Distúrbios do Ciclo da Ureia

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026

Défice de ornitina transcarbamilase (OTC), citrulinemia tipo I, acidúria argininossuccínica e défice de citrina (citrulinemia tipo II), com referência aos défices de CPS1, NAGS e arginase 1 — abordagem da hiperamoniemia aguda, terapêutica crónica, transplante hepático e terapias em investigação

0. Tabela de Referência Inicial

Tabela 0.1 — Dados gerais do grupo

Tabela 0.2 — Entidades abrangidas

Fontes da Tabela 0.2: [1, 3, 9–13, 17–19]

1. Introdução

O ciclo da ureia é o mecanismo central de destoxificação irreversível do amoníaco, convertendo o azoto proveniente do catabolismo proteico em ureia, uma molécula hidrossolúvel e excretável pelo rim [1, 4]. O ciclo completo existe apenas nos hepatócitos periportais e envolve duas enzimas mitocondriais (carbamoil-fosfato sintetase 1, CPS1, e ornitina transcarbamilase, OTC), três enzimas citosólicas (argininossuccinato sintetase, ASS, argininossuccinato liase, ASL, e arginase 1, ARG1), o transportador mitocondrial ornitina/citrulina (ORNT1) e a N-acetilglutamato sintase (NAGS), que produz o ativador alostérico obrigatório da CPS1 e funciona como interruptor do ciclo [2]. Três proteínas auxiliares fornecem substratos ao ciclo: a anidrase carbónica VA mitocondrial (bicarbonato), a citrina, transportador mitocondrial aspartato/glutamato hepático (aspartato), e a Δ¹-pirrolina-5-carboxilato sintetase intestinal (ornitina sintetizada de novo) [2]. Nos tecidos extra-hepáticos, as mesmas enzimas sintetizam arginina a partir de citrulina, pelo que os distúrbios do ciclo da ureia (DCU) afetam também funções dependentes da arginina, incluindo o sistema do óxido nítrico [2].

Os DCU resultam de défices hereditários de qualquer uma das seis enzimas ou dos dois transportadores de aminoácidos da via [1]. A gravidade depende da posição do passo bloqueado e da atividade residual: a ausência quase total de atividade de qualquer das quatro primeiras enzimas (CPS1, OTC, ASS, ASL) ou da NAGS provoca acumulação rápida de amónia nos primeiros dias de vida, porque não existe sistema secundário eficaz de depuração in vivo [1]. O quadro clássico de coma hiperamoniémico neonatal, semelhante à anestesia cirúrgica e seguido de apneia, é descrito no Atlas of Inherited Metabolic Diseases como uma das constelações mais perigosas e difíceis de gerir em medicina metabólica, mas a encefalopatia aguda pode surgir em qualquer idade [4]. Os défices parciais manifestam-se mais tarde, com episódios precipitados por infeções, cirurgia, jejum, período periparto, fármacos ou sobrecarga proteica, ou com défices cognitivos, alterações do comportamento e quadros psiquiátricos [1, 2].

A história deste grupo inicia-se com a acidúria argininossuccínica, descrita em 1958 por Allan e colaboradores como a primeira doença do ciclo da ureia, numa forma crónica com deficiência intelectual grave [16, 20]. Em 1962, Russell e colaboradores descreveram a hiperamoniemia como nova instância de defeito enzimático hereditário da biossíntese da ureia, e no mesmo ano McMurray e colaboradores relataram a citrulinúria num doente com deficiência intelectual, a primeira descrição da citrulinemia [15, 21]. O défice de citrina foi reconhecido no Japão como citrulinemia tipo II (CTLN2), uma forma de início no adulto com défice de ASS restrito ao fígado e sem alterações do gene ASS1; em 1999, Kobayashi e colaboradores, a partir de 118 famílias, localizaram o locus em 7q21.3 por mapeamento de homozigotia e identificaram o gene SLC25A13, cuja proteína designaram citrina [22]. O desenvolvimento das terapêuticas de vias alternativas com benzoato e fenilacetato transformou o prognóstico do défice neonatal de OTC, antes uniformemente fatal nos primeiros dias de vida [14, 23].

Este artigo agrega o défice de OTC, a citrulinemia tipo I, a acidúria argininossuccínica e o défice de citrina. Cada entidade tem subsecções próprias onde é clinicamente distinta, e os défices de CPS1, NAGS e ARG1 são incluídos de forma resumida por partilharem diagnóstico diferencial e tratamento de urgência. A orientação terapêutica segue a primeira revisão das diretrizes europeias de 2019, elaborada com metodologia GRADE por profissionais de nove países e revista por sociedades envolvidas na gestão dos DCU [5].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Organização do ciclo e consequências bioquímicas do bloqueio

A CPS1 condensa amoníaco e bicarbonato em carbamoil-fosfato, primeiro passo comprometido do ciclo; requer N-acetilglutamato como ativador alostérico, e é a proteína mais abundante da matriz mitocondrial hepática, com cerca de 20% das proteínas da matriz [2, 24]. A OTC condensa carbamoil-fosfato com ornitina para formar citrulina, que sai da mitocôndria e, no citosol, a ASS condensa-a com aspartato (com consumo de ATP) em argininossuccinato; a ASL cliva este em arginina e fumarato, e a ARG1 hidrolisa a arginina em ureia e ornitina, que regressa à mitocôndria [1, 15]. A NAGS sintetiza N-acetilglutamato a partir de glutamato e acetil-CoA, e é estimulada pela arginina [2].

Nos défices de NAGS, CPS1 e OTC, a produção de citrulina está reduzida ou abolida e a citrulina plasmática é baixa ou indetetável [2]. No défice de OTC, o carbamoil-fosfato acumulado na mitocôndria inibe a CPS1 e uma parte sai para o citosol, onde entra na via de síntese de pirimidinas e origina excesso de ácido orótico e uracilo; esta excreção urinária distingue os estados com acumulação de carbamoil-fosfato (défice de OTC e DCU citosólicos) daqueles em que este é baixo (défices de CPS1 e NAGS) [2, 4]. A orotacidúria pode ser tão intensa que forma um precipitado cristalino branco na urina, e a sobreprodução de pirimidinas eleva também o uracilo e a uridina urinários [4]. Nos défices de ASS, ASL e ARG1 acumulam-se, respetivamente, citrulina, argininossuccinato e arginina; a inibição da ASS pelo argininossuccinato ou pela arginina explica a citrulina moderadamente elevada nos défices de ASL e ARG1 [2].

2.2 Neurotoxicidade do amoníaco

O amoníaco na forma não ionizada (NH₃) atravessa membranas e entra no cérebro, onde está em equilíbrio dependente do pH com o ião amónio (NH₄⁺) [2]. O excesso cerebral de amónia aumenta a síntese de glutamina nos astrócitos, cuja acumulação é considerada elemento central da tumefação astrocitária e do edema cerebral da hiperamoniemia aguda; a amónia interfere também com o tamponamento do potássio pelos astrócitos, aumentando o potássio extracelular [1, 2]. A glutamina aumenta no plasma, no líquido cefalorraquidiano e nos tecidos, pode subir antes da hiperamoniemia clinicamente manifesta e persistir depois dela; a alanina, a glicina, a serina e o glutamato também sobem [2]. A hiperamoniemia aguda grave causa convulsões, coma e edema cerebral; se prolongada, deixa atrofia cortical, dilatação ventricular, desmielinização, atraso neurocognitivo e paralisia cerebral; a hiperamoniemia crónica e moderada compromete as funções executivas, o comportamento e o quociente de inteligência [2]. A hiperventilação por efeito da amónia no tronco cerebral produz alcalose respiratória, sinal precoce; a hipoventilação e a paragem respiratória surgem quando a pressão sobre o tronco aumenta [1]. O protocolo francês quantifica alguns destes elementos: a glutamina intra-astrocitária pode atingir 5 a 20 mmol/L, gerando edema por efeito osmótico; a pH fisiológico, cerca de 98% do amoníaco circula como NH₄⁺, que entra nas células por difusão, canais e transporte ativo, altera o pH intracelular e, por competir com o potássio, modifica o potencial de membrana [7].

2.3 Défice de OTC

Gene, proteína e herança. O gene OTC localiza-se em Xp11.4 (a literatura histórica indica Xp21.1, proximal ao locus da distrofia muscular de Duchenne) e codifica um precursor sintetizado no citosol, com péptido sinal N-terminal reconhecido pela membrana mitocondrial externa, processado por duas peptidases e dobrado por chaperonas para formar o trímero ativo, de subunidades de cerca de 38 kDa [9, 14]. A enzima expressa-se quase só no fígado e no intestino delgado, e a síntese de citrulina, como intermediário do ciclo ou precursor da arginina, é a sua única função conhecida no ser humano [9]. A herança é ligada ao X: a penetrância é completa nos homens hemizigóticos, e a expressão nas mulheres heterozigóticas depende do padrão de inativação do cromossoma X no fígado [9]. A demonstração histoquímica de duas populações de hepatócitos, uma normal e outra deficiente, em heterozigóticas foi uma confirmação precoce da hipótese de Lyon [14]. Uma translocação equilibrada X;autossoma com rutura no locus OTC pode causar inativação não aleatória do X normal e défice completo numa rapariga, como em gémeas com t(X;5)(p21.1;q11) [14].

Espetro de variantes. Nota de nomenclatura: as variantes deste artigo seguem a designação HGVS nos transcritos de referência usados pelas fontes (OTC NM_000531; ASS1 NM_054012.4; ASL NM_000048.4; SLC25A13 NM_014251.3); as designações históricas da literatura bioquímica (por exemplo R129H ou «arginina 109 da proteína madura» no défice de OTC, G390R na CTLN1, IVS6-2A>G ou IVS16ins3kb) são indicadas como tal, sem conversão, porque algumas usam a numeração da proteína madura e não a do precursor [9–12]. Estão descritas mais de 500 variantes em OTC, com menos de 10% de recorrência [2]. As variantes estão dispersas por todo o gene; as recorrentes concentram-se em dinucleótidos CpG, e a mais frequente numa série histórica foi R129H, que altera a última base do exão 4, causa splicing anómalo e atividade muito baixa, e é idêntica à variante do ratinho spf-ash [14]. Cerca de 10% dos homens afetados tinham variantes no sítio TaqI do exão 5, que convertem a arginina 109 da proteína madura em glutamina ou em codão de terminação [14]. Por tipo de variante, a sequenciação deteta cerca de 80% e a análise de deleções/duplicações 5% a 10% dos alelos em doentes com défice bioquimicamente confirmado; no conjunto, identifica-se o defeito molecular em 80% a 90% [9]. Foram descritas variantes intrónicas profundas (c.540+265G>A, c.867+1126A>G e c.1005+1091C>G) e variantes nas regiões promotora e potenciadora, o que justifica métodos capazes de detetar alterações de splicing e regulatórias quando a sequenciação codificante é normal [2, 9].

Correlação genótipo-fenótipo. Variantes missense que atingem resíduos de catálise, ligação ao substrato ou dobragem, variantes sem sentido, alterações da grelha de leitura e variantes canónicas de splicing abolem a atividade e causam doença neonatal no homem; substituições que reduzem a atividade ou a estabilidade causam doença pós-neonatal [9]. Numa série histórica, 42% das variantes associavam-se a doença neonatal aguda, 21% a homens de início tardio e 37% a mulheres sintomáticas [14]. A correlação é condicionada pelo ambiente: uma sépsis neonatal ou outro catabolismo intenso podem precipitar uma apresentação precoce num portador de variante ligeira, e um homem ou uma mulher com variante hipomórfica podem sofrer hiperamoniemia fatal em qualquer idade perante um fator de stress forte [9]. A atividade hepática é praticamente nula nos homens com doença neonatal letal, de 5% a 25% nos homens com variantes parciais e de 4% a 25% nas heterozigóticas sintomáticas, tendo sido encontrada até 97% em mães heterozigóticas de crianças afetadas, porque a biópsia de um mosaico de hepatócitos pode não representar o fígado no seu todo [14].

Deleções contíguas. A região de OTC é rica em genes de doença; deleções extensas podem associar défice de OTC, doença granulomatosa crónica ligada ao X, retinite pigmentosa, síndrome de McLeod, distrofia muscular de Duchenne e síndrome óculo-fácio-cardio-dentária, sem pontos de quebra recorrentes [9, 14]. Um doente com diagnóstico pré-natal de deleção desenvolveu doença neurológica e anasarca apesar de controlo metabólico exemplar, e a sequenciação genómica revelou uma deleção contígua de Xp11.4 envolvendo doença granulomatosa crónica, retinite pigmentosa e síndrome de McLeod [14].

Origem das variantes. Os homens herdam, na grande maioria, a variante da mãe, enquanto nas mulheres a proporção de variantes de novo ou de origem paterna é muito maior; dados do Atlas indicavam 7% de variantes esporádicas nos homens contra 80% de variantes espontâneas ou paternas nas mulheres, e a série citada pelo GeneReviews indica taxas de mutação espontânea de 26% nos probandos masculinos e de 67% nos femininos [9, 14]. Este padrão é compatível com maior frequência de mutação na espermatogénese do que na oogénese [14]. Está descrito mosaicismo germinal materno, inclusive numa mulher somaticamente normal com vários filhos afetados [9, 14].

2.4 Citrulinemia tipo I

O gene ASS1 (9q34.11) tem cerca de 63 kb e 16 exões, com início da transcrição junto à extremidade 5' do exão 3 e pelo menos 14 pseudogenes, que impedem o estudo de cDNA a partir de células sanguíneas e restringem a análise de RNA a fibroblastos ou fígado [2, 10, 15]. A proteína é um homotetrâmero de 186 kDa, com monómeros de 46 kDa compostos por domínio de ligação a nucleótidos, domínio de sintetase e hélice C-terminal [10, 15]. A expressão do gene é regulada: aumenta com jejum, dexametasona, AMP cíclico e substituição de arginina por citrulina, e diminui com a arginina [15]. A enzima expressa-se sobretudo no fígado e, em menor grau, no rim, e pode ser medida em fibroblastos cultivados [10].

A citrulina contém uma molécula de ornitina e um único átomo de azoto residual, enquanto o argininossuccinato transporta dois; a excreção urinária de citrulina remove azoto, mas à custa de duas moléculas de ornitina por equivalente de ureia, e a consequente escassez de ornitina compromete secundariamente a OTC, o que explica a orotacidúria das crises e a maior frequência de descompensações na CTLN1 do que no défice de ASL [2, 10]. A ASS e a ASL participam também na reciclagem da citrulina produzida pela sintase do óxido nítrico [2].

Estão descritas cerca de 100 variantes, sobretudo missense em resíduos altamente conservados e concentradas nos exões 12 a 15; a maioria dos doentes é heterozigótica composta [15]. A variante c.1168G>A p.(Gly390Arg), no exão 15, é a mais frequente associada ao fenótipo clássico em doentes de todas as origens; p.Gly14Ser, p.Arg157His, p.Glu191Lys, p.Gly324Ser e p.Arg363Trp associam-se também à forma neonatal [2, 10]. No Japão, 10 de 23 alelos tinham a mesma alteração, IVS6-2A>G (numeração histórica, = NM_054012.4:c.421-2A>G), com perda do exão 7 [15]. As variantes c.535T>C p.(Trp179Arg), c.787G>A p.(Val263Met) e c.1085G>T p.(Gly362Val) associam-se a formas ligeiras; metade dos doentes com apresentação não clássica numa série era homozigótica para uma destas três, e foram descritas sobretudo em doentes turcos [2, 10]. Variantes como p.Arg86His, p.Arg265His, p.Thr284Ile e c.773+49C>T associam-se a sintomas ligeiros ou ausentes em homozigotia [10]. A sequenciação deteta cerca de 96% dos alelos; deleções exónicas e uma deleção do exão 1 não codificante estão descritas [10].

A atividade residual de ASS medida num sistema de expressão bialélica em células de mamífero correlaciona-se com a amónia e a citrulina iniciais: em 71 doentes, uma atividade igual ou inferior a 8% associou-se a descompensações mais frequentes e graves e a pior função cognitiva, propondo-se uma classificação de gravidade prevista com este limiar [10, 25]. Os doentes neonatais têm menos de 5% de atividade hepática e os tardios entre 10% e 25% [15].

2.5 Acidúria argininossuccínica (défice de ASL)

O gene ASL (7q11.21) codifica um homotetrâmero com subunidades de cerca de 50 kDa, homólogo das δ-cristalinas do cristalino das aves; em algumas espécies, a mesma proteína funciona como enzima e como proteína estrutural [16]. A ASL é a única enzima responsável pela síntese de novo de arginina, precursora de creatina, poliaminas, agmatina e óxido nítrico; o fígado converte rapidamente em ureia a arginina gerada no ciclo e não contribui para o reservatório circulante, pelo que, no défice de ASL, a arginina torna-se essencial [11]. Fora do fígado, a ASL mantém um complexo com a sintase do óxido nítrico, o transportador de arginina CAT1 (SLC7A1) e a HSP90, que canaliza arginina extracelular para a síntese de óxido nítrico; a perda da ASL desfaz este complexo e impede a produção de óxido nítrico mesmo com arginina suplementar [11, 26]. Este défice de óxido nítrico explica a hipertensão arterial endotélio-dependente e parte das alterações neurocognitivas, e o argininossuccinato e os compostos guanidínicos derivados são candidatos a metabolitos tóxicos [2, 11, 27].

