Doença de Canavan

Leucodistrofia espongiforme autossómica recessiva por deficiência de aspartoacilase (ASPA), com acumulação de N-acetilaspartato no cérebro e nos líquidos biológicos; espectro entre a forma típica do lactente e a forma ligeira ou juvenil.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A doença de Canavan foi primeiro identificada como uma entidade neuropatológica, a degenerescência esponjosa do cérebro, e a designação «tipo Van Bogaert e Bertrand» que o GeneReviews mantém entre os sinónimos recorda essa origem morfológica [1]. A neuropatologia da forma típica é a de uma degenerescência esponjosa subcortical, e a microscopia eletrónica mostra astrócitos tumefactos e mitocôndrias distorcidas [1]. As descrições neuropatológicas originais não foram consultadas diretamente para este artigo, pelo que as datas e os autores dessas primeiras publicações não são apresentados. Durante décadas o diagnóstico assentou na autópsia e na biópsia cerebral, e a sobrevivência descrita nas séries clássicas, como a de Lyon e colaboradores, limitava-se a cerca de 3 anos, com raras exceções que chegavam aos 10 anos [10].

Antes da identificação do defeito enzimático, já tinham sido descritos doentes com acidúria N-acetilaspártica e leucodistrofia ou atrofia cerebral progressiva, com atividade de aspartoacilase deficiente num caso (Hagenfeldt, 1987) e normal noutro (Kvittingen, 1986), e dois irmãos com acidúria N-acetilaspártica, macrocefalia e leucodistrofia (Divry, 1988), sem que estes achados fossem relacionados com a doença de Canavan [6]. Nos EUA, a doença foi observada em lactentes de ascendência judaica cujos antepassados viviam em Vilna (Banker e colaboradores, 1964) [6]. A síntese clássica do OMIM descreve início no começo da infância, atonia dos músculos do pescoço, hipotonia, hiperextensão das pernas com flexão dos braços, cegueira, défice intelectual grave, megalocefalia e morte, em média, aos 18 meses, um valor histórico que os dados recentes de sobrevivência ultrapassam (secção 3.11) [6].

O marco bioquímico surgiu em 1988, quando Matalon e colaboradores demonstraram, em três doentes de duas famílias com degenerescência espongiforme, a excreção urinária e a concentração plasmática aumentadas de ácido N-acetilaspártico e uma deficiência profunda de aspartoacilase em fibroblastos cutâneos cultivados [17]. No mesmo trabalho os autores registaram que a enzima é ativa em amniócitos e em vilosidades coriónicas, o que abriu a via ao diagnóstico pré-natal enzimático [17]. Numa adenda, os mesmos autores descreveram a deficiência num terceiro caso, de uma família australiana, e em 1989 publicaram 21 doentes, 14 com confirmação por biópsia cerebral, todos com excreção urinária de NAA cerca de 200 vezes superior à de controlos da mesma idade e de portadores obrigatórios e com deficiência de aspartoacilase [6]. A designação metabólica acidúria N-acetilaspártica nasce desta descoberta, e o Saudubray inclui a doença no grupo das acidúrias orgânicas cerebrais, ao lado da acidúria glutárica tipo 1, das acidúrias 2-hidroxiglutáricas e da deficiência de desidrogenase do semialdeído succínico [2].

Em 1993, Kaul e colaboradores clonaram o cDNA humano da aspartoacilase, com 1435 pares de bases, demonstraram a atividade da proteína expressa em bactérias e identificaram a substituição A>C no nucleótido 854 (Glu285Ala; numeração histórica, = NM_000049.4:c.854A>C p.(Glu285Ala)) em 85% de 34 alelos de doentes, numa posição atribuída ao domínio catalítico [18]. Em 1993, o mesmo grupo já tinha diagnosticado 145 doentes no seu centro, o que sugeria uma doença mais prevalente do que se pensava [6]. No ano seguinte, a análise de 128 cromossomas de 64 probandos não relacionados definiu as duas variantes fundadoras asquenazes, a variante de splicing c.433-2A>G e a variante p.Ala305Glu, predominante nos doentes não judeus de ascendência europeia [19]. Estes dados permitiram programas de rastreio de portadores dirigidos à população judaica asquenaze, orientados nos EUA pela norma técnica do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2008 [2, 20].

O primeiro programa de transferência génica para o sistema nervoso central (SNC) de mamífero dirigido à doença foi publicado em 2000, seguido do protocolo clínico de terapia génica com vetor viral adenoassociado (AAV) do serotipo 2 administrado por neurocirurgia [21, 22]. Na década de 2020 a investigação avançou em três direções: a caracterização prospetiva da história natural [10, 23], a identificação por sequenciação de leituras longas de uma inserção de retrotransposão no intrão 4 de ASPA, que passou a ser a variante patogénica mais frequente conhecida [9, 12], e os ensaios de terapia génica com vetores de nova geração, com a primeira publicação de fase 1/2 em 2025 [13].

1.2. Nomenclatura e definição das entidades

O GeneReviews distingue a forma típica, também chamada infantil, da forma atípica, também chamada juvenil [1]. O Orphanet usa as designações forma grave (ORPHA:314911), definida como doença neurodegenerativa de progressão rápida com leucodistrofia, macrocefalia, atraso grave do desenvolvimento e hipotonia, e forma ligeira (ORPHA:314918), definida por atraso ligeiro da fala ou do desenvolvimento motor [5]. O Saudubray descreve ainda duas variantes clínicas raras dentro do espectro, uma congénita, com sintomas ao nascer ou pouco depois, e uma juvenil, com início após os 5 anos [2]. Todas estas formas resultam de variantes bialélicas no mesmo gene e constituem um contínuo de gravidade relacionado com a atividade residual da enzima e com a concentração urinária de NAA, e não uma classe de síndromes geneticamente distintas [9, 23, 24].

A forma típica define-se pelo início nos primeiros meses de vida, com hipotonia, falta de controlo cefálico e macrocefalia, aquisição de poucos marcos e regressão [1]. A forma atípica ou ligeira define-se por atraso do desenvolvimento nos primeiros anos, por vezes sem regressão, perímetro cefálico normal ou aumentado, nistagmo ou défice visual e ataxia ou défice de coordenação, com elevação urinária de NAA menor [1, 23]. Na prática, a fronteira entre as duas formas é estabelecida pelos marcos adquiridos e pela trajetória, porque não existem critérios clínicos de consenso publicados [1].

1.3. Âmbito do artigo

O artigo cobre a forma típica, a forma ligeira ou juvenil e as terapias génicas em ensaio. A abordagem geral às leucodistrofias, os algoritmos de imagem por padrão e a classificação das leucoencefalopatias genéticas não são desenvolvidos; as gangliosidoses GM2, a acidemia glutárica tipo 1, a síndrome de Leigh e as doenças mitocondriais, a leucodistrofia metacromática, a doença de Krabbe e a adrenoleucodistrofia ligada ao X entram no diagnóstico diferencial. A hipoacetilaspartia por deficiência de NAT8L e os defeitos do vaivém malato-aspartato são tratados no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ASPA e a aspartoacilase

O gene ASPA localiza-se em 17p13.2 e codifica a aspartoacilase, também designada aminoacilase 2, uma hidrolase que cliva o N-acetil-L-aspartato em L-aspartato e acetato [1, 2]. O gene tem 6 exões e codifica uma proteína de 313 aminoácidos, com cerca de 36 kDa, 92% de identidade com a proteína bovina, um local potencial de N-glicosilação e cinco locais de fosforilação; por Northern blot, deteta-se um transcrito de 1,44 kb no fígado e um transcrito adicional de 5,4 kb noutros tecidos, com expressão máxima no músculo esquelético, seguida do rim e do cérebro [3]. O transcrito de referência MANE é o NM_000049.4, que codifica a proteína NP_000040.1; a numeração dos nucleótidos codificantes coincide com a do transcrito NM_000049.2 usado na tabela de variantes do GeneReviews [1, 4, 12]. A substituição Glu285Ala, descrita na clonagem do gene, situa-se num resíduo atribuído à tríade catalítica Ser-His-Glu [18]. A enzima é expressa em muitos tecidos e, fora do SNC, funciona como removedora do NAA dos líquidos corporais; a sua ausência, contudo, produz acumulação seletiva de NAA no cérebro e doença limitada à substância branca [1]. O mecanismo da doença é a perda de função [1]. A aminoacilase 1 (ACY1), uma enzima distinta, cliva os L-aminoácidos acilados, com exceção do L-aspartato [3].

2.2. Metabolismo do N-acetilaspartato e compartimentação celular

O NAA é um composto característico do cérebro, com concentração da ordem de 20 mM, sintetizado nos neurónios pela L-aspartato N-acetiltransferase (NAT8L) a partir de L-aspartato e acetil-coenzima A [2]. No cérebro, a aspartoacilase localiza-se nos oligodendrócitos, pelo que o NAA tem de passar dos neurónios para os oligodendrócitos para ser hidrolisado [2]. Esta compartimentação é interpretada como um sistema de canalização do acetato neuronal para os oligodendrócitos, onde é substrato principal da síntese dos lípidos da mielina [2]. O metabolismo do NAA está ainda acoplado ao vaivém malato-aspartato (transportador AGC1, codificado por SLC25A12), que condiciona o estado redox entre o citoplasma e a mitocôndria [2, 25].

Há duas hipóteses fisiopatológicas principais, não exclusivas. Na hipótese da falta de acetato, a impossibilidade de hidrolisar o NAA reduz o acetato cerebral e a síntese de lípidos da mielina; no murganho deficiente em aspartoacilase observou-se uma redução de 30% dos lípidos totais da mielina e uma descida acentuada do acetato cerebral no pico da mielinização pós-natal, com acetato normal no fígado e no rim, e a substância branca de um doente homozigótico para p.Glu285Ala tinha redução significativa dos glicolípidos complexos que migram com o cerebrósido e o sulfatídeo [2, 3, 26]. Na hipótese osmótica, o NAA atuaria como bomba molecular de água, transportando a água metabólica da oxidação da glicose dos neurónios para os oligodendrócitos; a falta de catabolismo causaria desregulação osmótica e o aspeto esponjoso da substância branca [2]. O edema citotóxico com restrição da difusão observado em fases precoces da doença é compatível com um processo lesivo ativo pós-natal, embora o edema difuso com aumento de água cerebral ocorra também em doenças sem acumulação de NAA, o que levou Merrill e colaboradores a admitir que o NAA não seja a causa primária do edema [27]. As acidúrias orgânicas cerebrais partilham ainda a hipótese de interferência dos compostos acumulados com a neurotransmissão glutamatérgica e GABAérgica, o metabolismo energético e o metabolismo da mielina [2].

