ou ao défice de ornitina transcarbamilase [1, 31].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A NADPH oxidase fagocitária

A NADPH oxidase fagocitária é um complexo multiproteico que, após a fagocitose ou a estimulação por agonistas solúveis, transfere eletrões do NADPH citosólico para o oxigénio molecular, gerando anião superóxido no interior do fagossoma e no meio extracelular [1, 32]. O componente catalítico é o flavocitocromo b558 (citocromo b-245), heterodímero membranar formado pela subunidade β gp91phox, também designada NOX2 e codificada por CYBB, e pela subunidade α p22phox, codificada por CYBA [1]. A gp91phox contém os locais de ligação do dinucleótido de flavina e adenina (FAD) e do NADPH e dois grupos heme, através dos quais os eletrões passam do NADPH para o oxigénio [32]. A proteína EROS, codificada por CYBC1, atua como chaperona indispensável à montagem e à abundância do heterodímero gp91phox–p22phox [1, 9]. As subunidades citosólicas p47phox (NCF1), p67phox (NCF2) e p40phox (NCF4) são recrutadas para a membrana após a ativação celular e completam o complexo ativo; a GTPase RAC2 não faz parte do complexo e atua como reguladora citosólica [1, 13, 33]. Na deficiência de p47phox, o número e a morfologia dos neutrófilos são normais, mas as subunidades citosólicas não são recrutadas para o flavocitocromo b558 [33]. A p40phox atua através de um domínio PX que se liga ao fosfatidilinositol-3-fosfato da membrana fagossómica, pelo que a sua perda afeta seletivamente a produção intracelular, fagossómica, de espécies reativas de oxigénio, preservando grande parte da resposta a estímulos solúveis [7, 25].

2.2. Do defeito enzimático à doença

A ausência ou a redução acentuada de qualquer uma das proteínas do complexo impede a produção de espécies reativas de oxigénio no fagossoma; certos microrganismos, sobretudo bactérias e fungos produtores de catalase, sobrevivem no interior dos fagócitos e estabelecem infeções crónicas e granulomas [1, 4]. O fenótipo é o mesmo qualquer que seja o gene afetado, o que reflete a dependência comum de um único complexo enzimático [1]. O princípio que sustentou a transfusão de granulócitos ilustra o mecanismo: um número pequeno de fagócitos normais complementa o defeito ao fornecer peróxido de hidrogénio difusível aos fagócitos doentes [1]. O mesmo princípio explica a proteção conferida por frações modestas de células funcionais: nas portadoras da forma ligada ao X e nos estudos de correção genética, cerca de 20% de neutrófilos com oxidase funcional associa-se a proteção contra infeções graves [29, 34].

A segunda vertente da doença é a inflamação desregulada, que surge com ou sem infeção concomitante e afeta todos os genótipos [13]. As espécies reativas de oxigénio não são apenas microbicidas: regulam a terminação da resposta inflamatória e a atividade do inflamassoma. Na deficiência de p40phox, a menor produção fagossómica prejudica a morte intracelular e o controlo redox do inflamassoma, o que explicaria o predomínio do fenótipo granulomatoso e cólico nesta forma [7]. Em modelos murinos de DGC, a colite associa-se a atividade aumentada do inflamassoma NLRP3, e o bloqueio deste inflamassoma atenua a inflamação intestinal [35]. Fungos vivos ou mortos induzem uma resposta inflamatória exuberante, de que a pneumonite fulminante após inalação de matéria orgânica em decomposição é a expressão clínica extrema [1, 36].

2.3. Genes, proporções e métodos de deteção

A distribuição dos casos por gene e a fração de variantes detetadas por cada método determinam a estratégia de teste (Tabela 2.1).

Tabela 2.1. Genes da DGC, proporção dos casos e métodos de deteção [1, 9, 26, 37, 38]

AR, autossómica recessiva. A análise dirigida de deleções e duplicações (reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa, PCR longa, amplificação multiplex dependente de ligação de sondas, MLPA, ou microarray dirigido) deteta desde a deleção de um exão até à do gene inteiro, mas pode não definir os pontos de quebra de grandes deleções nem a deleção de genes adjacentes [1].

Na coorte do National Institutes of Health (NIH) dos EUA, com 287 doentes de 244 famílias, a distribuição foi de 67,9% para gp91phox, 24,7% para p47phox, 4,5% para p67phox e 2,8% para p22phox; uma das doentes com a forma ligada ao X era uma mulher com inativação extrema do X [39]. No registo norte-americano de 368 doentes, 259 tinham a forma ligada ao X e 81 a forma autossómica recessiva [6, 12]. Estas proporções descrevem populações com consanguinidade baixa; nas regiões com consanguinidade elevada, as formas autossómicas recessivas predominam (ver secção 9) [1, 40].

2.4. Padrão de herança

A DGC por CYBB transmite-se de forma recessiva ligada ao X: os homens hemizigotos são afetados e as mulheres heterozigotas são portadoras, com uma fração de neutrófilos funcionais que depende da inativação do X (lionização) [1]. Uma mulher pode ter DGC ligada ao X por inativação extremamente enviesada do X normal, por variante de novo com inativação enviesada ou por mosaicismo somático [1, 39]. As formas por CYBA, CYBC1, NCF1, NCF2 e NCF4 são autossómicas recessivas, com variantes bialélicas em homozigotia ou heterozigotia composta; os heterozigotos são assintomáticos [1]. O padrão do DHR sugere a herança, mas só a identificação das variantes a confirma numa família [1].

2.5. Espectro de variantes e nomenclatura

O espetro de CYBB inclui variantes nonsense, frameshift, de splicing, missense e deleções de dimensão variável; as transições C>T em dinucleótidos CpG criam pontos quentes recorrentes [27, 39]. Os espetros autossómicos estão compilados na terceira atualização das mutações autossómicas da DGC [28]. A Tabela 2.2 apresenta as variantes citadas neste artigo, normalizadas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) para o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) no VariantValidator (GRCh38).

Tabela 2.2. Variantes citadas, normalizadas no VariantValidator [25, 33, 34, 37, 39, 41–43]

Outros pontos quentes de CYBB descritos na coorte do NIH, NM_000397.4:c.217C>T p.(Arg73Ter), NM_000397.4:c.388C>T p.(Arg130Ter) e NM_000397.4:c.469C>T p.(Arg157Ter), são variantes nonsense cuja numeração da fonte coincide com a do transcrito MANE [39]. A variante c.1514T>A foi classificada como patogénica pelos autores com base nos critérios PM1, PM2, PP3 e PP4, sem estudo funcional; com aplicação estrita das regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), esta combinação corresponderia a uma classificação inferior (provavelmente patogénica ou de significado incerto), o que deve ser considerado ao usar o caso como exemplo de genótipo [42]. Para CYBA (NM_000101) e NCF2 (NM_000433) não se apresentam variantes concretas, porque as fontes consultadas não descrevem variantes individuais destes genes.

2.6. NCF1 e os pseudogenes: conversão génica

NCF1 está flanqueado por dois pseudogenes, NCF1B e NCF1C, com identidade superior a 98–99% [13, 33]. O gene funcional tem a sequência GTGT no início do exão 2, ao passo que cada pseudogene tem a deleção de um dinucleótido GT; essa mesma deleção (ΔGT, NM_000265.7:c.75_76del p.(Tyr26HisfsTer26)) é o alelo patogénico mais comum, transferido para o gene funcional por conversão génica ou recombinação com os pseudogenes, e está em homozigotia em 84% dos doentes com deficiência de p47phox [1, 33, 37]. A elevada homologia tem quatro consequências práticas. A sequenciação de Sanger, a sequenciação do exoma e a do genoma com leituras curtas não distinguem com fiabilidade NCF1 dos pseudogenes, nem confirmam portadores [1, 33]. Muitos painéis comerciais excluem NCF1 ou analisam apenas parte do exão 2 [13]. A conversão génica meiótica ocorre com frequência baixa mas finita, o que produz variantes aparentemente de novo e casos raros de pseudodominância [1, 33]. E o número de cópias GTGT varia na população saudável: 79,2% dos voluntários normais têm 2 de 6 cópias GTGT (somando gene e pseudogenes), 14,7% têm 3 de 6 e 1,6% têm 4 de 6, pelo que o resultado de um doente ou portador se interpreta contra esta distribuição [33, 37]. Uma série brasileira ilustra a armadilha: em dois irmãos com DGC clínica, filhos de pais consanguíneos, um foi classificado como homozigoto para ΔGT e o outro como aparentemente heterozigoto, discrepância que os autores atribuíram à leitura de uma cópia de pseudogene sem a deleção como se fosse NCF1 funcional [44].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo e superóxido residual

A variável com correlação mais direta com a sobrevida é a produção residual de espécies reativas de oxigénio, independentemente do gene. Na coorte do NIH, a sobrevida associou-se à produção residual como variável contínua (modelo de Cox, p<0,001); mesmo uma produção residual modesta, da ordem de 1% do normal, conferiu benefício de sobrevida significativo, e as curvas divergiram a partir da adolescência [39]. A deficiência de p47phox e a maioria das variantes missense de CYBB (exceto as dos domínios de ligação a nucleótidos e ao heme) têm mais atividade residual do que as variantes nonsense, frameshift, de splicing e as deleções de CYBB [39].

Para CYBB, o GeneReviews resume as regras seguintes: todas as variantes nonsense e as deleções em homens são altamente deletérias e associam-se a piores desfechos; as variantes missense na região que codifica os aminoácidos 1–309 associam-se, em geral, a superóxido residual suficiente para uma boa sobrevida global, com exceção das variantes no codão da histidina 222, que abolem o superóxido residual; e as variantes na região que codifica os resíduos 310 em diante afetam os domínios de ligação ao FAD e ao NADPH, pelo que a proteína, mesmo expressa, não é funcional e o desfecho é pior [1, 39]. Nas variantes missense da ansa E de gp91phox descritas na série brasileira (p.Cys257Ser, nova, e p.Cys257Arg, designações proteicas publicadas; no ClinVar registadas como NM_000397.4:c.769T>A e c.769T>C), a função ficou comprometida, e a variante p.Arg157Ter (NM_000397.4:c.469C>T) associou-se a ausência de expressão proteica [44]. As variantes completas de CYBA, com ausência de p22phox, impedem a formação do citocromo b e comportam-se como as variantes mais deletérias de CYBB [1]. Para CYBC1, NCF1, NCF2 e NCF4 não há correlações genótipo-fenótipo específicas [1].

A comparação entre genes segue a mesma lógica. Historicamente, a forma ligada ao X associa-se a diagnóstico mais precoce e a incidência significativamente maior de abcesso perirretal, adenite supurativa, obstrução da saída gástrica, obstrução urinária e mortalidade em idade jovem do que as formas autossómicas [1]. A deficiência de p47phox, na qual todos os doentes têm atividade residual detetável no DHR, associa-se a sobrevida acima dos 40 anos em mais de 80% dos doentes, semelhante à das variantes missense de CYBB com superóxido residual; nas variantes de CYBB sem superóxido residual, a sobrevida acima dos 40 anos é de cerca de 55% [1, 13]. As deficiências de EROS e de p40phox caracterizam-se por doença inflamatória intestinal grave e de controlo difícil, com infeções graves relativamente menos comuns [1, 26].

Na Islândia, a variante CYBC1 NM_001033046.4:c.6C>G p.(Tyr2Ter) em homozigotia foi identificada em dois irmãos com DGC; a imputação em 155 000 islandeses genotipados encontrou seis homozigotos adicionais, todos com sinais da doença (colite, infeções raras ou burst oxidativo gravemente reduzido com PMA), e a homozigotia associou-se a doença inflamatória intestinal (OR 67,6; p=8,3×10⁻⁸) e a uma redução da altura de 8,5 cm [8]. O perfil infecioso destes doentes sugeria disfunção macrofágica predominante [8].

