Distrofia Muscular Congénita Relacionada com LAMA2 (Deficiência de Merosina) e Distroglicanopatia Relacionada com LARGE1

Distrofias musculares autossómicas recessivas da ligação entre a membrana basal e o sarcolema: espetro LAMA2 (distrofia muscular congénita tipo 1A e distrofia muscular das cinturas R23) e distroglicanopatias por défice de LARGE1 (MDC1D, doença músculo-olho-cérebro e síndrome de Walker-Warburg), com a abordagem geral das distrofias musculares congénitas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. As distrofias musculares congénitas como grupo

O termo distrofia muscular congénita (DMC) designa um grupo heterogéneo de doenças hereditárias do músculo esquelético em que a fraqueza e a hipotonia se manifestam ao nascimento ou nos primeiros meses de vida, com atraso ou paragem da aquisição motora e contraturas articulares progressivas; algumas crianças nunca adquirem marcha autónoma e o envolvimento cerebral, sob a forma de défice intelectual e malformações, é próprio de vários subtipos [32]. A definição evoluiu de um diagnóstico clínico e histológico estrito (início nos primeiros meses e músculo distrófico na biópsia) para um conjunto de subtipos definidos pelo gene causal, e o capítulo de visão geral do GeneReviews, hoje retirado e mantido como referência histórica, admitia que nenhum sistema de classificação é satisfatório porque os fenótipos se sobrepõem entre si, com as miopatias congénitas e com as distrofias das cinturas [21]. A revisão da American Academy of Neurology e da American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AAN/AANEM) de 2015 considera DMC as distrofias com início nos dois primeiros anos de vida, sobretudo no primeiro, e reconhece três grandes categorias com fenótipos bem descritos: as colagenopatias (miopatias relacionadas com o colagénio VI, de Ullrich a Bethlem), as merosinopatias (DMC por deficiência de merosina ou relacionadas com LAMA2) e as distroglicanopatias (incluindo as formas de Fukuyama, músculo-olho-cérebro e Walker-Warburg); fora destas, situam-se formas mais raras como as relacionadas com SELENON e LMNA [21, 28].

Este artigo agrupa o espetro LAMA2 e a distroglicanopatia relacionada com LARGE1. A leitura das fontes mostra que os dois genes pertencem a grupos nosológicos diferentes: LAMA2 codifica o ligando da membrana basal (deficiência primária de merosina), enquanto LARGE1 é uma das enzimas que glicosilam o seu recetor, o α-distroglicano, e a sua perda produz uma deficiência secundária de merosina; por isso o GeneReviews coloca LARGE1 no diagnóstico diferencial do MDC1A, ao lado das restantes distroglicanopatias [1, 21, 26]. A designação histórica MDC1D (merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1D) explica que este gene seja muitas vezes agrupado com as deficiências de merosina. Optou-se, por isso, por tratar LARGE1 em subsecções próprias, clinicamente distintas, e simultaneamente como diferencial do espetro LAMA2; o espetro grave de Walker-Warburg, comum a muitos genes de glicosilação, a distrofia relacionada com FKRP e as miopatias congénitas surgem apenas como diferencial. A abordagem do lactente hipotónico e o algoritmo geral das DMC são apresentados nas secções 4 a 6, na medida em que as fontes consultadas o sustentam.

1.2. Panorama histórico do espetro LAMA2

A identificação da deficiência de merosina resultou da separação, nos anos 1990, entre a forma de DMC frequente no Japão, com envolvimento grave do sistema nervoso central (forma de Fukuyama, ligada ao cromossoma 9), e a forma «ocidental», aparentemente restrita ao músculo e reconhecida por critérios clínico-patológicos pouco fiáveis [33, 34]. Em 1994, Tomé e colaboradores, partindo da observação de um aumento acentuado do tecido conjuntivo endomisial e da ligação da laminina ao complexo de glicoproteínas associadas à distrofina, demonstraram ausência específica de merosina (então designada cadeia M da laminina) em 13 doentes com a forma clássica não japonesa de DMC [33]. No mesmo ano, Hillaire e colaboradores localizaram por mapeamento de homozigotia e análise de ligação, em quatro famílias merosina-negativas, um locus de DMC numa região de 16 cM de 6q2, na vizinhança do gene da cadeia M da laminina (Zmax = 5,6), e excluíram essa ligação em três famílias consanguíneas merosina-positivas [34]. Em 1995, Helbling-Leclerc e colaboradores publicaram as primeiras mutações do gene da cadeia α2 da laminina (LAMA2) como causa da DMC com deficiência de merosina: em duas famílias identificaram duas variantes homozigóticas diferentes, uma alteração do local aceitador de splicing do exão 31 com perda de 193 pb do transcrito e uma variante nonsense (Gln1241Ter, designação publicada na numeração original, sem correspondência normalizada confirmada), e anteciparam que a localização extracelular da laminina-2 poderia permitir estratégias terapêuticas de reposição [14, 35]. Em paralelo, Sunada e colaboradores demonstraram que a merosina é um ligando natural do α-distroglicano e que o gene da cadeia M da laminina se situa na região do locus dy do ratinho distrófico descrito em 1955, cuja deficiência de merosina abrange músculo esquelético, músculo cardíaco e nervo periférico [14].

A nomenclatura acompanhou a biologia: a merosina passou a chamar-se laminina-211 por ser formada pelas cadeias α2, β1 e γ1; a abreviatura MDC1A deriva de merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A; e a classificação imuno-histoquímica em deficiência completa ou parcial perdeu centralidade quando o diagnóstico passou a assentar na identificação de variantes bialélicas, também porque a deficiência de laminina α2 pode ser secundária a defeitos da via do distroglicano [1]. A forma de início tardio passou a designar-se LGMD R23 na reclassificação das distrofias das cinturas do 229.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC) [1, 4]. Mais recentemente, Hinkley e colaboradores propuseram as designações LAMA2-RD1 (doentes cujo marco motor máximo é sentar-se) e LAMA2-RD2 (doentes que adquirem marcha independente até aos 3,5 anos), e o 283.º workshop do ENMC, em 2025, adotou de forma pragmática a distinção entre subtipos DMC e LGMD, reconhecendo a necessidade de harmonizar a nomenclatura antes de futuros ensaios clínicos [12, 24].

1.3. Panorama histórico de LARGE1

O gene LARGE foi caracterizado em 1999 num segmento de 22q12.3-q13.1 estudado por conter genes relacionados com meningiomas, como novo membro da família das N-acetilglucosaminiltransferases, com expressão ubíqua; com mais de 664 kb e 16 exões, é um dos maiores genes humanos [11]. Em 2001, a mutação do ratinho myodystrophy (myd), com distrofia muscular grave, foi localizada no homólogo murino (deleção intragénica dos exões 4 a 7), com redução da glicosilação do α-distroglicano; o modelo mostrou também migração neuronal anómala no córtex, cerebelo e hipocampo, envolvimento cardíaco e alterações do eletrorretinograma [6, 11]. Em 2003, Longman e colaboradores estudaram 36 doentes com distrofia muscular associada a défice intelectual, alterações cerebrais estruturais ou imunomarcação anómala do α-distroglicano, não ligados aos loci conhecidos; após exclusão por ligação em sete famílias, a sequenciação do gene humano LARGE nas restantes 29 identificou uma única doente, uma rapariga de 17 anos com DMC, défice intelectual profundo, alterações da substância branca e anomalias estruturais subtis na RM cerebral, cuja biópsia mostrava redução da imunomarcação do α-distroglicano, com uma forma de menor peso molecular que conservava alguma ligação à laminina; os autores propuseram a designação MDC1D [6]. Em 2007, van Reeuwijk e colaboradores descreveram uma deleção intragénica de 63 kb numa família com síndrome de Walker-Warburg, demonstrando que o gene, como outros da glicosilação do α-distroglicano, origina um espetro clínico amplo [7]. A função enzimática foi esclarecida em 2012, quando Inamori e colaboradores mostraram que LARGE é uma glicosiltransferase bifuncional, com atividades xilosiltransferase e glucuroniltransferase, que sintetiza unidades repetidas [-3-xilose-α1,3-ácido glucurónico-β1-] necessárias à ligação do α-distroglicano aos ligandos com domínio G de laminina [13]. O gene foi entretanto renomeado LARGE1 (LARGE xylosyl- and glucuronyltransferase 1) [5, 21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A laminina-211 e a ligação da fibra muscular à membrana basal

As lamininas são glicoproteínas heterotriméricas formadas por uma cadeia pesada α e duas cadeias leves, β e γ, codificadas por genes distintos; cinco cadeias α, três β e três γ combinam-se em 15 isoformas com expressão específica de tecido e de fase do desenvolvimento [1]. A cadeia α2, codificada por LAMA2, integra a laminina-211 (antes laminina tipo 2 ou merosina) e a laminina-221 (laminina tipo 4 ou s-merosina) [1]. A laminina-211 é o principal componente da membrana basal extrassináptica do músculo esquelético: liga os resíduos glicosilados do α-distroglicano e a integrina α7β1, polimeriza em rede através do seu domínio N-terminal e liga-se ao colagénio IV e ao perlecano por intermédio do nidogénio; é também expressa nas células de Schwann do nervo periférico e no cérebro [1, 24]. No nervo, os recetores relevantes incluem o α-distroglicano, a integrina α6β1 e o GPR126 [24]. A cadeia α2 é ainda expressa na junção dermoepidérmica, no trofoblasto placentar e no miocárdio, o que fundamenta o diagnóstico por biópsia de pele e o diagnóstico pré-natal por vilosidades coriónicas [12, 23].

Na ausência de cadeia α2, a membrana basal passa a conter laminina-411, que não polimeriza nem se liga adequadamente aos recetores; a membrana basal fica mecanicamente frágil e a fibra é lesada pela própria contração [5]. Na biópsia observa-se aumento compensador das cadeias α4 e α5 da laminina [1, 26]. Os modelos murinos (dy/dy, dy2J/dy2J, dynmf417, dyW/dyW e dy3K/dy3K) reproduzem, em graus diversos, a fraqueza, a insuficiência respiratória e a neuropatia e mostraram, na musculatura, alterações do ciclo celular e da sobrevivência celular, inflamação, remodelação da matriz extracelular e fibrose; a apoptose foi demonstrada como mecanismo patogénico, pois a sobre-expressão de Bcl-2 ou a inativação de Bax prolongaram a sobrevida do modelo dyW/dyW [23, 24]. No nervo, os modelos mostram defeitos de separação axonal (axonal sorting) e de mielinização; no cérebro, rotura da barreira hematoencefálica, desregulação da aquaporina-4, ativação microglial e alteração da maturação dos precursores de oligodendrócitos [24]. As alterações da substância branca na RM humana não traduzem desmielinização, sendo atribuídas a ligações deficientes da lâmina basal com aumento do conteúdo de água [1]. Uma fibrose endomisial precoce e acentuada era já o traço histológico que orientou a descoberta da deficiência de merosina [26, 33].

2.2. Herança

O espetro LAMA2 é autossómico recessivo e resulta de variantes patogénicas bialélicas (homozigotia ou heterozigotia composta) [1]. Os heterozigotos são assintomáticos [1]. Mecanismos menos habituais devem ser considerados quando o estudo parental não confirma a heterozigotia de ambos os progenitores: uma deleção de grande dimensão num alelo que simula homozigotia, isodissomia uniparental segmentar do cromossoma 6 ou uma variante de novo num dos alelos [1]. Andrade e colaboradores, no Rio de Janeiro, descreveram uma criança filha de primos em primeiro grau com diabetes neonatal transitória e MDC1A, em que a homozigotia para a variante NM_000426.4:c.7490_7493dup, p.(Asp2498GlufsTer4), resultava de isodissomia paterna segmentar entre 6q22.33 e 6q27, e não da consanguinidade; apenas o pai era portador [20].

2.3. Espetro de variantes e correlação genótipo-fenótipo

O gene ocupa mais de 260 kb; a descrição original da estrutura genómica (1996) contava 64 exões, mas o transcrito de referência atual tem 65 exões e codifica uma proteína de 3118 aminoácidos, clivada no resíduo 2580 num fragmento N-terminal de 300 kDa e num C-terminal de 80 kDa, que permanecem associados [9, 10, 36]. Em dezembro de 2017 a base de dados LOVD de LAMA2 continha 486 variantes únicas, 309 associadas a doença; a atualização de Oliveira e colaboradores acrescentou 61 variantes em 86 doentes de vários países [37]. A maioria das variantes patogénicas são variantes de nucleótido único ou pequenas deleções e duplicações dispersas pelo gene, mas as variantes do número de cópias (CNV) têm peso próprio [1]. Numa série do Centro de Genética Médica Dr. Jacinto Magalhães (Porto), a combinação de sequenciação genómica integral e análise de ADN complementar detetou 96% dos alelos mutados (50/52) em 26 doentes, e a primeira grande deleção totalmente caracterizada, envolvendo o exão 56, estava presente em 31% dos doentes [38]. Na revisão subsequente de 52 doentes estudados ao longo de 10 anos, as grandes deleções e duplicações representavam 18,4% dos alelos mutados, com dois possíveis pontos quentes (exões 3–4 e região 3' entre os exões 56 e 65) [39]. O consenso diagnóstico internacional de 2014 estimava que mais de 25% dos doentes tivessem um rearranjo não identificável por sequenciação de Sanger [26], e na coorte chinesa de Tan e colaboradores as CNV estavam presentes em 26,4% dos sobreviventes e 50,0% dos falecidos (p = 0,029) [40].

A gravidade depende da idade de início, do tipo de variante e do seu efeito na proteína [1]. Variantes de perda de função bialélicas associam-se, em regra, a ausência completa de laminina α2 e ao fenótipo congénito grave; a deficiência parcial, causada por variantes missense ou in-frame em pelo menos um alelo (incluindo variantes em cisteínas conservadas do braço curto), associa-se a início mais tardio e progressão mais lenta [1, 23]. Há exceções relevantes: deleções in-frame que afetam o domínio G N-terminal, crítico para a ligação ao α-distroglicano e às integrinas, produzem doença grave apesar de alguma proteína detetável [26]; um doente homozigoto para uma variante nonsense adquiriu marcha [1]; a variante NM_000426.4:c.4645C>T, p.(Arg1549Ter) associou-se a fenótipos ligeiros, possivelmente por splicing alternativo in-frame do exão 32, mas foi também identificada em doentes graves [23]; e há variabilidade intrafamiliar extrema, como numa fratria italiana com duas irmãs homozigóticas para a mesma variante de perda de função, uma grave e outra ligeira [1, 23]. Numa série britânica de 51 doentes, a ausência de merosina associou-se a apresentação mais precoce (antes dos 7 dias), menor probabilidade de marcha independente e maior necessidade de alimentação entérica e de ventilação; 55% das mutações situavam-se nos exões 14, 25, 26 e 27 [26, 41]. Na coorte chinesa, as variantes nonsense eram mais frequentes na forma congénita (56,9%) do que na LGMD R23 (21,4%), e as missense predominavam na LGMD R23 (71,4% contra 12,9%) [40]. Na coorte brasileira de Camelo e colaboradores, as variantes no domínio LG associaram-se a malformações cerebrais (p = 0,016) e as variantes nulas a envolvimento do sistema nervoso central [42].

2.4. Variantes notáveis normalizadas

A tabela seguinte reúne variantes destacadas pelo GeneReviews e por coortes populacionais. As descrições foram normalizadas no transcrito MANE Select NM_000426.4 com o VariantValidator; a numeração de ADN complementar e de proteína coincide com a do transcrito anterior NM_000426.3 usado na literatura [8]. Duas descrições do GeneReviews foram corrigidas na normalização: c.2901C>A corresponde a p.(Cys967Ter) e não a p.Cys976Ter, e a deleção c.397-4337_639+877del estende-se do intrão 3 ao intrão 4, removendo o exão 4 (designação usada nas coortes chinesas) [1, 8, 40].

