Distrofia Muscular das Cinturas R9 Relacionada com o FKRP (LGMD R9) e Espetro das Distroglicanopatias por FKRP

Doença muscular autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em FKRP, com um espetro contínuo que vai da distrofia muscular das cinturas R9 de início juvenil ou adulto à distrofia muscular congénita MDC1C e às formas com malformações cerebrais e oculares (doença músculo-olho-cérebro e síndrome de Walker-Warburg).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A distrofia muscular das cinturas R9 relacionada com o FKRP é hoje compreendida como a extremidade mais ligeira e mais frequente de um espetro de doenças causadas pela glicosilação deficiente do α-distroglicano, as distroglicanopatias. O Orphanet define-a como uma forma autossómica recessiva de distrofia das cinturas com idade de início e espetro fenotípico muito variáveis, caracterizada por fraqueza proximal lentamente progressiva das cinturas pélvica e escapular, de predomínio nos membros inferiores, com marcha anserina, escápula alada, hipertrofia dos gémeos e da língua, mialgia de esforço, fraqueza abdominal, miocardiopatia, envolvimento dos músculos respiratórios e mioglobinúria ou CK elevada [1]. Na outra extremidade do espetro situam-se a distrofia muscular congénita MDC1C, com incapacidade de adquirir marcha, e os fenótipos com malformações do desenvolvimento cortical e oculares, sobreponíveis à doença músculo-olho-cérebro e à síndrome de Walker-Warburg [4–6].

A história molecular da doença começou na Tunísia. Em 2000, Driss e colaboradores estudaram uma grande família consanguínea com 13 doentes com distrofia das cinturas autossómica recessiva, início em idades variáveis, fraqueza proximal de predomínio pélvico, evolução diferente entre irmãos e CK habitualmente elevada nos doentes mais jovens; a biópsia mostrava alterações distróficas com expressão normal de distrofina, sarcoglicanos, distroglicano e sarcospano, e a análise de ligação excluiu os loci conhecidos e localizou a doença no cromossoma 19q13.3, com LOD score máximo de 4,36 para o marcador D19S606 [30]. O locus recebeu a designação LGMD2I. Pouco antes, em 1998, Bushby e colaboradores tinham descrito sete doentes britânicos, incluindo dois pares de irmãos, com uma distrofia das cinturas de início tardio (entre os 17 e os 40 anos, salvo um caso de início infantil), hipertrofia pelo menos dos gémeos, ausência de escápula alada, envolvimento predominante dos flexores da anca e dos isquiotibiais e CK pelo menos 10 vezes acima do normal; quatro destas famílias vieram a ter variantes no FKRP [7].

Em 2001, o grupo de Francesco Muntoni identificou um novo membro da família da fucutina, a proteína relacionada com a fucutina, codificada por um gene em 19q13.3. As variantes neste gene foram descritas primeiro em sete famílias com uma distrofia congénita de início nas primeiras semanas de vida, incapacidade de marcha, hipertrofia muscular, CK muito elevada, estrutura e função cerebrais normais, deficiência secundária de laminina α2 e redução acentuada da imunomarcação e do peso molecular do α-distroglicano, que os autores atribuíram a glicosilação defeituosa; a entidade recebeu a designação MDC1C [5]. No mesmo ano, a análise de 25 famílias com suspeita de LGMD2I encontrou variantes em 17, com redução variável do α-distroglicano em todas as biópsias estudadas e deficiência de laminina α2 em vários casos; 15 famílias partilhavam a mesma alteração, C826A (Leu276Ile) (numeração histórica, = NM_024301.5:c.826C>A p.(Leu276Ile)), cinco delas em homozigotia, associada ao fenótipo mais ligeiro. O trabalho estabeleceu a LGMD2I como variante alélica mais ligeira da MDC1C e descreveu um espetro desde lactentes com evolução semelhante à distrofia de Duchenne e miocardiopatia até formas compatíveis com bom prognóstico a longo prazo [31]. Em 2003, a família tunisina original mostrou ser homozigótica para uma variante diferente no FKRP, com expressão anómala do α-distroglicano e da laminina α2 [32].

Seguiram-se a delimitação clínica e a extensão do espetro. Em 2003, a série britânica de 16 doentes de 14 famílias definiu o fenótipo da LGMD2I: padrão de envolvimento semelhante ao das distrofinopatias, hipertrofia gemelar frequente, CK 5 a 70 vezes acima do normal em todos os doentes e complicações cardíacas e respiratórias por vezes desproporcionadas em relação ao envolvimento esquelético [15]. Mercuri e colaboradores descreveram 22 doentes, quatro com MDC1C e 18 com LGMD2I, dos quais 11 tinham evolução semelhante à distrofia de Duchenne e sete um fenótipo mais ligeiro [33]. Em 2004, Beltran-Valero de Bernabé e colaboradores descreveram duas crianças de famílias diferentes, homozigóticas para variantes missense no FKRP, com lisencefalia em calçada e malformações oculares estruturais, uma com doença músculo-olho-cérebro e outra com síndrome de Walker-Warburg; até então, a MDC1C e a LGMD2I eram vistas como exceção entre as distroglicanopatias, por não terem envolvimento estrutural do cérebro nem dos olhos [6]. Em 2005, a identificação da variante c.826C>A num haplótipo central comum em doentes huteritas e em doentes da Europa, do Canadá e do Brasil sugeriu uma única origem ancestral, disseminada pelas populações de origem europeia [34].

O passo bioquímico decisivo surgiu em 2016, quando três grupos demonstraram que o α-distroglicano contém unidades de ribitol-5-fosfato e que a fucutina e a proteína relacionada com a fucutina são transferases sequenciais de ribitol-5-fosfato que usam citidina difosfato-ribitol (CDP-ribitol) produzido pela proteína ISPD (atualmente CRPPA) [12, 13, 35]. Esta descoberta deu fundamento à suplementação com substrato, a estratégia que conduziu ao BBP-418 (ribitol oral). Em 2017, o workshop 229 do European Neuromuscular Centre (ENMC) reformulou a classificação das distrofias das cinturas e introduziu a designação LGMD R9 relacionada com o FKRP, usada neste artigo [2]. Uma revisão de 2026 na Lancet Neurology resume o estado atual: a gestão das distroglicanopatias é apenas sintomática, e a terapia génica com vetores de vírus adenoassociado (AAV) para a LGMD por variantes no FKRP, a forma mais comum de distroglicanopatia, e as terapêuticas baseadas no ribitol estão em avaliação em ensaios clínicos [20].

Este artigo inclui as formas congénitas alélicas porque o mesmo diagnóstico molecular exige vigilância comum. As distrofias congénitas por LAMA2 e LARGE1, a calpainopatia e as sarcoglicanopatias são aqui abordadas apenas no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O FKRP localiza-se em 19q13.32 e foi identificado em 2001 por pesquisa em bases de dados com a sequência da fucutina de ratinho; o ADN complementar codifica uma proteína de 495 aminoácidos com organização semelhante à de várias glicosiltransferases residentes no aparelho de Golgi, e o gene, de cerca de 12 kb, tem três exões não codificantes e um único exão de 3,8 kb que contém parte da região 5' não traduzida, toda a grelha de leitura e a região 3' não traduzida [10]. O transcrito de 4,0 kb expressa-se predominantemente no músculo esquelético, na placenta e no coração, e a proteína é dirigida ao Golgi medial pela região N-terminal e pelo domínio transmembranar [10]. O transcrito MANE Select é o NM_024301.5, que codifica a proteína NP_077277.1 [11]. O Clinical Cardiogenetics descreve-a como homóloga da fucutina, de expressão ubíqua e localizada no aparelho de Golgi, envolvida no processamento da glicosilação do α-distroglicano, molécula indispensável para a ligação à laminina α2 [36].

2.2. A via de glicosilação do α-distroglicano

O distroglicano é um recetor de superfície celular expresso de forma ampla, necessário para a formação e a função do músculo e de tecidos não musculares; a sua subunidade extracelular, o α-distroglicano, liga a laminina e outras proteínas da matriz através de uma cadeia glicídica específica, a matriglicana [4, 20]. A maioria dos glicanos desta proteína muito glicosilada está ligada por O-manose e controla a interação com a matriz extracelular; a interrupção dessa glicosilação faz perder a interação, o que explica a degeneração muscular progressiva e, no cérebro, a migração neuronal anómala com sobremigração [37].

Os trabalhos de 2016 identificaram a peça que faltava. O ribitol-5-fosfato forma uma repetição em tandem que funciona como suporte para a formação da porção que liga os ligandos; a ISPD (CRPPA) sintetiza CDP-ribitol, e a fucutina e a proteína relacionada com a fucutina atuam sequencialmente como transferases de ribitol-5-fosfato; a suplementação de células deficientes em ISPD com CDP-ribitol restaurou a glicosilação do α-distroglicano [12]. Gerin e colaboradores confirmaram que a fucutina e a proteína relacionada com a fucutina recombinantes transferem ribitol-fosfato a partir de CDP-ribitol [13], e Praissman e colaboradores mostraram que o glicano funcional ligado a O-manose contém um fosfo-ribitol preparado para a adição da matriglicana [35]. A curadoria GeneGuidance sintetiza a sequência: a fucutina coloca o primeiro ribitol-fosfato no trissacárido O-manosilado fosforilado, e a proteína relacionada com a fucutina transfere o segundo, completando a repetição que une o glicano central à matriglicana; sem ela, o músculo perde o acoplamento à membrana basal [4].

O Saudubray integra estas doenças nas perturbações congénitas da O-glicosilação. Na tabela de defeitos da síntese de O-manosilglicanos, a doença por FKRP (FKRP-CDG) atinge cérebro, olhos, músculo esquelético, coração e esqueleto, e figura ao lado das doenças por POMT1, POMT2, POMGNT1, POMGNT2, POMK, B3GALNT2, B4GAT1, FKTN, LARGE1, CRPPA e RXYLT1 no grupo das síndromes músculo-olho-cérebro [37]. No mesmo livro, as síndromes de displasia cérebro-ocular com distrofia muscular por POMT1 e POMT2 explicam cerca de 20% dos doentes com este quadro [37].

2.3. Consequências tecidulares

A perda da ligação do α-distroglicano à laminina fragiliza a interface entre a fibra muscular e a membrana basal. Na biópsia, o achado característico é a redução da imunomarcação do α-distroglicano glicosilado no sarcolema, com redução secundária da laminina α2 [4, 5]. Na série britânica de 2003, a anomalia proteica mais constante foi a redução da imunomarcação da laminina α2, em cortes ou apenas em immunoblot [15]. A redução do α-distroglicano acompanha o genótipo e a gravidade: depleção profunda na MDC1C (heterozigotia composta entre um alelo nulo e uma variante missense, ou duas variantes missense), redução moderada nas formas de distrofia das cinturas com gravidade semelhante à de Duchenne (heterozigotia composta para c.826C>A e uma variante missense ou nonsense) e alteração subtil e variável na forma ligeira, quase sempre homozigótica para p.Leu276Ile [38]. Esta correlação não se verifica dentro do grupo homozigótico: num estudo norueguês de 25 biópsias de doentes c.826C>A/c.826C>A, não houve correlação clara entre a gravidade clínica (marcha autorreferida) e a histopatologia, a glicosilação do α-distroglicano, a laminina α2 ou a capacidade de ligação à laminina [39]. O capítulo retirado do GeneReviews sobre as LGMD já notava que a correlação entre a redução do α-distroglicano e a evolução clínica é boa nas doenças por POMT1, POMT2 e POMGNT1, mas nem sempre nas doenças por FKTN e FKRP [40].

No coração, o mesmo defeito produz miocardiopatia. Em ratinhos, o α-distroglicano glicosilado protege contra a miocardiopatia e impede a propagação da lesão miocárdica após stress induzido pelo exercício [18]. No sistema nervoso central e na retina, a perda de função do α-distroglicano interfere com a migração neuronal e com a organização da membrana basal, o que explica a lisencefalia em calçada (cobblestone), as malformações cerebelosas e as malformações oculares das formas graves [37, 41, 42].

