Distrofia Miotónica Tipo 1 (Steinert) e Tipo 2

Distrofias miotónicas por expansão de repetições não codificantes: DMPK (CTG) na DM1 e CNBP (CCTG) na DM2, antes designada miopatia miotónica proximal (PROMM).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As distrofias miotónicas formam o grupo de distrofias musculares hereditárias mais frequente na idade adulta. A designação reúne duas entidades genéticas distintas, a distrofia miotónica tipo 1 (DM1) e a distrofia miotónica tipo 2 (DM2), que partilham um núcleo clínico — miotonia, fraqueza muscular progressiva, cataratas subcapsulares posteriores, doença da condução cardíaca, resistência à insulina e envolvimento do sistema nervoso central — e um mecanismo molecular comum: a expansão de uma repetição nucleotídica não codificante cujo transcrito de RNA adquire toxicidade. As diferenças entre as duas formas não são, contudo, de mero grau. A DM1 apresenta antecipação marcada, uma forma congénita grave de transmissão quase exclusivamente materna e uma correlação, ainda que imperfeita, entre o tamanho da repetição e a gravidade; a DM2 começa geralmente na idade adulta, tem predomínio proximal, cursa frequentemente com dor muscular e não mostra uma relação consistente entre o tamanho da expansão e o fenótipo [1, 3, 4].

A história clínica da DM1 começa em 1909. Hans Gustav Wilhelm Steinert, neurologista em Leipzig, descreveu seis doentes com miotonia associada a atrofia e fraqueza da face, da língua, dos masséteres, dos músculos do antebraço e dos membros inferiores, calvície e, em quatro casos, atrofia testicular; reviu 26 casos publicados por 19 autores e realizou a primeira autópsia, que mostrou fibras musculares degeneradas com núcleos internos e fibrose, sem alterações nos nervos. Designou o quadro como uma distrofia dos miotónicos, separando-o das miotonias não distróficas. No mesmo ano, Batten e Gibb publicaram em Inglaterra a descrição de «myotonia atrophica», e Hans Curschmann alargou em 1912 a noção de doença multissistémica, reconhecendo a prioridade de Steinert [21, 22].

A base molecular da DM1 foi identificada em 1992 por três grupos que localizaram, na região 3' não traduzida de um gene de 19q13.3 que codifica uma proteína da família das cinases, uma repetição CTG instável e expandida nos doentes; o grupo de Mahadevan encontrou a expansão em 253 de 258 indivíduos afetados (98%), e o de Fu observou, num caso congénito, que o alelo materno era instável enquanto o paterno era transmitido sem alteração [23–25]. Em 1994, Ricker e colaboradores descreveram três famílias alemãs com miotonia, fraqueza proximal e cataratas sem expansão CTG nem ligação ao locus da DM1, a que chamaram miopatia miotónica proximal, e Thornton, Griggs e Moxley relataram doentes com o fenótipo multissistémico completo e repetição CTG normal [26, 27]. Em 2001, Liquori e colaboradores demonstraram que esse segundo tipo resultava de uma expansão CCTG no intrão 1 do gene ZNF9, hoje CNBP [28]. O Consórcio Internacional de Distrofia Miotónica (IDMC) estabeleceu que futuras distrofias miotónicas multissistémicas serão numeradas sequencialmente; a família inicialmente proposta como «DM3» revelou ter miopatia com corpos de inclusão associada a doença de Paget e demência frontotemporal por variante em VCP [1, 3].

A prática clínica atual assenta em recomendações de consenso, porque a raridade e a heterogeneidade destas doenças limitam os ensaios. A Myotonic Dystrophy Foundation (MDF) publicou recomendações para adultos com DM1 (2018), para crianças com DM1 congénita e de início infantil (2019) e para adultos com DM2 (2019), complementadas por recomendações dirigidas a cardiologistas (2020) e pelas boas práticas europeias de diagnóstico molecular (2012) [4, 9, 18, 19, 29]. Em França, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou em dezembro de 2024 o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) para a DM1, elaborado pelo centro de referência de doenças neuromusculares de Lille, que acrescenta periodicidades de vigilância por sistema, critérios gasométricos de ventilação, uma posologia de mexiletina para adolescentes e crianças, recomendações anestésicas detalhadas e um circuito de urgência com cartão nacional [15]. Os capítulos GeneReviews foram revistos em novembro de 2024 (DM1) e reescritos em setembro de 2025 (DM2) [1, 3]. No plano terapêutico, 2026 foi marcado pela publicação do primeiro ensaio de um conjugado anticorpo-oligonucleótido dirigido ao RNA de DMPK e pelo resultado negativo, no desfecho primário, do primeiro ensaio de fase 3 com esse tipo de molécula, o que torna a leitura crítica dos dados de ensaio parte da formação do geneticista [30, 31].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. DMPK e a repetição CTG

O gene DMPK tem 14 exões que abrangem cerca de 13 kb e codifica uma cinase de serina-treonina de cerca de 69 kDa, aparentada com as cinases dependentes de AMP cíclico e com as cinases que se ligam a Rho; localiza-se em estruturas do músculo cardíaco e esquelético associadas à condução intercelular e interage com a fosfatase da miosina [1]. A repetição CTG situa-se na região 3' não traduzida. A DM1 parece resultar de um único mecanismo mutacional, a expansão desta repetição: variantes de nucleótido único, deleções ou inserções de DMPK não foram associadas à doença e o GeneReviews não identifica doenças alélicas [1]. Esta especificidade tem uma consequência laboratorial direta: o diagnóstico exige técnicas dirigidas à repetição, e uma sequenciação de exoma ou de genoma interpretada por metodologias convencionais não exclui a doença [4, 6].

2.2. CNBP e a repetição complexa do intrão 1

CNBP codifica uma proteína com dedos de zinco do tipo CCHC que se liga a DNA de cadeia simples e a mRNA rico em guanina. O intrão 1 contém uma repetição complexa (TG)n(TCTG)n(CCTG)n, presente em todos os alelos normais e patogénicos; na maioria das expansões patogénicas (84% dos indivíduos estudados) existe ainda um segmento distal (TCTG')n, de significado clínico desconhecido mas com implicações técnicas (secção 5) [3]. Os alelos normais contêm habitualmente uma ou mais interrupções TCTG ou GCTG no segmento CCTG; essas interrupções desaparecem nas expansões patogénicas, o que sugere que a sua perda aumenta a instabilidade e predispõe à expansão germinal [3]. Nenhuma variante de sequência codificante de CNBP foi associada a doença, e o mecanismo não é a perda de função da proteína [3, 6].

2.3. Limiares alélicos e divergências entre fontes

Os intervalos de repetições não são idênticos em todas as fontes, e um relatório deve indicar o critério usado. A tabela reúne os intervalos das fontes consultadas; as discrepâncias resultam sobretudo de convenções laboratoriais e da escassez de alelos nas zonas de fronteira, não de dados contraditórios sobre um mesmo alelo.

O capítulo brasileiro de síndromes genéticas apresenta um quadro de correlação com valores próprios e designa a forma congénita como «doença de Thomsen»; esta designação corresponde, na literatura, à miotonia congénita autossómica dominante por variantes em CLCN1, uma canalopatia sem distrofia, pelo que não é reproduzida [1, 2, 32].

2.4. Nomenclatura das variantes

A nomenclatura HGVS das repetições deve indicar o transcrito com versão. Para DMPK, o transcrito MANE Select é NM_004409.5 e o ClinVar regista as expansões como NM_004409.5:c.*224CTG[n] — por exemplo, VCV000188039, NM_004409.5:c.*224CTG[887], classificada como patogénica; na coordenada genómica GRCh38, o mesmo trato surge na cadeia positiva como NC_000019.10:g.45770205_45770264CAG[n], porque o gene está na cadeia negativa [8]. O GeneReviews usa um transcrito alternativo e uma notação de intervalo, NM_001081563.1:c.*224_226CTG(5-34) para alelos normais e (50-?) para alelos patogénicos; as duas notações descrevem o mesmo trato e não devem ser misturadas no mesmo relatório [1, 8]. Expansões com interrupções são registadas no ClinVar com a estrutura completa, por exemplo NM_001081563.2:c.*224_*283CTG[30]CCG[2]CTG[2]CCG[1]CTG[105] (VCV000254213) [8]. Para CNBP, o transcrito MANE Select é NM_003418.5 e o registo de referência da expansão patogénica é NM_003418.5:c.-14-833_-14-806CCTG[(75_11000)] (VCV000017564), associado a DM2 [8]. Como a variabilidade dos segmentos TG e TCTG impede contar diretamente as unidades CCTG sem sequenciação, os laboratórios descrevem frequentemente a expansão em pares de bases e estimam o número de CCTG [3].

2.5. Toxicidade do RNA, espliceopatia e outros mecanismos

O mecanismo dominante nas duas doenças é o ganho de função tóxico do RNA. As repetições (CTG)n e (CCTG)n são transcritas em RNA (CUG)n e (CCUG)n que formam estruturas em gancho com afinidade para proteínas de ligação ao RNA, sequestrando-as em focos nucleares. As proteínas muscleblind-like (MBNL, em particular MBNL1) ficam funcionalmente depletadas, enquanto a proteína de ligação CUG CELF1 (CUGBP1) aumenta, sobretudo na DM1. Estes dois reguladores têm efeitos antagónicos sobre um subconjunto de eventos de splicing alternativo, e o resultado é a persistência de isoformas embrionárias em tecidos adultos [1, 3]. A correspondência entre alvos e manifestações é conhecida para vários genes: splicing anómalo do canal de cloreto CLCN1 causa miotonia; o do recetor da insulina associa-se à resistência à insulina e diabetes; alterações de distrobrevina, distrofina, BIN1 e RYR1 contribuem para a atrofia e fraqueza; a troponina T cardíaca (TNNT2) e o canal de sódio cardíaco (SCN5A, com mudança do exão adulto 6B para o fetal 6A) ligam-se aos defeitos de condução; e a proteína tau (MAPT) relaciona-se com as manifestações do sistema nervoso central [1, 3, 33]. O livro de cardiogenética descreve igualmente efeitos sobre genes vizinhos, e o GeneGuidance refere a condensação local da cromatina com alteração da expressão de SIX5 e a metilação CpG adjacente à repetição como marcador mais estreitamente associado à forma congénita do que o tamanho da repetição [6, 33].

As diferenças moleculares ajudam a interpretar as diferenças clínicas. Na DM2, a proteína RBFOX liga-se fortemente às repetições CCUG e compete com MBNL1, que não é observada nos focos de RNA; essa competição traduz-se em menor splicing aberrante de alvos de MBNL1 do que na DM1, e o aumento de CELF1 não foi estabelecido de forma conclusiva. A tradução não-AUG associada a repetições (RAN), que ocorre em ambos os sentidos de transcrição, produz na DM2 os homopolímeros LPAC (Leu-Pro-Ala-Cys) e QAGR (Gln-Ala-Gly-Arg), detetados em substância cinzenta e branca em autópsias. A isoforma fetal de TNNT2 é mais abundante no coração de doentes com DM1 do que com DM2 e associa-se a alterações do QRS, um dado coerente com a maior gravidade cardíaca média da DM1 [3]. A proteína DMPK é predominante no músculo esquelético e cardíaco, mas a sua distribuição não explica o envolvimento multissistémico; é o RNA retido no núcleo que justifica a extensão a quase todos os órgãos [1, 32].

2.6. Instabilidade somática, interrupções e modificadores genéticos

A repetição CTG é mitoticamente instável. O tamanho medido no sangue aumenta com a idade e varia entre tecidos, o que limita a correlação entre o número medido num leucócito e a gravidade [1]. O comprimento do alelo progenitor estimado (ePAL), isto é, o tamanho à nascença corrigido para o efeito da idade na amostragem, explica melhor a gravidade: na coorte do ensaio OPTIMISTIC (250 adultos ambulatórios), a gravidade dependeu do ePAL, foi modificada pela idade e, em alguns casos, pelo sexo, e os doentes cuja repetição se expandia mais depressa no soma tiveram início mais precoce do que o previsto [34]. Entre 3% e 8% das expansões contêm interrupções por tripletos variantes (CCG, CGG; menos de 5% segundo as boas práticas europeias, que referem também GGC e CTC); no estudo OPTIMISTIC, as interrupções atrasaram o início em cerca de 13,2 anos (IC 95% 5,7–20,7), e uma comparação de seis doentes com interrupções com doentes de repetição pura mostrou fenótipo intermédio entre estes e controlos [1, 4, 34, 35]. As interrupções podem ainda gerar padrões aberrantes ou falhas de deteção na TP-PCR, o que justifica um segundo método laboratorial [4]. Foi descrito um heterozigoto composto para alelos com 1260 e 60 repetições, com alterações cerebrais [1].

Na DM2, a expansão é ainda mais instável no soma: aumenta com a idade, mais de 25% dos doentes têm duas ou mais expansões de tamanhos diferentes detetáveis no sangue e dados de sequenciação de leitura longa, não publicados à data do GeneReviews, apontam para mosaicismo somático extenso na maioria [3]. A existência de doentes homozigotos para a expansão CCTG com fenótipo sobreponível ao dos irmãos e pais heterozigotos reforça a ausência de efeito de dose sobre a gravidade [3].

2.7. Antecipação e transmissão

Na DM1, alelos com mais de 34 repetições tendem a expandir na meiose, e a descendência pode herdar repetições muito maiores do que as do progenitor, com início mais precoce e maior gravidade — a antecipação [1]. O livro Smith estima em 93% a probabilidade de expansão quando o alelo alterado é transmitido; na série de Saguenay–Lac-Saint-Jean, 92,1% dos filhos de progenitores com 50–100 repetições herdaram uma repetição maior [36, 37]. A forma congénita resulta quase sempre de transmissão materna; em 154 gestações, o aumento médio intergeracional foi de 56 repetições (desvio-padrão 177) na transmissão paterna e de 948 (desvio-padrão 815) na materna [2]. A relação inverte-se, porém, quando o progenitor tem uma expansão pequena: com 50–100 repetições, os filhos de pais tiveram aumentos maiores (mediana 425, intervalo 70–2000) do que os filhos de mães (mediana 200, intervalo 57–1400), sem casos congénitos [37]. As «protomutações» de 50–80 repetições podem ser transmitidas de forma estável por mulheres durante várias gerações, mas expandem frequentemente (70%) para mais de 100 quando transmitidas por homens [2]. Há contração da repetição em cerca de 6% das transmissões [2]. A preferência materna da forma congénita não está totalmente explicada; existe uma distorção da proporção de transmissão a favor de alelos maiores, e a metilação CpG flanqueante é candidata a explicação [1, 6].

Na DM2, as expansões transmitidas são em média menores do que as dos progenitores (diferença média de −17 kb, cerca de −4250 CCTG) e aumentam depois com a idade do descendente; não há preferência confirmada pelo sexo do progenitor e a antecipação não está confirmada [3, 38]. Uma análise de 87 doentes com origem parental conhecida (26 de duas instituições e 61 da literatura) associou a herança materna a início nas três primeiras décadas (OR 4,245; IC 95% 1,429–13,820), associação que não se reproduziu nos 127 doentes do registo da MDF com idade de início autorreferida [39]. Foram relatados sintomas neuromusculares congénitos em nove heterozigotos e uma família de três gerações com pé plano-valgo e equino congénitos na criança mais nova, sempre por transmissão materna; como não foram excluídas outras causas genéticas, a existência de DM2 congénita permanece não confirmada [3, 40].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Formas clínicas da DM1

A DM1 distribui-se num contínuo que o GeneReviews divide em três fenótipos sobrepostos — ligeiro, clássico e congénito —, a que o consenso pediátrico e as boas práticas europeias acrescentam a forma de início infantil ou juvenil [1, 4, 9].

Fonte: GeneReviews, com dados de de Die-Smulders 1998, Mathieu 1999 e IDMC 2000; os intervalos sobrepõem-se e o tamanho da repetição não deve ser usado para prever a gravidade individual [1].

Na forma ligeira, a catarata pode ser a única manifestação, e muitos indivíduos só são diagnosticados quando nasce um descendente gravemente afetado [1, 2]. A forma clássica começa tipicamente na segunda ou terceira década, mais raramente depois dos 40 anos [1, 2]. A forma de início infantil (após o período neonatal e até aos 18 anos, segundo o consenso pediátrico) associa-se sobretudo a dificuldades de aprendizagem e de socialização; pode apresentar-se com perturbações do comportamento, dificuldades escolares ou obstipação, sem fraqueza ou miotonia evidentes durante anos [2, 4, 9]. A forma congénita representa provavelmente 10% a 30% da população com DM1 [9].

