Doença de Alexander

Leucodistrofia por variantes heterozigóticas de GFAP: formas neonatal, infantil, juvenil e adulta; tipos I e II

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e fibras de Rosenthal

A doença tem o nome de W. Stewart Alexander, que em 1949 descreveu, na revista Brain, um lactente hidrocefálico com atraso intelectual cujo cérebro mostrava uma «degenerescência fibrinoide progressiva dos astrócitos fibrilares» [19]. A lesão histológica que definiu a doença durante meio século é a fibra de Rosenthal, uma inclusão intracitoplasmática eosinofílica exclusiva dos astrócitos, formada por agregados de proteína ácida fibrilar glial (GFAP), vimentina, cristalina αB e proteína de choque térmico de 27 kDa (HSP27), que aumenta em número e tamanho ao longo da doença [4, 20]; a densidade elevada de fibras de Rosenthal em torno dos vasos periventriculares é o substrato das «grinaldas ventriculares» visíveis na RM [21]. Antes da base molecular, o diagnóstico definitivo exigia demonstrar abundantes fibras de Rosenthal em biópsia ou autópsia; algumas lesões pseudotumorais do tronco cerebral, biopsiadas por suspeita de neoplasia, revelaram estas fibras e conduziram ao diagnóstico [4]. A biópsia deixou de fazer parte do percurso diagnóstico [2].

1.2. Descoberta molecular

Em 2001, Brenner e colaboradores observaram que ratinhos transgénicos com sobre-expressão de GFAP humana desenvolviam inclusões indistinguíveis das fibras de Rosenthal e morriam; a sequenciação de GFAP em doentes com diferentes fenótipos mostrou, na maioria, variantes não conservadoras e heterozigóticas na região codificante, e os autores apresentaram a doença de Alexander como o primeiro exemplo de uma doença genética primária dos astrócitos [22]. Seguiram-se as séries que definiram as formas juvenil e adulta e o espetro de variantes [23, 24], a demonstração de transmissão autossómica dominante em famílias com doença do adulto [25–28] e a verificação de que as variantes de novo surgem sobretudo no cromossoma paterno [9]. Em 2001, van der Knaap e colaboradores propuseram critérios de RM que permitem o diagnóstico radiológico sem biópsia [14].

O conhecimento do mecanismo de ganho de função abriu a via terapêutica da redução da proteína. Em ratinhos com variantes de Gfap, um ASO dirigido ao transcrito murino eliminou quase por completo a GFAP do cérebro e da medula, fez regredir as fibras de Rosenthal e reduziu os marcadores de ativação microglial [29]; num modelo em rato (Gfap+/R237H, designação publicada do alelo de rato, sem transcrito humano) com défices motores e de substância branca, um tratamento único com ASO reverteu a patologia de GFAP e, consoante a idade de tratamento, preveniu ou atenuou os défices [30]. O ASO humano correspondente, zilganersen (ION373), recebeu designação órfã na UE em outubro de 2019 e designações de medicamento órfão e de doença pediátrica rara da FDA em 2020; o ensaio pivotal começou em junho de 2021, e o fármaco foi aprovado pela FDA a 3 de setembro de 2026 [12, 15, 31, 32].

1.3. Nomenclatura e classificações

Coexistem quatro sistemas de classificação, que descrevem o mesmo contínuo fenotípico com cortes diferentes e servem para orientar cuidados e explicar a doença às famílias [4]. A classificação tradicional por idade de início distingue as formas neonatal (primeiro mês de vida), infantil (até cerca dos 2 anos), juvenil (cerca dos 2 aos 14 anos) e adulta (adolescência tardia em diante); a forma neonatal é por vezes tratada como subconjunto da infantil [4, 6, 33].

Prust e colaboradores (2011) aplicaram uma análise de classes latentes a 215 doentes (30 novos e 185 da literatura) com sete variáveis clínicas que podem surgir em qualquer idade (convulsões, disfunção autonómica, encefalopatia, sintomas bulbares, deterioração paroxística, mioclonia palatina e RM típica ou atípica), sem incluir a idade no modelo [6]. O modelo de duas classes foi o melhor (probabilidades posteriores médias de 0,96 e 0,90). O tipo I reúne convulsões, encefalopatia, deterioração paroxística, RM típica, macrocefalia, atraso do desenvolvimento e falência de crescimento; o tipo II reúne disfunção autonómica, sintomas bulbares, mioclonia palatina, alterações dos movimentos oculares e RM atípica, em geral sem défices do desenvolvimento [6]. A análise posterior mostrou que o tipo I tende a começar até aos 4 anos e o tipo II depois, mas o corte não é definitivo: dos 113 doentes do tipo I com idade conhecida, 12 começaram depois dos 4 anos, e dos 72 do tipo II, 20 começaram até aos 4 anos [6]. Os autores concluíram que as formas juvenil e adulta não são clinicamente distintas e cabem ambas no tipo II [6]. A Orphanet e o GeneReviews seguem esta correspondência, e a definição Orphanet do tipo I usa o limiar dos 4 anos [3, 4]. O registo do GeneGuidance coloca a forma juvenil no tipo I, o que diverge da fonte primária [2, 6].

O grupo de estudo japonês (Yoshida e colaboradores, 2011) propôs, a partir de um inquérito nacional, uma classificação orientada pela RM em forma cerebral (tipo 1), bulboespinal (tipo 2) e intermédia (tipo 3), com critérios diagnósticos para cada uma [11]. Mais recentemente, um grupo italiano propôs uma classificação evolutiva do tipo I em quatro subtipos, Ia a Id, segundo a velocidade de deterioração [34, 35]. A tabela seguinte compara os sistemas.

As definições dos subtipos evolutivos são: Ia, forma neonatal de evolução rápida com morte no segundo ano; Ib, atraso do desenvolvimento com deterioração até aos 5 anos; Ic, atraso com deterioração depois dos 6 anos; Id, atraso com estabilidade para além da adolescência [34, 35]. Na coorte italiana original, 1 de 21 doentes era Ia e 5 de 16 infantis eram Ib, e 4 juvenis com desenvolvimento inicial normal evoluíram como Ic (2) ou Id (2); a classificação foi validada em 65 de 205 casos pediátricos publicados [34, 35]. Numa coorte de Hamburgo com 9 doentes, nenhuma classificação se aplicou sem ambiguidade: pela classificação japonesa, 5 eram intermédios, 2 bulboespinais e 2 inclassificáveis; pela de Prust, 5 eram do tipo I, 2 do tipo II e 2 tinham sobreposição; 7 dos 9, incluindo todos os de início precoce, tinham sinais (pseudo)bulbares [36].

1.4. Definição das entidades do âmbito

Define-se doença de Alexander como a leucodistrofia, ou astrocitopatia primária, causada por uma variante patogénica heterozigótica (raramente homozigótica) de GFAP num indivíduo com achados clínicos e de neuroimagem compatíveis [2, 4]. O tipo I é a forma mais grave e mais frequente, de início habitual antes dos 4 anos, com convulsões, megalencefalia e atraso do desenvolvimento com deterioração progressiva [3]; o tipo II caracteriza-se por ataxia, sintomas bulbares, paraparesia espástica, mioclonia palatina e sintomas autonómicos [5]. O âmbito do GeneReviews inclui todos os portadores de uma variante patogénica de GFAP, independentemente do motivo do teste, porque todos devem ser avaliados quanto a manifestações acionáveis [4].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene GFAP e a proteína

GFAP localiza-se em 17q21.31 (GRCh38, cromossoma 17, 44 903 159–44 916 937, cadeia negativa) e tem como transcrito MANE Select NM_002055.5 (ENST00000588735.3), que codifica a proteína NP_002046.1 [7, 37]. O GeneReviews e grande parte da literatura usam a versão anterior NM_002055.4, com a mesma numeração codificante [4, 37]. Existe uma isoforma alternativa, GFAPε (também designada δ), codificada por NM_001131019.3 (NP_001124491.1); a posição c.1289 deste transcrito corresponde a uma posição intrónica do transcrito MANE (c.1171+472), o que mostra que a isoforma usa sequência que no transcrito principal é intrónica [4, 37].

A GFAP é o principal filamento intermédio de classe III do astrócito maduro e o marcador que distingue os astrócitos das outras células gliais [2]. A unidade estrutural é um homotetrâmero formado por dois dímeros de hélices α enroladas, estabilizado por múltiplas interações intermoleculares; a proteína tem um domínio N-terminal (cabeça), um domínio central em bastão dividido em segmentos helicoidais (coil 1A, 1B, 2A e 2B) separados por ligadores, e uma cauda C-terminal [4, 6]. Como proteína do citoesqueleto, modula a morfologia e a motilidade dos astrócitos; outras funções possíveis permanecem por esclarecer [4].

2.2. Mecanismo: ganho de função tóxico

As variantes patogénicas atuam por ganho de função e não por perda de dose [2, 4]. Os argumentos são convergentes: a sobre-expressão de GFAP normal em ratinhos reproduz as fibras de Rosenthal [22]; quase todas as variantes são missense ou pequenas alterações em fase [4, 23, 38]; e a única deleção intragénica descrita remove o exão 5 sem alterar a grelha de leitura [39]. O mecanismo celular propõe uma oligomerização anormal que reduz a solubilidade da GFAP e desorganiza os filamentos [40]; as variantes interferem com as interações que estabilizam o tetrâmero e aumentam a agregação [4]. O mutante p.Arg416Trp acumula-se em fibras de Rosenthal por uma via que envolve a agregação de filamentos e a associação de cristalina αB e HSP27 [20]. Como o efeito tóxico depende da quantidade de proteína anómala, a redução da síntese de GFAP é a estratégia terapêutica racional, validada nos modelos animais [2, 29, 30].