2.8. Doenças alélicas, rearranjos contíguos e modificadores

CYBB é também um dos genes da suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana (MSMD, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease). Nesta doença alélica (imunodeficiência 34; OMIM 300645; ORPHA:319605), homens saudáveis desenvolvem doença micobacteriana extrapulmonar, em particular após a vacina BCG (bacilo de Calmette-Guérin), porque as variantes comprometem o burst respiratório apenas nos macrófagos derivados de monócitos, por um defeito de montagem específico do tipo celular, sem disfunção dos monócitos nem dos granulócitos [1, 10, 30]. Em 2026 foi descrita uma variante hipomórfica de CYBB, NM_000397.4:c.998C>A p.(Ser333Tyr), num homem com infeção disseminada por Mycobacterium avium de início adulto, com expressão de NOX2 e produção de espécies reativas de oxigénio reduzidas mas não abolidas e defeito dependente do tipo celular; foi o segundo relato de MSMD ligada ao X por variante missense de CYBB e o primeiro no adulto, após as variantes NM_000397.4:c.532A>C p.(Thr178Pro) e NM_000397.4:c.692A>C p.(Gln231Pro) [45]. Como o DHR em sangue periférico é normal nesta forma, um DHR normal não a exclui [32].

Os genes vizinhos de CYBB em Xp21.1 podem ser removidos em conjunto numa deleção contígua: XK (telomérico; síndrome de neuroacantocitose de McLeod, multissistémica em homens, com envolvimento do sistema nervoso central, neuromuscular, cardiovascular e hematológico e ausência do antigénio Kx), RPGR (telomérico; retinite pigmentosa), DMD (telomérico; distrofia muscular de Duchenne) e OTC (centromérico; défice de ornitina transcarbamilase) [1, 31]. A codeleção de XK e CYBB é a mais comum, e a deleção dos cinco genes é excecionalmente rara [1]. O Atlas de doenças metabólicas hereditárias descreve um doente com défice de ornitina transcarbamilase por deleção que desenvolveu doença neurológica e anasarca apesar de uma gestão metabólica cuidadosa, e em quem a sequenciação do genoma identificou uma deleção contígua que incluía a DGC, a retinite pigmentosa e a síndrome de McLeod [46]. A ausência de antigénios Kell nos homens com síndrome de McLeod tem implicações transfusionais (secção 7) [1].

O gene NCF1 está incluído na deleção de 7q11.23 da síndrome de Williams-Beuren; a hemizigotia de NCF1 nesta síndrome reduz a capacidade oxidativa e associa-se a proteção contra a hipertensão arterial, sem causar DGC [47]. Para os genes CYBA, CYBC1, NCF1, NCF2 e NCF4 não se conhecem outros fenótipos germinativos [1].

2.9. Validade gene-doença

O ClinGen não tem asserção formal de validade génica para CYBB; no GenCC, a relação com a DGC ligada ao X está classificada como definitiva por vários submissores e como forte por outro, e o ClinGen atribui a CYBB uma pontuação de haploinsuficiência de 3 [32]. Para NCF4, o OMIM marca a relação gene-fenótipo como provisória, apesar das coortes publicadas [7, 26].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Idade e modo de apresentação

A grande maioria dos doentes é diagnosticada antes dos 5 anos, com idade mediana ao diagnóstico de 2,5 a 3 anos nos registos do Reino Unido e Irlanda e de Itália [1, 48, 49]. Na série multicêntrica do Médio Oriente e Norte de África (MENA), com 322 doentes, a idade mediana de início foi de 6 meses e a de diagnóstico de 20 meses [40]. Nas séries publicadas entre 2017 e 2021, incluindo as de Israel e da Índia, há mais doentes diagnosticados na adolescência e na idade adulta, o que o GeneReviews atribui à eficácia dos antimicrobianos, ao reconhecimento das formas autossómicas mais ligeiras e à melhoria da higiene alimentar e do saneamento [1, 50, 51]. A apresentação combina infeções e granulomas; os locais mais frequentes são o pulmão, os gânglios linfáticos, o fígado, o osso e a pele, e as formas mais frequentes são a pneumonia, a linfadenite, os abcessos, a osteomielite e a celulite [1]. Na série MENA, as manifestações mais frequentes foram pneumonia (58,0%), linfadenite (49,1%), abcessos cutâneos ou celulite (40,7%) e aspergilose pulmonar invasiva (17,7%) [40]. A restrição do crescimento é comum, pode ser a apresentação, agrava-se com a colite e pode melhorar no fim da adolescência, com altura e peso adultos geralmente no limite inferior da normalidade [1].

3.2. Infeções bacterianas

O espetro de agentes é estreito e característico, e a sua identificação aumenta a probabilidade diagnóstica (Tabela 3.1). Na América do Norte, a maioria das infeções é causada por S. aureus, complexo B. cepacia, S. marcescens, Nocardia spp., Aspergillus spp. e Klebsiella; noutras regiões, Salmonella, a BCG e Mycobacterium tuberculosis têm peso importante [1, 12, 13, 52].

Tabela 3.1. Agentes por local de infeção na DGC (agentes marcados com † são considerados quase patognomónicos da DGC) [1, 13]

A coorte do NIH, com 268 doentes seguidos durante quatro décadas num único centro, quantificou as incidências por 100 doentes-ano: Aspergillus 2,6; infeção estafilocócica grave 1,44; Burkholderia 1,06; Serratia 0,98; Nocardia 0,81 [53]. Houve infeção pulmonar em 87% dos doentes e abcesso hepático em 32% [53]. Com a profilaxia, as infeções estafilocócicas ficaram limitadas sobretudo à pele, aos gânglios, ao fígado e, raramente, ao pulmão [1]. O complexo B. cepacia causa pneumonia e, ocasionalmente, sépsis [1]. Em lactentes, S. marcescens é quase patognomónica, frequentemente sob a forma de infeção óssea [13]. Algumas infeções raras são quase exclusivas da DGC: G. bethesdensis (linfadenite necrosante, sépsis, meningite), C. violaceum (sépsis após exposição a águas salobras, como as do Golfo do México) e F. philomiragia (sépsis após exposição a águas salobras, como as da baía de Chesapeake, ou a manipulação de marisco) [1, 13]. A bacteriemia é relativamente rara, exceto com alguns gram-negativos [1].

As micobactérias que afetam os doentes com DGC são sobretudo a BCG, com doença regional ou disseminada, e M. tuberculosis; a DGC é menos suscetível às micobactérias não tuberculosas do que os defeitos das células T ou do eixo do interferão gama (IFN-γ) e da interleucina 12 [1]. A BCG causa na DGC doença localizada grave, com lesões cutâneas drenantes no local da vacina, ao passo que na imunodeficiência combinada grave (SCID) e nos defeitos do recetor do IFN-γ causa doença disseminada [1]. Nos países com vacinação universal com BCG ao nascimento, há doença por BCG (local, regional ou disseminada) em 11–72% dos doentes com DGC [13]. Na Colômbia, numa série de 39 doentes de 32 famílias, houve complicações da BCG em 8, tuberculose pulmonar em 4 e bacteriemia em 12 dos 17 doentes com infeção por Salmonella [54].

3.3. Infeções fúngicas

As infeções fúngicas invasivas têm na DGC a prevalência mais alta entre as imunodeficiências primárias, são a principal causa de mortalidade, ocorrem sobretudo nas duas primeiras décadas, podem ser a primeira manifestação e afetam cerca de 30% dos doentes [1, 53, 55]. A aquisição faz-se por inalação de esporos ou hifas, com pneumonia que se estende por contiguidade às costelas e à coluna ou metastiza para o cérebro; a apresentação é muitas vezes insidiosa, com atraso de crescimento e mal-estar, tosse, febre ou dor torácica [1]. Aspergillus é a causa mais frequente, e A. fumigatus a espécie mais comum; a angioinvasão característica da neutropenia não ocorre na DGC [1]. A. nidulans é quase exclusivo da DGC e causa doença mais grave e refratária, com disseminação local e à distância; Paecilomyces lilacinus e P. variotii causam pneumonia e osteomielite quase exclusivamente na DGC [1, 55]. A mucormicose só ocorre com imunossupressão significativa; as leveduras são muito menos frequentes, a candidíase mucocutânea não ocorre, e a histoplasmose, a blastomicose e a coccidioidomicose não fazem parte do espetro da doença [1].

Na coorte do NIH, Aspergillus afetou 55% dos doentes nos quartis inferiores de produção de superóxido e 41% nos superiores, e as infeções fúngicas foram a causa de morte mais frequente (55%) [53]. A profilaxia com itraconazol e o tratamento com outros azóis reduziram a frequência e a mortalidade das infeções fúngicas invasivas; quando ocorrem, surgem em idades mais tardias e exigem tratamentos mais longos, e a profilaxia com itraconazol pode associar-se a uma proporção maior de A. nidulans e de outros fungos oportunistas [1, 53]. No registo francês do centro de referência das imunodeficiências primárias (CEREDIH), entre 263 doentes, houve 16 infeções fúngicas invasivas comprovadas não causadas por Aspergillus (9 por bolores, 6 por leveduras e 1 por Pneumocystis), analisadas em conjunto com 106 casos da literatura: nos bolores, a idade mediana foi de 17 anos, o pulmão foi afetado em 79% (65/82), a infeção ocorreu sob profilaxia (infeção de escape) em 59% (35/59), 24% dos doentes estavam sob imunossupressão (sobretudo corticoides em dose alta) e a mortalidade foi de 25% (20/81); nas leveduras, a idade mediana foi de 5 anos, 36% estavam sob imunossupressão (sobretudo anti-TNF), 64% das infeções foram disseminadas e a mortalidade foi de 26% (7/27) [56]. No norte da Índia (1994–2022), 40 de 99 doentes (40,4%) tiveram infeção fúngica (21 comprovadas e 19 prováveis), com pneumonia em 87,5% e mortalidade de 52,5% (21/40); a forma ligada ao X (p=0,027), a coinfeção bacteriana (p=0,003) e a infeção no lactente (p=0,045) foram fatores de risco [57].

3.4. Manifestações inflamatórias e granulomatosas por sistema

A hiperinflamação e a autoimunidade ocorrem em todos os genótipos, com ou sem infeção concomitante, e afetam sobretudo o tubo digestivo, o pulmão e o fígado; os granulomas podem ser estéreis ou infeciosos e respondem rapidamente aos corticoides, resposta que tem por vezes valor diagnóstico [1, 13].

Gastrointestinal. O edema e os granulomas do piloro causam obstrução funcional da saída gástrica, que pode ser a manifestação inicial e simular, no lactente, a estenose hipertrófica do piloro; os granulomas pilóricos com esvaziamento gástrico lento são uma causa comum de dor abdominal crónica nas crianças [1, 13]. Há granulomas esofágicos, jejunais, ileais, cecais, retais e perirretais semelhantes aos da doença de Crohn; a doença inflamatória intestinal sintomática ocorre em até 50% dos doentes da coorte do NIH, pode ser a apresentação e manifesta-se por dor abdominal, diarreia, estenoses e fístulas [1, 58]. A esofagite e a enteropatia perdedora de proteínas fazem parte do espetro [13]. A colite significativa é uma causa importante de restrição do crescimento [1]. Na coorte do NIH, as complicações gastrointestinais não se associaram a infeção nem a mortalidade [53, 58]. A hipoalbuminemia está presente em 70% dos doentes com envolvimento gastrointestinal e em 25% dos doentes sem ele [1, 58].

Fígado. Os abcessos hepáticos ocorrem em até 35% dos doentes (32% na coorte do NIH), são difíceis de curar sem cirurgia e têm risco significativo de recorrência, embora não de recidiva no mesmo local [1, 53, 59]. São frequentes a elevação das enzimas hepáticas, a fosfatase alcalina persistentemente elevada e a hepatite medicamentosa [1]. A venopatia portal, associada a esplenomegalia e a hiperplasia nodular regenerativa, resulta de vasculopatia após abcessos e granulomas e é a principal causa de dano hepático irreversível; a hipertensão portal e a trombocitopenia são fatores de risco de mortalidade [1, 13, 59].

Genitourinário. Os granulomas vesicais causam disúria, obstrução ureteral e infeções urinárias de repetição; há também pseudotumores vesicais e cistite eosinofílica [1, 13].

