Distrofia Muscular Oculofaríngea (PABPN1)

Miopatia progressiva do adulto, de início habitualmente após os 40 anos, com ptose palpebral bilateral, disfagia orofaríngea e fraqueza proximal tardia, causada por alongamentos curtos e estáveis do trato de polialanina codificado pelo exão 1 de PABPN1, em heterozigotia (cerca de 90%) ou em bialelismo (cerca de 10%).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição clínica e designação

A designação «distrofia muscular oculofaríngea» foi proposta em 1962 por Maurice Victor, Richard Hayes e Raymond Adams, que descreveram numa família americana de origem judaica asquenaze uma doença familiar de idade tardia caracterizada por disfagia e ptose progressiva das pálpebras [4, 18]. A associação de ptose e disfagia de início tardio com transmissão vertical já tinha sido observada em famílias franco-canadianas, e as genealogias do Quebeque vieram a ser o maior conjunto de doentes descrito. Em França, o recenseamento das famílias afetadas e o estudo genealógico de Brunet e colaboradores (1990, 1997) documentaram a distribuição da doença e a sua origem em antepassados comuns [19, 20]. Em Israel, Blumen e colaboradores identificaram em 1997 um agregado de doentes entre os judeus originários de Bukhara (Usbequistão), com prevalência mínima de 1:600, e em 1999 mostraram que os homozigóticos têm uma forma mais precoce e grave [21, 22].

1.2. Do diagnóstico histológico ao molecular

Até ao fim do século XX, o diagnóstico assentava no quadro clínico, na história familiar e na demonstração, por microscopia eletrónica da biópsia muscular, de inclusões intranucleares filamentosas de 8,5 nm de diâmetro externo, descritas por Tomé e Fardeau em 1980 [4]. O locus foi mapeado em 1995 na região 14q11.2-q13, próxima dos genes das cadeias pesadas α e β da miosina cardíaca, por análise de ligação em famílias franco-canadianas, e refinado em 1997 em 11 famílias do Quebeque [23, 24]. Em 1998, Brais e colaboradores isolaram, num intervalo candidato de 217 kb, o gene PABP2 (hoje PABPN1) e demonstraram expansões curtas da repetição GCG do exão 1 em todas as 144 famílias rastreadas; o mesmo trabalho descreveu a homozigotia para o alelo então designado «(GCG)7», presente em cerca de 2% da população, como causa de uma forma autossómica recessiva, e a sua ação como modificador em heterozigóticos compostos [25]. Em 2000, um grupo de Lisboa com colaboradores franceses e canadianos mostrou que as inclusões nucleares são agregados da própria proteína que sequestram ARN poliadenilado [26].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura das variantes mudou duas vezes. A descrição original contava apenas os codões GCG puros do início do trato, de modo que o alelo normal era «(GCG)6» e os patogénicos «(GCG)8–13»; a verificação de que o trato normal contém também codões GCA, (GCG)6(GCA)3(GCG)1, e de que todos os codões GCN codificam alanina levou o 191.º workshop do ENMC (European Neuromuscular Centre), em 2012, a recomendar a contagem do número total de codões, com o alelo normal (GCN)10 ou Ala10 e os patogénicos (GCN)11 a (GCN)18 [4, 7, 27]. O Oxford Desk Reference de 2017 ainda emprega o símbolo PABP2 e a notação «(GCG)6» para o alelo normal, que correspondem a (GCN)10 na nomenclatura atual [2]. Em 2022, a descrição de variantes de mudança de grelha de leitura de HNRNPA2B1 em famílias com um quadro semelhante mas de início na infância ou na adolescência levou o OMIM a criar a entrada OPMD2 (#620460) e a renomear a doença clássica como OPMD1 (#164300) [10, 28]. As miopatias oculofaringodistais (OPDM1 a OPDM5), causadas por expansões não codificantes CGG/GGC ou CCG noutros genes, são entidades distintas, com fraqueza distal e outra histopatologia, e ficam no diagnóstico diferencial [8, 10].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata a OPMD1 por alterações de PABPN1 em todas as suas formas: a forma heterozigótica dominante típica, a forma grave por expansões longas, as formas bialélicas (homozigóticas e heterozigóticas compostas, incluindo a recessiva por homozigotia (GCN)11), o alelo (GCN)11 heterozigótico de penetrância reduzida e as variantes pontuais que alongam o trato sem expansão. A OPMD2 e as miopatias oculofaringodistais são tratadas como diagnóstico diferencial na secção 6.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene PABPN1 e a proteína

PABPN1 localiza-se em 14q11.2 e codifica a proteína nuclear de ligação à cauda poli(A) 1, uma proteína abundante, de expressão ubíqua mas de nível muito baixo no músculo esquelético, que circula entre o núcleo e o citoplasma e se concentra nos speckles nucleares [4]. A PABPN1 liga-se às caudas poli(A) nascentes, confere processividade à poli(A) polimerase e fixa o comprimento da cauda em cerca de 200–250 nucleótidos; associa-se à ARN polimerase II durante a transcrição e acompanha os transcritos através do poro nuclear; participa no decaimento de ARN mensageiro mediado por mutações sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) e, como componente do complexo PAXT, na degradação exossómica de ARN nuclear [4, 5]. Outras funções descritas incluem a regulação do splicing, a escolha do local de poliadenilação, a vigilância nuclear por hiperadenilação, a regulação de ARN longos não codificantes, o processamento de pequenos ARN nucleolares e o controlo de transcritos nucleares que codificam proteínas mitocondriais [4]. A região N-terminal contém o trato de polialanina codificado pelo exão 1; na sequência de referência NM_004643.4, os codões 2 a 7 são GCG, os codões 8 a 10 são GCA e o codão 11 é GCG, perfazendo 10 alaninas seguidas da glicina 12 (GGG) [7, 8].

2.2. Natureza das variantes patogénicas

Os alelos patogénicos alongam o trato para 11 a 18 alaninas. A patogenicidade depende do número total de alaninas contíguas e não da composição dos codões: as expansões podem ser GCG puras ou misturas de GCG e GCA, e o mesmo comprimento pode resultar de sequências diferentes [4, 8]. No Reino Unido, a análise de 86 doentes identificou 13 tipos diferentes de expansão, seis deles com codões GCA e GCG, quase todos compatíveis com recombinação desigual entre cromátides como mecanismo mutacional, e não com o deslizamento da polimerase típico das grandes expansões de repetições [29]. As expansões são estáveis na mitose e na meiose; não há antecipação, e a taxa de expansão ou contração meiótica de um alelo heterozigótico de 12 a 17 codões foi estimada em cerca de 1:500 meioses [4, 25]. A observação de Blumen e colaboradores (1997) de «alguma evidência» de antecipação em Israel antecede o diagnóstico molecular e não foi confirmada [8, 21]. Expansões de tratos de polialanina causam outras doenças monogénicas (sinpolidactilia tipo II, displasia cleidocraniana numa família, holoprosencefalia 5), habitualmente em genes de fatores de transcrição; PABPN1 é a exceção, por não ser um fator de transcrição e pelo fenótipo de início tardio [30].

Raras variantes pontuais produzem o mesmo efeito sem alterar o número de repetições. A substituição NM_004643.4:c.35G>C p.(Gly12Ala) converte o codão da glicina 12 (GGG) em GCG; como os codões 13 e 14 são GCT e GCG, o trato passa a ter 13 alaninas contíguas, com a estrutura (GCG)6(GCA)3(GCG)2(GCT)1(GCG)1 [9, 31]. Foi descrita primeiro no Reino Unido, numa sequenciação do exão 1 em 202 doentes com suspeita clínica de OPMD e sem expansão, onde se encontrou um caso [32], e depois num caso japonês [31]. A variante c.34G>T p.(Gly12Trp), descrita num doente com suspeita de OPMD, é a única exceção conhecida ao mecanismo de alongamento da polialanina, e assenta num único caso [8, 9].

2.3. Nomenclatura HGVS e correspondência com a notação histórica

A forma de descrever a mesma expansão segundo a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) varia entre laboratórios. O GeneReviews usa uma notação de repetição centrada no codão, c.4_6GCN[10] p.2Ala[10] para o alelo normal e c.4_6GCN[11_18] p.2Ala[11_18] para os expandidos, sobre a versão anterior do transcrito (NM_004643.3), fornecida pelos autores do capítulo do GeneReviews [4]. O ClinVar descreve as expansões sobre NM_004643.4 como repetições do trinucleótido GGC a partir de c.3, em que o alelo de referência é c.3_23(GGC)7; outros laboratórios descrevem-nas como duplicações ou inserções. A tabela seguinte reúne as correspondências dadas pelo próprio ClinVar através da consequência proteica, sem conversões manuais [33]. O número de alaninas é a informação clinicamente útil, e o relatório deve indicar o comprimento de cada alelo [3, 8].

A correspondência com a notação histórica é a seguinte: «(GCG)6» = (GCN)10 normal; «(GCG)7» = (GCN)11; «(GCG)8» = (GCN)12; «(GCG)9» = (GCN)13; e assim sucessivamente até «(GCG)14» = (GCN)18 [4, 8, 25]. Um exemplo fornecido pelo GeneReviews é o alelo Ala13 com a sequência GCG[10]GCA[1]GCG[2], antes escrito «(GCG)10(GCA)1(GCG)2» [4]. As coordenadas genómicas da variante pontual mais frequente são NC_000014.9:g.23321504G>C (GRCh38) e NC_000014.8:g.23790713G>C (GRCh37), validadas no VariantValidator [9]. A notação «c.30_32dup, p.Ala11dup» usada num relato de 2026 corresponde a um alelo de 11 alaninas (NC_000014.9:g.23321499_23321501dup) [9, 34]. As classificações em conflito do ClinVar para (GCN)11 refletem a dupla natureza deste alelo: polimorfismo frequente em heterozigotia, causa de doença em homozigotia e modificador em heterozigotia composta. A variante sinónima c.24A>G, dentro do trato, está classificada como de significado incerto [33].

2.4. Mecanismos moleculares e teciduais

A marca patológica são as inclusões intranucleares tubulofilamentosas de PABPN1, com filamentos não ramificados de 8,5 nm de diâmetro externo e 3 nm de diâmetro interno e cerca de 0,25 µm de comprimento, presentes em 2–15% dos mionúcleos de músculos afetados e não afetados [4]. Os agregados sequestram ARN poli(A), ubiquitina, p62, a chaperona HSP70 e outros componentes, como GRP78/BiP e a proteína ribossómica RPL24 [8, 26, 35]. Numa grande coleção de biópsias humanas, a percentagem de mionúcleos com agregados aumentou com a idade, os agregados foram maiores e mais associados a HSP70 nos tratos mais longos, e o músculo faríngeo, com baixo nível de PABPN1 e fibras em regeneração, teve menos agregados; num modelo de xenoenxerto de biópsia em ratinho imunodeficiente, os agregados reapareceram pouco depois da regeneração do músculo humano, o que limita a durabilidade esperada das terapias celulares [35]. As propriedades de agregação da PABPN1 in vivo foram caracterizadas pelo mesmo grupo de Lisboa que descreveu a composição das inclusões [36].

Três mecanismos coexistem. O ganho de função tóxico resulta da agregação anormal e da degradação ineficiente da proteína alongada, que oligomeriza em filamentos insolúveis e altera a expressão de genes do processamento do ARN e o splicing [4, 5]. A perda de função decorre da redução do conjunto funcional de PABPN1, diretamente ou por sequestro nos agregados, e traduz-se em caudas poli(A) mais curtas, desvio para locais de poliadenilação proximais e desorganização dos speckles nucleares [4, 8]. Dados de marcação por proximidade (TurboID) de 2026 sugerem um efeito dominante-negativo, com menor interação da proteína alongada com o complexo de exportação TREX, retenção nuclear de ARN poli(A) e exportação alterada de ARN mensageiro [37]. A disfunção mitocondrial, com fibras citocromo c oxidase (COX) negativas e inclusões paracristalinas, é considerada um contributo a jusante e não deve levar ao diagnóstico de doença mitocondrial primária [8]. As fontes consultadas não explicam a seletividade para os músculos palpebrais e faríngeos; o GeneReviews regista que o nível de expressão de PABPN1 no músculo esquelético é muito inferior ao de outros tecidos [4].

2.5. Herança, dose e penetrância

Cerca de 90% dos doentes têm um alelo (GCN)10 e um alelo expandido de 11 a 18 codões; cerca de 10% são bialélicos, por heterozigotia composta com (GCN)11 ou por homozigotia para (GCN)11, (GCN)12 ou (GCN)13 [4, 8]. A relação entre comprimento e fenótipo, a maior gravidade com dois alelos expandidos e a semelhança entre os bialélicos com (GCN)12 ou mais e os heterozigóticos (GCN)18, o comprimento máximo descrito, configuram um efeito de dose com dominância incompleta [8, 38]. Os bialélicos com (GCN)12 ou mais começam a ter sintomas antes dos 35 anos, progridem mais depressa, podem ter manifestações extramusculares (défice cognitivo ligeiro, sintomas psiquiátricos) e têm esperança de vida reduzida, com morte na sexta década [8, 39].