2.5. LARGE1 e a glicosilação do α-distroglicano

O α-distroglicano é uma proteína extracelular do complexo distrofina-glicoproteínas que liga a laminina da membrana basal através das suas cadeias de açúcares, enquanto o β-distroglicano, transmembranar, liga a distrofina no interior da fibra; a glicosilação é indispensável à ligação à laminina, e a sua falência torna a fibra vulnerável e perturba a migração neuronal, com sobremigração através da pia-máter e córtex em calçada (lisencefalia tipo II) [29, 46, 47]. A via de O-manosilação começa com as O-manosiltransferases POMT1 e POMT2, que catalisam o primeiro passo; POMGNT1 e POMGNT2 catalisam o segundo passo da síntese do núcleo O-manosilglicano; FKTN e FKRP transferem ribitol-fosfato para as cadeias de açúcar, a partir do CDP-ribitol sintetizado por CRPPA (ISPD); e, no núcleo M3 fosforilado por POMK, B4GAT1 deposita o iniciador sobre o qual atua LARGE1 [5, 29, 46]. LARGE1 alonga o iniciador de glucuronil-β1,4-xilose depositado por B4GAT1, construindo o polímero repetido de xilose e ácido glucurónico (matriglicano) que liga a laminina-211, a agrina, o perlecano e a neurexina [5, 13]. A perda de atividade gera um α-distroglicano hipoglicosilado, de menor peso molecular, com ligação à laminina reduzida ou ausente [5, 6]. Numa família com rearranjo de LARGE1, as atividades de POMT e POMGnT em linfoblastos eram normais, o que confirma que o defeito não afeta a iniciação da O-manosilação [48]. A gravidade acompanha a atividade residual: a primeira doente conservava algum α-distroglicano capaz de ligar laminina e tinha o fenótipo MDC1D, enquanto uma deleção intragénica de 63 kb causou síndrome de Walker-Warburg [6, 7]. O livro de Saudubray classifica a doença como LARGE1-CDG, uma doença congénita da O-glicosilação com envolvimento do cérebro, olho e músculo [46].

As variantes descritas incluem as duas primeiras mutações humanas, em heterozigotia composta: c.1525G>A, p.(Glu509Lys), no exão 13, num resíduo conservado do segundo domínio catalítico, e uma inserção de um nucleótido no exão 15 (1999insT na numeração original, não normalizada) que cria um codão de terminação no codão 693; ambas impedem a localização da enzima no complexo de Golgi e a hiperglicosilação do α-distroglicano em estudos funcionais [6, 8, 11]. A proteína tem um domínio transmembranar N-terminal, um domínio coiled-coil e dois domínios catalíticos [11]. Foram descritas ainda a deleção intragénica de 63 kb em homozigotia (do intrão 8 ao intrão 10, incluindo os exões 9 e 10) na família com Walker-Warburg [7, 11]; a variante c.1483T>C, p.(Trp495Arg), em homozigotia num de 81 doentes italianos com DMC e glicosilação defeituosa do α-distroglicano [8, 17]; heterozigotias compostas com variantes de deslocação do quadro de leitura numa série de 27 doentes com distroglicanopatia [11]; e uma inserção-deleção complexa no intrão 10, em homozigotia, numa família consanguínea libanesa com duas irmãs com défice intelectual moderado e malformações cerebelosas, que não era visível na sequenciação das regiões codificantes e só foi detetada por análise de ADN complementar e PCR quantitativa [16, 48]. As descrições c.1525G>A e c.1483T>C coincidem com o transcrito MANE NM_133642.5 [8]. O consenso diagnóstico de 2014 refere que deleções genómicas e deleções-inserções foram descritas sobretudo em POMT2 e LARGE [26].

2.6. Fenótipos alélicos e investigação recente

O GeneReviews, revisto em 2020, não reconhece fenótipos alélicos além do espetro LAMA2 [1]. Publicações dos últimos 12 meses alargam essa fronteira, ainda com evidência limitada: em dois irmãos de uma família iraniana, entre 200 famílias com doença de Charcot-Marie-Tooth, uma variante missense homozigótica NM_000426.4:c.2916T>G, p.(Phe972Leu) cossegregava com polineuropatia sensitivo-motora axonal sem sinais de distrofia muscular [49]; e um estudo de associação em três coortes de doentes descreveu variantes ultrarraras de LAMA2, em heterozigotia, como fatores de risco para demência frontotemporal, afasia progressiva primária logopénica e doença do neurónio motor (razões de probabilidades entre 1,78 e 9,57, com valores de p entre 0,023 e 0,036), com defeito de secreção in vitro em parte das variantes missense [50]. Nenhum destes achados altera, por enquanto, o aconselhamento de heterozigotos, que as fontes clínicas descrevem como assintomáticos [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto

As manifestações do espetro LAMA2 formam um contínuo entre a DMC tipo 1A, grave e de início neonatal, e as formas de início tardio, da infância à idade adulta, com fenótipo de distrofia das cinturas [1]. A forma congénita é a mais frequente e relativamente homogénea, associada em regra a ausência completa de merosina; a forma mais ligeira associa-se a merosina residual, embora haja exceções e variabilidade intrafamiliar que sugerem modificadores [23]. Cerca de dois terços dos doentes com deficiência completa têm sintomas ao nascimento e o terço restante até aos 6 meses [23]. Na coorte do Dubowitz Neuromuscular Centre (Londres, 46 doentes seguidos entre 1985 e 2019, mediana de seguimento de 7,8 anos), 57% dos doentes com deficiência completa tiveram início no primeiro mês, 30% entre o primeiro e o sexto mês e 13% entre o sexto mês e o primeiro ano; a hipotonia e a fraqueza dos flexores cervicais estavam presentes em todos os avaliados, a pobreza de movimentos em 91%, as dificuldades alimentares em 56,7%, contraturas ou pé boto em 28%, choro fraco em 22,6%, fraqueza facial em 21%, torcicolo em 10% e dificuldade respiratória em 10% [9]. Na mesma coorte, a diminuição dos movimentos fetais foi o achado pré-natal mais comum (5/22), 6 de 24 crianças nasceram pré-termo e 8 de 23 por cesariana [9].

3.2. Distrofia muscular congénita relacionada com LAMA2 (MDC1A)

Função motora. O desenvolvimento motor está atrasado e frequentemente estagnado; a maioria senta-se, mas raramente adquire marcha independente [1]. A proporção que adquire marcha varia com a definição e a coorte: 2 de 33 doentes com deficiência completa numa série britânica (aos 3,6 e 4 anos); 1 de 42 na coorte do Dubowitz Neuromuscular Centre, com 5 doentes adicionais a dar passos com apoio e ortóteses (mediana 4,8 anos) e 4 deles a perder essa capacidade após uma mediana de 4,6 anos; 18,4% numa coorte chinesa de 116 doentes com a forma congénita (mediana 27 meses), na qual o controlo cefálico foi adquirido por 76,3% (mediana 6 meses) e a posição de sentado por 92,6% (mediana 11 meses); e 15% segundo o GeneReviews, citando a série de Geranmayeh [1, 9, 23, 40]. A deterioração motora concentra-se entre os 6 e os 9 anos e acompanha a progressão rápida das contraturas [40]. A fraqueza tem gradiente proximodistal, predomina nos membros superiores e na flexão cervical; o padrão de fraqueza axial e cervical com envolvimento predominante da cintura escapular, aliado a CK elevada, é considerado um elemento de reconhecimento [9]. Num estudo transversal brasileiro de 44 doentes (2 a 25 anos), 81,8% eram não ambulantes e o domínio D2 da escala Motor Function Measure 32 diminuía 4,2% por ano nesse grupo [51]. No estudo prospetivo do National Institutes of Health, a pontuação total da MFM32 nos doentes não ambulantes diminuiu 2,16 pontos por ano [23].

Contraturas e coluna. As contraturas instalam-se no primeiro ano nos ombros, cotovelos, ancas e joelhos e, mais tarde, nas articulações temporomandibulares, distais e na coluna cervical; progridem lentamente mesmo com fisioterapia diária e limitam as atividades de vida diária; pode haver hiperlaxidão das falanges distais [1]. Na coorte londrina, 76% dos doentes com deficiência completa tinham contratura de flexão do cotovelo superior a 30° numa mediana de idade de 6,7 anos, com progressão linear de 6,6° por ano no cotovelo e 3,1° por ano no joelho; 71% tinham contraturas dos flexores longos dos dedos [9]. A escoliose surge na primeira década, agravada pela lordose torácica e lombar, e contribui para a insuficiência respiratória por restrição torácica e compressão das vias aéreas [1]. A estimativa de Kaplan-Meier da idade mediana de escoliose foi de 6,8 anos, o ângulo de Cobb progrediu 5,3° por ano e mais de 80% dos doentes tinham escoliose aos 10 anos; 9 de 33 doentes com escoliose foram operados (mediana 11,6 anos) [9]. A rigidez cervical, a hiperlordose lombar e cervical e a luxação da anca são frequentes [9, 24].

Sistema respiratório. A insuficiência respiratória é restritiva, por fraqueza dos músculos intercostais e acessórios com rigidez progressiva da parede torácica, e o diafragma é relativamente poupado (ausência de queda significativa da capacidade vital forçada [CVF] da posição sentada para supina) [1, 24]. A tosse ineficaz conduz a infeções de repetição, atelectasias e risco de insuficiência respiratória aguda [1]. O GeneReviews descreve dois períodos de maior necessidade de suporte ventilatório: do nascimento aos 5 anos nas crianças mais graves e dos 10 aos 15 anos por progressão da doença restritiva; nesta idade os sinais clássicos de hipercapnia (cefaleias, sonolência) são frequentemente substituídos por infeções, má progressão ponderal, tosse fraca e cansaço nas refeições [1]. Na coorte londrina, 57,7% dos doentes com deficiência completa foram internados por complicações respiratórias antes dos 2 anos; na primeira espirometria (mediana 8,7 anos), 23 de 25 tinham CVF inferior a 60% do previsto e 14 inferior a 40%, com declínio anual de 2,9%; 22 de 42 iniciaram ventilação não invasiva (VNI) noturna, com idade mediana estimada de 11,7 anos, e apenas um foi traqueostomizado [9]. No registo internacional CMDIR, 24 de 60 crianças tinham iniciado VNI até aos 5 anos [12]. O 283.º workshop do ENMC sintetiza as séries publicadas: sintomas respiratórios no início em 10–20% dos doentes, um primeiro período crítico por volta dos 24 meses e VNI em 30–48% numa mediana de cerca de 12 anos [24]. Pode surgir hipertensão pulmonar secundária [1].

Alimentação, crescimento e metabolismo. As dificuldades de sucção, mastigação e deglutição, o refluxo gastroesofágico e a aspiração são comuns; numa série de 46 doentes, 17 precisaram de alimentação entérica, habitualmente no primeiro ano, e as crianças com a forma precoce não atingem peso normal [1]. Na coorte londrina, 17 de 29 doentes com dados ponderais estiveram abaixo do percentil 2,5; 16 tinham obstipação crónica e 8 refluxo significativo; 20 fizeram gastrostomia (mediana 5 anos) e 63% dos gastrostomizados mantinham alimentação oral [9]. A hipoglicemia é uma complicação reconhecida: numa coorte brasileira de 48 doentes com a forma congénita, 31,2% tiveram pelo menos um episódio sintomático e 16,6% dois ou mais, todos no grupo não ambulante, com maior risco nos doentes com peso extremamente baixo, ventilação, dispositivos de alimentação e pior deglutição, e menor risco na presença de pelo menos uma variante missense [52]. No registo CMDIR, os episódios em crianças com doença muscular congénita tinham características de hipoglicemia cetótica, com acidose metabólica e cetonúria [53]. A coorte do Qatar descreveu ainda nefrocalcinose, osteopenia de início infantil e paragem cardíaca [43].

Face, boca e olhos. A fraqueza facial e a macroglossia instalam-se na primeira infância, com fácies miopática alongada, boca aberta e protrusão lingual, e dificultam a alimentação e a fala [1]. A limitação dos movimentos oculares pode surgir aos 2 anos, sobretudo do olhar para cima, com oftalmoparesia horizontal e vertical superior evidente no fim da primeira década; não há ptose nem défice do olhar para baixo [1, 23]. A mordida aberta, a macroglossia e a hipoplasia do andar médio da face associada à VNI prolongada dificultam as provas funcionais respiratórias e a intubação [24].

Sistema nervoso central. A alteração da substância branca (hiperintensidade em T2 e FLAIR, hipointensidade em T1) nas regiões subcorticais e periventriculares, com preservação do corpo caloso e da cápsula interna, está presente em quase todos os doentes e é documentada de forma consistente a partir do primeiro ano de vida, por vezes desde o primeiro mês; não regride e não exige repetição da RM [1, 24, 26]. Não se correlaciona com a cognição nem com a gravidade clínica [1, 54]. As malformações corticais, de predomínio occipital e temporal (displasia cortical, polimicrogiria, paquigiria), ocorrem com frequência muito variável entre séries: cerca de 5% no consenso de 2014, 10–40% na revisão de 2020, cerca de 20% nas coortes britânica, brasileira e chinesa, 58% na suíça e mais de 50% numa coorte espanhola estudada a 3 T [23, 24, 26, 55]. A epilepsia ocorre em 8–35% segundo o GeneReviews e provavelmente em cerca de um terço ao longo da vida; as crises são sobretudo focais, com aura visual e sinais autonómicos (incluindo vómitos), e o eletroencefalograma mostra atividade epileptiforme occipital ou temporo-occipital [1, 24, 56]. Numa série espanhola de 25 doentes, a epilepsia surgiu em 36% (idade média de início 8 anos), foi refratária em 75% dos epilépticos e associou-se à extensão das malformações, mas não à função motora, ao volume da alteração da substância branca nem à merosina residual [56]. Numa revisão sistemática, a idade média de início foi de 5,78 anos nas formas precoces e 9,00 anos nas tardias [57]. A cognição é normal na maioria; o défice intelectual foi descrito em menos de 7% no GeneReviews e em 15,4% numa coorte brasileira de 52 doentes, onde as malformações e a epilepsia (ambas em 19,2%) se concentraram nos doentes não ambulantes [1, 42]. Numa observação de um centro de referência, 53% de 15 crianças tinham perímetro cefálico acima do percentil 90 [21]. Numa revisão de 2001 dos casos publicados, citada pelo OMIM, registaram-se défice intelectual em 6%, convulsões em 8%, envolvimento cardíaco subclínico em 3–35% e defeitos de migração neuronal em 4%, e 10–20% dos casos tinham CK máxima inferior a 1000 UI/L; numa série de 14 crianças, todas tinham alteração da substância branca, que surgia depois dos 6 meses e persistia, e cinco tinham hipoplasia cerebelosa com envolvimento variável da ponte, uma delas com agiria occipital, défice intelectual moderado e epilepsia de difícil controlo [14]. Foi descrita perda de capacidades cognitivas no fim da adolescência numa doente com deficiência parcial que tinha adquirido marcha [10].

Sistema nervoso periférico. Pode detetar-se desde os primeiros meses uma neuropatia sensitivo-motora ligeira a moderada, de predomínio desmielinizante com componente axonal, habitualmente sem relevância clínica; a eletromiografia mostra padrão miopático na maioria [1, 24]. Na coorte londrina, 6 de 13 doentes tinham velocidades de condução ligeiramente reduzidas [9].

Coração. O envolvimento cardíaco é sobretudo subclínico na infância: disfunção ventricular esquerda em cerca de um terço dos doentes no consenso de 2010, alterações ligeiras do ventrículo esquerdo ou do ritmo em 7 de 42 doentes londrinos (sem casos graves) e anomalias do strain longitudinal global em 33% de 21 doentes neerlandeses, com fração de ejeção reduzida em 3 [9, 27, 58]. A insuficiência cardíaca grave foi descrita em crianças e adultos, e o envolvimento parece mais relevante após a terceira década [23, 24, 27].

Osso. No estudo prospetivo neerlandês, 70% das crianças e 100% dos adultos tinham baixa densidade mineral do fémur e 38% tinham antecedentes de fraturas de fragilidade de ossos longos [24, 59].

Sobrevida. Na coorte londrina, 7 doentes com deficiência completa morreram numa mediana de 12 anos (7 a 17), por insuficiência respiratória após infeção viral, insuficiência respiratória súbita ou paragem cardiorrespiratória após vómitos; o doente vivo mais velho tinha 33,5 anos [9]. Na coorte chinesa morreram 24 de 130 doentes, sobretudo por pneumonia grave [40].