A heterogeneidade alélica é ampla. Estudos de complementação em fibroblastos de 28 doentes revelaram um único grupo principal com 12 subgrupos de complementação interalélica, fenómeno que complica a atribuição de causalidade a variantes individuais [2, 16]. Uma deleção de 13 pb no exão 13 representava 8% dos alelos numa série histórica, e a variante de splicing IVS5+1G>A (designação publicada, sem correspondência c. confirmada em NM_000048.4) estava presente em 15 de 54 alelos noutra série [16]. As variantes c.857A>G p.(Gln286Arg), associada a fenótipo grave, e c.532G>A p.(Val178Met), associada a curso ligeiro, são recorrentes [2]. A homozigotia para p.Arg12Gln, p.Asp31Asn, p.Arg95Cys, p.Ile100Thr, p.Val178Met, p.Glu189Gly, p.Arg191Trp, p.Val335Leu, p.Arg379Cys, p.Arg385Cys ou p.Arg445Pro foi observada em fenótipos mais ligeiros, e a homozigotia para c.1060C>T p.(Gln354Ter) associa-se à forma neonatal grave [11]. Existem variantes fundadoras na Arábia Saudita (c.346C>T e c.1060C>T), na população drusa (c.346C>T e c.446+1G>A) e na Finlândia (c.1153C>T p.(Arg385Cys)) [11]. Um pseudogene, ASLP1, cerca de 3 Mb a montante, é homólogo do intrão 2, do exão 3 e de parte do intrão 3 e deve ser considerado no desenho dos testes [11]. A sequenciação deteta mais de 90% dos alelos e não estão descritas grandes deleções intragénicas [11].

Do ponto de vista do balanço azotado, o argininossuccinato tem dois átomos de azoto a mais do que os dois da ornitina e é muito eficientemente excretado pelo rim; enquanto houver ornitina, fornecida sob a forma de arginina, o «miniciclo» elimina azoto com eficiência próxima da ureia, o que fundamenta a suplementação de arginina e explica a menor frequência de crises do que na CTLN1 [2, 16].

2.6 Défice de citrina

A citrina, codificada por SLC25A13 (7q21.3), é um transportador mitocondrial bipartido, com motivo de transportador mitocondrial e quatro domínios EF-hand, regulado pelo cálcio e expresso sobretudo no fígado; exporta aspartato da mitocôndria para o citosol em troca de glutamato e de um protão, constituindo o passo eletrogénico da lançadeira malato-aspartato [12, 22]. Na sua ausência, o aspartato citosólico disponível para a ASS diminui, e o NADH citosólico não é reoxidado, aumentando a razão NADH/NAD⁺ no citosol hepático [2, 12]. A falta de aspartato reduz a atividade da ASS e a síntese proteica e de pirimidinas (o que explica a hipoalbuminemia da NICCD e a ausência de orotacidúria que distingue o défice de citrina da CTLN1), e a razão NADH/NAD⁺ elevada compromete a gliconeogénese a partir de lactato e a conversão de UDP-galactose em UDP-glicose, explicando a hipoglicemia e a galactosemia secundária [2]. Açúcares, glicerol e álcool são tóxicos porque o seu metabolismo hepático gera NADH citosólico adicional [2, 12].

Na CTLN2, a ASS hepática está diminuída por razões não esclarecidas, ao passo que é normal na NICCD [2]. Uma interpretação mais recente atribui o défice energético hepatocitário (ATP baixo) à falha da lançadeira, o que compromete também a ASS e a glutamina sintetase; esta última explicaria a ausência de aumento da glutamina na CTLN2 apesar da hiperamoniemia [2, 28]. A arginina é normal ou elevada porque a ASS extra-hepática (intestino e rim, principais fontes de síntese de arginina) e o transportador aralar (AGC1), não expresso no fígado, estão preservados [2, 15]. Coerentemente com o défice energético, os triglicéridos de cadeia média (MCT), metabolizados sem passar pela carnitina palmitoiltransferase I e sem necessidade de NAD⁺ citosólico, são a terapêutica mais eficaz, e o piruvato reduz a razão NADH/NAD⁺ [2, 28].

Mais de 100 variantes foram descritas, muitas de splicing, alterações da grelha de leitura e codões de terminação prematuros [2]. Sete variantes — c.615+5G>A, c.674C>A, c.852_855delTATG (designação antiga c.851_854del), c.1177+1G>A, c.1311+1G>A, c.1638_1660dup23 e a inserção de 3 kb no intrão 16 (IVS16ins3kb) — representam 85% dos alelos em doentes vietnamitas, chineses, taiwaneses, coreanos e japoneses, com frequências diferentes entre populações; no Japão, c.1177+1G>A e c.851_854del somam cerca de 70% dos alelos, e p.Arg360* parece amplamente distribuída [2, 12]. Em quase 10% dos doentes identifica-se apenas uma variante [12]. A sequenciação deteta 85% a 90% e a análise de deleções/duplicações 10% a 15% dos alelos [12]. A penetrância global é de 98,3% (411 de 418 indivíduos com variantes bialélicas); a razão homem/mulher é de cerca de 1:1 na NICCD (73:80) e de 2,4:1 na CTLN2 (120:50), sugerindo menor penetrância feminina da CTLN2 [12]. Estimou-se no Japão uma frequência de 1:17 000 homozigóticos ou heterozigóticos compostos, semelhante à da NICCD e muito superior à da CTLN2 (1:100 000 a 1:230 000) [2].

2.7 Défices de CPS1, NAGS e arginase 1

CPS1. O gene, em 2q34 (2q35 na literatura histórica), codifica uma proteína de cerca de 1500 aminoácidos (subunidades de 160 kDa) com sequência líder mitocondrial; o mRNA existe essencialmente no fígado, embora haja atividade na mucosa intestinal [1, 24]. Estão descritas mais de 260 variantes, privadas em cerca de 90%, e várias intrónicas escapam à sequenciação exónica; a sequenciação de cDNA em fibroblastos ou linfócitos é mais sensível [2, 24]. O défice de CPS1 é considerado o mais grave dos DCU [1]. A acidúria 3-metilglutacónica é frequente no défice de CPS1 [2, 24].

NAGS. Como a única função da NAGS é produzir o ativador da CPS1, o défice é clinicamente indistinguível do défice de CPS1 [2]. A variante c.1450T>C p.(Trp484Arg) foi encontrada em várias famílias independentes, e uma variante relevante localiza-se na região potenciadora a montante, que deve ser incluída na sequenciação [2]. O ácido carglúmico (N-carbamil-L-glutamato), análogo estrutural do N-acetilglutamato, substitui o ativador em falta e normaliza praticamente a ureagénese [1, 2]. O propionil-CoA e compostos semelhantes inibem a NAGS, o que explica a hiperamoniemia das acidemias propiónica e metilmalónica [4].

ARG1. O défice de arginase 1 é o DCU que menos se comporta como tal: raramente causa hiperamoniemia neonatal e manifesta-se por parésia espástica progressiva, convulsões e deterioração cognitiva [2, 13]. A presença de arginase 2 extra-hepática explica a elevação apenas moderada da arginina (cerca de 15 vezes), a ornitina normal e a ureia presente, embora geralmente diminuída [2]. A neurotoxicidade parece depender da arginina e dos seus metabolitos (compostos guanidínicos, poliaminas, agmatina) e não da amónia; a paraplegia espástica é comum ao défice de ARG1, ao défice de P5CS e à síndrome HHH, três doenças em que o equilíbrio ornitina/arginina está perturbado [2]. Estão descritas mais de 60 variantes de ARG1, quase todas privadas; a variante fundadora c.57+1G>A aumenta a frequência entre franco-canadianos [2, 13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Apresentação neonatal comum aos défices proximais e distais

Os recém-nascidos com défice grave de CPS1, OTC, ASS, ASL ou NAGS são normais ao nascimento e permanecem assim durante um intervalo livre que raramente excede 48 horas nos défices mitocondriais; podem estar já sintomáticos ao segundo dia [2, 14]. Nos défices de ASS e ASL o início pode atrasar-se até ao sexto ou sétimo dia, e o pico de amónia pode ser menos elevado; na CTLN1 clássica, 56% dos lactentes não tratados estão sintomáticos ao quarto dia e 67% à primeira semana, e a sobrevida mais longa registada sem tratamento é de 17 dias [2, 10]. As primeiras manifestações são inespecíficas: recusa alimentar, sucção fraca, vómitos, irritabilidade, sonolência, hipotermia, hipotonia ou hipertonia, taquipneia ou gemido [1, 14]. Segue-se letargia progressiva, convulsões (com eletroencefalograma geralmente anormal), hiper-reflexia, papiledema, postura de descerebração e coma profundo, semelhante à anestesia cirúrgica; a criança deixa de respirar e morre se não for entubada e ventilada [14, 15]. A fontanela abaulada traduz habitualmente edema cerebral, embora possam ocorrer hemorragias cerebrais e pulmonares [14, 16]. Ao exame, a hipotonia axial contrasta com hipertonia periférica, e os sintomas podem surgir já no domicílio, depois de uma estadia normal na maternidade (em França, a vigilância mínima pós-parto é de 48 horas) [7].

Cerca de metade dos recém-nascidos com hiperamoniemia grave têm convulsões, muitas subclínicas, que podem surgir com a subida da glutamina antes do pico de amónia [1]. O quadro confunde-se com sépsis, o que atrasa o tratamento específico; o Atlas recomenda medir a amónia em qualquer recém-nascido em coma e lembra que alguns recém-nascidos com DCU têm também sépsis verdadeira [2, 14]. Numa série alemã de 17 recém-nascidos com DCU, todos tinham suspeita inicial de sépsis e 81% tinham pressão arterial acima do percentil 95 antes do tratamento, sinal que não é típico da sépsis e foi proposto como bandeira vermelha [2, 29]. Alguns doentes com défice de CPS1 ou OTC têm sinais de insuficiência hepática aguda com coagulopatia [2]. Os doentes com défice de CPS1 e de OTC apresentam-se mais cedo (sobretudo entre as 24 e as 72 horas) e com amónia inicial mais elevada do que os doentes com défices distais (ASS, ASL) [24].

3.2 Apresentação pós-neonatal

Fora do período neonatal, a apresentação é variável e quase sempre desencadeada por infeção intercorrente ou outro estado catabólico (febre, vómitos, diarreia, puerpério, cirurgia, perda de peso rápida, corticoides, quimioterapia) ou por refeição muito proteica [2]. As manifestações incluem anorexia, vómitos cíclicos, cefaleias intensas, ataxia, disartria, letargia, alterações do comportamento (agressividade, autolesão, inquietação noturna, hiperatividade), confusão, delírio, alucinações e psicose, muitas vezes interpretadas como encefalite, intoxicação, enxaqueca ou tumor cerebral [1, 2, 14]. Muitos doentes autolimitam a ingestão de proteína, recusando carne, peixe, ovos e laticínios, o que contrasta com o défice de citrina, em que há preferência por alimentos proteicos e aversão aos hidratos de carbono [2]. Crianças e adultos, com suturas cranianas encerradas, estão em maior risco de deterioração neurológica rápida por edema cerebral, e a insuficiência hepática aguda pode ser a forma de apresentação [1]. O diagnóstico de episódios ligeiros recorrentes pode atrasar-se meses ou anos [1].

O PNDS francês acrescenta à lista de desencadeantes a hemorragia interna ou digestiva, o exercício físico intenso ou prolongado, a anestesia geral e, no adulto, a perda de peso rápida (dietas de emagrecimento, cirurgia bariátrica) e a anorexia; entre os fármacos, além do valproato e da L-asparaginase/pegaspargase, associa a descompensações o topiramato, a carbamazepina, o fenobarbital, a fenitoína, a primidona, a furosemida, a hidroclorotiazida e os salicilatos [7]. No adulto (definido no protocolo como idade superior a 16 anos), o diagnóstico surge sobretudo numa descompensação aguda, quase sempre de défice de OTC e mais em mulheres, com perturbação da consciência e sintomas psiquiátricos; só uma pequena fração nunca teve sinais prévios, e cerca de dois terços têm aversão à proteína animal com alimentação espontaneamente vegetariana [7]. Nos adultos identificados por estudo familiar e considerados assintomáticos, quase metade relata, quando interrogada, episódios de descompensação ou sintomas crónicos compatíveis, e todos estes diagnósticos por rastreio familiar dizem respeito ao défice de OTC [7]. A anamnese deve pesquisar mortes inexplicadas, doença psiquiátrica ou neurológica familiar, consanguinidade (frequente em todos os DCU exceto no défice de OTC), evicção espontânea de proteína pelo doente ou familiares e medicação em curso [7].

3.3 Défice de OTC

Homens com doença neonatal. A doença manifesta-se na primeira semana, sobretudo ao segundo ou terceiro dia, e os recém-nascidos chegam habitualmente à observação em estado crítico, com hipotermia, encefalopatia grave e alcalose respiratória [9]. O prognóstico depende da duração da hiperamoniemia e não do pico de amónia nem da presença de convulsões, segundo o estudo clássico citado pelo GeneReviews [9]. Os níveis no coma neonatal clássico ultrapassam habitualmente 700 µmol/L; o coma surge acima de cerca de 250 µmol/L, e acima de 300 µmol/L observam-se pupilas fixas e dilatadas e apneia [14]. Depois do resgate, estas crianças voltam facilmente a descompensar apesar de dieta hipoproteica e de quelante oral; mesmo com terapêutica máxima, um recém-nascido com défice grave pode tolerar apenas 1,5 g/kg/dia de proteína, e o crescimento situa-se frequentemente no percentil 3 de comprimento [9]. Pode existir um período de «lua de mel» de alguns meses, em que o crescimento rápido aumenta a tolerância proteica, antes de crises frequentes; a maioria necessita de transplante hepático [9].

Doença parcial (pós-neonatal) em homens e mulheres. Pode iniciar-se em qualquer idade, frequentemente na troca de leite materno por fórmula ou leite de vaca, com vómitos episódicos, letargia, irritabilidade, má progressão ponderal, atraso do desenvolvimento e evicção verdadeira de proteína [9]. Na adolescência e na idade adulta surgem episódios de encefalopatia com comportamento errático, agressividade e delírio que podem conduzir a avaliação psiquiátrica urgente [9]. Quanto mais ligeira a doença, mais tardio o início e mais forte o fator precipitante necessário: estão descritas descompensações após esmagamento muscular, cirurgia, dieta hiperproteica (incluindo a dieta de Atkins), puerpério, quimioterapia, jejum prolongado, corticoides em dose elevada, doença febril, valproato e haloperidol [9]. Numa série de 21 homens com início entre os 2 meses e os 44 anos, 43% morreram, o intervalo médio até ao diagnóstico foi de 8,8 meses e 52% receberam inicialmente o diagnóstico de síndrome de Reye [14]. Um homem de 52 anos morreu com edema cerebral após um primeiro episódio desencadeado por cirurgia menor, e o diagnóstico foi feito por estudo molecular na filha heterozigótica, cujos gémeos afetados foram depois diagnosticados no período pré-natal [14]. Episódios de comportamento bizarro podem ser a única manifestação [14]. Estão descritos episódios semelhantes a acidente vascular cerebral e enfartes metabólicos dos gânglios da base, embora não sejam típicos dos DCU [9, 14].

Mulheres heterozigóticas. O fenótipo varia entre assintomático e hiperamoniemia recorrente com lesão neurológica, consoante a inativação do X favorável ou desfavorável no fígado [9]. Calculava-se que cerca de 15% das heterozigóticas se tornassem sintomáticas, mas muitas têm sintomas ligeiros, autorrestringem a proteína e só são identificadas após o nascimento de um filho afetado, pelo que a proporção real é provavelmente maior [9]. Um pequeno número de raparigas tem quadro neonatal indistinguível do masculino; outras têm vómitos recorrentes desde a infância (a incluir no diagnóstico diferencial dos vómitos cíclicos), cefaleias de tipo enxaqueca, ataxia, rigidez ou opistótonos durante as crises [14]. Numa série de 13 doentes, o intervalo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico foi de 16 meses (1 a 142 meses) [14]. Mesmo heterozigóticas sem hiperamoniemia documentada podem ter défices subtis das funções executivas, da memória de trabalho, da flexibilidade cognitiva e da motricidade fina com quociente de inteligência normal; um estudo histórico de heterozigóticas identificadas pela excreção de ácido orótico após sobrecarga proteica encontrou quocientes 6 a 10 pontos inferiores aos de familiares não portadoras [1, 9, 14]. O risco de sintomas nas heterozigóticas é menor nas famílias em que o homem afetado tem doença pós-neonatal [9].

Complicações. As complicações neuropsicológicas incluem atraso do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, deficiência intelectual, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) e défices executivos, com correlação entre o quociente de inteligência, o pico de amónia e o número de episódios [9]. Cerca de metade das crianças em idade escolar têm problemas internalizantes, e adultos considerados assintomáticos relatam ansiedade, depressão e dificuldades relacionais [9]. Durante a crise, as transaminases sobem moderadamente e o tempo de protrombina e o tempo de tromboplastina parcial podem prolongar-se; a insuficiência hepática aguda grave é mais típica após o período neonatal, e na coorte suíça mais de metade dos doentes teve pelo menos um episódio de insuficiência hepática aguda, frequentemente com coagulopatia que não respondia à vitamina K e transaminases por vezes normais [9, 30]. Ao longo dos anos podem surgir fibrose hepática variável e alterações focais, e está descrito carcinoma hepatocelular em doentes mais velhos (por exemplo, numa heterozigótica sintomática de 66 anos), sem dados suficientes para afirmar aumento de risco [9, 14]. Os doentes sintomáticos tendem a desenvolver défice estatural progressivo, possivelmente associado a concentrações baixas de aminoácidos de cadeia ramificada [9]. Estão descritas lesões cutâneas semelhantes a acrodermatite enteropática e quadros de kwashiorkor por restrição proteica e défice de aminoácidos essenciais [14].

3.4 Citrulinemia tipo I

A CTLN1 é um espectro com quatro formas: neonatal aguda (clássica), tardia (não clássica), início na gravidez ou no puerpério, e forma sem sintomas nem hiperamoniemia [10]. Na forma clássica, após um a poucos dias, a criança fica letárgica, alimenta-se mal, vomita e pode desenvolver insuficiência hepática e edema cerebral, com aumento do tónus, espasticidade, clónus aquiliano, convulsões, coma e morte se não for tratada [10]. A relação entre o pico inicial de amónia e o desenvolvimento parece linear: 64% dos doentes com amónia inicial <180 µmol/L tiveram desenvolvimento típico, contra 8% com amónia >360 µmol/L [10]. Nos sobreviventes com défices, a motricidade global é mais afetada do que a linguagem expressiva, 30% têm hiperatividade com défice de atenção, e 17% das crianças em idade escolar e 50% dos adultos têm quociente na faixa da deficiência intelectual [10]. Um doente desenvolveu miocardiopatia hipertrófica aos 23 anos e cataratas bilaterais aos 27, sem casos semelhantes descritos [10].

