Displasias Metafisárias (Schmid, Jansen, Cartilagem-Cabelo)

Condrodisplasias com atingimento predominante das metáfises dos ossos longos: condrodisplasia metafisária de Schmid (COL10A1), condrodisplasia metafisária de Jansen (PTH1R ativadora) e espetro hipoplasia cartilagem-cabelo – displasia anauxética (RMRP, POP1, NEPRO), com a síndrome de Shwachman-Diamond como diferencial principal.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo reúne três entidades nucleares, clinicamente distintas, que partilham a localização metafisária da lesão de crescimento, e um grupo de fenocópias raras da mesma via biológica do espetro cartilagem-cabelo. A tabela seguinte resume as três entidades principais; a segunda tabela reúne as displasias anauxéticas de tipo 2 e 3 e as doenças alélicas do PTH1R.

1. Introdução

1.1. As condrodisplasias metafisárias como grupo

As condrodisplasias metafisárias são displasias esqueléticas em que a lesão principal se situa na metáfise, a zona do osso longo adjacente à placa de crescimento onde a cartilagem hipertrófica calcifica e é substituída por osso. As epífises e a coluna ficam pouco ou nada afetadas, o que distingue este grupo das displasias espondiloepifisárias e espondilometafisárias. O Oxford Desk Reference descreve-as como um grupo difícil de classificar e de distinguir, apenas por radiografias, de doenças metabólicas como o raquitismo, e recomenda descrever os segmentos afetados, estudar radiologicamente os familiares e pedir apoio de radiologistas com experiência em displasias [35]. A distinção tem consequências práticas: a criança com genu varum e metáfises irregulares recebe muitas vezes, antes do diagnóstico correto, suplementos de vitamina D para um raquitismo carencial que não existe, e a vitamina D está contraindicada nestas condrodisplasias [1, 2].

A Nosologia das doenças esqueléticas genéticas, na revisão de 2023, classifica 771 entidades associadas a 552 genes e adota nomes diádicos que juntam o fenótipo e o gene [3]. Nessa revisão, a forma de Schmid figura como «metaphyseal dysplasia Schmid (MCS), COL10A1-related», o espetro cartilagem-cabelo como «CHH-AD» relacionado com RMRP, e a forma de Jansen passou para um grupo novo, o das doenças esqueléticas da cascata de sinalização da PTH, que inclui também a condrodisplasia de Blomstrand, a displasia de Eiken e as braquidactilias de tipo E [1, 5, 7]. As três entidades nucleares deste artigo têm, portanto, mecanismos sem relação entre si: uma doença da proteína estrutural da cartilagem hipertrófica (Schmid), uma doença de sinalização endócrina e parácrina (Jansen) e uma ribossomopatia com imunodeficiência (CHH).

1.2. Condrodisplasia metafisária de Schmid

Friedrich Schmid descreveu em 1949 uma «disostose encondral metafisária» com herança dominante, e a delineação clínico-radiológica foi consolidada por Lachman, Rimoin e Spranger em 1988 [2, 36]. Seguiram-se heredogramas extensos e o estudo da história natural por Rosenbloom e Smith em 1965 [37]. Em 1993, Warman e colaboradores identificaram numa grande família mórmon com 18,2 de lod score a primeira variante patogénica, uma deleção de 13 pares de bases (pb) no COL10A1 que alterava o domínio carboxiterminal não colagénico (NC1) da cadeia α1(X) e encurtava o polipéptido em 9 resíduos [38]. A displasia espondilometafisária tipo «japonês», descrita por Hasegawa em 1994 e associada a uma variante heterozigótica do COL10A1 por Ikegawa em 1998, foi considerada idêntica à forma de Schmid por Savarirayan e colaboradores em 2000, o que acrescentou ao fenótipo uma platispondilia ligeira ocasional [1, 4].

1.3. Condrodisplasia metafisária de Jansen

Murk Jansen descreveu em 1934 uma «disostose metafisária» congénita com nanismo grave e deformidades dos membros; o seguimento do primeiro doente até à idade adulta foi publicado por De Haas e colaboradores em 1969, e Charrow e Poznanski confirmaram a herança dominante em 1984 [6, 39]. Em 1995, Schipani, Kruse e Jüppner demonstraram uma substituição heterozigótica da histidina 223 por arginina (H223R) na primeira ansa intracelular do recetor PTH/PTHrP, que levava à acumulação de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) na ausência de ligando; a variante explicava ao mesmo tempo a hipercalcemia e a hipofosfatemia independentes da PTH e, provavelmente, a alteração da ossificação endocondral, num ensaio em células COS-7 em que só o recetor mutante acumulava AMPc [40]. As variantes de perda de função do mesmo gene foram depois associadas à condrodisplasia de Blomstrand e à displasia de Eiken, e as variantes heterozigóticas de perda de função à falha primária da erupção dentária [5, 6, 32].

1.4. Hipoplasia cartilagem-cabelo e displasia anauxética

A hipoplasia cartilagem-cabelo foi descrita por Maroteaux e colaboradores em 1963, e McKusick e colaboradores publicaram em 1965 77 doentes da comunidade Amish da Velha Ordem, com hipoplasia cartilagínea metafisária, cabelo hipoplásico, má absorção, megacólon congénito e varicela fatal [11, 41]. Os defeitos laboratoriais da imunidade celular foram reconhecidos nos anos 1970, e a doença revelou-se também frequente na Finlândia, onde Mäkitie e Kaitila descreveram 107 a 108 doentes no início dos anos 1990 [11, 42, 43]. Em 2001, Ridanpää e colaboradores identificaram o RMRP, um gene nuclear sem intrões e não traduzido, que codifica o componente de ARN da endorribonuclease de processamento do ARN mitocondrial (RNase MRP) [44]. Em 2002, o mesmo grupo descreveu 36 variantes em 135 famílias e mostrou que a variante mais comum, chamada então «70A>G», resultava de um evento fundador único e antigo [45].

Horn e colaboradores descreveram em 2001 a displasia anauxética (do grego «que não deixa crescer»), uma displasia espondilometaepifisária com nanismo extremo, e Thiel e colaboradores mostraram em 2005 que também era causada por variantes bialélicas do RMRP [46, 47]. Bonafé e colaboradores confirmaram em 2002 uma forma só com manifestações esqueléticas, a displasia metafisária sem hipotricose [48]. O espetro passou assim a ser descrito como um contínuo de três fenótipos — MDWH, CHH e ANXD1 —, e Thiel e colaboradores relacionaram em 2007 a posição de cada fenótipo no contínuo com o tipo e o grau de perda de função da RNase MRP [8, 49]. Em 2020, o seguimento de doentes finlandeses com MDWH mostrou que 8 de 10 desenvolveram mais tarde neoplasia ou imunodeficiência clinicamente significativa, e os autores propuseram que a MDWH deixasse de ser tratada como entidade separada e fosse gerida como CHH [50]. A revisão de Vakkilainen de 2025 descreve a CHH como um erro inato da imunidade sindrómico [11].

Variantes bialélicas do POP1, que codifica uma proteína partilhada pela RNase MRP e pela RNase P, foram identificadas em 2011 numa displasia semelhante à anauxética, mais tarde designada displasia anauxética tipo 2, e variantes bialélicas do NEPRO, cujo produto interage com subunidades proteicas da RNase MRP, definiram em 2019 a displasia anauxética tipo 3 [26–28]. A relação destas formas com o RMRP é funcional, não alélica, e as duas surgem como subsecções do espetro.

1.5. Definições usadas no artigo

A condrodisplasia metafisária de Schmid (SMCD) define-se como a displasia metafisária causada por variante heterozigótica, ou raramente bialélica, do COL10A1, com baixa estatura de membros curtos, coxa vara e genu varum, bioquímica mineral normal e ausência de manifestações extraesqueléticas [1]. A condrodisplasia metafisária de Jansen (JMC) define-se pela presença de uma variante heterozigótica ativadora do PTH1R, com displasia metafisária grave e alterações do metabolismo mineral independentes da PTH [5]. O espetro CHH-AD define-se pela presença de variantes bialélicas do RMRP, com fenótipos que vão da baixa estatura isolada até ao nanismo extremo da ANXD1; os autores japoneses propuseram ainda o termo «baixa estatura relacionada com RMRP» para formas sem alteração esquelética evidente nem manifestações extraesqueléticas [8, 51]. A síndrome de Shwachman-Diamond, que tem condrodisplasia metafisária como traço constante, é tratada como diagnóstico diferencial [33].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. COL10A1 e o colagénio tipo X

O colagénio tipo X é um homotrímero não fibrilar formado por três cadeias α1(X), segregado para a matriz extracelular e expresso exclusivamente pelos condrócitos hipertróficos da placa de crescimento durante a ossificação endocondral [1, 37]. Cada cadeia tem um péptido-sinal aminoterminal, um domínio helicoidal colagénico e um domínio carboxiterminal não colagénico (NC1), que contém os motivos necessários para o reconhecimento entre cadeias e a montagem do trímero [1]. As variantes patogénicas concentram-se no domínio NC1; tanto as substituições de sentido trocado (missense) como as truncantes (desvio da grelha de leitura e terminação prematura) provocam mau enrolamento, falha de trimerização e agregação da proteína no retículo endoplasmático (RE) dos condrócitos hipertróficos [1, 2]. A consequência é stress do RE com ativação da resposta a proteínas mal enroladas (UPR, unfolded protein response), perturbação da diferenciação dos condrócitos hipertróficos e redução do colagénio X funcional [1, 52]. A calcificação da cartilagem metafisária fica perturbada e o crescimento longitudinal restringido, com preservação das epífises, o que explica a ausência de artrose precoce [1, 2].