A lesão primária é do astrócito e não do oligodendrócito ou da mielina [2, 41]. A disfunção astrocitária perturba a interação entre astrócitos e oligodendrócitos e resulta em hipomielinização ou desmielinização, o que explica a classificação da doença entre as leucodistrofias e entre as astrocitopatias [4, 41, 42]. No modelo em rato Gfap+/R237H (designação publicada do alelo de rato), a falência de crescimento acompanha-se de redução da massa magra e gorda, atrofia muscular apesar de menor gasto energético, pica e anorexia; os astrócitos expressam o fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF15), elevado no tronco cerebral e no líquido cefalorraquidiano (LCR) mas não no plasma, com ativação de neurónios GFRAL na área postrema; a supressão de GFAP com ASO normaliza o ganho ponderal e o GDF15 [43]. Em doentes, o GDF15 está elevado no LCR e não no sangue, o que o torna um candidato a mediador e biomarcador da falência de crescimento e dos vómitos [43].

2.3. Padrão de herança e origem das variantes

A herança é autossómica dominante [4]. A maioria dos casos com confirmação molecular resulta de variantes de novo; em doentes não aparentados, a variante estava no cromossoma paterno em 24 de 28, o que sugere que a maioria das mutações de novo ocorre na espermatogénese [9]. Há famílias com transmissão vertical, sobretudo com doença do adulto lentamente progressiva [21, 25–28, 44]. A recorrência em irmãos com pais neurologicamente normais e sem a variante nos leucócitos indica mosaicismo germinativo [44, 45], e um indivíduo com mosaicismo somático e germinativo pode ter manifestações ligeiras [38]. Foi descrito um caso de variante homozigótica, c.740C>T p.(Ser247Phe), numa mulher com início dos sintomas por volta dos 70 anos [10].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A revisão sistemática de 2024 reuniu 550 variantes causais de GFAP, sobretudo missense; as substituições de arginina, o resíduo mais alterado, são maioritariamente de novo e mais prevalentes nas formas de início precoce [46]. Na série de Prust (215 doentes, 78 variantes únicas), as variantes distribuíam-se pelos exões 1 (45,5%), 4 (27,2%), 6 (16,0%), 8 (7,5%), 3 (3,3%), 5 (1,8%) e 7 (<1%), sem variantes nos exões 2 e 9; por domínio, 43,7% situavam-se no coil 1A, 23,7% no coil 2A, 13,0% no coil 2B, 13,5% na cauda C-terminal e 4,2% no coil 1B [6]. Das variantes únicas, 43,6% localizavam-se em dinucleótidos CpG, que respondiam por 68,7% dos casos [6]. Quatro resíduos concentravam metade dos doentes: p.Arg239 (20,3%), p.Arg79 (16,6%), p.Arg88 (7,9%) e p.Arg416 (5,6%) [6].

As variantes da tabela seguinte foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, 26 de outubro de 2026; todas sem avisos) sobre NM_002055.5, com a classificação do ClinVar quando disponível [37, 47]. A tabela seguinte junta essa normalização à forma clínica em que cada variante foi descrita pelo GeneReviews (lista fornecida pelos autores, sem revisão pela equipa editorial) ou pelas séries recentes; a associação não é exclusiva [4].

Três notações das fontes foram corrigidas pela normalização [37, 47]. O GeneReviews escreve «p.Ala364Thr (c.1090G>C)», combinação incoerente: c.1090G>C produz p.(Ala364Pro) (ClinVar VCV000066432) e p.(Ala364Thr) corresponde a c.1090G>A; sem a fonte primária não é possível saber qual das duas os autores pretendiam [4, 47]. O caso polaco de 2025 é publicado como «c.54G>T», que daria uma substituição sinónima; a variante p.(Gly18Val) é c.53G>T, como no ClinVar e na família espanhola [47–49]. Uma revisão de 2025 descreve p.Arg79His como «c.250G>A», posição em que a base de referência é A; a notação correta é c.236G>A [10, 37].

2.5. Isoforma ε, splicing e variantes estruturais

A variante p.Arg430His existe apenas no transcrito alternativo da isoforma ε e foi identificada em vários doentes com doença do adulto [4, 50, 51]. Erros de splicing com sobre-expressão anómala de uma isoforma de GFAP pouco caracterizada causam doença do tipo II [8], e a revisão sistemática de 2024 propôs que os defeitos de splicing modulem a idade de início [46]. Variantes de splicing, de desvio da grelha e quiméricas também foram descritas [38]. A deleção de todo o exão 5, em fase, é o único rearranjo intragénico publicado [39]. Estas variantes ficam fora do alcance de um exoma que não cubra regiões intrónicas profundas, o que limita a sensibilidade dos testes nas formas do adulto [13].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As variantes em p.Arg79 e p.Arg239 predizem início precoce (média ± erro-padrão de 1,90 ± 0,70 e 1,00 ± 0,12 anos); p.Arg239His começa mais cedo (0,48 ± 0,14 anos) do que p.Arg239Cys (1,28 ± 0,17 anos), sem diferença de fenótipo, e as variantes em p.Arg88 e p.Arg416 não se associam à idade de início [6]. Excluídas p.Arg79 e p.Arg239, as variantes do coil 2A associaram-se a falência de crescimento, vómitos frequentes e encefalopatia (n=7) [6]. Em 74 doentes do tipo I com confirmação genética, as variantes do exão 1 eram mais frequentes nos subtipos ligeiros e as do exão 4 nos graves; variantes em p.Arg239 nunca surgiram no subtipo Id, e em p.Arg79 nunca no Ia; alterações específicas em p.Arg79 estratificaram a aquisição de marcha independente, e a pontuação de deleteriedade CADD (Combined Annotation Dependent Depletion) correlacionou-se inversamente com a marcha autónoma [52]. As correlações assentam em números pequenos e admitem exceções: na coorte de Hamburgo, dois doentes com p.Arg79Cys tiveram evoluções opostas, uma grave e precoce e outra lentamente progressiva até aos 33 anos [4, 36].

2.7. Penetrância e expressividade

A penetrância é próxima de 100% nas formas infantil e juvenil [4, 45, 53]. Nas formas do adulto, a existência de portadores assintomáticos está documentada em famílias com confirmação molecular [26, 44, 54, 55]. Na família descrita por Shiihara, um rapaz de 16 meses tinha macrocefalia, enquanto a mãe (34 anos) e a irmã (7 anos), com a mesma variante, tinham exame neurológico e perímetro cefálico normais, mas RM com sinal anormal na substância branca frontal profunda e no núcleo caudado [54]. A expressividade intrafamiliar é variável, com progenitores e irmãos ligeiramente afetados [4, 45].

A análise dos exomas de cerca de 470 000 participantes do UK Biobank (40–69 anos no recrutamento, maioritariamente de ascendência britânica branca) identificou 36 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas únicas em 106 portadores, uma frequência de 1 em 4435 (intervalo de confiança [IC] 95% 1/5608–1/3666); restringindo às variantes já publicadas, 1 em 21 363 (IC 95% 1/35 895–1/12 736) [13]. Os portadores tinham mais disfunção vesical (odds ratio [OR] 3,17), disfunção da via aérea superior (OR 7,82), patologia psiquiátrica (OR 1,51) e história paterna de demência (OR 2,79), e menor volume do tronco cerebral e da ponte na RM [13]. Os autores interpretam estes dados como subdiagnóstico ou penetrância incompleta das formas do adulto; as limitações incluem a ausência de variantes intrónicas e estruturais, o fenótipo grosseiro (autorrelato e códigos da CID-10), a RM num subgrupo pequeno e o viés de seleção do UK Biobank [13].

2.8. Doenças alélicas e modificadores

Não há outros fenótipos associados a variantes germinativas de GFAP [4]. Num caso de doença do adulto e a variante p.Arg430His da isoforma ε, uma variante não neutra de HDAC6 foi proposta como modificadora do fenótipo [51]. A heterogeneidade clínica entre portadores da mesma variante, incluindo dentro da mesma família, indica a existência de modificadores genéticos e ambientais ainda não identificados [4, 36].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Distribuição das formas e fontes dos dados

Todos os dados de história natural disponíveis provêm de doentes não tratados com terapêutica modificadora; a única exceção são os participantes do ensaio do zilganersen, cujos resultados se apresentam na secção 7. Numa revisão de relatos de variantes de GFAP compilada pelo GeneReviews, a forma infantil representava 42% (124/293), a juvenil 22% (63/293) e a adulta 33% (96/293), e 10 dos 293 portadores (3%) eram assintomáticos [4, 11, 26, 44, 54, 55]. No inquérito nacional japonês (casos de 2004–2009; 35 doentes com diagnóstico definitivo, gémeos e famílias contados como um caso), as proporções foram 27,3% (9/33) infantis, 24,2% (8/33) juvenis e 48,5% (16/33) adultas; a forma infantil predominou no sexo masculino (8 rapazes e 2 raparigas), 65% dos adultos tinham familiares com sintomas compatíveis, e não houve casos neonatais [11]. Nos adultos, a fraqueza muscular, a hiperreflexia, a disartria, a disfonia, a disfagia e as alterações esfincterianas foram frequentes, a assimetria motora ocorreu em pelo menos 35,0%, a demência em 25,0%, a rigidez em 29,4%, as perturbações do sono (apneia, perturbação comportamental do sono REM) em 30,8% e a mioclonia palatina em 37,5%, que não ocorreu em nenhum doente infantil; três adultos tinham um quadro semelhante à demência frontotemporal [11]. O EEG estava alterado em 8/9 infantis, 6/7 juvenis e 6/13 adultos, os potenciais evocados auditivos do tronco em 4/5, 5/7 e 4/5, e a condução nervosa motora em 4/13 adultos [11]. Na RM, todos os infantis tinham alterações da substância branca frontal, dos gânglios da base e tálamos e o anel periventricular, e todos os adultos alterações do bulbo e da medula cervical, com outras estruturas do tronco e do cerebelo envolvidas em 60–70% [11]. Com a nova classificação, os 35 doentes foram reagrupados em 12 do tipo 1, 16 do tipo 2 (todos antes adultos) e 7 do tipo 3, que reunia 1 infantil, 5 juvenis e 1 adulto [11]. A duração da doença nos sobreviventes ia de 7 meses a 18 anos na forma infantil, de 4,5 a 21 anos na juvenil e de 1 a 16 anos na adulta; nove dos dez infantis e todos os juvenis estavam vivos, e três adultos tinham morrido, aos 67, 51 e 77 anos, com 13, 18 e 9 anos de doença; os autores atribuem esta evolução à ausência de casos neonatais e à melhoria dos cuidados gerais, nutricionais e respiratórios [11]. Na série de Prust, a probabilidade de pertença foi de 60% ao tipo I e 40% ao tipo II [6]. As diferenças refletem o método de recolha: as séries de literatura favorecem os casos pediátricos graves e publicáveis, enquanto um inquérito nacional que inclui neurologistas de adultos capta mais formas tardias; os adolescentes e adultos (≥12 anos) chegam a representar 41% dos relatos na revisão de 2024 [10, 46].

