Doença de Gaucher

Défice de glucocerebrosidase ácida lisossómica relacionado com GBA1 — tipo 1 (não neuronopático), tipos 2 e 3 (neuronopáticos), forma perinatal letal e forma cardiovascular.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Gaucher é a doença de sobrecarga lisossómica mais frequente e a primeira em que a substituição enzimática se tornou tratamento padrão [19]. A história da entidade começa em 1882, com a tese de Gaucher, então estudante de medicina em Paris, intitulada De l'épithéliome primitif de la rate, na qual descreveu as células hoje designadas pelo seu nome numa mulher de 32 anos com esplenomegalia maciça; o epónimo foi usado pela primeira vez por Brill em 1905 [19]. Em 1907 Marchand reconheceu a natureza de sobrecarga reticuloendotelial e, em 1924, o material acumulado foi identificado como um cerebrósido; Aghion demonstrou em 1934 que o açúcar desse cerebrósido era a glucose [19]. A forma neuronopática aguda do lactente (tipo 2) foi descrita em 1927, e em 1959 Hillborg descreveu na região sueca de Norrbotten a forma neuronopática subaguda (tipo 3), também denominada norrbottniana [19]. Na década de 1950 reconheceu-se a frequência elevada do tipo 1 entre judeus asquenazes, embora todas as formas sejam panétnicas [19].

O defeito enzimático foi demonstrado em 1965, de forma independente, por Brady, Kanfer e Shapiro e por Patrick [19, 20]. O gene foi localizado no braço longo do cromossoma 1 em 1981–1983, o ADN complementar foi clonado em 1985–1986 e, em 1987, Tsuji e colaboradores descreveram a primeira variante patogénica, numa forma neuronopática, correspondente à substituição de leucina por prolina hoje designada p.(Leu483Pro) [19, 21]. A observação de que os macrófagos captam glicoproteínas com manose terminal permitiu modificar a enzima para que fosse internalizada por estas células: a alglucerase de origem placentária (Ceredase®) foi aprovada em 1991 e substituída pela imiglucerase recombinante (Cerezyme®), aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 23 de maio de 1994 [19, 22].

O conceito atual descreve a DG como um contínuo fenotípico, do feto hidrópico ao adulto assintomático, organizado por razões prognósticas e terapêuticas em três tipos principais — tipo 1, sem doença primária do sistema nervoso central; tipo 2, neuronopático agudo; tipo 3, neuronopático crónico — e em duas formas especiais, a perinatal letal e a cardiovascular [1, 2]. Este artigo trata em conjunto o tipo 1 e os tipos 2 e 3, porque se trata da mesma doença causada pelo mesmo gene, com subsecções próprias onde as formas divergem. A associação entre variantes de GBA1 e doença de Parkinson é tratada aqui apenas no que respeita ao doente com DG e ao aconselhamento de heterozigotos.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene GBA1 e a proteína

O GBA1 localiza-se em 1q22 segundo o GeneReviews e a nomenclatura HGNC atual; os livros de referência mais antigos e o capítulo do Saudubray indicam 1q21, designação que reflete mapeamentos anteriores [1, 7, 19]. O gene tem 11 exões e cerca de 7 kb, e um pseudogene altamente homólogo, GBAP1, com cerca de 96% de identidade, situa-se 16 kb a jusante [1, 7, 19]. O polipéptido nascente tem 536 aminoácidos, dos quais 39 formam o péptido-sinal clivado no retículo endoplasmático; a proteína madura tem 497 aminoácidos, quatro cadeias oligossacarídicas ligadas a asparaginas e três pontes dissulfureto. Dois codões ATG a montante podem servir de início de tradução, mas a sequência madura é idêntica em ambos os casos [1]. A atividade da enzima é estimulada pela fosfatidilserina e pela saposina C, um pequeno ativador derivado da prosaposina (PSAP) [1, 19].

A proximidade e a homologia entre gene e pseudogene favorecem recombinações e conversões génicas: cerca de 12% dos alelos patogénicos resultam de recombinação GBA1–GBAP1, e o alelo recombinante mais comum, RecNciI, define-se pela criação de um local de restrição NciI e contém, entre outras, a alteração c.1448T>C [1]. Estes alelos complexos são mais frequentes nas formas graves, incluindo as perinatais [2].

2.2. Nomenclatura das variantes

A literatura clínica usou durante décadas uma numeração de aminoácidos que começa no primeiro resíduo da proteína madura (alanina), omitindo os 39 aminoácidos do péptido-sinal; a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) conta a partir da metionina inicial e soma, portanto, 39 posições [1]. A Tabela 2.1 apresenta as variantes de maior relevância clínica com a correspondência confirmada no VariantValidator, que mapeia as mesmas posições codificantes em NM_001005741.3 (transcrito usado no GeneReviews) e em NM_000157.4 (MANE Select) [1, 4].

O GeneReviews lista ainda, na nomenclatura atual, p.(Gly85Glu), p.(Arg159Gln), p.(Arg159Trp), p.(Arg170Leu), p.(Asn227Ser), p.(Ser235Pro), p.(Phe252Ile), p.(His294Gln), p.(Arg296Gln), p.(Glu365Lys), p.(Gly416Ser) e p.(Val433Leu), cujas designações históricas resultam da subtração de 39 posições (por exemplo, p.(Glu365Lys) = E326K) [1]. Os relatórios laboratoriais devem indicar a nomenclatura HGVS no transcrito com versão e, sempre que útil para a leitura da literatura, a designação histórica entre parênteses. Fontes atuais, como o PCDT brasileiro e os livros de referência, continuam a usar N370S e L444P [14, 19].

2.3. Do défice enzimático à lesão tecidular

A glucocerebrosidase hidrolisa a glucosilceramida em glucose e ceramida; o défice bloqueia a degradação lisossómica da glucosilceramida (GlcCer, Gb1) e da glucosilesfingosina [1, 2]. Na periferia, o substrato provém sobretudo da degradação de células sanguíneas senescentes e de restos tecidulares, e acumula-se nos macrófagos, que se transformam em células de Gaucher: células grandes, de núcleo excêntrico, com citoplasma de padrão fibrilhar diferente das células espumosas da doença de Niemann-Pick, e túbulos característicos em microscopia eletrónica [1, 19, 25]. O armazenamento é maciço no fígado e no baço em todos os tipos; no cérebro dos tipos 2 e 3, a glucosilceramida está aumentada na substância cinzenta mas em concentração absoluta baixa, e admite-se que a neurodegenerescência resulte de morte neuronal mais do que de sobrecarga [1, 2].

A glucosilesfingosina (liso-Gb1), formada por desacilação lenta da glucosilceramida, acumula-se em menor quantidade nos tecidos e no plasma de todos os tipos, mas não no cérebro do tipo 1. Contribui para a patogenia de forma direta — imunogenicidade, promoção da agregação da α-sinucleína, perturbação da homeostasia do cálcio — e indireta, através da glucosilceramidase neutra não lisossómica GBA2 [2]. Os macrófagos de Gaucher têm fenótipo M2 alternativo, e a libertação de citocinas e quimiocinas explica parte das complicações ósseas e hematológicas, incluindo a modulação de osteoclastos e osteoblastos [2, 25]. A gamopatia monoclonal e o mieloma múltiplo têm sido atribuídos a desregulação imune crónica dirigida contra lípidos não metabolizados, com imunoglobulinas clonais que reconhecem a liso-Gb1 [1, 2]. O mecanismo da associação com a doença de Parkinson — redução da degradação lisossómica da α-sinucleína — continua por esclarecer em pormenor [2, 25].

Uma minoria de casos com fenótipo de DG, apresentando-se como tipo 3 ou tipo 1, resulta do défice de saposina C por variantes bialélicas em PSAP; nestes doentes a atividade da glucocerebrosidase medida in vitro é normal, porque o ensaio substitui o ativador por detergente [1, 2].

2.4. Correlação genótipo-fenótipo

A atividade enzimática residual medida em extratos celulares não se correlaciona com o tipo nem com a gravidade [1, 19]. As correlações com o genótipo são imperfeitas e não permitem prognóstico individual: há discordância fenotípica entre gémeos monozigóticos e entre homozigotos p.(Asn409Ser) [1, 2]. Dentro destes limites, destacam-se as seguintes regras. A presença de pelo menos um alelo p.(Asn409Ser) exclui doença neuronopática primária, mas não elimina o risco de doença de Parkinson [1, 17]. A homozigotia p.(Asn409Ser) ou p.(Arg535His) associa-se a doença mais ligeira, e estima-se que uma parte significativa dos asquenazes homozigóticos p.(Asn409Ser) nunca chegue a cuidados médicos, embora uma fração tenha doença progressiva; o Atlas estima que pelo menos metade dos homozigotos N370S não se torna sintomática [1, 19]. A homozigotia p.(Leu483Pro) associa-se a doença grave, frequentemente com envolvimento neurológico, mas há adultos homozigotos sem doença neurológica evidente; a população norrbottniana é homozigótica para esta variante [1, 19]. Numa série de 31 doentes com tipo 2, p.(Leu483Pro) correspondeu a 25 alelos (40%), isolada ou em alelos recombinantes; noutra, a homozigotia p.(Leu483Pro) foi o genótipo de 10 de 24 doentes com tipo 3 (42%) [1]. A homozigotia p.(Asp448His) define a forma cardiovascular, enquanto a homozigotia para o alelo complexo p.[Asp448His;His294Gln], descrito em gregos e albaneses, se associa ao tipo 2 [1]. Não foi identificado nenhum homozigoto nado-vivo para c.84dup ou c.115+1G>A, pelo que se presume que estes genótipos sejam letais [1]. Na doença perinatal letal predominam a homozigotia para alelos recombinantes e variantes como p.(Ser235Pro), p.(Arg170Leu), p.(Arg159Trp) e p.(Arg296Gln) [1].

O Atlas ilustra a complexidade com uma família em que dois filhos morreram de tipo 2 antes de 1 ano, presumivelmente homozigóticos L444P (numeração histórica, = NM_000157.4:c.1448T>C p.(Leu483Pro)), enquanto um terceiro filho tinha tipo 1 indolente; a mãe, assintomática aos 62 anos, e esse filho eram heterozigóticos compostos N370S (numeração histórica, = NM_000157.4:c.1226A>G p.(Asn409Ser))/L444P, e o pai era heterozigoto L444P [19].

2.5. Alelos de GBA1 noutros contextos

O GeneReviews não reconhece outros fenótipos mendelianos alélicos em GBA1 [1]. Variantes heterozigóticas de GBA1 são, porém, um fator de suscetibilidade para doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy, com penetrância baixa e dependente da idade; não constituem uma doença dominante nem um diagnóstico [1, 26, 27]. O gene parálogo GBA2, que codifica a glucosilceramidase neutra do retículo endoplasmático e do Golgi, causa uma ataxia cerebelosa recessiva e paraparésia espástica (SPG46) distinta da DG [28].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificação e visão comparada

A classificação em tipos baseia-se na ausência (tipo 1) ou presença (tipos 2 e 3) de doença primária do sistema nervoso central e na velocidade de progressão; as fronteiras não são absolutas e há formas intermédias [1, 19]. A Tabela 3.1 sintetiza as formas a partir das fontes de referência.

Fontes: [1, 2, 14, 19, 25].

