Doença de Dent (Tipos 1 e 2) e Síndrome de Lowe

Tubulopatias proximais ligadas ao X por defeito da endocitose do túbulo proximal: a doença de Dent tipo 1 (CLCN5), a doença de Dent tipo 2 (OCRL) e a síndrome óculo-cérebro-renal de Lowe (OCRL), que formam um espetro clínico e molecular com proteinúria de baixo peso molecular como achado constante.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas fundadoras

A primeira entidade do espetro a ser descrita foi a síndrome óculo-cérebro-renal. Em 1952, Lowe, Terrey e MacLachlan publicaram no American Journal of Diseases of Children a observação de rapazes com acidúria orgânica, produção renal de amónia diminuída, hidroftalmia e atraso mental, que propuseram como entidade clínica autónoma [25]. A combinação de catarata congénita, défice neurológico e disfunção tubular renal descrita nesse artigo continua a ser a tríade que define a síndrome [26].

A doença de Dent tem uma história mais fragmentada, porque o mesmo distúrbio foi descrito sob nomes diferentes em países diferentes antes de se conhecer o gene. Em 1964, Dent e Friedman relataram em dois doentes não aparentados um raquitismo hipercalciúrico associado a lesão tubular renal [27]. Em 1991, Frymoyer e colaboradores estudaram uma família do norte do estado de Nova Iorque com 162 membros em seis gerações, na qual nove homens tinham litíase cálcica e proteinúria desde a infância, seguidas de nefrocalcinose, defeito de concentração urinária e insuficiência renal, com transmissão pelas mães, ausência de transmissão de pai para filho e biópsias com atrofia tubular, fibrose intersticial e glomerulosclerose; deram-lhe o nome de nefrolitíase recessiva ligada ao X (XRN) e observaram que a doença não recorreu num doente transplantado havia sete anos [28]. Em 1993, Bolino e colaboradores descreveram uma família italiana com raquitismo hipofosfatémico recessivo ligado ao X, em que cinco homens tinham raquitismo ou osteomalacia, hipofosfatemia, hipercalciúria e proteinúria e desenvolveram nefrocalcinose com insuficiência renal progressiva na idade adulta, e mapearam o locus em Xp11.2 [17]. Em 1994, Wrong, Norden e Feest reuniram 15 homens e 10 mulheres de cinco famílias, com até três gerações, incluindo os dois doentes originais de Dent e Friedman, com uma forma familiar de síndrome de Fanconi renal com hipercalciúria, PBPM, nefrocalcinose e insuficiência renal lentamente progressiva, muito mais grave nos homens, e propuseram a designação Dent's disease [29]. No Japão, o rastreio urinário escolar anual identificou crianças com PBPM «idiopática»: Suzuki e colaboradores descreveram em 1985 cinco rapazes com proteinúria assintomática em que mais de metade das proteínas urinárias tinha peso molecular inferior a 40 kDa, e no mesmo ano Geary e colaboradores descreveram três casos em Inglaterra, mostrando que a entidade não se limitava ao Japão [18]; Igarashi e colaboradores, em 1995, descreveram sete destes doentes e sugeriram que a entidade seria idêntica à doença de Dent britânica [30].

1.2. Marcos da descoberta molecular

O locus da síndrome de Lowe foi mapeado em Xq24–q26 por Silver, Lewis e Nussbaum em 1987, por análise de ligação com polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição em quatro famílias [31]. Em 1992, Attree e colaboradores clonaram o gene OCRL a partir do ponto de quebra de uma translocação X;autossoma numa mulher com a síndrome: o transcrito estava ausente nas duas mulheres com translocações de novo e ausente ou de tamanho anómalo em 9 de 13 homens afetados, e a proteína prevista tinha 71% de semelhança com a inositol polifosfato 5-fosfatase, o que levou a propor a síndrome como erro inato do metabolismo dos fosfatos de inositol [32].

A XRN foi ligada a Xp11.22 por Scheinman e colaboradores em 1993, numa família de 102 membros [11]. Em 1994, Fisher e colaboradores identificaram numa família de Dent uma microdeleção com menos de 515 kb nessa região e isolaram um cDNA de um canal de cloro da família ClC, expresso sobretudo no rim e ausente nos doentes com a microdeleção [33]; no ano seguinte caracterizaram a grelha de leitura completa de CLCN5, que codifica uma proteína prevista de 746 aminoácidos, com 12 exões codificantes em 25–30 kb [34]. Em 1996, Lloyd e colaboradores demonstraram, em 11 famílias, variantes de CLCN5 (sem sentido, de sentido trocado, de splicing, uma deleção intragénica e uma microdeleção do gene inteiro) que aboliam ou reduziam as correntes de cloro em oócitos de Xenopus, em doentes com doença de Dent, XRN e XLRH, estabelecendo uma base molecular comum para três doenças litiásicas hereditárias [4]. Em 1997, o mesmo grupo encontrou quatro variantes de CLCN5 em quatro famílias japonesas com PBPM idiopática, unificando também a forma japonesa [35].

A heterogeneidade genética foi reconhecida em 2004, quando Hoopes e colaboradores encontraram variantes de CLCN5 em apenas 19 de 32 homens com critérios estritos de doença de Dent, sem diferenças clínicas entre os grupos [36]. Em 2005, o mesmo grupo identificou variantes de OCRL em 5 de 13 famílias sem variante em CLCN5, com atividade de 5-fosfatase do fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato muito reduzida em fibroblastos, biomicroscopia ocular normal, ausência de acidose metabólica e défice intelectual ligeiro em três dos cinco doentes, definindo a doença de Dent tipo 2 [37]. Em 2009, Shrimpton e colaboradores mostraram que um dos doentes originais de Dent e Friedman tinha uma variante de OCRL, ou seja, doença de Dent tipo 2 [38]. As recomendações de prática clínica da ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network) e da ESPN (European Society for Paediatric Nephrology), publicadas em 2025, são o primeiro documento formal de orientação clínica para a doença de Dent [14].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM mantém quatro entradas de fenótipo ligadas a CLCN5, que descreve em conjunto como «complexo da doença de Dent» ou nefrolitíase hipercalciúrica ligada ao X [17], correspondentes às designações anteriores à descoberta do gene: doença de Dent 1 (300009), raquitismo hipofosfatémico recessivo ligado ao X (300554), nefrolitíase recessiva ligada ao X com insuficiência renal (310468) e proteinúria de baixo peso molecular com nefrocalcinose hipercalciúrica (308990). Estas formas diferem na gravidade da doença óssea e da insuficiência renal, mas são a mesma entidade molecular [3, 4]. O Orphanet agrupa-as no subtipo ORPHA:93622 e conserva os nomes históricos como sinónimos de ORPHA:1652 [1, 2]. O GeneReviews usa a designação única «doença de Dent» e não reconhece outros fenótipos alélicos de CLCN5 [10].

A classificação do Orphanet é hierárquica: a doença de Dent (ORPHA:1652, nível de doença) divide-se em tipo 1 (ORPHA:93622, fenótipo renal isolado, CLCN5) e tipo 2 (ORPHA:93623, envolvimento extrarrenal frequente mas por vezes ligeiro e não reconhecido, OCRL); a síndrome de Lowe (ORPHA:534) é uma entidade independente, classificada como síndrome malformativa [1, 2, 5, 7]. O livro de referência de doenças metabólicas de Saudubray classifica a síndrome de Lowe e o DD2 entre as doenças da fosforilação dos fosfoinositídeos e entre as doenças do tráfego celular, ao lado de outras 5-fosfatases (INPP5E, síndrome de Joubert; INPP5K, distrofia muscular congénita com cataratas e défice intelectual) [39, 40]. O GeneReviews prefere o termo formal «síndrome óculo-cérebro-renal» para evitar o epónimo, mas aceita «síndrome de Lowe» como sinónimo [8].

Cerca de 25–35% dos doentes com diagnóstico clínico de doença de Dent não têm variante em CLCN5 nem em OCRL [14]. O GeneReviews registava 20 de 110 homens nessa situação, numa observação não publicada dos autores [10]. Este grupo é designado informalmente «Dent 3» pela UK Kidney Association, sem gene nem entrada OMIM própria [41]. Não constitui uma entidade molecular única, e parte destes casos corresponde a fenocópias de outras causas genéticas [42].

1.4. Definição das entidades e organização do artigo

A doença de Dent define-se como uma tubulopatia proximal ligada ao X com PBPM obrigatória, habitualmente acompanhada de hipercalciúria e de pelo menos um outro achado entre nefrocalcinose, nefrolitíase, hematúria, hipofosfatemia, DRC ou história familiar compatível com herança ligada ao X [10, 14]. O DD1 é a forma causada por variantes hemizigóticas de CLCN5. O DD2 é a forma causada por variantes de OCRL, em que o quadro renal se acompanha de manifestações extrarrenais ligeiras, sem as cataratas congénitas densas, a acidose tubular e o défice neurológico grave da síndrome de Lowe [8, 14]. A síndrome de Lowe é uma doença multissistémica ligada ao X por variantes de OCRL, com cataratas congénitas densas em todos os rapazes afetados, hipotonia central, défice intelectual e disfunção tubular proximal com DRC progressiva [7, 8]. Como o DD2 e a síndrome de Lowe são alélicos e formam um contínuo clínico, as três entidades tratam-se como uma classe, com subsecções próprias onde a clínica, o diagnóstico ou a gestão divergem [43, 44].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via endocítica do túbulo proximal

As proteínas de baixo peso molecular filtradas no glomérulo, como a proteína de ligação do retinol (RBP, retinol-binding protein), a β2-microglobulina e a α1-microglobulina, são normalmente reabsorvidas na quase totalidade pelo túbulo proximal, por endocitose mediada pelos recetores megalina e cubilina da bordadura em escova, e degradadas nos lisossomas [8, 10]. A albumina situa-se no limite superior do tamanho destas proteínas e a pequena fração filtrada é reabsorvida pela mesma via [8]. A endocitose depende da acidificação progressiva dos endossomas, que separa os ligandos dos recetores e permite a reciclagem destes para a membrana apical. Na doença de Dent e na síndrome de Lowe, o defeito desta via traduz-se na perda urinária de PBPM, de albumina e de enzimas lisossómicas como a N-acetil-β-D-glucosaminidase (NAG), sem défice bioquímico circulante próprio [3, 8].

2.2. CLCN5 e o trocador ClC-5

O gene CLCN5 localiza-se em Xp11.23 (HGNC:2023; NCBI Gene 1184; UniProt P51795) [3]. O transcrito usado no GeneReviews e na literatura histórica (NM_000084, 12 exões, isoforma NP_000075.1 de 746 aminoácidos) difere do transcrito MANE Select atual, NM_001127898.4, que codifica uma isoforma de 816 aminoácidos (NP_001121370.1) com mais 70 codões na extremidade amino-terminal; por isso, a mesma variante tem números de nucleótido e de aminoácido diferentes consoante o transcrito, com um desvio constante de 210 nucleótidos e 70 codões [10, 13]. A proteína ClC-5 é um trocador eletrogénico 2Cl⁻/H⁺ dependente da voltagem, expresso no rim nas células do túbulo proximal, nas células intercaladas α e β do tubo coletor cortical e no ramo ascendente espesso da ansa de Henle, e localizado nos endossomas precoces subapicais envolvidos na reabsorção das proteínas filtradas [10, 14]. A entrada de cloro mediada pelo ClC-5 é necessária para que a ATPase vacuolar de protões acidifique o lúmen endossómico; sem ela, a endocitose mediada por recetores falha [3].

Os modelos murinos com perda (knock-out) ou alteração (knock-in) de Clcn5 mostram perda ou redução da megalina e da cubilina na bordadura em escova, endocitose e processamento lisossómico defeituosos e internalização deficiente de transportadores apicais [14]. A classificação funcional de Grand e colaboradores, aplicada a nove variantes de sentido trocado, distinguiu quatro grupos: retenção no retículo endoplasmático (grupo 1); proteína processada mas sem correntes elétricas, com falha da acidificação endossómica (grupo 2); localização subcelular anómala da proteína madura (grupo 3); e proteína na membrana plasmática com correntes reduzidas (grupo 4) [10, 45]. Um ratinho com a variante ClC-5 p.Glu211Ala (designação publicada da proteína murina, sem transcrito humano associado), que desacopla o transporte de cloro e de protões, tem doença mais grave do que o ratinho nulo (poliúria, fibrose intersticial, alterações glomerulares, quistos, redução de WT1 e de nefrina), o que sugere que as variantes de sentido trocado podem ter efeitos que a simples perda de função não explica [46].

2.3. OCRL e a 5-fosfatase OCRL1

O gene OCRL localiza-se em Xq26.1 (HGNC:8108; NCBI Gene 4952; UniProt Q01968) e tem 24 exões, 23 deles codificantes [6, 10]. O exão alternativo 18a (24 pares de bases, mais 8 aminoácidos) expressa-se sobretudo no tecido neurológico; o transcrito MANE Select, NM_000276.4 (isoforma a, NP_000267.2), inclui-o, e a isoforma b, NM_001587.4, não o inclui, pelo que as posições a jusante desse exão diferem em 8 codões entre os dois transcritos [10, 13]. A OCRL1 é uma inositol polifosfato 5-fosfatase de 884 aminoácidos que remove o fosfato da posição 5 do fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PI(4,5)P2), localizada na rede trans-Golgi, nas fossetas revestidas por clatrina, nos endossomas precoces, nos lisossomas e no cílio primário [6, 10]. Expressa-se em cérebro, músculo esquelético, coração, rim, pulmão, gónadas, fibroblastos, placenta e plaquetas [8].

A perda de atividade da OCRL1 acumula PI(4,5)P2 nas membranas endossómicas, o que provoca polimerização descontrolada de actina em «cestos» à volta dos organelos e tráfego deficiente de recetores como a megalina; a acumulação de PI(4,5)P2 nas membranas autolisossómicas perturba o fluxo autofágico [14]. Os efeitos são pleiotrópicos e envolvem a composição das membranas, o citosqueleto de actina, a endocitose, a via lisossómica-autofágica e a formação e função do cílio primário; o GeneReviews associa o defeito endocítico sobretudo à PBPM e às restantes alterações tubulares, e as anomalias ciliares sobretudo às complicações oftalmológicas [8]. Nas plaquetas, a OCRL1 participa na via RhoA, e a sua ausência explica um defeito da hemostase primária com coagulação normal [47, 48]. O PNDS francês de 2026 refere a expressão da OCRL nos podócitos, que sugere um papel direto na disfunção glomerular, e resume o defeito plaquetário: menor conteúdo de OCRL nas plaquetas, espalhamento deficiente, desorganização da actina e menor fosforilação da cadeia leve da miosina, com secreção e ativação das integrinas preservadas, mas adesão ao fibrinogénio e retração deficientes; a alteração do citosqueleto durante a megacariopoiese explicaria a trombocitopenia ligeira [24]. O mecanismo é de perda de função [8]. A sobreposição clínica entre DD1 e DD2 explica-se por um defeito comum do tráfego vesicular endossómico [10].

2.4. Metabolismo do cálcio, do fósforo e da vitamina D

A hipercalciúria da doença de Dent acompanha-se de 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25(OH)2D) elevada ou no limite superior do normal e de hormona paratiroide (PTH) intacta baixa ou no limite inferior, e diminui em grande parte com a restrição do cálcio dietético, o que indica que a hiperabsorção intestinal é o seu componente principal [10]. A perda urinária da proteína de ligação da vitamina D reduz a reabsorção tubular de 25-hidroxivitamina D (25-OH-D), enquanto a síntese de 1,25(OH)2D aumenta; daí resultam 25-OH-D ligeiramente baixa e calcitriol normal-alto mesmo em DRC tardia, e os doseamentos habituais, que medem a fração total e não a livre, tornam-se difíceis de interpretar [14]. Num estudo da Mayo Clinic com 10 adultos e 9 crianças com DD1, o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) foi mais baixo do que em adultos com litíase cálcica idiopática e correlacionou-se com a 24,25-di-hidroxivitamina D; a razão entre 25-OH-D e 24,25(OH)2D estava acima do limite em 5 de 10 adultos e 6 de 9 crianças, e os doentes com 24,25(OH)2D baixa tinham FGF23 mais baixo, 1,25(OH)2D mais alta e mais calciúria e proteinúria [49].

A progressão para DRC continua sem explicação completa; propõem-se proliferação, desdiferenciação, autofagia e adaptação metabólica maladaptativas das células tubulares, sobrecarga dos segmentos distais pela proteinúria tubular e expressão de ClC-5 e OCRL nos podócitos, que explicaria as lesões glomerulares observadas nas biópsias [14]. O mecanismo da litíase e da insuficiência renal não está esclarecido, e a deterioração renal ocorre também sem nefrocalcinose [10].

2.5. Herança, penetrância e expressão nas mulheres

As três entidades têm herança recessiva ligada ao X. A penetrância nos homens hemizigóticos é completa, com variabilidade da gravidade dentro da mesma família [8, 10]. Na doença de Dent, mais de metade das portadoras tem PBPM ligeira, cerca de 30% têm hipercalciúria, cerca de 20% desenvolvem nefrocalcinose e litíase mais tarde, e a DRC é ocasional; as manifestações típicas numa mulher são raras e atribuem-se a inativação enviesada do X [14]. Na síndrome de Lowe, cerca de 95% das heterozigóticas pós-púberes têm opacidades características do cristalino [8]. O quadro clínico completo numa mulher exige uma translocação X;autossoma com ponto de quebra em OCRL, duas variantes patogénicas ou uma inativação extremamente enviesada do X normal, como na família descrita por Cau e colaboradores, em que um defeito familiar da inativação do X, herdado do pai, deixou ativo em 100% das células o X materno com a variante [8, 50]. A primeira mulher com DD1 manifesto por inativação enviesada do X foi publicada em 2024 e está descrita na secção 10 [51].