Os modelos animais acrescentaram um terceiro elemento. Numa terapia de substituição génica otimizada com AAV em murganhos deficientes, a correção da expressão de ASPA nos astrócitos, independentemente dos oligodendrócitos, bastou para resgatar de forma precoce, completa e sustentada o fenótipo letal, o que aponta para um «sumidouro metabólico» astrocitário do NAA como mecanismo terapêutico [28]. Num modelo murino, a deficiência de sintetase de N-acetilaspartilglutamato (NAAG) teve pouca influência na patogénese [29], e o knockout do transportador de dicarboxilatos dependente de sódio Slc13a3 normalizou o NAA cerebral, melhorou o desempenho motor e preveniu a vacuolização cerebelosa e talâmica no murganho com doença de Canavan, com efeito parcial em heterozigotia (Wang e colaboradores, 2021); a versão condicional astroglial também teve efeito terapêutico [3, 30].

2.3. Padrão de herança

A herança é autossómica recessiva. A doença exige variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas, em homozigotia ou em heterozigotia composta, e os portadores heterozigóticos são assintomáticos [1]. Quando apenas um dos progenitores é portador, com parentalidade confirmada, as explicações possíveis são uma variante de novo no probando, mosaicismo pós-zigótico num progenitor ou isodissomia uniparental [1]. Uma microdeleção de 17p13.3 em heterozigotia pode também desmascarar uma variante recessiva no outro alelo [31].

2.4. Espectro de variantes e nomenclatura

Estão submetidas mais de 100 variantes patogénicas de ASPA às bases Leiden Open Variation Database (LOVD), ClinVar e Human Gene Mutation Database (HGMD) [12]. Segundo os dados da HGMD profissional compilados pelo GeneReviews, cerca de 99% das variantes patogénicas descritas são detetáveis por sequenciação e cerca de 1% são deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro [1, 32]. Esta proporção refere-se ao conjunto de variantes conhecidas e não à sensibilidade clínica de cada método, que é menor para a sequenciação de leituras curtas do que esses números sugerem, porque a variante mais frequente é uma inserção intrónica que esta tecnologia não identifica (secção 2.5) [9, 12]. Em doentes não judeus as variantes são diversas e, em grande parte, privadas [2]. Shaag e colaboradores identificaram, em 19 doentes não judeus europeus, nove variantes (quatro pontuais, quatro deleções e um salto de exão), todas nos exões 4 a 6, com deteção de 31 dos 38 alelos (81,6%); Kaul e colaboradores descreveram em 1996 oito variantes novas em 25 doentes não judeus, que com três já conhecidas explicavam 40 dos 50 cromossomas mutantes, e todas causaram deficiência de aspartoacilase na expressão in vitro; Zeng e colaboradores encontraram 24 variantes diferentes, 14 novas, em 22 doentes não judeus [3, 6, 33].

A tabela seguinte reúne as variantes com significado populacional ou de correlação fenotípica, incluindo as 12 variantes alélicas selecionadas pelo OMIM, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE e o genoma GRCh38; todas validaram sem avisos de discordância, e as variantes do OMIM descritas na nomenclatura histórica do cDNA (por exemplo, 854A-C, 693C-A, 4-bp del 876AGAA, deleção de T na posição 32) mantêm a mesma numeração no transcrito atual [3, 4].

O GeneReviews é internamente inconsistente quanto a p.Ala305Glu: o texto descreve atividade enzimática muito baixa e a tabela de variantes indica perda completa [1]. Nos estudos de expressão de Kaul, p.Tyr231Ter e p.Ala305Glu aboliram a atividade e p.Glu285Ala conservou 2,5% [19]. A observação de doentes menos graves com genótipos que incluem p.Ala305Glu, como p.[Glu285Ala];[Ala305Glu], p.[Ala305Glu];[Ala305Glu] e p.[Ala287Thr];[Ala305Glu], coexiste com casos típicos homozigóticos para a mesma variante, como o do caso clínico da secção 10 [10, 27]. O OMIM regista também a expressão de p.Ala305Glu e p.Tyr231Ter em células COS-1 com perda completa de atividade e a homozigotia para p.Ala305Glu em doentes com formas grave e ligeira (Shaag, 1995) [3]. A leitura mais segura é que p.Ala305Glu tem atividade residual muito baixa ou ausente e não permite, por si, prever a forma clínica.

2.5. A inserção do retrotransposão SVA_E no intrão 4

Em 2025, Dominguez Gonzalez e colaboradores estudaram oito indivíduos de sete famílias, de ascendência europeia, europeia-uruguaia e europeia-americana, com diagnóstico clínico, bioquímico e imagiológico de doença de Canavan e sequenciação de leituras curtas negativa ou com um único alelo [12]. A sequenciação de leituras longas (Oxford Nanopore e PacBio HiFi) identificou uma inserção de cerca de 2600 pb de um retrotransposão SVA_E no intrão 4 de ASPA, em homozigotia em três indivíduos e em trans com uma variante patogénica conhecida em cinco (c.914C>A em três, c.634+1G>T num e c.820G>A p.(Gly274Arg) noutro) [12]. A sequenciação do RNA de fibroblastos, com e sem ciclo-heximida, mostrou que a inserção cria um novo local aceitador de splicing, com inclusão de um exão que contém parte do SVA_E, terminação da transcrição dentro da inserção e degradação do transcrito mediada por codões sem sentido [12].

A frequência populacional explica a importância clínica do achado. Na Genome Aggregation Database (gnomAD) v4, em cerca de 126 000 haplótipos, a inserção foi observada em 66 heterozigotos e em nenhum homozigoto, com frequência alélica de 0,0005 (1/1909 haplótipos), superior à da variante c.914C>A, que tem 0,0003 (1/3314) [12]. A frequência alélica máxima compatível com a patogenicidade, calculada para uma prevalência assumida de 1/10 000 com penetrância completa, é de 0,0013, pelo que o valor observado não contraria a classificação [12]. A inserção está presente em todos os grupos de ascendência do gnomAD exceto no do Médio Oriente, que tem menos de 100 haplótipos representados, e quatro indivíduos partilham um haplótipo com mais de 99% de identidade numa região de cerca de 2,1 Mb, o que indica um evento de inserção único e antigo, anterior à divergência das populações, e não um efeito fundador recente [12]. A variante foi classificada como patogénica pelos critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) (PM3_VeryStrong e PS3) e depositada no ClinVar (SCV005407762) [12, 36].

Uma confirmação independente veio do grupo de Hamburgo. Numa coorte de mais de 55 doentes, cerca de 13% permaneciam sem diagnóstico molecular completo, com nenhuma ou apenas uma variante patogénica [9]. A sequenciação de leituras longas após enriquecimento por CRISPR/Cas9 de uma região de mais de 38 kb identificou nos cinco doentes estudados a mesma inserção heterozigótica de cerca de 2630 pb, descrita como NC_000017.10:g.3393511_3393512insSVA_E, em cis com a variante intrónica c.236+1187A>C (frequência no gnomAD de 0,00887, sem efeito previsto no splicing), que funciona como marcador do haplótipo [9]. Os autores desenvolveram uma reação em cadeia da polimerase (PCR) convencional que distingue um produto de 260 pb do alelo normal de um produto de cerca de 3000 pb do alelo com a inserção [9].

2.6. Grandes deleções e variantes estruturais

As deleções e duplicações representam cerca de 1% das variantes descritas [1]. Zeng e colaboradores descreveram três grandes deleções novas em doentes não judeus [37], Caliebe e colaboradores uma deleção homozigótica de 439 kb em 17p13.3 identificada por microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP-array) [38], e Cozzolino e colaboradores uma microdeleção de 17p13.3 em heterozigotia que desmascarou uma variante recessiva no outro alelo [31]. A análise de número de cópias dirigida a ASPA tem por isso lugar quando a sequenciação identifica apenas uma variante [1].

2.7. Correlação genótipo-fenótipo

A gravidade correlaciona-se com a atividade residual da aspartoacilase. Num estudo funcional de 12 variantes missense novas em 14 doentes, com expressão em células HEK293 e doseamento do aspartato libertado por cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS), as variantes dos quatro doentes com forma ligeira ou atípica foram as de maior atividade residual [24]. As variantes p.Tyr231Ter e p.Glu285Ala, em homozigotia ou heterozigotia composta, associam-se à forma típica [1]. As variantes p.Arg71His, p.Asp204His, p.Pro257Arg e p.Tyr288Cys associam-se à forma atípica mesmo em heterozigotia composta com um alelo nulo [1]. Na série de história natural de Nagy e colaboradores, p.Arg71His e p.Tyr288Cys ocorreram em 56% (14/25) dos doentes com fenótipo ligeiro e em nenhum (0/39) dos doentes com fenótipo típico [23]. A variante p.Arg71His (c.212G>A) foi descrita pela primeira vez em duas irmãs com forma ligeira, heterozigóticas compostas para p.Arg71His e p.Ala305Glu, que se apresentaram aos 50 e aos 19 meses com atraso do desenvolvimento, sem macrocefalia, hipotonia, espasticidade nem crises; a mais velha tinha défice cognitivo e social ligeiro e a mais nova linguagem e comportamento adequados à idade, e o NAA cerebral era inferior ao esperado na forma clássica apesar de atividade enzimática in vitro muito deficiente [6, 34]. Velinov e colaboradores descreveram uma rapariga equatoriana de 28 meses, homozigótica para p.Arg71His, com atraso motor e da fala ligeiros aos 9 meses, hipersinais simétricos dos gânglios da base aos 18 meses, marcha aos 19 meses, cerca de 20 palavras aos 25 meses, sem macrocefalia nem crises e com NAA cerca de 15 vezes acima do normal [6]. Janson e colaboradores notaram que outros cursos prolongados descritos não pareciam correlacionar-se com a atividade enzimática [6]. No outro extremo, p.Asp249Val associou-se a manifestação ao nascer e morte precoce [6].

Na coorte alemã e norte-americana de Bley e colaboradores não se demonstrou correlação genótipo-fenótipo formal, mas os irmãos afetados tiveram evolução semelhante, o que sugere a intervenção de modificadores ainda desconhecidos [10]. O GeneReviews regista também a concordância fenotípica entre familiares afetados [1]. Um rastreio mutacional profundo de milhares de variantes de aspartoacilase mostrou correlação entre a degradação da proteína e a sua toxicidade celular, o que fornece um recurso para a interpretação funcional de variantes missense e sugere que muitas atuam por instabilidade da proteína [39, 40].