O mecanismo dominante foi objeto de duas interpretações. A primeira, baseada na degradação do ARN mensageiro (ARNm) mutante por decaimento mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) numa biópsia de cartilagem, propôs haploinsuficiência [1, 53]. A segunda propõe um efeito dominante negativo ou neomórfico mediado pela proteína retida [1]. Os dados experimentais mais recentes favorecem a segunda: no ratinho com a variante Col10a1 p.N617K (designação publicada do modelo murino), a proteína mutante aumentou o stress do RE e perturbou a diferenciação hipertrófica [54]; numa biópsia de crista ilíaca com a variante p.Y632X (designação publicada; em humanos, p.(Tyr632Ter), NM_000493.4:c.1896C>G ou c.1896C>A; secção 2.2) o ARNm mutante era instável, mas no ratinho knock-in com a mesma variante o ARNm não foi degradado, a proteína truncada foi traduzida e retida e o fenótipo foi relativamente grave, com stress do RE e UPR [55]. A interpretação por haploinsuficiência continua a ser citada em relatos clínicos [56]. A importância desta discussão é terapêutica: se a doença resulta da retenção de proteína mal enrolada, estimular a degradação intracelular dessa proteína é uma estratégia racional, e é esse o fundamento do reposicionamento da carbamazepina (secção 7.2) [54, 55].

2.2. Espetro de variantes do COL10A1 e correlações genótipo-fenótipo

O GeneReviews não lista variantes individuais do COL10A1; todas as variantes patogénicas descritas são missense, truncantes ou pequenas deleções, duplicações e indels intragénicos, e não estão descritas deleções ou duplicações de todo o gene [1]. A penetrância aproxima-se de 100%, com grande variabilidade inter e intrafamiliar; há portadores com estatura normal, mas os achados radiográficos estão habitualmente presentes [1]. As manifestações dependem da idade: os achados nas mãos e na coluna atenuam-se e as epífises femorais capitais aumentadas normalizam [1, 57].

Na coorte turca de 24 doentes com displasia metafisária, 17 tinham sete variantes heterozigóticas diferentes do COL10A1, e o fenótipo foi mais grave com as variantes missense (uma no péptido-sinal, outra no NC1) do que com as truncantes [57]. A análise de 128 doentes (4 chineses e 124 da literatura) por Meng e colaboradores mostrou que as variantes no domínio NC1 se associavam a início mais precoce do que as variantes fora do NC1 (mediana de 12 contra 72 meses; P = 0,0014) e que os doentes com variantes missense tinham, na primeira avaliação, Z-score de altura mais baixo (−3,62 ± 1,95 contra −1,99 ± 1,28 nos truncantes; P = 0,013) e mais irregularidades metafisárias no rádio e no cúbito distais (P = 0,019) [58]. Estas diferenças são de grupo e não permitem prever a evolução de um doente concreto; o GeneReviews considera que não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas [1].

A homozigotia ou heterozigotia composta produz fenótipos mais graves. Ain e colaboradores descreveram uma condrodisplasia recessiva com baixa estatura grave por variante bialélica, a coorte turca incluiu um doente grave com variante missense bialélica no NC1, e numa família consanguínea paquistanesa de sete gerações houve abortos múltiplos atribuídos a homozigotia [57, 59, 60]. Em 2026, Doğan Arı e Kılıç descreveram uma família com a variante homozigótica NM_000493.4:c.1954C>T p.(Leu652Phe) cujos pais heterozigóticos eram clinicamente não afetados, o que mostra que algumas variantes só causam doença em estado bialélico e que a SMCD pode, nessas famílias, seguir um padrão recessivo [12]. No ClinVar esta variante tem classificações conflituosas [10]. Não se conhecem fenótipos alélicos para variantes germinativas do COL10A1 [1].

2.3. PTH1R: fisiologia do recetor e ativação constitutiva

O PTH1R codifica um recetor acoplado à proteína G estimuladora (Gs) e à adenilciclase, ativado pela PTH e pela PTHrP, e expresso no rim, nos osteoblastos e nos condrócitos da placa de crescimento [5]. No túbulo proximal, a ativação do recetor provoca fosfatúria e estimula a síntese de 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25(OH)2D), que aumenta a absorção intestinal de cálcio e fosfato; no túbulo distal aumenta a reabsorção de cálcio; nos osteoblastos aumenta o ligando do recetor ativador do fator nuclear κB (RANKL) e a osteoclastogénese; nos condrócitos pré-hipertróficos, a sinalização pela PTHrP abranda a diferenciação em condrócitos hipertróficos e regula assim o crescimento linear [5]. Na JMC, as variantes ativadoras produzem sinalização constitutiva, independente do ligando, em todos estes tecidos: o atraso da diferenciação dos condrócitos explica a displasia metafisária, e a ativação renal e óssea explica a hipercalcemia, a hipofosfatemia e a hipercalciúria com PTH suprimida [5, 6].

Saito e colaboradores estudaram em células HEK293 as cinco variantes conhecidas e mostraram graus variáveis de sinalização AMPc basal e estimulada pela PTH [18]. No ratinho humanizado, a variante H223R causou morte precoce sem reprodução, enquanto a T410R, associada a fenótipo mais ligeiro nos doentes, deu uma linha estável com longevidade quase normal e fenótipo esquelético profundo (ossos longos deformados, metáfises expandidas, zonas condrocitárias desorganizadas e redução da esponjosa primária); a ablação genética de Hdac4 corrigiu as alterações da placa de crescimento (a haploinsuficiência humana de HDAC4 causa braquidactilia com deficiência intelectual), o que identifica a via PTH1R–Gαs–AMPc–proteína cinase A–SIK3–HDAC4/5 como mediadora principal [63]. Em biópsias de crista ilíaca de dois irmãos com H223R, com 6 e 8 anos, a arquitetura óssea era irregular, com osteoide aumentado e maturação prolongada, volume trabecular normal, expressão aumentada do recetor em osteoblastos e células fibroblásticas, áreas corticais de atividade osteoclástica intensa, fibrose medular dispersa, osteócitos com canalículos mais curtos e escassos, fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) aumentado e esclerostina diminuída [64]. A doença tem, portanto, um componente ósseo que vai além da condrodisplasia.

2.4. Variantes do PTH1R e doenças alélicas

Todas as variantes descritas na JMC são missense ativadoras, distribuídas por três resíduos; a H223R é a recorrente (18 de 24 doentes na série de Saito) [5, 18]. A tabela seguinte apresenta a nomenclatura atual, normalizada no VariantValidator e no ClinVar, e a designação histórica.

Fontes: [5, 10, 18, 61]. A penetrância é elevada, com nanismo de membros curtos em quase todos; a T410R associou-se a altura adulta menos reduzida [5, 18]. A variante H223R está também anotada no ClinVar para a falha primária da erupção dentária [10].

O sentido do efeito e a zigotia determinam o fenótipo do PTH1R. As variantes heterozigóticas ativadoras causam a JMC; as variantes bialélicas de perda de função causam a condrodisplasia de Blomstrand, letal, com aceleração da diferenciação dos condrócitos, densidade óssea aumentada e maturação esquelética avançada; as variantes bialélicas hipomórficas causam a displasia de Eiken, com ossificação muito atrasada; e as variantes heterozigóticas de perda de função causam a falha primária da erupção dentária [5, 31, 32]. A revisão radiológica de Tsujioka e colaboradores organiza o grupo da cascata da PTH por grau de sinalização: o aumento produz osteólise, osteosclerose focal e ossificação atrasada da placa de crescimento (JMC); a perda parcial produz braquidactilia de tipo E, como no pseudo-hipoparatiroidismo; a perda total produz a displasia de Blomstrand [7]. Foram publicados em 2024 uma síndrome de Eiken com resistência à PTH por uma variante nova do PTH1R e em 2026 uma síndrome de braquidactilia de tipo E por variantes na hélice 8 do recetor [65, 66]. Um relatório que indique apenas «variante do PTH1R», sem dizer se é ativadora ou inativadora e se está em heterozigotia ou em estado bialélico, não permite atribuir o fenótipo nem calcular o risco de recorrência [5].