O PNDS francês distingue cinco formas segundo a idade de início — congénita (neonatal), infantil (1–10 anos), juvenil (10–20 anos), adulta e tardia — e, com base no registo DM-Scope (De Antonio e colaboradores, 2016), atribui-lhes cerca de 5%, 19%, 26%, 39% e 11% da população com DM1, respetivamente; reconhece que a divisão é artificial, porque há um contínuo, e que serve sobretudo para priorizar e adaptar a frequência da vigilância [15]. A proporção de formas congénitas neste registo de doentes seguidos em centros (5%) é inferior à estimativa de 10% a 30% do consenso pediátrico, o que reflete diferenças de definição e de recrutamento e impede fixar uma proporção única [9, 15]. Na forma tardia, os sinais (calvície ou catarata depois dos 50 anos) são vividos como fisiológicos e o diagnóstico surge sobretudo no estudo familiar, mas o PNDS exige a mesma avaliação cardíaca e respiratória, porque estas complicações podem ser assintomáticas. Na forma clássica, os sintomas ligeiros começam por volta dos 20–25 anos e o diagnóstico é habitualmente feito perto dos 40 anos, quando a limitação da marcha se agrava; na forma infantil, cerca de um terço das crianças tem sinais autistas, e a miotonia e a fraqueza surgem depois das dificuldades de aprendizagem, da lentidão e da hipersónia [15].

3.2. DM1: músculo esquelético

A fraqueza predomina na musculatura facial, no elevador da pálpebra, nos esternocleidomastoideus, nos flexores dos dedos e do punho e nos dorsiflexores do tornozelo, com «pé pendente», quedas e perda de destreza manual; a atrofia dos músculos temporais e masséteres produz a face alongada, de expressão reduzida, com ptose e boca entreaberta [1, 2, 32]. A ausência de oftalmoplegia externa e de blefarospasmo é um elemento de exame útil no diferencial, embora alguns doentes tenham oftalmoplegia [1, 2]. A fraqueza proximal não exclui o diagnóstico [2]. A miotonia — atraso no relaxamento após contração voluntária ou percussão — manifesta-se na preensão (dificuldade em largar uma maçaneta, ferramentas, o volante), agrava com o frio e melhora com contrações repetidas (fenómeno de «aquecimento»), que também pode melhorar a disartria [1, 2]. A fraqueza progride lentamente, em relação com a duração da doença e o tamanho da repetição; um estudo de nove anos documentou progressão lenta, as quedas com fraturas são frequentes e cerca de metade dos doentes de uma série neerlandesa estava parcial ou totalmente dependente de cadeira de rodas pouco antes da morte [1, 11]. A fadiga e a dor musculoesquelética, sobretudo nos membros inferiores, são frequentes; a dor tem componente neuropática, com redução da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas em 63% dos doentes com DM1 e 50% dos doentes com DM2 num estudo com testes sensitivos quantitativos [1, 3]. A biópsia mostra núcleos internos em fileira, fibras em anel, massas sarcoplásmicas, predomínio e atrofia de fibras tipo 1 e aumento acentuado de fibras intrafusais [1].

O PNDS gradua a gravidade motora pela escala MIRS (Muscular Impairment Rating Scale), de 1 (sem fraqueza) a 5 (fraqueza proximal grave), e refere limitação da mobilidade ou da marcha em 85% dos doentes, que permanecem em geral deambulantes [15]. Raramente é necessária ajuda técnica antes dos 40 anos; entre os 40 e os 60 anos, a probabilidade de usar cadeira de rodas de forma intermitente é de 20%, ortótese tornozelo-pé de 30%, andarilho de 40% e bengala de 50%. As quedas são sete a oito vezes mais frequentes do que na população geral emparelhada (cerca de 0,2 tropeções ou quedas por 5000 passos, dez vezes mais do que em voluntários saudáveis), ocorrem sobretudo dentro de casa e aumentam com MIRS ≥4, défices visuais, auditivos e cognitivos e falta de condicionamento físico; 7% das mortes de doentes com DM1 têm como causa inicial uma fratura. Na forma congénita, menos de 4% das crianças não adquirem a marcha, e numa população internacional de 74 crianças a idade média de aquisição foi de 24 meses; a função motora melhora na primeira década, estabiliza na adolescência e começa a declinar na segunda década, sobretudo na dorsiflexão do pé [15]. Entre os instrumentos de seguimento, o domínio D1 (posição de pé e transferências) da escala MFM (Motor Function Measure) é o mais sensível à mudança, com perda de 2,32 pontos por ano; o PNDS propõe ainda a dinamometria de preensão (com dinamómetros de extensómetro quando a força é inferior a cerca de 5 kg), a bateria OMMYD (marcha de 6 minutos, levantar-sentar em 30 segundos, marcha e corrida de 10 m, Nine-Hole Peg Test), o Timed Up and Go (normal <9 s), a escala de Berg, a DM1-Activ e, para a fadiga, as escalas FSS, FDSS e MDHI [15]. A ressonância muscular não é sistemática; quando feita, mostra atingimento preferencial dos eretores espinais cervicais e torácicos, do multífido e do glúteo mínimo, com preservação constante do psoas-ilíaco, pernas mais afetadas do que coxas, gastrocnémio medial como músculo mais lesado e tibial posterior como o mais poupado, e hipersinal STIR ou T2 com supressão de gordura em 84% dos doentes, em torno das zonas de substituição adiposa. A eletromiografia mostra salvas miotónicas de 20–150 Hz e pode mostrar, no teste de esforço breve, um padrão de tipo II potenciado pelo frio, semelhante ao da miotonia congénita e da DM2 [15].

3.3. DM1: coração

A doença do sistema de condução domina o envolvimento cardíaco. Cerca de 90% dos doentes têm alterações eletrocardiográficas, mais frequentemente prolongamento do intervalo PR e do QRS; podem surgir disfunção sinusal, bloqueio auriculoventricular (BAV) progressivo, taquicardia, flutter ou fibrilhação auricular e taquicardia ou fibrilhação ventricular [1, 33]. Em 406 adultos seguidos em média 5,7 anos (EUA), houve 81 mortes, das quais 27 súbitas e 32 por insuficiência respiratória neuromuscular; uma alteração eletrocardiográfica grave (ritmo não sinusal, PR ≥240 ms, QRS ≥120 ms ou BAV de segundo ou terceiro grau) e o diagnóstico de taquiarritmia auricular foram fatores de risco independentes de morte súbita, com riscos relativos de 3,30 (IC 95% 1,24–8,78) e 5,18 (IC 95% 2,28–11,77) [10]. Numa coorte francesa de 1388 adultos seguidos em mediana 10 anos, morreram 253 (18,2%), 39 subitamente; a idade, a história familiar de morte súbita e o bloqueio de ramo esquerdo foram preditores independentes de morte súbita, os defeitos de condução graves com necessidade de pacemaker ocorreram em 19,3% e a taquiarritmia ventricular sustentada em 2,3%, tendo como único preditor a taquicardia ventricular não sustentada [41]. O livro de cardiogenética atribui à morte súbita cerca de 30% da mortalidade [42]. A miocardiopatia e a insuficiência cardíaca são menos frequentes do que os distúrbios de condução; os achados ecocardiográficos mais comuns são prolapso da válvula mitral e fibrose septal e miocárdica [33]. O capítulo de cardiogenética sobre a não compactação do ventrículo esquerdo inclui DMPK na tabela de genes associados e refere a descrição de alterações morfológicas semelhantes às da não compactação na distrofia miotónica [43]. As recomendações para cardiologistas estimam disfunção ventricular esquerda em até 40% dos doentes, com sintomas mascarados pela limitação motora; a fibrilhação auricular aumenta o risco de acidente vascular cerebral [1, 29].

O PNDS francês atribui as manifestações cardíacas sobretudo ao splicing anómalo de SCN5A, a que se somam fibrose, substituição adiposa e hipertrofia dos cardiomiócitos, e resume as frequências: BAV de 1.º grau em 28–34% e bloqueio completo de ramo em 20% dos doentes; fibrilhação auricular em 11–30%, até 70 vezes mais do que na população geral e muitas vezes assintomática; extrassístoles ventriculares em 15%, taquicardia ventricular não sustentada em 4% e arritmias ventriculares sustentadas em menos de 3% [15]. O BAV completo, habitualmente com assistolia, é o principal mecanismo da morte súbita, e um ECG sem alterações de condução (PR <200 ms e QRS <100 ms) não exclui doença auriculoventricular de alto grau. Um ECG gravemente alterado (ritmo não sinusal, PR >240 ms, QRS >120 ms, BAV de 2.º ou 3.º grau), o bloqueio de ramo esquerdo e a história familiar de morte súbita multiplicam por mais de três o risco de morte súbita, e um QTc >459 ms também se lhe associa; a incidência anual de morte súbita, superior a 3% na história natural, situa-se em cerca de 0,56% desde a aplicação de estratégias preventivas, valor que fica dentro do intervalo de 0,53–1,16% citado pelo HRS (secção 7.4) [15, 44]. A disfunção ventricular esquerda (FEVE <55%) e a miocardiopatia dilatada são mais tardias (idade mediana dos sintomas de 47 anos) e atingem 13,8% dos doentes, valor que difere da estimativa de até 40% das recomendações para cardiologistas por diferenças de definição e de população; as alterações do strain longitudinal, presentes em 28%, precedem a queda da FEVE e predizem acontecimentos cardiovasculares, e o realce tardio na ressonância surge em 12–40%, sem valor prognóstico estabelecido [15, 29]. O PNDS sublinha ainda o risco tromboembólico venoso elevado (trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e os perfis hipotensivos, que limitam a titulação da terapêutica da insuficiência cardíaca e têm impacto negativo independente na sobrevida [15].

3.4. DM1: respiração, sono e deglutição

As complicações pulmonares são a principal causa de morte. A fraqueza e a miotonia do diafragma e dos intercostais e a suscetibilidade à aspiração contribuem para hipoventilação, infeções recorrentes e insuficiência respiratória, que pode exigir ventilação mecânica [1, 18, 32]. A sonolência diurna excessiva é frequente em qualquer forma e gravidade, resulta muitas vezes de disfunção central da regulação do sono e pode ser agravada por apneia; num estudo, 20 de 40 doentes tinham apneia obstrutiva do sono [1, 2]. A deficiente depuração faríngea é um dos indicadores precoces de disfunção muscular — a retenção parcial de contraste na faringe após deglutição foi descrita como sinal radiológico sensível —, e a disfagia oro-faríngea e a disartria com voz anasalada são frequentes [1, 32, 36].

Segundo o PNDS, a insuficiência respiratória é a primeira causa de morte; atinge 41% das crianças com forma congénita, 23% com forma infantil e 11% com forma juvenil, e no adulto um padrão restritivo surge em 30–40% dos doentes, com declínio de cerca de 1,4% do previsto por ano [15]. A hipoventilação combina fraqueza diafragmática e intercostal com disfunção do comando ventilatório central (resposta reduzida ao CO2, que a ventilação não invasiva não corrige), e os doentes minimizam ou ignoram os sintomas. Uma queda da capacidade vital em decúbito de 15–20% indica fraqueza diafragmática e correlaciona-se com a PaCO2 diurna; as pressões inspiratórias máximas na boca (PImax) e no nariz (SNIP), de que se retém o melhor valor, correlacionam-se modestamente com a PaCO2 (r = −0,33); um pico de fluxo da tosse abaixo de 270 L/min indica tosse pouco eficaz e abaixo de 160–200 L/min tosse ineficaz que exige assistência, e a pressão expiratória máxima necessária para uma tosse eficaz é de 40–45 cmH2O. Na criança, a CVF e o VEMS só se obtêm em cerca de metade dos casos, com idade mediana de sucesso de 13 anos, e há síndrome restritiva em 25% [15]. A fadiga atinge 50–80% dos doentes (FSS ≥36) e a sonolência diurna excessiva 45–60% (escala DSS >6), mas a redução objetiva da latência de sono nos testes de latências múltiplas só se confirma em cerca de 40%; a polissonografia mostra mais sono profundo (N3) e paradoxal, menos N2, menor eficiência e mais despertares, e há narcolepsia ou hipersónia secundárias, atraso de fase circadiano (mais frequente nos adolescentes), síndrome das pernas inquietas e movimentos periódicos dos membros [15]. A disfagia, descrita em 25–80% dos doentes e presente desde a vida fetal (polidrâmnio), envolve as fases oral, faríngea e esofágica, é mais frequente com miotonia e é muitas vezes negada pelos doentes; na forma congénita, 78% têm perturbação da deglutição, 77% precisam de terapia da fala, 69% de alimentação por sonda nasogástrica e 33% de nutrição entérica prolongada, e as pneumonias, em grande parte por aspiração, estão implicadas em 25–31% das mortes. As perturbações da fala e da voz afetam cerca de metade dos doentes: disartria flácida com dificuldade nas consoantes bilabiais e labiodentais, rinolalia e nasalização (por vezes o único sinal no adulto, com dificuldade nas consoantes velares), rouquidão, débito lento e voz molhada [15].

3.5. DM1: aparelho digestivo, fígado e vesícula

O envolvimento do músculo liso causa disfagia, refluxo, obstipação, diarreia, sintomas semelhantes aos do síndrome do intestino irritável, incontinência e pseudo-obstrução intestinal [1, 2, 18]. A litíase biliar ocorre em idades invulgarmente jovens, atribuída ao aumento do tónus do esfíncter da vesícula, e a colecistectomia é por vezes necessária [1, 2]. A elevação ligeira e persistente das transaminases e da gama-glutamiltransferase é frequente e não exige investigação, salvo subida progressiva ou valores clinicamente preocupantes [2, 18].

O PNDS dá relevo às perturbações vesicoesfincterianas e anorretais, que devem ser pesquisadas em todos os doentes, de qualquer idade [15]. A incontinência anal é mais frequente do que a urinária, com prevalências acima de 30% em coortes recentes; envolve os esfíncteres estriado e liso (pressões de repouso e reflexo retoanal inibitório reduzidos, atrofia e contrações miotónicas após distensão retal) e é agravada pela obstipação crónica com descargas diarreicas. A obstipação define-se pelos critérios de Roma IV, a consistência das fezes avalia-se pela escala de Bristol, e a radiografia simples do abdómen ou o tempo de trânsito cólico ajudam quando a anamnese é pouco fiável. No plano urinário, há incontinência de esforço ou de urgência, enurese na criança e, mais raramente, hipotonia vesical com risco de retenção crónica e de lesão do aparelho urinário superior; na criança, a obstipação, a encoprese e as fugas anais devem ser pesquisadas em cada consulta. A hipotonia do esfíncter anal em crianças pequenas com DM1 foi confundida com sinais de abuso sexual em vários casos publicados e deve ser reconhecida como manifestação da doença, para evitar investigações traumáticas para a criança e a família [15]. A esteatose hepática não alcoólica associa-se à síndrome metabólica e atinge cerca de 50% dos doentes, sobretudo homens com índice de massa corporal e HOMA-IR elevados, com maior gravidade do que em pessoas sem DM1 [15].

3.6. DM1: sistema nervoso central, cognição e comportamento

Na forma clássica, os défices intelectuais são em geral ligeiros e a inexpressividade facial pode levar a subestimar a inteligência; há redução da memória de trabalho, da função executiva e da velocidade de processamento, defeitos fronto-parietais e, em alguns adultos, declínio cognitivo relacionado com a idade [1]. São descritos traços de personalidade evitante, obsessivo-compulsiva e passivo-agressiva; em 62 doentes avaliados, 58% tinham traços patológicos, sobretudo dependente e paranoide, e numa série de 200 doentes 27% tinham risco elevado de perturbação psiquiátrica [1]. A apatia, a dificuldade em iniciar ações e a fadiga são muitas vezes mais incapacitantes do que a fraqueza [2, 4]. A ressonância magnética mostra atrofia cortical e alterações da substância branca, por vezes difusas, com hiperintensidades em FLAIR nos polos temporais e espaços perivasculares dilatados; a espectroscopia sugere degeneração neuronal glutamatérgica e a autópsia revela emaranhados neurofibrilhares associados a tau [1, 18]. Uma neuropatia axonal pode somar-se à fraqueza; foi demonstrada por estudos de condução em um terço de 111 doentes [1].

O PNDS descreve, na forma congénita, perturbação do desenvolvimento intelectual quase constante com QI entre 40 e 60, em geral sem deterioração ao longo do desenvolvimento, e quadro pseudoautista; na forma infantil, défice intelectual ligeiro ou inteligência subnormal com défices visuoespaciais, atencionais, de flexibilidade, de memória de trabalho e de cognição social, e perturbação de hiperatividade e défice de atenção em 13–29% das crianças; na forma juvenil, disfunção executiva e visuoconstrutiva; no adulto, predomínio executivo, défice da teoria da mente e da tomada de decisão — que dificulta a adesão aos cuidados — e agravamento longitudinal mais rápido nas formas tardias (início depois dos 40 anos) [15]. A neuropatologia mostra perda neuronal e emaranhados neurofibrilhares com agregados da isoforma 0N3R de tau, cujo splicing está alterado, e a ressonância cerebral pode revelar hiperintensidades temporais anteriores, insulares e temporais internas, espaços de Virchow-Robin dilatados e alterações dos masséteres visíveis no campo de uma ressonância cerebral, que orientam o diagnóstico quando a doença é desconhecida; a imagem cerebral sistemática não está indicada, salvo suspeita de outro diagnóstico [15].