2.8. Doenças alélicas e modificadores

Não são conhecidas outras doenças associadas a variantes de ASPA [1]. Não estão descritos genes modificadores validados. O espelho bioquímico da doença, a hipoacetilaspartia por deficiência de NAT8L, com ausência de NAA, é uma entidade distinta causada por outro gene (secção 6) [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados de história natural

A descrição mais completa da forma típica vem da coorte de Bley e colaboradores, publicada em 2021: 23 doentes acompanhados de forma prospetiva e retrospetiva, residentes sobretudo na Alemanha e, a seguir, nos EUA, 20 dos quais de origem não judaica, comparados com 59 doentes da literatura e reunidos numa análise de sobrevivência de 82 doentes [10]. A coorte é dominada por formas típicas, e os próprios autores admitem que os doentes com fenótipo mais ligeiro chegam menos ao seu centro [10]. O estudo de história natural CANinform (NCT04126005), do promotor Aspa Therapeutics, incluiu 67 participantes em cinco coortes por idade, com avaliações motoras presenciais ou remotas por vídeo, e terminou em agosto de 2025, sem resultados publicados ou depositados no registo até 26 de outubro de 2026 [41]. Outro estudo de história natural, com 21 participantes em Boston, Nova Iorque e Hamburgo e desfechos de função motora grosseira (GMFM) e de ressonância magnética (RM) a 2 anos, terminou em 2019 [42]. Os dados que se seguem descrevem doentes tratados apenas com medidas de suporte, sem terapêutica modificadora da doença.

3.2. Forma típica: início e primeiro ano

Os lactentes parecem normais nas primeiras semanas [1]. Na coorte de Bley, os sintomas surgiram entre os 0 e os 6 meses (na literatura, mediana de 3 meses, intervalo 0–18), e todos os doentes tinham entre 2 e 12 sintomas nos primeiros 6 meses, com mediana de 6; os mais frequentes foram atraso do desenvolvimento (17/23), macrocefalia (12/23) e movimentos oculares anormais (12/23) [10]. O diagnóstico foi feito entre os 0 e os 29 meses [10]. O GeneReviews descreve a tríade de hipotonia, falta de controlo cefálico e macrocefalia a partir dos 3–5 meses, com seguimento visual fraco e nistagmo, dificuldades de sucção e deglutição e crises epiléticas [1]. O Saudubray situa o início sobretudo entre os 2 e os 4 meses e descreve a evolução para atraso marcado, crises, atrofia ótica, espasticidade progressiva e postura em opistótono [2].

O tónus evolui da hipotonia para a espasticidade [1]. Na coorte de Bley, 8/23 doentes tinham apenas hipotonia, 6/23 apenas hipertonia e 4/23 hipotonia axial combinada com hipertonia apendicular no momento da avaliação [10]. A espasticidade pode lembrar a paralisia cerebral [2]. A sinopse clínica do OMIM regista ainda opistótono, crises generalizadas, perda de marcos muito precoces e postura de descerebração ou descorticação tardia, com primeiro mês normal e início entre os 2 e os 4 meses [6].

3.3. Macrocefalia

O perímetro cefálico é habitualmente normal ao nascer [1, 2], e o OMIM regista o encerramento tardio da fontanela anterior [6]. Na coorte de Bley a macrocefalia esteve presente em todos os doentes (91% na literatura, com início mediano aos 5 meses, intervalo 0–60), com início entre os 0 e os 19 meses, mediana de 7 meses nas raparigas e de 8,5 meses nos rapazes, e planalto por volta dos 18 meses [10]. O GeneReviews descreve a macrocefalia progressiva entre os 4 e os 18 meses na maioria dos doentes [1], e o Saudubray assinala o cruzamento de percentis após os 6 meses, com macrocefalia evidente ao ano [2]. A ausência de macrocefalia não exclui o diagnóstico: entre os nove doentes com edema citotóxico em que o perímetro cefálico foi descrito, um era microcefálico, cinco normocefálicos e quatro macrocefálicos [27].

3.4. Desenvolvimento psicomotor

As crianças com a forma típica não chegam a sentar-se sem apoio de forma sustentada, a ficar de pé, a andar ou a falar; mais de metade desenvolve sorriso social e riso, e uma minoria alcança objetos e usa as mãos com propósito [1]. A tabela resume os marcos da coorte de Bley [10].

Três regularidades têm valor prognóstico. Nenhuma criança que não se sentava aos 12 meses veio a adquirir essa posição; as competências motoras finas mantiveram-se mais tempo do que as grosseiras; e a compreensão da linguagem persistiu mais do que a expressão [10]. Todos os doentes acabaram por perder as competências adquiridas [10].

3.5. Epilepsia

As crises epiléticas são de vários tipos: espasmos tónicos, crises tónico-clónicas generalizadas e síndrome de espasmos epiléticos infantis, descritos em séries do Irão e da Jordânia [1, 43, 44]. Na coorte de Bley, dois terços dos doentes não tiveram crises no primeiro ano, a frequência aumentou de forma significativa ao longo do tempo, com pico no fim da primeira década, e 57% dos doentes da literatura desenvolveram crises [10]. Dez de 14 doentes com crises precisaram de antiepiléticos e metade destes precisou de politerapia [10]. As crises persistem com frequência apesar do tratamento [1]. O sobressalto acústico foi referido por mais de metade dos cuidadores, e os autores consideram que tanto os espasmos tónicos como a resposta de sobressalto podem ser vistos na doença [10].

3.6. Visão e audição

A diminuição precoce da fixação e do seguimento deve-se, na maioria dos casos, a défice visual de origem cerebral, isto é, défice bilateral sem causa ocular e com função ocular normal [1]. Na coorte de Bley apenas dois doentes tinham atrofia ótica, e os autores atribuem o défice visual sobretudo à doença da substância branca das vias visuais [10]. O Saudubray e o GeneReviews mencionam a atrofia ótica como achado da doença, e o Saudubray inclui a associação de atrofia ótica e macrocefalia entre os sinais oculares que orientam para este diagnóstico [1, 2, 45]. O nistagmo surge cedo [1]. A audição estava preservada em todos os doentes da coorte de Bley, ao contrário do que acontece no modelo murino [10]. A sinopse clínica do OMIM inclui, no entanto, surdez, com base no estudo do osso temporal de dois irmãos filhos de pais consanguíneos, que mostrou ausência bilateral do órgão de Corti, das células de suporte e das células ciliadas, com atrofia secundária ligeira dos neurónios do gânglio espiral e nervos auditivos e órgãos vestibulares normais (Ishiyama e colaboradores, 2003) [3, 6].

3.7. Alimentação, crescimento e complicações respiratórias

A mastigação e a deglutição deterioram-se, com refluxo gastroesofágico, vómitos e aspiração, que conduzem a infeções respiratórias recorrentes e a má progressão ponderal [2]. Na coorte de Bley, 10 de 22 doentes (45%) tinham gastrostomia, colocada com idade mediana de 22 meses (intervalo 10–179), mais cedo do que na literatura (52%, mediana de 39 meses, intervalo 6–228), diferença que os autores atribuem à evolução dos cuidados paliativos [10]. Com a progressão surgem irritabilidade, perturbação do sono e hipertonia crescente [1, 2].

3.8. Forma atípica ou ligeira

O espectro é mais amplo do que na forma típica. A fala e a motricidade podem ser normais ou ligeiramente atrasadas no início, muitas crianças têm perímetro cefálico normal e a maioria frequenta a escola com plano educativo individual [1]. A ataxia e as alterações da coordenação e da marcha são frequentes [1, 34, 35, 46–48]. O progresso é lento, sem regressão até fases tardias; muitas crianças adquirem marcha, e algumas têm défice de linguagem significativo e diagnóstico de défice intelectual [1, 48, 49]. Estão descritas retinopatia pigmentar e crises epiléticas [50], uma apresentação semelhante a acidente vascular cerebral (AVC) [51] e degeneração retiniana grave [52]. Em 2025 foi descrita uma rapariga de 13 anos com tremor de intenção e dificuldades motoras finas, cuja RM simétrica multirregional sugeria inicialmente doença neurometabólica ou mitocondrial, e cujo diagnóstico foi confirmado por bioquímica e sequenciação do genoma [11]. Dois irmãos não judeus com acidúria N-acetilaspártica de evolução prolongada tiveram quadros clínicos e de RM idênticos [53].

A esperança de vida na forma ligeira está mal caracterizada, e os doentes podem chegar à idade adulta [1]. Na comunidade Telugu Devanga Chettiar, no sul da Índia, estão registados historicamente cerca de 24 casos de forma ligeira ou juvenil associados à variante fundadora c.526G>A [35].

3.9. Formas congénita e juvenil tardia

O Saudubray descreve uma variante congénita, com sintomas ao nascer ou pouco depois, e uma variante juvenil com início após os 5 anos [2]; Matalon e colaboradores já referiam em 1989 formas congénita, infantil e de início tardio [6]. Os dois doentes britânicos com p.Asp249Val manifestaram a doença no período neonatal, com evolução grave e morte precoce [3, 6]. As fontes consultadas não fornecem coortes que caracterizem separadamente estas variantes.

3.10. Neuropatologia

Na autópsia, a substância branca é mole e gelatinosa. A microscopia mostra perda progressiva das fibras arqueadas mielinizadas e vacuolização das camadas profundas da substância cinzenta e da substância branca subcortical, com a substância branca central relativamente poupada [2]. A vacuolização da substância branca e a desmielinização produzem o aspeto esponjoso que dá nome à doença [1].

3.11. Sobrevivência: história natural e doença tratada

As descrições clássicas davam uma sobrevivência de cerca de 3 anos, com raras exceções até aos 10 [10]. O Saudubray, na edição de 2022, ainda situa a morte habitualmente na primeira década, com sobrevivência possível na segunda década em estado vegetativo ou quase vegetativo [2]. Na análise agrupada de Bley (82 doentes, coorte e literatura), 73% dos doentes atingiram os 10 anos; morreram 5 dos 23 doentes da coorte e 21 dos 59 da literatura, sem diferença significativa de sobrevivência entre os dois grupos [10]. Nem as crises epiléticas nem a aquisição de seguimento visual ou de controlo cefálico nos primeiros 2 anos influenciaram de forma significativa a sobrevivência [10]. O GeneReviews conclui que a maioria das crianças com a forma típica morre nas duas primeiras décadas e que a sobrevivência é mais longa do que a descrita antes, provavelmente pela melhoria dos cuidados médicos e de enfermagem [1]. Sobrevivências muito longas estão descritas desde cedo: uma mulher judia asquenaze de 33 anos, com défice intelectual e paralisia cerebral extrapiramidal diagnosticados aos 2 anos, cegueira aos 5 anos com reflexo pupilar preservado, crises generalizadas desde os 8 anos e atrofia ótica bilateral aos 20 anos, estava em estado vegetativo persistente aos 33,5 anos; a irmã mais nova, também afetada, morreu aos 9 anos após aspiração (Feigelman e colaboradores, 1991) [6]. A divergência entre o Saudubray e o GeneReviews resolve-se a favor dos dados de 2021, que são mais recentes e quantificados. Estes números referem-se a doentes com cuidados de suporte; os dados dos ensaios de terapia génica ainda não permitem estimar efeitos na sobrevivência (secção 7).