2.5. RMRP e a RNase MRP

O RMRP é um gene nuclear sem intrões nem exões cujo transcrito não é traduzido; a revisão de 2025 descreve-o como um gene de 269 nucleótidos que codifica um ARN longo não codificante [8, 11]. O GeneReviews dá 267 pb numa secção e 268 pb noutra, e as versões do RefSeq diferem (NR_003051.3 com 277 nucleótidos, substituída em 2022; NR_003051.4 com 270 nucleótidos), o que é uma das causas das diferenças de numeração das variantes [8, 10, 11]. O promotor é de tipo 3, com elemento de sequência proximal, caixa TATA e locais de ligação de fatores de transcrição a montante [8]. O ARN dobra-se numa estrutura secundária complexa e associa-se a pelo menos dez proteínas (Rpp14, Rpp20, Rpp25, Rpp29, Rpp30, Rpp38, Rpp40, Pop1 e Pop5, partilhadas com a RNase P, e as subunidades específicas humanas Rmp24 e Rmp64) para formar a RNase MRP, presente no nucléolo e nas mitocôndrias [8, 11].

A RNase MRP cliva o pré-ARN ribossómico (pré-ARNr) no espaçador transcrito interno 1, passo necessário para a maturação do ARNr 5.8S e para a montagem do ribossoma, e cliva o ARNm da ciclina B, o que a liga à regulação do ciclo celular; outros substratos descritos são o primer de replicação mitocondrial e o ARNm da viperina [8, 11, 30]. O complexo associa-se também à transcriptase reversa da telomerase (TERT) [8]. Thiel e colaboradores mostraram em 2005 que as variantes da displasia anauxética incapacitam gravemente a clivagem do pré-ARNr sem afetar os níveis de ARNm da ciclina B, enquanto a variante fundadora da CHH afeta as duas vias de forma intermédia [47]. Em 2007, com 13 variantes, demonstraram que a redução da clivagem do ARNr (montagem ribossómica) se correlaciona com o grau de displasia óssea e que a redução da clivagem do ARNm (ciclo celular) prediz a hipoplasia do cabelo, a imunodeficiência, as alterações hematológicas e o risco de cancro [49]. O GeneReviews atribui estes traços extraesqueléticos à disrupção da clivagem do ARNr, o que contradiz a fonte primária; o artigo segue Thiel 2007 [8, 49].

As células deficientes em RMRP acumulam-se na fase G2 do ciclo celular, com alteração das ciclinas e cinases e apoptose aumentada nas células mononucleares do sangue periférico; o defeito de proliferação linfocitária é o mecanismo mais claro das infeções, da autoimunidade e das neoplasias [11]. Onze de 15 homozigóticos para a variante fundadora tinham telómeros curtos nos linfócitos, 7 também nos granulócitos, e na coorte finlandesa de 48 doentes os telómeros eram curtos para a idade em 52% dos doentes e em 89% das crianças, sem associação com a clínica [11]. No ratinho, o Rmrp e as subunidades da RNase MRP concentram-se nos condrócitos da zona hipertrófica, e no peixe-zebra sem rmrp a condrogénese é perturbada por ativação da via Wnt/β-catenina, parcialmente atenuada pelo inibidor XAV939, num modelo pré-clínico [11]. O knock-out completo do RMRP não foi obtido em levedura nem em ratinho, e uma inserção a montante foi letal antes do dia embrionário 6,5, o que sugere que a ausência total de função é incompatível com a vida [11].

2.6. Variantes do RMRP, nomenclatura e efeito fundador

As variantes patogénicas da região transcrita situam-se sobretudo em nucleótidos muito conservados, que alteram a estrutura secundária por emparelhamento errado nos caules ou a interação ARN-proteína; as variantes benignas concentram-se em nucleótidos não conservados [8, 11]. As variantes do promotor são inserções, duplicações ou triplicações entre a caixa TATA e o início da transcrição; um aumento de 24–26 pb dessa distância torna o promotor ineficiente e reduz o transcrito [8, 44]. Na série de 2002, a região do sinal de localização nucleolar (nucleótidos 23–62) não tinha variantes [45].

A mesma variante tem três designações na literatura. A fundadora finlandesa e Amish chamava-se «70A>G» nos trabalhos de Ridanpää e de Rider, corresponde a NR_003051.3:n.71A>G na revisão de 2025 e no GeneReviews (NG_017041.1:g.71A>G), e a NR_003051.4:n.72A>G no ClinVar e em trabalhos recentes; as três designações correspondem ao mesmo nucleótido genómico, NC_000009.12:g.35657948T>C, confirmado no VariantValidator [8, 10, 11, 45, 61, 67]. O artigo usa a designação NR_003051.4 e indica a histórica entre parênteses.

Fontes: [8, 10, 11, 45, 49, 51, 61, 68, 69]. O VariantValidator não aceita a notação «n.-» para um transcrito não codificante e devolve a forma genómica indicada na tabela [61]. A variante NR_003051:n.35C>A do caso de sobreposição com síndrome de Omenn publicado em 2026 foi descrita sem versão do transcrito, e a sua correspondência na versão atual não pôde ser confirmada [70].

A análise de haplótipos situa a introdução da variante fundadora na Finlândia há cerca de 3900–4800 anos; um haplótipo comum de mais de 60 quilobases em 23 de 27 cromossomas não finlandeses indica um evento fundador único e antigo [45]. A frequência de portadores é de 1:76 na Finlândia; para os Amish, o GeneReviews indica 1:10 e a revisão de 2025 indica 1:19 [8, 11]. No Japão foram descritos dois fundadores, uma duplicação de 17 pb no promotor e a n.220A>G [11]. No Brasil, Gomes e colaboradores genotiparam quatro polimorfismos de nucleótido único em 32 doentes e respetivos pais e encontraram um haplótipo comum aos portadores de n.197C>T, compatível com um fundador único, provavelmente europeu, numa amostra com ancestralidade europeia de 58%, africana de 24% e nativa americana de 18% [68].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo no espetro CHH-AD

O GeneReviews descreve correlações que dependem da posição da variante no transcrito e do seu efeito no enrolamento e na interação ARN-proteína. Os fenótipos mais ligeiros associam-se a heterozigotia composta ou homozigotia para variantes do transcrito com efeito pequeno a intermédio, ou à combinação de uma variante do transcrito com uma do promotor; a ANXD1 associa-se a combinações de variantes que alteram gravemente a função, ou a uma variante grave com um alelo hipomórfico [8]. Na prática, a correlação é inconsistente: irmãos com o mesmo genótipo podem ter cursos imunológicos diferentes, e há variabilidade intrafamiliar [9, 11]. Os três doentes conhecidos com duas variantes do promotor tinham imunodeficiência grave, o que sugere um efeito dependente da dose; dos 36 doentes transplantados com genótipo publicado, só 9 eram homozigóticos para n.72A>G, o que sugere que este genótipo é menos frequente entre os casos graves [11]. Os doentes com estatura normal descritos são sobretudo heterozigóticos compostos com duplicações ou triplicações do promotor [11]. Os heterozigóticos são assintomáticos, não têm defeito de proliferação linfocitária e não têm risco aumentado de cancro [8, 11].

O espetro alélico do RMRP inclui doentes com imunodeficiência sem achados esqueléticos, doentes com síndrome de Omenn e doentes com crescimento normal na infância [8]. Em 2026 foi descrito um recém-nascido com displasia esquelética, imunodeficiência e eritrodermia neonatal, com sobreposição entre CHH e síndrome de Omenn, por uma variante homozigótica do RMRP [70]. A série japonesa de 2024 descreveu seis doentes com baixa estatura moderada e displasia metafisária ligeira ou só braquidactilia, e irmãos afetados apenas com baixa estatura ligeira [51]. O ClinGen tem especificações das diretrizes ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) para o RMRP, versão 1.0.0, elaboradas pelo painel de peritos de imunodeficiência combinada grave, e um grupo de curadoria dedicado [8, 11].