3.7. DM1: olho, ouvido, endocrinologia, pele e neoplasias

As cataratas subcapsulares posteriores, com opacidades iridescentes multicolores em «árvore de Natal» à lâmpada de fenda, surgem em quase todos os doentes e causam sintomas habitualmente entre os 30 e os 40 anos; podem recidivar após cirurgia [1, 36]. Uma série encontrou membranas epirretinianas em 48% dos doentes, passíveis de cirurgia [2]. A fraqueza do orbicular causa encerramento palpebral incompleto e olho seco; nas formas congénita e juvenil há estrabismo, hipermetropia, astigmatismo e redução da acuidade [1, 9, 18]. No plano endócrino, há hiperinsulinismo, resistência à insulina e diabetes, disfunção tiroideia, alterações do cálcio com hiperparatiroidismo secundário e vitamina D baixa (até 18%), atrofia testicular (80% dos homens no livro Smith) com hipogonadismo, infertilidade em ambos os sexos e menopausa precoce [1, 2, 36]. Na pele surgem pilomatrixomas e epiteliomas, sobretudo no couro cabeludo, por vezes confundidos com quistos sebáceos, e alopecia androgenética, incluindo nas mulheres [1, 2]. O risco de neoplasia está aumentado: num estudo de base populacional sueco com 1968 doentes com distrofia miotónica, o risco global de cancro no adulto foi 2,26 vezes superior (IC 95% 1,92–2,66), com aumentos para tumores cerebrais (HR 10,44), tiroide (3,92), tumores endócrinos não tiroideus (7,49), endométrio (8,32), ovário (4,00) e cancro cutâneo não melanoma (3,27), e também maior risco de tumores cerebrais pediátricos [45]. Foram ainda descritos melanoma da coroide, carcinoma basocelular e, possivelmente, cancros do cólon, testículo e próstata [1].

O PNDS acrescenta dados oftalmológicos e endócrinos de séries recentes [15]. Nas formas do adulto, a catarata é diagnosticada por volta dos 47 ± 5 anos em 30–56% dos doentes e precede o diagnóstico de DM1 em cerca de 10 ± 2 anos; a DM1 explica menos de 1% das cataratas, mas uma catarata antes dos 50 anos deve fazer suspeitar o diagnóstico; na criança a prevalência é baixa (7% numa série de 354). A ptose atinge cerca de metade dos doentes nas séries oftalmológicas e é operada em menos de 10%. O risco de melanoma da coroide é estimado em 28 vezes o da população geral; a distrofia endotelial de Fuchs surge em 36% (a expansão CTG em TCF4 que causa a forma isolada partilha o mecanismo de toxicidade do RNA, pelo que entra também no diagnóstico diferencial); e há distrofias retinianas — distrofia macular reticulada em «asa de borboleta» (26,6%), alterações do epitélio pigmentado (24,5%) e atrofia retiniana periférica poligonal (43,9%) —, com acuidade em geral preservada, além de membranas epirretinianas e buracos maculares lamelares [15]. No plano metabólico, o risco de diabetes é duas a quatro vezes superior, a insulinorresistência varia entre 20% e 80% conforme o método, o excesso de peso atinge cerca de 50% e a síndrome metabólica 40% após prova de tolerância oral sistemática, com hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo, leptina elevada e obesidade visceral com massa magra reduzida mesmo com índice de massa corporal normal, e pressão arterial geralmente normal. No eixo gonadal masculino, a inibina B e a hormona antimülleriana estão baixas e a FSH elevada por lesão germinal e de Sertoli, com testosterona frequentemente normal; uma azoospermia não obstrutiva idiopática com sinais neurológicos deve levar a testar DM1, e a testosterona aumenta a massa magra mas não a força. Na tiroide, a TSH elevada surge em cerca de 10% (6–13%) e os anticorpos antiperoxidase em 45%, mas o risco de nódulo ou quisto é cerca de dez vezes o da população geral (nódulos ecográficos em 60%, bócio em 40%), com excesso de carcinomas papilares, sobretudo microcarcinomas de bom prognóstico. Há ainda tendência para hipernatremia, possível hipercaliemia por hiporreninismo-hipoaldosteronismo e hiperparatiroidismo secundário a défice de vitamina D e de absorção intestinal de cálcio, sendo a osteoporose densitométrica rara [15]. Na pele, o PNDS refere excesso de pilomatrixomas e de carcinomas basocelulares, sem vigilância dermatológica sistemática, com aconselhamento de fotoproteção e referenciação perante lesão suspeita [15].

3.8. DM1 congénita e de início infantil

A forma congénita manifesta-se antes do nascimento por polidrâmnio e redução dos movimentos fetais. Numa série de Oxford com 17 gestações afetadas que prosseguiram, houve polidrâmnio em 100%, pé boto em 26,6% e ventriculomegalia limítrofe em 13,3% das ecografias; o pé boto uni ou bilateral foi observado em 10 de 16 recém-nascidos (62,5%), houve oito mortes perinatais, sobretudo por insuficiência respiratória, e a mãe tinha miotonia de preensão em quase todos os casos [46]. Ao nascimento, a criança está hipotónica, com diplegia facial, lábio superior em «V invertido» (boca «em tenda»), insuficiência respiratória com hipoplasia diafragmática, dificuldades de sucção e deglutição, pé boto ou contraturas múltiplas, ventrículos cerebrais dilatados, edema e hematomas cutâneos; a miotonia, a atrofia e as cataratas não estão presentes inicialmente [1, 2, 36]. A mortalidade neonatal é de 20% no Oxford Desk Reference e de cerca de 25% no livro Smith; nas crianças ventiladas mais de três meses, a mortalidade no primeiro ano é de 30% [2, 9, 36]. Os sobreviventes melhoram progressivamente durante a primeira década — a maioria anda aos três anos —, mas a força começa a declinar na segunda década e as manifestações da forma adulta sobrepõem-se a partir da adolescência [1, 36]. Numa série de 55 crianças com média de 1263 repetições, o quociente de inteligência (QI) médio foi de 64,1, com 65,6% na faixa extremamente baixa, e o funcionamento adaptativo esteve significativamente baixo em 57,1% [47]. São frequentes perturbações do espetro do autismo, défice de atenção, ansiedade, alterações visuoespaciais e sonolência; o inquérito do País de Gales refere poucas mortes entre 1 e 20 anos, mas apenas metade sobreviveu até meados dos 30 anos [1, 2, 9].

O PNDS refere uma mortalidade neonatal superior a 15% na forma congénita, abaixo das estimativas de 20–25% dos manuais citados, e uma classificação proposta por algumas equipas em tipo Ia (com insuficiência respiratória que exige ventilação) e tipo Ib (sem dificuldade respiratória, mas com hipotonia, perturbação da sucção-deglutição, pé boto bilateral e polegares aduzidos em contexto de polidrâmnio) [2, 15, 36]. A miotonia está ausente ao nascimento e só se torna clínica por volta dos 3–5 anos. As deformidades dos pés atingem 47–95% das crianças com início pediátrico (pé boto equinovaro em 14–17% das formas congénitas, equinovaro ou equino sem pé boto em 23–29%, pé plano valgo em 19%, pé cavo em 14%), a escoliose 30–43% (38% na forma congénita, 23% na infantil e 31% na juvenil numa série norte-americana; 43% numa série alemã) e a hipercifose 29%; na coorte francesa, 6% das crianças usavam colete [15]. A duração da dependência ventilatória neonatal prediz insuficiência respiratória grave e descompensações posteriores, e a probabilidade de uma criança traqueostomizada se tornar independente da traqueostomia é baixa. As crianças com forma congénita fazem em média um terço dos passos diários recomendados (cerca de 3900). Num estudo canadiano de 64 doentes com forma pediátrica, 54% viviam com os pais ou em famílias de acolhimento, a maioria precisava de ajuda nas atividades diárias e 21% estavam sob tutela ou curatela [15].

3.9. DM2: espectro clínico

A DM2 é uma doença multissistémica cujo núcleo é a hiperexcitabilidade muscular e a fraqueza progressiva proximal e axial. A tabela resume as frequências do GeneReviews de 2025 [3].

O início situa-se habitualmente na terceira ou quarta década; a fadiga, a mialgia e a rigidez precedem muitas vezes a fraqueza, que começa pelos flexores do pescoço, flexores da anca e extensores do cotovelo, enquanto a fraqueza distal é ligeira, com exceção do extensor do polegar [3]. A hipertrofia dos gémeos com reflexos vivos, por vezes com síndrome das pernas inquietas, é um sinal característico de um subgrupo [3]. A mialgia, flutuante e agravada pelo esforço, pode ser a queixa dominante e incapacitante, e explica o diagnóstico errado de fibromialgia [3, 6]. No registo TREAT-NMD (1720 doentes em 10 registos), a idade mediana à entrada foi de 51 anos, 14% iniciaram sintomas antes dos 20 anos, 20% usavam auxiliares de marcha, 4% não deambulavam, 4% tinham pacemaker ou cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) e 7% usavam ventilação não invasiva [48]. Entre 234 doentes caracterizados por Day e colaboradores, 90% tinham miotonia elétrica, 82% fraqueza, 61% cataratas, 23% diabetes e 19% envolvimento cardíaco [38]. As alterações de condução e arritmias atingem 10% a 20% e podem ser precoces e graves; descreveram-se morte súbita, síndrome semelhante a Brugada e miocardiopatia [3]. A insuficiência respiratória é menos frequente do que na DM1: necessidade de ventilação não invasiva em 6% a 15%, contra 20% a 40% na DM1 [3]. Mais de 60% dos doentes de um pequeno estudo tinham hipoacusia neurossensorial de alta frequência superior à esperada para a idade [3]. Cerca de 28% a 29% tinham doença autoimune (tiroidite de Hashimoto, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren) num registo, e a hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM baixas) é um achado laboratorial sugestivo [3]. Em 68 doentes, 35,3% tinham défice cognitivo definido por dois domínios abaixo de dois desvios-padrão, sem défice intelectual; a ressonância mostra alterações da substância branca estáveis em cinco anos e a tomografia por emissão de positrões revela hipometabolismo pré-frontal, temporal e pericentral [3]. As mulheres têm risco elevado de litíase biliar, e a gravidez pode agravar a rigidez e a miotonia [3]. A sobrevida está reduzida (secção 11) e os tumores da tiroide, cólon, pâncreas, próstata e endométrio estão descritos [3, 12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de juntar sinais que chegam a especialidades diferentes. O Oxford Desk Reference estrutura a anamnese do adulto em torno de um heredograma de três gerações com pergunta dirigida a cataratas, diabetes, miotonia, fraqueza e mortes anestésicas, e de perguntas sobre mãos que «prendem» (abre-latas, chave na fechadura, volante, descascar batatas), quedas, infeções respiratórias, roncopatia e cefaleias matinais, palpitações e síncopes, sintomas intestinais, disfagia para sólidos, sonolência diurna, apatia e fadiga [2]. No exame, procuram-se ptose, face alongada com incapacidade de enrugar a testa, de «enterrar» as pestanas ou de cerrar os masséteres, calvície frontal em ambos os sexos, fraqueza e atrofia dos esternocleidomastoideus testada contra a mão aplicada no mento, fraqueza distal, miotonia de percussão na eminência tenar e de preensão, reflexos diminuídos, pilomatrixomas e opacidades do cristalino visíveis à oftalmoscopia [2].

O lactente com DM1 congénita combina hipotonia central e periférica, e o diagnóstico torna-se geralmente evidente quando se examina a mãe [49]. As fontes de abordagem do Oxford Desk Reference para artrogripose, acinesia fetal e pé boto incluem expressamente o exame materno e o teste materno de DM1 quando há suspeita clínica [49]. O diagnóstico de DM1 deve ser considerado em qualquer criança com história familiar ou com ptose, fraqueza oromotora, fraqueza distal sem contraturas ou dos flexores do pescoço, miotonia, traços autistas, défice de atenção, défice intelectual, perturbações específicas da aprendizagem, sonolência diurna, sintomas intestinais, escoliose, arritmia ou complicações anestésicas [9]. Ocasionalmente, a DM1 foi confundida com doença do neurónio motor, paralisia cerebral, défice intelectual inespecífico ou parkinsonismo, e a DM2 com fibromialgia ou doença do neurónio motor [1, 3].

O PNDS francês acrescenta circunstâncias de descoberta. Em anestesia, a DM1 deve entrar no diagnóstico diferencial perante perda de consciência rápida ou apneia após uma dose habitual de hipnótico ou benzodiazepina, confusão pós-operatória inexplicada, depressão respiratória marcada após dose habitual de opioide intravenoso ou perimedular, curarização prolongada com dose habitual de curare não despolarizante, contratura muscular generalizada ou localizada, dificuldade de desmame ventilatório em cuidados intensivos e miocardiopatia dilatada ou arritmia sem causa [15]. Em pneumologia e cuidados intensivos, a doença é muitas vezes revelada por uma descompensação respiratória após bronquite, pneumonia (incluindo de aspiração) ou anestesia, com miotonia inaparente por atrofia ou sedação. Outras portas de entrada são a descoberta fortuita de salvas miotónicas numa eletromiografia pedida por outro motivo, as hiperintensidades temporais anteriores ou as alterações dos masséteres numa ressonância cerebral, as alterações musculares em sequências T2 com supressão de gordura numa ressonância osteoarticular, a infertilidade (reserva ovárica baixa, oligozoospermia ou azoospermia), uma disartria com voz anasalada, pneumonias de aspiração repetidas e uma sonolência diurna sem causa respiratória [15]. Perante hipotonia neonatal com doença «aparentemente» de novo, as dificuldades cognitivas moderadas, a dismorfia facial e sobretudo a miotonia de preensão da mãe são os indícios mais úteis; quando a doença já é conhecida na família, o parto deve ser planeado numa maternidade de nível 3. Na idade pediátrica, a forma juvenil distingue-se das outras formas pediátricas pelo envolvimento cardíaco precoce, e as dificuldades alimentares, a obstipação ou as perturbações do neurodesenvolvimento podem ser o primeiro sinal [15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Achados sugestivos

Não existem critérios clínicos formais validados; o diagnóstico é molecular e a suspeita apoia-se em combinações de sinais. Na DM1 do adulto, o GeneReviews destaca a fraqueza distal da perna, da mão, do pescoço e da face, a miotonia de preensão ou de percussão e as cataratas subcapsulares posteriores com opacidades iridescentes vermelhas e verdes à lâmpada de fenda; no recém-nascido, a combinação de hipotonia, fraqueza facial e generalizada, malformações posicionais como o pé boto e insuficiência respiratória [1]. Na DM2, a suspeita assenta na fraqueza inicial dos flexores do pescoço e dos dedos e depois da cintura pélvica (iliopsoas), na miotonia de preensão, de percussão ou dos membros inferiores, nas cataratas, na miotonia elétrica (que pode exigir exame de vários grupos musculares, incluindo proximais e paravertebrais), nos defeitos de condução, na miocardiopatia dilatada, na insensibilidade à insulina, na hipogamaglobulinemia e na história familiar autossómica dominante; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [3].

5.2. Testes moleculares e respetivas limitações

O primeiro passo laboratorial, segundo as boas práticas europeias, é verificar se o indivíduo tem dois alelos de tamanho normal distintos por PCR convencional e análise de fragmentos; se apenas um tamanho for detetado, a amostra pode corresponder a um homozigoto normal ou a um heterozigoto com uma expansão que não amplifica, e são necessários métodos complementares [4]. Na DM2, um único alelo é observado em 15% dos indivíduos não afetados (homozigotos) e em todos os afetados [3].

O GeneReviews indica que a análise dirigida identifica a expansão em 100% dos doentes com DM1 e em mais de 99% dos doentes com DM2 quando se combinam PCR, Southern blot e RP-PCR bidirecional; as boas práticas europeias atribuem aos dois testes sensibilidade e especificidade clínicas superiores a 99% [1, 3, 4]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica de um teste concreto: depende da combinação de técnicas que o laboratório usa, da qualidade e do peso molecular do DNA — que na DM2 deve ser isolado com cuidado, porque as expansões podem exceder 40 kb — e da existência de interrupções [3, 4].

O PNDS francês de 2024 descreve o mesmo circuito com as técnicas da rede laboratorial francesa: em primeira linha, métodos baseados em PCR do locus DM1 — PCR fluorescente, TP-PCR a partir das extremidades 3' e/ou 5' da repetição e QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short Fluorescent Fragments) —; diagnóstico positivo com ≥51 CTG; exclusão quando se detetam dois alelos de tamanho normal; e Southern blot de produtos de PCR longa ou de DNA genómico para quantificar expansões acima de cerca de 200 repetições [15]. Como as interrupções não-CTG podem gerar falsos negativos, o PNDS recomenda usar duas técnicas independentes para procurar a expansão, e considera útil a sequenciação de leitura longa para caracterizar as interrupções e o perfil de metilação da região; atribui também parte da variabilidade clínica às interrupções e à metilação das ilhas CpG adjacentes [15]. Em França, o teste exige informação prévia e consentimento escrito, e o resultado de um diagnóstico pré-sintomático tem de ser confirmado numa segunda amostra independente (secção 8.3) [15]. Um painel de doenças neuromusculares só é adequado se incluir testes não baseados em sequenciação para as repetições; o GeneReviews recomenda, no lactente hipotónico, painéis que incluam também a contagem de cópias de SMN1, a metilação para síndrome de Prader-Willi e a dissomia uniparental do cromossoma 14 [1].