O alelo (GCN)11 tem uma frequência de 1–2% nas populações de ascendência europeia, norte-americana e japonesa e atua de três modos: em homozigotia causa OPMD autossómica recessiva; em heterozigotia composta com uma expansão maior acelera a progressão; numa minoria de heterozigóticos simples associa-se a uma forma ligeira e tardia, compatível com transmissão dominante de penetrância muito reduzida [4, 8, 40]. No Reino Unido, o (GCN)11 não foi detetado em mais de 200 controlos britânicos numa série de 2001, e em Espanha a frequência descrita noutros países não foi confirmada nos controlos; estas discrepâncias indicam que a frequência do alelo varia entre populações e entre métodos [41, 42]. No UK Biobank foram identificados 1896 heterozigóticos (GCN)11, na maioria sem códigos de diagnóstico compatíveis com OPMD [11]. A penetrância cumulativa dos heterozigóticos (GCN)13 por década é de 1% antes dos 40 anos, 6% entre os 40 e os 49, 31% entre os 50 e os 59, 63% entre os 60 e os 69 e 99% depois dos 69 anos [4]. Homens e mulheres são afetados em igual proporção, e não se demonstrou diferença segundo o sexo do progenitor transmissor, embora uma série grega de 23 doentes tenha associado as expansões de transmissão materna a início mais precoce [8, 43].

2.6. Doenças alélicas e modificadores

Não se conhecem outros fenótipos associados a variantes heterozigóticas ou bialélicas de PABPN1 [4]. A variabilidade entre doentes com o mesmo genótipo sugere modificadores: nas Canárias, uma coorte com (GCN)15 teve evolução mais ligeira do que coortes europeias com expansões menores [44]; nos Países Baixos, o comprimento da repetição não se correlacionou com o fenótipo clínico [45]; e em Israel as mulheres 10/13 iniciaram sintomas 3,7 anos mais cedo do que os homens, um achado não replicado [46]. O contributo mitocondrial proposto para explicar o efeito materno na Grécia é uma hipótese observacional [43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Forma típica e forma grave

A OPMD típica, que corresponde a 90–95% dos afetados, começa na quinta ou sexta década: a idade média de início é de 48 anos para a ptose e de 50 anos para a disfagia, e a fraqueza proximal dos membros inferiores surge em média aos 58 anos [4]. A forma grave, em 5–10% dos doentes, define-se por ptose e disfagia antes dos 45 anos e fraqueza proximal incapacitante dos membros inferiores antes dos 60 anos; alguns destes doentes acabam por depender de cadeira de rodas [4]. O PNDS francês situa os primeiros sintomas entre os 40 e os 70 anos, com variabilidade importante entre famílias e pequena dentro de cada família, e penetrância completa depois dos 70 anos [3]. O resumo do estudo de Brisson e colaboradores (2020) dá medianas de 54 anos para o início da ptose e da disfagia e de 58 anos para a fraqueza proximal dos membros inferiores, enquanto o GeneReviews, que cita o mesmo trabalho, apresenta médias de 48 e 50 anos; as fontes não explicam a diferença, que pode resultar da medida usada (média ou mediana) e da amostra [4, 47]. O início antes dos 30 anos observa-se com expansões mais longas ou em heterozigóticos compostos e homozigóticos [4].

A frequência das manifestações na doença sintomática, segundo a tabela do GeneReviews, que incorpora os dados de 333 doentes do Quebeque (Brisson 2020), é a seguinte [4]. O PNDS apresenta valores próximos, a partir de Trollet e colaboradores (2001): ptose e disfagia em 100%, amiotrofia ou défice da língua em 82%, défice da cintura pélvica em 71%, disfonia em 67%, limitação do olhar para cima em 61%, fraqueza facial em 43% e défice da cintura escapular em 38% [3].

3.2. Pálpebras e oculomotricidade

A ptose é habitualmente o primeiro sinal e é sempre bilateral, embora possa ser assimétrica no início [3, 4]. A compensação faz-se pela contração do músculo frontal, que eleva as sobrancelhas e marca as rugas da fronte (fácies de Hutchinson), e, na ptose grave, pela «postura do astrólogo», com retroflexão do pescoço e olhar para baixo [3, 4]. Em fase tardia, as pálpebras ficam muito finas, quase transparentes, e a prega palpebral é pouco marcada ou ausente [3]. A ptose interfere com a visão, com a condução e com a postura cervical, e a extensão compensatória do pescoço agrava a deglutição [3, 4]. Os músculos extraoculares são atingidos gradualmente: a limitação do olhar para cima por fraqueza dos retos superiores é frequente mas inespecífica; o estrabismo e a diplopia permanente surgem em fase avançada; a oftalmoplegia externa completa é rara; os músculos intrínsecos são poupados e a reatividade pupilar é normal [3, 4]. A oftalmoplegia foi descrita em metade dos doentes de uma série britânica de 31 doentes e em 9 de 13 numa série dinamarquesa, e a diplopia em 10,5% do registo israelita [41, 46, 48].

3.3. Deglutição, mastigação e fala

A disfagia começa de forma insidiosa: o tempo necessário para terminar uma refeição aumenta e o doente passa a evitar alimentos secos; depois atinge os líquidos [3, 4]. A degenerescência distrófica e a fibrose progressiva dos músculos faríngeos dificultam a propulsão do bolo, e o relaxamento diminuído do músculo cricofaríngeo, principal componente do esfíncter esofágico superior (EES), atrasa a passagem pelo esfíncter [4]. Com a progressão surgem refeições mais longas, restrição e seleção alimentar, perda de peso, regurgitação nasal com rinolalia por mobilidade velar diminuída, acumulação noturna de saliva e de secreções nasais não deglutidas e pneumonias de aspiração [3]. A gravidade da disfagia é o principal determinante do prognóstico, pelas pneumonias de aspiração e pela desnutrição [4]. O PNDS assinala que a disfagia pode preceder a ptose, em particular nos homens [3]; no registo israelita, a disfagia foi o primeiro sintoma em 42,1% dos 95 doentes 10/13, a ptose em 27,4% e a fraqueza dos membros em 6,3% [46], enquanto numa série dinamarquesa de 13 doentes a disfagia nunca foi o sintoma inicial [48].

A avaliação instrumental mostra alterações precoces. Numa série de 22 doentes estudados por videofluoroscopia (134 deglutições), 96% tinham disfagia faríngea, 10 tinham barra cricofaríngea, 77,3% das deglutições deixavam resíduo valecular e 90,1% resíduo nos seios piriformes, e 33% das deglutições foram inseguras, com 45 penetrações e 9 aspirações, todas durante a deglutição [49]. Em 11 adultos de 48 a 62 anos avaliados na linha de base de um ensaio de fase 2, a constrição faríngea máxima, o deslocamento e a velocidade do hioide e o encerramento da via aérea estavam reduzidos; a deglutição era insegura em 3 de 11 e o resíduo era clinicamente significativo em 7 [50]. Numa coorte neerlandesa de 48 doentes, 82% referiram dificuldades de deglutição, 27% de mastigação e 67% de fala; os portadores assintomáticos já tinham tempos de mastigação, velocidade de deglutição e débito articulatório piores do que os controlos; na videofluoroscopia, todos menos um assintomático tinham resíduo anómalo e 19% aspiravam; o resíduo é um sinal precoce e a aspiração um sinal tardio, e a duração da doença (razão de probabilidades, OR, 1,11 por ano) e o resíduo com 20 mL (OR 4,03) predisseram a aspiração de líquidos finos [51]. Em Israel, 68 de 70 doentes avaliados por otorrinolaringologia tinham disfagia, e 64,3% tinham restrições alimentares pela escala FOIS (Functional Oral Intake Scale) [46]. A viscosidade salivar é maior nos doentes do que em controlos domésticos e associa-se ao risco de aspiração, como se descreve na secção 5 [52].

3.4. Músculos dos membros, do tronco e da face

A fraqueza dos membros é simétrica, começa pela cintura pélvica e depois atinge a escapular; o iliopsoas é o primeiro músculo clinicamente fraco, seguido dos adutores da coxa, dos glúteos e dos deltoides, e os músculos distais são classicamente poupados [3, 4]. Os reflexos estão preservados, salvo fraqueza grave, e nunca há fasciculações [3]. Na ressonância magnética (RM), a degenerescência gorda atinge primeiro o solear, os adutores da anca e os isquiotibiais (semimembranoso e bicípite femoral); em fases tardias, o vasto medial e o intermédio, o gastrocnémio e os peroniais; o sartório, o grácil e os tibiais são conservados por mais tempo [4]. Na maior série de imagem (168 doentes), a substituição gorda estava presente em 96,7% dos sintomáticos, com a língua, o adutor magno e o solear como músculos mais atingidos, e correlacionava-se com a duração da doença e a incapacidade [53]; os paraespinhais estavam infiltrados em 76% [4]. A face fica emaciada, com sorriso horizontal por fraqueza dos orbiculares dos lábios e dos masséteres, e os flexores do pescoço enfraquecem [3].

No Quebeque, entre 333 doentes (GCN)13, a latência mediana até à fraqueza proximal foi de 7 anos após a ptose (intervalo 0–21) e de 7 anos após a disfagia (0–25); antes dos 75 anos, 27% tinham limitação da marcha, 14% não subiam escadas sem ajuda e 14% usavam cadeira de rodas para longas distâncias ou na vida diária [4, 47]. Em Israel, a fraqueza dos membros surgiu 4,4 anos depois da ptose, o iliopsoas estava fraco em 47,9% dos 188 músculos testados, o glúteo médio em 39,1%, o deltoide em 19,7% e o tibial anterior em 11,3%, e 8,4% usavam ajuda técnica para a marcha [46]. O PNDS estima a necessidade de cadeira de rodas em 5–10% e descreve um défice pélvico inicial em 7% de uma série canadiana [3]. Num estudo transversal de 113 doentes de quatro clínicas canadianas, a força muscular situou-se entre 41,4% e 81,4% dos valores de referência para a idade e o sexo, com os flexores da anca como músculos mais fracos, e o equilíbrio, a confiança no equilíbrio e a força dos membros inferiores explicaram 57,4–79,9% da variância das medidas de mobilidade [54]. A fraqueza distal foi descrita numa família japonesa e noutros grupos na década de 1970, mas o envolvimento distal no início não pertence à OPMD típica; um dos trabalhos japoneses, de Satoyoshi e Kinoshita (1977), descreveu a entidade hoje chamada miopatia oculofaringodistal [4]. Nalgumas formas graves, a RM de corpo inteiro mostra envolvimento distal dos membros inferiores em fase tardia [4].

A progressão é mensurável em menos de dois anos. Numa coorte nacional neerlandesa de 43 doentes avaliados com 20 meses de intervalo, 8 de 18 medidas detetaram declínio, com as maiores reduções na força do deltoide (−27%), do quadricípite (−14%), do iliopsoas (−12,2%) e da língua (−9,9%), no teste de 10 degraus (−12,5%) e na dimensão 1 da MFM (Motor Function Measure, −7,1%), sem relação com o genótipo ou a duração da doença [55]. Na mesma coorte, a fração de gordura na RM quantitativa foi maior na língua (37,0%), no adutor magno (31,9%) e no solear (27,9%) e aumentou 1,7% na coxa, 1,7% na perna e 1,9% nos músculos orofaciais em 20 meses, com o maior aumento no solear [56].

3.5. Sistema respiratório

O envolvimento respiratório é habitualmente ligeiro. Em 13 doentes dinamarqueses, o volume expiratório máximo no primeiro segundo (FEV1) estava reduzido para 23% a 59% do previsto, sem necessidade de ventilação não invasiva [4, 48]. Em Israel, a capacidade vital forçada (CVF) média de 28 doentes foi de 80,4% do previsto, com 39,3% abaixo de 80% [46]. A apneia do sono é rara e provavelmente subestimada [4]. A principal causa de morte nos 333 doentes do Quebeque foi a doença respiratória, e a mediana da idade à morte foi de 77 anos [4, 47]. O PNDS afirma que a OPMD não tem atingimento cardiorrespiratório próprio e considera a sua presença um sinal de alarme para outro diagnóstico; a fraqueza axial grave justifica provas funcionais [3].