2.4. Hereditariedade e relação genótipo-fenótipo

A transmissão é autossómica recessiva [1]. A regra geral, formulada no capítulo retirado do GeneReviews, é que a homozigotia ou a heterozigotia composta para variantes missense patogénicas produz um fenótipo de distrofia das cinturas, ao passo que a combinação de variantes com perda completa de função produz distrofia congénita grave [40]. As variantes c.826C>A e c.427C>A foram observadas em doentes com LGMD2I mas não em doentes com MDC1C [40]. A homozigotia c.826C>A associa-se a início mais tardio e evolução mais lenta do que a heterozigotia composta [15, 31, 33]; na Dinamarca, os 11 doentes heterozigóticos compostos para c.826C>A estavam todos em cadeira de rodas a meio da terceira década, enquanto os 27 homozigóticos tinham início mais tardio, progressão mais lenta e menos fraqueza [43]. Na série de Mercuri, os doentes com LGMD2I partilhavam a variante comum e a gravidade correlacionava-se com o segundo alelo [33]. Em células transfetadas, as variantes associadas aos fenótipos mais graves (p.Ser221Arg, p.Ala455Asp, p.Pro448Leu) ficaram retidas no retículo endoplasmático, com semivida mais curta e degradação preferencial pelo proteassoma, ao passo que a proteína normal e a variante p.Leu276Ile se localizaram sobretudo no aparelho de Golgi [10]. Em ratinhos, as combinações com L276I evitaram os defeitos neurológicos observados com combinações de alelos mais graves, o que reforça a ideia de que esta variante conserva atividade suficiente para proteger o cérebro [10]. Beltran-Valero de Bernabé e colaboradores notaram que nunca tinha sido encontrada heterozigotia composta para dois alelos nulos no FKRP, o que sugeria que essa combinação poderia não ser compatível com a vida; interpretaram o envolvimento cerebral dos seus doentes como efeito de variantes mais graves, sem localização diferente na proteína: a p.Tyr307Asn, já descrita num doente com LGMD2I heterozigótico composto com p.Leu276Ile de evolução invulgarmente grave (morte no início da adolescência), e a p.Cys318Tyr, em que a perda de uma cisteína, com a sua capacidade de formar pontes dissulfureto, deverá perturbar o enrolamento da proteína [6]. A variante de início de tradução c.1A>G, prevista como alelo nulo, foi descrita em homozigotia em dois irmãos com síndrome de Walker-Warburg [9].

A hipótese de que o ribitol funciona depende desta lógica alélica. As variantes hipomórficas mantêm atividade residual da enzima, e o BBP-418 foi concebido para saturar a enzima parcialmente funcional com substrato [22]. Em ratinhos com a variante L276I, o ribitol oral elevou a matriglicana até 40% dos níveis normais no músculo cardíaco e esquelético, uma restauração maior do que em ratinhos P448L, o que é coerente com um efeito dependente da função remanescente da enzima mutante [44].

A variabilidade intrafamiliar é conhecida. O Oxford Desk Reference sublinha que nas LGMD recessivas o mesmo genótipo pode produzir desde um curso grave até portadores de duas variantes com sintomas ligeiros ou assintomáticos, mesmo dentro da mesma família [29]. Num estudo brasileiro, quatro indivíduos com mais de 20 anos, homozigóticos para variantes missense novas em duas famílias, eram assintomáticos [45]. Noutra família brasileira, a diferença de gravidade entre irmãs explicou-se por recombinação intragénica: as duas mais afetadas tinham um alelo paterno nonsense (designação publicada W225X no resumo do artigo, que não mapeia na sequência de referência NP_077277.1, onde o resíduo 225 é glutamina; o nonsense em triptofano descrito pelo mesmo grupo é W255X = NM_024301.5:c.764G>A p.(Trp255Ter)) e um alelo materno com duas variantes (V79M = NM_024301.5:c.235G>A p.(Val79Met) e P89A = NM_024301.5:c.265C>G p.(Pro89Ala)), ao passo que a irmã mais ligeira herdara apenas V79M no alelo materno [46]. Na série brasileira de de Paula e colaboradores, segundo o OMIM, três irmãs com LGMD grave e hipotonia ao nascer eram heterozigóticas compostas para c.235G>A p.(Val79Met) e c.764G>A p.(Trp255Ter); duas ficaram dependentes de cadeira de rodas aos 11 e 12 anos e morreram de insuficiência cardiorrespiratória aos 14 e 15 anos. O OMIM designa a variante nonsense como W255X, coerente com c.764G>A, enquanto o resumo de Vieira e colaboradores a designa como W225X; e, em duas famílias consanguíneas, irmãos homozigóticos para c.400C>T p.(Arg134Trp) ou c.899T>C p.(Val300Ala) clinicamente normais aos 22 a 31 anos tinham apenas CK elevada [10, 11].

2.5. Variantes de referência

A tabela reúne as variantes citadas neste artigo. As projeções para o transcrito MANE e para a proteína foram obtidas no VariantValidator; a literatura antiga usa a notação do cDNA sem prefixo («C826A», «826C>A») e a letra única para os aminoácidos («L276I»).

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto do espetro

A curadoria GeneGuidance descreve um único espetro contínuo com três patamares: na extremidade ligeira, a LGMD R9 de início na infância ou na idade adulta; no meio, a distrofia congénita MDC1C, com incapacidade de marcha, hipertrofia muscular, CK muito elevada, deficiência secundária de laminina α2 e redução acentuada do α-distroglicano, em que apenas uma parte dos doentes tem envolvimento cerebral; na extremidade grave, a MDDGA5, que engloba a doença músculo-olho-cérebro e a síndrome de Walker-Warburg, com lisencefalia em calçada, outras malformações cerebrais e oculares, défice intelectual profundo e morte habitualmente nos primeiros anos de vida [4]. O GeneReviews retirado sobre distrofias congénitas acrescenta que o FKTN e o FKRP são os genes com maior variabilidade fenotípica entre os genes das distroglicanopatias, desde a síndrome de Walker-Warburg até à distrofia congénita, à LGMD, à elevação isolada da CK e à intolerância ao exercício com inteligência e ressonância magnética (RM) cerebral normais [42].

3.2. Distrofia muscular das cinturas R9

Início e sintomas de apresentação. No Registo Global FKRP, a idade média de início dos sintomas, ou de deteção incidental, foi de 15,1 ± 12,3 anos em 152 doentes; nos homozigóticos c.826C>A, foi de 19,0 ± 12,4 anos, 7,0 a 13,2 anos mais tarde do que nos doentes com pelo menos um alelo diferente da variante comum. As apresentações mais frequentes foram fraqueza dos membros inferiores (107 doentes), fraqueza proximal (69) e hiperCKemia (52) [3]. Na Noruega, a idade de início foi de 14,0 anos nos homozigóticos e de 6,1 anos nos heterozigóticos compostos [17]. O Orphanet descreve início habitualmente na terceira década nos homozigóticos e antes dos 10 anos nos heterozigóticos compostos; os primeiros sintomas são dificuldade em levantar-se de uma cadeira, subir escadas e correr, seguidos de fraqueza proximal dos membros superiores com escápula alada visível; um terço dos doentes pode apresentar mioglobinúria com o esforço físico antes de a fraqueza ser notada [1].

Padrão de fraqueza. O Oxford Desk Reference considera a LGMD2I, provavelmente a forma mais comum de LGMD na população europeia, a que mais se assemelha fenotipicamente às distrofinopatias, com hipertrofia gemelar e miocardiopatia frequentes [29]. A série britânica de definição encontrou um padrão de envolvimento semelhante às distrofinopatias e hipertrofia gemelar frequente [15]. No GeneReviews retirado, o espetro ia de formas graves semelhantes à distrofia de Duchenne a formas sem envolvimento muscular esquelético clinicamente aparente; quando o início ocorre nos primeiros anos de vida, a marcha perde-se no início da segunda década, e a extremidade ligeira aproxima-se da distrofia de Becker, com início entre os 6 e os 23 anos e marcha mantida até à terceira década, embora com dificuldade crescente [40]. Na descrição detalhada de Mercuri e colaboradores, 11 dos 18 doentes com LGMD2I tiveram início antes dos 5 anos e perderam a marcha na adolescência, à semelhança da distrofia de Duchenne, e os outros 7 tiveram início entre os 7 e os 23 anos e mantiveram a marcha; todos tinham fraqueza proximal, hipertrofia gemelar, encurtamento do tendão de Aquiles e CK elevada, 9 desenvolveram escoliose, 6 necessitaram de ventilação noturna e 10 tinham sinais ecocardiográficos de miocardiopatia dilatada [7]. Numa grande família beduína consanguínea do norte de Israel, homozigótica para p.(Arg54Trp), o início variou entre o nascimento e os 15 anos, seis doentes ficaram em cadeira de rodas na segunda ou na terceira década, todos tinham hiperlordose, cifoescoliose ou artrodese vertebral, um doente grave tinha envolvimento facial e alguns tinham doença pulmonar restritiva, sem envolvimento cardíaco primário [7]. A sobreposição com as distrofinopatias tem tradução diagnóstica: entre 102 doentes esporádicos com fenótipo de Duchenne ou Becker e estudo de DMD negativo, 13 tinham LGMD2I; em 4 de 7 doentes a imunomarcação da distrofina na biópsia estava reduzida ou irregular, e em duas famílias o diagnóstico errado de distrofia de Becker tinha fundamentado diagnósticos pré-natais [7, 54].

Imagem muscular. Num estudo multinacional de 38 adultos ambulatórios homozigóticos c.826C>A, a RM quantitativa mostrou infiltração adiposa difusa dos gémeos nas mulheres e predomínio no gémeo interno nos homens; na coxa anterior dos homens, a infiltração mediana do vasto interno (45,7%) excedeu a do vasto externo (11,2%) [55].

Dor, fadiga e qualidade de vida. Na coorte norueguesa de 84 doentes com 16 ou mais anos (75 homozigóticos c.826C>A), todos os domínios do questionário SF-36 estavam alterados em relação aos valores normativos, exceto a saúde mental nos homens e a dor; a fraqueza percebida e a carga da doença agravaram-se em 14 meses nos homozigóticos; os heterozigóticos compostos referiram mais disfagia; a fadiga e o sono de má qualidade atingiam 40% e 49% dos participantes [56].

Cognição e sistema nervoso central. O GeneReviews retirado refere défice de memória e alterações ligeiras da função executiva e do planeamento visuoespacial, sem alteração substancial do quociente intelectual global, e um pequeno número de doentes com sinais corticais focais compatíveis com displasia, atrofia subcortical e atrofia cortical frontal com alterações inespecíficas da substância branca periventricular [40].

Portadores de duas variantes sem sintomas. A LGMD R9 tem uma extremidade assintomática: o GeneReviews retirado menciona indivíduos assintomáticos homozigóticos para variantes comuns, sugerindo a intervenção de genes modificadores [40], e a série brasileira identificou quatro adultos assintomáticos homozigóticos para variantes missense novas [45].

3.3. Coração

O envolvimento cardíaco é uma componente primária da doença e não uma complicação tardia da imobilidade. Numa análise multicêntrica retrospetiva de 38 doentes, 55,3% tinham alterações cardíacas e 24% tinham desenvolvido insuficiência cardíaca; os heterozigóticos para a variante comum tiveram envolvimento cardíaco mais cedo do que os homozigóticos; todos melhoraram inicialmente com a terapêutica convencional, e não houve correlação absoluta entre a fraqueza esquelética e a miocardiopatia [16]. Na série de definição, 6 de 16 doentes tinham envolvimento cardíaco [15].

A coorte do Iowa trouxe dados de idade. Em 56 doentes (157 ecocardiogramas analisados, idades de 3,6 a 62,3 anos), 25 (45%) tinham miocardiopatia; a mediana de idade ao primeiro ecocardiograma anormal foi de 54,2 anos nos homozigóticos c.826C>A e de 18,1 anos nos restantes genótipos (p < 0,0001; razão de risco 7,48, intervalo de confiança [IC] 95% 3,01–18,60); a primeira alteração surgiu numa criança de 3 anos; a correlação entre fração de ejeção e velocidade de marcha foi fraca (r = 0,25) e não houve correlação com a CVF (r = 0,08) [18]. A diferença entre sexos não foi significativa nesta coorte [18].