5.3. Interpretação e relatório

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão, a notação HGVS da repetição, o método e a incerteza de medição, a classe de alelo e as limitações. As boas práticas europeias consideram suficiente indicar o intervalo de repetições (por exemplo, «expansão >150») e exigem que qualquer valor exato seja acompanhado da incerteza da medição do laboratório; na DM2 a variação analítica pode ser de duas unidades para alelos medidos por PCR [4].

Fonte: boas práticas EMQN/EuroGentest, que disponibilizam a tabela completa de relatório como material suplementar [4].

O tamanho da repetição no sangue não prevê a idade de início, a gravidade nem a velocidade de progressão de um indivíduo, devido à sobreposição entre fenótipos e ao mosaicismo somático; o consenso pediátrico desaconselha usar o número de CTG para prognóstico ou aconselhamento sem intervenção de um profissional de genética [1, 9]. Na DM2, nem o tamanho predominante nem o número de expansões detetáveis numa amostra preveem o fenótipo [3]. O teste num indivíduo assintomático com sintomas inespecíficos ou duvidosos é um teste preditivo, não diagnóstico, e segue as regras da secção 8 [1].

5.4. Exames complementares não moleculares

Estes exames têm hoje papel de apoio ou de investigação quando o teste molecular é negativo. A eletromiografia mostra descargas miotónicas e unidades motoras de aspeto miopático, sobretudo distais na DM1; no lactente, as descargas miotónicas típicas faltam, mas surtos rápidos de descargas de fibra única são sugestivos [1]. A creatina cinase (CK) está normal ou ligeiramente elevada e o seu valor normal não exclui o diagnóstico [1, 3, 32]. Na biópsia, a atrofia preferencial de fibras tipo 1 caracteriza a DM1 e a de fibras tipo 2 a DM2, embora muitos achados (núcleos internos, fibras atróficas com núcleos picnóticos) sejam comuns às duas [2, 3]. O capítulo brasileiro refere que a eletroneuromiografia e a biópsia deixaram de ser usadas para o diagnóstico; o GeneReviews mantém-nas para o diagnóstico diferencial quando a pesquisa de expansões é negativa [1, 3, 32]. Na avaliação inicial, o eletrocardiograma (PR, QRS, desvio axial esquerdo, bloqueio de ramo), a glicemia, a avaliação oftalmológica e a função respiratória completam o diagnóstico de extensão [1, 2].

5.5. Algoritmo

O algoritmo que decorre das fontes é sequencial. Perante suspeita clínica de distrofia miotónica, pesquisa-se primeiro a expansão CTG de DMPK, por PCR de fragmentos complementada por TP-PCR ou Southern blot se apenas um alelo for visível. Se a repetição de DMPK for normal, pesquisa-se a expansão CCTG de CNBP com combinação de métodos que inclua RP-PCR bidirecional; o Oxford Desk Reference recomenda expressamente esta segunda pesquisa quando a primeira é negativa. Se ambas forem negativas, a eletromiografia, a CK e eventualmente a biópsia orientam para outras miopatias e canalopatias (secção 6); o GeneReviews sugere considerar o armazenamento de DNA quando o diagnóstico molecular não é estabelecido [1–4]. No lactente hipotónico, o exame da mãe e o teste materno são frequentemente o caminho mais rápido [1, 49]. No diagnóstico pré-natal, a análise de DNA materno é necessária para excluir contaminação da amostra fetal [4].

5.6. Rastreio populacional

Não existe rastreio neonatal programático da DM1. Um estudo de investigação em 50 382 manchas de sangue seco consecutivas do programa de rastreio do Estado de Nova Iorque (2013–2014), com TP-PCR, curvas de fusão e confirmação por análise de fragmentos, encontrou 24 recém-nascidos com ≥50 CTG (4,76 por 10 000; IC 95% 2,86–6,67; cerca de 1 em 2100) e 96 com 35–49 repetições (1 em 525) [14]. Mais de metade das expansões situava-se entre 50 e 150 repetições, um intervalo em que muitos portadores terão poucos ou nenhuns sintomas mas mantêm risco cardíaco e de transmissão [1]. Este é um dado de prevalência genética, não de doença clinicamente diagnosticada [6, 14].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. DM1 versus DM2

Fontes: GeneReviews DM1 e DM2, Oxford Desk Reference, livro de cardiogenética e consenso DM2 [1–3, 19, 33].

6.2. Outras entidades

Para a DM2, o GeneReviews compara ainda, numa tabela própria, a desminopatia (DES; início 20–60 anos; CK 2–10×; miocardiopatia e defeitos de condução), a zaspopatia (LDB3) e a miotilinopatia (MYOT), ambas de início depois dos 40 anos, a miopatia GNE (início 20–40 anos, perda de marcha após 12–15 anos) e as distrofias das cinturas de mais de 30 genes [3]. A combinação de miotonia proximal, cataratas e envolvimento multissistémico sugere fortemente DM2 [3].

O PNDS estima a prevalência conjunta das miotonias não distróficas (CLCN1, SCN4A) em cerca de 1:50 000, aponta a hipertrofia muscular, a sensibilidade ao frio, o fenómeno de aquecimento e a resposta à mexiletina, à carbamazepina ou à lacosamida como traços que as distinguem, e lista, para a fraqueza quadridistal autossómica dominante do adulto, as miopatias miofibrilhares e distais (ACTN2, CAV3, CRYAB, DES, DNAJB6, DNM2, FLNC, GIPC1, HNRNPA1, HSPB8, KLHL9, LDB3, LRP12, MATR3, MB, MYH7, MYOT, NEB, NOTCH2NLC, PLIN4, RYR1, TIA1, TTN, VCP), bem como, perante ptose bilateral e atingimento bulbar, a distrofia oculofaringodistal [15]. Na prática, a combinação de herança autossómica dominante, fácies sugestivo e salvas miotónicas marcadas na eletromiografia torna a suspeita de DM1 simples para um neurologista com experiência. A hipotonia do esfíncter anal em crianças com DM1 deve ser distinguida de sinais de abuso sexual (secção 3.5), e a distrofia endotelial de Fuchs isolada, por expansão CTG em TCF4, entra no diferencial oftalmológico [15].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Nenhuma terapêutica modificadora da doença está autorizada para a DM1 ou para a DM2; a gestão é sintomática, preventiva e multidisciplinar [1, 3, 6]. As recomendações da MDF foram produzidas por consenso (procedimento de texto único e técnica de grupo nominal, com 66 clínicos para a DM1 do adulto, 11 para a forma pediátrica e 15 para a DM2), e os autores sublinham a inexistência de diretrizes baseadas em evidência [9, 18, 19]. Isto significa que a maior parte das periodicidades e limiares descritos neste artigo resulta de opinião de peritos, e que fontes diferentes propõem intervalos diferentes.

7.2. Gestão por sistema

As divergências de periodicidade não alteram o princípio comum: um ECG basal e vigilância regular são obrigatórios em ambos os tipos, e a frequência aumenta quando há sintomas ou alterações [1, 3, 18, 19].

O PNDS francês de 2024 detalha a gestão respiratória e do sono [15]. Fora de doença pulmonar ou vascular associada, não há indicação para oxigénio isolado, diurno ou noturno, e a hipoxemia persistente sob ventilação corrige-se ajustando os parâmetros. A pressão positiva contínua (CPAP) está indicada na apneia obstrutiva moderada a grave, evitando modos autoajustáveis e controlando por oxicapnografia. A ventilação não invasiva por dois níveis de pressão inicia-se quando há um ou mais sintomas diurnos ou noturnos e pelo menos um dos critérios seguintes: CVF <50% do previsto (melhor de três medições) ou PImax e SNIP <60 cmH2O; PaCO2 diurna ≥45 mmHg (6,0 kPa); ou suspeita de hipoventilação noturna, definida por subida da PaCO2 ≥8 mmHg (1 kPa) entre a gasometria da noite e a da manhã, PtcCO2 >50 mmHg (6,7 kPa) durante mais de 50% do tempo de sono ou, na falta de medição de CO2, SpO2 ≤88% durante 5 minutos consecutivos ou <90% durante mais de 10% do tempo de sono. Com PaCO2 >50 mmHg, a ventilação deve começar no prazo de um mês; entre 45 e 50 mmHg, o doente é referenciado a pneumologia e a decisão depende dos sintomas; uma suspeita apenas capnográfica justifica consulta no trimestre. A interface inicial é nasal ou narinária (máscara oronasal ou mentoneira se houver fugas), a adesão considera-se adequada com pelo menos 4 h por 24 h, e o seguimento é pelo menos anual, idealmente com capnografia sob ventilação; a sonolência que persiste apesar da CPAP ou da ventilação obriga a procurar uma hipersónia associada (secção 7.6). Na criança, verifica-se primeiro se uma intervenção otorrinolaringológica resolve a apneia obstrutiva, com polissonografia de controlo aos 3 meses, e a ventilação é vigiada por oxicapnografia de 6 em 6 a 12 em 12 meses; o aumento da necessidade metabólica nos adolescentes que andam justifica repetir os estudos noturnos mesmo com provas funcionais estáveis. As técnicas instrumentais de tosse (insuflação-exsuflação mecânica, hiperinsuflação com compressão manual, ventilação percussiva intrapulmonar) começam quando o pico de tosse é inferior a 270 L/min e devem ser ajustadas fora dos períodos de encravamento, com formação dos cuidadores. O PNDS recomenda vacinação antipneumocócica (de cinco em cinco anos), contra a COVID-19 e antigripal anual, e contra o vírus sincicial respiratório nas crianças e acima dos 65 anos, segundo o calendário em vigor [15]. Os limiares de ventilação coincidem com os do consenso de adultos da MDF (CVF <50%, PImax <60 cmH2O, pico de tosse <270 L/min), a que o PNDS acrescenta critérios gasométricos e oximétricos explícitos e prazos de início [15, 18].

No plano endócrino, o PNDS não encontra recomendações específicas para a diabetes na DM1 e aplica as da diabetes tipo 2 da Sociedade Francófona de Diabetes: dieta pobre em açúcares de absorção rápida e em álcool, atividade física adaptada, cessação tabágica e, em primeira linha, a metformina, que poderá também melhorar a marcha de 6 minutos; seguem-se os agonistas do recetor do GLP-1, os inibidores do SGLT2 e eventualmente os da DPP-4, reservando as sulfonilureias, a repaglinida e a insulina para a falência terapêutica ou a insulinopenia [15]. No hipogonadismo masculino, o PNDS propõe enantato (heptilato) de testosterona 250 mg por via intramuscular uma vez por mês, na ausência de antecedentes tromboembólicos e com vigilância do PSA e do hemograma (policitemia), lembrando que não foi demonstrado benefício muscular [15]; o rótulo norte-americano do enantato de testosterona injetável indica, no hipogonadismo masculino, 50–400 mg de 2 em 2 a 4 em 4 semanas e considera em geral desnecessárias doses totais acima de 400 mg por mês, pelo que o esquema do PNDS fica no extremo mais espaçado do rótulo [50]. O risco cardiovascular dos inibidores da fosfodiesterase 5 na disfunção erétil é mal conhecido nesta população. Para o metabolismo fosfocálcico, o PNDS recomenda suplementação oral mensal de 50 000 UI de vitamina D e doseamento anual do cálcio e da vitamina D; para a tiroide, palpação cervical anual e TSH, T4 livre e ecografia na avaliação inicial, repetidas de cinco em cinco anos se normais; não recomenda rastreio suprarrenal sem sintomas [15].

Para o aparelho digestivo baixo, o PNDS dá prioridade ao tratamento da perturbação crónica do trânsito: fibra alimentar (pelo menos 8 g/dia) e pelo menos 1,5 L de água por dia, depois laxantes de lastro e osmóticos (estes podem agravar a distensão e a dor), irrigação transanal a horas regulares (por exemplo, Peristeen®) e reeducação perineal com biofeedback; refere que um antimiotónico como a procainamida foi proposto em casos publicados de incontinência anal, só após parecer cardiológico, e remete os casos refratários para manometria anorretal e ecoendoscopia [15]. A preferência por laxantes de lastro e osmóticos difere da lista de primeira linha do consenso de adultos da MDF, que inclui polietilenoglicol, sene, docusato e linaclotido [15, 18]. No plano urinário, sem estudos de intervenção na DM1, propõem-se diário miccional, questionário ICIQ-UI SF, ecografia renovesical e depuração da creatinina na urina de 24 horas (ou cistatina C, porque a creatinina sérica subestima a disfunção renal quando a massa muscular é baixa), reeducação perineal e estimulação do nervo tibial posterior, esta contraindicada em portadores de pacemaker, com referenciação a urologia ou neuro-urologia para urodinâmica [15].

Na disfagia, o PNDS recomenda rastreio sistemático, mesmo sem queixas, por teste do copo de água e avaliação em terapia da fala, adaptação de texturas segundo a classificação IDDSI (do nível 6, com pedaços até 1,5 cm × 1,5 cm, ao nível 4), posturas de segurança e, em segunda linha, nasofibroscopia, videofluoroscopia e manometria faringoesofágica; a dilatação esofágica com balão ou a miotomia do cricofaríngeo podem ser consideradas caso a caso na disfagia grave com hipertrofia isolada do cricofaríngeo, sem eficácia a longo prazo demonstrada, e a nutrição entérica discute-se na disfagia grave ou na desnutrição (na forma congénita, a gastrostomia é muitas vezes necessária, por vezes de forma transitória) [15]. Na criança, um treino de reforço labial de 15 minutos por dia, 5 dias por semana durante 16 semanas, melhora o tónus e a resistência labial, sem melhoria sistemática da fala ou da alimentação, e a terapia da fala decorre uma a quatro vezes por semana, com comunicação aumentativa (gestos, códigos, meios informáticos) quando necessário. No adulto, o aquecimento vocal reduz as perturbações fonatórias ao longo da conversa; a cirurgia da insuficiência velofaríngea (retalho faríngeo) não está avaliada na DM1 e o benefício deve ser ponderado contra o risco anestésico. A apneia obstrutiva com obstáculo evidente (amígdalas, vegetações adenoides) pode justificar cirurgia otorrinolaringológica, e as goteiras de avanço mandibular são uma opção na retrognatia. As deformações dentomaxilofaciais (classe III, mordida aberta anterior, mordida cruzada posterior, palato ogival) justificam tratamento ortopédico e ortodôntico e, quando o risco anestésico o permite, osteotomia bimaxilar (Le Fort I de avanço, osteotomia sagital dos ramos mandibulares e genioplastia), com risco elevado de recidiva oclusal pela hipotonia persistente e decisão colegial informada [15].

Na cirurgia de catarata, o PNDS assinala opacificação capsular posterior mais frequente e recidivante após capsulotomia YAG, fimose capsular anterior e casos com até oito capsulotomias, atribuídas à expressão de DMPK no epitélio do cristalino; recomenda capsulorrexis ampla, polimento capsular cuidadoso, lente intraocular acrílica hidrofóbica e evitar lentes multifocais, além das precauções anestésicas [15]. Na ptose moderada, a regra é a abstenção; as muletas palpebrais fixadas aos óculos (tipo Mercier) ou a fita adesiva são alternativas, e a cirurgia (suspensão frontal ou ressecção do elevador) discute-se apenas na ptose grave que ocupa o eixo pupilar, depois de avaliar a motilidade ocular e o sinal de Bell, pelo risco de lagoftalmo e queratite; o ectrópio e o entrópio com lesão da superfície ocular operam-se, e a superfície ocular trata-se com higiene palpebral, lágrimas artificiais e pomada de vitamina A ao deitar [15].

7.3. Miotonia, dor e mexiletina

A miotonia na DM1 é geralmente ligeira a moderada e raramente exige tratamento farmacológico; na DM2, sobretudo nos membros inferiores, pode justificar terapêutica [1, 3]. A mexiletina, antiarrítmico da classe IB, é o fármaco com melhor evidência na DM1. Em dois ensaios cruzados aleatorizados e controlados por placebo com 20 doentes cada, a mexiletina 150 mg e 200 mg três vezes por dia durante sete semanas reduziu o tempo de relaxamento da preensão, sem acontecimentos adversos graves nem prolongamento de PR, QRS ou QTc [51]. Num ensaio aleatorizado de seis meses em 42 adultos ambulatórios (40 completaram), 150 mg três vezes por dia não alterou a distância de marcha de seis minutos (desfecho primário), melhorou a miotonia de preensão medida objetivamente mas não a miotonia percebida pelos doentes, e não alterou os intervalos eletrocardiográficos [52]. Estas doses são as dos ensaios citados; nos EUA e na UE a mexiletina não tem indicação na distrofia miotónica, pelo que o seu uso é fora de indicação [6, 53, 54]. O rótulo de referência mais próximo é o do Namuscla® para a condição análoga (miotonia não distrófica), cuja dose se exprime em mexiletina base (166,62 mg de base correspondem a 200 mg de cloridrato): nos adultos, 167 mg/dia, com aumento para 333 mg/dia e depois para 500 mg/dia após pelo menos 1 semana em cada nível, manutenção de 167–500 mg/dia e máximo de 500 mg/dia; dos 6 aos 17 anos, indicação que já consta do RCM e da página EPAR atualizada a 3 de junho de 2026, a dose depende do peso, com máximos diários de cerca de 187 mg (20–30 kg), 250 mg (30–40 kg), 375 mg (40–60 kg) e 500 mg (≥60 kg); nas insuficiências hepáticas ligeira a moderada os aumentos fazem-se só após 2 semanas [55]. As doses dos ensaios na DM1 (150–200 mg de cloridrato três vezes por dia, cerca de 375–500 mg/dia de base) ficam dentro deste intervalo; a sua aplicação à DM é uma extrapolação, fora das condições do rótulo.

