Distúrbios de Instabilidade Cromossómica — Abordagem Diagnóstica

Síndromes de quebras cromossómicas, defeitos constitucionais da reparação do DNA e radiossensibilidade

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Origem do conceito

O conceito de síndrome de instabilidade cromossómica nasceu da citogenética clássica. Guido Fanconi descreveu em 1927 três irmãos com pancitopenia e anomalias congénitas, e Schmid, em 1965, documentou a fragilidade cromossómica espontânea dos linfócitos destes doentes [55]. David Bloom publicou em 1954 a associação entre eritema telangiectásico facial e nanismo, e Sawitsky, Bloom e German relacionaram-na em 1966 com quebras cromossómicas e leucemia aguda [59]. A ataxia-telangiectasia foi descrita por Syllaba e Henner em 1926, e a síndrome de quebras de Nijmegen por Weemaes e colaboradores em 1981, em dois irmãos neerlandeses de uma família consanguínea com microcefalia, imunodeficiência e rearranjos cromossómicos semelhantes aos da AT [28, 60]. Durante décadas, estas quatro entidades — anemia de Fanconi (AF), ataxia-telangiectasia (AT), síndrome de quebras de Nijmegen (NBS, Nijmegen breakage syndrome) e síndrome de Bloom — formaram o núcleo das «síndromes de quebras cromossómicas», reconhecidas pelo padrão de dano observado ao microscópio e pela sensibilidade das células a agentes específicos [28].

1.2. Da citogenética à reparação do DNA

A identificação dos genes deslocou a definição do fenómeno citogenético para o mecanismo molecular. O Oxford Desk Reference descreve estas doenças como defeitos de genes «guardiões» (caretaker genes), cujas proteínas protegem o genoma contra alterações adquiridas causadas por radiação ultravioleta, radiação ionizante, radicais livres e químicos exógenos; a incapacidade de manter a integridade genómica acelera a acumulação de alterações que favorecem a transformação celular [14]. As mesmas proteínas participam na junção das quebras de dupla cadeia programadas da recombinação V(D)J, o que explica a imunodeficiência de muitas destas doenças, e várias partilham alterações neurológicas e envelhecimento prematuro [14, 57]. O gene da AT foi localizado em 11q22–23 em 1988 e depois clonado; NBS1 (atual NBN) foi mapeado em 8q21, e a sua proteína, a nibrina, integra o complexo MRN (MRE11–RAD50–nibrina), ativado pelo ATM [60]. Ellis e colaboradores mostraram em 1995 que o produto do gene da síndrome de Bloom pertence à família das helicases RecQ [59].

1.3. Nomenclatura e expansão do grupo

A designação «instabilidade cromossómica» abrange hoje um grupo mais amplo do que as quatro síndromes clássicas. A revisão de Taylor e colaboradores (2019) mantém o núcleo AF, AT, NBS e Bloom, mas acrescenta as doenças relacionadas por defeitos em componentes dos mesmos complexos: a doença semelhante à AT (ATLD, MRE11), a doença semelhante à NBS (NBSLD, RAD50) e a doença semelhante a Bloom (TOP3A, RMI1, RMI2), e prevê que o número de entidades relacionadas continue a crescer [28]. O Oxford Desk Reference inclui, no mesmo capítulo de abordagem, as doenças da reparação por excisão de nucleótidos (xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne, COFS, tricotiodistrofia, síndrome UV-sensível), as SCID radiossensíveis por defeitos da junção não homóloga de extremidades (ligase IV, Artemis, DNA-PKcs, Cernunnos), a RIDDLE, a síndrome de Seckel, a síndrome de Werner, a síndrome de Rothmund-Thomson, a ataxia espinocerebelosa com neuropatia axonal tipo 1 (SCAN1), as ataxias com apraxia oculomotora e a síndrome de quebras de Varsóvia [14]. A Orphanet agrupa estas condições na categoria ORPHA:169346 [1], e a classificação de 2024 da International Union of Immunological Societies (IUIS) distribui-as entre as SCID e uma subtabela própria de «defeitos de reparação do DNA», que em 2024 passou a incluir a síndrome de Rothmund-Thomson [2]. A anemia de Fanconi ganhou em 2025 um 23.º gene, FAAP100 (aliás FANCX) [4, 61].

1.4. Definição operativa

Neste artigo, «distúrbio de instabilidade cromossómica» designa uma doença monogénica constitucional em que um defeito da deteção, sinalização ou reparação do DNA, ou da coesão e segregação dos cromossomas, produz dano cromossómico mensurável em células do doente (quebras, figuras radiais, rearranjos não aleatórios, trocas entre cromatídios-irmãos, separação prematura de centrómeros, aneuploidia em mosaico ou instabilidade centromérica) ou hipersensibilidade celular a um agente genotóxico. A definição serve o clínico que encontra um destes achados, ou que suspeita de uma destas doenças. As entidades raras — ATLD, NBSLD, RIDDLE, síndrome LIG4, défice de Cernunnos-XLF, SCID por Artemis e DNA-PKcs, síndrome de Varsóvia, espetro ESCO2, ICF e aneuploidia em mosaico variegada — recebem aqui uma descrição suficiente para o reconhecimento e o diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Vias de manutenção do genoma afetadas

As doenças deste grupo correspondem a falhas em vias distintas, e essa distinção determina o tipo de dano observado e o teste celular discriminante. A tabela organiza as vias segundo o Oxford Desk Reference e a revisão de Taylor e colaboradores [14, 28].

Na AF, as variantes de qualquer dos genes FANC comprometem a reparação de ligações cruzadas intercadeia, que inclui uma etapa de reparação dirigida por homologia; as células são hipersensíveis a DEB, MMC e cisplatina, e algumas formas também à radiação [28]. As aberrações espontâneas da AF afetam DNA recém-replicado e aparecem em metáfase como quebras de cromatídio; a reparação errada gera figuras quadrirradiais [14]. As formas FA-D1 (BRCA2), FA-N (PALB2), FA-S (BRCA1) e FA-R (RAD51) são sensíveis tanto a agentes de ligação cruzada como à radiação ionizante, em coerência com um defeito da recombinação homóloga [14]. O núcleo da via (FANCB–FANCL–FAAP100) funciona como ubiquitina-ligase E3 que monoubiquitina FANCD2 e FANCI; a variante FAAP100 p.(Thr542Pro) impede a formação deste subcomplexo, e com ela a translocação nuclear e o recrutamento para a cromatina, e o ratinho Faap100−/− tem letalidade embrionária, baixo tamanho, malformações e atrofia gonadal, como outros modelos de AF [61]. A perda dos 18 aminoácidos C-terminais de FAAP100, que medeiam a heterodimerização com FANCB, basta para abolir a função da proteína [4].

Na AT e na NBS, a falha é a resolução das DSB. O ATM ativa as respostas celulares ao dano causado pela radiação, por químicos ou pelo metabolismo normal, e é necessário para reparar DSB na heterocromatina [14]. O MRE11 é o núcleo nuclease do complexo MRN, faz a ressecção das extremidades e é necessário para ativar ATM e ATR [25]. O RNF168 monoubiquitina a histona H2A nas lisinas 13 e 15 e amplifica o sinal RNF8, condição para a retenção de 53BP1 e BRCA1 nos locais de quebra e para a mudança de classe das imunoglobulinas [25]. A ligase IV executa a selagem final da NHEJ em complexo com XRCC4, dirigida às quebras pela DNA-PK [25, 60]. Os rearranjos não aleatórios entre os cromossomas 7 e 14 nos linfócitos T da AT e da NBS envolvem os loci dos recetores de células T e das imunoglobulinas (7p13, 7q35, 14q11, 14q32), porque a recombinação V(D)J produz DSB fisiológicas que, sem a via de sinalização íntegra, se juntam de forma aberrante [6, 14].

Na síndrome de Bloom, o BLM atua na estabilidade das forquilhas de replicação, na ressecção e na dissolução das junções de Holliday duplas; a sua ausência leva a interconversões de cromatídios (quadrirradiais) e a uma elevação marcada das trocas entre cromatídios-irmãos [28]. As variantes em TOP3A, RMI1 e RMI2, que codificam os parceiros do BLM no complexo BTR, também elevam as SCE [7, 28].

Nas coesinopatias, o defeito não é da reparação propriamente dita, mas da coesão. O ESCO2 é necessário para estabelecer a coesão dos cromatídios-irmãos na fase S e a coesão pós-replicativa induzida por DSB [62]; o DDX11 é uma helicase que participa na coesão, e o seu défice produz simultaneamente separação prematura de cromatídios e hipersensibilidade à MMC [14, 26]. Na ICF, a hipometilação dos satélites 2 e 3 pericentroméricos dos cromossomas 1, 9 e 16 descondensa a heterocromatina e origina configurações multirradiais desses cromossomas; na ICF2 também os satélites alfa estão hipometilados [25, 63].

2.2. Herança

Quase todas estas doenças são autossómicas recessivas, com penetrância completa em homozigotia ou heterozigotia composta e expressividade muito variável, sobretudo no xeroderma pigmentoso e na síndrome de Cockayne [14]. A AF é exceção parcial: a forma FANCB é ligada ao X e a forma FA-R, por RAD51, resulta de variantes heterozigóticas dominantes de novo [3]. A variabilidade alélica também pesa: na AT, as variantes clássicas eliminam a atividade cinase do ATM, enquanto a AT variante conserva atividade residual e tem evolução mais lenta [5]. Na síndrome LIG4, as variantes truncantes bialélicas precoces associam-se a falência de crescimento grave e SCID, e as hipomórficas a quadros ligeiros [64].

2.3. Espetro de variantes e variantes fundadoras

A tabela reúne as variantes de valor diagnóstico ou populacional citadas nas fontes. A nomenclatura foi normalizada no VariantValidator com o transcrito MANE Select [65]; a designação histórica mantém-se entre parênteses quando a literatura a usa.

Na AF, a contribuição de cada gene varia: FANCA responde por 60–70% dos casos, FANCC por 14% e FANCG por 10% nos dados do GeneReviews, com efeitos fundadores em afrikaners (FANCA), amish (FANCE), judeus asquenazes (BRCA2, FANCC), sul-asiáticos (FANCL), japoneses (FANCC, FANCG), judeus marroquinos (FANCA), sauditas (FANCC), ciganos espanhóis (FANCA) e negros subsaarianos (FANCG) [3]. Cerca de 35% dos doentes com AF têm grandes deleções, que representam 18% das variantes patogénicas, e em FANCA cerca de 40% das variantes só são detetadas por análise de deleções e duplicações [3, 56]. A AT apresenta frequências de heterozigóticos aumentadas nos drusos do norte de Israel (1/3 a 1/15), nos judeus marroquinos e tunisinos (1/81) e nos ciganos de Espanha (1/36) [5].

2.4. Heterozigóticos

Os portadores destas doenças recessivas não desenvolvem a síndrome, mas alguns genes conferem risco oncológico em monoalelismo. As portadoras de variantes ATM em famílias com AT têm risco relativo de cancro da mama de cerca de 2 no Reino Unido (cerca de 5 abaixo dos 50 anos), com excesso de risco colorretal (RR 2,54; IC 95% 1,06–6,09) e gástrico (RR 3,39; IC 95% 0,86–13,4) [28]. O documento do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2025 classifica ATM como gene de penetrância moderada para cancro da mama feminino, do pâncreas e da próstata [66].