Outras séries mostram o mesmo padrão com números diferentes, reflexo de idades, critérios e métodos distintos. Num estudo francês de 23 doentes (idade média de 32 anos), 60% tinham fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) reduzida, 8% abaixo de 30%, sem arritmias significativas; a RM cardíaca mostrou alterações funcionais, infiltração adiposa e fibrose em muitos dos 13 doentes estudados, e nem o genótipo nem a gravidade muscular previram o envolvimento cardíaco [57]. Num seguimento dinamarquês mediano de 8,9 anos, a FEVE de 28 doentes com LGMD2I desceu de 59% para 55%, cerca de 0,4 pontos percentuais por ano, e uma FEVE ≤ 50% associou-se a mortalidade aumentada neste subgrupo [58]. O Clinical Cardiogenetics resume hipocinesia ventricular esquerda, miocardiopatia dilatada e insuficiência cardíaca em 30% a 80% dos doentes, independentemente da variante e da gravidade muscular, e, na sua tabela de síntese, miocardiopatia dilatada em um terço dos casos de início adulto [36]. No Registo Global FKRP, havia informação cardíaca para 129 doentes, dos quais 30 (23,2%) tinham alguma alteração [3]. A miocardiopatia sem envolvimento muscular esquelético foi descrita [40, 59].

O caso publicado na secção 10 ilustra o padrão de fibrose na RM cardíaca: realce tardio com gadolínio mesoparietal e subepicárdico, numa distribuição não isquémica; os autores citam um estudo em que 47% dos doentes com FKRP e FEVE preservada tinham realce epicárdico ou mesoparietal [60].

3.4. Função respiratória

A fraqueza diafragmática é característica da LGMD2I [29]. Na série multicêntrica, independentemente do estado cardíaco, a CVF era inferior a 75% em 44,4% dos doentes [16], 39% tinham fraqueza diafragmática e houve insuficiência respiratória em doentes ainda ambulatórios [7]; na série de definição, 10 de 16 doentes tinham compromisso respiratório e cinco necessitavam de suporte ventilatório noturno [15]. No Registo Global FKRP, 15,1% usavam ventilação não invasiva (VNI), iniciada em média aos 40,8 ± 15,0 anos (32,7 ± 13,2 anos nos heterozigóticos compostos para c.826C>A e 46,6 ± 13,7 anos nos homozigóticos), e 2,9% tinham ventilação invasiva [3]. A revisão que introduz o estudo GRASP descreve a VNI cerca dos 40 anos nos homozigóticos e entre 13 e 39 anos (medianas) noutros genótipos, podendo preceder a perda de marcha [61].

3.5. Outras manifestações

Nos huteritas da América do Norte, os doentes com LGMD2I tinham diagnóstico mais precoce, curso mais grave e CK mais elevada do que os doentes com LGMD2H, e alguns apresentavam hipertrofia gemelar, sintomas cardíacos e reações graves à anestesia geral [34]. A tabela de síntese do GeneReviews retirado assinala hipertrofia muscular e contraturas raras e tardias [40]. Numa análise retrospetiva de 26 doentes com LGMD2I, 7 (27%) tiveram pelo menos um episódio de mioglobinúria após esforço físico, que foi a manifestação inicial em 3, e 16 (61%) referiam mialgia com dor ou cãibras [7]. Na série dinamarquesa, 9 doentes homozigóticos para c.826C>A, e nenhum heterozigótico composto, tiveram mioglobinúria de esforço como sintoma inicial [7].

3.6. Distrofia congénita MDC1C

A MDC1C foi descrita como uma distrofia com início nas primeiras semanas de vida, fenótipo grave com incapacidade de marcha, hipertrofia muscular, CK muito elevada e estrutura e função cerebrais normais [5]. O Oxford Desk Reference inclui-a entre as distrofias congénitas sem envolvimento cerebral, com deficiência secundária de laminina α2 e CK muito elevada [62]. Na descrição pormenorizada de quatro destes doentes, todos tinham início ao nascimento e nenhum adquiriu marcha independente; tinham fraqueza facial significativa, hipertrofia dos membros inferiores, atrofia da cintura escapular com pronação do antebraço, contraturas do tendão de Aquiles e CK elevada, e a biópsia mostrava redução acentuada do α-distroglicano, com redução secundária ligeira da cadeia α2 da laminina e diminuição do peso molecular do α-distroglicano [8]. Algumas variantes homozigóticas associam-se a lesões neurológicas: seis doentes tunisinos homozigóticos para p.(Ala455Asp) e um rapaz argelino homozigótico para p.(Val405Leu), com 3 a 12 anos, tinham MDC1C grave com hipertrofia gemelar e CK elevada, nunca tinham andado, e todos tinham défice intelectual, microcefalia, quistos cerebelosos e hipoplasia do vérmis; dois tinham disfunção cardíaca, e as alterações da substância branca regrediram num doente [48]. O consenso de 2010 refere miocardiopatia dilatada antes dos 5 anos em doentes com variantes no FKRP e admissões por insuficiência cardíaca no meio ou no fim da adolescência em doentes com variantes no FKRP, FKTN, LMNA e POMT1 [52]. A classificação de Bönnemann distingue, dentro das distroglicanopatias, a distrofia congénita ou LGMD com défice intelectual (genes FKRP, POMT1, POMT2, ISPD, GMPPB) e a distrofia congénita ou LGMD sem défice intelectual, incluindo a MDC1C (FKRP, FKTN, ISPD, GMPPB), esta última com possível progressão responsiva a corticoides e miocardiopatia [63]. Numa revisão da RM cerebral de 13 doentes com variantes no FKRP, 5 tinham imagem e função neurológica normais, 3 tinham quistos cerebelosos isolados com défice intelectual, 2 tinham fenótipo de doença músculo-olho-cérebro, 1 de síndrome de Walker-Warburg e 2 tinham quistos cerebelosos com heterotopia nodular ou displasia cerebelosa; não houve correlação entre a gravidade do envolvimento neurológico e a variante, e os autores atribuíram a variabilidade ao grau de perturbação da glicosilação do α-distroglicano [8, 10].

3.7. Doença músculo-olho-cérebro e síndrome de Walker-Warburg

A demonstração de que o FKRP causa as formas mais graves veio de dois doentes descritos em 2004 [6]. O primeiro, um rapaz alemão de pais não consanguíneos, nasceu de termo, precisou de ventilação durante dois dias no período neonatal e foi estudado às 6 semanas por hipotonia e movimentos oculares erráticos; a CK era de 3 696 U/L (normal < 200) e a biópsia sugeria distrofia muscular. Nunca controlou a cabeça, sentou-se ou rolou, tinha défice intelectual profundo e não falou, precisou de alimentação por sonda a partir dos 3 anos, tinha hipertrofia ventricular esquerda no ECG aos 3,6 anos e morreu de infeção respiratória aos 7 anos. Era clinicamente cego, com rarefação extrema do epitélio pigmentado, ausência de demarcação da mácula e miopia grave, e teve descolamento bilateral da retina aos 6 anos. A RM aos 7 anos mostrou paquigiria frontal, hipoplasia do tronco cerebral e do vérmis com foliação displásica, malformação semelhante à de Dandy-Walker e quistos cerebelosos. A análise excluiu ligação ao locus de POMGNT1 e a sequenciação do FKRP mostrou homozigotia para c.919T>A p.(Tyr307Asn), ausente em 200 controlos. A segunda doente, filha de pais asiáticos consanguíneos, nasceu com hipotonia marcada, dificuldades alimentares e hidrocefalia congénita com malformação semelhante à de Dandy-Walker, linha de implantação do cabelo muito baixa, microftalmia, opacidade da córnea e coloboma à direita e alterações pigmentares da retina à esquerda; a CK era de 15 572 UI/L. A RM mostrou quisto volumoso da fossa posterior, ausência do vérmis, hipoplasia da ponte, dilatação ventricular, ausência do corpo caloso, alteração difusa da substância branca e ausência de sulcos corticais (lisencefalia); fez derivação ventriculoperitoneal aos 5 dias e morreu aos 3 anos. Sem variantes em POMT1 nem em POMGNT1, era homozigótica para p.(Cys318Tyr), descrita no artigo como «C953T» e normalizada como c.953G>A [6, 10, 11]. As figuras de RM dos dois doentes estão no PDF do artigo no PMC (figuras 1 e 2) [6].

Fonte: tabela 1 de Beltran-Valero de Bernabé e colaboradores, que compara os dois doentes com doentes com variantes confirmadas em POMGNT1 e POMT1; gravidade graduada de – (ausente) a +++ (muito pronunciada) [6]. Os autores concluíram que a lisencefalia em calçada e o envolvimento ocular estrutural caracterizam a extremidade grave do espetro do FKRP, que vai do desfecho precoce e fatal da síndrome de Walker-Warburg à incapacidade física mínima de doentes que mantêm a marcha na sétima década, e que, embora a doença músculo-olho-cérebro e a síndrome de Walker-Warburg típicas se distingam pela imagem cerebral, formam um único espetro cuja gravidade depende do efeito de cada variante na proteína [6]. Uma terceira apresentação de Walker-Warburg por FKRP foi descrita em dois irmãos homozigóticos para c.1A>G: o primeiro nasceu com hidrocefalia grave, microftalmia, cataratas, estenose do aqueduto e cerebelo e ponte pequenos, e morreu aos 6 dias; na gravidez seguinte, a hidrocefalia grave foi detetada cerca das 17 semanas e a gravidez foi interrompida [9]. Numa série italiana de 81 doentes com distroglicanopatia, 7 (9%) tinham variantes no FKRP: três com doença músculo-olho-cérebro e quatro com distrofia congénita menos grave [10].

Na síndrome de Walker-Warburg, o Smith descreve lisencefalia tipo 2 (100%), malformação cerebelosa (100%), encefalocelo occipital (24%), malformação de Dandy-Walker (53%), hidrocefalia (53%), ventriculomegalia (95%), malformação da câmara anterior (91%), malformações retinianas (100%), microftalmia (53%), distrofia muscular congénita (100%) e anomalias genitais nos rapazes (65%); a maioria das crianças morre no primeiro ano, e 5% a 10% sobrevivem mais de 5 anos [53]. Estes valores referem-se à síndrome no seu conjunto, e não aos casos por FKRP em particular. Na RM cerebral das distroglicanopatias, o complexo em calçada vai da lisencefalia completa à paquigiria ou polimicrogiria de predomínio frontal, e os achados infratentoriais incluem hipoplasia do mesencéfalo, fusão dos colículos, angulação pontomesencefálica, fenda pontina ventral, hipoplasia pontocerebelosa, alterações da foliação e quistos cerebelosos, frequentes nas variantes de POMGNT1 e FKRP; as alterações da substância branca podem regredir e não são típicas dos doentes com inteligência preservada [63]. As manifestações oculares das distroglicanopatias incluem microcórnea, microftalmia, hipoplasia do nervo ótico, colobomas, cataratas, glaucoma e displasia ou descolamento da retina; nas formas mais ligeiras, a miopia elevada ou a palidez do disco ótico podem ser os únicos achados [42]. Numa série de fetos com lisencefalia em calçada reproduzida no Oxford Desk Reference, 58 de 90 tiveram diagnóstico molecular, dos quais 2 (3%) por FKRP [41].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A LGMD R9 deve ser considerada sempre que um doente com fraqueza das cinturas, hipertrofia gemelar e CK elevada tenha estudo de distrofina negativo. O Oxford Desk Reference lembra que, perante um padrão de cinturas, a distrofinopatia é empiricamente mais provável e deve ser excluída, sobretudo pelas implicações para as familiares do sexo feminino, e que a LGMD2I é a forma de LGMD que mais se aproxima da distrofinopatia [29]. A deteção de 13 doentes com LGMD2I entre 102 casos esporádicos com fenótipo de Duchenne ou Becker e DMD negativo confirma a utilidade desta pergunta [54]. A diretriz norte-americana de 2014, hoje retirada, incluía a ascendência norte-europeia e a hipertrofia gemelar entre os indícios da LGMD R9 [64].