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No lactente, a suspeita deve surgir perante a combinação de hipotonia axial com falta de controlo cefálico depois dos 3 meses, crescimento acelerado do perímetro cefálico que cruza percentis, fraco seguimento visual ou nistagmo, irritabilidade e estagnação do desenvolvimento [1, 10]. Bley e colaboradores sublinham que a macrocefalia associada a estagnação precoce do desenvolvimento é o elemento que distingue a doença de Canavan de muitas encefalopatias do lactente, como a paralisia cerebral, e de outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Krabbe [10]. O Oxford Desk Reference inclui a doença de Canavan entre as causas de macrocefalia com regressão e entre as leucodistrofias que se apresentam com perímetro cefálico aumentado, ao lado da doença de Alexander, da leucoencefalopatia megalencefálica com quistos subcorticais e das gangliosidoses [54, 55]. Na investigação de macrocefalia, definida como perímetro cefálico acima de 3 desvios-padrão, recomenda RM, ácidos orgânicos urinários e rastreio de mucopolissacaridoses [56].

Na criança mais velha e no adolescente, a forma ligeira manifesta-se por atraso ligeiro da fala ou da motricidade, ataxia, tremor de intenção, dificuldade motora fina, nistagmo ou défice visual, com perímetro cefálico frequentemente normal [1, 5, 11]. Nestes casos, uma RM com hipersinal dos núcleos da base, dos tálamos e do tronco cerebral é facilmente interpretada como doença mitocondrial [1, 11].

4.2. Sinais de alerta e contextos de urgência

4.3. Rastreio neonatal

A doença de Canavan não consta do painel uniforme recomendado para o rastreio neonatal nos EUA (Recommended Uniform Screening Panel, RUSP), nem entre as condições principais nem entre as secundárias, na versão de janeiro de 2023 publicada na página revista em julho de 2024 [59]. O RUSP exige, entre outros critérios, a existência de tratamento eficaz [59]. Do ponto de vista técnico, um método de LC-MS/MS para o NAA em gota de sangue seco separou doentes e controlos sem sobreposição: nos recém-nascidos doentes a mediana foi de 7,3 µmol/L (intervalo 5,1–9,9; n=8) e nos controlos neonatais de 0,93 µmol/L (0,4–1,8; n=784) [60]. Os autores consideram o método adequado ao rastreio neonatal e multiplexável, mas condicionam a aplicação populacional à disponibilidade de um tratamento promissor [60]. O estudo Early Check, de rastreio neonatal alargado coordenado pela RTI International, previa 30 000 recém-nascidos, está ativo sem recrutamento e não tem resultados específicos de Canavan registados [61]. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal da doença na Europa.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos clínicos de consenso publicados [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos por demonstração de NAA elevado na urina, por GC-MS, ou no cérebro, por ERM de protão, e/ou pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em ASPA [1]. As elevações de NAA urinário da ordem de cem vezes o normal são consideradas patognomónicas, mas o Saudubray recomenda confirmação molecular e/ou enzimática [2]. A presença de variantes de significado incerto (VUS) bialélicas, ou de uma variante patogénica e uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico, e o NAA urinário ou a ERM ajudam a interpretar estas variantes [1].

5.2. Bioquímica

O NAA urinário é o método bioquímico preferido [1]. Na forma típica está frequentemente aumentado mais de 100 vezes; na forma atípica a elevação é menor, da ordem de 10 vezes [1]. Na série de Nagy, a média do NAA urinário foi de 525,3 mmol/mol de creatinina (intervalo 25,2–1335) na forma ligeira e de 1369 mmol/mol de creatinina (391,7–2420) na forma típica (p<0,0001), o que mostra sobreposição dos intervalos e uma distribuição que se correlaciona com o fenótipo [23]. Uma elevação ligeira de NAA com macrocefalia pode constituir um problema diagnóstico [62]. O NAA também está elevado no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR) na forma típica, mas o NAA urinário basta para o diagnóstico dessa forma [1, 55]. No perfil de ácidos orgânicos urinários, o N-acetilaspartato isolado orienta para a doença de Canavan [63]. O NAA em gota de sangue seco discriminou doentes (mediana 5,7 µmol/L; 1,6–13,6; 45 amostras de 25 doentes) de controlos (0,44; 0,24–0,99; n=59) sem sobreposição e pode vir a ter papel diagnóstico além do rastreio [1, 60].

Na série de Matalon de 1989, todos os 21 doentes tinham NAA urinário cerca de 200 vezes acima do de controlos e portadores obrigatórios, uma amostra de LCR de doente continha 232 µmol/L de NAA (indetetável no controlo), e o NAA urinário não estava aumentado noutras leucodistrofias, como as doenças de Alexander e de Krabbe, a leucodistrofia metacromática e a adrenoleucodistrofia [6]. Nos portadores obrigatórios, a atividade de aspartoacilase foi inferior a 50% dos valores de controlo [6]. A atividade da aspartoacilase em fibroblastos cultivados flutua com as condições de cultura e pode ser indetetável tanto na forma típica como na atípica, pelo que não distingue as formas e não é usada por rotina [1, 64].

5.3. Imagem e espectroscopia

A tomografia computorizada (TC) e a RM no início da infância podem ser lidas como normais [1, 65]. A alteração típica é uma leucodistrofia difusa e simétrica da substância branca subcortical, estendida às áreas corticais, ao tronco cerebral e ao cerebelo, com hipossinal em T1 e hipersinal em T2 [1, 2, 66]. O globo pálido está envolvido e o caudado e o putâmen estão poupados [1]. Numa série iraniana de sete doentes estudados por sequenciação do exoma, a substância branca profunda e subcortical e o globo pálido estavam atingidos em todos os casos, e o putâmen, o caudado e o claustro estavam poupados [67]. Na série de Dominguez Gonzalez, a alteração difusa e simétrica da substância branca associava-se a áreas variáveis de difusividade reduzida, com envolvimento do globo pálido, do tálamo e dos núcleos denteados e poupança relativa do corpo estriado, do corpo caloso e de pequenas regiões do braço posterior da cápsula interna [12]. Uma imagem do Saudubray mostra, numa rapariga de 6,5 anos, a discrepância entre a substância branca subcortical gravemente afetada e a substância branca central relativamente poupada, pelo menos nas regiões frontais [2].

O edema citotóxico, com restrição da difusão, é frequente nas fases iniciais. Merrill e colaboradores identificaram 13 doentes com este achado na literatura, incluindo o seu caso, com idade mediana de apresentação de 12 meses (média 32; intervalo 0,8–171), dos quais 10 em 11 com sexo registado eram do sexo masculino [27]. As estruturas mais atingidas foram a substância branca subcortical, presente em todos, o tronco cerebral, os gânglios da base, o tálamo, o globo pálido, o cerebelo, a cápsula interna e o corpo caloso [27]. Como a restrição da difusão é visível durante cerca de uma semana após a lesão, a sua presença indica que parte da lesão ocorre no período pós-natal [27].

Na forma atípica, a RM pode não mostrar alterações difusas, e o envolvimento subcortical está descrito [1, 46, 48, 53]. São comuns hipersinais em T2 e em FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) nos gânglios da base, tálamos, tronco cerebral, sobretudo no tegmento pôntico, e cerebelo [1, 47, 49, 68]. Foi descrita uma forma juvenil sem alterações da substância branca [69].

A ERM de protão é um dos poucos exames de imagem com valor diagnóstico em doenças metabólicas, porque mostra um pico de NAA aumentado a 2,02 ppm [27, 45]. Foi descrita como diagnóstica em lactentes mesmo com NAA sérico e urinário normais [1, 43]. Num estudo retrospetivo de acurácia com 18 doentes e 10 controlos, com tempo de eco (TE) de 135 ms, os cortes propostos foram de 2,75 para a razão NAA/creatina (Cr) e de 7,18 para NAA/colina (Cho), com área sob a curva corrigida de 0,96 (intervalo de confiança a 95%, IC 95%: 0,95–1,00) após validação por bootstrap; os autores apresentam-nos como limiares preliminares de um único centro [70]. No caso de Merrill, a razão NAA/Cr em TE curto foi de 2,45, para um valor normal para a idade de 1,71, o que mostra que os limiares dependem do TE e da idade [27].

5.4. Testes moleculares e algoritmo

O GeneReviews propõe duas abordagens [1]. Quando o quadro clínico e laboratorial sugere a doença, o teste de gene único começa pela sequenciação de ASPA; se forem identificadas uma ou nenhuma variante, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações; perante um diagnóstico bioquímico com uma ou nenhuma variante, considera-se teste genómico abrangente para variantes intrónicas profundas ou estruturais [1]. Os painéis de leucodistrofias ou de paralisia cerebral que incluam ASPA são uma alternativa [1]. Quando o fenótipo é inespecífico, o exoma é o teste mais usado e o genoma está indicado para variantes de splicing profundas e estruturais quando a suspeita é alta e o exoma é negativo [1]. A bioquímica e a genética são frequentemente pedidas em paralelo, e a escolha depende também do tempo de resposta do laboratório [1].

A revisão do GeneReviews de junho de 2026 acrescenta que os doentes sem variantes ou com uma só variante após exoma ou genoma de leituras curtas devem ser considerados para o teste da inserção SVA_E [1]. Esta pode ser identificada por sequenciação de leituras longas, com ou sem enriquecimento por CRISPR/Cas9, ou por uma PCR dirigida que produz 260 pb no alelo normal e cerca de 3000 pb no alelo com a inserção [9, 12]. A sequenciação do RNA confirma o efeito de splicing [12].

5.5. Limites dos testes

A proporção de variantes detetáveis por um método, como os 99% atribuídos à sequenciação na tabela do GeneReviews, não é a sensibilidade clínica desse método [1]. Na coorte de Hamburgo, cerca de 13% dos doentes não tinham diagnóstico molecular completo antes do teste da inserção SVA_E [9]. Um resultado molecular negativo não exclui a doença num doente com NAA urinário elevado, e o mosaicismo parental e a isodissomia uniparental devem ser considerados quando a segregação não é a esperada [1].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório molecular deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_000049.4), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) de cada variante ao nível do DNA e da proteína, a zigosidade e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [4, 36]. Para a inserção SVA_E, como para outras variantes estruturais, deve ficar claro o método de deteção e as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência [9]. A confirmação da fase por estudo dos progenitores é necessária para distinguir heterozigotia composta de duas variantes em cis [1]. As VUS em ASPA podem ser interpretadas com o NAA urinário ou a ERM, que funcionam como evidência funcional no doente, e com os dados de rastreio mutacional profundo [1, 39]. Quando o diagnóstico molecular não fica confirmado, recomenda-se o armazenamento de DNA [1].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as duas variantes familiares estão identificadas, é possível o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação [1]. A atividade de aspartoacilase em amniócitos e vilosidades coriónicas foi a base histórica do diagnóstico pré-natal enzimático [17], mas Kaul e colaboradores notaram em 1993 que este diagnóstico é difícil, porque a atividade é baixa ou indetetável em vilosidades coriónicas normais, diretas ou cultivadas, e em amniócitos normais cultivados [6]; o diagnóstico pré-natal é hoje molecular. Os aspetos de aconselhamento estão na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Na tabela, AR designa herança autossómica recessiva e AD herança autossómica dominante.