Pulmão. Além das pneumonias, ocorrem inflamação granulomatosa, doença intersticial, pneumonia organizativa, pneumonia intersticial linfocítica, bronquiectasias, bronquiolite obliterante e fibrose, estas três menos frequentes do que noutras imunodeficiências primárias [1, 13]. A «pneumonite do mulch», após inalação de matéria orgânica em decomposição (feno, folhas mortas, composto), é uma pneumonite fulminante, semelhante à pneumonite de hipersensibilidade, que pode ser a apresentação da doença [1, 36].

Pele e mucosas. Há fotossensibilidade, lesões granulomatosas, vasculite, acne granulomatosa e hidradenite de controlo difícil, e inflamação excessiva das feridas cirúrgicas e dos locais de drenagem, com deiscência e cicatrização por segunda intenção [1, 13]. Na boca, gengivite, periodontite, estomatite, aftas e hipertrofia gengival [1, 13].

Olho. As lesões coriorretinianas e os granulomas com acumulação de pigmento são geralmente assintomáticos, com frequente recuperação de ADN bacteriano nas amostras retinianas; a queratite, a uveíte e a esclerite são raras mas ameaçam a visão [1, 13].

Autoimunidade. São comuns a púrpura trombocitopénica imune, a artrite idiopática juvenil, a artrite reumatoide, o lúpus eritematoso sistémico, a doença pulmonar autoimune, a miastenia gravis, a nefropatia IgA, a síndrome antifosfolipídica e o derrame pericárdico recorrente [1, 12, 13].

Linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH). A inflamação prolongada, sobretudo desencadeada por infeção, pode reunir a maioria dos critérios de HLH [1]. Numa série mexicana de 60 crianças com DGC, 11 (18,3%) cumpriram critérios de HLH pelo HScore, com idade mediana de 67 meses; houve um desencadeante infecioso em 8 (incluindo Salmonella e Aspergillus) e uma síndrome inflamatória multissistémica pediátrica após SARS-CoV-2, e a mortalidade foi de 72,7% [60]. Squire e colaboradores descreveram a HLH secundária com infeção disseminada como causa grave de mortalidade na DGC [61].

Neoplasias. Foram relatadas neoplasias, possivelmente com mais frequência nas formas autossómicas, mas os maiores registos (EUA e Europa) não registaram neoplasias e as séries menores corroboram uma incidência baixa [1, 12, 52].

3.5. Particularidades por gene

Forma ligada ao X. É a forma mais grave em média, sobretudo quando não há superóxido residual (secção 2.7). Com o DHR estimulado por PMA, 83% dos homens com a forma ligada ao X não têm atividade e 17% têm atividade modesta, sobreponível ao padrão da deficiência de p47phox [62].

Deficiência de p47phox (NCF1). Todos os doentes têm atividade residual no DHR, e o curso é em média mais ligeiro, com diagnóstico mais tardio [1, 13]. A forma não é, no entanto, benigna: na série do consórcio norte-americano de tratamento das imunodeficiências primárias (PIDTC) de 30 doentes com deficiência de p47phox transplantados, a taxa de infeção no ano anterior ao transplante foi de 0,38 por pessoa-ano e 36,7% tinham doença inflamatória [63].

Deficiência de p40phox (NCF4). A deficiência de p40phox é uma forma atípica com fenótipo inflamatório marcado (doença inflamatória intestinal de início precoce ou refratária, granulomas) e infeções menos frequentes, embora tenham sido descritas infeções profundas, incluindo abcessos hepatoesplénicos; a ausência de infeções não a exclui [7, 26]. Na série colombiana, os três doentes assintomáticos tinham todos deficiência de p40phox [54].

Deficiência de EROS (CYBC1). Caracteriza-se por doença inflamatória intestinal grave, infeções menos frequentes e um perfil sugestivo de disfunção macrofágica (secção 2.7) [1, 8].

3.6. Portadoras heterozigotas de variantes de CYBB

As portadoras geralmente não têm DGC, porque o alelo normal produz gp91phox suficiente; o DHR mostra duas populações de neutrófilos, uma sem atividade e outra com atividade normal, cuja proporção depende da inativação do X [1]. Na coorte do NIH de 162 portadoras (dados clínicos em 93), a média da percentagem de neutrófilos DHR-positivos (%DHR+) foi de 46% e a mediana de 47% (desvio-padrão 24), e 78% tinham inativação entre 20% e 80%, aleatória e independente da idade [29]. As portadoras com infeções típicas da DGC tinham %DHR+ mediana de 8% (n=14; intervalo 0,06–48%), as que tinham só autoimunidade ou inflamação 39% (n=31; 7,4–74%) e as que tinham ambas 3–14% (n=6); uma %DHR+ inferior a 10% associou-se a uma razão de probabilidades (OR) de 99 para infeção, e inferior a 20% a uma OR de 12, ao passo que a autoimunidade não se associou à %DHR+ [29]. Em gémeas idênticas, a %DHR+ acompanhou-se ao longo do tempo, e entre mãe e filha não houve relação [29].

As manifestações mais frequentes nas portadoras são as aftas orais, o exantema fotossensível e as lesões semelhantes ao lúpus discoide; descrevem-se também alopecia, fenómeno de Raynaud, artralgias, lesões coriorretinianas assintomáticas, doença semelhante à doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, diarreia crónica, lúpus eritematoso sistémico, ansiedade e depressão autorreferidas e infeções por agentes típicos da DGC (Aspergillus, Salmonella, Nocardia) [1, 13, 29]. O registo nacional norte-americano de portadoras (RAISE), com 54 mulheres incluídas entre fevereiro de 2024 e fevereiro de 2026, mostrou idade média de 46,7 anos, idade média ao diagnóstico de 27,7 anos e atraso diagnóstico médio de 14,3 anos; 80% tinham manifestações infeciosas, autoimunes ou inflamatórias (autoimunes 62%, infeciosas 53%), com manifestações dermatológicas precoces frequentes, e o DHR médio foi de 22% (6–52%) [64]. Em 10 portadoras com testes seriados, o DHR caiu em mediana 2,35% por ano, o que indica disfunção progressiva em algumas mulheres, e o uso de profilaxia ou imunomodulação foi inconsistente mesmo com infeções definidoras ou DHR inferior a 20% [64]. Antes destas séries, um estudo britânico de 2017 tinha já documentado manifestações inflamatórias e autoimunes nas portadoras [65]. As fontes de 2017 descreviam apenas a redução intermédia do NBT nas portadoras, por lionização [4].

3.7. História natural e doença tratada

As descrições disponíveis referem-se quase todas a doentes tratados. Com profilaxia antibacteriana e antifúngica de rotina, as infeções ainda ocorrem com uma frequência de 0,3 por ano [1]. Na coorte do NIH, a idade mediana à morte subiu de 15,53 anos antes de 1990 para 28,12 anos na última década do estudo, e a morte na infância tornou-se pouco comum [39, 53]. Antes da era dos azóis, os doentes raramente sobreviviam para além dos 30–40 anos [1]. Os dados de sobrevida por gene e por superóxido residual estão na secção 11.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Infeções bacterianas graves ou recorrentes, sobretudo espontâneas, devem levar sempre a considerar uma imunodeficiência; as infeções recorrentes de tecidos moles e a linfadenite estafilocócica justificam a avaliação de DGC, e um abcesso hepático ou outro abcesso profundo sugere DGC ou outra imunodeficiência [1]. A suspeita aumenta quando o agente pertence ao espetro estreito da doença (Tabela 3.1); entre os clínicos norte-americanos inquiridos em 2026, o agente típico foi o fator mais frequentemente apontado para reconhecer a DGC, e a referenciação a outras especialidades raramente conduziu ao diagnóstico [1, 66].

Tabela 4.1. Contextos de suspeita por idade [1, 7, 13, 64]

A abordagem geral das imunodeficiências primárias recomenda um heredograma de três gerações, alargado do lado materno, com perguntas dirigidas a imunodeficiência, mortes infantis inexplicadas ou por infeção, neoplasias e doenças hematológicas; o registo dos tipos de infeção, das idades e dos agentes; a história vacinal, incluindo a BCG; a avaliação do crescimento, da pele, das adenopatias, das amígdalas e da hepatoesplenomegalia; e a referenciação a imunologia, com conservação de ADN quando o defeito não for definido [4]. A cicatrização anormal, com granulação excessiva, deiscência e cicatrização por segunda intenção, é outro indício [1]. A história familiar de mortes masculinas por infeção não esclarecida tem valor, como mostra o caso de um rapaz cujo irmão mais velho morrera aos 6 anos de infeção não esclarecida (secção 10) [43].

4.2. Sinais de alerta e de urgência no doente com diagnóstico conhecido

Os sintomas são frequentemente discretos mesmo com infeção grave [13]. O consenso norte-americano de 2026 admite vigilância em casa para febre inferior a 38,3 °C (101 °F) com sintomas virais ligeiros e recomenda avaliação médica perante febre de 38,3 °C ou mais durante mais de uma hora, mais de uma medição igual ou superior a 38,3 °C em 24 horas, febre baixa prolongada, tosse, dor abdominal, adenopatia, alterações cutâneas, mialgias ou dor óssea focal [13]. São situações urgentes a dispneia ou a hipoxemia após exposição a matéria orgânica em decomposição (pneumonite fulminante do mulch) [1, 36], a sépsis, a febre prolongada com citopenias e hepatoesplenomegalia (suspeita de HLH) [60], a dor ocular ou a perda de visão (uveíte, esclerite, queratite) [13] e os sinais neurológicos focais (abcesso cerebral) [1].

4.3. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para a DGC; o diagnóstico assenta no reconhecimento clínico, no teste funcional e no teste genético, e no teste dirigido dos recém-nascidos de famílias com variante conhecida [1, 13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em CYBB ou de variantes bialélicas num dos cinco genes autossómicos, classificadas segundo as regras ACMG/AMP; uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. O consenso de 2026 recomenda teste funcional e teste genético em todos os casos suspeitos, porque o teste genético exclui condições com DHR anormal e gestão diferente (deficiência de mieloperoxidase, deficiência grave de glicose-6-fosfato desidrogenase, deficiência de RAC2), informa a terapêutica definitiva (sobretudo a terapia génica, que é específica do gene) e permite o planeamento familiar, em particular nas portadoras [13]. Os testes funcionais identificam a DGC mas não o gene; só o teste molecular distingue CYBA de CYBB e dos restantes genes autossómicos e define o risco de recorrência [6].

5.2. Teste da di-hidrorrodamina 123

No DHR, os neutrófilos são estimulados com PMA e o peróxido de hidrogénio gerado oxida a DHR 123 a rodamina 123, fluorescente; a intensidade média de fluorescência medida por citometria de fluxo correlaciona-se diretamente com a produção de superóxido e é um substituto fiável desta [1, 39, 67]. O teste é superior aos restantes, está amplamente disponível e quantifica tanto o nível de atividade como o número de granulócitos ativos [1, 13].

O DHR distingue três padrões. Nas formas completas, frequentes nos homens com a forma ligada ao X, a produção de superóxido está ausente ou acentuadamente reduzida. Nas formas hipomórficas, a curva desloca-se parcialmente para a direita, com atividade residual; todos os doentes com deficiência de p47phox têm este padrão, que também ocorre nas variantes de função parcial dos outros genes e em formas ligadas ao X hipomórficas. Nas formas em mosaico há duas populações discretas, oxidase-positiva e oxidase-negativa, padrão típico das portadoras da forma ligada ao X [1, 13]. O padrão sugere a herança mas não é definitivo quanto à causa molecular [1]; na série de Jirapongsananuruk e colaboradores, 17% dos homens com a forma ligada ao X tinham atividade DHR modesta, sobreponível à da deficiência de p47phox, o que levou os autores a propor um paradigma com imunoblot das quatro subunidades, sequenciação de CYBB, ensaio do ferricitocromo c e estudo da mãe [62].

O consenso de 2026 recomenda rever sempre os histogramas: a percentagem de células DHR-positivas definida por gating pode induzir em erro, e a quantidade de atividade é mais bem representada pelo índice de fluorescência mediana (MFI) ou pelo índice de estimulação (SI), o que é importante para reconhecer portadoras, com resultados frequentemente bimodais, e variantes de CYBB de função parcial [13].

