Doença de Fabry

Défice de alfa-galactosidase A — doença de Anderson-Fabry, formas clássica e de início tardio, relacionada com GLA.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Fabry, também designada doença de Anderson-Fabry ou défice de alfa-galactosidase A, é uma doença lisossómica de herança ligada ao X em que a perda de atividade da alfa-galactosidase A (α-Gal A) impede a remoção da galactose terminal da globotriaosilceramida (Gb3) e de glicoesfingolípidos aparentados. A acumulação progressiva destes substratos e do seu derivado desacilado, a globotriaosilesfingosina (liso-Gb3), atinge o endotélio, o podócito, o cardiomiócito, os neurónios dos gânglios das raízes dorsais e autonómicos e o epitélio da córnea, e traduz-se numa doença multissistémica cuja expressão vai da dor neuropática da infância à insuficiência renal, à cardiomiopatia hipertrófica e ao acidente vascular cerebral (AVC) do adulto jovem [1, 3]. O GeneReviews descreve-a como a mais frequente das doenças de depósito lisossómico, e o Atlas of Inherited Metabolic Diseases coloca-a imediatamente a seguir à doença de Gaucher [2, 3].

A descrição clínica é dupla e simultânea. Em 1898, William Anderson, em Inglaterra, e Johannes Fabry, na Alemanha, publicaram independentemente doentes com angioqueratomas cutâneos; ambos eram dermatologistas e reconheceram a natureza sistémica da doença, mas o epónimo que prevaleceu foi o de Fabry, possivelmente porque este continuou a publicar sobre o seu doente durante 32 anos. A designação histórica angiokeratoma corporis diffusum universale reflete essa origem dermatológica [2]. A transmissão ligada ao X foi demonstrada por Opitz e colaboradores em 1965, por análise de genealogias e ligação ao locus Xg(a) [2, 23]. Em 1963, Sweeley e Klionsky isolaram o lípido acumulado e caracterizaram-no como galactosilgalactosilglucosilceramida, classificando a doença como esfingolipidose [24]. Brady e colaboradores demonstraram em 1967 que o defeito residia na incapacidade de clivar a galactose terminal desta ceramida tri-hexósido (défice de ceramida tri-hexosidase) [25], e Kint, em 1970, identificou com um substrato artificial que a enzima deficiente era uma α-galactosidase, designada A para a distinguir da α-N-acetilgalactosaminidase (α-galactosidase B) deficiente na doença de Schindler [2, 26]. O gene foi localizado em Xq22.1, e a clonagem do ADN complementar por Bishop e colaboradores, em 1986, abriu o estudo da sua estrutura e das variantes patogénicas [2, 27].

A evolução terapêutica acompanha a passagem de uma doença descrita por dermatologistas para uma doença gerida por equipas multidisciplinares. Antes da diálise crónica, muitos hemizigotos morriam antes dos 40 anos; o transplante renal corrigiu a insuficiência renal mas não a acumulação noutros órgãos, e alguns transplantados sobreviveram o suficiente para morrer de doença cardíaca [2]. As duas terapêuticas de substituição enzimática (TSE) com α-Gal A recombinante — agalsidase alfa e agalsidase beta — foram autorizadas na União Europeia em 3 de agosto de 2001; a agalsidase beta recebeu aprovação acelerada nos Estados Unidos em 24 de abril de 2003, e a agalsidase alfa nunca foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) [13, 28, 29]. A chaperona farmacológica oral migalastat foi autorizada na União Europeia em 26 de maio de 2016 e nos Estados Unidos em 10 de agosto de 2018, apenas para variantes «amenable» (suscetíveis de resposta) definidas num ensaio in vitro; a pegunigalsidase alfa, uma enzima peguilada, foi aprovada pela Comissão Europeia em 4 de maio de 2023 e pela FDA em 9 de maio de 2023 [14, 15, 30, 31].

Duas mudanças de perspetiva condicionam a prática atual. A primeira é o reconhecimento de que as mulheres heterozigotas não são «portadoras» assintomáticas: a sua expressão vai da ausência de manifestações a uma doença tão grave como a do homem com fenótipo clássico, por inativação aleatória do cromossoma X [3, 32]. A segunda é a constatação, a partir do rastreio neonatal e do rastreio de populações de risco (hemodiálise, hipertrofia ventricular esquerda, AVC criptogénico), de que as formas de início tardio, com envolvimento predominantemente cardíaco ou renal, são mais frequentes do que a forma clássica, ao mesmo tempo que se acumulam variantes de significado incerto (VUS) e variantes benignas, como p.Asp313Tyr, que não devem ser tratadas como doença [3, 6, 10]. O artigo segue esta divisão entre fenótipo clássico, fenótipo de início tardio, mulheres heterozigotas e variantes de interpretação difícil, e integra as recomendações europeias e norte-americanas, os rótulos da FDA e da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e os dados regulamentares de 2025–2026.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene GLA e a enzima

O gene GLA (HGNC:4296; OMIM 300644) localiza-se em Xq22.1, tem sete exões e codifica a α-Gal A, uma glicoproteína lisossómica homodimérica que remove resíduos α-galactosilo terminais de glicoesfingolípidos, sobretudo da Gb3 [2, 3, 6]. O transcrito MANE Select é o NM_000169.3, que codifica a proteína NP_000160.1 [4]. A enzima é sintetizada como precursor de 50 kDa, transportada para o lisossoma por via dependente do recetor de manose-6-fosfato e processada numa forma madura de 46 kDa; em células de doentes clássicos encontraram-se três situações: ausência de síntese do precursor, precursor sem proteína madura por instabilidade, e proteína madura de aspeto normal sem atividade catalítica [2]. A atividade na maioria dos hemizigotos é inferior a 3% do normal, embora tenham sido observados até 20%, e os estudos com anticorpos mostram habitualmente ausência de material com reatividade cruzada [2]. Há evidência de haploinsuficiência suficiente na curadoria de sensibilidade à dosagem do ClinGen, e a relação gene-doença foi classificada como definitiva em 2019 [33].

2.2. Substratos e cascata patogénica

A deficiência de α-Gal A leva à acumulação de glicoesfingolípidos com resíduo α-galactosilo terminal, sobretudo Gb3 (ceramida tri-hexósido, Gal(α1→4)Gal(β1→4)Glc(β1→1')ceramida), mas também galabiosilceramida (Gb2), abundante no rim, e, em doentes de grupo sanguíneo B ou AB, o glicoesfingolípido do antigénio B [2, 5]. A elevação acentuada do liso-Gb3 no plasma dos doentes e nos tecidos de ratinhos com doença de Fabry sugere que este composto participa nos mecanismos de lesão [5]. O depósito ocorre nas células endoteliais, pericitos e células musculares lisas vasculares, o que leva a isquemia e enfarte sobretudo no rim, no coração e no cérebro; o depósito podocitário precoce explica a proteinúria, o depósito nos cardiomiócitos a hipertrofia e as perturbações da condução, e a polineuropatia de pequenas fibras a dor e a anidrose [5]. A microscopia eletrónica mostra inclusões lisossómicas lamelares concêntricas [2, 34].

A acumulação de substrato não explica isoladamente a doença. A disfunção lisossómica desregula vias de sinalização celular (por exemplo nos podócitos), o metabolismo do cálcio e vias inflamatórias; a disfunção mitocondrial e energética contribui para a cardiomiopatia e a nefropatia e perturba a via autofagia-lisossoma; e a disfunção endotelial e a remodelação vascular contribuem para as complicações cerebrovasculares e cardiovasculares [3]. Estes mecanismos desencadeiam uma cascata que termina em fibrose cardíaca e renal irreversível [5]. No coração, a hipertrofia deve-se sobretudo ao espessamento dos sarcómeros, contribuindo o depósito em menor grau, e a lesão evolui de uma fase de depósito (T1 nativo baixo) para inflamação, fibrose e insuficiência cardíaca [3, 8, 34]. A ressonância com mapeamento T1 sugere uma fase de pré-depósito com disfunção microvascular, strain longitudinal global reduzido e alterações dos intervalos de despolarização auricular e repolarização ventricular antes da descida do T1 [3]. Em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPS-CM) de doentes, incluindo portadores de NM_000169.3:c.485G>A p.(Trp162Ter), NM_000169.3:c.658C>T p.(Arg220Ter) e da variante IVS4+919G>A (numeração histórica, = NM_000169.3:c.640-801G>A), observaram-se atividade de α-Gal A baixa, acumulação de Gb3 e estrutura sarcomérica anómala, concordantes com as biópsias endomiocárdicas; a inibição da glicosilceramida sintase e a enzima recombinante preveniram e reverteram o fenótipo celular, e outros estudos descreveram hipertrofia celular, função contrátil e metabolismo reduzidos e níveis aumentados de interleucina 18 nas células e no soro de doentes com progressão da HVE, cuja neutralização reduziu a hipertrofia in vitro [35].

2.3. Espectro de variantes

Estão descritas cerca de mil variantes em GLA, a maioria privada, presente numa única família [3, 5, 34]. Os mecanismos incluem variantes de sentido trocado que afetam resíduos do centro ativo (variantes funcionais) ou o enrolamento da enzima (variantes estruturais), e inserções/deleções, alterações da grelha de leitura e variantes sem sentido que abolem a atividade; as variantes de sentido trocado podem originar uma enzima mal enrolada com atividade residual, retida fora do lisossoma [3]. Em geral, as variantes sem sentido, as de splicing consensual e a maioria das que alteram a grelha associam-se ao fenótipo clássico, enquanto uma parte das variantes de sentido trocado e raras variantes de splicing críptico preservam atividade residual e explicam os fenótipos tardios [6]. O Atlas regista uma frequência elevada de mutação em 14 dinucleótidos CpG da sequência codificante, rearranjos maiores detetados por Southern blot e duas variantes que abolem o codão de terminação e geram múltiplos transcritos [2]. As variantes de novo são raras [5].

As correlações genótipo-fenótipo são limitadas pela natureza privada das variantes e pela variabilidade entre doentes com a mesma variante. Algumas variantes, como p.Arg112His, p.Arg301Gln e p.Gly328Arg, foram descritas tanto no fenótipo clássico como na variante cardíaca, o que sugere modificadores [3]. Ortiz et al. referem que a presença de variantes adicionais em cis ou em trans, o fundo genético, as comorbilidades e fatores ambientais podem modificar a expressão [6].

Normalização das variantes pelo VariantValidator (GRCh38, NM_000169.3) e classificações agregadas do ClinVar consultadas em 6 de outubro de 2026 [4, 11]. A tabela 8 do GeneReviews usa o mesmo transcrito; o GeneReviews avisa que não verificou independentemente as classificações fornecidas pelos autores [3].

A variante p.Asn215Ser associa-se, em séries de centros únicos e em registos, a doença globalmente menos grave do que a das variantes clássicas, predominantemente cardíaca, embora tenha sido descrita doença renal terminal; Ortiz et al. recomendam excluir outras causas se surgir envolvimento renal manifesto [3, 6]. No Fabry Registry, 125 doentes com p.Asn215Ser (59 homens) tiveram sobretudo eventos graves cardíacos (31% dos homens, 8% das mulheres), com alterações da espessura septal a partir dos 25–34 anos nos homens e dos 55–64 anos nas mulheres, e compromisso renal em 17% dos homens, sobretudo entre os 65 e os 74 anos [37]. A variante p.Phe113Leu, com efeito fundador na região de Guimarães, em Portugal, demonstrado por uma genealogia de 12 gerações e por haplótipos, foi caracterizada em 120 doentes consecutivos: HVE em 40,8%, bloqueio auriculoventricular em 18,3%, taquicardia ventricular não mantida em 12,5%, albuminúria em 36,1%, lesões da substância branca em 54,4%, surdez neurossensorial em 44,5% e córnea verticilata em 13,9%, com liso-Gb3 indetetável nas mulheres [38]. Numa série de 203 adultos da mesma região, as manifestações cardíacas surgiram uma a duas décadas mais cedo nos homens, e a sobrevida média livre de insuficiência cardíaca foi de 64 ± 1 anos nos homens contra 76 ± 2 anos nas mulheres [39]. A variante c.640-801G>A ativa um pseudoexão intrónico, e o rastreio por ADN de 10 499 recém-nascidos taiwaneses encontrou 1:875 rapazes e 1:399 raparigas com a variante [2, 40].

2.4. Mulheres heterozigotas e inativação do X

A herança ligada ao X está longe de ser totalmente recessiva [2]. A demonstração, por clonagem de fibroblastos de portadoras, de duas populações celulares — uma com atividade normal e outra deficiente — estabeleceu historicamente o mosaicismo funcional das heterozigotas [2]. A gravidade nas mulheres depende do padrão de inativação nos tecidos: um enviesamento de 80:20 ou superior a favor do alelo mutado associa-se a fenótipo clássico grave [10]. O padrão de inativação pode variar entre tecidos e no tempo, e a metilação dos alelos de GLA é estudada como preditor de gravidade [19].

2.5. Alvos terapêuticos

A fisiopatologia define os alvos terapêuticos. A TSE fornece α-Gal A recombinante por via intravenosa; o migalastat (1-desoxigalactonojirimicina), um iminoaçúcar de baixo peso molecular, liga-se reversivelmente ao centro ativo de certas enzimas mutantes mal enroladas, estabiliza-as e facilita o tráfego do retículo endoplasmático para o lisossoma, onde se dissocia; a redução de substrato inibe a glucosilceramida sintase, a primeira enzima da síntese de glicoesfingolípidos; e a terapia génica ex vivo e in vivo encontra-se em investigação [2, 3, 15, 34]. A TSE não atravessa a barreira hematoencefálica, e as lesões avançadas, como a fibrose cardíaca extensa ou a insuficiência renal grave, comprometem a sua eficácia, o que fundamenta a ênfase no início precoce [18, 21].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipos: clássico, de início tardio e heterozigotas

O espectro é contínuo, mas as fontes distinguem dois fenótipos com implicações diferentes para o diagnóstico e o tratamento. O fenótipo clássico ocorre sobretudo em homens hemizigotos com atividade de α-Gal A inferior a 1%, inicia-se na infância ou adolescência e evolui para lesão renal, cardíaca e cerebrovascular no adulto jovem. O fenótipo de início tardio (também designado não clássico ou «variante») ocorre em homens com atividade residual superior a 1% e manifesta-se habitualmente entre a sexta e a oitava década, por hipertrofia ventricular esquerda (HVE), cardiomiopatia, arritmias e proteinúria, por doença renal sem lesões cutâneas nem dor, ou por AVC/acidente isquémico transitório (AIT) [3, 8]. O GeneReviews sublinha que as formas tardias são mais frequentes do que a clássica, embora os registos e as publicações sobrerrepresentem os doentes clássicos [3].

Comparação de fenótipos adaptada da tabela 2 do GeneReviews (dados de Mehta et al. 2004 e Eng et al. 2007); + presente, – ausente [3].

A sequência temporal do fenótipo clássico está resumida no Atlas: dor nas extremidades, febre e crises de Fabry na infância; angioqueratomas na adolescência; manifestações do sistema nervoso central, miocárdicas e pulmonares na idade adulta; insuficiência renal e linfedema na meia-idade [2]. Nos estudos de registo citados pelo consenso pediátrico francês, os sintomas iniciais surgem numa mediana de 6 anos nos rapazes e 7–8 anos nas raparigas, e o atraso entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi de 13,7 anos nos homens e 16,3 anos nas mulheres num inquérito a casos-índice sem história familiar, nos quais a idade de início foi mais alta (10,9 anos nos rapazes e 22,6 anos nas raparigas) [10]. O Fabry Outcome Survey (FOS) e o Fabry Registry, registos multicêntricos internacionais, são as principais fontes de dados de longo prazo sobre a história natural e o efeito da TSE [3].

As mulheres heterozigotas têm, em geral, início mais tardio e progressão mais lenta, mas a gravidade varia entre a ausência de sintomas durante toda a vida e um quadro semelhante ao do homem clássico; a variação é atribuída à inativação aleatória do X, e as mulheres mais gravemente afetadas exprimem com maior probabilidade o cromossoma portador da variante nos órgãos atingidos [3, 5]. Num estudo citado pelo consenso pediátrico, 16 de 55 mulheres adultas (29%) tinham inativação enviesada, dez delas a favor do alelo mutado, com atividade enzimática baixa ou ausente e maior gravidade clínica [10]. Entre as manifestações das heterozigotas de famílias clássicas, o GeneReviews indica córnea verticilata em 70–90%, acroparestesias em 50–90% e angioqueratomas, habitualmente escassos, em 10–50%; segundo os registos de diálise e transplante dos Estados Unidos e da Europa, cerca de 10% das heterozigotas desenvolvem insuficiência renal com necessidade de diálise ou transplante [3]. O Atlas reúne séries históricas: em 20 heterozigotas nenhuma era assintomática e 18 tinham dor ou ardor; num inquérito a 60 portadoras obrigatórias, 70% referiam dor, 33% hipo-hidrose e 30% consequências graves ou incapacitantes; numa série de 35 mulheres, a HVE e as alterações valvulares eram frequentes e progrediam com a idade [2]. Wang e colaboradores, em 44 mulheres, documentaram doença multissistémica e redução da qualidade de vida, o que fundamenta a recomendação de não as designar «portadoras» [6, 32].

3.2. Sistema nervoso periférico e dor

As acroparestesias são crises de dor em queimadura, agonizante, nas extremidades distais, que começam habitualmente na infância ou no início da adolescência, duram de minutos a vários dias e são desencadeadas por exercício, fadiga, stress emocional, febre ou mudanças rápidas de temperatura e humidade; a dor irradia frequentemente para a raiz dos membros, e as crises abdominais ou lombares podem simular apendicite ou cólica renal [2, 3]. Associam-se por vezes a febre e velocidade de sedimentação elevada, o que historicamente levou a diagnósticos de artrite reumatoide ou febre reumática, e os opioides podem não aliviar [2, 41]. As crises tendem a diminuir com a idade, mas em alguns doentes aumentam e podem motivar ideação suicida [3]. A neuropatia é de pequenas fibras, mielinizadas finas e amielínicas [3, 42]; a hipo-hidrose ou anidrose, com intolerância ao calor e ao exercício, é precoce e quase constante, embora o FOS tenha registado hiper-hidrose em 12% das mulheres e 6,4% dos homens [3]. O Atlas descreve a resposta de um doente ao calor, que enchia botas de borracha com água e mergulhava a cabeça em água fria [2]. Na série pediátrica compilada por Germain et al., a dor neuropática foi referida por até 72,3% das crianças, com medianas de início de 7 anos nos rapazes e 9 anos nas raparigas num dos registos [10].

Nos apêndices em linha das recomendações de Ortiz et al., consultados nesta revisão, 63% dos homens e rapazes e 43% das mulheres e raparigas do Fabry Registry referiam sintomas neurológicos periféricos ou dor, com início médio aos 10,4 e 14,2 anos, respetivamente; noutro estudo, em que as próprias crianças foram inquiridas, a dor neuropática começou em média aos 7 anos nos rapazes e aos 9 nas raparigas [6]. As crises de Fabry podem durar de minutos a semanas e acompanham-se de fadiga e febre baixa; o fenómeno de Raynaud e a síndrome do túnel cárpico parecem mais frequentes, e a disautonomia pode explicar parte dos sintomas digestivos [6]. Como a neuropatia é de pequenas fibras, os estudos de condução nervosa são habitualmente normais; os testes sensitivos quantitativos (limiares térmicos, dolorosos e vibratórios) e os testes autonómicos são mais úteis, e a biópsia cutânea mostra redução da densidade de fibras intraepidérmicas, que se correlaciona mal com a dor [6]. O painel propõe avaliar a dor com o Brief Pain Inventory, o questionário de McGill ou o Würzburg Fabry Pain Questionnaire, validado em adultos, com avaliação completa anual, lembrando que a dor pode melhorar espontaneamente e desaparecer na segunda ou terceira década [6].