2.8. POP1 e NEPRO: displasias anauxéticas tipo 2 e 3

O POP1 codifica uma proteína comum à RNase MRP e à RNase P, que interage com os domínios do ARN do RMRP afetados na ANXD1; em células de doentes, o ARN do RMRP está muito reduzido e o pré-ARNr 5.8S aumentado [11, 26, 27]. Glazov e colaboradores identificaram as primeiras variantes por sequenciação de exoma numa família, e Elalaoui e colaboradores descreveram um rapaz marroquino de 5 anos, de pais consanguíneos, homozigótico para NM_001145860.2:c.1744C>T p.(Pro582Ser), propondo a designação de displasia anauxética tipo 2 [26, 27]. A revisão de 2025 descreve a deficiência de POP1 como uma displasia esquelética grave semelhante à anauxética, sem manifestações extraesqueléticas, e a coloca entre as ribossomopatias esqueléticas, ao lado de RPL13, SBDS e NEPRO [11].

O NEPRO (antes C3orf17) codifica uma proteína que interage com subunidades proteicas da RNase MRP. Narayanan e colaboradores identificaram por exoma em trio a variante bialélica NM_015412.4:c.435G>C p.(Leu145Phe) numa rapariga de 6 anos com traços de CHH e sem variantes do RMRP ou do POP1, e reuniram duas famílias da literatura, com quatro afetados homozigóticos para NM_015412.4:c.280C>T p.(Arg94Cys) [28]. Os cinco tinham baixa estatura grave, braquidactilia, laxidez cutânea, hipermobilidade e luxações articulares, metacarpos curtos, falanges médias largas e irregularidades metafisárias [28]. Em 2026, três novos casos numa família iraniana consanguínea homozigótica para c.280C>T acrescentaram microcefalia, pé boto, cataratas, urolitíase e hipoacusia ao fenótipo; os autores descrevem a ANXD3 como uma forma sem envolvimento imunológico nem gastrointestinal [29]. As variantes do POP1 e do NEPRO estão escritas nos transcritos MANE Select, com a mesma numeração c. e p. das publicações.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Condrodisplasia metafisária de Schmid

Crescimento e evolução por idade

A maioria dos recém-nascidos com SMCD tem comprimento e peso normais; o défice de crescimento instala-se progressivamente a partir do segundo ano de vida, e a consulta surge em regra depois dos 2 anos, por baixa estatura de membros curtos e pernas arqueadas [1, 2, 71]. Na coorte turca, a baixa estatura tornou-se evidente depois dos 3 anos e a coxa vara depois dos 5 anos [57]. A altura adulta fica habitualmente abaixo de −3 a −3,5 desvios-padrão (DP), entre 130 e 160 cm, mas o espetro é largo e sobrepõe-se à estatura normal; raramente desce abaixo de −7 DP, e não há curvas de crescimento específicas [1, 2, 37]. A inteligência é normal e os marcos motores precoces são preservados; os atrasos motores ligeiros acompanham as complicações ortopédicas [1].

Sistema musculoesquelético

O genu varum com marcha bamboleante é habitualmente o primeiro sinal, com arqueamento tibial mais marcado junto ao tornozelo, coxa vara, hiperlordose lombar e abertura da grelha costal inferior [1, 37]. A dor nos joelhos e nas ancas é comum em crianças e adultos e pode limitar a atividade; a mobilidade reduzida favorece a obesidade [1]. O livro de Smith descreve dor nas pernas na infância, melhoria sintomática e radiográfica a partir dos 3 anos e ausência de sintomas artrósicos, por as epífises não estarem afetadas; o atlas de Spranger refere que o genu varum persiste na idade adulta sem interferir, em geral, com a função articular [2, 37]. Uma família turca com a variante p.(Tyr582Asp) apresentou ossos wormianos em 6 de 6 membros examinados, achado não descrito antes, e platispondilia em todos os 7 doentes das duas famílias [12]. As frequências dos achados, compiladas pelo GeneReviews a partir de mais de 150 indivíduos publicados e da experiência dos autores, constam da tabela seguinte.

Fonte: [1, 57, 72]. As duas colunas de frequência do GeneReviews não coincidem para três achados, e a tabela mantém ambas.

Outras manifestações

A craniofacies é normal e não há manifestações extraesqueléticas [1]. Foram relatados raramente hipotiroidismo, défice de hormona de crescimento, doença celíaca, hipospádias e microcefalia ligeira, possivelmente coincidentes [1, 56]. A esperança de vida não é afetada [37].

3.2. Condrodisplasia metafisária de Jansen

Esqueleto e crescimento

As crianças podem nascer com ou sem alterações visíveis; ao nascimento podem já detetar-se suturas largas, olhos proeminentes, estenose das coanas, micrognatia e palato ogival, e as alterações radiológicas tipo raquitismo podem ser pré-natais [5, 6, 73]. O atraso de crescimento pós-natal e as deformidades esqueléticas surgem na primeira infância, com atraso dos marcos motores (pôr-se de pé, marcha), marcha bamboleante, postura agachada, articulações aumentadas com restrição óssea da mobilidade e hiperlaxidez ligamentar, genu varum, clinodactilia, dedos curtos em baqueta e escoliose de gravidade variável [5, 6, 74]. A altura adulta varia entre 105 e 130 cm e ficou muito abaixo do percentil 3 em todos os doentes da série de Saito, exceto nos portadores de T410R [6, 18]. A maioria dos 24 doentes dessa série foi submetida a cirurgia ortopédica [18]. O registo do ensaio do National Institutes of Health (NIH) acrescenta fraturas frequentes, dor óssea, cirurgias múltiplas e mobilidade reduzida com auxiliares de marcha [22].

Metabolismo mineral e rim

A hipercalcemia com PTH normal-baixa ou suprimida, a hipofosfatemia ligeira e a hipercalciúria são o traço bioquímico; a fosfatase alcalina, a osteocalcina e a hidroxiprolina e o AMPc urinários estão elevados [5, 6]. Saito e colaboradores descreveram a evolução com a idade em 24 doentes: o cálcio pós-natal era normal na maioria, elevava-se entre os 0,15 e os 10 anos (11,8 ± 1,37 mg/dL) e tendia a normalizar no adulto (10,0 ± 1,03 mg/dL); o fosfato médio ficava no limite inferior do normal para a idade; a razão cálcio/creatinina urinária (mg/mg) permanecia elevada em todas as idades (0,80 ± 0,40 nas crianças; 0,28 ± 0,19 nos adultos) [18]. A maioria tinha nefrocalcinose e 2 tinham doença renal crónica (DRC) avançada; está descrita doença renal terminal com necessidade de substituição da função renal [5, 18]. Nem todos os doentes têm hipercalcemia: numa família com H223R, os dois filhos tinham hipercalcemia evidente e PTH suprimida, mas a mãe, de 38 anos, nunca teve hipercalcemia documentada e só foi diagnosticada depois dos filhos [74]. Um cálcio sérico normal no adulto não exclui o diagnóstico [5, 18].

Crânio, face, dentes e via aérea

O fenótipo craniofacial inclui escafocefalia, fronte e arcadas supraorbitárias proeminentes, fendas palpebrais oblíquas para baixo, hipertelorismo, telecanto, ponte nasal larga, hipo ou hiperplasia maxilar, orelhas de implantação baixa e retrognatia; nos mais velhos há hiperostose frontonasal e esclerose da base do crânio [5, 6]. No estudo do NIH de 6 doentes, a craniossinostose sagital estava presente em 5, um deles com reconstrução craniana por pansinostose na infância; a tomografia computorizada (TC) mostrava lesões expansivas bilaterais simétricas sobretudo nos ossos derivados da crista neural, obliteração dos seios perinasais em 5 de 6 e estreitamento bilateral do segmento labiríntico do canal do nervo facial em 5 de 6, com paralisia facial progressiva num doente [19]. A tomografia por emissão de positrões com [18F]-fluoreto de sódio mostrou captação aumentada na base do crânio e nos ossos gnáticos em todos [19]. Os achados dentários são palato plano e pouco profundo, erupção atrasada com dentes retidos ou inclusos, apinhamento, má oclusão, extrações múltiplas e, por vezes, hipoplasia do esmalte [5, 19]. A estenose da via aérea superior com deslocamento anterior do osso hioide estava presente em todos os doentes do NIH, com apneia obstrutiva do sono em 2 [19].

Audição e visão

A hipoacusia pode ser de condução (alterações dos ossículos, rigidez da membrana timpânica, sobrelotação do epitímpano), neurossensorial (estreitamento do canal auditivo interno) ou mista, e pode progredir; no NIH era subclínica ou ligeira, sobretudo de condução, em 4 de 5 doentes testados [5, 19]. O estreitamento do canal ótico causa compressão do nervo ótico e neuropatia ótica progressiva [5]. Na série oftalmológica do NIH, a acuidade era boa em 5 de 6; um doente tinha atrofia ótica avançada, com adelgaçamento da camada de fibras nervosas da retina na tomografia de coerência ótica (OCT), estreitamento bilateral dos canais óticos, defeitos centrais do campo visual e visão cromática anómala; outro tinha palidez temporal subtil; e a espessura do complexo de células ganglionares estava reduzida em 4 de 6, o que traduz atrofia ótica subclínica [75]. Os achados foram mais frequentes e mais marcados com a idade, sem glaucoma nem miopia elevada [75].