3.3. Forma de início tardio (LGMD R23)

O início varia entre a primeira infância e a idade adulta; a marcha independente é habitualmente adquirida, a fraqueza proximal progride lentamente com padrão de cinturas e, a longo prazo, pode surgir dependência de cadeira de rodas, escoliose e problemas respiratórios [1]. Contraturas marcadas, sobretudo dos cotovelos e dos tendões de Aquiles, síndrome de coluna rígida, hipertrofia ou pseudo-hipertrofia muscular e fenótipos semelhantes à distrofia de Emery-Dreifuss ou às doenças do colagénio VI são característicos [1, 23]. A CK máxima variou entre 593 e 6987 UI/L numa série, podendo ser apenas ligeiramente elevada no adulto [1]. A Orphanet descreve ainda hipertrofia dos gémeos, possível défice intelectual ligeiro, convulsões, enxaqueca e miocardiopatia dilatada [3]. Na coorte chinesa, todos os 14 doentes com LGMD R23 andaram (mediana 18 meses) e 35,7% tinham convulsões [40]. Na série de Gavassini (5 doentes de 4 famílias), o início variou entre 14 meses e 59 anos, todos permaneciam ambulantes entre os 17 e os 65 anos, três tinham hipertrofia dos gémeos, todos tinham alteração não progressiva da substância branca, três tinham défices executivos ou cognitivos e quatro tinham convulsões controladas ou possíveis; a biópsia mostrava deficiência parcial de LAMA2 com aumento de LAMA5 [15]. Uma rapariga de 11 anos apresentou-se inicialmente como neuropatia sensitivo-motora desmielinizante, com arreflexia e atrofia distal das mãos, antes de se reconhecer a distrofia [15]. A monitorização cardíaca detetou miocardiopatia dilatada subclínica e alterações do ritmo e da condução potencialmente graves, sobretudo após a terceira década [23]. Em Portugal, Marques e colaboradores descreveram dois doentes com deficiência parcial e a variante c.2461A>C em heterozigotia composta: um com envolvimento quase exclusivo do sistema nervoso central (défice cognitivo e epilepsia refratária) e exame muscular normal, e outro com disfunção cardíaca marcada, coluna rígida e fraqueza das cinturas; a RM cerebral foi decisiva para o diagnóstico [45]. Variantes de LAMA2 foram identificadas em 2–3% dos doentes com distrofias ligeiras ou LGMD no Reino Unido e na Dinamarca [23].

3.4. Distroglicanopatia relacionada com LARGE1

As distroglicanopatias formam um espetro que vai da DMC com malformações cerebrais e oculares graves até à LGMD, com ou sem défice intelectual, e o fenótipo de cada gene não é fixo [21, 26]. Para LARGE1, as fontes descrevem três níveis de gravidade. No extremo intermédio (MDC1D, tipo B6), DMC com défice intelectual profundo, alterações da substância branca e anomalias estruturais subtis, como na doente de 17 anos de Longman, ou défice intelectual moderado com malformações cerebelosas, como nas duas irmãs de Clarke [6, 32, 48]. No extremo grave (tipo A6), o gene associa-se aos fenótipos músculo-olho-cérebro e Walker-Warburg [7, 29, 60]. O consenso diagnóstico de 2014 refere, em doentes com mutações em LARGE, polimicrogiria frontal sem envolvimento infratentorial e, mais recentemente, quistos cerebelosos [26]. Os casos resumidos no OMIM ilustram o espetro: na família de Walker-Warburg, dois irmãos sauditas filhos de pais consanguíneos tinham hipotonia grave, arreflexia, fontanela alargada, cataratas, atrofia ótica e displasia retiniana, CK elevada, ventriculomegalia, hipoplasia cerebelosa (um com malformação de Dandy-Walker e hidrocefalia) e morreram aos 6 e 2 meses; o doente britânico com Walker-Warburg morreu às 8 semanas; um doente com fenótipo músculo-olho-cérebro tinha miopia, quistos cerebelosos, hipoplasia pontina com fenda e polimicrogiria frontoparietal; um doente de 14 anos com MDC1D tinha défice intelectual, nistagmo e eletrorretinograma anormal; e, na família libanesa, uma irmã andou aos 2 anos e a outra subia escadas com dificuldade aos 8, com fácies miopática, hipertrofia muscular, atrofia cerebelosa, ventriculomegalia e, numa delas, quistos cerebelosos e paquigiria frontal [16, 17]. As crises epilépticas são comuns nas distroglicanopatias sindrómicas, frequentemente desencadeadas por febre, focais ou multifocais com generalização secundária, e de controlo difícil por causa da malformação subjacente [5, 27].

Nas distroglicanopatias em geral, a CK está elevada 2 a 15 vezes o normal, há tendência para hipertrofia e pseudo-hipertrofia muscular (gémeos e língua), sinais piramidais e défice cognitivo, e as alterações da substância branca podem regredir, ao contrário do que sucede na deficiência de LAMA2 [21, 26]. A miocardiopatia dilatada é mais típica dos doentes com FKRP e FKTN, mas qualquer doente com distroglicanopatia deve ser considerado em risco [26, 27]. No síndrome de Walker-Warburg, o atlas de Smith descreve lisencefalia tipo II e malformação cerebelosa em 100%, ventriculomegalia em 95%, malformação de Dandy-Walker e hidrocefalia em 53%, encefalocelo occipital em 24%, malformação da câmara anterior em 91%, malformação retiniana em 100%, microftalmia em 53% e anomalias genitais em 65% dos rapazes; a maioria morre no primeiro ano e 5–10% sobrevivem além dos 5 anos [60]. O livro de Saudubray refere, para os síndromes de displasia cérebro-ocular com distrofia muscular, evolução habitualmente fatal antes do primeiro ano e defeitos testiculares frequentes nos rapazes [46].

3.5. Manifestações por sistema: tabela de síntese

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. O lactente hipotónico: hipotonia central ou periférica

A hipotonia de origem central é muito mais frequente do que a doença neuromuscular periférica como causa de lactente hipotónico; entre as causas neuromusculares neonatais, a mais comum é a distrofia miotónica congénita, seguida da miastenia neonatal, das DMC, das miopatias congénitas (nemalínica, miotubular) e, raramente, da atrofia muscular espinhal [32]. A anamnese deve incluir história familiar em três gerações com pesquisa de consanguinidade, movimentos fetais, polihidrâmnios, circunstâncias do parto e evolução da hipotonia [32]. Favorecem uma causa periférica um lactente alerta e reativo com hipotonia estável ao longo de horas ou dias, arreflexia e fraqueza dos membros; favorecem uma causa central ou metabólica a letargia e a progressão em horas ou dias; uma face muito miopática sugere distrofia miotónica ou miopatia miotubular, sendo a face, em regra, menos miopática nas DMC; as contraturas e o pé boto traduzem acinesia fetal [32]. A CK deve ser normal nas causas centrais e está elevada na maioria das DMC, sendo normal ou ligeiramente elevada na atrofia muscular espinhal e nas miopatias congénitas; uma CK elevada num lactente com sinais centrais obriga a considerar distroglicanopatias como a síndrome de Walker-Warburg ou a doença músculo-olho-cérebro, em que a hipotonia tem origem mista [32]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar agrupa o diagnóstico diferencial das DMC pela gravidade da hipotonia neonatal e por pistas evolutivas (envolvimento facial, alterações da motilidade ocular, artrogripose, envolvimento do sistema nervoso central, envolvimento sistémico e curso flutuante) [61].

4.2. Sinais que apontam para o espetro LAMA2

A suspeita de LAMA2-MD baseia-se em achados clínicos por idade de início, achados laboratoriais e de neuroimagem independentes da idade e história familiar [1]. No recém-nascido e no lactente, os sinais de alerta são hipotonia profunda com fraqueza, pobreza de movimentos com contraturas das grandes articulações, dificuldades alimentares com má progressão ponderal, aspiração e infeções respiratórias de repetição, atraso motor, fraqueza axial com mau controlo cefálico e ausência de sinais de doença do neurónio motor inferior, como fasciculações da língua e arreflexia [1]. A combinação de hipotonia, fraqueza axial cervical com predomínio da cintura escapular e CK elevada é considerada um elemento de reconhecimento útil [9]. Na revisão da AAN/AANEM, um estudo de classe II mostrou que a fraqueza congénita, a CK elevada e a alteração da substância branca na RM predizem o subtipo merosinopatia [28]. Os sinais de alerta respiratórios nos menores de 2 anos podem ser subtis: choro fraco, tosse ineficaz, engasgamento, má progressão ponderal, irritabilidade, infeções de repetição ou padrão respiratório paradoxal, muitas vezes sem dispneia [27]. A perda de peso, a letargia, as náuseas ou os vómitos após jejum, infeção ou cirurgia devem fazer pensar em hipoglicemia, que importa distinguir de crises epilépticas [24, 52].

Na criança mais velha ou no adulto, a forma tardia deve ser considerada perante fraqueza proximal tipo cinturas com contraturas precoces dos cotovelos e tendões de Aquiles, coluna rígida, CK elevada, miocardiopatia ou alterações da condução, e sobretudo perante alteração da substância branca na RM cerebral, que é o achado que distingue o espetro LAMA2 de outras causas de fenótipo Emery-Dreifuss ou de colagenopatia [1, 45]. Uma epilepsia de crises occipitais, com aura visual e vómitos, numa criança com hipotonia ligeira ou CK elevada também deve levar a pedir RM cerebral e estudo de LAMA2 [56, 57].

4.3. Sinais que orientam entre os subtipos de DMC

A visão geral do GeneReviews reúne pistas clínicas úteis, que a tabela resume [21].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e definição de caso

Não existem critérios clínicos de diagnóstico consensuais para a LAMA2-MD; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em LAMA2 [1]. Segundo as recomendações da ACMG/AMP, variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica, mas a identificação de duas variantes de significado incerto (VUS), ou de uma variante patogénica e uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. O 283.º workshop do ENMC reafirmou que o teste genético é o padrão de referência e deve ser obtido em todos os doentes sempre que possível; o teste deve ser oferecido nas formas graves de início precoce com hipotonia, fraqueza, CK superior a cinco vezes o limite superior do normal, alterações na RM cerebral e, quando disponível, ausência ou redução de laminina-211 na biópsia, e nas formas tardias com fraqueza, CK elevada, RM cerebral alterada ou redução de laminina-211 [24]. Os estudos de história natural em curso admitem como critério de inclusão duas variantes patogénicas, ou uma variante patogénica com evidência de suporte (biópsia, RM cerebral ou fenótipo compatível) [12, 24].

5.2. Exames complementares

Creatina cinase. No MDC1A, a CK pode exceder quatro vezes o normal nos primeiros anos; nas crianças que não andam é habitualmente superior a 1000 UI/L nos dois primeiros anos e desce depois progressivamente [1]. No registo CMDIR, os valores muito elevados do período neonatal desceram rapidamente nos primeiros meses [12]. O consenso de 2014 descreve a CK como consistentemente elevada na LAMA2-RD (tipicamente mais de cinco vezes o normal nos dois primeiros anos), elevada na maioria das distroglicanopatias, frequentemente normal ou ligeiramente elevada no colagénio VI e possivelmente normal no SELENON [26]. Foram descritos raros doentes com CK normal [23].

RM cerebral. É o exame com maior valor de orientação. A AAN/AANEM recomenda RM cerebral na suspeita de merosinopatia ou distroglicanopatia quando o risco da sedação é aceitável e há perito para a interpretar (nível B), lembrando que as alterações típicas da substância branca se encontram de forma consistente depois dos 6 meses [28]. O ENMC de 2025 recomenda, quando disponível, RM a 3 T com protocolo de epilepsia para avaliar malformações corticais [24]. Nas crianças, a alteração da substância branca pode ser confundida com leucodistrofia [21]; a preservação do corpo caloso e da cápsula interna e a ausência de regressão ajudam a distinguir [1, 26]. Dois irmãos com forma tardia tinham RM quase normal, e doentes de início muito tardio no adulto podem ter RM normal [1, 26].

Imagem muscular. A RM muscular, incluindo de corpo inteiro, assemelha-se à das miopatias do colagénio VI, com bandas de músculo poupado e afetado, mas com envolvimento mais frequente da face anterior da coxa e poupança descrita de grácil, sartório, vasto medial e reto femoral [1]. Numa coorte internacional de 27 doentes (2 a 62 anos), a substituição gorda predominou no subescapular, paravertebrais lombares, glúteos médio e mínimo, compartimento posterior da coxa e solear, com o mesmo padrão em doentes ambulantes e não ambulantes; o grau de substituição correlacionou-se com a duração da doença e o envolvimento do subescapular e dos glúteos distingue a LAMA2-RD das colagenopatias, apesar de um sinal em «sanduíche» semelhante ao do colagénio VI em adultos ambulantes [44]. A AAN/AANEM considera que a imagem muscular pode ser pedida (nível C), sobretudo nas colagenopatias e no SELENON, e o consenso de 2014 considera-a menos necessária na LAMA2-RD e nas distroglicanopatias, em que a RM cerebral e a IHQ orientam o diagnóstico [26, 28].

Eletrofisiologia. A eletromiografia mostra padrão miopático na maioria, mesmo na primeira infância; a condução nervosa pode revelar neuropatia ligeira; uma resposta decremental à estimulação repetitiva não é compatível com DMC e sugere síndrome miasténica congénita [1, 26]. O ENMC não recomenda eletroneurografia e eletromiografia de rotina em todos os doentes [24].

Biópsia muscular e de pele. A AAN/AANEM admite biópsia com imuno-histoquímica quando o subtipo não é evidente após o estudo inicial e o risco anestésico é aceitável (nível C), feita e interpretada em centro experiente (nível B) [28]. Na LAMA2-RD, a histologia mostra fibrose e substituição adiposa marcadas e precoces, por vezes infiltrado inflamatório, com degenerescência e regeneração; a imunomarcação revela ausência ou quase ausência de laminina α2 em todas as fibras e nos nervos intramusculares, com aumento compensador da laminina α5 (que também aparece em fibras em regeneração) [26]. Na deficiência parcial há redução em algumas fibras, com marcação dos nervos por vezes normal; a confirmação exige um segundo anticorpo dirigido ao fragmento de 300 kDa e a coerência com a clínica, porque a deficiência parcial também ocorre nas distroglicanopatias, em que os nervos intramusculares mantêm marcação [23, 26]. Num estudo de 9 doentes com deficiência parcial na IHQ e alteração da substância branca, só 2 tinham variantes causais claras em LAMA2 e 3 variantes possíveis, o que mostra que a deficiência parcial não é específica [10]. Na pele, a laminina α2 está ausente da junção dermoepidérmica, dos nervos sensitivos e de outras estruturas, sobretudo na deficiência completa, o que torna a biópsia cutânea uma alternativa menos invasiva [23, 26]. Com a generalização da sequenciação de nova geração, a biópsia passou a ser frequentemente precedida pelo teste genético e reservada aos casos sem diagnóstico molecular [21, 24].

Investigação dirigida a LARGE1 e às distroglicanopatias. A IHQ deve usar um anticorpo contra o epítopo glicosilado do α-distroglicano (e não contra a proteína central), que mostra ausência, quase ausência ou redução da marcação; o Western blot mostra redução e desvio para menor peso molecular da banda glicosilada; o β-distroglicano normal distingue a deficiência primária de α-distroglicano da secundária às distrofinopatias; e há redução secundária de laminina α2 com preservação de β1 e γ1 [26]. O grau de deficiência não se correlaciona necessariamente com a gravidade, e os anticorpos comerciais exigem validação [26]. O ensaio de sobreposição de laminina mede a capacidade residual de ligação, e as atividades de POMT e POMGnT em linfoblastos ou fibroblastos são normais na doença por LARGE1, o que situa o defeito a jusante na via [5, 26, 48]. A redução do α-distroglicano glicosilado estabelece a distroglicanopatia mas não identifica o gene; LARGE1 exige variantes bialélicas, e uma sequenciação codificante negativa não exclui o gene quando a bioquímica e a ligação apontam para ele [5, 48].

5.3. Teste genético: estratégia e limites

O GeneReviews propõe três abordagens: teste de gene único quando o fenótipo é sugestivo, com sequenciação primeiro e análise dirigida de deleções e duplicações (MLPA ou microarray) se só uma ou nenhuma variante for encontrada; painel multigénico de distrofias musculares; ou sequenciação do exoma (ou genoma) nos fenótipos atípicos, com análise de deleções e duplicações exónicas se o exoma não for diagnóstico [1]. Segundo dados de Oliveira e colaboradores citados no GeneReviews, a sequenciação deteta cerca de 80% das variantes patogénicas e a análise de deleções e duplicações cerca de 20% [1]. Estes valores descrevem a proporção de variantes detetáveis por cada método e não a sensibilidade clínica do teste num doente; a sequenciação com análise de CNV identifica variantes em quase todos os doentes com suspeita bem fundamentada [23, 38]. O ENMC de 2025 considera a sequenciação completa de LAMA2 (Sanger ou sequenciação de nova geração) o teste de primeira linha, sendo válidos o gene único, os painéis, o exoma e o genoma (incluindo rápido); nos doentes com deficiência comprovada de laminina-211 e sequenciação codificante negativa, recomenda análise de dosagem e de regiões intrónicas; a sequenciação de ARN e a sequenciação de leitura longa podem aumentar o rendimento, mas permanecem sobretudo em contexto de investigação, e o estudo de splicing por RT-PCR em ARN de sangue periférico tem sucesso limitado e não substitui a análise de músculo [24]. Variantes intrónicas profundas, sinónimas com efeito no splicing ou variações neutras em número de cópias (como inversões) podem ser identificadas por genoma ou ARN [23].