3.2. Forma neonatal

A forma neonatal começa nos primeiros 30 dias com manifestações neurológicas (hipotonia, hiperexcitabilidade, mioclonias) e/ou gastrointestinais (refluxo gastroesofágico, vómitos, má progressão ponderal) [4, 33]. Os recém-nascidos não adquirem os marcos precoces ou regridem, e a regressão pode limitar-se à perda do reflexo de sucção [4]. As convulsões são generalizadas, frequentes e muitas vezes refratárias [4]. Há megalencefalia com bossa frontal ou crescimento cefálico desproporcionado em relação ao peso e ao comprimento, e hidrocefalia com hipertensão intracraniana, sobretudo por estenose do aqueduto [4]. O exame mostra atraso cognitivo, da linguagem e motor graves, sem espasticidade nem ataxia proeminentes; as proteínas do LCR estão elevadas [4, 33]. A progressão é rápida e conduz a incapacidade grave ou morte, tipicamente em 2 anos [4]. Corresponde ao subtipo Ia da classificação evolutiva [34].

3.3. Forma infantil (tipo I)

A forma infantil apresenta-se com atraso ou estagnação do desenvolvimento; alguns doentes andam e falam em frases, outros nunca adquirem marcha independente e têm linguagem limitada, e a disartria é frequente nos que adquirem linguagem expressiva [4]. A maioria é referenciada à neurologia após uma primeira convulsão, frequentemente desencadeada por doença intercorrente, e é a RM pedida nesse contexto que sugere o diagnóstico [4]. A bossa frontal e a megalencefalia não são universais e a macrocefalia pode só ser detetada por medição seriada do perímetro cefálico anos depois do início [4]. A regressão após uma convulsão ou um traumatismo craniano ligeiro, com recuperação parcial possível, é característica; a progressão varia entre a perda de competências motoras e de linguagem na primeira década e um curso muito lento ao longo de décadas [4]. O manual de Oxford de 2017 indica morte na primeira década, informação que corresponde às séries mais antigas e que as coortes recentes não confirmam como regra [4, 6, 56].

Na coorte do Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), com 51 doentes com forma cerebral (idade média na avaliação 10,96 anos), o atraso do desenvolvimento foi o primeiro e mais prevalente sintoma (48 doentes, 94%, idade média 0,58 anos), antes da primeira convulsão (41 doentes, 80%, 2,80 anos) e da macrocefalia (28 doentes, 55%, 4,04 anos) (p<0,0001) [57]. A marcha foi adquirida por 44 doentes (86%): 34 com marcha independente e 10 (20%) apenas com apoio, sem progressão posterior; 11 dos 34 (32%) perderam a marcha independente entre os 3,41 e os 15,10 anos [57]. As convulsões e a macrocefalia não predisseram a aquisição nem a perda da marcha, e a tríade atraso–convulsões–macrocefalia não esteve presente em todos [57]. Na mesma instituição, em 82 doentes, a linguagem compreensiva e expressiva (pontuação composta da Clinical Evaluation of Language Fundamentals, CELF-5) foi de 57,22 (desvio-padrão [DP] 19,89) na forma cerebral, contra 92,50 (DP 20,54) na intermédia e 91,56 (DP 19,51) na bulboespinal, e na forma cerebral a pontuação da Preschool Language Scales (PLS-5) diminuiu com a idade na primeira visita (rho −0,367; p=0,017) [58].

A hipertensão intracraniana é frequente e muitas vezes silenciosa. Em 69 punções lombares de 43 doentes do CHOP, 21 (49%) tiveram pelo menos uma pressão de abertura superior a 28 cmH2O (pernas fletidas), sem papiledema nos que fizeram fundoscopia concomitante, e a maioria estava assintomática; dois doentes com cefaleias e vómitos melhoraram com acetazolamida, com descida da pressão [59]. Não houve associação com a idade (p=0,11), e os sinais de hipertensão intracraniana na RM concentraram-se nos doentes com pressão elevada [59].

3.4. Forma juvenil

A forma juvenil começa na infância ou adolescência e sobrepõe-se às formas infantil e adulta; os sintomas podem lembrar uma delas ou ambas [4, 10]. As manifestações iniciais são mais ligeiras: um atraso ligeiro da linguagem pode ser a única anomalia, e a alteração da voz (hipofonia ou voz nasalada) precede muitas vezes os outros sinais [4]. Os vómitos e a má progressão ponderal são frequentes e podem ser a única manifestação bulbar, sem disfagia nem disfonia iniciais [4, 60]. A anorexia é frequente e pode levar ao diagnóstico errado de perturbação do comportamento alimentar; com o tempo surgem baixa estatura, escoliose progressiva e disfunção autonómica [4]. Doentes com lesões isoladas do tronco cujos sintomas resolveram espontaneamente desenvolveram mais tarde atrofia do bulbo e da medula cervical, como no fenótipo do adulto; num caso, a remissão completa dos sintomas durou mais de 12 anos apesar da atrofia cervicobulbar progressiva [60].

3.5. Forma adulta (tipo II)

A forma adulta reflete o envolvimento infratentorial [4]. As manifestações bulbares incluem disfagia, disfonia, disartria e mioclonia palatina, que sugere fortemente o diagnóstico mas não é patognomónica [4, 10]. A marcha altera-se por sinais piramidais (espasticidade, hiperreflexia, sinal de Babinski) ou cerebelosos (ataxia, nistagmo, dismetria); pode haver hemiparesia com curso em surto-remissão ou quadriparesia lentamente progressiva [4, 61]. As alterações oculomotoras incluem perseguição lenta alterada, nistagmo horizontal evocado pelo olhar, sacadas lentas e mioclonia ocular [62]. A disfunção autonómica manifesta-se por obstipação, incontinência, polaquiúria ou retenção urinária, disfunção erétil, alterações da sudorese, hipotermia e hipotensão ortostática [4, 63]. O perímetro cefálico é normal [4].

A revisão de 2025 sobre o diagnóstico no adulto descreve apresentações neuropsiquiátricas (depressão, desregulação comportamental, défice cognitivo ou de memória, confundidos com depressão major ou pós-parto), quedas e «desajeitamento», síncope, infeções urinárias recorrentes por bexiga neurogénica de tipo neurónio motor superior, apneia do sono e, nos antecedentes, convulsões febris ou fraco desempenho escolar [10]. O início pode ser rápido, de tipo vascular, sobretudo após quedas ou traumatismo craniano ligeiro, e há famílias com vários membros diagnosticados erradamente com esclerose múltipla [10]. No inquérito japonês, a assimetria dos sinais ocorreu em pelo menos 35% dos adultos, a demência em 25% e a rigidez em 29,4% (dados citados por Smółka e colaboradores) [11, 49]. Os portadores identificados no UK Biobank tinham mais disfunção vesical, da via aérea superior e psiquiátrica do que os não portadores [13].

3.6. Manifestações por sistema e correlação anatómica

3.7. Deterioração paroxística e doença intercorrente

A deterioração paroxística, isto é, a perda súbita de funções após uma infeção, convulsão ou traumatismo craniano ligeiro, foi uma das variáveis definidoras do tipo I [6] e está descrita também em adultos após quedas [4, 10]. A recuperação pode ser parcial ou completa [4]. Na coorte de Hamburgo, um doente com p.Arg79His e lesões edematosas do tronco cerebral melhorou clínica e radiologicamente após imunoglobulina intravenosa e corticoides, o que levou os autores a discutir uma componente inflamatória; trata-se de observação num único doente [36].