O mesmo documento trata o risco como uma variável contínua, modulada pela variante, pela história familiar, pelo índice poligénico e por fatores não genéticos [66]. Os números de base que reúne são os seguintes. A frequência de heterozigóticos no gnomAD v3.1 varia entre 1/142 (latino-americanos) e 1/1204 (sul-asiáticos), com 1/277 nos europeus não finlandeses; num estudo caso-controlo norte-americano de cancro da mama, as variantes patogénicas ATM estavam em 0,78% dos casos (253/32 247) e 0,41% dos controlos (134/32 544) [66]. No cancro da mama, os consórcios BCAC/BRIDGES (variantes truncantes, OR 2,10; IC 95% 1,71–2,57) e CARRIERS (todas as variantes patogénicas, OR 1,82; IC 95% 1,46–2,27) concordam num risco cerca de duas vezes o da população, restrito aos tumores com recetores de estrogénio positivos (OR para recetores negativos 1,01 e 1,04), estável com a idade e sem aumento demonstrado de cancro contralateral [66]. Algumas variantes missense conferem 4 a 6 vezes o risco: a c.7271T>G p.(Val2424Gly) associa-se a risco cumulativo de cancro da mama de 52% aos 70 anos e 60% aos 80 anos, embora um estudo caso-controlo recente não o tenha replicado, e a fundadora finlandesa c.7570G>C p.(Ala2524Pro) teve OR 8,5 [66]. No pâncreas, numa coorte de 130 famílias norte-americanas e canadianas com 155 heterozigóticos, o risco cumulativo foi de 1,1% aos 50 anos, 6,3% aos 70 e 9,5% aos 80 (RR 6,5; IC 95% 4,5–9,5), com possível viés de seleção; em dados de laboratório comercial ajustados para história pessoal e familiar, os OR foram menores (3,44 e 4,21) [66]. Na próstata, o consórcio PRACTICAL estimou OR 4,4 (IC 95% 2,00–9,50) e outro estudo internacional OR 1,88 para a doença agressiva, sem associação confirmada com o início precoce ou a doença familiar [66]. No estômago, os OR foram de 2,97 (12 casos em heterozigóticos, laboratório comercial) e 5,50 no BioBank Japan, onde o efeito parece modulado pela infeção por H. pylori [66]. Para o cólon e reto (OR 1,49), o ovário (OR 1,57) e o melanoma (OR 1,46), as associações são modestas e exigem estudos maiores [66]. O excesso colorretal estimado nas famílias britânicas com AT (RR 2,54) é, assim, superior ao das séries mais recentes de testes em painel [28, 66]. ATM é um gene grande: cerca de metade das variantes submetidas ao ClinVar sem conflito de interpretação são VUS (4333/8344), na grande maioria missense, e o ACMG recomenda que uma VUS não oriente a gestão clínica nem o teste preditivo de familiares [66].

A variante NBN 657del5 associa-se a risco aumentado em heterozigóticos, incluindo cerca de 3 vezes para cancro da mama, e a próstata e meduloblastoma pediátrico [28]. Nos genes FANC mais frequentes não há aumento estatisticamente significativo de cancro nos portadores, mas os portadores de BRCA2, BRCA1, PALB2 e RAD51C seguem as recomendações próprias de predisposição hereditária ao cancro da mama e do ovário [3, 28]. Os portadores de BLM são aparentemente assintomáticos, com possível aumento ligeiro de alguns cancros [28]. Para MRE11, a curadoria ClinGen refutou a associação de variantes heterozigóticas com cancro hereditário da mama e do ovário [25].

2.5. Aneuploidia em mosaico variegada: genes, mecanismo e variantes

A aneuploidia em mosaico variegada (mosaic variegated aneuploidy, MVA) designa a presença constitucional de ganhos e perdas de cromossomas inteiros, sobretudo trissomias e, em menor número, monossomias, que atingem cromossomas diferentes de célula para célula (aneuploidia variegada) e apenas uma fração das células de cada tecido (mosaico) [54, 67]. A aneuploidia não é o que se herda: as variantes causais são germinais e bialélicas, e a aneuploidia renova-se em cada divisão por falha da segregação dos cromossomas [25]. A primeira causa identificada foi BUB1B, em cinco famílias, duas delas com rabdomiossarcoma embrionário, o que estabeleceu a primeira ligação entre um gene do checkpoint do fuso mitótico e uma doença humana [68]; seguiram-se CEP57, em 2011, e TRIP13, em 2017 [69, 70]. Em 2021, BUB1B, CEP57 e TRIP13 explicavam cerca de metade dos doentes com MVA [71].

O checkpoint de montagem do fuso (spindle assembly checkpoint, SAC) retém a anafase até que todos os cinetocoros estejam ligados aos microtúbulos. A BUBR1, codificada por BUB1B, integra com CDC20, MAD2 e BUB3 o complexo do checkpoint mitótico, que mantém inativo o complexo promotor da anafase (APC/C), e é necessária para recrutar a proteína motora CENP-E aos cinetocoros [25]. A TRIP13 é uma ATPase AAA+ que remodela a MAD2 e é parceira funcional da BUBR1; a MAD1, codificada por MAD1L1, recruta a MAD2 aos cinetocoros não ligados [70, 72]. A CEP57 é uma proteína centrossómica que nucleia e estabiliza microtúbulos, e a CENATAC é um componente do spliceossoma minor (dependente de U12) cuja perda prejudica o processamento de um subtipo raro de intrões com locais de splicing AT-AN, presentes em genes mitóticos [69, 71]. Nas células linfoblastoides de doentes, só as linhas com variantes TRIP13 ou BUB1B escapam em menos de uma hora à paragem mitótica induzida pelo nocodazol, que as células de controlo mantêm durante mais de duas horas; as linhas CEP57 e as de MVA sem causa identificada conservam o checkpoint [70]. Esta diferença funcional acompanha a diferença de risco oncológico entre os genes, e os autores concluíram que é o mecanismo que gera a aneuploidia, e não a aneuploidia em si, que determina o risco de cancro [70].

O OMIM numera sete tipos, e a revisão do grupo de trabalho da American Association for Cancer Research (AACR) de 2024 refere ainda doentes com variantes em MAD2L1BP [54]. A aneuploidia em mosaico foi também descrita em casos isolados com variantes bialélicas de BUB1, em dois doentes com microcefalia e défice intelectual, de MAD2L1BP, em três doentes de duas famílias, e de TRIM37, o gene do nanismo de Mulibrey, em amniócitos e fibroblastos de dois irmãos, com 7–36% de metáfases aneuploides [73–75]. Na tabela, a contagem de doentes e a percentagem de células aneuploides vêm da revisão de Villarroya-Beltri e colaboradores (2022), salvo indicação em contrário, e são contagens de casos publicados, sem denominador populacional.

A variante da família define o tipo e, com ele, o risco. Na MVA1, a maioria dos doentes não japoneses é heterozigótica composta para uma variante truncante e uma variante missense ou de splicing [68, 77]. Em sete famílias japonesas, só se encontrou uma variante codificante, num único alelo; a mais frequente, presente em quatro famílias, foi NM_001211.6:c.1833del p.(Phe611LeufsTer15) (designação histórica 1833delT), e o outro alelo partilhava um haplótipo conservado com redução do transcrito [82]. Esse segundo alelo veio a explicar-se por uma substituição G>A numa região intergénica a 44 kb a montante do início da transcrição de BUB1B: introduzida nos dois alelos de células em cultura, reduziu o transcrito e reproduziu a separação prematura dos cromatídios e a aneuploidia, e foi encontrada em homozigotia numa criança japonesa [83]. Num feto japonês, a variante promotora materna combinava-se com uma inserção Alu paterna entre o intrão 8 e o exão 9, que a sequenciação da região codificante não detetou [84, 85]. A variante intrónica homozigótica NM_001211.6:c.2386-11A>G, que cria um local aceitador novo preferido ao original, foi descrita num homem com adenocarcinoma da ampola de Vater aos 34 anos e, duas décadas depois, pólipos adenomatosos e adenocarcinomas múltiplos do cólon e do estômago, com separação prematura dos cromatídios e aneuploidia em mosaico [76]. Na MVA2, a duplicação NM_014679.5:c.915_925dup p.(Leu309ProfsTer9) (c.915_925dup11 na literatura) é recorrente em famílias consanguíneas de origem marroquina [69, 78, 86]. Na MVA3, NM_004237.4:c.1060C>T p.(Arg354Ter) foi encontrada em homozigotia em cinco crianças britânicas de famílias originárias da região de Azad Caxemira, no Paquistão, uma criança norueguesa era homozigótica para uma variante do local aceitador do intrão 7 (com numeração inconsistente entre o texto e a tabela do artigo original), e uma criança indiana tinha NM_004237.4:c.998_999del p.(Ser333LeufsTer30) [70, 79]. A doente com MVA7 era heterozigótica composta para NM_001013836.2:c.196C>T p.(Gln66Ter) e NM_001013836.2:c.1882G>T p.(Glu628Ter) [72]. As designações foram normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE Select [87].

A correlação genótipo-fenótipo assenta em séries pequenas. Na revisão de García-Castillo e colaboradores (2008), que reuniu 21 doentes estudados para BUB1B, os doentes com uma variante BUB1B identificada num só alelo (em grande parte japoneses, cujo segundo alelo era então desconhecido) tinham o quadro mais grave, com Dandy-Walker em 7 de 8, cataratas em 6 de 6 e tumor de Wilms em 7 de 8, e separação prematura dos cromatídios em 8 de 8 doentes e 7 de 7 pais; os doentes sem variante BUB1B tinham um quadro ligeiro, sem cancro, Dandy-Walker ou cataratas; os doentes com duas variantes BUB1B identificadas tinham gravidade intermédia [88]. TRIP13 tem uma segunda doença alélica: variantes missense bialélicas hipomórficas causam infertilidade feminina por paragem da maturação dos oócitos (OMIM 619011), sem tumor de Wilms nem efeito sobre a mitose, o que mostra que o grau de perda de função separa as duas doenças [89]. As alterações somáticas de BUB1B em carcinomas colorretais são adquiridas e não têm significado germinal [25].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços partilhados

O grupo partilha um conjunto de manifestações que resulta da mesma lógica biológica: tecidos de proliferação rápida e sistemas que dependem de quebras programadas do DNA sofrem primeiro. O atraso de crescimento, muitas vezes de início pré-natal, a microcefalia, as alterações pigmentares (manchas café com leite, hipo e hiperpigmentação), a fotossensibilidade, a imunodeficiência, a insuficiência medular, a neurodegeneração, o hipogonadismo com infertilidade ou menopausa precoce e o cancro em idade jovem repetem-se com combinações e intensidades diferentes [14, 28]. A NBS e a síndrome de Bloom são fenotipicamente mais homogéneas, enquanto a AF e a AT têm a maior heterogeneidade [28]. No exame, o Oxford Desk Reference destaca olhos encovados e nariz afilado com aspeto envelhecido (Cockayne), microcefalia com face média proeminente (NBS), sardas (XP e NBS), queratoses solares (XP), eritema em asa de borboleta (Bloom), manchas café com leite e hiperpigmentação (AF), telangiectasias oculares (AT), catarata (Cockayne), alterações do equilíbrio (AT), espasticidade (Cockayne) e cabelo quebradiço pobre em enxofre (tricotiodistrofia) [14].