A forma não clássica manifesta-se em qualquer idade por letargia recorrente, cefaleia intensa, escotomas, episódios semelhantes a enxaqueca, ataxia, disartria e deficiência intelectual [10]. A insuficiência hepática é hoje reconhecida como forma primária de apresentação, por vezes sem hiperamoniemia significativa; duas crianças referenciadas para transplante por insuficiência hepática aguda recuperaram com tratamento médico, e há descrição de cirrose aos 17 meses [2, 10, 15]. A mortalidade neonatal e tardia somada atingiu 7% na coorte do consórcio norte-americano [10]. As mulheres com CTLN1 têm risco particular no puerpério: três mulheres sem diagnóstico prévio apresentaram coma hiperamoniémico pouco depois do parto (uma morreu), outra apresentou-se às 14–18 semanas com hiperémese gravídica e insuficiência hepática aguda, e a CTLN1 foi implicada em psicose pós-parto [10]. Pelo contrário, existem indivíduos com variantes bialélicas, não tratados, assintomáticos até pelo menos aos 10 anos e possivelmente para toda a vida, cada vez mais identificados pelo rastreio neonatal [10, 15]. Mesmo as formas ligeiras podem descompensar em situações catabólicas e devem ser seguidas [15]. A tomografia ou a ressonância magnética mostram com frequência atrofia cerebral, e foram descritos acidentes vasculares cerebrais [15].

3.5 Acidúria argininossuccínica

Forma neonatal. Representa cerca de 60% dos doentes e é indistinguível dos outros DCU; a hepatomegalia acentuada e a tricorrexe nodosa podem ser os únicos indícios clínicos precoces [11, 16]. A amónia inicial pode exceder 1000 µmol/L, mas situa-se tipicamente em algumas centenas de µmol/L [11]. O eletroencefalograma pode mostrar pontas multifocais, ponta-onda ou atividade teta monorrítmica sustentada [16]. A sobrevivência à crise neonatal é maior do que noutros DCU (81% na meta-análise), mas os sobreviventes têm frequentemente deficiência intelectual [16, 31].

Forma tardia. Varia entre hiperamoniemia episódica desencadeada por infeções, stress ou má adesão e défice cognitivo, alterações do comportamento ou dificuldades de aprendizagem sem episódios documentados de hiperamoniemia [11]. Um doente descrito aos 30 anos apresentou apenas tremor intencional desde os 10 anos, frequentou a escola regular, conduzia, trabalhava numa fábrica e foi pai [16].

Manifestações a longo prazo não explicadas pela amónia. O défice de ASL distingue-se pela sobrerrepresentação de alterações neurocognitivas, doença hepática e hipertensão, que podem não depender da gravidade nem da duração das crises [11]. Numa série britânica, 92% (48/52) tinham atraso do desenvolvimento e 43% convulsões, algumas sem hiperamoniemia documentada; tremor, hipotonia e ataxia ocorrem num subgrupo, e as perturbações do movimento são proeminentes em cerca de um terço [11, 16]. A doença hepática inclui hepatomegalia (em cerca de metade), elevação das transaminases, esteatose, fibrose e cirrose com hipertensão portal; numa coorte do consórcio norte-americano com 640 doentes com DCU, a prevalência de lesão hepática foi de 37% no défice de ASL e a ALT foi mais alta do que noutros DCU [11, 16]. Está descrita coagulopatia crónica com tempos prolongados [16]. A hipertensão arterial surge sobretudo no fim da infância e na adolescência, sem causa secundária, e resulta da perda tecido-específica de ASL no endotélio [11, 27]. A tricorrexe nodosa — cabelo seco, curto e quebradiço, com nódulos no eixo visíveis ao microscópio, por vezes com aparente alopecia — ocorre em cerca de metade dos doentes, é quase patognomónica e responde à arginina [2, 11, 16]. Alguns doentes têm hipocaliemia por perda renal de potássio, mesmo sem fenilbutirato [11].

3.6 Défice de citrina

NICCD (colestase intra-hepática neonatal). Surge antes do primeiro ano em lactentes com antecedentes frequentes de baixo peso e restrição do crescimento, «bochechas cheias», colestase intra-hepática com icterícia, hepatomegalia, esteatose difusa, infiltração celular e fibrose, hipoproteinemia, défice de fatores de coagulação, anemia e hipoglicemia [2, 12]. As frequências descritas são apresentadas na Tabela 3.1. A citrulina plasmática está moderadamente aumentada (frequentemente 100–500 µmol/L), com elevação de metionina, treonina, tirosina, serina ou fenilalanina, galactosemia e galactosúria [2]. Na maioria dos doentes, a doença hepática e as alterações bioquímicas resolvem até aos 12 meses; raramente evolui para insuficiência hepática com necessidade de transplante, e há défice de zinco frequente [2, 12].

Tabela 3.1 — Frequência de manifestações na NICCD [12]

FTTDCD (má progressão ponderal e dislipidemia). Depois do primeiro ou segundo ano, muitas crianças desenvolvem preferência intensa por alimentos ricos em proteína e gordura (feijão, amendoim, ovos, leite, queijo, peixe, carne) e aversão a arroz, sumos e doces, que parece compensar a alteração metabólica [12]. Uma parte tem má progressão ponderal e estatural (32% a 45%), fadiga intensa, anorexia, hipoglicemias recorrentes (mediana de idade 33,5 meses), dislipidemia com hipertrigliceridemia e aumento do colesterol LDL e HDL, razão lactato/piruvato elevada e pior qualidade de vida [2, 12]. Está descrito um quadro semelhante à anorexia nervosa restritiva numa rapariga de 12 anos, pancreatite crónica juvenil e hepatoma [2, 12].

CTLN2. Após um período de compensação que pode durar décadas, 10% a 20% dos doentes desenvolvem CTLN2, de início súbito, habitualmente entre os 20 e os 50 anos (11 a 79 anos; média de 34,4 ± 12,8 anos) e predominante no sexo masculino [2, 12]. Manifesta-se por hiperamoniemia recorrente com sintomas neuropsiquiátricos (agressividade, irritabilidade, inquietação, hiperatividade, delírios, delírio noturno) e neurológicos (asterixis, perda de memória, desorientação, sonolência, convulsões, coma), semelhantes aos da encefalopatia hepática; a imagem cerebral é normal, o eletroencefalograma mostra ondas lentas difusas, e há edema cerebral na hiperamoniemia grave [12]. Álcool, açúcar, infusões de glicerol ou frutose, fármacos e cirurgia desencadeiam as crises [2, 12]. Mais de 90% dos doentes têm índice de massa corporal inferior a 20 e cerca de 40% inferior a 17 [12]. A esteatose hepática, histologicamente idêntica à esteato-hepatite não alcoólica, é quase constante, com fibrose ligeira; hipertrigliceridemia, pancreatite (24% a 26%) e hepatoma ou carcinoma hepatocelular sem cirrose podem preceder a CTLN2 [2, 12]. A citrulina plasmática situa-se entre 100 e 500 µmol/L [2]. Mais de 30% dos doentes recebem inicialmente diagnósticos de epilepsia ou de doença psiquiátrica (depressão, esquizofrenia) [12].

3.7 Défices de CPS1, NAGS e arginase 1

O défice completo de CPS1 causa hiperamoniemia neonatal grave e as crianças resgatadas mantêm risco crónico de crises; formas parciais apresentam-se mais tarde, até na idade adulta (primeiro coma aos 36 anos, confusão e comportamento bizarro aos 45 anos), com episódios de amnésia, AVC metabólico, coma após valproato ou após o parto [1, 24]. No défice de NAGS, as apresentações neonatais incluem recusa alimentar, vómitos, letargia, hipertonia ou hipotonia, convulsões e taquipneia, e as tardias vómitos, confusão, ataxia, letargia e convulsões; uma revisão de 98 casos identificou 57 neonatais e 34 pós-neonatais [1, 32]. No défice de ARG1 não tratado, o crescimento e o desenvolvimento são normais no início; entre um e três anos o crescimento linear abranda, o desenvolvimento estagna ou regride, e surge diplegia espástica (70% a 90%, tipicamente entre os dois e os quatro anos), frequentemente diagnosticada como paralisia cerebral ou paraplegia espástica hereditária, com convulsões em 50% a 75% [13]. Sem tratamento, evolui para espasticidade grave, perda da marcha, perda do controlo de esfíncteres e deficiência intelectual grave; a hiperamoniemia é episódica e geralmente ligeira, e raramente há colestase neonatal [2, 13].

3.8 Manifestações por sistema

Tabela 3.2 — Manifestações por sistema nos principais DCU

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A medida mais importante é medir a amónia. A amónia deve ser doseada em qualquer recém-nascido em coma ou com encefalopatia inexplicada, e a investigação de hiperamoniemia deve ser iniciada em qualquer recém-nascido com amónia superior a 150 µmol/L e em qualquer lactente mais velho, criança ou adulto acima de 100 µmol/L [4, 14]. No adulto, mesmo elevações ligeiras a moderadas (>80–150 µmol/L), com perturbação hepática ligeira, num contexto de letargia, coma ou comportamento anormal, devem levar à suspeita de DCU de início tardio, sobretudo défice de OTC em ambos os sexos [33]. A colheita deve ser urgente, em gelo, com resultado em 30 minutos; a colheita difícil, o atraso no processamento e até apertar uma bola podem elevar a amónia a cerca de 150 µmol/L, pelo que um valor normal exclui hiperamoniemia mas um valor anormal discordante da clínica deve ser repetido ou confirmado pela glutamina elevada [11, 14]. Recém-nascidos doentes sem doença metabólica podem ter valores até 180 µmol/L [14].

O PNDS francês fixa as condições pré-analíticas: contacto prévio com o laboratório, transporte a 4 °C e resultado idealmente em 30 minutos; a colheita capilar eleva falsamente a amónia [7]. Usa como valores normais <50 µmol/L, ou <100 µmol/L nas primeiras 24–48 horas de vida, limiar inferior aos 150 µmol/L neonatais das outras fontes citadas [1, 2, 7]. Define descompensação bioquímica como amónia >100 µmol/L no recém-nascido ou >50 µmol/L no lactente, na criança e no adulto, e/ou citólise hepática, descida do tempo de protrombina ou do fator V; os sinais clínicos surgem geralmente acima de 100 µmol/L no adulto e de 150 µmol/L na criança [7]. Uma amónia normal durante uma encefalopatia neonatal exclui um DCU; a alcalose respiratória neonatal, frequentemente seguida de acidose metabólica com hiato aniónico, deve levar a dosear a amónia [7]. No adulto, a amónia é exame de primeira linha em qualquer perturbação da consciência sem explicação imediata, a par da pesquisa de tóxicos e de intoxicação por monóxido de carbono, ou quando um coma surge durante o tratamento correto de uma doença catabólica, como uma pneumonia [7]. Como a toxicidade depende do pico e da duração da exposição e a amónia pode subir muito depressa, o protocolo exige que o hospital de proximidade do doente doseie a amónia a qualquer hora, com resultado em menos de 1 hora [7].

Tabela 4.1 — Sinais de alerta

Os sinais iniciais mais precoces e acessíveis nos recém-nascidos internados são a alcalose respiratória e a ureia sérica baixa, enquanto a acidose metabólica com hiperamoniemia aponta para acidemia orgânica, embora um recém-nascido séptico com DCU possa estar acidótico, e um doente em coma prolongado possa evoluir para acidose [1, 9]. A hiperventilação com alcalose respiratória num doente encefalopático é descrita como patognomónica de DCU [9]. Os sinais precoces de descompensação iminente em doentes já diagnosticados incluem alterações do humor, cefaleia, letargia, náuseas, vómitos, recusa alimentar, hiper-reflexia e clónus; a glutamina plasmática pode subir até 48 horas antes da amónia [10, 11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Avaliação inicial da hiperamoniemia

O algoritmo clássico parte da amónia e do equilíbrio ácido-base: acidose com hiato aniónico ou cetose maciça sugere acidemia orgânica (propiónica, metilmalónica, isovalérica, défice múltiplo de carboxilases, acidúria glutárica tipo II, acidúria 3-hidroxi-3-metilglutárica), a confirmar por ácidos orgânicos urinários e perfil de acilcarnitinas; hipocetose com acidose láctica ou hipoglicemia sugere defeito da oxidação dos ácidos gordos, sobretudo défice de MCAD; na ausência de acidose, a análise de aminoácidos plasmáticos separa os DCU com aminoácido específico elevado (citrulinemia, acidúria argininossuccínica, argininemia) daqueles sem elevação específica, que se distinguem pelo ácido orótico urinário (elevado no défice de OTC; normal ou baixo nos défices de CPS1 e NAGS) e pela citrulina (ausente ou vestigial nos défices proximais; normal ou aumentada na hiperamoniemia transitória do recém-nascido) [4]. Na prática, o tratamento é iniciado antes do diagnóstico definitivo e a colheita de plasma e urina para diagnóstico não deve atrasar a terapêutica [2, 4]. O PNDS francês divide a investigação em exames de rotina (gasimetria, lactato, ionograma, ureia, creatinina, cálcio, glicemia, provas hepáticas completas, hemostase, CK, cetonúria por tira, PCR e estudo infeccioso) e exames especializados, cuja prioridade se combina com o laboratório para resultado em 48 horas (aminoácidos plasmáticos, perfil de acilcarnitinas, ácidos orgânicos urinários e, conforme o caso, ácido orótico urinário); se a evolução for dramática, guarda-se sangue em EDTA para DNA, plasma, soro e urina congelados e uma biópsia de pele em soro fisiológico para cultura de fibroblastos [7].

Nos DCU, a hiperamoniemia surge geralmente sem hipoglicemia, acidose láctica nem cetonúria; na apresentação, a amónia excede habitualmente 400–500 µmol/L e, na encefalopatia grave, 1000 µmol/L (normal <150 µmol/L no recém-nascido e <50 µmol/L depois do período neonatal) [2]. Nos défices proximais, a glutamina está frequentemente >1000 µmol/L e a alanina >600 µmol/L, e a citrulina (<10 µmol/L) e a arginina (<30 µmol/L) estão baixas [2]. Numa encefalopatia neonatal com amónia >500 µmol/L, a glutamina plasmática >1000 µmol/L favorece um DCU, enquanto valores próximos do normal ou baixos (<500 µmol/L) favorecem uma acidemia orgânica, em que se associam acidose metabólica, cetose e leucotrombocitopenia [33]. A lisina plasmática está elevada na maioria das hiperamoniemias, por depleção de 2-cetoglutarato, exceto na intolerância às proteínas com lisinúria, em que lisina, ornitina e arginina estão baixas no plasma e elevadas na urina [33].

Tabela 5.1 — Perfil bioquímico diferencial dos DCU

Fontes: [1, 2, 4, 9–12]

A citrulina normal varia entre 6 e 20 µmol/L no Atlas e é inferior a 50 µmol/L no GeneReviews, conforme o laboratório; na CTLN1 excede habitualmente 1000 µmol/L (40 a 100 vezes o normal, comummente 850–4600 µmol/L, com o valor mais baixo descrito de 290 µmol/L em indivíduos assintomáticos), na acidúria argininossuccínica situa-se entre 50 e 250 µmol/L e na hiperamoniemia transitória do recém-nascido pode subir ligeiramente (54 ± 22 µmol/L) [4, 10, 15]. Uma citrulina plasmática >500 µmol/L é considerada patognomónica do défice de ASS [2]. O argininossuccinato é eliminado com tanta eficiência pelo rim que pode passar despercebido no plasma e sobrepor-se ao pico da leucina ou da isoleucina; na urina, é excretado em gramas (1163–6060 mmol/mol de creatinina numa série), e a fervura da urina converte-o quantitativamente nos anidridos, facilitando a sua deteção [16]. Alguns doentes com CTLN1 excretam homocitrulina, homoarginina ou N-acetilcitrulina [15]. A citrulina pode subir também por ingestão de melancia ou por insuficiência renal [2].

5.2 Rastreio neonatal

O rastreio dos DCU por espectrometria de massa em tandem baseia-se na quantificação de citrulina e arginina em gota de sangue seco, e nem todos os DCU podem ser rastreados com estes dois analitos [1]. A citrulina elevada sugere défice de ASS, e o argininossuccinato, défice de ASL; a arginina elevada sugere défice de ARG1, mas não está presente em todos os doentes [2]. Os défices de OTC, CPS1, NAGS e a síndrome HHH dão citrulina baixa, que só alguns programas detetam e reportam de forma fiável; nos Estados Unidos, o défice de OTC é rastreado universalmente em oito estados e territórios e provavelmente detetado em mais três [1, 9]. O rastreio neonatal dos DCU mitocondriais não estava disponível na generalidade dos programas, mas Israel usa a combinação de citrulina baixa e ácido orótico elevado em gota de sangue seco para o défice de OTC, e a razão glutamina/glutamato foi proposta para distinguir DCU de recém-nascidos saudáveis [2, 9]. Mesmo nos DCU detetáveis, os recém-nascidos graves ficam frequentemente sintomáticos antes de o resultado estar disponível, e o rastreio identifica também formas ligeiras ou assintomáticas, com risco de tratamento desnecessário [1, 2]. Perante um resultado positivo com alteração do estado neurológico ou recusa alimentar, impõe-se observação imediata e amónia urgente [9]. Em França, à data do PNDS (2021), nenhum DCU fazia parte do programa nacional de rastreio neonatal, e o défice de OTC e a CTLN1 estavam indicados para reavaliação pela HAS num prazo de três anos [7].