3.8. Necessidades de cuidados e peso da doença

Na coorte de Hamburgo (9 doentes, início entre os 4 meses e os 46 anos, última informação entre os 3 e os 63 anos, 2 mortes aos 15 e aos 63 anos), 8 tinham apneia ou suspeita de apneia, 7 tinham sinais pseudobulbares, 7 espasticidade e 7 hipotonia, 6 convulsões (início entre os 11 meses e os 6 anos) e 5 macrocefalia [36]. Dos 7 com informação sobre necessidades de cuidados, 6 tinham grau de incapacidade de 100%, todos eram reconhecidos como dependentes, 5 tinham cuidados paliativos pediátricos especializados, 4 gastrostomia (mais 1 temporária) e 6 faziam fisioterapia [36]. As causas de morte habituais são a aspiração, a insuficiência respiratória e as complicações da imobilidade [2].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

A doença deve ser considerada num lactente com megalencefalia, atraso do desenvolvimento, espasticidade e convulsões, e numa criança mais velha ou num adulto com predomínio de sinais do tronco cerebral e espasticidade, com ou sem megalencefalia ou convulsões [4]. A macrocefalia com reação de sobressalto exagerada ao som, choro incessante, mioclonias e irritabilidade é um sinal precoce partilhado com as gangliosidoses GM2, a doença de Canavan e a doença de Krabbe infantil [65]; a macrocefalia com regressão e leucodistrofia figura nos diferenciais de macrocefalia e de regressão do desenvolvimento dos manuais de genética clínica [56, 66, 67].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

No adulto, a mioclonia palatina e a história familiar justificam o teste de GFAP mesmo antes da imagem, e a RM pode ser normal ou ter achados subtis no início [10, 49]. Os sinais de urgência são a hipertensão intracraniana (cefaleias, vómitos, sonolência, crescimento rápido do perímetro cefálico) por hidrocefalia obstrutiva ou pressão de abertura elevada [4, 59], as apneias centrais ou obstrutivas e a insuficiência respiratória por disfunção bulbar [36, 64], a aspiração [2], o estado de mal epilético e a deterioração aguda após infeção, convulsão ou traumatismo craniano [4, 6]. Os vómitos persistentes de causa não esclarecida, sobretudo com perda de peso numa criança ou num adolescente, devem levar a examinar o tronco cerebral antes de concluir por uma causa gastrointestinal ou alimentar [4, 10]. Num doente tratado com zilganersen, febre, cefaleia, rigidez da nuca ou alteração do estado de consciência após a injeção levantam a hipótese de meningite asséptica [16].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe marcador bioquímico que permita o rastreio neonatal da doença de Alexander, porque não há défice enzimático nem metabólito mensurável [2]. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal nem propostas de inclusão em painéis genómicos neonatais.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Definição operacional do diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados clínicos e de neuroimagem sugestivos e uma variante patogénica heterozigótica de GFAP [4]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. No ensaio pivotal e no programa de acesso expandido do zilganersen, a elegibilidade exigiu fenótipo clínico, RM cerebral compatível e variante patogénica de GFAP documentada, o que torna a confirmação molecular um pré-requisito prático do tratamento [16, 69].

5.2. Critérios de RM de van der Knaap

Um inquérito retrospetivo multicêntrico de RM de 217 doentes com leucoencefalopatia de causa desconhecida definiu cinco critérios, dos quais quatro estabelecem o diagnóstico radiológico e orientam o teste dirigido [4, 14]:

Os critérios foram desenhados com casos de início precoce e falham em muitas formas juvenis e do adulto, em que o envolvimento frontal extenso pode faltar [4, 10]. O consenso de definição das leucodistrofias dá a doença de Alexander de predomínio no tronco como exemplo de doentes individuais que não cumprem os critérios radiológicos de leucodistrofia.

5.3. RM por forma clínica

Fontes da tabela: GeneReviews (Tabela 1 e texto), van der Knaap 2005 e 2006, Yoshida 2020 [4, 21, 24, 70].

No adulto, a combinação de atrofia marcada do bulbo e da medula cervical com preservação da base da ponte produz o «sinal do girino» [10]. São sinais de apoio as alterações dos gânglios da base e dos tálamos, da substância branca periventricular e o realce; menos frequentes são as lesões frontais confluentes, as grinaldas ventriculares, a dilatação ventricular e a hidromielia [10]. Medidas descritas pelo grupo japonês (citadas por Smółka e colaboradores) consideram típicos da forma adulta um diâmetro sagital do bulbo inferior a 9 mm e uma razão bulbo/ponte inferior a 0,46, com médias de 7,7 mm e 0,36 na forma bulboespinal de adultos mais velhos [49]. Os achados podem ser subtis: no caso de Smółka, a RM foi lida como normal e só a revisão após o exoma reconheceu hipersinal do bulbo anterior e dos cornos anteriores da medula cervical, com diâmetro anteroposterior da medula em C2 de 5,28 mm (valor normal 9,5 ± 0,6 mm) e razão bulbo/ponte de 0,51 [49]. A espectroscopia por RM foi normal nesse doente, e alterada em todos os membros da família espanhola com p.Gly18Val [48, 49].

Os padrões de imagem também têm valor prognóstico no tipo I. Em 47 doentes de centros internacionais, o envolvimento da substância branca subcortical parietal aumentou o risco do subtipo Ib (OR 16,1; p=0,003), tal como o da substância branca profunda occipital e temporal, da periventricular, do corpo e do joelho do corpo caloso e da região hilar do cerebelo; a substância branca periventricular occipital associou-se ao subtipo Ic face ao Id (p=0,010) [71].

5.4. Critérios clínicos japoneses

A classificação japonesa define a forma cerebral (infantil e juvenil) por atraso psicomotor ou défice intelectual, convulsões, macrocefalia e alterações predominantes da substância branca frontal, e a forma bulboespinal (adulta) por sinais bulbares, fraqueza com hiperreflexia e alteração de sinal ou atrofia do bulbo e da medula cervical; o diagnóstico definitivo é genético [11]. Para a forma do adulto, os critérios exigem início depois dos 12 anos, pelo menos um achado clínico (paralisia, sinais bulbares ou pseudobulbares, ataxia cerebelosa, disfunção autonómica, nistagmo, mioclonia palatina ou demência) e pelo menos um achado de RM (alteração de sinal ou atrofia do bulbo e/ou da medula cervical) [11, 49]. Os critérios do adulto citam-se pela transcrição de Smółka e colaboradores, porque a Tabela 6 do artigo original não foi extraída como texto. Os autores japoneses desenharam a classificação para aumentar a sensibilidade, à custa do valor preditivo positivo, de modo a levar mais doentes ao teste genético ou anatomopatológico [11].

5.5. Teste genético

O GeneReviews propõe duas abordagens [4]. Quando o fenótipo sugere a doença, sequencia-se GFAP (gene isolado ou integrado num painel multigénico de leucodistrofias, que é a via com mais probabilidade de identificar a causa limitando as VUS) e, se a sequenciação for negativa, faz-se a pesquisa dirigida de deleções e duplicações [4]. Quando a doença não foi considerada, o exoma é o teste mais usado, e o genoma uma alternativa [4]. A revisão de 2025 sobre o adulto recomenda o teste de gene único quando há história familiar e o painel de leucodistrofias nos restantes casos; nos Estados Unidos, GFAP nem sempre está incluído nos painéis comerciais de ataxia, ao passo que em Inglaterra o genoma é de rotina e GFAP consta de vários painéis, pelo que um painel de ataxia negativo deve levar ao exoma ou ao genoma [10].

A sequenciação identificou uma variante patogénica em 98% dos probandos testados nos relatos publicados (293/299, incluindo 10 portadores assintomáticos); esta proporção mede a fração de doentes com suspeita bem fundamentada em que a variante é detetável e não equivale à sensibilidade clínica num contexto de suspeita mais larga [4]. Os limites são: a deleção ou duplicação intragénica é rara (uma deleção do exão 5 publicada) e escapa à sequenciação sem análise de variação do número de cópias [4, 39]; as variantes intrónicas profundas e as que afetam apenas a isoforma ε (como p.Arg430His, intrónica no transcrito MANE) podem não ser reportadas se a análise se limitar ao transcrito principal ou a regiões exónicas [8, 13, 37]; o mosaicismo de baixo nível pode não ser detetado no sangue [4, 38]. Um resultado negativo não exclui a doença quando a clínica e a RM são típicas.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_002055.5, ou NM_001131019.3 para variantes da isoforma ε), a notação HGVS c. e p., a coordenada genómica, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [37, 72]. Como a maioria das variantes surge de novo, a confirmação da ausência nos dois progenitores (com parentalidade confirmada) é um critério forte de patogenicidade e o primeiro passo perante uma VUS; a segregação com a doença numa família com transmissão vertical também reforça a classificação [4, 72]. A recorrência de variantes num mesmo resíduo (p.Arg79, p.Arg88, p.Arg239, p.Arg416) apoia a patogenicidade de variantes novas nesses codões [4, 6].

5.6. Outros exames

O eletroencefalograma (EEG) é inespecífico: normal em alguns doentes, com ondas lentas frontais noutros, e com descargas epileptiformes focais ou padrões generalizados, possivelmente por envolvimento talâmico [4]. As proteínas do LCR estão elevadas na forma neonatal [4, 33]. A pressão de abertura está elevada em cerca de metade das punções lombares de doentes pediátricos e deve ser medida quando se faz uma punção [59]. No adulto, a ausência de bandas oligoclonais e de outros marcadores inflamatórios ajuda a afastar a esclerose múltipla e outras doenças imunes [10].

A concentração de GFAP está elevada no LCR (44 doentes contra 46 controlos; p<0,0001) e no plasma (96 doentes contra 67 com outras leucodistrofias; p<0,0001), é mais alta na forma cerebral e difere entre fenótipos [73]. Abaixo dos 8 anos, a concentração aumentou em mediana 91 100 pg/mL por ano no LCR e 2850 pg/mL por ano no plasma, e acima dos 8 anos diminuiu; não houve associação com a variante [73]. No ensaio pivotal, a GFAP plasmática serviu de medida farmacodinâmica (ver secção 7) [16]. A GFAP e o GDF15 no LCR estão em qualificação como biomarcadores e não estão validados para decisões clínicas individuais [43, 73, 74]. A biópsia cerebral já não tem indicação diagnóstica [2].