3.2. Quadro por entidade

3.3. Cancro: padrão e idade

O cancro é a complicação comum de quase todo o grupo, mas cada entidade tem o seu espetro. Na AF dominam a leucemia mieloide aguda e os carcinomas escamosos da cavidade oral, do esófago e do trato genital; os tumores sólidos podem ser a primeira manifestação em pessoas sem malformações nem insuficiência medular, e as formas BRCA2 e PALB2 acrescentam tumores cerebrais, renais, neuroblastoma e LMA em 80% aos 10 anos na FA-D1 [3]. A clonalidade com ganhos de 1q ou 3q e perda do cromossoma 7 precede muitas vezes a transformação [3]. Na AT e na NBS predominam os tumores linfoides na infância [5, 6]. Na síndrome de Bloom ocorrem praticamente todos os tipos de cancro da população geral, em idade muito mais precoce e com tumores múltiplos; o cancro da próstata e o melanoma são exceções [28, 59]. Na síndrome de Rothmund-Thomson por RECQL4 domina o osteossarcoma, e na síndrome de Werner os tumores não epiteliais [18, 19]. Os dados de risco provêm de registos de doentes (International Fanconi Anemia Registry, coorte do National Cancer Institute, registo alemão de AF, Bloom's Syndrome Registry) e não de estudos populacionais, o que os torna sujeitos a viés de verificação dos casos mais graves.

3.4. Toxicidade iatrogénica como manifestação

A toxicidade desproporcionada à quimioterapia ou à radioterapia é, por si, um sinal clínico. O GeneReviews lista-a entre os achados sugestivos de AF, e Taylor e colaboradores lembram que manifestações subtis de AF podem acompanhar-se de efeitos adversos graves dos citotóxicos [3, 28]. Pollard e Gatti reuniram 36 casos de reações adversas graves à radioterapia em doentes com AT, NBS, défice de ligase IV, AF e um caso de Bloom [60]. Na síndrome de Bloom, a maioria das mielodisplasias do registo (21 de 24) foi precedida de tratamento oncológico com quimioterapia ou radioterapia [7].

3.5. História natural e doença tratada

A esperança de vida média de 20 anos (0–50) na AF corresponde a coortes antigas; a prevalência de AF no noroeste de Inglaterra, de cerca de 5 por milhão, terá duplicado em duas décadas com a melhoria dos cuidados [14, 28, 55]. A sobrevivência mediana na AT é de 25 anos, com grande variação, e a doença pulmonar crónica responde por cerca de um terço das mortes [28]. Na síndrome de Bloom, a vida média de 27 anos está enviesada por coortes antigas e não reflete a melhoria do tratamento do cancro [28]. Estas estimativas misturam história natural e doença tratada, e não devem ser aplicadas a um doente individual sem considerar o genótipo e a época.

3.6. Aneuploidia em mosaico variegada: quadro clínico e risco de cancro

O quadro descrito nas primeiras séries é constante: restrição de crescimento intrauterino grave, muitas vezes detetada na ecografia pré-natal, baixa estatura pós-natal, microcefalia, défice intelectual de grau variável e dismorfia ligeira (fronte proeminente, face triangular, micrognatia, ponte nasal larga, implantação baixa dos pavilhões auriculares), com malformações do sistema nervoso central (sobretudo Dandy-Walker), cataratas e outras anomalias oculares, convulsões, anomalias genitourinárias e cardiopatia congénita [25, 53, 77, 92]. Foram descritos défice de hormona de crescimento associado a cardiopatia congénita [92] e manchas café com leite múltiplas [72, 77]. Na série japonesa de Kajii e colaboradores (2001), cinco lactentes de quatro famílias tinham atraso de crescimento pré e pós-natal grave, atraso profundo do desenvolvimento, microcefalia, hipoplasia cerebral com Dandy-Walker ou outra malformação da fossa posterior e convulsões clónicas incontroláveis [81]. A microcefalia não é obrigatória: foi descrita MVA sem microcefalia, com trissomias 8, 18 e 19 em linfócitos e fibroblastos e sem divisão prematura dos centrómeros [94].

O fenótipo difere com o gene. Na MVA2 (CEP57), os doze doentes revistos em 2021 tinham atraso de crescimento, em regra de início pré-natal, dismorfia facial e anomalias endócrinas, cardiovasculares e esqueléticas, sem cancro [78]; dois irmãos de pais marroquinos aparentados chegaram à idade adulta com dificuldades de aprendizagem, hipoplasia dos polegares e anomalias dentárias, o que contraria a ideia de que a MVA é sempre precocemente letal [86]. Na MVA3 (TRIP13), o tumor de Wilms foi o achado mais constante, e microcefalia, atraso do desenvolvimento, convulsões, atraso de crescimento e alterações da pigmentação cutânea surgiram cada um em mais de um doente, sem traços comuns a todos; dois dos seis doentes não tinham aneuploidia nos linfócitos [70]. Na MVA4 (CENATAC), dois irmãos de 47 e 33 anos tinham microcefalia, atraso ligeiro e maculopatia, sem baixa estatura [71]. Na MVA7 (MAD1L1), a única doente descrita, nascida em 1986, teve atraso psicomotor ligeiro, rabdomiossarcoma embrionário do canal auditivo aos 2 anos, encondromatose, carcinoma de células claras do colo do útero, adenoma pleomórfico da parótida, sarcoma fusocelular, nevos displásicos, bócio multinodular e, entre 2012 e 2014, um adenocarcinoma intramucoso num adenoma do cólon e um adenocarcinoma do reto pT3N0M0 [72].

O risco de cancro é o problema clínico dominante da MVA1 e da MVA3. Em 2002, 3 de 14 casos publicados (21%) tinham desenvolvido rabdomiossarcoma, leucemia linfoblástica aguda ou nefroblastoma [95]. Na revisão japonesa de 2001, 7 de 10 lactentes tiveram tumor de Wilms comprovado ou provável, diagnosticado entre os 2 e os 16 meses, bilateral em quatro e com alterações quísticas em seis, e dois tiveram rabdomiossarcoma botrioide [81]. O GeneReviews de predisposição ao tumor de Wilms atribui à MVA BUB1B um risco de tumor de Wilms superior a 85% e à MVA TRIP13 um risco de cerca de 10% [53]; a série que definiu a MVA3 encontrou, pelo contrário, tumor de Wilms nas seis crianças com variantes TRIP13 bialélicas, entre 1,3 e 5 anos, com recidiva em duas [70]. As duas estimativas não são comparáveis: duas das seis crianças foram identificadas por sequenciação de crianças com tumor de Wilms, um modo de verificação que favorece a inclusão de doentes com tumor [70]. Na mesma série, todos os doentes com MVA e tumores sólidos da infância tinham variantes BUB1B ou TRIP13, e o único doente com cancro sem essas variantes teve uma leucemia linfoblástica aguda aos 3 anos [70]. Nenhum dos 15 doentes com MVA2 publicados até 2024 desenvolveu cancro, embora a CEP57 tenha sido descrita como supressor tumoral haploinsuficiente [54]. Além dos tumores embrionários, a MVA1 associa-se a SMD com monossomia 7, que num caso evoluiu para leucemia linfoblástica aguda aos 3 anos e noutro se manteve estável até aos 9 anos [77, 95], e a adenocarcinomas gastrointestinais no adulto [76]. Na deficiência de MAD2L1BP, dois irmãos tiveram tumores das células da granulosa juvenis do ovário e do testículo [74].

A história natural conhecida vem de relatos de casos e séries de dimensão muito pequena, recolhidos com viés de verificação, e não de coortes. Das seis crianças com MVA3, cinco foram tratadas com êxito do tumor de Wilms e estavam vivas na última observação, entre 1,5 e 43 anos de idade; uma morreu aos 10 anos, depois de uma recidiva [70]. A sobrevivência até à idade adulta está documentada na MVA2, na MVA4 e na MVA7 [71, 72, 86]. As fontes consultadas não fornecem curvas de sobrevivência nem riscos cumulativos de cancro por idade para nenhum dos tipos.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Princípios gerais

As características clínicas destas doenças são suficientemente distintas para que, na maioria dos casos, um diagnóstico muito provável resulte da clínica e das análises de rotina, e o teste genético traga a certeza [28]. O problema prático é o atraso: na síndrome de Bloom, o diagnóstico pode demorar 3 a 5 anos desde o nascimento mesmo em sistemas de saúde com recursos, e são frequentes os rótulos provisórios de restrição de crescimento intrauterino idiopática, nanismo primordial ou síndrome de Silver-Russell [28]. Na AT, a ausência inicial das telangiectasias oculares, que surgem depois dos sintomas neurológicos, é causa comum de atraso diagnóstico [28]. Na AF, até 40% dos doentes não têm anomalias físicas [56]. O Oxford Desk Reference considera o grupo provavelmente subdiagnosticado [14].

A anamnese deve incluir heredograma de três gerações com pergunta dirigida à consanguinidade, história da gravidez e peso ao nascer, marcos do desenvolvimento e crescimento pós-natal, e sensibilidade ao sol [14]. A diretriz de AF acrescenta perdas gestacionais recorrentes, citopenias, ascendência e cancro na família [56]. Um cancro de mama precoce na mãe de uma criança atáxica pode orientar para AT [5].

4.2. Contextos que devem levar à suspeita

4.3. Sinais de urgência

Constituem urgência a febre com neutropenia ou a pancitopenia grave na AF, a infeção grave numa criança com SCID detetada no rastreio neonatal e qualquer proposta de radioterapia, de condicionamento mieloablativo ou de quimioterapia em dose plena num doente com suspeita não esclarecida destas doenças. Os recém-nascidos com rastreio de SCID alterado precisam de avaliação imediata num centro com experiência em SCID e TCPH [5]. Em doentes ainda sem diagnóstico, a pergunta sobre o grupo deve ser feita antes de expor a criança a radiação terapêutica, porque os casos publicados de radioterapia convencional em AT, NBS, AF e défice de ligase IV terminaram em toxicidade grave ou morte [60].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido a estas doenças. O rastreio de SCID por quantificação dos círculos de excisão do recetor de células T (TREC) em sangue seco deteta as SCID radiossensíveis, cerca de metade das AT clássicas e alguns casos de NBS; combinado com o exoma, permite diagnósticos pré-sintomáticos de AT [5, 28]. A AT variante, sem imunodeficiência, não é detetada [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Estratégia geral

Não há critérios diagnósticos formais para o grupo; cada entidade tem os seus, e o diagnóstico definitivo é molecular na maioria. A heterogeneidade genética torna muito úteis o array genómico, os painéis e o exoma ou genoma [14]. Os testes celulares e citogenéticos mantêm três funções que a sequenciação não substitui: orientar a análise genética quando o fenótipo é ambíguo, interpretar variantes de significado incerto (VUS) e medir a sensibilidade celular que condiciona o tratamento oncológico e o condicionamento para TCPH [56, 57]. A abordagem proposta organiza-se em quatro passos: hipótese fenotípica (secção 4), teste celular dirigido, teste molecular com análise de número de cópias, e caracterização da sensibilidade celular quando há implicações terapêuticas.

5.2. Testes celulares e citogenéticos por entidade

5.3. Teste de quebras cromossómicas na anemia de Fanconi

O teste de quebras com agentes de ligação cruzada é o primeiro exame na suspeita de AF segundo as diretrizes da Fanconi Cancer Foundation, cujo capítulo de diagnóstico foi atualizado em 2026; o DEB é o padrão-ouro, e a MMC, também usada, tem maior potencial de falsos positivos [56]. O GeneReviews nota que a taxa basal de quebras nos controlos é mais variável com MMC, razão pela qual alguns centros usam DEB e outros ambos [3]. As células são cultivadas na presença do agente e as aberrações quantificam-se em metáfases; em células sem AF há poucas quebras, enquanto nas células com AF há múltiplas quebras e rearranjos por célula, incluindo figuras radiais, a alteração característica [56].