2.6. Espetro de variantes de CLCN5 e nomenclatura

O número de variantes conhecidas cresceu com o tempo e as contagens das fontes dependem da data: o GeneReviews, com dados do Human Gene Mutation Database (HGMD) de 2016, refere 228 variantes patogénicas no texto e 245 na tabela de testes moleculares, cerca de 53% truncantes, 39% não truncantes e 7–8% rearranjos complexos, 74% delas descritas numa só família [10]; as recomendações de 2025 referem mais de 300 variantes, sem pontos quentes [14]; e a base de dados de CLCN5 da Mayo Clinic e do Rare Kidney Stone Consortium (RKSC), publicada em 2026, reúne 524 variantes únicas patogénicas ou provavelmente patogénicas (31% de sentido trocado, 37% inserções/deleções, 14% sem sentido, 13% de splicing, 5% grandes deleções), 74% reportadas uma só vez, com maior densidade no exão 10 de NM_001127898.4 e regiões funcionais restritas nas hélices H e O–Q [52]. As variantes de novo ocorrem em cerca de 12% dos doentes com DD1 [14, 53]. A revisão de Mansour-Hendili e colaboradores reuniu 192 variantes publicadas em 377 homens e uma coorte francesa de 117 doentes de 90 famílias, com 42 variantes novas [53].

A tabela seguinte converte para o transcrito MANE as variantes de CLCN5 referidas no texto; todas as correspondências foram obtidas no VariantValidator (GRCh38) e nenhuma foi calculada manualmente [13]. A variante descrita no GeneReviews como c.1637A>G p.Lys546Glu codifica, segundo o VariantValidator, p.(Lys546Arg) em NM_000084.5; a forma confirmada é a que se usa aqui [10, 13].

2.7. Variantes de OCRL e a fronteira entre DD2 e síndrome de Lowe

Estão descritas cerca de 360 variantes patogénicas de OCRL [56]. Na síndrome de Lowe, o GeneReviews localiza 93% das variantes nos exões 10–18 e 19–23, sobretudo no exão 15 [8]. Os dados de 2016 do GeneReviews de Dent referiam 42 variantes de DD2, 85% privadas, com 47,5% truncantes, 47,5% não truncantes e 5% deleções multiexónicas, incluindo uma deleção dos exões 3–4 [10, 57]. Recker e colaboradores encontraram, em 28 doentes novos com síndrome de Lowe, pontos quentes em dinucleótidos CpG, mãe portadora em 30,4% das investigadas e uma deleção completa de OCRL com elementos repetitivos nos pontos de quebra [58].

A posição da variante é o principal determinante conhecido do fenótipo. As variantes truncantes de DD2 concentram-se nos exões 1–7, que codificam o domínio de homologia com a plecstrina (PH), e as da síndrome de Lowe nos exões 8–24; as variantes de sentido trocado de DD2 situam-se sobretudo nos exões 4–15, no domínio catalítico [14, 44]. O GeneReviews de Lowe fala em «primeiros 8 exões» e o de Dent em «primeiros 7 exões»; os estudos funcionais posteriores esclarecem a discrepância. Sakakibara e colaboradores clonaram uma isoforma de OCRL iniciada em codões do exão 8: o gene completo origina proteínas de 105 e 80 kDa, as variantes de DD2 só a de 80 kDa (com mais de 50% de atividade enzimática) e as variantes de Lowe nenhuma, o que explica que um codão de paragem precoce a montante do exão 8 poupe a isoforma curta [59]. Numa análise de 28 variantes de splicing em minigenes, as variantes dos exões 1–7 associaram-se a DD2 e as dos exões 9–24 a Lowe, e a variante NM_000276.4:c.561-2A>G (NC_000023.11:g.129558838A>G), que afeta o exão 8, associou-se a DD2 por preservar o codão Met206 de iniciação alternativa (os codões alternativos são Met187 e Met206) [60]. Numa série chinesa de 83 crianças, as variantes truncantes foram 70,8% (34/48) nos doentes com Lowe e 31,4% (11/35) nos doentes com DD2 [61]. A correlação não é absoluta: estão descritas cinco variantes de OCRL com fenótipo de Lowe numa família e de DD2 noutra, e o codão 318 é um ponto quente de DD2 [14, 44]. Doentes não aparentados com a mesma variante podem ter cursos clínicos diferentes, embora não exista nenhuma família descrita com um homem com Lowe e outro com DD2 pela mesma variante [8].

As variantes de DD2 de Shrimpton e colaboradores (R301H, G304E, L56DfsX1, S149X, P161PfsX3, M170IfsX1) são designações publicadas em notação proteica histórica, sem transcrito indicado na fonte [38].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo em CLCN5

Na coorte francesa de Blanchard e colaboradores (109 homens com DD1), as variantes graves (grandes deleções, deslocamento da grelha de leitura, sem sentido, splicing) e as de sentido trocado não diferiram na idade ao diagnóstico, na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), na proteinúria ou na hipercalciúria [67]. O inquérito europeu de Burballa e colaboradores (163 homens com variante confirmada) encontrou TFG diminuída com maior frequência nas variantes que afetam o poro ou os domínios de cistationina β-sintase (CBS) do que nas que provocam paragem precoce [68]. No registo do RKSC (162 doentes de 121 famílias, 82 variantes classificadas segundo o American College of Medical Genetics and Genomics), os portadores de variantes truncantes tiveram litíase mais precoce e maior albuminúria, e a carga de eventos litiásicos ao longo da vida correlacionou-se com a evolução da DRC; dos 13 doentes que chegaram a falência renal, 11 tinham variante truncante e 2 uma variante de sentido trocado que reduz muito a troca Cl⁻/H⁺; 84% das variantes não truncantes situavam-se nos exões médios, no domínio ClC [69]. A família com a variante p.(Gly506Glu) (histórica) ilustra a variabilidade intrafamiliar, com fenótipos que vão de doença grave em vários membros a hipercalciúria isolada sem proteinúria, nefrocalcinose nem DRC num indivíduo [10, 54]. Desconhece-se quantos portadores de variantes de CLCN5 têm apenas hipercalciúria ou proteinúria assintomáticas sem DRC [10].

2.9. Doenças alélicas, modificadores e fenocópias

Para CLCN5, o GeneReviews não reconhece outros fenótipos além dos englobados na doença de Dent [10]. Para OCRL, os fenótipos alélicos são o DD2 e a síndrome de Lowe; numa compilação de 2012 citada pelo OMIM, encontraram-se variantes de OCRL em 43 de 72 famílias (59,7%) com fenótipo de Dent sem variante em CLCN5, e numa série de 8 rapazes de 6 famílias com DD2 nenhum tinha acidose tubular, cerca de metade tinha nefrocalcinose e dois tinham défice cognitivo, um deles com densidades nucleares precoces do cristalino [19]. Entre os dois fenótipos existem doentes intermédios: três doentes com DD2 com catarata periférica ligeira e nove com algum défice intelectual numa série de 93 doentes [43]; um doente do sul da China com síndrome de Lowe sem catarata congénita [70]. As manifestações típicas do DD2 (défice intelectual ligeiro, catarata rara, enzimas musculares elevadas) não devem ser atribuídas a uma variante de CLCN5 [3]. Não estão identificados modificadores genéticos com aplicação clínica. Os casos com diagnóstico clínico de Dent sem variante em CLCN5 ou OCRL incluem fenocópias de outra causa: um doente com fenótipo de Dent atípico, com traços de glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) e de síndrome semelhante a Ellis-van Creveld, tinha uma variante de significado incerto (VUS) em WT1 e uma variante patogénica em EVC2 [42]; um doente com VUS de OCRL tinha também uma deleção patogénica 16p11.2 [56].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Doença de Dent: apresentação e evolução com a idade

Nos rapazes com menos de cerca de 10 anos, a doença de Dent manifesta-se muitas vezes apenas por PBPM e hipercalciúria assintomáticas, detetadas numa análise de urina feita por outro motivo ou num rastreio; podem existir litíase ou nefrocalcinose e, com menor frequência, aminoacidúria, fosfatúria e glicosúria [10]. A apresentação mais comum no inquérito europeu de 163 homens com DD1 foi a proteinúria (49,1%) [68]. A proteinúria pode atingir vários gramas por dia e levar ao diagnóstico erróneo de síndrome nefrótica corticorresistente; outros doentes apresentam-se com raquitismo, litíase com ou sem nefrocalcinose ou DRC sem diagnóstico, e alguns só são diagnosticados na idade adulta [14]. Na coorte coreana publicada em 2026 (48 homens de 44 famílias, idade mediana ao diagnóstico 6,8 anos, 42 com DD1), a tríade clássica (PBPM, hipercalciúria e nefrocalcinose ou litíase) estava presente ao diagnóstico em 37,0% e a PBPM isolada em 26,1% [71].

As manifestações mudam com a idade. A PBPM está presente em todo o curso da doença; a hipercalciúria observa-se em 61–73% das crianças e adultos jovens, mas apenas em 14–19% dos adultos, possivelmente pela queda da TFG; a nefrocalcinose é detetável desde a infância e a litíase surge mais tarde [14]. Na coorte francesa, a hipercalciúria estava ausente em 40% dos doentes com menos de 30 anos e em 85% dos com mais de 30 anos [67]; no inquérito europeu, estava presente na última visita em 73,4% das crianças e em 19,0% dos adultos [68]. Nas séries da Europa e da América do Norte, a hipercalciúria foi descrita em mais de 90% dos doentes, contra cerca de 50–70% nas séries do Japão, da Coreia e da China; os valores de cálcio urinário podem ser normais, mas não se observam valores normais-baixos [14].

A proteinúria atinge o intervalo nefrótico em cerca de metade dos doentes, com uma fração substancial de albumina, mas a albumina plasmática é normal ou quase normal e não há síndrome nefrótica [14]. A síndrome de Fanconi completa está habitualmente ausente e a glicosúria é nula ou ligeira na maioria [14]. O fosfato plasmático mantém-se baixo mesmo em DRC avançada; o potássio plasmático desce cerca de 0,1 mmol/L por década e metade dos doentes com mais de 18 anos tem hipocaliemia (<3,5 mmol/L) apesar da queda da TFGe; o bicarbonato é normal na maioria até ao estádio 5 da DRC [14, 67]. Wrong e colaboradores descreveram também um defeito de concentração urinária, com osmolalidades máximas de 300–400 mOsm/kg, sobretudo em adultos com DRC avançada [14].

3.2. Frequência dos achados no DD1 e no DD2

A tabela compila as frequências publicadas nas principais séries, segundo as recomendações de 2025 [14].

No DD2, a creatina cinase (CK), a aspartato aminotransferase (AST) e a lactato desidrogenase (LDH) estão acima do normal na maioria dos doentes, embora menos do que na síndrome de Lowe; a catarata congénita é fortemente indicativa de DD2, e o défice intelectual ligeiro e a baixa estatura (desvio-padrão (DP) médio da altura −2,1) favorecem o DD2 [14]. Numa série citada pelo GeneReviews, a altura média foi de −0,58 DP no DD1 e de −2,10 DP no DD2 [10]. A coorte própria de Gianesello e colaboradores (35 homens com DD2, mais a revisão de todos os casos publicados) encontrou pelo menos uma manifestação extrarrenal em 39%, sendo o músculo a mais frequente (52%) e o olho a menos frequente (11%), e crescimento comprometido em 27% dos doentes com DD1 e 54% dos com DD2 [14, 44]. A comparação japonesa de 85 homens (72 com DD1, 13 com DD2) encontrou no DD2 valores mais altos de AST, alanina aminotransferase (ALT), LDH, CK, potássio, fósforo, ácido úrico, proteína/creatinina urinária (mediana 3,5 contra 1,6 mg/mg) e cálcio/creatinina urinária, e TFGe mais baixa (mediana 84 contra 127 mL/min/1,73 m²), sem diferenças na nefrocalcinose, no défice intelectual ou nas perturbações do espetro do autismo [72]. Vários trabalhos sugerem início mais precoce da perda de função no DD2, o que a coorte francesa não confirmou [14, 67]. Na comparação de 93 doentes com DD1, DD2 e Lowe, a nefrocalcinose foi mais prevalente no DD1 e a acidose tubular, a aminoacidúria e a insuficiência renal mais frequentes no Lowe, e a altura foi intermédia no DD2, o que sustenta um contínuo fenotípico DD2–Lowe [43].

3.3. Função renal: coortes e história natural

O GeneReviews refere que 30–80% dos homens afetados chegam a doença renal terminal entre os 30 e os 50 anos, por vezes só na sexta década ou mais tarde, e que a deterioração ocorre também sem nefrocalcinose [10]. As recomendações de 2025 situam a falência renal entre a terceira e a quinta décadas, na mesma proporção de 30–80% dos homens [14]. As coortes publicadas permitem descrever a perda de função com mais pormenor e mostram diferenças entre populações e entre épocas de recrutamento, que podem refletir a idade dos doentes incluídos e o modo de averiguação mais do que diferenças biológicas.

Na biópsia, quando foi feita, observam-se fibrose intersticial e glomerulosclerose sobretudo global, mais do que segmentar e focal, e calcinose em cerca de 20%; o grau de esclerose global correlaciona-se com a idade e a função, sem valor prognóstico independente [14]. A esclerose global focal é muito frequente na doença de Dent e continuam a ser publicados casos mal diagnosticados como GESF [10, 76, 77]. Alguns homens com variante de CLCN5 e história familiar chegaram a falência renal com proteinúria, sem litíase, nefrocalcinose nem doença óssea [10].

3.4. Doença de Dent: osso, crescimento e manifestações extrarrenais

O raquitismo e a osteomalacia hipofosfatémicos foram a apresentação de Dent e Friedman e definem a antiga designação XLRH [4, 27]. A doença óssea foi pouco proeminente numa série francesa e mais proeminente numa série chinesa, por razões não esclarecidas [10, 78]. A fosfatase alcalina estava elevada em todos os doentes com raquitismo clínico na série de Wrong [10]. A baixa estatura é comum mas pouco acentuada no DD1, e mais marcada no DD2 [10, 14]. A perda urinária da RBP pode causar défice de vitamina A, com cegueira noturna e secura ocular, reversíveis com a reposição [14]. Os quistos renais corticais e medulares foram descritos em 33% dos doentes com DD1 [14]. As enzimas musculares estão elevadas com frequência, sem necessidade de rastreio específico [10].

3.5. Síndrome de Lowe: manifestações por sistema

Olhos. As cataratas congénitas densas estão presentes em todos os rapazes afetados; existem ao nascer, mas podem só ser detetadas às semanas de vida, e raramente são tão ligeiras que não comprometam o desenvolvimento visual até à adolescência [8]. Resultam do metabolismo e da migração anómalos do epitélio do cristalino embrionário [8]. O glaucoma infantil ocorre em cerca de 50%, é difícil de controlar, provoca buftalmia e perda visual progressiva e é muitas vezes detetado só depois da remoção dos cristalinos [8]. Podem existir microftalmia, enoftalmia, estrabismo, distrofia retiniana, cicatrizes corneanas e queratopatia em faixa calcificada com queloide corneano [8]. A acuidade visual corrigida raramente é melhor do que 20/100, o nistagmo surge cedo mesmo com cirurgia precoce sem complicações, e a autoestimulação (bater as mãos, esfregar os olhos, balanceio) é frequente; a evolução pode chegar à cegueira [8]. Numa série de 6 crianças operadas às 9 semanas de vida, em média, houve nistagmo em todas, estrabismo em 5 e glaucoma secundário em 5 de 12 olhos de 3 crianças [79]. O PNDS francês de 2026 indica nistagmo em 69–100%, estrabismo em 35–80% (com bons resultados cirúrgicos quando não há baixa visão grave), glaucoma em cerca de 50–55% e cicatrizes corneanas em 18%; estas são proliferações fibrovasculares subepiteliais, surgem sobretudo depois dos 5–7 anos e podem ser favorecidas pelas lentes de contacto [24]. O glaucoma pode ser congénito, associado à catarata, ou secundário à cirurgia; a gonioscopia mostra ângulo aberto com inserção anterior da íris, banda ciliar estreita e esporão escleral pouco visível [24]. O risco de glaucoma secundário aumenta com a cirurgia em idade mais precoce, com o comprimento axial e o diâmetro corneano pequenos, com a paquimetria espessa e com a persistência da vascularização fetal, e o glaucoma secundário é bilateral em 45%; na biomicroscopia ultrassónica, a íris fusiforme e o cristalino involutivo poderiam associar-se a risco maior [24]. Mais de metade dos doentes fica com acuidade visual final inferior a 1/10, sobretudo por glaucoma, seguido das lesões corneanas e da doença retiniana [24].

Sistema nervoso central e comportamento. A hipotonia de origem central está presente ao nascer, com reflexos osteotendinosos geralmente ausentes, e melhora lentamente sem que se atinjam tónus e força normais; causa dificuldades no controlo cefálico, na sucção e na deglutição [8]. Cerca de 25% dos rapazes andam sem apoio entre os 3 e os 6 anos e 75% entre os 6 e os 13 anos; alguns nunca andam [8]. As convulsões ocorrem em cerca de 50%, sobretudo generalizadas e antes dos 6 anos [8, 80]. O défice intelectual é quase universal: 10–25% dos doentes têm inteligência normal-baixa ou limítrofe, cerca de 25% défice ligeiro a moderado e 50–65% défice grave a profundo [8, 81]. Numa série de 47 homens, o quociente de inteligência médio situou-se no intervalo da deficiência moderada, com distribuição ampla compatível com inteligência normal nalguns casos, e os comportamentos mal-adaptativos (teimosia, birras, estereotipias) foram muito frequentes, em mais de 80% [81]. Estão descritos comportamentos obsessivo-compulsivos, birras violentas, agressividade e autoagressão [8]. A linguagem atrasa-se, mas a maioria comunica verbalmente em alguma medida aos 7 anos [8]. Alguns doentes têm hiperosmia ou hiperacusia [58]. Na idade adulta, a maioria vive com a família; alguns vivem em residências de grupo ou de forma independente com apoio [8]. Os modelos de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) mostram menor excitabilidade neuronal, maior gliogénese dependente de Notch e disfunção mitocondrial com sinalização Sonic Hedgehog e ciliar comprometida, sem tradução clínica estabelecida [82, 83]. O PNDS de 2026 situa a idade mediana da marcha autónoma em cerca de 4 anos, rara antes dos 3 e por vezes só adquirida entre os 6 e os 13 anos; as palavras «papá» e «mamã» surgem em média aos 26 meses, a compreensão de verbos de ação simples por volta dos 3 anos e as associações de palavras depois dos 3 anos, com compreensão superior à expressão [24]. O QI médio situa-se entre 40 e 60, e cerca de 25% dos homens teriam QI ≥70 [24]. A arreflexia não se acompanha de alterações eletrofisiológicas de nervo ou de músculo; a hipotonia, de origem central, pode ser agravada pela desnutrição e pelas alterações metabólicas, melhora com a idade sem desaparecer e, somada à osteomalacia, favorece a escoliose e a hipermobilidade [24]. As comorbilidades do neurodesenvolvimento mais referidas são a perturbação do espetro do autismo, com diagnóstico formal só numa minoria, e a perturbação obsessivo-compulsiva; a perturbação de hiperatividade e défice de atenção, a ansiedade generalizada, as fobias específicas e as perturbações do controlo dos impulsos são diagnósticos ocasionais, e as famílias descrevem hipersensibilidade sensorial [24]. Os comportamentos auto ou heteroagressivos, a irritabilidade, os movimentos repetitivos complexos e as estereotipias surgem sobretudo em idade escolar [24]. A epilepsia ocorre em 25–50%, com idade mediana de início entre os 5 e os 9 anos; predominam as crises tónico-clónicas generalizadas e as ausências, seguidas das mioclonias e das crises tónicas, atónicas e focais [24]. A ressonância magnética cerebral mostra com frequência alterações inespecíficas (ventriculomegalia, hipoplasia do corpo caloso ou cerebelosa) e lesões da substância branca periventricular ou periatrial, bilaterais e simétricas, hiperintensas em T2 e hipointensas em T1, com pequenos quistos milimétricos [24].