Tabela 5.1. Causas de resultado discordante no DHR [1, 7, 13, 25, 32, 68–70]

fMLF, N-formil-metionil-leucil-fenilalanina; G6PD, glicose-6-fosfato desidrogenase.

Numa coorte monocêntrica de 179 indivíduos estudados com um protocolo DHR padronizado, a estimulação com PMA detetou 94% dos casos de DGC e a estimulação com E. coli detetou todos, incluindo os doentes com deficiência de EROS (4,3% da coorte), que mantinham produção residual (SI mediano de 40 com PMA e de 24 com E. coli); a coloração de mieloperoxidase identificou três deficiências de mieloperoxidase entre os resultados limítrofes, 43 de 45 portadoras suspeitas foram confirmadas, e a medição do quimerismo pós-transplante por DHR correlacionou-se com a PCR quantitativa (r=0,78; p<0,0001) [68]. Um caso pediátrico de abcesso renal com urossépsis enterocócica e DHR anormal, em que se identificou homozigotia para variante de MPO, ilustra que um DHR anormal não equivale a DGC [70].

5.3. Teste do nitroazul de tetrazólio e outros ensaios funcionais

No NBT, os fagócitos normais estimulados reduzem o NBT amarelo a formazano azul-escuro, observado ao microscópio ótico; sem DGC, mais de 95% das células reduzem o corante, na DGC a redução está ausente ou muito diminuída, e nas portadoras tipicamente 20–80% das células produzem superóxido, com um intervalo descrito de 0,001% a 97% [1, 21]. Por ser semiquantitativo e avaliar poucas células, o NBT dá resultados falsamente normais nas portadoras com inativação enviesada e nas formas hipomórficas, e não é fiável para detetar portadoras [1]; o consenso de 2026 considera-o largamente ultrapassado [13]. Outros ensaios especializados são a redução do ferricitocromo c com estímulos particulados e solúveis, a medição de espécies reativas intracelulares e a quantificação das subunidades por imunoblot ou citometria; a ausência de flavocitocromo b558 no imunoblot ocorre tanto na deficiência de gp91phox como na de p22phox e não distingue os dois genes [6, 7, 62].

5.4. Teste genético

Estratégia. Se a variante familiar for conhecida em CYBA, CYBB, CYBC1, NCF2 ou NCF4, basta a análise de gene único por Sanger [13]. Sem variante conhecida, o primeiro passo é um painel multigénico de DGC, que inclua os genes da Tabela 2.1 e os do diagnóstico diferencial e combine sequenciação, análise de deleções e duplicações e, para NCF1, testes não baseados em sequenciação; se o painel for negativo, segue-se o exoma ou o genoma, que também é a primeira opção quando o fenótipo é atípico [1, 13]. Os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios, e muitos painéis não incluem NCF1 [1, 13].

Métodos para NCF1. O diagnóstico da deficiência de p47phox exige métodos que contornem os pseudogenes: PCR digital em gotículas (ddPCR) com sondas para GTGT e ΔGT e determinação do número de cópias em relação a um gene de cópia única (por exemplo, TERT); análise de deleções e duplicações por PCR quantitativa, PCR longa ou MLPA; ensaios de razão de GC; sequenciação de leituras longas, que distingue o gene dos pseudogenes; e uma abordagem bioinformática descrita por Hsu e colaboradores para identificar alelos ΔGT e não-ΔGT em dados de sequenciação já existentes [13, 33, 37]. O resultado interpreta-se com o DHR e com a expressão de p47phox por citometria ou imunoblot: o diagnóstico confirma-se por DHR com superóxido ausente ou muito reduzido e p47phox negligenciável, e os portadores obrigatórios têm cerca de 60% da expressão normal de p47phox, qualquer que seja a variante [1, 33].

Microarray cromossómico. Num homem com suspeita de DGC ligada ao X e síndrome de McLeod, retinite pigmentosa, distrofia muscular de Duchenne ou défice de ornitina transcarbamilase, ou quando se encontra uma grande deleção de CYBB, está indicado o microarray cromossómico para definir a extensão da deleção [1].

5.5. Limites dos testes

Nenhum método isolado deteta todas as variantes. A sequenciação não deteta cerca de 15% das variantes de CYBB, CYBA e NCF2 nem cerca de 25% das de NCF1, que exigem análise de deleções e duplicações [1, 38]. A análise dirigida de deleções pode não definir os pontos de quebra de grandes deleções nem a deleção de genes adjacentes [1]. O exoma e o genoma com leituras curtas não resolvem NCF1 [13, 33]. Variantes intrónicas profundas e variantes sinónimas com efeito no splicing, como CYBB c.252G>A p.(Ala84=), podem ser desvalorizadas pelos filtros habituais [43]. O mosaicismo materno germinativo ou somático não é detetado no ADN leucocitário [1]. O DHR com PMA é normal na deficiência de p40phox e na MSMD ligada ao X [1, 32], e o DHR é falsamente anormal nas situações da Tabela 5.1. Um painel negativo não exclui a DGC quando o teste funcional é inequívoco; nesse caso, recorre-se à expressão proteica, aos métodos específicos de NCF1 e ao genoma.

5.6. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão (por exemplo, NM_000397.4 para CYBB, NM_000265.7 para NCF1, NM_000631.5 para NCF4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade (hemizigotia, homozigotia, heterozigotia composta com fase determinada), a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e, em NCF1, o número de cópias GTGT e ΔGT e o método usado [1, 33, 41]. Uma VUS interpreta-se com o teste funcional (DHR quantitativo, expressão da proteína), a segregação familiar e o estudo da mãe nas formas ligadas ao X; na forma autossómica, o estudo dos dois progenitores confirma a fase das variantes [1, 13].

5.7. Algoritmo prático

Tabela 5.2. Algoritmo diagnóstico [1, 7, 13, 68]

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis [1, 4]. Quando as variantes não são conhecidas, a alternativa histórica é a colheita de sangue fetal por cordocentese às 18–20 semanas para análise da oxidase dos neutrófilos, feita tardiamente no segundo trimestre e com risco substancial [1]. As implicações reprodutivas estão desenvolvidas na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial abrange as doenças com infeções recorrentes ou invulgares pelos mesmos agentes, as doenças com granulomas e hiperinflamação e as condições com DHR anormal sem defeito da oxidase [1, 13].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da DGC [1, 4, 5, 13, 70]

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

A distinção com a fibrose quística é a mais frequente na prática pulmonar, porque o complexo B. cepacia causa pneumonia nas duas doenças; na DGC, cada episódio tende a ser causado por uma estirpe diferente e a infeção pode ser extrapulmonar e bacteriémica [1]. A síndrome hiper-IgE por perda de função de STAT3 partilha as infeções estafilocócicas e por Aspergillus, mas tem um fenótipo de tecido conjuntivo e dentário próprio e um DHR normal [1]. Os defeitos de adesão leucocitária, as neutropenias congénitas e as MSMD do eixo do IFN-γ e da interleucina 12 pertencem ao mesmo grupo dos defeitos fagocitários da classificação da IUIS e distinguem-se pela contagem de neutrófilos, pela expressão de CD18 e pelo espetro micobacteriano [4]. A doença por BCG separa a DGC dos defeitos combinados e do recetor do IFN-γ: na DGC, a BCG causa doença localizada grave, ao passo que nestes defeitos se dissemina [1].

O diferencial com a doença de Crohn é particularmente relevante, porque a colite pode ser a única manifestação, sobretudo nas deficiências de p40phox e de EROS, em que o DHR com PMA pode ser normal ou pouco alterado [1, 7, 68]. Uma criança com doença inflamatória intestinal de início muito precoce, grave ou refratária deve fazer um painel de erros inatos da imunidade que inclua NCF4 e CYBC1, mesmo com DHR normal [7]. Do lado do laboratório, os falsos anormais do DHR (deficiência de mieloperoxidase, paracetamol, sépsis, eosinofilia, SAPHO) são a causa mais frequente de diagnóstico errado de DGC, e a revisão de 2026 dos erros inatos do burst respiratório acrescenta os defeitos de moléculas que desencadeiam ou controlam a montagem da oxidase, como PKCδ, RAC2 e DOCK2, que reduzem as espécies reativas por mecanismos diferentes [5, 13, 70].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes de recomendação e grau de consenso

O GeneReviews afirma que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para a DGC [1]. Em 2026, um grupo de peritos norte-americanos publicou um protocolo de tratamento («How I Treat»), apresentado como o primeiro protocolo clínico abrangente para a DGC; os próprios autores declaram que se trata de um consenso de peritos com evidência limitada [13]. Para o transplante, as diretrizes do grupo de trabalho de erros inatos da European Society for Blood and Marrow Transplantation e da European Society for Immunodeficiencies (EBMT/ESID), atualizadas em 2026, substituem as de 2021 [16, 71]. Um inquérito de 2026 a clínicos norte-americanos mostrou que as práticas variam muito, sobretudo na gestão das portadoras sintomáticas, e que a gravidade das infeções é o principal fator nas decisões terapêuticas [66]. As recomendações seguintes indicam a fonte e as divergências entre elas.

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Tabela 7.1. Avaliação inicial após o diagnóstico [1, 13]

Os achados de imagem por órgão orientam a interpretação: no pulmão, consolidação, vidro despolido, padrão em árvore em botão, nódulos, espessamento septal, abcessos, empiema, adenopatias hilares e extensão à parede torácica com osteomielite das costelas e das vértebras; nos gânglios, realce periférico com hipodensidade central e septos; no fígado, abcessos únicos ou múltiplos, bem definidos, com área central pouco realçada e calcificações; no osso, osteomielite multifocal das costelas, dos corpos vertebrais e dos pequenos ossos das mãos e dos pés; na bexiga, pseudotumores com espessamento focal da parede; no tubo digestivo, estenoses esofágicas, estreitamento antral circunferencial com esvaziamento lento, espessamento parietal, lesões salteadas, fístulas e padrão em pedra de calçada; nos seios perinasais, sinusite fúngica com destruição óssea; e, no sistema nervoso central, abcessos com realce em anel [1].

7.3. Tratamento das infeções agudas

Princípios. O diagnóstico microbiológico definitivo é essencial e pode exigir biópsia, punção aspirativa ou drenagem percutânea, de preferência antes de iniciar os antimicrobianos; a imagem (TC ou RM) segue-se de perto até à resolução, e os tratamentos são frequentemente prolongados [1, 13]. As análises sugeridas incluem hemograma com diferencial, proteína C-reativa ou procalcitonina, painel molecular respiratório, provas hepáticas, hemoculturas aeróbias e anaeróbias e pesquisa nasal de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) por PCR [13]. O galactomanano e o β-D-glucano têm na DGC sensibilidade mais baixa do que nos doentes neutropénicos e utilidade limitada; na febre sem foco, a sequenciação de ADN microbiano livre de células no plasma é uma opção [13]. A TC do tórax está indicada com sintomas respiratórios significativos ou prolongados, e a febre persistente sem foco justifica TC ou RM do tórax, abdómen e pelve, preferindo-se a TC de ultra-baixa dose sem contraste, sobretudo em pediatria [13]. Nas lesões pulmonares sem agente identificado, faz-se lavado broncoalveolar com culturas, pesquisa de bacilos álcool-ácido-resistentes, PCR para Aspergillus e galactomanano, e biópsia ou drenagem com histologia, culturas e PCR de largo espetro ou sequenciação; se não for possível, inicia-se terapêutica empírica com reavaliação imagiológica [13]. Nas infeções fúngicas não causadas por Aspergillus, a biópsia pulmonar cirúrgica foi diagnóstica em 39 de 39 casos, contra 8 de 18 no lavado broncoalveolar e 8 de 12 na punção transtorácica [56].

Tabela 7.2. Esquemas empíricos propostos no consenso de 2026 [13]

O consenso não indica doses para os esquemas de tratamento das infeções agudas, e as doses dos azóis em tratamento (voriconazol, posaconazol, isavuconazol) devem seguir as diretrizes de infeções fúngicas e o rótulo de cada fármaco; as diretrizes de aspergilose das sociedades de doenças infeciosas não fizeram parte das fontes consultadas [1, 13]. Os azóis voriconazol, posaconazol e isavuconazol alargaram as opções antifúngicas; o posaconazol é ativo contra alguns bolores dematiáceos resistentes ao voriconazol, e o itraconazol não cobre A. nidulans, os Mucorales e outros bolores raros [1, 13].