6.2. Diferenciais principais

O diferencial organiza-se em torno de quatro elementos: a macrocefalia, a leucodistrofia subcortical, o pico de NAA e, na forma ligeira, o envolvimento dos núcleos profundos. Entre as doenças com macrocefalia e alteração da substância branca, o Saudubray inclui a acidúria glutárica tipo 1, a acidúria L-2-hidroxiglutárica, a doença de Canavan, as mucopolissacaridoses, a MLC, a leucoencefalopatia com substância branca evanescente e a doença de Alexander de predomínio anterior [45]. Entre as doenças de pequenas moléculas com macrocefalia, a doença de Canavan é uma das três principais, com a acidúria glutárica tipo 1 e a acidúria L-2-hidroxiglutárica [45]. A associação de macrocefalia com sobressalto aos sons, choro incessante, mioclonias e irritabilidade orienta para a gangliosidose GM2, a doença de Canavan, a doença de Alexander e a doença de Krabbe infantil [45]. A história familiar e a ascendência judaica asquenaze reforçam a suspeita, mas a maioria dos diagnósticos atuais ocorre em pessoas sem essa ascendência [1, 54].

Dentro do grupo das doenças neurodegenerativas com macrocefalia, atraso do desenvolvimento, atingimento da substância branca e alterações visuais, a distinção faz-se pelo doseamento do NAA urinário ou pela ERM [10]. A doença de Alexander distingue-se pelo gradiente frontal, e a MLC pela ataxia, as crises ocasionais e o declínio cognitivo ligeiro [1]. O padrão de imagem da doença de Canavan, com envolvimento do globo pálido e poupança do caudado e do putâmen, é útil na separação da síndrome de Leigh e das doenças mitocondriais com lesões estriatais [1, 67].

Duas armadilhas merecem destaque. A primeira é a restrição da difusão num lactente, que pode levar a investigação de AVC; Merrill e colaboradores lembram que vários doentes com doença de Canavan foram inicialmente estudados por essa suspeita [27]. A segunda é a forma ligeira, cuja RM com hipersinal bilateral dos gânglios da base, dos tálamos e do tegmento pôntico leva ao diagnóstico erróneo de doença mitocondrial [1, 11]. Em ambos os contextos, um doseamento de NAA urinário ou uma ERM resolvem a questão.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não há cura nem terapêutica aprovada para a doença de Canavan, e não existem diretrizes de prática clínica publicadas; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores [1, 8]. A ERN-RND não publicou recomendações específicas para esta doença, apenas fluxogramas diagnósticos gerais de leucodistrofias e documentos para outras entidades [15]. O tratamento é de suporte, multidisciplinar e comum às formas típica e atípica, com três objetivos centrais: nutrição e hidratação adequadas, gestão do risco de infeção e proteção da via aérea [1]. Nenhum ensaio aleatorizado foi feito na doença, e a evidência disponível resume-se a opinião de peritos, a estudos de história natural e a ensaios abertos de pequena dimensão [1, 10].

7.2. Tratamento de suporte por manifestação

Os cuidados paliativos pediátricos fazem parte do plano desde o diagnóstico da forma típica. Na coorte de Bley, a colocação mais precoce de gastrostomia, por comparação com a literatura, foi atribuída à melhoria desses cuidados, e a sobrevivência mais longa do que nas séries antigas foi atribuída à melhoria global dos cuidados médicos e de enfermagem [1, 10]. As intervenções educativas e de apoio social descritas no GeneReviews referem-se ao sistema dos EUA (intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, educação pré-escolar dos 3 aos 5 anos, planos educativos individuais); os equivalentes nacionais aplicam-se em cada país [1].

7.3. Fármacos sintomáticos: posologia e segurança

Não existem doses estabelecidas especificamente para a doença de Canavan. As doses seguintes vêm dos rótulos oficiais para a espasticidade e para a epilepsia em geral; o seu uso na doença de Canavan é uma extrapolação da indicação geral, sem dados de eficácia na doença [1].

A irritabilidade e a perturbação do sono, frequentes na forma típica [1, 2], devem ser consideradas ao escolher um antiepilético cujos efeitos adversos incluem alterações do comportamento, como o levetiracetam [74]. O levetiracetam é também o fármaco de profilaxia de crises usado no protocolo de terapia génica intracerebroventricular da Myrtelle, na dose de 20–50 mg/kg/dia em duas tomas, por via oral ou por gastrostomia, no pós-operatório e durante 3 meses [76].

7.4. Terapêuticas metabólicas experimentais

Duas estratégias farmacológicas foram estudadas com base nas hipóteses fisiopatológicas: a suplementação de acetato, para compensar a falta de acetato destinado à síntese de mielina, e a redução da concentração cerebral de NAA. Nenhuma demonstrou benefício clínico [2, 10].

O triacetato de glicerilo (GTA) é um precursor de acetato. Num ensaio de dose baixa, dois lactentes de 8 e 13 meses receberam GTA oral durante 4,5 e 6 meses, com início em 25 mg/kg duas vezes por dia e duplicação semanal até ao máximo de 250 mg/kg, sem toxicidade detetável e sem deterioração clínica; em paralelo, doses muito superiores no rato tremor não causaram alterações bioquímicas séricas nem lesões histopatológicas [77]. Num ensaio subsequente de dose alta, dois lactentes de 8 meses e 1 ano receberam 4,5 g/kg/dia durante 4,5 e 6 meses, sem efeitos adversos significativos e sem melhoria motora; os autores atribuíram a falta de resposta ao início tardio e defenderam estudos antes dos 3 meses de idade [78]. Dois registos israelitas de GTA, um ensaio de fase 1 em dois lactentes com menos de 15 meses e outro estudo num recém-nascido, têm estado desconhecido, o primeiro sem atualização desde 2006 [79]. A triheptanoína dietética reduziu o stress oxidativo, preservou os oligodendrócitos, aumentou a mielina e melhorou a função motora em murganhos nur7 tratados no período neonatal, com efeitos muito menores quando iniciada mais tarde; não há estudos em humanos nas fontes consultadas [80].

O citrato de lítio foi usado para reduzir o NAA cerebral. No primeiro doente tratado, as alterações espetroscópicas e clínicas observadas durante a administração reverteram num período de lavagem de 2 semanas após a suspensão [81]. Em seis doentes tratados durante 60 dias, o lítio foi seguro, sem toxicidade clínica ou laboratorial; os pais referiram melhoria do estado de alerta e da interação social, a GMFM não melhorou de forma estatisticamente significativa, a ERM mostrou descida global do NAA, significativa nos gânglios da base, e a RM sugeriu ligeira melhoria da mielinização frontal [82]. As doses usadas nestes dois estudos não constam dos resumos consultados. Um ensaio francês de fase 2 que previa gluconato de lítio 1,3 mEq/kg/dia em três tomas associado a GTA 500 mg/kg/dia em quatro tomas, em 18 doentes de 1 a 15 anos, foi retirado sem qualquer participante inscrito, pelo que estas doses de protocolo nunca foram administradas nesse estudo [83].

Na coorte de Bley, 11 de 23 doentes receberam temporariamente medicação sem indicação aprovada, como lítio, acetazolamida, acetato de cálcio, amoxicilina, succinato de sódio e acetil-L-carnitina [10]. Três referiram melhoria do estado de alerta e estabilização do humor com lítio, mas nenhum doente teve melhoria das capacidades psicomotoras, dos sintomas neurológicos ou do crescimento cefálico, e 5 dos 11 tiveram efeitos adversos, sobretudo gastrointestinais ou diminuição do estado de alerta [10]. O Saudubray conclui que o lítio é seguro mas sem eficácia clínica e que a eficácia do GTA não foi demonstrada [2]. Nenhuma destas substâncias deve ser apresentada às famílias como tratamento estabelecido; o seu uso fora de ensaio é fora de indicação e sem benefício demonstrado.

Outras estratégias permanecem pré-clínicas: a redução da síntese de NAA por inibidores da N-acetiltransferase do aspartato (NAT8L), identificados num rastreio de alto rendimento [84], e os chaperones farmacológicos capazes de estabilizar seletivamente aspartoacilases mutadas [85].

7.5. Terapia génica

7.5.1. Primeira geração: AAV2 intraparenquimatoso

O programa de Leone e Janson começou com a transferência do gene da aspartoacilase para o SNC de mamífero e com um protocolo clínico de administração neurocirúrgica de AAV2-ASPA [21, 22]. No estudo de fase 1, o vetor foi administrado por seis orifícios de trepanação, com dose máxima de 1×10^12 genomas virais por doente; em 10 doentes seguidos, 7 não desenvolveram anticorpos neutralizantes séricos contra o AAV2 e 3 tiveram títulos baixos a moderadamente altos, com sinais sistémicos mínimos de inflamação e LCR sem anticorpos neutralizantes nem sinais de inflamação cerebral [86]. No seguimento a longo prazo de uma coorte prospetiva de 28 doentes, 13 tratados com 9×10^11 genomas virais em seis locais intraparenquimatosos, não houve efeitos adversos a longo prazo atribuíveis ao vetor em pelo menos 5 anos, e os autores descreveram descida do NAA cerebral, abrandamento da atrofia cerebral, alguma melhoria da frequência das crises e estabilização do estado clínico global, numa análise por modelo linear misto generalizado de marcadores substitutos e subescalas clínicas [87]. A história natural por ERM e RM ponderada em difusão de 28 doentes, comparada com valores pediátricos de referência, forneceu a base metodológica para os desfechos de imagem destes ensaios [88].

7.5.2. rAAV-Olig001-ASPA (MYR-101, Myrtelle)

O rAAV-Olig001 é um vetor recombinante com tropismo seletivo para oligodendrócitos. No ensaio de fase 1/2, aberto, NCT04833907, oito crianças com a forma típica receberam uma dose intracraniana de 3,7×10^13 genomas virais de rAAV-Olig001-ASPA (MYR-101), com análise intercalar aos 12 meses, publicada na Nature Medicine em setembro de 2025 [13]. Todos os participantes eram de etnia branca e 5 (62,5%) eram do sexo masculino [13]. Todos tiveram pelo menos um acontecimento adverso e 7 (87,5%) tiveram pelo menos um acontecimento adverso grave, nenhum considerado relacionado com o MYR-101, e todos resolveram por completo [13]. O tratamento reduziu o NAA no LCR (p=0,0008), aumentou a mielinização (p=0,0137) e melhorou os resultados de desenvolvimento na Mullen Scales of Early Learning (p=0,0171); os autores classificam estes resultados como preliminares [13]. Cinco dos sete autores declararam ligações financeiras ou funções no promotor [13].