A anamnese deve procurar três generações de história familiar, com perguntas sobre fraqueza muscular, morte cardíaca prematura e insuficiência cardíaca, a idade de aquisição dos marcos motores, o desempenho na educação física, os episódios de lipotimia ou síncope, a tolerância ao esforço, a dispneia e o sono; a ortopneia sugere fraqueza diafragmática e a dificuldade em acordar de manhã sugere hipoventilação noturna [29]. A mioglobinúria com o esforço, que pode anteceder a fraqueza em cerca de um terço dos doentes, é um sinal de alerta específico desta entidade entre as LGMD [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se pela identificação de duas variantes patogénicas no FKRP num doente com fenótipo compatível [1]. Nenhum teste não molecular é confirmatório: a redução da glicosilação do α-distroglicano na biópsia indica uma distroglicanopatia, mas não identifica o gene, a redução secundária da laminina α2 é partilhada por outras entidades e a CK elevada é inespecífica [4]. Na curadoria do grupo ClinGen de doenças musculares, a relação entre o FKRP e a miopatia autossómica recessiva por variação neste gene foi classificada como definitiva [66].

5.2. Creatina cinase

A CK está elevada 5 a 70 vezes acima do normal em todos os doentes da série de definição [15]. O Orphanet indica valores habitualmente acima de 1 000 e refere elevações extremas após esforço intenso, por vezes com mioglobinúria [1]. O Oxford Desk Reference aponta, nas LGMD recessivas, elevações frequentemente acima de 10 vezes e até 100 vezes o normal [29]. Nas distrofias congénitas, a deficiência secundária de merosina das distroglicanopatias acompanha-se de CK elevada, acima de quatro vezes o normal [42]. Na tabela de síntese do GeneReviews retirado, a CK na LGMD2I vai de normal a muito elevada [40].

5.3. Biópsia muscular

A biópsia mostra alterações distróficas, e a marcação da glicosilação do α-distroglicano com os anticorpos VIA4 e IIH6 mostra perda de glicosilação [1]. A redução da laminina α2 foi a alteração proteica mais constante na série de definição, por vezes apenas em immunoblot [15]. O algoritmo de Bönnemann explica a leitura: uma redução secundária da laminina α2 sugere distroglicanopatia e deve levar à marcação do α-distroglicano glicosilado; na LGMD2I, a redução da laminina pode ver-se apenas em blot; a ausência quase completa de α-distroglicano glicosilado é típica das formas congénitas graves, e as reduções incompletas ou ligeiras surgem nas apresentações de cinturas, algumas com variantes no FKRP [63]. Pode existir também uma ligeira redução secundária da distrofina [63]. O grau de redução do α-distroglicano tem valor prognóstico entre genótipos [4, 38], mas não entre homozigóticos c.826C>A [39].

O doseamento quantitativo do α-distroglicano glicosilado por western blot validado foi desenvolvido como biomarcador para ensaios. No estudo MLB-01-001, realizado em 11 centros dos EUA e da Dinamarca, os 71 doentes com biópsia do tibial anterior tinham níveis medianos de 8,5% do controlo (10,5% nos 54 homozigóticos c.826C>A e 4,6% nos 17 doentes com outros genótipos), estáveis ao longo de 6 a 12 meses [67]. Este doseamento não é um teste diagnóstico de rotina.

5.4. Imagem

A RM muscular dos membros inferiores mostra o padrão descrito na secção 3.2 [55]. A diretriz norte-americana de 2015 sobre distrofias congénitas recomenda RM cerebral para ajudar ao diagnóstico de doentes com suspeita clínica de merosinopatia ou distroglicanopatia (nível B) [68]. Nas distroglicanopatias, as alterações estruturais e da migração neuronal são frequentes, e as alterações da substância branca podem regredir com o tempo [42, 63]. No lactente com suspeita de lisencefalia, o Oxford Desk Reference recomenda RM, exame oftalmológico para displasia retiniana, cataratas e miopia, e doseamento da CK [41].

5.5. Testes genéticos e respetivos limites

O Oxford Desk Reference recomenda painéis de genes, exoma ou genoma, dada a heterogeneidade das LGMD, e estudo de deleções e duplicações do DMD nos doentes sem contraturas, a menos que a biópsia exclua distrofinopatia [29]. A diretriz norte-americana de 2015 admite testes dirigidos quando o subtipo é sugerido pelo fenótipo (nível C) e exoma ou genoma quando os genes habituais são negativos (nível C) [68]. Em populações em que quase todos os doentes têm a variante comum, a pesquisa de c.826C>A identifica a maioria dos casos: na Dinamarca, os autores concluíram que, na região estudada, essa pesquisa identificaria todos os doentes com LGMD2I [43]. Esta estratégia não se transpõe para populações com outras variantes fundadoras, como os afrikaners da África do Sul (c.1100T>C) ou as famílias tunisinas (c.1364C>A) [47, 48], nem para doentes não europeus.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_024301.5), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no ADN complementar e na proteína, a zigosidade, a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações do método. Quando se encontram duas variantes, é necessário confirmar que estão em trans através do estudo dos progenitores. A literatura anterior a 2010 usa frequentemente notação sem prefixo (C826A) e o painel holandês reproduzido no Clinical Cardiogenetics ainda usava a versão NM_024301.4 do transcrito, pelo que a correspondência com o MANE deve ser verificada [11, 69]. Os painéis multigénicos podem incluir sequenciação, deleções e duplicações e outros métodos, e a sensibilidade diagnóstica de cada gene varia entre laboratórios [70]. As fontes consultadas não quantificam a fração de doentes com LGMD R9 em que uma das variantes é uma deleção de exões ou uma variante intrónica profunda; por isso, um resultado com uma única variante num doente com fenótipo e biópsia compatíveis justifica análise de variação do número de cópias e, se necessário, estudos de ARN ou de genoma, em vez de exclusão do diagnóstico. A curadoria GeneGuidance contabilizava 151 submissões patogénicas, 149 provavelmente patogénicas e 511 de significado incerto no ClinVar para o FKRP, números que refletem o volume de submissões e o viés dos painéis e não a frequência real de doença [4]. Uma variante de significado incerto não deve ser usada para diagnóstico pré-natal nem reclassificada por resposta a um tratamento.

5.6. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende da idade de apresentação. No adolescente e no adulto, o problema é o de uma distrofia das cinturas com CK elevada; no lactente, é o de uma distrofia congénita, com ou sem malformação cerebral.

O Orphanet lista, além das outras LGMD, a distrofia de Becker, a miopatia de Bethlem, as miopatias mitocondriais, a polimiosite e a dermatomiosite, as glicogenoses musculares (em particular a doença de Pompe e o défice da enzima desramificante), as formas ligeiras de atrofia muscular espinhal e as síndromes miasténicas congénitas [1]. O Oxford Desk Reference acrescenta a distrofia de Emery-Dreifuss ligada ao X e a forma autossómica dominante por LMNA (contraturas precoces, distribuição úmero-peroneal e doença de condução cardíaca), a distrofia facioescapuloumeral com envolvimento facial discreto e a miopatia de Bethlem com contraturas subtis, queloides e hiperqueratose folicular; recorda ainda que a calpainopatia raramente tem hipertrofia e é atrófica, com predomínio posterior e escápula alada, e que a disferlinopatia pode começar por fraqueza distal [29].

Na criança hipotónica, o Oxford Desk Reference organiza o raciocínio pela CK e pela presença de envolvimento cerebral: a CK está elevada na maioria das distrofias congénitas e normal ou pouco elevada na atrofia muscular espinhal e nas miopatias congénitas; entre as distrofias sem envolvimento cerebral, metade das formas tem deficiência primária de laminina α2 e o FKRP causa deficiência secundária; com envolvimento cerebral, a distrofia de Fukuyama, a doença músculo-olho-cérebro e a síndrome de Walker-Warburg associam-se a anomalias oculares e defeitos de migração neuronal [62]. Os doentes com Walker-Warburg têm mutações em pelo menos 15 genes, que explicam 35% a 40% dos casos segundo o Smith [53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

À data desta atualização, não existe medicamento autorizado nos EUA ou na UE para qualquer doença por FKRP. O Orphanet indica que não há fármacos específicos aprovados e recomenda terapêuticas de suporte, como ventilação assistida, tratamento médico da insuficiência cardíaca, adaptação profissional quando a fraqueza o exige e dispositivos de apoio à marcha e à mobilidade [1]; a revisão de 2026 da Lancet Neurology classifica a gestão atual como apenas sintomática [20]. As pesquisas no openFDA não devolveram rótulos com indicação para distrofia das cinturas nem produtos com ribitol [21]. A curadoria GeneGuidance sublinha que as duas componentes com maior consequência clínica dependem de vigilância programada, porque a insuficiência cardíaca e respiratória são características primárias da doença e não complicações tardias da imobilidade [4].

O GeneReviews retirado sobre as LGMD resumia a abordagem geral: controlo do peso para evitar obesidade, fisioterapia e alongamentos para promover a mobilidade e prevenir contraturas, ajudas técnicas para a marcha e a mobilidade, cirurgia das complicações ortopédicas, ajudas respiratórias quando indicadas, vigilância da miocardiopatia nos tipos com envolvimento cardíaco e apoio social e emocional [40]. O Oxford Desk Reference recomenda acompanhamento por um neurologista com diferenciação em doenças musculares [29].

7.2. Vigilância e tratamento cardíacos

As recomendações publicadas convergem na avaliação no diagnóstico, independentemente da força muscular, e divergem nos intervalos.

A divergência entre o intervalo anual do Oxford Desk Reference e o intervalo bienal do Clinical Cardiogenetics e da American Heart Association reflete datas e evidência diferentes; para doentes assintomáticos com avaliação normal, a recomendação mais recente e formalmente graduada é a da American Heart Association. Os dados de genótipo justificam vigilância mais próxima nos doentes sem homozigotia c.826C>A, cuja mediana de idade ao primeiro ecocardiograma anormal é de 18,1 anos [18]. Na criança com forma congénita aplica-se o consenso de distrofias congénitas [52]. A ecocardiografia pode subestimar a FEVE nos doentes com deformidade torácica, e os autores do caso da secção 10 defendem a RM cardíaca seriada com quantificação do realce tardio, porque a fibrose pode progredir enquanto a fração de ejeção melhora [60]; o consenso de 2010 já admitia técnicas alternativas quando a janela ecocardiográfica é má [52]. Na interpretação dos biomarcadores, a troponina T de alta sensibilidade tem reatividade cruzada com isoformas musculares esqueléticas, e a creatinina subestima a função renal pela baixa massa muscular; a cistatina C é preferível para estimar a filtração glomerular [60].

O tratamento da disfunção ventricular segue as diretrizes gerais de insuficiência cardíaca. Na série multicêntrica, todos os doentes melhoraram inicialmente com a terapêutica convencional [16]; no Registo Global FKRP, entre os 129 doentes com informação cardíaca, 22,5% tomavam inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e 12,4% bloqueadores beta [3]. As doses dos fármacos de insuficiência cardíaca seguem os respetivos rótulos e diretrizes de cardiologia e não são detalhadas neste artigo. Para o cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI), a American Heart Association aplica os critérios gerais da miocardiopatia não isquémica (classe II ou III com FEVE ≤ 35% sob terapêutica médica) e considera razoável o CDI em doenças neuromusculares selecionadas em que a arritmia é predominante, grupo em que não inclui a LGMD2I; a decisão deve ponderar as complicações e o prognóstico global [59]. O transplante cardíaco foi realizado com sucesso em doentes com LGMD nos quais a miocardiopatia era desproporcionada em relação ao envolvimento esquelético e respiratório [59].

7.3. Vigilância e suporte respiratório

O Oxford Desk Reference recomenda, para todas as LGMD com risco respiratório, CVF regular sentado e deitado e oximetria noturna quando indicado, e destaca a fraqueza diafragmática na LGMD2I [29]. A diretriz norte-americana de 2014, retirada, recomendava provas respiratórias periódicas nos doentes com risco elevado, como a LGMD2I (nível B) [64]. A curadoria GeneGuidance insiste em que a função respiratória deve ser vigiada e a VNI oferecida quando declina, independentemente da fraqueza dos membros [4].