3.2. Tipo 1: manifestações por sistema

Expressividade e idade. O tipo 1 corresponde a cerca de 90% dos casos no mundo ocidental [2]. A expressividade varia do quadro incapacitante ao assintomático: até 25% dos afetados podem ser assintomáticos ou ter esplenomegalia descoberta incidentalmente na idade adulta, por vezes na 8.ª ou 9.ª década, enquanto os casos graves podem morrer na 1.ª ou 2.ª década [19]. Na infância predominam esplenomegalia acentuada com hepatomegalia, atraso de crescimento e da menarca; no adulto, a doença óssea torna-se a principal causa de morbilidade [2]. Segundo o PNDS francês, o tipo 1 representa 95% dos casos, o tipo 3 cerca de 5% em França e o tipo 2 menos de 1%; no registo francês, a idade mediana dos primeiros sintomas foi de 15 anos e a do diagnóstico de 22 anos, e as apresentações que mais vezes conduziram ao diagnóstico foram a trombocitopenia, a esplenomegalia e a osteonecrose ou o enfarte ósseo [6]. Na criança com tipo 1, o mesmo protocolo refere esplenomegalia em cerca de 95%, crises ósseas dolorosas em cerca de 30% e, sem tratamento, atraso de crescimento e/ou pubertário na maioria; a precocidade dos sintomas acompanha em regra a gravidade [6]. A fadiga, frequente, repercute-se na escolaridade e na vida profissional e avalia-se com escalas de qualidade de vida, como o EQ-5D no adulto, e com instrumentos pediátricos adaptados [6].

Baço e fígado. A esplenomegalia indolor é a manifestação inicial habitual; o baço do adulto atinge 1 500–3 000 cm³, comparado com 50–200 cm³ no adulto normal, e pode limitar a ingestão alimentar ou causar dispareunia [1, 19]. Enfartes esplénicos subcapsulares causam dor abdominal aguda, por vezes com hiperuricemia, e a rotura esplénica é rara [1, 2, 19]. O fígado aumenta habitualmente menos do que o baço, sobretudo no doente esplenectomizado; cirrose, varizes esofágicas e insuficiência hepática são raras, e o enfarte hepático pode simular um síndrome de Budd-Chiari [1, 19]. O PCDT brasileiro refere lesões focais hepáticas e/ou esplénicas em 40% e fadiga em 50% dos doentes [14].

Sangue e hemóstase. As citopenias são quase universais na doença não tratada e dependem do estado do baço: o hiperesplenismo causa pancitopenia, enquanto no esplenectomizado a disfunção tardia reflete infiltração ou enfarte medular [1, 19]. A trombocitopenia (60%–90% dos casos, segundo o PCDT) pode resultar de hiperesplenismo, sequestro, infiltração ou enfarte medular, e uma trombocitopenia imune deve ser excluída se persistir apesar do tratamento [1, 14]. A anemia (20%–50%) pode dever-se também a hemodiluição, ferropenia ou défice de vitamina B12 [1, 14]. A leucopenia raramente exige intervenção. Há défices adquiridos de fatores da coagulação, coagulação intravascular disseminada de baixo grau, défices hereditários coexistentes (por exemplo, défice de fator XI em asquenazes) e disfunção da agregação plaquetária com contagem normal [1].

Osso. A doença óssea clínica ou radiológica ocorre em 70%–100% dos doentes com tipo 1 e é frequentemente o aspeto mais incapacitante; não se correlaciona necessariamente com a gravidade hematológica ou visceral [1]. Inclui osteopenia, lesões líticas ou escleróticas focais, osteonecrose (sobretudo da cabeça femoral, que na criança pode simular doença de Legg-Calvé-Perthes), fraturas patológicas, fraturas vertebrais por compressão com eventual compressão medular ou radicular, e colapso articular subcondral com artrose secundária [1, 19]. A crise óssea é um episódio de dor profunda, habitualmente limitada a um membro ou articulação, com febre, leucocitose, velocidade de sedimentação elevada, tumefação e calor locais e hemoculturas estéreis («pseudo-osteomielite»); o PCDT descreve duração de 7 a 10 dias, mais frequente em crianças [1, 14, 19]. A osteomielite piogénica é rara e surge sobretudo após procedimentos invasivos, pelo que o Atlas desaconselha a biópsia cirúrgica durante uma crise [19]. A alteração mais comum na radiografia é a deformidade em balão de Erlenmeyer do fémur distal, por perda da modelação metafisária, com recorte endosteal [1, 19].

Pulmão e coração. A doença pulmonar é pouco frequente no tipo 1 e foi observada sobretudo em casos históricos esplenectomizados: doença intersticial, consolidação alveolar ou lobar, hipertensão arterial pulmonar e síndrome hepatopulmonar [1]. Numa série de 14 doentes com hipertensão arterial pulmonar, a idade mediana ao diagnóstico de DG foi 36 anos (22–63), a razão mulheres/homens 5:2 e todos tinham sido esplenectomizados (mediana de 12 anos) [1]. O envolvimento cardíaco é raro e concentra-se na forma cardiovascular associada a p.(Asp448His) [1, 29].

Outras manifestações. A litíase biliar teve prevalência de 32% numa coorte de 417 doentes, mais frequente em mulheres, esplenectomizados, idosos e doentes com doença mais grave [1]. O crescimento e a puberdade podem atrasar-se, e o gasto energético em repouso está aumentado em cerca de 44% [19]. A pele pode mostrar pigmentação amarelo-acastanhada [19]. Há gamopatia policlonal em crianças e adultos e incidência aumentada de gamopatia monoclonal no adulto [1]. O risco de mieloma múltiplo está aumentado; estudos epidemiológicos sugeriram também carcinoma hepatocelular, linfoma não Hodgkin, melanoma e cancro do pâncreas, mas estudos posteriores não confirmaram estes riscos adicionais [1]. Acumulações extraósseas de células de Gaucher designam-se gaucheromas [19]. As complicações psicológicas (preocupações somáticas, humor depressivo) são frequentes [1]. A colesterolemia total e de HDL estão frequentemente baixas [1]. O PNDS francês acrescenta, como manifestações raras, sopro por valvulopatia e, excecionalmente, pericardite (por vezes hemorrágica ou constritiva); pseudoquistos mandibulares, doença periodontal, cáries e fragilidade dentária; enteropatia exsudativa, adenopatias mesentéricas, hiperplasia linfoide ileal, infiltração cólica e hemorragia digestiva; citólise, esteatose e cirrose; insulinorresistência; adelgaçamento da retina; síndrome ventilatório restritivo secundário às deformidades da coluna e hipertensão pulmonar, sobretudo após esplenectomia; diminuição da secreção salivar; e, com imputabilidade incerta, insuficiência renal ou síndrome nefrótico [6]. A ferritina está frequentemente elevada com saturação da transferrina normal, e o défice de vitamina D é mais frequente do que na população geral [6]. O protocolo francês inclui o carcinoma hepatocelular e o carcinoma renal entre os cancros com risco aumentado e associa ao tipo 1 um risco aumentado de neuropatia periférica, leitura mais ampla do que a do GeneReviews, para o qual estudos posteriores não confirmaram riscos de cancro além do mieloma [1, 6].

Sistema nervoso no tipo 1. Por definição não há doença primária do sistema nervoso central, mas podem ocorrer compressão medular ou radicular por doença vertebral, embolia gorda após fratura de osso longo e hematomielia por coagulopatia [1, 19]. A neuropatia periférica é geralmente subclínica e, quando sintomática, exige exclusão de outras causas, como défice de vitamina B12 [1, 2]. O Atlas descreve o parkinsonismo do tipo 1 com início habitual na 4.ª década, resposta limitada à terapêutica e, em vários casos, história familiar de parkinsonismo [19]. Numa coorte asquenaze, o risco de doença de Parkinson aos 60 e 80 anos foi de 4,7% e 9,1% nos doentes com DG, 1,5% e 7,7% nos heterozigotos obrigatórios e 0,7% e 2,1% nos não portadores; entre os que desenvolveram doença de Parkinson, a idade média de início foi 54,2 anos nos doentes com DG e 65,2 anos nos heterozigotos [30]. Uma coorte unicêntrica norte-americana de 11 doentes com DG tipo 1 e doença de Parkinson, publicada em 2026, registou idade mediana de início dos sintomas parkinsónicos de 53 anos, quatro doentes com início antes dos 50 anos, e nenhum biomarcador sistémico que distinguisse estes casos dos controlos [31].

Gravidez. A gravidez não está contraindicada, exceto em mulheres com hipertensão pulmonar significativa; pode agravar sintomas existentes, desencadear dor óssea e revelar a doença pela primeira vez, e a trombocitopenia ou a coagulopatia aumentam o risco hemorrágico periparto [1, 2].

3.3. Tipos 2 e 3: doença neuronopática

Tipo 2. O lactente parece normal ao nascimento; a esplenomegalia pode surgir nos primeiros três meses [19]. Os sinais precoces incluem irritabilidade, falta de atenção, fraqueza no controlo cefálico e estrabismo fixo; a neurodegenerescência estabelece-se cerca dos 6 meses e evolui para espasticidade, opistótono, trismo e hiperextensão cervical, com convulsões, sinais bulbares e movimentos coreoatetósicos [19]. O GeneReviews resume o quadro em sinais bulbares (estridor, estrabismo, dificuldade de deglutição) e piramidais (opistótono, retroflexão cefálica, espasticidade, trismo) [1]. O PCDT brasileiro acrescenta apneias com espasmo laríngeo, crises epiléticas refratárias e atraso de crescimento em 30% dos casos [14]. A morte resulta de apneia, aspiração ou insuficiência respiratória [19]. Alguns doentes têm curso mais lento, com sobrevida até cerca dos 5 anos [2]. A forma perinatal letal, considerada o extremo do tipo 2, apresenta hepatoesplenomegalia, pancitopenia, alterações cutâneas microscópicas da camada córnea ou clínicas (ictiose, bebé colódio) e hidropisia fetal não imune; artrogripose e dismorfia facial ocorrem em 35%–43% (GeneReviews) ou 40% (Saudubray) dos casos [1, 2, 32]. Outra variante grave associa hidrocefalia, opacidades da córnea, deformidades dos dedos dos pés, refluxo gastroesofágico e espessamento fibroso das cápsulas hepática e esplénica [1].