5.7. Algoritmo prático

O fluxograma da ERN-RND para leucodistrofias coloca a doença de Alexander nos padrões de predomínio frontal e de envolvimento do tronco cerebral [18].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante familiar; os pormenores estão na secção 8 [4]. A ecografia fetal não tem achados específicos descritos nas fontes consultadas.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Formas neonatal, infantil e juvenil

No lactente e na criança, o diferencial faz-se com as leucodistrofias com macrocefalia (doença de Canavan, leucoencefalopatia megalencefálica com quistos subcorticais [MLC], acidúria glutárica tipo 1, acidúria L-2-hidroxiglutárica) e com as leucodistrofias com regressão (adrenoleucodistrofia ligada ao X [ALD-X], leucodistrofia metacromática, doença de Krabbe, espetro de Zellweger) [4, 65, 68]. O predomínio anterior da doença de Alexander infantil contrasta com o predomínio posterior típico da ALD-X [68]. A macrocefalia é partilhada com Canavan, MLC e gangliosidoses [66–68]. A espectroscopia distingue a doença de Canavan pela elevação do N-acetilaspartato (o GeneReviews escreve, por erro, «N-acetilcisteína») [4]. As lesões pseudotumorais do tronco da forma juvenil entram no diferencial dos tumores do tronco cerebral, e a história de biópsias dessas lesões com fibras de Rosenthal mostra que a hipótese deve ser considerada antes de procedimentos invasivos [4].

6.2. Forma adulta

No adulto, o diferencial principal é a esclerose múltipla, que partilha a hemiparesia em surto-remissão, a disartria, a ataxia e as lesões periventriculares, do tronco e da medula cervical; distingue-se por não ter transmissão autossómica dominante, por lesões assimétricas, torácicas e do nervo ótico, por atrofia cerebral generalizada em vez de sinal simétrico do tronco com atrofia do bulbo e da medula, e por bandas oligoclonais [4, 10]. As ataxias espinocerebelosas, a esclerose lateral amiotrófica (ELA), a atrofia multissistémica cerebelosa (AMS-C) e a doença de corpos poliglucosanos do adulto são os diferenciais neurodegenerativos mais frequentes [10]. As doenças do espetro da neuromielite ótica (NMOSD) partilham os vómitos incoercíveis por lesão da área postrema [10].

6.3. Tabela comparativa

Na tabela, AD designa herança autossómica dominante e AR autossómica recessiva; AVC, acidente vascular cerebral; CADASIL, arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia.

O GeneReviews nota que as variantes PEX1, PEX6 e PEX12 explicam 60,5%, 14,5% e 7,6% dos casos de espetro de Zellweger [4]. A leucodistrofia autossómica dominante do adulto (ADLD, por duplicação de LMNB1) partilha com a forma adulta a disautonomia precoce e o envolvimento do tronco [64].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Até setembro de 2026 não havia terapêutica modificadora da doença, e o tratamento era exclusivamente de suporte, multidisciplinar, dirigido às convulsões, à alimentação e nutrição, ao tónus, à comunicação e à educação [4]. Não existem diretrizes de prática clínica específicas para a doença de Alexander: o GeneReviews de 2020 assinalava essa ausência, as recomendações das suas tabelas são de consenso de peritos sem ensaios aleatorizados para os tratamentos sintomáticos, e as pesquisas de 2026 não identificaram diretriz posterior [2, 4]. Os cuidados de suporte seguem o consenso da Global Leukodystrophy Initiative (GLIA) de 2017 para todas as leucodistrofias, que destaca na doença de Alexander as convulsões como possível sintoma de apresentação, as apneias centrais por disfunção bulbar no tipo II e a disautonomia proeminente na doença de início tardio [64]. A revisão de especialistas de 2025 sobre o diagnóstico no adulto, financiada pelo promotor do zilganersen, orienta o reconhecimento e a referenciação, mas não é uma diretriz [10].

Desde 3 de setembro de 2026, os Estados Unidos dispõem do zilganersen, o primeiro tratamento dirigido ao mecanismo da doença [15]. Na UE e no Brasil, o fármaco não está autorizado à data desta atualização [12, 17].

7.2. Zilganersen (Zanvastro®)

Mecanismo e formulação. O zilganersen (ION373, ION-1166998) é um ASO do tipo gapmer 2′-O-(2-metoxietil), com cinco nucleótidos modificados em cada extremidade, uma região central de desoxinucleótidos e ligações mistas fosforotioato e fosfodiéster; liga-se ao pré-mRNA de GFAP e provoca a sua degradação, reduzindo a síntese da proteína [16]. Cada embalagem contém um frasco de 56 mg em 2,8 mL (20 mg/mL) de solução límpida, incolor a ligeiramente amarela, e um frasco de 21 mL de diluente de LCR artificial; conserva-se a 2–8 °C na embalagem original e pode ficar fora do frigorífico, até 30 °C, durante um máximo de 14 dias [16]. O prazo de validade aprovado é de 30 meses [76].

Indicação e posologia. O rótulo indica o tratamento da doença de Alexander em doentes pediátricos e adultos, sem idade mínima e sem restrição por genótipo ou subtipo [16]. A dose é de 50 mg por via intratecal a cada 3 meses (a cada 12 semanas no ensaio), sem dose de carga, administrada por punção lombar por profissionais com experiência neste procedimento ou sob a sua orientação [16]. Uma dose omitida administra-se logo que possível, e o intervalo retoma-se a partir da data dessa administração [16]. O volume de injeção depende da idade:

Fonte: rótulo FDA, secções 2.2 e 2.3 (Tabelas 1 e 2) [16].

Preparação e administração. O conteúdo do frasco é transferido com agulha-filtro de 5 µm (18G ou 19G) e seringa de 20 mL para o frasco de diluente, depois de descartado o excesso; a seringa preparada, sem conservantes, administra-se em 4 horas à temperatura ambiente (até 30 °C) ou em 24 horas se refrigerada a 2–8 °C, protegida da luz, e deve atingir a temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos antes da injeção, sem fontes de calor externas [16]. Antes de injetar, retira-se um volume de LCR aproximadamente igual ao volume de dose; a injeção faz-se em bólus de 1 a 3 minutos pela agulha de punção lombar, sem lavar a agulha [16]. O rótulo admite sedação ou anestesia local conforme o estado do doente, recomenda considerar orientação por imagem e avaliar os fatores que aumentam o risco da punção [16]. O programa de acesso expandido excluiu doentes com contraindicação à punção lombar, hidrocefalia obstrutiva atual ou derivação ventriculoperitoneal funcional, critérios que identificam situações em que a via intratecal exige avaliação individual [69]. A pressão de abertura elevada em cerca de metade das punções lombares de doentes pediátricos deve ser tida em conta no planeamento de punções repetidas [59].

Contraindicações, advertências e reações adversas. O rótulo não tem contraindicações [16]. A advertência principal é a meningite asséptica (química ou induzida pelo fármaco), observada nos períodos em dupla ocultação e aberto: um doente teve meningite asséptica grave no período controlado, recorrente na extensão, que obrigou a interromper a administração e a pré-medicar com dexametasona intravenosa antes das doses seguintes; apesar da pré-medicação, os leucócitos e as proteínas do LCR aumentaram com a exposição continuada, mas o doente ficou assintomático e não descontinuou [16]. Ocorreu pleocitose do LCR em 7 de 24 doentes (29%) com 50 mg após as primeiras 2–4 doses, contra 3 de 17 (18%) no controlo, e em mais 6 doentes na extensão aberta [16]. Perante sintomas de meningite, a investigação e o tratamento seguem a prática habitual, e os doentes e cuidadores devem ser instruídos a contactar o médico [16]. A segurança assenta em 53 doentes, 38 tratados durante 1 ano e 18 durante 2 anos (exposição mediana de 60 semanas) [16].

Fonte: rótulo FDA, secção 6.1 [16].

Os acontecimentos adversos graves emergentes do tratamento ocorreram em 37,5% dos doentes tratados com zilganersen (25 ou 50 mg) e em 47,1% do controlo agregado, segundo o promotor [31]. Várias das reações mais frequentes (síndrome pós-punção lombar, lombalgia, cefaleia) relacionam-se com a punção lombar repetida, e os vómitos e a disfagia sobrepõem-se a manifestações da própria doença, o que obriga a distingui-los da progressão [4, 16]. Os sintomas de meningite após uma administração exigem avaliação imediata [16].

Imunogenicidade. Dos 32 doentes tratados avaliáveis, 9 (28,1%) desenvolveram anticorpos antifármaco (2 transitórios, 7 persistentes), sem efeito aparente na segurança, eficácia ou farmacocinética; dois tinham títulos muito elevados, um dos quais com aumento de leucócitos e proteínas no LCR e sinais de possível meningite asséptica [16].

Farmacologia. À semana 61 (após 5 doses), a razão das médias geométricas da GFAP plasmática face ao valor basal foi 33,6% mais baixa com zilganersen do que com controlo, uma medida indireta do envolvimento do alvo [16]. Com 50 mg a cada 12 semanas, o fármaco é quantificável no LCR 84 dias após a injeção (concentração mínima no estado estacionário 1,21 ng/mL); a concentração plasmática máxima é de 908 ng/mL, atingida em mediana às 4,03 horas, a ligação às proteínas plasmáticas excede 98% e a semivida plasmática terminal é de cerca de 1 mês [16]. O metabolismo faz-se por endonucleases e exonucleases, sem envolvimento do citocromo P450; não houve estudos clínicos de interação, e in vitro o zilganersen não é substrato nem inibidor dos principais transportadores, nem inibidor ou indutor das enzimas CYP; não houve diferenças clinicamente relevantes por idade, peso, sexo, raça ou insuficiência renal ou hepática ligeira, e as insuficiências moderadas e graves não foram estudadas [16].