O registo descreve uma dose única intracerebroventricular em dois locais predefinidos, em coortes sequenciais por idade (mais de 36 a 60 meses; 15 a 36 meses; menos de 15 meses, com idade mínima de 3 meses), até 24 crianças, num centro único em Dayton, Ohio [76]. Exclui crianças com cirurgia intracraniana prévia, terapia génica anterior, contraindicação absoluta a imunossupressão ou a RM, vacinação no mês anterior, esperança de vida inferior a 12 meses ou pontuação GMFM-88 superior a 35% [76]. O desfecho primário é a segurança aos 12 meses pelos Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0; os secundários incluem mielinização por RM sintética, NAA cerebral por ERM comparado com controlos históricos, GMFM-88, Mullen Scales, espasticidade, crises e NAA no LCR aos 6 meses [76]. O protocolo inclui profilaxia de crises com levetiracetam (20–50 mg/kg/dia em duas tomas durante 3 meses) e prednisona em desmame de 3 meses para prevenir respostas imunológicas tardias: 0,5 mg/kg/dia nas semanas 1–4 e 0,3 mg/kg/dia nas semanas 5–8, seguidas de uma dose de desmame nas semanas 9–12 cuja unidade o registo não especifica, com prolongamento do desmame por mais 3 meses ou passagem a imunossupressão poupadora de corticoide se surgir inflamação nova em T2 FLAIR aos 3 meses [76]. O estado do registo é de inscrição apenas por convite, com conclusão primária prevista para agosto de 2026 e conclusão do estudo para agosto de 2027 [76].

7.5.3. BBP-812 (Aspa Therapeutics, BridgeBio)

O BBP-812 é um vetor AAV9 recombinante com o transgene ASPA sob um promotor ubíquo, para expressão em células neuronais e não neuronais, administrado por perfusão intravenosa única [89]. O ensaio CANaspire (NCT04998396) é de fase 1/2, aberto, não aleatorizado, com dois níveis de dose seguidos de uma fase de expansão na dose escolhida, e prevê 26 participantes [89]. Inclui crianças até aos 30 meses com NAA urinário elevado, variantes bialélicas de ASPA e sinais clínicos ativos, e exclui doentes com anticorpos totais anti-AAV9 positivos, terapia prévia com AAV, imunossupressores em dose alta ou doença muito avançada, definida por postura de descerebração ou descorticação contínua, estado de mal epilético recorrente ou crises refratárias a três ou mais antiepiléticos [89]. Os desfechos primários são os acontecimentos adversos até à semana 52 e a variação do NAA urinário e do NAA cerebral por ERM aos 12 meses; os secundários incluem GMFM-88, Bayley-4 e Vineland-3 [89]. O registo indicava recrutamento ativo em abril de 2026, com conclusão primária prevista para outubro de 2026 [89].

Em janeiro de 2026, numa apresentação a investidores entregue à Securities and Exchange Commission (SEC), o promotor declarou que o ensaio é agora pivotal, que o BBP-812 reduz o NAA urinário de forma dependente da dose até níveis associados a doença ligeira, que a FDA está aberta ao uso do NAA urinário como desfecho substituto para aprovação acelerada e que a análise de trajetórias mostra separação dependente da dose na pontuação total do Hammersmith Infant Neurological Examination, parte 2 (HINE-2), face ao estudo de história natural, com melhoria em sentar, controlo cefálico e alcance e preensão; a data de corte foi 10 de dezembro de 2025, com 18 participantes, e o percurso anunciado aponta para um pedido de autorização de produto biológico (BLA) em 2027 [14]. Estes dados não foram publicados em revista com revisão por pares, não têm valores numéricos nem intervalos de confiança e constituem informação do promotor [14]. O relatório anual de 2025 descreve o programa como desenhado para uma aprovação acelerada a partir de um único estudo registacional com biomarcador, por via intravenosa e sem neurocirurgia [8]. O relatório trimestral de agosto de 2026 não acrescenta dados clínicos [90].

7.5.4. Outros programas, acessos expandidos e ensaios interrompidos

Um acesso expandido para um único doente na Universidade da Florida previa rAAV9-CB6-AspA por via intravenosa e intracerebroventricular simultâneas, num rapaz de 18–24 meses, com imunomodulação prévia por rituximab e sirolímus; o registo está como já não disponível desde 2023, sem resultados publicados [91]. Um ensaio de fase 3 com ALD-101 como adjuvante de transplante de sangue do cordão umbilical em doenças metabólicas hereditárias, que incluía a doença de Canavan, foi terminado por decisão do promotor [92].

Na investigação pré-clínica, células progenitoras neurais e de oligodendrócitos derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC), com ASPA funcional introduzido por lentivírus, CRISPR/Cas9 ou TALEN, transplantadas em murganhos Nur7, reconstituíram a atividade enzimática, reduziram o NAA cerebral e no LCR e corrigiram a degenerescência espongiforme, a mielinização e a função motora, com sobrevivência prolongada [93, 94]. Em 2026, o transplante destas células em murganhos já sintomáticos, ao 21.º dia pós-natal, reverteu patologia estabelecida e melhorou a função motora aos 6 meses, o que contrasta com as abordagens anteriores, eficazes apenas em fase pré-sintomática [95].

7.6. Ensaios clínicos: síntese

Os ensaios de terapia génica são abertos, sem grupo de controlo concorrente, e comparam os resultados com controlos históricos ou com estudos de história natural, o que torna os desfechos clínicos sensíveis ao viés de seleção e à heterogeneidade da história natural [14, 76]. Os desfechos com significado estatístico são sobretudo biomarcadores (NAA no LCR, na urina e no cérebro) e imagem; a redução do NAA demonstra expressão da enzima, mas a sua relação com benefício funcional a longo prazo ainda não está estabelecida [13]. Os dois programas diferem no vetor, no alvo celular, na via de administração, na idade e na gravidade dos doentes incluídos, pelo que não é possível comparar indiretamente os seus resultados. A publicação de 2025 refere-se a oito doentes, foi lida apenas no resumo e não fornece intervalos de confiança; os dados do BBP-812 existem apenas em comunicação do promotor [13, 14]. Os ensaios metabólicos com GTA e lítio foram todos negativos para o benefício clínico, e um ensaio de fase 3 e um ensaio de fase 2 na área foram terminados ou retirados [78, 82, 83, 92].

7.7. Estado regulamentar

As designações de medicamento órfão e as designações de programas acelerados não equivalem a autorização de introdução no mercado nem a prova de eficácia. As fontes consultadas não descrevem processos de autorização em curso na EMA, no INFARMED ou na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para terapias da doença de Canavan.

7.8. Novidades dos últimos 12 meses e nível de evidência

7.9. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos especificamente contraindicados na doença de Canavan. As precauções derivam dos rótulos e da clínica: a toxina botulínica exige cautela em doentes com disfagia ou função respiratória comprometida, dado o risco de difusão do efeito [58]; o baclofeno intratecal não pode ser interrompido de forma abrupta, e o risco é maior em doentes com dificuldades de comunicação, como a maioria dos doentes com a forma típica [57]; o baclofeno oral e o levetiracetam retiram-se sempre de forma gradual [72, 74]. Os ensaios de terapia génica intravenosa excluem doentes com terapia prévia com AAV, e o ensaio intracerebroventricular exige ausência de vacinação no mês anterior, o que deve ser ponderado no planeamento de outras intervenções em famílias que considerem a participação [76, 89].

Os doentes com a forma típica não se reproduzem; na forma ligeira não há reprodução conhecida, mas a maioria dos doentes descritos ainda não atingiu a idade reprodutiva [1]. Não existem dados sobre gravidez ou lactação em mulheres afetadas nas fontes consultadas.

As fontes consultadas não contêm recomendações anestésicas específicas para a doença. Os riscos perioperatórios previsíveis decorrem da disfagia, da aspiração, da insuficiência respiratória e da epilepsia [1]. A RM diagnóstica e de seguimento requer frequentemente anestesia geral ou sedação, como no caso publicado por Boitsios e colaboradores, e os autores da coorte de Bley consideraram a sedação injustificável para RM de investigação fora de um contexto de intervenção [10, 98].

Os doentes com a forma ligeira podem atingir a idade adulta, e o GeneReviews não contém orientações específicas de transição para cuidados de adultos [1]. A transição deve assegurar a continuidade da neurologia, da reabilitação, da nutrição e do aconselhamento genético.

7.10. Diretrizes e posições institucionais

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

8.2. Teste de portadores e teste em cascata

Os pais de um probando são presumivelmente heterozigóticos, e a confirmação nos dois é necessária para estimar o risco de forma fiável e para confirmar a fase das variantes [1]. O teste molecular de portadores nos familiares exige que as variantes familiares estejam identificadas; a deteção bioquímica não é usada, porque o ensaio enzimático em fibroblastos é complexo e flutua com a cultura [1]. Quando uma das variantes familiares é a inserção SVA_E, o laboratório tem de usar um método capaz de a detetar, como a PCR dirigida descrita por Weiss e colaboradores ou a sequenciação de leituras longas [9, 12].

O parceiro de um portador conhecido deve ser estudado por sequenciação completa de ASPA, porque a análise dirigida às variantes comuns é insuficiente [1]. As variantes fundadoras asquenazes p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter e c.433-2A>G representam 98,8% dos cromossomas mutantes em judeus asquenazes [19], mas a proporção de alelos explicada por variantes dirigidas é muito menor noutras populações, em que as variantes são diversas e privadas [2]. A inserção SVA_E, presente em todos os grupos de ascendência do gnomAD analisados, deve ser incluída em todos os testes de rastreio de portadores que cubram ASPA, sejam pan-étnicos ou dirigidos a uma população [12].

8.3. Rastreio de portadores na população

A recomendação do ACMG de 2021 coloca ASPA no nível 3 do rastreio de portadores, que agrupa os genes com frequência de portadores de pelo menos 1/200 em alguma população; a frequência máxima registada para ASPA é de 0,019856, cerca de 1/50 [99]. O ACMG recomenda oferecer o rastreio de nível 3 a todas as grávidas e a quem planeia uma gravidez, considerar o nível 4 apenas em consanguinidade de primos em segundo grau ou mais próximos ou perante história pessoal ou familiar, e não oferecer apenas os níveis 1 e 2, por não avaliarem de forma equitativa todos os grupos [99]. O documento defende um rastreio neutro quanto à etnia, porque a ascendência autodeclarada é uma base pouco fiável e a restrição por grupos étnicos socialmente definidos é iníqua e cientificamente falha [99]. Os relatórios devem indicar o nível ACMG, o conteúdo do painel, a abordagem técnica e os tipos de variante detetáveis, não devem reportar risco residual e devem reportar por rotina apenas variantes patogénicas e provavelmente patogénicas; as VUS só se reportam em parceiros de portadores identificados e com consentimento [99]. Este último requisito tem consequência direta em ASPA, porque um painel que não declare a deteção da inserção SVA_E tem um ponto cego para a variante mais frequente [12].