Tipo 3. O tipo 3 é heterogéneo [2]. A forma mais comum associa doença sistémica grave e paralisia supranuclear horizontal do olhar, com ou sem atraso de desenvolvimento, hipoacusia e outros défices do tronco cerebral; a segunda forma associa doença sistémica relativamente ligeira a encefalopatia mioclónica progressiva, com crises, demência e morte; há doentes com ambos os quadros [2]. Na forma norrbottniana clássica, as manifestações iniciais podem sugerir tipo 1, e a mioclonia de origem cortical é o sinal neurológico distintivo, seguida de crises generalizadas, lentificação das sacadas até paralisia do olhar lateral, ataxia, espasticidade e eventual demência [19]. No subregisto neurológico do International Collaborative Gaucher Group (ICGG), com 131 doentes de 17 países, os sinais mais comuns foram incapacidade de olhar para os extremos superior ou inferior (45%), seguimento lento de objetos (43%), estrabismo convergente (36%) e ataxia (15%–20%); houve crises em 16% e crises mioclónicas em 2%, e o genótipo mais comum foi L444P/L444P (70% dos 108 genotipados) [1, 33]. Os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral podem mostrar ondas III e IV anómalas e a RM cerebral atrofia ligeira; um eletroencefalograma, potenciais evocados ou RM normais não excluem envolvimento neurológico [1, 2]. A definição consensual de 2020 exige défice enzimático com variantes bialélicas e paralisia do olhar predominantemente horizontal com sacadas lentas ou ausentes; a cifose torácica sem colapso vertebral, os gaucheromas, as adenopatias mesentéricas, a doença pulmonar infiltrativa e as opacidades do vítreo são mais frequentes no tipo 3 sob TSE [17]. No adulto, o tipo 3 integra os diagnósticos diferenciais metabólicos de parkinsonismo, distonia, mioclonia, epilepsia mioclónica progressiva e ataxia cerebelosa [34]. O PNDS francês descreve o exame oculomotor em três provas — perseguição de um alvo, reflexo oculocefálico e sacadas voluntárias nas quatro direções — e considera típica do tipo 3 a anomalia isolada das sacadas horizontais (lentas ou ausentes, com pestanejo compensatório), com perseguição e reflexo oculocefálico normais; como a alteração raramente motiva queixa, deve procurar-se sistematicamente [6]. O mesmo protocolo inclui no espectro motor síndrome cerebeloso, tremor, mioclonias com aspeto de tremor irregular, distonia, parkinsonismo e síndrome piramidal; crises tónico-clónicas ou mioclónicas generalizadas, que podem coexistir no mesmo doente; e perturbações cognitivas e comportamentais (perturbação do desenvolvimento intelectual, perturbações da aprendizagem, do espetro do autismo e de hiperatividade com défice de atenção, e declínio cognitivo no adulto, rastreado com o MMSE e a BREF); a forma mais grave é uma encefalopatia progressiva com epilepsia mioclónica farmacorresistente [6].

Forma cardiovascular. Homozigotos p.(Asp448His) apresentam calcificação das válvulas mitral e aórtica a partir da puberdade, precedida de esplenomegalia ligeira, opacidades da córnea e paralisia supranuclear do olhar, que podem passar despercebidas se não forem procuradas [1, 2]. O PCDT inclui hidrocefalia neste genótipo [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O atraso diagnóstico é um problema documentado: a iniciativa Gaucher Earlier Diagnosis Consensus (GED-C), que reuniu 22 especialistas que acompanham em conjunto quase 3 000 doentes, identificou como sinais major do tipo 1 a esplenomegalia, a trombocitopenia, as manifestações ósseas, a anemia, a hiperferritinemia, a hepatomegalia e a gamopatia, e como covariáveis major a história familiar de DG e a ascendência judaica asquenaze; para o tipo 3, os sinais major foram esplenomegalia, alterações oculomotoras, trombocitopenia, epilepsia, anemia, hepatomegalia, dor óssea, alterações motoras e cifose [35]. A falta de reconhecimento de sinais ligeiros e a não inclusão da DG no diferencial foram as principais barreiras identificadas [35].

O PNDS francês lista as situações em que, sem outra causa após exame completo, se deve medir sistematicamente a atividade de glucocerebrosidase: antes de qualquer esplenectomia ou biópsia esplénica diagnóstica; esplenomegalia inexplicada; anemia e trombocitopenia inexplicadas, nomeadamente na gravidez; trombocitopenia «imune» resistente ao tratamento ou com esplenomegalia; hiperferritinemia, hipergamaglobulinemia ou pico monoclonal associados a trombocitopenia e/ou esplenomegalia; osteonecrose, enfarte ou crise óssea inexplicados; paralisia oculomotora supranuclear; e parkinsonismo com trombocitopenia e/ou esplenomegalia, sobretudo no doente jovem [6].

A tabela de abordagem clínica do Saudubray coloca a DG tipo 1 e tipo 3 entre as causas periféricas de pancitopenia por hiperesplenismo, a DG tipo 1 entre as causas de enfarte ósseo e osteopenia, a DG tipo 2 entre as causas de artrogripose, ictiose e hidropisia neonatais, e a DG em geral entre as causas de pneumopatia intersticial e de síndrome hemofagocítico [36]. Nas crises ósseas, o mesmo capítulo refere que a dor óssea pode ser o sintoma de apresentação do tipo 1 e que, no tipo 3, as crises surgem no fim da infância ou na adolescência e podem preceder, acompanhar ou seguir sintomas neurológicos [36].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se pela demonstração de 0%–15% da atividade normal de glucocerebrosidase em leucócitos do sangue periférico ou noutras células nucleadas, ou pela identificação de variantes patogénicas (ou provavelmente patogénicas) bialélicas em GBA1; o GeneReviews recomenda confirmar enzimaticamente o diagnóstico de quem tenha variantes bialélicas [1]. As diretrizes laboratoriais do International Working Group on Gaucher Disease (IWGGD) consideram a atividade inferior a 15% da média normal em homogeneizado de leucócitos e/ou de fibroblastos cutâneos como confirmatória, e o ensaio fluorimétrico com 4-metilumbeliferil-β-D-glucopiranósido como padrão nesses materiais [7]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas refere que a atividade «costuma ser 30% abaixo do normal», formulação que não coincide com o limiar de 0%–15% adotado pelo GeneReviews, pelo IWGGD e pelo PCDT brasileiro [1, 7, 14, 25]. A atividade enzimática não distingue os tipos nem prevê a gravidade [1, 19]. A biópsia de medula óssea ou de fígado não é necessária, embora o diagnóstico seja por vezes sugerido por células de Gaucher encontradas na investigação de hepatoesplenomegalia ou citopenia [2, 14, 25]. Em França, a atividade enzimática mede-se num laboratório de biologia médica de referência, tradicionalmente em leucócitos e cada vez mais em gota de sangue seco em multiplex, o que permite estudar na mesma amostra o défice de esfingomielinase ácida (doença de Niemann-Pick A/B), de apresentação muito semelhante; qualquer resultado anómalo ou duvidoso em gota de sangue exige confirmação nesse laboratório, e a sequenciação de GBA1 faz-se em todos os doentes para confirmar o diagnóstico e definir o genótipo [6]. O PNDS não recomenda o mielograma para o diagnóstico; quando é feito por outra razão (trombocitopenia, esplenomegalia, pico monoclonal), as células de Gaucher podem ser difíceis de identificar [6].

5.2. Testes bioquímicos e biomarcadores

O IWGGD recomenda que a quitotriosidase, a CCL18/PARC ou a liso-Gb1 possam ser usadas como teste de primeira linha na suspeita clínica e que, se apenas a quitotriosidase for medida e for normal, se exclua a duplicação de CHIT1 e se meça CCL18 ou liso-Gb1 [7]. O PCDT brasileiro privilegia a quitotriosidase como biomarcador acessível no Sistema Único de Saúde (SUS) e admite a atividade em papel-filtro como diagnóstica apenas se acompanhada de diagnóstico molecular ou de quitotriosidase 600 a 1 000 vezes acima do valor médio normal (cerca de 20 nmol/mL) [14]. O PNDS francês recomenda o doseamento plasmático dos três biomarcadores: a liso-Gb1, reflexo da acumulação, e a quitotriosidase e a CCL18, reflexos da ativação macrofágica [6]. A liso-Gb1 está sempre elevada na DG por défice enzimático ou de saposina C, é mais sensível e específica do que os outros marcadores e correlaciona-se com a gravidade hematológica e visceral, mas não com a doença óssea; pode medir-se em multiplex com outros lisoesfingolípidos, o que ajuda no diferencial com as doenças de Niemann-Pick A/B e C, e em 2022 não era doseada em gota de sangue seco em França [6]. A atividade de quitotriosidase está abolida em cerca de 6% da população geral por uma variante de CHIT1 sem consequência clínica, o que torna o marcador ininterpretável nesses homozigóticos; a CCL18, de sensibilidade e especificidade comparáveis, substitui-a [6].

5.3. Testes moleculares e respetivos limites

A sequenciação de GBA1 deteta cerca de 99% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções/duplicações menos de 1%; foram descritas deleções de 3 925 pb que incluem os exões 1–2 e a região 5' não traduzida e deleções do gene inteiro [1]. Os métodos de amplificação têm de distinguir GBA1 do pseudogene; os alelos recombinantes, como RecNciI, podem ser detetados por sequenciação com amplificação específica de fragmentos longos [1, 7]. A amplificação longa específica seguida de Sanger identifica a causa molecular em cerca de 95%–98% dos casos, mas não deteta grandes deleções; os painéis de sequenciação de nova geração não adaptados ao pseudogene podem gerar falsos positivos e não detetam deleções nem recombinantes, pelo que as variantes pontuais devem ser confirmadas por Sanger [7]. As sondas MLPA comerciais não distinguem L444P isolada de RecNciI nem recombinação de deleção, e os métodos de hibridação podem falhar nas regiões de alta homologia; PCR quantitativa, PCR longa ou Southern blot são alternativas [1, 7]. Homozigotia aparente não confirmada nos progenitores, ou ausência de uma das variantes, deve levar a MLPA e a análise de ARN mensageiro para alelos recombinantes, deleções ou variantes intrónicas profundas [7].

As variantes devem ser classificadas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico, e o IWGGD recomenda estudo funcional das variantes de significado incerto e segregação parental [1, 7]. Na consulta de 6 de outubro de 2026 ao ClinVar, c.1226A>G p.(Asn409Ser) tinha classificação agregada de patogénica/provavelmente patogénica e fator de risco, c.84dup patogénica, c.1342G>C p.(Asp448His) patogénica/provavelmente patogénica, o alelo RecNciI patogénico e c.1448T>C p.(Leu483Pro) classificações conflituantes com anotação de fator de risco [23]. O relatório deve conter gene, transcrito com versão (NM_000157.4), nomenclatura HGVS c. e p., designação histórica quando útil, zigosidade, fase (cis/trans) quando determinada, classificação ACMG/AMP e limitações do método quanto a pseudogene, recombinantes e deleções. A sequenciação de exoma ou genoma com pipelines genéricos partilha as limitações dos painéis não adaptados.

O estudo molecular é necessário para o diagnóstico de portadores, para o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal, e melhora a precisão diagnóstica em doentes com atividade residual elevada [2, 7]. No Brasil, a análise inicial dos exões 9 e 10 foi proposta como estratégia escalonada, porque N370S, RecNciI e L444P (numeração histórica; ver Tabela 2.1) representaram 76,3% dos alelos no Sul e 59,4% nas restantes regiões; a sequenciação completa continua a ser o padrão [24]. Os painéis dirigidos às quatro variantes asquenazes (N370S, 84GG, IVS2+1, L444P), descritos no Atlas, no livro brasileiro e no Oxford Desk Reference, cobrem 90% dos alelos de doentes asquenazes com tipo 1 mas apenas 50%–60% nos não asquenazes, e não devem ser usados como teste diagnóstico isolado fora desse contexto [1, 19, 25, 37].

5.4. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal da DG baseia-se na quantificação da atividade de glucocerebrosidase em gota de sangue seco; valores abaixo do limiar do laboratório exigem os testes de confirmação descritos [1]. O consenso Delphi norte-americano de 2022 dedicou enunciados específicos ao rastreio neonatal, à avaliação diagnóstica e ao tratamento [16]. O rastreio identifica também genótipos de penetrância reduzida (por exemplo, homozigotos p.(Asn409Ser) que poderiam nunca ter sintomas), pelo que o seguimento de lactentes rastreados exige protocolo definido e aconselhamento [1]. Um caso de forma perinatal identificado por rastreio neonatal e tratado a partir do 10.º dia com TSE e ambroxol morreu aos 95 dias, ilustrando os limites da intervenção precoce nas formas mais graves [38].