Corticoides associados aos antimicrobianos. A associação de corticoides sistémicos aos antimicrobianos melhora o desfecho nos abcessos hepáticos estafilocócicos, na pneumonia grave por Nocardia, na cistite granulomatosa, na colite crónica, na pneumonite do mulch e noutras infeções refratárias com inflamação extensa, e a decisão deve ser tomada em conjunto com imunologia e infecciologia [1, 13, 36, 72]. Nos abcessos hepáticos estafilocócicos, o GeneReviews descreve o tratamento sem cirurgia com drenagem do pus líquido, quando existe, antimicrobianos intravenosos e corticoide em dose moderada, 1 mg/kg/dia com redução progressiva ao longo de 1–2 meses (sem dose máxima definida na fonte); a alternativa é a drenagem percutânea ou a excisão cirúrgica [1, 72]. A linfadenite pode exigir excisão cirúrgica [1].

Transfusão de granulócitos. O princípio é complementar o defeito com fagócitos normais que fornecem peróxido de hidrogénio difusível. Os efeitos adversos incluem febre, leucoaglutininas, raramente leucostase pulmonar e transmissão de citomegalovírus, e a aloimunização é a preocupação principal porque muitos doentes serão candidatos a transplante [1]. O GeneReviews e o GeneGuidance descrevem-na como medida usada em alguns centros, com evidência escassa [1, 6]; o consenso de 2026 recomenda contra o seu uso, pelo risco de aloimunização que pode comprometer o transplante [13].

Infeção por bolor e transplante. Em França, 14 doentes foram transplantados até dois anos após uma infeção invasiva por bolor (aspergilose em 10, mucormicose em 2, scedosporiose em 1, lomentosporiose em 1), com 4 respostas completas, 4 parciais, 1 doença estável e 5 infeções em progressão no momento do transplante; a sobrevida a um ano foi de 86% (12/14), com duas mortes antes do enxerto por Scedosporium e Lomentospora e resposta prolongada nos restantes [73]. Os autores concluíram que o transplante é seguro com resposta completa ou parcial e pode ser opção curativa na aspergilose progressiva [73]; na série francesa de infeções fúngicas não causadas por Aspergillus, nove doentes ficaram curados após o transplante, três deles com infeção refratária [56].

7.4. Complicações inflamatórias

Doença inflamatória intestinal. O consenso de 2026 propõe monitorizar de rotina a hemoglobina, o volume globular médio, o ferro, as enzimas hepáticas, a calprotectina fecal, a proteína C-reativa e a velocidade de sedimentação, e fazer endoscopia e colonoscopia perante suspeita de doença inflamatória intestinal [13]. A doença ligeira trata-se com mesalazina; a doença moderada a grave com indução com corticoides e desmame longo e lento; e a azatioprina é um antimetabolito de primeira linha poupador de corticoides [13]. A maioria dos doentes responde aos corticoides, mas até 70% recaem e precisam de corticoide de manutenção [13]. O GeneReviews indica prednisona 1 mg/kg/dia durante 1–2 semanas, seguida de redução lenta até 0,1–0,25 mg/kg/dia ao longo de 1–2 meses, e lembra as complicações a longo prazo (restrição do crescimento, osteoporose, aumento do risco de infeção); refere ainda o metronidazol para reduzir a flora intestinal, os derivados do ácido salicílico, a mesalazina e a 6-mercaptopurina, sem indicar doses [1]. A corticoterapia associada à nutrição é eficaz na enteropatia perdedora de proteínas [13].

Na recorrência, o consenso recomenda considerar fortemente um biológico [13]. Os anticorpos anti-TNF-α são eficazes mas não são recomendados: na série do NIH, o bloqueio do TNF-α na colite da DGC associou-se a complicações infeciosas graves [13, 74]. O ustecinumab (anti-IL-12/23) é o biológico com mais sucesso descrito, com várias remissões clínicas [13, 75]; o vedolizumab teve sucesso misto, com infeções e incapacidade de desmame dos corticoides, e a anacinra teve respostas mistas [13]. A talidomida foi avaliada num ensaio aleatorizado japonês (secção 7.9). A cirurgia evita-se; na colite hemorrágica com risco de vida ou refratária, opta-se pela ileostomia de derivação ou pela colectomia parcial, preferindo-se a ileostomia, porque a doença recidiva no cólon remanescente e as fístulas são frequentes no estoma de colostomia; na doença cólica grave recorrente com intestino delgado poupado, considera-se a colectomia total com ileostomia [13]. A doença inflamatória intestinal, presente em até 50% dos doentes com a forma ligada ao X, pode exigir colostomia ou colectomia [1]. A doença inflamatória intestinal refratária é indicação para considerar o transplante: num estudo citado no consenso, 145 doentes com doença inflamatória intestinal associada à DGC tiveram resolução quase total aos dois anos após o transplante [13]. O transplante bem-sucedido cura a colite associada [1].

Fígado. Maximiza-se o tratamento não cirúrgico dos abcessos, monitorizam-se os níveis dos fármacos hepatotóxicos e, perante inflamação hepática crónica ou hipertensão portal progressiva, considera-se o transplante [13].

Pulmão. Recomenda-se imagem e provas de função respiratória de rotina e biópsia para o diagnóstico das lesões; os corticoides são eficazes, com cautela perante Aspergillus, e associam-se a reabilitação, mucolíticos e cinesiterapia [13].

Pele, mucosas e olho. Na acne granulomatosa, a hidroxicloroquina é poupadora de corticoides, com vigilância oftalmológica; na hidradenite grave, o tofacitinib pode ajudar, com base em comunicação pessoal e evidência fraca [13]. A Academia Americana de Oftalmologia mantém, na revisão de 2025, a dose diária máxima de hidroxicloroquina de 5,0 mg/kg de peso real, sem exceder 400 mg/dia na obesidade grave, e recomenda um exame de base com OCT e autofluorescência logo após o início e rastreio anual, que pode ser adiado nos primeiros 5 anos na ausência de fatores de risco (doença renal, tamoxifeno, início em idade avançada) [76, 77]. A uveíte, a esclerite e a queratite exigem avaliação oftalmológica urgente [13].

HLH e hiperinflamação. O GeneReviews descreve a associação simultânea de antimicrobianos, imunoglobulina intravenosa e corticoides, sublinhando que, como o quadro é uma reação a infeção bacteriana ou fúngica, a infeção tem de ser tratada de forma agressiva durante a imunossupressão, e que o mérito da imunossupressão na HLH desencadeada por infeção é incerto [1, 61]. O consenso de 2026 recomenda imunossupressão rápida com antimicrobianos [13], e a série mexicana recomenda avaliar os parâmetros de HLH em todos os internamentos por infeção ou inflamação [60].

Momento do transplante. A doença inflamatória não deve atrasar o transplante, porque não piora a sobrevida, mas o estado funcional sim, pelo que se procura controlar a inflamação antes [13].

7.5. Profilaxia antimicrobiana

A profilaxia antibacteriana e antifúngica vitalícia é a base do tratamento conservador [1, 13]. Nenhum dos fármacos usados (cotrimoxazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol) tem indicação aprovada para a DGC, pelo que o seu uso é fora de indicação, sustentado pelos ensaios e pelas recomendações citadas [33, 78, 79]. As doses da Tabela 7.3 são as das fontes indicadas, que divergem em alguns pontos.

Tabela 7.3. Profilaxia na DGC: doses, efeitos adversos e monitorização [1, 13–15, 79, 80]

A divergência na dose máxima de cotrimoxazol, com a mesma dose de 5 mg/kg/dia de trimetoprim nas duas fontes (máximo de 320 mg/dia em duas tomas no GeneReviews; 160 mg/dia, um comprimido forte, no consenso de 2026) não está resolvida por ensaios: não há ensaios aleatorizados de profilaxia antibacteriana na DGC, e a eficácia do cotrimoxazol assenta em estudos retrospetivos [1, 13]. Num desses estudos, citado no consenso, a incidência de infeções não fúngicas na forma autossómica recessiva baixou de 7,1 para 2,4 por 100 doentes-mês com cotrimoxazol [13]. Nas alergias às sulfonamidas, o GeneReviews lista como alternativas o trimetoprim isolado, a dicloxacilina, as cefalosporinas e as fluoroquinolonas, sem doses, e o consenso de 2026 prefere a cefpodoxima ou a levofloxacina [1, 13]. Na profilaxia com itraconazol, a dose por quilograma das duas fontes clínicas difere da dose fixa por grupo etário e de peso do ensaio de Gallin, e o alvo de concentração difere entre o texto e a tabela do consenso; num centro citado no consenso, 70% das crianças com menos de 12 anos tinham concentrações subterapêuticas (<0,5 mg/L) com a dose padrão, o que justifica a monitorização terapêutica [13, 80]. Existe também uma formulação de itraconazol de biodisponibilidade aumentada, em matriz polimérica [13]. O rótulo norte-americano do Sporanox® (cápsulas) não estabelece a eficácia nem a segurança em pediatria e refere desconhecimento dos efeitos a longo prazo no crescimento ósseo [78]. O voriconazol é menos apelativo a longo prazo pela fototoxicidade e pelo risco de cancro cutâneo; o posaconazol é o azol preferido na intolerância ao itraconazol ou após infeção de escape, e a profilaxia com posaconazol deve ser considerada após infeção prévia por bolor dematiáceo [13]. O isavuconazol tem um papel possível, com dados pediátricos e na DGC limitados [13]. A profilaxia antibacteriana e antifúngica primária tem boa atividade contra as leveduras [1].

7.6. Interferão gama-1b

Ensaio pivotal. O ensaio do International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Study Group, publicado em 1991, foi aleatorizado, duplamente cego e controlado por placebo, com 128 doentes (idades de 1 a 44 anos, média de 14,6 anos no rótulo; mediana de 15 anos na publicação), de várias formas de herança, a maioria sob antibióticos profiláticos, tratados com 50 mcg/m² por via subcutânea três vezes por semana até um ano [14, 81]. O ensaio terminou precocemente: o tempo até à primeira infeção grave foi favorável ao interferão (p=0,0006 na análise final); houve infeção grave em 14 de 63 doentes tratados contra 30 de 65 com placebo (p=0,002), com 20 contra 56 infeções graves no total incluindo recorrências (p<0,0001) e 497 contra 1493 dias de internamento (p=0,02); o benefício foi consistente por herança, por idade e pelo uso de antibióticos profiláticos, sem alteração mensurável da produção de superóxido [14, 81]. O rótulo dos EUA expressa o resultado como uma redução de 67% do risco relativo de infeção grave, e o GeneReviews arredonda-o para uma redução de 70% das infeções [1, 14].

Rótulos e posologia. O Actimmune® (pedido de licença de produto biológico, BLA, 103836) está indicado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para reduzir a frequência e a gravidade das infeções graves associadas à DGC e, como indicação separada, para atrasar a progressão da osteopetrose maligna grave [14]. A dose recomendada é de 50 mcg/m² nos doentes com superfície corporal superior a 0,5 m² e de 1,5 mcg/kg/dose nos doentes com superfície corporal igual ou inferior a 0,5 m², três vezes por semana (por exemplo, segunda, quarta e sexta-feira), exclusivamente por via subcutânea, no deltoide ou na face anterior da coxa; 1 milhão de UI corresponde a 50 mcg, e cada frasco contém 100 mcg (2 milhões de UI) em 0,5 mL [14]. Perante reações graves, reduz-se a dose em 50% ou suspende-se o tratamento [14]. A segurança e a eficácia estão estabelecidas na DGC a partir de 1 ano de idade [14]. A monitorização inclui hemograma com diferencial e plaquetas, bioquímica renal e hepática e análise de urina antes do início e a intervalos de 3 meses; nos doentes com menos de 1 ano, provas hepáticas mensais [14]. O rótulo contraindica o fármaco na hipersensibilidade ao IFN-γ, aos produtos derivados de E. coli ou aos excipientes e adverte para o agravamento de cardiopatia prévia, alterações neurológicas, mielotoxicidade e hepatotoxicidade; recomenda evitar a administração simultânea com outras preparações imunológicas, como vacinas [14]. O Immukin®, com autorização nacional do Reino Unido, está indicado para reduzir a frequência das infeções graves na DGC e, na osteopetrose maligna grave, para reduzir a frequência das infeções graves, o que difere da indicação norte-americana nesta segunda doença; a posologia é a mesma, de preferência à noite, três vezes por semana, sem recomendação de doses superiores, e o resumo das características do medicamento refere que a experiência em crianças é limitada [15].