Rim. A PBPM é detetável logo após o nascimento e pode preceder a aminoacidúria [8, 84]. Todos os rapazes têm PBPM e albuminúria, que atinge o intervalo nefrótico (>1 g/m²/dia) em mais de metade, com albumina sérica normal [8]. A maioria tem aminoacidúria; alguns têm síndrome de Fanconi completa (bicarbonatúria com acidose tubular proximal, fosfatúria com hipofosfatemia e raquitismo, perda de sódio e potássio, poliúria), e poucos têm glicosúria [8]. Outros têm pouca bicarbonatúria e fosfatúria, mas hipercalciúria com nefrocalcinose e litíase de oxalato e fosfato de cálcio, num quadro semelhante ao Dent [8]. Bockenhauer e colaboradores, em 16 doentes, encontraram PBPM e albuminúria em todos, enzimúria lisossómica elevada nos 11 avaliados, hipercalciúria em 15, aminoacidúria em 14, necessidade de bicarbonato em 7 e de fosfato em 3, e nenhum com glicosúria detetável nem raquitismo clínico, e descreveram a nefropatia como uma tubulopatia proximal seletiva e não uma síndrome de Fanconi [85]. Os sintomas da tubulopatia surgem em geral aos 6–12 meses [8, 10]. A glomerulosclerose progressiva leva a DRC e a falência renal entre a segunda e a quarta décadas, segundo o GeneReviews de 2019 [8]; o GeneReviews de Dent, mais antigo, refere falência «após os 10–20 anos» [10], e os dados de coorte da secção 3.6 situam a mediana nos 32 anos [21]. O PNDS francês de 2026 indica, nas formas de expressão grave, atraso de crescimento precoce com poliúria, acidose hiperclorémica em 30–80%, hipofosfatemia em 50% (com sinais de raquitismo por volta do fim do primeiro ano), hipercalciúria e hiperaminoacidúria em 80%, tendência para a hipocaliemia por hiperaldosteronismo secundário e perda de sal frequente; a nefrocalcinose ou a litíase cálcica afetam metade dos doentes, sem correlação com a idade nem com a calciúria, e a hipercalciúria diminui com a TFG [24]. Nas formas moderadas, o crescimento é normal e a vigilância mostra acidose ligeira, hipofosfatemia pouco marcada, PBPM e tendência para a hipercalciúria [24]. O protocolo define o intervalo nefrótico da proteinúria por uma razão proteína/creatinina >300 mg/mmol (3 g/g) no adulto e >200 mg/mmol (2 g/g) na criança; sendo de origem tubular, acompanha-se de proteínas séricas normais, mas uma síndrome nefrótica verdadeira é possível por disfunção glomerular ligada à OCRL1 [24]. O diagnóstico é por vezes tardio, aos 2–4 anos, no fim da infância ou, excecionalmente, no adulto jovem, apesar de os primeiros sinais surgirem nas primeiras semanas de vida [24].

Crescimento e alimentação. O comprimento ao nascer é habitualmente normal, mas a velocidade de crescimento é baixa e a baixa estatura é evidente ao ano de idade; a altura adulta média é de cerca de 155 cm [8]. No estudo de 23 doentes do National Institutes of Health (NIH), o crescimento linear diminuiu depois do primeiro ano e a idade óssea situou-se entre a cronológica e a estatural [86]. A DRC, a acidose e o raquitismo contribuem para a baixa estatura [8]. O ganho ponderal é lento por ingestão calórica insuficiente; o refluxo gastroesofágico é frequente, sobretudo no lactente, e a aspiração e a tosse ineficaz levam a atelectasias, pneumonias e doença pulmonar crónica; a hipotonia abdominal causa obstipação crónica e hérnias, sobretudo inguinais [8]. O PNDS de 2026 trata a disoralidade como uma prioridade, pelo risco para a eficácia e a segurança da alimentação, estima o refluxo gastroesofágico em cerca de 25% e descreve a obstipação como muito frequente, ligada à hipotonia e à desidratação [24]. Descreve também atraso da idade óssea e crescimento pós-pubertário prolongado, com altura final variável, em geral subnormal [24].

Osso e articulações. A doença óssea resulta da fosfatúria, da produção renal insuficiente de 1,25(OH)2D, da acidose crónica e da DRC, e mostra raquitismo clássico na radiografia; alguns doentes têm fraturas patológicas repetidas com má consolidação mesmo com a síndrome de Fanconi corrigida [8]. A escoliose ocorre em cerca de 50%, e a hipermobilidade causa luxações das ancas e dos joelhos; nos adolescentes e adultos surgem tumefação articular, artrite, tenossinovite e fibromas subcutâneos nas mãos, nos pés e em zonas de traumatismo repetido [8]. Muitos doentes desenvolvem artropatia incapacitante [26]. O PNDS de 2026 organiza o envolvimento musculosquelético em quatro mecanismos: a hipotonia com hipermobilidade articular, responsável por dor crónica, luxações da anca e do joelho, geno valgo e escoliose (50%); as deformações raquíticas da fosfatúria e da acidose; a fragilidade óssea multifatorial, com fraturas vertebrais (platispondilia, cifose dorsal) e dos ossos longos; e uma reumatologia própria, com artropatia deformante provavelmente metabólica, fibrose palmoplantar, artrites e tenossinovites poliarticulares simétricas (interfalângicas proximais, metacarpofalângicas, punhos, cotovelos, joelhos e tornozelos), que surgem em 50% por volta dos 20 anos e causam contraturas e retrações [24]. As fraturas são mais frequentes antes dos 15 anos, predominam nos membros inferiores e consolidam com o tratamento habitual [24].

Outros sistemas. A CK, a AST e a LDH séricas estão tipicamente elevadas, e a carnitina plasmática é baixa em cerca de um terço [8, 86]. A criptorquidia ocorre em cerca de um terço, a puberdade pode atrasar-se e o desenvolvimento sexual secundário é normal [8]. Os dentes decíduos têm mobilidade generalizada e dentina diminuída ou displásica [8]. Surgem quistos epidérmicos superficiais na boca e na pele (couro cabeludo, região lombar, nádegas), que podem doer ou infetar, e quistos na imagem renal e cerebral [8]. A hemostase primária está alterada: os tempos de oclusão no analisador de função plaquetária PFA-100 estão prolongados com coagulação normal, há hemorragia prolongada ou tardia após cirurgia, e cerca de 20% têm plaquetas baixas ou normais-baixas [8, 47]. A revisão de 2026 descreve, num subgrupo, crescimento de trombos sob fluxo comprometido, espalhamento plaquetário em fibrinogénio atrasado, retração do coágulo anómala e plaquetas imaturas, com fibrinogénio, fator de von Willebrand e fator VIII plasmáticos elevados que podem compensar o defeito [48]. Está publicado um caso de leucemia aguda de fenótipo misto pediátrica num doente com síndrome de Lowe, sem associação estabelecida [87]. O PNDS de 2026 refere criptorquidia em cerca de 50% (cerca de um terço no GeneReviews), puberdade atrasada e disfunção tiroideia inespecífica, sobretudo no adulto [8, 24]. Na boca, descreve hipoplasia e hipomineralização do esmalte, taurodontismo (alongamento da câmara pulpar dos molares), câmaras pulpares alargadas na dentição decídua, atraso da esfoliação e mobilidade dos dentes decíduos, erupção fora de sequência, quistos de erupção, dentes inclusos, arcadas estreitas, mordida aberta anterior com protrusão lingual, excesso de crescimento vertical, apinhamento e hiperplasia gengival incisiva; numa série citada pelo protocolo, 56,2% dos doentes precisaram de tratamentos dentários [24]. Na pele, descreve quistos de tamanho e localização variáveis (também orais, renais e cerebrais), dolorosos e por vezes infetados na região lombar e nas nádegas, lesões fibrosas subcutâneas e quadros semelhantes à hidradenite supurativa nas pregas axilares, inguinais e perianais [24]. Na hemostase, as plaquetas descem moderadamente, para 100–140 × 10⁹/L, em grande parte dos doentes, e a maioria tem anemia microcítica moderada sem ferropenia; o tempo de protrombina e o tempo de tromboplastina parcial ativada são normais, sem défice de fatores, enquanto o fibrinogénio, o fator VIII e o fator de von Willebrand estão elevados (os dois últimos cerca de 2 vezes os valores dos controlos, sem elevação da proteína C reativa) [24]. Os tempos de oclusão no PFA estão prolongados em metade dos doentes, até 1,5 vezes os dos controlos, sem correlação com a pontuação hemorrágica; a agregometria ótica, as glicoproteínas plaquetárias e os marcadores de ativação por citometria de fluxo são em geral normais, e só métodos especializados (adesão em câmara de perfusão sobre colagénio e fibrinogénio) mostram o defeito [24]. Num estudo francês de 15 doentes e 15 controlos citado no argumentário do PNDS, 9 doentes (60%) tinham pontuação hemorrágica acima da referência e 7 (47%) trombocitopenia ligeira, sempre acima de 100 × 10⁹/L; a normalidade dos testes de hemostase não exclui, por isso, risco hemorrágico [24].

Sobrevivência. A maioria dos doentes não ultrapassa os 40 anos; nos mais velhos, a morte deve-se à insuficiência renal progressiva ou à escoliose, e em todas as idades a desidratação, a pneumonia e as infeções são causas de morte [8, 26]. Numa coorte histórica de 1991 citada pelo PNDS de 2026, a esperança de vida foi estimada em 40 anos, com a falência renal e a infeção pulmonar como principais causas de morte; a infeção pulmonar é favorecida pela escoliose, pelas deformações ósseas e pela hipotonia [24].

3.6. Síndrome de Lowe: coortes de função renal

A coorte nacional japonesa de Ando e colaboradores incluiu 54 homens de 51 famílias, pediátricos e adultos, com critério clínico de catarata congénita, síndrome de Fanconi e envolvimento do sistema nervoso central; a idade mediana ao diagnóstico foi de 9 meses e a idade na última visita de 14,5 anos (2–45) [21]. A TFGe foi calculada pela fórmula de Schwartz original, porque as fórmulas CKD-EPI e de Cockcroft-Gault são inadequadas com a massa muscular baixa destes doentes [21]. A tabela resume os resultados.

Só a idade se associou à TFGe em regressão múltipla, com queda acentuada a partir dos 10 anos; a nefrocalcinose, a hipercalciúria e a localização da variante no domínio 5-fosfatase ou RhoGAP não tiveram impacto [21]. A coorte internacional retrospetiva de Zaniew e colaboradores (106 rapazes: 88 com Lowe e 18 com DD2) encontrou TFGe mediana de 58,8 no Lowe e de 87,4 mL/min/1,73 m² no DD2 (P<0,01), DRC de estádio II a V em 82%, DRC moderada a grave em 58% dos doentes com Lowe e 28% dos com DD2, DRC 5 em 3 rapazes (3%), todos com Lowe, e progressão mais rápida no Lowe; em análise multivariada, a TFGe dependeu só da idade, sem associação com nefrocalcinose, hipercalciúria ou proteinúria [88]. No estudo do NIH, a proteinúria foi de 1,38±0,77 g/m²/dia (normal ≤0,10), a aminoacidúria de 686±505 µmol/kg/dia (normal 94±45) e a fração de excreção da carnitina de 0,10±0,05 (normal 0,03±0,01); o inverso da creatinina desceu linearmente com a idade, prevendo falência renal na quarta década [86]. A UK Kidney Association indica que a maioria dos doentes chega a falência renal na quarta ou quinta décadas [89]. As diferenças entre estes números refletem a idade dos doentes incluídos e a duração do seguimento: as coortes pediátricas captam poucos casos de falência renal, e a coorte japonesa, com adultos, documenta a falência na terceira e quarta décadas.

O PNDS francês de 2026 indica DRC de estádio 4 ou 5 em 80% dos adultos, atingida classicamente na quarta década, retoma a série japonesa (falência renal em dois terços dos doentes com mais de 30 anos) e refere uma coorte nacional francesa de 25 adultos [21, 24]. As biópsias seriadas mostram histologia inicialmente normal, seguida de fibrose intersticial e atrofia tubular inespecíficas e, mais tarde, de glomerulosclerose; a progressão não se correlaciona com a hipercalciúria, a nefrocalcinose ou a proteinúria, não há correlação genótipo-fenótipo demonstrada nos dados pediátricos, e a variabilidade intra e interfamiliar aponta para uma causa multifatorial [24]. Nos estádios 3–5, a proteinúria tubular pode atingir 3–4 g/dia [24].

Para estimar a TFG, o PNDS lembra que as equações baseadas na creatinina a sobrestimam por causa da massa muscular baixa e propõe a fórmula de Schwartz com k = 26 (creatinina em µmol/L), contra 36,5 na equação de Schwartz de 2009 [24]. O valor vem de Bockenhauer e colaboradores, que derivaram um k médio de 26±1 de 14 medições de depuração do ⁵¹Cr-EDTA em 7 doentes, comparando-o com o k de 40 então usado nas crianças saudáveis [85]. O PNDS dá preferência às equações com cistatina C padronizada (por exemplo, a CKiD U25 com cistatina C) e, em linha com a KDIGO de 2024, refere a CKiD U25 entre 1 e 25 anos e a equação do European Kidney Function Consortium (EKFC) como alternativa contínua ao longo da vida, útil na transição [24]. O k de 26 foi derivado em 2008, antes da generalização da creatinina enzimática, e as fontes consultadas não descrevem a sua revalidação com esse método nem em adultos; a coorte japonesa usou a fórmula de Schwartz original [21, 85].

3.7. Mulheres heterozigóticas

Doença de Dent. A maioria das portadoras é assintomática ou tem apenas alterações bioquímicas; mais de metade tem PBPM, cerca de 30% hipercalciúria e cerca de 20% nefrocalcinose e litíase mais tarde [14]. O GeneReviews descreve cálculos e PBPM moderada em portadoras de famílias grandes, uma mulher com insuficiência renal e nefrocalcinose numa família de Dent, sem teste molecular, e uma portadora com variante conhecida que desenvolveu litíase sintomática e DRC estádio 3B aos 65 anos [10]. Muitas portadoras sintomáticas têm outros filhos não afetados [10]. A mulher descrita em 2024 com DD1 completo por variante de novo e inativação enviesada do X é apresentada na secção 10 [51].

Síndrome de Lowe. Cerca de 95% das heterozigóticas pós-púberes têm, na biomicroscopia com midríase feita por oftalmologista experiente, numerosas opacidades pontilhadas, irregulares e esbranquiçadas no córtex do cristalino, mais anteriores do que posteriores, em faixas radiais à volta do equador, com o núcleo poupado; em retroiluminação formam um padrão radial em cunhas densas de uma a duas «horas de relógio» alternadas com cunhas sem opacidades [8]. Cerca de 10% têm uma catarata densa central branca no polo posterior, que pode ser visualmente significativa e ser operada na quarta década sem que se reconheça o seu significado diagnóstico [8]. As opacidades podem surgir antes da puberdade, mas a sua ausência não exclui a heterozigotia [8]. As restantes manifestações só ocorrem com translocação X;autossoma ou inativação extremamente enviesada do X [8, 50]. O PNDS francês de 2026 descreve, nas portadoras, opacidades lenticulares polares posteriores ou lentecone anterior na lâmpada de fenda e cataratas parciais corticais ou subcapsulares posteriores, em geral bilaterais, que surgem na segunda ou na terceira década e nem sempre exigem cirurgia; numa mulher sintomática sem história familiar, outras causas devem ser excluídas antes de atribuir o quadro a OCRL [24].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de doença de Dent

A doença de Dent deve ser considerada num rapaz ou homem com proteinúria persistente não ortostática, sobretudo quando a albumina plasmática é normal e não há edema; com hipercalciúria, nefrocalcinose ou litíase; com hipocaliemia ou DRC sem explicação; e, em particular, quando existem parentes masculinos do lado materno com falência renal [14]. Os contextos que mais frequentemente levam ao diagnóstico são a proteinúria detetada numa análise de urina de rotina ou feita por outro motivo; a hipercalciúria isolada numa criança, que pode ser todo o fenótipo; a nefrocalcinose ou a litíase de oxalato ou fosfato de cálcio num rapaz; a proteinúria com biópsia de GESF ou de glomerulosclerose global focal num homem com história familiar compatível com herança ligada ao X; o raquitismo ou a osteomalacia hipofosfatémicos com hipercalciúria; e a DRC de causa não esclarecida num homem jovem com antecedentes maternos [3, 10]. Nos adultos com DRC inexplicada, a medição sistemática da PBPM permite considerar o diagnóstico [14]. A catarata, o défice intelectual ligeiro, a baixa estatura acentuada ou a elevação de CK, AST e LDH num doente com quadro renal de Dent apontam para DD2 [14].