Na NICCD, o rastreio por citrulina melhora quando se avalia em conjunto a razão citrulina/aminoácidos totais; cerca de 40% das crianças têm galactose, metionina ou fenilalanina elevadas e algumas tirosina elevada; um sistema de pontuação japonês com limiares de arginina (≥9 µmol/L), citrulina (≥39 µmol/L), isoleucina+leucina (≥99 µmol/L), tirosina (≥96 µmol/L) e razão C0/C5-DC (≥327) foi eficaz [12, 36]. Uma citrulina normal no rastreio não exclui o diagnóstico [12]. Na China, um estudo-piloto em 237 630 recém-nascidos combinou citrulina com genotipagem de 28 variantes de SLC25A13 nos cerca de 30 000 com citrulina normal-alta ou alta e identificou cinco doentes com NICCD [2].

5.3 Estudo molecular

O estudo molecular é hoje o método principal de confirmação para os oito DCU e substituiu a atividade enzimática como teste definitivo, permitindo distinguir os défices de NAGS e CPS1 e oferecer diagnóstico pré-natal [1, 2]. Quando a bioquímica é específica, sequencia-se primeiro o gene correspondente e, se não houver variante ou houver apenas uma, procede-se à análise de deleções/duplicações; um painel de hiperamoniemia com os oito genes ou a sequenciação exómica ou genómica (rápida nos recém-nascidos em estado crítico) são alternativas [1, 11]. Na NAGS, deve incluir-se a região potenciadora a montante; na CPS1, a sequenciação de cDNA é mais sensível; no OTC, a taxa de deteção é de cerca de 85–90%, pelo que se devem pesquisar variantes promotoras, potenciadoras e intrónicas profundas [2, 9]. Em doentes de origem japonesa ou chinesa com suspeita de défice de citrina, podem pesquisar-se primeiro as variantes prevalentes [12]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [9]. O PNDS francês descreve a mesma estratégia (painel NGS dos genes do ciclo, Sanger do gene-alvo nos casos evidentes) e situa entre 10% e 20% a proporção de doentes com défice de OTC sem variante identificada pela análise padrão, por variantes intrónicas profundas ou reguladoras e por grandes rearranjos, incluindo deleções de genes contíguos; o estudo da segregação parental é condição para o diagnóstico pré-natal, e no défice de OTC impõe-se a árvore genealógica para identificar todas as familiares em risco [7]. Quando a genética não é conclusiva, recorre-se à atividade enzimática, limitada pela especificidade tecidular (Tabela 5.2) [7].

Tabela 5.2 — Tecido para a atividade enzimática e métodos de diagnóstico pré-natal por entidade (PNDS 2021) [7]

5.4 Critérios de diagnóstico por entidade

Défice de OTC. Os critérios do estudo longitudinal do consórcio norte-americano estabelecem o diagnóstico num homem com achados sugestivos e pelo menos um dos seguintes: variante hemizigótica patogénica em OTC; aumento acentuado do ácido orótico (≥20 µmol/mmol de creatinina) numa urina ocasional ou após prova do alopurinol, com história de alterações bioquímicas compatíveis (amónia e glutamina elevadas, citrulina baixa a normal) e sem evidência de outro erro inato; ou atividade de OTC hepática diminuída [9, 37]. Na mulher, o diagnóstico assenta numa variante heterozigótica patogénica ou na orotacidúria acentuada; a biópsia hepática não é recomendada, porque a inativação do X na amostra pode dar falsos negativos [9]. Nos homens com doença grave, a atividade hepática é tipicamente inferior a 20% do controlo e pode atingir 30% nas formas ligeiras [9]. A OTC também se expressa na mucosa intestinal, e o diagnóstico foi feito historicamente em biópsia retal ou duodenal; foi descrito um método de medição da atividade de OTC no sangue por espectrometria de massa [2, 14].

CTLN1. Diagnóstico com amónia >150 µmol/L (podendo atingir 2000–3000 µmol/L), citrulina habitualmente >500 µmol/L e argininossuccinato ausente, e/ou variantes bialélicas em ASS1 [10]. A atividade enzimática não é necessária para o diagnóstico, mas a atividade residual ≤8% prevê fenótipo grave [10, 25]. Como a carboxilase do piruvato e a desidrogenase da di-hidrolipoamida também podem elevar a citrulina, a confirmação molecular é habitual [10].

Défice de ASL. O diagnóstico bioquímico estabelece-se pelo argininossuccinato aumentado no plasma ou na urina; o molecular, por variantes bialélicas em ASL [11]. Muitos laboratórios só reportam o argininossuccinato qualitativamente [11]. A atividade enzimática em eritrócitos pode ser enganadora, com atividade normal apesar de défice hepático grave [2, 16].

Défice de citrina. Diagnóstico com analitos característicos (amónia, citrulina e arginina, razão treonina/serina) e variantes bialélicas em SLC25A13 [12]. Num recém-nascido com colestase intra-hepática, a combinação de citrulina elevada sem hiperamoniemia significativa, arginina normal ou elevada, ausência de ácido orótico urinário, alfafetoproteína muito elevada e galactose aumentada no sangue e na urina sugere fortemente NICCD; se a tirosina e a alfafetoproteína estiverem elevadas, deve dosear-se a succinilacetona para excluir tirosinemia tipo 1 [2]. Em comparação com a hepatite neonatal idiopática e a atrésia biliar extra-hepática, a NICCD tem bilirrubina direta e ALT mais baixas e ácidos biliares totais e fosfatase alcalina mais elevados; a γ-GT elevada distingue-a das colestases intra-hepáticas progressivas familiares de γ-GT baixa [12]. A CTLN2 distingue-se da CTLN1 pela glutamina não aumentada, pela arginina normal ou elevada e pela ausência de orotacidúria [2]. O Western blot em linfócitos ou fibroblastos com anticorpos contra a porção N-terminal mostra pouca ou nenhuma proteína na maioria dos doentes [2].

Défices de CPS1 e NAGS. Não têm marcador bioquímico específico além da hiperamoniemia com citrulina baixa e ácido orótico normal ou baixo; foi proposta uma prova terapêutica com ácido carglúmico para o défice de NAGS, que não deve atrasar outras medidas, e o estudo molecular é necessário para os distinguir [1, 2].

5.5 Deteção de portadoras de défice de OTC e prova do alopurinol

A identificação da variante familiar é o único método fiável de determinar o estado de uma familiar em risco [9]. Historicamente, a heterozigotia foi detetada pela excreção de ácido orótico após sobrecarga proteica de 1 g/kg, com colheita de urina em três períodos de 4 horas, e por sobrecarga de alanina; a dose de 0,7 g/kg inicialmente usada na prova da alanina mostrou-se excessiva, podendo provocar sintomas alarmantes numa heterozigótica e falsos positivos em não portadoras, e o grupo do Atlas passou a usar 0,4 g/kg com doseamento por diluição isotópica [14]. Estas provas foram largamente substituídas pela prova do alopurinol: o metabolito fosforilado do alopurinol inibe a descarboxilação do monofosfato de orotidina, que se acumula e é excretado como orotidina e ácido orótico [14]. No estudo original de Hauser e colaboradores, após 300 mg de alopurinol por via oral em mulheres, a orotidinúria igual ou superior a 3 desvios-padrão acima da média identificou 95,8% das heterozigóticas obrigatórias, 84,6% das prováveis, 73,3% das mães de rapazes afetados em famílias com um só caso e 33,3% das mães de raparigas afetadas; a orotacidúria foi menos sensível e específica do que a orotidinúria [38].

A fiabilidade revelou-se depois limitada: em 42 mulheres de genótipo conhecido, a maior sensibilidade (91%) foi obtida com a orotidina isolada ou associada ao ácido orótico, mas a especificidade foi de apenas 70% e 65%, respetivamente, pelo que um resultado positivo ou negativo deve ser confirmado por análise molecular [39]. A prova, desenhada em famílias com doença neonatal clássica, falha nas famílias de homens com fenótipos variantes; numa série de 18 portadoras assintomáticas, três heterozigóticas genotípicas não foram identificadas, e num rapaz com comportamento bizarro recorrente as provas de sobrecarga proteica e de alopurinol falharam [14]. A diretriz europeia considera que a prova tem valor limitado e foi largamente substituída pela análise molecular [2]. Mantém lugar quando o estudo molecular é normal e o ácido orótico basal é normal ou limítrofe: toma-se uma dose única de alopurinol e recolhe-se a urina em quatro períodos de 6 horas (24 horas), considerando-se diagnóstico um aumento ≥20 µmol/mmol de creatinina [9]. Também foram descritos testes funcionais com glutamina marcada com ¹⁵N e razões ¹⁵N-ureia/glutamina [14]. Perante uma mulher em que não se encontra a variante, deve lembrar-se a possibilidade de mosaicismo germinal [14]. O PNDS francês vai mais longe e considera que as provas de orotidinúria/orotacidúria após alopurinol ou após sobrecarga proteica deixaram de estar indicadas na deteção de portadoras, por serem perigosas; reserva para o diagnóstico de doentes com variante não identificada a atividade de OTC na mucosa intestinal, no fígado ou no plasma, com resultados mais incertos nas raparigas pelo mosaicismo da inativação do X [7]. A divergência com o GeneReviews, que mantém a prova do alopurinol quando o estudo molecular é negativo, está registada na Tabela 7.9 [7, 9].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em três eixos: outras causas genéticas de hiperamoniemia, causas adquiridas e, para as entidades com citrulina elevada ou colestase, os seus mimetizadores específicos [1, 4, 33].

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial da hiperamoniemia e das alterações bioquímicas dos DCU

Em ligeira elevação da amónia (<150 µmol/L), considerar também doença da urina em xarope de ácer, défice de piruvato desidrogenase e terapêutica com valproato; uma elevação moderada apenas em jejum surge em algumas formas de défice de P5CS, e a hiperamoniemia (geralmente <250 µmol/L) com hipoglicemia hipocetótica grave sugere hiperinsulinismo-hiperamoniemia ou defeito da oxidação dos ácidos gordos com atingimento cardíaco [33]. A hiperamoniemia com acidose láctica >6 mmol/L e cetose orienta para défice de carboxilase do piruvato, GOT2, défice múltiplo de carboxilases ou anidrase carbónica VA [33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e organização

O tratamento visa reduzir rapidamente a amónia, minimizando a sua produção (restrição proteica e prevenção do catabolismo) e maximizando a sua remoção (estímulo da função residual do ciclo com arginina ou citrulina, depuração por vias alternativas com benzoato e/ou fenilacetato ou fenilbutirato, e diálise) [2]. A primeira revisão da diretriz europeia (2019) é a referência principal; os protocolos de urgência devem existir em todos os hospitais pediátricos diferenciados, com fármacos de primeira linha disponíveis [4, 5]. A abordagem aguda deve ser coordenada por um especialista em doenças metabólicas num centro terciário, mas o tratamento deve iniciar-se no hospital onde o doente se encontra e manter-se durante o transporte; o doente deve ser estabilizado antes da transferência [1, 2]. Na Europa, os DCU estão abrangidos pela rede europeia de referência MetabERN, e o registo europeu E-IMD reúne dados destes doentes [1, 8].

Organização em França (PNDS 2021). O protocolo nacional da Haute Autorité de Santé, coordenado pelo centro de referência de doenças hereditárias do metabolismo de Lille na filière de saúde G2M, assenta numa revisão crítica da literatura e no consenso europeu de 2019 [7]. A rede de doenças hereditárias do metabolismo listada no PNDS compreende um centro de referência coordenador (Marselha), oito centros de referência constitutivos (Lyon, Lille, Nancy, Paris-Necker, Paris-Pitié-Salpêtrière, Toulouse, Tours) e vinte centros de competência [7]. A abordagem é pluridisciplinar e coordenada por um metabolicista do centro de referência ou de competência, com intensivistas, urgentistas, neonatologistas, internistas, nefrologistas, hepatologistas, neurologistas, radiologistas, geneticistas, bioquímicos, dietistas e o médico assistente [7]. Os doentes beneficiam da ALD 17 (doenças metabólicas hereditárias que exigem tratamento prolongado especializado), cujo protocolo de cuidados o pediatra hospitalar pode preencher até aos 16 anos e que depois é sempre assinado pelo médico assistente; misturas de aminoácidos, suplementos vitamínicos e alimentos hipoproteicos são integralmente comparticipados neste âmbito e dispensados pela farmácia hospitalar (AGEPS em Paris ou hospital de proximidade) [7]. Cada doente tem um certificado de urgência emitido pelo seu centro, que indica os aportes e os quelantes iniciais; recomenda-se uma consulta anual no hospital de proximidade para preparar internamentos urgentes (disponibilidade de fármacos na farmácia, doseamento de amónia a qualquer hora) [7]. Ao médico assistente cabem a suspeita inicial, o seguimento do crescimento e do desenvolvimento, as vacinações, as doenças intercorrentes sem critério de internamento, o reconhecimento das situações de risco e o contacto urgente com a equipa de referência, o apoio familiar e a renovação da ALD e dos pedidos à MDPH [7].

Hierarquia da evidência. As doses de urgência resultam de séries abertas e de consenso (diretrizes de 2012 e 2019, estudo aberto de 25 anos com fenilacetato/benzoato), não de ensaios aleatorizados; as doses recomendadas são as das diretrizes europeias, e as dos rótulos da FDA e da EMA, de valor regulamentar, figuram ao lado como comparação, com as diferenças assinaladas nas tabelas seguintes [5, 23, 40].

7.2 Hiperamoniemia aguda: medidas imediatas

1. Não esperar pela confirmação. O tratamento deve começar de imediato; nem a necessidade de confirmar a amónia elevada deve atrasá-lo, porque a duração do coma (menos de 1,5 dias associou-se a melhor evolução) e o início precoce são os principais determinantes do prognóstico [2, 4].
2. Suspender a proteína, por um máximo de 24–48 horas, com aporte energético total; a restrição total prolongada provoca défice de aminoácidos essenciais, que alimenta o catabolismo e a hiperamoniemia. A reintrodução de proteína ou de aminoácidos essenciais deve considerar-se às 24–48 horas e iniciar-se quando a amónia for <100 µmol/L, mais rapidamente se houve diálise [1, 2, 4].
3. Reverter o catabolismo com glicose a 10% (ou mais concentrada por via central), visando pelo menos 10 mg/kg/min no recém-nascido, sempre com sódio e potássio, e lípidos intravenosos; 100% a 120% das necessidades energéticas a partir de fontes não proteicas; num recém-nascido em crise, ≥100 kcal/kg/dia; insulina se hiperglicemia [1, 2, 9].
4. Iniciar os fármacos de primeira linha (Tabelas 7.1 a 7.3) e colher plasma e urina para diagnóstico sem atrasar a terapêutica [4].
5. Avisar a equipa de diálise precocemente e monitorizar amónia pelo menos de 3 em 3 horas, eletrólitos, gasimetria e lactato, e aminoácidos plasmáticos diariamente [2, 4].
6. Proteção neurológica: vigilância eletroencefalográfica nos doentes entubados ou sedados, porque as convulsões são frequentes e muitas vezes subclínicas; o valproato está contraindicado e o fenobarbital é removido pela diálise; nenhuma intervenção além da redução da amónia tem eficácia neuroprotetora comprovada; a hipotermia terapêutica foi estudada como adjuvante em ensaio-piloto [4, 9, 41].

Tabela 7.1 — Protocolo de escalonamento por nível de amónia (diretriz europeia de 2012, reproduzido no Atlas) [4, 6]

Na CTLN1 aguda, o GeneReviews recomenda manter o doente «do lado seco» do balanço hídrico (cerca de 85 mL/kg/dia no lactente), porque a sobrecarga de líquidos agrava a hipertensão intracraniana [10].

Protocolo francês na hiperamoniemia de causa desconhecida. O PNDS ordena seis passos simultâneos: estabilizar e reidratar com um intensivista, suspender a proteína (nunca além de 24–48 horas) e também os lípidos até exclusão de um defeito da β-oxidação, perfundir glicose polielectrolítica hiperosmolar, pedir parecer metabólico, iniciar os fármacos e colher amostras (cartão de Guthrie, plasma, urina) [7]. A expansão volémica faz-se com cloreto de sódio isotónico, evitando variações bruscas da osmolaridade; as soluções hipotónicas estão contraindicadas, porque agravam o edema cerebral, e o bicarbonato não se recomenda com pH >7,10 [7]. A gravidade avalia-se por critérios clínicos (instabilidade hemodinâmica, coma profundo, convulsões mesmo subclínicas) e biológicos (pH ≤7,10, amónia, lactato), com reavaliação de 3 em 3 a 6 em 6 horas [7]. Na hipertensão intracraniana, o volume limita-se a 1,5 L/m²/dia com NaCl 6 g/L; com cateter central, a glicose concentra-se em G30%; a perfusão cerebral avalia-se por Doppler transcraniano e o manitol ou o soro salino hipertónico discutem-se com o intensivista; o balanço entradas-saídas faz-se de 3 em 3 horas e o ionograma 4 horas após o início da perfusão [7]. Perante sinais de sofrimento cerebral grave e irreversível, pode propor-se a limitação de cuidados, incluindo a não instituição de depuração extrarrenal; não existe consenso sobre critérios de continuação ou de limitação da reanimação [7].