Efeitos adversos. Os mais frequentes são febre, mialgias, mal-estar, fadiga, cefaleia e exantema, aliviados pela administração concomitante de paracetamol ou de anti-inflamatórios não esteroides; a febre baixa é comum no início [1, 13]. No ensaio não houve efeitos adversos graves nem efeito no crescimento, mas vários doentes interromperam o tratamento [13].

Posições divergentes. O interferão gama-1b faz parte do regime profilático na maioria dos centros dos EUA, mas as opiniões divergem quanto ao seu uso na profilaxia primária [1]. O ensaio pivotal e os seguimentos são anteriores à profilaxia antifúngica generalizada com azóis; estudos pequenos não mostraram diferença entre o interferão associado à profilaxia antimicrobiana e a profilaxia isolada, e uma meta-análise recente favorável atribui 80% do peso ao estudo de 1991 [13]. O benefício adicional sobre a profilaxia com azol é, por isso, incerto, e o consenso de 2026 recomenda uma decisão caso a caso, centrada no doente, que pondere riscos, benefícios e custos, sem substituir a adesão à profilaxia antibiótica e antifúngica [13]. Quanto às infeções agudas, os autores do GeneReviews suspendem o interferão durante a infeção, porque a utilidade é incerta e a febre e o mal-estar confundem a avaliação, e o consenso de 2026 refere a ausência de evidência para o tratamento das infeções agudas [1, 13]. A fonte de genética clínica de 2017 apresentava-o como possivelmente útil nos episódios infeciosos graves, posição que as fontes atuais não sustentam [1, 4]. O mecanismo de ação é incompleto: o interferão não aumenta a atividade da NADPH oxidase na maioria dos doentes, e as hipóteses incluem o óxido nítrico, efeitos em alelos específicos de função parcial e a reprogramação da expressão génica e do metabolismo dos neutrófilos [13, 81]. As barreiras práticas são a via injetável, o custo e a falta de familiaridade [1].

7.7. Transplante de células progenitoras hematopoéticas

Indicação. O TCPH alogénico é a única terapêutica curativa estabelecida [1]. As diretrizes EBMT/ESID de 2026 colocam a DGC, para muitos doentes, na categoria de padrão de cuidados (standard of care), com indicação para transplante atempado e preventivo, ao lado da imunodeficiência combinada grave, da HLH familiar, da deficiência do recetor da interleucina 10 e da síndrome de Wiskott-Aldrich [16]. O consenso de 2026 recomenda referenciar cedo, porque os resultados são melhores nos doentes jovens e com menos complicações; o transplante é frequentemente recomendado como padrão na forma ligada ao X ou com atividade residual ausente ou muito baixa, com menos consenso quando há atividade residual, e é também eficaz nas formas autossómicas [13]. Deve ser fortemente considerado quando existe dador familiar compatível, infeções graves ou refratárias (incluindo fúngicas) ou inflamação grave ou corticodependente [13]. Em comparação com o tratamento conservador, o transplante associa-se a menos infeções, resolução da inflamação, melhor crescimento e melhor qualidade de vida, que após o transplante se torna comparável à das crianças saudáveis [13, 82]. O GeneReviews acrescenta que o superóxido residual muito baixo se associa a pior sobrevida e sugere maior benefício do transplante, embora alguns destes doentes vivam bem durante muito tempo, e que a decisão pondera o risco a longo prazo, a esterilidade, a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), a compatibilidade, o custo, a experiência do centro e o acesso [1, 39]. O dano orgânico permanente (pulmão, fígado) é uma barreira importante, e nos adolescentes e adultos, entre os 15 anos e a sétima década, o transplante é cada vez mais frequente: um índice de comorbilidade elevado, a desregulação imune ativa ou o dano orgânico permanente pioram o resultado, mas a idade e o tipo de dador não o influenciam de forma independente, o que favorece uma abordagem preventiva [16].

Dador e condicionamento. A hierarquia de dadores é: familiar idêntico no antigénio leucocitário humano (HLA), depois não aparentado compatível; com dador totalmente compatível, a sobrevida global ultrapassa 90% [13]. Os dadores haploidênticos, os não aparentados não compatíveis e o sangue do cordão tiveram historicamente resultados inferiores, que estão a melhorar; o consenso cita resultados aceitáveis com dador haploidêntico com depleção de células T α/β ou ciclofosfamida pós-transplante [13]. Com dadores compatíveis, prefere-se o condicionamento de intensidade reduzida com bussulfano, fludarabina e seroterapia, ou com treossulfano, com resultados semelhantes entre si [13, 83–85]. As diretrizes EBMT/ESID usam regimes mieloablativos (bussulfano com área sob a curva de 85–95 mg/L×h) quando se deseja quimerismo completo do dador e regimes de toxicidade reduzida, incluindo treossulfano (três doses de 10–14 g/m²), na presença de dano orgânico ou em idades mais avançadas, com maior probabilidade de quimerismo misto; na lesão hepática ou pulmonar grave podem preferir-se os regimes com treossulfano, pela menor incidência de doença veno-oclusiva e de toxicidade pulmonar, e a monitorização terapêutica do bussulfano é obrigatória [16].

Portadora como dadora. O GeneReviews, com base nas diretrizes EBMT/ESID de 2021, considera uma portadora compatível como dadora menos aceitável do que outro dador familiar ou não aparentado compatível, mas admissível na ausência de alternativa [1, 71]. O consenso de 2026 recomenda que as portadoras não sejam dadoras de medula para os familiares afetados [13]. Os potenciais dadores familiares compatíveis devem fazer DHR ou o teste da variante familiar para excluir DGC ou estado de portadora [1].

Tabela 7.4. Resultados do TCPH na DGC [63, 83–87]

IC95%, intervalo de confiança a 95%.

7.8. Terapia génica e edição genómica

Os primeiros ensaios com vetores γ-retrovirais, sem condicionamento ou com condicionamento mínimo, obtiveram frações muito baixas de neutrófilos funcionais (da ordem de 1 em 5000) durante 2–6 meses, e a experiência posterior com estes vetores revelou expansão clonal, leucoproliferação e silenciamento do transgene por metilação [13, 88]. Com um vetor lentiviral autoinativante com promotor quimérico mieloide (G1XCGD), Kohn e colaboradores trataram 9 doentes graves com a forma ligada ao X, após condicionamento mieloablativo, nos EUA e no Reino Unido; dois morreram nos primeiros 3 meses por comorbilidades prévias, e aos 12 meses 6 dos 7 sobreviventes tinham número de cópias do vetor estável (0,4–1,8 por neutrófilo) e 16–46% de neutrófilos oxidase-positivos, sem desregulação clonal nem silenciamento, sem novas infeções relacionadas com a DGC, e 6 suspenderam a profilaxia antibiótica [88]. Os desafios são o enxerto durável, a mutagénese insercional e o risco de neoplasia mieloide; os vetores mais recentes usam elementos reguladores endógenos de CYBB [13].

A edição genómica corrigiu CYBB e NCF1 in vitro e em modelos animais, por CRISPR/Cas9, edição de bases e edição prime [13, 89]. Em 2026, foi publicado o primeiro resultado clínico de edição prime: o PM359 consiste em células CD34+ autólogas editadas ex vivo para reverter a deleção ΔGT em NCF1 e nos pseudogenes, com até seis alelos corrigíveis por doente, infundidas após bussulfano mieloablativo [34]. Os dois doentes tratados (18 e 57 anos, ambos homozigotos para c.75_76del, com DHR+ basal inferior a 1%) tiveram 69% e 83% de neutrófilos DHR-positivos ao dia 30, mantidos aos 6 e 4 meses de seguimento, com enxerto de neutrófilos ao dia 16 no primeiro doente, e os efeitos adversos foram compatíveis com o bussulfano [34]. O fundamento citado pelos autores é que cerca de 20% de neutrófilos DHR-positivos se associa a proteção contra infeções graves [34]. O desenvolvimento comercial destas terapias tem sido travado pelos custos e pela raridade da doença [13].

7.9. Estado regulamentar comparado

Tabela 7.5. Estado regulamentar dos fármacos e terapias da DGC [14, 15, 33, 78, 79, 90, 91]

A data da aprovação inicial do interferão gama-1b para a DGC, anterior ao registo atual do BLA, não foi encontrada nas fontes oficiais consultadas, e a designação RMAT do PM359 só foi confirmada através do comunicado de imprensa da empresa, não numa fonte da FDA [14, 90].

7.10. Ensaios clínicos

Tabela 7.6. Ensaios e estudos de intervenção com resultados publicados [14, 34, 80, 81, 83, 88, 92]

Os ensaios da DGC são pequenos, e as comparações entre eles não são válidas, porque as populações, as épocas e os tratamentos de base diferem. O ensaio do interferão é anterior à profilaxia generalizada com itraconazol, e a redução relativa de 67% corresponde a uma proporção de doentes com infeção grave de 22% (14/63) contra 46% (30/65), uma diferença absoluta de 24 pontos percentuais numa época anterior à profilaxia azólica [13, 81]. O ensaio do itraconazol não atingiu significado estatístico formal no desfecho primário (p=0,10), embora a diferença numérica e a ausência de infeções superficiais tenham fundamentado a recomendação [80]. Os estudos de transplante e de terapia génica são séries sem grupo de controlo, com seleção de doentes e seguimento curto nos mais recentes. O ensaio da talidomida atingiu o critério pré-especificado com uma amostra muito pequena, e a dose usada (comprimido orodispersível ao deitar, início com 2 mg/kg/dia, titulação de 1 a 3 mg/kg/dia, máximo de 200 mg/dia) é experimental e fora de indicação [92]. O ensaio de fase 1/2 do tofacitinib nas complicações inflamatórias (NCT05104723) terminou em 2026 sem resultados submetidos [93].

7.11. Novidades dos últimos doze meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 surgiram os seguintes dados, com o nível de evidência indicado. Foram publicados os resultados clínicos da edição prime PM359 em dois doentes (estudo humano de fase 1/2) [34], e a empresa anunciou a designação RMAT pela FDA (comunicado de imprensa) [90]. Foi publicado o ensaio aleatorizado da talidomida na doença inflamatória intestinal associada à DGC (estudo humano de fase 2) [92]. Foram publicadas as diretrizes EBMT/ESID atualizadas, que classificam o transplante na DGC como padrão de cuidados para muitos doentes (diretriz) [16], e o protocolo de consenso norte-americano (consenso de peritos) [13]. Foram publicados estudos observacionais sobre o transplante com sangue do cordão [86], os efeitos tardios do transplante [87], o transplante após infeção por bolor [73] e o registo norte-americano de portadoras [64]. Em modelos murinos, a dieta cetogénica e o bloqueio do inflamassoma NLRP3 atenuaram a colite, e o β-hidroxibutirato atenuou o inflamassoma em ratinhos e em células sanguíneas humanas (estudo pré-clínico, sem recomendação clínica) [35].

Tabela 7.7. Ensaios registados em curso (ClinicalTrials.gov, consulta de 10-10-2026; nenhum com resultados submetidos) [91, 94–101]

NIAID, National Institute of Allergy and Infectious Diseases. O GeneReviews lista ainda dois ensaios lentivirais anteriores (NCT02757911 e NCT01855685) e um estudo piloto de transplante de microbiota fecal na colite associada à DGC (NCT05333471) [1].