O ACOG, na Committee Opinion 691 de 2017, reafirmada em 2025, recomenda que a informação sobre o rastreio de portadores seja dada a todas as grávidas e que o rastreio e o aconselhamento sejam feitos de preferência antes da gravidez, para que o casal conheça o risco reprodutivo e disponha de todas as opções, incluindo decidir engravidar ou não, o diagnóstico genético pré-implantação e os gâmetas de dador [100]. Se uma pessoa for portadora, deve ser oferecido o teste ao parceiro reprodutivo, e o rastreio simultâneo dos dois é sugerido quando o tempo para decidir sobre o diagnóstico pré-natal é curto; se ambos forem portadores, deve ser oferecido aconselhamento genético e discutidos o diagnóstico pré-natal e as técnicas de reprodução assistida [100]. O portador deve ser incentivado a informar os familiares do risco e da disponibilidade do teste, mas o médico não divulga o resultado sem autorização do doente [100]. A história familiar do doente e, se possível, do parceiro inclui a ascendência dos familiares e a consanguinidade, definida como união entre primos em segundo grau ou parentes mais próximos; quem tem história familiar de uma doença genética deve receber a oferta do rastreio dessa doença [100]. O rastreio de portadores de uma doença faz-se em regra uma vez na vida, com registo do resultado no processo clínico; como os painéis mais recentes incluem variantes adicionais, a decisão de repetir o rastreio cabe a um profissional de genética, que avalia o ganho incremental [100]. Para a doença de Canavan, esta regra tem uma consequência prática: um rastreio anterior a 2025 que não detetava a inserção SVA_E deixa um resultado negativo com valor incompleto, e é nesse quadro que a repetição dirigida pode ser discutida [12, 100]. O rastreio de portadores pré-natal não substitui o rastreio neonatal, nem o rastreio neonatal substitui o valor do rastreio de portadores [100]; no caso da doença de Canavan, que não integra o painel uniforme de rastreio neonatal recomendado nos EUA (RUSP), só o rastreio de portadores permite a identificação antecipada do risco [59]. Se uma pessoa pedir o rastreio de uma doença com teste disponível e que seria considerada noutra estratégia de rastreio, o teste deve ser-lhe oferecido após aconselhamento, independentemente da ascendência e da história familiar, e o custo de cada opção para o doente e para o sistema de saúde deve pesar na escolha, sabendo que um teste isolado pode custar mais do que um painel alargado comercial [100].

Na secção dedicada às pessoas de ascendência judaica da Europa Central e de Leste, o ACOG define como asquenazes as pessoas cujos familiares judeus são originários dessas regiões e lembra que a maioria das pessoas de ascendência judaica na América do Norte descende de comunidades asquenazes [100]. O ACOG tinha recomendado oferecer o rastreio de portadores de quatro doenças nesta população, a doença de Canavan, a fibrose quística, a disautonomia familiar e a doença de Tay-Sachs, e mantém-nas no documento de 2017 [100]. A descrição clínica que acompanha a recomendação apresenta a doença de Canavan como doença neurológica degenerativa grave, de fenótipo variável, com atraso motor nos primeiros meses (controlo cefálico e posição sentada), macrocefalia, hipotonia e défice intelectual, esperança de vida variável com morte frequente na infância ou na adolescência e tratamento de suporte, causada por variantes no gene da aspartoacilase, que participa no metabolismo do N-acetil-L-aspartato [100]. Quando só um membro do casal é asquenaze, é esse que deve ser rastreado primeiro, e o outro só se o primeiro for portador; o casal deve ser informado de que a frequência de portadores e a taxa de deteção em pessoas não judias são desconhecidas para a maioria destas doenças, com exceção da doença de Tay-Sachs e da fibrose quística, o que dificulta estimar o risco do casal [100]. Pela mesma razão, o aconselhamento sobre o risco residual depois de um rastreio negativo numa pessoa não judia é complexo, e o ACOG sugere aconselhamento genético para definir a melhor abordagem quando um membro do casal é portador e o outro não tem ascendência judaica [100]. O documento enumera ainda um painel mais alargado para a população asquenaze, com doenças menos frequentes (frequências de portadores de 1/15 a 1/168), limitado às doenças que cumprem os critérios da Committee Opinion 690 [100].

As duas posições norte-americanas divergem na base do rastreio. O ACOG de 2017 mantém, para a doença de Canavan, o modelo dirigido por ascendência, com oferta a pedido fora desse grupo [100]; o ACMG de 2021 inclui ASPA no nível 3, oferecido a todas as grávidas sem critério étnico [99]. A divergência quanto ao parceiro de um portador não judeu também é de método: o ACOG remete para o aconselhamento genético perante uma taxa de deteção desconhecida [100], enquanto o GeneReviews recomenda a sequenciação completa de ASPA nesse parceiro [1], o que corresponde à resposta laboratorial ao problema identificado pelo ACOG. A norma técnica do ACMG de 2008 para o rastreio reprodutivo na população judaica asquenaze, que incluía a doença de Canavan, corresponde ao modelo anterior, dirigido por ascendência [1, 20].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as duas variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. A altura ideal para definir o risco e discutir as opções é antes da gravidez [1, 100]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. Quando o diagnóstico molecular do probando não está confirmado, o armazenamento de DNA preserva a possibilidade de testes futuros, incluindo os de variantes estruturais que só agora são detetáveis [1, 12].

8.5. Conteúdos do aconselhamento e menores

O aconselhamento deve explicar a herança autossómica recessiva, a semelhança de fenótipo entre irmãos, a distinção entre a forma típica e a forma ligeira e a ausência de terapêutica aprovada, com a informação sobre ensaios de terapia génica que exigem diagnóstico precoce (até aos 30 meses no CANaspire) [1, 89]. O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento aos adultos jovens portadores ou em risco de o ser [1]. Para os familiares em risco, o GeneReviews remete para o aconselhamento genético e não propõe a avaliação de irmãos assintomáticos para tratamento precoce [1]. As fontes consultadas não contêm orientação específica sobre o teste de portador em menores. Os portadores devem ser informados do risco dos seus familiares e da disponibilidade do teste [100].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A frequência alélica da inserção SVA_E e a frequência alélica máxima credível de 0,0013, calculada pelos autores para uma prevalência assumida de 1/10 000, não são estimativas de prevalência; a prevalência de 1/10 000 é um pressuposto conservador do cálculo [12]. A combinação de uma variante pan-ancestral frequente com outras variantes privadas sugere que a doença está subdiagnosticada fora das populações fundadoras, e Aaron e colaboradores admitem que a prevalência global esteja subestimada pela escassez de estudos comunitários [7, 12]. As fontes consultadas não fornecem uma estimativa populacional validada de prevalência em nenhum país europeu nem nos EUA.

9.2. Populações fundadoras e geografia

Na população judaica asquenaze, p.Glu285Ala representa 82,9% a 84% dos alelos mutantes e p.Tyr231Ter 13% a 14,8%, e estas duas variantes, com c.433-2A>G, explicam cerca de 98,8% dos cromossomas mutantes [2, 19, 103]. O Oxford Desk Reference refere 80–85% para p.Glu285Ala e uma frequência de portadores superior a 1/40 [54, 56]. A frequência destas variantes tornou possível o rastreio de portadores dirigido [2]. Entre 879 judeus asquenazes israelitas saudáveis, 15 eram heterozigóticos para p.Glu285Ala (1/59) (Elpeleg, 1994), e entre 1423 judeus asquenazes de Toronto rastreados para p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter e p.Ala305Glu havia 25 portadores (1/57) (Feigenbaum, 2004) [3, 6]. Em todos os portadores de p.Glu285Ala de Toronto, a variante estava em desequilíbrio com o alelo T do polimorfismo c.693C>T, o que indica um cromossoma fundador [6]. Os casos judaicos estudados por Matalon remontavam a uma área particular da Europa de Leste [6].

Nos europeus não judeus, p.Ala305Glu é a variante mais referida, com 60% dos cromossomas mutantes na série de Kaul, e a base molecular nesta população foi caracterizada por Shaag e colaboradores e por Elpeleg e Shaag [1, 19, 33, 104]. A inserção SVA_E foi descrita em famílias de ascendência europeia, europeia-uruguaia e europeia-americana e confirmada numa coorte alemã [9, 12]. A maioria dos novos diagnósticos ocorre hoje em pessoas sem ascendência asquenaze conhecida, provavelmente pelo efeito do rastreio de portadores generalizado nessa população e pela dimensão relativa das populações [1, 10]. Na coorte de Bley, 20 dos 23 doentes eram de origem não judaica, com residência mais frequente na Alemanha [10], e a coorte de Hamburgo do estudo PeriNAA inclui mais de 55 doentes [9].

Na Índia, a comunidade Telugu Devanga Chettiar tem a maior agregação conhecida de doença de Canavan juvenil, com cerca de 24 casos históricos, assinaturas genómicas de efeito fundador sem consanguinidade (índice de fixação elevado, segmentos longos de homozigotia e de identidade por descendência, haplótipo longo) e datação do fundador há cerca de 375 anos [35]. A frequência de portadores de 1/23, confirmada por marcadores microssatélites, é superior à descrita na população judaica asquenaze [7]. Fora destes grupos, o OMIM regista outras agregações: cerca de 35 casos identificados na Arábia Saudita, onde a doença parece invulgarmente frequente (12 doentes com deficiência enzimática em fibroblastos na série de Ozand, 1990), uma família iraniana de pais primos em primeiro grau com quatro irmãos afetados em nove (Mahloudji, 1970), a deleção do exão 4 como fundadora em doentes turcos e a variante p.Cys218Ter em homozigotia em doentes ciganos [3, 6]. No Irão, uma série de sete doentes estudados por exoma mostrou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de ASPA na maioria [67], e as séries do Irão e da Jordânia contribuíram para a descrição da epilepsia [43, 44].