Tensão arterial

A tensão arterial elevada é frequente e pode surgir já na lactância, com causa desconhecida; está descrita hipertensão grave infantil [5, 76]. A inteligência é normal, e não há dados sobre a longevidade [5, 6].

3.3. Hipoplasia cartilagem-cabelo

Crescimento e período perinatal

A baixa estatura da CHH começa antes do nascimento. Na coorte finlandesa de 35 crianças nascidas entre 2000 e 2023, a ecografia pré-natal mostrou crescimento anómalo em 26 de 30 (87%), sobretudo úmeros e fémures curtos e tórax pequeno, com a maioria dos achados no segundo trimestre; o comprimento mediano ao nascer de termo foi de 44,5 cm nos rapazes e 44,0 cm nas raparigas, com Z-score mediano ajustado de −3,9 e valores abaixo de −2,0 em 84% [17]. A revisão de 2025 indica um comprimento ao nascer de −2,9 DP nos rapazes e −3,0 DP nas raparigas, com 70% dos finlandeses e 64% de uma coorte etnicamente heterogénea nascidos curtos, mas nenhum dos 9 doentes japoneses com dados [11]. O livro de Smith indica baixa estatura evidente no período neonatal em 76% e até ao ano de idade em 98% [77]. O défice progride sobretudo no primeiro ano e na puberdade, com surto pubertário diminuído ou ausente; a altura adulta mediana é de 131 cm nos homens e 122–123 cm nas mulheres, num intervalo de 104 a 151 cm, existindo doentes com estatura normal [8, 11, 77]. A obesidade no adulto é frequente [77].

Sistema musculoesquelético

Na coorte finlandesa, a extensão incompleta dos cotovelos (92%) coexistia com laxidez ligamentar (95%), sobretudo nas mãos e nos pés; havia hiperlordose lombar em 85%, deformidade torácica em 68%, varo dos membros inferiores em 63% e escoliose em 21% [11]. Numa série de 135 doentes norte-americanos, cerca de 43% necessitaram de realinhamento cirúrgico dos membros inferiores [11]. A laxidez dos ligamentos laterais dos joelhos contribui para o varo [8].

Cabelo, pele e mucosas

O cabelo é fino, escasso, claro e frágil, com haste de diâmetro reduzido e sem o núcleo pigmentado central; sobrancelhas, pestanas e pelos corporais são também afetados, cerca de 15% têm alopecia completa e 7–25% têm cabelo normal [8, 11, 77]. Num estudo de 23 doentes finlandeses havia mais lesões da mucosa oral e bolsas periodontais profundas [11].

Imunodeficiência e infeções

A imunodeficiência é combinada, de grau variável e por vezes progressiva. A imunidade celular in vitro está comprometida na maioria (88%), mas só 35–65% têm infeções aumentadas, sobretudo na lactância e na infância [8, 9]. Na coorte prospetiva finlandesa de 80 doentes seguidos de 1985–1991 a 2016, 57% não tiveram sintomas de imunodeficiência, 19% tiveram imunodeficiência humoral sintomática e 24% imunodeficiência combinada, 6 deles com início na idade adulta; a imunodeficiência progrediu clinicamente em 22% [78]. A suscetibilidade pode surgir nos primeiros meses ou só na terceira década [9]. Em 32 crianças finlandesas seguidas durante uma mediana de 8,2 anos, nenhuma tinha imunodeficiência combinada grave (SCID) clássica, mas 14 tiveram infeções respiratórias ou graves; as células T naïve diminuídas e a proliferação linfocitária anómala foram os parâmetros mais preditivos, todos os doentes com círculos de excisão do recetor de células T (TREC) ausentes tiveram infeções graves e as infeções oportunistas ocorreram só nos que tinham linfopenia de nível SCID [79].

O espetro infecioso inclui varicela grave, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, Aspergillus e citomegalovírus, hepatite por adenovírus e bocavírus, infeções virais disseminadas, meningite por Haemophilus influenzae apesar de vacinação, gastroenterite crónica por norovírus, meningoencefalite enteroviral letal, verrugas refratárias e granulomas cutâneos por vírus da rubéola vacinal [8, 11]. A varicela fatal da descrição Amish de 1965 não se repetiu nas séries posteriores, nas quais a varicela foi na maioria não complicada; na Finlândia registaram-se pelo menos 7 hospitalizações por varicela, 2 por pneumonia variceliana [8, 11]. As respostas a vacinas proteicas e a vacinas virais vivas são em geral normais, mas 7 de 8 doentes avaliados tinham défice de anticorpos específicos contra polissacáridos, um marcador de imunodeficiência clínica mais grave [11]. No laboratório, a linfopenia está presente em 36–83% dos doentes não transplantados, com redução de todas as subpopulações exceto as células NK, a neutropenia em cerca de 27% e a hipogamaglobulinemia é rara [9, 11].

Pulmão

As bronquiectasias, por vezes com relevância e progressão reduzidas, surgem em 29–52% dos doentes [8]. Em 15 doentes sintomáticos estavam presentes em 8 (53%), e numa coorte não selecionada de 34 adultos e adolescentes em 10 (29%) na TC de alta resolução, sem hipogamaglobulinemia e com défice de anticorpos específicos em vários; a ressonância magnética (RM) pulmonar teve boa correlação com a TC, e em 14 doentes reavaliados por RM após 6,8 anos as pontuações mantiveram-se estáveis ou melhoraram [11, 80, 81]. A doença pulmonar progressiva é uma das principais causas de morte no adulto, e a reposição de imunoglobulina é muitas vezes insuficiente para a travar [11].

Autoimunidade e granulomas

A doença autoimune afetou 11% de 104 doentes finlandeses, contra 5% na população geral; a anemia hemolítica autoimune é a mais comum, seguida de trombocitopenia e artrite idiopática juvenil, e foram descritos casos isolados de neutropenia, doença celíaca, doença da tiroide, neuropatia motora multifocal, narcolepsia, psoríase e colite ulcerosa [11]. Os autoanticorpos sem sintomas são frequentes (18% dos adultos) [11]. As lesões granulomatosas cutâneas e viscerais surgem sobretudo na imunodeficiência grave, por vezes com vírus da rubéola vacinal [11, 82].

Anemia

A anemia macrocítica resulta de eritropoiese deficiente. Na coorte finlandesa, a hemoglobina estava baixa em 73% das crianças e a macrocitose em 47%, ambas ausentes nos adultos, com reticulócitos, ferro, vitamina B12 e folato normais [11]. A anemia ligeira resolve-se espontaneamente na infância na maioria [8]. A anemia grave (hemoglobina <30 g/L ou transfusões repetidas) surgiu, em 11 de 12 doentes, nos primeiros 4 meses, com hipoplasia eritroide medular em todos os biopsados; as três mortes por pneumonia ou sépsis da coorte ocorreram em lactentes com anemia profunda [11]. A anemia dependente de transfusões foi descrita em 6% (7 de 114) nos relatos antigos e em 31% (10 de 32) dos nascidos nos anos 2000 [11, 83]. O curso é variável, com resolução espontânea ou remissões até 5 anos seguidas de recidiva [11].

Aparelho digestivo

A doença de Hirschsprung, de segmento curto ou cólica total, afetou 7–10% dos doentes nas séries do século XX e 25% (8 de 32) dos nascidos nos anos 2000, o que sugere subdiagnóstico de casos fatais precoces nas séries antigas [8, 9, 11]. Historicamente associou-se a défice de crescimento mais grave, alopecia total e anemia grave, e 5 de 13 casos históricos morreram, 4 de septicemia associada a enterocolite; o livro de Smith indica mortalidade pós-operatória até 38% [11, 77]. Na coorte recente não houve associação com o comprimento ao nascer ou com a anemia, e as complicações infeciosas foram menores [11]. A diarreia prolongada ou recorrente afetou 31% de 104 doentes, com gastrite crónica, úlcera péptica, atrofia vilositária e, em alguns, enteropatia com necessidade de nutrição parentérica; a má absorção pós-infecciosa dos primeiros 2 anos pode simular doença celíaca [8, 11].