7.12. Exposições e agentes a evitar, vacinação e transfusão

Os doentes devem evitar a matéria orgânica em decomposição (mulch, composto, feno, palha, envasamento de plantas, jardinagem, recolha de folhas, corte de relva) e as poeiras de obras e demolições, pelo risco de pneumonite fulminante com hipoxemia e insuficiência respiratória; devem evitar nadar em água doce estagnada, salobra ou em lagos, e ter cuidado com a manipulação de peixe e marisco (Mycobacterium, F. philomiragia); as piscinas bem cloradas são seguras [1, 13, 36]. Em viagem a áreas endémicas, recomenda-se água engarrafada ou fervida (Salmonella Typhi, tuberculose), e as viagens a zonas de risco devem ser adiadas se o transplante estiver planeado [13].

Todas as vacinas do calendário são recomendadas, exceto as vacinas bacterianas vivas: a BCG e a vacina tifoide oral viva estão contraindicadas, e as vacinas tifoides polissacarídica ou conjugada são encorajadas em zonas endémicas [1, 13]. As vacinas víricas vivas (sarampo, parotidite e rubéola, varicela, febre-amarela, poliomielite oral) são seguras [13]. Os homens com DGC e síndrome de McLeod não têm antigénios Kell nos eritrócitos e não devem receber sangue Kell positivo, pelo risco de reação transfusional; como o sangue Kell negativo raramente está disponível, deve considerar-se cedo a colheita de sangue autólogo [1].

7.13. Gravidez e lactação

Na mulher com DGC, a principal questão na gravidez é a profilaxia antimicrobiana [1]. O trimetoprim, antagonista do ácido fólico, é geralmente evitado na gravidez; o resumo do GeneReviews afirma que é descontinuado pelo risco elevado de malformações, e o sulfametoxazol, sem aumento conhecido de malformações em humanos, é habitualmente administrado em associação com o trimetoprim [1]. Os dados de teratogenicidade do itraconazol são limitados: há relatos de casos de malformações não confirmados por séries maiores, e alguns autores sugerem evitá-lo na gravidez até haver dados [1]. Os autores do GeneReviews usam profilaxia antibacteriana com penicilinas ou cefalosporinas, com mais dados de segurança na gravidez, e ponderam caso a caso a profilaxia antifúngica, para a qual não existe fármaco comprovadamente seguro [1]. O interferão gama-1b é suspenso durante a gravidez e reiniciado após o fim da amamentação [1]; o rótulo norte-americano não tem estudos adequados na gravidez, descreve aumento de abortos em primatas e admite o uso apenas se o benefício o justificar [14]. As mulheres afetadas devem ser aconselhadas antes da gravidez sobre a alteração da profilaxia [1].

7.14. Cirurgia, cuidados perioperatórios e transição

A inflamação excessiva das feridas cirúrgicas e dos locais de drenagem causa deiscência e cicatrização por segunda intenção, o que justifica limitar a cirurgia às indicações claras (excisão de linfadenites e abcessos refratários, complicações intestinais graves) e, na colite, preferir a ileostomia à colostomia [1, 13]. Nos doentes com síndrome de McLeod, a necessidade transfusional deve ser planeada com sangue autólogo ou Kell negativo [1].

A doença crónica, os internamentos e as limitações associam-se a dificuldades comportamentais, emocionais e de aprendizagem, e as crianças mais velhas e os adolescentes têm frequentemente má adesão à profilaxia e à evicção de riscos [1]. A qualidade de vida das crianças com DGC sob tratamento conservador está reduzida e, após o transplante, é comparável à das crianças saudáveis [1, 82]. O consenso de 2026 recomenda o envolvimento rotineiro de profissionais de saúde mental para os doentes e os cuidadores e a ligação a grupos de apoio [13]. Como a má adesão se concentra na adolescência, a transição para os cuidados de adultos exige atenção particular à profilaxia; as fontes consultadas não descrevem um protocolo de transição específico da DGC.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Forma ligada ao X

Progenitores de um homem afetado. O pai não é afetado nem hemizigoto e não precisa de teste [1]. Numa família com mais de um afetado, a mãe é presumivelmente heterozigota; se tiver mais de um filho afetado, sem outros familiares afetados, e a variante não for detetada no seu ADN leucocitário, o mais provável é mosaicismo germinativo [1]. Num caso simplex, a mãe pode ser heterozigota, a variante pode ter surgido de novo no probando, ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou germinativo [1]. Recomenda-se o DHR da mãe, que confirma o estado de portadora, avalia o risco infecioso e inflamatório e permite estimar a recorrência, e o teste genético para a variante do filho [1]. As proporções de mães portadoras e de mosaicismo germinativo descritas para outras imunodeficiências ligadas ao X, como a agamaglobulinemia ligada ao X, não se aplicam à DGC sem dados próprios [4].

Probanda. Uma mulher afetada pode ter uma variante de novo com inativação enviesada do X normal (por exemplo, DGC de início adulto por variante de novo de origem paterna com inativação enviesada do X materno normal), uma variante herdada com inativação enviesada e apresentação tardia, ou mosaicismo somático de uma variante nova [1].

Irmãos. Se a mãe for portadora, o risco de transmissão é de 50% em cada gravidez: os rapazes que herdam a variante são afetados e as raparigas são portadoras, geralmente sem DGC mas com risco inflamatório substancial [1]. Se a variante não for detetada no ADN leucocitário materno, o risco para os irmãos continua superior ao da população, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1]. Quando a probanda é mulher, se o pai tiver a variante transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho; se nenhum progenitor a tiver, o risco permanece superior ao da população por possível mosaicismo germinativo [1].

Descendência. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas, que serão portadoras, e a nenhum filho; uma mulher heterozigota tem 50% de probabilidade de a transmitir a cada filho [1].

Deteção de portadoras. O teste molecular das familiares femininas exige que a variante tenha sido identificada num afetado; sem variante conhecida, o DHR distingue as populações oxidase-positiva e oxidase-negativa, ao passo que o NBT não é fiável [1]. Como a lionização muda com o tempo, recomenda-se repetir periodicamente o DHR [13, 64]. O consenso de 2026 recomenda oferecer teste e aconselhamento genético às mulheres com infeções ou autoimunidade e um familiar masculino com DGC [13].

8.2. Formas autossómicas recessivas

Os progenitores são habitualmente heterozigotos, e devem ser testados ambos [1]. Se só um for portador, com paternidade e maternidade confirmadas, a segunda variante pode ter surgido de novo no probando ou em mosaico pós-zigótico num progenitor, ou o probando pode ter isodissomia uniparental [1]. Em NCF1, a conversão génica com os pseudogenes na meiose produz variantes de novo com frequência baixa mas finita, o que pode explicar raros casos de pseudodominância [1, 33]. Os irmãos de um probando têm 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores assintomáticos e 25% de não serem portadores; os filhos de um doente são portadores obrigatórios; e os irmãos dos progenitores portadores têm 50% de probabilidade de serem portadores [1]. Os heterozigotos são assintomáticos e sem risco de doença [1]. O teste de portadores exige as variantes familiares identificadas; em NCF1, exige métodos que contornem os pseudogenes (ddPCR do número de cópias GTGT e ΔGT, expressão de p47phox, que é de cerca de 60% do normal nos portadores obrigatórios) [1, 33]. Nas populações com consanguinidade elevada, o teste em cascata alargado aos parentes colaterais tem rendimento maior [1, 40].

8.3. Teste dos familiares em risco

Os familiares assintomáticos em risco devem ser avaliados para iniciar a profilaxia precocemente: por teste molecular, se a variante familiar for conhecida, ou por DHR, se não for, sabendo que o DHR não deteta a deficiência de p40phox [1]. Os irmãos que possam ser dadores de células progenitoras fazem tipagem HLA e, se compatíveis, DHR e teste da variante familiar para excluir DGC ou estado de portadora [1].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ideal para avaliar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco [1]. Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; sem variantes conhecidas, a análise da oxidase dos neutrófilos em sangue fetal colhido por cordocentese às 18–20 semanas é tardia e tem risco substancial [1]. O teste genético pré-implantação foi usado para selecionar um embrião feminino HLA-compatível com um irmão com a forma ligada ao X; a irmã nascida após fertilização in vitro foi dadora de células progenitoras, no primeiro transplante bem-sucedido com esta estratégia [1, 102]. Nas famílias com imunodeficiência grave, pode planear-se a colheita de sangue do cordão de novos irmãos como fonte de células progenitoras, e o sangue do cordão de um recém-nascido afetado pode ser conservado para teste diagnóstico ou futura terapia génica, em articulação com a obstetrícia e o laboratório de imunologia [4]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação diferem, e a decisão é pessoal [1]. Quando o diagnóstico molecular não está confirmado, recomenda-se conservar ADN do doente [1, 4].

8.5. Conteúdos do aconselhamento e menores

O aconselhamento inclui a natureza da doença, o modo de herança e as implicações para cada familiar, o risco das portadoras da forma ligada ao X e a necessidade da sua vigilância, as opções reprodutivas, a gestão da profilaxia na gravidez das mulheres afetadas e a possibilidade de transplante ou de terapia génica, que é específica do gene [1, 13]. Nos menores em risco, o teste justifica-se pelo benefício médico direto (profilaxia precoce e, se afetados, transplante); o teste do estado de portadora da forma autossómica em menores assintomáticos não tem benefício médico imediato. Nas raparigas em risco de serem portadoras da forma ligada ao X, o DHR tem utilidade clínica, porque identifica as que têm uma fração baixa de neutrófilos funcionais e risco de infeção [13, 29].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência ao nascimento de cerca de 1 em 200 000 nados-vivos nos EUA provém do registo nacional norte-americano de 368 doentes, de notificação retrospetiva e voluntária, que estimou uma taxa mínima de 1/200 000 a 1/250 000 nados-vivos para 1980–1989; é, portanto, um valor mínimo de registo e não um estudo populacional [1, 6, 12]. A introdução de um ensaio japonês de 2026 cita uma prevalência de cerca de 1/225 000 nados-vivos nos EUA e semelhante no Japão [92]. O Orphanet compila as estimativas nacionais publicadas (Tabela 9.1).

Tabela 9.1. Prevalência ao nascimento da DGC por região, segundo o Orphanet (por 100 000 nascimentos) [3, 12, 48, 49, 55]

O Orphanet indica também uma prevalência pontual na Austrália de 0,08 por 100 000 e classifica a prevalência pontual mundial na classe de 1–9 por 1 000 000 [3]. Estes valores medem coisas diferentes: os registos nacionais contam doentes diagnosticados e notificados, dependem do acesso ao teste funcional e subestimam as formas ligeiras e as que o DHR não deteta, como a deficiência de p40phox, cuja frequência é desconhecida [1, 7]. O valor italiano, mais baixo, provém de uma coorte clínica e não de um estudo de incidência. As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência para Portugal ou para o Brasil.

9.2. Consanguinidade, efeito fundador e distribuição das formas

Nos EUA e na Europa Ocidental predomina a forma ligada ao X (cerca de dois terços), mas nas regiões com consanguinidade elevada as formas autossómicas recessivas excedem a forma ligada ao X, como mostram as séries de Israel e do Irão citadas pelo GeneReviews [1]. Na série MENA de 322 doentes (razão entre sexos masculino e feminino de 1,8), houve diagnóstico genético em 108 (30,4%), dos quais 84,3% com forma autossómica recessiva e 15,7% com forma ligada ao X; os agentes mais frequentes foram Staphylococcus (22%), Aspergillus (19,3%) e Pseudomonas (11,2%), a idade mediana de sobrevida foi de 8,5 anos e a sobrevida estimada aos 10 anos de 77,3% [40]. Na Índia, a série multicêntrica de 236 doentes integra o conjunto de séries com diagnósticos mais tardios, e a série do norte do país documenta o peso das infeções fúngicas (secção 3.3) [1, 51, 57]. Na Islândia, a variante CYBC1 p.Tyr2Ter é um alelo fundador cuja homozigotia se associa a doença inflamatória intestinal na população geral [8]. O alelo ΔGT de NCF1 não resulta de um efeito fundador, mas da conversão génica recorrente com os pseudogenes, e encontra-se em cerca de 80% dos doentes com deficiência de p47phox, forma que representa cerca de 25% dos casos na América do Norte e na Europa [33, 34].