4.2. Quando suspeitar de síndrome de Lowe

A síndrome de Lowe deve ser considerada em qualquer recém-nascido ou lactente do sexo masculino com cataratas congénitas densas bilaterais e hipotonia de origem central com reflexos ausentes [8, 89]. As cataratas estão presentes ao nascer, mas podem só ser notadas às semanas de vida [8]. A PBPM é detetável logo após o nascimento e pode preceder a aminoacidúria, de modo que um rastreio de aminoácidos urinários muito precoce pode ser negativo e deve repetir-se; a síndrome de Fanconi torna-se sintomática aos 6–12 meses [8, 84, 90]. Na investigação metabólica de uma catarata congénita, a proteinúria pode ser o primeiro indício da tubulopatia da síndrome de Lowe e justifica a avaliação da osmolalidade urinária, do fosfato, dos aminoácidos na urina e no plasma, do cálcio e do fósforo séricos e um inventário esquelético para raquitismo [90]. A mãe de um caso aparentemente isolado com opacidades pontilhadas radiais do cristalino reforça a suspeita [8, 90]. A ausência de catarata congénita não exclui o diagnóstico, como mostra um doente chinês com síndrome de Lowe sem catarata [70]. O PNDS francês de 2026 recomenda evocar a síndrome perante a associação de hipotonia neonatal e catarata bilateral, mesmo sem atingimento renal, e perante a associação de glaucoma congénito e catarata; uma hipotonia neonatal grave com catarata congénita ou com sinais precoces de atraso justifica um estudo renal (glicosúria, aminoacidúria, fosfatúria, proteinúria) e um parecer especializado rápido [24]. As dificuldades de alimentação e de oralidade precoces fazem parte do quadro inicial, e a suspeita pode surgir na ecografia pré-natal, sobretudo com anomalias cerebrais associadas [24].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

4.4. Rastreio

Não existe rastreio neonatal para a doença de Dent nem para a síndrome de Lowe [8, 10]. No Japão, o rastreio urinário escolar anual a partir dos 3 anos identificou a forma japonesa da doença de Dent, inicialmente descrita como PBPM idiopática com hipercalciúria e nefrocalcinose [30, 35].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos da doença de Dent

O GeneReviews propõe suspeitar de doença de Dent perante três critérios, na ausência de outras causas de disfunção tubular proximal: PBPM com pelo menos cinco vezes (frequentemente dez vezes) o limite superior do normal; hipercalciúria; e pelo menos um de nefrocalcinose, litíase de oxalato ou fosfato de cálcio, hematúria micro ou macroscópica, hipofosfatemia, DRC ou história familiar compatível com herança ligada ao X. O diagnóstico é «possível» com PBPM e pelo menos um outro critério [10, 36]. As recomendações de 2025 consideram a PBPM obrigatória e a hipercalciúria não obrigatória; a associação de PBPM e hipercalciúria num homem é altamente sugestiva e deve confirmar-se ou excluir-se por teste genético (grau B, recomendação forte) [14]. O diagnóstico estabelece-se num homem pela identificação de uma variante patogénica hemizigótica em CLCN5 (DD1) ou OCRL (DD2) [10, 14].

As recomendações ERKNet/ESPN foram elaboradas entre 2021 e 2023 pelo grupo de trabalho de doenças metabólicas da ERKNet e pelo grupo de doenças renais hereditárias da ESPN, segundo a declaração RIGHT, com um grupo central de nefrologistas pediátricos e de adultos, um geneticista e um representante de doentes, pesquisa sistemática até janeiro de 2022 e painel Delphi com adoção por concordância ≥70%; a evidência foi graduada segundo a American Academy of Pediatrics (graus A a D e X; força forte, moderada ou fraca), e muitas afirmações não foram graduáveis pela escassez de evidência; o documento foi endossado pela European Renal Association (ERA) e pela ESPN [14].

5.2. Biomarcadores urinários e limiares

O GeneReviews propõe, para os menores de 18 anos, os percentis 95 da razão cálcio/creatinina em urina aleatória de Matos e colaboradores; as recomendações de 2025 remetem para os valores de referência por idade de So e colaboradores (2001) e de Sargent e colaboradores (1993) [10, 14, 92].

Fonte: [10, 92].

A PBPM é também o teste sensível e específico para identificar familiares masculinos afetados numa família conhecida, mas não estabelece o diagnóstico num caso novo nem distingue o gene; essa distinção importa porque o DD2 tem manifestações extrarrenais [3, 10]. A tabela de avaliação do GeneReviews de Lowe refere um limiar de hipercalciúria «cálcio/creatinina >0,02» sem unidade; esse valor não se usa aqui e preferem-se os valores de referência por idade [8, 14].

5.3. Algoritmo diagnóstico

O algoritmo das recomendações de 2025 começa pela pesquisa de PBPM em todos os doentes com proteinúria persistente; a combinação de PBPM e hipercalciúria sugere fortemente doença de Dent, e a confirmação é genética [14]. A prática pode resumir-se nos passos seguintes, todos baseados nessa fonte e no GeneReviews [8, 10, 14]:

5.4. Teste genético: indicações, estratégia e limites

As recomendações de 2025 indicam teste genético de CLCN5 e OCRL (grau B, recomendação forte) nos homens com PBPM isolada e persistente ou com proteinúria mista de intervalo nefrótico; nos homens de qualquer idade com PBPM persistente e qualquer outro sinal de disfunção proximal, litíase, nefrocalcinose, raquitismo ou DRC; e nos homens com DRC de causa desconhecida; e recomendam incluir os dois genes nos painéis de DRC inexplicada em homens, qualquer que seja a idade (grau B, forte) [14]. O GeneReviews propõe, como alternativa ao painel, a sequenciação sequencial de CLCN5 e depois de OCRL; numa mulher com sequenciação negativa nos dois genes, a pesquisa dirigida de deleções e duplicações de CLCN5 e depois de OCRL [10]. Na DRC avançada, só o teste genético permite o diagnóstico, porque as alterações tubulares perdem especificidade [14].

As percentagens de 92% e 95% exprimem a proporção das variantes conhecidas que cada método deteta, e não a sensibilidade clínica do teste: com cerca de um quarto dos doentes com fenótipo de Dent sem variante em nenhum dos dois genes, um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico [10, 14]. A deteção de CNV nos painéis e no exoma depende da técnica usada, e por isso o laboratório deve indicar se a análise de deleções e duplicações foi feita [14]. A sequenciação dirigida aos exões não avalia as regiões intrónicas profundas nem deteta rearranjos equilibrados; nas mulheres com síndrome de Lowe sem variante detetada, o cariótipo pode revelar uma translocação X;autossoma com ponto de quebra em Xq26.1 [8]. O mosaicismo somático no caso índice não está descrito nas fontes consultadas como causa de falso negativo, mas o mosaicismo germinativo materno está documentado (secção 8) [8, 10].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para CLCN5, o MANE Select NM_001127898.4 é diferente do transcrito histórico NM_000084.5; para OCRL, NM_000276.4), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade (hemizigótica num homem, heterozigótica numa mulher) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [13, 69]. Como a maioria das variantes de CLCN5 é privada, a classificação depende com frequência da segregação familiar e dos dados funcionais [45, 52]. O estudo da mãe permite distinguir portadora de variante de novo, o que ajuda a interpretar uma VUS; testar outros familiares mostra em quem a variante surgiu [14]. O GeneReviews recomenda armazenar o ADN dos probandos sem diagnóstico molecular [10].

5.5. Diagnóstico da síndrome de Lowe

O diagnóstico de síndrome de Lowe suspeita-se perante a combinação de cataratas congénitas densas bilaterais, hipotonia infantil congénita, atraso do desenvolvimento e disfunção tubular proximal com PBPM (RBP, NAG e albumina), aminoacidúria e graus variáveis de bicarbonatúria e acidose, fosfatúria e hipofosfatemia e hipercalciúria; a PBPM pode surgir cedo mesmo sem aminoacidúria significativa e é provavelmente o marcador precoce mais sensível [8, 84]. Estabelece-se num homem com achados típicos e variante hemizigótica de OCRL, e numa mulher com os mesmos achados e variante heterozigótica, procurando então uma segunda variante, uma translocação X;autossoma ou outra causa de inativação muito enviesada do X normal [8]. Com fenótipo sugestivo, recomenda-se a sequenciação de OCRL seguida de análise de deleções/duplicações, ou um painel multigénico que inclua essa análise; com fenótipo atípico, exoma ou genoma e, se o exoma não for diagnóstico, uma pesquisa de deleções/duplicações exónicas por array [8].

Quando o teste molecular dá uma VUS ou é negativo num homem com quadro compatível, a atividade da inositol polifosfato 5-fosfatase OCRL1 em fibroblastos cutâneos cultivados é inferior a 10% do normal nos afetados e anómala em mais de 99% dos homens com a síndrome, com valor preditivo negativo elevado nos doentes com sobreposição clínica apenas parcial [6, 8, 57]. Este ensaio não serve para identificar portadoras, porque a inativação aleatória do X produz atividades intermédias [8, 93].

O PNDS francês de 2026 propõe uma estratégia hierarquizada, que pondera o quadro clínico, o sexo e a história familiar [24]. Num rapaz com catarata congénita bilateral, hipotonia axial neonatal persistente e tubulopatia de tipo Fanconi, a primeira linha é a análise de OCRL por sequenciação de nova geração ou de Sanger, isolada ou, de preferência, num painel de síndromes óculo-cérebro-renais ou de tubulopatias hereditárias, com cobertura dos exões codificantes e dos locais de splicing [24]. Se a sequenciação for negativa com quadro sugestivo, a sequenciação do genoma procura variantes intrónicas profundas, variantes estruturais e variantes em genes de fenocópias, e o estudo do transcrito avalia o efeito de uma variante intrónica profunda no splicing [24]. Perante uma VUS, a atividade enzimática da OCRL1 ou a quantificação da proteína por Western blot em fibroblastos cutâneos, e a imagem celular dos endossomas, reforçam a classificação; testes de investigação (comprimento do cílio primário, padrão das fibras de stress de actina e da α-actinina) podem apoiar a patogenicidade, e a interpretação segue os critérios do ACMG com discussão em reunião multidisciplinar [24]. Em França, a sequenciação de muito alto débito faz-se nas plataformas SeqOIA e AURAGEN do Plano França Genómica 2025, e vários laboratórios oferecem a análise dirigida de OCRL ou painéis de tubulopatias e de doenças do desenvolvimento ocular [24]. A árvore de decisão do protocolo confirma primeiro a síndrome de Fanconi no sangue e na urina; com a tríade típica, segue para OCRL; com quadro incompleto, procura os diagnósticos diferenciais (cistina intraleucocitária, galactosemia, intoxicações, outras tubulopatias genéticas, doenças metabólicas) e, se excluídos, faz exoma e, se negativo, genoma [24].

5.6. Biópsia renal

A biópsia renal mostra nefrocalcinose, fibrose intersticial e glomerulosclerose segmentar e focal ou global focal, mas não estabelece o diagnóstico nem é necessária [10]. As recomendações de 2025 recomendam não biopsar doentes com doença de Dent e excluir a PBPM antes de biopsar um doente com proteinúria nefrótica e albumina sérica normal (grau B, forte); a biópsia só se admite excecionalmente, quando não há teste genético e é preciso excluir doenças com tratamento específico [14]. Esta posição difere da do GeneReviews de 2017, que considerava razoável uma biópsia para excluir outras causas de proteinúria ou DRC [10].

5.7. Avaliação óssea e oftalmológica no diagnóstico

As recomendações de 2025 recomendam vigiar bioquimicamente a saúde óssea (cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, bicarbonato, 25-OH-D e PTH) e fazer radiografia da mão se as análises forem anormais nas crianças (grau B, moderada), e exame oftalmológico para catarata nos doentes com variante de OCRL [14]. A avaliação inicial completa está na secção 7.2.

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida (secção 8) [8, 10, 14]. Na síndrome de Lowe, as cataratas precoces podem detetar-se por lâmpada de fenda após o nascimento [90]. Um relato egípcio de 2026 descreve o diagnóstico pré-natal numa família com um filho afetado (cataratas congénitas bilaterais, atraso profundo, cardiopatia, hipotonia, disfunção tubular proximal com envolvimento renal mínimo, atrofia cerebral e do corpo caloso): a variante OCRL c.688C>T p.(Arg230Ter), identificada por exoma e confirmada por Sanger no filho, foi encontrada em hemizigotia no feto [62]. O PNDS francês de 2026 recomenda a análise de OCRL, dirigida ou por sequenciação de alto débito, perante uma anomalia ocular bilateral na ecografia pré-natal [24].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial começa depois de demonstrada a PBPM e abrange todas as causas hereditárias e adquiridas de disfunção tubular proximal; o teste genético é o padrão de referência perante cada suspeita [14]. Dois traços orientam: a doença de Dent raramente tem síndrome de Fanconi completa e a glicosúria é nula ou ligeira, e a PBPM, embora presente em qualquer síndrome de Fanconi, na cistinose, na nefrotoxicidade tubular (por exemplo, por aminoglicosídeos) e na rejeição tubulointersticial do enxerto, é mais proeminente no Dent e no Lowe [8, 14]. A síndrome de Fanconi renal implica uma disfunção proximal mais generalizada, com glicosúria, aminoacidúria e acidose tubular renal [10].

6.2. Tubulopatias proximais hereditárias e adquiridas

A tabela reúne a lista de diferenciais das recomendações de 2025 e os traços distintivos que indicam, completados pelo GeneReviews, pelo livro de Saudubray e por uma série genética japonesa de 2026.

A série genética japonesa de 20 famílias com síndrome de Fanconi renotubular primária (2016–2024) obteve diagnóstico em 13 (65%): GATM em 7, CLCN5 em 2 e HNF4A, BCS1L, CTNS e EHHADH em 1 cada; a síndrome de Fanconi foi frequentemente incompleta nos doentes com GATM, e a sobrevida renal mediana foi de 51,9 anos, o que leva os autores a propor GATM no diferencial da tubulopatia proximal incompleta e da DRC inexplicada [102]. O Orphanet agrupa as formas primárias sob ORPHA:3337 (síndrome renotubular de Fanconi primária ou síndrome de DeToni-Debré-Fanconi) [101]. O livro de Saudubray inclui a doença de Dent entre as tubulopatias dos erros inatos do metabolismo e no diferencial da hiperoxalúria primária [103]. A glicosúria acompanhada de proteinúria num lactente de 3–6 meses com atraso de crescimento é um sinal de alerta para cistinose [103].

6.3. Doença de Dent e doença glomerular

A proteinúria de intervalo nefrótico, a GESF ou a esclerose global na biópsia e a hematúria levam muitos doentes com doença de Dent a serem classificados como tendo doença glomerular primária ou síndrome nefrótica corticorresistente [10, 14]. A maioria das GESF é idiopática ou associada a obesidade ou a DRC de qualquer causa; a GESF da doença de Dent identifica-se pela PBPM proeminente com albumina sérica normal e confirma-se geneticamente [10, 77]. A razão α1-microglobulina/creatinina >120 mg/g e uma razão albumina/proteína total urinária <21% distinguem a proteinúria tubular da glomerular com exatidão aceitável [14]. Na série chinesa de Deng e colaboradores, 17 de 31 rapazes com Dent tinham sido biopsados, com lesões mínimas, glomerulonefrite mesangioproliferativa e GESF [104].

6.4. Raquitismos hipofosfatémicos e hipercalciúria

O raquitismo hipofosfatémico recessivo ligado ao X por CLCN5 (OMIM 300554) distingue-se do raquitismo hipofosfatémico dominante ligado ao X por PHEX pela hipercalciúria, pela nefrocalcinose, pela PBPM e pela evolução para insuficiência renal [105]. No raquitismo da doença de Dent, a 1,25(OH)2D está normal-alta e a PTH baixa [10], o que contrasta com os raquitismos dependentes de vitamina D. A hipercalciúria idiopática difere pela ausência de PBPM; uma família com a variante CLCN5 p.(Gly506Glu) teve um membro só com hipercalciúria, o que mostra que uma hipercalciúria aparentemente idiopática pode ser uma forma ligeira de doença de Dent [54]. Na litíase recorrente sem PBPM nem hipercalciúria, com cálculos radiotransparentes e cristais redondos castanhos com cruz de Malta no sedimento urinário, o diferencial inclui o défice de APRT, tratável com inibidores da xantina oxidorredutase.

6.5. Síndrome de Lowe e outras causas de catarata congénita com hipotonia

O livro de referência de Firth e Hurst recomenda, na investigação de uma catarata congénita, a análise de urina para proteinúria e aminoácidos (a repetir se o primeiro rastreio for muito precoce), o cálcio e o fósforo séricos, o inventário esquelético e o teste dirigido de OCRL quando o quadro é reconhecido; as portadoras de Lowe distinguem-se pelas opacidades pontilhadas e as de Nance-Horan pelas opacidades suturais posteriores [90]. Na tabela de manifestações das doenças do tráfego celular, a síndrome de Lowe surge também nos grupos de catarata, de lesões cutâneas nodulares e de DRC, ao lado das doenças congénitas da glicosilação, da cistinose e da síndrome de Wolcott-Rallison [40].