Para as formas congénitas, o consenso internacional de 2010 dá os critérios operacionais. Uma diferença superior a 20% entre a capacidade vital sentado e deitado indica fraqueza diafragmática e prediz hipoventilação noturna; uma capacidade vital inferior a 60% do previsto prediz perturbação respiratória do sono, e inferior a 40% prediz hipoventilação noturna; picos de fluxo da tosse de 160 a 270 L/min foram descritos como suficientes para limpar a via aérea, e a insuflação-exsuflação mecânica é o padrão de cuidados abaixo de 270 L/min; a VNI está indicada perante hipercapnia diurna sintomática, hipoventilação noturna sintomática, hipercapnia ou hipopneias noturnas assintomáticas, má progressão ponderal, infeções respiratórias recorrentes (mais de três por ano), fadiga ou fraqueza respiratória documentada; a traqueostomia reserva-se para infeções recorrentes, envolvimento bulbar grave, intolerância ou ineficácia da VNI e retenção grave de secreções [52]. A diretriz de 2015 recomenda aconselhar as famílias de que a insuficiência respiratória pode ser inaparente no início (nível B) e vigiar espirometria e saturação em vigília e sono, com periodicidade individualizada (nível B) [68].

7.4. Reabilitação, cuidados ortopédicos, nutrição e neurodesenvolvimento

Nas distrofias congénitas, o GeneReviews retirado e o consenso de 2010 descrevem cuidados multidisciplinares: terapia da fala e estudos de deglutição nas dificuldades alimentares, intervenções nutricionais e gastrostomia quando indicadas, alongamentos, ortóteses e cirurgia para contraturas e deformidades da coluna, dispositivos de mobilidade, tratamento da epilepsia e das perturbações do comportamento, vacinação, tratamento precoce das infeções respiratórias, higiene oral e apoio educativo e psicossocial [42, 52]. Nas distroglicanopatias está indicado exame oftalmológico detalhado com seguimento [52]. A diretriz de 2015 acrescenta encaminhamento para fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, especialistas de posicionamento e mobilidade e cirurgia ortopédica (nível B), exercícios de amplitude articular, ortóteses ou alongamento do tendão de Aquiles em circunstâncias selecionadas (nível B), e recomenda evitar agentes bloqueadores neuromusculares como a toxina botulínica, salvo quando as contraturas causem maior incapacidade do que o possível agravamento da fraqueza (nível C) [68].

Exercício e atividade física. As únicas recomendações específicas para as distrofias das cinturas no adulto constam da diretriz norte-americana de 2014, hoje assinalada como retirada, que se cita aqui como referência histórica. Admitia aconselhar que o exercício aeróbio combinado com treino de força submáxima supervisionado é provavelmente seguro (nível C) e que o exercício aeróbio suave e de baixo impacto, como natação ou bicicleta estática, melhora o desempenho cardiovascular, aumenta a eficiência muscular e reduz a fadiga (nível C); recomendava hidratação adequada, não fazer exercício até à exaustão e evitar o exercício supramáximo de alta intensidade (nível C), e ensinar os sinais de alarme de fraqueza por sobreesforço e de mioglobinúria — sentir-se mais fraco, e não mais forte, nos 30 minutos seguintes ao exercício, dor muscular excessiva 24 a 48 horas depois, cãibras intensas, sensação de peso nos membros e dispneia prolongada (nível B) [64]. Este último ponto tem particular relevância na LGMD R9, em que a mioglobinúria de esforço pode preceder a fraqueza [1]. O único estudo de treino específico desta doença referido nas fontes consultadas incluiu nove doentes ambulatórios homozigóticos para c.826C>A, que completaram 12 semanas de bicicleta em sessões de 30 minutos a 65% do consumo máximo de oxigénio; o treino de resistência de intensidade moderada aumentou o desempenho no exercício e a função diária, sem aumento significativo da CK nem alteração da morfologia muscular, e os autores consideraram-no seguro e eficaz, notando que estes doentes têm habitualmente fenótipo ligeiro [7]. O resultado não se transpõe automaticamente para os genótipos mais graves nem para doentes não ambulatórios. Nenhuma das fontes consultadas faz uma recomendação explícita sobre o exercício excêntrico nesta doença. Para as formas congénitas, o consenso de 2010 incentiva a participação desportiva, comunitária e com pares, e a hidroterapia para preservar a amplitude articular, mas sublinha que não existem dados que mostrem que o exercício melhore ou mantenha a função, nem que agrave a doença [52].

Fisioterapia, ortóteses, mobilidade, contraturas e escoliose. A diretriz de 2014 recomendava prescrever fisioterapia e terapia ocupacional, bem como ortóteses e ajudas técnicas adaptadas aos défices e às contraturas de cada doente, para preservar a mobilidade e a função e prevenir contraturas (nível B), vigiar o aparecimento de deformidades da coluna (nível B) e referenciar a um cirurgião de coluna os doentes com deformidade vertebral, para vigilância e cirurgia quando necessária (nível B) [64]. O GeneReviews retirado sobre as LGMD lista bengalas, andarilhos, ortóteses e cadeiras de rodas conforme a necessidade, e cirurgia das deformidades do pé e da escoliose, com vigilância destas complicações [40]. Nas formas congénitas, o consenso de 2010 descreve a prevenção das contraturas desde o início dos sintomas, com alongamentos ativos e passivos dos membros, bandas iliotibiais, pescoço, coluna e maxilar durante o dia e posicionamento passivo à noite, talas, programas de ortostatismo e gessos seriados; o ortostatismo e a marcha devem ser incentivados quando possíveis, para controlar contraturas e favorecer o desenvolvimento articular e ósseo [52]. Na coluna, recomenda ortóteses que não comprimam o tórax nos doentes com insuficiência respiratória, espirometria com e sem ortótese, e cirurgia apenas quando o tratamento conservador falha ou não é aplicável, com técnicas sem fusão, como hastes de crescimento, nas crianças pequenas [52]. O GeneReviews retirado sobre distrofias congénitas acrescenta que, na luxação da anca e nas contraturas, o benefício funcional da cirurgia pode ser pequeno face ao risco de dor e de recidiva rápida [42].

Nutrição, peso, deglutição e saúde óssea. O controlo do peso para evitar a obesidade integra as medidas gerais nas LGMD [40]. Nas distrofias congénitas, o problema mais frequente é a subnutrição com fraco ganho ponderal, mas o excesso de peso deve ser considerado sobretudo no adulto, pela mobilidade reduzida; o consenso de 2010 recomenda conselhos sobre alimentação saudável logo após o diagnóstico, para prevenir a subnutrição e o excesso de peso e para manter a saúde óssea, e mede o crescimento pelo peso e pela envergadura ou pelo comprimento do cúbito [52]. A avaliação inicial proposta no GeneReviews retirado sobre distrofias congénitas inclui o doseamento sérico da vitamina D e o cálculo do índice de massa corporal [42]. As fontes consultadas não trazem dados específicos sobre densidade mineral óssea ou fraturas na LGMD R9.

Para a deglutição, a diretriz de 2014 recomendava referenciar os doentes com disfagia, aspiração frequente ou perda de peso para avaliação da deglutição ou de gastrenterologia, com ensino de técnicas de deglutição segura, como a flexão do queixo e a alteração da consistência dos alimentos, e ponderação de gastrostomia ou jejunostomia (nível B) [64]. Nas distroglicanopatias congénitas com envolvimento neurológico, a má coordenação oral causa sialorreia, dificuldade em mastigar e engolir e risco de aspiração; o consenso de 2010 recomenda rastreio em cada consulta, avaliação especializada com videofluoroscopia quando indicada, adaptação do posicionamento e dos utensílios, modificação das texturas e alimentação por sonda quando estas medidas não bastam, reservando a sonda nasogástrica para períodos curtos e preferindo a gastrostomia ou a jejunostomia para a alimentação entérica prolongada; a fundoplicatura simultânea não é consensual [52].

Neurodesenvolvimento nas formas congénitas. Nas formas com envolvimento cerebral, o consenso de 2010 recomenda avaliação psicométrica das crianças com défice intelectual ou dificuldades de aprendizagem, intervenção precoce e programas escolares e de comunicação adaptados, encaminhamento para psicologia ou psiquiatria infantil perante problemas de comportamento, emocionais ou do espetro autista, e exame oftalmológico detalhado com seguimento, porque a deficiência visual agrava as dificuldades de aprendizagem; o neurologista deve funcionar como coordenador e defensor da criança junto da escola e de outros serviços [52]. As crises epilépticas das distroglicanopatias podem surgir do período neonatal à adolescência, são frequentemente provocadas pela febre e podem evoluir para estado de mal [52]; o GeneReviews retirado recomenda vigilância neurológica e eletroencefalograma nos subtipos associados a epilepsia ou quando clinicamente indicado, e exames oftalmológicos de rotina para detetar alterações da visão, cataratas ou descolamento da retina [42]. A diretriz norte-americana de 2015 recomenda referenciar as crianças com distrofia congénita a especialistas de educação especial e de desenvolvimento, quando adequado (nível B) [68].

7.5. Fadiga, dor e qualidade de vida

Na coorte norueguesa de LGMD R9, a prevalência de fadiga foi de 40% e a de sono de má qualidade de 49%; o índice de carga da doença relacionou-se com a fraqueza percebida e com a fadiga, e a fadiga com a mialgia e o mal-estar psicológico, pelo que os autores identificam a mialgia e o sofrimento psicológico como alvos possíveis no tratamento da fadiga e apontam a necessidade de atenção às queixas de sono e às diferenças entre sexos nos cuidados [56]. A dor foi quantificada de forma específica nesta doença através do Short Form McGill Pain Questionnaire aplicado anualmente no Registo Global FKRP: entre 502 doentes, 87% referiam dor atual e 25% dor atual intensa; não houve associação entre a intensidade da dor e o genótipo, mas houve associações estatisticamente significativas com o estado de marcha e entre as populações pediátrica e adulta; os descritores usados aproximavam-se dos de dor não neural, e 69% descreviam um padrão de dor flutuante ao longo do tempo [71].

7.6. Anestesia e perioperatório

As recomendações OrphanAnesthesia para a distrofia das cinturas, redigidas em abril de 2015 e publicadas em 2016, indicam que o problema central é o risco de envolvimento cardíaco (presente nas LGMD 1A, 1B, 2C-F e 2I) e de insuficiência respiratória (1A, 1B, 2C-F, 2I, 2J), e referem que, na LGMD 2I, metade dos doentes pode ter miocardiopatia dilatada. Apesar de a evidência de risco de hipertermia maligna ser escassa, o risco de complicações cardíacas e de rabdomiólise aguda com agentes inalatórios é maior, e a succinilcolina deve ser evitada pelo risco de hipercaliemia potencialmente fatal; a anestesia intravenosa total é apresentada como a opção mais segura, com preferência pelas técnicas regionais quando viáveis, uso de opioides de curta duração, monitorização do bloqueio neuromuscular (com a combinação rocurónio-sugamadex descrita como segura em vários casos), preparação do aparelho de anestesia sem vaporizadores e lavagem com oxigénio a 10 L/min durante pelo menos 20 minutos, manutenção da temperatura entre 36,5 e 37,8 ºC e ventilação não invasiva no pós-operatório quando necessário. No pré-operatório, aconselham ECG e Holter para excluir distúrbios de condução, ecocardiograma em intervalos de 2 a 5 anos, provas respiratórias e gasometria se houver sintomas, e ecodoppler dos membros inferiores nos doentes em cadeira de rodas; sugerem programar estes doentes em primeiro lugar no bloco operatório [19]. Entre os huteritas, foram descritas reações graves à anestesia geral em doentes com LGMD2I [34]. A diretriz norte-americana de 2015 recomenda discutir previamente com as famílias o aumento do risco de complicações e prolongar a vigilância pós-operatória imediata (nível B) [68].