Na América Latina, a série colombiana de 39 doentes de 32 famílias, com genética em 31 (CYBB 22, CYBA 3, NCF1 1, NCF2 1, NCF4 4), mostrou um perfil com BCG, tuberculose e Salmonella semelhante ao do resto da região [54]. No Brasil, uma série do Sul do país com 6 doentes do sexo masculino, estudados com painel de CYBB, CYBA, NCF1, NCF2 e NCF4, genoma e análise de fragmentos para o ΔGT de NCF1, identificou quatro variantes de CYBB (p.Cys257Ser, nova; p.Cys257Arg; p.Arg157Ter; p.Trp483Ter, designações proteicas publicadas; a última corresponde no ClinVar a NM_000397.4:c.1449G>A) e dois irmãos com ΔGT em NCF1, com pulmão, pele e gânglios como órgãos mais afetados; trata-se de uma série de casos e não de uma estimativa de prevalência nacional [44].

9.3. Populações especiais

As portadoras da forma ligada ao X são a maior população com risco de doença sem diagnóstico formal de DGC e têm atraso diagnóstico médio de 14 anos no registo norte-americano (secção 3.6) [64]. Os adultos com formas hipomórficas, autossómicas ou com MSMD ligada ao X podem apresentar-se pela primeira vez com infeções típicas ou micobacterioses [1, 45]. Nos países com vacinação universal com BCG, a doença por BCG é frequente e pode ser a apresentação [13, 54]. Nos doentes sob imunossupressão por corticoides em dose alta ou anti-TNF, as infeções fúngicas não causadas por Aspergillus são mais frequentes [56, 74]. As mulheres grávidas com DGC precisam de ajuste da profilaxia (secção 7.13) [1].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA, que abrange as imunodeficiências primárias, as doenças autoinflamatórias e autoimunes e a reumatologia pediátrica [17]. A ESID mantém o registo europeu de imunodeficiências [1, 103], e nos EUA existe o registo USIDNET [1]. As associações de doentes incluem a CGD Association of America [104], a Chronic Granulomatous Disorder Society do Reino Unido [105], a Immune Deficiency Foundation [106], a International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) [107], a Jeffrey Modell Foundation e a ImmUnity Canada [1] e, em Portugal, a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP) [108]. As fontes consultadas não identificaram uma associação brasileira específica da DGC.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapaz de 14 anos com aspergilose invasiva e bacteriemia por Burkholderia multivorans

Weng e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz chinês de 14 anos, filho de pais não consanguíneos, com infeções recorrentes desde a infância, três a quatro por ano, incluindo uma linfadenite cervical drenada aos 4 anos e um abcesso hepático operado aos 8 anos, que nunca tinha sido avaliado do ponto de vista imunológico nem recebido profilaxia [42]. Foi internado com tosse produtiva há 7 dias, dispneia há 3 dias e perda de consciência. Pesava 26 kg, o percentil 50 de uma criança de 8 anos. Tinha acidose metabólica grave (pH 7,219; bicarbonato 9,2 mmol/L; lactato 13,72 mmol/L), razão PaO2/FiO2 de cerca de 218, leucocitose de 29,17×10⁹/L, trombocitose de 634×10⁹/L, proteína C-reativa de 41,5 mg/L e sódio de 119 mmol/L [42]. A TC do tórax mostrou infiltrados bilaterais, consolidação do lobo inferior direito, lesões quísticas nos lobos superiores e adenopatias mediastínicas (Fig. 1 do artigo) [42].

A sequenciação metagenómica do lavado broncoalveolar ao terceiro dia identificou S. aureus, Haemophilus influenzae, B. multivorans, Candida albicans e Aspergillus flavus, e o doente iniciou meropenem, linezolide e voriconazol; ao quarto dia foi intubado e colocado em decúbito ventral [42]. B. multivorans foi isolada na expetoração ao décimo dia, sensível ao meropenem e à minociclina, e na hemocultura ao décimo primeiro dia; ao décimo segundo dia, o lavado broncoalveolar identificou A. fumigatus e Pseudomonas aeruginosa [42]. A sequenciação do exoma identificou a variante hemizigótica CYBB NM_000397.4:c.1514T>A p.(Leu505Gln) (Tabela 2.2), e a infeção fúngica foi classificada como aspergilose invasiva provável pelos critérios da European Organization for Research and Treatment of Cancer e do Mycoses Study Group Education and Research Consortium (EORTC/MSGERC) [41, 42]. O doente morreu por falência multiorgânica; o artigo situa a morte ao dia 14 no texto da evolução e na Fig. 2 (cronologia) e ao dia 20 de internamento na secção do desfecho, inconsistência que não é resolvida pelos autores [42]. O artigo não refere a realização de DHR. As figuras do artigo não foram consultadas diretamente; a descrição segue o texto publicado.

Leitura clínica. O caso reúne os elementos de reconhecimento da secção 4: linfadenite supurativa e abcesso hepático na infância, atraso de crescimento e uma pneumonia mista por Burkholderia e Aspergillus [1, 42]. A conduta não corresponde à prática recomendada em dois pontos: o diagnóstico chegou dez anos depois da primeira infeção típica, sem profilaxia com cotrimoxazol e itraconazol, e a confirmação foi apenas molecular, sem teste funcional, quando o consenso de 2026 recomenda DHR e teste genético em todos os casos [13]. A variante p.(Leu505Gln), na região que codifica os resíduos a partir do 310, é compatível com as regras de gravidade do GeneReviews para CYBB, mas a sua classificação como patogénica assenta em critérios computacionais e fenotípicos sem estudo funcional (secção 2.5) [1, 42].

10.2. Caso complementar: HLH fatal e variante sinónima de CYBB

Lv e colaboradores descreveram um rapaz de 10 anos, concebido por fertilização in vitro, cujo irmão mais velho morrera aos 6 anos de infeção não esclarecida [43]. Apresentou febre durante 12 dias até 40,3 °C, gonalgia e desconforto subcostal; a TC mostrou nódulos pulmonares bilaterais, opacidade do lobo inferior direito e gânglios calcificados mediastínicos e axilares, e a sequenciação do lavado broncoalveolar identificou P. aeruginosa e Mycoplasma pneumoniae [43]. Tinha esplenomegalia e lesão hepática grave e morreu ao quarto dia de internamento por falência orgânica; a autópsia mostrou síndrome hemofagocítica, com necrose nodular pulmonar e proliferação macrofágica esplénica [43]. A sequenciação do exoma em trio após a morte identificou a variante hemizigótica CYBB NM_000397.4:c.252G>A p.(Ala84=), herdada da mãe, sinónima no último nucleótido do exão 3, com efeito no splicing proposto pelos autores [41, 43]. O caso ilustra a HLH como forma de apresentação fatal, o valor da história familiar de mortes masculinas por infeção e o risco de desvalorizar variantes sinónimas na análise do exoma [43, 60].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida com tratamento conservador

Com profilaxia e acesso a cuidados especializados, a sobrevida aos 10 anos é de cerca de 90% nas séries da Europa, dos EUA, de Israel e da Ásia, e a sobrevida global é menor na forma ligada ao X do que nas formas autossómicas [1, 39, 48–51, 53]. Nas séries com azóis profiláticos ou terapêuticos dos últimos 20 anos, a sobrevida foi de 88–97% aos 10 anos, de 73–87% aos 20 anos e de 46–55% aos 30 anos; antes dos azóis, os doentes raramente sobreviviam para além dos 30–40 anos [1, 48, 49, 53]. Na série MENA, com predomínio das formas autossómicas, a sobrevida estimada aos 10 anos foi de 77,3% [40]. Estes números descrevem doentes tratados e não a história natural da doença sem profilaxia.

Tabela 11.1. Fatores de prognóstico [1, 39, 40, 53, 57, 59]

A doença inflamatória intestinal não influencia a mortalidade, mas condiciona o crescimento, a qualidade de vida e a decisão de transplante [1, 13, 39, 58]. Mesmo com atividade residual, as variantes missense de CYBB e a deficiência de p47phox têm sobrevida inferior à da população geral dos EUA (p<0,001) [39].

11.2. Prognóstico após o transplante e a terapia génica

Após o TCPH, a sobrevida global aos 3 anos foi de 85,7% na coorte europeia de 712 doentes, superior a 90% com dador totalmente compatível e de 96% aos 2 anos no estudo prospetivo de intensidade reduzida, com resultados inferiores nos adultos, com dador com uma discordância HLA e com sangue do cordão [13, 83, 85, 86]. A sobrevida aos 10 anos dos sobreviventes de longo prazo foi de 95,2% no Great Ormond Street, mas um terço desenvolveu autoimunidade e foram frequentes os efeitos tardios pulmonares, hepáticos, endócrinos (obesidade, disfunção gonadal, baixa estatura), psicológicos, sensoriais e neoplásicos, o que justifica seguimento multidisciplinar prolongado [87]. A inflamação prévia resolve-se após o transplante bem-sucedido [1, 86]. A durabilidade da correção pela terapia génica lentiviral e pela edição prime ainda não é conhecida para além dos primeiros anos [34, 88].

11.3. Vigilância

Recomendam-se consultas regulares para a deteção precoce de infeções pouco sintomáticas e das complicações não infeciosas (colite, granulomas pulmonares, fibrose pulmonar) [1].

Tabela 11.2. Vigilância na DGC [1, 13, 14, 64, 87]

Nas portadoras, a repetição do DHR justifica-se porque a lionização muda com o tempo e, no registo RAISE, o DHR caiu em mediana 2,35% por ano nas mulheres com testes seriados [13, 64]. As portadoras com infeções recorrentes ou com %DHR+ inferior a 20% podem receber profilaxia antimicrobiana ou interferão gama; os sintomas gastrointestinais tratam-se com corticoides, hidroxicloroquina, corticoides tópicos, biológicos ou cirurgia, e algumas portadoras com DHR muito baixo e doença grave foram transplantadas com sucesso [13].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença granulomatosa crónica resulta da incapacidade da NADPH oxidase dos fagócitos de gerar espécies reativas de oxigénio, por variantes num de seis genes: CYBB, ligado ao X e responsável por cerca de dois terços dos casos nos EUA e na Europa, e NCF1, NCF2, CYBA, NCF4 e CYBC1, de herança autossómica recessiva e predominantes nas populações com consanguinidade elevada. A doença manifesta-se por infeções graves por um espetro estreito de agentes (S. aureus, complexo B. cepacia, S. marcescens, Nocardia e Aspergillus), por granulomas obstrutivos e por inflamação desregulada, sobretudo intestinal, hepática e pulmonar, que também atinge parte das portadoras da forma ligada ao X.

O diagnóstico assenta no DHR quantitativo, com revisão do histograma, e no teste genético, que o consenso de 2026 recomenda em todos os casos. O DHR tem falsos anormais (deficiência de mieloperoxidase, paracetamol, sépsis, eosinofilia) e falsos normais (deficiência de p40phox, MSMD ligada ao X), e NCF1 exige métodos que contornem os pseudogenes, porque a deleção ΔGT, c.75_76del em NM_000265.7, é transferida por conversão génica e escapa ao exoma e a muitos painéis. A produção residual de superóxido é o principal determinante da sobrevida.

O tratamento conservador combina cotrimoxazol e itraconazol vitalícios, ambos fora de indicação e com divergências de dose entre fontes, e, em muitos centros, interferão gama-1b, único fármaco com indicação aprovada para a DGC, cujo benefício adicional sobre a profilaxia com azol é incerto. As infeções exigem diagnóstico microbiológico invasivo, cursos prolongados e, em casos selecionados, corticoides associados; as complicações inflamatórias respondem aos corticoides, e os anti-TNF devem ser evitados. Com estes cuidados, a sobrevida aos 10 anos aproxima-se de 90%, mas cai para cerca de metade aos 30 anos.

O TCPH alogénico é a única terapêutica curativa estabelecida e é considerado padrão de cuidados para muitos doentes, com sobrevida superior a 90% com dadores compatíveis e regimes de intensidade reduzida, e com efeitos tardios que exigem seguimento prolongado. A terapia génica lentiviral e a edição prime de NCF1 produziram reconstituição funcional em séries pequenas e permanecem experimentais. As portadoras da forma ligada ao X precisam de DHR periódico e de vigilância anual, porque a fração de neutrófilos funcionais pode diminuir com o tempo e porque a autoimunidade não depende dessa fração.

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