A segurança cardíaca é o elemento central. O consenso para adultos com DM1 considera a mexiletina contraindicada quando há envolvimento cardíaco e remete para orientações próprias da MDF; o consenso pediátrico pede ECG antes do início, aos três meses e depois periodicamente, e aconselha a toma com alimentos para reduzir a dispepsia e as tonturas; as recomendações para cardiologistas exigem avaliação prévia de anomalias estruturais ou funcionais e monitorização no início; o grupo francês de peritos recomenda avaliações cardíacas mais intensas do que nas miotonias não distróficas [9, 18, 29, 56]. O consenso HRS recomenda (classe 1, nível C-LD) monitorização apertada de complicações arrítmicas quando se usa mexiletina ou outro bloqueador dos canais de sódio em doentes com doença de condução; sugere, sem que a estratégia tenha sido estudada formalmente, telemetria em internamento ou ECG seriados em ambulatório durante vários dias com comparação da morfologia e duração do QRS basais, preferindo o internamento quando há PR prolongado ou bloqueio de ramo, e lembra que a flecainida ou a ajmalina intravenosas podem desencadear taquiarritmias ventriculares graves ou revelar padrão de Brugada tipo 1 na DM1 [44]. Os efeitos adversos mais frequentes no rótulo norte-americano são desconforto gastrointestinal alto (41%), tremor (12,6%), tonturas (10,5%) e alterações da coordenação (10,2%), em geral reversíveis com redução de dose ou toma com alimentos; o rótulo refere também lesão hepática aguda pós-comercialização [53]. A carbamazepina foi usada de forma anedótica na DM1, e o GeneReviews DM2 refere a lamotrigina como alternativa [1, 3].

O PNDS francês de 2024 é a única das diretrizes consultadas que fixa uma posologia de mexiletina para a DM1 e, segundo a regra seguida neste artigo, passa a ser a referência de dose, ficando os ensaios e o RCM do Namuscla® como comparação [15]. A mexiletina é uma opção na miotonia sintomática (preensão, disartria, deglutição, mastigação ou sintomas digestivos), sem contraindicação cardíaca, após validação pelo cardiologista e por prescrição de um perito de centro de referência ou de competência neuromuscular, tomada às refeições para evitar dispepsia e fadiga transitória. No adolescente, a titulação é progressiva e igual à do adulto, com cápsulas de 167 mg (dose em mexiletina base, a apresentação do Namuscla®) até três por dia, isto é, até 500 mg/dia, num quadro francês de utilização temporária fora das condições da autorização; na criança mais nova, usam-se doses progressivas de 5 a 15 mg/kg/dia em preparação magistral, e o PNDS refere como em curso um estudo em crianças de 6 a 18 anos [15]; esse estudo aberto de farmacocinética, segurança e eficácia, promovido pela Lupin e realizado só em França (NCT04624750), incluiu 12 doentes e terminou em agosto de 2024, sem resultados publicados no registo à data da consulta [60]. O PNDS considera a mexiletina contraindicada com antecedentes de arritmia, disfunção sistólica ventricular esquerda ou enfarte do miocárdio; com doença de condução moderada (PR 200–240 ms, QRS 100–120 ms), decide-se caso a caso, com ECG e Holter pelo menos semestrais e ecocardiograma a cada um ou dois anos, eventualmente com registador implantável de eventos; um defeito de condução tratado com pacemaker não constitui, em regra, contraindicação; e exige ECG antes do início, a cada mudança de dose e depois anualmente. Se a mexiletina falhar ou estiver contraindicada, podem discutir-se outros bloqueadores dos canais de sódio usados na epilepsia — carbamazepina, lamotrigina, lacosamida —, também fora de indicação, por prescrição especializada e com a vigilância biológica habitual de cada fármaco [15]. Na comparação com o rótulo, o máximo do adulto e do adolescente no PNDS (500 mg/dia de base) coincide com o do RCM do Namuscla® na miotonia não distrófica e com o limite superior dos ensaios na DM1, ao passo que o extremo superior do intervalo pediátrico do PNDS (15 mg/kg/dia) excede os máximos diários do RCM por faixa de peso — por exemplo, 375 mg/dia para uma criança de 25 kg, contra cerca de 187 mg/dia no RCM —, e o PNDS não especifica se a dose pediátrica se exprime em sal ou em base [15, 55]. As posições sobre a doença de condução também divergem: o consenso de adultos da MDF considera a mexiletina contraindicada quando há envolvimento cardíaco, ao passo que o PNDS, apoiado na opinião dos peritos franceses, admite o uso caso a caso com condução moderadamente alterada ou com pacemaker, mediante vigilância reforçada [15, 18, 56].

A dor muscular não tem tratamento consistentemente eficaz. Foram usados mexiletina, gabapentina, pregabalina (na DM2), anti-inflamatórios não esteroides, doses baixas de hormona tiroideia ou de corticoides, antidepressivos tricíclicos e canabinoides; os opioides devem ser evitados ou usados em dose baixa com vigilância, porque deprimem a respiração e induzem tolerância [1, 3, 19]. A componente neuropática documentada por testes sensitivos quantitativos deve ser considerada no plano analgésico [3]. Para a dor, o PNDS propõe massagem, calor e hidroterapia (água a 35 °C), neuroestimulação elétrica transcutânea, posicionamento no leito e na cadeira sem zonas de hiperpressão, ajudas técnicas que reduzam a sobrecarga articular, analgésicos de patamar 1 a 2 conforme a avaliação e tratamento da componente miotónica; as curas termais, sem indicação específica, só se entendem integradas num programa de reabilitação [15].

7.4. Prevenção da morte súbita e gestão cardíaca

As fontes concordam em que o ECG de 12 derivações é o instrumento de base. O consenso de adultos considera indicativos de envolvimento cardíaco a frequência sinusal <50/min, PR >200 ms, QRS >100 ms, bloqueio fascicular anterior ou posterior, ondas Q anómalas, taquicardia, flutter ou fibrilhação auricular e arritmias ventriculares, e o Oxford Desk Reference recomenda referenciar a cardiologia com PR >200 ms, QRS >120 ms, fibrilhação ou flutter auricular, novo bloqueio de ramo ou sintomas [2, 18]. As recomendações para cardiologistas propõem ECG basal e anual, imagem cardíaca (ecocardiograma com strain ou ressonância) basal e depois a cada um a cinco anos se normal, com vigilância anual após os 40 anos ou com ECG alterado, e monitorização ambulatória quando o ECG é anómalo ou há sintomas [29].

O PNDS francês define o calendário de vigilância cardíaca [15]. No diagnóstico, mesmo sem sintomas, faz-se ECG, Holter de 24 horas e ecocardiograma transtorácico; depois, ECG anual, que não precisa de ser feito por cardiologista quando é o único exame indicado; Holter repetido perante palpitações, lipotimias ou alterações de condução, e anual nos doentes de maior risco (alterações significativas de condução, arritmia ou anomalias miocárdicas); e ecocardiograma de 2 em 2 a 5 em 5 anos com FEVE preservada, mais frequente com sintomas, alterações de condução ou arritmias, e pelo menos anual com FEVE <50%. Nas formas pediátricas e nos filhos de doentes, a avaliação inicial pode fazer-se a partir dos 10 anos — idade mais precoce em que se descreveram acontecimentos rítmicos e de condução graves — com ECG, Holter e ecocardiograma se o ECG for anormal, e com prova de esforço se houver prática desportiva escolar ou extraescolar e obrigatoriamente perante palpitações ou lipotimias de esforço; nas formas congénitas e infantis, a vigilância é anual com ECG, Holter e ecocardiograma [15]. Noutro ponto, o PNDS indica que o envolvimento cardíaco deve ser pesquisado a partir dos 6 anos mesmo sem sintomas, pelo risco de morte súbita, o que deixa uma incoerência interna entre 6 e 10 anos; o consenso pediátrico da MDF pede ECG no diagnóstico e depois anual, sem idade mínima [9, 15]. Com BAV de 1.º grau (PR >200 ms) e/ou QRS >100 ms, no diagnóstico ou no seguimento, o PNDS recomenda estudo eletrofisiológico com medição do intervalo HV, que deve ser sistemático quando o diagnóstico é feito na idade adulta e só se repete se a condução agravar no ECG de superfície; um HV >70 ms justifica pacemaker profilático, e a estimulação ventricular programada não é sistemática, discutindo-se caso a caso perante síncope ou palpitações inexplicadas. A ressonância cardíaca discute-se apenas com ecogenicidade má ou disfunção sistólica, e o Holter de longa duração ou o registador implantável (duração média de 3 anos) servem os sintomas inexplicados, sabendo que a hipotensão sintomática própria da doença complica a interpretação das lipotimias [15].

O estudo eletrofisiológico invasivo mede o intervalo HV e a indutibilidade de taquicardia ventricular, incluindo reentrada ramo-a-ramo. No registo francês DM1 Heart Registry, entre 486 doentes com PR >200 ms e/ou QRS >100 ms, uma estratégia invasiva (estudo eletrofisiológico com pacemaker profilático, 341 doentes) associou-se a maior sobrevida aos nove anos do que a estratégia não invasiva (145 doentes) após ajustamento por propensity score (HR ajustados 0,47 a 0,61), sobretudo por menos mortes súbitas (HR 0,24 a 0,28); a análise não ajustada não foi significativa (HR 0,74; IC 95% 0,47–1,16) e o desenho é retrospetivo [61]. O livro de cardiogenética considera o pacemaker profilático a primeira linha na prevenção da morte súbita relacionada com defeitos de condução e o CDI nos doentes com taquicardia ventricular não sustentada ou disfunção ventricular grave, e assinala que as orientações que aceitam pacemaker com qualquer grau de BAV, incluindo o primeiro grau, ou bloqueio bifascicular, se baseiam em poucos dados e não são consensuais [33, 42]. As recomendações para cardiologistas classificam como IIb o pacemaker com PR >240 ms e QRS >120 ms, recomendam CDI com fração de ejeção <35%, preferem sistemas de dupla câmara, desaconselham CDI subcutâneo quando há doença de condução e consideram a ressincronização na insuficiência cardíaca com bloqueio de ramo esquerdo [29]. A Diretriz Brasileira de Dispositivos Cardíacos Eletrónicos Implantáveis de 2023 atribui classe I (nível B) ao pacemaker em BAV de segundo grau tipo II ou avançado e de terceiro grau, com ou sem sintomas, e classe IIb (nível C) ao pacemaker em doentes assintomáticos com distrofia miotónica e PR >240 ms ou QRS >120 ms, e cita uma série de 49 doentes com HV ≥70 ms em que 47% registaram BAV de alto grau após implantação [62]. As referências de cardiologia mais recentes para decisões sobre dispositivos são o consenso da Heart Rhythm Society (HRS) de 2022 sobre o risco arrítmico nas doenças neuromusculares e as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2021 sobre pacing e ressincronização e de 2022 sobre arritmias ventriculares e prevenção da morte súbita, que dedicam à distrofia miotónica recomendações próprias e, nos casos do HRS e da ESC 2022, um algoritmo específico [44, 63, 64]. Os sistemas de graduação diferem: o HRS usa as classes do ACC/AHA (1, 2a, 2b, 3) com níveis de evidência B-R, B-NR, C-LD e C-EO, e a ESC as classes I, IIa, IIb e III com níveis A a C. Todas as recomendações de dispositivos do HRS ficam condicionadas à concordância com os objetivos de cuidados e o estado clínico do doente; o HRS aplica as mesmas recomendações a crianças e a adultos, embora note que os limiares de PR e QRS só foram estudados em adultos e podem ser demasiado agressivos em crianças, e extrapola para a DM2 a abordagem da DM1 por falta de estudos próprios [44]. A ESC 2021 formula as recomendações de pacing para «doenças neuromusculares como a DM1», e a ESC 2022 para a «distrofia miotónica» sem distinguir os tipos [63, 64].

As divergências são sobretudo de força e não de sentido. Para PR ≥240 ms ou QRS ≥120 ms, o HRS considera razoável o pacemaker profilático (2a), enquanto a ESC 2021 o classifica como IIb — tal como as recomendações para cardiologistas e a diretriz brasileira — e a ESC 2022 privilegia nesse cenário o estudo eletrofisiológico (IIa), deixando o dispositivo como IIb no algoritmo [29, 44, 62–64]. Para HV ≥70 ms, a ESC 2021 dá classe I (nível C) e o HRS classe 2a (nível B-NR) [44, 63]. Na arritmia ventricular induzida, o HRS recomenda CDI para qualquer arritmia clinicamente relevante (1), ao passo que a ESC 2022 separa a TV de reentrada ramo-a-ramo, tratada por ablação seguida de pacemaker ou CDI, da TV de outro mecanismo, para a qual o CDI deve ser considerado (IIa) quando há palpitações ou, no algoritmo, síncope [44, 64]. A ESC 2022 lista como fatores que favorecem o CDI em vez do pacemaker a idade, a dimensão da expansão CTG, a morte súbita pessoal ou familiar, as alterações de condução e o prolongamento do PR no ECG, o bloqueio de ramo esquerdo, as arritmias auriculares, a TV não sustentada, a disfunção ventricular esquerda e as alterações estruturais na ressonância [64]. O HRS, por seu lado, considera equivalentes, na falta de comparação direta da utilidade preditiva e do custo-efetividade, a estratégia não invasiva (ECG de 12 derivações e ECG ambulatório) e a invasiva (ECG e estudo eletrofisiológico), e prefere, quando se implanta um CDI, um sistema transvenoso ou com capacidade de pacing, porque o CDI subcutâneo não oferece suporte de frequência [44].

O PNDS francês alinha-se com estas recomendações e cita as classes do HRS (pacemaker classe 1, nível B, na bradicardia sintomática com qualquer grau de BAV ou bloqueio sinoauricular e no BAV de 2.º grau Mobitz II ou de 3.º grau assintomático; 2a, B com PR >240 ms ou QRS >120 ms e com HV >70 ms) e da ESC 2021 (I, C com HV ≥70 ms; IIb, C com PR >240 ms ou QRS >120 ms) [15]. Na prática, o PNDS implanta pacemaker sobretudo de forma profilática em doentes assintomáticos com ECG anormal e HV >70 ms, por vezes perante PR >240 ms ou QRS >120 ms mesmo sem estudo eletrofisiológico, após lipotimias ou síncopes com alterações de condução documentadas, ou perante disfunção sinusal ou BAV Mobitz II ou completo registados em monitorização contínua; a ressincronização indica-se com FEVE ≤35%, ritmo sinusal, bloqueio de ramo esquerdo e QRS >150 ms em classe NYHA II–IV, ou na miocardiopatia induzida por pacing ventricular direito; o CDI reserva-se, sem comorbilidade grave (sobretudo respiratória) que comprometa o prognóstico no ano seguinte, à prevenção primária com FEVE ≤35% apesar de terapêutica otimizada e à prevenção secundária após morte súbita reanimada ou arritmia ventricular induzida na estimulação programada [15]. A preferência do PNDS pela estratégia invasiva, apoiada no registo francês, contrasta com a posição do HRS, que considera equivalentes as estratégias invasiva e não invasiva na falta de comparação direta [15, 44, 61].

Os dados quantitativos que sustentam estas recomendações provêm de coortes de adultos e são citados pelo próprio HRS. A incidência anual de morte súbita na DM1 e na DM2 situa-se entre 0,53% e 1,16% [44]. Os critérios de PR ≥240 ms, QRS ≥120 ms, ritmo não sinusal ou BAV de 2.º ou 3.º grau tiveram, para a previsão de morte súbita, sensibilidade de 74,1%, especificidade de 61,7%, valor preditivo positivo de 12,1% e valor preditivo negativo de 97,1%, o que mostra que a maioria dos doentes com estes achados não morrerá subitamente, mas que a sua ausência é tranquilizadora [44]. Num estudo prospetivo de 49 doentes com DM1 e HV ≥70 ms (média 79 ± 11 ms), a incidência de BAV avançado ou disfunção sinusal foi de 51,0% num seguimento médio de 4,4 anos, e num estudo retrospetivo o HV aumentou em média 1,2 ms por ano entre estudos sucessivos [44]. Numa grande coorte não selecionada de DM1 e DM2 seguida durante 12 anos, a incidência de TV sustentada foi de 2,3% e a TV não sustentada foi o único preditor independente [44]. A ocorrência de morte súbita em portadores de pacemaker e mesmo de CDI sugere que concorrem outros mecanismos, como a TV de reentrada ramo-a-ramo ou a embolia pulmonar [44]. O HRS refere ainda que não foi descrito BAV de 3.º grau em doentes com DM1 com menos de 18 anos e que, numa série pediátrica, as arritmias auriculares e, menos frequentemente, a TV sustentada surgiram depois dos 10 anos, desencadeadas sobretudo pelo exercício [44].