Neoplasias

A incidência de neoplasias está aumentada. Em 1999, em 122 doentes finlandeses, a razão de incidência padronizada (SIR) foi de 6,9 para todas as neoplasias e de 90 para o linfoma não Hodgkin, sem aumento em irmãos e pais; a atualização de 2008 deu SIR de 33 para o carcinoma basocelular e de 130 para o linfoma não Hodgkin entre os 15 e os 29 anos [11, 84]. No seguimento de 39 anos, 14 de 123 doentes desenvolveram neoplasias, 9 dos 14 entre os 15 e os 44 anos, com probabilidade de Kaplan-Meier de 41% aos 65 anos (excluindo o carcinoma basocelular); 9 morreram, com mediana de 3 meses após o diagnóstico, e nem a variante nem a gravidade prévia da imunodeficiência previram o risco [8, 84]. No conjunto de 160 doentes dos registos nacionais finlandeses (1953–2016) houve 16 linfomas, com idade mediana de 26,4 anos, sobretudo em estádio avançado; o linfoma B difuso de grandes células foi o mais comum (38%), 11 de 16 (69%) morreram de linfoma, e os sobreviventes foram quase todos diagnosticados em consultas de rotina ou por sintomas ligeiros inespecíficos [85]. Três destes doentes não tinham sinais prévios de imunodeficiência, e 8 de 15 doentes com cancro não cutâneo da coorte prospetiva também não [78, 85]. Estão descritos carcinomas da tiroide, da laringe, das cordas vocais, das vias biliares e do lábio, leucemia, linfoma de Hodgkin (incluindo formas positivas para o vírus Epstein-Barr), plasmocitoma e mielodisplasia; o carcinoma basocelular surge apenas em áreas fotoexpostas [11, 86, 87].

Puberdade, fertilidade e saúde reprodutiva

Os rapazes têm testículos menores do que o esperado e espermograma anómalo (concentração, mobilidade ou morfologia) em todos os 11 estudados, com testosterona, inibina B e gonadotrofinas normais [8, 11]. Nas raparigas está descrito hipogonadismo hipo ou normogonadotrófico sem puberdade espontânea, e o vírus do papiloma humano (HPV) foi detetado em amostras cervicais de 8 de 18 mulheres (44%), com atipia em 3; não está descrita redução da fertilidade feminina [8, 11]. Há casos de hipoparatiroidismo autoimune [77].

Mortalidade

A coorte prospetiva registou 20 óbitos, com razão de mortalidade padronizada (SMR) de 7,0 (intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 4,3–11), por neoplasia (SMR 10) e doença pulmonar (SMR 46) [78]. Os fatores associados a mortalidade foram comprimento ao nascer abaixo de −4 DP, sintomas de imunodeficiência combinada, doença de Hirschsprung, pneumonia no primeiro ano ou recorrente no adulto e autoimunidade no adulto (secção 11.1) [78].

3.4. Displasia metafisária sem hipotricose e formas ligeiras

A MDWH apresenta-se com o fenótipo esquelético da CHH, cabelo normal e ausência inicial de anemia, de manifestações intestinais e de imunodeficiência [8, 48]. Na coorte finlandesa de 80 doentes seguidos durante mais de 30 anos, 10 tinham apenas achados esqueléticos na idade pré-escolar; 8 desses 10 desenvolveram neoplasia ou imunodeficiência clinicamente significativa, com a primeira manifestação extraesquelética em idade escolar ou aos 20, 43 e 50 anos, e 2 morreram durante quimioterapia [50]. A proliferação linfocitária estava alterada em 4 deles antes dos sintomas, e um doente externo à coorte, com cabelo normal, teve agranulocitose grave aos 18 anos e foi transplantado [50]. Por esta razão, a MDWH é hoje gerida como CHH [11, 50]. As formas japonesas descritas em 2024 são ainda mais ligeiras: em comparação com os doentes finlandeses, nenhum tinha comprimento ao nascer abaixo de −2 DP (contra 70%), 84% tinham displasia metafisária (contra 100%) e 26% hipoplasia do cabelo (contra 88%) [51]. Numa série turca, 3 doentes com variantes bialélicas tinham CHH típica sem imunodeficiência nem infeções recorrentes, um deles com anemia congénita resistente [57].

3.5. Displasias anauxéticas

A ANXD1 é a forma mais grave do espetro RMRP, com menos de 10 doentes descritos: baixa estatura extrema de membros curtos de início pré-natal, tórax em barril, hiperlordose e cifoescoliose, luxação das ancas, subluxação atlantoaxial com compressão medular cervical (fatal em alguns), hipoplasia do andar médio da face, macroglossia, hipodontia e défice intelectual ligeiro, traços que não pertencem à CHH [8, 11, 14]. A altura final fica abaixo de 85 cm; o doente mais alto media 83 cm aos 19 anos [8, 11]. A imunologia foi estudada num caso, normal aos 11 anos, e pneumonias recorrentes letais num doente foram atribuídas à deformidade torácica [11]. A ANXD2 (POP1) tem fenótipo esquelético semelhante, com altura adulta inferior a 1 m, hipodontia, hipoplasia do andar médio e défice intelectual ligeiro, e proliferação reduzida das células mononucleares periféricas sem sintomas de imunodeficiência [8, 26, 27]. A ANXD3 (NEPRO) foi descrita na secção 2.8 [28, 29].

3.6. História natural e doença tratada

Os dados de crescimento e de complicações ortopédicas das três entidades descrevem doentes sem tratamento modificador, porque nenhum existe. Na CHH, as séries de mortalidade e de neoplasias provêm sobretudo de doentes não transplantados; o TCPH normaliza a imunidade e a anemia mas não o esqueleto, e as coortes recentes com rastreio neonatal e transplante precoce nos Estados Unidos não são diretamente comparáveis com as coortes finlandesas históricas (secção 7.3) [11, 23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal e neonatal

Na CHH, a ecografia obstétrica mostra encurtamento dos úmeros e fémures e tórax pequeno em quase nove em cada dez fetos, sobretudo no segundo trimestre, mas o diagnóstico genético pré-natal só foi feito em 18% (6 de 34) da coorte finlandesa recente; a mediana da idade ao diagnóstico pós-natal foi de 1 mês [17]. Os achados ecográficos sobrepõem-se aos de outras displasias, incluindo as letais, e a revisão portuguesa de Portela Carvalho e colaboradores propõe uma abordagem pré-natal estruturada com aconselhamento genético atempado [88]. No período neonatal, membros curtos, metáfises alargadas, perónios longos e angulação anterior do esterno devem levantar a suspeita [8, 77]. Na JMC, suturas largas, olhos proeminentes, estenose das coanas, micrognatia e palato ogival podem estar presentes ao nascer, e as alterações radiológicas tipo raquitismo podem ser pré-natais [6, 73]. A SMCD não tem expressão pré-natal clínica habitual, embora um fémur curto tenha sido notado às 38 semanas no caso brasileiro da secção 10.2 [1, 56].

4.2. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido a estas displasias. O rastreio neonatal de SCID pela quantificação de TREC identifica alguns recém-nascidos com CHH antes de qualquer sinal esquelético [8, 11]. Nos Estados Unidos, 8 doentes com rastreio anómalo, todos homozigóticos para n.72A>G, tinham TREC diminuídos (4) ou ausentes (4); a anemia transfusional e a doença de Hirschsprung ocorreram só com TREC ausentes, e todos estavam vivos com mediana de 19 meses, 2 deles transplantados [11]. Na Finlândia, onde o rastreio existe desde 2019, alguns recém-nascidos com CHH tiveram TREC reduzidos mas não ausentes, outros TREC normais, e os TREC podem passar de normais a indetetáveis; só os TREC ausentes se associaram a infeções oportunistas [11]. O programa alemão identificou 77 doentes com erros inatos da imunidade sindrómicos entre 2019 e 2024, sobretudo com deleção 22q11.2; o número de casos de CHH não consta do resumo consultado [89]. Um TREC normal não exclui a CHH.

4.3. Lactente e criança pequena

4.4. Sinais de alerta e de urgência

Na CHH, a varicela, a pneumonia, a febre com linfopenia ou neutropenia e a diarreia com má progressão ponderal exigem avaliação imediata, porque a imunodeficiência é imprevisível e a varicela pode ser grave [8, 11]. A anemia profunda nos primeiros 4 meses é a forma de apresentação das anemias graves e associou-se a mortalidade por sépsis [11]. No adolescente e no adulto, uma anemia grave nova, adenopatias, hepatomegalia, esplenomegalia ou sintomas ligeiros inespecíficos devem fazer procurar linfoma, porque o diagnóstico em estádio avançado explica grande parte da mortalidade [8, 85]. Na ANXD1, a dor cervical, os sinais de mielopatia ou a manipulação cervical na anestesia são situações de risco por subluxação atlantoaxial [8]. Na JMC, a perda visual, a alteração dos campos visuais, a paralisia facial, a hipoacusia nova, a deformidade craniana progressiva por craniossinostose, o ronco com apneias, a hipertensão arterial e a nefrolitíase são sinais de alerta [5, 19, 75]. Na SMCD, a dor articular persistente, a progressão do varo e a limitação funcional são os motivos de referenciação ortopédica [1].