5.5. Definição de doença neuronopática

A definição consensual de 2020 exige (1) défice de β-glucosidase ácida com variantes patogénicas bialélicas em GBA1 e (2) paralisia do olhar predominantemente horizontal, com sacadas lentas ou ausentes, habitualmente supranuclear, por vezes com limitação da abdução e esotropia [17]. Os autores recomendam o termo «paralisia do olhar» em vez de «apraxia oculomotora», porque na DG a dificuldade de iniciar a sacada acompanha-se sempre de velocidade baixa [17]. A presença de p.(Asn409Ser) exclui doença neuronopática. Para o tipo 2, são critérios necessários o início dos défices até aos 6 meses, paralisia supranuclear do olhar ou estrabismo convergente, deterioração rápida nos primeiros 2 anos e estridor grave com apneia, frequentemente com traqueostomia até aos 2 anos; os doentes com tipo 3 adquirem sempre marcha independente [17]. Doença de Parkinson isolada de início no adulto, atrofia multissistémica e demência com corpos de Lewy não são manifestações de doença neuronopática, mas consequências da suscetibilidade conferida por GBA1 [17]. O PCDT brasileiro assume tipo 3 nos doentes sem tipo definido, para efeitos de elegibilidade [14].

5.6. Algoritmo e avaliação inicial

O IWGGD propôs dois algoritmos, consoante o acesso a laboratório próprio ou o envio de DBS para laboratórios externos; o algoritmo 1 está disponível como figura do artigo original (Figura 1) e o algoritmo 2 como Figura 2 [7].

Avaliação inicial segundo o PNDS francês. A avaliação inicial, em crianças e adultos, inclui exame clínico completo com observação dentária e oftalmológica; hemograma (que pode ser normal no esplenectomizado); tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativado, com pesquisa de défice de fatores se alterados; ionograma, glicose, ureia, creatinina com taxa de filtração glomerular, albumina, cálcio, fósforo, 25-hidroxivitamina D, transaminases, gama-glutamiltransferase, fosfatase alcalina e bilirrubina; ferritina, folato, vitamina B12 e perfil lipídico; eletroforese das proteínas séricas com imunofixação e cadeias leves livres (não sistemática na criança; mielograma se houver pico monoclonal); os três biomarcadores; RM ou ecografia abdominal; RM óssea da coluna, bacia, fémures e tíbias, ou de corpo inteiro; radiografias do esqueleto completo e do tórax; densitometria da coluna lombar e do colo femoral; eletrocardiograma e ecocardiograma [6]. A tomografia computorizada torácica com provas de função respiratória e a avaliação neuropsicológica e de qualidade de vida são sistemáticas na criança e, no adulto, dependem de sinais de alerta; a genotipagem do CYP2D6 pede-se apenas antes de prescrever eliglustate no adulto com tipo 1 [6].

A RM óssea quantifica a infiltração medular (hipossinal em T1 e T2), data as lesões (edema de osteonecrose ou de enfarte recente), mostra osteocondensação, adelgaçamento cortical, lesões líticas e deformidade em Erlenmeyer e serve de referência para o seguimento; as pontuações semiquantitativas ficam reservadas à investigação, e a cintigrafia óssea com tecnécio-99m substitui-a quando a RM é impossível ou está contraindicada [6]. Na densitometria, o PNDS define osteopenia como Z-score < −2 antes dos 50 anos e da menopausa ou T-score entre −1 e −2,5 depois, e osteoporose como Z-score ≤ −3 ou T-score ≤ −2,5, respetivamente; são limiares próprios do protocolo, que convém ter presentes ao comparar resultados entre centros [6]. As posições oficiais da International Society for Clinical Densitometry (ISCD), que servem de referência, usam o Z-score nas mulheres antes da menopausa, nos homens com menos de 50 anos e nas crianças: um Z-score ≤ −2,0 classifica-se como «abaixo do intervalo esperado para a idade», o diagnóstico de osteoporose não se faz só pela densitometria nesses grupos e exige, na criança, fraturas clinicamente significativas; a classificação da OMS pelo T-score (osteopenia entre −1 e −2,5; osteoporose ≤ −2,5) aplica-se às mulheres na pós-menopausa e aos homens a partir dos 50 anos [39]. A categoria «Z-score ≤ −3» do PNDS não corresponde a uma categoria da ISCD, pelo que, nos doentes jovens, a indicação de tratamento por «osteoporose» deve apoiar-se também nas fraturas e na restante doença óssea [6, 39]. Nos tipos 2 e 3 acrescentam-se o registo dos movimentos oculares (se possível por eletro-oculografia, que deteta anomalias das sacadas não visíveis clinicamente), a oftalmoscopia, os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, a RM cerebral (núcleos da base, substância branca, hidrocefalia), o eletroencefalograma, os testes neuropsicológicos, o ecocardiograma (calcificações valvulares, hipertensão pulmonar, cardiomiopatia) e a radiografia ou tomografia torácica para síndrome intersticial [6].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende da apresentação: esplenomegalia com citopenias no adulto, hepatoesplenomegalia com atraso de crescimento na criança, doença óssea, hidropisia ou ictiose neonatal e doença neurológica com paralisia do olhar [1, 36]. As características que não ocorrem na DG — fácies grosseira, disostose múltipla, linfócitos vacuolizados, mancha vermelho-cereja e leucodistrofia na RM — devem orientar para outras doenças lisossómicas [1].

O Atlas recorda que o contributo de Pick foi distinguir a doença de Niemann-Pick da DG pelo aspeto das células espumosas, e que as células de Gaucher têm padrão fibrilhar diferente das de Niemann-Pick [19, 40]. No adulto com parkinsonismo e variante heterozigótica de GBA1, a questão não é DG mas suscetibilidade a doença de Parkinson [17, 26].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e objetivos terapêuticos

O tratamento da DG combina terapêutica dirigida — TSE, TRS e, em casos selecionados, transplante de progenitores hematopoiéticos (TCPH) — com cuidados de suporte multidisciplinares, idealmente num centro de tratamento com experiência na doença [1]. A TSE fornece enzima exógena dirigida aos macrófagos através de recetores de manose, para remover a glucosilceramida acumulada; a TRS inibe a glucosilceramida sintase e reduz a síntese do substrato até um nível que a enzima mutante residual consiga degradar [1, 2]. Nenhuma das abordagens aprovadas atravessa a barreira hematoencefálica em grau clinicamente útil, pelo que não alteram a doença neurológica dos tipos 2 e 3 [1, 2, 17].

O grupo de trabalho europeu sobre a DG, num procedimento Delphi modificado com 25 peritos, aprovou 42 enunciados de objetivos de gestão do tipo 1 que acrescentam aos alvos hematológicos, viscerais e ósseos tradicionais a melhoria da qualidade de vida, da fadiga e da participação social e a deteção precoce de complicações de longo prazo, com a ressalva de que a aplicação deve considerar o estado clínico individual [15]. O PCDT brasileiro adota alvos quantitativos derivados de Pastores e colaboradores: normalizar a hemoglobina em 12–24 meses e eliminar a dependência transfusional; aumentar as plaquetas o suficiente para evitar hemorragia ao fim de 1 ano e normalizá-las em 2 anos se a contagem inicial for superior a 60 000/mm³ (nos restantes, duplicá-las); reduzir o volume esplénico em 30%–50% no 1.º ano e 50%–60% até ao 5.º ano; reduzir o volume hepático em 20%–30% no 1.º ano e 30%–45% até ao 5.º; diminuir a dor óssea em 2 anos, prevenir crises, osteonecrose e colapso subcondral e aumentar a densidade mineral óssea em 5 anos; normalizar o crescimento em 3 anos [14].

Indicação de tratamento no PNDS francês. O tratamento dirigido não é sistemático — em 2022, cerca de dois terços dos doentes seguidos em França estavam tratados — e a indicação inicial é validada, idealmente, numa reunião de concertação pluridisciplinar do CETG e partilhada com o doente [6]. Constituem indicação formal, isolados ou associados: trombocitopenia sintomática ou <50×10⁹/L (acima de 100×10⁹/L sem hemorragia não se trata, e entre 50 e 100×10⁹/L decide-se caso a caso em reunião); anemia sintomática ou hemoglobina ≤10 g/dL; esplenomegalia volumosa ou dolorosa; doença óssea passada ou atual (crises dolorosas, osteonecrose, enfarte, fratura patológica ou de fragilidade, lesões líticas, adelgaçamento cortical); osteoporose; outra lesão visceral atribuível à DG (pneumopatia intersticial, fibrose hepática, envolvimento cardíaco); e tipo 3 [6]. Sem critério formal, a indicação discute-se em reunião, sobretudo perante alteração da qualidade de vida atribuível à doença e em qualquer criança sintomática; não há tratamento dirigido para o tipo 2 [6]. Uma vez iniciado, o tratamento mantém-se em regra por toda a vida, porque a interrupção é seguida de recidiva clínica, precedida de nova subida dos biomarcadores [6].

Resposta esperada no PNDS francês. Com TSE ou eliglustate, a melhoria é rápida no 1.º ano, sobretudo nos primeiros 6 meses: correção da anemia em 12–24 meses; plaquetas ≥100×10⁹/L (limiar de risco hemorrágico), com trombocitopenia moderada residual em alguns doentes; redução e estabilização dos volumes hepático e esplénico, nem sempre até ao normal; menos dor e menos eventos ósseos, melhoria da infiltração medular em RM em geral nos primeiros 24 meses e da densidade mineral após 24 meses, com possível normalização após 8 anos; prevenção ou atenuação da doença intersticial e da hipertensão pulmonar, embora pouco sensíveis ao tratamento; desaparecimento da fadiga, normalização da vida escolar e profissional e correção do atraso de crescimento e pubertário [6]. Os biomarcadores descem cerca de 50% no 1.º ano, de forma semelhante com TSE e com eliglustate, e depois mais lentamente; a ausência de descida ou a nova subida deve fazer suspeitar de tratamento insuficiente ou de perda de eficácia [6]. Na síntese para o médico assistente, o tratamento dirigido corrige a maior parte das manifestações clínicas e laboratoriais em 1 a 5 anos e reduz de forma acentuada o risco de complicações ósseas e viscerais [6]. O início precoce pode prevenir complicações tardias irreversíveis (esplenomegalia fibrosa, fibrose hepática e pulmonar, hipertensão pulmonar, artrose pós-osteonecrose, deformidades após fratura ou colapso vertebral) [6]. Os limiares franceses diferem do PCDT brasileiro, que define alvos por percentagem de redução dos volumes e procura normalizar as plaquetas em 2 anos quando a contagem basal ultrapassa 60 000/mm³, e dos objetivos europeus de 2018, que acrescentam fadiga e participação social como alvos explícitos [6, 14, 15].

7.2. Terapêutica de substituição enzimática

Produtos. Estão disponíveis três glucocerebrosidases recombinantes, que diferem no sistema de produção, na sequência e na glicosilação: imiglucerase (Cerezyme®), produzida em células de ovário de hamster chinês, velaglucerase alfa (VPRIV®), produzida em fibroblastos humanos segundo o Atlas, e taliglucerase alfa (Elelyso®) [1, 14, 19]. A revisão Cochrane citada pelo PCDT concluiu que velaglucerase e taliglucerase parecem não inferiores à imiglucerase, sem demonstração de superioridade, e que a troca entre enzimas parece segura [14].