O HRS exemplifica a decisão partilhada com cenários clínicos de DM1: num homem de 63 anos com síncope com traumatismo facial, PR de 180 ms e bloqueio de ramo direito, fez-se estudo eletrofisiológico com pacemaker planeado e eventual CDI se fosse induzida arritmia ventricular; numa mulher de 72 anos com fraqueza acentuada, tonturas e quedas, PR de 260 ms e bloqueio de ramo esquerdo, a prioridade dada à qualidade de vida levou à implantação empírica de pacemaker; e numa mulher de 68 anos acamada com fibrilhação auricular assintomática, CHA2DS2-VASc de 3 e HAS-BLED de 2, a anticoagulação oral foi recomendada e aceite [44]. Para todas as doenças neuromusculares, o HRS recomenda (classe 1, nível C-EO) discutir periodicamente a função e a desativação dos dispositivos, alinhar a decisão de implantar pacemaker ou CDI com os objetivos de cuidados, discutir o adiamento da substituição do CDI e a desativação dos choques no planeamento antecipado, e considera razoável (2a, C-EO) aceder ao pedido de desativação do pacing no fim de vida, após informação sobre as consequências [44].

Na DM2, a abordagem de estratificação e prevenção deve ser a mesma, embora o BAV completo ocorra sobretudo na sétima década e o risco de morte súbita pareça menor; há maior proporção de disfunção ventricular esquerda e de complicações tromboembólicas associadas a fibrilhação auricular [33]. O GeneReviews DM2 considera benéficos os desfibrilhadores nos doentes com arritmias e desconhecido o papel dos dispositivos nos assintomáticos [3].

Na fibrilhação auricular, aplicam-se os critérios gerais de anticoagulação, ponderando o risco de quedas e de hemorragia intracraniana, a dificuldade de monitorização de antagonistas da vitamina K, a hipotensão frequente e a sobrestimação da função renal pela creatinina baixa (a cistatina C é alternativa); a ablação pode ser eficaz e os antiarrítmicos podem agravar bradicardia ou taquiarritmias ventriculares [29, 33]. A insuficiência cardíaca trata-se segundo as diretrizes gerais, com doses limitadas pela hipotensão; os bloqueadores beta e os inibidores do sistema renina-angiotensina podem ser considerados já com disfunção ligeira (fração de ejeção 40–50%) [29]. O PNDS trata a disfunção ventricular esquerda como a insuficiência cardíaca com fração reduzida, com bloqueador beta e inibidor da enzima de conversão em primeira linha, vigiando a hipotensão e a hipercaliemia; nas arritmias, usa bloqueadores beta na ausência de doença de condução importante e contraindica a flecainida e os outros antiarrítmicos da classe I, que podem agravar a condução e as arritmias ventriculares. A anticoagulação da fibrilhação ou do flutter auricular segue as regras da população geral, discutida caso a caso com risco elevado de quedas; como se descreveram acontecimentos tromboembólicos com CHA2DS2-VASc de 0 ou 1, o PNDS recomenda anticoagular pelo menos durante os períodos de arritmia supraventricular sustentada e no mês seguinte a uma cardioversão, uma posição mais intervencionista do que a aplicação das diretrizes gerais por pontuação recomendada pelo HRS [15, 44].

7.5. Anestesia, sedação e fármacos a evitar

A anestesia é um dos momentos de maior risco, incluindo em doentes ligeiros ou pré-sintomáticos [2, 18]. Numa série de 219 doentes com DM operados pela primeira vez sob anestesia geral em Chicoutimi (Quebeque), 8,2% tiveram complicações, 16 das 18 pulmonares; o risco foi maior após cirurgia abdominal alta (OR 24,4) e com fraqueza proximal (OR 14,1), sem relação com um fármaco específico; os autores consideram obrigatórias a vigilância pós-operatória precoce, a proteção da via aérea, a fisioterapia respiratória e a espirometria de incentivo nos doentes sintomáticos [65]. Na DM2, em 340 anestesias gerais de 121 doentes, as complicações graves foram de 0,6%, atribuídas ao envolvimento respiratório menor [66]. As recomendações práticas incluem avaliação pré-anestésica com ECG e ecocardiograma, preferência por técnicas regionais quando possível, realização em hospital com cuidados intermédios ou intensivos, monitorização pós-operatória prolongada e agrupamento de procedimentos numa única sedação na criança [2, 9, 18]. O GeneReviews DM1 aconselha evitar o suxametónio (succinilcolina), refere que a dor induzida pelo propofol pode desencadear miotonia, que o sevoflurano foi usado sem incidentes, que a hipertermia maligna foi descrita mas é muito rara e que a quimioterapia com doxorrubicina provocou fibrilhação auricular num doente; os opioides e sedativos exigem doses reduzidas pela sensibilidade aumentada [1, 2]. As estatinas podem causar dor e fraqueza, mas não estão contraindicadas de forma absoluta na DM2 e podem ser usadas com vigilância [1, 3, 29]. O hipotiroidismo agrava a fraqueza e a miotonia e deve ser corrigido [1, 3]. A MDF publica orientações anestésicas detalhadas que os consensos mandam consultar antes de qualquer procedimento [18, 19].

O PNDS francês, apoiado nas recomendações Orphananesthesia e em séries recentes, é mais detalhado [15]. A avaliação pré-operatória é multidisciplinar e recente: ECG, Holter e ecocardiograma (e verificação do pacemaker ou do CDI), provas respiratórias, eficácia da tosse, deglutição e apneia do sono, grau de fraqueza pela MIRS (o risco, sobretudo respiratório, aumenta com o défice motor), glicemia, função tiroideia, esvaziamento gástrico e CK basal; devem antecipar-se os fármacos que podem desencadear miotonia, como o propranolol, o potássio, a neostigmina e os anticolinérgicos. A DM1 não é considerada miopatia de risco aumentado de hipertermia maligna (dois casos documentados; testes de contratura difíceis de interpretar). Recomenda-se reduzir a ansiedade, a espera e o jejum pré-operatórios, evitar garrotes e neuroestimulação, monitorizar obrigatoriamente a temperatura e aquecer ativamente o doente desde o início (sala, manta, soluções), evitando o contacto com superfícies frias; na circulação extracorporal, uma temperatura corporal acima de 31 °C não provocou miotonia. Os halogenados não estão contraindicados, mas exigem prudência pelos arrepios ao despertar e pela depressão miocárdica; todos os hipnóticos e benzodiazepinas podem ser usados em doses reduzidas e tituladas, sendo o propofol o hipnótico de escolha (anestesia intravenosa total titulada pelo EEG), o remimazolam uma opção pela duração muito curta e o etomidato indicado na insuficiência cardíaca; os opioides intravenosos usam-se com prudência e de ação curta ou intermédia (remifentanilo, sufentanilo), a dexmedetomidina em dose reduzida (sobretudo a de carga) e o sulfato de magnésio com cautela. O suxametónio está contraindicado pelo risco de contratura generalizada; se for necessária curarização, recomenda-se o rocurónio, revertido com sugamadex para evitar a neostigmina, com monitorização quantitativa da curarização baseada em EMG em vez da aceleromiografia. A disfagia, a estase faríngea e o atraso do esvaziamento gástrico tornam recomendável a intubação traqueal sistemática (máscara laríngea desaconselhada), com indução em sequência rápida clássica ou modificada e eventual ecografia gástrica; a extubação faz-se com o doente totalmente acordado e aquecido. A anestesia locorregional, neuraxial ou periférica, é recomendada sempre que possível, guiada por ecografia e não por neuroestimulação, com sedação prudente, opioides neuraxiais sob vigilância respiratória contínua e infiltração lenta com agulha fina (por exemplo, lidocaína tamponada com bicarbonato). Após a cirurgia, a crise miotónica continua possível, o risco respiratório é elevado e pode haver íleo prolongado; a cirurgia de ambulatório não é recomendada, exceto com anestesia locorregional sem sedação (ou, segundo o anexo do PNDS, com atingimento muscular moderado e cirurgia superficial), e a vigilância faz-se em cuidados intermédios ou intensivos, com cinesiterapia motora e respiratória. Na criança, o recém-nascido ou lactente com suspeita de DM1 é tratado como uma criança muito hipotónica, e no adolescente as escolhas são as do adulto [15]. No parto, o PNDS recomenda anestesia locorregional (epidural, raquianestesia ou combinada) para a analgesia e para a cesariana, prevê risco de hemorragia pós-parto por atonia uterina e exige a presença de pediatra (secção 7.7) [15].

7.6. Sonolência, fadiga, cognição e intervenções não farmacológicas

O modafinil é considerado pelos consensos quando se suspeita de causa central da sonolência; a revisão sistemática citada pelo GeneReviews não encontrou evidência de benefício dos psicoestimulantes de rotina, embora alguns estudos refiram benefício [1, 18]. Nenhum rótulo inclui a DM, e as posologias disponíveis são as da condição análoga, a sonolência excessiva da narcolepsia (uso fora das condições do rótulo na DM): modafinil 200 mg/dia, numa toma de manhã ou em duas (manhã e meio-dia), até 400 mg/dia se a resposta for insuficiente, 100 mg/dia de início acima dos 65 anos, metade da dose na insuficiência hepática grave e não usar abaixo dos 18 anos (RCM português); o rótulo FDA (Provigil®) recomenda 200 mg uma vez por dia, sem benefício consistente de 400 mg [67, 68]. Para o metilfenidato de libertação imediata (Ritalin®), cujo rótulo FDA inclui a narcolepsia, a dose média do adulto é de 20–30 mg/dia em duas ou três tomas, com máximo de 60 mg/dia, e o rótulo exige avaliação cardíaca prévia [69]. Como os psicoestimulantes podem ser pró-arrítmicos, a decisão é partilhada e a vigilância de arritmias pode ser intensificada [9, 29]. A terapêutica cognitivo-comportamental tem evidência de ensaio: no OPTIMISTIC, 255 adultos com DM1 e fadiga grave em quatro centros europeus foram aleatorizados para terapia cognitivo-comportamental (10–14 sessões em 10 meses, com exercício gradual opcional) ou cuidados habituais; a escala DM1-Activ-c melhorou 3,27 pontos a favor da intervenção (IC 95% 0,93–5,62; p=0,007), com acontecimentos adversos semelhantes, sobretudo quedas [70]. O treino de força de intensidade moderada não causa dano, e um programa de exercício controlado não mostrou benefício nem prejuízo [1, 71]. A obesidade, o tabagismo, a inatividade e o consumo de álcool ou drogas associam-se a fenótipos mais graves e devem ser abordados [1].

O PNDS francês acrescenta orientação prática [15]. Para a hipersónia de origem central, depois de corrigir os distúrbios respiratórios do sono e de rever a higiene do sono (horários fixos, evitar luz noturna, excitantes e antidepressivos à noite, agenda de sono, actimetria nos adolescentes), refere o consenso da American Academy of Sleep Medicine (2007 e 2021), que considera o metilfenidato, o modafinil e a selegilina opções razoáveis, mas desaconselha a selegilina como primeira escolha na DM1 pelos efeitos cardíacos (bradicardia, taquicardia supraventricular, hipotensão ortostática) e pela contraindicação com antidepressivos; prefere o pitolisant e o modafinil ao metilfenidato por não terem repercussão cardiovascular, menciona o solriamfetol, e indica para o pitolisant, autorizado na narcolepsia pediátrica, início com 4,5 mg e aumento progressivo até 36 mg [15]. O RCM europeu do Wakix® autoriza o pitolisant na narcolepsia a partir dos 6 anos (o PNDS refere 7 anos), com início de 4,5 mg/dia na criança e aumentos semanais para 9 e 18 mg/dia, máximo de 18 mg/dia abaixo de 40 kg e de 36 mg/dia a partir de 40 kg; no adulto inicia-se com 9 mg/dia e o máximo é 36 mg/dia; o uso na DM1 é uma extrapolação da narcolepsia [72]. Na perturbação de hiperatividade e défice de atenção, o PNDS usa metilfenidato com dose inicial de 0,5–1 mg/kg/dia, após parecer cardiológico sistemático e exclusão de contraindicações, com resultados variáveis conforme o perfil cognitivo; o rótulo FDA (Ritalin®) indica, a partir dos 6 anos, 5 mg duas vezes por dia com aumentos semanais de 5–10 mg e não recomenda mais de 60 mg/dia, pelo que a dose inicial do PNDS calculada por peso fica acima dos 10 mg/dia de início do rótulo (por exemplo, 15–30 mg/dia numa criança de 30 kg) [15, 69].

Na reabilitação do adulto, o PNDS distingue os doentes com MIRS 1–4, candidatos a intervenção complexa de reeducação, e com MIRS 4–5, para quem predominam a readaptação e a compensação [15]. O reforço muscular não está contraindicado, aplica-se apenas a grupos com força >3/5 na escala MRC, pode ser dinâmico de alta intensidade mantendo-se abaixo de 40% da força máxima voluntária, com um dia de repouso entre sessões, e os programas estudados duraram 8–12 semanas (20–36 sessões, 3–4 por semana); os ganhos de força são pequenos e sem tradução funcional, mas reduzem o isolamento e o risco de queda. O treino aeróbio, após estratificação do risco cardíaco, faz-se em passadeira ou cicloergómetro, pelo menos 30 minutos 2–3 vezes por semana com um dia de repouso, a 60–70% da frequência cardíaca máxima, visando 150 minutos semanais (cerca de 7000 passos por dia); não melhorou consistentemente a marcha de 6 minutos, mas não causou efeitos adversos e melhorou a qualidade de vida genérica. A cinesiterapia, por prescrição médica, decorre 2–3 vezes por semana, e a atividade física adaptada estrutura-se em pelo menos 6 semanas com 2–3 sessões semanais. A prevenção de quedas só reduz o risco em cerca de 30% quando combina educação terapêutica, exercício personalizado, avaliação da fragilidade óssea, calçado e adaptação do domicílio; o PNDS manda proscrever chinelos e meias (11 vezes mais quedas do que com calçado fechado), preferir calçado ortopédico por medida com velcro, e nota que as ortóteses antiequino não demonstraram reduzir as quedas nem melhorar o equilíbrio ou a velocidade da marcha. A terapia ocupacional propõe ajudas técnicas (engrossadores de cabo, enfia-botões, talheres adaptados, pinças de força, escovas de cabo longo), adaptação do domicílio e do veículo e avaliação para cadeira elétrica ou scooter, considerando a manipulação do joystick, a cognição e a visão [15]. Na criança, a reabilitação começa logo após o diagnóstico (na forma congénita, desde a neonatologia) e inclui atividade física adaptada (triciclo adaptado), hidroterapia, exosqueletos pediátricos a partir de 1 metro de altura, um programa de 12 semanas com massa de reabilitação para a força do punho, colete-assento, verticalizador e ortóteses, e o tratamento clássico do pé boto, que pode exigir cirurgia em até 70% dos casos; nas formas infantis e juvenis com atingimento proximal (9% e 4%), reforçam-se os quadricípites e os extensores e flexores da anca [15]. A educação terapêutica do doente é considerada especialmente pertinente, embora limitada pelos défices cognitivos, pelos traços de personalidade e pela situação socioeconómica, e pode decorrer fora de programas estruturados [15].

O PNDS recomenda informar o doente de que a DM1 é também uma doença do cérebro e propor avaliação neuropsicológica mesmo sem queixa: na criança antes da escolaridade ou no diagnóstico e depois duas a três vezes até à idade adulta; no adulto no diagnóstico e de novo anos mais tarde ou perante agravamento, depois de excluir uma catarata que reduza a acuidade [15]. As dificuldades de flexibilidade, de planeamento e de iniciativa, a apatia e a irritabilidade justificam lembretes de consulta, marcação das consultas seguintes na presença do doente e envolvimento da família; a terapia cognitivo-comportamental, a remediação cognitiva (incluindo da cognição social, com instrumentos desenvolvidos para a esquizofrenia) e o apoio psicológico nos momentos-chave são propostos, com perguntas diretas sobre o humor, porque os doentes tendem a mascarar o sofrimento. A educação sexual e a noção de consentimento devem ser trabalhadas com adolescentes e adultos jovens. A capacidade de condução deve ser discutida na devolução do exame neuropsicológico, avaliando o campo visual (ptose), a acuidade (catarata, distrofia macular), a sonolência e as funções executivas e atencionais; em França, a pessoa deve declarar a doença à comissão médica de cartas de condução da prefeitura, e o PNDS lista provas cognitivas úteis (subtestes da TAP, Trail Making Test, Stroop, figura de Rey, Wisconsin) e adaptações do veículo [15].

7.7. Gravidez e parto

A gravidez na DM1 associa-se a abortamento, parto pré-termo, polidrâmnio, trabalho de parto prolongado ou falhado, placenta prévia, placenta retida, hemorragia pós-parto e insuficiência respiratória sobretudo no terceiro trimestre [1, 18]. O Oxford Desk Reference refere polidrâmnio em 15%, prematuridade abaixo das 38 semanas em 13%, placenta retida em 10% e hemorragia pós-parto em 5% [2]. Num inquérito alemão a 178 mulheres com doenças neuromusculares, houve parto pré-termo em 30,7% das gestações com DM1 e 12,6% com DM2, cesariana em 36,7% na DM1 e apresentação anómala em 34,6% na DM1 [73]. O consenso de adultos recomenda seguimento obstétrico de alto risco, indução só por decisão obstétrica com todas as equipas informadas, cuidado com analgésicos e anestésicos e presença de neonatologista no parto, mesmo que o feto seja conhecido como não afetado [18]. Na DM2, a gravidez pode agravar a miotonia e o parto pode ser complicado pelo envolvimento do músculo liso e estriado [3, 19]. A informação sobre medicamentos durante a gravidez deve ser verificada em serviços especializados, como o MotherToBaby referido pelo GeneReviews [1].