3.6. Coração e outros sistemas

A cardiomiopatia e as disritmias não se associam à OPMD [4]; a série dinamarquesa não encontrou atingimento cardíaco por eletrocardiograma, Holter e ecocardiograma [48]. O PNDS descreve a doença como «motora pura», sem atingimento cardíaco nem sistémico [3]. Foram relatados raros casos de depleção de fibras mielinizadas nos ramos nervosos endomisiais dos músculos extraoculares, faríngeos e linguais e neuropatias sensitivo-motoras axonais, cuja atribuição à OPMD ou à idade não está esclarecida [3, 4]. Numa série de centro único de 46 doentes, 32,6% tiveram pelo menos um cancro, com idade mediana de 71,5 anos; sem grupo de controlo populacional, este número não demonstra risco aumentado [57].

3.7. Cognição, comportamento e saúde mental

Os testes neuropsicológicos mostram alterações das funções executivas em heterozigóticos em comparação com controlos, correlacionadas com expansões maiores [4, 58]. Num estudo neerlandês de 24 doentes e respetivos informantes com o questionário ALS-FTD-Q, 29% tinham alteração comportamental e 17% uma gravidade compatível com demência frontotemporal de variante comportamental [59]. Num homem de 69 anos com declínio cognitivo de predomínio linguístico e atrofia temporal anterior esquerda, portador de um alelo (GCN)11 sem manifestações neuromusculares, os autores interpretaram o quadro como degenerescência lobar frontotemporal num portador e não como consequência da OPMD [34]. A fadiga e a dor graves afetaram 54% de 35 doentes neerlandeses, e 94% referiram limitações nas atividades diárias e na participação social, sem mais sofrimento psicológico do que adultos saudáveis [60]. O PNDS considera que as perturbações cognitivas descritas não podem ser imputadas com segurança à OPMD em vez da idade [3].

3.8. Formas bialélicas e alelo (GCN)11

Os homozigóticos (GCN)13 do Quebeque e de Israel iniciaram sintomas antes dos 36 anos, em média 18 anos mais cedo do que os heterozigóticos, e tinham mais mionúcleos com inclusões (9,4% contra 4,9%) [22]. No seguimento de 15–20 anos de 4 franco-canadianos e 6 judeus usbeques homozigóticos (GCN)13, a ptose e a disfagia começaram antes dos 35 anos, seguidas em poucos anos de oftalmoparesia externa, disfonia e fraqueza proximal; todos tiveram aspirações recorrentes e perda de peso, 4 foram operados à disfagia e 5 receberam gastrostomia, a maioria teve declínio cognitivo, depressão recorrente ou episódios psicóticos, e 6 morreram entre os 50 e os 57 anos [39]. No registo israelita, os 3 homozigóticos 13/13 tiveram disfagia aos 39,7 anos, cerca de 11 anos antes dos heterozigóticos, enquanto 3 homozigóticos 11/11 de uma família caraíta tiveram disfagia como primeiro sintoma aos 64,3 anos [46]. Em Itália, uma mulher homozigótica (GCN)11 apresentou aos 67 anos cabeça pendente por fraqueza grave dos extensores do pescoço, seguida de disfagia ligeira, rinolalia, ptose e fraqueza proximal [61]. Em França, um doente com um único alelo (GCN)11 tinha uma forma atípica com disfagia e sintomas oculomotores ligeiros e tardios e inclusões intranucleares na biópsia [40].

3.9. Doença tratada e história natural

Historicamente, a disfagia levava à desnutrição e à morte por inanição; o tratamento da disfunção faríngea melhorou a qualidade de vida [4]. Os dados das coortes combinam doentes operados e não operados, e a proporção de intervenções varia entre séries: a cirurgia por disfagia grave foi feita em 4,6% dos doentes das Canárias e em 22,8% de uma coorte europeia de comparação, e a miotomia cricofaríngea em 3,2% do registo israelita (secção 7). Essa proporção condiciona a frequência de desnutrição e de pneumonias descrita em cada série, e as coortes não permitem separar a história natural da doença tratada [44, 46].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita clínica assenta na associação de ptose e de perturbação da deglutição com início depois dos 40 anos e antecedentes familiares sugestivos [3]. O GeneReviews define os achados sugestivos, num indivíduo com idade média de 48 anos, como ptose, isto é, separação vertical de pelo menos uma fenda palpebral inferior a 8 mm em repouso ou cirurgia corretiva prévia da ptose, e disfagia, isto é, tempo de deglutição aumentado, superior a 7 segundos para beber 80 mL de água gelada [4]. A fraqueza proximal das cinturas pélvica e escapular pode surgir mais tarde, habitualmente 5 a 10 anos após a ptose [4]. A história deve procurar a duração das refeições, a evicção de alimentos secos ou duros, a tosse durante as refeições, a acumulação de saliva, a regurgitação nasal, a perda de peso, as infeções respiratórias de repetição e as cirurgias palpebrais em familiares [3, 4]. Fotografias antigas e documentos de identificação ajudam a datar o início da ptose [3].

4.2. Contextos de apresentação

A apresentação pode ser oftalmológica (ptose operada uma ou mais vezes antes de se reconhecer a doença sistémica), otorrinolaringológica (disfagia orofaríngea isolada), pneumológica (pneumonias de aspiração recorrentes), neurológica (fraqueza proximal com ptose) ou genética (familiar de doente identificado). Em duas instituições do sul da Califórnia, 25 doentes com OPMD confirmada geneticamente entre 2000 e 2015 tinham chegado sem diagnóstico, com ptose, diplopia, disfagia, fraqueza, «distrofia» inespecífica ou suspeita de miastenia [62]. Em Israel, o intervalo entre o primeiro sintoma e o diagnóstico genético foi de 8,8 anos em média [46], e na Grécia o atraso diagnóstico foi também relevante [43]. Um homem de 68 anos foi investigado durante semanas por pneumonias recorrentes, com hipóteses de pneumonia intersticial e de infeção oportunista, antes de a ptose e a fraqueza das cinturas orientarem para a OPMD (secção 10) [63]. A miastenia gravis é a causa mais comum de erro diagnóstico, e alguns doentes recebem imunossupressores antes do diagnóstico correto [8].

4.3. Sinais de alarme para outro diagnóstico

O PNDS recomenda procurar um diagnóstico diferencial quando falta um dos quatro elementos do quadro (ptose, disfagia, idade superior a 40 anos, transmissão dominante), quando o teste molecular é negativo ou quando existe um dos seguintes sinais de alarme: início antes dos 40 anos, flutuação marcada dos sintomas, oftalmoplegia extrínseca completa ou precoce, atingimento dos músculos intrínsecos do olho, atingimento distal dos membros ou atingimento cardiorrespiratório [3]. A ptose isolada no idoso deve levar a excluir a ptose aponevrótica, que pode coexistir com a OPMD [3]. Um início antes dos 40 anos não exclui a OPMD quando existem dois progenitores afetados ou a família pertence a uma população de alta prevalência, porque sugere uma forma bialélica [4, 21].

4.4. Sinais de urgência

As situações que exigem avaliação imediata são a tosse produtiva ou a febre num doente com disfagia, pelo risco de pneumonia de aspiração e de abcesso pulmonar; o engasgamento com obstrução da via aérea; a perda de peso rápida ou a impossibilidade de manter a hidratação; e o compromisso respiratório após anestesia geral ou sedação [3, 4, 64]. A morte pode resultar de aspiração maciça, de caquexia ou de pneumonia [3].

4.5. Rastreio neonatal e populacional

Não existe rastreio neonatal, por se tratar de uma doença do adulto sem intervenção pré-sintomática com benefício demonstrado [4]. Os alelos patogénicos de PABPN1 podem surgir como achados em exomas realizados por outra razão: no UK Biobank, a prevalência genética de alelos patogénicos foi de 1:10 200, cerca de 10 vezes a prevalência clínica estimada, o que significa que muitos portadores têm doença ligeira, tardia ou não diagnosticada [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

O diagnóstico confirma-se num probando com achados sugestivos e uma das seguintes alterações de PABPN1: expansão heterozigótica de 11 a 18 codões GCN no exão 1 (cerca de 90% dos doentes); ou expansões bialélicas, por heterozigotia composta, (GCN)11 com um segundo alelo expandido, ou por homozigotia, (GCN)11/(GCN)11, (GCN)12/(GCN)12 ou (GCN)13/(GCN)13 (cerca de 10%) [4]. O PNDS acrescenta que, até 2022, não tinham sido descritos doentes com OPMD sem um ou dois alelos de PABPN1 alterados, que todas as variantes conhecidas eram expansões de 11 a 18 GCN e que o alelo normal tem invariavelmente 10 GCN [3]; o PNDS não menciona as variantes pontuais do codão 12, descritas antes e depois [31, 32]. A expansão GCN é a única causa reportada de OPMD nas séries genotipadas do Reino Unido, de Espanha, da China e da Califórnia [4].

5.2. Teste molecular

A técnica habitual é a análise do tamanho dos fragmentos por eletroforese capilar com iniciador fluorescente depois de amplificação do exão 1 por PCR (reação em cadeia da polimerase), para casos índice e familiares; o resultado deve quantificar com precisão o número de GCN de cada alelo [3]. A sequenciação de Sanger é usada para determinar o comprimento e a zigosidade e caracteriza as combinações GCG/GCA; serve para a zigosidade em heterozigóticos com um alelo expandido, mas perante dois alelos expandidos deve ser completada pela determinação do tamanho dos fragmentos ou por sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) [4, 8]. A PCR com iniciador na repetição (repeat-primed) é outra opção, e os motivos complexos podem dificultar a medição [8]. Não é necessário conhecer a sequência exata da repetição para o diagnóstico, mas, quando disponível, deve ser relatada [4]. A proporção de probandos com variante detetável pelo dimensionamento é superior a 99%; trata-se do rendimento analítico do método entre doentes com expansão, e não da sensibilidade clínica perante a suspeita de OPMD [4]. No Uruguai, a reanálise de 90 amostras por eletroforese capilar de fragmentos sem iniciadores fluorescentes teve concordância total com a sequenciação de Sanger na deteção de alelos expandidos, com menor custo e tempo; concordância entre métodos não equivale a sensibilidade clínica, e este método não deteta variantes pontuais [65].

As alternativas ao teste de gene único são os painéis multigénicos que incluem PABPN1 e os genes do diferencial, e, perante fenótipos atípicos, o exoma ou o genoma, que permitem detetar alelos expandidos por estes serem curtos [4]. O conteúdo GC elevado do exão 1 faz com que a repetição e a região envolvente possam ter baixa cobertura em NGS; quando se suspeita de OPMD, deve confirmar-se que o laboratório determinou efetivamente o número de repetições GCN [4, 8]. Nos Países Baixos, a sequenciação massiva paralela com o pacote FDSTools, que separa as sequências verdadeiras dos artefactos de repetições curtas em tandem, identificou expansões de (GCN)11 a (GCN)16, com (GCN)16 como a mais frequente [45]. A declaração «points to consider» do ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) de 2026 sobre a deteção de expansões por NGS lista PABPN1 com o motivo GCN no exão 1, referência (GCG)6 em NC_000014.9:23321473-23321490, alelos normais até 10 e patogénicos de 11 a 18 [66]. A declaração recomenda que as expansões detetadas por NGS de leitura curta sejam confirmadas por um método alternativo, que o número exato de repetições só seja relatado quando confirmado ou apoiado por leituras que atravessam toda a repetição (leituras spanning), que, sem essas leituras, o número seja dado com o intervalo de confiança do software, e que o relatório explicite os limites de deteção e os loci não testados [66].

5.3. Limites dos testes

Um resultado negativo do dimensionamento não exclui a OPMD. As variantes pontuais p.(Gly12Ala) e p.(Gly12Trp) não alteram o tamanho do fragmento e escapam à análise de fragmentos; exigem sequenciação do exão 1 [8, 32]. Na série britânica, a sequenciação de 202 doentes negativos para a expansão encontrou um caso, um rendimento de cerca de 1 em 202 [32]. Um painel ou exoma que só chame variantes pontuais em PABPN1 sem dimensionar a repetição também não exclui a doença [5]. Num estudo de 31 doentes do Reino Unido, uma família com síndrome oculofaríngea não tinha expansão, o que mostra que existem quadros semelhantes de outra causa [41]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo somático com expressão clínica, o que é coerente com a estabilidade mitótica da repetição, mas o ADN leucocitário não exclui o mosaicismo germinativo de um progenitor (secção 8) [4].

5.4. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004643.4), o número de codões GCN de cada alelo (por exemplo, (GCN)10/(GCN)13), a zigosidade, a sequência da repetição quando determinada, a descrição HGVS adotada pelo laboratório e a correspondência com a nomenclatura (GCN)n, o método e os seus limites (em particular, se foram ou não procuradas variantes pontuais do exão 1) e a classificação segundo os critérios do ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology) [3, 33, 66]. O alelo (GCN)11 heterozigótico merece comentário próprio: é frequente na população, tem penetrância muito reduzida e classificações em conflito no ClinVar, e o seu significado depende do contexto clínico e do outro alelo [8, 33, 40].