Dose e administração (rótulos). O rótulo norte-americano do Cerezyme® (versão de agosto de 2026) recomenda 2,5 U/kg três vezes por semana a 60 U/kg de 2 em 2 semanas por via intravenosa, titulada pela gravidade e pelos objetivos, sem dose máxima definida no rótulo além do limite superior desse intervalo; perfusão de 1 a 2 horas acima de 20 kg e de 2 horas até 20 kg; frasco de 400 U [8]. O resumo das características do medicamento (RCM) europeu refere que doses iniciais de 60 U/kg de 2 em 2 semanas melhoram os parâmetros hematológicos e viscerais em 6 meses e travam ou melhoram a doença óssea, e que 15 U/kg de 2 em 2 semanas melhoram parâmetros hematológicos e organomegalia mas não os ósseos; a perfusão inicial não deve exceder 0,5 U/kg/min e as seguintes 1 U/kg/min; a perfusão domiciliária pode ser considerada após vários meses de boa tolerância; o RCM não define dose máxima [41]. Para a VPRIV®, os rótulos recomendam 60 U/kg em semanas alternadas, perfusão de 60 minutos com filtro de 0,2–0,22 µm, ajustável entre 15 e 60 U/kg; a troca a partir da imiglucerase faz-se com a mesma dose, duas semanas após a última perfusão; doses superiores a 60 U/kg não foram estudadas [9, 42]. O Elelyso® recomenda 60 U/kg em semanas alternadas, perfusão de 60–120 minutos, frasco de 200 U, a partir dos 4 anos; na troca, a mesma dose de imiglucerase, com ajustes pelos objetivos terapêuticos e sem dose máxima definida no rótulo [10]. O GeneReviews resume que a maioria dos doentes inicia 15–60 U/kg de 2 em 2 semanas, com ajustes posteriores, e o Atlas descreve doses usadas entre 15 e 120 U/kg em semanas alternadas, habitualmente 60 U/kg [1, 19].

Esquema do PCDT brasileiro. No SUS, as enzimas são consideradas equivalentes em dose (15–60 U/kg por perfusão, de 2 em 2 semanas): adultos sem doença grave iniciam 15 U/kg, com possível aumento para 30 U/kg na ausência de resposta; crianças com menos de 12 anos e adolescentes com menos de 19 anos sem crescimento ósseo completo iniciam 30 U/kg; 60 U/kg reservam-se para doença grave (definida no Quadro 1 do protocolo) e obrigam a reavaliação semestral para otimização; perante agravamento, a dose pode subir gradualmente até ao máximo de 60 U/kg por perfusão [14]. A taliglucerase é excluída abaixo dos 4 anos; nessa idade o protocolo admite imiglucerase ou velaglucerase. As infusões de 4 em 4 semanas não mostraram diferença em 12 meses em dois estudos de manutenção, mas podem não servir todos os doentes, sobretudo quanto ao osso [14]. Esta abordagem de dose mínima eficaz difere dos rótulos, que indicam 60 U/kg como dose inicial habitual da velaglucerase e da taliglucerase e descrevem com 60 U/kg a melhoria hematológica, visceral e óssea sob imiglucerase, e do consenso espanhol de gravidez, que recomenda iniciar 60 U/kg em mulheres com sintomas ligeiros antes da conceção [9, 10, 41, 43].

Esquema do PNDS francês. Em França estão comercializadas a imiglucerase (autorização de novembro de 1997) e a velaglucerase alfa (agosto de 2010), ambas indicadas no tipo 1 do adulto e da criança, e só a imiglucerase no tipo 3; o PNDS considera-as de eficácia e tolerância semelhantes [6]. A posologia habitual, que é também a máxima, é 60 U/kg por perfusão intravenosa de 2 em 2 semanas em adultos e crianças, e pode baixar para 45 U/kg e depois para 30 U/kg quando os objetivos estão atingidos; não se demonstrou benefício acima de 60 U/kg no agravamento nem no tipo 3; o intervalo habitual de 2 semanas mantém atividade intracelular detetável da enzima terapêutica, e o de 3 semanas é admissível em casos selecionados [6]. Qualquer redução de dose ou espaçamento é precedido de avaliação e seguido de vigilância trimestral durante 1 ano (clínica e biomarcadores, com imagem aos 6 e/ou 12 meses se necessário), e as restantes modificações discutem-se em reunião pluridisciplinar [6]. A perfusão domiciliária, supervisionada por enfermeiro com formação e com respeito da cadeia de frio, considera-se após pelo menos três perfusões hospitalares sem efeito adverso, e a autoperfusão pelo doente ou por um familiar é possível após formação; recomenda-se filtro em linha de 0,2 µm e, se o acesso venoso periférico for difícil, câmara implantável [6]. Os anticorpos anti-imiglucerase ou anti-velaglucerase surgem em 5%–15% dos doentes e raramente são neutralizantes; a sua pesquisa justifica-se apenas perante reação de tipo imunoalérgico ou perda de eficácia [6]. Os medicamentos dirigidos são de prescrição e dispensa hospitalares [6].

Divergências de dose entre diretrizes. O PNDS francês inicia 60 U/kg em todos os doentes com indicação, adultos e crianças, e reduz a dose depois de atingidos os objetivos; o PCDT brasileiro parte da dose mínima eficaz (15 U/kg no adulto sem doença grave, 30 U/kg na criança) e reserva 60 U/kg para a doença grave [6, 14]. Ambos limitam a dose a 60 U/kg, em linha com as recomendações europeias de 2009 para as formas neuronopáticas, ao passo que o Atlas descreve doses históricas até 120 U/kg [6, 14, 19, 44]. O intervalo de 3 semanas do PNDS e o de 4 semanas estudado no PCDT são opções de manutenção em doentes estáveis, não esquemas iniciais [6, 14]. As doses do PNDS cabem no intervalo dos rótulos norte-americanos e europeus (até 60 U/kg de 2 em 2 semanas) [8, 9, 41, 42].

Resposta esperada. A TSE reverte de forma consistente as manifestações hematológicas e viscerais; os volumes de órgãos diminuem em 6 meses, a dor e as crises ósseas diminuem ou desaparecem em 12–24 meses, e a perda óssea abranda de forma dependente da dose após tratamento prolongado [1, 19, 45]. A qualidade de vida melhora após 24–48 meses [1]. A resposta é limitada nas lesões terminais (fibrose, enfarte), a trombocitopenia pode persistir com esplenomegalia residual ou nódulos esplénicos, e a doença alveolar pulmonar responde mal [1, 19]. Doentes com tipo 1 tratados com imiglucerase continuam a ter episódios de necrose avascular, sobretudo se esplenectomizados, e não há evidência de que a TSE previna parkinsonismo ou neuropatia periférica [14].

Segurança. Cerca de 15% dos doentes tratados desenvolvem anticorpos IgG contra imiglucerase, sobretudo nos primeiros 6 meses, e cerca de 46% desses têm sintomas de hipersensibilidade; com velaglucerase a formação de anticorpos foi de cerca de 1% e com taliglucerase em 4 de 18 doentes nos ensaios [1, 8]. Os três rótulos exigem início em ambiente com capacidade de tratar anafilaxia; reações ligeiras a moderadas gerem-se com redução do débito, pausa, anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides, e as graves com suspensão imediata [8–10]. Nos ensaios da VPRIV®, as reações mais comuns foram hipersensibilidade (52% nos doentes sem tratamento prévio), cefaleia, tonturas, febre, dor abdominal e lombar e prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativado; com Elelyso®, os vómitos foram mais frequentes em crianças (4 de 9) e podem ser manifestação de hipersensibilidade [9, 10].

7.3. Terapêutica de redução de substrato

Miglustate (Zavesca® e genéricos). Inibidor iminoaçúcar da glucosilceramida sintase, aprovado em monoterapia para adultos com DG tipo 1 ligeira a moderada para os quais a TSE não é opção (alergia, hipersensibilidade, mau acesso venoso), na formulação de cápsulas de 100 mg [12, 46]. A dose é 100 mg três vezes por dia, reduzível a uma ou duas vezes por dia por tremor ou diarreia; com depuração de creatinina ajustada de 50–70 mL/min/1,73 m² inicia-se 100 mg duas vezes por dia, com 30–50 mL/min/1,73 m² 100 mg uma vez por dia, e abaixo de 30 mL/min/1,73 m² não se recomenda [12, 46]. A diarreia (cerca de 85%) e a perda de peso (até 65%) resultam da inibição das dissacaridases intestinais, sobretudo sacarase-isomaltase, e respondem à redução de sacarose, lactose e outros hidratos de carbono; o tremor ocorre em cerca de 30%, habitualmente no 1.º mês; a neuropatia periférica ocorreu em 3% e exige avaliação neurológica basal e semestral; há reduções ligeiras das plaquetas [12]. O PCDT recomenda iniciar dieta pobre em hidratos de carbono uma semana antes, começar com uma cápsula por dia e chegar a três em 2 semanas, tomando o fármaco afastado das refeições com hidratos de carbono [14]. O miglustate não está estabelecido em pediatria para a DG, deve evitar-se na gravidez e na amamentação, e no homem recomenda-se contraceção durante o tratamento e 3 meses após [12, 46]. A tabela de medicamentos do Saudubray indica «até 300 mg/dia» [47]. Nos ensaios abertos, 12 meses de 100 mg três vezes por dia reduziram o volume hepático em 12% e o esplénico em 19%, com efeito não significativo na hemoglobina [12].

Eliglustate (Cerdelga®). Inibidor específico da glucosilceramida sintase, análogo da ceramida, metabolizado sobretudo pelo CYP2D6 e, em menor grau, pelo CYP3A; é substrato da glicoproteína P e não atravessa a barreira hematoencefálica, pelo que não está indicado nas formas neuronopáticas [1, 48]. A genotipagem do CYP2D6 é obrigatória antes do início, porque a dose depende do fenótipo metabolizador e os metabolizadores ultrarrápidos podem não atingir concentrações terapêuticas [11, 49]. No adulto, a dose é 84 mg duas vezes por dia em metabolizadores extensos e intermédios e 84 mg uma vez por dia em metabolizadores lentos; na União Europeia, a extensão pediátrica (6 a <18 anos, ≥15 kg, estáveis sob TSE) usa cápsulas de 21 e 84 mg conforme o peso (Tabela 7.1) [11, 49]. As cápsulas engolem-se inteiras, com ou sem alimentos, evitando toranja; a troca a partir de TSE faz-se 24 horas após a última perfusão [11].

Fonte: RCM europeu [49]. Nos EUA, a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas [11].

As interações são o principal risco: o eliglustate está contraindicado em metabolizadores extensos ou intermédios que tomem um inibidor forte ou moderado do CYP2D6 juntamente com um inibidor forte ou moderado do CYP3A, em intermédios ou lentos com inibidor forte do CYP3A, e conforme o grau de insuficiência hepática e o fenótipo; inibidores isolados do CYP2D6 ou do CYP3A obrigam a reduzir a frequência para uma toma diária ou a evitar a associação, e os indutores fortes do CYP3A devem ser evitados [11, 49]. A elevação das concentrações pode prolongar os intervalos PR, QTc e QRS, pelo que se deve evitar o fármaco em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, enfarte recente, bradicardia, bloqueio cardíaco, arritmia ventricular, síndrome de QT longo e com antiarrítmicos das classes IA ou III [11, 49]. O livro brasileiro descreve esta precaução como contraindicação em doentes com cardiopatia; os rótulos formulam-na como recomendação de evitar [11, 25]. Aumenta a exposição a substratos da glicoproteína P e do CYP2D6 (por exemplo, a digoxina exige redução de 30% da dose e monitorização) [11]. Os efeitos adversos mais comuns (≥10%) foram fadiga, cefaleia, náuseas, diarreia, lombalgia, dor nas extremidades e dor abdominal alta; na Europa, a dispepsia (cerca de 6% no adulto; 10,5% no ensaio pediátrico) é a reação mais frequente [11, 49]. Na insuficiência renal, os metabolizadores intermédios e lentos devem evitá-lo com qualquer grau de compromisso, e os extensos na doença renal terminal [11, 49]. O RCM recomenda monitorizar a resposta: alguns doentes sem tratamento prévio tiveram redução esplénica inferior a 20% aos 9 meses, e os doentes estáveis que trocam de TSE devem ser reavaliados, por exemplo, aos 6 meses [49].