Populações especiais. Não há dados humanos na gravidez; em ratinhos, doses subcutâneas até cerca de 6 vezes a dose máxima humana por área corporal não afetaram o desenvolvimento embriofetal, mas os estudos em coelho e de desenvolvimento pré e pós-natal não foram feitos e são requisitos pós-comercialização [16, 76]. Não há dados na lactação [16]. A eficácia dos 2 aos menos de 18 anos assenta no ensaio controlado; abaixo dos 2 anos, assenta na extrapolação a partir do ensaio, na modelação farmacocinética que prevê exposição no LCR semelhante com 50 mg e nos dados de segurança de 4 doentes [16]. Na toxicologia juvenil em macacos, a administração intratecal a cada 4 semanas durante 9 meses produziu perda transitória do reflexo patelar com 8 e 25 mg e vacuolização neuronal sem degenerescência com 25 mg (2 a 5 vezes a exposição humana) [16]. Não foram estudados doentes com 65 ou mais anos [16]. A carcinogenicidade não foi estudada, e os testes de mutagenicidade foram negativos [16].

7.3. Estado regulamentar

A estimativa do COMP de 2019 que fundamentou a designação órfã foi de cerca de 0,01 por 10 000 pessoas, ou cerca de 500 doentes na UE-28 com Noruega, Islândia e Liechtenstein [12]. O estudo pivotal está também registado no sistema europeu de ensaios clínicos (CTIS 2024-510603-11-00) e teve centros em Itália, nos Países Baixos e no Reino Unido, entre outros [32].

7.4. Ensaio pivotal

O estudo ION373-CS1 (NCT04849741) é um ensaio de fases 1–3 multicêntrico (13 centros em 8 países: Austrália, Canadá, Israel, Itália, Japão, Países Baixos, Reino Unido e EUA), com uma parte principal aleatorizada, em dupla ocultação e controlada em 49 doentes (critério de elegibilidade: 2 a 65 anos) e um subestudo aberto em 4 doentes com menos de 2 anos [16, 32]. As idades reais dos participantes foram de 1,5 a 53 anos [31]. Todos tinham doença confirmada por fenótipo, RM e variante patogénica de GFAP [16]. Em duas coortes de dose ascendente, os doentes foram aleatorizados 2:1 para zilganersen a cada 12 semanas (25 mg, n=8 tratados; 50 mg, n=24 tratados) ou controlo (n=17 agregados), durante 60 semanas, seguidas de 60 semanas abertas, extensão de 120 semanas e 28 semanas de seguimento [16]. O estrato 1, em que se avaliou o desfecho primário, incluiu doentes com pelo menos 5 anos, com alteração da motricidade grossa e, se adultos, com início dos sinais motores nos 5 anos anteriores [16]. A idade mediana foi de 11 anos, 65% eram do sexo feminino, 86% brancos, 6% asiáticos e 10% hispânicos ou latinos, e a velocidade média da marcha de base era de 1,2 m/s [16].

Os limites desta evidência são substanciais. A análise primária comparou 17 com 13 doentes, e o intervalo de confiança da diferença vai de 1,44 a 65,25 pontos percentuais, compatível tanto com um benefício mínimo como com um grande [16]. A diferença relativa de 33 pontos deve ler-se à luz do declínio absoluto de cerca de um terço da velocidade da marcha no grupo controlo em pouco mais de um ano, uma taxa que confirma a progressão na população do estrato 1 mas que não se aplica a doentes com doença lentamente progressiva ou sem alteração motora [16]. Os desfechos secundários apresentados pelo promotor são descritivos, sem controlo de multiplicidade, e os resultados do ensaio não estavam publicados numa revista com revisão por pares à data desta atualização (pesquisa na Europe PMC a 26 de outubro de 2026) [31]. O período controlado de 60 semanas não permite avaliar a sobrevida, a perda da marcha a longo prazo nem a função bulbar e respiratória, e a eficácia abaixo dos 2 anos e acima dos 53 anos não foi demonstrada diretamente [16, 31]. Não foram identificados ensaios negativos ou interrompidos de outras intervenções na doença de Alexander, nem outros ensaios de intervenção no ClinicalTrials.gov além do estudo pivotal e do programa de acesso expandido, numa pesquisa limitada a estes registos e à Europe PMC.

7.5. Tratamento sintomático por manifestação

O GeneReviews organiza o tratamento sintomático por manifestação (tabela seguinte), sem indicar doses; nenhum dos fármacos sintomáticos tem indicação nem dose aprovadas para a doença de Alexander, e as doses da subsecção 7.6 provêm dos rótulos oficiais (RCM português quando existe, EMA ou FDA) para as indicações aprovadas ou para condições análogas, o que constitui extrapolação [4].

7.6. Posologia dos fármacos sintomáticos

O valproato merece prudência particular. O rótulo norte-americano tem aviso em caixa de hepatotoxicidade fatal, com risco muito maior abaixo dos 2 anos, em politerapia e em crianças com doenças metabólicas, défice intelectual grave ou doença cerebral orgânica, o que inclui a maioria dos lactentes com doença de Alexander do tipo I; tem também avisos de pancreatite e teratogenicidade [80]. O RCM português contraindica o valproato na hepatite aguda ou crónica, em antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave medicamentosa, na porfiria hepática, nas doenças mitocondriais por POLG (e abaixo dos 2 anos com suspeita de doença por POLG), nos distúrbios do ciclo da ureia e no défice primário de carnitina não corrigido, e em mulheres com potencial para engravidar fora do Programa de Prevenção da Gravidez [79]. Em raparigas e mulheres com potencial para engravidar, só deve usar-se se os outros tratamentos forem ineficazes ou não tolerados, prescrito por especialista e no âmbito desse programa [79]. Num estudo nórdico, a exposição paterna nos 3 meses anteriores à conceção associou-se a um risco ajustado de perturbações do neurodesenvolvimento nos filhos de 1,50 (IC 95% 1,09–2,07), com risco cumulativo de 4,0–5,6% contra 2,3–3,2% com lamotrigina ou levetiracetam [79]. A escolha do valproato para os vómitos assenta apenas na recomendação de peritos do GeneReviews [4].

A suplementação de vitamina D ajusta-se ao doseamento sérico de 25-hidroxivitamina D, com as doses de profilaxia do RCM do Vigantol® como referência [4, 96]. Para a obstipação, o GeneReviews indica procinéticos, emolientes fecais e enemas sem fármacos nem doses específicas; o macrogol é o laxante osmótico com RCM português consultado [4, 97]. Quando um consenso ou um estudo indica dose, essa é a dose recomendada, e o rótulo oficial (RCM nacional, EMA ou FDA) fica como comparação; a gabapentina do consenso GLIA, até 60 mg/kg/dia, excede o máximo pediátrico do rótulo e fica fora das condições do rótulo, o que se indica como informação [64, 95]. Nos restantes fármacos da tabela, sem dose de diretriz ou consenso para esta doença, a dose é a do rótulo, por extrapolação declarada.

7.7. Medidas não farmacológicas, nutrição e reabilitação

A avaliação da deglutição (clínica, videofluoroscopia ou endoscopia por fibra ótica) orienta as adaptações da textura, o posicionamento e a decisão de gastrostomia; a disfagia com aspiração e a má nutrição estão entre as principais causas de morbilidade e de morte [2, 4]. Na coorte de Hamburgo, 4 de 7 doentes tinham gastrostomia definitiva [36]. A fisioterapia e a terapia ocupacional abordam a amplitude articular, a força, a coordenação, o tónus e o autocuidado; as ortóteses e os auxiliares de marcha prolongam a mobilidade [4, 49]. A escoliose e a luxação da anca são vigiadas pela ortopedia, e a terapia da fala e a comunicação aumentativa e alternativa apoiam a linguagem e a disartria [4]. A abordagem educativa norte-americana descrita no GeneReviews (intervenção precoce até aos 3 anos, programas educativos individualizados e planos de transição) tem equivalentes nos sistemas de intervenção precoce e de educação inclusiva nacionais [4]. O planeamento de cuidados paliativos pediátricos especializados é frequente nas formas graves [36].

7.8. Terapêuticas experimentais sem demonstração de eficácia

Na coorte de Hamburgo, dois doentes receberam corticoides de forma experimental [36]. O doente 5 recebeu metilprednisolona em pulsos de 20 mg/kg/dia por via intravenosa durante 3–5 dias nas exacerbações, prednisolona oral de 0,4–2 mg/kg durante 1–2 dias, um ciclo de 40 mg/dia (cerca de 1,4 mg/kg) durante 7 dias com desmame em 5 semanas e, depois, 1 mg/kg durante 7 dias a cada 21 dias, com melhorias, em dias, da hemiparesia, da espasticidade, da linguagem e das crises; o tratamento foi suspenso por infeções recorrentes [36]. O doente 9, com lesões edematosas do tronco cerebral, recebeu imunoglobulina intravenosa durante 5 dias e pulsos de corticoide durante 5 dias aos 7 anos e 6 meses, por hipótese de rombencefalite autoimune, com melhoria da disartria, disfonia, disfagia e peso, e nova melhoria após repetição aos 7 anos e 11 meses; a RM mostrou regressão das lesões [36]. Os autores sublinham que são observações em 2 doentes, sem causalidade demonstrada, e que os corticoides só devem considerar-se como opção experimental [36]. A ceftriaxona (1 doente, com melhoria motora e da linguagem) e a hormona libertadora de tirotrofina (3 doentes japoneses, 1 com melhoria da ataxia) foram também referidas, por atribuição indireta [36]. Nenhuma destas intervenções é rotina, e o GeneReviews não as recomenda [4].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

7.10. Agentes e situações a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Agentes a evitar. O valproato exige ponderação nos lactentes, por pertencerem ao grupo de maior risco de hepatotoxicidade do rótulo, e nas mulheres com potencial para engravidar [79, 80]. A toxina botulínica exige precaução extrema em crianças com disfagia, debilidade neurológica significativa ou pneumonia de aspiração recente [86]. O baclofeno tem mais efeitos adversos nos estados espásticos de origem cerebral e, na forma intratecal, não deve ser interrompido de forma abrupta [83, 85]. As fontes consultadas não identificam fármacos com toxicidade específica na doença de Alexander.