O PNDS francês recomenda consulta pré-concecional com obstetra, geneticista e/ou neurologista para rever a transmissão, o risco de forma congénita e as opções de diagnóstico pré-implantação ou pré-natal, e o encaminhamento para uma maternidade de tipo 2 ou de nível 3, esta última quando o feto pode estar afetado, quando a doença é conhecida na família ou quando há disfunção ventricular esquerda grave [15]. Os números que cita provêm de séries pequenas: apenas 25% das gestações chegam ao termo sem complicações; numa série de 31 mulheres, 39% só foram diagnosticadas depois do diagnóstico do filho; há polidrâmnio em 17% quando o feto é afetado, hemorragia do periparto em 14% (atonia uterina ou anomalias de implantação placentária) e cesariana em 36% numa série; o trabalho de parto pode ser prolongado ou encurtado, e a impregnação progestativa agrava muitas vezes a fraqueza. A avaliação cardíaca (sintomas, ECG, ecocardiograma ± Holter) e respiratória (sintomas, provas funcionais, gasometria ao despertar e oximetria noturna) deve ser pré-concecional ou precoce, com capnografia ou oximetria ao longo dos trimestres; dispneia NYHA III–IV, FEVE <45% e antecedentes de arritmia ou de acidente vascular cerebral impõem ecocardiograma mensal ou trimestral, ECG e Holter. Os inibidores da enzima de conversão e os antagonistas dos recetores da angiotensina estão contraindicados, o metoprolol e a digoxina são permitidos, a analgesia epidural contínua limita a taquicardia da dor e os bólus de ocitocina podem provocar taquicardia [15]. O parto vaginal sob anestesia locorregional é possível, com extração instrumental se necessário; a cesariana pode impor-se por gasometria anormal, capacidade vital ≤1–1,5 L, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca direita, fraqueza diafragmático-abdominal importante ou anomalias pélvicas. No pós-parto, o recém-nascido é avaliado por pediatra com acesso a cuidados intensivos neonatais e a suporte respiratório e nutricional, e a mãe é vigiada pelo risco de insuficiência respiratória ligado ao diafragma distendido após a involução uterina, com atenção à vitamina D, ao ferro, à tiroide e à contraceção [15].

7.8. Transição e cuidados paliativos

O consenso pediátrico recomenda introduzir cuidados paliativos desde o diagnóstico da forma congénita, estabelecer um plano de emergência e diretivas antecipadas, reconhecer a sobrecarga do cuidador — que pode também ter DM1 — e garantir articulação entre saúde, escola e apoio social [9]. Nos adultos, a ventilação, a gastrostomia, os dispositivos cardíacos e a desativação do CDI devem ser discutidos dentro dos objetivos de cuidados [9, 29]. A transição deve manter o rastreio do adulto a partir da adolescência [9]. O PNDS francês aplica à DM1 os princípios gerais de transição nas doenças raras — planeamento desde a adolescência, abordagem multidisciplinar, participação ativa do doente, educação adaptada à idade, transmissão do processo e apoio psicossocial — e recomenda discutir antecipadamente as diretivas antecipadas, em particular sobre intubações que possam terminar em traqueostomia definitiva, logo que surjam disfagia ou insuficiência respiratória, lembrando que os défices cognitivos dificultam a sua redação; em França, as decisões de limitação ou suspensão terapêutica seguem a lei Claeys-Leonetti de 2016 [15]. Na forma congénita, a traqueostomia deve ser discutida em reflexão ética multidisciplinar, porque a probabilidade de desmame futuro é baixa, e a evolução respiratória pode justificar uma abordagem paliativa [15].

7.9. Ensaios clínicos e terapêuticas em desenvolvimento

A estratégia dominante é reduzir o RNA tóxico de DMPK no músculo, com oligonucleótidos (siRNA, oligonucleótidos antisense ou péptido-conjugados) acoplados a vetores que atravessam a membrana através do recetor da transferrina 1. A tabela distingue o nível de evidência de cada programa.

A interpretação destes dados exige separar os níveis de evidência. O MARINA, publicado e revisto por pares, demonstrou entrega muscular e correção parcial do splicing, mas teve como desfecho primário a segurança e não foi desenhado para demonstrar benefício clínico [30]. O HARBOR é, à data deste artigo, conhecido apenas por comunicado: o desfecho primário, uma medida nova de miotonia, não foi atingido, e a menção de atividade em desfechos secundários não pode ser avaliada sem números, intervalos de confiança e correção para comparações múltiplas [31]. Os dados do DYNE-101 comparam doentes tratados com uma coorte de história natural e um grupo placebo pequeno, não constituem resultado de fase 3 e provêm de comunicado; a escolha do mesmo desfecho (vHOT) que falhou no HARBOR para a coorte registracional e de um desfecho funcional diferente (5×STS) no HARMONIA reflete a incerteza sobre que medida capta melhor o benefício [58, 78]. Não é legítimo ordenar programas por comparação indireta entre ensaios com populações, durações e desfechos diferentes. O tideglusib não demonstrou benefício no desfecho primário, e os resultados com pitolisant provêm de um estudo pequeno sem inferência estatística no registo [87, 88]. Nenhum destes programas tem autorização nos EUA ou na UE; não foram identificadas, nas fontes consultadas, decisões do INFARMED ou da ANVISA específicas para a distrofia miotónica.

7.10. Situações de urgência e cartão de emergência

O PNDS francês organiza o circuito de urgência em torno da informação disponível no momento certo [15]. A filière neuromuscular e o médico de família ajudam a família a constituir um dossiê de ligação de urgência (DLU) mantido no domicílio, com o cartão de cuidados e urgência «doença de Steinert» emitido pelo Ministério da Saúde francês (formato de cartão de crédito, entregue pelo médico de referência ou pelo médico assistente e transportado sempre), identidade, pessoa de confiança, contactos do médico assistente e do centro de referência, patologias, riscos, últimos exames, tratamentos e fármacos contraindicados, diretivas antecipadas, parâmetros de ventilação e modelo de pacemaker; com o acordo do doente, este pode ser sinalizado ao SAMU como «doente notável», e as equipas podem consultar as fichas de urgência da Orphanet [15]. As situações graves resultam sobretudo de complicações cardíacas (perturbações de condução ou de ritmo, embolia a partir de fibrilhação auricular, morte súbita) e de insuficiência respiratória aguda (infeção, aspiração, embolia pulmonar), mas há também urgências digestivas (oclusão, colecistite, apendicite), traumatológicas (fraturas e luxações por quedas) e psiquiátricas, e os doentes e as famílias subestimam a gravidade; existem formas cardíacas isoladas sem atingimento muscular, pelo que lipotimias, síncopes e palpitações não devem ser desvalorizadas. No pré-hospitalar recomenda-se recuperar o DLU, fazer sempre ECG, usar com prudência opioides e sedativos, lembrar os fármacos contraindicados (curares despolarizantes, anticolinérgicos, fluidificantes brônquicos), não introduzir bloqueadores beta sem ecocardiograma prévio, preferir a ventilação não invasiva à intubação (que traz problemas de desmame), manter o doente semissentado e sem esforço, ser prudente com oxigénio de alto débito e, no doente traqueostomizado em dificuldade, mudar a cânula interna e aspirar [15]. Na insuficiência respiratória aguda, frequentemente por hipoventilação ou pneumonia de aspiração num doente de aparência tranquila, a gasometria arterial ou capilar mostra hipoxemia, hipercapnia e acidose; a ventilação não invasiva deve começar cedo, com desobstrução manual e insuflação-exsuflação, reservando a aspiração endotraqueal para segunda linha. Nas descompensações cardíacas, o tratamento é o convencional, limitando os bloqueadores beta até haver avaliação ecocardiográfica (na fibrilhação auricular rápida, só depois de avaliar FEVE, débito e volemia), evitando os antiarrítmicos da classe I e considerando a amiodarona caso a caso, sobretudo na TV recorrente; deve pensar-se sempre em embolia pulmonar. A alta envolve os cuidados de proximidade e os cuidadores, porque estes doentes são internados repetidamente [15].

7.11. Divergências entre o PNDS francês e as outras recomendações

A maioria das divergências reflete diferenças de método: o PNDS foi elaborado por um grupo de peritos franceses segundo o método da HAS para doenças raras, apoia-se fortemente no registo francês DM-Scope e nas coortes cardíacas francesas, e privilegia estratégias mais invasivas e vigilâncias mais apertadas, ao passo que as recomendações da MDF e do HRS resultam de consensos internacionais com graduação explícita da evidência [15, 18, 44].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de transmissão

Ambas as formas são autossómicas dominantes, e cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar o alelo expandido [1, 3]. Na DM1, praticamente todos os probandos herdaram a expansão de um progenitor que também tem um alelo anómalo, embora este possa parecer não afetado por ter doença ligeira não reconhecida ou uma expansão pequena; expansões novas a partir de alelos normais são raras. Se nenhum progenitor tiver expansão no DNA leucocitário, devem considerar-se explicações não médicas, como paternidade ou maternidade alternativa ou adoção não revelada [1]. O capítulo brasileiro sublinha que, como o início é tardio e os familiares mais velhos são frequentemente pouco afetados, a genealogia subestima os afetados [32]. Na DM2, não foram descritas expansões de novo; um probando aparentemente isolado resulta habitualmente de doença não reconhecida ou de morte precoce do progenitor, e a penetrância, dependente da idade, aproxima-se dos 100% [3].

8.2. Risco de forma congénita e aconselhamento empírico

Estes dados têm intervalos de confiança largos e não permitem estimativas individuais precisas; um caso frequente é o de uma mãe assintomática com menos de 100 repetições que tem um filho congénito com milhares, e que só é diagnosticada nessa altura [1]. Na DM2, nenhum efeito do sexo do progenitor está confirmado e a repetição tende a contrair na transmissão, mas a associação entre herança materna e início mais precoce, descrita em séries pequenas, deve ser comunicada como incerta [3, 39].

8.3. Teste preditivo e teste em menores

Um irmão ou filho de 21–40 anos com exame clínico normal tem cerca de 10% de probabilidade de ter a expansão, e apenas metade destes terá envolvimento neuromuscular significativo [2]. O teste de familiares adultos assintomáticos é apropriado para diagnóstico precoce das manifestações cardíacas, da diabetes e das cataratas, deve decorrer em aconselhamento genético formal e não prevê idade de início, gravidade nem progressão [1]. A decisão deve ponderar as implicações para os filhos, para seguros e para a situação financeira [2]. O teste preditivo em menores assintomáticos é desaconselhado pelo GeneReviews DM1 para doenças de início adulto sem benefício de intervenção precoce, ao passo que o GeneReviews DM2 recomenda discutir a questão em aconselhamento formal, privilegiando a autonomia; em ambos os casos, os menores sintomáticos de famílias com diagnóstico estabelecido podem ser testados [1, 3]. Recomenda-se o estudo em cascata da família, alertando todos os portadores, incluindo os assintomáticos, para o risco anestésico [2]. Indivíduos com pré-mutação (35–49 ou 37–49 repetições, conforme a fonte) devem receber aconselhamento sobre o risco de transmissão [1, 4, 9].

O PNDS francês estabelece regras próprias [15]. A consulta de genética informa sobre o dever legal de transmitir a informação aos familiares (lei de bioética e decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013); se o doente não quiser fazê-lo, pode pedir por escrito ao médico prescritor que informe os familiares (artigo L.1131-1-2 do Código da Saúde Pública francês). O diagnóstico pré-sintomático decorre numa consulta multidisciplinar declarada à Agence de la Biomédecine, com tempo de reflexão e apoio psicológico, e o resultado tem de ser confirmado numa segunda amostra independente. O PNDS considera o rastreio pré-sintomático fortemente recomendado nos adultos em risco, pelo risco de arritmia e de morte súbita, e admite-o em menores a partir dos 10 anos, pelo benefício individual direto da vigilância cardíaca; esta posição diverge da do GeneReviews DM1, que desaconselha o teste em menores assintomáticos [1, 15]. Um resultado negativo tranquiliza o doente quanto a si e à descendência, e o apoio psicológico é proposto qualquer que seja o resultado [15].

8.4. Diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese é possível quando a expansão familiar é conhecida e permite distinguir, na maioria dos casos, uma expansão compatível com doença mínima ou do adulto de uma expansão com risco de forma congénita; a PCR é rápida, mas o Southern blot para dimensionar a expansão pode demorar duas a três semanas [2]. A maioria dos lactentes congénitos tem mais de 1000 repetições, mas algumas crianças com esse tamanho têm início infantil, e o mosaicismo somático limita a previsão [1, 2]. O consenso pediátrico recomenda que tecido fetal com repetições longas seja designado «DM1 fetal», reservando «congénita» para o recém-nascido [9]. Em gestações de baixo risco a priori, a pesquisa da expansão fetal pode ser considerada perante polidrâmnio e/ou redução dos movimentos fetais no terceiro trimestre [1].

O diagnóstico genético pré-implantação (PGT-M) é realizado há muitos anos. Numa série belga de 78 casais (54 mulheres e 24 homens afetados, 50–1330 repetições, média 410), o tamanho da repetição não influenciou o resultado reprodutivo e a taxa cumulativa de partos foi de 46% em 205 ciclos; numa série espanhola de 59 ciclos em 35 casais, a taxa de nado-vivo por ciclo foi de 18,6%, com resultados menos favoráveis quando a mulher era a afetada, por menor proporção de oócitos maduros e menor fertilização [1, 89, 90]. Para a DM2, o diagnóstico pré-natal e o PGT-M são possíveis, mas o tamanho da repetição não prevê idade de início nem manifestações [3].

Segundo o PNDS francês, a biópsia das vilosidades coriónicas faz-se entre as 11 e as 13 semanas de amenorreia e a amniocentese a partir das 15 semanas, com risco de perda fetal estimado em 0,5%; uma expansão fetal acima de 150 repetições pode associar-se à forma congénita, mas não permite prever a idade de início nem a gravidade [15]. O pedido de interrupção médica da gravidez é avaliado por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN); se a gravidez prosseguir com expansão identificada, propõe-se vigilância ecográfica especializada de sinais de hipomobilidade fetal e parto em maternidade de nível 3. O diagnóstico pré-implantação depende da avaliação de medicina da reprodução e da informatividade dos marcadores para o diagnóstico indireto, e é feito num dos centros franceses autorizados [15].

8.5. Reprodução e fertilidade

A fertilidade está reduzida em homens e mulheres; o hipogonadismo masculino com testosterona baixa trata-se com reposição quando sintomático [1–3]. O aconselhamento reprodutivo deve ocorrer antes da gravidez e ser oferecido a adultos jovens afetados ou em risco, e inclui informação sobre opções de planeamento familiar [1, 9, 18]. As diferenças de perspetiva sobre diagnóstico pré-natal e pré-implantação existem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [3]. O PNDS refere reserva ovárica mais baixa, resposta alterada à estimulação ovárica e embriões de pior qualidade in vitro nas mulheres, e alterações quantitativas e qualitativas do esperma, até à azoospermia, nos homens [15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da DM1

As estimativas variam com o método de verificação. O GeneReviews refere prevalências entre 1:100 000 em algumas regiões do Japão e 1:10 000 na Islândia, com uma estimativa mundial de 1:20 000 [1]. A meta-análise de Liao e colaboradores (17 estudos) obteve uma prevalência agregada de DM1 de 9,27 por 100 000 (IC 95% 4,73–15,21), com variação entre 0,37 e 36,29 por 100 000 e heterogeneidade elevada [13]. O Oxford Desk Reference indica 1:8000 na Europa Ocidental, o livro de cardiogenética uma incidência de 1:8000 nascimentos e uma prevalência de cerca de 5 por 100 000 na maioria das populações americanas e europeias, e o consenso da MDF intervalos de 1:3000 a 1:8000 [2, 18, 33]. O Orphanet, citado pelo GeneGuidance, apresenta uma prevalência pontual europeia validada de 5,0 por 100 000, com valores nacionais entre 0,46 (Taiwan) e 18,1 (Croácia) por 100 000 e valores muito superiores em populações fundadoras [6]. Estas cifras referem-se a doença clinicamente diagnosticada; o estudo de Nova Iorque, que mede portadores de expansões ≥50 CTG à nascença, obteve 1:2100, até cinco vezes acima das estimativas clínicas, o que indica subdiagnóstico de formas ligeiras e não deve ser lido como prevalência de doença sintomática [1, 14]. O PNDS francês estima cerca de 1 em 8000 pessoas afetadas em França [15]. O registo francês DM-Scope, criado em 2008 com apoio da AFM-Téléthon e alimentado por 55 centros de referência ou de competência, reunia na descrição de 2019 cerca de 3000 doentes — 2828 com DM1 e 142 com DM2, incluindo 322 crianças —, sendo o maior registo dedicado à DM1; trata-se de uma coorte de doentes seguidos em centros, não de uma estimativa de prevalência [15].