4.5. Atraso diagnóstico

O diagnóstico destas displasias é frequentemente tardio. No caso grego publicado em 2026, as alterações diagnósticas já estavam presentes nas radiografias dos 2 anos, mas o teste genético só foi feito aos 12 anos, depois de provas de estimulação da hormona de crescimento, serologia da doença celíaca, cariótipo e RM hipofisária [69]. As alterações metafisárias da CHH podem não estar presentes antes dos 2 anos, e uma radiografia normal nessa idade não exclui o diagnóstico [9, 11]. Na SMCD, muitos doentes recebem primeiro o diagnóstico de raquitismo carencial [1]. Na JMC, a ausência de hipercalcemia num progenitor afetado atrasa o reconhecimento da forma familiar [74].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Nenhuma das três entidades tem critérios diagnósticos formais ou de consenso [1, 5, 8]. A SMCD estabelece-se pelos achados clínicos e radiográficos característicos e/ou por uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica do COL10A1 [1]. A JMC é muito sugerida pela associação de baixa estatura de membros curtos, alargamento metafisário e hipercalcemia com PTH baixa, e confirma-se pela variante ativadora do PTH1R [5]. O espetro CHH-AD estabelece-se pelos achados clínicos e radiográficos e, quando estes são inconclusivos, pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas do RMRP [8]. A revisão de 2025 assinala a falta de um teste funcional específico da deficiência de RMRP (a proliferação celular não é sensível nem específica) e propõe a criação de um sistema de pontuação diagnóstico [11].

5.2. Radiologia

Fontes: [1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 19, 37, 57, 77]. A coxa vara distingue a SMCD das outras displasias metafisárias e do raquitismo, em que as metáfises femorais distais são mais afetadas e a coxa vara é rara [1]. Na JMC, a evolução radiológica é característica: no lactente predominam a desmineralização, as erosões subperiósteas e as alterações raquitiformes; na infância as metáfises tornam-se muito alargadas e fragmentadas; no adulto, os ossos tubulares ficam curtos e mal alinhados, com extremidades bulbosas e esclerose da base do crânio [6]. A TC craniana mostra lesões ósseas expansivas bilaterais da base do crânio e dos ossos faciais, obliteração dos seios e irregularidade das articulações atlanto-occipital e temporomandibulares [5, 19]. Na CHH, a braquidactilia com epífises cónicas é visível numa simples radiografia da mão para idade óssea [69]. Depois do encerramento das fises, a metáfise da CHH pode manter-se anómala ou normalizar [11].

5.3. Bioquímica

Fontes: [1, 5, 6, 18]. Na CHH, a bioquímica mineral não faz parte das alterações descritas; no caso grego da secção 10.1, cálcio, fosfato e PTH eram normais [69]. Na JMC estão também aumentados os marcadores de remodelação óssea (fosfatase alcalina óssea, osteocalcina, telopéptido N do colagénio tipo I) [5]. Na hipofosfatemia ligada ao X, o FGF23 elevado mantém a 1,25(OH)2D baixa ou normal, ao contrário da JMC [5].

5.4. Avaliação imunológica e hematológica na suspeita de CHH

A avaliação inicial proposta pelo GeneReviews e pela revisão de 2025 inclui imunoglobulinas IgG, IgA e IgM e subclasses de IgG; imunofenotipagem linfocitária (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56), subpopulações T naïve e de memória, TREC e repertório T; proliferação linfocitária à fito-hemaglutinina (PHA) e ao anti-CD3; títulos de anticorpos pós-vacinais, incluindo contra polissacáridos; e hemograma com contagem diferencial [8, 11, 67]. As células T naïve diminuídas, a proliferação anómala e os TREC ausentes são os marcadores associados a infeções graves [79]. A linfopenia está presente em 36–83% dos doentes, as células B de memória com mudança de classe estão diminuídas em 67% e as células B CD21low CD38low aumentadas em todos os estudados; a hipogamaglobulinemia é rara [11]. A expressão do RMRP por transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) é possível, mas é enviesada pela linfopenia e não está demonstrada como específica [11].

5.5. Testes genéticos e respetivos limites

Os valores de 100% referem-se à proporção das variantes patogénicas descritas que o método deteta, não à sensibilidade clínica: um doente com fenótipo típico e sequenciação negativa pode ter uma variante num elemento regulador não analisado, um mosaicismo não detetado em sangue, uma variante não reconhecida como patogénica ou outro diagnóstico [1, 5, 8]. A homozigotia aparente para uma variante do RMRP pode ser falsa e corresponder a uma deleção do outro alelo, ou resultar de isodissomia uniparental, o que justifica o estudo dos pais [8]. Na interpretação das variantes do RMRP, nenhum dos quatro critérios fortes de patogenicidade PS1–PS4 das diretrizes ACMG/AMP é aplicável a um gene não codificante, e a classificação apoia-se na segregação, na frequência populacional, na conservação, na estrutura secundária do ARN e nas especificações do ClinGen [8, 11, 69]. Em doentes de ascendência finlandesa ou Amish pode testar-se primeiro a variante n.72A>G [8].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000493.4, NM_000316.3 ou NR_003051.4), a designação HGVS, a zigotia, a classe ACMG/AMP e, para o RMRP, a correspondência com a nomenclatura histórica, porque a mesma variante surge na literatura com três números diferentes (secção 2.6) [10, 11, 61]. Uma VUS isolada, duas VUS bialélicas ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico de CHH; o estudo da segregação e a reavaliação clínica e radiológica são os passos seguintes [8]. Ridanpää e colaboradores encontraram 2 homozigóticos para a variante fundadora do RMRP entre 20 doentes com diagnóstico clínico de SMCD sem variante do COL10A1; quando a SMCD não é confirmada e a história familiar é compatível com herança recessiva, o RMRP deve ser estudado [90].

5.6. Algoritmo

1. Criança com baixa estatura de membros curtos e alterações metafisárias: inventário radiológico (bacia e membros inferiores em carga, joelhos, mãos, coluna em perfil, crânio), cálcio, fosfato, PTH, 25-hidroxivitamina D, 1,25(OH)2D, fosfatase alcalina e cálcio/creatinina urinária [1, 5, 35].
2. Bioquímica de raquitismo: seguir o algoritmo do raquitismo. Hipercalcemia ou cálcio normal-alto com PTH baixa e hipercalciúria: sequenciar o PTH1R [5].
3. Bioquímica normal com coxa vara, epífises femorais capitais grandes e herança dominante ou caso isolado: sequenciar o COL10A1 ou um painel [1].
4. Bioquímica normal com baixa estatura de início pré-natal, mãos curtas com epífises cónicas, cabelo fino, infeções, anemia ou doença de Hirschsprung, ou herança recessiva: hemograma, avaliação imunológica e sequenciação do RMRP com promotor [8, 11].
5. Sequenciação dirigida negativa ou fenótipo sobreposto: painel alargado de displasias esqueléticas ou genoma, confirmando que o RMRP está coberto; considerar POP1, NEPRO, MMP13, MMP9, LBR, genes da síndrome de Shwachman-Diamond e RUNX2 [1, 8, 57].
6. Variante identificada: teste dos pais (segregação, deteção de casos de novo ou de portadores), aconselhamento genético e estudo de irmãos em risco na CHH [1, 5, 8].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis nas três entidades [1, 5, 8, 35]. Na ausência de variantes conhecidas, a ecografia fetal às 16–18 semanas pode permitir o diagnóstico pré-natal da CHH; nas formas ligeiras de displasia, a ecografia é muitas vezes normal [8, 35]. Ye e colaboradores desenvolveram, numa família chinesa com SMCD, um método de diagnóstico pré-natal não invasivo por sequenciação de alta profundidade de ADN fetal livre no plasma materno; a variante foi detetada no feto e confirmada por amniocentese, mas a validação limita-se a um caso [62].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Condrodisplasia de Schmid perante o raquitismo e outras displasias metafisárias

O diferencial mais frequente da SMCD é o raquitismo carencial, que partilha a idade de início e o genu varum. A bioquímica normal e a coxa vara apontam para a SMCD; no raquitismo, a coxa vara está habitualmente ausente e as metáfises femorais distais são as mais afetadas [1]. No raquitismo hipofosfatémico familiar há submineralização e a bioquímica estabelece o diagnóstico [2]. A anadisplasia metafisária causa um défice estatural de 1–2 DP, com lesões que surgem nos primeiros meses e regridem até cerca dos 6 anos, e deve ser procurada ativamente porque o prognóstico é bom; a distinção da SMCD pode exigir teste molecular, e a altura final é mais reduzida na SMCD [92]. Na displasia de Spahr, o fraying metafisário é fino e «em dentes de pente», mais grosseiro na SMCD, e o rádio distal, que pode estar afetado no lactente com SMCD, é habitualmente poupado; o padrão de herança ajuda quando há vários afetados [93]. A JMC distingue-se pelas lesões muito mais graves e pela hipercalcemia, a hipocondroplasia pelos pedículos curtos e pela ausência de coxa vara, e a hipofosfatasia pela fosfatase alcalina baixa [2]. A platispondilia ligeira ocasional da SMCD pode obrigar a análise molecular para a distinguir das displasias espondilometafisárias [2].