Posição do PNDS francês sobre a TRS. A TSE e o eliglustate (só no adulto) são tratamentos de primeira linha do tipo 1, mas o CETG prefere a TSE perante manifestações graves; o miglustate fica reservado ao adulto com tipo 1 que não pode receber TSE nem eliglustate, com introdução progressiva até 100 mg três vezes por dia [6]. O eliglustate exige determinação prévia do fenótipo do CYP2D6 (teste em saliva ou sangue): 84 mg uma vez por dia nos metabolizadores lentos e 84 mg duas vezes por dia nos intermédios e rápidos; não está indicado nos ultrarrápidos nem quando o fenótipo é indeterminado, o que coincide com os rótulos [6, 11, 49]. O protocolo recomenda evitar a toranja em qualquer forma (inibição do CYP3A4) e o hipericão (indução do CYP3A4) e recorrer a farmacologista ou farmacêutico perante dúvida de interação [6]. A troca de classe pode considerar-se no adulto com tipo 1 mal controlado, com efeitos adversos, interações difíceis de gerir, comorbilidades ou por preferência do doente [6]. Em 2022 o eliglustate pediátrico estava ainda em avaliação; a extensão europeia a crianças a partir dos 6 anos e 15 kg, de dezembro de 2024, é posterior ao protocolo [6, 50].

Associação TSE + TRS. O PCDT contraindica o uso concomitante no SUS por falta de eficácia demonstrada [14]. No ensaio pediátrico ELIKIDS, 4 de 6 doentes da coorte de associação eliglustate + imiglucerase não atingiram o objetivo principal, e o RCM conclui que não é possível tirar conclusões sobre a associação [49]. O rótulo do miglustate refere aumento de 70% da depuração de imiglucerase em coadministração, com dados inconclusivos [12].

7.4. Situação regulamentar comparada

A autorização não garante comercialização, reembolso ou acesso em cada país. No Brasil, o PCDT de 2025 inclui imiglucerase, velaglucerase alfa, taliglucerase alfa (≥4 anos) e miglustate (≥18 anos, como alternativa à TSE contraindicada ou com quadro instável sob TSE), exclui doentes assintomáticos ou oligossintomáticos sem critérios menores, e não recomenda o eliglustate por cancelamento do registo na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e ausência de benefício incremental, a par do custo [14]. Em França, a DG é afeção de longa duração com isenção de taxa moderadora: o protocolo de cuidados é estabelecido pelo médico assistente e aprovado pelo médico consultor do seguro de doença, com cobertura a 100% dos cuidados relacionados; estão comercializados a imiglucerase, a velaglucerase alfa, o miglustate (e genéricos) e o eliglustate, de dispensa hospitalar com possibilidade de retrocessão [6].

7.5. Ensaios pivô e dados de registo

Os ensaios de TSE foram pequenos, de curta duração, com desfechos substitutos (hemoglobina, plaquetas, volumes de órgãos) e sem controlo por placebo desde que a TSE se tornou padrão; as comparações entre enzimas usam populações e doses diferentes e não permitem ordenar os produtos por eficácia [9, 10, 14]. O ENCORE é um ensaio aberto de não inferioridade em doentes já estabilizados, com margem de 25%; a proporção numericamente inferior de estabilidade com eliglustate (84,8% vs 93,6%) deve ser lida com a ressalva de que 12 de 15 doentes sem estabilidade se mantiveram dentro dos objetivos terapêuticos [11]. No ENGAGE, os doentes iniciaram 42 mg duas vezes por dia e 85% foram escalados para 84 mg duas vezes por dia consoante a concentração mínima, esquema diferente da posologia aprovada por fenótipo do CYP2D6 [11]. Os dados de registo (Study 3) são análises observacionais sem grupo de comparação e com tempos de avaliação não pré-definidos [8]. Os desfechos ósseos, de qualidade de vida e de longo prazo assentam sobretudo em estudos observacionais e registos [1, 14].

7.6. Tratamento de suporte e gestão de complicações

Transplante de progenitores hematopoiéticos. O TCPH (inicialmente medula óssea) foi uma das primeiras formas de fornecer enzima ativa e pode ser essencialmente curativo no tipo 1, mas com mortalidade do procedimento [19]. O GeneReviews reserva-o a doentes com doença neurológica crónica progressiva apesar de TSE ou TRS, eventualmente em abordagem combinada [1]. O PNDS francês não propõe TCPH no tipo 1, pela superioridade do benefício-risco do tratamento dirigido, e admite-o caso a caso no tipo 3 [6]. A síntese para o médico assistente do mesmo documento formula a indicação de outro modo, como transplante discutível a título excecional na criança, sem especificar o tipo [6].

7.7. Formas neuronopáticas

No tipo 3, a TSE melhora as manifestações sistémicas, mas não altera o prognóstico neurológico; os potenciais auditivos do tronco cerebral deterioraram-se sob TSE e o início de epilepsia mioclónica progressiva durante o tratamento indica mau prognóstico [1, 19]. As recomendações europeias revistas de 2009 concluíram que a evidência não suporta TSE em dose alta (120 UI/kg de 2 em 2 semanas) para estabilizar a doença neurológica, embora possa ser necessária para doença visceral grave [44]. A associação de TRS a TSE no tipo 3 com doença neurológica progressiva não parece alterar o prognóstico, e persistem cifose e adenopatias [1]. O piracetam pode ajudar no controlo da mioclonia [19]. O PNDS francês considera a eficácia da TSE no tipo 3 sobre citopenias, organomegalia e osso comparável à do tipo 1, sem efeito sobre a cifose torácica, a doença pulmonar e a doença neurológica, salvo, no máximo, a estabilização da oftalmoplegia [6].

No tipo 2 com sinais piramidais e na hidropisia fetal, o GeneReviews considera que os doentes não são candidatos a TSE, TRS ou TCPH: a vida pode prolongar-se, mas as manifestações neurológicas graves não se alteram [1]. O livro brasileiro formula esta posição como contraindicação da TSE na DG tipo 2 [25]. A gestão do tipo 2 é sobretudo de suporte — alimentação, via aérea, crises — e envolve questões éticas sobre tratamentos que prolongam a vida sem modificar a neurodegenerescência [58]. O PNDS francês considera a TSE ineficaz no tipo 2 e os cuidados sintomáticos e paliativos [6].

Ambroxol (uso fora de indicação). O ambroxol, mucolítico com atividade de chaperone farmacológico da glucocerebrosidase e penetração no sistema nervoso central, foi estudado num piloto aberto com cinco doentes neuronopáticos tratados com dose oral alta associada a TSE: aumentou a atividade enzimática linfocitária, reduziu a liso-Gb1 no líquido cefalorraquidiano e melhorou mioclonias, crises e reflexo pupilar, com recuperação da marcha em dois doentes [59]. A evidência posterior é de séries e casos não controlados: uma revisão de 40 doentes encontrou resposta favorável em mais de 65%, com doses entre 25 mg/kg/dia e 1 485 mg/dia [60]; em 13 doentes polacos homozigóticos L444P com tipo 3 sob TSE estável, 10 mg/kg/dia durante 1 ano reduziu a gravidade de alguns sintomas neurológicos e os biomarcadores [61]; e um caso perinatal identificado por rastreio neonatal não respondeu [38]. Um estudo aberto paquistanês com 12 crianças com tipo 3 (dose média de 35 mg/kg) foi concluído em março de 2026, sem resultados publicados na consulta [62]. O ambroxol não tem indicação aprovada na DG em nenhuma das jurisdições consideradas, e as doses citadas são as dos estudos, não recomendações.

7.8. Investigação, pipeline e novidades dos últimos 12 meses

Os resultados de fase 1/2 de terapia génica dizem respeito a poucos doentes, sem grupo de controlo, e parte provém de comunicados do promotor; nenhum destes produtos tem pedido de autorização aceite nas fontes consultadas. Há ensaios de fármacos dirigidos à doença de Parkinson associada a GBA1, incluindo venglustat e outros moduladores da glucocerebrosidase. O PNDS francês de 2022 apontava como perspetivas o eliglustate pediátrico, as chaperonas farmacológicas ambroxol e arimoclomol, o venglustat no tipo 3 e a terapia génica in vivo ou ex vivo, todos então em avaliação clínica; na DG, só o primeiro chegou entretanto a autorização [6, 50].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A DG é autossómica recessiva. Os progenitores de um doente são habitualmente heterozigóticos, mas um progenitor assintomático pode ser homozigótico, sobretudo em famílias asquenazes com p.(Asn409Ser) ou p.(Arg535His) [1]. Quando ambos os progenitores são heterozigóticos, cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma variante; se um progenitor tiver variantes bialélicas e o outro for heterozigoto, o risco de cada irmão ser afetado é de 50% [1, 25]. Se uma variante do probando não for encontrada em nenhum progenitor (com parentalidade confirmada), considera-se variante de novo no probando, mosaicismo parental ou isodissomia uniparental [1]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios, salvo se o parceiro for afetado ou portador; num casal em que o parceiro é asquenaze, a probabilidade de este ser portador é de cerca de 1 em 18, e nesse caso cada filho tem 50% de risco [1]. Cada irmão de um heterozigoto obrigatório tem 50% de probabilidade de ser portador [1].

Os heterozigotos não desenvolvem DG, mas têm risco aumentado de doença de Parkinson; este risco deve ser explicado como fator de suscetibilidade de baixa penetrância (1,5% aos 60 anos e 7,7% aos 80 anos nos heterozigotos obrigatórios da coorte asquenaze, face a 0,7% e 2,1% nos não portadores), não como diagnóstico [1, 26, 30]. Num estudo multicêntrico com 5 691 doentes com doença de Parkinson e 4 898 controlos, as variantes L444P ou N370S estavam presentes em 15% dos doentes e 3% dos controlos asquenazes, e em 3% e menos de 1% dos não asquenazes; a razão de probabilidades para qualquer variante de GBA1 foi 5,43 [27].

8.2. Teste de familiares e de portadores

Os familiares assintomáticos em risco devem ser testados, por atividade enzimática e/ou pelas variantes familiares, para identificar quem beneficia de diagnóstico e tratamento precoces [1]. Para o estado de portador, apenas o estudo molecular é fiável: a atividade enzimática em leucócitos sobrepõe-se entre portadores obrigatórios e não portadores [1, 7, 19]. O IWGGD recomenda aconselhamento genético antes e depois de qualquer teste molecular, por profissional com experiência na DG [7].