Doente com DCU conhecido. Perante uma situação de risco, o doente ou a família iniciam no domicílio o regime de semiurgência (proteína reduzida a metade) ou de urgência (sem proteína), mantêm os quelantes e a arginina e/ou citrulina por via oral (os quelantes podem duplicar-se) e suspendem as misturas de aminoácidos nas primeiras 24–48 horas; a febre ≥38 °C trata-se com antipirético e a infeção com o médico assistente [7]. Febre persistente, vómitos, diarreia ou anorexia implicam ida à urgência com o certificado; o estudo inicial (amónia, ionograma, TP, fator V, AST, ALT, hemograma, bicarbonato, pH) colhe-se sem atrasar o tratamento [7]. Os critérios de transferência para reanimação são coma, agravamento neurológico ou persistência de sinais neurológicos 3 horas após o início do tratamento, amónia >250–300 µmol/L no recém-nascido ou >150 µmol/L na criança e no adulto, e insuficiência hepática grave (TP <50%, fator V <30%) [7]. A amónia controla-se logo após a dose de carga; depois, se <100 µmol/L, às 6 ou 12 horas conforme o contexto; se >100 µmol/L, às 3–4 horas com TP, glicemia capilar e ionograma; e, na realimentação oral, após as refeições [7]. A ficha de urgência acrescenta glicemia capilar de 3 em 3 horas e insulina a 0,01 UI/kg/h, ajustada de hora a hora, se a glicemia exceder 2 g/L com glicosúria [7]. A proteína natural reintroduz-se logo que a amónia e a clínica melhorem, idealmente após 48 horas de regime de urgência, por regime de semiurgência ou diretamente pelo regime habitual [7].

Tabela 7.1A — Perfusão de urgência por idade, para doente sem sinais neurológicos, por via periférica (PNDS 2021 e ficha de urgência) [7]

Com sinais neurológicos, o volume total limita-se a 1,5 L/m²/dia, com G30% por via central (mesmo aporte de glicose), NaCl 6 g/L, potássio e cálcio segundo o ionograma e soro fisiológico em Y; a superfície corporal estima-se por (4 × P + 7)/(P + 90), com P em kg, e a expansão volémica, se necessária, faz-se com soro fisiológico 20 mL/kg (máximo 500 mL); na insuficiência hepática grave reduz-se o sódio [7]. Os lactentes com nutrição entérica contínua de urgência podem recebê-la em vez da perfusão na ausência de vómitos; se a perfusão for impossível, usa-se sonda nasogástrica com os mesmos solutos e débitos [7].

7.3 Fármacos de urgência e doses

Tabela 7.2 — Doses de urgência segundo as diretrizes europeias, com o rótulo como comparação

Os fármacos devem ser diluídos em glicose a 10% antes da infusão; o cloridrato de arginina pode causar acidose metabólica hiperclorémica e a extravasão necrose tecidular; os sais de sódio expõem a hipernatremia e hipocaliemia [1, 4]. O Atlas descreve ainda protocolos históricos do seu grupo, com cloridrato de arginina de pelo menos 0,66 g/kg na carga e na manutenção na CTLN1, e de 700 mg/kg (8 mL/kg de solução a 10%) na carga e na manutenção no défice de ASL, omitindo frequentemente benzoato e fenilacetato; estas doses excedem as atualmente recomendadas pela diretriz europeia e pelo rótulo americano e devem ser lidas como registo histórico [2, 15, 16, 40].

Tabela 7.3 — Doses do rótulo da FDA da injeção de fenilacetato de sódio e benzoato de sódio 10%/10% (diluir em glicose a 10% ≥25 mL/kg; administração por cateter venoso central; carga em 90–120 min seguida da mesma dose em 24 h) [40]

O rótulo proíbe a repetição de doses de carga, pela permanência prolongada do fenilacetato no plasma, pede a suspensão prévia do fenilbutirato oral, recomenda glicose a 8–10 mg/kg/min com emulsão lipídica e aporte superior a 80 kcal/kg/dia, e a hemodiálise na hiperamoniemia grave ou sem resposta [40]. As reações adversas mais frequentes (≥6%) foram vómitos, hiperglicemia, hipocaliemia, convulsões e alteração do estado mental, num estudo aberto de 316 doentes [40]. O GeneReviews usa o limiar de 25 kg (250 mg/kg de cada fármaco abaixo, 5,5 g/m² acima), arginina de 200 mg/kg ou 4000 mg/m² (o rótulo usa o limiar de 20 kg e 200 mg/kg de arginina em todos os pesos; os valores do GeneReviews que diferem estão fora das condições do rótulo), infusão de arginina não superior a 150 mg/kg/hora, e chama a atenção para 30,5 mg de sódio por mL de produto não diluído; se o doente não recebeu dose completa nas 12 horas anteriores, faz primeiro o bólus [9]. Na CTLN1 e no défice de ASL, o GeneReviews indica cloridrato de arginina a 10% de 600 mg/kg na carga e na manutenção, dissolvido em 25–35 mL/kg de glicose a 10% abaixo de 20 kg ou em 1 L acima, sem repetição de bólus salvo em diálise [10, 11]. Concentrações plasmáticas de ácido fenilacético <200 µg/mL e razão fenilacetato/fenilacetilglutamina <2,5 são geralmente consideradas seguras; na ausência de doseamentos, um hiato aniónico >15 mEq/L ou subida >6 mEq/L pode indicar acumulação [11]. Sobredosagens de 2 a 10 vezes a dose recomendada causaram letargia, hiperventilação, acidose metabólica, colapso cardiovascular e morte, que podem ser confundidos com descompensação hiperamoniémica [4].

Diferenças entre fontes e decisão clínica. A carga de arginina nos défices proximais varia entre 200 mg/kg (rótulo da FDA e GeneReviews) e 250 mg/kg (diretriz europeia de 2019), e nos défices de ASS e ASL entre até 400 mg/kg (diretriz europeia) e 600 mg/kg (rótulo da FDA e GeneReviews); as manutenções de benzoato e fenilacetato vão de 250 mg/kg/dia (rótulo) a 250–500 mg/kg/dia (diretriz) [1, 2, 40]. A dose recomendada é a da diretriz europeia; o rótulo serve de comparação, e as doses da diretriz que dele diferem ficam fora das condições do rótulo, informação que o protocolo de cada centro deve registar ao definir uma escolha única, coerente com o produto disponível.

Ácido carglúmico. No défice de NAGS, o rótulo da FDA indica 100–250 mg/kg/dia por via oral em 2 a 4 tomas na hiperamoniemia aguda, como adjuvante, iniciando logo que haja suspeita (mesmo ao nascimento), e 10–100 mg/kg/dia em 2 a 4 tomas como manutenção, ajustando à amónia; os comprimidos dispersam-se em água e podem dar-se por sonda nasogástrica ou de gastrostomia [42]. Nas acidemias propiónica e metilmalónica, a dose do rótulo da FDA é de 150 mg/kg/dia (≤15 kg) ou 3,3 g/m²/dia (>15 kg) em 2 tomas, até amónia <50 µmol/L e no máximo 7 dias [42]; o RCM europeu (Carbaglu® e Ucedane®) indica, nas acidemias isovalérica, metilmalónica e propiónica, 100 mg/kg/dia, até 250 mg/kg/dia se necessário, em 2 a 4 tomas, e reduz a dose na insuficiência renal (TFG 30–59 mL/min: 50–125 mg/kg/dia na fase aguda; TFG ≤29 mL/min: 15–40 mg/kg/dia) [43]. O GeneReviews recomenda acrescentar ácido carglúmico a qualquer doente com hiperamoniemia sem diagnóstico claro na apresentação; nesta situação e no défice de CPS1, trata-se de uso fora das indicações aprovadas na FDA e na EMA (que se limitam ao défice de NAGS e às acidemias orgânicas) [1, 42, 47]. No défice de CPS1 parcial, um estudo com isótopos estáveis mostrou aumento da ureagénese e descida da amónia em 4 de 5 doentes após 3 dias de ácido carglúmico [48]. Na anidrase carbónica VA, a diretriz admite 100 mg/kg em dose única, eventualmente repetida 4–6 horas depois, também fora de indicação; a dose diária resultante situa-se no intervalo do rótulo para a hiperamoniemia aguda do défice de NAGS (100–250 mg/kg/dia), por extrapolação [2, 42].

Doses de urgência do PNDS francês. O PNDS reproduz o consenso europeu com limites diários explícitos e acrescenta um esquema para a hiperamoniemia de causa desconhecida e outro para a ficha de urgência (Tabela 7.2A) [7]. Nas formas graves, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio administram-se em paralelo como último recurso; nas menos graves, começa-se pelo benzoato e acrescenta-se o fenilacetato se a amónia persistir ou subir; as doses ajustam-se depois à amónia e aos aminoácidos, e a carga de benzoato não deve repetir-se [7]. A L-citrulina pode substituir a L-arginina, exceto na CTLN1, no défice de ASL e no doente ainda sem diagnóstico; a arginina está proscrita no défice de ARG1 [7]. Em teoria, 1 g de benzoato elimina o azoto equivalente a 0,6 g de proteína (7,2 mmol de azoto) e 1 g de fenilbutirato o equivalente a 1 g de proteína (12 mmol de azoto), porque o hipurato transporta um átomo de azoto e a fenilacetilglutamina dois; o benzoato não pode usar-se em doses muito altas pelos efeitos adversos (convulsões, hipersecreção brônquica) [7].

Tabela 7.2A — Doses de urgência no PNDS francês (2021) [7]

As preparações intravenosas descritas são o benzoato de sódio em ampolas de 1 g/10 mL, diluído volume a volume em G10% e administrado por uma segunda via periférica (cerca de 7 mmol de sódio por grama), o cloridrato de arginina a 6,25% (saco de 400 mL com 25 g) ou a 21% (ampola de 20 mL), em Y da perfusão, com débito máximo de 1 g/kg/h e concentração máxima de 100 mg/mL, com risco de necrose por extravasão, e o Ammonul® (frasco de 50 mL com 5 g de benzoato e 5 g de fenilacetato), só em reanimação, por via central e com filtro de 0,22 µm [7]. A carga de cloro do cloridrato de arginina (47,5 mEq por 100 mL na solução a 10%) causa acidose metabólica hiperclorémica, que o rótulo norte-americano descreve como complicação da sobredosagem pediátrica, a par do edema cerebral, e não alcalose, como por lapso escreve o PNDS; perante acidose persistente, determina-se o défice de bases e corrige-se com alcalinizante [49]. O protocolo alerta para a sobredosagem de quelantes quando não está prevista depuração extracorporal, para a sobrecarga de sódio da perfusão e dos sais de sódio, que agrava o edema cerebral, e para a vigilância do fosfato, com suplementação precoce sobretudo durante a depuração [7]. Em França, o Ammonul® obtinha-se em 2021 por autorização temporária de utilização (ATU), tal como o cloridrato de arginina IV (ATU nominativa) [7].

Tabela 7.9 — Divergências entre o PNDS francês (2021) e as outras fontes citadas

Fontes da Tabela 7.9: [2, 4, 5, 7, 9, 13, 40, 42, 50–52]. A regra adotada neste artigo mantém-se: a dose da diretriz é a referência e o rótulo a comparação; perante divergência entre o consenso europeu e o PNDS, o protocolo de cada centro deve fixar uma escolha única, e os limites máximos diários do PNDS (12 g/24 h por fármaco) servem de salvaguarda adicional nos doentes de maior peso.

7.4 Diálise e técnicas extracorporais

As terapias de substituição renal reduzem a amónia mais depressa do que qualquer fármaco [1]. Segundo a diretriz europeia, a diálise deve iniciar-se o mais cedo possível se, em qualquer momento da crise, a amónia ultrapassar 500 µmol/L ou o doente estiver encefalopático (convulsões, depressão grave da consciência ou coma); a hemodiafiltração e a hemodiálise são as mais eficazes, e a diálise peritoneal só se considera quando as técnicas mais eficazes não estão disponíveis ou como ponte [2]. O capítulo de urgências do Saudubray recomenda considerar depuração extracorporal acima de 300–400 µmol/L em recém-nascidos, lactentes e crianças pequenas, se a amónia não descer adequadamente em 4–6 horas, e na presença de sintomas neurológicos em adolescentes e adultos [50]. No adulto com amónia >100 µmol/L e sintomas neurológicos, a hemodiálise deve ser iniciada prontamente, em sessões curtas, para reduzir o risco de mielinólise pôntica central [50].

O consenso de 2020 para a terapêutica de substituição renal contínua em pediatria recomenda hemodiálise venovenosa contínua de alta dose (fluxo sanguíneo 30–50 mL/min) como tratamento inicial com amónia >1000 µmol/L, hemodiálise intermitente quando é necessária depuração muito rápida por deterioração ou edema cerebral, seguida de terapêutica contínua convencional para estabilização quando a amónia desce abaixo de 200 µmol/L; o objetivo é amónia ≤200 µmol/L [9, 53]. A hemodiálise intermitente provoca recuperação («rebound») da amónia por redistribuição tecidular, pelo que se segue habitualmente de cerca de 24 horas de técnica contínua; a técnica contínua de alta dose tornou-se a preferida pela menor instabilidade hemodinâmica e osmótica [1]. A associação a ECMO é opção em recém-nascidos com falência cardiorrespiratória, com maior risco hemorrágico [1, 4]. A exsanguineotransfusão não tem lugar no tratamento da hiperamoniemia por DCU [10]. Os fármacos de vias alternativas mantêm-se durante a diálise, com aumento da manutenção [4, 10].

O PNDS francês exige decisão rápida em reunião pluridisciplinar e propõe a depuração extrarrenal quando, apesar de tratamento médico correto, a amónia excede 500 µmol/L no recém-nascido, 300 µmol/L no lactente ou 150 µmol/L na criança maior e no adulto, e sempre que a intoxicação foi prolongada; nestas idades a indicação é ampla, porque o risco iatrogénico é baixo e o risco de morte por encravamento cerebral é elevado [7]. A técnica deve preceder-se da correção da hipovolémia; no recém-nascido, a hemo(dia)filtração venovenosa é a técnica de referência (depuração de amónia de 8 a 21 mL/min/m²), e a diálise peritoneal (6 a 12 mL/min/m², com íleo e dificuldades alimentares) e a exsanguineotransfusão (ineficaz e catabolizante) já não devem propor-se; na criança maior e no adulto recomenda-se a hemodiálise, eventualmente antes da transferência [7]. A suspensão faz-se com amónias estáveis e com prudência, pelo risco de recuperação («rebound») [7].

A eficácia da diálise sobre o prognóstico é incerta: numa revisão de 202 recém-nascidos com DCU, a amónia média que motivou a diálise foi de 1199 µmol/L, 71% foram dialisados, a mortalidade foi de 25% e só 20% tiveram evolução «normal»; a diálise, embora eficaz na depuração, não modificou a evolução, o que sugere a necessidade de a iniciar mais cedo [54]. O Atlas sublinha que o prognóstico depende sobretudo da duração do coma antes do início do tratamento, e não da modalidade de diálise, e defende a transferência precoce para centros com experiência [4].

7.5 Particularidades por entidade na fase aguda

• Défice de OTC e CPS1: carga e manutenção completas; a maioria dos recém-nascidos com défice de OTC necessita de hemodiálise [14]. Raparigas com défice de OTC e variantes parciais respondem frequentemente à arginina isolada [4].
• CTLN1 e ASL: arginina em dose mais elevada; muitos doentes respondem à arginina isolada, mas a crise neonatal inicial deve ser tratada com abordagem completa; na CTLN1, a hemodiafiltração deve ser planeada a partir de >400 µmol/L e iniciada acima de 500 µmol/L ou com resposta inadequada [4, 15]. Citrulina não deve ser usada nestas entidades [2, 15].
• NAGS: ácido carglúmico como tratamento primário; benzoato, fenilacetato e arginina quando a via entérica não é tolerada ou a hiperamoniemia é profunda [1].
• ARG1: arginina e citrulina contraindicadas; fluidos com glicose ≥10% a 1–1,5 vezes a manutenção, suspensão proteica e quelante IV nos casos graves [1, 13].
• CTLN2 (défice de citrina): evitar infusões de glicose concentrada, glicerol e frutose, que agravam a hiperamoniemia e o edema cerebral; o manitol parece seguro; podem usar-se hemodiálise, benzoato e fenilacetato IV e arginina; o aporte energético deve privilegiar MCT e aminoácidos [2, 12]. Na NICCD inicial podem ser necessários concentrado eritrocitário, albumina e correção da coagulopatia [2].

7.6 Tratamento crónico

Dieta. A dieta hipoproteica e hipercalórica, supervisionada por nutricionista metabólico, é a base do tratamento a longo prazo; deve aproximar-se das necessidades proteicas FAO/OMS/UNU, com titulação individual da tolerância e suplementação de aminoácidos essenciais, vitaminas e oligoelementos [2, 4]. Uma proteína demasiado baixa causa hiperamoniemia por catabolismo tal como o excesso, e a glutamina elevada indica controlo insuficiente [9]. O jejum deve ser evitado, com refeições noturnas nas crianças pequenas [4].

Tabela 7.4 — Aporte proteico recomendado no défice de OTC [9]

Os aminoácidos essenciais, quando necessários, devem fornecer 30% a 50% da proteína total no défice de OTC e 20% a 30% na CTLN1 [9, 10]. O rótulo do fenilbutirato de sódio indica, nos lactentes com défice neonatal de CPS ou OTC, cerca de 1,6 g/kg/dia de proteína nos primeiros 4 meses (até 1,9 g/kg/dia se tolerado), pelo menos 1,4 g/kg/dia dos 4 meses a 1 ano e pelo menos 1,2 g/kg/dia entre 1 e 3 anos, e glutamina plasmática <1000 µmol/L [51]. A perda de cabelo é, para o grupo do Atlas, o indicador mais sensível de insuficiência proteica [15].