5.5. Exames complementares

A creatina cinase (CK) é habitualmente normal ou elevada até 2 vezes o limite superior do normal; valores de 2 a 7 vezes foram descritos em doentes com fraqueza grave dos membros inferiores, e o PNDS refere casos acima de 5 vezes, sem valor orientador [3, 4]. Em Israel, a CK média de 21 doentes foi de 274 U/L (intervalo 26–800), com 3 acima de 500 U/L [46]. A eletromiografia (EMG) é habitualmente miopática, sobretudo nos músculos fracos, por vezes com atividade de repouso na língua, na face e nos músculos proximais; as conduções são normais e a estimulação repetitiva e a EMG de fibra única servem para excluir doença da junção neuromuscular [3, 4]. Em quadro típico com história familiar, o PNDS considera a EMG desnecessária [3]. No registo israelita, a EMG foi miopática em 16 de 30 doentes, os anticorpos anti-receptor de acetilcolina foram negativos nos 8 testados e a EMG de fibra única foi negativa em 4 [46].

A RM muscular não é indispensável no quadro típico, mas é útil nas formas atípicas e no seguimento, de preferência de corpo inteiro (TC, tomografia computorizada, se houver contraindicação) [3]. O padrão sugestivo é a infiltração gorda precoce da língua, do adutor magno e do solear, seguida do vasto lateral, do reto femoral e do gastrocnémio lateral; o iliopsoas, clinicamente precoce, não está entre os primeiros músculos atingidos na RM [3, 53]. A língua é também atingida em doenças mitocondriais, na doença de Pompe, na esclerose lateral amiotrófica (ELA) e na miastenia com anticorpos anti-MuSK, e o solear em miopatias miofibrilhares e distrofias das cinturas [3].

5.6. Biópsia muscular

A biópsia não é exame de primeira intenção. O GeneReviews reserva-a para doentes com achados sugestivos, dois alelos PABPN1 normais e testes moleculares negativos para as doenças semelhantes, e o PNDS para indicação de um centro de referência [3, 4]. Os achados incluem variação do calibre das fibras com fibras tipo 2 hipertróficas e pequenas fibras atróficas anguladas, vacúolos marginados (rimmed vacuoles), infiltração adiposa, aumento do tecido conjuntivo, predomínio de fibras tipo 1, fibras vermelhas rasgadas e fibras COX-negativas (a interpretar segundo a idade) e zonas semelhantes a cores [3, 4]. Os vacúolos marginados não estão presentes em todas as biópsias e não são específicos [4]. As inclusões intranucleares de 8,5 nm em paliçada surgem em 2–5% dos núcleos (até cerca de 10% nos homozigóticos) e antes dos sintomas; os filamentos da miosite por corpos de inclusão, das miopatias miofibrilhares e da miopatia oculofaringodistal têm 15–18 nm e surgem no núcleo e no citoplasma [3, 4]. A imuno-histoquímica intranuclear para PABPN1 e ubiquitina após pré-tratamento com cloreto de potássio (KCl) identifica agregados que o PNDS considera patognomónicos [3]. Numa série italiana de 423 biópsias, esta imunofluorescência teve sensibilidade de 100% (30 OPMD com confirmação genética) e especificidade de 96% (143 outras doenças neuromusculares e 30 controlos), e identificou 23 novos casos entre 220 doentes sem diagnóstico com ptose, disfagia, fraqueza proximal ou vacúolos marginados (10,4%) [67]. A imuno-histoquímica para p62 mostra inclusões intranucleares frequentes e ajuda a distinguir a OPMD da OPDM [8]. Se uma biópsia feita em primeira intenção mostrar alterações mitocondriais com vacúolos marginados, deve procurar-se primeiro a OPMD [3].

5.7. Avaliação da deglutição

O teste do copo de água consiste em beber 80 mL de água de uma só vez; a duração normal é de 3 a 4 segundos em média e é patológica acima de 7 segundos, e a tosse ou os sinais de aspiração também são indicativos [3, 4]. O PNDS usa água lisa no texto principal e água fria no anexo, e o GeneReviews água gelada [3, 4]. O TOMASS (Test of Masticating and Swallowing Solids) é a alternativa com sólido [3]. Os exames instrumentais são a videoendoscopia da deglutição por nasofibroscopia (VESS, videoendoscopic swallowing study, também designada FEES, fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing), acessível, sem anestesia local, que mostra estase hipofaríngea e aspirações por transbordo e dá sinais indiretos de disfunção do EES; e a videofluoroscopia (VFSS, videofluoroscopic swallowing study), que avalia diretamente o EES (barra cricofaríngea, faringe «de luta», resíduos valeculares e hipofaríngeos) e que muitos consideram o exame funcional de referência [3, 4, 68]. A manometria de alta resolução não é exame de rotina na OPMD [3]. As escalas incluem a FOIS e a NdSSS (Neuromuscular Disease Swallowing Status Scale), e os questionários de qualidade de vida o DHI (Dysphagia Handicap Index), a escala de McHorney, o grau de Salassa e o SWAL-QOL [3, 4]. O Dysphagiameter-OPMD, um questionário de resultados referidos pelo doente em francês e inglês, foi validado em 162 doentes, com uma parte A de 21 itens sobre texturas e 3 sobre líquidos (alfa de Cronbach 0,90) e uma parte B sobre o impacto nas refeições e a saliva espessa [69].

5.8. Biomarcadores em estudo

Numa série israelita de 30 doentes e 27 controlos domésticos, a viscosidade cinemática da saliva foi maior nos doentes (diferença de 0,85 cSt; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 0,27–1,44) e associou-se ao risco de aspiração (OR ajustado de 2,5 por cada cSt; IC95% 1,1–6,1), com área sob a curva de 0,76 e fluxo salivar preservado; é um biomarcador candidato que aguarda validação prospetiva [52]. Em 25 doentes (GCN)13, a proteómica plasmática identificou 18 proteínas que distinguiam a gravidade, com seis proteínas musculares (ACTN2, MYOM2, CA3, APOBEC2, MYL3, PDLIM3) mais de 200% superiores nos doentes com fraqueza dos membros e correlacionadas com a fração de gordura do solear; os dados são exploratórios [70].

5.9. Algoritmo prático

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a expansão familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, mas raramente pedidos, pelo início tardio e pela ausência de repercussão intelectual precoce e de redução da esperança de vida nas formas heterozigóticas (secção 8) [3, 4].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

A tabela reúne a lista do GeneReviews, a tabela de diagnóstico diferencial do PNDS e a numeração OMIM confirmada no MedGen [3, 4, 10]. O GeneReviews agrupa GIPC1 e LRP12 sob «miopatia oculofaringodistal 2 (OMIM PS164310)»; PS164310 é a série fenotípica, e a numeração atual por gene é OPDM1 #164310 (LRP12), OPDM2 #618940 (GIPC1), OPDM3 #619473 (NOTCH2NLC), OPDM4 #619790 (RILPL1) e OPDM5 #621446 (ABCD3), com OPMD2 #620460 (HNRNPA2B1) [4, 10, 72].

6.2. Miastenia gravis

A miastenia gravis é o principal diferencial, sobretudo nos casos esporádicos, e a causa mais frequente de erro de diagnóstico [3, 8]. Distinguem-se pela flutuação e pela fatigabilidade dos sintomas, pela ptose assimétrica e pela diplopia induzida pela atividade, pela resposta aos anticolinesterásicos, pela eletrofisiologia (decremento na estimulação repetitiva a 3 Hz, jitter na EMG de fibra única), pelos anticorpos anti-receptor de acetilcolina e anti-MuSK e pela ausência de história familiar [3, 4, 46]. O Oxford Desk Reference inclui o teste do edrofónio (Tensilon®) na investigação da ptose [2]. A síndrome de Lambert-Eaton e as síndromes miasténicas congénitas completam este grupo [3]. A coexistência é rara mas possível: numa mulher na sexta década com ptose bilateral flutuante, fraqueza proximal, jitter aumentado e irmão com OPMD confirmada, o teste genético foi positivo para OPMD e os anticorpos anti-receptor de acetilcolina também, num contexto de lúpus eritematoso sistémico tratado com hidroxicloroquina durante mais de 30 anos [73]. Em Israel, 9 doentes tinham sido testados para miastenia antes do diagnóstico, todos com resultado negativo [46].

6.3. Doenças mitocondriais com oftalmoplegia

A oftalmoplegia externa crónica progressiva (CPEO, chronic progressive external ophthalmoplegia) tardia pode ser difícil de distinguir da OPMD [3]. Na doença mitocondrial, a ptose começa mais cedo, a oftalmoparesia é mais marcada e há sinais multissistémicos, como surdez, alterações da condução cardíaca e diabetes, ou o quadro de Kearns-Sayre [3, 8]. Se o estudo de PABPN1 for negativo, a biópsia com procura de fibras vermelhas rasgadas e COX-negativas (inespecíficas no idoso) e a análise do mtDNA e dos genes nucleares de manutenção (POLG, TWNK, RRM2B, SLC25A4, TK2) estão indicadas [3, 4]. Como a OPMD também produz alterações mitocondriais secundárias, uma biópsia com alterações mitocondriais e vacúolos marginados deve levar a procurar primeiro a OPMD [3, 8]. A MNGIE (encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial, TYMP) associa ptose bilateral e disfagia a neuropatia desmielinizante, leucodistrofia e pseudo-obstrução intestinal [4].

6.4. Miopatias oculofaringodistais e OPMD2

As miopatias oculofaringodistais partilham a ptose, a oftalmoplegia, a disfagia, a disartria e a fraqueza facial e faríngea, mas atingem os músculos distais dos membros, começam mais cedo (idade média estimada de 28 anos, com fenótipo completo em cerca de 10 anos), têm CK moderadamente elevada e, segundo o PNDS, insuficiência respiratória precoce variável e risco cardiovascular a longo prazo [3]. Foram descritos cerca de 300 doentes desde 1977, sobretudo na China, no Japão e na Coreia do Sul [3]. As OPDM1 a OPDM4 resultam de expansões CGG/GGC não codificantes em LRP12, GIPC1, NOTCH2NLC e RILPL1, e a OPDM5 de uma expansão CCG na 5'UTR de ABCD3 em indivíduos de ascendência europeia [8, 74, 75]. A biópsia mostra inclusões intranucleares eosinofílicas de 1–2 µm positivas para p62 e ubiquitina, com filamentos de 15–18 nm [3]. Na RM, numa comparação de 54 doentes com OPDM e 57 com OPMD, o atingimento precoce do solear e do gastrocnémio medial foi característico da OPDM, o atingimento grave do adutor magno e dos glúteos médio e mínimo indicou OPMD, e uma pontuação do tibial anterior igual ou superior à do adutor magno identificou a OPDM com sensibilidade de 86,4% e especificidade de 100% [8]. Os limiares patogénicos que o ACMG lista para estes genes são superiores a 100 repetições em NOTCH2NLC (OPDM3), iguais ou superiores a 93 em LRP12, de 73 a 164 em GIPC1 e iguais ou superiores a 135 em RILPL1 [66]. Um caso brasileiro de 2017, com ptose desde os 36 anos, disfagia desde os 52 e mão em garra com fraqueza distal aos 57, ilustra a dificuldade de separar as duas entidades sem teste molecular [76].

A OPMD2, descrita em 2022 em 10 famílias independentes, resulta de variantes heterozigóticas de mudança de grelha no último exão codificante de HNRNPA2B1 que abolem o codão de terminação nativo, escapam ao NMD e produzem uma extensão C-terminal comum; a proteína alterada tem menor afinidade para a carioferina β2 e acumula-se no citoplasma. O quadro é uma distrofia progressiva semelhante à OPMD, mas de início muito mais precoce, na infância ou na adolescência [8, 28].