O consenso de 2014 lista armadilhas práticas: o «segundo alelo em falta» por rearranjo não detetado; a falsa homozigotia por deleção no outro alelo, que obriga a confirmar homozigotias por estudo parental; as variantes reguladoras ou intrónicas profundas; e a necessidade de evidência inequívoca de doença (por exemplo, deficiência imuno-histoquímica) antes de presumir um alelo em falta [26]. Perante variantes candidatas em mais do que um gene, o algoritmo clínico deve ser usado em sentido inverso para confirmar a plausibilidade fenotípica; perante um fenótipo convincente e um resultado negativo, deve interrogar-se a plataforma quanto a exões mal cobertos, deleções e alterações intrónicas [26]. A revisão da AAN/AANEM de 2015, baseada em literatura anterior à sequenciação de nova geração, encontrou taxas de deteção de 20–46% para as DMC em geral, deteção elevada de LAMA2 na deficiência completa de merosina e menos consistente na parcial, e 30–66% nas distroglicanopatias; estes números têm hoje sobretudo valor histórico [28].

Um relatório genético adequado deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000426.4 para LAMA2; NM_133642.5 para LARGE1), a nomenclatura HGVS de ADN e de proteína, a zigosidade e a fase quando determinada, a classificação ACMG/AMP de cada variante, os métodos (incluindo análise de CNV) e as limitações [1, 8]. Quando a literatura usa descrições antigas (como nas primeiras variantes de LARGE), estas devem ser indicadas a par da descrição normalizada [6, 8]. O rastreio neonatal não está disponível para a LAMA2-RD [23].

5.4. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

O MDC1A deve distinguir-se de outras doenças com hipotonia profunda (postura em rã), deformidade torácica e problemas respiratórios e alimentares: outras DMC, miopatias congénitas, síndromes miasténicas congénitas e atrofia muscular espinhal; nenhuma destas cursa tipicamente com deficiência de laminina α2 na IHQ de músculo ou pele nem com alteração da substância branca na RM cerebral [1]. Nas miopatias congénitas pode haver melhoria progressiva do tónus e da força, a CK é próxima do normal, a biópsia mostra alterações estruturais e as contraturas estão ausentes mesmo nas formas graves; as miopatias metabólicas congénitas apresentam envolvimento multissistémico (fígado, coração) [1, 32]. A fraqueza facial ou oculomotora grave das miopatias congénitas não se encontra nas fases iniciais das DMC, mas pode surgir nas fases tardias da deficiência de LAMA2 e das distroglicanopatias [21].

Na forma tardia, o diagnóstico diferencial é o das fraquezas de tipo cinturas com início na infância [1]. As distrofias de Emery-Dreifuss (EMD, FHL1, LMNA) partilham contraturas dos cotovelos, CK elevada e rigidez espinhal, mas têm doença cardíaca com defeitos de condução e arritmias em todos os afetados e não têm as alterações cerebrais da LAMA2-MD; a miopatia de Bethlem partilha contraturas dos cotovelos e Aquiles, que podem ser mais incapacitantes do que a fraqueza, e na ausência de alterações cutâneas o diagnóstico diferencial é difícil, ajudando a RM muscular [1]. O padrão de envolvimento do subescapular e dos glúteos na RM de corpo inteiro distingue a LAMA2-RD das colagenopatias [44]. No livro Clinical Cardiogenetics, a doença relacionada com FKRP (LGMD2I/MDC1C) e a distrofia de Fukuyama são apresentadas como distroglicanopatias com envolvimento cardíaco relevante (disfunção ventricular esquerda ou miocardiopatia dilatada em 30–80% dos doentes com LGMD2I e na maioria dos doentes com Fukuyama até aos 10 anos), o que reforça a vigilância cardíaca quando o diferencial recai sobre este grupo [63].

O quadro do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar compara as duas formas principais de DMC: a forma merosina-negativa associa atrofia e fraqueza muscular mais marcadas, dismorfismo facial, retrações fibrotendinosas difusas, cifoescoliose acentuada, CK muito elevada, alteração da substância branca e palato ogival, enquanto a merosina-positiva tem retrações de predomínio distal e artrogripose mais frequente [61]. Esta divisão, útil historicamente, deve hoje ler-se à luz da classificação por gene, porque a deficiência de merosina pode ser secundária [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e documentos de referência

Não existe terapêutica modificadora da doença autorizada para o espetro LAMA2 nem para as distroglicanopatias; os cuidados são multidisciplinares, antecipatórios e dirigidos às complicações, e melhoram a qualidade de vida e a sobrevida [1, 21, 23]. Quatro documentos estruturam a prática. O consenso internacional de 2010 sobre o padrão de cuidados das DMC (Wang e colaboradores), obtido por inquéritos a peritos e famílias e por um workshop em Bruxelas em novembro de 2009, cobre neurologia, pneumologia, gastrenterologia, nutrição e saúde oral, ortopedia e reabilitação, cardiologia e cuidados paliativos [27]. A diretriz baseada em evidência da AAN/AANEM de 2015 (Kang e colaboradores) gradua as recomendações (níveis B e C) a partir de estudos sobretudo de classes II e III [28]. O GeneReviews (revisão de 2020) acrescenta tabelas de avaliação inicial, tratamento e vigilância específicas da LAMA2-MD [1]. O 283.º workshop do ENMC (Hoofddorp, janeiro de 2025; publicado em outubro de 2025) formulou as primeiras recomendações de peritos específicas da LAMA2-RD, com pontos de acordo por domínio, e propôs desenvolver diretrizes pelo método GRADE sob a forma de documento vivo [24]. Nenhum destes documentos resulta de ensaios clínicos na doença: várias recomendações respiratórias foram extrapoladas da distrofia de Duchenne e da atrofia muscular espinhal, e o próprio workshop de 2025 assinala que a fisioterapia e a reabilitação não demonstraram melhorar a função, a amplitude articular ou a progressão da escoliose [24, 27].

Fontes da tabela: [1, 24, 27, 28].

As divergências refletem a época e o âmbito. O intervalo de vigilância cardíaca passou de bienal (consenso de 2010, aplicado às DMC sem risco acrescido; série neerlandesa de 2024, a partir da segunda década) para anual com ECG, ecocardiograma e Holter no ENMC de 2025, uma recomendação de peritos motivada por relatos de mortes súbitas inexplicadas e por envolvimento mais relevante após a terceira década [24, 27, 58]. O consenso de 2010 recomendava a percussão intrapulmonar diária como técnica de recrutamento, enquanto o ENMC de 2025 a desaconselha como rotina e privilegia a hiperinsuflação e a insuflação-exsuflação [24, 27]. Na ausência de evidência comparativa, a escolha entre intervalos deve ser individualizada; neste artigo adota-se como referência o documento mais recente e específico (ENMC 2025), indicando os intervalos anteriores como mínimos.

7.2. Avaliação após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda, após o diagnóstico, avaliação de peso, estatura e estado nutricional; exame neurológico com força muscular e EEG perante crises, síncopes ou perdas de consciência inexplicadas; avaliação em consulta neuromuscular de motricidade grossa e fina, contraturas, pé boto e cifoescoliose, necessidade de ajudas técnicas, fisioterapia e terapia ocupacional; avaliação nutricional, de refluxo gastroesofágico, obstipação, secreções, risco de aspiração, posição de alimentação e saúde óssea (vitamina D e cálcio séricos); exame dentário antes dos 2 anos ou ao diagnóstico; função pulmonar e pesquisa de hipoventilação noturna, sobretudo perante infeções de repetição, má progressão ponderal, choro fraco ou cansaço nas refeições; avaliação do desenvolvimento, da linguagem e da cognição; avaliação cardiológica para miocardiopatia e arritmia; avaliação oftalmológica para oftalmoparesia; aconselhamento genético; e envolvimento do serviço social, coordenação de cuidados e, quando indicado, cuidados paliativos [1]. A visão geral das DMC acrescenta CVF sentado e deitado e gasometria, polissonografia nos doentes em que as provas são difíceis, avaliação de hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca direita nos doentes com envolvimento respiratório grave, e exame oftalmológico completo nas distroglicanopatias [21].

7.3. Cuidados respiratórios

A abordagem é proativa: sintomas iniciais subtis (sono perturbado, despertares frequentes, cansaço matinal, alterações do humor e da concentração) traduzem hipoxemia noturna e precedem cefaleias matinais, náuseas, uso de músculos acessórios e medo de adormecer associados à hipercapnia [27]. A espirometria deve ser feita sentado e deitado; uma diferença superior a 20% sugere fraqueza diafragmática, uma capacidade vital inferior a 60% do previsto prediz perturbação respiratória do sono e inferior a 40% hipoventilação noturna; nas crianças sem colaboração pode medir-se a capacidade vital do choro com máscara facial; a polissonografia deve incluir CO2 expirado ou transcutâneo [21, 27]. Na LAMA2-RD as provas funcionais são dificultadas pela mordida aberta e pela macroglossia, a tosse é mais fraca e as contraturas globais determinam a fisiologia de parede torácica rígida que deve baixar o limiar para estudos do sono [24].

A tosse assistida por insuflação-exsuflação mecânica é o padrão para doentes com fraqueza neuromuscular, sobretudo com pico de fluxo de tosse inferior a 270 L/min; na coorte londrina, 7 de 11 doentes com medição tinham valores inferiores a 160 L/min, o limiar absoluto habitualmente usado para indicar estes dispositivos em adolescentes e adultos [9, 27]. A VNI de longa duração está indicada, depois de tratados fatores reversíveis, perante hipercapnia diurna sintomática, hipoventilação noturna sintomática, hipercapnia ou hipopneias noturnas assintomáticas, má progressão ponderal, infeções respiratórias recorrentes (mais de três por ano), fadiga ou fraqueza muscular respiratória documentada [27]. A ventilação invasiva por traqueostomia reserva-se para infeções recorrentes, envolvimento bulbar grave com aspiração crónica, intolerância ou ineficácia da VNI, retenção de secreções não controlada ou preferência informada da família [1, 27]. A VNI prolongada por máscara facial ou nasal iniciada cedo pode causar hipoplasia do andar médio da face, que, somada às contraturas mandibulares, dificulta a alimentação e a via aérea; alternar interfaces e usar máscaras individualizadas reduz o risco, e a ventilação por peça bucal pode ser introduzida quando a ventilação se estende ao período diurno [24, 27].

O ENMC de 2025 sublinha a hiperinsuflação diária como técnica de recrutamento de volume pulmonar e de promoção do crescimento torácico nos primeiros oito anos, período de desenvolvimento pulmonar, com evidência limitada mas favorável; um declínio rápido da CVF com padrão obstrutivo deve fazer suspeitar compressão da via aérea por lordose torácica e motivar radiografias de perfil e tomografia, podendo indicar cirurgia vertebral [24]. A imunização universal contra pneumococo, gripe e COVID-19 é fortemente recomendada [24]; o consenso de 2010 recomendava profilaxia com palivizumab abaixo dos 2 anos, e o ENMC de 2025 recomenda disponibilizar anticorpo monoclonal contra o vírus sincicial respiratório aos doentes elegíveis, sem especificar o produto [24, 27]. O nirsevimab (Beyfortus®) está autorizado na UE desde 31 de outubro de 2022 para os recém-nascidos e lactentes na primeira época de VSR (50 mg abaixo de 5 kg e 100 mg a partir de 5 kg, em dose única IM). Desde 1 de agosto de 2024 abrange também as crianças até aos 24 meses que continuam vulneráveis na segunda época, com 200 mg [64]. O clesrovimab (Enflonsia®), em dose fixa de 105 mg, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época [65, 66]. O palivizumab (Synagis®), 15 mg/kg por mês, mantém-se para a prematuridade de 35 semanas ou menos, a displasia broncopulmonar e a cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa; a doença neuromuscular não consta dessas indicações [67]. As infeções respiratórias são a causa mais comum de internamento e morte nas DMC: perante sinais subtis (palidez, sonolência, perda de apetite, respiração paradoxal) ou saturação inferior a 94% ou abaixo do valor basal, a criança deve ser observada de imediato; o oxigénio isolado pode deprimir o estímulo respiratório e deve ser acompanhado de medição de CO2, preferindo-se ventilação com pressão positiva se houver retenção [27].

7.4. Cuidados intensivos, anestesia e cirurgia

Na insuficiência respiratória aguda, a VNI é a intervenção de primeira linha e o modo de dois níveis de pressão (BiPAP) o preferido; a ventilação invasiva deve ser minimizada e encurtada, com VNI planeada após a extubação para reduzir falências; o oxigénio de alto fluxo por cânula nasal deve ser evitado em favor da VNI precoce [24]. Antes de qualquer cirurgia ou anestesia, a AAN/AANEM recomenda discutir com a família o risco acrescido de complicações (nível B) e prolongar a monitorização pós-operatória (nível B) [28]. A preparação inclui avaliação da tosse e oximetria noturna, treino prévio em insuflação-exsuflação, introdução de VNI antes da cirurgia quando previsível, otimização nutricional e plano intestinal [27]. A combinação de macroglossia, rigidez cervical e hipoplasia do andar médio da face leva o ENMC a recomendar intubação por fibroscopia nos procedimentos eletivos [24]. O GeneReviews recomenda evitar a succinilcolina na indução anestésica, pelo risco de hipercaliemia e de alterações da condução cardíaca [1]. Num relato de Lisboa, uma criança de 9 anos com MDC1A e via aérea difícil foi intubada com sucesso combinando videolaringoscópio e fibroscópio flexível, sob indução inalatória com ventilação espontânea e anestesia total endovenosa sem bloqueio neuromuscular; os autores consideraram a hipertermia maligna um risco teórico e preferiram técnica sem agentes desencadeantes, opção local; o consenso de 2010 aconselha informar as famílias do risco de reações semelhantes à hipertermia maligna nas DMC, mais elevado nos doentes com SEPN1 (ver secção 10) [27, 68].

7.5. Alimentação, deglutição, hipoglicemia, saúde oral e fala

As crianças com DMC crescem habitualmente abaixo do esperado; isso é aceitável se estiverem bem, mas a estagnação exige avaliação, e a altura deve ser estimada por envergadura ou comprimento do cúbito quando as contraturas impedem a medição [24, 27]. O rastreio em cada consulta inclui duração das refeições (mais de 30 minutos é prolongado), frequência das refeições, infeções respiratórias, dificuldade em mastigar, engasgamento, modificação de texturas, stress familiar, autonomia e posição; perante alterações, a avaliação por especialista em deglutição deve incluir videofluoroscopia [27]. Como a aspiração silenciosa é possível na deficiência completa, recomenda-se avaliação basal da deglutição independentemente dos sintomas [23]. O GeneReviews recomenda limiar baixo para estudo radiológico da deglutição e gastrostomia nos problemas persistentes [1]. A sonda nasogástrica reserva-se para períodos curtos (doença aguda, cirurgia) e a gastrostomia ou jejunostomia é a via de eleição para alimentação entérica prolongada; não há consenso sobre a fundoplicatura de Nissen associada [27]. A AAN/AANEM recomenda que a equipa multidisciplinar proponha gastrostomia, com ou sem fundoplicatura, nas circunstâncias adequadas (nível B) [28]. O ENMC de 2025 recomenda considerar gastrostomia precoce perante estagnação do crescimento, episódios de hipoglicemia ou para apoiar a recuperação perioperatória, frequentemente antes da cirurgia de escoliose [24]. O refluxo trata-se com inibidores da bomba de protões e antiácidos; a obstipação exige atenção à textura, hidratação, posição e mobilização e, se necessário, laxantes, devendo evitar-se óleos de parafina pelo risco de aspiração [27].

A hipoglicemia deve ser procurada ativamente: os doentes não ambulantes, mais novos, com baixo peso e sem gastrostomia têm maior risco, e a glicemia deve ser medida perante letargia, vómitos ou náuseas, sobretudo após jejum, durante doença ou depois de cirurgia major [24, 52]. A prevenção assenta em refeições frequentes, evicção de jejum prolongado, protocolos para doença, stress metabólico e cirurgia, avaliação por nutricionista e endocrinologista e, se necessário, alimentação por sonda ou gastrostomia; os cuidadores devem ser treinados para reconhecer e tratar episódios [24, 53]. Episódios frequentes em crianças pequenas parecem melhorar após gastrostomia, uma observação ainda anedótica [24].