3.3. Pele e mucosas

Os angioqueratomas são angiectasias punctiformes, vermelho-escuras a negro-azuladas, que não desaparecem à pressão, isoladas ou em grupos, por vezes ligeiramente hiperqueratósicas; concentram-se entre o umbigo e os joelhos (região do calção de banho), com atingimento frequente de ancas, dorso, coxas, nádegas, pénis e escroto, e podem envolver a mucosa oral e a conjuntiva [2, 3]. No FOS (714 doentes), estavam presentes em 66% dos homens e 36% das mulheres; o seu número aumenta com a idade e correlaciona-se com a gravidade sistémica [3]. Não respondem à TSE e podem nunca surgir nas formas tardias e em mulheres [34]. O linfedema dos membros inferiores, inicialmente edema depressível reversível, pode tornar-se irreversível por depósito nos vasos e gânglios linfáticos [3].

3.4. Olhos

A córnea verticilata — opacidades subepiteliais em turbilhão, cremosas, irradiando de um vórtice central e visíveis apenas na lâmpada de fenda — foi encontrada em 73% dos homens e 77% das mulheres submetidos a exame oftalmológico detalhado no FOS e não reduz a acuidade visual [3]. A catarata de Fabry, depósitos esbranquiçados radiais na cápsula posterior do cristalino, ocorre em cerca de 30% dos homens e é possivelmente patognomónica; a tortuosidade dos vasos conjuntivais e retinianos acompanha maior gravidade, e foi descrita oclusão da artéria central da retina [2, 3]. Opacidades corneanas foram observadas desde os seis meses de idade [2]. A córnea verticilata também ocorre com amiodarona e cloroquina, o que limita a sua especificidade [18, 34].

3.5. Rim

Na infância e adolescência podem detetar-se proteinúria, cilindros, eritrócitos e glóbulos lipídicos birrefringentes com «cruz de Malta» no sedimento urinário; seguem-se isostenúria, poliúria, por vezes um quadro semelhante a diabetes insípida resistente à vasopressina, e declínio progressivo da taxa de filtração glomerular (TFG) [2, 3]. O depósito em podócitos e o apagamento dos pedicelos precedem a albuminúria patológica [6, 10]. A azotemia surge na terceira a quinta década em cerca de 50% dos homens com doença clássica e em quase 90% na sexta década, tendo sido descrita doença renal terminal na segunda década; a idade média de morte dos homens sem tratamento da doença renal terminal era de 41 anos [3]. Quistos dos seios renais e parapiélicos ocorrem em até metade dos doentes, contra menos de 10% dos controlos [3]. No fenótipo cardíaco tardio, a lesão renal limita-se habitualmente ao depósito podocitário com proteinúria ligeira a moderada, e um declínio da função renal deve motivar biópsia para excluir outra causa [3, 9].

3.6. Coração

O envolvimento cardíaco está presente na maioria dos homens clássicos na meia-idade e é a principal causa de morbilidade e mortalidade [3]. Manifesta-se habitualmente na terceira ou quarta década, mais tarde nas mulheres, por HVE concêntrica, fibrose posterolateral, insuficiência cardíaca por compromisso do enchimento e arritmias — incompetência cronotrópica, fibrilhação auricular, perturbações da condução auriculoventricular e arritmias ventriculares malignas [34]. O intervalo PR curto não se deve a pré-excitação; a insuficiência mitral pode surgir na infância ou adolescência, e a hipertrofia dos músculos papilares, o espessamento valvular e a dilatação da raiz da aorta completam o quadro [3, 5, 8, 34]. Cerca de 50% dos doentes têm realce tardio com gadolínio na parede inferolateral basal, de localização mesoparietal e subepicárdica; o T1 nativo baixo traduz o depósito de esfingolípidos e pode preceder a HVE; o adelgaçamento da parede posterior antecede a insuficiência cardíaca e a morte cardíaca, e as mulheres podem ter fibrose sem HVE [3, 6, 43]. No FOS (714 doentes, sobretudo adultos), angina, palpitações/arritmia e dispneia de esforço ocorreram em 23–27% dos homens e 22–25% das mulheres, e a hipertensão em mais de 50% dos homens e mais de 40% das mulheres [3]. A incidência de implantação de dispositivos cardíacos (pacemaker, desfibrilhador, registador de eventos) em adultos foi estimada entre 1,07% e 1,9% por ano, e numa série de 204 doentes a incidência cumulativa de pacing anti-bradicardia aos 5 anos foi de 8% [9]. Os critérios de indicação de cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) desenvolvidos para a cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica não se aplicam à doença de Fabry [8, 34].

O apêndice cardíaco das recomendações de 2018 acrescenta que as manifestações mais precoces são alterações do intervalo PR, bradicardia em repouso e alterações ligeiras do enchimento diastólico; que muitos doentes com dispneia cumprem critérios de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, com BNP, NT-proBNP ou troponina de alta sensibilidade elevados; que a angina foi referida por 13 de 46 doentes de uma série, com isquemia na prova de esforço, refletindo doença de pequenos vasos; que a obstrução do trato de saída é pouco comum; e que a aterosclerose coronária não parece mais frequente do que na população geral [6]. Recomenda, ao diagnóstico, Holter de pelo menos 48 horas, considerar registos prolongados (monitores de 30 dias ou registador implantável) e vigiar bradiarritmias quando o QRS é ≥ 110 ms; refere ainda que, numa série, os homens não tratados tinham risco 3,4 vezes superior de aumento rápido da massa ventricular, que a fibrose de substituição já instalada não regride com a TSE e que foram descritos transplantes cardíacos na doença terminal [6].

3.7. Sistema nervoso central, audição e psiquismo

As manifestações cerebrovasculares resultam sobretudo de doença multifocal de pequenos vasos e incluem AIT, AVC isquémico e, menos frequentemente, hemorrágico, dolicoectasia da artéria basilar, hemiplegia, afasia, convulsões e lesões da substância branca, cuja carga é prevista pela idade e por AVC prévio [2, 3, 6]. Os AVC envolvem tipicamente pequenas artérias do território vertebrobasilar, com surdez súbita, vertigem, diplopia e hemiplegia [42]. No FOS, AVC ou AIT ocorreram em cerca de 13% dos doentes (15% dos homens, 11,5% das mulheres), e no Fabry Registry os eventos cerebrovasculares foram frequentemente a manifestação inaugural; os eventos tromboembólicos são mais frequentes em doentes com fator V de Leiden [3]. A hipoacusia de alta frequência, os acufenos e a vertigem atingem até 60% dos doentes, incluindo mulheres e indivíduos assintomáticos; sintomas depressivos foram descritos em até 60%, e a ansiedade e a fadiga reduzem a qualidade de vida [3]. Foram relatadas perturbações do movimento, incluindo doença de Parkinson [3].

No Fabry Registry, a idade média do primeiro AVC foi de 40 anos nos homens e 46 nas mulheres, e num estudo de RM todos os doentes com mais de 54 anos tinham envolvimento cerebrovascular [6]. Uma revisão sistemática citada pelo painel encontrou alguma evidência de compromisso das funções executivas, da velocidade de processamento e da atenção, sem afetar a inteligência geral nem a memória; a depressão em adultos variou entre 15% e 62% (46% no maior estudo) e, num estudo caso-controlo de 25 doentes, a redução das funções executivas deixou de ser significativa após ajustamento para a gravidade da depressão [6]. A hipoacusia foi documentada em 56% dos homens e 38% das mulheres de uma série, com acufenos frequentes; os défices iniciais de sons agudos raramente são referidos espontaneamente, e a TSE padrão não parece prevenir a perda auditiva [6].

3.8. Aparelho digestivo, pulmão e outros órgãos

O depósito nos pequenos vasos intestinais e nos gânglios autonómicos do intestino causa diarreia episódica, náuseas, vómitos, distensão, dor abdominal pós-prandial e má absorção; sintomas semelhantes aos do síndrome do intestino irritável foram referidos por quase 20% dos doentes do Fabry Registry, e foram descritas acalasia e diverticulose jejunal com perfuração [2, 3]. Na criança, as queixas digestivas iniciam-se numa mediana de 5 anos nos rapazes e 9,5 anos nas raparigas e podem dificultar o ganho ponderal [6, 10]. O envolvimento pulmonar manifesta-se por bronquite crónica, sibilância e dispneia com componente obstrutivo, mais grave em fumadores [3]. Outras manifestações incluem osteopenia/osteoporose, dismorfia facial ligeira, priapismo, anemia e linfedema [2, 6]. A tabela seguinte reúne as idades habituais de início no fenótipo clássico segundo as recomendações de Ortiz et al. para adultos.

Os apêndices de 2018 acrescentam dados por órgão: numa análise do FOS, 52% de 342 doentes referiam sintomas digestivos, com frequência semelhante nos dois sexos; 20 de 23 homens com doença clássica (88%) tinham osteopenia (11) ou osteoporose (9) na densitometria, a osteopenia rondou os 50% numa coorte de 53 doentes não tratados e a densidade óssea baixa com fraturas não traumáticas predominou nos homens; e a deficiência de vitamina D foi encontrada em 73% de 111 doentes, por evicção solar, hipo-hidrose, má absorção e, na doença renal avançada, défice de ativação [6]. Foram descritas azoospermia com depósito de Gb3 nas células de Leydig em dois homens e priapismo de alto débito em homens jovens; a função sexual masculina mostrou-se quase normal, mas 36% de um subgrupo de homens referiram infertilidade (7% na população geral), e a disfunção erétil parece frequente depois dos 40 anos, sobretudo após transplante renal [6]. Uma análise retrospetiva observou redução dos depósitos corneanos em 13 de 32 doentes após 10 anos de TSE [6].

Adaptado da tabela 1 de Ortiz et al. 2018 [6].

3.9. Esperança de vida e causas de morte

No Fabry Registry, 75 de 1 422 homens e 12 de 1 426 mulheres tinham morrido; a esperança de vida estimada foi de 58,2 anos nos homens, contra 74,7 anos na população geral dos Estados Unidos, e de 75,4 anos nas mulheres, contra 80,0 anos; a principal causa de morte em ambos os sexos foi cardiovascular, e 57% dos que morreram de causa cardiovascular tinham recebido diálise ou transplante [3]. No FOS, a causa principal de morte em 181 familiares falecidos, sobretudo antes de 2001, foi a insuficiência renal nos homens (42%) e a doença cerebrovascular nas mulheres (25%); entre 42 participantes cujas mortes foram registadas de 2001 a 2007, a doença cardíaca foi a principal causa em homens (34%) e mulheres (57%) [3]. Esta inversão é interpretada como consequência da melhoria do tratamento da doença renal [2]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar resume que a doença renal terminal e as complicações cardiovasculares e cerebrovasculares limitam a esperança de vida de homens e mulheres não tratados a cerca de 50–70 anos [44].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O GeneReviews recomenda suspeitar de doença de Fabry, em homens e mulheres, perante angioqueratomas, crises de dor nas extremidades, alterações da sudação, córnea verticilata e opacidades cristalinianas, HVE ou arritmia inexplicadas, AVC inexplicado, dor abdominal, náuseas ou diarreia de causa desconhecida no adulto jovem compatíveis com síndrome do intestino irritável, e insuficiência renal, proteinúria ou microalbuminúria inexplicadas, sobretudo quando coexiste mais de um destes achados. Uma história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de pai para filho, reforça a suspeita, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [3]. Na criança, o consenso francês acrescenta que a doença deve ser considerada, por estudo genético em cascata, quando familiares, sobretudo homens, morreram antes dos 50 anos por AVC, arritmia, perturbação da condução ou insuficiência renal [10].

A dor da doença de Fabry distingue-se das «dores de crescimento» pelo carácter em queimadura, picada, formigueiro ou choque, pela localização nas mãos e pés e pelo horário diurno, sobretudo ao fim da manhã, ao passo que as dores de crescimento afetam os membros inferiores ao fim da tarde e à noite [10]. Até 25% dos casos-índice tiveram um diagnóstico prévio errado: doença reumatológica, artrite, dermatomiosite, eritromelalgia, doença de Osler, doença neuropsicológica, doença de Ménière, síndrome do intestino irritável, fenómeno de Raynaud, dores de crescimento, apendicite aguda, lúpus ou esclerose múltipla [10].

No adulto, a cardiologia tornou-se uma porta de entrada. A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2023 para as cardiomiopatias recomenda procurar sinais de alerta cardíacos e extracardíacos em doentes com HVE (tabela 23 da diretriz), e o capítulo do Clinical Cardiogenetics sobre cardiomiopatia hipertrófica lembra que a hipertrofia concêntrica, o início na infância, o envolvimento de outros órgãos, uma genealogia sugestiva de herança ligada ao X, o intervalo PR curto e o bloqueio auriculoventricular devem orientar para causas metabólicas e sindrómicas [8, 45].

Adaptado de Arbelo et al., diretriz ESC 2023 [8].

A tabela de diagnóstico diferencial da cardiomiopatia hipertrófica do Clinical Cardiogenetics resume o padrão que distingue a doença de Anderson-Fabry de outras fenocópias: surdez, parestesias e angioqueratoma presentes; PR curto e bloqueio auriculoventricular; espessamento das válvulas auriculoventriculares e do ventrículo direito; HVE concêntrica sem a forma extrema da doença de Danon; ausência de baixa voltagem do QRS, de derrame pericárdico e de espessamento do septo interauricular, que favorecem a amiloidose [45]. O Oxford Desk Reference acrescenta, na consulta de cardiomiopatia hipertrófica, o PR curto com QRS prolongado e a importância da ressonância magnética cardíaca para distinguir a cardiomiopatia hipertrófica de fenocópias como a doença de Fabry e a amiloidose [46].

Os sinais de alerta noutras especialidades são igualmente operacionais. Na nefrologia, proteinúria ou insuficiência renal sem causa clara, sobretudo em homens jovens, com ou sem quistos parapiélicos [3]. Na neurologia, AVC em idade jovem, especialmente no território vertebrobasilar, e neuropatia dolorosa de pequenas fibras [42]. Em oftalmologia, córnea verticilata sem exposição a amiodarona ou cloroquina; em otorrinolaringologia, surdez súbita ou progressiva; em gastrenterologia, sintomas funcionais refratários; em dermatologia, angioqueratomas na região do calção de banho [3, 8, 18]. O capítulo de abordagem pediátrica do Inborn Metabolic Diseases inclui a doença de Fabry entre as causas de dor nas extremidades com crises, de febre recorrente, de angioqueratose como sinal de apresentação, de surdez detetável no fim da infância e de enfarte do miocárdio ou perturbação da condução como sinal inaugural [41].

O PNDS francês de 2021 assinala que a doença continua a ser diagnosticada tardiamente, com idade média ao diagnóstico de 29 anos, e atribui ao médico de família e ao pediatra um papel de deteção: a hipótese deve ser colocada desde a infância, em rapazes e raparigas, perante dor nos dedos, mãos e pés, síndrome doloroso inexplicado após investigação etiológica completa, má tolerância ao sol, ao calor e ao exercício, angioqueratomas, fadiga inexplicada, sintomas digestivos, diminuição da sudação ou córnea verticilata; depois da segunda década, perante albuminúria seguida de proteinúria e insuficiência renal, AIT ou AVC sem fatores de risco, cardiomiopatia com perturbações do ritmo ou da condução, atingimento cocleovestibular uni ou bilateral (surdez, vertigens, acufenos) e, mais raramente, síndrome respiratório obstrutivo. As crises dolorosas podem acompanhar-se de síndrome inflamatório biológico. Na anamnese familiar, o protocolo valoriza não só os casos conhecidos, mas também mortes antes dos 50 anos, AVC, perturbações do ritmo ou da condução e insuficiência renal com diálise ou transplante [20]. O mesmo documento lembra que vários destes sinais são pouco específicos e coexistem com um exame físico normal, e que os sintomas digestivos da criança e do adulto são muitas vezes atribuídos a síndrome do intestino irritável [20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípio geral: estratégia diferente por sexo

O diagnóstico apoia-se em três pilares — atividade enzimática, genotipagem de GLA e biomarcadores de substrato — cuja hierarquia difere entre homens e mulheres. No homem, a demonstração de atividade de α-Gal A deficiente no plasma, em leucócitos isolados ou em células cultivadas, por ensaio fluorimétrico com o substrato 4-metilumbeliferil-α-D-galactopiranósido, é o método mais eficiente; os homens com fenótipo clássico têm atividade inferior a 1% e os de fenótipo atípico atividade superior a 1%. A identificação de uma variante hemizigótica patogénica ou provavelmente patogénica confirma o diagnóstico [3]. O GeneReviews recomenda medir a atividade no plasma e nos leucócitos, porque algumas variantes, como p.Asn215Ser, afetam o tráfego intracelular ou a secreção da enzima e reduzem mais a atividade plasmática do que a leucocitária [3]. O gotejamento em papel de filtro (gota de sangue seco) serve o rastreio em larga escala, mas exige confirmação em leucócitos [5], e o protocolo brasileiro não aceita dosagens em papel de filtro como critério diagnóstico [21].

Na mulher, a atividade enzimática não é fiável: uma atividade diminuída é diagnóstica do estado heterozigótico, mas muitas heterozigotas têm valores normais, pelo que o diagnóstico exige a identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em GLA [3, 6]. O consenso da ESC (2020) formaliza esta estratégia: a medição da atividade é recomendada como primeira abordagem nos homens com suspeita clínica e a sequenciação de GLA como primeira abordagem nas mulheres (classe I, nível C), e a sequenciação é recomendada em todos os doentes para confirmar a variante, testar a suscetibilidade ao migalastat e permitir o rastreio familiar em cascata [9]. A diretriz ESC de 2023 resume que o diagnóstico assenta na atividade de α-Gal A e no liso-Gb3 nos homens e no estudo genético nas mulheres, acrescenta que uma HVE grave (> 15 mm) é improvável antes dos 20 anos e que, na criança e no adolescente, o diagnóstico resulta da história familiar ou de sintomas extracardíacos, porque a HVE franca habitualmente não está presente [8].

O PNDS francês fixa a metodologia e os limiares usados em França. A atividade de α-Gal A mede-se em leucócitos ou em gota de sangue seco, com substrato sintético e adição de N-acetil-D-galactosamina, que inibe a α-galactosidase B e garante a especificidade da reação; a atividade é indetetável ou inferior a 3% nas formas clássicas e pode ter um valor residual de 1–20% nas formas de início tardio, em particular na forma cardíaca monossintomática [20]. Estes limiares diferem dos do GeneReviews (inferior a 1% no fenótipo clássico e superior a 1% no atípico) e, ao aceitarem a gota de sangue seco como método diagnóstico no homem, divergem do protocolo brasileiro, que não aceita a dosagem em papel de filtro como critério, e do Inborn Metabolic Diseases, que exige confirmação em leucócitos [3, 5, 21]. A genotipagem de GLA (Sanger ou sequenciação de nova geração) é indispensável em ambos os sexos, com consentimento informado escrito, para confirmar o diagnóstico, orientar a classificação do fenótipo, permitir o estudo familiar e determinar a suscetibilidade ao migalastat; a patogenicidade deve ser interpretada num laboratório de referência ou pelo centro de referência coordenador, e qualquer VUS é discutida em reunião de concertação pluridisciplinar (RCP) com esse centro. Na mulher sem caso masculino conhecido na família, o protocolo recomenda doseamento inicial do liso-Gb3 plasmático, que ajuda a caracterizar a doença e a interpretar a variante, mas pode ser normal em algumas heterozigotas; a Gb3 urinária, hoje menos usada, está habitualmente moderadamente elevada, pode ser normal nas heterozigotas e tende a normalizar sob tratamento [20].

5.2. Critérios de diagnóstico definitivo

O grupo de Smid et al., adotado pelo European Fabry Working Group (EFWG), definiu critérios de diagnóstico definitivo que continuam a ser a referência europeia e foram adaptados pelo protocolo brasileiro de 2025 [18, 21].

Fontes: Biegstraaten et al. 2015 (critérios de Smid et al.) e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas brasileiro de 2025, que fixa o critério bioquímico de liso-Gb3 acima de 1,8 ng/mL [18, 21].