A diretriz define os elementos do relatório (taxas de quebras e de rearranjos, distribuição entre células, média de aberrações por célula e percentagem de células com radiais), pede a análise de 50 metáfases por cultura (25 se mais de 30% tiverem radiais) em coloração sólida sem bandeamento e considera positivo o teste com 30% ou mais de células com radiais na cultura com DEB [56]. No protocolo de DEB do International Fanconi Anemia Registry (0,1 µg/mL), as quebras induzidas em linfócitos variaram entre 1,06 e 23,9 por célula em doentes com AF, entre 0,00 e 0,10 nos controlos e entre 0,00 e 0,36 em doentes sem AF com traços sobreponíveis, sem sobreposição entre grupos; em quebras basais, algumas AF não diferem dos controlos, pelo que o teste sem agente não basta [96]. No protocolo de MMC do grupo de Amesterdão (culturas a 0, 50, 150 e 300 nM, em paralelo com um controlo saudável), a 150 nM a maioria das células da AF é aberrante e a 300 nM quase todas estão na categoria de 10 ou mais quebras por célula, enquanto o controlo só é afetado a 300 nM (cerca de 30% das células com 1 a 5 quebras); se for necessária análise estatística para sustentar o diagnóstico, este é provavelmente errado [109].

Fonte: Auerbach, protocolo DEB [96]. Os valores dependem do laboratório; no laboratório do Guy's Hospital (Londres), as quebras induzidas por DEB variaram entre 0,48 e 18,40 por célula na AF e 0,00–0,23 nos controlos [14].

As quebras basais também orientam para outras doenças: rearranjos dos cromossomas 7 e 14 sugerem AT ou NBS, rearranjos teloméricos e dicêntricos sugerem disqueratose congénita, e a separação prematura dos centrómeros sugere síndrome de Roberts ou de Varsóvia [56]. As formas BRCA2 e PALB2 da AF têm quebras basais elevadas e rearranjos invulgares (translocações equilibradas, derivativos, inversões, anéis) [56].

O teste exige experiência: não deve ser feito ocasionalmente, requer controlos positivos e negativos e só deve ser realizado em laboratórios acreditados, porque foram documentadas conclusões opostas a partir dos mesmos dados primários [56, 96, 109].

5.4. Resultados equívocos, mosaicismo e falsos resultados

Um resultado é equívoco quando a percentagem de células com o padrão de AF fica entre o limite superior dos controlos e o limite inferior da AF do laboratório, ou quando há quebras aumentadas de tipo não característico; as causas são mosaicismo, variantes hipomórficas e outras doenças com quebras [56]. Algum grau de mosaicismo existe em 15–20% dos doentes com AF, cujos fibroblastos mostram quebras enquanto os linfócitos não; a reversão em células estaminais hematopoiéticas está documentada em menos de 5% [56]. Quando o sangue é negativo ou equívoco e a suspeita clínica é forte, repete-se o teste em fibroblastos de biópsia de pele, que não são afetados pela reversão [56, 109]. Em fibroblastos, controlos tratados com MMC mostram cerca de 13% de células aberrantes (0,2 quebras/célula) e fibroblastos de AF cerca de 95% (7 quebras/célula) [109]. O mosaicismo no sangue não protege contra clones medulares nem contra tumores sólidos [56]. Em doentes com AF suspeitada só depois de um cancro, as quebras basais induzidas por quimioterapia ou radioterapia prévias confundem a interpretação; os fibroblastos são então o tecido preferível [56].

Os falsos positivos com agentes de ligação cruzada surgem em algumas variantes de NBN, cujo padrão com DEB pode imitar a AF em mosaico, nas coesinopatias de Roberts e de Varsóvia e em algumas formas de Seckel [3, 96, 109]. A citometria do ciclo celular distingue a AF de aplasia não Fanconi, NBS, Roberts, Baller-Gerold e VACTERL, que não acumulam células em G2 [109].

5.5. Ensaios de radiossensibilidade

Os ensaios de radiossensibilidade medem a consequência funcional dos defeitos de sinalização e reparação das DSB. O ensaio clássico de sobrevivência clonal exige uma linha linfoblastoide, demora semanas e é pouco disponível em laboratórios clínicos [6, 14]. O ensaio de micronúcleos com bloqueio da citocinese em G0, feito em sangue total irradiado com 0,5 e 1 Gy, foi aplicado em Gante a 107 doentes com erros inatos da imunidade entre 2018 e 2024: os 9 doentes com AT foram classificados com radiossensibilidade grave (1,7 a 4,9 vezes os controlos), incluindo um com uma VUS homozigótica de ATM, e o grau correlacionou-se com o tipo de variante (bialélicas truncantes acima de missense bialélicas) [57]. Nesse estudo, a síndrome de Bloom mostrou instabilidade espontânea sem radiossensibilidade, três doentes FANCA não foram radiossensíveis neste ensaio apesar da sensibilidade à MMC, um doente FANCI e um ERCC6L2 foram gravemente radiossensíveis, e os heterozigóticos ATM (n=12) e DCLRE1C (n=3) foram normais [57]. Os limiares foram definidos com 50 adultos saudáveis (média + 3 DP para radiossensibilidade grave); a categoria intermédia não foi reprodutível em 3 de 3 doentes retestados, a idade influencia os resultados e o ensaio não está validado como preditor de toxicidade tecidular [57]. Os autores recomendam o teste em todos os doentes com AT e em todos os doentes com suspeita de defeito de reparação, sobretudo com variantes novas ou hipomórficas [57].

5.6. Testes moleculares

O diagnóstico definitivo das síndromes principais é molecular: AT por variantes bialélicas ATM [5], NBS por variantes bialélicas NBN e/ou ausência de nibrina [6], Bloom por variantes bialélicas BLM, com as SCE reservadas para resultados inconclusivos [7], e AF pelo teste de quebras ou pela identificação de variantes bialélicas num dos 21 genes autossómicos recessivos, de uma variante hemizigótica em FANCB ou de uma variante dominante em RAD51 [3]. No espetro ESCO2, a separação prematura dos centrómeros é por si diagnóstica na presença da clínica [27]. Na NBS em doentes eslavos pode testar-se primeiro o fundador 657del5 [6]; na síndrome de Bloom em asquenazes, o blmAsh [28].

Na AF, a diretriz recomenda, depois de um teste de quebras positivo, um painel NGS de genes FANC com análise obrigatória de número de cópias (aCGH, MLPA ou CNV por NGS), porque 35% dos doentes têm grandes deleções; muitos painéis ainda não incluem os genes descobertos recentemente, FANCD2 tem dois pseudogenes que complicam a análise, o exoma é a etapa seguinte quando o painel é negativo, e o genoma deteta variantes intrónicas profundas e de promotor [56]. O teste genético é cada vez mais usado em primeira linha, sobretudo em recém-nascidos com anomalias múltiplas, mas a diretriz pede ambos os testes para um diagnóstico preciso [56]. Na suspeita de AF com quebras negativas em sangue e pele, avaliam-se as condições que se sobrepõem clinicamente [56].

Os três primeiros casos de AF por FAAP100 (FANCX) mostram os limites de um painel desatualizado. Na primeira família, consanguínea, com 6 abortos espontâneos em 8 gestações, um recém-nascido com ausência bilateral do rádio, oligodactilia, cardiopatia complexa, hidrocefalia, atrésia anal, hipopituitarismo e pancitopenia desde o nascimento morreu ao 7.º dia; um painel de cardiopatia congénita e um genoma rápido foram negativos, e só o teste de quebras (2,94 quebras por cromossoma com DEB, contra 0,06 num controlo da mesma idade) levou ao painel de genes da via e à reanálise do genoma [4]. O irmão seguinte, com focomelia e malformações múltiplas, morreu 17 minutos após o nascimento; o teste de quebras em amniócitos falhou por falta de crescimento da cultura, e o exoma pré-natal encontrou a mesma variante em homozigotia [4]. Na segunda família, não consanguínea, uma criança com microtia, aplasia dos polegares, mão torta radial, tetralogia de Fallot e rim ectópico morreu aos 14 meses, e o diagnóstico só foi feito no feto da gestação seguinte, interrompida por ventriculomegalia [4]. Um terceiro grupo descreveu um feto de pais primos direitos com restrição de crescimento, defeitos radiais, atrésia duodenal, comunicação interventricular e hidrocefalia, cujos amniócitos mostravam bloqueio em G2 após MMC [61]. As células dos doentes têm quebras espontâneas e induzidas e figuras radiais ao nível das células FANCA, falta de monoubiquitinação de FANCD2 e correção pela forma normal do gene [4, 61]. O fenótipo é dos mais graves descritos na AF, comparável ao das deleções completas de FANCB, e os autores recomendam incluir FAAP100 nos painéis de AF e considerá-lo na investigação genética de perdas gestacionais; a contribuição das variantes FAAP100 para os abortos espontâneos destas famílias não foi demonstrada, porque não houve tecido para estudo [4].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase (cis/trans, por estudo dos pais) e a classe ACMG/AMP. Uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico; nesses casos, os testes funcionais da secção 5.2 — imunoblot de ATM e atividade cinase, radiossensibilidade, quebras — são o complemento recomendado [3, 5, 57].

5.7. Limites dos testes

Um teste negativo não exclui a doença. A sequenciação de exoma deteta mal deleções e duplicações intragénicas e variantes intrónicas profundas; o teste de quebras em sangue falha no mosaicismo revertente; a AFP é fisiologicamente elevada até cerca dos 2 anos e pode ser normal na AT variante; o rastreio por TREC falha a AT variante; as SCE elevam-se em doenças distintas da síndrome de Bloom; e a radiossensibilidade intermédia exige repetição [3, 5, 7, 56, 57]. A proporção de variantes detetadas por um método (por exemplo, cerca de 60% das variantes de FANCA por sequenciação e 40% por análise de deleções) não equivale à sensibilidade clínica do teste para o diagnóstico [3].

5.8. Algoritmo proposto

Fontes: [14, 28, 56, 57].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é geralmente possível por biópsia de vilosidades coriónicas às 11 semanas, em articulação com um laboratório especializado; com as variantes familiares identificadas, usam-se métodos moleculares convencionais [14]. Na AF, o teste de quebras com DEB também funciona em vilosidades e amniócitos (tabela da secção 5.3), mas o Oxford Desk Reference recomenda consultar o laboratório antes de aconselhar [14, 96]. Na síndrome de Bloom pode usar-se a SCE ou a análise de BLM [28]. O diagnóstico genético pré-implantação exige a identificação prévia das variantes [56]. Na AF por FAAP100, o estudo de quebras em amniócitos pode falhar por crescimento insuficiente da cultura, e o diagnóstico pré-natal fez-se por exoma [4].