A saúde oral começa com consulta de odontopediatria antes dos 2 anos ou ao diagnóstico e revisões pelo menos semestrais, selagem de fissuras, limpeza profissional, flúor e antisséptico, e avaliação ortodôntica por volta dos 6 anos, atendendo ao risco de erosão por refluxo, má oclusão e infeções orais que contribuem para pneumonia [1, 27]. A terapia da fala é recomendada para as dificuldades de articulação e comunicação resultantes da fraqueza facial e da macroglossia; a cirurgia de redução da língua não é atualmente aconselhada pelo ENMC por risco elevado e evidência insuficiente [24]. A comunicação aumentativa e alternativa pode ser considerada e não prejudica o desenvolvimento da fala [1].

7.6. Ortopedia, reabilitação e saúde óssea

A prevenção começa no dia do diagnóstico, porque as contraturas, uma vez instaladas, dificilmente regridem: alongamentos ativos e passivos dos membros, bandas iliotibiais, pescoço, coluna e mandíbula, posicionamento noturno, talas, gessos seriados, programas de ortostatismo, colete e adaptação da cadeira de rodas, sem comprometer a função respiratória [27]. Os coletes devem respeitar a expansão torácica (por exemplo, o colete de Garches), com espirometria com e sem colete [27]. A AAN/AANEM recomenda referenciação a fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, mobilidade e cirurgia ortopédica (nível B) e admite exercícios de amplitude, ortóteses e alongamento do tendão de Aquiles em circunstâncias selecionadas (nível B); sugere evitar a toxina botulínica, que pode agravar a fraqueza de forma prolongada, salvo quando a contratura é mais incapacitante do que a fraqueza previsível (nível C) [28]. O ENMC de 2025 enquadra a reabilitação no modelo da Classificação Internacional de Funcionalidade, orientada por objetivos e pelas prioridades da família, reconhecendo a ausência de evidência de benefício funcional [24].

Na coluna, o consenso de 2010 propõe tratamento conservador inicial nas formas de início precoce e progressão rápida, técnicas sem fusão (hastes de crescimento, prótese costal expansível) quando a progressão não é controlada, e fusão definitiva quando o tórax amadureceu; no doente não ambulante a fusão deve ser extensa, da coluna torácica alta à bacia, e a hiperextensão cervical fixa pode exigir extensão até C3 [27]. O ENMC de 2025 recomenda adiar a cirurgia até à puberdade sempre que possível, para preservar o crescimento da coluna e do tórax e permitir uma única correção posterior; considera as hastes de crescimento tradicionais mais adequadas do que as magnéticas nas doenças neuromusculares (opinião de um perito); e descreve a preparação multidisciplinar (nutrição, VNI prévia, intubação por fibroscopia, acesso venoso central, hemoderivados disponíveis), a fusão da coluna torácica alta à lombar baixa poupando o sacro quando possível, e a extubação precoce para VNI [24]. O sucesso deve avaliar-se pela função e qualidade de vida e não apenas pela correção radiográfica [24]. A cirurgia da anca, do joelho e do membro superior tem indicações raras e deve pesar o risco de dor e recidiva [27]. Na AAN/AANEM, um estudo de classe III mostrou correção e paragem da escoliose e da obliquidade pélvica durante 2 anos após fusão, com efeito respiratório incerto [28].

Na saúde óssea, o ENMC de 2025 adota as recomendações do 274.º workshop do ENMC sobre doenças neuromusculares, propõe iniciar a monitorização pelo menos quando o doente deixa de andar, envolver um endocrinologista do osso e considerar os bifosfonatos como primeira linha nas fraturas de fragilidade, ainda sem evidência específica [24, 69]. O estudo neerlandês aconselha aporte adequado de vitamina D e cálcio e seguimento por densitometria ou índice de saúde óssea em todos os doentes [59]. As fontes consultadas não especificam doses para esta doença; na ausência de dose de diretriz, indicam-se as doses do rótulo de indicações análogas, por extrapolação. No RCM português do colecalciferol em solução oral (Vigantol®), a profilaxia no risco reconhecido de deficiência de vitamina D é de 667 a 1 334 UI por dia e o tratamento de suporte na osteoporose de 1 334 a 3 335 UI por dia, com contraindicação na hipercalcemia [70]. O ácido zoledrónico (Aclasta®) tem, no RCM europeu, indicação na osteoporose do adulto, com uma perfusão intravenosa única de 5 mg uma vez por ano, em pelo menos 15 minutos, com hidratação prévia e aporte adequado de cálcio e vitamina D; o mesmo RCM determina que não deve ser usado abaixo dos 18 anos, pelo que o uso de bifosfonatos em crianças com LAMA2-RD está fora das condições do rótulo [71].

7.7. Coração

Todos os doentes com DMC devem ter avaliação cardíaca basal (AAN/AANEM, nível B) [28]. Na LAMA2-RD, o ENMC de 2025 acordou avaliação anual com ECG, ecocardiograma e Holter; a utilidade de exames de segunda linha (RM cardíaca, strain) e a frequência ajustada ao risco individual ficaram por definir [24]. A série neerlandesa encontrou fragmentação do QRS e ondas Q na maioria dos doentes, que nas distrofias musculares não indicam necessariamente envolvimento cardíaco, e strain longitudinal global anormal em um terço, propondo ECG e ecocardiograma ao diagnóstico, pelo menos a cada dois anos a partir da segunda década e perante novos sinais [24, 58]. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50% deve considerar-se anormal nas DMC e, como a disfunção tende a agravar-se, o consenso de 2010 recomenda tratamento precoce mesmo na disfunção ligeira, sendo os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os bloqueadores beta os fármacos cardioprotetores mais apropriados [27]. O ENMC de 2025 admite iniciar precocemente inibidores da enzima de conversão, bloqueadores beta e eventualmente antagonistas da aldosterona, refere os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 como opção ainda a avaliar e considera não haver evidência que justifique tratamento preventivo [24]. As fontes consultadas não indicam fármacos, doses ou esquemas específicos da LAMA2-RD; por isso, este artigo não apresenta posologias, remetendo para a prática cardiológica geral. Nas distroglicanopatias, incluindo as relacionadas com LARGE1, o consenso de 2010 recomendava avaliação cardíaca pelo menos anual, dado o risco de miocardiopatia partilhado pelo grupo [27].

7.8. Epilepsia, cognição e educação

As crises tratam-se segundo as práticas habituais da neurologia pediátrica; no MDC1A são frequentemente controladas com valproato, mas podem ser refratárias nos doentes com displasia cortical e exigir politerapia [1, 27]. Na série espanhola, mais de metade dos doentes com epilepsia respondeu aos antiepilépticos e o valproato foi frequentemente usado em primeira linha, sem dados que mostrem superioridade sobre alternativas [24]. Nas distroglicanopatias o controlo é mais difícil; foram usados fenobarbital, valproato, carbamazepina, fenitoína, levetiracetam, clonazepam, zonisamida e acetazolamida, sem dados sobre dieta cetogénica, estimulação vagal ou cirurgia [27]. O ENMC recomenda avaliação neurocognitiva perante dificuldades escolares ou início de crises e uma avaliação neuropsicológica antes da entrada na escola, com atenção à atenção e às funções executivas, para evitar sobre e subestimulação [24]. A AAN/AANEM recomenda referenciação a apoio educativo especializado quando indicado (nível B) [28].

7.9. Cuidados paliativos, saúde mental e transição

Os cuidados paliativos são complementares aos cuidados com intenção curativa e devem integrar-se desde o diagnóstico, distinguindo diagnóstico limitante da vida de episódio ameaçador da vida; as discussões sobre fim de vida, individualizadas, devem preceder o primeiro evento grave, sobretudo nas formas mais graves como Walker-Warburg, e traduzir-se num plano escrito para emergências [27]. A dor (musculoesquelética, respiratória, gastrintestinal, iatrogénica) e a fadiga devem ser avaliadas sistematicamente, e as famílias beneficiam de apoio psicológico precoce [27]. A transição para os cuidados de adultos deve ser estruturada, iniciada cedo, com planos escritos e consultas conjuntas pediátricas e de adultos no último ano antes da transferência [24]. Os recursos educativos, legais e sociais citados no GeneReviews referem-se ao sistema dos Estados Unidos e variam entre países [1].

7.10. Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews recomenda evitar a succinilcolina na indução anestésica (risco de hipercaliemia e de alterações da condução) e as estatinas e outros hipolipemiantes (risco de lesão muscular) [1]. A AAN/AANEM sugere evitar a toxina botulínica salvo exceção [28]. O consenso de 2010 recomenda informar as famílias dos riscos de cirurgia eletiva fora de hospital pediátrico especializado [27]. O ENMC de 2025 recomenda evitar o oxigénio de alto fluxo por cânula nasal na insuficiência respiratória aguda, privilegiando a VNI, e a percussão intrapulmonar de rotina [24]. O jejum prolongado deve ser evitado pelo risco de hipoglicemia [24].

7.11. Particularidades das distroglicanopatias relacionadas com LARGE1

Os cuidados seguem o consenso de 2010 para as DMC e para as distroglicanopatias: consulta neuromuscular regular, atenção à epilepsia de difícil controlo e à deficiência intelectual, avaliação oftalmológica detalhada e seguimento de cataratas, défice visual e glaucoma nas formas graves, avaliação cardíaca basal e periódica, e cuidados respiratórios proporcionais à fraqueza [5, 27]. Nenhuma recomendação é específica de LARGE1 [5]. O uso de corticosteroides com esquemas da distrofia de Duchenne foi relatado nas distroglicanopatias, com prolongamento da marcha nos doentes que responderam, e alguns doentes com declínio rápido semelhante a miosite responderam parcialmente; trata-se de relatos, não de recomendação [21, 26].

7.12. Terapêuticas em investigação e situação regulamentar

Ensaios clínicos concluídos. O único ensaio de uma pequena molécula na LAMA2-RD foi o estudo de fase 1 CALLISTO (NCT01805024), promovido pela Santhera em colaboração com o National Institutes of Health, com omigapil, um inibidor da via apoptótica dependente de GAPDH e Siah1 que tinha melhorado a sobrevida do modelo dyW/dyW e reduzido a apoptose e a fibrose noutros modelos [23, 72, 73]. O estudo, aberto, sequencial e de dose ascendente, incluiu 20 doentes dos 5 aos 16 anos (10 com LAMA2-RD e 10 com distrofia relacionada com o colagénio VI) que receberam 4 semanas de veículo e 12 semanas de omigapil oral uma vez por dia, em coortes de 0,02, 0,04, 0,06 e 0,08 mg/kg/dia, ajustadas por um método adaptativo baseado na farmacocinética [72, 73]. A exposição aumentou um pouco mais do que proporcionalmente à dose, a dose que atingiu o intervalo de exposição pré-definido foi 0,06 mg/kg/dia, o fármaco foi em geral seguro e bem tolerado e não houve alterações consistentes nas avaliações clínicas, como seria de esperar numa duração de 12 semanas; os autores classificam a evidência como de classe IV [72]. Estas doses são de ensaio e não constituem posologia autorizada.

Os limites destes dados são evidentes: trata-se de um estudo de fase 1 sem grupo de controlo, com amostra pequena, duas doenças distintas e duração curta, desenhado para farmacocinética e segurança, pelo que a ausência de alteração clínica não informa sobre eficácia. Não há, até à data deste artigo, resultados publicados de ensaios de fase 2 ou 3 em LAMA2-RD ou em distroglicanopatias por LARGE1, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov com os termos LAMA2, merosin, congenital muscular dystrophy, LARGE1 e dystroglycanopathy não identificou ensaios intervencionais de terapêutica modificadora em recrutamento para estas doenças; esta pesquisa negativa não exclui estudos registados noutros repositórios [74].

Situação regulamentar.

A designação órfã reconhece a raridade e o potencial do produto e não equivale a autorização; a designação europeia estimava, à data, cerca de 0,04 doentes por 10 000 habitantes da União Europeia, aproximadamente 2000 pessoas [76]. A base oficial de designações órfãs da FDA, consultada em 7 de outubro de 2026, regista quatro designações para DMC ou para a forma por deficiência de merosina (omigapil, laminina-111 humana, IGF-1 e um vetor AAVMYO2 com FKRP), todas no estado «Designated» e nenhuma aprovada para a indicação órfã; a designação Fast Track do omigapil não consta dessa base e é referida apenas pelo promotor [75, 78].

Estratégias pré-clínicas. O GeneReviews limita-se a referir estratégias em investigação [1]. As revisões e os workshops descrevem abordagens complementares: proteínas de ligação (linker) que reparam a membrana basal, como a combinação de mini-agrina com a proteína αLNNd (domínio LN da laminina α1 ligado ao nidogénio-1), que restabeleceu a estabilidade da membrana basal e prolongou a sobrevida do modelo dyW/dyW para mais de 2 anos (cinco vezes a sobrevida habitual); a substituição proteica com laminina-111; a sobre-regulação do gene modificador LAMA1; o salto de exões por oligonucleótidos antisentido e a edição genómica; e o recurso a células estaminais musculares e células estaminais pluripotentes induzidas [23, 31]. Em 2019, Kemaladewi e colaboradores mostraram que a ativação transcricional de Lama1 por CRISPR com dCas9-VP64 veiculado por AAV9 prevenia a fibrose e a paralisia no modelo dy2J/dy2J e melhorava a doença mesmo quando iniciada em animais já sintomáticos, uma estratégia independente da mutação [79]. A fibrose é considerada um elemento central da doença e um alvo terapêutico [23]. Os modelos animais resumidos no OMIM documentam a evolução destas ideias: a expressão de LAMA2 humano apenas no músculo de ratinhos deficientes melhorou a morfologia muscular e a longevidade mas não impediu a paralisia progressiva dos membros posteriores, indicando que o nervo também tem de ser tratado (o mesmo problema reencontrado em 2026 com as proteínas de ligação); a mini-agrina estabilizou o α-distroglicano e a cadeia α5 da laminina; a sobre-expressão de Lama1 no músculo preveniu a distrofia em vários músculos; e a doxiciclina ou a minociclina, a sobre-expressão de BCL2 e a deleção da ciclofilina D melhoraram a sobrevida ou a patologia em modelos murinos [10, 14]. Nenhuma destas intervenções farmacológicas foi validada em doentes. Para LARGE, a sobre-expressão em mioblastos de doentes com Fukuyama, músculo-olho-cérebro e Walker-Warburg aumentou o α-distroglicano glicosilado, o que sugere que LARGE é um componente essencial e potencialmente contornável da via [11].

Novidades dos últimos 12 meses. Separam-se aqui os níveis de evidência. Na investigação pré-clínica, Reinhard e colaboradores publicaram em 2026 uma terapêutica génica com dois vetores AAV que exprimem duas proteínas de ligação derivadas de componentes endógenos, restabelecendo a ligação aos recetores e a polimerização; num modelo murino grave obtiveram melhoria histológica e funcional, mas a expressão exclusivamente muscular desmascarou a neuropatia periférica, corrigida exprimindo uma das proteínas sob promotor ubíquo, com restauração quase completa quando administrada no período neonatal e benefício significativo em fases avançadas [80]. Qin e colaboradores descreveram em 2026 a ativação epigenética de LAMA1 com um único vetor AAV, com melhoria fenotípica em modelos murinos e biodistribuição e segurança favoráveis em primatas não humanos juvenis e lactentes [81]. Nenhum destes programas tem, nas fontes consultadas, ensaio humano registado. Na investigação clínica, foi publicado em 2026 o seguimento de 1,5 anos do estudo neerlandês LAST STRONG (27 doentes com LAMA2-MD de 3 a 50 anos), em que a força medida por dinamometria aumentou e as escalas funcionais não variaram significativamente, sugerindo que a maioria das medidas não capta a progressão em períodos curtos [82]. Prosseguem estudos observacionais de história natural nos Estados Unidos (dos 0 aos 5 anos, iniciado em 2025), em Itália (biomarcadores e RM cardíaca, iniciado em 2025), em França, em Espanha e nos Países Baixos (extensão a 5 anos), e um estudo de prontidão para ensaios nas distroglicanopatias [74, 83]. Um programa de acesso expandido com células estaminais mesenquimatosas derivadas de tecido adiposo para DMC consta como já não disponível, sem resultados nas fontes consultadas [74]. No plano das recomendações, o 283.º workshop do ENMC foi publicado em outubro de 2025 [24]. No plano regulamentar, não houve nos últimos 12 meses autorizações, pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou pedidos aceites pela FDA para estas doenças segundo as fontes consultadas; a retirada da designação órfã europeia do omigapil ocorreu em dezembro de 2024, fora dessa janela [76].