As definições operacionais são parte do critério. A dor neuropática característica localiza-se nas mãos ou pés, inicia-se antes dos 18 anos ou agrava com o calor e a febre, sem outra causa; os angioqueratomas devem ser agrupados em áreas típicas (calção de banho, lábios, umbigo); a córnea verticilata deve ter padrão em turbilhão sem exposição a amiodarona ou cloroquina [18]. O GeneReviews acrescenta que uma VUS hemizigótica ou heterozigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico [3].

5.3. Testes moleculares e respetivos limites

O transcrito de referência MANE Select de GLA é o NM_000169.3 (proteína NP_000160.1), com sete exões e codificação entre as posições 23 e 1312 do ARN mensageiro, segundo o VariantValidator [2, 4]. A sequenciação de GLA deteta cerca de 95% das variantes patogénicas conhecidas (substituições de sentido trocado e sem sentido, variantes de splicing e pequenas deleções/inserções) e a análise de deleções/duplicações dirigida ao gene, por PCR quantitativa, PCR longa, amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) ou microarray dirigido, deteta os restantes cerca de 5%; estas proporções referem-se ao espectro de variantes descritas na Human Gene Mutation Database e não equivalem à sensibilidade clínica do teste [3]. Na mulher, se a sequenciação for negativa, deve ser feita pesquisa de deleções ou de variação do número de cópias, que o método de Sanger não deteta [8, 9]. A análise dirigida a uma variante pode ser feita primeiro em pessoas da Nova Escócia (variante fundadora p.Ala143Pro) ou de ascendência chinesa com apresentação atípica (variante intrónica profunda c.640-801G>A) [3]. Os painéis de cardiomiopatia que incluem GLA aumentam o rendimento mas também o número de VUS, que chega a cerca de 30% em painéis de 40–50 genes [45]. Um teste negativo não exclui doença de Fabry se o fenótipo for convincente e o método não cobrir regiões intrónicas profundas, reguladoras ou rearranjos; o mosaicismo somático ou germinativo materno também está documentado [3]. Quando a suspeita clínica não incidiu na doença de Fabry, o diagnóstico surge frequentemente por exoma ou genoma [3]. As indicações do teste genético no adulto com doença renal crónica de causa indeterminada e os limites técnicos dos painéis renais são comuns às nefropatias hereditárias.

O relatório genético deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_000169.3), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no ADN complementar e na proteína, a zigotia (hemizigótica ou heterozigótica), a classificação do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as limitações técnicas e, quando relevante, a suscetibilidade ao migalastat [3, 9]. A literatura usa nomenclaturas históricas que devem ser convertidas antes de se comparar resultados: a variante taiwanesa descrita como IVS4+919G>A, c.936+919G>A ou c.639+919G>A corresponde, no NM_000169.3, a c.640-801G>A (NC_000023.11:g.101399747C>T), conforme validação no VariantValidator, que corrigiu automaticamente a numeração c.639+919 [3, 4, 6].

5.4. Biomarcadores

O liso-Gb3 plasmático é o biomarcador mais útil: correlaciona-se com a gravidade e com o envolvimento orgânico, sobretudo cardíaco, é mais alto nos homens do que nas mulheres, distingue fenótipos de alto e baixo risco (clássico versus tardio) e acompanha a resposta ao tratamento. Num estudo, os doentes com variante nova e envolvimento orgânico compatível tinham liso-Gb3 ≥ 2,7 ng/mL e os que não tinham envolvimento orgânico valores inferiores a 2,7 ng/mL [3]. Valores basais mais baixos associam-se a melhores resultados de longo prazo e a exposição cumulativa sem tratamento a pior evolução, mas num estudo de doentes tratados com migalastat durante 24 meses ou mais não houve correlação entre o liso-Gb3 e as variações da massa ventricular, da filtração glomerular ou da dor [3]. O GeneReviews sublinha que não há biomarcadores universalmente reconhecidos [3]. A ESC (2020) recomenda considerar o liso-Gb3 para avaliar a gravidade e no algoritmo das VUS (classe IIa, nível C), e a ESC (2023) e Ortiz et al. lembram que o papel dos biomarcadores nos doentes com VUS e atividade normal (mulheres) ou diminuída ainda requer validação [6, 8, 9]. Gb3 e galabiosilceramida (Gb2) são excretadas em grande quantidade no sedimento urinário dos homens não tratados (exceto com enxerto renal ou variante cardíaca) e em menor quantidade em 90% das heterozigotas [5]. O consenso francês define, para rapazes assintomáticos, um limiar de liso-Gb3 plasmático acima de 20 nmol/L entre os critérios para iniciar TSE [10]. As recomendações europeias de 2025 para mulheres consideram o liso-Gb3 útil para estratificar doentes de alto risco, mas admitem que os dados que apoiam o liso-Gb3 em vez da atividade enzimática no diagnóstico feminino são limitados [19].

5.5. Histologia

A biópsia não é recomendada como teste diagnóstico de rotina [3]. A biópsia cutânea mostra depósitos de Gb3 nas estruturas da pele na forma clássica, mas não nas formas tardias. A biópsia renal é muitas vezes diagnóstica na insuficiência renal de causa desconhecida, com classificações histológicas que permitem estadiar a doença; deve incluir microscopia eletrónica, porque os corpos zebra podem ser mimetizados pela fosfolipidose induzida por hidroxicloroquina [3]. A biópsia endomiocárdica com microscopia eletrónica deve ser considerada em doentes com HVE, VUS em GLA e atividade residual significativa (> 10%) (classe IIa, nível C), e a ESC (2023) recomenda-a no algoritmo das VUS, admitindo alternativamente a biópsia renal ou cutânea [8, 9]. A histologia mostra vacúolos perinucleares e hipertrofia dos cardiomiócitos e, em microscopia eletrónica, estruturas lamelares concêntricas («corpos zebra») [2, 34].

5.6. Imagiologia e avaliação de órgãos

A ressonância magnética cardíaca com gadolínio deve ser considerada em todos os adultos na avaliação inicial (classe IIa), e Ortiz et al. consideram-na a primeira abordagem cardíaca na mulher, que pode ter fibrose sem HVE [6, 9]. O T1 nativo baixo reforça a suspeita, mas um T1 normal não exclui a doença, porque ocorre em mulheres com HVE ligeira e por pseudonormalização na doença avançada [8]. O eletrocardiograma, o ecocardiograma, a monitorização em Holter, os peptídeos natriuréticos, a função renal com albuminúria, a ressonância cerebral, a audiometria e o exame com lâmpada de fenda completam a caracterização inicial (secção 11) [3, 9].

O PNDS francês detalha a ressonância cardíaca, que recomenda em todos os adultos com suspeita de doença de Fabry. A primeira alteração no doente jovem é a descida do T1 nativo por acumulação lipídica, com limiar habitualmente aceite de 940 ms a 1,5 T, na ausência de sobrecarga de ferro e de coração de atleta, que são fatores de confusão; segue-se uma HVE habitualmente concêntrica, por vezes assimétrica e com atingimento do ventrículo direito, raramente obstrutiva, e depois fibrose intersticial com realce tardio intramural basal lateral, com septo interventricular habitualmente poupado, T1 pseudonormalizado e aumento do volume extracelular nos segmentos fibrosados; o T2 elevado traduz inflamação. A ressonância ajuda a distinguir a doença de Fabry das HVE por aumento da pós-carga (hipertensão, estenose aórtica, coartação), das amiloidoses AL e ATTR e da cardiomiopatia sarcomérica, permite medir a aorta torácica, por vezes dilatada, e, na versão de stress com vasodilatador, constitui alternativa à cintigrafia na suspeita de doença coronária. Os sinais de disfunção diastólica precedem a disfunção sistólica, com fração de ejeção preservada durante muito tempo. Os portadores de pacemaker ou CDI podem fazer ressonância nas condições de segurança das recomendações nacionais francesas; o registador implantável não a contraindica, mas deve ser indicado no pedido, e no portador de CDI o exame cardíaco é habitualmente artefactado [20].

Fonte: PNDS da HAS, secção 3.3.4 [20].

5.7. Algoritmo

O algoritmo da ESC de 2023 parte de HVE com sinais de alerta; no homem mede-se a atividade enzimática e o liso-Gb3 e sequencia-se GLA; na mulher sequencia-se GLA, com pesquisa de deleções se negativa. Uma variante patogénica ou provavelmente patogénica com fenótipo compatível estabelece o diagnóstico; perante uma VUS, os biomarcadores e o T1 nativo dão informação adicional e a biópsia endomiocárdica (ou de outro órgão) com microscopia eletrónica clarifica a causalidade [8]. O protocolo brasileiro, adaptado de Laney et al., segue a mesma lógica por sexo e recomenda, quando a variante familiar é conhecida, testar apenas essa variante [21].

5.8. Variantes benignas, pseudodeficiência e variantes de significado incerto

Uma das principais fontes de erro atual é a atribuição de doença de Fabry a portadores de variantes benignas ou de significado incerto identificadas em rastreios. Ortiz et al. consideram p.Asp313Tyr, p.Glu66Gln e provavelmente p.Arg118Cys polimorfismos prováveis, por terem prevalência igual ou superior na população geral à das populações clínicas e por não haver evidência publicada de acumulação lisossómica de substrato nos tecidos que as exprimem; consideram também que IVS4+919G>A (numeração histórica, = NM_000169.3:c.640-801G>A p.?) tem penetrância reduzida [6]. O consenso francês classifica p.Leu3Pro, p.Glu66Gln, p.Arg118Cys, p.Ser126Gly, p.Ala143Thr e p.Asp313Tyr como benignas ou provavelmente benignas, e recomenda não iniciar terapêutica específica nos seus portadores [10]. A ESC (2020) descreve p.Asp313Tyr como causa de pseudodeficiência sérica de α-Gal A, não causadora de doença, e p.Arg118Cys como de significado incerto ou provavelmente benigna [9]. O rótulo americano do migalastat indica que c.937G>T, p.(Asp313Tyr), é considerada benigna, e recomenda consulta de genética clínica quando a variante suscetível for VUS ou possivelmente benigna [15].

Estas classificações não são uniformes. Para p.Ala143Thr, o GeneReviews regista a classificação como benigna por Terryn et al. e, em sentido contrário, um estudo cardíaco de uma genealogia com biópsia e imagem que concluiu pela patogenicidade; no ClinVar, em 6 de outubro de 2026, c.427G>A (p.Ala143Thr) e c.352C>T (p.Arg118Cys) tinham classificações conflituantes, ao passo que c.937G>T (p.Asp313Tyr) estava classificada como benigna/provavelmente benigna, com múltiplos submissores e sem conflitos [3, 11]. Ortiz et al. referem ainda que o polimorfismo −10T em cis com p.Ala143Thr poderá modificar a gravidade, hipótese em validação [6]. Na prática, uma VUS não se torna patogénica por resposta terapêutica, por segregação parcial ou por uma atividade enzimática plasmática baixa; a sua causalidade estabelece-se com fenótipo característico, biomarcadores na gama da doença, histologia do órgão afetado com microscopia eletrónica e, em centros especializados, ensaios de expressão in vitro [6, 9, 18].

A variante p.Asp313Tyr exemplifica o problema. Yasuda et al. encontraram-na em 0,45% de 883 cromossomas X normais; expressa em células, manteve cerca de 60% da atividade normal, com localização lisossómica e estabilidade ao pH lisossómico (4,6), mas atividade reduzida ao pH neutro (7,4), o que explica a atividade plasmática baixa (pseudodeficiência) com atividade leucocitária preservada [47]. No gnomAD v4, o alelo tem frequência de 0,384% nos exomas (4 215/1 096 579 alelos, 1 427 hemizigotos) e de 0,432% nos europeus não finlandeses [48]. Uma coorte alemã de 38 242 pessoas testadas para doença de Fabry encontrou frequência alélica cerca de duas vezes superior à dos europeus do gnomAD (razão de probabilidades 2,13; intervalo de confiança [IC] a 95% 1,94–2,33), mas nenhum fenótipo clínico ou bioquímico específico nos portadores, e classificou a variante como benigna, admitindo a necessidade de estudos caso-controlo sobre um eventual papel modificador [49]. Em sentido divergente, uma meta-análise de 2022 (211 portadores entre 42 723 participantes) encontrou maior prevalência em doentes com forte suspeita de doença de Fabry (4,9%) do que na população geral e descreveu manifestações predominantemente neurológicas, interpretando-a como associada a um fenótipo ligeiro e tardio [50]. O enriquecimento em populações selecionadas não demonstra causalidade, e as diretrizes e os rótulos atuais não tratam esta variante como causa de doença [6, 9, 15]. Para p.Arg118Cys, um estudo de 22 portadores de ascendência portuguesa e espanhola, incluindo três mulheres homozigotas, concluiu que a variante não segrega com o fenótipo de Fabry de forma mendeliana, embora possa modular o risco multifatorial de doença cerebrovascular; a sua frequência alélica em 696 adultos portugueses saudáveis foi de 0,001 [51].

O PNDS francês considera p.Arg118Cys, p.Ala143Thr e p.Asp313Tyr variantes benignas, com as quais o diagnóstico de doença de Fabry não se confirma, e contraindica nos seus portadores a TSE e o migalastat; acrescenta que esta lista não é exaustiva, que pode mudar com o conhecimento e que qualquer VUS deve ser discutida em RCP com o centro de referência coordenador [20]. A posição é mais categórica do que a da ESC (2020), que trata p.Arg118Cys como de significado incerto ou provavelmente benigna, e do que a do ClinVar, onde p.Arg118Cys e p.Ala143Thr tinham classificações conflituantes em outubro de 2026 [9, 11]. O texto do protocolo grafa a terceira variante como «p.Asp313Thr (p.D313Y)»; a designação correta, coerente com a abreviatura de uma letra, é p.Asp313Tyr (NM_000169.3:c.937G>T) [15, 20].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial depende da idade e do órgão que conduz à consulta. Na criança, a dor da doença de Fabry é confundida com dores de crescimento, artrite juvenil ou reumatoide, febre reumática, lúpus eritematoso sistémico e fenómeno de Raynaud; no adulto, com esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável e, segundo o livro brasileiro, doença celíaca [1, 3, 44]. As crises associadas a febre e velocidade de sedimentação elevada evocam eritromelalgia, neurose ou febre reumática, e o Inborn Metabolic Diseases lembra a crise metabólica da acidúria mevalónica, com artralgias, exantema, febre, adenopatias e hepatoesplenomegalia [3, 41]. A febre mediterrânica familiar foi um diagnóstico errado documentado, por associar dor e envolvimento renal [3].

A pele exige uma distinção específica. O angioqueratoma de Fordyce tem aspeto semelhante mas limita-se ao escroto e surge habitualmente depois dos 30 anos; o de Mibelli é verrucoso, nas superfícies de extensão dos membros de adultos jovens, e associa-se a frieiras; o angioqueratoma circunscrito ou nevoide pode surgir em qualquer local e não se associa a frieiras. Nenhum tem a patologia lisossómica da lesão de Fabry. Angioqueratomas clinicamente indistinguíveis ocorrem em doenças lisossómicas autossómicas recessivas: aspartilglucosaminúria (AGA), fucosidose (FUCA1), défice de β-galactosidase do adulto (GLB1), défice de β-manosidase (MANBA), doença de Schindler do adulto, por défice de α-galactosidase B (NAGA), e sialidose (NEU1) [3, 41].

Na córnea, o Oxford Desk Reference recomenda excluir a doença de Fabry e a cistinose do adulto perante uma distrofia corneana, e o capítulo de cardiomiopatia metabólica sublinha que as opacidades em raio de roda da córnea verticilata também são observadas após amiodarona e cloroquina prolongadas [34, 52]. No rim e no coração, a fosfolipidose induzida por fármacos, incluindo a hidroxicloroquina, pode reproduzir os corpos lamelares («corpos zebra») na microscopia eletrónica, e foi publicado o caso de uma mulher com doença renal crónica, história familiar de doença renal e biópsia com glomeruloesclerose segmentar e focal e figuras de mielina nos podócitos sugestivas de Fabry, cujo estudo de GLA foi negativo e cujo diagnóstico final, após exoma e sequenciação de ARN, foi doença renal semelhante à da síndrome unha-rótula, associada a LMX1B [3, 8, 53].

O diferencial cardíaco é o de maior consequência terapêutica, porque o tratamento específico da doença de Fabry não se aplica à cardiomiopatia sarcomérica e vice-versa. O livro de cardiogenética lembra que variantes em GLA podem causar HVE sem outros sintomas de Fabry, sobretudo em mulheres, e que a desorganização miocítica distingue a cardiomiopatia hipertrófica sarcomérica da hipertrofia da doença de Fabry, na qual os cardiomiócitos estão expandidos por vacúolos [45, 54]. A diretriz ESC de 2023 inclui o gene GLA nas causas de fenocópia de cardiomiopatia hipertrófica com tratamento dirigido e recomenda investigar a doença em doentes com HVE e sinais de alerta [8]. A amiloidose distingue-se pela baixa voltagem, pelo espessamento do septo interauricular e pelo derrame pericárdico; a doença de Danon pela pré-excitação, pelas dificuldades de aprendizagem e pela HVE extrema; a síndrome de Noonan pela obstrução do trato de saída do ventrículo direito [45]. Por fim, deve ser distinguida a verdadeira doença de Fabry da presença de uma variante benigna ou de significado incerto em GLA num doente com HVE ou doença renal de outra causa, problema tratado na secção 5 [6, 9].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e organização dos cuidados

O tratamento combina terapêutica dirigida ao defeito (TSE ou chaperona farmacológica), terapêutica adjuvante dos órgãos atingidos e medidas preventivas, sob coordenação de um médico experiente em doença de Fabry e de uma equipa multidisciplinar que inclua neurologia, nefrologia, cardiologia, genética médica, aconselhamento genético, psicologia e enfermagem [6]. O objetivo deslocou-se do tratamento das complicações para a prevenção de lesão irreversível, porque a fibrose cardíaca e a insuficiência renal avançada comprometem a resposta [10, 18]. O consenso europeu de 2018 sobre objetivos terapêuticos fixa metas por órgão — por exemplo, manter a filtração glomerular na gama normal ou abrandar a perda nos doentes com compromisso renal, manter a albuminúria tão baixa quanto possível e reduzi-la para menos de 300 mg/g quando superior, prevenir o aparecimento ou a progressão da HVE e da fibrose, e anticoagular os doentes com fibrilhação auricular — e um tratamento sintomático isolado de manifestações ativas é considerado inadequado [6, 55]. Em França, o início da TSE em crianças requer aprovação por um centro de referência terciário [10].

Em França, o PNDS coloca a avaliação inicial e o tratamento sob a equipa pluridisciplinar de um centro de referência ou de competência, com cardiologia, genética, medicina interna, nefrologia e pediatria como núcleo e as restantes especialidades (bioquímica, dermatologia, gastrenterologia, consulta da dor, neurologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, farmácia, pneumologia, psiquiatria, radiologia) conforme o quadro; o centro coordenador avalia os casos difíceis. A primeira prescrição hospitalar de TSE ou de migalastat exige validação por um centro de referência ou de competência da doença de Fabry (ou por um centro de referência acreditado das doenças hereditárias do metabolismo), e a associação dos dois tratamentos não está autorizada. A equipa paramédica inclui enfermagem, psicologia (apoio no anúncio do diagnóstico, nos sentimentos de culpa, angústia e tristeza e aos cuidadores), dietética (sintomas digestivos, insuficiência renal ou cardíaca) e serviço social, que apoia os pedidos de cobertura integral e de reconhecimento de deficiência; o médico de família recebe relatórios regulares e assegura o seguimento de proximidade, o controlo do risco cardiovascular e o alerta perante agravamento ou efeitos adversos [20].

7.2. Quando iniciar a terapêutica específica

As recomendações de início coincidem nos doentes com envolvimento orgânico estabelecido e divergem nos assintomáticos, nas mulheres e nas formas tardias.