5.10. Diagnóstico da aneuploidia em mosaico variegada

Não existem critérios diagnósticos formais publicados. O diagnóstico assenta na demonstração citogenética da aneuploidia em mosaico, com cromossomas diferentes envolvidos em células diferentes, e na identificação das variantes bialélicas, que é indispensável porque a citogenética confirma a síndrome mas não o gene, e o gene decide a vigilância oncológica [25, 70]. O cariótipo de linfócitos em cultura é o teste que levanta o diagnóstico, e a sua utilidade em qualquer criança com baixa estatura e microcefalia foi sublinhada a propósito de dois adultos com MVA2 [86]. A proporção de células aneuploides varia muito: cerca de um quarto ou mais na descrição clássica, 25–50% na série original de CEP57, cerca de metade nos dois irmãos de García-Castillo, com aneuploidias desde nulissomias a heptassomias, mas 7,3–8,5% na MVA4, pelo que não há um limiar validado [25, 69, 71, 88]. Um cariótipo de rotina com poucas metáfases pode classificar estas aneuploidias como artefacto de cultura; a contagem alargada de metáfases e a FISH em núcleos interfásicos de outro tecido, como as células da mucosa oral, que nos dois irmãos de García-Castillo mostrou mais perdas do que ganhos, reduzem esse risco [88]. A distribuição entre tecidos é variável: num doente com MVA1 e SMD, o cariótipo dos fibroblastos foi normal [77]. Um microarray normal não exclui a MVA, porque a anomalia é a variação de célula para célula e não um desequilíbrio constitucional único [25].

A morfologia dos cromossomas metafásicos ajuda a separar os padrões. Na MVA BUB1B observa-se separação prematura dos cromatídios em todos ou quase todos os cromossomas, com cromatídios afastados e centrómeros reconhecíveis, em 48,5–83,2% dos linfócitos dos lactentes da série de Kajii e em 3,5–41,7% dos linfócitos dos pais heterozigóticos [25, 81]. Esta divisão prematura dos centrómeros, que separa os cromatídios-irmãos inteiros, distingue-se da separação prematura restrita à região centromérica com repulsão da heterocromatina do espetro ESCO2 [25, 27]. Nem todos os doentes com MVA a mostram: na série de García-Castillo, só 1 de 7 doentes sem variante BUB1B a tinham [88]. Na síndrome de Atelís, o achado distintivo são cromossomas segmentados e dicêntricos com hiperploidia variegada [80]. Em doentes com pancitopenia, o teste de quebras com DEB pode ser ininterpretável por falta de mitoses, como sucedeu num doente com MVA1 [77].

A confirmação molecular faz-se por painel de instabilidade cromossómica ou por exoma com análise de número de cópias, incluindo pelo menos BUB1B, CEP57, TRIP13, CENATAC, MAD1L1, SLF2, SMC5, BUB1 e MAD2L1BP, os genes com MVA ou aneuploidia em mosaico descrita [54, 72, 73]. Os limites técnicos são concretos: a duplicação de 11 pb de CEP57 estava presente em 30–40% das leituras do exoma, mas o algoritmo de chamada de variantes rejeitou-a por alinhamento deficiente e só a sequenciação de Sanger a confirmou [69]; a variante intergénica japonesa a 44 kb de BUB1B e a inserção Alu intrónica escapam à sequenciação da região codificante e exigem análise dirigida ou sequenciação de leitura longa [83, 84]. Um único alelo BUB1B identificado num doente com fenótipo típico não deve ser lido como heterozigotia sem significado antes de se procurar o segundo alelo nestas regiões [82, 83]. Um resultado negativo não exclui a MVA, que em cerca de metade dos doentes não tem causa identificada [71].

No período pré-natal, a MVA pode suspeitar-se por restrição de crescimento com microcefalia acentuada: numa grávida de 24 anos referenciada no segundo trimestre com microcefalia fetal de −5,0 desvios-padrão, o cariótipo do líquido amniótico mostrou separação prematura dos cromatídios em 80% das células, e os pais tinham 9% e 11% de células com o mesmo achado [85].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela de entidades do grupo e diferenciais externos

6.2. Diferenciais que mais pesam na prática

A anemia aplástica adquirida é o diferencial com maiores consequências, porque o tratamento imunossupressor ou um condicionamento convencional numa AF não reconhecida pode ser fatal. O teste de quebras com DEB e o comprimento telomérico fazem parte do estudo de qualquer aplasia pediátrica antes de tratar [96]. A VACTERL pode coexistir com a AF ou ser isolada, e só o teste de quebras distingue as duas situações [3].

Na criança atáxica, a AFP e a imunidade separam a AT das ataxias com apraxia oculomotora, da ataxia de Friedreich e da ataxia com défice de vitamina E, nenhuma das quais tem alterações imunológicas [5]. A AOA1 é a causa mais frequente de ataxia recessiva no Japão e a segunda em Portugal depois da ataxia de Friedreich; partilha com a AT a ataxia precoce, a apraxia oculomotora e a atrofia cerebelosa, mas não a imunodeficiência, a instabilidade cromossómica nem a hipersensibilidade aos raios X [101]. A ATLD é neurologicamente indistinguível da AT e exige estudo de MRE11 [14].

Entre as microcefalias com imunodeficiência, a NBS, a NBSLD, a síndrome LIG4, o défice de Cernunnos e a síndrome XRCC4 partilham radiossensibilidade, mas distinguem-se pela imunodeficiência (ausente na NBSLD e na síndrome XRCC4), pelos rearranjos 7;14 (ausentes no défice de Cernunnos) e pelos checkpoints celulares (normais na síndrome LIG4) [6, 25]. A síndrome de Seckel tem microcefalia ainda mais grave e, em regra, não é radiossensível no ensaio clonal [6].

Entre as baixas estaturas de início pré-natal, a síndrome de Bloom confunde-se com a síndrome de Silver-Russell e com o nanismo primordial; as SCE aumentadas e o eritema facial orientam para Bloom, e as SCE aumentadas sem eritema malar orientam para TOP3A, RMI1 ou RMI2 [7, 28].

Nos achados citogenéticos centroméricos, três padrões devem ser separados: a separação prematura dos centrómeros com repulsão da heterocromatina (espetro ESCO2, também na síndrome de Varsóvia), a separação prematura de cromatídios-irmãos inteiros (Cornelia de Lange) e a divisão prematura de centrómeros com aneuploidia variada (aneuploidia em mosaico variegada) [26, 27]. A ICF tem um quarto padrão: instabilidade justacentromérica restrita aos cromossomas 1, 9 e 16 [25]. Na ICF, a imunodeficiência humoral é mais acentuada na ICF1, e o défice intelectual é significativamente mais frequente na ICF2 [91]. Na MVA, o diferencial faz-se em três frentes. Perante microcefalia com citopenia ou SMD, a NBS e as síndromes de Seckel e LIG4 são as primeiras hipóteses, e a MVA só se reconhece se o cariótipo for analisado à procura de aneuploidias variadas; no doente com MVA1 descrito na secção 10.3, a origem eslava e a microcefalia com citopenia levaram primeiro à sequenciação de NBN, que foi negativa [77, 95]. Perante um tumor de Wilms precoce ou bilateral, as causas sem aneuploidia distinguem-se pelo cariótipo constitucional [53, 104]. Perante achados centroméricos, a separação prematura dos cromatídios inteiros da MVA separa-se da repulsão da heterocromatina do espetro ESCO2 e da síndrome de Varsóvia [25, 27].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento etiológico comum às doenças deste grupo, nem medicamento autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Comissão Europeia para «instabilidade cromossómica» como indicação. O tratamento é específico de cada entidade. O que é comum a todas é a gestão do risco iatrogénico: os doentes com estas doenças toleram mal a radiação ionizante, os agentes alquilantes, os radiomiméticos e os regimes mieloablativos, e esta intolerância decide a escolha dos exames de imagem, do tratamento oncológico e do condicionamento para TCPH [28, 58, 60]. Os doentes devem ser acompanhados num centro especializado, e o tratamento oncológico só deve ser feito em centros de oncologia com consulta prévia de um perito na síndrome [14, 28].

7.2. Radiação ionizante diagnóstica

A posição do Oxford Desk Reference sobre a mamografia em portadoras de ATM é histórica; o documento do ACMG de 2025 recomenda vigilância mamária reforçada ajustada ao risco individual e afirma que, nos heterozigóticos que desenvolvem cancro, as decisões de radioterapia não devem ser influenciadas pelo resultado genético [14, 66]. A preocupação com a radiação nos heterozigóticos nasceu da radiossensibilidade dos doentes com AT e de ensaios celulares, de um modelo murino e de um caso isolado; os dados clínicos mais recentes não mostram aumento da toxicidade aguda ou tardia da radioterapia mamária nem aumento do risco de segundo cancro primário, e a radioterapia adjuvante reduz a recidiva local nestas mulheres [66]. Na mesma linha, um estudo retrospetivo de 286 mulheres com cancro da mama em estádio I–III (8 com variante ATM; seguimento mediano de 4,4 anos) não encontrou diferenças de toxicidade aguda e tardia nem de recidiva locorregional entre portadoras de variantes de diferentes genes [66]. O estudo de Gante não encontrou radiossensibilidade cromossómica em 12 heterozigóticos ATM, e os autores lembram que os portadores, em geral, não têm mais reações adversas à radiação nem precisam de adaptar os protocolos [57]. A vigilância dos heterozigóticos ATM resume-se na secção 11.2.

A distinção entre doente e portador é, por isso, a regra prática deste grupo de doenças: nos doentes com AT, com variantes ATM bialélicas, a radiossensibilidade é celular e clínica e a radiação ionizante evita-se, enquanto nos heterozigóticos a radiologia diagnóstica e a radioterapia seguem as indicações gerais [5, 66]. A AT variante, com alguma atividade cinase residual (variantes de splicing com fuga, como a fundadora britânica c.5763-1050A>G, ou missense como a p.(Val2424Gly)), tem início mais tardio, progressão neurológica mais lenta, menos envolvimento respiratório e imunitário e menos cancros na infância, mas risco global de cancro aumentado, maior com as variantes missense do que com as de splicing [66].

7.3. Radioterapia

A radioterapia convencional é a intervenção de maior risco. Pollard e Gatti descreveram quatro casos exemplares: um rapaz de 10 anos com AT e linfossarcoma que recebeu 30 dos 40 Gy planeados e morreu 8 meses depois de mucosite e reação cutânea grave; um rapaz de 3 anos com NBS e meduloblastoma que recebeu 23,4 Gy craniospinais com reforço até 55,8 Gy e vincristina e morreu de complicações infecciosas e esofagite; um homem de 32 anos com AF e carcinoma da orofaringe que recebeu 8 Gy e morreu de trombocitopenia grave dias depois; e um adolescente de 14 anos com défice de ligase IV e leucemia linfoblástica T que, após 18 Gy cranianos, desenvolveu necrose e encefalopatia [60]. Na NBS, três doentes com meduloblastoma morreram ou tiveram complicações graves após radioterapia do sistema nervoso central [6].

A divergência entre «contraindicada» (GeneReviews de AT) e «rara e em dose reduzida» (Taylor e colaboradores) reflete a inexistência de estudos comparativos; ambas as fontes concordam em que a decisão cabe a um centro com experiência na síndrome.

7.4. Quimioterapia

As recomendações de quimioterapia baseiam-se em séries de casos e opinião de peritos e diferem entre síndromes.

A divergência sobre a redução de dose na NBS é real: a revisão de 2019 considerou a redução sem desvantagens, enquanto o GeneReviews atualizado em 2022 refere que as doses reduzidas não diminuíram os efeitos adversos e contribuíram para mais recidivas e pior sobrevivência. Na falta de ensaios, a decisão deve ser tomada caso a caso com o centro de referência da síndrome.