9.2. Efeitos fundadores

A região de Saguenay–Lac-Saint-Jean, no nordeste do Quebeque (Canadá), tem a prevalência de DM1 mais elevada descrita, por efeito fundador; aí, a frequência de portadores atinge 1:550, contra 1:5000 a 1:50 000 noutras regiões citadas pelos autores [37, 91]. O estudo de haplótipos de 50 cromossomas DM1 identificou um haplótipo A, atualmente com frequência de portadores de 1:730, como «motor» do efeito fundador, com idade estimada de nove gerações — compatível com o povoamento de Charlevoix no século XVII —, enquanto haplótipos minoritários contribuem com frequências semelhantes às de outras populações [91]. Esta região dispõe de um programa de rastreio familiar e teste preditivo desde 1988, e a série de 219 doentes de Chicoutimi sobre complicações anestésicas provém da mesma população [37, 65]. Um grande estudo familiar canadiano, citado pelo Oxford Desk Reference, documentou que 20% dos homens e 50% das mulheres afetados nunca trabalharam [2].

9.3. Frequência e distribuição da DM2

A DM2 predomina na Europa Central. Na Alemanha, a evidência acumulada estima uma prevalência de cerca de 9 por 100 000, semelhante à da DM1; na Finlândia, a genotipagem de 5496 amostras (dadores de sangue e doentes neuromusculares) encontrou três expansões, uma frequência de 1:1830, superior à da DM1 na mesma amostra, sugerindo que muitos portadores, sobretudo idosos, não estão diagnosticados [3, 16, 17]. A ligação da expansão a haplótipos específicos indica um fundador ancestral comum [3]. No registo TREAT-NMD, os maiores contingentes provêm da Chéquia (445), Alemanha (430) e EUA (339), com taxas de registo de 4,2 e 2,0 por 100 000 na Chéquia e na Sérvia e razões DM2:DM1 elevadas na Europa Central [48]. O Oxford Desk Reference descreve a DM2 como quase tão frequente como a DM1 na Alemanha, na Europa de Leste e na Finlândia e progressivamente menos comum para ocidente [2]. A meta-análise agregou 2,29 por 100 000 (IC 95% 0,17–6,53) [13]. A classe de prevalência atribuída pelo Orphanet à ORPHA:606, de 1–9 por 1 000 000 com referência ao Reino Unido, ilustra esta variação geográfica e não deve ser extrapolada para a Europa Central [6]. Uma vez que a frequência de portadores medida por genotipagem excede largamente a prevalência clínica, frequência de portadores e prevalência de doença não são intercambiáveis [6, 17].

9.4. Dados do Brasil e de Portugal

O capítulo brasileiro de síndromes genéticas refere, para a DM1, uma prevalência de 1:20 000 na população geral e 1:8000 em populações de ascendência europeia, cita a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM) para uma incidência na ordem de 1 caso por 10 000 a 20 000 nascimentos (o texto impresso apresenta apenas o intervalo de denominadores) e indica que a DM2 representa 1% a 5% dos casos de distrofia miotónica na maioria dos países; refere ainda um predomínio masculino que não é descrito nas restantes fontes consultadas [32]. A Diretriz Brasileira de Dispositivos Cardíacos Eletrónicos Implantáveis de 2023 inclui recomendações específicas para a distrofia miotónica (secção 7.4) [62]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos portugueses; esta ausência não demonstra que não existam estudos publicados.

9.5. Populações especiais

Os portadores de pré-mutação e de expansões pequenas (50–150 repetições) formam um grupo frequentemente não diagnosticado que mantém risco cardíaco, anestésico e reprodutivo [1, 14]. As mulheres com DM1 ligeira ou assintomática podem ter descendência com a forma congénita, o que torna a obstetrícia e a neonatologia pontos de entrada frequentes no diagnóstico [1, 46]. Os doentes com DM1 congénita ou infantil necessitam de apoio educativo e social continuado, e um progenitor também afetado pode precisar de ajuda adicional [9]. Os doentes com DM2 de idade avançada podem ser classificados como portadores de fibromialgia, miopatia inespecífica ou envelhecimento, sobretudo fora da Europa Central [3, 17].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, os doentes são acompanhados no âmbito da Rede Europeia de Referência para doenças neuromusculares raras (ERN EURO-NMD) [20]. O GeneReviews e o Oxford Desk Reference indicam como recursos a Myotonic Dystrophy Foundation (EUA), que publica as recomendações de consenso e orientações anestésicas, a European Dystrophia Myotonica Association (Euro-DyMA), a Myotonic Dystrophy Support Group (Reino Unido), a Muscular Dystrophy UK, a Muscular Dystrophy Association (EUA), a rede TREAT-NMD e os registos Myotonic Dystrophy Family Registry e National Registry for Myotonic Dystrophy and Facioscapulohumeral Dystrophy (Universidade de Rochester) [1–3]. No Brasil, o capítulo de síndromes genéticas refere a ABDIM [32].

Em França, o PNDS de 2024 organiza os cuidados na filière de saúde FILNEMUS, com centros de referência (CRMR) e de competência (CCMR) neuromusculares agrupados em redes regionais — por exemplo, Nord/Est/Île-de-France (coordenação em Garches, AP-HP), PACA-Réunion-Rhône-Alpes (coordenação em Marselha) e Atlantique-Occitanie-Caraïbe (coordenação em Bordéus) —, em que o neurologista ou o neuropediatra de referência coordena com o médico assistente um primeiro círculo de seguimento regular (neurologia, cardiologia, pneumologia, medicina física e de reabilitação, oftalmologia) e um segundo círculo ocasional (genética, obstetrícia, medicina do sono, otorrinolaringologia, gastrenterologia, urologia, endocrinologia, nefrologia, psiquiatria, medicina do trabalho) [15]. A DM1 pode ser reconhecida como afeção de longa duração (ALD 8, formas graves das afeções neurológicas e musculares). Os apoios médico-sociais incluem a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), as prestações AAH, AEEH e PCH, a escolarização adaptada (PAP, PPS, PAI, ULIS, SEGPA, acompanhamento por AESH), estruturas como CAMSP, SESSAD, IME, IEM e ITEP, o trabalho protegido (ESAT) e serviços de acompanhamento de adultos (SAVS, SAMSAH) [15]. A AFM-Téléthon apoia os doentes através de delegações departamentais, de serviços regionais com um referente de percurso de saúde atribuído a cada doente e do Groupe d'intérêt Steinert, e representa-os na federação europeia Euro-DyMA, que reunia associações de 12 países em 2024 [15].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Distrofia miotónica tipo 1 congénita com achados ecográficos múltiplos e diagnóstico em três gerações

Strelcovienė e colaboradores, da Universidade Lituana de Ciências da Saúde, publicaram em 2024 o caso de uma mulher de 38 anos, branca, segundo parto (G3P2), com uma filha de 13 anos e uma gravidez obtida por fertilização in vitro [92]. O rastreio bioquímico do primeiro trimestre indicou risco aumentado de trissomia 21 (1:75), mas o teste pré-natal não invasivo foi de baixo risco, e as ecografias morfológicas do primeiro e segundo trimestres foram normais. Às 30 semanas, internada por suspeita de colestase intra-hepática, a ecografia mostrou polidrâmnio e uma possível hérnia diafragmática direita. Duas semanas depois, a grávida referia redução dos movimentos fetais em relação à gravidez anterior; a ecografia especializada às 32 semanas mostrou polidrâmnio grave (maior bolsa vertical de 142 mm), pé boto bilateral, acinesia dos membros inferiores com artrogripose, macrocefalia (perímetro cefálico +3 desvios-padrão) com ventriculomegalia ligeira bilateral (ventrículos laterais de 13 mm), derrame pleural direito e eventração ou hérnia diafragmática direita; foi necessária amniorredução. A doente referia há anos fraqueza das mãos e fadiga dos membros inferiores. O exame neurológico revelou miotonia de preensão, fácies miopático ligeiro com bochechas encovadas e ptose. A pesquisa no líquido amniótico e no sangue materno identificou em ambos uma expansão com mais de 150 repetições num alelo de DMPK; o laboratório só conseguia afirmar «mais de 150», sem dimensionar a expansão [92].

O recém-nascido, do sexo masculino, nasceu às 36 semanas por cesariana eletiva (apresentação pélvica), com 3590 g, sem esforço respiratório, cianose, atonia, bradicardia de 60/min e índice de Apgar de 1 aos 1, 5 e 10 minutos; foi intubado ao quinto minuto, e a ventilação eficaz só foi obtida aos dez minutos. Apresentava pé boto bilateral, flexão extrema das ancas com extensão dos joelhos, boca em tenda e perímetro cefálico de 40 cm. Necessitou de traqueostomia e gastrostomia; a hidrocefalia congénita e a hidronefrose bilateral não exigiram tratamento, a radiografia não confirmou patologia diafragmática e o derrame pleural resolveu espontaneamente. Esteve 56 dias em cuidados intensivos neonatais antes de transferência para cuidados intensivos pediátricos com orientação paliativa; aos seis meses foi diagnosticada surdez neurossensorial bilateral, e a criança passou a reagir mais ao ambiente após a adaptação de próteses auditivas [92]. O estudo dos familiares de primeiro grau confirmou a DM1 em três gerações: o pai da doente, com ptose e calvície frontal ligeiras, tinha 70 repetições (DM1 ligeira); o irmão, com miotonia de preensão e fraqueza, mais de 150 (forma clássica); e a filha de 13 anos, com dificuldade de aprendizagem ligeira, fraqueza e miotonia de preensão, também DM1 clássica [92]. As figuras do artigo — eventração diafragmática às 30 semanas, polidrâmnio às 32 semanas, macrocefalia e ventriculomegalia, acinesia com membros inferiores em extensão às 35 semanas e derrame pleural — estão acessíveis no artigo em acesso aberto (Figura 2, polidrâmnio; Figura 4, acinesia fetal).

10.2. Comentário

O caso reúne vários ensinamentos deste artigo. Primeiro, os achados ecográficos da forma congénita surgem tarde e não são patognomónicos; o polidrâmnio e o pé boto, descritos em 100% e 26,6% das gestações afetadas da série de Oxford, devem levar ao exame neurológico da grávida [46, 49]. Segundo, a mãe tinha sintomas há anos sem diagnóstico, um padrão frequente quando a forma materna é ligeira [1]. Terceiro, a família ilustra a antecipação: o avô com 70 repetições e doença ligeira, a geração seguinte com forma clássica e o neto com forma congénita, transmitida pela mãe [1, 2]. Quarto, o relatório laboratorial que só indica «>150 repetições» é compatível com as boas práticas de comunicar intervalos, mas não permite distinguir, no feto, a faixa congénita; mesmo um dimensionamento exato não teria valor prognóstico individual seguro [1, 4]. A macrocefalia, o derrame pleural e a patologia diafragmática transitória são descritos pelos autores como achados adicionais a considerar, com base em relatos e séries pequenas; não substituem os sinais clássicos. A decisão de cuidados paliativos neste caso foi individual e não constitui recomendação geral: o consenso pediátrico refere que a ventilação invasiva e não invasiva e a gastrostomia são componentes aceitáveis do tratamento da forma congénita, e que muitos sobreviventes melhoram durante a primeira década [9]. Finalmente, o aconselhamento da filha de 13 anos e de outros familiares em idade reprodutiva, bem como a avaliação cardíaca e anestésica de todos os portadores identificados, decorre diretamente deste diagnóstico [1, 18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida e causas de morte na DM1

Num registo do sul do Limburgo (Países Baixos) seguido durante 47 anos (1950–1997), 180 doentes com DM1 de início adulto tiveram sobrevida mediana de 60 anos nos homens e 59 nas mulheres; a sobrevida observada dos 15 aos 25, 45 e 65 anos foi de 99%, 88% e 18%, contra 99%, 95% e 78% esperados na população, e a pneumonia e as arritmias foram cada uma causa primária de cerca de 30% das mortes [2, 11]. Na série norte-americana de 406 adultos, as mortes súbitas (27) e por insuficiência respiratória neuromuscular (32) dominaram; repetições maiores associam-se a início mais precoce e menor sobrevida [1, 10]. Em Belgrado, a probabilidade cumulativa de sobrevida a 15 anos foi de 50%, e a sobrevida correlaciona-se com a idade, a diabetes, a necessidade de apoio à marcha, as arritmias, a pressão arterial e a capacidade vital [1]. As causas de morte mais frequentes nas séries reunidas pelo GeneReviews são pneumonia/insuficiência respiratória, doença cardiovascular, morte súbita/arritmia e neoplasias [1]. Na forma ligeira, a esperança de vida é normal ou pouco reduzida; na clássica, a idade média à morte é de 48–55 anos; na congénita, de cerca de 45 anos excluindo as mortes neonatais [1]. Na forma congénita, o inquérito do País de Gales registou poucas mortes entre 1 e 20 anos, mas apenas metade dos doentes sobreviveu até meados dos 30 anos e nenhum para além dos 40 (poucos estudados nessa idade); a maioria precisa de apoio educativo especializado e de apoio continuado na idade adulta, e poucos vivem de forma independente [2]. O capítulo brasileiro sublinha que os doentes morrem sobretudo das complicações não tratadas e cirúrgicas, o que reforça o valor da vigilância [32].

11.2. Sobrevida e causas de morte na DM2

Na coorte neerlandesa de 125 doentes, 26 morreram entre 2000 e 2023 com idade mediana de 70,9 anos, inferior à esperança de vida de coorte (78,1 anos) e de período (82,1 anos) ajustadas para sexo e idade; as causas principais foram doença cardíaca (31%) e pneumonia (27%), e 27% tinham neoplasia ativa à morte [12]. Os autores sugerem integrar o planeamento antecipado de cuidados no seguimento [3, 12].

11.3. Plano de seguimento consolidado

As escalas de resultado usadas na investigação — vHOT, 5×STS, marcha de 10 metros, testes musculares quantitativos, DM1-Activ e Myotonic Dystrophy Health Index (MDHI) — são também úteis para documentar a progressão em consulta especializada, sobretudo em doentes elegíveis para ensaios [31, 58, 70]. Recomenda-se que o doente transporte informação sobre o diagnóstico (cartão ou pulseira de alerta médico), em especial para situações anestésicas imprevistas [2]. Em França, o cartão nacional de urgência «doença de Steinert» e o dossiê de ligação de urgência cumprem esta função (secção 7.10) [15].

12. Resumo e Considerações Finais

A distrofia miotónica tipo 1 e a do tipo 2 são doenças multissistémicas autossómicas dominantes causadas por expansões não codificantes — CTG na região 3' não traduzida de DMPK e CCTG no intrão 1 de CNBP — cujo RNA sequestra reguladores do splicing e devolve aos tecidos adultos um programa de isoformas embrionárias. A DM1 tem um espectro que vai das cataratas isoladas à forma congénita, com antecipação e transmissão materna dos casos mais graves; a DM2 é de início adulto, proximal e dolorosa, sem antecipação confirmada nem forma congénita estabelecida. O diagnóstico exige testes dirigidos à repetição, porque exoma e painéis de sequenciação convencionais não detetam estas expansões; o relatório deve indicar transcrito, notação, método, intervalo de repetições e limitações, e os limiares de pré-mutação e de doença diferem ligeiramente entre GeneReviews, IDMC e boas práticas europeias.

A sobrevida é determinada sobretudo pelas complicações respiratórias, pela doença de condução cardíaca com risco de morte súbita, pelas complicações anestésicas e pelas neoplasias. A vigilância eletrocardiográfica anual, a referenciação precoce a cardiologia, a estratégia de estudo eletrofisiológico e de pacemaker em doentes selecionados, a avaliação respiratória seriada, a preparação anestésica e o seguimento obstétrico de alto risco são as intervenções com maior impacto disponíveis, apoiadas sobretudo por consensos e estudos observacionais. A mexiletina melhora a miotonia de preensão em ensaios, mas é fora de indicação e exige avaliação cardíaca; a terapêutica cognitivo-comportamental melhorou a participação de adultos com fadiga grave. O PNDS francês de 2024 acrescenta prazos para a ventilação, uma posologia de mexiletina para adolescentes e crianças, um circuito de urgência com cartão nacional, critérios explícitos de vigilância endócrina, urológica e anorretal e a possibilidade de teste pré-sintomático a partir dos 10 anos, pontos em que diverge parcialmente das recomendações norte-americanas.

Em 2026, a publicação do MARINA demonstrou que é possível reduzir o RNA de DMPK no músculo humano, mas o ensaio de fase 3 HARBOR não atingiu o desfecho primário segundo o comunicado do promotor, e os restantes programas permanecem em fases 1 a 3 sem autorização em qualquer jurisdição. Para o geneticista, as tarefas centrais continuam a ser o diagnóstico da família inteira a partir do probando, o aconselhamento sobre o risco de forma congénita, as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação e a coordenação de cuidados multidisciplinares, incluindo a ligação a redes de referência e a registos que permitem o acesso aos ensaios.

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