Fontes: Ortiz et al. 2018; Biegstraaten et al. 2015; Germain et al. 2019; PCDT 2025 [6, 10, 18, 21].

O EFWG detalha critérios por órgão: microalbuminúria e proteinúria (classe I nos homens, IIb nas mulheres), TFG de 60–90 mL/min/1,73 m² corrigida para a idade (classe I nos homens clássicos, IIa nos homens tardios e nas mulheres clássicas), TFG de 45–60 (IIb), hipertrofia com espessura máxima > 12 mm sem fibrose ou com fibrose mínima (classe I em todos os grupos), perturbações do ritmo (classe I), lesões da substância branca (IIb), AIT/AVC (IIa), hipoacusia corrigida para a idade (IIb), dor neuropática (IIa) e sintomas digestivos (IIa abaixo dos 16 anos, IIb acima) [18]. A diretriz ESC de 2023 indica a TSE em todos os doentes sintomáticos com doença clássica, incluindo crianças, aos primeiros sinais de envolvimento orgânico, e lembra que as terapêuticas específicas têm eficácia limitada nos casos avançados [8]. A diretriz brasileira restringe o acesso público à TSE à doença de Fabry clássica a partir dos 7 anos, com critérios separados para homens, mulheres e crianças; neste último grupo, sintomas, mesmo ligeiros, ou lesão podocitária na biópsia [21].

O início exige diagnóstico definitivo: o EFWG aplica as suas recomendações apenas a doentes que cumprem os critérios da secção 5.2, e Ortiz et al. lembram que os doentes com polimorfismos benignos bem caracterizados não devem receber TSE [6, 18]. Uma biópsia do órgão afetado é muitas vezes necessária para atribuir à doença de Fabry uma HVE ou uma doença renal num adulto com fatores de risco cardiovascular [6, 18].

O PNDS francês acrescenta limiares de idade próprios, que exigem validação pelo centro de referência ou de competência e, nas formas tardias, discussão em RCP [20].

Fonte: PNDS da HAS, secção 4.5.1 [20].

O protocolo admite um aumento posológico apenas em situações excecionais, após RCP com o centro de referência coordenador, e exige a confirmação do diagnóstico e da patogenicidade da variante antes de qualquer tratamento específico [20].

7.3. Quando suspender

O EFWG recomenda suspender a TSE em caso de falta a mais de 50% das perfusões, ausência regular às consultas, reações graves persistentes apesar de profilaxia ou pedido do doente (classe I); deve ser considerada a suspensão na doença renal terminal sem possibilidade de transplante com insuficiência cardíaca NYHA IV (IIa), e pode ser considerada na doença terminal ou comorbilidade com esperança de vida inferior a um ano, no declínio cognitivo grave e na ausência de resposta durante um ano quando a dor neuropática é a única indicação, exceto em homens clássicos (IIb) [18]. Ortiz et al. não incluíram critérios de suspensão, por não estarem esclarecidas as consequências da interrupção [6]. O protocolo brasileiro adota critérios de interrupção semelhantes (adesão inferior a 50%, esperança de vida inferior a um ano, contraindicação) [21].

7.4. Terapêutica de substituição enzimática

Agalsidase beta (Fabrazyme®). É α-Gal A humana recombinante produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO), apresentada em frascos de pó para concentrado de 5 mg e 35 mg (5 mg/mL após reconstituição) [12, 28]. A dose é de 1 mg/kg a cada duas semanas por perfusão intravenosa, nos Estados Unidos (doentes com 2 anos ou mais) e na União Europeia (adultos, crianças e adolescentes com 8 anos ou mais), sem dose máxima definida na fonte [12, 28]. A velocidade inicial não deve exceder 0,25 mg/min (15 mg/h); se a perfusão for bem tolerada, pode ser aumentada em incrementos de 0,05–0,08 mg/min (rótulo americano) ou 0,05–0,083 mg/min (resumo das características do medicamento europeu, RCM) em cada perfusão seguinte, com duração mínima de 1,5 horas; nos doentes com menos de 30 kg, a velocidade máxima é 0,25 mg/min [12, 28]. O volume de diluição varia de 50 mL (≤ 35 kg) a 500 mL (> 100 kg) [12]. Pode considerar-se pré-medicação com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides; para reintrodução após reação de hipersensibilidade, o rótulo americano descreve um protocolo com metade da dose (0,5 mg/kg) a 1/25 da velocidade inicial, duplicada a cada 30 minutos até 0,25 mg/min [12]. A perfusão domiciliária pode ser considerada na União Europeia [28].

A indicação difere entre jurisdições. Nos Estados Unidos, após aprovação acelerada em 2003, o suplemento de 11 de março de 2021 converteu-a em aprovação tradicional e alargou-a a «doentes adultos e pediátricos com 2 anos ou mais com doença de Fabry confirmada» [29]. Na União Europeia, está indicada em adultos, crianças e adolescentes com 8 anos ou mais; o RCM refere que a segurança e eficácia dos 0 aos 7 anos não estão estabelecidas, e que em crianças de 5 a 7 anos, tratadas com 0,5 mg/kg a cada duas semanas ou 1,0 mg/kg a cada quatro semanas, o perfil de segurança foi semelhante, sem que seja possível uma recomendação posológica [28]. Uma dose de manutenção de 0,3 mg/kg em doentes estabilizados foi estudada em 21 doentes, e um estudo pediátrico com 0,5 mg/kg não mostrou benefício consistente [3]; estas posologias não constam das indicações atuais.

O rótulo americano tem um aviso em caixa sobre reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, que podem ocorrer no início e após tratamento prolongado, e exige início em ambiente com suporte médico e acesso a reanimação; cerca de 1% dos doentes teve anafilaxia ou hipersensibilidade grave e 10 de 238 desenvolveram anticorpos IgE ou reatividade cutânea [12]. As reações associadas à perfusão ocorreram em 59% dos doentes tratados contra 27% com placebo, graves em 5,0% contra 1,7%; as reações mais frequentes nos ensaios controlados (80 doentes tratados contra 60 com placebo) foram infeção respiratória alta (53% vs 42%), arrepios (49% vs 13%), febre (39% vs 22%), cefaleias (39% vs 28%), tosse (33% vs 25%) e parestesias (31% vs 18%) [12]. Desenvolveram anticorpos 83% dos adultos (110/133), com anticorpos neutralizantes da atividade catalítica em 77%, e 69% das crianças dos 8 aos 16 anos (11/16) [12]. Na União Europeia, o RCM contraindica o fármaco na hipersensibilidade com risco de vida e desaconselha a coadministração com cloroquina, amiodarona, benoquina ou gentamicina [28].

Agalsidase alfa (Replagal®). É α-Gal A produzida numa linha celular humana, apresentada como concentrado de 1 mg/mL em frasco de 3,5 mL [13]. Está autorizada na União Europeia desde 3 de agosto de 2001 para terapêutica de substituição de longo prazo na doença de Fabry confirmada, sem limite de idade na secção de indicação; o RCM refere que a segurança e a eficácia dos 0 aos 6 anos não estão estabelecidas e que não foram observados problemas inesperados dos 7 aos 18 anos. A dose é de 0,2 mg/kg a cada duas semanas, em perfusão intravenosa de 40 minutos com filtro integrado, sem dose máxima definida na fonte; nos ensaios clínicos usaram-se até 0,4 mg/kg por semana, com perfil de segurança semelhante [13]; a perfusão domiciliária e a autoadministração, pelo doente com um adulto responsável presente ou por um cuidador, podem ser consideradas em doentes que a toleram bem, após formação [13]. As reações à perfusão ocorreram em 13,7% dos adultos, em 4 de 17 crianças com 7 anos ou mais e em 3 de 8 crianças com menos de 7 anos; podem ser prevenidas com anti-histamínicos e/ou corticosteroides administrados 1–24 horas antes. Cerca de 24% dos homens tratados desenvolveram anticorpos IgG [13]. Uma TFG inferior a 60 mL/min pode limitar a resposta renal [13]. Não tem autorização nos Estados Unidos [3, 6]. Em doentes com doença renal avançada, a administração semanal de 0,2 mg/kg foi associada a declínio renal mais lento [3]; não é uma posologia aprovada.

Comparação entre agalsidases. As duas enzimas têm sequências de aminoácidos semelhantes e atividade específica comparável, mas padrões de glicosilação diferentes e uma diferença de cinco vezes nas doses aprovadas [6]. O GeneReviews não encontrou diferenças de eficácia clínica e o protocolo brasileiro conclui que podem ser consideradas semelhantes quanto a benefício e a eventos adversos graves [3, 21]. Ortiz et al., pelo contrário, recomendam que a escolha seja baseada na dose necessária para otimizar os resultados, e citam um estudo que sugere que a dose mais elevada de agalsidase beta pode ser necessária para ultrapassar os anticorpos em doentes mais graves [6]. A ESC (2020) menciona ainda uma agalsidase beta produzida na Coreia do Sul (Fabagal®), aprovada apenas nesse país [6, 9].

O apêndice G de Ortiz et al., que fundamenta a posição do painel, reúne a evidência comparativa e reconhece que não existem ensaios comparativos diretos com potência adequada: a agalsidase beta tem maior conteúdo de manose-6-fosfato e maior sialilação, e as doses aprovadas produzem uma área sob a curva da atividade intracelular cerca de nove vezes superior em homens (3709 contra 396 h·nmol/h/mg); num ensaio aleatorizado aberto de 34 doentes com as duas enzimas na mesma dose de 0,2 mg/kg (um quinto da dose aprovada de agalsidase beta), os efeitos na massa ventricular aos 24 meses foram semelhantes e cerca de um terço (12/34) teve falência terapêutica em ambos os braços [6]. No estudo canadiano CFDI (doses aprovadas), o relatório intercalar de 5 anos registou eventos clínicos graves em 19,4% com agalsidase alfa e 13,3% com agalsidase beta (p = 0,57), e a atualização de 8 anos, apresentada em 2016, não encontrou diferença no tempo até ao primeiro evento (p = 0,66), com 0,65 contra 0,33 eventos por doente, num estudo sem cálculo de potência publicado e com doentes inicialmente menos graves no braço da agalsidase alfa [6]. Durante a escassez de agalsidase beta de junho de 2009 a fevereiro de 2012, os doentes que mantiveram 1,0 mg/kg tiveram evolução estável, enquanto os que reduziram a dose ou mudaram para agalsidase alfa tiveram agravamento da função renal num estudo de 89 doentes; outras séries e uma meta-análise de 176 doentes mudados para agalsidase alfa mostraram TFG estável, mas com seguimento curto e sem informação sobre sexo ou gravidade das variantes [6]. Uma análise de proporções agregadas de coortes observacionais citada pelo painel associou a agalsidase beta a menor incidência de eventos cerebrovasculares do que a agalsidase alfa (3,5% contra 11,1%) e do que a ausência de tratamento (17,8%) [6]. Quanto aos anticorpos, o principal fator de risco é a ausência de proteína endógena (doentes CRIM-negativos); os anticorpos dos homens têm reatividade cruzada com as duas enzimas; num estudo de 168 doentes, as variantes sem sentido estavam presentes em 13 de 18 homens (72,2%) com inibição mediada pelo soro, contra 6 de 23 (26,1%) sem inibição, e a inibição associou-se a maior massa ventricular, menor TFGe e mais sintomas; nos homens com anticorpos, só a agalsidase beta a 1,0 mg/kg reduziu o liso-Gb3 e a Gb3 urinária de forma comparável à dos doentes sem anticorpos [6]. Estes dados são sobretudo observacionais, de amostras pequenas e com métodos de doseamento de anticorpos não padronizados, o que explica a divergência com o GeneReviews e com o protocolo brasileiro.

Local de perfusão e diálise. O apêndice F das mesmas recomendações aconselha iniciar a TSE em ambiente clínico com supervisão médica, porque as reações à perfusão são mais frequentes após 2–4 meses e diminuem de gravidade com o tempo, e admite a transferência para o domicílio, com enfermeiro, familiar ou autoadministração conforme a regulamentação local, 4–6 meses após o início em doentes estáveis que toleram as perfusões; o benefício da pré-medicação é incerto, e um estado serológico negativo para IgG não exclui reações [6]. Em hemodiálise, a farmacocinética da agalsidase alfa administrada após a sessão não diferiu da dos doentes não dialisados; a agalsidase beta perfundida em 4 horas durante a diálise produziu níveis circulantes mais elevados por contração de volume, sem diferença entre dialisadores de baixo e alto fluxo; na prática, a enzima tem sido dada durante ou após a sessão, ou no dia seguinte [6].

Modalidades de administração em França. O PNDS francês, que recomenda as posologias dos ensaios de fase III e das autorizações, indica a agalsidase alfa a partir dos 7 anos e a agalsidase beta a partir dos 8 anos. A agalsidase alfa (Replagal® 1 mg/mL) dá-se na dose de 0,2 mg/kg a cada duas semanas, diluída em cloreto de sódio a 0,9%, em perfusão intravenosa de 40 (a 60) minutos com filtro integrado; a agalsidase beta (Fabrazyme® 35 mg) dá-se na dose de 1 mg/kg a cada duas semanas, reconstituída em água para injetáveis e diluída em cloreto de sódio a 0,9%, em perfusão de 2 a 3 horas, com velocidade inicial não superior a 0,25 mg/min (15 mg/h) e filtro em linha de 0,2 µm de baixa ligação proteica. O protocolo não define dose máxima para nenhuma das enzimas e só admite um aumento posológico, a título excecional, após RCP com o centro de referência coordenador. Nenhuma das enzimas requer ajuste na insuficiência renal; os frascos conservam-se entre 2 °C e 8 °C e, depois de diluída, a solução deve ser administrada de imediato ou, no máximo, em 24 horas a 2–8 °C. As agalsidases são de prescrição hospitalar e dispensadas apenas na farmácia hospitalar [20]. A idade mínima de 7 anos para a agalsidase alfa difere do RCM europeu, que não fixa limite de idade na indicação, e a de 8 anos para a agalsidase beta difere do rótulo americano (2 anos ou mais) [12, 13].

O protocolo impõe que as primeiras 8 perfusões sejam hospitalares; a transferência para o domicílio é possível no doente estável, sem reações às velocidades recomendadas, e fica formalmente contraindicada, até estabilização, se houver reação alérgica na fase hospitalar. Uma interrupção superior a três meses, a troca de uma agalsidase pela outra ou o início ou reinício da TSE depois do migalastat obrigam a pelo menos duas perfusões hospitalares. Com perfusões domiciliárias, recomenda-se uma ou duas perfusões anuais no centro de referência e visitas mais frequentes nos doentes com comorbilidades ou doença avançada; a presença de uma terceira pessoa é indispensável, os enfermeiros devem ter formação em cadeia de frio e assepsia, e a reconstituição só se faz com o doente presente, apirético e com acesso venoso. As reações mais frequentes ocorrem durante a perfusão ou no próprio dia e são habitualmente ligeiras a moderadas (febre, arrepios, cefaleias, náuseas, rubor, fadiga, dispneia, dor); as graves são pouco frequentes (pirexia, taquicardia, hipertensão, mialgias, urticária, angioedema com desconforto faríngeo). Numa reação de hipersensibilidade ligeira a moderada (sem sinais respiratórios nem alteração importante dos sinais vitais), a velocidade é reduzida durante pelo menos 30–60 minutos e só volta a aumentar se os sintomas desaparecerem por completo, com notificação ao centro e perfusão seguinte de preferência no hospital; numa reação grave ou anafilática, a perfusão é interrompida, chama-se a emergência médica, o doente é transferido para o hospital, o saco de perfusão é guardado no frigorífico para análise bacteriológica, as perfusões seguintes são hospitalares e o regresso ao domicílio é decidido em RCP [20]. O calendário de 8 perfusões quinzenais (cerca de 4 meses) aproxima-se dos 4–6 meses do apêndice F de Ortiz et al. [6].

Quanto à eficácia, o PNDS conclui que a TSE, sobretudo se iniciada cedo, estabiliza ou abranda a evolução renal, a HVE, os sintomas digestivos e a qualidade de vida; que os estudos comparativos das duas agalsidases não mostraram diferença nos eventos clínicos graves; e que há falências terapêuticas em doença avançada [20]. Esta conclusão alinha com o GeneReviews e com o protocolo brasileiro e diverge da recomendação de Ortiz et al. de escolher a enzima pela dose necessária [3, 6, 21]. Os doentes podem desenvolver anticorpos IgG (muito raramente IgE) anti-agalsidase, com reatividade cruzada entre as duas enzimas e maior risco de reações à perfusão, e os dados de imunovigilância (frequência de seroconversão, carácter neutralizante) foram considerados insuficientes [20].

Na doença renal terminal, o PNDS regista que a sobrevivência dos doentes de Fabry dialisados é inferior à dos outros dialisados não diabéticos, possivelmente pelas complicações cardíacas e cerebrovasculares, recomenda a TSE sem ajuste de dose e contraindica o migalastat. Após transplante renal, a sobrevivência é idêntica à das outras nefropatias não diabéticas e o enxerto, com atividade enzimática normal, não é recolonizado, mas não substitui a função enzimática do organismo, pelo que a TSE se mantém justificada; o migalastat é uma alternativa nos transplantados com variante suscetível [20].

Pegunigalsidase alfa (Elfabrio®). É uma α-Gal A recombinante peguilada, produzida em células de tabaco (Nicotiana tabacum BY2), com semivida plasmática prolongada [3, 5, 14]. Apresenta-se em concentrado de 2 mg/mL (frascos de 20 mg/10 mL e 5 mg/2,5 mL) [14]. Nos Estados Unidos está indicada em adultos com doença de Fabry confirmada, na dose de 1 mg/kg a cada duas semanas (sem dose máxima definida na fonte), com velocidades iniciais definidas pelo peso e pela exposição prévia a TSE e duração mínima de 1,5 horas [31]. Na União Europeia está indicada em adultos na mesma dose, e, desde a decisão da Comissão Europeia de 5 de março de 2026, pode ser administrada na dose de 2 mg/kg a cada quatro semanas em doentes estáveis sob TSE, com duração inicial de pelo menos 4,5 horas (6 horas acima de 100 kg) e de manutenção de pelo menos 2 horas (3 horas acima de 100 kg), e vigilância regular (por exemplo, aos 3, 6, 12, 18 e 24 meses) do liso-Gb3, da função renal e cardíaca [14, 56]. O rótulo americano tem aviso em caixa sobre hipersensibilidade e anafilaxia: houve hipersensibilidade em 14% dos doentes e anafilaxia em 3%, na primeira perfusão, todos com anticorpos IgE; reações associadas à perfusão em 29%; e um caso de glomerulonefrite membranoproliferativa, que justifica vigiar a creatinina e a relação proteína/creatinina urinária [31]. Na mudança a partir de agalsidase beta, os anticorpos preexistentes podem reduzir a exposição, e o rótulo sugere considerar a vigilância do liso-Gb3 [31]. Na União Europeia, a pré-medicação é mantida nos primeiros três meses após a troca e depois retirada progressivamente [14]. Nenhum dos rótulos estabelece a utilização abaixo dos 18 anos [14, 31].

7.5. Chaperona farmacológica: migalastat (Galafold®)

O migalastat é administrado por via oral, em cápsulas de 123 mg, uma cápsula em dias alternados, sempre à mesma hora e nunca em dias consecutivos, com jejum de pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois (sem alimentos nem cafeína); a exposição diminui cerca de 40% com alimentos e 60% com café, e uma dose esquecida pode ser tomada se não tiverem passado mais de 12 horas [15, 30]. A suscetibilidade é uma propriedade da variante, definida num ensaio em células HEK-293 transfetadas e incubadas com 10 µmol/L de migalastat durante 5 dias: a variante é «amenable» se a atividade aumentar pelo menos 20% em termos relativos e pelo menos 3% da atividade normal em termos absolutos [15]. Os rótulos incluem tabelas das variantes suscetíveis, que são atualizadas (a última adição no RCM europeu data de agosto de 2025) [15, 30]. Uma variante ausente da tabela é não suscetível ou não foi testada [15]. O livro de cardiogenética registava, numa lista do promotor de maio de 2018, pelo menos 359 variantes suscetíveis e 706 não suscetíveis, e uma revisão de 2024 estima que 35–50% dos doentes tenham variantes suscetíveis [43, 57].