O PNDS francês de 2026 organiza o diferencial por eixos [24]. No eixo ocular, inclui as cataratas congénitas isoladas ou sindrómicas de causa metabólica (galactosemia, défice de glutationa sintetase), infeciosa (rubéola, toxoplasmose congénita) ou genética (CRYAA, GJA8, PAX6) [24]. No eixo renal, a doença de Dent tipo 1 é o principal diferencial, sem atingimento ocular nem neurológico; o fenótipo de Dent 2 por OCRL torna o teste genético indispensável à classificação; a cistinose distingue-se pela cistina intraleucocitária elevada, pela fotofobia por cristais corneanos e pelo desenvolvimento cerebral normal; e a síndrome de Donnai-Barrow (LRP2) entra conforme o contexto [24]. No eixo neurológico, perante hipotonia congénita, atraso global e alterações cerebrais (leucomalacia periventricular, anomalias da migração neuronal), entram as encefalopatias metabólicas (défice de piruvato desidrogenase, acidúrias orgânicas, doenças mitocondriais) e outras síndromes, como as de Joubert, de Aicardi-Goutières e de Zellweger; perante catarata com hipotonia sem atingimento renal, o protocolo inclui as doenças ligadas a FMR1 e a síndrome de Warburg Micro [24].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento modificador da doença nem fármaco autorizado para a doença de Dent ou para a síndrome de Lowe em nenhuma jurisdição consultada; todos os fármacos referidos são usados fora da indicação aprovada ou por analogia com outras tubulopatias [3, 6]. Na doença de Dent, os objetivos são reduzir a hipercalciúria, prevenir a litíase e a nefrocalcinose, corrigir as perdas minerais e atrasar a progressão da DRC, mas não há ensaios controlados com desfechos clínicos, e as recomendações assentam na fisiopatologia, em modelos animais e em desfechos substitutos [10, 14]. As perdas minerais tratam-se com suplementos orais, como noutras formas de síndrome de Fanconi, procurando melhorar as concentrações séricas, que muitas vezes não se normalizam [14]. As recomendações de 2025 recomendam envolver um centro terciário com experiência na doença (grau B, forte), em cuidados partilhados entre o nefrologista local e a unidade terciária, que assegura o diagnóstico, a educação do doente, a urologia da litíase e a endocrinologia pediátrica quando há falha de crescimento [14]. Na síndrome de Lowe, os cuidados exigem uma equipa com oftalmologia pediátrica, nefrologia, genética bioquímica, nutrição, endocrinologia, neurologia, desenvolvimento e comportamento, reabilitação, cirurgia geral, ortopedia e medicina dentária [8]. Para a síndrome de Lowe, o primeiro protocolo nacional é o PNDS francês de março de 2026, elaborado pelo centro de referência SORARE na filière ORKiD segundo o método da HAS de 2012; coexiste com o GeneReviews de 2019 e com a página para clínicos da UK Kidney Association, que reúne orientações pediátricas para nefrologistas [8, 24, 89]. O PNDS atribui a coordenação ao nefrologista pediátrico e depois ao nefrologista de adultos, idealmente com um enfermeiro de coordenação, com oftalmologia, neurologia e genética e, conforme as complicações, endocrinologia, reumatologia, gastrenterologia, cirurgia maxilofacial, medicina dentária e hemostase, a par de psicologia ou pedopsiquiatria, psicomotricidade, fisioterapia, terapia da fala, terapia ocupacional, serviço social e nutrição [24]. Até aos 6 anos, as crianças são seguidas em França nos centros de ação médico-social precoce (CAMSP), que ajudam a coordenar os cuidados; o médico assistente apoia a coordenação, a vigilância da função renal, o tratamento das complicações agudas e a adesão da família [24]. O protocolo não identifica tratamento curativo dirigido a OCRL e atribui aos cuidados sintomáticos precoces e coordenados a melhoria do prognóstico funcional, do crescimento, do desenvolvimento e da qualidade de vida [24].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

7.3. Doença de Dent: hipercalciúria, litíase e nefrocalcinose

Tiazidas. As tiazidas reduzem a calciúria na doença de Dent, mas as recomendações de 2025 recomendam não as usar de forma sistemática e, se prescritas, vigiar de perto os eletrólitos e a função renal (grau B, moderada) [14]. No ensaio cruzado aleatorizado de Raja e colaboradores, 8 homens com doença de Dent (6–49 anos) e 8 com hipercalciúria idiopática receberam clorotalidona 25 mg, amilorida 5 mg ou a combinação, durante 2 semanas cada, com doses reduzidas a metade nos rapazes com menos de 12 anos; a clorotalidona, isolada ou com amilorida, reduziu significativamente a calciúria, que se normalizou (<4,0 mg/kg/dia) em todos os doentes menos um por grupo, baixou as razões de supersaturação do oxalato de cálcio em 25% e do fosfato de cálcio em 35%, e reduziu a citratúria; a amilorida isolada não teve efeito [106]. No estudo não controlado de Blanchard e colaboradores, 7 rapazes receberam amilorida 5 mg/dia e doses crescentes de hidroclorotiazida (<0,2, 0,2–0,4 e 0,4–0,8 mg/kg/dia, 2 meses cada); doses superiores a 0,4 mg/kg/dia reduziram a calciúria em 42%, à custa de cãibras em 2 rapazes, hipovolemia biológica em 7 e sintomática em 1, hipocaliemia em 4 e hiponatremia em 1, todas reversíveis [10, 91]. As coortes registam uso de tiazidas em 11–34% dos doentes, sem dados de longo prazo sobre a função renal ou a litíase; o DD2 é ainda mais suscetível a desidratação grave e lesão renal aguda com tiazidas [14, 88]. Fora da doença de Dent, o ensaio NOSTONE, em 416 doentes com litíase cálcica recorrente seguidos durante uma mediana de 2,9 anos, não encontrou relação dose-resposta nem benefício da hidroclorotiazida de 12,5, 25 ou 50 mg/dia contra placebo na recorrência (59% com placebo; 49% com 50 mg, razão de taxas 0,92, IC de 95% 0,63–1,36), com mais hipocaliemia, gota, diabetes de novo, alergia cutânea e subida da creatinina acima de 150% do valor basal [107]. Num rapaz de 12 anos com DD2, a hidroclorotiazida 1 mg/kg/dia, associada a citrato, foi suspensa por hipocaliemia grave [64]. Em Portugal, o RCM da clorotalidona (Hygroton® 50 mg) inclui a profilaxia dos cálculos de oxalato de cálcio recidivantes na hipercalciúria normocalcémica idiopática, com dose ótima de 25 mg/dia na maioria dos casos e sem ganho de eficácia acima de 50 mg/dia, e contraindica-a na hipocaliemia refratária e nas situações com perda aumentada de potássio, o que é pertinente numa doença em que metade dos adultos tem hipocaliemia [14, 108]. Como a diretriz não indica dose, as doses de referência, quando se decide usar uma tiazida, são as dos estudos na doença de Dent: hidroclorotiazida acima de 0,4 mg/kg/dia (0,4–0,8 mg/kg/dia) com amilorida 5 mg/dia, e clorotalidona 25 mg/dia no adulto, metade abaixo dos 12 anos, diariamente [91, 106]. Os rótulos, citados em comparação, diferem: o rótulo norte-americano da hidroclorotiazida indica 1–2 mg/kg/dia na criança, acima da dose do estudo, e o RCM português da hidroclorotiazida isolada reserva-a aos adultos (12,5–25 mg/dia na hipertensão) e desaconselha-a em crianças e adolescentes; o RCM português da clorotalidona indica na criança 0,5–1 mg/kg a cada 48 horas (máximo 1,7 mg/kg a cada 48 horas), e não diariamente como no ensaio de Raja [108–110].

Citrato. As recomendações de 2025 sugerem que o citrato pode ser considerado, sobretudo com nefrocalcinose ou litíase (grau C, fraca) [14]. A excreção de citrato é normal na maioria dos doentes, mas inferior à de outras síndromes de Fanconi; o citrato de potássio reduz a litíase oxalocálcica recorrente na hipercalciúria idiopática com hipocitratúria, e uma dieta rica em citrato atrasou a progressão da DRC em ratinhos Clcn5 nulos, mas não há ensaios humanos na doença de Dent, e o citrato é prescrito a 13–25% dos doentes [14, 111]. O citrato metaboliza-se em bicarbonato e é útil na acidose; deve vigiar-se o pH urinário, porque a urina alcalina favorece a precipitação do fosfato de cálcio, e os efeitos adversos são gastrointestinais altos (dor gástrica, distensão, náuseas) e exantema [14]. A diretriz não indica dose, pelo que se usa a dos rótulos (Acalka® em Portugal: 20 mEq 3 vezes por dia; Urocit-K® nos EUA: 30–60 mEq/dia), na tabela da secção 7.11 [112, 113].

Dieta. O GeneReviews observa que a hipercalciúria diminui em grande parte com a restrição do cálcio dietético, como dado fisiopatológico que demonstra a hiperabsorção intestinal [10]. Nem o GeneReviews nem as recomendações de 2025 recomendam a restrição de cálcio como tratamento, e as recomendações de 2025 não abordam a ingestão de cálcio, de sódio ou de líquidos [10, 14]. A hipofosfatemia ligeira ou moderada pode corrigir-se com aumento do fosfato dietético [14].

7.4. Doença de Dent: proteinúria e progressão da DRC

As recomendações de 2025 sugerem não usar inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) nem antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) por rotina como nefroproteção (grau C, moderada) [14]. São usados em 11–42% dos doentes das séries; os defensores invocam a proteinúria nefrótica, a glomerulosclerose, o apagamento podocitário e a expressão podocitária de CLCN5 e OCRL, mas não há estudos sobre a progressão, as séries não mostram redução da proteinúria (de origem tubular) e o risco de hipotensão aumenta na hipovolemia [14]. O GeneReviews já referia que o bloqueio da angiotensina não parece afetar significativamente a PBPM [10]. Em sentido diferente, na série chinesa de Deng e colaboradores, 13 rapazes tratados com IECA e/ou ARA durante mais de 3 meses tiveram, após uma mediana de 1,7 anos, redução da microalbuminúria/creatinina em 54%, com boa tolerância [104]. Num doente de 23 anos com DD2, a dapagliflozina 10 mg/dia durante 12 semanas não alterou a proteína/creatinina urinária (1206 para 1339 mg/g) nem a α1-microglobulina/creatinina (289 para 306 mg/g), com descida da albumina/creatinina de 243 para 178 mg/g e glicosúria de 4,4 g/L que confirmou a ação do fármaco; num ratinho knock-in Clcn5, a empagliflozina não modificou a PBPM, a hipercalciúria, a fibrose nem o declínio da TFG [63]. Com a perda de função, o seguimento intensifica-se como em qualquer DRC progressiva, e com TFG <45 mL/min/1,73 m² o GeneReviews recomenda vigiar a hipertensão, a anemia e o hiperparatiroidismo secundário e tratar de forma mais intensiva os fatores de risco cardiovascular [10, 14].

7.5. Doença de Dent: osso, vitaminas e crescimento

Fosfato. As recomendações de 2025 sugerem sais de fosfato em caso de hipofosfatemia com sinais de raquitismo ou osteomalacia (grau X, fraca); propõem começar com uma quantidade pequena, por exemplo 20 mg/kg/dia de fósforo elementar em três ou quatro tomas, e titular pela fosfatase alcalina e pela melhoria do raquitismo e das deformidades; o fosfato aumenta a fosfatúria e o risco de nefrocalcinose e litíase, pelo que a calciúria e a ecografia renal devem vigiar-se durante o tratamento [14]. A doença óssea, quando presente, responde à vitamina D e ao fósforo nos doentes com fosfatase alcalina elevada, segundo a série de Wrong [10]. No estudo da Mayo Clinic, o fosfato oral 1 g/dia durante 14 dias reduziu a calciúria em adultos com DD1 e em controlos com litíase idiopática [49, 114].

Vitamina D. As recomendações de 2025 sugerem medir a 25-OH-D e suplementar se baixa, com vitamina D nativa segundo as recomendações para a população saudável e vigilância apertada do cálcio sérico e urinário, da 25-OH-D, da fosfatase alcalina e, se disponível, da 1,25(OH)2D (grau X, fraca); o alvo de 25-OH-D é desconhecido [14]. A vitamina D ativa (calcitriol, alfacalcidol) não está indicada na doença de Dent, porque o calcitriol já está elevado e agrava a hipercalciúria [14].

Vitamina A. As recomendações de 2025 recomendam vigiar os sintomas oculares de défice de vitamina A (cegueira noturna, secura ocular), medir o retinol se surgirem e suplementar se baixo (grau B, moderada); os sintomas revertem com a reposição [14]. A diretriz não indica dose. O único rótulo de vitamina A com indicação de défice identificado nas fontes consultadas, o do palmitato de retinilo injetável (Aquasol A®), reserva a via parentérica para quando a via oral não é possível e recomenda, depois do tratamento de ataque, uma preparação oral com 10 000–20 000 unidades internacionais (UI) diárias nos adultos e crianças com mais de 8 anos e 5000–10 000 UI nos lactentes e crianças mais novas, durante dois meses; a administração diária prolongada de mais de 25 000 UI exige supervisão próxima [115]. Na doença de Dent, a via oral é a habitual; a aplicação destas doses é uma extrapolação do défice de vitamina A em geral, a ajustar pelo retinol sérico, cuja interpretação é difícil porque a sua proteína transportadora, a RBP, se perde na urina [14, 115].

Hormona de crescimento. As recomendações de 2025 sugerem considerar a somatropina na baixa estatura só se a falha de crescimento persistir apesar de um controlo metabólico adequado ou na DRC de estádio 3 ou superior (grau D, fraca), com as indicações habituais (défice de hormona de crescimento, DRC avançada) segundo as diretrizes existentes; os relatos de melhoria da velocidade de crescimento são poucos, com observação curta e sem altura final [14, 116]. Sheffer-Babila e colaboradores descreveram melhoria do crescimento sem prejuízo da função renal [116]. No rapaz de 12 anos com DD2 e atraso de crescimento grave (altura −3,54 DP, idade óssea de 9 anos), as provas de estimulação com clonidina e glucagon mostraram picos de hormona de crescimento de 2,84 e 0,63 µg/L, interpretados como défice; a somatropina (Omnitrope®) foi iniciada com 1,3 mg/dia e aumentada para 1,7 mg/dia, e após 13 meses a altura passou de 131 para 136 cm (velocidade de cerca de 4,6 cm/ano), sem melhoria do DP (−3,69); os autores consideram que a contribuição relativa da tubulopatia e do défice hormonal não se pode separar [64]. O Resumo das Características do Medicamento (RCM) português da somatropina (Genotropin®) inclui as perturbações do crescimento da insuficiência renal crónica, com função renal abaixo de 50% do normal e crescimento avaliado durante um ano com tratamento conservador otimizado; o rótulo norte-americano do mesmo produto não inclui a DRC [117, 118].

7.6. Doença de Dent: DRC avançada, diálise e transplante

A hemodiálise, a diálise peritoneal e o transplante renal são opções adequadas, e a doença não recorre no enxerto [10, 14, 28]. Um dador falecido, o pai e um irmão não afetado são dadores seguros; a mãe e metade das irmãs são portadoras, salvo variante de novo, e a experiência com o rim materno limita-se a uma mulher idosa sem proteinúria nem outros sinais [14]. As recomendações de 2025 sugerem uma abordagem muito prudente da doação por portadoras, que pode considerar-se numa mulher mais velha assintomática (TFGe normal, sem litíase, nefrocalcinose nem proteinúria) (grau X, fraca), e, quando o risco é difícil de avaliar, preferir um dador não aparentado, conforme as diretrizes britânicas de doação em vida [14]. Os nefrotóxicos (anti-inflamatórios não esteroides (AINE), aminoglicosídeos, contraste intravenoso) devem evitar-se, sobretudo com TFG <45 mL/min/1,73 m² [10].

7.7. Doença de Dent tipo 2: aspetos próprios

Os doentes com DD2 seguem as mesmas recomendações renais [14]. O défice intelectual ligeiro em idade escolar justifica um plano educativo individual e ensino especial, e as cataratas, se presentes, têm tratamento padrão [10]. O exame oftalmológico para catarata integra a avaliação inicial dos doentes com variante de OCRL [14]. O risco acrescido de desidratação e lesão renal aguda com tiazidas exige ainda mais cautela [14, 88].

7.8. Síndrome de Lowe: olhos

As cataratas devem ser extraídas cedo, para permitir a estimulação e o desenvolvimento visual, com correção ótica pós-operatória por óculos que substituem a potência do cristalino [8]. Na série de Eibenberger e colaboradores, 6 crianças fizeram cirurgia bilateral simultânea às 8,98±3,58 semanas (lensectomia, capsulotomia posterior e vitrectomia anterior), com 35,8 minutos por olho e uma dessaturação abaixo de 93% num caso; não houve opacificação do eixo visual, mas 5 de 12 olhos de 3 crianças desenvolveram glaucoma secundário, tratado com colírios numa criança, trabeculectomia bilateral noutra e sinequiólise com iridectomia na terceira [79]. O GeneReviews desaconselha as lentes de contacto, pelo risco de queloide corneano e pela complexidade dos cuidados, e recomenda extrema cautela com o implante primário de lente intraocular, porque o risco de glaucoma parece maior, com vigilância contínua da PIO, sob anestesia se necessário [8]. O glaucoma trata-se com medidas médicas e cirúrgicas padrão, mas é difícil de controlar e quase sempre acaba por exigir cirurgia [8]. Os problemas de comportamento podem exigir anestesia para os exames oftalmológicos [8]. O PNDS francês de 2026 recomenda a cirurgia precoce de uma catarata obturante, em internamento, eventualmente bilateral na mesma anestesia geral depois de discutida com a anestesia; o procedimento começa por um exame sob anestesia com diâmetros corneanos, queratometria, paquimetria, comprimento axial, ecografia em modo B do segmento posterior, medição da PIO e, se possível, gonioscopia de referência [24]. Nas formas congénitas bilaterais, a criança fica afáquica, sem implante primário, após facoaspiração, capsulorrexis posterior e vitrectomia anterior, com correção ótica pós-operatória da hipermetropia residual; as lentes de contacto não são primeira linha, pelo risco corneano [24]. O ácido tranexâmico preventivo discute-se antes da cirurgia, embora o risco hemorrágico na cirurgia da catarata e do glaucoma pareça muito baixo [24]. Os glaucomas primários ou secundários precoces tratam-se em geral cirurgicamente (trabeculectomia e goniotomia, as mais usadas; válvulas, aparentemente com eficácia semelhante; cirurgia combinada de facofagia, vitrectomia e cirurgia do trabéculo em 360° como opção), e os glaucomas secundários tardios podem tratar-se de início com colírios de análogos das prostaglandinas (latanoprost) ou de bloqueadores beta (timolol) [24]. O rótulo norte-americano do latanoprost indica 1 gota no olho afetado uma vez por dia, à noite, sem exceder uma aplicação diária, e não estabelece a segurança e a eficácia pediátricas [119]; o do timolol sem conservantes indica 1 gota a 0,25% duas vezes por dia, a aumentar para 0,5% se a resposta for insuficiente, estabelece o uso a partir dos 2 anos e contraindica-o na asma, na doença pulmonar obstrutiva crónica grave, na bradicardia sinusal, no bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º grau e na insuficiência cardíaca manifesta [120]. A ambliopia vigia-se e trata-se como após qualquer cirurgia de catarata congénita, com ortóptica entre as consultas [24]. Nas portadoras, as cataratas da segunda ou terceira década nem sempre exigem cirurgia [24].