Para LARGE1, a transferência génica sistémica de Large1 por AAV2/9 em ratinhos myd com mais de 34 semanas, já com doença avançada, restabeleceu o matriglicano, melhorou a função motora e respiratória e prolongou acentuadamente a sobrevida, demonstrando no modelo animal que a função muscular pode ser recuperada mesmo após o início de patologia grave [84]. Nas distroglicanopatias por défice de ribitol-fosfato (FKTN, FKRP, CRPPA), foram exploradas a suplementação com ribitol ou CDP-ribitol, oligonucleótidos antisentido e terapêutica génica, mas estas abordagens não se aplicam diretamente a LARGE1 [29].

Redes e associações. A ERN EURO-NMD (European Reference Network for rare Neuromuscular Diseases) é a rede europeia de referência para doenças neuromusculares raras [30]. As associações e registos citados pelas fontes incluem a Cure CMD (Estados Unidos) e o seu registo internacional CMDIR, com mais de 4000 participantes de mais de 90 países; as organizações de doentes que participaram no workshop europeu de 2023 (LAMA2-Europe, Voor Sara nos Países Baixos, ImpulsaT em Espanha, LAMA2-France, CMD-Turkey e LAMA2-Bulgaria); a AFM-Téléthon (França); a Muscular Dystrophy Association (Estados Unidos); a Muscular Dystrophy UK; a Japan Muscular Dystrophy Association; e o European Neuromuscular Centre (ENMC) [1, 24, 31]. As fontes consultadas não identificam associações específicas de Portugal ou do Brasil para esta doença.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos para familiares

Na maioria das famílias, ambos os progenitores de uma criança afetada são heterozigotos para uma variante patogénica de LAMA2, e os heterozigotos são assintomáticos [1]. O aconselhamento exige confirmar o estado de portador de ambos os progenitores. Se a variante só for encontrada num deles (com parentalidade confirmada), uma aparente homozigotia pode dever-se a uma grande deleção no outro alelo ou a isodissomia uniparental segmentar do cromossoma 6, e uma heterozigotia composta pode incluir uma variante de novo [1, 20]. Quando ambos os progenitores são heterozigotos, cada irmão tem, à conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; se apenas um progenitor for heterozigoto (por isodissomia ou variante de novo), o risco de os irmãos serem afetados não excede o da população geral [1]. Um irmão saudável de um doente tem dois terços de probabilidade de ser portador [21]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios; como a frequência de portadores na população é baixa, o risco de terem um filho afetado é superior ao da população geral mas inferior a 1% [1, 21]. Cada irmão de um portador obrigatório tem 50% de risco de ser portador [21]. A deteção de portadores em familiares em risco exige a identificação prévia das variantes na família [1]. Os mesmos princípios aplicam-se a LARGE1 e às restantes distroglicanopatias autossómicas recessivas [21].

O aconselhamento deve ser oferecido no diagnóstico, antes de uma gravidez (momento ideal para esclarecer o estado de portador e discutir opções) e a jovens adultos portadores ou em risco de o ser [1]. O ENMC de 2025 acrescenta que deve ser repetido na transição para os cuidados de adultos e que o planeamento familiar deve responder às necessidades dos pais e dos próprios doentes, incluindo gravidez e parentalidade, tema que identificou como lacuna por estudar [24]. As fontes consultadas não fornecem dados sobre gravidez em mulheres com LAMA2-MD nem recomendações específicas para a sua vigilância, o que não significa que não existam relatos publicados.

8.2. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as variantes patogénicas num familiar afetado, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; a utilização do diagnóstico pré-natal é uma decisão pessoal, e as perspetivas podem divergir entre profissionais e famílias [1]. Como a laminina α2 é expressa no trofoblasto a partir da 9.ª semana de gestação, o diagnóstico pré-natal pode também recorrer à imunomarcação de vilosidades coriónicas congeladas, útil sobretudo quando só uma variante foi identificada, desde que o caso índice tenha deficiência completa documentada; a interpretação de deficiências parciais é difícil e uma marcação normal não exclui o estado de portador [21, 23]. Na experiência conjunta de cinco centros internacionais ao longo de 10 anos (114 estudos pré-natais, incluindo um centro de São Paulo), 102 fetos foram estudados por métodos moleculares, 27 (26%) foram considerados afetados e 75 (74%) não afetados, 52 dos quais heterozigotos, em conformidade com a herança recessiva; nos 18 afetados estudados por imunocitoquímica havia ausência total ou vestigial da proteína e, nos 10 casos com material após interrupção da gravidez, a imuno-histoquímica confirmou o diagnóstico; não houve falsos negativos nem falsos positivos [85]. Noutra série referida na visão geral do GeneReviews, a concordância entre a imunomarcação das vilosidades e a análise de ligação foi de 100% em 70 casos [21]. Já em 1997 se recomendava associar a análise de ligação do locus à imunocitoquímica do trofoblasto [14]. Um estudo de haplótipos em 29 famílias encontrou excesso estatisticamente significativo de heterozigotos entre os irmãos não afetados, levantando a hipótese, não confirmada, de seleção favorável aos heterozigotos [14]. Estes estudos antecedem a generalização da sequenciação de nova geração; hoje, o diagnóstico molecular dirigido às variantes familiares é o método de referência, ficando a imunomarcação como recurso quando o genótipo é incompleto [23].

8.3. Outras questões

O armazenamento de ADN do probando e, quando realizada, de tecido muscular congelado é recomendado, porque os métodos de diagnóstico e o conhecimento das variantes evoluem; o diagnóstico de doentes com fenótipo convincente sem confirmação genética deve ser revisitado à medida que novos genes ou técnicas surgem [21, 26]. O estudo de segregação e a análise funcional de variantes de significado incerto descrevem-se como investigação e não convertem, por si só, uma VUS em variante patogénica [1, 26].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência das DMC e do espetro LAMA2

As estimativas de frequência devem ser lidas com atenção à entidade medida. Para as DMC em conjunto, a incidência foi estimada em 1:21 500 nascimentos, com prevalência de 1:125 000, no nordeste de Itália, e em 1:16 000 no oeste da Suécia; a prevalência pontual varia entre 0,68 e 2,5 por 100 000, provavelmente subestimada pela falta de diagnóstico das formas ligeiras [21]. A revisão da AAN/AANEM cita prevalências de 6,8 × 10⁻⁶ no nordeste de Itália (1993) e de 2,5 × 10⁻⁵ em crianças até aos 16 anos no oeste da Suécia, sugerindo uma prevalência da ordem de 1 por 100 000 nas populações europeias [28]. O GeneReviews de LAMA2 refere uma prevalência de DMC entre 0,563 por 100 000 (Itália) e 2,5 por 100 000 (oeste da Suécia) [1]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar indica, para as DMC, 1:60 000 ao nascimento e 1:100 000 na população geral, sem especificar a população de origem [61].

A prevalência exata do MDC1A é desconhecida [1]. A proporção das DMC atribuível a LAMA2 varia: cerca de 30% na Europa e 6% no Japão; 37,4% no Reino Unido, onde é a causa mais frequente (249 diagnósticos genéticos de DMC entre 2001 e 2013, seguidos das distroglicanopatias com 26,5%, Ullrich com 15,7%, SEPN1 com 11,65% e LMNA com 8,8%); 24,1% em Itália, onde é a segunda causa; e 16% na Austrália, terceira causa [1, 22]. A prevalência da forma grave foi estimada em 0,6–0,7 por 100 000 no Reino Unido e em Itália [23], e o 283.º workshop do ENMC cita 8,3 por milhão [24]. A designação órfã europeia de 2008 usava 0,04 por 10 000 (cerca de 2000 pessoas na União Europeia) [76]. No Qatar, a prevalência pontual estimada foi de 0,8 por 100 000, superior à europeia, atribuída a uma variante fundadora e a consanguinidade elevada; LAMA2 explicava 48% das DMC dessa coorte do Golfo e do Médio Oriente [43]. A frequência da forma ligeira é mal conhecida: variantes de LAMA2 foram encontradas em 2–3% dos doentes com distrofias ligeiras ou LGMD no Reino Unido e na Dinamarca [23]. Estas proporções descrevem séries de doentes referenciados e não devem ser convertidas em prevalências populacionais. A estimativa de 0,8 por 100 000 indicada na base GeneGuidance deriva de uma revisão (4 em 500 000 crianças) e, como as restantes, assenta em populações pediátricas, sem captar as formas tardias [5].

9.2. Variantes fundadoras e recorrentes

9.3. Dados de populações americanas, europeias, de Portugal e do Brasil

Nos Estados Unidos, o registo CMDIR e o National Institutes of Health sustentaram o estudo retrospetivo internacional de 60 crianças de 10 países (Argentina, Austrália, Bahrein, França, Índia, Nova Zelândia, Arábia Saudita, Espanha, Reino Unido e Estados Unidos), o estudo prospetivo de 24 doentes e o ensaio de fase 1 com omigapil [12, 23, 72]. Na Europa destacam-se as coortes londrina (46 doentes), suíça (18 doentes no registo nacional, 14 com a forma congénita; das 14 RM disponíveis, 13 mostravam alteração da substância branca e 11 anomalias estruturais adicionais), neerlandesa (estudo LAST STRONG) e espanhola (alta frequência de polimicrogiria a 3 T) [9, 24, 55, 82]. Em Portugal, o grupo do Porto caracterizou o espetro mutacional, incluindo a deleção do exão 56, a atualização da base LOVD e o papel da variante c.2461A>C nas formas tardias e atípicas; Marques e colaboradores, em Lisboa, descreveram fenótipos atípicos com predomínio neurológico ou cardíaco; e a revisão do GeneReviews é de autores portugueses [1, 37–39, 45]. No Brasil, o grupo de São Paulo descreveu as alterações da substância branca em 25 doentes (sem correlação com o estado clínico nem com o grau de deficiência), a frequência de malformações corticais (19,2%), epilepsia (19,2%) e défice intelectual (15,4%) em 52 doentes, a hipoglicemia em 31,2% de 48 doentes, a progressão funcional em 44 doentes e uma provável variante fundadora; participou ainda na experiência internacional de diagnóstico pré-natal e na revisão de grandes deleções [39, 42, 51, 52, 54, 85]. No Rio de Janeiro foi descrito o primeiro caso de MDC1A por isodissomia uniparental segmentar paterna [20]. Na América Latina, o caso colombiano da secção 10 foi o primeiro com confirmação genética naquele país [36]. No México foi descrita uma lactente de 8 meses, filha de pais consanguíneos, com MDC1A clássica, ausência completa de LAMA2 e homozigotia para a variante nonsense Arg2578Ter (designação publicada na numeração original, sem correspondência normalizada confirmada) [10]. Numa série chinesa de 43 crianças com deficiência de LAMA2 na biópsia, 38 nunca andaram, 23 tinham oftalmoplegia e não foram observadas malformações corticais [14].

9.4. Distroglicanopatias e LARGE1

A frequência relativa dos subtipos de DMC varia com a população: no Japão predomina a forma de Fukuyama, por variante fundadora em FKTN, seguida das DMC por colagénio VI, enquanto as variantes de FKTN são raras noutras populações; a deficiência de laminina α2 e as DMC por colagénio VI são os subtipos mais comuns em muitos países de população de origem europeia [21]. A AAN/AANEM descreve agregados por efeito fundador nas populações japonesa e coreana (Fukuyama), judaica asquenaze (Walker-Warburg por FKTN) e turca (haplótipo A200P de POMT1, NM_001077365.2:c.598G>C, p.(Ala200Pro)) [8, 28]. LARGE1 é a causa mais rara de distroglicanopatia: numa coorte britânica de 92 probandos com distroglicanopatia, após exclusão de FKRP, foram identificadas mutações em POMT2 (9), POMT1 (8), POMGNT1 (7), FKTN (6) e LARGE (1, com fenótipo de Walker-Warburg), e 66% continuavam sem diagnóstico genético [25]. Numa série francesa de 90 fetos com lisencefalia em calçada, o estudo de seis genes identificou mutação em 53% das famílias, e a figura reproduzida no livro de Oxford atribui 2 casos (3%) a LARGE [47, 86]. Não existe estimativa de prevalência para a doença relacionada com LARGE1 [5]. Numa coorte italiana, LARGE foi a causa em 1 de 81 doentes com DMC e glicosilação defeituosa do α-distroglicano [17]. Em termos evolutivos, a região de LARGE foi identificada, a par de DMD, entre as regiões com sinal de seleção positiva recente na África Ocidental, relacionada com a infeção pelo vírus Lassa, que usa o α-distroglicano glicosilado como recetor [11].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: distrofia muscular congénita tipo 1A numa criança colombiana

Diaz-Lombana e colaboradores (Cali, Colômbia, 2023) descreveram uma rapariga de 8 anos, terceira filha de pais saudáveis não consanguíneos, nascida de parto vaginal sem complicações, com dois irmãos saudáveis [36]. A hipotonia periférica foi notada aos 2 meses. A tomografia computorizada cerebral aos 5 meses foi normal, mas a RM ao primeiro ano mostrou hiperintensidades da substância branca em T2 e FLAIR adjacentes aos cornos occipitais e hipossinal em T1, inicialmente atribuídas a encefalopatia hipóxico-isquémica; foram registadas alterações periventriculares e occipitais da mielina que não cumpriam critérios de leucodistrofia [36]. Aos 5 anos foi submetida a gastrostomia para alimentação entérica; nova RM mostrou de novo alteração da substância branca profunda e a eletromiografia revelou miopatia não inflamatória nos quatro membros [36]. Aos 6 anos, a RM musculoesquelética mostrou subluxação coxofemoral bilateral por displasia acetabular, alterações sugestivas de osteopenia femoral, atrofia com substituição gorda de grau 3 de Goutallier nos músculos da cintura pélvica e das coxas, escoliose toracolombar direita grave com curva cervicodorsal compensadora e atelectasias com deformidade torácica; nessa idade fez sequenciação do exoma, e aos 7 anos foi operada à escoliose [36]. Aos 8 anos pesava 16 kg, media 118 cm (índice de massa corporal 11,49), tinha hiperlordose lombar, obliquidade pélvica, instabilidade da anca esquerda, deformidade em flexão dos joelhos, pé boto bilateral, hipotonia grave, fronte alta, dolicocefalia, contraturas sobretudo dos membros inferiores e fácies miopática alongada com boca aberta; a CK manteve-se elevada, com valores que desceram ao longo da infância [36]. Não tinha envolvimento cardíaco, malformações cerebrais estruturais nem oftalmoparesia [36].

O exoma em trio (cobertura média de 135,7×) identificou heterozigotia composta para a variante nonsense conhecida c.4198C>T, p.(Arg1400Ter), herdada da mãe, e para uma duplicação de 17 pares de bases não descrita, c.9227_9243dup, p.(Ile3082LeufsTer3), herdada do pai e classificada como provavelmente patogénica segundo a ACMG; ambas foram confirmadas por Sanger e a segunda foi submetida ao ClinVar (ID 2669005) [36]. As descrições foram confirmadas no transcrito MANE NM_000426.4 [8]. Não foi possível fazer biópsia muscular para estudo da proteína; os autores notam que a variante paterna, situada perto do fim da proteína, provavelmente escapa ao decaimento mediado por codões sem sentido, mas elimina os últimos 39 resíduos, numa região onde outra variante truncante (p.Arg3085Ter) se associou a redução da laminina α2 [36]. Trata-se do primeiro caso de MDC1A com confirmação genética na Colômbia [36].

Figuras do artigo original (consultadas pelas legendas e pela página da figura no PMC): Figura 1 — RM cerebral e musculoesquelética; Figura 2 — fenótipo clínico (hipotonia, escoliose, pé boto, displasia da anca e fácies miopática alongada); Figura 3 — cronologia clínica; Figura 4 — heredograma e localização das variantes.

Leitura didática. O caso reúne os elementos de reconhecimento da secção 4: hipotonia periférica nos primeiros meses, CK elevada que diminui com a idade, alteração da substância branca que poupa as estruturas compactas e que foi inicialmente interpretada como lesão hipóxico-isquémica ou leucodistrofia, fácies miopática alongada, contraturas, displasia da anca, escoliose grave e dificuldade alimentar com necessidade de gastrostomia [1, 36]. O intervalo entre a RM alterada ao primeiro ano e o diagnóstico molecular aos 6 anos ilustra o atraso diagnóstico que as recomendações atuais procuram evitar com o teste genético de primeira linha perante hipotonia, CK superior a cinco vezes o normal e RM sugestiva [24]. O genótipo, com duas variantes de perda de função, é coerente com o fenótipo grave descrito para a deficiência completa [1, 23]. As condutas do relato (gastrostomia aos 5 anos e artrodese aos 7) correspondem a decisões individuais; o ENMC de 2025 recomenda adiar a cirurgia vertebral até à puberdade quando possível e recorrer a técnicas que preservam o crescimento se a cirurgia precoce for inevitável [24].