Nos Estados Unidos, o migalastat está indicado em adultos com doença de Fabry confirmada e variante suscetível com base em dados in vitro, ao abrigo de aprovação acelerada baseada na redução da Gb3 nos capilares intersticiais renais, com continuidade dependente da confirmação do benefício clínico; o rótulo exige que a variante seja interpretada por um profissional de genética clínica como patogénica ou provavelmente patogénica no contexto do doente e recomenda consulta de genética quando a variante suscetível é VUS ou possivelmente benigna [15]. A carta de aprovação de 2018 impõe um ensaio aleatorizado controlado por placebo para confirmar o benefício clínico, um estudo observacional com relatório final em 2031 e um estudo na gravidez e lactação [58]. Na União Europeia, está indicado no tratamento de longo prazo de adultos e adolescentes com 12 ou mais anos (e peso ≥ 45 kg) com variante suscetível; a extensão a adolescentes foi aprovada pela Comissão em 23 de julho de 2021 [30, 59]. Não é recomendado com TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m² nem na diálise [15, 30]. O RCM europeu acrescenta que não se destina a utilização concomitante com TSE (uma dose única combinada aumentou até cinco vezes a exposição à agalsidase) e que não é recomendado na gravidez nem em mulheres em idade fértil sem contraceção; o rótulo americano considera os dados na gravidez insuficientes e mantém um registo de gravidezes [15, 30]. Os efeitos adversos mais frequentes no ensaio controlado foram cefaleias (35% vs 21% com placebo), nasofaringite (18% vs 6%), infeção urinária (15% vs 0%), náuseas (12% vs 6%) e febre (12% vs 3%); foi descrito angioedema após a comercialização [15]. O RCM europeu recomenda vigiar a função renal, o ecocardiograma e os biomarcadores a cada seis meses e regista que não se observou redução da proteinúria [30].

O PNDS francês, redigido em novembro de 2021, reserva o migalastat (Galafold® 123 mg) aos doentes com mais de 16 anos, variante suscetível e TFG superior a 30 mL/min/1,73 m², sob supervisão de um médico do centro de referência, de um centro de competência ou de um médico hospitalar experiente; é de prescrição hospitalar, mas dispensado na farmácia comunitária. A dose é de 123 mg em dias alternados, a respeitar rigorosamente, pelo menos 2 horas afastada das refeições; uma toma esquecida não deve ser recuperada e a toma diária está contraindicada; recomenda-se confirmar o carácter respondedor da variante pela evolução clínica e paraclínica. O migalastat está contraindicado nas variantes não suscetíveis, abaixo dos 16 anos, com TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m² e na diálise [20]. Há duas divergências com o RCM europeu: a idade mínima, porque a extensão a adolescentes de 12–15 anos com peso ≥ 45 kg foi aprovada em 23 de julho de 2021, antes da publicação do PNDS, que não a incorporou; e a dose esquecida, que segundo os rótulos pode ser tomada se não tiverem passado mais de 12 horas [15, 30, 59]. A posologia coincide nas duas fontes; a idade mínima de 12 anos resulta de uma autorização que o protocolo não incorporou.

O consenso de Delphi de 2023 sobre o migalastat (14 peritos de nove especialidades e dois doentes; acordo em 49 de 54 afirmações) concluiu que todos os doentes com variante suscetível podem iniciar o fármaco se tiverem sintomas ou envolvimento orgânico, com decisão partilhada, e que a fiabilidade da atividade de α-Gal A e do liso-Gb3 como biomarcadores de resposta permanece incerta [60]. Ortiz et al., em 2018, não fizeram recomendações sobre o migalastat por falta de experiência clínica, notando que os ensaios incluíram sobretudo mulheres e doentes não clássicos [6]. O protocolo brasileiro de 2025 não preconiza o migalastat no Sistema Único de Saúde (SUS), apesar do registo nacional [21].

7.6. Comparação regulamentar Estados Unidos–União Europeia

Fontes: rótulos, cartas de aprovação e histórico de aprovações da FDA; RCM, passos processuais e registo da União [12–15, 28–31, 56, 58, 59]. A autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país.

No acesso nacional, o protocolo brasileiro de 2025 incorporou no SUS a alfagalsidase (Relatório de Recomendação da Conitec n.º 803, março de 2023) e a beta-agalsidase (Relatório n.º 865, dezembro de 2023), ambas a partir dos 7 anos, apesar de a bula da beta-agalsidase indicar 8 anos [21]. Para Portugal, as fontes consultadas incluem os RCM em português da EMA, mas não dados do INFARMED sobre comparticipação ou acesso, que não foram pesquisados.

7.7. Ensaios pivotais e evidência de longo prazo

Interpretação. Os ensaios de registo das agalsidases usaram desfechos substitutos (depósito capilar de Gb3, dor) e duraram meses; o único ensaio com eventos clínicos (Banikazemi) não atingiu significância na análise por intenção de tratar, com redução relativa de risco de 53% após ajustamento para a proteinúria basal e uma taxa residual de eventos de 27% no braço tratado, e o subgrupo com TFGe ≤ 55 não beneficiou (HR 0,85) [3, 63]. A revisão Cochrane de 2016 (nove ensaios, 351 participantes) concluiu que a qualidade da evidência é baixa, sem superioridade demonstrada de uma agalsidase sobre a outra, e que o benefício na morbilidade e mortalidade de longo prazo continua por estabelecer [69]. O GeneReviews regista um consenso emergente de que a TSE tem, na melhor das hipóteses, efeito limitado no resultado de longo prazo, e estudos de centros individuais encontraram resultados cardíacos, renais e cerebrovasculares comparáveis em coortes tratadas e não tratadas [3]. O FACETS foi negativo no desfecho primário; a evidência favorável resulta de uma análise post hoc em doentes com variantes que cumpriam o critério de suscetibilidade revisto (n = 50: −0,25 vs +0,07 inclusões por capilar; p = 0,008) [6, 64]. O ATTRACT foi aberto, desenhado para «comparabilidade» e não para não inferioridade formal, e incluiu sobretudo mulheres e doentes não clássicos, o que limita a extrapolação aos homens clássicos [6, 65]. O BALANCE incluiu apenas doentes com declínio renal sob agalsidase beta; o RCM europeu afirma que não se pode retirar uma conclusão final de não inferioridade, e a análise da forma de medir os anticorpos foi objeto de correspondência publicada [14, 66]. Comparar fármacos entre ensaios diferentes não é legítimo, porque as populações, os desfechos e as fases da doença diferem.

A evidência de longo prazo é observacional. No seguimento de 10 anos de 52 dos 58 doentes do ensaio de fase 3 da agalsidase beta, 81% não tiveram eventos graves e 94% estavam vivos; o declive de TFGe foi −1,89 mL/min/1,73 m²/ano nos doentes com baixo envolvimento renal e −6,82 nos de elevado envolvimento, e a progressão foi mais provável quando o tratamento começou depois dos 40 anos [3, 70]. No FOS, o início de agalsidase alfa nos primeiros 24 meses após os sintomas associou-se a menor risco de eventos cardiovasculares (HR 0,62) e renais (HR 0,57) [71]. O estudo observacional emparelhado do rótulo americano da agalsidase beta (122 doentes contra controlos históricos) estimou declives de TFGe de −1,5 contra −3,2 mL/min/1,73 m²/ano [12].

7.8. Terapêuticas em desenvolvimento e novidades (outubro de 2025 a outubro de 2026)

O desenvolvimento do ST-920 ilustra a necessidade de separar níveis de evidência. Os comunicados do promotor indicaram, em junho de 2025, um declive médio anualizado de TFGe de +1,965 mL/min/1,73 m²/ano às 52 semanas nos 32 doentes tratados (IC 95% −0,153 a 4,083, que inclui zero), e que a FDA aceitara o declive de TFGe às 52 semanas como desfecho clínico intermédio para aprovação acelerada; em setembro de 2025 foram comunicados sete acontecimentos adversos graves em cinco doentes, incluindo AVC; em fevereiro de 2026, apenas um acontecimento grave foi considerado relacionado com o tratamento [72, 73]. Nenhum destes dados é uma publicação revista por pares, e o pedido não tinha sido aceite nem tinha data de decisão à data deste artigo. O ensaio PERIDOT é um resultado negativo comunicado pelo promotor, com análises adicionais anunciadas [16]. A extensão do MODIFY mostrou, numa análise intercalar não planeada, declive de TFGe de −1,48 contra −3,50 antes do tratamento, dado que não compensa a falha do desfecho primário [68]. A ausência de um ensaio de ARN mensageiro registado nas fontes consultadas não prova a inexistência de programas pré-clínicos.

7.9. Terapêutica adjuvante por órgão

Dor. A dor das crises responde frequentemente a doses baixas de difenil-hidantoína (fenitoína), com redução da frequência e da intensidade das crises; a carbamazepina tem efeito semelhante, a associação dos dois fármacos pode ser útil e a gabapentina melhora a dor [2, 3]. Ortiz et al. consideram anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina) os fármacos de primeira linha, com outros fármacos segundo as recomendações internacionais de dor neuropática, opioides nas crises com cuidado para não agravar a dismotilidade, e medidas de evicção de desencadeantes (temperaturas extremas, hidratação, ar condicionado, coletes de arrefecimento, nebulização facial) [6]. Nas crianças, o consenso francês recomenda monoterapia em dose baixa com titulação lenta, educação para evitar o calor e o exercício extenuante, e que a medicação analgésica não atrase a TSE nos doentes sintomáticos [10]. O protocolo brasileiro desaconselha os anti-inflamatórios não esteroides pelo risco renal [21]. Os efeitos adversos a vigiar incluem a hipertrofia gengival com a fenitoína e a retenção urinária, náuseas, vómitos e íleo com a carbamazepina [3]. A posologia destes fármacos não está definida para a doença de Fabry em rótulos ou ensaios aleatorizados; a sua utilização nesta indicação deve seguir as recomendações gerais de dor neuropática, e o consenso pediátrico refere a inexistência de ensaios aleatorizados em crianças [6, 10].

Rim. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) devem ser usados nos doentes com envolvimento renal, sobretudo para reduzir a proteinúria, com otimização da tensão arterial e normalização do colesterol [3]. Ortiz et al. propõem como alvo uma albuminúria inferior a 30 mg/g se basal de 30–300 mg/g, ou inferior a 300 mg/g se basal superior, com cuidado na hipotensão basal, restrição de sal, gestão da doença renal crónica segundo as diretrizes gerais e avaliação da vitamina D [6]. As recomendações europeias para mulheres de 2025 mencionam, além dos IECA/ARA, a finerenona e os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 como adjuvantes (opinião de peritos) [19]. A diálise e o transplante renal são procedimentos salvadores; o rim transplantado permanece livre de depósito, a sobrevivência dos enxertos é comparável à de outros doentes, limitada a longo prazo pela doença cardíaca, e numa série a sobrevivência do enxerto a 10 e 25 anos foi de 92% (15 doentes) e 22% (4 doentes) [3]. O consenso europeu de objetivos terapêuticos sugere o transplante antes da diálise, de dador vivo quando possível, mantendo a TSE para proteger o coração e o cérebro [55]. A imunidade dos homens com doença de Fabry é semelhante à de outros urémicos, sem contraindicação imunológica ao transplante [3]. O apêndice renal de Ortiz et al. acrescenta que todos os homens com fenótipo clássico têm lesão histológica e devem ser considerados portadores de doença renal crónica mesmo com creatinina e albuminúria normais; que a TFG deve ser medida (o ioexol é o método mais adequado, também na criança) ou estimada pela equação CKD-EPI no adulto; que a biópsia renal pode ser útil antes da TSE, nas VUS e formas tardias e perante resposta inesperada, mesmo sem proteinúria; que os IECA ou ARA devem iniciar-se, se tolerados, mesmo em doentes normotensos, na dose mais baixa e à noite, com titulação; que se aplicam os alvos tensionais da KDIGO para doença renal proteinúrica (< 130/80 mmHg); e que o paricalcitol, que reduziu a albuminúria num pequeno estudo observacional, não é tratamento padrão [6]. O transplante é o tratamento de escolha na insuficiência renal, com melhores resultados do que a diálise, e o painel considera que os doentes com doença renal avançada ou terminal podem ainda beneficiar da TSE para proteger o coração e outros órgãos, embora sem evidência clínica direta [6].

Coração. Recomenda-se ácido acetilsalicílico, hipolipemiantes e controlo tensional nos doentes com sintomas isquémicos, embora sem evidência de efeito nos resultados de longo prazo [3]. O consenso da ESC de 2020 recomenda a manutenção do ritmo sinusal em vez do controlo da frequência na fibrilhação auricular (classe I), anticoagulação de todos os doentes com fibrilhação ou flutter auricular independentemente das escalas CHA₂DS₂-VASc (cujo uso não é recomendado, classe III), com os anticoagulantes orais diretos como primeira escolha quando a função renal o permite (IIa), desaconselha o ácido acetilsalicílico isolado para prevenir o AVC cardioembólico (III) e limita a amiodarona aos casos em que outras opções falham (IIa), por interferir com o metabolismo lisossómico [9]. Os betabloqueadores, o verapamilo, o diltiazem e a ivabradina devem ser usados com cautela e vigilância em Holter, pelo risco de bradicardia [6, 9]. Na bradicardia sintomática deve ser implantado pacemaker de dupla câmara, salvo fibrilhação auricular permanente, e a ressincronização deve ser considerada se houver indicação de pacing, fração de ejeção inferior a 50% e QRS superior a 120 ms (IIa) [9]. O CDI é recomendado em prevenção secundária com esperança de vida superior a um ano (classe I), deve ser considerado na hipertrofia e fibrose avançadas com indicação de pacemaker (IIa) e pode ser considerado na fibrose extensa ou de progressão rápida e na HVE grave com síncope inexplicada ou taquicardia ventricular não mantida (IIb); a ferramenta HCM Risk-SCD não deve ser usada [8, 9]. A obstrução sintomática do trato de saída gere-se segundo as diretrizes de cardiomiopatia hipertrófica, com prudência com os fármacos que deprimem a condução auriculoventricular; a redução septal foi realizada com sucesso em doentes refratários [9]. O apêndice cardíaco de Ortiz et al. refere o verapamil, a miectomia septal ou a alcoolização septal na obstrução rara com gradiente significativo, e considera que os escores CHADS₂ e CHA₂DS₂-VASc subestimam o risco embólico dos homens jovens, defendendo anticoagulação vitalícia em todos os doentes com fibrilhação auricular, independentemente da idade e do sexo [6]. Os IECA ou ARA devem ser usados na hipertensão, na albuminúria/proteinúria significativa e na disfunção sistólica, evitando-os, se possível, na obstrução do trato de saída [9].

Sistema nervoso central. A antiagregação com ácido acetilsalicílico ou clopidogrel está indicada em prevenção secundária; não há dados sobre prevenção primária; a anticoagulação está indicada na fibrilhação auricular [3, 6]. O apêndice neurológico de 2018 recomenda RM cerebral de base (pelo menos T1, T2/FLAIR, coeficiente de difusão aparente e difusão, com angio-RM se possível), repetida a cada 3 anos, TC apenas se a RM estiver contraindicada ou perante suspeita de AVC agudo, pesquisa de outros fatores de risco (por exemplo, hiper-homocisteinemia), controlo da hipertensão e da dislipidemia, cessação tabágica e hidratação; propõe iniciar a TSE após um défice neurológico isquémico ou hemorrágico ou perante lesões silenciosas da substância branca, embora a enzima não atravesse a barreira hematoencefálica e o efeito sobre as lesões seja incerto; no ensaio de Banikazemi, houve 0 AVC/AIT em 51 doentes tratados e 2 (6,5%) em 31 sob placebo (p = 0,14), número insuficiente para conclusões [6]. Recomenda ainda rastrear a depressão com um instrumento como o Beck Depression Inventory e considerar antidepressivos; sugere avaliação neuropsicológica anual nos doentes com envolvimento cerebrovascular, admitindo que o âmbito e a frequência dessas avaliações não estão estabelecidos [6]. O protocolo brasileiro remete o tratamento agudo para as linhas de cuidado de AVC [21]. As recomendações italianas de 2026 propõem escalas clínicas, medidas reportadas pelos doentes, protocolos de neuroimagem, rastreio cognitivo e avaliação da dor e da função autonómica para uniformizar a avaliação neurológica [78].

Outros órgãos. A gastroparesia e a dispepsia podem responder à metoclopramida e aos antagonistas H2, e a dismotilidade e a diarreia a fibra, refeições pequenas e frequentes e farmacoterapia; os broncodilatadores aliviam a obstrução brônquica; óculos polarizados ajudam na condução noturna; a hipoacusia trata-se com próteses auditivas ou implante coclear; o laser não tem eficácia comprovada nos angioqueratomas; as meias de compressão melhoram o linfedema [3, 6]. O apêndice de outros órgãos acrescenta a perfusão de vasodilatadores e corticosteroides na surdez súbita, as lágrimas artificiais na secura ocular, a cautela com laser e técnicas estéticas nos angioqueratomas pelo risco de cicatriz, a reposição de 25-OH-vitamina D se deficiente (vitamina D ativa na doença renal avançada) e o alendronato na diminuição significativa da densidade mineral óssea, notando que os antiepiléticos podem contribuir para a osteopenia [6]. A cessação tabágica é recomendada, porque a doença pulmonar obstrutiva é mais grave em fumadores [3]. O apoio psicológico deve integrar a equipa, e nas crianças a terapia cognitivo-comportamental e a orientação para a atividade física são componentes do tratamento não farmacológico [3, 10, 21].

Posições do PNDS francês por órgão. Na dor, o protocolo prefere os anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina), porque os opioides dão resultados frequentemente dececionantes [20]. No coração, aplica as recomendações da ESC de 2014 para cardiomiopatia hipertrófica, com maior consideração pelos dispositivos implantáveis (pacemaker, CDI) nas situações de risco; usa com prudência os fármacos bradicardizantes, incluindo os betabloqueadores, pelo risco de agravar a bradicardia sinusal e as perturbações da condução, se necessário sob controlo por Holter; usa os bloqueadores do sistema renina-angiotensina na hipertensão com proteinúria; lembra que as perturbações da condução auriculoventricular aumentam com a idade, a HVE e o início tardio do tratamento e exigem frequentemente pacemaker; na fibrilhação auricular, preconiza anticoagulação de primeira linha com anticoagulante oral direto em dose ajustada à função renal, ou com antivitamínico K, que é o único recomendado na insuficiência renal grave, sem usar as escalas habituais de risco tromboembólico, e controlo do ritmo ou da frequência segundo as recomendações gerais, notando que há poucos dados sobre a ablação; nas arritmias ventriculares, associa o risco à idade, à HVE e à extensão da fibrose em ressonância, sobretudo acima de 15% da massa ventricular esquerda; o CDI é indiscutível em prevenção secundária e deve ser considerado em prevenção primária perante HVE importante, síncope inexplicada, fibrose extensa e taquicardias ventriculares não mantidas repetidas ou rápidas no Holter, e a escala HCM Risk-SCD não está validada nesta doença [20]. O PNDS propõe estatina em primeira linha na hipercolesterolemia persistente apesar da dieta; diuréticos e controlo tensional na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, a situação mais frequente; tratamento segundo a ESC de 2021 na fração de ejeção inferior a 50%, com betabloqueadores usados com prudência, ressincronização a considerar e transplante cardíaco discutido caso a caso na insuficiência avançada; e redução septal na obstrução sintomática refratária [20]. Na fibrilhação auricular, a posição do PNDS (ritmo ou frequência) é menos restritiva do que a do consenso da ESC de 2020, que recomenda a manutenção do ritmo sinusal (classe I) [9].