Gravidez e lactação. Não há dados sobre gravidez em mulheres com doença de Alexander nas fontes consultadas. O zilganersen não tem dados humanos na gravidez nem na lactação, e os estudos de desenvolvimento embriofetal em coelho e pré e pós-natal estão por realizar como requisito pós-comercialização [16, 76]. O programa de acesso expandido exclui grávidas e lactantes [69]. O valproato está sujeito ao Programa de Prevenção da Gravidez [79]. O planeamento da gravidez de uma mulher com doença do tipo II deve considerar a disfunção bulbar, respiratória e autonómica e o risco de transmissão de 50% (secção 8) [4, 64].

Anestesia e perioperatório. Um rapaz de 7 anos com doença de Alexander, incluído no ensaio do zilganersen, fez injeções intratecais trimestrais sob anestesia geral; nos 9 procedimentos anteriores, com propofol de manutenção a 100–225 µg/kg/min, teve hipotensão frequente (até 7,5 mg de efedrina) e recobro superior a 6 horas com despertar prolongado e incoerência [100]. Com titulação do propofol guiada pelo espetrograma de um EEG frontal (100 a 75 µg/kg/min; 89 mg no total), não houve hipotensão, o recobro durou 41 minutos (contra 67–121 minutos) e a orientação completa ocorreu às 3 horas (contra 6 horas) [100]. Os autores interpretam o caso como sensibilidade aumentada ao propofol, possivelmente por disfunção metabólica astrocitária; trata-se de um único doente [100]. O risco de deterioração após convulsões, infeções e traumatismo craniano, as apneias e a disfagia com risco de aspiração justificam avaliação anestésica prévia, vigilância respiratória pós-operatória e prevenção de convulsões no perioperatório [4, 6, 64].

Transição. Os doentes com formas de início precoce que chegam à idade adulta passam a ter predomínio de sinais bulbares, respiratórios e autonómicos, e os doentes com formas do adulto são seguidos em neurologia de adultos, onde a doença é frequentemente não reconhecida [2, 10]. O GeneReviews recomenda planos de transição na adolescência [4].

7.11. Recomendações e divergências entre fontes

Fontes da tabela: [4, 16, 36, 64, 69].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança é autossómica dominante, e o risco de recorrência depende da origem da variante no probando [4]. A maioria das variantes surge de novo, mas há casos familiares, sobretudo nas formas do adulto, e a expressividade variável faz com que um progenitor portador possa ter manifestações ligeiras ou ausentes [4, 45].

8.2. Teste dos progenitores e teste em cascata

Recomenda-se o teste molecular dos dois progenitores de um probando com variante aparentemente de novo [4]. Se a variante não for encontrada, é de novo (confirmada se a parentalidade tiver sido testada; caso contrário, presumivelmente de novo) ou resulta de mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo, num progenitor; o teste em leucócitos pode não detetar todo o mosaicismo somático [4, 72]. Uma família aparentemente negativa pode explicar-se por falta de reconhecimento da doença num familiar, morte precoce de um progenitor, início tardio ou penetrância reduzida [4]. A história familiar deve procurar ativamente diagnósticos de esclerose múltipla, ataxia espinocerebelosa, paraparesia espástica, demência ou disautonomia: na coorte de Hamburgo, a mãe de um doente com início aos 46 anos tinha demência e alteração da marcha aos 60 anos, sem estudo de segregação, e na série do adulto de 2025 houve familiares com diagnóstico de «esclerose múltipla» [10, 36].

Nos irmãos e outros familiares sintomáticos de qualquer idade, numa família com diagnóstico estabelecido, o teste é apropriado [4]. O teste preditivo de familiares assintomáticos adultos é possível após a identificação da variante familiar e deve ser precedido de aconselhamento formal sobre as consequências socioeconómicas, de seguimento e psicológicas [4]. A família de Shiihara ilustra o valor e os limites desse teste: a mãe e a irmã de um lactente afetado eram portadoras com exame normal mas alterações na RM [54].

8.3. Mosaicismo germinativo

A recorrência em irmãos com doença comprovada neuropatológica e molecularmente, filhos de pais neurologicamente normais, mostra que o mosaicismo germinativo ocorre [44, 45]. Um progenitor com mosaicismo somático e germinativo pode ter fenótipo ligeiro ou mínimo [38]. O predomínio de origem paterna das variantes de novo (24/28) aponta para a espermatogénese como local de origem, o que não permite estimar o risco de mosaicismo para um casal concreto [9]. Por isso, o risco de recorrência num casal com variante ausente nos leucócitos, embora baixo, não é nulo [4, 45].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT), e o momento ideal para discutir o risco genético e estas opções é antes da gravidez [4]. A maioria dos centros considera o uso do diagnóstico pré-natal uma decisão pessoal do casal [4]. As perspetivas sobre o uso destes testes diferem entre profissionais e entre famílias, sobretudo quando o progenitor portador tem doença ligeira de início adulto, e a discussão deve ter em conta a variabilidade de expressão intrafamiliar, que impede prever a gravidade num feto com a variante [4, 36]. O planeamento familiar deve ser discutido antes da gravidez com os adultos jovens afetados ou em risco, e o armazenamento de DNA é recomendado nos probandos sem diagnóstico molecular [4].

8.5. Aconselhamento de menores

O GeneReviews de 2020, seguindo a National Society of Genetic Counselors e a American Academy of Pediatrics com o American College of Medical Genetics and Genomics, considera inapropriado o teste preditivo de menores assintomáticos em risco de doença de início adulto quando não há benefício de tratamento precoce [4]. A aprovação do zilganersen não alterou ainda esta recomendação de forma explícita: o ensaio e o programa de acesso expandido exigiram fenótipo clínico compatível, e não há dados sobre o tratamento de portadores pré-sintomáticos [16, 69]. Nos menores com sintomas, mesmo inespecíficos (atraso da linguagem, vómitos persistentes, alteração da voz), o teste é diagnóstico e não preditivo [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada estimativa mede

Uma notícia sobre a aprovação refere cerca de 300 doentes nos EUA, número jornalístico sem fonte primária que não deve ser usado como prevalência [78]. A ausência de uma prevalência mundial é registada pela Orphanet, que classifica a prevalência pontual como desconhecida [2].

9.2. Geografia e ascendência

A doença ocorre em diversos grupos étnicos e raciais [4, 42]. As variantes são sobretudo de novo e as fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras estabelecidas [4, 9]; no inquérito japonês, porém, a variante p.(Arg276Leu) (R276L na notação do artigo) surgiu em três famílias independentes da mesma região, o que sugere efeito fundador sem o excluir como recorrência de novo, cerca de 60% das variantes dos adultos só tinham sido descritas no Japão, e as variantes nos resíduos R79, R88 e R239 explicaram 75,0% das formas infantis e juvenis e nenhuma das adultas [11]. Os dados de população vêm sobretudo do Japão (inquérito nacional e séries de doença do adulto) [11, 25], dos EUA (coortes do CHOP sobre marcos do desenvolvimento, linguagem, pressão intracraniana e biomarcadores) [57–59, 73], do Reino Unido (UK Biobank) [13] e de vários países europeus: Itália (classificação evolutiva e correlações genótipo-fenótipo) [34, 35, 52], Alemanha (coorte de Hamburgo) [36], Espanha (família com p.Gly18Val) [48] e Polónia (caso de 2025) [49]. No ensaio pivotal, 86% dos participantes eram brancos e 6% asiáticos, e os centros situavam-se na América do Norte, Europa, Israel, Japão e Austrália [16, 32]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a ausência de doentes ou de publicações nesses países.

9.3. Populações especiais

Os adultos constituem a população mais subdiagnosticada: a forma adulta simula esclerose múltipla ou ataxia espinocerebelosa, os painéis de ataxia podem não incluir GFAP, e os dados do UK Biobank sugerem que muitos portadores têm manifestações não reconhecidas [2, 10, 13]. Os lactentes com doença do tipo I são o grupo de maior risco de hepatotoxicidade do valproato [80]. Os doentes com menos de 2 anos e os com 65 ou mais anos não estão representados no ensaio controlado do zilganersen [16]. As mulheres representaram 65% dos participantes no ensaio, sem explicação nas fontes [16].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-RND, cujo grupo de leucodistrofias mantém fluxogramas diagnósticos e uma plataforma de conhecimento sobre a doença [18]. Entre as associações de doentes e recursos, contam-se a associação francesa European Leukodystrophy Association, de âmbito europeu [101], a United Leukodystrophy Foundation (EUA) [102], a organização End Alexander Disease (endaxd.org) [4], o laboratório de doença de Alexander do Waisman Center da Universidade de Wisconsin-Madison, que mantém a base de dados de variantes de GFAP [4, 103], e o Myelin Disorders Bioregistry Project do CHOP, com o seu estudo de medidas de desfecho [4]. As fontes consultadas não identificam associações específicas da doença de Alexander em Portugal ou no Brasil; as associações de leucodistrofias e de doenças raras nacionais indicam recursos gerais.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Smółka e colaboradores publicaram em 2025 o caso de um rapaz polaco, previamente saudável e desportista, que aos 13 anos desenvolveu rigidez e fraqueza insidiosas dos membros inferiores, com marcha em adução do pé, pior à direita, sem resposta à fisioterapia [49]. Aos 14,5 anos, o perímetro cefálico era de 54 cm (percentil 10) e o índice de massa corporal de 16,5; tinha dismorfias ligeiras, espasticidade dos membros inferiores, reflexos policlónicos, clónus aquiliano e sinal de Babinski bilaterais, sensibilidade e coordenação normais e marcha paraparética com pé pendente bilateral [49]. A RM cerebral com contraste e a da coluna foram inicialmente lidas como normais, com apenas um quisto da pineal; o LCR era normal (2 células/µL, proteínas 27,7 mg/dL), as bandas oligoclonais e os painéis autoimunes foram negativos, a condução nervosa e a eletromiografia eram normais, e o painel de paraparesias espásticas hereditárias, o estudo de leucodistrofia metacromática e os ácidos gordos de cadeia muito longa foram negativos; a espectroscopia por RM foi normal [49]. Na avaliação psicológica, o quociente de inteligência desceu de 98 para 85 em 14 meses, com défice da memória visual e auditiva a longo prazo e ansiedade e depressão [49].