7.5. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O TCPH é o único tratamento curativo das manifestações hematológicas da AF (aplasia, SMD, LMA) e da imunodeficiência das SCID radiossensíveis, e foi usado na NBS e na AT com resultados variáveis [3, 58]. Na AF, a fludarabina permitiu retirar a irradiação do condicionamento em transplantes de dador irmão compatível, e um estudo prospetivo multicêntrico norte-americano com bussulfano ajustado ao risco e condicionamento só com quimioterapia reportou sobrevivência global de 92% e sobrevivência livre de doença de 88% [3]. No estudo retrospetivo internacional de Slack e colaboradores (38 centros; 87 doentes: 36 LIG4, 26 NBN, 17 NHEJ1, 8 ATM), a sobrevivência nos doentes com défice de ligase IV, Cernunnos ou NBS foi de 69% (53/77), de 41% (7/17) com condicionamento mieloablativo (radioterapia ou alquilantes em dose alta) e de 79% (44/56) com condicionamento de intensidade reduzida (sem alquilantes e/ou fludarabina ≤150 mg/m² e ciclofosfamida ≤40 mg/kg), p=0,006; 30 dos regimes reduzidos seguiram um esquema modificado de AF [58]. Na AT, a sobrevivência foi de 25% (2/8), e os dois sobreviventes receberam o regime modificado de AF [58]. As mortes concentraram-se no pós-transplante precoce, com falência multiorgânica em 45% dos casos, o que os autores atribuem à má tolerância ao condicionamento; o seguimento mediano foi de 35 meses [58]. Os autores do ensaio de fase 1b com briquilimab lembram, a partir de séries anteriores, que o TCPH com regimes convencionais multiplica por mais de 4 o risco de neoplasia já elevado da AF e antecipa a mediana de início em 16 anos, que a doença do enxerto contra o hospedeiro agrava esse risco e que tentativas anteriores de reduzir a irradiação em transplantes de dador alternativo se acompanharam de rejeição (2 de 2 doentes com 150 cGy) [114]. O protocolo testado substitui a irradiação e o bussulfano por um anticorpo anti-CD117 que depleta as células progenitoras do recetor: briquilimab 0,6 mg/kg no dia −12, globulina antitimocítica de coelho (2,5 mg/kg no primeiro doente e 4 mg/kg nos seguintes, durante 3 dias, ajustada por farmacocinética), fludarabina 35 mg/m² e ciclofosfamida 10 mg/kg nos dias −5 a −2, e rituximab 200 mg/m² no dia −1, seguido de enxerto haploidêntico parental mobilizado e depletado de linfócitos T TCRαβ+ e B CD19+, sem profilaxia farmacológica da doença do enxerto [114]. São doses de um protocolo de investigação, não uma recomendação. Na NBS, numa coorte de 241 doentes, o TCPH na primeira remissão de uma neoplasia associou-se a melhor sobrevivência a longo prazo [6]. Na síndrome de Bloom, dos 3 doentes do registo transplantados por leucemia, um sobreviveu mais de 5 anos e dois morreram no pós-transplante imediato; o GeneReviews considera os regimes não mieloablativos mais bem tolerados [7].

7.6. Hemoderivados, vacinas e exposições

Na AF e na disqueratose congénita, os hemoderivados devem ser leucodepletados, irradiados e seguros quanto ao citomegalovírus, os familiares não devem ser dadores se o TCPH estiver previsto, e quem passa a precisar de transfusões deve ser referenciado para transplante [3, 97]. Na AT, a vacina tríplice viral (sarampo, parotidite, rubéola) não é administrada, e a vacina da rubéola deve ser evitada na imunodeficiência grave pelo risco de granulomas associados à estirpe vacinal; as restantes vacinas fazem-se se a função de anticorpos for normal, e a imunoglobulina de substituição usa-se quando está alterada [5, 28]. Na AF recomenda-se vacinação contra o vírus do papiloma humano a partir dos 9 anos [3]; na síndrome de Bloom, para ambos os sexos [28]. O tabaco, o fumo passivo e o álcool devem ser evitados na AF, no XP e na síndrome de Werner, e a exposição solar na AF, no XP, na síndrome de Bloom, na síndrome de Rothmund-Thomson e na síndrome de Werner [3, 7, 18, 19, 93]. Na síndrome de Cockayne, o metronidazol é contraindicado [110].

7.7. Fármacos específicos e doses

As terapias dirigidas a entidades concretas — androgénios (oximetolona, danazol) e eltrombopag na AF e na disqueratose congénita, imunoglobulina de substituição, terapia génica da AF — têm doses, rótulos e evidência próprios de cada entidade. Na disqueratose congénita, a dose de androgénios deve ser ajustada porque estes doentes são mais sensíveis do que os doentes com AF, e os androgénios não devem ser combinados com o fator estimulador de colónias de granulócitos pelo risco de peliose e rutura esplénica [97]. Na AF, a terapêutica com androgénios associa-se a adenomas hepáticos e progressão para carcinoma hepatocelular [3]. Não há fármaco aprovado para o grupo como indicação.

7.8. Situação regulamentar

Fontes: [114, 125, 126].

7.9. Estudos clínicos de referência

Estes estudos não são comparáveis entre si. O estudo de Slack é retrospetivo e reúne doenças, épocas e regimes diferentes; a vantagem do condicionamento de intensidade reduzida pode refletir a seleção dos doentes e a época. O ensaio com briquilimab incluiu 3 doentes e mede segurança e enxerto, não eficácia comparativa. O estudo de Beyls valida um ensaio laboratorial, sem avaliar se o resultado muda o desfecho clínico. Não há ensaios aleatorizados neste grupo de doenças.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

A situação regulamentar das terapias dirigidas a entidades concretas (terapia génica da AF, tratamentos em investigação na AT) não foi objeto da pesquisa desta atualização.

7.11. Situações especiais

Na gravidez, as fontes consultadas não descrevem recomendações de grupo; a fertilidade está reduzida em muitas destas doenças (infertilidade em quase todos os homens com AF e com síndrome de Bloom, menopausa precoce nas mulheres com AF, Bloom e AT, insuficiência ovárica na NBS), e foram descritas gravidezes bem-sucedidas em mulheres com AF após TCPH [6, 28, 55, 59]. No perioperatório e na anestesia, a minimização da radiação intraoperatória (fluoroscopia, TC) e a atenção à toxicidade dos fármacos aplicam-se como no resto do tratamento; na síndrome de Cockayne exige-se vigilância reforçada com opioides e sedativos [110]. Na transição para a idade adulta, a vigilância oncológica muda de foco — dos tumores hematológicos e embrionários da infância para os carcinomas do adulto (cabeça e pescoço e trato genital na AF, colorretal e mama na síndrome de Bloom, mama e outros tumores sólidos na AT) — e a equipa deve passar de pediátrica a adulta sem perder o centro de referência [3, 5, 7].

7.12. Aneuploidia em mosaico variegada: gestão

Não existe tratamento etiológico; as fontes consultadas não descrevem diretrizes de tratamento, e o registo ClinicalTrials.gov não continha, em novembro de 2026, estudos registados com a condição ou os genes BUB1B, CEP57 e TRIP13. A gestão é a vigilância dos tumores (secção 11.2), o tratamento oncológico pelos protocolos pediátricos, com atenção à tolerância, e o tratamento sintomático do crescimento, das convulsões, das malformações e das anomalias endócrinas e cardíacas [25, 54]. O grupo de trabalho da AACR recomenda evitar a exposição à radiação e inclui a vacinação contra o vírus do papiloma humano (HPV) na prevenção [54]. Na MVA2, o hipotiroidismo e as anomalias endócrinas, cardiovasculares e esqueléticas recorrentes justificam avaliação endócrina, cardíaca e esquelética, embora nenhuma fonte defina o momento ou o intervalo [69, 78].

A tolerância à quimioterapia é uma preocupação real numa doença de instabilidade cromossómica, mas só está documentada em relatos isolados. Num rapaz japonês de 38 meses com MVA1 e tumor de Wilms bilateral, após a nefrectomia direita, a dactinomicina em monoterapia para o tumor esquerdo causou uma reação adversa grave que impediu mais quimioterapia; fez-se nefrectomia esquerda sem quimioterapia pós-operatória, e a criança continuava sem recidiva 15 meses depois, em diálise peritoneal domiciliária [127]. Uma criança japonesa com rabdomiossarcoma e MVA foi tratada com quimioterapia de intensidade reduzida, uma conduta de um caso e não uma recomendação [25, 128]. Na MVA3, cinco de seis crianças foram tratadas com êxito do tumor de Wilms, sem descrição das doses [70]. A doente com MVA7 recebeu quimioterapia e radioterapia para um rabdomiossarcoma aos 2 anos e teve depois cinco neoplasias malignas, mas a relação com o tratamento não foi estabelecida [72].

O TCPH foi descrito num único doente com MVA1, com SMD e monossomia 7, aos 10 anos: rituximab prévio para anticorpos anti-HLA, condicionamento de intensidade reduzida com treossulfano 30 g/m², fludarabina 150 mg/m² e globulina antitimocítica 5 mg/kg, enxerto de dador não aparentado 10/10 com depleção de linfócitos TCRαβ+ e CD19+, sem toxicidade grave, mas com rejeição no dia +47 e morte por infeção no dia +156 [77]. Estas doses são as de um relato de caso, não uma posologia validada para a MVA; a experiência é insuficiente para recomendar um regime, e os autores atribuíram a rejeição a um condicionamento insuficientemente imunoablativo e aos anticorpos anti-HLA [77].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Na grande maioria das doenças do grupo, a herança é autossómica recessiva: os pais de um doente são heterozigóticos e cada gravidez tem risco de 1 em 4 de ser afetada, 1 em 2 de ser portadora e 1 em 4 de não herdar nenhuma variante [7, 14]. Na AF FANCB, ligada ao X, a mãe de um rapaz afetado com mais de um filho afetado é heterozigótica obrigatória; num caso isolado em que a variante não é detetada no sangue materno, o risco para os irmãos continua acima do da população pela possibilidade de mosaicismo gonadal [3]. Na AF por variante dominante de novo em RAD51, o risco para os irmãos estima-se em cerca de 1% pelo mosaicismo gonadal parental [3]. Quando só um progenitor é portador de uma variante encontrada no probando, há que considerar uma variante de novo, mosaicismo parental ou dissomia uniparental [3].

O risco para a família alargada é baixo sem consanguinidade. Na AT, com frequência de portadores de cerca de 1 em 200, o risco de um irmão saudável do doente ter um filho afetado é de 2/3 × 1/200 × 1/4 = 1/1200, e o de um tio ou tia é de 1/2 × 1/200 × 1/4 = 1/1600 [14]. Na AF, a frequência de portadores de cerca de 1:181 nos EUA e 1:93 em Israel, e as variantes fundadoras em populações específicas, permitem estimar o risco do parceiro de um portador [56]. Uma mulher com síndrome de Bloom transmite sempre uma variante aos filhos; com um parceiro de ascendência judaica asquenaze, cuja probabilidade de ser portador é de cerca de 1%, o risco de um filho afetado aumenta [7].

8.2. Teste em cascata e irmãos

Na AF, os irmãos devem ser sempre testados, mesmo sem sinais clínicos, porque o teste de quebras pode revelar a doença num irmão sem anomalias e com hemograma normal, e porque qualquer irmão candidato a dador HLA-compatível tem de fazer o teste com DEB antes do transplante [14, 28, 96]. Na síndrome de Bloom, a avaliação dos irmãos permite iniciar cedo a proteção solar e a vigilância oncológica [7]. Nos portadores, as implicações dependem do gene: os portadores de BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C e ATM entram em programas de vigilância de cancro hereditário, os portadores de NBN 657del5 são vigiados em algumas populações, e os portadores dos restantes genes FANC, de BLM e de MRE11 não têm recomendações específicas [6, 25, 28, 66]. Na AT, quando as variantes não são conhecidas mas o diagnóstico é definitivo, a análise de haplótipos da região ATM pode identificar portadores na família; o rastreio populacional de portadores é difícil pela frequência de VUS neste gene grande [28]. O GeneReviews da NBS considera a evidência de risco oncológico em portadores jovens insuficiente para rastreio na infância [6].