Organização prática da dieta no PNDS francês. O regime habitual («de cruzeiro») fornece a quantidade máxima de proteína tolerada, prescrita pela equipa especializada, desde muito restrita nas formas neonatais graves até quase normal nalgumas formas tardias, com aporte energético suficiente e reavaliação regular [7]. Aconselha-se que metade da proteína natural seja de origem animal (leite e derivados permitidos) e metade vegetal (batata, arroz, legumes, fruta), distribuída ao longo do dia para evitar picos de amónia; as misturas de aminoácidos essenciais completam as necessidades de segurança, em duas ou três tomas às refeições [7]. Nos doentes de tolerância muito baixa, os alimentos agrupam-se em três listas: proibidos (carne, peixe, ovos, leguminosas, oleaginosas, queijos, certos cereais), a controlar por pesagem e de consumo obrigatório (fruta, legumes, batata, arroz, leite, laticínios porcionáveis com menos de 3–4 g de proteína por porção) e livres (≤0,5 g de proteína por 100 g: gorduras, açúcares, bebidas açucaradas e alimentos hipoproteicos) [7]. Os alimentos hipoproteicos, definidos por um teor de proteína inferior a 10% do alimento corrente da mesma categoria, fornecem sobretudo hidratos de carbono e lípidos e quase nenhuns micronutrientes, pelo que não devem substituir os alimentos a controlar; com tolerância superior a 20 g/dia podem introduzir-se biscoitos correntes contabilizados [7]. Os suplementos de vitaminas, minerais e oligoelementos calculam-se por micronutriente e são indispensáveis quando não se usa mistura de aminoácidos [7]. Na União Europeia, as misturas de aminoácidos são alimentos destinados a fins medicinais específicos, regidos pelo Regulamento Delegado (UE) 2016/128, aplicável desde 22 de fevereiro de 2019 [7]. A nutrição entérica (sonda nasogástrica ou gastrostomia, noturna, em bólus ou mista) indica-se quando a via oral é impossível ou insuficiente, por exemplo por perturbação da oralidade, e facilita a medicação, o regime de urgência e o tratamento domiciliário de doenças intercorrentes, com apoio de hospitalização domiciliária [7].

Regimes de urgência e de semiurgência. O regime de urgência suprime toda a proteína e aumenta a energia conforme o catabolismo, com 60% das calorias em polímero de glicose e 40% em lípidos na criança e no adulto (55% e 45% no lactente), por via oral ou nutrição entérica contínua, idealmente por um máximo de 48 horas; o regime de semiurgência reduz a proteína a metade da tolerância individual e serve para prevenir a crise nas situações de risco ou para a reintrodução proteica após a crise; ambos visam 120% a 130% das referências nutricionais e devem ser revistos periodicamente pela dietista e treinados com a família [7]. No exemplo do PNDS para um recém-nascido de 3,3 kg, a nutrição entérica contínua de urgência começa com 150 mL/kg/dia a 0,7 kcal/mL (cerca de 108 kcal/kg/dia), para reduzir o risco de enterocolite, e progride para 1 kcal/mL (150 kcal/kg/dia) [7]. Se faltar uma refeição durante o internamento, a ficha de urgência propõe uma refeição sem proteína ou um biberão de dextrina-maltose e óleo [7].

Tabela 7.5 — Quelantes de azoto orais e suplementos: doses segundo a diretriz europeia, com os rótulos como comparação

Os quelantes devem ser tomados várias vezes por dia às refeições, com líquidos abundantes, para reduzir mucosite e gastrite [4]. O fenilbutirato de sódio é tão desagradável que muitos doentes necessitam de gastrostomia; o fenilbutirato de glicerol, pró-fármaco sem sódio nem açúcar e com pouco sabor, e uma formulação de fenilbutirato de sódio revestida com sabor neutro são alternativas mais palatáveis [2, 4]. Num estudo multicêntrico observacional de 503 doentes, não houve evidência de que o fenilbutirato (de sódio ou de glicerol) em monoterapia protegesse mais a cognição do que o benzoato nos défices de OTC e de ASS [60]. No défice de ASL, um ensaio cruzado aleatorizado de 12 doentes mostrou que a arginina em dose alta (500 mg/kg/dia) aumentou o argininossuccinato e a AST em comparação com arginina em dose baixa (100 mg/kg/dia) associada a fenilbutirato de sódio (500 mg/kg/dia), sem diferença na função de síntese hepática; esta é a base da recomendação atual de doses de arginina mais baixas [11, 58].

Tabela 7.5A — Doses orais de manutenção no PNDS francês (2021), em 3 a 4 tomas iguais às refeições [7]

O PNDS nota que alguns doentes precisam de doses mais altas de quelante e cita, para comparação, as posologias autorizadas do fenilbutirato (450–600 mg/kg/dia abaixo de 20 kg; 9,9–13 g/m²/dia acima), o dobro da sua dose de manutenção; o alvo de arginina plasmática em jejum é 70–120 µmol/L (exceto no défice de ARG1) [7]. A ficha de urgência resume o tratamento oral habitual como 100 a 300 mg/kg/dia de cada fármaco em 2 a 4 tomas, conforme o doente [7]. Como existem várias formulações orais, a prescrição não deve deixar ambiguidade, e as doses de cada quelante figuram no protocolo de urgência personalizado [7]. Não há consenso internacional sobre o quelante preferencial: nos Estados Unidos usa-se apenas o fenilbutirato, por indisponibilidade do benzoato, e na Europa a maioria dos centros começa pelo benzoato, pela maior experiência e menor custo; em França o benzoato oral é preparação magistral e só a preparação hospitalar IV da AP-HP tem farmacovigilância [7]. Os efeitos adversos descritos no PNDS para o fenilbutirato incluem amenorreia ou irregularidade menstrual em cerca de 25% das mulheres, anorexia, disgeusia, odor corporal e depleção de aminoácidos de cadeia ramificada; ambos os quelantes podem esgotar o acetil-CoA, com disfunção mitocondrial e menor síntese de N-acetilglutamato, causar mucosite ou gastrite e, em dose alta, hipocaliemia ou acidose metabólica [7]. A L-carnitina monitoriza-se e suplementa-se no défice secundário à dieta e à conjugação com os quelantes [7].

Vacinação e fármacos a evitar no PNDS. Recomendam-se todas as vacinas do calendário, a vacina anual contra a gripe e, em pediatria, a vacina contra o rotavírus; a vacinação contra a varicela discute-se caso a caso [7]. A ficha de urgência interdita o ácido acetilsalicílico e o ácido valproico, desaconselha corticoides orais por mais de 3 dias, lembra que o doente nunca deve ficar sem aporte de glicose nem sem quelantes, mesmo em jejum, e que, em qualquer cirurgia, mesmo urgente, se aplica a perfusão de urgência; os doentes devem levar para o hospital os seus fármacos e os produtos do regime de urgência [7].

Situações de doença intercorrente. Os doentes devem ter um regime de emergência escrito, com bebidas ricas em hidratos de carbono e sem proteína (por exemplo, de 2 em 2 horas), redução temporária da proteína natural (a zero ou a 50% por menos de 24 horas, consoante o centro), aumento transitório da carnitina e reavaliação de 2 em 2 horas durante até 12 horas; febre >38,5 °C, vómitos ou diarreia que impeçam a via entérica, ou sintomas neurológicos novos implicam contacto imediato com o centro e tratamento hospitalar [10]. Nos procedimentos com jejum, os fármacos devem passar a via IV e deve administrar-se glicose a 10% com eletrólitos desde o início do jejum [10]. Devem evitar-se valproato, haloperidol, corticoides sistémicos (se indispensáveis, com consulta metabólica e reforço calórico preventivo), L-asparaginase/pegaspargase, jejum, stress físico e excesso proteico, e, na ASL, fármacos hepatotóxicos [4, 9, 11].

7.7 Tratamento específico por entidade

Défice de OTC. A combinação habitual é dieta hipoproteica, quelante oral e citrulina; o GeneReviews indica fenilbutirato de sódio 450–600 mg/kg/dia e citrulina 170 mg/kg/dia abaixo de 25 kg, ou 9,9–13,0 g/m²/dia e 3,8 g/m²/dia acima, ou fenilbutirato de glicerol 5–12,3 g/m²/dia (rótulo: 5–12,4 g/m²/dia) [9, 52]. Os doentes com défice grave, tolerância proteica muito baixa ou crises frequentes devem fazer transplante hepático logo que possível com segurança [2]. No défice de OTC diagnosticado no período pré-natal, o tratamento IV profilático com quelantes em dose de manutenção, iniciado poucas horas após o nascimento, pode prevenir a crise [9].

CTLN1. Arginina e dieta asseguram muitas vezes o tratamento de manutenção; o princípio é que, fornecendo ornitina sob a forma de arginina, o azoto é eliminado como citrulina; mesmo assim, a maioria necessita de quelantes [2, 15]. As doses orais de arginina descritas no Atlas variaram entre 0,25 e 0,8 g/kg/dia (para comparação, o rótulo do fenilbutirato indica 0,4–0,7 g/kg/dia no défice de ASS), com desenvolvimento normal num doente tratado desde o período pré-natal [15]. A arginina plasmática pode atingir até 250% do limite superior do normal [10]. O êxito define-se por amónia <100 µmol/L e glutamina próxima do normal [10].

Défice de ASL. Dieta, arginina base e quelantes se houver hiperamoniemia recorrente ou controlo subótimo; glutamina-alvo <1000 µmol/L [11]. A hipertensão trata-se com restrição de sal e anti-hipertensores, sem dados comparativos entre classes; dadores de óxido nítrico independentes da sintase (mononitrato e dinitrato de isossorbido) foram usados de forma anedótica, e os alimentos ricos em nitratos podem ser considerados, sem eficácia demonstrada em ensaio controlado; a suplementação de potássio corrige a hipocaliemia [11]. Ensaios com suplementação de óxido nítrico decorreram nos Estados Unidos [41].

Défice de citrina. A dieta é o oposto da dos restantes DCU: rica em proteína e gordura e pobre em hidratos de carbono; as dietas hipoproteicas e hipercalóricas são prejudiciais em todas as formas [12, 61]. Na NICCD, fórmula sem lactose e enriquecida em MCT, vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) e zinco quando necessário, durante o primeiro ano; a introdução precoce de alimentos ricos em proteína e gordura (ovo, peixe) é benéfica [2, 12]. Na FTTDCD, dieta rica em proteína e lípidos, com piruvato de sódio e óleo MCT, que podem melhorar o crescimento [12]. Na CTLN2, segue-se a preferência alimentar, com redução de hidratos de carbono; em adultos, o GeneReviews descreve piruvato de sódio 4–9 g/dia, arginina 5–10 g/dia e óleo MCT (com 85% de MCT) 45 mL/dia, e o Saudubray arginina 5–15 g/dia, piruvato de sódio 3–6 g/dia em tomas de 2 g, e MCT a fornecer cerca de 20% das calorias, considerado hoje o pilar da manutenção, sem dose máxima definida nestas fontes; o álcool é proibido e é necessária vigilância de carcinoma hepatocelular [2, 12]. Estas intervenções podem adiar o transplante hepático; trata-se de usos sem indicação aprovada, apoiados em séries japonesas e em revisões de especialistas, porque não há diretrizes formais [12, 28]. O transplante hepático cura a CTLN2 refratária, previne a encefalopatia e elimina a preferência por proteína [2, 12].

Défice de NAGS. O ácido carglúmico é praticamente curativo; a diretriz europeia recomenda uma manutenção de 100 mg/kg/dia em 3 tomas antes das refeições, titulando até à menor dose eficaz (alguns doentes ficam estáveis com 10 mg/kg/dia), com quelantes adicionais em doença intercorrente [2, 42]. Na revisão de 98 casos, a dose de manutenção variou entre relatos e a restrição proteica foi usada em parte dos doentes [32]. O PNDS francês indica 100–200 mg/kg/dia em 3–4 tomas, com redução individual até à dose mínima que mantém a amónia normal (10–15 mg/kg/dia), sem restrição proteica nem outros fármacos fora das crises; nota que uma resposta ao ácido carglúmico sugere défice de NAGS mas não o prova, porque um doente com défice comprovado não respondeu inicialmente e alguns doentes com défice de CPS1 responderam, e que a atividade hepática de CPS1 pode estar baixa no défice de NAGS e na síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia; a atividade de NAGS, em biópsia hepática, só é feita em poucos laboratórios [7].

Défice de CPS1. Gestão semelhante à do défice de OTC; alguns doentes beneficiam de ácido carglúmico oral, fora de indicação [1, 48]. Segundo o PNDS, a L-citrulina é preferível à L-arginina no défice de CPS1 e no défice de OTC, porque incorpora mais um átomo de azoto na síntese de arginina e ureia, mas é mais cara e não existe em forma IV; nas formas de CPS1 sensíveis ao carglúmico, a dieta hipoproteica continua habitualmente necessária [7]. Nas mulheres com défice de OTC, mesmo com défice moderado sem dieta ou com restrição ligeira, o protocolo exige prevenção vitalícia, ficha de urgência, atenção particular nas gravidezes e vigilância regular da amónia e da glutamina [7].

Défice de ASL e CTLN1 no PNDS. Na CTLN1, a citrulina não tem toxicidade conhecida e não serve de marcador de seguimento nem de prognóstico; a confirmação genética ou enzimática exclui a citrulinemia tipo II [7]. No défice de ASL, como cada molécula de argininossuccinato excretada leva dois átomos de azoto, o risco de hiperamoniemia sob arginina é baixo; o protocolo desaconselha doses altas de arginina, com alvo plasmático <170 µmol/L, regista que alguns centros reduzem a proteína quando o argininossuccinato plasmático excede 400 µmol/L, sem benefício demonstrado, e pede vigilância dos triglicéridos e da caliemia, com potássio oral se necessário [7].

Défice de ARG1. Dieta hipoproteica com pelo menos metade da proteína de origem natural e suplemento de aminoácidos essenciais sem arginina; benzoato ou fenilbutirato nas hiperamoniemias; objetivo histórico de arginina <200 µmol/L, difícil de atingir [2, 13]. A pegzilarginase (Loargys®), arginase 1 humana recombinante peguilada, administra-se uma vez por semana por via IV, com dose inicial de 0,1 mg/kg e máximo de 0,2 mg/kg, ajustando em 0,05 mg/kg conforme a arginina pré-dose (reduzir se <50 µmol/L, aumentar se >150 µmol/L, alvo na faixa 40–115 µmol/L); após 8 semanas pode passar a via subcutânea; o início deve ocorrer em meio com capacidade de tratar anafilaxia, e a arginina deve ser colhida em tubos com inibidor (nor-NOHA) [62]. A pegzilarginase não trata nem previne a hiperamoniemia [13]. O PNDS, anterior à autorização da pegzilarginase, fixa como objetivo uma arginina plasmática <170 µmol/L, o que implica restrição proteica grave com aminoácidos essenciais até cerca de 50% da proteína necessária, benzoato ou fenilacetato de sódio como complemento e, eventualmente, suplementos de creatina e de ornitina; recomenda confirmar o diagnóstico pela atividade de arginase nos eritrócitos e pelo estudo genético, porque a elevação da arginina pode ser discreta, e lembra que o ácido orótico urinário aumentado apoia o diagnóstico [7].

Síndrome HHH. O PNDS descreve forma neonatal em cerca de 8% dos doentes e tardia em cerca de 92%, esta com défice neurocognitivo crónico (atraso, ataxia, espasticidade, convulsões), encefalopatia aguda ou disfunção hepática crónica com citólise inexplicada e intolerância proteica; a dieta hipoproteica com L-citrulina previne a hiperamoniemia e a hepatopatia, mas não necessariamente a paraparésia espástica, e a creatina suplementa-se quando a creatina plasmática está baixa [7].

7.8 Ensaios pivotais e interpretação

Tabela 7.6 — Estudos que suportam as terapêuticas principais

Limites da interpretação. Os quelantes de azoto foram aprovados com base em séries abertas e em equivalência farmacodinâmica, sem ensaios aleatorizados contra placebo; não devem ordenar-se por comparação indireta entre estudos, e a análise observacional de 503 doentes não mostrou superioridade cognitiva de um quelante sobre outro [23, 60]. A sobrevivência por episódio (96%) não equivale à sobrevivência sem sequelas: na meta-análise de 24 publicações, a proporção de sobreviventes com evolução normal ao primeiro ano foi de 15% a 36% consoante a entidade [31]. No PEACE, o desfecho primário é bioquímico (arginina); a aprovação americana foi acelerada com base neste marcador substituto e a melhoria funcional assenta em desfechos secundários e extensões abertas; a pegzilarginase não reduz a hiperamoniemia nem as convulsões [13, 62, 64]. Os estudos em lactentes e no défice parcial de CPS1 são pequenos e não controlados.

7.9 Transplante hepático e transplante de hepatócitos

O transplante hepático é curativo ou quase curativo para a maioria dos DCU, mas provavelmente não para o défice de ASL, e não reverte lesões neurológicas já instaladas [2]. Nos défices graves de CPS1 e OTC, com tolerância proteica muito baixa ou crises frequentes, deve fazer-se logo que seja possível e seguro (mais de 3 meses e/ou mais de 5 kg) [2]. O GeneReviews indica que, nos DCU neonatais graves, é tipicamente realizado até aos 6 meses, e nas formas parciais do défice de OTC quando há crises frequentes; na CTLN1, idealmente antes de 1 ano, depois dos 3 meses e/ou com mais de 5 kg, com sobrevida de 90% a 95% aos 5 anos nos transplantados antes dos 2 anos [9, 10]. O Atlas recomenda o intervalo entre 3–6 e 12 meses, embora numa série japonesa a maioria das crianças tenha sido transplantada entre 1 e 6 anos e só 25% no primeiro ano [4, 14]. Em três rapazes com défice de OTC transplantados entre os 40 e os 223 dias, a produção de ureia e a amónia normalizaram e dois tiveram desenvolvimento adequado à idade [14]. Após o transplante deixam de ser necessárias a restrição proteica e os quelantes, mas a citrulina continua elevada e a arginina baixa na CTLN1, porque a síntese de arginina é sobretudo extra-hepática, pelo que pode ser necessário manter arginina ou citrulina [4, 10, 15]. Num estudo de crianças transplantadas por DCU, quase 40% tinham atraso cognitivo definitivo relacionado com crises anteriores, mas o transplante preveniu novos episódios; na análise de 503 doentes, o transplante precoce pareceu benéfico para a cognição [10, 60]. No défice de ASL, a comparação entre nove transplantados e doze tratados medicamente não mostrou diferença cognitiva, embora uma série de nove crianças transplantadas tenha descrito melhoria do desenvolvimento e da qualidade de vida [11]. No défice de ARG1, o transplante parece normalizar o ciclo e travar a progressão neurológica [2].