Na doença cerebrovascular, o PNDS indica ácido acetilsalicílico em dose baixa na prevenção secundária, com correção dos fatores de risco [20], ao passo que Ortiz et al. admitem ácido acetilsalicílico ou clopidogrel [6]. No rim, o bloqueio do sistema renina-angiotensina justifica-se desde o aparecimento de microalbuminúria ou proteinúria, lembrando o seu efeito teratogénico; a diálise e o transplante seguem as indicações habituais, com preferência pelo transplante preventivo antes da diálise; após transplante, devem ponderar-se as interações entre imunossupressores e analgésicos e verificar-se a vacinação contra a COVID-19, pela possibilidade de ausência de resposta com alguns imunossupressores; dieta hipoproteica, eritropoetina, cálcio, vitamina D e alopurinol seguem as regras gerais da doença renal crónica [20]. Na surdez súbita, recomenda consulta urgente de otorrinolaringologia, com vasodilatadores e bólus de corticosteroides a discutir; na surdez profunda crónica, próteses auditivas ou implante coclear, comparticipados pelo seguro de doença francês. Nos sintomas digestivos, dieta pobre em gordura e em fibra, fracionada em pequenas refeições, e procinéticos; na osteoporose, a abordagem habitual com verificação da vitamina D [20].

7.10. Fármacos e circunstâncias a evitar

A amiodarona induz alterações celulares e bioquímicas que reproduzem a queratopatia da doença de Fabry e pode interferir com a atividade de α-Gal A; foi considerada contraindicada, mas a evidência de dano é escassa e o benefício nas arritmias deve ser ponderado [3]. Os documentos europeus recomendam evitá-la ou limitá-la a episódios agudos mal tolerados, pela possibilidade de fosfolipidose e de redução do efeito da TSE, e evitar ou usar por pouco tempo a hidroxicloroquina [6, 9]. Os RCM das agalsidases desaconselham a coadministração com cloroquina, amiodarona, benoquina e gentamicina [13, 28]. O PNDS francês estende esta precaução ao migalastat e designa a benoquina pela denominação comum, monobenzona: nenhuma das três terapêuticas específicas deve ser associada de forma prolongada a cloroquina, amiodarona, monobenzona ou gentamicina, salvo necessidade absoluta e ausência de alternativa, pelo risco teórico de inibição da atividade intracelular de α-Gal A; acrescenta que a amiodarona de longa duração exige prudência, pela interferência com o metabolismo lisossómico [20]. O tabaco deve ser evitado [3].

7.11. Divergências entre o PNDS francês e as outras orientações

Fontes: PNDS da HAS e documentos citados em cada linha [20].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e riscos

A doença de Fabry transmite-se de forma ligada ao X. O Orphanet regista a herança como dominante e recessiva ligada ao X, o Oxford Desk Reference descreve-a como semidominante e o Atlas como «longe de ser totalmente recessiva», porque a expressão nas heterozigotas vai da ausência de sintomas à gravidade do hemizigoto [1, 2, 52]. Os homens hemizigotos são afetados; as mulheres heterozigotas podem ser tão gravemente afetadas como os homens ou permanecer assintomáticas durante toda a vida [3]. A recomendação de consenso é que as mulheres não sejam apresentadas como simples portadoras, porque essa designação adia a vigilância e o tratamento [6, 32].

Riscos por gestação segundo o GeneReviews [3].

Na avaliação dos pais de um homem afetado, o pai não tem a variante e não necessita de estudo. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigota obrigatória; se ela tiver mais de um filho afetado sem outros familiares atingidos e a variante não for detetada no seu ADN leucocitário, o mosaicismo germinativo é a explicação mais provável. Num caso isolado, a mãe é provavelmente heterozigota, mas a variante pode ser de novo ou haver mosaicismo somático ou germinativo materno; o estudo molecular da mãe é recomendado para estimar o risco de recorrência. Mesmo com o teste materno negativo, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população geral, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, demonstrado nesta doença [3]. As variantes de novo são raras [5]. Uma heterozigota pode ter herdado a variante da mãe ou do pai, ou tê-la de novo; o pai afetado transmite-a a todas as filhas [3].

A variante familiar dá apenas uma indicação aproximada da evolução: a variabilidade intrafamiliar é marcada, mesmo entre homens com a mesma variante, e não é possível prever com exatidão a evolução de um irmão ou de um feto com a variante [3, 6]. Nas mulheres, o padrão de inativação do X parece contribuir mais para a expressão do que a própria variante, e Ortiz et al. consideram que métodos de avaliação do enviesamento poderão ajudar a prever a gravidade em mulheres com variante clássica [5, 6]. As recomendações europeias de 2025 assinalam, contudo, que o teste HUMARA (recetor de androgénios) não distingue qual dos cromossomas está inativo e que a inativação pode variar entre tecidos [19].

O PNDS francês estima que cerca de 5% das pessoas com doença de Fabry tenham uma variante de novo, valor superior à indicação de raridade do Inborn Metabolic Diseases, e descreve o anúncio do diagnóstico como duplo, de uma doença crónica potencialmente grave e da sua origem genética: recomenda tempo, uma segunda consulta para responder às perguntas (estima-se que apenas cerca de 10% da informação seja retida no anúncio), a presença dos dois progenitores quando o doente é uma criança e a explicação da transmissão materna sem induzir culpa; quando o afetado é um homem, sublinha que os filhos serão sempre saudáveis e as filhas obrigatoriamente heterozigotas, salvo falsa paternidade [5, 20].

8.2. Estudo em cascata e comunicação intrafamiliar

Cada caso-índice permite identificar, em média, pelo menos cinco familiares com doença de Fabry, segundo um estudo de genealogias citado por Ortiz et al. [6]. O GeneReviews recomenda avaliar os familiares em risco, mais velhos e mais novos, mesmo assintomáticos, por teste dirigido à variante familiar ou, se esta for desconhecida, por atividade enzimática nos homens e sequenciação (seguida de pesquisa de deleções/duplicações) nas mulheres, para iniciar o tratamento e as medidas preventivas o mais cedo possível [3]. A ESC (2020) recomenda aconselhamento genético a todos os doentes, incluindo os de variantes cardíacas tardias (classe I, nível B), e rastreio genético em cascata em todas as famílias afetadas (classe I, nível C) [9]. Um parecer de peritos publicado em dezembro de 2025, com autores de vários continentes, incluindo Portugal e Brasil, recomenda genealogias de pelo menos três gerações, regularmente reavaliadas, identifica a comunicação intrafamiliar como uma das principais barreiras ao rastreio familiar e propõe materiais educativos acessíveis, apoio psicológico e articulação com associações de doentes como a Fabry International Network [36].

O teste preditivo em crianças de pais afetados é considerado justificado pelas orientações da Sociedade Europeia de Genética Humana citadas no consenso francês, porque a doença começa na infância e o tratamento pode prevenir lesão no adulto [10]. Nas famílias com variante de início tardio identificada por rastreio, o mesmo consenso recomenda aconselhamento cuidadoso e informação detalhada sobre a história natural, com vigilância adaptada para evitar procedimentos e tratamentos desnecessários [10].

O PNDS francês recomenda o estudo familiar depois de cada caso-índice e o rastreio precoce das crianças de famílias conhecidas, dada a possibilidade de tratamento a partir dos 7–8 anos, se a família o pedir; o aconselhamento é feito por um médico geneticista ou por um conselheiro em genética supervisionado, com genealogia e informação sobre os dois fenótipos, a probabilidade de transmissão em estado hemizigótico ou heterozigótico, a idade de início e a expressividade variáveis [20].

8.3. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento inicial deve explicar a herança ligada ao X, as opções de teste e a identificação de familiares em risco através de uma genealogia detalhada, e abordar culpa, ansiedade, negação, impacto na autoestima, implicações laborais, de seguro e de incapacidade, além de fornecer contactos de grupos de apoio [6]. A National Society of Genetic Counselors publicou orientações de prática em 2013 e uma revisão focada em 2020 [3]. O aconselhamento pré-concecional e pré-natal deve ser oferecido a homens e mulheres em idade reprodutiva; o momento ideal para determinar o risco e discutir as opções é antes da gravidez [3, 6]. Ortiz et al. lembram que alguns fármacos adjuvantes usados no tratamento sintomático são teratogénicos, o que reforça a necessidade de aconselhamento antes da conceção [6]. Recomenda-se considerar o armazenamento de ADN quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [3].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação [3, 6]. Se o cariótipo fetal for 46,XY, a atividade de α-Gal A pode ser medida em células fetais [3]; historicamente, o diagnóstico foi feito por atividade enzimática em amniócitos cultivados e, depois, em vilosidades coriónicas [2]. O Orphanet e o consenso francês indicam que, por razões éticas ligadas à variabilidade nas mulheres, o diagnóstico pré-natal é habitualmente considerado apenas para fetos masculinos, após determinação não invasiva do sexo fetal [1, 10]. O GeneReviews nota que as perspetivas sobre o uso destes testes diferem entre profissionais e famílias, e que a maioria dos profissionais considera a decisão pessoal [3].

O PNDS francês descreve o circuito em França. O pedido, feito depois da consulta de aconselhamento, é analisado em RCP de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN). Na mulher heterozigota confirmada, o diagnóstico pré-natal só é proposto depois da determinação do sexo fetal pela pesquisa de SRY no sangue materno, por volta das 8–10 semanas de amenorreia, e apenas para fetos masculinos, porque não é possível prever se uma filha terá doença nem a sua gravidade; se o feto for masculino e a indicação aceite, faz-se biópsia das vilosidades coriónicas às 11–13 semanas de amenorreia (mais raramente amniocentese) e sequenciação de GLA dirigida à variante familiar. O diagnóstico pré-implantação pode considerar-se com as mesmas indicações. A forma de início tardio, dita cardíaca, não constitui necessariamente indicação e é discutida em RCP do CPDPN com o centro de referência coordenador; quando o homem do casal é hemizigoto, o diagnóstico pré-natal habitualmente não é considerado, porque todos os filhos serão saudáveis e todas as filhas heterozigotas. O número de diagnósticos pré-natais diminuiu muito desde a disponibilidade da TSE e do migalastat [20].

8.5. Gravidez e doação de órgãos

A maioria das gravidezes em mulheres com doença de Fabry decorre sem complicações, mas a proteinúria pode agravar-se e deve ser vigiada por especialista [6]. O apêndice H de Ortiz et al. acrescenta que a dor neuropática também pode agravar-se; que o aconselhamento genético deve idealmente decorrer antes e durante a gravidez, incluindo opções de diagnóstico pré-concecional e pré-natal e o plano para fármacos teratogénicos frequentes nestas doentes (fenitoína, carbamazepina, IECA e ARA); que as agalsidases eram então classificadas na categoria B da FDA, sem estudos controlados mas com vários relatos de uso seguro; que se desconhece a excreção no leite, pelo que se recomenda cautela na amamentação sob TSE; e que não há contraindicação à amamentação nas mulheres não tratadas [6]. O protocolo brasileiro cita uma série de 41 mulheres que engravidaram (três sob TSE), na qual um terço das assintomáticas antes da gravidez desenvolveu sintomas durante a gestação, sobretudo proteinúria (37%), acroparestesias (31%), diarreia (27%) e cefaleias (22%), e uma série de seis gestações sob agalsidase alfa sem complicações relacionadas com o tratamento; recomenda avaliação individual e não a suspensão obrigatória da TSE [21]. As posições dos rótulos sobre a TSE na gravidez estão na secção 7. Na doação de rim entre vivos, o GeneReviews recomenda evitar rins de heterozigotas, que podem já conter depósito significativo de substrato, e avaliar todos os dadores aparentados para excluir homens afetados e heterozigotas [3].

O PNDS francês não tem secção específica sobre a gravidez, mas recomenda discutir o projeto parental no seguimento e lembra o efeito teratogénico dos bloqueadores do sistema renina-angiotensina [20]. Na doação renal entre familiares, exige a exclusão dos dadores hemizigotos por teste genético e admite a doação por uma heterozigota apenas caso a caso, após RCP com o centro de referência coordenador [20], posição menos restritiva do que a do GeneReviews, que recomenda evitar rins de heterozigotas [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem as diferentes estimativas

As estimativas de frequência da doença de Fabry variam mais de cem vezes conforme a entidade contada (fenótipo clássico, qualquer variante patogénica, qualquer variante detetada), o denominador (nascimentos masculinos, todos os nascimentos, população) e o método (diagnóstico clínico, rastreio enzimático neonatal, rastreio genético, rastreio de populações de risco). A incidência clássica foi estimada em 1:50 000 a 1:117 000 homens [3]; o livro de cardiogenética apresenta 1:30 000 a 1:40 000 nados-vivos masculinos para o fenótipo clássico e 1:17 000 a 1:117 000 homens caucasianos para a prevalência global, e o livro brasileiro de síndromes genéticas refere prevalência de 1:100 000 e incidência de 1:117 000 a 1:476 000 nados-vivos [34, 43, 44]. O Orphanet classifica a prevalência na categoria 1–5/10 000 e estima a prevalência ao nascimento em cerca de 1:15 000, sublinhando o subdiagnóstico [1]. O EFWG cita uma prevalência ao nascimento de 1:40 000 a 1:170 000 e assinala que as formas tardias são mais frequentes [18]. O protocolo brasileiro cita prevalências de 0,21 a 0,85 por 100 000 habitantes no Reino Unido, na Austrália, na Nova Zelândia e nos Países Baixos, notando que esses estudos subestimam as mulheres, e afirma que não há estudos brasileiros de incidência ou prevalência [21]. A frequência atribuída ao grupo de variantes detetadas no rastreio neonatal não deve ser transferida para o fenótipo clássico, nem a de um alelo fundador para a população geral.

O PNDS francês resume a incidência como historicamente estimada entre 1:60 000 e 1:35 000 nascimentos e próxima de 1:10 000 nos programas de rastreio recentes que incluem as formas tardias, com base no rastreio neonatal do nordeste de Itália; o protocolo não apresenta uma estimativa nacional francesa [20, 79].

9.2. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal por atividade enzimática em gota de sangue seco revelou frequências muito superiores às clínicas, predominantemente de variantes tardias ou não classificadas. O GeneReviews reúne os principais resultados: norte de Itália, 1:7 879 recém-nascidos, todos com variante tardia ou não classificada; estados de Washington e Illinois, 1:6 000 a 1:9 000 homens; Missouri, 1:2 913 a 1:3 277 indivíduos; Hungria, Áustria e Espanha, 1:3 000 a 1:4 000; Japão, cerca de 1:12 000 (homens e mulheres) [3]. O Inborn Metabolic Diseases cita, após correção para variantes não patogénicas, uma incidência de 1:8 500 rapazes num estudo neonatal recente [5]. No estudo italiano de Spada et al. (37 104 rapazes), a incidência foi de cerca de 1:3 100, com uma razão de 11:1 entre variantes tardias e clássicas; em Taiwan, o rastreio enzimático de 90 288 rapazes encontrou cerca de 1:1 250, 86% com IVS4+919G>A, e o rastreio por ADN mostrou que o ensaio enzimático teria detetado apenas 67% dos rapazes e 17% das raparigas com variante; no Missouri, o valor preditivo positivo foi de 58–60%, e na Áustria de 32% [7, 40, 80–83]. No nordeste de Itália, 22 rapazes positivos em 173 342 recém-nascidos (1:7 879), 4 com p.Ala143Thr, e nenhuma rapariga detetada [79]. O consenso francês nota que uma estimativa de 1:3 100 incluía cinco recém-nascidos com variantes não causais (p.Glu66Gly, p.Ala143Thr em três casos, p.Arg118Cys), cuja exclusão reduziria a estimativa para cerca de 1:5 000 (dados não publicados do autor), e que, em 2019, a Itália era o único país europeu com rastreio populacional, ao lado de Taiwan e de vários estados norte-americanos [10]. Ortiz et al. lembram que o rastreio neonatal continua a levantar questões éticas, embora a maioria dos doentes inquiridos prefira ser informada [6].

9.3. Populações fundadoras

O efeito fundador mais estudado é o da variante intrónica profunda NM_000169.3:c.640-801G>A p.? (numeração histórica IVS4+919G>A) em Taiwan e no sul da China, associada a doença cardíaca de início tardio: o rastreio neonatal enzimático encontrou cerca de 1:1 600 rapazes portadores, e familiares mais velhos tinham cardiomiopatia; foi também encontrada em doentes com cardiomiopatia hipertrófica idiopática [3]. A variante cria um pseudoexão de 57 pares de bases, e o Atlas cita a correção do splicing com oligonucleótidos antisense em modelo celular [2]. O livro de cardiogenética refere frequências inferiores a 1:1 000 em Taiwan por efeito fundador [34]. A variante p.Ala143Pro é fundadora na Nova Escócia, Canadá [3]. Um parecer de peritos de 2025 identifica como comunidades em risco por efeito fundador Taiwan e outros países asiáticos, a Nova Escócia e o norte de Portugal, este último pela variante p.Phe113Leu, cujo perfil tardio foi descrito por Azevedo et al. [36]. Em Guimarães, o rastreio de 150 adultos com cardiomiopatia hipertrófica encontrou 25 doentes com doença de Fabry (16,6%), 21 deles com p.Phe113Leu, e a genealogia identificou um antepassado comum com 12 gerações; a variante não consta do gnomAD v4 [38, 48]. A variante p.Arg118Cys teve frequência alélica de 0,001 em 696 adultos portugueses saudáveis [51]. O consenso pediátrico francês identifica p.Phe113Leu e p.Asn215Ser como as variantes tardias mais frequentes em populações caucasianas [10].

9.4. Populações de alto risco

O rastreio de populações de risco é a principal fonte de novos diagnósticos no adulto. Sachdev et al. encontraram doença de Fabry, confirmada por atividade baixa e variante patogénica, em 6,3% dos homens com cardiomiopatia hipertrófica diagnosticada aos 40 anos ou mais e em 1,4% dos diagnosticados antes dos 40 anos [3]. A reanálise de Doheny et al. de 63 estudos de rastreio (51 363 pessoas, 1995–2017), que eliminou variantes benignas — 47,9% das variantes reportadas nos homens e 74,1% nas mulheres —, estimou prevalências de 0,21% nos homens e 0,15% nas mulheres em hemodiálise (36 820 rastreados), 0,25% e 0% em transplantados renais (3 074), 0,94% e 0,90% em consultas de cardiologia (5 491) e 0,13% e 0,14% no AVC (5 978); cerca de 60% tinham fenótipo clássico, exceto os homens das consultas de cardiologia, 75% dos quais com fenótipo tardio [84]. A diretriz ESC de 2023 adota os valores cardíacos desta revisão [8]. Uma meta-análise de 2023 (110 estudos), aplicando os critérios ACMG, obteve prevalências agrupadas de 1,2% na HVE/cardiomiopatia hipertrófica (10 080 rastreados), 0,3% na doença renal (62 050), 0,7% no AVC (15 295), 0,7% nas perturbações da condução com pacemaker (1 033), 1,0% na neuropatia de pequenas fibras (904) e 0,01% em recém-nascidos (11 108 793), e mostrou que as discrepâncias de classificação se concentravam em p.Ala143Thr, p.Asp313Tyr e p.Glu66Gln [85]. Noutra meta-análise de 84 062 doentes renais, 37,8% das variantes reportadas eram benignas, e a prevalência foi 0,10% em diálise e 0,17% sem terapêutica de substituição renal [86]. No AVC criptogénico, uma meta-análise de 2025 (16 estudos, 7 048 doentes) estimou 1,3% (IC 95% 0,75–2,32%), com o sexo masculino como preditor [87]. No inquérito europeu de cardiomiopatia hipertrófica (1 386 doentes com HVE inexplicada), 7 (0,5%) tinham variantes patogénicas e 20,4% polimorfismos [88]. O livro de cardiogenética adverte que valores até 12% publicados no passado resultaram de variantes cuja patogenicidade não foi avaliada e que a estimativa razoável em coortes de cardiomiopatia hipertrófica é de cerca de 1% [34]. Em diálise, a prevalência foi estimada entre 0,12% e 0,7%, e as variantes renais foram inicialmente identificadas em doentes japoneses em hemodiálise com diagnóstico errado de glomerulonefrite crónica [3]. No AVC criptogénico, Rolfs et al. identificaram variantes de GLA em 21 de 432 homens (4,9%) e 7 de 289 mulheres (2,4%) dos 18 aos 55 anos, na Alemanha, prevalência que outros estudos não confirmaram [3]. O Atlas reproduz o mesmo estudo com outro denominador («quase 5% de 342 homens»); este artigo segue o GeneReviews. Estas proporções descrevem coortes selecionadas e não são prevalências populacionais.