7.7. Corticoides e outras intervenções sem benefício demonstrado

Alguns doentes com distroglicanopatia tiveram declínios funcionais rápidos, de tipo miosítico, parcialmente responsivos a corticoides [63], e o Registo Global FKRP refere que o tratamento com esteroides pode ser uma opção, embora apenas publicada em relatos de casos [3]. O único ensaio aleatorizado nesta doença, com deflazacorte (Emflaza®) na dose-alvo de 0,6 mg/kg/dia por via oral em adultos com LGMD2I, foi terminado precocemente por fraca inclusão e perda de avaliações de eficácia por faltas relacionadas com a covid-19: foram incluídos 11 participantes (5 no braço de deflazacorte, 6 no placebo), e o desfecho primário, a variação do tempo para subir quatro degraus às 26 semanas, foi registado apenas no grupo tratado, com uma média de −0,200 segundos a partir de um valor inicial de 5,476 segundos [72]. Nenhuma fonte consultada recomenda corticoides como tratamento de rotina na LGMD R9. O rótulo da FDA do deflazacorte (Emflaza®) indica-o apenas na distrofia muscular de Duchenne, a partir dos 2 anos, na dose de cerca de 0,9 mg/kg/dia por via oral, uma vez por dia (arredondada por excesso à dose possível; sem dose máxima definida na fonte), reduzida para um terço com inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 e retirada de forma gradual quando administrada mais do que alguns dias; o deflazacorte não tem autorização centralizada da EMA. A dose-alvo de 0,6 mg/kg/dia do ensaio na LGMD2I (adultos; redução permitida por intolerância; sem dose máxima definida na fonte), tal como qualquer uso nesta doença, está fora das condições do rótulo [72, 73].

O anticorpo anti-miostatina domagrozumab (PF-06252616) foi estudado num ensaio de fase 1b/2 aberto, de doses ascendentes, em 19 adultos ambulatórios com LGMD2I (5, 20 e 40 mg/kg por via intravenosa a cada 4 semanas); o desfecho primário era a incidência de efeitos adversos limitantes da dose, e não foram registados eventos deste tipo nas três coortes; o programa não prosseguiu nesta indicação [74].

A suplementação oral com ribose foi avaliada num único doente adulto com LGMD2I por variante homozigótica no FKRP, durante 6 meses: foi tolerada em doses de 9 g e 18 g por dia, e com 18 g por dia houve uma redução de 70% da CK e um aumento significativo de CDP-ribitol na metabolómica (p < 0,001), sem melhoria objetiva nas medidas clínicas e nos resultados relatados pelo doente, embora o doente referisse melhoria subjetiva da força, da fadiga e da dor. Trata-se de um caso único, apresentado pelos autores como demonstração de segurança e justificação para estudos futuros, e não como prova de eficácia [75].

7.8. BBP-418 (ribitol oral): fundamento, ensaios e situação regulamentar

O BBP-418 é ribitol administrado por via oral, descrito pelo promotor como terapêutica de substrato de glicosilação, concebida para saturar com substrato a enzima FKRP parcialmente funcional, aumentar a sua função residual e restaurar a glicosilação do α-distroglicano [22]. O fundamento pré-clínico assenta nos trabalhos de 2016 sobre a via do ribitol-fosfato [12, 13, 35] e em estudos em ratinhos: num modelo FKRP-P448L, seis meses de ribitol por sonda gástrica melhoraram de forma dependente da dose a função do músculo esquelético, respiratório e cardíaco, com aumento da matriglicana, redução da degeneração, da infiltração inflamatória e da fibrose, e aumento da sobrevivência quando o tratamento começou aos 10 meses de idade, tendo como único efeito adverso, também dependente da dose, distensão abdominal com dejeções moles [76]; em ratinhos com a variante L276I, a administração oral aumentou a matriglicana até 40% dos níveis normais no músculo cardíaco e esquelético, com expressão homogénea entre fibras e atenuação da degeneração e da fibrose, sobretudo no diafragma [44].

O estudo de primeira administração no ser humano, em adultos saudáveis, mostrou boa tolerância em dose única e em doses múltiplas durante 6 dias, aumento proporcional à dose na exposição entre 0,5 e 15 g, semivida de 9 a 13 horas e ausência de efeito de uma refeição rica em gordura na biodisponibilidade oral global; um estudo dedicado com 21 g não mostrou prolongamento do intervalo QTcF dependente da concentração em todo o intervalo de exposições estudado, até 351,9 µg/mL, com sensibilidade do ensaio demonstrada pelo efeito esperado da moxifloxacina. Os autores indicam como doses terapêuticas 9 g duas vezes por dia para doentes com mais de 30 kg e até 50 kg e 12 g duas vezes por dia acima de 50 kg [77]. O protocolo do ensaio de fase 3 confirma estas doses: granulado para solução oral, 9 g ou 12 g duas vezes por dia, conforme o peso [78].

O programa clínico incluiu um estudo de história natural com biomarcador (MLB-01-001), que estabeleceu o α-distroglicano glicosilado como marcador estável e dependente do genótipo [67], um estudo aberto de fase 2 em 14 doentes com 12 a 55 anos, em três coortes de dose, ainda em seguimento [79], e o ensaio de fase 3 FORTIFY.

Na segurança comunicada da análise interina do FORTIFY, os efeitos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 93,2% com BBP-418 e em 100% com placebo; os de grau 3 ou superior em 5,4% e 5,3%; os graves em 5,4% e 7,9%, nenhum considerado relacionado com o tratamento; os mais frequentes foram diarreia (39,2% contra 52,6%), dor relacionada com procedimentos (20,3% contra 10,5%) e quedas (18,9% contra 26,3%) [82]. O perfil gastrointestinal é coerente com o efeito observado nos modelos animais [76].

A informação sobre segurança e eficácia do FORTIFY provém de comunicados do promotor e de um resumo de congresso, não de publicação revista por pares; não foi localizada publicação integral do ensaio. Os valores de p referem-se a comparações com placebo na análise interina pré-especificada, cujo desfecho primário é um biomarcador e não uma medida funcional; o desfecho primário funcional do estudo (NSAD a 36 meses) não está disponível. A diferença de 31 segundos no 100MTT e a diferença de 0,27 m/s correspondem à mesma prova expressa em unidades diferentes e não devem ser somadas como achados independentes. Uma diferença média entre grupos não descreve o percurso de um doente individual, e uma melhoria de biomarcador não demonstra, por si, alteração da história natural da miocardiopatia ou da sobrevivência.

Na exportação oficial das designações órfãs da Agência Europeia de Medicamentos consultada em 7 de outubro de 2026, as únicas designações relacionadas com o FKRP ou com o ribitol eram EU/3/20/2337, EU/3/21/2566 e EU/3/23/2755, todas positivas; as restantes designações para distrofia das cinturas dizem respeito a outros genes [84]. Fontes desta tabela: comunicados do promotor de 30 mar e 27 mai 2026, registo do ensaio, base de designações órfãs da FDA (OOPD) e página de designação órfã da Agência Europeia de Medicamentos [22–24, 78, 85]. Um pedido aceite com revisão prioritária não é uma autorização; uma autorização não garante comparticipação nem disponibilidade em cada país. Não foi localizada informação sobre avaliação em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA, CONITEC) para este medicamento, o que é coerente com a ausência de autorização nas duas jurisdições de referência.

7.9. Terapia génica

Duas terapias génicas com vetores de vírus adenoassociado estão em ensaio clínico na LGMD R9, ambas por administração intravenosa única.

As bases oficiais de designações órfãs descrevem os produtos pela substância e não pelo nome de código, pelo que a correspondência com os programas clínicos só se indica quando outra fonte a sustenta.

Todas as designações da tabela estão em vigor e nenhuma tem aprovação órfã na OOPD, incluindo a do ribitol, cujo pedido de autorização está em análise; uma designação órfã apenas reconhece a raridade da doença e a plausibilidade do produto, e não equivale a autorização [23, 24, 78, 84, 87, 89, 91, 92].

Nenhum destes programas de terapia génica tem resultados de fase 2 ou 3 publicados nem pedido de autorização submetido. Os dados do ATA-100 referem-se a seis doentes, todos homozigóticos para a variante comum, num estudo aberto e sem grupo de controlo, com seguimento desigual entre coortes; a comparação com a história natural é vulnerável a efeitos de aprendizagem nas provas funcionais e a seleção. Os dados do AB-1003 são de segurança, cegos e provenientes de um comunicado. A combinação de terapia génica com ribitol melhorou a eficácia em modelo animal [93], e a experiência pré-clínica mostrou que a expressão excessiva de FKRP é deletéria, reduzindo a glicosilação do α-distroglicano e a ligação à laminina mesmo em animais normais, o que levou os autores a sublinhar a necessidade de controlar a expressão nos vetores [94]. A presença de anticorpos neutralizantes anti-AAV exclui parte dos doentes, e a hepatotoxicidade com necessidade de imunossupressão é um efeito de classe observado nos dois programas [88, 89].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A doença é autossómica recessiva: para um casal com um filho afetado, o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez, e o Orphanet nota que, por ser uma doença recessiva rara, o aconselhamento genético dos próprios doentes é raramente necessário, dada a baixa frequência de portadores na população geral; o teste de portador do cônjuge não afetado é, porém, relevante na Escandinávia (excluindo a Finlândia), onde a frequência de portadores é de 1 em 150 a 200 pessoas [1]. Na Noruega, a frequência estimada de portadores é de 1 em 116 [17]. Nas populações com consanguinidade, o risco para a descendência deve ser calculado com base na frequência de portadores dessa população [40].

O diagnóstico de portador e o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas são possíveis quando as variantes familiares são conhecidas [29, 62]; o mesmo princípio se aplica ao diagnóstico genético pré-implantação. Na síndrome de Walker-Warburg, o diagnóstico pré-natal já foi realizado com êxito [53]. O risco de um diagnóstico errado é real: em duas famílias, um diagnóstico de distrofia de Becker baseado na biópsia e na clínica fundamentou diagnósticos pré-natais antes de se identificar a LGMD2I [7]. Antes de qualquer destas opções, é necessário confirmar que as duas variantes do probando estão em alelos diferentes, através do estudo dos progenitores, e não utilizar variantes de significado incerto para decisões reprodutivas. Nos irmãos de um probando, o teste em cascata identifica quem tem variantes bialélicas e deve iniciar vigilância cardíaca e respiratória antes dos sintomas, e permite não sujeitar a vigilância os que são apenas portadores — exatamente a lição que os autores do caso da secção 10 retiram da sua experiência [60]. A diretriz norte-americana de 2015 recomenda facilitar o acesso a consulta de genética para compreender os resultados e tomar decisões reprodutivas, quando existam estes recursos (nível B), e discutir no momento do diagnóstico as áreas de incerteza quanto ao prognóstico e ao valor das intervenções (nível B) [68].

A gravidez nesta doença foi estudada de forma específica. Num inquérito a mulheres com 18 ou mais anos com diagnóstico clínico e genético de LGMD R9 incluídas no estudo de história natural das distroglicanopatias da Universidade do Iowa, responderam 22 mulheres; 13 relataram 26 nados-vivos; a maioria das gravidezes com nado-vivo não teve complicações (19, 73%) e a maioria dos recém-nascidos não teve complicações (25, 96%); as taxas de parto vaginal instrumentado (9, 35%) e de indução do trabalho de parto (18, 70%) foram significativamente superiores à média nacional; quase metade das gravidezes (11, 42%) resultou em agravamento da fraqueza, e apenas uma mulher regressou ao estado anterior à gravidez. Os autores concluem que as mulheres com LGMD R9 que consideram engravidar devem ser informadas da maior probabilidade de parto vaginal instrumentado e da possibilidade de progressão da fraqueza, e que estudos futuros por subtipo definido são necessários para confirmar os achados e determinar se o risco varia com o genótipo [65].