6.5. Outros diferenciais

A distrofia miotónica tipo 1 deve ser testada quando há ptose e disfagia tardias e o estudo de PABPN1 é negativo, pela fácies, pelo défice distal, pela miotonia, pela catarata precoce, pelo atingimento cognitivo e multissistémico e pela necessidade de rastreio cardíaco [3, 77]. O Oxford Desk Reference inclui a OPMD no diferencial da DM1, em que a disfagia e a ptose precoces são desproporcionadas em relação à fraqueza geral [77]. A DM2 não é um diferencial útil para o PNDS, porque a ptose é rara [3]. A miosite por corpos de inclusão esporádica atinge a loca anterior do antebraço e a coxa, e a face sem ptose [3]; o padrão de RM e de ecografia, com atingimento da língua, dos isquiotibiais e dos gémeos e preservação do quadricípite, orienta para OPMD e não para o padrão quadricipital da miosite por corpos de inclusão [31]. A polimiosite e a paralisia bulbar progressiva não têm ptose, mas as formas tardias de OPMD podem ter disfagia com ptose ligeira [4]. A doença de Pompe tardia pode mimetizar a OPMD: uma mulher no fim da oitava década com ptose, disfagia orofaríngea e disartria lentamente progressivas durante anos teve o diagnóstico feito por rastreio em gota de sangue seco, com importância prática por existir terapia de substituição enzimática [3, 71]. A ELA e a doença de Kennedy causam disfagia bulbar sem ptose; a OPMD nunca produz fasciculações [3, 4]. Na criança, a ptose congénita simples é a causa mais comum de ptose, habitualmente unilateral e não progressiva, e a fibrose congénita dos músculos extraoculares e a blefarofimose são congénitas; na história de qualquer ptose deve perguntar-se por fraqueza muscular e disfagia [2]. A ptose aponevrótica do idoso tem prega palpebral alta, a mais de 10 mm do bordo, função do elevador conservada e maior excursão no olhar para baixo, e a associação com a OPMD não é rara [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e fontes das recomendações

Não existe tratamento modificador da doença autorizado; a gestão é cirúrgica, de reabilitação, nutricional e preventiva [4, 12, 78]. As recomendações do GeneReviews resultam de consenso de peritos e não de ensaios [5]. O PNDS francês de 2022, elaborado por um centro de referência neuromuscular segundo a metodologia da Haute Autorité de Santé (HAS) e publicado pela HAS, pela FILNEMUS e pela Société Française de Myologie, sem validação formal pela HAS, é o único consenso nacional específico encontrado; as suas recomendações sobre cirurgia são, em grande parte, recomendações de peritos [3]. A revisão Cochrane de 2004 sobre o tratamento da disfagia em doenças musculares crónicas não encontrou ensaios aleatorizados, apenas 7 séries cirúrgicas, e não pôde determinar o benefício da miotomia ou da dilatação; foi retirada em 2014 e não foi substituída por nova versão [79, 80]. A Practical Neurology publicou em 2026 uma revisão sobre a gestão multissistémica, motivada pelas complicações evitáveis em hospitais gerais durante procedimentos oculares, faríngeos e gastrointestinais; só o resumo esteve acessível [78]. Em França, a OPMD é reconhecida como doença de longa duração (ALD), e o seguimento é coordenado pelos centros de referência e de competência da FILNEMUS [3].

7.2. Ptose

As medidas não cirúrgicas iniciais são o adesivo palpebral e a pinça anti-ptose de Mercier (ou dispositivo equivalente) montada nos óculos, com mola regulável; ambos expõem a córnea ao risco de secura e de queratite de exposição [3, 81]. A cirurgia está indicada quando a ptose interfere com a visão, com a condução ou com a postura (dor cervical por dorsiflexão constante do pescoço), ou quando as pálpebras cobrem mais de 50% da pupila [4]. A correção precoce reduz indiretamente a disfagia, porque elimina a extensão cervical compensatória [3]. O PNDS recomenda cirurgia em ambulatório sob anestesia local, para permitir ajustar a altura palpebral com o doente acordado; a escolha da técnica depende da função do elevador da pálpebra superior e do músculo frontal, da fraqueza do orbicular com lagoftalmo e de o sinal de Charles Bell estar ausente ou débil [3].

Duas técnicas principais são usadas. A ressecção (encurtamento) do elevador da pálpebra superior ou da sua aponevrose é tecnicamente simples, mas habitualmente tem de ser repetida uma ou duas vezes por recidiva com a progressão da doença; o PNDS reserva-a para a ptose moderada com boa função do elevador (excursão superior a 8 mm) e sinal de Charles Bell conservado, com ressecção limitada para evitar a exposição corneana [3, 4]. A suspensão ao frontal usa uma funda inserida através da placa tarsal da pálpebra superior e fixada ao músculo frontal, relativamente preservado na OPMD, com material sintético (silicone ou politetrafluoroetileno, PTFE) ou autólogo (fáscia lata, aponevrose temporal); é permanente, mas, segundo o GeneReviews, requer anestesia geral (o PNDS descreve a cirurgia palpebral sob anestesia local), e é a técnica mais frequente quando a função do elevador é má ou a elevação ocular está limitada [3, 4, 82]. As complicações da suspensão são raras: recidiva, exteriorização do material, lagoftalmo, queratite ou abcesso da córnea, habitualmente transitórios e tratados com lágrimas artificiais e pomada [3].

Os resultados publicados provêm de séries de um centro ou de um cirurgião. No Quebeque, 20 anos de aplicação das diretrizes cirúrgicas de Beard deram resultados satisfatórios, com recidiva de 13% entre os doentes seguidos durante 9 anos ou mais [83]. Em 31 doentes com função do elevador igual ou superior a 10 mm operados por suspensão bilateral primária com silicone, a distância margem-reflexo passou de cerca de −0,1 mm para 2,1–2,2 mm e a fenda palpebral de 5,2 mm para 7,7–7,9 mm; foram por vezes necessários ajustes precoces da funda e reaperto tardio, depois de 39 meses, por recidiva [84]. Numa série de 34 anos de um cirurgião com 40 doentes operados por via anterior, a biópsia unilateral do músculo de Müller mostrou alterações distróficas e infiltração gorda em 29 (72,5%), e o avanço combinado Müller-aponevrótico foi mais eficaz do que o avanço isolado da aponevrose quando o Müller estava infiltrado; os fatores de decisão foram a idade de início, a função do elevador, a cirurgia prévia, a debilidade sistémica e outras doenças oculares (olho seco, cirurgia filtrante de glaucoma, cirurgia corneana ou refrativa) [85–87]. No registo israelita, 57,9% dos doentes 10/13 tinham sido operados à ptose, com recidiva em 41,8%, numa cirurgia de cerca de 1 hora habitualmente sob anestesia local [46].

Não há algoritmo universalmente aceite, e os limiares divergem entre fontes. Uma revisão de 2026 propõe avanço aponevrótico com função boa do elevador (superior a 12 mm), avanço combinado elevador-Müller com função intermédia (8–12 mm) e suspensão ao frontal com função má (inferior a 8 mm), preferindo a hipocorreção para evitar a exposição corneana e admitindo a suspensão primária na doença de início precoce com ptose moderada a grave [8]. O PNDS coloca o limiar da ressecção do elevador numa excursão superior a 8 mm [3], e a série de Allen e colaboradores usou a suspensão ao frontal mesmo com função do elevador igual ou superior a 10 mm [84]. A tabela resume as opções.

7.3. Disfagia: medidas dietéticas e terapia da fala

O tratamento inicial da disfagia é dietético e comportamental. O GeneReviews recomenda cortar os alimentos em pedaços pequenos, evitar comer em contextos sociais ou escolher alimentos fáceis de deglutir e usar suplementos se houver perda de peso significativa [4]. O PNDS detalha refeições calmas, fracionadas e sem dupla tarefa; posição sentada com os pés no chão, ancas e joelhos fletidos e cabeça ligeiramente fletida (com interesse da correção da ptose); texturas semissólidas ou pastosas homogéneas e molhos espessantes (amido, gorduras, ovo, gelificantes), segundo o diagrama IDDSI (International Dysphagia Diet Standardisation Initiative); tratamento dos fatores agravantes (estado dentário, candidose oral, articulação dentária, salivação, refluxo gastroesofágico); e enriquecimento alimentar e suplementos se houver perda de peso [3]. A terapia da fala, geralmente semanal, trabalha a compreensão do problema, o comportamento, as texturas e a postura; o reforço muscular é possível, mas sem prova de eficácia; a tosse e a limpeza da garganta são eficazes para esvaziar as estases, e há exercícios para a insuficiência velofaríngea e a coordenação pneumofónica [3]. A Muscular Dystrophy UK acrescenta, na informação para doentes, tomar tempo nas refeições, evitar falar enquanto se come e usar espessantes nos líquidos e bebidas hipercalóricas quando há perda de peso não planeada [81].

7.4. Disfagia: intervenções sobre o esfíncter esofágico superior

A miotomia cricofaríngea é a secção extramucosa do músculo cricofaríngeo, que melhora a passagem do bolo pelo EES [4]. O GeneReviews recomenda considerar a cirurgia quando a disfagia sintomática tem impacto significativo na qualidade de vida, apesar da ausência de ensaios controlados [4]. O PNDS recomenda-a, como recomendação de peritos, por ser a única técnica cirúrgica aplicável, e assinala que o interesse e a eficácia diminuem nas formas evoluídas [3]. A propulsão faríngea preservada foi proposta como indicador para a miotomia [88]. A via externa extramucosa faz-se por cervicotomia esquerda, sem secção da mucosa, com risco acrescido de lesão do nervo laríngeo recorrente; a via endoscópica transmucosa com laser de CO2 é mais rápida, tem fístulas raras se a mucosa for suturada e é impossível com abertura bucal limitada, palato estreito ou rigidez cervical; é hoje preferida nas hipertonias do EES, mas sem publicações específicas na OPMD [3]. A miotomia melhora a deglutição rapidamente na maioria dos doentes, mas uma proporção significativa recidiva ao fim de alguns anos, e pode surgir refluxo gastrofaríngeo [3, 4]. Num hospital universitário, 39 doentes operados por miotomia extramucosa tiveram remissão completa em 25, melhoria marcada em 10 e ausência de melhoria em 4 (sucesso de 90%); com seguimento médio de 4 anos, 12 dos 35 respondedores recidivaram, em média aos 39 meses, cerca de um terço em 3 anos; 2 de 3 recidivas melhoraram com miotomia endoscópica transmucosa, tal como 1 dos 4 não respondedores [89]. Numa revisão retrospetiva de 1997–2002, 33 miotomias tiveram mais complicações respiratórias do que as cirurgias palpebrais (secção 7.7) [90].

A dilatação do EES é a alternativa à miotomia e a opção na recidiva pós-cirúrgica, com velas ou balões, sob anestesia geral em ambulatório (recomendação de peritos do PNDS) [3]. Num estudo-piloto, a dilatação com vela de Maloney (14 doentes) ou com dilatador de acalasia (3) melhorou 64,3% (IC95% 39,2–89,4) aos 3 e 6 meses e 55,7% (IC95% 28,9–82,5) aos 12 e 18 meses, com pontuação de disfagia de 9,6 para 7,2 aos 3 meses (p=0,05); a manometria e o trânsito radionuclídeo não predisseram a resposta [91]. Numa clínica regional de deglutição, 9 doentes tratados ao longo de uma mediana de 13 anos (3–15) com dilatação por vela de Savary-Gilliard de 18 mm (54 Fr) guiada por fio, em ambulatório sob sedação e repetida quando os sintomas voltavam, receberam em mediana 7,2 dilatações (1–16), com intervalo mediano de 15 meses (4,5–45); a pontuação SSQ (Sydney Swallow Questionnaire) desceu de 1108 para 298 (redução de 73%; IC95% 52–94; p=0,0001), sem eventos adversos, e todos mantiveram alimentação oral [92].

A toxina botulínica injetada no EES é o ponto de maior divergência. O GeneReviews cita-a como opção e refere que a miotomia endoscópica pode ser alternativa à cirurgia aberta com melhores resultados do que a toxina; a evidência favorável é uma carta de 2000 sobre sucesso terapêutico e uma carta de 2014 sobre segurança, dos mesmos autores [4, 93, 94]. O PNDS não a recomenda na OPMD (recomendação de peritos), por falta de ensaios controlados e por as séries serem pequenas [3]. A informação para doentes da Muscular Dystrophy UK apresenta-a como alternativa de efeito mais temporário do que a miotomia [81]. A divergência resulta de evidência escassa e não de dados comparativos.

As taxas de intervenção variam muito. Em Israel, a cricofaringotomia foi feita em 3,2% dos doentes, com alívio de menos de um ano referido por um deles, e a gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) em 2,1%; um doente com jejunostomia distal após complicações teve íleo e pneumonia de aspiração fatal, e os autores atribuem a baixa taxa de miotomia ao conhecimento da recidiva [46]. Nas Canárias, 4,6% dos doentes foram operados por disfagia grave, contra 22,8% numa coorte europeia de comparação de 139 doentes [44].