10.2. Caso publicado complementar: abordagem da via aérea difícil (Lisboa)

Pelicano Paulos e colaboradores (Hospital de Dona Estefânia, Lisboa; Brazilian Journal of Anesthesiology) descreveram um rapaz de 9 anos com MDC1A diagnosticada nos primeiros meses de vida, escoliose dorsolombar grave e doença pulmonar restritiva com infeções frequentes, proposto para correção definitiva da escoliose com monitorização neurofisiológica [68]. Numa cirurgia anterior, só a videolaringoscopia tinha permitido a intubação, perante classificação de Cormack-Lehane IV na laringoscopia convencional. Na avaliação pré-operatória tinha mobilidade cervical reduzida, retrognatia ligeira, flexão lateral persistente da cabeça, macroglossia e Mallampati III. Após indução inalatória com sevoflurano mantendo ventilação espontânea, sem opioides, a laringoscopia com lâmina McCoy confirmou Cormack-Lehane IV e o videolaringoscópio McGrath mostrou uma glote anterior sem sucesso de intubação mesmo com introdutor; a intubação foi conseguida combinando o videolaringoscópio com um fibroscópio flexível como guia, com tubo com cuff de 6,0, em 20 minutos. A manutenção foi feita com remifentanilo e propofol sem bloqueio neuromuscular, a cirurgia decorreu sem incidentes e a criança foi extubada após 24 horas em cuidados intensivos pediátricos [68]. Figuras: Figura 1 — avaliação pré-operatória da via aérea; Figura 2 — estado após a abordagem da via aérea.

O relato confirma, num doente português, os preditores de via aérea difícil que o ENMC de 2025 atribui à combinação de macroglossia, rigidez cervical e hipoplasia do andar médio da face, e a recomendação de intubação por fibroscopia nos procedimentos eletivos [24, 68]. A opção dos autores por técnica livre de agentes desencadeantes, justificada por um risco teórico de hipertermia maligna e rabdomiólise, é uma decisão local: o GeneReviews recomenda explicitamente evitar a succinilcolina, e o consenso de 2010 aconselha informar as famílias do risco de reações semelhantes à hipertermia maligna nas DMC, mais elevado nos doentes com SEPN1, sem o quantificar para a LAMA2-MD [1, 27].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da idade de início, do tipo de variante e do seu efeito na proteína [1]. Na deficiência completa, a insuficiência respiratória restritiva é a principal causa de morbilidade e mortalidade; a esperança de vida até à terceira década é habitualmente observada, mas há mortes na primeira década, sobretudo por complicações respiratórias [23]. As séries retrospetivas mostram mortes em 7 de 42 crianças londrinas (mediana 12 anos) e em 24 de 130 doentes chineses, sobretudo por pneumonia; os dados de sobrevida depois dos 17 anos são escassos [9, 40]. O 283.º workshop do ENMC registou preocupação com relatos de mortes súbitas inexplicadas e propôs uma recolha multicêntrica para identificar fatores de risco [24]. Em 2026 foi publicado o relato de um rapaz de 10 anos, caquético, com LAMA2-CMD diagnosticada aos 5 anos, que após uma infeção respiratória e vómitos colapsou durante uma sessão de reabilitação e morreu 12 horas depois por colapso circulatório; a autópsia mostrou degenerescência do músculo esquelético e do miocárdio e embolia gorda multiorgânica de causa não esclarecida, e a morte foi atribuída a insuficiência cardíaca no contexto da doença muscular [87]. Na forma tardia, a marcha mantém-se durante anos, mas podem surgir dependência de cadeira de rodas, escoliose, insuficiência respiratória e miocardiopatia com defeitos de condução, sobretudo após a terceira década [1, 23]. A melhoria dos cuidados respiratórios, ortopédicos e cardíacos alterou o prognóstico das DMC e torna mais difícil prever a longevidade individual [27]. Na distroglicanopatia relacionada com LARGE1, o prognóstico vai da sobrevida até à adolescência com défice intelectual profundo (MDC1D) à morte no primeiro ano, mais frequente no extremo Walker-Warburg [6, 60].

11.2. Vigilância recomendada

Nas distroglicanopatias relacionadas com LARGE1, à vigilância geral acrescenta-se avaliação cardíaca pelo menos anual, seguimento oftalmológico completo e vigilância da epilepsia, do comportamento e da hidrocefalia quando presente [21, 27].

11.3. Medidas de resultado e prontidão para ensaios

A MFM32 mostrou sensibilidade à mudança em doentes ambulantes e não ambulantes, com declínio anual de 2,16 pontos nos não ambulantes do estudo do National Institutes of Health; a goniometria do cotovelo também variou significativamente, mas a CVF não, possivelmente por os doentes já estarem no nadir respiratório [23]. A CVF diminuiu 2,9% por ano na coorte londrina e 1,85% por ano nos não ambulantes da coorte brasileira, e a amostra necessária para detetar em 12 meses uma redução de 50% do declínio foi estimada em 45 doentes [9, 51]. No estudo neerlandês de 1,5 anos, a maioria das medidas não captou progressão [82]. O ENMC de 2025 dá prioridade à seleção das medidas mais informativas, à definição da diferença mínima clinicamente relevante e à partilha de dados entre estudos [24].

12. Resumo e Considerações Finais

O espetro LAMA2 é uma das causas mais frequentes de distrofia muscular congénita nas populações de origem europeia, resultante de variantes bialélicas que reduzem ou eliminam a cadeia α2 das lamininas 211 e 221 da membrana basal do músculo, do nervo e do cérebro [1, 22]. A forma congénita (MDC1A), associada em regra a ausência completa de merosina e a variantes de perda de função, apresenta-se nos primeiros meses com hipotonia, fraqueza axial e cervical, contraturas, CK muito elevada e alteração difusa da substância branca na RM cerebral com cognição habitualmente preservada; a marcha independente é rara e a evolução é marcada por escoliose precoce, insuficiência respiratória restritiva, dificuldades alimentares, hipoglicemia, epilepsia em cerca de um terço e envolvimento cardíaco sobretudo subclínico [9, 24, 52]. A forma tardia (LGMD R23), associada a merosina residual e frequentemente a variantes missense, simula distrofias das cinturas, de Emery-Dreifuss ou do colagénio VI, e a RM cerebral é o exame que a desmascara [1, 45].

O diagnóstico assenta hoje na sequenciação de LAMA2 (gene único, painel, exoma ou genoma) obrigatoriamente acompanhada de análise de CNV, que representam perto de um quinto das variantes; a IHQ de músculo ou pele, a RM cerebral e o estudo parental resolvem casos incompletos e variantes de significado incerto [1, 24, 39]. O transcrito de referência é NM_000426.4, e a normalização de variantes corrige descrições históricas [8]. A distroglicanopatia relacionada com LARGE1, a mais rara das distroglicanopatias, produz deficiência secundária de merosina e um espetro desde a MDC1D com défice intelectual até à síndrome de Walker-Warburg; distingue-se pela redução do α-distroglicano glicosilado, pelo envolvimento cognitivo, cerebral e ocular e pela preservação da laminina α2 nos nervos [6, 7, 25, 26].

Não existe tratamento modificador autorizado. O único ensaio clínico, de fase 1 com omigapil, estabeleceu farmacocinética e segurança mas não eficácia, e a designação órfã europeia foi retirada em 2024 [72, 76]. As terapêuticas génicas com proteínas de ligação, a ativação de LAMA1 e, para LARGE1, a transferência génica permanecem em fase pré-clínica [80, 81, 84]. Os cuidados assentam nos consensos de 2010 e 2015 e nas recomendações específicas do ENMC de 2025: equipa multidisciplinar, vigilância respiratória com estudos do sono e VNI atempada, tosse assistida e hiperinsuflação, imunizações, nutrição com gastrostomia precoce quando indicada e prevenção da hipoglicemia, gestão ortopédica que adia a fusão vertebral, saúde óssea, vigilância cardíaca anual, avaliação neuropsicológica, preparação anestésica com intubação por fibroscopia e evicção da succinilcolina e das estatinas, cuidados paliativos integrados e transição planeada [1, 24, 27, 28]. O aconselhamento genético deve contemplar mecanismos não clássicos (isodissomia, variantes de novo, deleções que simulam homozigotia) e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação [1, 20, 85]. A ERN EURO-NMD, a Cure CMD e o registo CMDIR, a LAMA2-Europe e as coortes de história natural na Europa, nos Estados Unidos e no Brasil são os recursos que sustentam a prontidão para ensaios futuros [24, 30, 31].