Para os familiares de um doente com AT, o ACMG recomenda oferecer aconselhamento e teste aos adultos em risco, com aconselhamento antes e depois do teste e encaminhamento dos heterozigóticos para um profissional de genética [66]. Quem tem resultado negativo para a variante familiar deve receber uma estimativa do risco residual de cancro da mama, que continua a depender da história familiar [66]. O teste preditivo da variante familiar não se recomenda por rotina na infância, mas pode considerar-se num irmão de um doente com AT quando há dúvida sobre se está afetado [66]. Num exemplo do documento, a mãe de uma criança com AT tinha, pela história familiar, um risco de cancro da mama até aos 80 anos de 11% no CanRisk, que passou para 21% ao considerar a variante truncante ATM; foi-lhe oferecida vigilância mamária reforçada e teste aos irmãos [66]. ATM não faz parte da lista ACMG de achados secundários do exoma ou genoma [66].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia de vilosidades coriónicas às 11 semanas ou por amniocentese, com métodos moleculares quando as variantes familiares são conhecidas [14]. Na AF, o teste de quebras com DEB em vilosidades e amniócitos tem valores de referência próprios (secção 5.3) [96]. O diagnóstico genético pré-implantação exige as variantes identificadas e, na AF, pode combinar-se com a seleção de embriões HLA-compatíveis com um irmão doente [56]. Quando ambos os membros do casal têm variantes patogénicas ATM, discute-se o diagnóstico pré-implantação ou pré-natal das formas bialélicas; o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação destinado apenas a evitar a transmissão de uma variante ATM em heterozigotia é controverso, por se tratar de predisposição moderada a cancro do adulto [66].

8.4. Rastreio de portadores e populações

O rastreio de portadores da variante blmAsh é proposto às pessoas de ascendência judaica asquenaze, e em algumas comunidades judaicas ortodoxas a identificação pré-nupcial de portadores é usada para prevenir uniões de risco [7, 28]. Para ATM, o ACMG estima que um heterozigótico com parceiro não aparentado e não testado tem um risco de cerca de 1 em 800 de ter um filho com AT, admitindo uma frequência de portadores de 1 em 200; o teste do parceiro deve ser oferecido, sobretudo com AT na família ou consanguinidade, e ATM pertence ao nível 4 do rastreio de portadores do ACMG (não oferecido por rotina, só em circunstâncias específicas) [66]. O financiamento varia: em Inglaterra, o serviço nacional de saúde só financia o teste do parceiro quando a frequência de portadores na população é superior a 1 em 70 [66]. A frequência elevada do fundador 657del5 nas populações eslavas justifica que, perante microcefalia e imunodeficiência numa criança com essa ascendência, se teste primeiro essa variante [6].

8.5. Aconselhamento de menores e consentimento

O teste diagnóstico de uma criança sintomática ou de um irmão potencial dador tem benefício direto. O teste de portador em menores deve, em regra, aguardar a idade em que a pessoa possa decidir, exceto quando o resultado altera a vigilância na infância, situação que as fontes consultadas não identificam para os portadores destes genes. Antes de um exoma ou genoma, a família deve ser informada da possibilidade de VUS e de achados secundários, e a diretriz de AF recomenda que o aconselhamento genético acompanhe o doente ao longo da vida [56].

8.6. Aneuploidia em mosaico variegada

Todos os tipos de MVA são autossómicos recessivos: os pais de um doente são heterozigóticos e cada gestação tem risco de 1 em 4 [25, 92]. A consanguinidade é frequente nas famílias publicadas com MVA2 e MVA3, e as variantes recorrentes marroquina de CEP57 e paquistanesa de TRIP13 tornam útil o teste do parceiro de um portador dessas comunidades [70, 78]. Os heterozigóticos BUB1B podem ter separação prematura dos cromatídios no cariótipo, sem a síndrome; na série de Kajii, a proporção de linfócitos com este achado nos pais variou entre 3,5% e 41,7%, e num casal japonês foi de 9% e 11% [81, 85]. Em heterozigóticos, as fontes consultadas não estabelecem risco de cancro: a mãe heterozigótica da doente com MVA7 teve um carcinoma ductal da mama com variantes somáticas em TP53 e PIK3CA, sem padrão de aneuploidia de cromossomas inteiros [72], e o grupo da AACR não recomenda vigilância na infância para heterozigóticos de genes de doenças recessivas de instabilidade genómica [54]. As mulheres homozigóticas ou heterozigóticas compostas para variantes missense hipomórficas de TRIP13 têm infertilidade por paragem da maturação dos oócitos, sem tumores [89]. Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é molecular; o cariótipo do líquido amniótico com separação prematura dos cromatídios permitiu o diagnóstico num feto japonês antes de as variantes serem conhecidas [85].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência por entidade e região

As contagens de casos publicados não têm denominador populacional e não se convertem em prevalência. A raridade aparente da síndrome de Bloom é provavelmente uma subestimativa: a frequência de um alelo fundador nas populações eslavas faria esperar milhares de casos na Federação Russa, onde se publicaram poucos [28].

9.2. Populações fundadoras e grupos específicos

As variantes fundadoras concentram estas doenças em populações definidas: AF nos afrikaners, judeus asquenazes, ciganos espanhóis, amish, japoneses, sauditas, sul-asiáticos e negros subsaarianos; AT nos drusos, nos judeus do Magrebe e nos ciganos de Espanha; NBS nas populações eslavas; Bloom nos judeus asquenazes; Werner no Japão e na Sardenha; RAPADILINO na Finlândia [3, 5–7, 18, 100]. Na síndrome de Bloom, um terço das famílias tem pais consanguíneos e outro terço pais asquenazes [28]. As mulheres com síndrome de Bloom são ligeiramente subdiagnosticadas porque o eritema facial é menos marcado [28].

Na aneuploidia em mosaico variegada, as variantes recorrentes delimitam três grupos: famílias japonesas com a deleção NM_001211.6:c.1833del de BUB1B e a variante intergénica a montante do gene, famílias consanguíneas marroquinas com a duplicação NM_014679.5:c.915_925dup de CEP57, e famílias da região de Azad Caxemira, no Paquistão, emigradas para o Reino Unido nos anos 1960, com NM_004237.4:c.1060C>T de TRIP13 [70, 78, 82, 83]. O Orphanet classifica a MVA com prevalência inferior a 1/1 000 000 e regista 41 casos ou famílias, um número de casos publicados que não mede a frequência populacional [25, 47].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não fornecem estimativas de prevalência destas doenças em Portugal ou no Brasil. O único dado português recolhido é a série de três doentes com défice de ligase IV do Hospital Dona Estefânia, em Lisboa, todos de origem africana (secção 10) [64]. O Oxford Desk Reference refere que a AOA1, um diferencial da AT, é a segunda causa de ataxia recessiva em Portugal depois da ataxia de Friedreich [101]. A diretriz de AF da Fanconi Cancer Foundation está disponível em tradução portuguesa (2024) no sítio da fundação [56].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A orientação destas doenças em Portugal e na União Europeia faz-se pelas Redes Europeias de Referência (ERN) pertinentes: ERN RITA para as imunodeficiências (https://ern-rita.org/), ERN EuroBloodNet para a insuficiência medular e a AF (https://eurobloodnet.eu/), ERN PaedCan para o cancro pediátrico (https://paedcan.ern-net.eu/), ERN GENTURIS para as síndromes de predisposição ao cancro (https://www.genturis.eu/), ERN-Skin para o XP (https://ern-skin.eu/), ERN-RND para as ataxias (https://www.ern-rnd.eu/) e ERN ITHACA para as síndromes malformativas (https://ern-ithaca.eu/), além da European Society for Immunodeficiencies (https://esid.org/). As associações de doentes incluem a Fanconi Cancer Foundation (https://fanconi.org/), o A-T Children's Project (https://www.atcp.org/), a AT Society (https://www.atsociety.org.uk/), a Bloom's Syndrome Association (https://www.bloomsyndromeassociation.org/) e a XP Society (https://www.xps.org/). O Oxford Desk Reference cita ainda a Fanconi Hope e o XP Family Support Group [14]. Para a MVA, a ERN ITHACA (anomalias congénitas e deficiência intelectual) é a rede de referência para o diagnóstico; os centros espanhóis que reviram a MVA2 pertencem a esta rede [78]. A ERN PaedCan e a ERN GENTURIS cobrem a vigilância e o tratamento dos tumores. O Host Genome Working Group da secção europeia da Sociedade Internacional de Oncologia Pediátrica (SIOP-Europe) recomenda registar todos os doentes com síndromes de predisposição ao tumor de Wilms em bases de dados nacionais ou internacionais [129].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Três apresentações do défice de ligase IV (Lisboa)

Castro e colaboradores, do Hospital Dona Estefânia (Centro Hospitalar Universitário Lisboa Central), publicaram em 2022 três doentes com défice de ligase IV que ilustram a amplitude do fenótipo de um defeito da NHEJ e o papel da sequenciação no diagnóstico [64].

O primeiro doente, terceiro filho de pais não consanguíneos nascido em Angola, teve restrição de crescimento intrauterino e nasceu às 36 semanas com baixo peso. Teve sibilância recorrente sem infeções de repetição. Aos 3 anos apresentou trombocitopenia e anemia ligeira, com microcefalia sem dismorfia facial, sindactilia parcial dos dedos dos pés, atraso grave do crescimento e do neurodesenvolvimento. Aos 5 anos voltou com insuficiência medular dependente de transfusões de plaquetas e de eritrócitos. Tinha 750 linfócitos/µL, 36 células B/µL, 626 células T/µL e 88,3 células NK/µL, com imunoglobulinas preservadas (IgG 18,40 g/L). A combinação de imunodeficiência combinada e microcefalia levou à hipótese de defeito de reparação do DNA, e um painel virtual de 455 genes de imunodeficiências primárias sobre exoma revelou heterozigotia composta em LIG4: NM_206937.2:c.1904del p.(Lys635ArgfsTer10), herdada da mãe, e NM_206937.2:c.56T>G p.(Leu19Trp), ausente em mais de 120 000 pessoas do gnomAD e atribuída ao pai pela presença numa irmã saudável heterozigótica [64, 65]. À data da publicação aguardava TCPH.

O segundo doente, um jovem de origem africana, apresentou aos 16 anos abcessos perianais recorrentes e hidradenite supurativa com necessidade cirúrgica, e bronquiectasias na TC; não tinha microcefalia nem dismorfia, e tinha lesões hipopigmentadas nas extremidades. Tinha hipogamaglobulinemia marcada (IgG 3,18 g/L, IgA e IgM indetetáveis), ausência de células B e redução das células T naïve. O exoma mostrou homozigotia para NM_206937.2:c.833G>A p.(Arg278His), herdada de pais saudáveis; foi diagnosticado aos 21 anos, iniciou imunoglobulina subcutânea e deixou de ter infeções graves [64, 65]. O terceiro doente, de 7 anos e também de pais africanos não consanguíneos, tinha máculas despigmentadas acrofaciais e genitais desde os 6 anos, linfopenia persistente e hipogamaglobulinemia; o painel revelou a mesma variante homozigótica e manteve-se assintomático sem tratamento [64].

A figura 1 do artigo mostra a microcefalia do primeiro doente e as lesões hipopigmentadas dos outros dois (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9111885/figure/f1/) [64].