O American College of Medical Genetics and Genomics recomenda oferecer rastreio de portadores alargado a todas as grávidas e pessoas que planeiam gravidez, e o GeneReviews indica que a DG está incluída nesse rastreio; a National Society of Genetic Counselors recomenda sequenciação em vez de genotipagem dirigida por ascendência [1, 78]. No estudo de 23 453 indivíduos reproduzido no Oxford Desk Reference, a frequência de portadores de DG foi de 1 em 16,8 (IC 95% 1/14–1/20) nos asquenazes, 1 em 76,7 no conjunto da amostra, 1 em 96,9 na Ásia Oriental e 1 em 213 em afro-americanos [37]. O mesmo livro refere uma frequência de portadores de 1/25 na população asquenaze e o teste das quatro variantes comuns nessa população [37]. O PNDS francês recomenda encaminhar o doente para consulta de genética após o diagnóstico, estudar os irmãos para lhes dar acesso precoce ao tratamento, discutir o teste de portador nos ascendentes, colaterais e descendentes adultos, e reservar o rastreio do cônjuge sobretudo aos casais consanguíneos ou aos cônjuges de ascendência asquenaze; esta abordagem dirigida difere do rastreio alargado de portadores recomendado pelo ACMG [6, 78].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; a atividade enzimática de 0%–15% em vilosidades coriónicas ou amniócitos, idealmente complementada pelo estudo molecular, também estabelece o estado afetado do feto, mas não identifica portadores [1]. Exceto em famílias com irmão afetado por doença neuronopática, não é possível prever a gravidade: o tipo 2 tende a ter curso semelhante entre irmãos, enquanto no tipo 3 a progressão pode variar dentro da mesma família [1]. O momento ideal para a discussão é antes da gravidez, e a decisão de recorrer a estes testes é pessoal [1]. O consenso espanhol de 2025 recomenda aconselhamento pré-concecional a todos os doentes, homens ou mulheres, que desejem ter filhos (recomendação forte), e diagnóstico genético pré-implantação quando o parceiro é portador ou o dador é desconhecido (recomendação fraca) [43]. O PNDS francês propõe o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação aos casais com risco de ter um filho com forma grave (fetal, tipo 2 ou tipo 3), formulação mais restrita do que a do GeneReviews, que o descreve como possível sempre que as variantes familiares estão identificadas [1, 6].

8.4. Gravidez, parto e amamentação na mulher com DG

A gravidez pode agravar a anemia, a trombocitopenia e a doença óssea e aumentar o risco hemorrágico periparto; recomenda-se avaliação hematológica antes do parto e, nas mulheres sintomáticas, início do tratamento antes da conceção [1, 79]. Na série do Gaucher Outcome Survey, com 453 gravidezes, 74,2% decorreram sem tratamento e 25,8% sob TSE; a proporção de desfechos normais foi semelhante (92,9% vs 91,4%) e os abortos espontâneos foram 3,6% vs 6,9% (p=0,19); não houve gravidezes expostas a TRS [80]. O rótulo norte-americano do Cerezyme® refere dados de mais de 500 gravidezes expostas sem sinal de risco de malformações ou aborto, e o da VPRIV® mais de 300 [8, 9]. O RCM europeu da imiglucerase recomenda considerar o início antes da conceção em mulheres sem tratamento e a continuação durante a gravidez, com ajuste individual da dose [41].

As divergências refletem jurisdições e métodos: o consenso espanhol usou metodologia GRADE e Delphi com nove peritos, enquanto o PCDT define regras de acesso no SUS [14, 43]. O PNDS francês aconselha considerar TSE em qualquer grávida com DG, posição mais ampla do que a do consenso espanhol (desnecessária nas assintomáticas) e do que a do PCDT brasileiro (não iniciar no 1.º trimestre); formula a TRS na gravidez como contraindicação, enquanto o RCM europeu do eliglustate recomenda evitá-la [6, 14, 43, 49].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global e limitações dos dados

As estimativas de incidência e prevalência são escassas e heterogéneas. Uma revisão dirigida da literatura de 2011–2020 (31 publicações) encontrou incidência de 0,45–25,0/100 000 nados-vivos para todos os tipos (16 estudos), mais baixa na Ásia-Pacífico; incidência do tipo 1 de 0,45–22,9/100 000 (Europa e América do Norte) e do tipo 3 de 1,36/100 000 (só Ásia-Pacífico); prevalência do tipo 1 de 0,26–0,63/100 000 e dos tipos 2 e 3 de 0,02–0,08/100 000 (só Europa); e prevalência de tipo não especificado de 0,11–139,0/100 000, máxima na América do Norte [5]. Os dados fora da Europa e da América do Norte são pouco documentados [5]. O Saudubray indica uma incidência global de cerca de 1:40 000–1:50 000 nados-vivos e o livro brasileiro 1:40 000 em não judeus e 1:100 000–1:300 000 para os tipos 2 e 3 [2, 25]. O Orphanet regista, para a Europa, prevalência pontual de 1/100 000 para o grupo e para o tipo 1, 0,01/100 000 para o tipo 2 e 0,05/100 000 para o tipo 3 (estimativas de peritos), e prevalências ao nascimento que vão de 1,13/100 000 (República Checa) a 7,5/100 000 (Hungria) [81]. Para França, o PNDS estima uma incidência média anual de cerca de 1/50 000 nascimentos (até 1/1 000 em judeus asquenazes) e uma prevalência de cerca de 1/130 000; o registo nacional contava 521 doentes vivos (446 adultos e 75 crianças) em 2021, cerca de dois terços tratados — números de doentes registados, que não equivalem a uma contagem populacional exaustiva [6].

9.2. Judeus asquenazes e outros efeitos fundadores

O tipo 1 é a doença genética mais prevalente entre judeus asquenazes [19]. A prevalência é de 1:855 e a frequência de portadores de cerca de 1/18 segundo o GeneReviews; o Atlas cita estimativas de incidência entre 1:640 e 1:855, o Saudubray uma frequência de portadores de 1:13, o livro brasileiro prevalência de 1:850 e o Oxford Desk Reference portadores de 1/25 e, no estudo de rastreio, 1/16,8 [1, 2, 19, 25, 37]. As variantes p.(Asn409Ser), c.84dup, c.115+1G>A e p.(Leu483Pro) representam 90% dos alelos de doentes asquenazes com tipo 1 e 50%–60% nos não asquenazes; p.(Asn409Ser) corresponde a 61% dos alelos patogénicos em asquenazes [1]. Os efeitos fundadores conhecidos incluem p.(Asn409Ser) em asquenazes, espanhóis e portugueses; p.(Leu483Pro) em Norrbotten (Suécia); e p.(Asp448His) em árabes de Jenin, gregos e albaneses (nestes dois últimos em cis com p.(His294Gln)) [1].

A distribuição dos tipos difere assim entre populações: o tipo 1 domina na Europa, em Israel, nos Estados Unidos e em populações de origem europeia, enquanto os tipos 2 e 3 são relativamente mais frequentes no Médio Oriente não israelita, no subcontinente indiano, na China, no Japão e na Coreia [1, 14]. Os registos internacionais (ICGG, Gaucher Outcome Survey) e as séries hospitalares descrevem doentes seguidos, não a prevalência populacional, e não devem ser convertidos em frequências nacionais [5].

9.3. Redes e associações

Na Europa, a DG integra a subrede de doenças de sobrecarga lisossómica da MetabERN, a Rede Europeia de Referência para doenças hereditárias do metabolismo [18]. A International Gaucher Alliance reúne organizações de doentes de vários países [83]; o GeneReviews lista a National Gaucher Foundation (EUA), a Gauchers Association (Reino Unido) e o Norton & Elaine Sarnoff Center for Jewish Genetics, bem como o registo RegistryNXT! [1]. No Brasil, o PCDT determina que os gestores do SUS estruturem a rede assistencial e os serviços de referência e prevê a reavaliação em centro de referência em doenças raras dos doentes sob doses altas [14]. Em França, a DG é seguida pelo Centro de Referência das Doenças Lisossómicas (CRML) e pelos centros de referência e de competência de doenças hereditárias do metabolismo da rede (filière) de doenças raras G2M, com o Comité de Avaliação do Tratamento da DG (CETG) como instância de validação pluridisciplinar das indicações terapêuticas [6]. O registo francês da DG (RFMG), criado no 1.º plano nacional de doenças raras e acreditado em 2009, e a coleção biológica nacional ELODIE-MG, que conserva sobras de colheitas de rotina em quatro laboratórios (Paris, Toulouse, Lyon e Clermont-Ferrand), exigem informação e consentimento, propostos no momento do anúncio do diagnóstico, tal como a inclusão na base nacional de dados de doenças raras (BaMaRa) [6]. O PNDS identifica os laboratórios de referência para a atividade enzimática, os biomarcadores, a genotipagem de GBA1 e PSAP, o polimorfismo de CHIT1 e a genotipagem do CYP2D6 [6]. O cartão de urgência das doenças lisossómicas, do modelo comum do Ministério da Saúde, é entregue e explicado ao doente, e os serviços de urgência dispõem das fichas de urgência Orphanet para os tipos 1 e 3, elaboradas com a sociedade francesa de medicina de urgência [6]. A associação Vaincre les Maladies Lysosomales (VML) apoia os doentes e o registo, e existem programas de educação terapêutica dirigidos à doença [6]. Segundo o protocolo, a avaliação inicial é pluridisciplinar e coordenada por um especialista da DG ou das doenças hereditárias do metabolismo, em articulação com o médico de família, e envolve conforme o quadro pediatria, medicina interna, hematologia, neurologia, hepatologia, reumatologia, biologia, genética, radiologia, farmácia hospitalar, cardiologia, ortopedia, obstetrícia, medicina física e reabilitação e pneumologia, além da equipa de enfermagem e paramédica [6]. Na consulta de anúncio, o doente ou o seu representante recebe informação sobre o tipo de DG, o seguimento e as opções terapêuticas, é-lhe proposta consulta de genética e apoio psicológico e social e é-lhe pedido o consentimento para a genotipagem [6]. O cartão de urgência, criado no 3.º plano nacional de doenças raras pela Direção-Geral da Oferta de Cuidados (DGOS), em formato de cartão de crédito e sujeito a segredo médico, é preenchido com o médico assistente e indica os sintomas a considerar, os atos a evitar ou a privilegiar e os contactos da equipa e dos familiares; há versões para as doenças lisossómicas e para as doenças hereditárias do metabolismo [6].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Lactente com doença neuronopática aguda tratada com imiglucerase e ambroxol (Higashi et al., 2024)

Uma menina de 15 meses, filha de pais saudáveis não consanguíneos, foi transferida para um hospital universitário japonês por agravamento agudo de estridor e cianose [60]. Tinha esotropia bilateral desde o início da infância, motivo de referenciação oftalmológica aos 4 meses; a partir dos 11 meses surgiram disfagia e cianose recorrentes e, aos 12 meses, hipotonia, paragem do crescimento e atraso psicomotor. O rastreio neonatal opcional de doenças lisossómicas não tinha sido feito. À admissão, a broncoscopia mostrou espasmo laríngeo que obrigou a entubação; havia ptose bilateral, esotropia e hepatoesplenomegalia marcada (fígado e baço palpáveis a 5 cm do rebordo costal). As análises mostraram trombocitopenia (103×10⁹/L), aspartato aminotransferase ligeiramente elevada (58 UI/L), enzima de conversão da angiotensina de 76,2 UI/L (referência 8,3–21,4) e fosfatase ácida de 7 150 (referência 120–420). O mielograma revelou células de Gaucher (Figura 1a), e surgiram posturas opistotónicas recorrentes; a RM cerebral não mostrou lesões degenerativas [60].