A gravidez numa doente com disfunção ventricular grave exige equipa multidisciplinar e planeamento do parto. O relato descrito na secção 10.2 documenta uma gravidez com FEVE de 27% e insuficiência cardíaca, conduzida com maturação pulmonar fetal e cesariana sob anestesia geral às 29 semanas e 2 dias [50]. Nas recomendações OrphanAnesthesia, a anestesia regional é apresentada como boa opção obstétrica, por evitar agentes desencadeantes e minimizar a depressão respiratória, com relatos de analgesia epidural para cesariana eletiva e de técnica combinada sequencial espinal-epidural, e a conduta convencional do parto vaginal é considerada segura [19]; o relato referido optou pela anestesia geral precisamente por causa da fraqueza proximal grave, da deformidade da coluna e do risco respiratório, o que ilustra que a escolha é individual e não uma regra [50]. A supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona deve ser retomada o mais cedo possível após o parto, e a colocação de um CDI antes da gravidez pode ser considerada nas doentes com risco elevado de morte súbita [50].

Para as formas congénitas e com malformações cerebrais e oculares, o aconselhamento inclui a discussão do prognóstico, muito desfavorável na síndrome de Walker-Warburg, em que a maioria das crianças morre no primeiro ano de vida [53], e o apoio paliativo previsto no consenso internacional de distrofias congénitas [52].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

As estimativas populacionais disponíveis aplicam-se a grupos diferentes e não são intercambiáveis. Para o conjunto das distrofias das cinturas, a revisão sistemática com meta-análise de estudos de base populacional estima uma prevalência combinada de 1,63 por 100 000 (IC 95% 0,94–2,81), e de 0,99 por 100 000 (IC 95% 0,62–1,57) para as distrofias congénitas, num total de 16,14 por 100 000 para todas as distrofias musculares; os autores assinalam diferenças importantes entre estudos na identificação dos casos [95]. A curadoria GeneGuidance recusa explicitamente atribuir à LGMD R9 isolada uma destas frequências, por não ter encontrado uma estimativa específica [4].

Para a LGMD R9, o Orphanet indica uma prevalência de 1–9 por 100 000 e explica que, devido a uma variante fundadora na Escandinávia (excluindo a Finlândia), a prevalência é muito superior à do resto do mundo, cerca de 1 em 50 000, mantendo-se relativamente elevada nos países com imigração escandinava, isto é, no norte da Europa e nos estados do norte dos Estados Unidos [1]. O estudo norueguês, com 88 doentes de 69 famílias identificados num período de 4 anos, calculou uma prevalência mínima de 1 em 54 000 e uma frequência de portadores de 1 em 116 [17].

9.2. Distribuição relativa entre subtipos de LGMD

O rastreio clínico e molecular prospetivo de 118 doentes dinamarqueses registados com LGMD mostrou que 103 cumpriam critérios de LGMD autossómica recessiva; 38 tinham LGMD2I (27 homozigóticos e 11 heterozigóticos compostos para 826C>A), 23 sarcoglicanopatia, 12 calpainopatia, 2 disferlinopatia e 4 distrofia de Becker; os 24 doentes sem diagnóstico molecular não tinham variantes no FKRP. Os autores concluíram que a distribuição dos subtipos na Dinamarca difere da de outras regiões, com uma prevalência de LGMD2I três a quatro vezes superior [43]. O Clinical Cardiogenetics acrescenta a comparação geográfica: nos Países Baixos, a LGMD2I foi diagnosticada em apenas 8% das famílias com LGMD, enquanto no Reino Unido e na Dinamarca é considerada a causa mais frequente de LGMD [36]. O Oxford Desk Reference descreve a LGMD2I como provavelmente o tipo mais comum na população europeia [29]. Estes números descrevem séries de centros e registos nacionais de doentes diagnosticados, e não prevalências populacionais.

9.3. Variantes fundadoras

O Registo Global FKRP ilustra a distribuição geográfica dos doentes diagnosticados: dos 320 participantes com confirmação genética, provenientes de 23 países, a maioria era da Alemanha (96; 30,0%), dos Estados Unidos (69; 21,6%), do Reino Unido (50; 15,6%) e da Dinamarca (31; 9,7%); os doentes sem a variante c.826C>A vinham da Austrália (1), do Canadá (4), de França (1), da Alemanha (1), de Espanha (1), da Suécia (1) e dos Estados Unidos (2) [3]. Um registo voluntário iniciado pelos doentes não é um denominador populacional, e o próprio artigo reconhece que as formas congénitas estão sub-representadas pela sua gravidade e início precoce, além de o registo estar disponível apenas em inglês, alemão, norueguês e português, o que pode limitar o acesso de alguns doentes [3]. A coorte do Iowa, por exemplo, era composta exclusivamente por doentes caucasianos não hispânicos [18]. Não foram encontrados, nas fontes consultadas, dados de prevalência de LGMD R9 em Portugal; a ausência destes dados nas fontes aqui lidas não demonstra que não existam estudos publicados.

9.4. Diferenças entre sexos

No Registo Global FKRP, entre os homozigóticos para a variante comum, a capacidade de correr perdeu-se mais cedo nas mulheres do que nos homens: 70,4% das mulheres perderam-na antes dos 29 anos, contra 50,9% dos homens (p = 0,027) [3]. Na coorte do Iowa, não houve diferença significativa na idade de início da miocardiopatia entre sexos (p = 0,115), com medianas de 17,98 anos nos homens e 40,33 anos nas mulheres [18]. Na coorte norueguesa de qualidade de vida, as mulheres homozigóticas referiram em geral pior qualidade de vida e maior carga da doença do que os homens [56]. Na RM muscular, o padrão de infiltração adiposa difere entre sexos [55]. No caso de irmãos da secção 10.1, o irmão teve o fenótipo cardíaco mais grave, o que os autores consideram coerente com a associação entre miocardiopatia e sexo masculino descrita em coortes c.826C>A, sem que seja possível separar o efeito do sexo de outros modificadores numa só família [60].

9.5. Redes de referência e recursos

A rede europeia de referência para as doenças neuromusculares raras é a ERN EURO-NMD [25]. O Registo Global FKRP, criado em 2011 sob os auspícios da aliança TREAT-NMD e gerido a partir de Newcastle, reúne doentes com LGMD R9, MDC1C, doença músculo-olho-cérebro e síndrome de Walker-Warburg, com registo iniciado pelo próprio doente e dados introduzidos também pelo neurologista indicado, e funciona como coorte preparada para ensaios [3]. Entre as associações de doentes e fundações ativas nesta doença, as fontes consultadas identificam o LGMD2i Research Fund e a Cure LGMD2i, financiadores do registo [3], a The Speak Foundation, que organizou o workshop multissetorial de 2024 sobre desenvolvimento de fármacos nas LGMD e é citada nos comunicados do promotor do BBP-418 [22, 96], a Cure CMD, envolvida no inquérito às famílias do consenso de distrofias congénitas [52], e a Muscular Dystrophy UK, indicada como grupo de apoio no Oxford Desk Reference [29]. O Orphanet mantém, para esta doença, listas de centros de referência, testes diagnósticos, organizações de doentes, ensaios clínicos e registos [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dois irmãos homozigóticos para c.1100T>C com fenótipos cardíacos discordantes

O relato de Mahon, Coad e Kiamanesh, publicado em 2026 no JACC: Case Reports, descreve dois irmãos de ascendência afrikaner sul-africana, ambos homozigóticos para a variante fundadora FKRP c.1100T>C p.(Ile367Thr), seguidos no programa de miocardiopatias do Libin Cardiovascular Institute, em Calgary. O diagnóstico foi estabelecido por biópsia muscular da irmã, que mostrou redução da imunomarcação do α-distroglicano, e confirmado por estudo genético nos dois [60].

O irmão, com 25 anos na última avaliação, tinha tido CK superior a 6 000 U/L aos 6 meses de idade e recebera um diagnóstico presuntivo com base na biópsia da irmã. A fraqueza proximal estava documentada aos 14 anos e perdeu a marcha aos 23. Foi referenciado aos 17 anos após um ecocardiograma mostrar disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e negava dispneia, ortopneia, dor torácica, palpitações ou síncope. A CK mantinha-se cronicamente elevada (3 612 U/L), a creatinina era muito baixa (26 µmol/L) com cistatina C normal (0,84 mg/L), a troponina T de alta sensibilidade estava elevada (43 ng/L) e o péptido natriurético do tipo B ligeiramente elevado (87 pg/mL). Realizou quatro RM cardíacas em 7 anos: aos 17 anos tinha volumes normais (índice de volume telediastólico 99 mL/m²) com FEVE de 41% e fibrose mesoparietal em 12 dos 17 segmentos, quadro então classificado como miocardiopatia não dilatada; aos 19 e 20 anos documentou-se dilatação progressiva (109 e depois 129 mL/m²) com descida da FEVE para 38%; na avaliação mais recente, aos 24 anos, houve remodelagem reversa parcial sob terapêutica dirigida por diretrizes (104 mL/m², FEVE 43%), mas a fibrose envolvia 14 dos 17 segmentos, agora com estrias mesoparietais e realce subepicárdico de distribuição não isquémica. O tratamento foi titulado até doses-alvo de bisoprolol 10 mg por dia, sacubitril-valsartan 97/103 mg duas vezes por dia, dapagliflozina 10 mg por dia e ivabradina 5 mg duas vezes por dia; a espironolactona foi suspensa por hipercaliemia persistente (potássio até 6,5 mmol/L) e a finerenona foi diferida pela mesma razão. Manteve-se sem sintomas de insuficiência cardíaca e sem internamentos. Foi informado do risco elevado de morte súbita e recusou um CDI, de acordo com a sua diretiva de cuidados [60].

A irmã, com 30 anos, foi avaliada por rastreio após o diagnóstico do irmão. Tinha fraqueza proximal identificada cerca de 1 ano de idade, com CK superior a 10 000 U/L, começou a andar aos 15 meses e perdeu a marcha aos 27 anos, com hipertrofia gemelar bilateral e contraturas dos tendões de Aquiles. Negava sintomas cardíacos, mas descrevia episódios noturnos de desconforto torácico com sudorese e tremor, atribuídos a disfunção autonómica, e tinha taquicardia sinusal de repouso (104 por minuto). A CK era de 519 U/L, a creatinina de 10 µmol/L com cistatina C de 0,55 mg/L e a troponina T de alta sensibilidade de 19 ng/L. O ecocardiograma mais recente estimava a FEVE em 45% a 50%, valor inferior à FEVE de 59% obtida na RM cardíaca, discrepância atribuída à deformidade da parede torácica (índice de Haller 3,4) e à redução da massa dos músculos intercostais. As duas RM realizadas em 2 anos mostraram volumes normais, FEVE de 56% e depois 59%, realce tardio subepicárdico limitado a 4 dos 17 segmentos, estável, e mapeamento paramétrico normal (T1 nativo, volume extracelular e T2), indicando fibrose focal de substituição sem envolvimento intersticial difuso nem inflamação ativa. Iniciou perindopril 2 mg por dia e recusou espironolactona, bloqueio beta e ivabradina [60].

Os autores destacam três conclusões: a RM cardíaca seriada com quantificação do realce tardio, e não a fração de ejeção isolada, deve orientar a monitorização e informar as decisões sobre dispositivos; os genótipos diferentes de c.826C>A têm início cardíaco mais precoce — citando a mediana de 18,1 anos contra 54,2 anos nos homozigóticos c.826C>A —, o que apoia iniciar a vigilância cardíaca desde o diagnóstico; e, sendo a doença recessiva, os irmãos de um probando devem fazer teste em cascata, iniciando a vigilância apenas os que tiverem variantes bialélicas. Reconhecem como limitações tratar-se de dois doentes da mesma família, com seguimento mais curto na irmã, sem painel completo de genes de miocardiopatia e com quantificação semiquantitativa da fibrose por segmentos em vez de medição da massa de realce; e assinalam que, na ausência de terapêuticas antifibróticas dirigidas, a utilidade clínica de detetar mais cedo a progressão da fibrose é incerta, podendo informar a discussão sobre o momento de colocar um dispositivo e sobre o prognóstico [60]. As condutas descritas — incluindo a escolha dos fármacos e a recusa do CDI — pertencem a este relato e não constituem recomendação de rotina; a terapêutica de insuficiência cardíaca segue as diretrizes de cardiologia e os rótulos dos medicamentos.