10.2. Lições para a abordagem

O caso mostra três pontos da abordagem diagnóstica. Primeiro, o mesmo gene produz desde o quadro sindrómico clássico (microcefalia, insuficiência medular) até apresentações semelhantes à imunodeficiência comum variável, sem estigmas: a variante p.(Arg278His) reduz a atividade da ligase a cerca de 5–10% e permite desenvolvimento normal, mas mantém uma radiossensibilidade pronunciada [64]. Segundo, a linfopenia B com redução das células T naïve é um biomarcador que deve levar a considerar o défice de ligase IV mesmo em doentes assintomáticos [64]. Terceiro, o diagnóstico pré-sintomático tem consequências diretas nas decisões sobre agentes que lesam o DNA e radiação ionizante, e os autores lembram que o TCPH nestes doentes tem mortalidade elevada pela má tolerância ao condicionamento [58, 64]. O artigo não relata um ensaio de radiossensibilidade nos três doentes; na prática atual, o teste funcional da secção 5.5 seria uma forma de documentar a sensibilidade antes de qualquer tratamento genotóxico [57]. O diferencial do primeiro doente incluía a AF e a disqueratose congénita, que também combinam dismorfia, insuficiência medular e sensibilidade a genotóxicos, e telómeros curtos foram descritos no défice de ligase IV [64].

10.3. Aneuploidia em mosaico variegada tipo 1 com SMD e transplante (Moscovo)

Laberko e colaboradores (2019) descreveram um rapaz de origem eslava, tratado em Moscovo e nascido em 2005, filho de pais saudáveis não consanguíneos e sem história familiar relevante [77]. Aos 2 meses tinha leucopenia (2,3 × 10⁹/L) e trombocitopenia (80 × 10⁹/L); os mielogramas do primeiro ano mostraram hipoplasia medular e dois estudos citogenéticos sucessivos revelaram um clone com monossomia 7, sem outras anomalias clonais, e a criança foi seguida sem tratamento. Aos 9 anos desenvolveu pancitopenia grave, com granulócitos <0,3 × 10⁹/L, dependente de transfusões de concentrado eritrocitário e de plaquetas; o medulograma mostrou mielodisplasia multilinhagem com 2–3% de blastos e monossomia 7 em 50% das células, compatível com citopenia refratária da infância. Aos 10 anos tinha microcefalia, atraso de crescimento (altura no percentil 2, peso no percentil 3), fronte proeminente, face triangular, micrognatia, várias manchas café com leite, alopecia e défice intelectual; a RM cerebral mostrou uma malformação de Dandy-Walker, as subpopulações linfocitárias estavam proporcionalmente diminuídas e havia disgamaglobulinemia [77].

A microcefalia com citopenia e a origem eslava levaram à sequenciação de NBN, que foi normal, e o teste com DEB não foi interpretável por escassez de mitoses. Sem diagnóstico genético, e com anticorpos anti-HLA por transfusões múltiplas, o doente recebeu rituximab e depois o TCPH descrito na secção 7.12. O enxerto de plaquetas ocorreu no dia +16 e o de neutrófilos no dia +21; no dia +30 o quimerismo medular era misto, com 48% de células do dador, e no dia +47 detetou-se rejeição, seguida de pancitopenia prolongada sem resposta ao filgrastim nem ao romiplostim; a medula pós-rejeição era aplásica e já não tinha células com monossomia 7. A alopecia resolveu após o transplante. O exoma, feito numa amostra de sangue anterior ao TCPH, mostrou as variantes BUB1B NM_001211.6:c.498_505del p.(Asn167GlufsTer15) e NM_001211.6:c.1288+5G>A, cada uma herdada de um dos pais [77, 87]. O cariótipo dos fibroblastos foi normal, e não foram encontradas variantes em SAMD9 nem em GATA2 (SAMD9L não foi estudado). Antes de um segundo transplante, o doente teve sépsis com infeção multiorgânica por Enterococcus faecium e morreu no dia +156 [77].

O caso mostra que a MVA1 pode manifestar-se por citopenia e SMD com monossomia 7, sem tumor embrionário, que um cariótipo normal num tecido (os fibroblastos) não exclui a MVA, e que o diagnóstico genético antes do TCPH é necessário para escolher um condicionamento que seja simultaneamente tolerado e suficientemente imunoablativo [77]. A conduta transplantológica deste relato não é uma recomendação para a MVA.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da entidade e do genótipo, e as estimativas disponíveis vêm de registos com viés de verificação. Na AF, a esperança de vida média de 20 anos (0–50) provém de coortes antigas; a incidência cumulativa de SMD ou LMA é de cerca de 35% aos 40 anos em análises de riscos competitivos, e depois do TCPH persiste o risco de tumores sólidos: no registo da European Society for Blood and Marrow Transplantation (795 doentes transplantados), a incidência cumulativa de segundas neoplasias foi de 15% aos 15 anos, 21% nos sobreviventes de mais de um ano e 34% aos 20 anos, sobretudo tumores sólidos [3, 55]. Na AT, a sobrevivência mediana é de 25 anos, com cancro e doença pulmonar como principais causas de morte; a AT variante tem sobrevivência mais longa [28]. Na NBS, 40% dos doentes desenvolvem cancro antes dos 20 anos, e o TCPH na primeira remissão melhorou a sobrevivência numa coorte de 241 doentes [6]. Na síndrome de Bloom, o cancro é a principal causa de morte, e a vida média de 27 anos subestima a sobrevivência atual [7, 28]. Na síndrome de Rothmund-Thomson, sem cancro, a duração da vida é provavelmente normal [19]. As condições são limitantes da vida na maioria dos casos, com grande variação individual [14].

11.2. Vigilância

A vigilância específica de cada síndrome acresce a esta. A tabela reúne os elementos que interessam ao clínico que acompanha o grupo, com intervalos retirados das fontes.

Nos heterozigóticos ATM, a mastectomia redutora de risco bilateral, ou contralateral após um primeiro cancro, e a salpingo-ooforectomia redutora de risco não se recomendam por rotina, mas podem discutir-se em decisão partilhada perante risco individual elevado, história familiar de cancro do ovário ou cirurgia ginecológica planeada por outro motivo [66]. A vigilância pancreática divide as fontes: o consórcio CAPS dirige-a aos heterozigóticos com um familiar de primeiro ou segundo grau afetado do lado da variante, a sociedade americana de endoscopia gastrointestinal e a NCCN incluem-na independentemente da história familiar, com evidência de baixa qualidade, e no Reino Unido não se recomenda fora de estudos de investigação [66]. Num estudo multicêntrico de vigilância anual de 1461 pessoas de alto risco (93 heterozigóticos ATM), detetaram-se 9 cancros (7 em estádio 1), nenhum nos heterozigóticos ATM, e 5 das 8 ressecções por quistos mostraram só displasia de baixo grau [66].

Fontes de base: GeneReviews das entidades, Taylor 2019 e, para a síndrome de Bloom, as recomendações de supervisão de saúde de Cunniff e colaboradores (2018), consultadas através da sua transcrição no GeneReviews e em Taylor 2019 [7, 28, 130]. O documento do ACMG de 2025 é a fonte da vigilância dos heterozigóticos ATM [66]. As recomendações para a síndrome de Bloom assentam em dados limitados do registo e em opinião de peritos, sem ensaios nem estudos caso-controlo [7].

Na MVA, a recomendação da SIOP-Europe e da SIOP Renal Tumour Study Group, apoiada pelo grupo da AACR em 2024, estende a ecografia renal trimestral a todas as formas, incluindo as de causa genética desconhecida e a MVA2, sem risco oncológico demonstrado, porque o número de doentes com tipos diferentes de MVA1 e MVA3 é demasiado pequeno para recomendar a não vigilância [54, 129]. O GeneReviews prolonga a ecografia até aos 8 anos quando a idade de risco não está estabelecida, um ano mais do que a recomendação europeia e da AACR [53]. Estas recomendações assentam em revisão da literatura e consenso de peritos, sem estudos de eficácia da vigilância na MVA [54, 129].

11.3. Princípios de seguimento comuns

O seguimento deve concentrar-se num centro especializado com articulação entre genética, hematologia, imunologia, oncologia e neurologia [14]. Os métodos de imagem sem radiação ionizante (RM e ecografia) são os preferidos na vigilância de todas as entidades com radiossensibilidade, e a vigilância é dominada pela deteção precoce do cancro, apoiada pela redução do tabaco, da exposição solar e da radiação médica e natural (radão) [6, 7, 28]. A informação sobre a sensibilidade celular deve constar do processo clínico e de um documento entregue ao doente, para que seja conhecida em qualquer serviço de urgência ou de imagiologia.

12. Resumo e Considerações Finais

Os distúrbios de instabilidade cromossómica são doenças monogénicas, quase todas autossómicas recessivas, em que falhas na reparação do DNA, na sinalização das quebras de dupla cadeia, na resolução da replicação ou na coesão dos cromossomas produzem dano cromossómico mensurável e sensibilidade celular a agentes genotóxicos. O núcleo clássico — anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, síndrome de quebras de Nijmegen e síndrome de Bloom — foi definido pela citogenética, e a genética molecular alargou o grupo às doenças semelhantes por defeitos dos mesmos complexos, às SCID radiossensíveis, às coesinopatias, à ICF e à aneuploidia em mosaico variegada.

A suspeita nasce de contextos repetidos: insuficiência medular ou cancro em idade jovem, malformações radiais ou VACTERL, ataxia com AFP elevada, microcefalia com imunodeficiência, baixa estatura pré-natal grave com eritema facial, fotossensibilidade e toxicidade desproporcionada à quimioterapia ou à radioterapia. O teste celular dirigido orienta e caracteriza: quebras com DEB e figuras radiais na AF, rearranjos 7;14 e radiossensibilidade na AT e na NBS, trocas entre cromatídios-irmãos na síndrome de Bloom, separação prematura de centrómeros no espetro ESCO2 e instabilidade dos cromossomas 1, 9 e 16 na ICF. A confirmação é molecular, com análise de número de cópias e, quando necessário, exoma ou genoma; o mosaicismo revertente, as variantes hipomórficas e as VUS exigem testes em fibroblastos ou funcionais.

A consequência terapêutica comum é a gestão do risco iatrogénico. A radiação ionizante diagnóstica deve ser evitada ou minimizada, a radioterapia é contraindicada ou usada excecionalmente nas doenças radiossensíveis, a quimioterapia é adaptada à síndrome e o TCPH, quando indicado, usa regimes de intensidade reduzida e sem irradiação. As fontes divergem quanto à redução de dose na NBS e quanto ao grau de restrição da radioterapia na AT, e a decisão pertence a centros com experiência. O diagnóstico permite ainda o teste dos irmãos, o aconselhamento reprodutivo e a vigilância oncológica dirigida, além da identificação dos heterozigóticos de genes com risco oncológico próprio, como ATM, BRCA2, PALB2 e NBN. Na aneuploidia em mosaico variegada, o defeito está na segregação e não na reparação: a falha do checkpoint do fuso ou do centrossoma produz ganhos e perdas variados de cromossomas inteiros. O cariótipo com contagem alargada de metáfases levanta o diagnóstico, mas só o gene orienta o risco: tumor de Wilms e rabdomiossarcoma na infância com BUB1B e TRIP13, sem cancro descrito com CEP57, neoplasias múltiplas com MAD1L1. A vigilância por ecografia renal trimestral até aos 7 anos aplica-se a todas as formas, e a tolerância à quimioterapia e ao TCPH só está descrita em relatos isolados.

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