7.5. Nutrição enteral e outras cirurgias

A gastrostomia, endoscópica ou radiológica, está indicada quando o aporte oral é insuficiente ou há aspirações graves; a perda de peso e o estado pulmonar determinam a indicação, que deve ser discutida antecipadamente, porque a aceitação é difícil [3]. A faringoplastia é possível na insuficiência velar com rinolalia que prejudica a inteligibilidade, sem séries publicadas e com técnica complexa (recomendação de peritos) [3]. O peso e o índice de massa corporal (IMC) devem ser medidos na avaliação inicial e em cada consulta, com autopesagem mensal, inquéritos alimentares, consulta de nutrição e, se necessário, análises de desnutrição (proteínas totais, albumina, pré-albumina, proteína C reativa, vitaminas) [3]. A forma galénica dos medicamentos deve ser adaptada à disfagia [3].

7.6. Fraqueza dos membros, reabilitação e apoio

A fisioterapia e a terapia ocupacional são encorajadas, com bengalas e andarilhos para prevenir quedas e cadeira de rodas nas formas graves [4]. O PNDS propõe fisioterapia 2 vezes por semana, em sessões de 30 a 45 minutos adaptadas à fadiga, com autorreabilitação nos doentes pouco afetados; deve baixar-se um patamar se surgirem mialgias ou fraqueza nos dias seguintes; deve evitar-se o reforço excêntrico (em músculos com cotação inferior a 4 na escala MRC, Medical Research Council) e privilegiar o trabalho concêntrico, o equilíbrio e as situações funcionais; o recondicionamento aeróbio é considerado primordial, e a atividade física adaptada deve ser suave, regular e lentamente progressiva [3]. A terapia ocupacional fornece ajudas técnicas para o banho, as transferências e os sanitários, para a marcha (andarilho, canadianas, rollator), cadeira de rodas manual quando a fadiga ou as quedas o justificam (a elétrica é rara), síntese vocal e adaptação do domicílio, do veículo e do posto de trabalho [3]. A aptidão para a condução deve ser reavaliada pela autoridade médica competente quando a ptose ou a fraqueza a comprometem [3]. O rastreio precoce de ansiedade e depressão, o apoio psicológico, a atenção aos cuidadores e os cuidados paliativos nas formas evoluídas fazem parte do plano [3]. A avaliação neuropsicológica sistemática pode ser proposta [4]. Alguns doentes recebem imunossupressores por diagnóstico errado de miastenia antes de se chegar ao diagnóstico correto, uma exposição evitável com o teste genético precoce [8].

7.7. Anestesia e período perioperatório

A anestesia geral não está contraindicada, mas a resposta a alguns fármacos pode ser diferente e o risco de aspiração deve ser sempre avaliado [3, 4]. Não há recomendações específicas publicadas. O PNDS aconselha privilegiar a anestesia local e locorregional, medir a capacidade vital antes de uma anestesia geral e antecipar complicações respiratórias (aspiração, atelectasia, infeção brônquica, descompensação), sobretudo em cirurgia torácica ou abdominal [3]. Quanto aos curarizantes, recomenda evitar os de semivida longa (pancurónio) em favor dos de ação mais curta (atracúrio, vecurónio), refere que o rocurónio «parece aumentar» o risco de descompensação respiratória pós-operatória e recomenda evitar o suxametónio pelo risco potencial de hipercaliemia e de rabdomiólise; não há risco de hipertermia maligna propriamente dito [3]. As fontes clínicas disponíveis são pequenas e nem sempre concordantes, como se resume na tabela.

A sequência de quatro estímulos (TOF, train-of-four) normal no adutor do polegar não garantiu uma extubação segura no caso japonês, e os autores recomendam considerar a reversão farmacológica de rotina e avaliar a protrusão da língua e a elevação da cabeça antes da extubação, mesmo sem sintomas faríngeos, porque pode existir disfunção subclínica da via aérea superior [64]. A afirmação de sensibilidade aumentada aos bloqueadores neuromusculares no caso da artroplastia do ombro contrasta com a recuperação normal descrita no estudo com cisatracúrio [95, 97]. A divergência entre o PNDS, que desaconselha o rocurónio, e os dois casos de 2025, que o usaram com reversão por sugamadex, não está resolvida por estudos comparativos [3, 64, 97]. As doses indicadas na tabela são as administradas nos estudos e casos e não constituem posologia recomendada; as doses de cada fármaco seguem o respetivo resumo das características do medicamento, ajustadas pelo anestesista.

7.8. Fármacos, vacinas e prevenção de complicações

Nenhum medicamento tem ação específica na OPMD, e nenhum está formalmente contraindicado, incluindo as estatinas [3]. As pneumonias de aspiração devem ser tratadas, as carências de proteínas e vitaminas corrigidas, e a osteoporose prevenida e tratada [3]. O risco de fratura justifica osteodensitometria e, se houver risco, a avaliação anual do metabolismo fosfocálcico e da vitamina D, com orientação para reumatologia [3]. As vacinas não têm contraindicações; devem ser injetadas num músculo pouco atingido ou por via subcutânea, e as vacinas contra a gripe e a COVID-19 estão recomendadas [3]; o GeneReviews recomenda a vacinação antigripal anual nos doentes idosos [4]. A tosse produtiva exige consulta imediata, pelo risco aumentado de abcesso pulmonar [4]. A educação terapêutica e o apoio das associações de doentes fazem parte da prevenção do isolamento social causado pelo engasgamento frequente [3, 4].

7.9. Gravidez, lactação e transição

As fontes consultadas não contêm recomendações específicas para a gravidez ou a lactação na OPMD; nas formas heterozigóticas típicas, os sintomas começam habitualmente depois da idade reprodutiva, e a questão prática é o aconselhamento reprodutivo (secção 8) [3, 4]. As formas bialélicas com início antes dos 35 anos e a OPMD2 de início na infância ou na adolescência podem exigir transição dos cuidados pediátricos para os de adultos, para as quais as fontes também não descrevem um protocolo [8, 28].

7.10. Recomendações das fontes e divergências

7.11. Estado regulamentar

Em 17 de outubro de 2026, nenhum medicamento, terapia génica ou terapia celular está autorizado para a OPMD nos EUA ou na UE [12, 15, 98]. As designações de medicamento órfão e a designação Fast Track são instrumentos de desenvolvimento, que dão incentivos ao promotor, e não autorizações de comercialização.

Fontes da tabela: base OOPD da FDA [15]; páginas da EMA [14, 99, 100]; comunicado e relatório anual do promotor [16, 98]. A designação da base OOPD não usa o código «BB-301»; a correspondência com o produto resulta da descrição do produto (vetor AAV9 com shRNA e PABPN1 otimizado) e do promotor (Benitec), e não do nome no registo [15]. A data da designação Fast Track provém apenas do promotor, sem confirmação numa fonte oficial da FDA [16]. À data das designações de 2015 e 2017, o COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) estimou a prevalência na UE em cerca de 0,1 por 10 000 habitantes, cerca de 5000 pessoas [14, 99].

7.12. Ensaios clínicos

Os ensaios humanos concluídos são abertos, pequenos e sem grupo de controlo, e nenhum foi seguido de um ensaio confirmatório publicado. Os resultados não permitem comparação indireta entre intervenções, porque os desfechos (qualidade de vida, teste de beber, medidas videofluoroscópicas, análise de resposta composta) e as populações diferem. O ensaio da trealose definiu como desfecho principal a segurança laboratorial, e as melhorias funcionais são desfechos secundários sem controlo; o ensaio de continuação concluído não tem resultados publicados, e o desenvolvimento foi interrompido [103, 105, 106]. Os dados de eficácia do BB-301 provêm exclusivamente de comunicados do promotor, sem valores numéricos por desfecho, intervalos de confiança ou grupo de controlo, e não foram revistos por pares; uma revisão independente de 2026 confirma esta limitação [8, 16]. A trealose (SLS-005) foi também estudada noutras doenças: na ELA, o regime E da plataforma HEALEY não atingiu os desfechos primários, segundo uma revisão; na ataxia espinocerebelosa, o ensaio foi terminado por decisão financeira; na doença de Alzheimer, foi retirado; não há ensaio de SLS-005 em OPMD registado no ClinicalTrials.gov [8, 110].

7.13. BB-301 e novidades dos últimos 12 meses

O BB-301 é um vetor AAV9 modificado (AAV9PL) com uma construção bifuncional única que exprime, sob o promotor muscular Spc5-12, dois shRNA em esqueleto de microARN contra o PABPN1 endógeno (mutante e normal) e uma cópia de PABPN1 de codões otimizados resistente a esse silenciamento [13, 111]. No ratinho A17, uma injeção intramuscular única inibiu a PABPN1 mutante, substituiu-a e restaurou a força e o peso muscular a níveis do tipo selvagem [111]. A estratégia deriva dos trabalhos de silenciamento e substituição com dois vetores, que reduziram os agregados, a fibrose e normalizaram a força e o transcriptoma no ratinho, incluindo a reversão de inclusões já estabelecidas [112, 113].

A cronologia recente, segundo o promotor, é a seguinte, com o nível de evidência de cada passo. Em 3 de novembro de 2025, a Benitec comunicou que os 6 doentes da coorte 1 eram «respondedores» numa análise que exige melhoria em pelo menos 2 de 5 componentes (SSQ sem agravamento, PhAMPC, redução de 30% das deglutições sequenciais patológicas, resíduo faríngeo, teste de beber água fria), sem mortes nem acontecimentos adversos graves relacionados, e que a FDA tinha concedido a designação Fast Track (comunicado do promotor) [16, 114]. Até essa data, 23 doentes tinham sido inscritos no estudo de história natural BNTC-OPMD-NH-001, com avaliações da deglutição de 3 em 3 meses durante 26 semanas antes do tratamento [114]. Em fevereiro de 2026, os 4 doentes com 12 meses de seguimento eram respondedores e o primeiro doente mantinha melhoria aos 24 meses; em maio de 2026, os 6 doentes da coorte 1 tinham completado 12 meses (comunicados) [108, 115]. Segundo uma revisão de 2026 que cita os comunicados, num dos doentes as deglutições sequenciais patológicas de líquido fino passaram de 80% para 17% [8]. Em setembro de 2026, a coorte 2 estava completa, com 3 doentes tratados, e uma reunião de tipo C com a FDA sobre o desenho do ensaio pivotal tinha decorrido no terceiro trimestre [109]. Em 5 de outubro de 2026, o promotor comunicou que a FDA pediu dados adicionais, incluindo os do estudo de história natural, antes de concordar com um ensaio pivotal aberto de braço único, que o desenho final deverá ser confirmado no primeiro trimestre de 2027 e que a inclusão no ensaio pivotal está prevista para meados de 2027 (comunicado; parecer formal da FDA não público) [116]. Os dados de 12 meses da coorte 1 e os dados intercalares da coorte 2 serão apresentados como póster no congresso da ESGCT (European Society of Gene and Cell Therapy), em Hamburgo, de 27 a 30 de outubro de 2026, depois da data de referência deste artigo [116]. Estão previstos centros adicionais no Canadá e em França [8]. O promotor estima cerca de 15 000 doentes na América do Norte, na Europa e em Israel, um número comercial não validado [116].

Outras novidades de 2025–2026 são observacionais: o registo nacional israelita IsrO-PMD (NCT07146256, 300 doentes previstos até 2030) e o estudo de saliva e saúde oral (NCT07118280, 100 doentes), ambos em recrutamento no Sheba Medical Center [110, 117]; a estimativa da prevalência genética no UK Biobank [11]; e as revisões de 2026 que identificam como condições para os ensaios a existência de dados de história natural, de medidas de desfecho e biomarcadores validados, de registos de doentes, de dados epidemiológicos e económicos e da participação das associações de doentes [12, 78]. Outros registos no ClinicalTrials.gov sem resultados são um estudo de treino muscular expiratório em doenças neuromusculares (NCT04009408, estado desconhecido), um estudo de treino aeróbio (NCT02158156, estado desconhecido), um estudo de história natural da Universidade do Novo México (NCT03161847, retirado sem inscritos) e um estudo de triagem na Florida (NCT02877784, 8 participantes, concluído) [110].

7.14. Estratégias pré-clínicas

As estratégias em estudo foram testadas em células de mamífero, no nemátode, na drosófila e no ratinho; a maioria é farmacológica e procura reduzir a toxicidade celular ou a agregação da PABPN1, e nenhuma tem ainda estudos humanos, exceto as já descritas [4, 8, 118].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O risco para os familiares depende de a doença na família resultar de uma expansão heterozigótica de 11 a 18 GCN ou de expansões bialélicas, e de o cônjuge ser ou não portador [4]. A probabilidade de o cônjuge também ter uma expansão é maior entre franco-canadianos e judeus de Bukhara em Israel, e, em qualquer população, o alelo (GCN)11 tem uma frequência de 1–2% [4, 8]. Os irmãos com uma ou duas expansões serão afetados, e a idade de início e a gravidade correlacionam-se com o comprimento e a zigosidade [4].