13. Referências Bibliográficas

1. Oliveira J, Parente Freixo J, Santos M, Coelho T. LAMA2 muscular dystrophy. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2012 Jun 7 [atualizado 17 set 2020]. NBK97333.
2. Orphanet. Laminin subunit alpha 2-related congenital muscular dystrophy (ORPHA:258) [Internet]. Paris: INSERM; revisão por Oliveira J, Parente Freixo J, agosto de 2025. Ficha ORPHA:258. Consultado em 7 out 2026.
3. Orphanet. Laminin subunit alpha 2-related limb-girdle muscular dystrophy R23 (ORPHA:565837) [Internet]. Paris: INSERM. Ficha ORPHA:565837. Consultado em 7 out 2026.
4. Straub V, Murphy A, Udd B; LGMD workshop study group. 229th ENMC international workshop: limb girdle muscular dystrophies – nomenclature and reformed classification. Naarden, the Netherlands, 17–19 March 2017. Neuromuscul Disord. 2018;28(8):702–10. doi:10.1016/j.nmd.2018.05.007. PMID:30055862.
5. GeneGuidance. Curadoria clínica por gene (LAMA2, LARGE1), identificadores e condições ligadas. Base de dados do utilizador, versão de 26 set 2026; referências primárias indicadas em cada campo.
6. Longman C, Brockington M, Torelli S, Jimenez-Mallebrera C, Kennedy C, Khalil N, et al. Mutations in the human LARGE gene cause MDC1D, a novel form of congenital muscular dystrophy with severe mental retardation and abnormal glycosylation of alpha-dystroglycan. Hum Mol Genet. 2003;12(21):2853–61. doi:10.1093/hmg/ddg307. PMID:12966029.
7. van Reeuwijk J, Grewal PK, Salih MA, Beltrán-Valero de Bernabé D, McLaughlan JM, Michielse CB, et al. Intragenic deletion in the LARGE gene causes Walker-Warburg syndrome. Hum Genet. 2007;121(6):685–90. doi:10.1007/s00439-007-0362-y. PMID:17436019.
8. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61–8. doi:10.1002/humu.23348. PMID:28967166. VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select NM_000426.4, NM_133642.5 e NM_001077365.2), consultado em 7 out 2026 e 1 nov 2026.
9. Zambon AA, Ridout D, Main M, Mein R, Phadke R, Muntoni F, et al. LAMA2-related muscular dystrophy: natural history of a large pediatric cohort. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(10):1870–82. doi:10.1002/acn3.51172. PMID:32910545.
10. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®). Laminin, alpha-2; LAMA2. MIM *156225 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; atualizado 4 out 2018. OMIM 156225. Consultado em 7 out 2026.
11. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®). Acetylglucosaminyltransferase-like protein; LARGE1. MIM *603590 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; atualizado 21 nov 2013. OMIM 603590. Consultado em 7 out 2026.
12. Hinkley L, Orbach R, Park J, Alvarez R, Dziewczapolski G, Bönnemann CG, et al. An international retrospective early natural history study of LAMA2-related dystrophies. J Neuromuscul Dis. 2024;11(6):1238–46. doi:10.3233/JND-240048. PMID:39177609.
13. Inamori K, Yoshida-Moriguchi T, Hara Y, Anderson ME, Yu L, Campbell KP. Dystroglycan function requires xylosyl- and glucuronyltransferase activities of LARGE. Science. 2012;335(6064):93–6. doi:10.1126/science.1214115. PMID:22223806.
14. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®). Muscular dystrophy, congenital merosin-deficient, 1A; MDC1A. MIM #607855 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; atualizado 6 jan 2020. OMIM 607855. Consultado em 7 out 2026.
15. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®). Muscular dystrophy, limb-girdle, autosomal recessive 23; LGMDR23. MIM #618138 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; criado 1 out 2018. OMIM 618138. Consultado em 7 out 2026.
16. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®). Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with impaired intellectual development), type B, 6; MDDGB6. MIM #608840 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; atualizado 6 jun 2011. OMIM 608840. Consultado em 7 out 2026.
17. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®). Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 6; MDDGA6. MIM #613154 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; criado 1 dez 2009. OMIM 613154. Consultado em 7 out 2026.
18. Orphanet. Laminin subunit alpha 2-related muscular dystrophy (ORPHA:207094); Congenital muscular dystrophy (ORPHA:97242); Congenital muscular dystrophy due to dystroglycanopathy (ORPHA:370953); Walker-Warburg syndrome (ORPHA:899); Muscle-eye-brain disease (ORPHA:588) [Internet]. Paris: INSERM. Ficha ORPHA:370953. Consultado em 7 out 2026.
19. Orphanet. Congenital muscular dystrophy with intellectual disability (ORPHA:370968) [Internet]. Paris: INSERM. Ficha ORPHA:370968. Consultado em 7 out 2026.
20. Andrade RC, Nevado J, de Faria Domingues de Lima MA, Saad T, Moraes L, Chimelli L, et al. Segmental uniparental isodisomy of chromosome 6 causing transient diabetes mellitus and merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Am J Med Genet A. 2014;164A(11):2908–13. doi:10.1002/ajmg.a.36716. PMID:25124546.
21. Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A, Rutkowski A, Gordon E, Hoffman EP, et al. Congenital muscular dystrophy overview – retired chapter, for historical reference only. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2001 Jan 22 [atualizado 4 jan 2011; revisto 23 ago 2012]. Pesquisa no NCBI Bookshelf.
22. Sframeli M, Sarkozy A, Bertoli M, Astrea G, Hudson J, Scoto M, et al. Congenital muscular dystrophies in the UK population: clinical and molecular spectrum of a large cohort diagnosed over a 12-year period. Neuromuscul Disord. 2017;27(9):793–803. doi:10.1016/j.nmd.2017.06.008. PMID:28688748.
23. Sarkozy A, Foley AR, Zambon AA, Bönnemann CG, Muntoni F. LAMA2-related dystrophies: clinical phenotypes, disease biomarkers, and clinical trial readiness. Front Mol Neurosci. 2020;13:123. doi:10.3389/fnmol.2020.00123. PMID:32848593.
24. Zambon AA, Klein A, Sarkozy A, Foley AR; Workshop participants. 283rd ENMC international workshop: establishing expert care recommendations for LAMA2-RD: a prototype for the development of congenital muscular dystrophy subtype-specific care guidelines. Hoofddorp, The Netherlands, January 17th–19th 2025. Neuromuscul Disord. 2025;55:106220. doi:10.1016/j.nmd.2025.106220. PMID:41106238.
25. Godfrey C, Clement E, Mein R, Brockington M, Smith J, Talim B, et al. Refining genotype phenotype correlations in muscular dystrophies with defective glycosylation of dystroglycan. Brain. 2007;130(Pt 10):2725–35. doi:10.1093/brain/awm212. PMID:17878207.
26. Bönnemann CG, Wang CH, Quijano-Roy S, Deconinck N, Bertini E, Ferreiro A, et al. Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies. Neuromuscul Disord. 2014;24(4):289–311. doi:10.1016/j.nmd.2013.12.011. PMID:24581957.
27. Wang CH, Bonnemann CG, Rutkowski A, Sejersen T, Bellini J, Battista V, et al. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dystrophies. J Child Neurol. 2010;25(12):1559–81. doi:10.1177/0883073810381924. PMID:21078917.
28. Kang PB, Morrison L, Iannaccone ST, Graham RJ, Bönnemann CG, Rutkowski A, et al. Evidence-based guideline summary: evaluation, diagnosis, and management of congenital muscular dystrophy. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Issues Review Panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Neurology. 2015;84(13):1369–78. doi:10.1212/WNL.0000000000001416. PMID:25825463.
29. Saito K. Fukuyama congenital muscular dystrophy. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2006 Jan 26 [atualizado 8 mai 2025]. NBK1206.
30. European Reference Network for rare Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD) [Internet]. ern-euro-nmd.eu. Consultado em 7 out 2026.
31. Smeets H, Verbrugge B, Bulbena X, Hristova L, Vogt J, van Beckhoven I, et al. European Joint Programme on Rare Diseases workshop: LAMA2-muscular dystrophy: paving the road to therapy, March 17–19, 2023, Barcelona, Spain. Neuromuscul Disord. 2024;36:16–22. doi:10.1016/j.nmd.2024.01.001. PMID:38306718.
32. Firth HV, Hurst JA. Floppy infant. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 154–6.
33. Tomé FM, Evangelista T, Leclerc A, Sunada Y, Manole E, Estournet B, et al. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency. C R Acad Sci III. 1994;317(4):351–7. PMID:8000914.
34. Hillaire D, Leclerc A, Fauré S, Topaloglu H, Chiannilkulchaï N, Guicheney P, et al. Localization of merosin-negative congenital muscular dystrophy to chromosome 6q2 by homozygosity mapping. Hum Mol Genet. 1994;3(9):1657–61. doi:10.1093/hmg/3.9.1657. PMID:7833925.
35. Helbling-Leclerc A, Zhang X, Topaloglu H, Cruaud C, Tesson F, Weissenbach J, et al. Mutations in the laminin alpha 2-chain gene (LAMA2) cause merosin-deficient congenital muscular dystrophy. Nat Genet. 1995;11(2):216–8. doi:10.1038/ng1095-216. PMID:7550355.
36. Diaz-Lombana N, Diaz-Ordoñez L, Gutierrez-Medina JD, Pachajoa H. Case report: novel frameshift mutation in LAMA2 gene causing congenital muscular dystrophy type 1A. Front Genet. 2023;14:1158350. doi:10.3389/fgene.2023.1158350. PMID:37415604.
37. Oliveira J, Gruber A, Cardoso M, Taipa R, Fineza I, Gonçalves A, et al. LAMA2 gene mutation update: toward a more comprehensive picture of the laminin-α2 variome and its related phenotypes. Hum Mutat. 2018;39(10):1314–37. doi:10.1002/humu.23599. PMID:30055037.
38. Oliveira J, Santos R, Soares-Silva I, Jorge P, Vieira E, Oliveira ME, et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin Genet. 2008;74(6):502–12. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01068.x. PMID:18700894.
39. Oliveira J, Gonçalves A, Oliveira ME, Fineza I, Pavanello RC, Vainzof M, et al. Reviewing large LAMA2 deletions and duplications in congenital muscular dystrophy patients. J Neuromuscul Dis. 2014;1(2):169–79. doi:10.3233/JND-140031. PMID:27858771.
40. Tan D, Ge L, Fan Y, Chang X, Wang S, Wei C, et al. Natural history and genetic study of LAMA2-related muscular dystrophy in a large Chinese cohort. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):319. doi:10.1186/s13023-021-01950-x. PMID:34281576.
41. Geranmayeh F, Clement E, Feng LH, Sewry C, Pagan J, Mein R, et al. Genotype-phenotype correlation in a large population of muscular dystrophy patients with LAMA2 mutations. Neuromuscul Disord. 2010;20(4):241–50. doi:10.1016/j.nmd.2010.02.001. PMID:20207543.
42. Camelo CG, Artilheiro MC, Martins Moreno CA, Ferraciolli SF, Serafim Silva AM, Fernandes TR, et al. Brain MRI abnormalities, epilepsy and intellectual disability in LAMA2 related dystrophy – a genotype/phenotype correlation. J Neuromuscul Dis. 2023;10(4):483–92. doi:10.3233/JND-221638. PMID:37182895.
43. Abdel Aleem A, Elsaid MF, Chalhoub N, Chakroun A, Mohamed KAS, AlShami R, et al. Clinical and genomic characteristics of LAMA2 related congenital muscular dystrophy in a patients' cohort from Qatar. A population specific founder variant. Neuromuscul Disord. 2020;30(6):457–71. doi:10.1016/j.nmd.2020.03.009. PMID:32444167.
44. Quijano-Roy S, Haberlova J, Castiglioni C, Vissing J, Munell F, Rivier F, et al. Diagnostic interest of whole-body MRI in early- and late-onset LAMA2 muscular dystrophies: a large international cohort. J Neurol. 2022;269(5):2414–29. doi:10.1007/s00415-021-10806-0. PMID:34559299.
45. Marques J, Duarte ST, Costa S, Jacinto S, Oliveira J, Oliveira ME, et al. Atypical phenotype in two patients with LAMA2 mutations. Neuromuscul Disord. 2014;24(5):419–24. doi:10.1016/j.nmd.2014.01.004. PMID:24534542.
46. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 43, Congenital disorders of glycosylation, dolichol and glycosylphosphatidylinositol metabolism, secções 43.1 (tabela dos defeitos da O-manosilação) e 43.2.4–43.2.5.
47. Firth HV, Hurst JA. Lissencephaly, polymicrogyria, and neuronal migration disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 216–21 (Figura 2.20 e texto sobre distroglicanopatias, p. 217–8).
48. Clarke NF, Maugenre S, Vandebrouck A, Urtizberea JA, Willer T, Peat RA, et al. Congenital muscular dystrophy type 1D (MDC1D) due to a large intragenic insertion/deletion, involving intron 10 of the LARGE gene. Eur J Hum Genet. 2011;19(4):452–7. doi:10.1038/ejhg.2010.212. PMID:21248746.
49. Mohammadi M, Rahimoghli M, Ghasemi A, Okhovat AA, Alavi A. Expanding the phenotypic spectrum of LAMA2-related disorders: axonal neuropathy in the absence of muscular dystrophy. J Hum Genet. 2026;71(7):453–9. doi:10.1038/s10038-026-01467-w. PMID:41765988.
50. Lok HC, Dobson-Stone C, Hallupp M, Matis S, Landin-Romero R, Guennewig B, et al. Ultra-rare variants in LAMA2 are risk factors for frontotemporal dementia and motor neuron disease. Hum Mol Genet. 2026;35(8):ddag034. doi:10.1093/hmg/ddag034. PMID:42165280.
51. Camelo CG, Artilheiro MC, Fernandes TR, Moreno CAM, Fonseca ATQSM, Reed UC, et al. Cross-sectional survey study of the natural history of LAMA2-related dystrophy. Clin Neurol Neurosurg. 2024;245:108467. doi:10.1016/j.clineuro.2024.108467. PMID:39126899.
52. Camelo CG, Martins Moreno CA, Artilheiro MC, Serafim Silva AM, et al. Hypoglycemia in patients with LAMA2-CMD. Pediatr Neurol. 2023;143:1–5. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2023.01.017. PMID:36934516.
53. Hayes LH, Yun P, Mohassel P, Norato G, Donkervoort S, Leach ME, et al. Hypoglycemia in patients with congenital muscle disease. BMC Pediatr. 2020;20(1):57. doi:10.1186/s12887-020-1909-5. PMID:32028919.
54. Leite CC, Lucato LT, Martin MG, Ferreira LG, Resende MB, Carvalho MS, et al. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy (CMD): a study of 25 Brazilian patients using MRI. Pediatr Radiol. 2005;35(6):572–9. doi:10.1007/s00247-004-1398-y. PMID:15750812.
55. Enzmann C, Steiner L, Pospieszny K, Zweier C, Plattner K, Baumann D, et al. A multicenter cross-sectional study of the Swiss cohort of LAMA2-related muscular dystrophy. J Neuromuscul Dis. 2024;11(5):1021–33. doi:10.3233/JND-240023. PMID:39213089.
56. Natera-de Benito D, Muchart J, Itzep D, Ortez C, González-Quereda L, Gallano P, et al. Epilepsy in LAMA2-related muscular dystrophy: an electro-clinico-radiological characterization. Epilepsia. 2020;61(5):971–83. doi:10.1111/epi.16493. PMID:32266982.
57. Salvati A, Bonaventura E, Sesso G, Pasquariello R, Sicca F. Epilepsy in LAMA2-related muscular dystrophy: a systematic review of the literature. Seizure. 2021;91:425–36. doi:10.1016/j.seizure.2021.07.020. PMID:34325301.
58. Bouman K, van den Heuvel FMA, Evertz R, Boesaard E, Groothuis JT, van Engelen BGM, et al. Cardiac involvement in LAMA2-related muscular dystrophy and SELENON-related congenital myopathy: a case series. J Neuromuscul Dis. 2024;11(5):919–34. doi:10.3233/JND-230190. PMID:39177608.
59. Bouman K, Dittrich ATM, Groothuis JT, van Engelen BGM, Zweers-van Essen H, et al. Bone quality in LAMA2-related muscular dystrophy and SELENON-related congenital myopathy, a one-year prospective natural history study. Neuromuscul Disord. 2024;34:105–13. doi:10.1016/j.nmd.2023.11.008. PMID:38160563.
60. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Walker-Warburg syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 256–7.
61. Oliveira LA, Ribeiro EM. Distrofias musculares congênitas (DMC). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 283–4.
62. Lamari F, Rossignol F, Mitchell GA. Disorders of intracellular triglyceride and phospholipid metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 35, secção 35.3.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_35.
63. Schade van Westrum SM, Wahbi K, Bonne G, van der Kooi AJ. Hereditary neuromuscular diseases and cardiac involvement. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 371–85 (p. 374). doi:10.1007/978-3-030-45457-9_22.
64. European Medicines Agency. Beyfortus (nirsevimab) — EPAR, product information (Annex I, Summary of Product Characteristics). Primeira autorização 31/10/2022; extensão à 2.ª época (II/0005) 01/08/2024. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/beyfortus [acesso 2026-11-07].
65. Merck Sharp & Dohme LLC. ENFLONSIA (clesrovimab-cfor) injection: prescribing information. BLA 761432; aprovação 2025 Jun 9; revisão de 20 jun 2025 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/761432s000lbledt.pdf
66. European Medicines Agency. Enflonsia (clesrovimab): EPAR — product information. EMEA/H/C/006497; parecer do CHMP 18/09/2025; autorização 15/04/2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enflonsia
67. European Medicines Agency. Synagis (palivizumab): Summary of Product Characteristics [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 2026 Nov 7]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/synagis-epar-product-information_en.pdf
68. Pelicano Paulos J, Artilheiro V, Cruz C, Carneiro AP. A difficult airway approach in a merosin-deficient congenital muscular dystrophy patient: a case report. Braz J Anesthesiol. 2023;73(5):683–5. doi:10.1016/j.bjane.2021.03.018. PMID:33895222.
69. Voermans NC, Dittrich ATM, Liguori S, Panicucci C, Moretti A, Weber DR, et al. 274th ENMC international workshop: recommendations for optimizing bone strength in neuromuscular disorders. Hoofddorp, The Netherlands, 19–21 January 2024. Neuromuscul Disord. 2024;43:1–13. doi:10.1016/j.nmd.2024.07.009. PMID:39173540.
70. INFARMED. Vigantol 0,5 mg/ml solução oral (colecalciferol), P&G Health Germany GmbH: resumo das características do medicamento, aprovado em 20 jun 2023 [Internet]. Lisboa: INFARMED, Infomed. Infomed. Consultado em 26 out 2026.
71. European Medicines Agency. Aclasta (ácido zoledrónico) 5 mg solução para perfusão: resumo das características do medicamento [Internet]. Amsterdam: EMA. Informação do medicamento. Consultado em 26 out 2026.
72. Foley AR, Yun P, Leach ME, Neuhaus SB, Averion GV, Hu Y, et al. Phase 1 open-label study of omigapil in patients with LAMA2- or COL6-related dystrophy. Neurol Genet. 2024;10(3):e200148. doi:10.1212/NXG.0000000000200148. PMID:38915423.
73. ClinicalTrials.gov. Congenital muscular dystrophy ascending multiple dose cohort study analyzing pharmacokinetics at three dose levels in children and adolescents with assessment of safety and tolerability of omigapil (CALLISTO). NCT01805024 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; última atualização 24 set 2021. NCT01805024. Consultado em 7 out 2026.
74. ClinicalTrials.gov. Estudos observacionais e de acesso expandido em LAMA2-RD e distroglicanopatias: NCT06503367 (Nationwide Children's Hospital, 0–5 anos, em recrutamento); NCT07125040 (Università Vita-Salute San Raffaele, em recrutamento); NCT06354790 (Institut de Myologie, em recrutamento); NCT06924125 (Vall d'Hebron, em recrutamento); NCT04478981 e NCT06132750 (Radboud University Medical Center); NCT04299321 (estudo retrospetivo, concluído); NCT00313677 (prontidão para ensaios nas distroglicanopatias); NCT05154851 (acesso expandido, já não disponível) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine. Pesquisa LAMA2. Consultado em 7 out 2026.
75. U.S. Food and Drug Administration. Orphan Drug Designations and Approvals (OOPD) [Internet]. Silver Spring (MD): FDA. Base OOPD. Pesquisa por designação («congenital muscular», «merosin») e produto («omigapil», «laminin») consultada em 7 out 2026.
76. European Medicines Agency. EU/3/08/544 – orphan designation for treatment of congenital muscular dystrophy with merosin (laminin alpha 2) deficiency (omigapil maleate) [Internet]. Amsterdam: EMA; designação de 8 mai 2008, retirada do registo comunitário em dezembro de 2024. Página EMA. Consultado em 7 out 2026.
77. European Medicines Agency. Medicines output – orphan designations [Internet]. Amsterdam: EMA; carimbo temporal 7 out 2026. Relatório. Consultado em 7 out 2026 (entradas EU/3/08/540, EU/3/08/544 e EU/3/20/2388).
78. Santhera Pharmaceuticals. Santhera receives FDA Fast Track Designation for omigapil for the treatment of congenital muscular dystrophies (CMD) [comunicado de imprensa]. Liestal: Santhera; 20 mai 2015. Comunicado. Consultado em 7 out 2026.
79. Kemaladewi DU, Bassi PS, Erwood S, Al-Basha D, Gawlik KI, Lindsay K, et al. A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene. Nature. 2019;572(7767):125–30. doi:10.1038/s41586-019-1430-x. PMID:31341277.
80. Reinhard JR, Lin S, Maino E, Ham DJ, Rüegg MA. Dual AAV gene therapy using laminin-linking proteins ameliorates muscle and nerve defects in LAMA2-related muscular dystrophy. Mol Ther. 2026;34(5):2818–39. doi:10.1016/j.ymthe.2026.01.041. PMID:41635088.
81. Qin Y, Akbulut T, Mandraju R, Connolly K, Bechill J, Assadian F, et al. Efficient LAMA1 gene activation by epigenome editing as a therapeutic approach for LAMA2-CMD. Hum Gene Ther. 2026;37(5–6):210–22. doi:10.1177/10430342251401873. PMID:41439338.
82. de Laat ECM, Groothuis JT, Bouman K, Houwen-van Opstal SLS, Erasmus CE, Voermans NC. Clinical and functional outcome measures in LAMA2-related muscular dystrophy and SELENON-related myopathy; a 1.5-year natural history study. J Neuromuscul Dis. 2026. doi:10.1177/22143602261465467. PMID:42541386.
83. de Laat ECM, Houwen-van Opstal SLS, Bouman K, van Doorn JLM, Cameron D, van Alfen N, et al. A 5-year natural history study in LAMA2-related muscular dystrophy and SELENON-related myopathy: the Extended LAST STRONG study. BMC Neurol. 2024;24(1):409. doi:10.1186/s12883-024-03852-4. PMID:39443859.
84. Yonekawa T, Rauckhorst AJ, El-Hattab S, Cuellar MA, Venzke D, Anderson ME, et al. Large1 gene transfer in older myd mice with severe muscular dystrophy restores muscle function and greatly improves survival. Sci Adv. 2022;8(21):eabn0379. doi:10.1126/sciadv.abn0379. PMID:35613260.
85. Vainzof M, Richard P, Herrmann R, Jimenez-Mallebrera C, Talim B, Yamamoto LU, et al. Prenatal diagnosis in laminin alpha2 chain (merosin)-deficient congenital muscular dystrophy: a collective experience of five international centers. Neuromuscul Disord. 2005;15(9–10):588–94. doi:10.1016/j.nmd.2005.04.009. PMID:16084089.
86. Vuillaumier-Barrot S, Bouchet-Séraphin C, Chelbi M, Devisme L, Quentin S, Gazal S, et al. Identification of mutations in TMEM5 and ISPD as a cause of severe cobblestone lissencephaly. Am J Hum Genet. 2012;91(6):1135–43. doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.009. PMID:23217329.
87. Farkašová Iannaccone S, Némethová A, Ginelliová A, Farkaš D. Unexplained multiorgan fat embolism syndrome in a 10-year-old child with LAMA2-related congenital muscular dystrophy. Forensic Sci Med Pathol. 2026. doi:10.1007/s12024-026-01278-7. PMID:42189382.