A escolha do dador vivo exige cuidado: no défice de OTC, a mãe heterozigótica é um dador problemático, porque a biópsia não representa a atividade de todo o fígado, o padrão de inativação do X no fígado regenerado é imprevisível e a atividade do lobo transplantado não pode ser determinada no momento do transplante [9]. Nos DCU autossómicos recessivos, a heterozigotia de um dador assintomático não parece problemática, mas os candidatos heterozigóticos sintomáticos não devem ser considerados; num transplante de mãe para filho com CTLN1, a citrulina permaneceu entre 200 e 400 µmol/L e a mãe tinha 28% de atividade residual [10]. O transplante de hepatócitos foi usado em séries pequenas como ponte para o transplante hepático, com ilhéus viáveis de células transplantadas encontrados no fígado explantado, e ensaios de fase I/II com hepatócitos humanos e com células HepaStem foram concluídos [10, 14, 41].

Dados e logística do transplante no PNDS francês. O transplante discute-se quando o tratamento médico máximo não previne descompensações frequentes ou difíceis de estabilizar, idealmente antes de lesões neurológicas graves e em condições metabólicas e nutricionais estáveis; foi realizado em todos os DCU exceto no défice de NAGS, sobretudo no défice de OTC [7]. Segundo os registos citados no PNDS, as doenças metabólicas hereditárias motivam 9% dos transplantes hepáticos em crianças com menos de 2 anos e 23% entre os 2 e os 18 anos no registo europeu (ELTR, 2019), e 17% dos transplantes pediátricos no registo norte-americano, onde os DCU representam 46% das indicações metabólicas sem anomalia estrutural do fígado e subiram de 6% dos transplantados em 1987–1996 para 21% desde 2007 [7]. No registo norte-americano, a sobrevivência das crianças transplantadas por doença metabólica sem anomalia estrutural do fígado foi de 84% aos 20 anos (71% nas hepatopatias crónicas) e de 95% aos 5 anos desde 2007; no adulto, 82% aos 5 anos no período mais recente [7]. O risco de morte nos dias ou semanas após a cirurgia é de 5% a 10%, por causas cirúrgicas ou infecciosas, e o risco de retransplante, por rejeição crónica (muitas vezes por má adesão aos imunossupressores) ou por complicações biliares, é estimado em cerca de 10% por cada 10 anos; as complicações neurológicas (5% dos transplantes hepáticos, por tacrolimus e hipertensão) não são mais frequentes nos DCU e são geralmente reversíveis [7].

No período peroperatório, desde o início do jejum, mantêm-se glicose IV contínua em dose elevada, com lípidos, e benzoato de sódio IV durante toda a cirurgia até o enxerto funcionar com amónias normais; depois suspendem-se os fármacos e normaliza-se a dieta [7]. Nos défices de OTC e CPS1 persiste frequentemente défice de citrulina, por défice da síntese intestinal, sem interesse estabelecido da suplementação; nos défices de ASS e ASL, se a síntese renal de arginina for insuficiente, pode considerar-se suplementação [7]. O transplante ortotópico é preferido ao auxiliar por razões técnicas; o dador vivo só é possível se o lobo esquerdo bastar para o recetor (até cerca de 30 kg), com resultados equivalentes aos do dador falecido, e em França privilegia-se o dador falecido; nos DCU autossómicos recessivos, a heterozigotia do progenitor dador não é problema, mas a mãe portadora de um rapaz com défice de OTC, mesmo assintomática, geralmente não pode doar [7]. A avaliação pré-transplante inclui consultas de hepatologia de transplante, cirurgia, anestesia, metabolismo, psicologia, serviço social e dietética, imagem vascular abdominal, ecocardiograma, taxa de filtração glomerular medida (ioexol ou CrEDTA), avaliação neurocognitiva e ressonância cerebral se houver atingimento neurológico, atualização vacinal (hepatites A e B, varicela, meningococo, pneumococo, gripe), serologias (CMV, EBV, HSV1, HHV6, toxoplasmose), cartografia bacteriana e fúngica, observação dentária e otorrinolaringológica, grupo sanguíneo e HLA [7]. A cirurgia dura habitualmente 8 a 10 horas e o internamento 3 a 6 semanas; o seguimento é semanal e depois mensal, passando a cada 2–3 meses, com avaliação renal, viral e nutricional anual e biópsia protocolar do enxerto de 5 em 5 anos; a infeção ativa contraindica o transplante [7]. As questões éticas surgem sobretudo quando há atingimento neurológico grave: qualidade de vida esperada, autonomia futura, peso da intervenção, escassez de órgãos e encargo para a família e a sociedade [7].

7.10 Gravidez, puerpério e cirurgia

A gravidez e sobretudo o puerpério, pelo catabolismo e pela involução uterina, são fatores desencadeantes importantes [4]. Numa revisão sistemática de 36 gravidezes em mulheres com défice de OTC, entre as 20 com diagnóstico prévio não houve mortes maternas, enquanto entre as 16 sem diagnóstico prévio 81% tiveram apresentação neurológica ou psiquiátrica e 31% morreram; foram também descritas três mortes neonatais de rapazes [34]. Uma revisão internacional mais recente concluiu que, com gestão multidisciplinar e plano prospetivo, a gravidez, o parto e o puerpério decorrem habitualmente sem complicações graves, sem mortes maternas nas mulheres assim geridas, e que as mortes se associaram a atraso diagnóstico em mulheres não diagnosticadas [35]. As necessidades proteicas acrescidas devem ser cobertas (cerca de 1 g/dia no primeiro trimestre, 10 g/dia no segundo e 31 g/dia no terceiro) [2]. No periparto e no pós-parto imediato, recomendam-se medidas anticatabólicas proativas, como glicose a 10% com eletrólitos a 1,5 vezes a manutenção e lípidos intravenosos, e vigilância da amónia mesmo em heterozigóticas assintomáticas [9]. Os dados de segurança dos fármacos na gravidez são limitados (no rótulo do fenilbutirato de glicerol, os dados humanos são insuficientes e a amamentação não é recomendada), e a utilização decide-se após ponderação individual [13, 52]. Nas cirurgias programadas, o centro metabólico deve ser avisado antecipadamente, com passagem para a via IV e glicose a 10% desde o início do jejum [10, 11].

Gravidez no PNDS francês. As doentes e a família devem ser informadas desde a puberdade do risco de descompensação no periparto; a gravidez planeia-se e só se aconselha após equilíbrio metabólico e nutricional pré-concecional, com ácido fólico sistemático mesmo sob misturas de aminoácidos ou suplementos [7]. A descompensação durante a gravidez é excecional, ao passo que o parto e o pós-parto (até 14 dias, sobretudo entre o 3.º e o 10.º dia) concentram o risco, por catabolismo prolongado, carga proteica da involução uterina e, possivelmente, perda da destoxificação feita pelo fígado de um feto saudável; as complicações hepáticas da gravidez (pré-eclâmpsia, insuficiência hepática) não são mais frequentes [7]. As náuseas e os vómitos, que são também sinais de descompensação, podem exigir suplementos glucolipídicos, nutrição entérica contínua ou perfusão; a tolerância proteica mantém-se no primeiro trimestre e aumenta no segundo e no terceiro, recorrendo a pós de proteína ou de leite em vez de reintroduzir alimentos proibidos, e o aporte energético aumenta cerca de 70 kcal/dia no primeiro trimestre, 260 kcal/dia no segundo e 500 kcal/dia no terceiro [7]. O ganho ponderal deve ser suficiente para evitar catabolismo sem ser excessivo, porque a perda de peso no pós-parto expõe a descompensação [7]. O quelante preferido é o benzoato de sódio, embora estejam descritas gravidezes bem-sucedidas sob fenilbutirato de sódio; o PNDS recorda os efeitos fetotóxicos e teratogénicos do benzoato em animais a 1000 mg/kg, muito acima das doses usadas em França (no máximo 12 g/dia no adulto) [7]. O parto deve ocorrer perto de um centro de referência ou de competência; desde o jejum para o parto, perfunde-se G10% polielectrolítica a 4–5 mg/kg/min e lípidos a 1–2 g/kg/dia, mantidos no pós-parto até a doente tolerar o seu regime habitual, com amónia de 4 em 4 horas no início e aminoácidos plasmáticos de 2 em 2 ou de 3 em 3 dias [7]. A vigilância durante a gravidez consta da Tabela 11.2.

7.11 Estado regulamentar

Tabela 7.7 — Medicamentos com autorização para DCU: Estados Unidos e União Europeia

A autorização centralizada da Comissão Europeia é válida em Portugal, mas não garante comercialização, comparticipação ou acesso hospitalar, que dependem do INFARMED e dos hospitais; no Brasil, o registo depende da ANVISA e a incorporação no SUS da CONITEC; estas situações de acesso não foram objeto de verificação nesta edição e devem ser confirmadas localmente antes da prescrição. A L-arginina e a L-citrulina orais são, na Europa, químicos ou suplementos alimentares e não medicamentos autorizados, e o benzoato de sódio oral é igualmente uma preparação não autorizada [2]. Em França, segundo o PNDS de 2021, o benzoato de sódio oral é preparação magistral dispensada em farmácia comunitária, a forma IV é preparação hospitalar da AP-HP, o fenilbutirato de sódio e o fenilbutirato de glicerol são dispensados pela farmácia hospitalar, e o Ammonul® e o cloridrato de arginina IV obtinham-se por ATU [7]. O PNDS descreve o Carbaglu® como indicado também na hiperamoniemia de etiologia indeterminada; o RCM europeu limita-se ao défice primário de NAGS e às acidemias isovalérica, metilmalónica e propiónica, pelo que esse uso permanece fora das indicações aprovadas [7, 43].

7.12 Terapias em investigação

Tabela 7.8 — Terapias em desenvolvimento clínico (estado em ClinicalTrials.gov, consulta de outubro de 2026) [41]

O PNDS francês refere como abordagens em estudo a medição do fluxo da ureagénese com isótopos estáveis (capaz de detetar ativação residual da CPS1 no défice de NAGS), a espectroscopia por ressonância magnética (glutamina aumentada e mioinositol diminuído no cérebro de portadoras de défice parcial de OTC) e a hipotermia sistémica neuroprotetora durante o coma hiperamoniémico (33,5 ± 1 °C durante 72 horas, com reaquecimento de 0,5 °C de 3 em 3 horas ao longo de 18 horas); considera que a eficácia do transplante de hepatócitos e de células estaminais não está provada e que foram descritas complicações graves com o transplante de hepatócitos [7]. As abordagens de primeira geração com adenovírus foram terminadas, e a modulação do microbioma com uma estirpe de E. coli Nissle modificada (SYNB1020) não reduziu suficientemente a amónia para continuar [9]. Na CTLN1, a terapia génica ainda não teve êxito e os ensaios de transplante de hepatócitos foram concluídos; no défice de ARG1 estão em estudo terapias com mRNA, edição génica e vetores virais; no défice de citrina, não há ensaios terapêuticos registados, apenas estudos de fluxo metabólico [10, 13, 41]. Os resultados de fase 3 das terapias génicas para o défice de OTC não estavam publicados em revista com revisão por pares à data desta atualização, e não foi possível aceder a comunicados dos promotores; nenhuma destas terapias tem autorização de introdução no mercado.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Défice de OTC (herança ligada ao X)

O pai de um rapaz afetado não é portador e não necessita de avaliação [9]. A mãe de um rapaz afetado é heterozigótica obrigatória quando há mais de um familiar afetado; num caso isolado, a mãe pode ser heterozigótica, ter mosaicismo somático ou germinal, ou a variante pode ser de novo no filho (26% dos probandos masculinos numa série) [9]. Se uma mulher tem mais de um filho afetado e a variante não é detetada no seu DNA leucocitário, o mosaicismo germinal é a explicação mais provável; mesmo quando a variante não é detetada na mãe, o risco de recorrência é baixo mas superior ao da população, estimando-se um risco geral de mosaicismo germinal de 3% a 4% [9]. Numa probanda, a variante pode ter origem materna, paterna ou de novo (67% numa série), e o pai portador transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [9]. O Atlas sublinha que o risco de recorrência para a mãe depende de o caso índice ser rapaz ou rapariga [14].

Uma mulher heterozigótica transmite a variante a 50% dos filhos: os rapazes serão afetados e as raparigas heterozigóticas, com expressão imprevisível por causa da inativação do X [9]. Numa família com doença neonatal, é provável (não certo) que outros rapazes afetados tenham apresentação semelhante; homens com doença tardia transmitem a variante a todas as filhas [9]. Com o tratamento prospetivo e o transplante, alguns homens com doença neonatal atingem a idade reprodutiva [9]. A deteção de portadoras faz-se por estudo molecular quando a variante familiar é conhecida; a prova do alopurinol só ajuda se a variante não for identificada, com as limitações descritas na secção 5.5 [9, 39]. Todas as mulheres heterozigóticas, sintomáticas ou não, devem ser aconselhadas sobre o risco de descompensação na gravidez e no puerpério [9].

8.2 DCU autossómicos recessivos

Os pais de um probando são presumivelmente heterozigóticos; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma variante, e os descendentes de um doente são portadores obrigatórios [1, 10]. Se se encontra a variante apenas num progenitor, considerar variante de novo, mosaicismo parental, deleção não detetada que simula homozigotia ou dissomia uniparental [1]. No défice de citrina, dada a frequência de portadores na Ásia Oriental (1:65 em média segundo dados recentes; 1:33 a 1:51 no Japão), um progenitor pode ter variantes bialélicas sem CTLN2 (dois de 48 pais e uma de 54 mães em 163 famílias japonesas), e nesse caso o risco para cada filho é de 50%; recomenda-se o estudo do parceiro de portadores e doentes [12]. Os irmãos com variantes bialélicas têm, em geral, manifestações semelhantes, mas há variabilidade intrafamiliar e a penetrância não é completa [12].

8.3 Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e rastreio de portadores

Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação são possíveis; o conhecimento do sexo fetal é útil no défice de OTC [1, 9]. O PNDS francês exige que as variantes causais estejam identificadas e confirmadas nos pais antes de qualquer diagnóstico pré-natal ou pré-implantação, com consulta de aconselhamento genético; no défice de OTC, o sexo fetal determina-se sistematicamente e a gravidez discute-se previamente num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), porque o fenótipo de um feto feminino heterozigótico é imprevisível, habitualmente pauci- ou assintomático mas excecionalmente tão grave como no rapaz [7]. A pesquisa direta das variantes completa-se habitualmente por um método indireto com marcadores genéticos ligados ao locus; a análise do DNA fetal no sangue materno estava em desenvolvimento; se as variantes não forem conhecidas, o diagnóstico pré-natal pode basear-se na atividade enzimática em amniócitos ou vilosidades, e os biomarcadores no líquido amniótico só são pertinentes no défice de ASS (citrulina, ornitina e razão citrulina/ornitina) e no défice de ASL (argininossuccinato) (Tabela 5.2) [7]. Historicamente, o diagnóstico pré-natal da CTLN1 usou a citrulina do líquido amniótico (80 µmol/L numa gravidez afetada, para um normal de 0–23 µmol/L) ou a atividade enzimática em amniócitos ou vilosidades; a variabilidade destes ensaios limita a sua utilidade, e a combinação de sequenciação de ASS1 com a razão citrulina/ornitina no líquido amniótico deu o maior rendimento diagnóstico [10, 15]. Na acidúria argininossuccínica, o doseamento direto de argininossuccinato no líquido amniótico e a atividade em amniócitos foram usados, com risco de falso negativo por contaminação por micoplasma [16]. O primeiro nascimento após diagnóstico genético pré-implantação para CTLN1 foi descrito num casal coreano [15]. O American College of Medical Genetics and Genomics inclui os défices de OTC e de ASL entre as doenças para as quais deve ser oferecido rastreio alargado de portadores a todas as grávidas e às pessoas que planeiam gravidez [1].

8.4 Recém-nascido em risco

O parto deve ocorrer num centro especializado, com transferência neonatal rápida [1]. Até exclusão do diagnóstico, administram-se glicose IV com eletrólitos, alimentação sem proteína e quelantes, com arginina nos défices proximais (OTC, CPS1, NAGS) ou citrulina segundo o protocolo da diretriz europeia, e nunca arginina no défice de ARG1 [1, 5]. No défice de OTC com diagnóstico pré-natal, os quelantes IV em dose de manutenção nas primeiras horas de vida podem prevenir a crise [9]. Na CTLN1, amónia >100 µmol/L ou citrulina >~100 µmol/L no primeiro dia justificam iniciar tratamento [10]. No défice de ASL, dosear argininossuccinato e amónia logo após o nascimento [11]. No défice de citrina, considerar fórmula com MCT desde o nascimento até ao resultado molecular [12]. Os irmãos mais velhos assintomáticos também devem ser estudados [11, 12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Incidência

A incidência agregada dos DCU nos Estados Unidos, estimada a partir de mais de 6 milhões de rastreios neonatais e dos registos norte-americano e europeu, é de 1 por 35 000 nascimentos [3]. O PNDS francês adota o intervalo de 1:35 000 a 1:69 000 nascimentos para o conjunto dos DCU e admite que a prevalência real seja superior, pela fiabilidade limitada do rastreio neonatal e pelo subdiagnóstico dos casos fatais; não apresenta estimativa populacional francesa própria, e em França nenhum DCU estava incluído no rastreio neonatal à data do protocolo [7]. Nos défices completos, a mortalidade do coma hiperamoniémico neonatal aproxima-se de 50%, e os sobreviventes têm frequentemente atraso grave do desenvolvimento e crises recorrentes [7]. A Tabela 9.1 reúne as estimativas por entidade; cada valor aplica-se apenas à entidade indicada.

Tabela 9.1 — Estimativas de frequência por entidade

Na era pré-rastreio, cerca de 25% dos doentes com DCU apresentavam-se no período neonatal segundo o Saudubray, e cerca de 50% segundo a diretriz de 2019, diferença que reflete a definição e as séries utilizadas [2, 5]. O défice de OTC representa cerca de 60% dos doentes com DCU, e os défices de ASS e ASL cerca de 15% cada [2].