7.9. Síndrome de Lowe: neurodesenvolvimento, comportamento e epilepsia

A intervenção precoce, o ensino pré-escolar e um plano educativo individual são a base do apoio ao desenvolvimento, e os problemas de comportamento tratam-se com um programa de modificação comportamental, por vezes com medicação [8]. As convulsões, presentes em cerca de 50% dos doentes, tratam-se com antiepiléticos [8, 80]. As fontes consultadas não identificam um antiepilético preferencial nem doses próprias da síndrome de Lowe, pelo que a escolha segue as recomendações gerais da epilepsia, com três ajustes ditados pela doença. Primeiro, a função renal: o levetiracetam, de excreção renal, exige ajuste da dose à depuração da creatinina segundo o rótulo norte-americano (adultos: 500–1500 mg de 12 em 12 horas com depuração >80 mL/min/1,73 m²; 500–1000 mg com 50–80; 250–750 mg com 30–50; 250–500 mg com <30; 500–1000 mg de 24 em 24 horas na diálise, com dose suplementar de 250–500 mg após cada sessão), e a estimativa da depuração pela creatinina subestima a perda de função nestes doentes de massa muscular baixa [21, 121]. Segundo, a acidose e a litíase: o topiramato, inibidor da anidrase carbónica, causa acidose metabólica hiperclorémica por perda renal de bicarbonato, aumenta a calciúria, reduz marcadamente a citratúria e aumenta o risco de litíase, de nefrocalcinose e de osteomalacia, e o rótulo recomenda evitá-lo com outros fármacos que causem acidose metabólica e doseá-lo com bicarbonato sérico basal e periódico; numa doença com acidose tubular, hipercalciúria e nefrocalcinose, estes efeitos somam-se aos da tubulopatia [21, 122]. Terceiro, a nefrotoxicidade tubular: o valproato figura entre os fármacos que causam síndrome de Fanconi adquirida [14]. As doses pediátricas de referência do levetiracetam figuram na tabela 7.11. O PNDS francês de 2026 recomenda reabilitação precoce da hipotonia (fisioterapia e, conforme a evolução, terapia ocupacional e psicomotricidade), meios de mobilidade adaptados (carrinho adaptado, cadeira de posicionamento, cadeira de rodas manual ou elétrica), por vezes um verticalizador para prevenir deformações e estimular o desenvolvimento motor, ortóteses (talas, coletes) e equipamento doméstico adaptado [24]. Uma avaliação neuropsicológica precoce orienta o apoio escolar, a terapia da fala, a educação especial e o projeto personalizado de escolarização, com integração no ensino regular com acompanhante nalgumas crianças ou, mais vezes, num instituto médico-educativo [24]. Na epilepsia, em geral bem controlada, o protocolo prefere as benzodiazepinas, os inibidores da recaptação do GABA e certos antiepiléticos de metabolismo hepático, escolhidos em função da função renal [24]. A tiagabina, inibidor da recaptação do GABA, está aprovada nos EUA como terapêutica adjuvante das crises focais a partir dos 12 anos; nos doentes sob indutores enzimáticos, começa com 4 mg/dia e aumenta semanalmente até 32 mg/dia nos adolescentes e 56 mg/dia nos adultos, em 2 a 4 tomas, com doses menores nos restantes, e a sua farmacocinética não se altera na insuficiência renal [123]. Para os problemas de comportamento (agressividade, autoagressão, comportamentos repetitivos e estereotipias), o protocolo recomenda um programa psicológico, pedagógico e profissional, refere resposta parcial aos neurolépticos e às benzodiazepinas e resultados mais promissores com a clomipramina, a paroxetina e a risperidona, sem doses próprias da doença [24]. As doses de rótulo destes três fármacos, citadas por extrapolação de outras indicações, figuram na tabela 7.11; no caso da clomipramina, as convulsões são o risco mais importante do rótulo, dependente da dose, o que pesa numa doença com epilepsia em 25–50% [24, 124].

7.10. Síndrome de Lowe: tubulopatia, osso, crescimento e outros sistemas

Acidose e perdas eletrolíticas. A acidose tubular proximal e a hipocaliemia tratam-se com bicarbonato ou citrato de sódio e de potássio orais, em doses tituladas individualmente pelas concentrações séricas de vale (antes da toma seguinte) do sódio, do potássio, do cloro e do dióxido de carbono total [8]. A maioria dos doentes precisa de alcalinização e muitos beneficiam de suplementos de potássio, fosfato, cálcio ou carnitina [86]. Na coorte japonesa, 74% tinham acidose metabólica (suplemento ou bicarbonato <22 mmol/L) [21]; na série de Bockenhauer, 7 de 16 doentes precisavam de bicarbonato e 3 de fosfato [85]. O GeneReviews não indica doses numéricas; as doses de referência vêm da cistinose nefropática, a tubulopatia de Fanconi hereditária mais estudada, e a sua aplicação à síndrome de Lowe é uma extrapolação. Na cistinose, os bicarbonatos de sódio e de potássio, com melhor tolerância gástrica do que o citrato, ajustam-se para um bicarbonato plasmático entre 21 e 24 mmol/L e podem exigir até 10–15 mmol/kg/dia de tampão; o potássio mantém-se acima de 3 mmol/L, com 4–10 mmol/kg/dia habitualmente necessários; e a amilorida 2–5 mg/dia pode ajudar nalguns casos [94]. A tubulopatia da síndrome de Lowe é mais seletiva do que a da cistinose, com aminoacidúria mais ligeira e glicosúria rara, e na série de Bockenhauer só 7 de 16 doentes precisavam de bicarbonato; por isso, a titulação parte das concentrações séricas e não das doses máximas descritas na cistinose [8, 85, 86]. A UK Kidney Association recomenda rastrear com regularidade a acidose, a hipofosfatemia e o hiperparatiroidismo, com frequência conforme os sintomas, e refere que o citrato fornece alcali e pode reduzir a precipitação do cálcio [89]. Nas doenças com vómitos, diarreia ou jejum (incluindo a cirurgia), os líquidos, o bicarbonato e os eletrólitos repõem-se por via intravenosa [8]. O PNDS francês de 2026 prefere, na acidose hiperclorémica, o citrato de potássio, que também pode limitar a evolução da nefrocalcinose, em preparação magistral (suspensão oral de 3,75 g/15 mL ou cápsulas) a 100–150 mg/kg/dia em 3 a 4 tomas, ou em autorização temporária de utilização nominativa (Urocit-K®); na falta do citrato ou em complemento, conforme o grau de acidose, usa bicarbonato de sódio ou de potássio em 3 a 4 tomas, vigiando a tolerância digestiva, a citratúria e o bicarbonato sérico, e indica que a maioria dos doentes precisa de 2 a 4 mEq/kg/dia de alcalinizantes [24]. Nos adultos, o alvo de bicarbonato plasmático é de 23–26 mmol/L, com bicarbonato de sódio ou, se houver hipocaliemia ou nefrocalcinose, citrato ou bicarbonato de potássio; o suplemento de potássio é necessário em cerca de 10% dos adultos [24]. O protocolo admite discutir, fora da indicação, o granulado de libertação prolongada de citrato e bicarbonato de potássio (Sibnayal®), que permite menos tomas [24]. Na União Europeia, o Sibnayal® foi autorizado em 30 de abril de 2021 para a acidose tubular renal distal a partir de 1 ano; o RCM indica doses iniciais de 4 mEq/kg/dia (1–3 anos), 2 mEq/kg/dia (4–11 anos) e 1 mEq/kg/dia (12 anos ou mais e adultos), em 2 tomas, tituladas pelo bicarbonato plasmático até ao máximo de 10 mEq/kg/dia ou 336 mEq/dia, e contraindica-o com TFG ≤44 mL/min/1,73 m², o que exclui muitos adultos com síndrome de Lowe [125]. A hidratação abundante é essencial na poliúria, sobretudo nos doentes sem acesso autónomo à água, e a gastrostomia pode ajudar nos casos graves; a dieta é normoproteica e normossódica, com cálcio e vitamina D em quantidades fisiológicas, e o sal normal, adequado a uma nefropatia perdedora de sal com pressão arterial normal ou baixa, pode contribuir para a hipercalciúria [24]. O protocolo não recomenda a hidroclorotiazida para a hipercalciúria, pelo risco de hipovolemia e de distúrbios eletrolíticos, nem os IECA ou ARA para a albuminúria ou a proteinúria mista, que não a reduzem quando é tubular e expõem a lesão renal aguda na desidratação e a hipercaliemia com TFG reduzida; os inibidores do SGLT2 não foram avaliados, e os AINE estão contraindicados [24].

Fosfato e vitamina D ativa. A hipofosfatemia e o raquitismo renal tratam-se com fosfato oral e calcitriol oral, com doses tituladas pelo fósforo sérico de vale, pela 1,25(OH)2D, pelo cálcio e pela PTH intacta [8]. A UK Kidney Association refere que, como a 1α-hidroxilação ocorre no túbulo proximal, os doentes precisam muitas vezes de alfacalcidol, ajustado à PTH plasmática, e que o excesso pode agravar a nefrocalcinose [89]. Esta orientação difere da recomendação para a doença de Dent, em que a vitamina D ativa não está indicada porque o calcitriol está elevado (secção 7.14) [14]. Na síndrome de Lowe não há dose de diretriz, e a dose de referência, por extrapolação de outra síndrome de Fanconi, é a da cistinose, em que se usam 1α-hidroxicolecalciferol ou calcitriol 0,10–0,50 µg/dia, sobretudo no raquitismo sintomático, ajustados pela calcemia, e o fosfato de sódio ou de potássio 0,3–1 g/dia, com alvo de fosfato plasmático pouco acima de 1,0–1,2 mmol/L, mal tolerado e com risco de nefrocalcinose se excessivo [94]. O rótulo do calcitriol nos EUA cobre o hiperparatiroidismo secundário da DRC pré-diálise, a hipocalcemia em diálise e o hipoparatiroidismo, não o raquitismo da síndrome de Fanconi [6, 126]. Em Portugal, o RCM do calcitriol (Rocaltrol®) inclui a osteodistrofia renal da insuficiência renal crónica e o raquitismo hipofosfatémico resistente à vitamina D, com dose inicial de 0,25 µg/dia de manhã no raquitismo, aumentos a intervalos de 2 a 4 semanas e cálcio sérico pelo menos duas vezes por semana durante a titulação, mas considera a segurança e a eficácia pediátricas insuficientemente estudadas para recomendar doses; a dose da cistinose fica, por isso, fora das condições do rótulo [127]; o RCM português do alfacalcidol (Etalpha®) inclui a osteodistrofia renal e a osteodistrofia hipofosfatémica [128]. Mesmo com a tubulopatia corrigida e sem raquitismo, alguns doentes têm fraturas repetidas, cuja relação com a imobilidade ou com um defeito ósseo primário não foi estudada [8]. O PNDS francês de 2026 indica fosfato (Phosphoneuros®) habitualmente a 20–40 mg/kg/dia em 3 a 4 tomas, associado a um derivado ativo da vitamina D, com o objetivo de manter a fosfatase alcalina e a PTH normais e a fosfatemia no limite inferior do normal para a idade, evitando o hiperparatiroidismo secundário [24]. O protocolo designa esse derivado como 1,25(OH)2-vitamina D3 e dá como exemplo o Un-Alfa®, que é alfacalcidol (1α-hidroxicolecalciferol), pró-fármaco que o fígado converte em calcitriol; o RCM português do alfacalcidol (Etalpha®) figura na tabela 7.11 [128]. Nos adultos, o fosfato é necessário em cerca de um terço, não deve tomar-se ao mesmo tempo que o cálcio (precipitação e menor absorção), pode contribuir para a nefrocalcinose sem prova de acelerar a DRC e reduz-se na DRC avançada conforme a fosfatemia; o colecalciferol titula-se para o limite inferior do normal da 25-OH-D, e o calcitriol ou o alfacalcidol, com apoio de um reumatologista experiente, não devem ser excessivos (hipercalciúria e litíase) nem insuficientes (hiperparatiroidismo); a fosfatase alcalina é o marcador útil deste ajuste [24]. Na osteoporose sintomática com fraturas confirmada radiologicamente, o protocolo propõe bifosfonatos adaptados à função renal, sem indicar dose [24]. O esquema pediátrico de referência, por analogia com a osteoporose pediátrica, é o do pamidronato intravenoso em perfusão de 3–4 horas: abaixo de 1 ano, 0,5 mg/kg a cada 2 meses; 1–2 anos, 0,25–0,5 mg/kg/dia durante 3 dias a cada 3 meses; 2–3 anos, 0,375–0,75 mg/kg/dia durante 3 dias a cada 3 meses; acima dos 3 anos, 0,5–1 mg/kg/dia durante 3 dias a cada 4 meses; máximos de 60 mg por dose e 11,5 mg/kg/ano; contraindicação na hipocalcemia e na insuficiência renal grave [129]. Num doente com síndrome de Lowe, osteoporose grave e raquitismo hipofosfatémico, o pamidronato intravenoso mensal a partir dos 17,8 anos, com somatropina, elevou o escore Z da densidade mineral óssea de −7,3 para −3,3 sem agravar a função renal [130].

Carnitina. A carnitina plasmática é baixa em cerca de um terço dos doentes, por perda urinária; a necessidade e a eficácia da suplementação nunca foram estudadas, e a decisão é individual [8, 86]. Quando se suplementa, a dose de referência é a da cistinose, condição análoga com perda tubular de carnitina: 100 mg/kg/dia em quatro tomas [94]. Os rótulos, citados em comparação, indicam no RCM português (Disocor®) doses por idade de 150 mg/kg/dia (0–2 anos) a 75 mg/kg/dia (6–12 anos), desaconselhando doses orais elevadas prolongadas no compromisso renal grave [131], e no rótulo norte-americano 50–100 mg/kg/dia nos lactentes e crianças, com máximo de 3 g/dia [132].

Crescimento e alimentação. A hormona de crescimento melhora a velocidade de crescimento nalguns doentes, mas a baixa estatura persiste e os benefícios devem pesar-se contra os custos e as limitações [8, 88]. Um doente com a variante OCRL c.1124A>G p.(His375Arg), tratado com citrato de potássio, fosfato e calcitriol, teve um efeito inicial favorável da somatropina [65]. As dificuldades alimentares do lactente tratam-se com sonda nasogástrica ou gastrostomia, com ou sem fundoplicatura, e o refluxo gastroesofágico com o tratamento padrão [8, 89]. O PNDS francês de 2026 não recomenda a hormona de crescimento por rotina, por falta de prova nesta doença; num atraso de crescimento marcado, pode procurar-se um défice de hormona de crescimento e, se confirmado, discutir excecionalmente o tratamento num centro especializado; refere ainda que a somatropina poderia melhorar a densidade óssea, com nível de prova baixo [24]. A criptorquidia pode exigir tratamento [24]. O refluxo responde em geral à postura, à alimentação e, se necessário, a fármacos, e só os casos graves exigem cirurgia [24].

DRC avançada. A diálise crónica e o transplante renal podem ter êxito nalguns doentes [8]. Na coorte japonesa, 3 dos 8 doentes com falência renal fizeram terapêutica de substituição: hemodiálise aos 22 anos por cateter e sob sedação, mantida durante 11 anos; hemodiálise aos 40 anos por fístula arteriovenosa sem sedação; e um transplante [21]. As decisões sobre substituição renal num doente com défice intelectual grave e problemas de comportamento envolvem a família e a equipa. O PNDS francês de 2026 propõe iniciar a discussão do transplante a partir da DRC de estádio 3, aplica os critérios habituais de substituição renal e refere diálise peritoneal seguida de transplante num doente de 49 anos; o défice neurológico e visual grave e a agitação podem impossibilitar a diálise, a decisão depende também do apoio familiar ou institucional, o transplante preventivo de dador vivo pode considerar-se e, no tratamento conservador, organiza-se um acompanhamento próprio do doente e da família, com cada situação discutida caso a caso [24]. O transplante e a biópsia do enxerto exigem planeamento hemostático multidisciplinar [24]. Nos adultos, o seguimento continua numa rede com nefrologia, neurologia, psiquiatria, reumatologia, oftalmologia e medicina dentária (em França, a rede HandiDent) [24].

Ortopedia, pele e dentes. A escoliose grave ou progressiva e a hipermobilidade articular tratam-se com ortóteses ou cirurgia; os fibromas e quistos cutâneos excisam-se se forem dolorosos, se infetarem de forma recorrente ou se limitarem a função; a medicina dentária pediátrica vigia a mobilidade dos dentes decíduos e as alterações subraquíticas [8]. O PNDS de 2026 acrescenta, no aparelho locomotor, a suplementação de cálcio e de vitamina D ativa ajustada à nefrologia e à PTH, a psicomotricidade, a fisioterapia e a reabilitação precoces, a atividade física adaptada contra o sedentarismo, a analgesia ajustada às escalas de dor, o uso limitado ou contraindicado dos AINE, a decisão partilhada com o nefrologista sobre os tratamentos de fundo e os biológicos das artrites inflamatórias, e a ortopedia (fisioterapia, colete, cirurgia) na escoliose [24]. Na boca, recomenda avaliação desde a erupção dos dentes decíduos, escovagem feita pelos pais com dentífrico fluoretado de concentração adequada à idade desde cerca dos 6 meses, vigilância dos primeiros molares definitivos por volta dos 6 anos, fluoretações tópicas e selantes de fissuras, reabilitação da deglutição e adaptação das texturas, ortodontia quando a cooperação o permite, sedação consciente (mistura de protóxido de azoto e oxigénio, ou ansiolíticos) ou anestesia geral para os tratamentos, e avaliação hemostática antes de qualquer cirurgia oral; em França, os centros da rede O-Rares apoiam o médico dentista [24]. Na pele, perante lesões de tipo hidradenite supurativa, o protocolo associa medidas gerais (nutrição, atividade física, cessação tabágica, apoio psicológico, educação, controlo da dor) e evita os AINE, que favorecem as crises [24]. Com menos de 4 crises por ano, trata cada crise com amoxicilina-ácido clavulânico ou pristinamicina 1 g 3 vezes por dia durante 7 dias e cuidados locais; com mais de 4 crises por ano, acrescenta profilaxia com doxiciclina 100 mg/dia, cotrimoxazol 400/80 mg 1 comprimido por dia ou azitromicina 500 mg 3 vezes por semana; nas formas graves, a dermatologia considera biológicos anti-TNF ou anti-IL-17, e a cirurgia guia-se pela classificação de Hurley (sem cirurgia no grau 1; destelhamento das fístulas no grau 2; exérese alargada no grau 3) [24]. Os quistos excisam-se se a localização ameaçar complicações ou o aspeto for duvidoso, tendo em conta o defeito da hemostase [24].