As fontes consultadas não contêm dados de prevalência, de frequência de portadores ou de séries de doentes de Portugal ou do Brasil. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

A forma ligeira pode chegar à idade adulta, mas a esperança de vida está mal caracterizada e não há dados sobre gravidez em mulheres afetadas [1]. As crianças com a forma típica são, na prática, doentes pediátricos com necessidades paliativas, e os seus cuidadores precisam de apoio social e de descanso [1]. Nos ensaios de terapia génica, a elegibilidade depende da idade e do estádio da doença, o que dá especial importância ao diagnóstico precoce [76, 89]. Todos os participantes do ensaio publicado do MYR-101 eram de etnia branca, o que limita a generalização dos resultados [13].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a doença de Canavan cabe no âmbito do grupo das leucodistrofias da Rede Europeia de Referência para Doenças Neurológicas Raras (ERN-RND), embora a página do grupo não a mencione nominalmente, e no âmbito da MetabERN, a rede para doenças metabólicas hereditárias [15, 16]. A European Leukodystrophy Association (ELA) é a associação europeia de doentes listada nos registos dos ensaios [76, 89]. Nos EUA, as organizações referidas pelo GeneReviews e pelos registos de ensaios incluem a Canavan Foundation, a Cure Canavan Fund, a National Tay-Sachs and Allied Diseases Association (NTSAD), o Norton and Elaine Sarnoff Center for Jewish Genetics, a United Leukodystrophy Foundation e o Myelin Disorders Bioregistry Project [1, 89]. Os centros de investigação com coortes de história natural incluem o Massachusetts General Hospital, em Boston, e o Centro Médico Universitário de Hamburgo-Eppendorf [1, 9, 42].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Merrill e colaboradores descreveram em 2016 um rapaz de 10 semanas, nascido de termo após gravidez sem complicações, filho de pais caucasianos não consanguíneos, referenciado por episódios de nistagmo pendular horizontal direito com 2 a 3 segundos de duração [27]. Os sinais vitais e o exame geral eram normais, e o perímetro cefálico estava no percentil 63 [27]. O exame neurológico mostrou ausência de seguimento visual, hipotonia central, hiper-reflexia dos membros e movimentos coreiformes [27].

A RM cerebral à apresentação mostrou restrição da difusão extensa e simétrica na substância branca subcortical de ambos os hemisférios, estendida inferiormente pelos feixes corticospinhais até ao tronco cerebral, incluindo a ponte dorsal e ventral, com hipersinal em T2 e hipossinal em T1 da substância branca [27]. A ERM de voxel único na substância branca posterior esquerda mostrou um pico aumentado a 2,02 ppm, correspondente ao NAA, com razão NAA/Cr em TE curto de 2,45, para um valor normal para a idade de 1,71 [27]. Os ácidos orgânicos urinários tinham excreção de NAA superior a 750 mmol/mol de creatinina, e a sequenciação de ASPA identificou a variante c.914C>A, p.(Ala305Glu), em homozigotia, o que confirmou o diagnóstico [27]. A Figura 1 do artigo mostra, em cortes axiais, a hiperintensidade em difusão na cápsula interna e na substância branca subcortical com hipointensidade correspondente no mapa de coeficiente de difusão aparente, as imagens em T2 FLAIR, T2 e T1, e o espetro de ERM com o pico de NAA assinalado (Merrill et al. 2016, Fig. 1; a descrição baseia-se na legenda consultada) [27]. O artigo não descreve a evolução posterior nem a conduta além do diagnóstico.

O caso ilustra quatro pontos. O primeiro é que a apresentação pode preceder a macrocefalia: o perímetro cefálico era normal às 10 semanas, e a revisão dos mesmos autores encontrou normocefalia em cinco de nove doentes com edema citotóxico [27]. O segundo é que a restrição da difusão, que dura cerca de uma semana após a lesão, indica um processo lesivo ativo e sustenta a existência de uma janela terapêutica pós-natal, argumento invocado pelos ensaios de terapia génica que incluem lactentes [27, 76, 89]. O terceiro é que um padrão de difusão restrita num lactente pode ser confundido com AVC, e o pico de NAA na ERM resolve o diagnóstico [27]. O quarto é que a variante p.Ala305Glu em homozigotia, embora presente em doentes menos graves noutras séries, pode associar-se a um início muito precoce, o que é coerente com a perda completa de atividade in vitro descrita por Kaul e colaboradores [10, 19].

Um caso de ensino publicado em 2025 descreve uma lactente de 10 meses, segunda filha de pais não consanguíneos, nascida às 41 semanas, com macrocefalia progressiva, hipotonia axial, atraso do desenvolvimento e rigidez dos membros com reflexos osteotendinosos vivos sugestivos de diplegia espástica; não sustinha a cabeça aos 4 meses nem se sentava aos 10 meses, as vocalizações expressavam contentamento ou zanga sem lalação adequada à idade, o contacto visual era pobre, não tinha disfagia nem crises, e a monitorização eletroencefalográfica prolongada foi normal; fez RM de 3 T com espectroscopia sob anestesia geral [98]. Só a história clínica deste caso foi consultada.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida está reduzida em todas as formas [1]. Na análise agrupada de 82 doentes de Bley e colaboradores, 73% atingiram os 10 anos, sem influência significativa das crises nem da aquisição precoce de seguimento visual ou de controlo cefálico na sobrevivência [10]. A maioria das crianças com a forma típica morre nas duas primeiras décadas, e o promotor do BBP-812 refere que mais de 25% dos doentes morrem até aos 10 anos, valor coerente com o de Bley [1, 8]. A sobrevivência é mais longa do que nas séries antigas, que a limitavam a cerca de 3 anos, e essa melhoria atribui-se aos cuidados de suporte [1, 10]. Na forma típica, a ausência de posição de sentado aos 12 meses prediz que não será adquirida, e todos os doentes perdem as competências adquiridas [10]. A forma ligeira tem progresso lento sem regressão até fases tardias, e os doentes podem chegar à idade adulta, mas a esperança de vida não está quantificada [1]. O NAA urinário mais baixo associa-se ao fenótipo ligeiro e funciona como marcador de gravidade [23].

11.2. Instrumentos de avaliação

A Canavan Disease Rating Score (CDRS) tem 11 itens (crises; hipotonia truncal; espasticidade apendicular; macrocefalia; alimentação; linguagem; sorriso social reativo; seguimento visual; controlo cefálico; alcance de objetos; sentar sem apoio), pontuados de 0 (ausente ou normal) a 2 (constante ou marcado), com total de 0 a 22 [10]. As regras incluem, por exemplo, 2 pontos nas crises perante 3 ou mais crises por ano ou necessidade de mais de um antiepilético, 1 ponto na macrocefalia quando o perímetro cruza 2 ou mais percentis principais dentro do normal e 2 pontos quando ultrapassa o percentil 97, e 2 pontos na alimentação quando é necessária alimentação por sonda; a concordância interavaliadores num estudo-piloto foi de 96% (74 de 77 pontos) [10]. Nos ensaios usam-se ainda a GMFM-88, a parte 2 da HINE, a Alberta Infant Motor Scale, o Infant Motor Profile, a Mullen Scales of Early Learning, a Bayley-4 e a Vineland-3 [76, 89, 105]. A avaliação motora remota por vídeo foi exequível em 95% (61/64) das avaliações, com aceitabilidade de 86% pelos cuidadores e fiabilidade interavaliadores boa a excelente em 15 de 20 avaliações [105], e a concordância entre avaliação remota e presencial em 85 pares de visitas foi quase perfeita (coeficiente de concordância de Lin de 0,98 para a HINE-2 e para a GMFM-88) [97].

11.3. Avaliação inicial após o diagnóstico

11.4. Vigilância

A RM e a ERM de seguimento não têm intervalo definido no GeneReviews fora de contexto de investigação, e a necessidade de sedação pesa na decisão [1, 10]. Nos ensaios de terapia génica, o seguimento inclui RM, ERM, NAA urinário e no LCR, e escalas motoras e de desenvolvimento aos 6 e 12 meses [76, 89].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Canavan é uma leucodistrofia espongiforme autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de ASPA, que codifica a aspartoacilase dos oligodendrócitos. A falta de hidrólise do NAA produzido pelos neurónios acumula NAA no cérebro, na urina, no sangue e no LCR e associa-se a falta de acetato para a síntese de mielina, a desregulação osmótica e a vacuolização da substância branca subcortical. O espectro vai da forma típica do lactente, com 85–90% dos doentes, à forma ligeira ou juvenil, e a gravidade correlaciona-se com a atividade residual da enzima e com o NAA urinário.

A forma típica começa nos primeiros 6 meses com hipotonia axial, falta de controlo cefálico, macrocefalia progressiva que estabiliza por volta dos 18 meses, défice visual de origem cerebral com audição preservada, espasticidade, disfagia e epilepsia que aumenta ao longo da primeira década. Poucas crianças se sentam, nenhuma anda sem apoio, e todas perdem as competências adquiridas; com os cuidados atuais, 73% atingem os 10 anos. A forma ligeira manifesta-se por atraso ligeiro, ataxia, tremor ou défice visual, muitas vezes com perímetro cefálico normal e RM dos núcleos profundos que leva ao diagnóstico erróneo de doença mitocondrial.

O diagnóstico assenta no NAA urinário por GC-MS ou no pico de NAA na ERM e na identificação de variantes bialélicas de ASPA. A descoberta, em 2025, de uma inserção SVA_E no intrão 4, invisível à sequenciação de leituras curtas e mais frequente nas bases populacionais do que qualquer outra variante patogénica, obriga a testá-la por PCR dirigida ou por leituras longas sempre que a sequenciação encontra um ou nenhum alelo, e a incluí-la nos painéis de rastreio de portadores. As variantes fundadoras p.Glu285Ala e p.Tyr231Ter explicam a maioria dos alelos asquenazes, p.Ala305Glu predomina nos europeus não judeus e c.526G>A causa uma agregação de forma juvenil numa comunidade do sul da Índia; a maioria dos diagnósticos atuais ocorre fora da população asquenaze. O ACMG recomenda o rastreio de portadores de ASPA a todas as grávidas e a quem planeia gravidez, sem restrição por etnia.

Não existe terapêutica aprovada nem diretriz de prática clínica. O tratamento é de suporte, com nutrição e proteção da via aérea, gastrostomia quando a deglutição falha, antiepiléticos, toxina botulínica e baclofeno para a espasticidade, reabilitação, comunicação aumentativa e cuidados paliativos. Os ensaios com triacetato de glicerilo e lítio não mostraram benefício clínico. A terapia génica com vetores dirigidos aos oligodendrócitos por via intracraniana mostrou, em oito crianças, redução do NAA no LCR e aumento da mielinização com segurança aceitável aos 12 meses, e o vetor AAV9 intravenoso BBP-812 está em ensaio pivotal, com redução do NAA urinário dependente da dose segundo o promotor e um pedido de autorização anunciado para 2027. A elegibilidade para estes ensaios depende da idade e do estádio da doença, o que dá ao reconhecimento precoce da combinação de hipotonia, macrocefalia e leucodistrofia, e ao teste de NAA urinário, um peso clínico que antes não tinha.

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