9.2 Variantes fundadoras e populações específicas

O défice de citrina é muito mais frequente na Ásia Oriental, mas é hoje considerado pan-étnico, com doentes descritos em Israel, Palestina, Austrália, República Checa, França, Reino Unido e Estados Unidos, e numa criança romena em Espanha [2, 12]. As variantes fundadoras de ASL na Arábia Saudita, na população drusa e na Finlândia, a variante IVS6-2A>G (NM_054012.4:c.421-2A>G) de ASS1 no Japão e as variantes ligeiras de ASS1 em doentes turcos já foram descritas na secção 2 [2, 11, 15]. A meta-análise de formas neonatais mostrou menor sobrevivência nos estudos europeus do que nos japoneses ou norte-americanos, sem explicação estabelecida; no Japão foram descritas sobrevivências ao primeiro ano de 90% nas formas precoces e de 100% nas tardias da CTLN1 [15, 31].

9.3 Portugal

O programa nacional de rastreio neonatal português, iniciado em 1979, introduziu em 2004 a espectrometria de massa em tandem, com cobertura de 99,8% do país (incluindo Madeira e Açores); nos primeiros 4 anos rastrearam-se 316 243 recém-nascidos e identificaram-se 132 doentes com 24 doenças metabólicas, com frequência global de 1:2396 para as doenças metabólicas [69]. O resumo publicado não discrimina o número de DCU identificados. Autores portugueses descreveram colestase neonatal como apresentação de argininemia e prevenção da progressão neurológica da argininemia com transplante hepático, e Portugal participou no estudo de fase 3 da pegzilarginase em crianças com menos de 2 anos [2, 66]. Não foram encontradas, na pesquisa realizada, estimativas populacionais portuguesas de incidência de cada DCU.

9.4 Brasil

Num centro de referência brasileiro, a revisão de 30 doentes com DCU mostrou como mais frequentes o défice de OTC, seguido de CTLN1, argininemia, défice de CPS1 e acidúria argininossuccínica; a amónia média foi de 860 ± 470 µmol/L, houve hipoglicemia, acidose metabólica e orotacidúria (exceto no défice de CPS1), predominaram sequelas neurológicas e a mortalidade foi de 20% [70]. Uma série de 16 doentes brasileiros com argininemia descreveu a diplegia espástica progressiva como manifestação central, com convulsões mais frequentes do que o descrito antes, e alertou para a confusão com paralisia cerebral [71]. Estas séries descrevem doentes referenciados a centros especializados e não permitem estimar prevalência populacional. Não foram encontrados, na pesquisa realizada, dados brasileiros publicados de incidência populacional dos DCU nem resultados do rastreio neonatal brasileiro específicos para estas doenças.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Défice de OTC revelado no puerpério (Peterson, 2003)

Uma mulher de 28 anos, multípara, desenvolveu alteração aguda do estado mental e coma 3 dias após cesariana [72]. O perfil metabólico habitual e o estudo neurológico iniciais não foram esclarecedores, e o eletroencefalograma mostrou atividade lenta difusa. Detetou-se hiperamoniemia e hiperglutaminemia, e foi diagnosticado défice de OTC; o filho recém-nascido tinha recebido o mesmo diagnóstico no dia anterior. Os autores relatam que a amónia normalizou e o coma resolveu em 48 horas com lactulose oral, sem sequelas, e que a doente iniciou depois evicção proteica, benzoato de sódio, fenilacetato de sódio e lactulose [72]. Comentário didático. O caso ilustra três pontos: a heterozigótica não diagnosticada em risco de coma puerperal, a ligação diagnóstica entre mãe e filho afetado, e a necessidade de medir a amónia em qualquer alteração aguda do estado mental no pós-parto [34, 72]. A lactulose usada neste relato não faz parte do tratamento recomendado nas diretrizes europeias, que preconizam suspensão proteica, glicose, quelantes IV, arginina e diálise conforme o nível de amónia; a conduta do relato não deve ser generalizada [2, 5].

10.2 Citrulinemia tipo II num homem de 60 anos (Unita e colaboradores, 2020)

Um homem de 60 anos foi internado com tremor dos dedos, obnubilação e amónia de 409 µg/dL [73]. Suspeitou-se inicialmente de shunt portossistémico, tratado por obliteração transvenosa retrógrada com balão, sem melhoria. Apurou-se preferência por tofu e amendoins e aversão ao álcool e a doces, e a citrulina estava marcadamente elevada (454,2 nmol/mL), o que levou à suspeita de CTLN2. O estudo molecular mostrou homozigotia para c.852_855del em SLC25A13 e heterozigotia na mãe, no filho e na filha. A dieta pobre em hidratos de carbono e a L-arginina melhoraram os sintomas [73]. Comentário didático. A CTLN2 pode surgir em idade avançada, mimetiza encefalopatia hepática e é revelada pela história alimentar e pelos aminoácidos plasmáticos; o tratamento é o inverso do dos outros DCU, e as infusões de glicose concentrada ou de glicerol devem ser evitadas [2, 12].

10.3 Acidúria argininossuccínica tardia descompensada por gripe (Osawa e colaboradores, 2020)

Um rapaz de 14 anos com acidúria argininossuccínica de início tardio teve febre por gripe A, deixou de comer e de tomar a medicação oral, e desenvolveu agitação, alteração da consciência e convulsões, com amónia de 3286 µg/dL (referência ≤100 µg/dL) [74]. O diagnóstico bioquímico baseou-se no argininossuccinato elevado no soro e na urina, e o estudo genético mostrou heterozigotia composta para c.91G>A p.(Asp31Asn) e c.1251-1G>C em ASL [74]. Comentário didático. Mesmo no défice de ASL, considerado menos propenso a crises, uma infeção com impossibilidade de tomar a terapêutica oral pode provocar hiperamoniemia grave na adolescência; o plano de emergência escrito e a passagem precoce à via IV são essenciais [11, 74].

10.4 CTLN1 com diagnóstico pré-natal (Atlas, figura 28.6)

Uma rapariga cuja irmã morrera de CTLN1 neonatal teve diagnóstico pré-natal (citrulina no líquido amniótico de 80 µmol/L e atividade enzimática de 8% da média dos controlos), iniciou tratamento ao nascimento e não teve hiperamoniemia neonatal; teve depois vários episódios agudos, cada vez mais frequentes na adolescência, e o transplante hepático aos 16 anos fez cessar os episódios [15]. Comentário didático. O diagnóstico pré-natal e o tratamento desde o nascimento previnem a crise inicial, mas não eliminam o risco de descompensações ao longo da vida, o que fundamenta a discussão do transplante [10, 15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Antes das terapêuticas de vias alternativas, praticamente todas as crianças com DCU neonatal morriam no período neonatal ou na infância; entre os anos 80 e meados dos anos 90, a sobrevivência ao primeiro ano nas formas precoces rondava 50% e era pior no défice de CPS1 [4]. Na meta-análise de formas de início precoce, as proporções de manifestação precoce foram de 75% (CPS1), 52% (OTC masculino), 7% (OTC feminino), 65% (ASS) e 60% (ASL); a sobrevivência dos doentes de início precoce foi de 64%, 40%, 57%, 67% e 81%, respetivamente; e a evolução normal ao primeiro ano nos sobreviventes de 20% (CPS1), 15% (OTC masculino), 36% (ASS) e 36% (ASL), sem melhoria ao longo de três décadas [31]. Na série de Paris, a mortalidade das formas neonatais foi de 84% e todos os rapazes com défice de OTC neonatal menos um morreram; nas 96 formas tardias, 18% morreram no episódio inicial e nenhum depois do diagnóstico [4]. Os fatores associados a maior mortalidade num episódio são o início precoce, o pico de amónia >1000 µmol/L e o coma à admissão; os lactentes em coma hiperamoniémico mais de 5 dias ficam invariavelmente com défice neurológico [4, 23].

Cerca de 50% dos doentes com DCU têm deficiência intelectual [4]. No estudo de 503 doentes, a deficiência intelectual associou-se ao subtipo e ao início precoce; o pico inicial de amónia relacionou-se inversamente com a cognição nos défices proximais, mas não nos distais; e os doentes com défices de ASS e ASL identificados por rastreio neonatal tiveram melhor evolução cognitiva do que os diagnosticados após sintomas, efeito que pode refletir, em parte, a deteção de formas mais ligeiras [11, 60]. No défice de ASL, a morbilidade neurocognitiva é semelhante à dos outros DCU apesar de melhor sobrevivência, e as funções executivas podem estar afetadas mesmo com bom controlo [2]. No défice de citrina, o prognóstico é geralmente favorável sem CTLN2; numa coorte japonesa de 222 doentes, três morreram (um por pancreatite), e 11 de 17 doentes com CTLN2 trabalhavam a tempo inteiro sem incapacidade significativa, enquanto dois tiveram incapacidade grave [12]. Na argininemia, a maioria sobrevive até à idade adulta com incapacidade; cerca de metade dos adultos vive de forma independente [13]. A síntese do PNDS francês, baseada na experiência dos centros, distingue: nos défices de OTC e CPS1 e na CTLN1, as capacidades motoras e cognitivas preservam-se com seguimento correto, salvo sequelas de coma hiperamoniémico grave (geralmente neonatal) ou diagnóstico tardio; os doentes com sequelas de coma têm, na maioria, incapacidade cognitiva e motora grave com necessidade de instituição especializada e autonomia adulta improvável; os diagnosticados tarde têm sobretudo dificuldades de aprendizagem, compatíveis com escola regular em turma adaptada; a maioria dos doentes com défice de ASL tem atraso global com necessidade de instituição especializada e, no adulto, de emprego protegido ou lar; no défice de ARG1, a evolução é muito variável [7].

11.2 Seguimento

Tabela 11.1 — Vigilância recomendada

Fontes: [9–12]

No défice de ARG1, recomendam-se amónia, aminoácidos e análises nutricionais pelo menos mensalmente no primeiro ano, guanidinoacetato e provas hepáticas de 6 em 6 a 12 em 12 meses e avaliação neurológica em cada consulta; nos doentes sob pegzilarginase, aminoácidos em vale colhidos em tubos com nor-NOHA semanalmente no início e depois de 1 a 6 meses [13]. A transição dos cuidados pediátricos para a medicina do adulto deve ser planeada e multidisciplinar, com consultas conjuntas iniciais entre internistas, pediatras metabólicos, nutricionistas, psicólogos e assistentes sociais [10]. Cartas de emergência, identificação médica (pulseira), protocolos escritos para a escola e para os cuidados primários, e sinalização no processo clínico são componentes essenciais da prevenção [10, 11]. As associações de doentes (National Urea Cycle Disorders Foundation, Metabolic Support UK, Citrin Foundation, Cure OTCD) e o registo europeu E-IMD são recursos para as famílias [1].

Seguimento comum segundo o PNDS francês. O seguimento por equipa metabólica pluridisciplinar é vitalício, com consultas pelo menos de 3 em 3 meses nos dois primeiros anos, pelo menos semestrais na infância e pelo menos anuais no adulto, ajustadas à idade, à gravidade e à estabilidade metabólica [7]. Os alvos bioquímicos são amónia <50 µmol/L ao longo de todo o dia, glutamina em jejum <1000 µmol/L e arginina 70–120 µmol/L (exceto no défice de ARG1); o ácido orótico não tem interesse no seguimento, e a citrulina na CTLN1, a homocitrulina na síndrome HHH e o argininossuccinato no défice de ASL não se correlacionam com o equilíbrio metabólico [7]. Quando se altera a dieta, prefere-se um ciclo de amónias antes e depois das refeições num mesmo dia [7].

Tabela 11.2 — Vigilância comum a todos os DCU (PNDS 2021)

Neuroimagem. As lesões encefálicas não são específicas e podem confundir-se com lesões hipóxico-isquémicas, hipoglicémicas ou de encefalopatia hepática; tendem a ser simétricas e a atingir os lobos parietais, a ínsula e a região perirrolândica, a face interna dos lobos frontais (sobretudo o cíngulo) e, se a hiperamoniemia se prolonga, os núcleos da base, e algumas são reversíveis [7]. Na fase aguda, a ressonância mostra edema citotóxico, pouco visível em T1 e hiperintenso em FLAIR e T2 sem captação de contraste, com restrição da difusão detetável nas primeiras horas; na fase de sequelas, alterações da mielinização, sinais cicatriciais insulares e perirrolândicos, transformação quística, atrofia da substância branca com ventriculomegalia e atrofia cortical [7]. O tensor de difusão, a espectroscopia (glutamina, mioinositol, lactato) e a ressonância funcional permitem detetar atingimento microestrutural antes dos sinais clínicos e acompanhar a reorganização dos circuitos [7].

Avaliação neuropsicológica e escolaridade. O PNDS lista instrumentos por idade: Brunet-Lézine revisto (2 a 30 meses) e Bayley III (1 a 42 meses) no lactente; WPPSI-IV (2 anos e 6 meses a 7 anos e 3 meses), WISC-V (6 a 16 anos e 11 meses) e WAIS-IV (16 a 79 anos); WNV (4 a 21 anos e 11 meses) quando há limitações de linguagem; Vineland 2 (comportamento adaptativo, 1 a 90 anos) e Leiter-3 (3 a 75 anos) na incapacidade grave; e, como complemento, NEPSY II, figura de Rey, CMS e MEM IV [7]. Os resultados orientam a reabilitação precoce (fisioterapia, terapia ocupacional, psicomotricidade, terapia da fala, psicologia) e a escolaridade; sem défice cognitivo, a escolaridade é normal, com adaptações pela fadiga frequente e um plano de acolhimento individualizado para o tratamento [7].

Educação terapêutica e transição. O PNDS integra a educação terapêutica no plano nacional de doenças raras 2018–2022 e enumera os temas: fisiopatologia, princípios e gestão da dieta e dos regimes, fármacos, tratamento de urgência, reconhecimento das situações de risco, complicações, circuito das receitas e gestão de stocks dos produtos dietéticos, exames programados, inserção escolar e profissional, transição para os cuidados de adultos, genética e planeamento de gravidez, contraceção, vigilância reforçada na gravidez, uso de informação na internet, direitos sociais e associações de doentes [7]. A dieta transforma o ato de comer num ato terapêutico várias vezes ao dia, com impacto psicoafetivo e na socialização que exige acompanhamento psicossocial do doente e da família; a educação inicial pode ser dolorosa nas formas tardias com grande apetência por proteína [7]. Em França, a associação de doentes de referência é «Les Enfants du Jardin» (famílias de crianças com doenças hereditárias do metabolismo tratadas por dietas especiais), e a filière G2M e a Orphanet disponibilizam informação [7].

12. Resumo e Considerações Finais

Os distúrbios do ciclo da ureia formam um grupo de doenças raras, com incidência agregada de cerca de 1:35 000, em que a amónia plasmática é o exame que decide a vida do doente: deve ser medida em qualquer recém-nascido com quadro de sépsis sem confirmação, em qualquer encefalopatia inexplicada e em qualquer adulto com confusão, psicose ou coma de causa não esclarecida, sobretudo no puerpério ou após cirurgia, jejum, corticoides ou valproato [3, 4, 33]. O défice de OTC, o mais frequente e o único ligado ao X, exige atenção às mulheres heterozigóticas, cujo fenótipo depende da inativação do X e que não devem ser consideradas portadoras seguras; a deteção de portadoras faz-se pelo estudo molecular, e a prova do alopurinol tem sensibilidade e especificidade limitadas [9, 39]. A citrulinemia tipo I distingue-se pela citrulina muito elevada sem argininossuccinato, com risco particular no puerpério; a acidúria argininossuccínica, pelo argininossuccinato patognomónico e por doença hepática, hipertensão, tricorrexe nodosa e défice cognitivo pouco dependentes da amónia; o défice de citrina, pelas três fases (NICCD, FTTDCD e CTLN2), pela preferência por proteína e gordura e por um tratamento oposto ao dos restantes DCU [10–12].

A crise hiperamoniémica trata-se de imediato, sem esperar pelo diagnóstico: suspensão proteica por 24–48 horas, glicose e lípidos em quantidade suficiente para reverter o catabolismo, benzoato de sódio e/ou fenilacetato de sódio com cloridrato de arginina em doses de carga e manutenção, ácido carglúmico quando o diagnóstico é incerto, e diálise precoce (contínua de alta dose ou intermitente) quando a amónia ultrapassa 500 µmol/L ou há encefalopatia [1, 2, 53]. As doses diferem entre a diretriz europeia de 2019 e os rótulos americanos, e cada centro deve fixar um protocolo único [5, 40]. O tratamento crónico combina dieta hipoproteica com aminoácidos essenciais, fenilbutirato de sódio, fenilbutirato de glicerol ou benzoato de sódio e reposição de citrulina ou arginina; o ácido carglúmico é praticamente curativo no défice de NAGS, a pegzilarginase normaliza a arginina no défice de ARG1 sem prevenir a hiperamoniemia, e o transplante hepático continua a ser a terapêutica definitiva das formas graves [2, 9, 42, 64]. A transferência génica com AAV, o mRNA em nanopartículas e a edição génica estão em ensaio, com um primeiro caso de edição de bases personalizada no défice de CPS1, mas não há ainda terapias génicas autorizadas [41, 68]. O prognóstico neurológico depende sobretudo da duração e da intensidade da hiperamoniemia, o que reforça a importância do diagnóstico precoce, do rastreio neonatal onde é eficaz e da educação de famílias e profissionais [31, 60]. O protocolo nacional francês de 2021 traduz o consenso europeu numa ficha de urgência com débitos de perfusão por idade e limites máximos diários de 12 g por fármaco, define limiares de depuração mais baixos na criança maior e no adulto, e organiza o seguimento vitalício na rede de centros de referência e de competência, com educação terapêutica e cobertura integral dos produtos dietéticos [7].

13. Referências Bibliográficas

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