Hemostase e cirurgia. Os cirurgiões devem ser avisados do risco de hemorragia tardia após hemostase aparente no pós-operatório imediato [8]. A UK Kidney Association propõe considerar o ácido tranexâmico na hemorragia prolongada e antes das cirurgias, com o parecer de um especialista em hemostase [89]. A revisão de 2026 recomenda cautela antes da cirurgia e com fármacos que agravem a hemorragia [48]. O RCM português do ácido tranexâmico oral (Tafixyl®) contraindica-o na história de convulsões, presentes em cerca de 50% dos doentes com Lowe, e não tem experiência abaixo dos 15 anos, o que obriga a ponderar o risco caso a caso com o especialista de hemostase [8, 133]. A dose não está definida para a síndrome de Lowe; por analogia com a extração dentária na hemofilia, o RCM português indica 25 mg/kg por via oral 3 a 4 vezes por dia durante 6 a 8 dias, após uma dose intravenosa, e o rótulo norte-americano do ácido tranexâmico intravenoso indica 10 mg/kg imediatamente antes do procedimento e depois 3 a 4 vezes por dia durante 2 a 8 dias, com redução na insuficiência renal, e refere ausência de diferenças farmacocinéticas importantes entre adultos e crianças, com dados limitados [134].

Hemostase segundo o PNDS de 2026. O protocolo recomenda referenciar o doente a um centro de doenças hemorrágicas da rede MHEMO logo após o diagnóstico, porque os testes clássicos não identificam os doentes em risco, e repetir a consulta antes de cada cirurgia programada para definir um protocolo adaptado ao gesto; como não há estudos que permitam recomendar uma estratégia, os princípios derivam da fisiopatologia e dos protocolos das doenças hemorrágicas constitucionais [24]. A tabela 7.10a resume as medidas.

Tabela 7.10a. Prevenção e tratamento da hemorragia na síndrome de Lowe segundo o PNDS de 2026

A dose pediátrica do PNDS (20 mg/kg repartidos em 2 a 3 tomas) é inferior à do RCM português do ácido tranexâmico oral na extração dentária (25 mg/kg por toma, 3 a 4 vezes por dia), a duração (10–12 dias) é maior do que a do RCM (6–8 dias) e a do rótulo norte-americano (2–8 dias), e o protocolo não menciona a contraindicação portuguesa na história de convulsões (secção 7.14) [24, 133, 134].

7.11. Posologia e fontes

A tabela reúne os fármacos usados, todos fora da indicação aprovada para a doença de Dent ou para a síndrome de Lowe; as doses vêm da fonte indicada, e quando a fonte é um rótulo de outra indicação ou uma condição análoga, a extrapolação está declarada. A dose de referência é a da diretriz ou, na sua falta, a do estudo ou da condição análoga citados; a dose do rótulo (RCM português, FDA ou EMA) figura em comparação, com a diferença indicada, e é a dose usada apenas quando não há outra fonte.

Os nomes comerciais brasileiros vêm dos registos ativos nos dados abertos da ANVISA; as bulas brasileiras não puderam ser lidas (o bulário respondeu com erro do servidor), pelo que as doses aprovadas no Brasil não estão representadas [139]. Os RCM portugueses de amilorida, fosfato oral, bicarbonato oral, levetiracetam e retinol não foram obtidos.

7.12. Agentes e situações a evitar

7.13. Estado regulamentar

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a doença de Dent ou para a síndrome de Lowe na Food and Drug Administration (FDA) norte-americana nem nos RCM portugueses consultados; as datas de autorização inicial vêm do Drugs@FDA [3, 118, 126]. A informação europeia disponível nas fontes consultadas limita-se aos RCM portugueses (somatropina, alfacalcidol, clorotalidona, calcitriol, hidroclorotiazida, citrato de potássio, levocarnitina e ácido tranexâmico); a informação brasileira, aos registos da ANVISA [139]; não foi obtida informação da European Medicines Agency (EMA) para estes fármacos de autorização nacional.

7.14. Divergências entre fontes e recomendações

As recomendações ERKNet/ESPN de 2025 substituem a afirmação do GeneReviews de 2017 de que não havia diretrizes para a doença de Dent [10, 14]. As principais divergências são cinco. A primeira refere-se à biópsia renal, que o GeneReviews considerava razoável para excluir outras causas e as recomendações de 2025 desaconselham [10, 14]. A segunda refere-se às tiazidas, que o GeneReviews apresentava como eficazes na redução da calciúria acima de 0,4 mg/kg/dia, com vigilância apertada, e que as recomendações de 2025 desaconselham por rotina, à luz da ausência de benefício de longo prazo e do ensaio NOSTONE [10, 14, 107]. A terceira refere-se aos IECA e ARA, que as recomendações de 2025 não recomendam como nefroproteção, enquanto uma série pediátrica chinesa descreveu redução parcial da albuminúria [14, 104]. A quarta refere-se à vitamina D ativa, contraindicada na doença de Dent pelas recomendações de 2025 por o calcitriol estar elevado, e proposta pela UK Kidney Association e pelo GeneReviews na síndrome de Lowe, ajustada à PTH ou à 1,25(OH)2D; a diferença reflete fisiopatologias distintas, porque na síndrome de Lowe a acidose, a DRC precoce e a produção renal insuficiente de 1,25(OH)2D contribuem para a doença óssea [8, 14, 89]. A quinta refere-se à fosfatemia-alvo: as recomendações de 2025 propõem começar com 20 mg/kg/dia de fósforo elementar e titular pela fosfatase alcalina, e a cistinose usa 0,3–1 g/dia com alvo de fosfato plasmático; ambas as fontes alertam para a nefrocalcinose [14, 94]. O PNDS francês de 2026, primeiro protocolo nacional para a síndrome de Lowe, acrescenta divergências próprias, que se apresentam como posição francesa datada [24]. (1) Vigilância oftalmológica: consultas a cada 2–3 meses no primeiro ano e a cada 4–6 meses depois, mais apertadas do que a PIO semestral do GeneReviews [8, 24]. (2) Alcalinização: o PNDS prefere o citrato de potássio e estima 2–4 mEq/kg/dia, muito abaixo dos 10–15 mmol/kg/dia descritos na cistinose, que preferia o bicarbonato pela tolerância gástrica; a titulação pelas concentrações séricas continua a ser a regra comum [8, 24, 94]. (3) Fosfato: 20–40 mg/kg/dia no PNDS, contra 20 mg/kg/dia de início na doença de Dent e 0,3–1 g/dia na cistinose [14, 24, 94]. (4) Vitamina D ativa: o PNDS chama 1,25(OH)2-vitamina D3 ao Un-Alfa®, que é alfacalcidol; a molécula é a que a UK Kidney Association também propõe [24, 89, 128]. (5) Antiepiléticos: o PNDS prefere fármacos de metabolismo hepático, mas o valproato, de metabolismo hepático, pode causar síndrome de Fanconi adquirida, e o levetiracetam, de excreção renal, mantém-se utilizável com ajuste à função renal [14, 24, 121]. (6) Ácido tranexâmico: dose pediátrica, duração e omissão da contraindicação portuguesa nas convulsões (secção 7.10) [24, 133]. (7) Hormona de crescimento: o PNDS não a recomenda por rotina, enquanto o GeneReviews refere melhoria da velocidade de crescimento nalguns doentes [8, 24]. (8) Frequências: criptorquidia em cerca de 50% no PNDS e cerca de um terço no GeneReviews; epilepsia em 25–50% com início mediano aos 5–9 anos, contra cerca de 50% sobretudo antes dos 6 anos; QI ≥70 em cerca de 25%, contra 10–25% com inteligência normal-baixa ou limítrofe [8, 24]. (9) Estimativa da TFG: o k de 26 de Bockenhauer foi derivado por comparação com o k de 40 da era anterior à creatinina enzimática, e não com o 36,5 citado pelo PNDS; o protocolo prefere a cistatina C [24, 85]. (10) Incoerências internas: a ecografia renal é anual na infância no texto e no anexo de seguimento, mas a cada dois anos na síntese para o médico assistente; a amniocentese é indicada a partir das 15 semanas de amenorreia numa secção e das 16 noutra; a frequência de litíase de 8% na vigilância contrasta com nefrocalcinose ou litíase em metade dos doentes na descrição inicial [24]. (11) IECA e ARA: desaconselhados também na síndrome de Lowe, em linha com a recomendação de 2025 para a doença de Dent [14, 24].

7.15. Ensaios e estudos de intervenção

Nenhum destes estudos tem desfechos clínicos duros (litíase, falência renal, fraturas) na doença de Dent ou na síndrome de Lowe: os estudos de tiazidas e de fosfato medem a calciúria durante semanas a meses, e as séries de IECA/ARA são retrospetivas. Os resultados não se podem comparar entre si, porque as populações, as doses e os desfechos diferem. O ensaio NOSTONE, embora feito fora da doença de Dent, é o único aleatorizado com desfecho clínico e foi negativo [107]. O ensaio pediátrico de hidroclorotiazida da APHP foi terminado [147]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios terapêuticos ativos na doença de Dent; os registos ativos são observacionais (registo do RKSC, NCT00588562; estudo prospetivo ProRKS com doentes com Dent e Lowe, NCT02780297; RaDaR, NCT06065852) [147]. A ausência de resultados numa pesquisa não demonstra que não existam ensaios noutros registos.

7.16. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Os estudos pré-clínicos anteriores abrem várias linhas, nenhuma com dados em humanos. O alpelisib, inibidor da subunidade p110α da fosfatidilinositol 3-cinase, reduziu a polimerização aberrante de actina em células renais humanas sem OCRL e, num ratinho humanizado Ocrl Y/−, restaurou a megalina na membrana e melhorou a captação de PBPM [149]. Um inibidor da fosfatidilinositol-4-fosfato 5-cinase restaurou a excitabilidade neuronal e a sinalização Notch em organoides derivados de iPSC de doentes com Lowe [82]. Um editor de bases de adenina corrigiu a variante OCRL p.(Arg844Ter) em fibroblastos de doente, restaurando o mRNA, a proteína, a ciliogénese e o citosqueleto [66]. No DD1, um vetor lentiviral com CLCN5 humano foi eficaz só durante 3 meses no ratinho adulto, provavelmente por resposta imune, enquanto a administração neonatal em ratinhos nulos deu expressão duradoura e melhoria fenotípica [150]; o 4-fenilbutirato, chaperone químico, reduziu a PBPM num ratinho knock-in com a variante p.(Val523del) (numeração histórica), que retém parcialmente a ClC-5 no retículo endoplasmático [55]; e o transplante de medula óssea melhorou a disfunção proximal em ratinhos nulos [14]. As recomendações de 2025 sublinham a necessidade de validação terapêutica, a dificuldade de ensaios humanos (declínio insidioso, sem marcador substituto) e o papel dos registos prospetivos [14].

7.17. Populações especiais: gravidez, lactação, cirurgia e transição

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com doença de Dent manifesta nem dão orientações específicas para a gravidez das portadoras; os homens com síndrome de Lowe não têm descendência conhecida [8, 14]. Na gravidez, a vitamina A acima da dose diária recomendada está contraindicada e a segurança de mais de 6000 UI diárias não está estabelecida, e o rótulo do topiramato alerta para a acidose metabólica fetal e neonatal [115, 122]. O rótulo da vitamina A recomenda 5000 UI diárias às mulheres a amamentar [115].

Na síndrome de Lowe, a cirurgia exige reposição intravenosa de líquidos, bicarbonato e eletrólitos durante o jejum, aviso aos cirurgiões do risco de hemorragia tardia e avaliação hemostática, com ácido tranexâmico a considerar [8, 89]. A anestesia pode ser necessária para os exames oftalmológicos e as medições da PIO [8]. Na doença de Dent, o contraste intravenoso e os AINE perioperatórios devem evitar-se, sobretudo com TFG reduzida [10].

A transição para a nefrologia de adultos ocorre numa doença em que a hipercalciúria tende a diminuir e a função renal a declinar, e em que a falência renal surge sobretudo entre a terceira e a quinta décadas no Dent e entre a terceira e a quarta no Lowe [14, 21]. As fontes consultadas não descrevem programas de transição próprios; as recomendações de 2025 recomendam o envolvimento continuado de um centro terciário com experiência, e a fórmula de Schwartz usada nos doentes com Lowe não está validada em adultos [14, 21]. Na síndrome de Lowe, a maioria dos adultos vive com a família, e o planeamento inclui o apoio residencial e a continuidade dos cuidados oftalmológicos e renais [8]. O PNDS francês de 2026 inicia a transição entre os 15 e os 18 anos, conforme o local, para uma equipa de adultos formada na doença e coordenada por um médico de referência, em geral nefrologista, com oftalmologia, neurologia ou medicina física e de reabilitação, endocrinologia, reumatologia e, eventualmente, psiquiatria, e com apoio médico-social; a adolescência é um período de risco que exige seguimento mais próximo [24]. Antes de qualquer cirurgia, o protocolo exige a análise do risco hemorrágico (secção 7.10) [24]. Os testemunhos de pais incluídos no protocolo descrevem dificuldades de alimentação neonatal pouco valorizadas na maternidade e o tempo de que as famílias precisam para aceitar o diagnóstico [24].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

As três entidades têm herança recessiva ligada ao X. O pai de um rapaz afetado não é afetado nem portador e não precisa de teste [8, 10]. Numa família com mais de um afetado, a mãe é portadora obrigatória [8, 10]. Num caso isolado, a mãe pode ser portadora, ter mosaicismo germinativo ou a variante pode ter surgido de novo no doente; a proporção de variantes de novo é de cerca de 12% no DD1, até 30% no DD2 e cerca de 32% na síndrome de Lowe [8, 14]. O PNDS francês de 2026 indica mãe portadora em cerca de 70% e variante de novo em cerca de 30%, e estima o mosaicismo germinativo materno classicamente abaixo de 5%, coerente com os 4,5% do GeneReviews; com mãe portadora, cada filha tem 50% de risco de ser portadora, um irmão saudável não é afetado e um irmão sintomático pode confirmar o diagnóstico por teste, e a informação aos parentes maternos em risco faz-se pela mãe ou pelo procedimento legal de informação à parentela [8, 24]. Em França, a consulta de genética, com médico geneticista ou conselheiro em genética, deve ocorrer rapidamente após o diagnóstico, e o apoio psicológico propõe-se sistematicamente após o diagnóstico, numa gravidez de risco e na fase pré-concecional [24].

8.2. Teste em cascata e avaliação de familiares

As recomendações de 2025 recomendam testar a mãe do caso índice para distinguir portadora de variante de novo (grau X, forte) e as familiares em idade fértil da linha materna portadora (grau X, forte), e admitem a confirmação genética nos irmãos quando a mãe é portadora e eles têm PBPM (grau X, moderada) [14]. O aconselhamento genético deve oferecer-se a todos, para uma decisão partilhada [14]. O GeneReviews recomenda avaliar os familiares masculinos em risco para identificar cedo quem beneficia de tratamento e prevenção: por teste molecular se a variante familiar for conhecida, e pela excreção urinária de PBPM (α1-microglobulina, RBP), teste sensível e específico nos homens, se não for [10].

8.3. Deteção de portadoras

Doença de Dent. A PBPM está frequentemente elevada nas portadoras, mas a sensibilidade e a especificidade deste marcador para as detetar não estão estabelecidas, e a sua ausência não exclui ser portadora [10, 14]. A deteção faz-se por teste molecular quando a variante familiar é conhecida [10]. As recomendações de 2025 sugerem avaliar as portadoras pelo menos uma vez na idade adulta (ecografia renal, cálcio/creatinina urinária, PBPM e função renal) (grau C, moderada) [14].

Síndrome de Lowe. O teste molecular é o método mais informativo, sobretudo com a variante do probando conhecida [8]. A biomicroscopia com midríase, com iluminação direta e retroiluminação, feita por oftalmologista experiente, mostra achados característicos em cerca de 95% das heterozigóticas com mais de 15 anos [8]. No estudo de Lin e colaboradores, em 31 mulheres em risco de 3 famílias examinadas por um observador cego ao estado genético, houve um falso negativo (uma menina de 5 anos) e nenhum falso positivo, o que torna o exame muito exato em idade reprodutiva [93]. O exame é barato e útil, mas a sua normalidade não exclui heterozigotia, sobretudo antes da puberdade [6, 8]. A mãe de um caso isolado deve ser examinada por um oftalmologista experiente [8]. O ensaio enzimático da OCRL1 em fibroblastos não é fiável nas heterozigóticas, por causa da inativação do X [8, 93].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, conforme a legislação local, e são uma decisão pessoal depois de discutida com uma equipa multidisciplinar; as perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal diferem entre profissionais e famílias [10, 14]. Na síndrome de Lowe, por causa da taxa de mosaicismo germinativo de 4,5%, o GeneReviews recomenda oferecer diagnóstico pré-natal por ADN a toda a mãe de um rapaz afetado cuja variante seja conhecida, mesmo sem história familiar e mesmo quando a biomicroscopia ou o teste de ADN sugerem que não é heterozigótica [8]. O risco, a discussão do diagnóstico pré-natal e do teste pré-implantação e o planeamento familiar devem fazer-se antes da gravidez, e o ADN dos probandos sem diagnóstico molecular deve ser armazenado [8, 10]. O relato egípcio de 2026 ilustra o diagnóstico pré-natal por ADN após a identificação da variante no filho afetado [62]. Em França, onde não há lista de doenças elegíveis e cada pedido se discute caso a caso (artigos L2131-1 a L2131-5 do Código da Saúde Pública), o PNDS de 2026 descreve um percurso por etapas: determinação não invasiva do sexo fetal pela pesquisa de sequências SRY no soro materno a partir das 10 semanas de amenorreia, com confirmação ecográfica de um feto feminino, em que o risco é excecional e não justifica prosseguir; num feto masculino, biópsia das vilosidades coriónicas a partir das 11–12 semanas ou amniocentese a partir das 15–16 semanas para pesquisar a variante familiar, com risco baixo de aborto explicado ao casal [24]. Quando a mãe não é portadora e o risco se limita ao mosaicismo germinativo, o mesmo percurso pode fazer-se por precaução, a pedido do casal, e pode discutir-se a pesquisa não invasiva da variante familiar no soro materno num feto masculino [24]. O teste genético pré-implantação, sujeito ao mesmo enquadramento, faz-se num dos 5 centros franceses, e a doação de ovócitos é outra opção; os pedidos de interrupção médica da gravidez são avaliados pelo centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, sem limite de idade gestacional na lei francesa [24]. O anúncio pré-natal faz-se em consulta conjunta ou sucessiva com geneticista, pediatra e obstetra, e o parto e o período neonatal planeiam-se num centro terciário [24].