8.2. Progenitores e história familiar

A maioria dos probandos heterozigóticos tem um progenitor afetado, e o teste molecular dos pais é recomendado independentemente da história familiar [4]. Um progenitor heterozigótico (GCN)11 pode ter uma forma ligeira e não reconhecida [4, 40]. A história familiar pode parecer negativa por falta de reconhecimento da doença, morte precoce de um progenitor ou início tardio; só o teste molecular dos pais a confirma como negativa [4]. Se a expansão não for encontrada em nenhum progenitor, as explicações são uma variante de novo (confirmada a filiação; caso contrário, apenas presumida) ou um mosaicismo germinativo ou somático-germinativo parental, que o ADN leucocitário pode não detetar [4]. Se os pais não foram testados mas são clinicamente não afetados, os irmãos continuam em risco aumentado, pelo início tardio e pela possibilidade de mosaicismo [4]. Nos probandos bialélicos, os pais são tipicamente ambos heterozigóticos e, mais raramente, um heterozigótico e outro bialélico; podem ou não ter manifestações conforme o tamanho das expansões [4]. Todos os filhos de um doente bialélico herdam uma expansão, salvo se o cônjuge for portador [4]. Os outros familiares estão em risco se um progenitor do probando tiver a expansão [4]. No registo israelita, 96,8% dos doentes tinham história familiar e 67,4% um progenitor afetado [46].

8.3. Interpretação do alelo (GCN)11 e de achados populacionais

O alelo (GCN)11 tem penetrância fraca em heterozigotia e manifesta-se tarde, depois dos 70 anos, e é frequentemente detetado em homozigóticos ou heterozigóticos compostos, razão pela qual foi considerado recessivo [3, 40]. No UK Biobank, a maioria dos 1896 heterozigóticos (GCN)11 não tinha códigos de diagnóstico compatíveis, enquanto 11,4% dos portadores (GCN)12 e 70% dos (GCN)13 os tinham [11]. Uma prevalência genética cerca de 10 vezes superior à clínica implica muitos portadores pouco ou não sintomáticos, o que importa para a interpretação de achados secundários de PABPN1 em exomas e para estimar o número de candidatos a terapias [11]. A atribuição de manifestações neurológicas a um portador heterozigótico exige cautela, como no doente com degenerescência lobar frontotemporal sem miopatia [34]. A sugestão grega de que as expansões de transmissão materna se associam a início mais precoce contraria a ausência de diferença por progenitor descrita noutras séries e é exploratória [8, 43].

8.4. Teste preditivo e menores

O teste preditivo é possível depois de identificada a expansão num familiar afetado, e deve ser precedido de aconselhamento formal que discuta as consequências socioeconómicas, o seguimento a longo prazo e as limitações [4]. Em França, os familiares assintomáticos de um doente com variante de 12 a 18 GCN podem pedir o diagnóstico pré-sintomático, que só pode ser prescrito por uma equipa pluridisciplinar com competência em genética médica, num protocolo declarado à Agence de la Biomédecine [3]. O teste preditivo em menores assintomáticos é considerado inapropriado, por se tratar de uma doença de início adulto sem benefício de tratamento precoce e pelas questões de autonomia, dinâmica familiar, discriminação e ansiedade, segundo as posições da NSGC (National Society of Genetic Counselors, 2018) e da AAP/ACMG (American Academy of Pediatrics, 2013) citadas pelo GeneReviews [4]. Em famílias com diagnóstico estabelecido, os indivíduos sintomáticos devem ser testados independentemente da idade [4]. O teste pré-sintomático em adultos jovens deve ser tratado com particular tato [3].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O planeamento familiar deve incluir a determinação do risco e a discussão do teste pré-natal ou pré-implantação antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [4]. Existem perspetivas divergentes sobre o teste pré-natal para doenças de início adulto: a NSGC não o recomenda se não alterar a gestão da gravidez ou da infância e recomenda aconselhamento prévio sobre a história natural, os tratamentos, a autonomia futura da criança e a discriminação [4]. Em França, os pedidos são dirigidos a um Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal e analisados caso a caso; são raros, pelo início tardio e pela ausência de repercussão intelectual precoce e de redução da esperança de vida [3]. Quando ambos os membros do casal são heterozigóticos, o risco de 25% de um filho bialélico, com início precoce, envolvimento do sistema nervoso central e esperança de vida reduzida, é a informação central do aconselhamento pré-concecional [4, 39].

8.6. Conteúdo do aconselhamento

O anúncio do diagnóstico deve ser feito em consulta dedicada por um especialista de um centro de referência ou de competência, de preferência com uma pessoa de confiança, com informação sobre o carácter autossómico dominante e o risco para ascendentes, descendentes e colaterais, sobre as associações de doentes e as fontes de informação fiáveis, com proposta de apoio psicológico, consulta pós-anúncio no mês seguinte, relatório escrito e ligação imediata ao médico assistente [3]. O aconselhamento deve ser feito por um médico especialista, um geneticista clínico ou um conselheiro genético, idealmente num centro neuromuscular, e deve explicar a relação entre o número de repetições e a gravidade, o início mais precoce e o potencial declínio cognitivo dos homozigóticos e heterozigóticos compostos e a penetrância fraca do (GCN)11 [3]. Os recursos de apoio familiar e o serviço social completam o plano [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A OPMD foi identificada em indivíduos de mais de 30 países [4]. As estimativas de prevalência têm naturezas diferentes e não são intercambiáveis.

O número do UK Biobank resulta de uma coorte voluntária que não é uma amostra aleatória da população britânica, e a expressão clínica foi inferida por códigos de diagnóstico e não por exame; só o resumo do trabalho foi lido [11]. A revisão de 2025 sobre a prevalência de 17 doenças neuromusculares (literatura de 1990 a 2023) não discrimina, no resumo, o valor da OPMD [125]. As prevalências pontuais das populações fundadoras não se generalizam a populações não selecionadas [5].

9.2. Populações fundadoras e América do Norte

No Quebeque, a OPMD tem a prevalência mais alta entre os doentes de origem franco-canadiana, e as famílias partilham a expansão (GCN)13 [2, 4]. A coorte de Saguenay de 333 doentes (GCN)13 é a maior série de história natural, com mediana de início de 54 anos para a ptose e a disfagia, 58 anos para a fraqueza proximal dos membros inferiores e mediana da idade à morte de 77 anos [47]. Nos EUA, a maioria dos afetados descende de franco-canadianos, mas há doentes de origem judaica asquenaze, a família da descrição original, e hispano-americanos [4, 18]. No Novo México, os registos de 1965 a 2001 reuniram 216 casos em 39 parentelas hispânicas, até quatro gerações, sobretudo do norte do estado, com 10 indivíduos de parentelas diferentes portadores da mesma expansão (GCN)13 e sem redução da esperança de vida face aos familiares não afetados (P=0,81) [126]. O GeneReviews atribui este trabalho a hispano-americanos do Texas, mas o artigo original refere-se ao Novo México [4, 126]. Na Califórnia foram descritas famílias hispano-americanas [127] e, no sul do estado, 25 doentes inicialmente mal diagnosticados [62]. A Universidade do Novo México mantém um registo de doentes estruturado segundo o padrão do NIH (National Institutes of Health) [128].

Em Israel, o registo nacional IsrO-PMD do Sheba Medical Center reuniu, entre 2022 e setembro de 2025, 102 doentes judeus sintomáticos com diagnóstico molecular, de 75 famílias nucleares: 90,2% de ascendência de Bukhara, 5 búlgaros, 1 da Geórgia, 1 da Tunísia e 3 caraítas do Egito; só 39,2% tinham nascido em Israel [46]. O genótipo 10/13 estava presente em 93,1% (89 de Bukhara, 5 da Bulgária, 1 da Geórgia), o 13/13 em 3 doentes de Bukhara, o 11/11 em 3 caraítas de uma família e o 10/15 num doente tunisino sem história familiar [46]. A partir da estimativa de 1:600 de 1997 e assumindo a duplicação da população, os autores esperariam cerca de 233 doentes, e reconhecem a sub-representação do registo [21, 46]. Os homozigóticos (GCN)13 descritos no Quebeque e entre os judeus de Bukhara resultam da elevada frequência do alelo nessas populações [4, 22, 39].

9.3. Europa

Em França, a série de 354 casos índice não aparentados diagnosticados entre 1999 e 2014 é a base da correlação genótipo-fenótipo (secção 11), com o genótipo 10/13 como o mais frequente (176 doentes) [4, 38]. Em Espanha, 34 doentes não mostraram correlação entre o tamanho da expansão, a idade de início e o fenótipo, e a frequência do polimorfismo (GCN)11 descrita noutros países não se confirmou nos controlos [42]. Nas Canárias, um estudo retrospetivo de 123 doentes encontrou o alelo (GCN)15 em 113 (94,2%), um provável efeito fundador, com início aos 45,1 anos, ptose como primeiro sintoma em 85,2% e disfagia em 12%; em comparação com uma coorte europeia de 139 doentes, a fraqueza dos membros (35,1% contra 50,4%), a necessidade de ajuda à marcha ou de cadeira de rodas (9,3% contra 27,4%) e a cirurgia por disfagia grave (4,6% contra 22,8%) foram menos frequentes, apesar da expansão maior [44]. No Reino Unido, 31 doentes tinham expansões de (GCN)12 a (GCN)17, com (GCN)14 quase tão frequente como (GCN)13, o que afasta um efeito fundador forte [41]; uma série de 86 doentes identificou 13 tipos de expansão [29]. Nos Países Baixos, a expansão mais frequente foi (GCN)16 [45]. Na Grécia, 23 doentes de 19 famílias tinham 8 genótipos de expansão distintos, sem efeito fundador e com atraso diagnóstico relevante [43]. Na Dinamarca, 13 doentes de 8 famílias foram caracterizados quanto ao atingimento ocular, bulbar, dos membros e cardiopulmonar [48]. Em Itália, foi descrito o primeiro caso italiano de homozigotia (GCN)11, o oitavo no mundo [61].

9.4. Ásia e América do Sul

Na China, 21 doentes de 9 famílias tiveram início aos 50,6 anos (45–60), ptose como primeiro sintoma em 42,9%, disfagia em mediana 5,5 anos depois, oftalmoplegia externa em 38,1% e fraqueza muscular em 33,3%, sempre com os flexores do pescoço; havia 5 genótipos, com expansões GCG clássicas em 7 famílias e alongamentos com codões GCA adicionais em 2 [129]; outra série chinesa foi publicada em 2014 [130]. No Japão, a frequência do alelo (GCN)11 é de 1–2%, e foi descrito em 2021 o primeiro caso asiático da variante p.(Gly12Ala) [4, 31]. As miopatias oculofaringodistais, principal diferencial, são mais frequentes na Ásia Oriental [3]. No Uruguai, um laboratório validou um método de fragmentos de baixo custo em 90 amostras [65].

9.5. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas, os contributos portugueses são de investigação básica: o grupo de Maria Carmo-Fonseca, em Lisboa, demonstrou com colaboradores franceses e canadianos que as inclusões são agregados de PABPN1 que sequestram ARN poliadenilado e caracterizou as propriedades de agregação da proteína in vivo [26, 36]. Do Brasil, as fontes incluem um caso publicado em 2017 de um homem de 62 anos com ptose desde os 36 anos, disfagia desde os 52 anos, fraqueza distal e história familiar, sem confirmação genética, em que não foi possível distinguir OPMD de OPDM [76]. As fontes consultadas não contêm séries clínicas, estimativas de prevalência ou dados de acesso a cuidados para Portugal ou para o Brasil; a ausência nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.6. Populações especiais

Os idosos com disfagia são o grupo de maior risco de pneumonia de aspiração e de desnutrição, e o GeneReviews recomenda para eles a vacinação antigripal anual [4]. Os doentes institucionalizados ou com outras doenças respiratórias podem ter apresentações pneumológicas que atrasam o diagnóstico [63]. As formas bialélicas concentram-se nas populações com alta frequência de portadores, como os franco-canadianos e os judeus de Bukhara [4, 21].