A atividade de glucocerebrosidase em gota de sangue seco foi de 1,05 pmol/h/disco (referência 4,1–9,7). Antes do resultado genético, iniciaram-se imiglucerase a 60 U/kg de 2 em 2 semanas e ambroxol oral a 3 mg/kg/dia, aumentado 3 mg/kg a cada 2–4 semanas até 30 mg/kg/dia. A sequenciação de Sanger confirmou heterozigotia composta para c.1448T>C p.(Leu483Pro) (L444P) e c.1505G>A p.(Arg502His) (R463H) em NM_001005741.2; a segunda variante, de significado incerto em bases públicas, foi classificada pelos autores como provavelmente patogénica segundo os critérios ACMG [60]. Uma semana após o início, a criança voltou a rodar sobre si própria e, às duas semanas, sentava-se sem apoio; a espasticidade e o opistótono desapareceram, e as plaquetas subiram para 150–200×10⁹/L em 2 meses. Foi traqueostomizada por disfagia e laringospasmo persistentes, e mais tarde submetida a separação laringotraqueal e correção de hérnia do hiato; a imiglucerase foi aumentada para 80 U/kg de 2 em 2 semanas aos 19 meses. A liso-Gb1 sérica desceu de 720,7 ng/mL para 129,7 ng/mL aos 5 meses, e a enzima de conversão da angiotensina e a fosfatase ácida resistente ao tartarato diminuíram. Aos 3 anos e 9 meses andava sem apoio, tinha idade de desenvolvimento cognitivo de 12–16 meses e a pontuação de qualidade de vida PedsQL passou de 29,3 para 76,0; não houve efeitos adversos graves em 30 meses [60]. A Figura 1c resume o curso clínico e laboratorial, e a Figura 2 mostra a distribuição das variantes nos 40 doentes da revisão [60].

O caso ilustra os sinais de alerta do tipo 2 — esotropia precoce, disfagia, estridor e laringospasmo com hepatoesplenomegalia — e a utilidade de exames simples (fosfatase ácida, enzima de conversão da angiotensina) para orientar a suspeita. Ilustra também os limites: a melhoria motora não se acompanhou de recuperação da função do tronco cerebral, e os autores admitem que o benefício não pode ser atribuído a um único agente. A conduta descrita não corresponde a recomendação de rotina: o ambroxol é uso fora de indicação, sustentado por estudos não controlados, e o GeneReviews considera que os doentes com tipo 2 não são candidatos a TSE, posição que difere da opção dos autores [1, 59, 60]. Em contraste, um caso perinatal tratado desde o 10.º dia de vida com a mesma associação morreu aos 95 dias [38].

10.2. Uma família com tipos 1 e 2 (caso descrito no Atlas)

O Atlas descreve uma família, publicada por Shahinfar e Wenger, em que dois filhos morreram de DG tipo 2 antes de 1 ano de idade e um terceiro filho tinha tipo 1 de evolução indolente [19]. A mãe e esse filho tinham atividade de β-glucosidase igualmente baixa, enquanto a do pai era compatível com heterozigotia. O estudo molecular mostrou que a mãe, assintomática aos 62 anos, e o filho eram heterozigóticos compostos N370S/L444P [p.(Asn409Ser)/p.(Leu483Pro)], e que o pai era heterozigoto L444P; admitiu-se que os lactentes falecidos tinham herdado dois alelos L444P [19]. A família resume três ensinamentos: um progenitor «saudável» pode ser afetado; um único alelo p.(Asn409Ser) protege contra doença neuronopática; e o mesmo casal pode ter filhos com formas muito diferentes. Com a mãe N370S/L444P e o pai L444P/normal, cada filho tinha 25% de probabilidade de ser L444P/L444P (forma neuronopática), 25% de ser N370S/L444P (tipo 1) e 50% de ser heterozigoto, isto é, 50% de risco de ser afetado, e não os 25% habituais de um casal de heterozigotos. As figuras 90.3 a 90.7 do mesmo capítulo mostram crianças de 2 a 4 anos, duas delas sauditas, com hepatoesplenomegalia maciça e atividades enzimáticas de 5%–12% do controlo, e a figura 90.9 o crescimento acelerado de uma criança após transplante de medula óssea [19].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, o tipo 1 tem evolução muito variável, da forma assintomática na velhice à morte na 1.ª ou 2.ª década; o tipo 2 é fatal habitualmente antes dos 2 anos e quase sempre até aos 4 anos; o tipo 3 tem sobrevida até à 2.ª–4.ª década, com morte na infância ou adolescência por doença pulmonar ou hepática quando não tratado e, nos doentes com epilepsia mioclónica progressiva, deterioração neurológica que pode levar à morte na idade adulta apesar do tratamento [1, 17, 19]. A TSE alterou a história natural do tipo 1, prevenindo manifestações progressivas e melhorando anemia, trombocitopenia, organomegalia, dor óssea, fadiga e crises ósseas [2]. O livro brasileiro sublinha que o prognóstico sob tratamento pode ser melhor do que o descrito na sua tabela de prognóstico, mas não está definido na literatura [25]. As lesões irreversíveis presentes no início (osteonecrose, colapso vertebral, fibrose) não regridem e não devem servir de critério de ajuste de dose [14]. Persistem riscos de longo prazo — mieloma múltiplo, gamopatias, doença de Parkinson, hipertensão pulmonar nos esplenectomizados, osteonecrose — que justificam vigilância vitalícia [1, 15].

11.2. Vigilância

Fonte das colunas 2 e 3: [1].

Os doentes assintomáticos ou oligossintomáticos sem critério de tratamento mantêm vigilância clínica e hemograma semestrais e análises hepáticas e quitotriosidase anuais no PCDT, porque uma parte dos homozigotos p.(Asn409Ser) desenvolve doença progressiva [1, 14]. Sob eliglustate, os rótulos acrescentam a reavaliação de interações sempre que se introduz um novo fármaco e a monitorização da resposta, e sob miglustate a avaliação neurológica semestral para neuropatia e tremor [11, 12, 49]. Uma coorte norte-americana de 2026 sugere rastreio de parkinsonismo a partir dos 40 anos nos doentes com tipo 1, proposta de autores ainda não incorporada nas diretrizes consultadas [31]. O PCDT define critérios de interrupção (agravamento após 24 meses de tratamento regular com todos os ajustes possíveis, ou adesão inferior a 50% das perfusões, cápsulas, consultas ou exames num período definido) e recomenda programas educativos de adesão [14].

Calendário do PNDS francês. O protocolo francês define calendários distintos para adultos e crianças com tipos 1 e 3 e um seguimento neurológico próprio do tipo 3, válidos para doença estabilizada e ajustáveis à evolução; a síntese para o médico assistente resume-os em biomarcadores uma a duas vezes por ano com objetivos atingidos e imagem de 2 em 2 a 4 em 4 anos [6].

Tabela 11.2. Calendário de vigilância do PNDS francês [6].

Os intervalos franceses para a densitometria (de 3 em 3 ou de 4 em 4 anos no adulto estável) diferem dos do PCDT brasileiro (de 5 em 5 anos ou de 3 em 3 anos após a menopausa) e dos do GeneReviews (pelo menos de 2 em 2 anos se houver osteoporose); a vigilância da gamopatia monoclonal estratificada por idade só aparece no PNDS entre as diretrizes citadas, e o PCDT inicia a eletroforese aos 40 anos [1, 6, 14].

11.3. Transição e qualidade de vida

Os objetivos europeus de 2018 colocam a qualidade de vida, a fadiga e a participação social a par dos alvos clássicos, e a avaliação deve integrar medidas relatadas pelos doentes [15]. A perfusão domiciliária é considerada nos RCM europeus após boa tolerância, o que reduz a carga do tratamento intravenoso de 2 em 2 semanas [41, 42]. No tipo 3, o seguimento inclui reabilitação, apoio educativo e social, e cuidados paliativos quando necessário; no tipo 2, os cuidados paliativos e o apoio familiar são centrais [1, 14, 58]. O PNDS francês inclui na educação terapêutica a informação sobre sinais de alarme, transmissão, administração e efeitos adversos dos fármacos, adesão, projeto parental, vacinação do esplenectomizado, organização da perfusão domiciliária (armazenamento do material, resíduos), planeamento das viagens prolongadas com várias semanas de antecedência para garantir a TSE no destino, direitos sociais, apoio psicológico e preparação da transição da pediatria para a medicina de adultos [6]. O seguimento serve também para reavaliar a abstenção terapêutica nos doentes não tratados perante desejo de gravidez ou cirurgia e para medir o impacto psicológico, familiar e socioprofissional; entre consultas, o médico de família trata as doenças intercorrentes em articulação com o especialista [6]. Os direitos a explicar incluem o regime de afeção de longa duração, a entrega domiciliária da enzima e do material de perfusão, o reconhecimento da deficiência, a baixa médica, o apoio psicológico e a antecipação dos procedimentos administrativos junto da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) e, quando necessário, da tutela [6].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Gaucher resulta do défice bialélico de glucocerebrosidase codificada por GBA1 e manifesta-se como um contínuo que vai da forma fetal hidrópica ao adulto assintomático, organizado clinicamente em tipo 1 (sem doença primária do sistema nervoso central), tipo 2 (neuronopático agudo), tipo 3 (neuronopático crónico) e formas perinatal e cardiovascular [1]. O tipo 1 domina na Europa, nas Américas e sobretudo entre judeus asquenazes, onde p.(Asn409Ser) — designação histórica N370S — é a variante fundadora; os tipos 2 e 3 são relativamente mais frequentes na Ásia, no Médio Oriente e em populações com p.(Leu483Pro) (L444P) [1, 5]. A nomenclatura HGVS soma 39 posições à numeração histórica, e os relatórios devem indicar ambas, com transcrito MANE NM_000157.4 [1, 4].

O diagnóstico assenta na atividade enzimática inferior a 15% em leucócitos ou fibroblastos, complementada pela sequenciação específica de GBA1, que deve contornar o pseudogene GBAP1 e procurar alelos recombinantes; a gota de sangue seco serve para rastreio, não para confirmação, e a liso-Gb1 é o biomarcador preferido [1, 7]. A atividade normal com fenótipo de Gaucher e liso-Gb1 elevada aponta para défice de saposina C [7]. A definição de doença neuronopática exige paralisia horizontal do olhar, e um único alelo p.(Asn409Ser) exclui-a [17].

A TSE com imiglucerase, velaglucerase alfa ou taliglucerase alfa e a TRS com eliglustate (dependente do genótipo do CYP2D6) ou miglustate controlam as manifestações hematológicas e viscerais e melhoram o osso, mas não tratam o sistema nervoso central [1, 11]. As jurisdições diferem: a taliglucerase não está autorizada na União Europeia, o eliglustate tem extensão pediátrica apenas na União Europeia desde dezembro de 2024 e deixou de ter registo no Brasil, e a imiglucerase recebeu em janeiro de 2026, nos Estados Unidos, indicação para as manifestações não neurológicas do tipo 3 [14, 50, 51, 53]. A esplenectomia deve ser evitada sempre que há tratamento dirigido, e a vigilância é vitalícia, incluindo mieloma, hipertensão pulmonar e parkinsonismo [1]. A investigação concentra-se em terapias génicas (FLT201 em fase 3 desde julho de 2026), inibidores cerebrais da glucosilceramida sintase para o tipo 3 e chaperones como o ambroxol, ainda sem autorização para a doença neurológica [59, 64, 73]. O aconselhamento genético integra o risco recessivo de recorrência, o rastreio de portadores por sequenciação, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação e a explicação proporcionada do risco de doença de Parkinson nos heterozigotos [1, 30, 78]. O PNDS francês de 2022 fixa critérios formais de tratamento validados em reunião pluridisciplinar, inicia a TSE a 60 U/kg com redução posterior e define calendários de vigilância próprios para adultos, crianças e tipo 3 [6].

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