O exoma identificou a variante heterozigótica de GFAP NM_002055.5:c.53G>T p.(Gly18Val), publicada no artigo como «c.54G>T», notação que corresponde a uma substituição sinónima e foi corrigida pelo VariantValidator e pelo ClinVar (VCV002500184, patogénica) [37, 47, 49]. Era o segundo doente não aparentado com esta variante, depois de uma família espanhola com seis afetados com paraparesia espástica de início adulto, em que a variante cossegregava com a doença [48, 49]; o estudo dos progenitores não foi realizado [49]. Com o diagnóstico molecular, a revisão das imagens em colaboração com uma equipa de Milão reconheceu hipersinal do bulbo anterior, entre as pirâmides, e dos cornos anteriores da medula cervical, com estreitamento segmentar em C2 (diâmetro sagital de cerca de 5,3 mm) e razão bulbo/ponte de 0,51 [49]. A Figura 2 do artigo mostra, em RM cervical T2 sagital e axial, o hipersinal do bulbo anterior e dos cornos anteriores (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12653588/figure/jcm-14-08232-f002/), e a Figura 4 mostra a RM de seguimento de setembro de 2025, estável, com a banda de hipersinal bulbar anterior em FLAIR (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12653588/figure/jcm-14-08232-f004/) [49].

O tratamento incluiu reabilitação domiciliária e dois internamentos de 3 semanas com injeções de toxina botulínica, ortóteses tornozelo-pé e canadianas; a sertralina, a levodopa/benserazida e o baclofeno não trouxeram benefício [49]. Ao fim de 16 meses de seguimento, o doente usava canadianas ou cadeira de rodas fora de casa [49]. O caso mostra três pontos com consequências práticas: a forma juvenil e do adulto pode apresentar-se como paraparesia espástica pura, sem sinais bulbares nem macrocefalia; os achados de RM podem ser subtis e só reconhecidos depois do diagnóstico genético, o que justifica medir o bulbo e a medula cervical e incluir GFAP nos painéis de paraparesia espástica e de leucodistrofias; e a notação publicada de uma variante deve ser confirmada antes de ser usada em aconselhamento [10, 49]. As condutas descritas são as do relato e não constituem esquema recomendado; o zilganersen não estava disponível para este doente.

Um segundo caso, pediátrico, ilustra a variabilidade da evolução: na coorte de Hamburgo, uma criança com início aos 2 anos e a variante p.Arg79His tinha lesões edematosas do tronco cerebral com hipersinal T2 que regrediram nas RM dos 7, 8 e 10 anos, após imunoglobulina e corticoides, com melhoria da disartria, disfonia, disfagia e peso (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12524457/figure/jcm-14-06918-f001/) [36]. Os autores não estabelecem relação causal, e o tratamento imunomodulador não é recomendado pelo GeneReviews [4, 36].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico na história natural

Na série de Prust (171 doentes com idade de início e idade na última observação ou morte), a sobrevida mediana após o início foi de 14,0 anos (erro-padrão 1,8) no tipo I e de 25,0 anos (erro-padrão 2,1) no tipo II, com razão de taxas de mortalidade de 1,93 e riscos relativos (modelo de Cox) de 1,51 e 0,62 (p=0,0063); excluídas as variantes em p.Arg79 e p.Arg239, as medianas foram de 17,3 e 25,0 anos [6]. São dados de uma série de casos publicados e referenciados, anterior a qualquer terapêutica modificadora, com viés para os casos mais graves [6]. A forma neonatal leva a incapacidade grave ou morte tipicamente em 2 anos [4], e na classificação evolutiva o subtipo Ia morre no segundo ano, o Ib deteriora-se até aos 5 anos, o Ic depois dos 6 e o Id mantém-se estável para além da adolescência [34, 35]. Na forma cerebral, cerca de um terço dos doentes que adquirem marcha independente perde-a (11/34, entre os 3,4 e os 15,1 anos) [57]. Os padrões de RM com envolvimento parietal subcortical, occipital, temporal, periventricular, do corpo caloso e do hilo cerebeloso predizem o subtipo de pior evolução Ib [71]. Nas formas do adulto, a progressão é lenta mas conduz a incapacidade motora, disfagia com gastrostomia e insuficiência respiratória; num caso da revisão de 2025, a doente passou a usar cadeira de rodas 5 anos após o início e teve gastrostomia aos 7 anos de evolução [10]. As causas de morte são a aspiração, a insuficiência respiratória e as complicações da imobilidade [2].

11.2. Prognóstico com tratamento

Os dados com zilganersen limitam-se às 60 semanas do período controlado e às extensões ainda em curso (conclusão prevista para 2034), sem resultados de sobrevida, de perda da marcha ou de função respiratória a longo prazo [16, 32]. No estrato com alteração motora, a velocidade da marcha manteve-se praticamente estável (−2,1%) contra um declínio de 35,4% sem tratamento [16].

11.3. Medida da gravidade

A coorte de Hamburgo propôs a Alexander Disease Severity Score (ADSS), de 0 a 12 pontos, com seis itens pontuados de 0 a 2: problemas alimentares (2 = sonda), epilepsia no último ano (2 = três ou mais crises por ano, mais de um antiepilético ou crises sob um antiepilético), motricidade (nível do Gross Motor Function Classification System, GMFCS, 1 = 0; 2–3 = 1; 4–5 = 2), falência de crescimento (2 = abaixo do percentil 3), linguagem (2 = só a família entende) e apneia (2 = presente); 0–4 pontos correspondem a doença ligeira, 5–8 a moderada e 9–12 a grave [36]. A escala não está validada e pode aplicar-se em cada consulta como registo estruturado [36].

11.4. Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação inicial recomendada pelo GeneReviews inclui: exame neurológico completo com perímetro cefálico, revisão da RM, avaliação formal do desenvolvimento e decisão sobre EEG; avaliação da deglutição (clínica, videofluoroscopia ou endoscopia por fibra ótica) e da linguagem; fisioterapia, terapia ocupacional e medicina física e de reabilitação; ortopedia (escoliose, luxação da anca); gastrenterologia e nutrição (alimentação, obstipação, refluxo, crescimento, calorias e líquidos); pneumologia e medicina do sono (fraqueza respiratória, escoliose, aspiração, apneia muitas vezes central); urologia (bexiga neurogénica); psicologia e neuropsicologia; aconselhamento genético; e apoio social e familiar, com coordenação pelo médico assistente [4].

11.5. Tabela de vigilância

11.6. Cuidados paliativos e planeamento antecipado

Os cuidados paliativos pediátricos especializados acompanharam 5 de 7 doentes da coorte de Hamburgo, e os autores recomendam informar os cuidadores, desde cedo, do espetro clínico, incluindo manifestações potencialmente fatais como a apneia, e avaliar precocemente as necessidades de cuidados e de apoio [36]. O consenso GLIA recomenda planeamento paliativo precoce em todas as leucodistrofias [64].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Alexander é uma astrocitopatia primária causada por variantes heterozigóticas de GFAP, quase sempre de novo, que atuam por ganho de função tóxico e produzem as fibras de Rosenthal e uma leucodistrofia com predomínio frontal nas formas de início precoce e com atrofia do bulbo e da medula cervical nas formas tardias. As quatro formas por idade de início descrevem um contínuo que a classificação de Prust reduz a dois tipos: o tipo I, de início habitual antes dos 4 anos, com atraso do desenvolvimento, convulsões, macrocefalia e encefalopatia, e o tipo II, de início juvenil ou adulto, com sinais bulbares, mioclonia palatina, ataxia, espasticidade e disautonomia. A sobrevida mediana na história natural foi de 14 anos no tipo I e de 25 anos no tipo II.

O diagnóstico assenta na RM (critérios de van der Knaap na criança, «sinal do girino» e medidas do bulbo e da medula no adulto) e na sequenciação de GFAP, que identifica a variante em 98% dos casos com suspeita fundamentada; a deleção do exão 5, as variantes da isoforma ε e as intrónicas, o mosaicismo e os erros de notação das publicações são as principais armadilhas. A forma adulta continua subdiagnosticada, como sugerem a frequência de portadores no UK Biobank e as famílias diagnosticadas com esclerose múltipla ou ataxia espinocerebelosa.

O zilganersen, aprovado pela FDA em setembro de 2026, é o primeiro tratamento dirigido ao mecanismo: 50 mg por via intratecal a cada 3 meses, com estabilização da velocidade da marcha num ensaio pequeno, de 60 semanas controladas, cujos resultados ainda não foram publicados em revista. Na UE e no Brasil não está autorizado. Os cuidados de suporte multidisciplinares (antiepiléticos, nutrição e gastrostomia, antiespásticos, vigilância respiratória e do sono, prevenção da aspiração, reabilitação e cuidados paliativos) continuam a ser a base do tratamento para todos os doentes. O aconselhamento genético deve contar com o mosaicismo germinativo, a expressividade variável e a penetrância incompleta das formas do adulto.

13. Referências Bibliográficas

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