9.7. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a EURO-NMD (European Reference Network for rare neuromuscular diseases) [17]. Em França, a filière FILNEMUS, a AFM-Téléthon (com referentes de percurso de saúde) e a Société Française de Myologie participaram no PNDS [3]; a AFM-Téléthon publicou também uma monografia sobre a OPMD em 2018 [4]. Nos EUA, a Muscular Dystrophy Association e o registo nacional de OPMD da Universidade do Novo México; no Canadá, a Muscular Dystrophy Canada; no Reino Unido, a Muscular Dystrophy UK, que mantém uma página informativa revista em fevereiro de 2025 e uma linha de apoio [4, 81]. A página específica de OPMD da Muscular Dystrophy Canada não estava acessível em outubro de 2026. A base de dados de variantes de PABPN1 integra as Leiden Muscular Dystrophy pages (LOVD, Leiden Open Variation Database) [4]. Em Israel, o registo IsrO-PMD está associado ao Sheba Medical Center [46, 117].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. OPMD por variante pontual p.(Gly12Ala), sem expansão (Nishii et al., 2021)

Uma mulher japonesa de 78 anos foi internada por pneumonias de aspiração repetidas [31]. Tinha ptose bilateral e disfagia lentamente progressivas desde os 62 anos; aos 66 anos fora submetida a ressecção bilateral do músculo elevador da pálpebra, com recidiva da ptose 5 anos depois. Durante o internamento, a deglutição estava tão comprometida que foi feita uma gastrostomia. O filho tinha os mesmos sintomas (ptose e disfagia), e a história clínica dos pais não era conhecida; o heredograma está na Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8256512/figure/Fig1/) [31].

O exame mostrou fraqueza simétrica de predomínio proximal e cervical: extensores do pescoço com força 4 na escala MRC, flexores do pescoço 2, deltoide 4, grande peitoral 3, grande dorsal 4, iliopsoas 3, quadricípite 4, glúteo máximo 2 e bicípite femoral 2, com tibial anterior e gastrocnémio normais. A doente andava sem ajuda, mas precisava de apoio nas escadas e não conseguia correr; tinha voz nasalada, disfagia e disartria, sem atrofia da língua [31]. O eletrocardiograma era normal, a CK de 45 U/L, os anticorpos anti-receptor de acetilcolina e anti-MuSK negativos e a pressão parcial de CO2 arterial de 45,9 mmHg. A estimulação nervosa repetitiva foi normal, e a EMG de agulha da língua e do orbicular dos olhos mostrou potenciais pequenos e polifásicos sem desnervação, um padrão miopático crónico [31]. Na RM da coxa em T2, a cabeça longa do bicípite femoral e o grande adutor tinham hipersinal e o compartimento anterior estava preservado; a ecografia mostrou padrão hiperecogénico difuso da língua, do bicípite femoral e do gastrocnémio, com o vasto lateral e o tibial anterior relativamente preservados, um padrão de predomínio posterior (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8256512/figure/Fig2/) [31].

A ptose e a disfagia lentamente progressivas, o atingimento muscular simétrico de predomínio proximal sem doença miocárdica, a história familiar compatível com transmissão dominante e o padrão miopático orientaram para OPMD. A pesquisa da expansão foi negativa, e a sequenciação direta de PABPN1 identificou em heterozigotia a variante NM_004643.4:c.35G>C, p.(Gly12Ala) (escrita pelos autores «c.35G > C, p.Gly12Ala»), que converte o codão GGG da glicina 12 em GCG e produz 13 alaninas contíguas sem expansão, (GCG)6(GCA)3(GCG)2(GCT)1(GCG)1, com o mesmo efeito de uma expansão (GCN)13 [9, 31]. O filho não foi testado [31]. Os autores descreveram o caso como o primeiro asiático e o quarto no mundo, depois de três casos do Reino Unido; nos quatro, os sintomas começaram na sétima década, e os autores comparam a idade média de 71 anos dos quatro casos com a idade média ao diagnóstico de 64 anos dos heterozigóticos (GCN)13 franceses, para sugerir uma progressão mais lenta com a variante pontual, uma hipótese assente em quatro doentes [31, 38].

10.2. Lições do caso

O caso mostra que um teste de dimensionamento normal não exclui a OPMD quando o fenótipo é típico, e que a sequenciação do exão 1 é o passo seguinte [8, 31, 32]. Mostra também o curso natural de uma disfagia não tratada cirurgicamente até à fase de pneumonias de aspiração e de gastrostomia, e a recidiva da ptose após ressecção do elevador, que o GeneReviews e o PNDS descrevem como esperada [3, 4]. O relato não refere avaliação videofluoroscópica nem discussão de miotomia ou de dilatação do EES antes da gastrostomia, que as diretrizes propõem quando a disfagia tem impacto significativo na qualidade de vida e a doença ainda não está muito evoluída [3]. O padrão de imagem, com atingimento da língua e do compartimento posterior da coxa e preservação do quadricípite, ajudou a afastar a miosite por corpos de inclusão [31].

10.3. Apresentação pneumológica (Mañana Valdés et al., 2026)

Um segundo caso ilustra a apresentação pela via respiratória [63]. Um homem de 68 anos, antigo mineiro e ex-fumador de 40 unidades-maço-ano, institucionalizado mas independente, foi internado por dispneia, febre, tosse produtiva, saturação periférica de oxigénio de 89% e crepitações bibasais, com linfopenia de 0,61 × 10⁹/L, proteína C reativa de 13,3 mg/dL e pressão parcial de oxigénio de 66 mmHg. As recidivas febris com agravamento radiológico, as opacidades em vidro despolido e as consolidações peribronquiolares na TC (Figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12887766/figure/fig0005/), a linfopenia T, o anticorpo anti-SSA/Ro52 isolado e a deteção de Pneumocystis jirovecii no primeiro lavado broncoalveolar, considerada colonização depois de um segundo lavado negativo, levaram a uma investigação extensa [63]. Às 6 semanas, na quarta recidiva, foram notadas ptose bilateral sem oftalmoparesia e fraqueza das duas cinturas; a CK era de 80 U/L, as provas funcionais não mostravam fraqueza diafragmática, a RM mostrou atrofia do compartimento posterior da coxa, a disfagia orofaríngea foi confirmada, a biópsia do quadricípite tinha vacúolos marginados e o teste genético identificou uma expansão GCN de PABPN1, cujo tamanho não é indicado [63]. Foram instituídas metilprednisolona oral de 1,5 mg/kg/dia e nutrição entérica; a corticoterapia foi decisão dos autores, não tem fundamento específico na OPMD e não consta das diretrizes [3, 63]. O doente morreu 7 anos após o diagnóstico, por infeções respiratórias de aspiração recorrentes [63].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Nos heterozigóticos, a OPMD não parece reduzir a esperança de vida, mas a qualidade de vida nos últimos anos fica muito diminuída [4]. No Novo México, a análise de tabela de vida não mostrou diferença em relação aos familiares não afetados (P=0,81) [126]; no Quebeque, entre 333 doentes (GCN)13, a mediana da idade à morte foi de 77 anos e a principal causa de morte foi a doença respiratória [47]. Os desenhos destes estudos são diferentes e os números não se comparam diretamente. Antes dos 75 anos, 27% dos doentes do Quebeque tinham limitação da marcha e 14% usavam cadeira de rodas para longas distâncias ou na vida diária [47]. A gravidade da disfagia é o principal determinante do prognóstico, e os riscos vitais avaliam-se pela curva ponderal e pela sarcopenia, pelo estado pulmonar e pelos episódios de asfixia [3, 4]. Nos homozigóticos (GCN)13, a doença começa antes dos 35 anos, envolve o sistema nervoso central e encurta a vida, com mortes entre os 50 e os 57 anos numa série de 10 doentes [39].

O comprimento da repetição e a zigosidade modulam a idade ao diagnóstico, como mostra a série francesa de 354 casos índice, adaptada pelo GeneReviews [4, 38]. A tabela mostra a idade média ao diagnóstico, não a idade de início, e as gradações (±, +, ++, +++) são as da fonte.

A correlação não é universal: em Espanha e nos Países Baixos não se encontrou relação entre o comprimento e o fenótipo, no Reino Unido a associação foi fraca, nas Canárias a expansão (GCN)15 teve evolução mais ligeira do que as coortes europeias e, na coorte neerlandesa, a progressão em 20 meses não dependeu do genótipo nem da duração da doença [41, 42, 44, 45, 55]. No UK Biobank, a proporção de portadores com códigos de diagnóstico compatíveis subiu de 11,4% para (GCN)12 para 70% para (GCN)13 [11].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação cardíaca não é necessária pela OPMD, porque a cardiomiopatia e as disritmias não se associam à doença; o eletrocardiograma pode ser útil quando o diagnóstico diferencial com DM1 ou com doença mitocondrial ainda não está fechado [3, 4].

11.3. Vigilância

Os familiares em risco sem sintomas não têm vigilância pré-sintomática específica; o teste preditivo e o seguimento seguem o aconselhamento (secção 8) [4]. A tosse produtiva exige consulta imediata [4].

11.4. Medidas de desfecho para seguimento e ensaios

Na coorte neerlandesa, a força do deltoide, do quadricípite, do iliopsoas e da língua, o teste de 10 degraus, a dimensão 1 da MFM e a repetição da sílaba /pa/ detetaram declínio em 20 meses [55]. A fração de gordura muscular na RM quantitativa aumentou 1,7–1,9% em 20 meses, com o solear como músculo mais responsivo, o que faz dela um biomarcador de imagem de progressão [56]. O Dysphagiameter-OPMD, a viscosidade salivar e as proteínas plasmáticas musculares estão em validação [52, 69, 70]. As revisões de 2026 consideram a validação destas medidas uma condição para os ensaios das terapias em desenvolvimento [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A distrofia muscular oculofaríngea é uma miopatia do adulto causada pelo alongamento do trato de polialanina N-terminal da PABPN1, de 10 para 11 a 18 alaninas, por expansões curtas e estáveis da repetição GCN do exão 1 ou, raramente, por substituições do codão da glicina 12 que produzem o mesmo efeito [4, 8, 31]. A doença é dominante na maioria das famílias, mas o efeito de dose é evidente: os bialélicos começam mais cedo e têm doença mais grave, com envolvimento do sistema nervoso central e esperança de vida reduzida quando os dois alelos são de 12 ou mais codões, e o alelo (GCN)11, presente em 1–2% das populações europeias, norte-americanas e japonesas, é recessivo em homozigotia, modificador em heterozigotia composta e raramente causa doença ligeira e tardia em heterozigotia [8, 39, 40]. A nomenclatura histórica «(GCG)n» difere da atual em quatro unidades, e as descrições HGVS variam entre laboratórios; o relatório deve dar o número de GCN de cada alelo sobre o transcrito NM_004643.4 [3, 4, 33].

O quadro clínico típico, com ptose bilateral e disfagia a partir dos 48–50 anos e fraqueza proximal 5 a 10 anos depois, sem atingimento cardíaco, permite o diagnóstico clínico de suspeita, que o dimensionamento das repetições confirma em mais de 99% dos doentes com expansão [3, 4]. Um resultado normal não exclui a doença quando o fenótipo é típico, porque as variantes do codão 12 exigem sequenciação do exão 1, e os painéis ou exomas que não dimensionam a repetição não a excluem [8, 32, 66]. A miastenia gravis é o erro de diagnóstico mais comum; as miopatias oculofaringodistais, com fraqueza distal e expansões não codificantes noutros genes, e a OPMD2 por HNRNPA2B1, de início na infância ou na adolescência, são entidades distintas [8, 10, 28].

A prevalência clínica é de cerca de 1:100 000 em França e muito superior nas populações fundadoras do Quebeque (1:1000) e dos judeus de Bukhara em Israel (1:600), e as Canárias têm um provável efeito fundador do alelo (GCN)15; a prevalência genética de 1:10 200 no UK Biobank indica que muitos portadores não são diagnosticados [4, 11, 44]. Faltam nas fontes consultadas dados clínicos de Portugal e do Brasil.

O tratamento continua a ser cirúrgico e de suporte: correção da ptose por ressecção do elevador ou suspensão ao frontal, com recidivas frequentes; modificação da dieta e terapia da fala; miotomia cricofaríngea ou dilatação repetida do esfíncter esofágico superior quando a disfagia compromete a qualidade de vida, sabendo que cerca de um terço dos doentes recidiva em 3 anos após a miotomia; gastrostomia quando o aporte oral é insuficiente; reabilitação, prevenção das pneumonias de aspiração, vacinação e cuidados anestésicos específicos [3, 4, 89]. As fontes divergem sobre a toxina botulínica no esfíncter, sobre os limiares de escolha da técnica de cirurgia palpebral e sobre o uso do rocurónio, divergências que refletem a escassez de estudos comparativos [3, 8, 64]. Nenhuma terapia modificadora está autorizada; a terapia génica BB-301, que silencia o PABPN1 endógeno e o substitui por uma cópia funcional, está em ensaio de fase 1b/2a com designações órfãs na UE e nos EUA, com dados de eficácia divulgados apenas pelo promotor e um ensaio pivotal previsto para meados de 2027, enquanto a trealose e os mioblastos autólogos não progrediram [13, 100, 106, 116]. A vigilância anual neurológica, oftalmológica, da deglutição e respiratória, o controlo mensal do peso e o aconselhamento genético dirigido ao genótipo de cada família são a base do seguimento [3, 4].

13. Referências Bibliográficas

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