9.5. Dados americanos, europeus, de Portugal e do Brasil

Os registos multicêntricos internacionais FOS e Fabry Registry são a base da história natural descrita na secção 3, incluindo a esperança de vida calculada contra a população dos Estados Unidos [3]. Na Europa, o rastreio neonatal foi implementado de forma populacional em Itália e estudado na Hungria, na Áustria e em Espanha [3, 10]. Para Portugal, as fontes consultadas descrevem o efeito fundador de p.Phe113Leu em Guimarães, com coortes de 120 e 203 doentes, a frequência de p.Arg118Cys em adultos saudáveis e a participação de centros portugueses nos consensos europeus; não forneceram uma estimativa nacional de prevalência [36, 38, 39, 51, 55]. Para o Brasil, o protocolo de 2025 declara não haver estudos de incidência ou prevalência, define os critérios de acesso à TSE no Sistema Único de Saúde (SUS) e não preconiza o migalastat, apesar de registado no país [21]. A ausência destes números nas fontes consultadas não prova a inexistência de estudos publicados.

Para França, o PNDS de 2021 indica uma idade média ao diagnóstico de 29 anos, sem precisar a coorte nem o denominador, e descreve uma rede de cuidados organizada em torno de um centro de referência coordenador e de centros de competência regionais (secção 11.4) [20].

9.6. Populações especiais

Crianças: os sintomas começam na primeira década, e as recomendações de início de TSE em rapazes assintomáticos divergem entre os 7 anos (consenso francês) e os 16 anos (EFWG), com outras orientações intermédias [10, 18]. Mulheres: a gravidade depende da inativação do X, a enzima não é diagnóstica e a ressonância cardíaca é a primeira abordagem para detetar fibrose sem HVE [6, 19]. Idosos: as formas tardias manifestam-se quando as doenças renais, cardíacas e cerebrovasculares comuns já são frequentes, o que exige demonstrar a atribuição ao Fabry, por vezes por biópsia [6]; nenhum dos rótulos estabeleceu a eficácia da TSE acima dos 65 anos [13, 28]. Grupo sanguíneo: em doentes de grupo B ou AB, o antigénio B glicoesfingolipídico, com galactose terminal, também se acumula [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Homem com fenótipo clássico, tratamento tardio e preservação cardíaca (Brasil)

Teixeira et al., do Instituto do Coração de São Paulo, publicaram em 2025 o caso de um homem com doença de Fabry clássica seguido durante cerca de 15 anos com ressonância magnética cardíaca seriada [89]. As lesões cutâneas — pápulas avermelhadas, verrucosas e progressivas na região periumbilical, fossas ilíacas, joelhos, lábios e dedos — surgiram aos 5 anos, em 1991, e uma biópsia cutânea feita em 1995 foi descrita como compatível com doença de Fabry; o relato menciona como diagnósticos diferenciais iniciais as erupções medicamentosas, as dermatites, as causas infeciosas e as reações alérgicas. A função renal era então normal (creatinina 0,8 mg/dL). A família tinha 19 membros diagnosticados por biópsia e estudo genético, incluindo a mãe, em terapêutica de substituição renal, e uma tia, um tio e um primo transplantados por nefropatia de Fabry; a genealogia do artigo ilustra a transmissão ligada ao X (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12926178/figure/fig1/) [89].

Só em 2009, aos 22 anos segundo os autores, o doente iniciou seguimento em nefrologia, com estudo molecular que identificou a variante patogénica GLA c.467C>A, p.(Ala156Asp) — NM_000169.3:c.467C>A, NP_000160.1:p.(Ala156Asp), validada no VariantValidator — e liso-Gb3 plasmático «marcadamente elevado», sem valor numérico publicado [4, 89]. Nessa avaliação tinha depuração de creatinina de 50 mL/min, proteinúria de 838 mg/L, acroparestesias, disidrose, córnea verticilata, angioqueratomas perilabiais, na região do calção de banho e no escroto (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12926178/figure/fig2/) e hipoacusia esquerda; a ressonância cardíaca não mostrava cardiomiopatia. Os autores atribuem o início tardio da TSE à falta de acesso [89]. Iniciou agalsidase alfa a cada duas semanas em 2009; apesar do tratamento, evoluiu para doença renal terminal (depuração de creatinina de 15 mL/min) e recebeu um transplante renal em 2021, com função estável desde então [89].

As ressonâncias cardíacas de 2011 e 2024, com protocolos comparáveis, mostraram hipertrofia isolada dos músculos papilares com espessura miocárdica preservada e estável e ausência de realce tardio; em 2024, o volume telediastólico indexado era 89 mL/m², a fração de ejeção 62% e o índice de massa ventricular esquerda 68 g/m², com Holter sem taquiarritmias (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12926178/figure/fig3/) [89]. Os autores concluem que a TSE iniciada depois de lesão renal irreversível mas antes do envolvimento cardíaco preservou o miocárdio durante mais de 15 anos, e que o início tardio não impediu a progressão renal [89].

O caso reúne vários pontos do artigo: o angioqueratoma como sinal inaugural na infância, o atraso diagnóstico e terapêutico, a utilidade da genealogia e do rastreio familiar, a sequência renal-cardíaca e a dependência do benefício em relação à lesão já instalada [3, 18]. A sua interpretação exige prudência: é uma observação individual sem grupo de controlo; a ausência de miocardiopatia aos 38 anos sob TSE não demonstra que a TSE a tenha prevenido; o relato contém incoerências menores de datas (biópsia «aos 9 anos» no resumo e em 1995 no texto; idade de 22 anos em 2009) e de antropometria; e a hipertrofia dos músculos papilares, descrita como achado isolado, é ela própria um sinal de alerta de doença de Fabry na diretriz ESC [8, 89]. O relato também ilustra o que o protocolo brasileiro de 2025 procura resolver, ao definir critérios de acesso à TSE no SUS [21].

10.2. Mulher heterozigota sob migalastat, com interrupções na gravidez (Itália)

Vitturi et al. descreveram em 2026 uma mulher diagnosticada em 2004 a partir de córnea verticilata, com a variante heterozigótica GLA c.869T>C, p.(Met290Thr) (NM_000169.3, validada no VariantValidator), considerada patogénica pelos autores, atividade de α-Gal A reduzida e liso-Gb3 elevado no diagnóstico; a biópsia cutânea confirmou a doença [4, 90]. Os valores publicados (2,91 μM/h; 4,46 nmol/mL) são apresentados com unidades e sem intervalos de referência que permitam a sua interpretação direta. Aos 31 anos, a ressonância cardíaca mostrou T1 nativo reduzido sem outros sinais de cardiomiopatia e o eletrocardiograma bradicardia sinusal e PR curto; foi indicado migalastat (variante suscetível), adiado pela primeira gravidez [90]. A variante figura nas tabelas de variantes suscetíveis dos rótulos americano e europeu [15, 30].

O migalastat, 123 mg em dias alternados, foi iniciado aos 34 anos, depois do fim da amamentação. Após um ano, a lâmpada de fenda e a microscopia confocal in vivo da córnea mostraram redução marcada dos depósitos. A terapêutica foi interrompida após quase dois anos, com a segunda gravidez; 18 meses depois, ainda a amamentar e sem tratamento, os depósitos tinham reaparecido, embora menos do que antes do tratamento. Nove meses após o reinício, os depósitos estavam quase ausentes na lâmpada de fenda e reduzidos na microscopia confocal, com acuidade visual de 10/10 e liso-Gb3 estável (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13206647/figure/f0005/) [90].

O caso ilustra a expressão nas heterozigotas, com envolvimento cardíaco precoce detetado pelo T1 nativo, a indicação de terapêutica dirigida pelo envolvimento orgânico numa mulher com variante suscetível e as decisões em torno da gravidez e da lactação, em que o RCM europeu desaconselha o migalastat [6, 30]. Os próprios autores reconhecem que os depósitos corneanos não se associam à gravidade sistémica e que a sua regressão não está descrita na literatura do migalastat; trata-se, portanto, de uma observação individual sobre um marcador ocular, não de evidência de eficácia sistémica [90].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

No Fabry Registry, a esperança de vida estimada foi de 58,2 anos nos homens e 75,4 anos nas mulheres, contra 74,7 e 80,0 anos na população geral dos Estados Unidos, e a doença cardiovascular tornou-se a principal causa de morte em ambos os sexos à medida que a diálise e o transplante reduziram a mortalidade renal [2, 3]. Nas formas tardias, a idade média de morte supera os 60 anos [3]. O prognóstico individual depende da idade de início do tratamento e do grau de lesão orgânica nesse momento: no FOS, iniciar agalsidase alfa nos primeiros 24 meses após o início dos sintomas associou-se a menor risco de eventos cardíacos e renais, e a HVE ou a função renal reduzida no início associaram-se a risco mais elevado de eventos; com agalsidase beta, a progressão foi mais provável nos doentes que iniciaram depois dos 40 anos ou com doença renal avançada [3]. O liso-Gb3 basal mais baixo e uma menor exposição cumulativa sem tratamento associam-se a melhor evolução [3]. Mesmo tratados, os doentes continuam a ter eventos renais, cardíacos e cerebrovasculares, e a TSE não previne os AVC [2, 5]. Nas mulheres, o prognóstico depende do padrão de inativação do X e da variante familiar [6, 19].

11.2. Vigilância

A periodicidade deve ser ajustada à gravidade, ao sexo, ao fenótipo e à terapêutica, e os doentes sob TSE são habitualmente avaliados com maior frequência, por exemplo a cada seis meses [3]. As fontes divergem nos intervalos; a tabela integra-as sem as uniformizar.

Fontes: [3, 6, 9, 10, 19, 21].

Nas mulheres assintomáticas com avaliação inicial normal e, sobretudo, com inativação do X favorável, podem considerar-se intervalos mais longos; mas a ausência de sintomas não exclui complicações futuras, e a fibrose cardíaca pode surgir sem HVE [6]. As recomendações europeias para mulheres de 2025 propõem vigilância anual das doentes estáveis sob tratamento, semestral das sintomáticas em progressão e bienal das assintomáticas estáveis sem tratamento [19]. Nas formas tardias, a vigilância deve centrar-se no órgão em risco, com periodicidade decidida caso a caso [10]. Os doentes com cardiomiopatia devem ter Holter regular, porque a bradicardia, a incompetência cronotrópica e as arritmias são frequentes e podem não ser detetadas num Holter inicial normal [9].

O PNDS francês define o ritmo das consultas e dos exames em França. Os intervalos são indicativos e reforçam-se na doença visceral avançada [20].

As principais diferenças face às outras fontes da tabela anterior estão na secção 7.11: o PNDS reserva a ressonância cerebral e o audiograma para a presença de sinais ou queixas, ao passo que o GeneReviews e Ortiz et al. propõem intervalos fixos; a ESC (2020) propõe Holter a cada 6–12 meses; e o seguimento bienal das mulheres é coerente com o das assintomáticas estáveis nas recomendações europeias de 2025 [3, 6, 9, 19].

11.3. Avaliação da resposta e dos anticorpos

A resposta avalia-se pelos parâmetros dos órgãos-alvo, sobretudo rim e coração, e por instrumentos de qualidade de vida e de gravidade (por exemplo o Mainz Severity Score Index, o Fabry Pediatric Health and Pain Questionnaire e o DS3) [21]. A progressão apesar da TSE pode resultar de início tardio com lesão irreversível, de penetração tecidual heterogénea, de fatores de risco não controlados ou de anticorpos [21]. Cerca de 40% dos homens sob TSE têm inibição sérica da atividade da agalsidase, associada a piores resultados e a liso-Gb3 mais elevado; as variantes sem sentido e com alteração da grelha, o liso-Gb3 elevado e a agalsidase beta como primeiro tratamento associaram-se à formação de anticorpos [3]. Ortiz et al. recomendam vigiar periodicamente os anticorpos IgG anti-agalsidase e testar a inibição nos doentes com má evolução [6]. O consenso europeu de objetivos terapêuticos sugere considerar a troca de terapêutica quando os objetivos não são atingidos [19, 55].

O PNDS francês considera que a identificação de marcadores biológicos que documentem a eficácia e o benefício clínico de longo prazo continua por resolver; recomenda o doseamento anual dos anticorpos anti-agalsidase, assegurado em França pelos laboratórios dos titulares das autorizações a pedido do clínico, a confirmação da resposta ao migalastat pela evolução clínica e paraclínica e o reforço regular da adesão [20].

11.4. Transição e recursos

A transição da pediatria para os cuidados de adultos deve ser feita com uma consulta de transição dedicada [10]. Na Europa, a doença de Fabry integra a subrede de doenças de depósito lisossómico da Rede Europeia de Referência para Doenças Metabólicas Hereditárias (MetabERN), que disponibiliza consultas virtuais entre centros, protocolos de emergência e o registo U-IMD [22]. O Orphanet lista centros especializados, redes, testes diagnósticos, associações de doentes e registos [1]. Entre as associações de doentes, a Fabry International Network (FIN) participa em processos de consenso e apoia a comunicação familiar; nos Estados Unidos, o GeneReviews lista o Fabry Support and Information Group (FSIG) e a National Fabry Disease Foundation (NFDF) [3, 18, 36]. Em França, o consenso pediátrico refere três associações de doentes, e o protocolo brasileiro recomenda grupos de apoio e acompanhamento em serviços especializados em genética [10, 21].

Em França, o PNDS da HAS de 2021 descreve a organização dos cuidados. O centro de referência coordenador da doença de Fabry funciona no serviço de genética médica do Hospital Raymond-Poincaré (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Garches); os centros de competência situam-se em Bordéus (genética médica), Marselha e Toulouse (nefrologia) e Estrasburgo (medicina interna), e participam ainda o centro de referência das doenças lisossómicas (Paris) e o centro de referência das doenças hereditárias do metabolismo (Lyon); a rede integra a filière de saúde G2M. A doença dá direito à isenção de copagamento, com cobertura a 100% dos cuidados relacionados, como afeção de longa duração (ALD n.º 17, doenças metabólicas), e os transportes para o centro coordenador ou para um centro de competência a mais de 150 km são comparticipados mediante acordo prévio; a perfusão domiciliária pode ser organizada por um prestador de cuidados domiciliários. Os pais de doentes menores podem obter faltas justificadas indemnizadas pela Caisse d'allocations familiales (allocation journalière de présence parentale), e a Maison départementale des personnes handicapées atribui o estatuto de trabalhador com deficiência e prestações de compensação no adulto e na criança. Na escola, um projeto de acolhimento individualizado adapta a atividade desportiva e permite tratar a dor ou a diarreia. As viagens de mais de 30 dias sob TSE exigem planeamento prévio com o médico, certificado de cuidados urgentes com os contactos da equipa e, no Espaço Económico Europeu e na Suíça, o cartão europeu de seguro de doença, pedido antes da partida (ou um certificado provisório de substituição, válido por três meses, se a partida ocorrer em menos de 15 dias); fora desse espaço, as despesas pagas são reembolsadas no regresso mediante comprovativos e decisão do médico da caixa de seguro, podendo aconselhar-se um seguro de repatriamento. A cadeia de frio dos frascos é obrigatória, e no doente sob migalastat deve garantir-se o fornecimento durante estadias longas no estrangeiro [20].

O programa francês de educação terapêutica Filigrane, específico da doença de Fabry, com sessões individuais ou de grupo, aborda a doença e a sua transmissão, os tratamentos e os efeitos adversos, o significado dos exames de vigilância, as perfusões domiciliárias (contacto com a enfermagem, material, terceira pessoa presente, conduta perante efeitos adversos, eliminação de resíduos cortantes), o acesso ao medicamento na farmácia hospitalar ou comunitária, a antecipação das viagens, a educação dietética para os sintomas digestivos e a insuficiência renal (dieta limitada em proteínas, potássio e sal) e os fatores de risco cardiovascular (cessação tabágica, combate ao sedentarismo). A associação de doentes francesa é a Association des Patients de la Maladie de Fabry (APMF), e o protocolo remete ainda para o Orphanet, a Maladies Rares Info Service, a Alliance Maladies Rares e a EURORDIS. O médico escolar e o médico do trabalho participam no seguimento [20].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Fabry é uma esfingolipidose ligada ao X em que a deficiência de α-Gal A leva à acumulação de Gb3 e de liso-Gb3 no endotélio, no podócito, no cardiomiócito e nos neurónios de pequenas fibras. O fenótipo clássico começa na infância com dor neuropática, hipo-hidrose, angioqueratomas, córnea verticilata e sintomas digestivos, e evolui no adulto jovem para proteinúria e insuficiência renal, cardiomiopatia hipertrófica com fibrose e arritmias, e AVC; o fenótipo tardio, mais frequente do que o clássico, manifesta-se sobretudo por HVE, perturbações da condução ou proteinúria entre a quarta e a oitava década [3, 6]. As mulheres heterozigotas têm expressão variável e não devem ser tratadas como portadoras assintomáticas [3, 6].

O diagnóstico assenta na atividade enzimática nos homens e na sequenciação de GLA nas mulheres, com o liso-Gb3, a ressonância cardíaca e, nas variantes de significado incerto, a histologia com microscopia eletrónica como complementos [8, 9]. A interpretação das variantes, normalizadas no transcrito NM_000169.3, é hoje uma parte central do diagnóstico: p.Asp313Tyr causa pseudodeficiência plasmática e é considerada benigna pelas diretrizes e pelo rótulo do migalastat, e outras variantes frequentes nos rastreios têm classificações conflituantes [10, 11, 15]. As frequências obtidas por rastreio neonatal e de populações de risco medem sobretudo variantes tardias em coortes selecionadas e não devem ser transferidas para o fenótipo clássico [3, 84].