8.5. Aconselhamento de menores

As recomendações de 2025 propõem adiar até aos 18 anos o rastreio pré-sintomático das filhas de portadoras de doença de Dent; se não houver rastreio na infância, os pais devem informar os filhos do risco quando atingirem a maioridade [14]. O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [8, 10]. Os irmãos rapazes em risco de doença de Dent podem ser avaliados na infância pela PBPM, porque o diagnóstico tem consequências para a vigilância [10, 14].

8.6. Doação renal por familiares

Os familiares masculinos não afetados e o pai são dadores seguros, mas a doação por portadoras exige prudência, porque algumas desenvolvem nefrocalcinose, litíase ou DRC mais tarde (secção 7.6) [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A estimativa total para a doença de Dent inclui o DD2 (cerca de 15%), pelo que sobrestima a fração devida a CLCN5, e a variabilidade clínica e a falta de história familiar levam provavelmente a subdiagnóstico [3, 10]. A síndrome de Lowe é pan-étnica e foi descrita na América, na Europa, na Austrália, no Japão e na Índia [8].

9.2. Diferenças geográficas

As séries da Europa e da América do Norte descrevem hipercalciúria em mais de 90% dos doentes com Dent, contra cerca de 50–70% nas séries do Japão, da Coreia e da China [14]. No Japão, a doença foi identificada pelo rastreio urinário escolar: na série de 86 doentes, a hipercalciúria só existia em 51%, o raquitismo em 2% e a nefrocalcinose em 35%, e os autores concluíram que o espetro japonês é mais amplo do que o europeu e americano [35, 73]. A doença óssea foi pouco proeminente na série francesa e mais proeminente numa série chinesa, sem explicação ambiental ou genética estabelecida [10, 78]. Nas coortes europeias, a falência renal ocorre sobretudo a partir da quarta década [67, 68]; no registo britânico, a idade mediana à falência renal no grupo Dent/Lowe foi de 55 anos [75]; e na coorte coreana pediátrica nenhum doente chegou a falência renal [71]. Estas diferenças podem refletir o modo de averiguação (rastreio escolar contra apresentação clínica) e a idade das coortes. Na síndrome de Lowe, a coorte nacional japonesa de pediatria e adultos é a principal fonte de dados de longo prazo [21], e a coorte internacional retrospetiva de Zaniew e colaboradores reúne os dados pediátricos [88]. Não estão descritas variantes fundadoras de CLCN5 ou OCRL; as variantes são na maioria privadas [10, 52].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos nem séries de doentes de Portugal ou do Brasil, e o inquérito europeu de Burballa e colaboradores, que reuniu várias redes e sociedades, não discrimina os países no resumo lido [68]. A ausência nas fontes não demonstra que não existam doentes descritos nesses países. Os RCM portugueses dos principais fármacos e os registos brasileiros da ANVISA foram consultados (secção 7.11) [139]; as bulas brasileiras não puderam ser lidas.

9.4. Populações especiais

As mulheres portadoras são uma população com risco próprio, sobretudo de nefrocalcinose e litíase na idade adulta, e beneficiam de pelo menos uma avaliação renal [14]. Os homens adultos com DRC inexplicada constituem uma população em que o diagnóstico de Dent é frequentemente perdido; as recomendações de 2025 recomendam incluir CLCN5 e OCRL nos painéis de DRC, qualquer que seja a idade [14]. Nos doentes com síndrome de Lowe, a estimativa da função renal pela creatinina está enviesada pela massa muscular baixa [21].

9.5. Redes europeias de referência, registos e associações de doentes

A ERKNet (https://www.erknet.org/) coordenou e financiou as recomendações de 2025 através do seu grupo de trabalho de doenças metabólicas e tubulopatias [14, 23]. A ERN-EYE é a rede pertinente para as cataratas e o glaucoma da síndrome de Lowe. No Reino Unido, a UK Kidney Association mantém o registo RaDaR e páginas de informação para clínicos sobre a doença de Dent e a síndrome de Lowe [41, 75, 89]. O RKSC, sediado na Mayo Clinic, mantém um registo, um biobanco e o estudo prospetivo ProRKS com doentes com Dent e Lowe, e a base de dados de variantes de CLCN5 [10, 52, 147]. A Lowe Syndrome Association (EUA; https://lowesyndrome.org/) apoia mais de 300 rapazes e homens em mais de 35 países e organiza conferências para famílias e profissionais [154]. O Lowe Syndrome Trust (Reino Unido; https://lowetrust.org.uk/) disponibiliza informação para famílias e médicos de família, uma folha de informação para serviços de urgência e financiamento de investigação [155]. O GeneReviews refere também a Metabolic Support UK, a Kidney Foundation of Canada, a National Kidney Foundation e o recurso eyeGENE do National Eye Institute, e o livro de Firth e Hurst refere a associação CLIMB [8, 10, 90]. A associação italiana de doentes com síndrome de Lowe forneceu dados para a estimativa de prevalência [8]. Em França, a síndrome de Lowe é acompanhada pelos centros de referência SORARE (Toulouse), MAREGE (Lyon) e MARHEA (Paris) da filière ORKiD, pelos centros da rede MHEMO e do centro de referência das patologias plaquetárias constitucionais (coordenado em Marselha), pela rede O-Rares para as doenças orais e dentárias e pelo serviço Maladies Rares Info Services [24]. O nefrologista pediátrico pede, desde o diagnóstico, a cobertura a 100% como afeção de longa duração (ALD), incluindo todas as manifestações, e o serviço social organiza os apoios da Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), a allocation d’éducation de l’enfant handicapé (AEEH), as allocations journalières de présence parentale (AJPP) e a prestation de compensation du handicap (PCH); na idade adulta, o reconhecimento de trabalhador com deficiência (RQTH), a allocation aux adultes handicapés (AAH) e, conforme o défice intelectual, uma medida de proteção jurídica [24]. A educação terapêutica abrange os colírios e a prevenção dos traumatismos oculares, a estimulação precoce, as perdas de bicarbonato, fosfato, sal e água, a hidratação e os sinais de descompensação, e o risco hemorrágico [24]. O contacto com as associações propõe-se sistematicamente: a Association française du Syndrome de Lowe (ASL; www.syndrome-lowe.org), a AIRG-France, a France REIN e associações nacionais em Itália, no Reino Unido, na Alemanha, em Espanha e na Dinamarca, além da Lowe Syndrome Association [24].

10. Caso Clínico Ilustrativo

D'Ambrosio e colaboradores, do London Tubular Centre (University College London), publicaram em 2024 o caso de uma mulher de 19 anos com doença de Dent tipo 1 completa [51]. Foi referenciada a um serviço terciário de tubulopatias por raquitismo hipofosfatémico, diagnosticado aos 2 anos e atribuído primeiro a défice de vitamina D e depois a síndrome de Fanconi. Não tinha história de litíase, cólica renal ou urossépsis, a história familiar era negativa, a pressão arterial era normal e a altura era de 140 cm. A creatinina sérica era de 106 µmol/L, com TFGe de 68 mL/min/1,73 m², e o fosfato sérico de 0,73 mmol/L, com o restante da bioquímica sérica normal. Na urina, a RBP estava muito elevada (62 900, para uma referência de 20–40, em unidades indicadas no artigo como mg/L), com RBP/creatinina de 25 160; havia hipercalciúria (cálcio/creatinina 1 mmol/mmol, para uma referência de 0,3–0,7), hiperfosfatúria (fração de excreção do fosfato 48%, normal <20%) e reabsorção máxima de fosfato reduzida (TmP/TFG 0,62 mmol/L, referência 0,84–1,23). A tomografia computorizada dos rins, ureteres e bexiga e a ecografia abdominal mostraram nefrocalcinose medular bilateral extensa, documentada nas figuras 1 (tomografia; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11170036/figure/fig1/) e 2 (ecografia; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11170036/figure/fig2/) do artigo [51].

Um painel de sequenciação de nova geração em ADN de linfócitos identificou, em heterozigotia, a variante CLCN5 c.2152C>T p.(Arg718*), descrita no transcrito NM_001127899.3; corresponde a NM_001127898.4:c.2152C>T p.(Arg718Ter) no transcrito MANE e a NM_000084.5:c.1942C>T p.(Arg648Ter) na numeração histórica, e é uma variante patogénica conhecida [13, 51]. Os dois progenitores não tinham a variante, que foi classificada como de novo. O estudo da metilação do gene do recetor de androgénios, por PCR fluorescente com e sem a enzima de restrição sensível à metilação HpaII, revelou inativação não aleatória do X de origem materna [51]. Os autores não determinaram em que cromossoma X surgiu a variante; a inativação preferencial do X materno é compatível com uma variante no X paterno ativo. Após 2 anos de seguimento com suplementos orais, a doente estava assintomática, com TFGe estável e fosfato sérico no limite inferior do normal [51].

O caso ilustra três aspetos do artigo. O primeiro é que a doença de Dent pode manifestar-se plenamente numa mulher quando a inativação do X é muito enviesada; os autores consideram-no o primeiro caso publicado de DD1 manifesto numa mulher por este mecanismo, depois de casos de DD2 e de síndrome de Lowe [8, 51]. O segundo é que uma história familiar negativa não exclui uma doença ligada ao X, porque as variantes de novo são frequentes [14]. O terceiro é o atraso diagnóstico: o raquitismo, presente desde os 2 anos, só teve diagnóstico molecular aos 19, depois de atribuído a défice de vitamina D e a síndrome de Fanconi, o que reforça a recomendação de medir a PBPM e de fazer teste genético perante raquitismo hipofosfatémico com hipercalciúria [14]. A conduta (suplementação oral, que o artigo não especifica além de normalizar o fosfato) é coerente com as recomendações de 2025, que sugerem sais de fosfato na hipofosfatemia com raquitismo e alertam para o risco de agravar a nefrocalcinose; o artigo não descreve a dose nem a evolução da nefrocalcinose [14, 51]. As recomendações para as portadoras (pelo menos uma avaliação renal na idade adulta) aplicam-se por maioria de razão a uma heterozigótica manifesta, que deve ser seguida como um doente [14].

Um segundo caso, publicado em 2026 com texto integral, mostra o DD2 num adulto: um homem de 23 anos com a variante OCRL c.821T>C p.(Ile274Thr), com dificuldades de atenção e de aprendizagem na infância, cristalinos transparentes, sem raquitismo, fraturas ou litíase, pressão arterial de 100/60 mmHg sem IECA nem ARA, índice de massa corporal de 32, creatinina de 1,62 mg/dL (TFGe 56 mL/min/1,73 m² pela equação do European Kidney Function Consortium, EKFC), proteína/creatinina urinária de 1206 mg/g, fração de excreção do cálcio de 2,54% e ecografia sem nefrocalcinose; a dapagliflozina não teve efeito antiproteinúrico em 12 semanas [63]. A ausência de nefrocalcinose, de catarata e de défice intelectual grave e a presença de dificuldades escolares ligeiras exemplificam o fenótipo extrarrenal discreto do DD2 [14, 63].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da doença de Dent

A falência renal ocorre em 30–80% dos homens com doença de Dent, sobretudo entre a terceira e a quinta décadas, por vezes só na sexta ou mais tarde [10, 14]. O declínio médio da TFGe é de cerca de 1,5 mL/min/1,73 m²/ano nas séries europeias, com idades medianas de cerca de 13–14 anos para o estádio 2, 17–25 anos para o 3, 33–35 anos para o 4 e 40–52 anos para o 5 [14, 67, 68]. No registo britânico, a idade mediana à falência renal foi de 55 anos e a sobrevida renal a 10 anos de 0,79 no grupo agregado de Dent e Lowe [75]. A proteinúria não se relaciona significativamente com a TFG, nem no DD1 nem no DD2; a fibrose glomerular e tubulointersticial correlaciona-se com a função mas não com a proteinúria nem com a velocidade de declínio; o apagamento podocitário focal ligeiro correlacionou-se com a progressão; e a nefrocalcinose, nem a sua gravidade, não se associou ao declínio da TFG, ocorrendo falência renal também sem nefrocalcinose [14, 76]. No registo do RKSC, a carga de eventos litiásicos e as variantes truncantes associaram-se a pior evolução [69]; a UK Kidney Association refere que a falência pode ocorrer independentemente da litíase, mas que os episódios recorrentes contribuem [41]. A doença não recorre após o transplante [14].

11.2. Prognóstico da síndrome de Lowe

Na síndrome de Lowe, a DRC progride com a idade, independentemente da nefrocalcinose, da hipercalciúria e da proteinúria: na coorte japonesa, a idade mediana foi de 11 anos para o estádio 3, 27 anos para o 4 e 32 anos para a falência renal, com falência renal em 67% dos doentes com 30 ou mais anos [21, 88]. A esperança de vida raramente ultrapassa os 40 anos; as causas de morte são a insuficiência renal e a escoliose nos mais velhos e a desidratação, a pneumonia e as infeções em todas as idades [8, 26]. A acuidade visual corrigida raramente ultrapassa 20/100, e o glaucoma pode levar à cegueira [8]. O prognóstico funcional depende do grau de défice intelectual, que é grave a profundo em 50–65% [8]. O PNDS francês de 2026 indica DRC de estádio 4–5 em 80% dos adultos, na quarta década, uma esperança de vida de 40 anos numa coorte de 1991, com morte por falência renal e infeção pulmonar, e acuidade visual final inferior a 1/10 em mais de metade dos doentes [24].

11.3. Vigilância na doença de Dent

11.4. Vigilância na síndrome de Lowe

11.5. Seguimento na transição e na idade adulta

A transição para os cuidados de adultos coincide, na doença de Dent, com a queda da calciúria, a manutenção da hipofosfatemia e o aparecimento da hipocaliemia em metade dos doentes, e com o início da perda de função que leva à DRC de estádio 3 por volta dos 17–25 anos [14]. A vigilância renal intensifica-se à medida que a função cai, como em qualquer DRC progressiva [14]. Na síndrome de Lowe, a vigilância da PIO mantém-se de 6 em 6 meses ao longo da vida e a função renal pelo menos anualmente, com preparação atempada da decisão sobre diálise e transplante [8, 21]. O PNDS francês de 2026 propõe preparar a transição a partir dos 15–18 anos e manter pelo menos uma avaliação anual nos adultos com DRC 1–3, mais próxima na DRC 4–5 ou em diálise [24].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Dent e a síndrome de Lowe são tubulopatias proximais ligadas ao X que partilham um defeito da endocitose do túbulo proximal e têm na PBPM o seu achado constante. O DD1, causado por variantes de CLCN5, que codifica o trocador endossómico ClC-5, e o DD2, causado por variantes de OCRL nos exões iniciais, que poupam uma isoforma curta da 5-fosfatase OCRL1, manifestam-se por PBPM, hipercalciúria, nefrocalcinose, litíase, hipofosfatemia e DRC lentamente progressiva, com falência renal em 30–80% dos homens entre a terceira e a quinta décadas; o DD2 acrescenta défice intelectual ligeiro, atraso de crescimento, enzimas musculares elevadas e, raramente, catarata. A síndrome de Lowe, causada por variantes de OCRL nos exões a partir do 8, associa cataratas congénitas densas, glaucoma em metade dos doentes, hipotonia central, défice intelectual habitualmente grave, tubulopatia proximal seletiva com acidose, defeito da hemostase primária e falência renal por volta dos 30 anos, com esperança de vida que raramente ultrapassa os 40.

O diagnóstico da doença de Dent começa pela pesquisa da PBPM em todo o homem com proteinúria persistente, sobretudo quando a albumina sérica é normal, e confirma-se pelo teste genético de CLCN5 e OCRL, sem biópsia renal; um teste negativo, que ocorre em cerca de um quarto dos casos com diagnóstico clínico, não exclui a doença. O diagnóstico da síndrome de Lowe deve considerar-se em qualquer rapaz com cataratas congénitas e hipotonia, confirma-se por OCRL e, nos casos inconclusivos, pela atividade enzimática em fibroblastos. O transcrito MANE de CLCN5 (NM_001127898.4) tem uma numeração deslocada 70 codões em relação à histórica, e a conversão das variantes deve fazer-se com ferramentas de validação.

Não há tratamento modificador da doença. As recomendações ERKNet/ESPN de 2025 orientam o tratamento da doença de Dent para medidas de suporte com evidência limitada: citrato a considerar na nefrocalcinose ou litíase, fosfato na hipofosfatemia com raquitismo, vitamina D nativa se baixa e nunca vitamina D ativa, vitamina A se houver défice, somatropina só em casos selecionados, e tiazidas, IECA e ARA não por rotina, com seguimento em centro terciário, vigilância de 3–6 meses e ecografia anual. Na síndrome de Lowe, a cirurgia precoce das cataratas sem lentes de contacto, a vigilância semestral da PIO, a correção titulada da acidose e da hipofosfatemia, a atenção à hemostase antes de qualquer cirurgia e o apoio ao desenvolvimento são a base dos cuidados, agora organizados pelo primeiro protocolo nacional, o PNDS francês de 2026, que acrescenta a avaliação hemostática desde o diagnóstico, a vigilância oftalmológica a cada 2–6 meses nos primeiros anos e o seguimento reumatológico, dentário e dermatológico. O aconselhamento genético tem de considerar as variantes de novo, o mosaicismo germinativo materno (4,5% na síndrome de Lowe), a deteção de portadoras pela biomicroscopia do cristalino na síndrome de Lowe e as manifestações das portadoras na doença de Dent. Os desenvolvimentos terapêuticos (piclidenoson, inibidores de cinases dos fosfoinositídeos, terapia génica e edição de bases) estão em fase pré-clínica ou num ensaio piloto ainda não iniciado.

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