As figuras do artigo, consultadas na versão de acesso aberto, mostram a evolução da fração de ejeção por idade e modalidade de imagem (Figura 1), os mapas sequenciais de 17 segmentos com a progressão da fibrose (Figura 2) e os mapas mais recentes dos dois irmãos (Figura 3) [60].

10.2. Gravidez com insuficiência cardíaca grave

O relato de Xie e colaboradores, de 2025, descreve uma mulher de 29 anos, filha de pais consanguíneos, com 21 anos de história de fraqueza muscular sem diagnóstico, internada às 26 semanas e 5 dias de gravidez por disfunção cardíaca depois de uma pneumonia. Apresentava dispneia, cansaço marcado ao esforço e dor torácica ocasional; a ecocardiografia mostrou redução difusa da amplitude de movimento da parede do ventrículo esquerdo e FEVE de 27%; o péptido natriurético do tipo B era de 55,4 pg/mL, a CK de 154 U/L e o eletrocardiograma mostrava ritmo sinusal com eixo normal. Ao exame, a força dos extensores da cabeça era de grau 0, a força proximal dos membros superiores de grau 3 à direita e 2+ à esquerda e a dos membros inferiores de grau 2, com força distal relativamente preservada, deformidade da coluna e contratura dos tendões de Aquiles. A eletromiografia mostrou lesão miogénica crónica e a sequenciação do exoma identificou a variante homozigótica NM_024301.5:c.823C>T p.(Arg275Cys) no FKRP, classificada como patogénica pelos critérios do ACMG na avaliação dos autores [50].

Considerando a classe III da New York Heart Association e o risco de arritmia maligna, paragem cardíaca ou morte súbita com o aumento do retorno venoso, foi administrada dexametasona para maturação pulmonar fetal em dois ciclos e a gravidez foi terminada por cesariana sob anestesia geral às 29 semanas e 2 dias; a anestesia geral foi preferida às técnicas regionais pela fraqueza proximal grave, pela deformidade da coluna e pelo risco respiratório, para garantir controlo da via aérea. Nasceu um rapaz de 980 g, com índices de Apgar de 6, 9 e 10 ao primeiro, quinto e décimo minutos; pela fraqueza da contração do miométrio, foi usada uma sutura de compressão uterina para controlar a hemorragia. No pós-operatório em cuidados intensivos, foi tratada com amlodipina, sedação com opioide, levosimendan, furosemida, cefazolina, broncodilatadores e cloreto de potássio, com melhoria gasométrica e correção da hipocaliemia, e foi extubada no dia seguinte. Mãe e recém-nascido foram transferidos e tiveram alta estáveis. No domicílio, ficou sob perindopril, metoprolol, espironolactona, empagliflozina, coenzima Q10 e digoxina; dois meses depois, o péptido natriurético do tipo B era de 48 pg/mL e a doente estava bem. O estudo genético do recém-nascido mostrou apenas o estado de portador heterozigótico [50].

Os autores propõem, a partir deste caso, uma proposta de estratificação de risco perinatal com base na função cardíaca, na reserva respiratória e no grau de envolvimento musculoesquelético, com vigilância intensificada quando a FEVE desce abaixo de 45%, avaliação para parto pré-termo abaixo de 35% e cesariana eletiva programada após maturação pulmonar fetal quando a FEVE desce abaixo de 30% com sintomas significativos; consideram indicações relativas para parto antecipado uma CVF inferior a 50% do previsto ou uma pressão parcial arterial de dióxido de carbono superior a 6,0 kPa, e recomendam reavaliar a função cardíaca 6 a 12 semanas após o parto. Esta proposta resulta de um caso único e não de um estudo que a valide, e os próprios autores apontam como limitações a ausência de RM muscular e de histopatologia e o facto de o rastreio familiar ter abrangido apenas o recém-nascido [50].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Marcha e função motora

O prognóstico motor depende do genótipo e é muito variável dentro do mesmo genótipo. Numa coorte de 97 participantes do estudo de história natural das distroglicanopatias que tinham adquirido marcha e tinham mais de 3 anos, 55 (57%) eram homozigóticos para c.826C>A; 31 perderam a marcha, dos quais 15 (49%) homozigóticos; a idade mais precoce de perda de marcha foi de 9 anos, num doente não homozigótico; a mediana de idade na perda de marcha para a coorte foi de 46,0 anos, estimada por análise de tempo até ao evento com censura por intervalos. O desempenho no teste de marcha de 10 metros e no teste de subida de quatro degraus previu a perda de marcha nos 3 anos seguintes com áreas sob a curva de 0,89 e 0,87 quando o genótipo foi incluído na análise, com pontos de corte ótimos diferentes por genótipo e com sensibilidade e especificidade aceitáveis. Os autores apresentam estes dados como auxiliares da antecipação prognóstica e como demonstração do significado real dos testes motores usados nos ensaios clínicos [51].

O Registo Global FKRP descreve a trajetória em termos de capacidades: 303 dos 305 doentes com LGMD R9 (99,3%) tinham sido ambulatórios em alguma fase da vida; 229 (75,1%) eram ambulatórios no momento da análise e 75 (24,6%) não ambulatórios; 234 (76,7%) tinham conseguido correr no passado, capacidade perdida na maioria até aos 40-49 anos, em média aos 26,2 ± 10,7 anos nos homozigóticos e aos 15,9 ± 10,2 anos nos heterozigóticos compostos (p < 0,0001), com 91,8% destes a perdê-la até aos 29 anos; 187 doentes (61,5%) conseguiam subir escadas ou andar com ou sem apoio, o mais velho com 76 anos; entre os homozigóticos, 44,4% dependiam de cadeira de rodas (a tempo inteiro em 38 de 92, com idade média de 53,2 ± 12,7 anos; a tempo parcial em 54 de 92, com 45,8 ± 15,8 anos), contra 64,4% dos heterozigóticos para a variante comum (a tempo inteiro em 35 de 56, com 32,6 ± 12,0 anos; a tempo parcial em 21 de 56, com 25,4 ± 13,6 anos). Os autores sublinham que não existe um período bem definido de maior probabilidade de perda de marcha, que os doentes tendem a manter a marcha até à quinta ou mesmo à oitava década, e que, sendo uma análise transversal de dados atuais, não permite determinar a idade exata da perda de marcha [3]. O Orphanet resume que os homozigóticos c.826C>A perdem a marcha por volta dos 60 anos e podem necessitar de ventilação noturna, com variabilidade elevada, enquanto os heterozigóticos compostos perdem a marcha por volta dos 20 anos e precisam de ventilação assistida 5 a 10 anos depois [1]. As diferenças entre estas descrições e a mediana de 46 anos da coorte do Iowa decorrem de populações, definições de perda de marcha e métodos estatísticos diferentes.

11.2. Coração, respiração e sobrevivência

A miocardiopatia é progressiva. O Orphanet indica uma queda média da FEVE de 0,4% por ano [1], valor coerente com o seguimento dinamarquês de 8,9 anos, em que a FEVE dos doentes com LGMD2I desceu de 59% para 55%, e em que uma FEVE ≤ 50% se associou a mortalidade aumentada [58]. Os comunicados do promotor do BBP-418 descrevem a história natural em termos de risco acumulado: nos homozigóticos L276I, manifestações no fim da infância com progressão para perda de marcha independente em 25%, ventilação assistida em 10% e miocardiopatia em 30% na idade adulta, com perda anual de 0,4% da FEVE; nos outros genótipos, início mais precoce na infância, curso mais grave, perda rápida de mobilidade até aos 20 anos, envolvimento cardíaco mais frequente (60%) e declínio pulmonar até aos 30 anos em quase todos os casos [22]. Estes números provêm de um comunicado de empresa que resume a história natural e devem ser lidos como tal.

Quanto à esperança de vida, o Orphanet declara que é desconhecida, mas habitualmente normal nos doentes homozigóticos para c.826C>A, e provavelmente reduzida nos heterozigóticos compostos, por ventilação invasiva desde idade precoce e complicações subsequentes [1]. A qualidade de vida é fortemente influenciada pela perda de função motora e pelas limitações respiratórias [1], e a carga da doença e a fraqueza percebida agravam-se de forma mensurável ao longo de 14 meses nos homozigóticos [56].

11.3. Plano de seguimento

12. Resumo e Considerações Finais

A LGMD R9 relacionada com o FKRP é a forma mais frequente de distroglicanopatia e a extremidade mais ligeira de um espetro alélico único que inclui a distrofia muscular congénita MDC1C e as formas com malformações cerebrais e oculares sobreponíveis à doença músculo-olho-cérebro e à síndrome de Walker-Warburg [4, 20]. A posição de cada doente neste espetro depende sobretudo da função residual da enzima: a variante fundadora europeia c.826C>A p.(Leu276Ile), presente em pelo menos um alelo em 96,4% dos doentes do Registo Global FKRP, associa-se em homozigotia ao fenótipo mais ligeiro e de início mais tardio, enquanto as combinações com alelos mais graves deslocam o quadro para formas semelhantes à distrofia de Duchenne e para a distrofia congénita [3, 38, 40].

Na prática clínica, três mensagens têm consequência direta. A primeira é diagnóstica: perante um fenótipo de cinturas com hipertrofia gemelar e CK muito elevada, ou um quadro semelhante a Duchenne ou Becker com estudo de DMD negativo, o FKRP deve ser pesquisado, porque a herança recessiva altera o aconselhamento familiar e porque existem variantes fundadoras distintas em diferentes populações, da Escandinávia aos afrikaners da África do Sul e às famílias tunisinas [34, 47, 48, 54]. A segunda é de vigilância: a miocardiopatia e a fraqueza diafragmática são componentes primárias da doença, não acompanham a gravidade da fraqueza dos membros e justificam avaliação cardíaca e respiratória programada desde o diagnóstico, com intervalos mais curtos nos genótipos sem homozigotia c.826C>A, cuja mediana de idade ao primeiro ecocardiograma anormal é de 18,1 anos [16, 18, 59]. A terceira é perioperatória e reprodutiva: a succinilcolina e os agentes inalatórios devem ser evitados [19], e as mulheres que considerem engravidar devem ser informadas da maior probabilidade de parto instrumentado e de agravamento da fraqueza, com avaliação cardíaca prévia [50, 65].

A terapêutica mudou de estatuto nos últimos dois anos, mas não mudou de natureza. Continua a não existir, em nenhuma das duas jurisdições de referência, um medicamento autorizado para esta doença [1, 21]. O BBP-418, ribitol oral que explora a atividade residual da enzima, tem um pedido aceite pela FDA com revisão prioritária e data-alvo de 27 de novembro de 2026, com resultados interinos de fase 3 favoráveis em biomarcador, creatina cinase, prova de marcha de 100 metros e capacidade vital forçada; esses resultados estão, até agora, divulgados em comunicados do promotor e num resumo de congresso, e o desfecho primário funcional do ensaio, a 36 meses, não é conhecido [22, 78, 80, 82]. Na União Europeia existe apenas designação órfã, sem pedido de autorização identificado [24]. Em paralelo, duas terapias génicas com vetores de vírus adenoassociado estão em fases precoces, com dados de segurança aceitáveis em poucos doentes, elevações transitórias das transaminases controladas com imunossupressão e sinais preliminares de aumento da glicosilação do α-distroglicano [86, 87, 89]. Distinguir, na conversa com os doentes e as famílias, entre biomarcador e benefício funcional, entre comunicado e publicação revista por pares, e entre pedido aceite, autorização e acesso efetivo, faz parte do cuidado nesta fase.

Enquanto nenhuma destas terapêuticas estiver disponível, o que melhora a vida dos doentes continua a ser o que já existe: diagnóstico molecular preciso, vigilância cardíaca e respiratória independente da função dos membros, tratamento convencional da insuficiência cardíaca iniciado precocemente, ventilação não invasiva no momento certo, reabilitação, tratamento ativo da dor e da fadiga, precauções anestésicas, aconselhamento genético com teste em cascata dos irmãos e referenciação a centros especializados e à ERN EURO-NMD, com acesso a registos como o Registo Global FKRP e a ensaios clínicos [3, 4, 25, 52, 59, 71].

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