Há quatro terapêuticas específicas autorizadas, com diferenças entre jurisdições na idade, na posologia e no estatuto de aprovação, e a evidência dos ensaios assenta em desfechos substitutos e em ensaios de curta duração; os dados de longo prazo, observacionais, associam o início precoce, antes da fibrose e da insuficiência renal avançada, a melhores resultados [63, 69, 71]. As recomendações coincidem na indicação de tratamento perante envolvimento orgânico e divergem quanto à idade de início nos rapazes assintomáticos, ao tratamento das mulheres assintomáticas e ao lugar do migalastat [6, 10, 18, 60]. Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a pegunigalsidase alfa mensal foi autorizada na União Europeia, o venglustat falhou o desfecho primário do ensaio de dor, o lucerastat tinha falhado o desfecho primário do MODIFY, e a terapia génica ST-920 avançou para submissão regulamentar sem dados publicados por pares nem pedido aceite [14, 16, 17, 68]. A terapêutica adjuvante por órgão, o aconselhamento genético com estudo em cascata, a vigilância multidisciplinar e a articulação com a MetabERN e com as associações de doentes continuam a ser componentes do tratamento, qualquer que seja a terapêutica específica [9, 22, 36].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Fabry disease (ORPHA:324). Última atualização: março de 2022 (revisor: Germain D). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/324 (acesso em 6 out. 2026).
2. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Fabry disease. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 655–661.
3. Mehta A, Hughes DA. Fabry Disease. 2002 Aug 5 [atualizado 2022 Jan 27; revisto 2024 Apr 11]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1292/
4. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Consulta de GLA (NM_000169.3, GRCh38) em 6 out. 2026: https://variantvalidator.org
5. Vanier MT, Caillaud C, Levade T. Disorders of sphingolipid synthesis, sphingolipidoses, Niemann-Pick disease type C and neuronal ceroid lipofuscinoses. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 40, secção 40.2 e 40.2.7 Fabry Disease. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_40
6. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427. doi:10.1016/j.ymgme.2018.02.014. PMID: 29530533.
7. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Dobrovolny R, Huang AC, et al. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat. 2009;30(10):1397-405. doi:10.1002/humu.21074. PMID: 19621417.
8. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194
9. Linhart A, Germain DP, Olivotto I, Akhtar MM, Anastasakis A, Hughes D, et al. An expert consensus document on the management of cardiovascular manifestations of Fabry disease. Eur J Heart Fail. 2020;22(7):1076-1096. doi:10.1002/ejhf.1960. PMID: 32640076.
10. Germain DP, Fouilhoux A, Decramer S, Tardieu M, Pillet P, Fila M, et al. Consensus recommendations for diagnosis, management and treatment of Fabry disease in paediatric patients. Clin Genet. 2019;96(2):107-117. doi:10.1111/cge.13546. PMID: 30941742.
11. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: variantes de GLA (Variation ID 10738, 10730, 222218, 42454, 10748, 10769, 195028, 10715, 10722, 222204, 10763, 10768). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=GLA%5Bgene%5D (acesso em 6 out. 2026).
12. Genzyme Corporation. FABRAZYME (agalsidase beta) for injection, for intravenous use. Prescribing information. SPL versão 35, 22 ago. 2025. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=988513ab-b06f-4dd0-93f7-d2d4531dcce4
13. European Medicines Agency. Replagal: EPAR – Product Information (resumo das características do medicamento). Atualização de 19 dez. 2025. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/replagal-epar-product-information_en.pdf
14. European Medicines Agency. Elfabrio: EPAR – Product Information (resumo das características do medicamento). Atualização de 31 mar. 2026 (decisão da Comissão de 5 mar. 2026). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/elfabrio-epar-product-information_en.pdf
15. Amicus Therapeutics US. GALAFOLD (migalastat) capsules, for oral use. Prescribing information. SPL versão 18, 28 ago. 2025. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=66dbd928-0f1c-48b1-a832-54e4abd9f1db
16. Sanofi. Formulário 6-K, anexo 99.2 (resultados de 2025; estudo PERIDOT), fev. 2026. U.S. Securities and Exchange Commission. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1121404/000119312526040518/d101734dex992.htm
17. PTC Therapeutics. PTC completes acquisition of ST-920 Fabry disease gene therapy (comunicado de 21 set. 2026, anexo 99.1 ao formulário 8-K). Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1070081/000107008126000023/tmb-20260921xex99d1.htm
18. Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, Boks L, Cecchi F, Deegan PB, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36. doi:10.1186/s13023-015-0253-6. PMID: 25885911.
19. Brand E, Linhart A, Deegan P, Jurcut R, Pisani A, Torra R, et al. Clinical management of female patients with Fabry disease based on expert consensus. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):7. doi:10.1186/s13023-024-03500-7. PMID: 39773286.
20. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Maladie de Fabry. Centre de Référence de la Maladie de Fabry (Généo); Filière G2M. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 dez 1. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3301582 (acesso em 2 nov. 2026).
21. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SECTICS n.º 2, de 15 de janeiro de 2025. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Fabry. Brasília: Ministério da Saúde/Conitec; 2025. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/protocolo-clinico-e-diretrizes-terapeuticas-da-doenca-de-fabry (acesso em 6 out. 2026).
22. European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (MetabERN). MetabERN subnetworks: Lysosomal storage disorders (LSD). Disponível em: https://metab.ern-net.eu/subnetworks/ (acesso em 6 out. 2026).
23. Opitz JM, Stiles FC, Wise D, Race RR, Sanger R, Von Gemmingen GR, et al. The Genetics of Angiokeratoma Corporis Diffusum (Fabry's Disease) and Its Linkage Relations with the Xg Locus. Am J Hum Genet. 1965;17(4):325-42. PMID: 17948499.
24. Sweeley CC, Klionsky B. Fabry's disease: classification as a sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. J Biol Chem. 1963;238:3148-50. PMID: 14081947.
25. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med. 1967;276(21):1163-7. doi:10.1056/NEJM196705252762101. PMID: 6023233.
26. Kint JA. Fabry's disease: alpha-galactosidase deficiency. Science. 1970;167(3922):1268-9. doi:10.1126/science.167.3922.1268. PMID: 5411915.
27. Bishop DF, Calhoun DH, Bernstein HS, Hantzopoulos P, Quinn M, Desnick RJ. Human alpha-galactosidase A: nucleotide sequence of a cDNA clone encoding the mature enzyme. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(13):4859-63. doi:10.1073/pnas.83.13.4859. PMID: 3014515.
28. European Medicines Agency. Fabrazyme: EPAR – Product Information (resumo das características do medicamento). Atualização de 4 set. 2024. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fabrazyme-epar-product-information_en.pdf
29. U.S. Food and Drug Administration. BLA 103979 (Fabrazyme): histórico de aprovações (Drugs@FDA) e carta de aprovação do suplemento S-5309, 11 mar. 2021. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2021/103979Orig1s5309ltr.pdf
30. European Medicines Agency. Galafold: EPAR – Product Information (resumo das características do medicamento). Atualização de 25 ago. 2025. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/galafold-epar-product-information_en.pdf
31. Chiesi USA. ELFABRIO (pegunigalsidase alfa-iwxj) injection, for intravenous use. Prescribing information. SPL versão 7, 8 jul. 2024. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6fb674bf-744e-431f-92ef-b2a5a66c8cf3
32. Wang RY, Lelis A, Mirocha J, Wilcox WR. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med. 2007;9(1):34-45. doi:10.1097/gim.0b013e31802d8321. PMID: 17224688.
33. Clinical Genome Resource (ClinGen). GLA: gene-disease validity (Definitive, 23/01/2019), dosage sensitivity (03/24/2021) e clinical actionability AC047 (Moderate, adulto e pediátrico). Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:4296 (acesso em 6 out. 2026).
34. Linhart A. Metabolic cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 151–166. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_9
35. van Mil A, Neef K, Balk GM, Buikema JW, Sluijter JPG, Doevendans PAFM. Induced pluripotent stem cells. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 439–448 (secção 26.2). doi:10.1007/978-3-030-45457-9_26
36. Germain DP, Al-Jasmi F, Altarescu G, Azevedo O, Barreto FC, Burlina AP, et al. Expert opinion on facilitating intrafamily communication in rare diseases-Lessons from Fabry disease. Genet Med Open. 2026;4:103481. doi:10.1016/j.gimo.2025.103481. PMID: 41551006.
37. Germain DP, Brand E, Burlina A, Cecchi F, Garman SC, Kempf J, et al. Phenotypic characteristics of the p.Asn215Ser (p.N215S) GLA mutation in male and female patients with Fabry disease: A multicenter Fabry Registry study. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(4):492-503. doi:10.1002/mgg3.389. PMID: 29649853.
38. Azevedo O, Gal A, Faria R, Gaspar P, Miltenberger-Miltenyi G, Gago MF, et al. Founder effect of Fabry disease due to p.F113L mutation: Clinical profile of a late-onset phenotype. Mol Genet Metab. 2020;129(2):150-160. doi:10.1016/j.ymgme.2019.07.012. PMID: 31519519.
39. Azevedo O, Gago MF, Miltenberger-Miltenyi G, Robles AR, Costa MA, Pereira O, et al. Natural history of the late-onset phenotype of Fabry disease due to the p.F113L mutation. Mol Genet Metab Rep. 2020;22:100565. doi:10.1016/j.ymgmr.2020.100565. PMID: 32099817.
40. Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Desnick RJ, Hwu WL. Fabry disease: incidence of the common later-onset α-galactosidase A IVS4+919G→A mutation in Taiwanese newborns--superiority of DNA-based to enzyme-based newborn screening for common mutations. Mol Med. 2012;18(1):780-4. doi:10.2119/molmed.2012.00002. PMID: 22437327.
41. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.4.1, 1.4.8, 1.4.10, 1.6.2, 1.6.7 e 1.6.11.
42. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn errors of metabolism in adults: a diagnostic approach to neurological and psychiatric presentations. In: Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 2, secções 2.3.2 e 2.3.4.
43. Braam RL, Post JG. Restrictive cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 139–149. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_8
44. Gomes CAM, Tavares WA, Ribeiro EM. Doença de Fabry. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 113–115.
45. Christiaans I, Elliott PM, Michels M. Hypertrophic cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 63–75. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_4
46. Firth HV, Hurst JA. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 460–463.
47. Yasuda M, Shabbeer J, Benson SD, Maire I, Burnett RM, Desnick RJ. Fabry disease: characterization of alpha-galactosidase A double mutations and the D313Y plasma enzyme pseudodeficiency allele. Hum Mutat. 2003;22(6):486-92. doi:10.1002/humu.10275. PMID: 14635108.
48. Genome Aggregation Database (gnomAD) v4. Variantes de GLA X-101398432-C-A (rs28935490) e outras. Disponível em: https://gnomad.broadinstitute.org (consulta pela API GraphQL em 6 out. 2026).
49. Boettcher T, Beetz C, Schulze D, Saravanakumar D, Zonic E, Schroeder S, et al. A Retrospective Cohort Study of the GLA c.937G > T, p.Asp313Tyr Variant With No Evidence of an Association With Fabry Disease. Neurol Genet. 2025;11(4):e200271. doi:10.1212/NXG.0000000000200271. PMID: 40585426.
50. Palaiodimou L, Stefanou MI, Bakola E, Papadopoulou M, Kokotis P, Vrettou AR, et al. D313Y Variant in Fabry Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology. 2022;99(19):e2188-e2200. doi:10.1212/WNL.0000000000201102. PMID: 36344272.
51. Ferreira S, Ortiz A, Germain DP, Viana-Baptista M, Caldeira-Gomes A, Camprecios M, et al. The alpha-galactosidase A p.Arg118Cys variant does not cause a Fabry disease phenotype: data from individual patients and family studies. Mol Genet Metab. 2015;114(2):248-58. doi:10.1016/j.ymgme.2014.11.004. PMID: 25468652.
52. Firth HV, Hurst JA. Corneal clouding. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 120–121.
53. Pinto E Vairo F, Pichurin PN, Fervenza FC, Nasr SH, Mills K, Schmitz CT, et al. Nail-patella-like renal disease masquerading as Fabry disease on kidney biopsy: a case report. BMC Nephrol. 2020;21(1):341. doi:10.1186/s12882-020-02012-3. PMID: 32791958.
54. van der Zwaag PA, van den Berg MP. Introduction to hereditary cardiomyopathies. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 54–59.
55. Wanner C, Arad M, Baron R, Burlina A, Elliott PM, Feldt-Rasmussen U, et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease. Mol Genet Metab. 2018;124(3):189-203. doi:10.1016/j.ymgme.2018.06.004. PMID: 30017653.
56. European Medicines Agency. Elfabrio – procedure EMEA/H/C/005618/II/0007: assessment report (re-examination), 29 jan. 2026. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/elfabrio-h-c-005618-ii-0007-epar-assessment-report_en.pdf
57. Nowicki M, Bazan-Socha S, Błażejewska-Hyżorek B, Kłopotowski MM, Komar M, Kusztal MA, et al. A review and recommendations for oral chaperone therapy in adult patients with Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):16. doi:10.1186/s13023-024-03028-w. PMID: 38238782.
58. U.S. Food and Drug Administration. NDA 208623 (Galafold) – carta de aprovação acelerada, 10 ago. 2018. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2018/208623Orig1s000ltr.pdf
59. European Medicines Agency. Galafold: EPAR – procedural steps taken and scientific information after authorisation (procedimento II/0029). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/galafold-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf (incluindo arquivo de procedimentos anteriores)
60. Bichet DG, Hopkin RJ, Aguiar P, Allam SR, Chien YH, Giugliani R, et al. Consensus recommendations for the treatment and management of patients with Fabry disease on migalastat: a modified Delphi study. Front Med (Lausanne). 2023;10:1220637. doi:10.3389/fmed.2023.1220637. PMID: 37727761.
61. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med. 2001;345(1):9-16. doi:10.1056/NEJM200107053450102. PMID: 11439963.
62. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA 3rd, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(21):2743-9. doi:10.1001/jama.285.21.2743. PMID: 11386930.
63. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, Wilcox WR, Whitley CB, McDonald M, et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(2):77-86. doi:10.7326/0003-4819-146-2-200701160-00148. PMID: 17179052.
64. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Treatment of Fabry's Disease with the Pharmacologic Chaperone Migalastat. N Engl J Med. 2016;375(6):545-55. doi:10.1056/NEJMoa1510198. PMID: 27509102.
65. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, Sunder-Plassmann G, Koeller D, Nedd K, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. J Med Genet. 2017;54(4):288-296. doi:10.1136/jmedgenet-2016-104178. PMID: 27834756.
66. Wallace EL, Goker-Alpan O, Wilcox WR, Holida M, Bernat J, Longo N, et al. Head-to-head trial of pegunigalsidase alfa versus agalsidase beta in patients with Fabry disease and deteriorating renal function: results from the 2-year randomised phase III BALANCE study. J Med Genet. 2024;61(6):520-530. doi:10.1136/jmg-2023-109445. PMID: 37940383.
67. Holida M, Linhart A, Pisani A, Longo N, Eyskens F, Goker-Alpan O, et al. A phase III, open-label clinical trial evaluating pegunigalsidase alfa administered every 4 weeks in adults with Fabry disease previously treated with other enzyme replacement therapies. J Inherit Metab Dis. 2025;48(1):e12795. doi:10.1002/jimd.12795. PMID: 39381863.
68. Nordbeck P, Goker-Alpan O, Bernat JA, Germain DP, Giraldo P, Jovanovic A, et al. Lucerastat, an oral therapy for Fabry disease: results from a pivotal randomized phase 3 study and its open-label extension. Nat Commun. 2026;17(1):1534. doi:10.1038/s41467-025-68256-5. PMID: 41519901.
69. El Dib R, Gomaa H, Carvalho RP, Camargo SE, Bazan R, Barretti P, et al. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016;7(7):CD006663. doi:10.1002/14651858.CD006663.pub4. PMID: 27454104.
70. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, Guffon N, Kempf J, Lachmann RH, et al. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015;52(5):353-8. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102797. PMID: 25795794.
71. Hughes D, Linhart A, Gurevich A, Kalampoki V, Jazukeviciene D, Feriozzi S. Prompt Agalsidase Alfa Therapy Initiation is Associated with Improved Renal and Cardiovascular Outcomes in a Fabry Outcome Survey Analysis. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3561-3572. doi:10.2147/DDDT.S313789. PMID: 34429585.
72. Sangamo Therapeutics. Formulários 8-K de 24 jun. 2025 e 4 set. 2025 (resultados do estudo STAAR). U.S. Securities and Exchange Commission. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1001233/000162828025032748/sgmo-20250624.htm e https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1001233/000100123325000006/sgmo-20250904.htm
73. Sangamo Therapeutics. Formulários 8-K de 3 fev. 2026, 23 jun. 2026 e 21 set. 2026. U.S. Securities and Exchange Commission. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1001233/000100123326000005/sgmo-20260203.htm; https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1001233/000119312526278582/d161847d8k.htm; https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1001233/000119312526396644/d178611d8k.htm
74. uniQure. Comunicado de 29 jul. 2026 (anexo 99.1 ao formulário 8-K; programa AMT-191). Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1590560/000110465926087808/qure-20260729xex99d1.htm
75. 4D Molecular Therapeutics. Formulário 10-Q, trimestre terminado em 30 jun. 2025. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1650648/000095017025106244/fdmt-20250630.htm
76. AceLink Therapeutics. Comunicados de 7 fev. 2025 e 14 ago. 2025 (AL01211). Disponível em: https://acelinktherapeutics.com/news-02072025/ e https://acelinktherapeutics.com/news-08142025/
77. ClinicalTrials.gov. Estudos intervencionais em doença de Fabry (incluindo NCT04046224, NCT05206773, NCT05280548, NCT03737214, NCT07778667, NCT06328608, NCT05710692, NCT06270316, NCT06904261). Disponível em: https://clinicaltrials.gov (consulta pela API v2 em 6 out. 2026).
78. Mancuso M, Burlina A, Ulivi L, Cocozza S, Bersano A, Cosottini M, et al. Neurological management and outcome measures in Fabry disease: consensus statements from the Italian Fabry disease neurological working group. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):222. doi:10.1186/s13023-026-04361-y. PMID: 42032696.
79. Gragnaniello V, Burlina AP, Polo G, Giuliani A, Salviati L, Duro G, et al. Newborn Screening for Fabry Disease in Northeastern Italy: Results of Five Years of Experience. Biomolecules. 2021;11(7):951. doi:10.3390/biom11070951. PMID: 34199132.
80. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, et al. High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31-40. doi:10.1086/504601. PMID: 16773563.
81. Hopkins PV, Campbell C, Klug T, Rogers S, Raburn-Miller J, Kiesling J. Lysosomal storage disorder screening implementation: findings from the first six months of full population pilot testing in Missouri. J Pediatr. 2015;166(1):172-7. doi:10.1016/j.jpeds.2014.09.023. PMID: 25444528.
82. Hopkins PV, Klug T, Vermette L, Raburn-Miller J, Kiesling J, Rogers S. Incidence of 4 Lysosomal Storage Disorders From 4 Years of Newborn Screening. JAMA Pediatr. 2018;172(7):696-697. doi:10.1001/jamapediatrics.2018.0263. PMID: 29813145.
83. Mechtler TP, Stary S, Metz TF, De Jesús VR, Greber-Platzer S, Pollak A, et al. Neonatal screening for lysosomal storage disorders: feasibility and incidence from a nationwide study in Austria. Lancet. 2012;379(9813):335-41. doi:10.1016/S0140-6736(11)61266-X. PMID: 22133539.
84. Doheny D, Srinivasan R, Pagant S, Chen B, Yasuda M, Desnick RJ. Fabry Disease: prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke clinics, 1995-2017. J Med Genet. 2018;55(4):261-268. doi:10.1136/jmedgenet-2017-105080. PMID: 29330335.
85. Monda E, Diana G, Graziani F, Rubino M, Bakalakos A, Linhart A, et al. Impact of GLA Variant Classification on the Estimated Prevalence of Fabry Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Screening Studies. Circ Genom Precis Med. 2023;16(6):e004252. doi:10.1161/CIRCGEN.123.004252. PMID: 38047356.
86. Linares D, Luna B, Loayza E, Taboada G, Ramaswami U. Prevalence of Fabry disease in patients with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Mol Genet Metab. 2023;140(4):107714. doi:10.1016/j.ymgme.2023.107714. PMID: 37918171.
87. Magalhães PLM, Gonçalves OR, Meira OT, da Silva AMP, de Maximiano MLB, Han ML, et al. Prevalence of Fabry disease in cryptogenic stroke: a systematic review and meta-analysis with meta-regression. J Neurol. 2025;272(11):720. doi:10.1007/s00415-025-13464-8. PMID: 41123702.
88. Elliott P, Baker R, Pasquale F, Quarta G, Ebrahim H, Mehta AB, et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabry Disease survey. Heart. 2011;97(23):1957-60. doi:10.1136/heartjnl-2011-300364. PMID: 21890869.
89. Teixeira TB, Antunes MO, Paula de Morais Rodrigues Barros A, Brigo IR, Moreira GB, Almeida Torres RV, et al. Long-Term Cardiac Stability Despite Late Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease With Severe Renal Involvement. JACC Case Rep. 2026;31(3):106163. doi:10.1016/j.jaccas.2025.106163. PMID: 41313298.
90. Vitturi N, Gugelmo G, Zanini F, Carraro G, Lenzini L, Leonardi A. Impact of migalastat therapy on corneal deposits in a female with Fabry disease: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2026;47:101318. doi:10.1016/j.ymgmr.2026.101318. PMID: 42205978.