6.3. Espetro cartilagem-cabelo perante a síndrome de Shwachman-Diamond e as imunodeficiências sindrómicas

A síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) é a segunda causa de insuficiência pancreática hereditária, depois da fibrose quística, e associa insuficiência pancreática exócrina com substituição lipomatosa, neutropenia intermitente ou persistente, outras citopenias e predisposição a mielodisplasia e leucemia mieloide aguda [30, 33, 91]. A condrodisplasia metafisária, descrita em 1967, está presente em todas as crianças afetadas segundo Levin e colaboradores, embora o atlas de Spranger refira alterações radiológicas em cerca de metade [33, 91]. As lesões metafisárias são em geral mais ligeiras que na CHH e na SMCD, com maior expressão nos fémures proximais e nas costelas, e no lactente as costelas curtas podem simular uma distrofia torácica asfixiante [1, 30, 91]. A CHH distingue-se pelo cabelo fino, pela hiperextensibilidade articular, pela linfopenia com défice imune celular e pela ausência de insuficiência pancreática e de granulocitopenia [91]. A ausência de um dos três componentes (má absorção, alterações metafisárias, neutropenia) não exclui a SDS [91]. O consenso de diagnóstico e tratamento da SDS de 2011, as recomendações do grupo de trabalho da European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) de 2022 para o TCPH, as diretrizes europeias de 2025 para as neutropenias crónicas e as recomendações de 2024 da American Association for Cancer Research (AACR) para a vigilância da predisposição a neoplasias hematológicas são as referências de gestão [34, 95–97].

A deficiência de EXTL3 combina uma displasia de início precoce, com platispondilia marcada, e imunodeficiência grave que pode chegar à síndrome de Omenn, com pele ictiosiforme, má progressão ponderal e septicemia; na CHH as alterações esqueléticas do lactente são menos marcadas e as vertebrais habitualmente ausentes [9, 94]. A displasia imuno-óssea de Schimke tem baixa estatura de tronco curto, ao contrário dos membros curtos da CHH, glomerulopatia e fácies característica; as formas ligeiras com infeções recorrentes podem ser confundidas com CHH [8]. A sobreposição entre CHH e síndrome de Omenn está descrita com variantes do RMRP [8, 70]. Uma coorte turca mostrou que variantes bialélicas do LBR podem produzir achados ectodérmicos semelhantes aos da CHH [57]. No lactente com cabelo escasso ou alopecia, o diferencial inclui a deficiência múltipla de carboxilases (deficiências de holocarboxilase sintetase e de biotinidase), a carência de biotina, a displasia ectodérmica hipo-hidrótica, a tricorrexe nodosa da acidúria argininossuccínica e as anomalias do recetor da vitamina D [98].

6.4. Condrodisplasia de Jansen perante o hiperparatiroidismo, o raquitismo e a hipofosfatasia

No lactente, a desmineralização, as erosões subperiósteas e a hipercalcemia da JMC lembram o hiperparatiroidismo infantil, mas a PTH está baixa ou suprimida, e as lesões metafisárias raquitiformes, a neoformação subperióstica excessiva e as alterações cranianas são invulgares no hiperparatiroidismo; o desaparecimento progressivo das erosões com formação metafisária cada vez mais desorganizada é próprio da JMC [6]. O raquitismo não tem o envolvimento distinto dos metacarpos e falanges, nem esclerose craniana nem hipercalcemia; a hipofosfatasia infantil não tem erosão cortical, tem metáfises com «mordeduras» líticas em vez de bulbosas e fosfatase alcalina baixa, ao passo que na JMC está elevada [6]. Perante uma criança com hipercalcemia, PTH suprimida e displasia metafisária, o diagnóstico mais provável é a JMC, e a ausência de hipercalcemia não a exclui [5, 74].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e estado das recomendações

Não existe nenhum medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a SMCD, a JMC ou o espetro CHH-AD [8, 20, 22]. Também não foram encontradas diretrizes de prática clínica de sociedades científicas ou de redes europeias para estas doenças; os três capítulos do GeneReviews baseiam as recomendações na experiência dos autores, e a gestão da CHH apoia-se em revisões de peritos, sobretudo a de Vakkilainen e colaboradores de 2020 sobre a imunodeficiência e a revisão abrangente de 2025 [1, 5, 8, 11, 99]. O seguimento é multidisciplinar, com ortopedia, reabilitação, endocrinologia, otorrinolaringologia, fisioterapia, terapia ocupacional e psicologia nas displasias esqueléticas em geral, e com imunologia, hematologia, pneumologia e oncologia na CHH [8, 35]. A vitamina D, prescrita por erro diagnóstico de raquitismo, está contraindicada nas condrodisplasias metafisárias [2, 93]. A hormona de crescimento pode acelerar o crescimento a curto prazo, mas sem benefício a longo prazo na maioria das displasias esqueléticas [35]. Nenhuma dose de fármaco fora de indicação (aciclovir, imunoglobulina, bifosfonatos, antibióticos profiláticos, carbamazepina ou sirolímus) consta das fontes consultadas para estas doenças, e o texto não as indica; nesses casos aplicam-se os protocolos institucionais e os resumos das características do medicamento.

7.2. Condrodisplasia metafisária de Schmid

Avaliação inicial

A avaliação inicial proposta pelo GeneReviews inclui a avaliação do crescimento (com nutricionista se necessário), o inventário radiológico completo com coluna em perfil para lordose e escoliose, a consulta de ortopedia idealmente com experiência em displasias, a avaliação funcional e da dor nas atividades da vida diária com fisioterapia e terapia ocupacional, a avaliação psicossocial com adaptações e o aconselhamento genético [1]. As adaptações escolares incluem acesso a degraus, interruptores baixos, sanitários acessíveis, mesas baixas e apoio para os pés, e a criança tem de conseguir evacuar o edifício autonomamente; no adulto incluem extensores de pedais e adaptação do posto de trabalho [1].

Tratamento ortopédico

O atlas de Spranger recomenda adiar as osteotomias de correção do genu varum até ao encerramento das fises, podendo combiná-las com alongamento ósseo [2]. Na série de Al Kaissi e colaboradores, 8 de 12 crianças tinham marcha bamboleante por coxa vara e 3 foram submetidas a hemiepifisiodese para o genu varum [100]. Na série turca de 2026, 2 de 7 doentes fizeram hemiepifisiodese [12]; no caso brasileiro da secção 10.2 foi feita osteotomia tibial bilateral aos 4 anos [56]. O Smith reserva as medidas ortopédicas para deformidades invulgares e, em geral, para depois do fim do crescimento [37]. Estas posições não são contraditórias: o crescimento guiado atua durante o crescimento, enquanto as osteotomias corretivas se fazem preferencialmente depois do encerramento das fises.

Hormona de crescimento

A hormona de crescimento recombinante não foi avaliada na SMCD e foi considerada contraindicada no caso brasileiro, sem fundamentação detalhada [1, 56]. Um relato de 10 anos de seguimento de SMCD com défice parcial de hormona de crescimento existe apenas como pré-publicação não revista por pares [101].

Apoio psicossocial

A atenção ao humor, ao afeto e aos fatores de stress psicossociais deve fazer parte de cada consulta, com acesso a psicólogo e a recursos de apoio [1].

Carbamazepina: fundamento e estado

A carbamazepina, autorizada como antiepilético, estimula a autofagia e a degradação proteassomal e foi reposicionada como candidata para doenças por retenção de proteínas estruturais mal enroladas [1, 54]. Em células humanas, reduziu o stress do RE induzido por quatro formas mutantes de colagénio X; no ratinho Col10a1 p.N617K reduziu a expansão da zona hipertrófica, atenuou a expressão de Bip e Atf4, aumentou o crescimento ósseo e reduziu a displasia [54]. No ratinho p.Y632X reduziu o stress do RE na placa de crescimento, restaurou a arquitetura, aumentou o crescimento ósseo e corrigiu a distorção da anca em 2 semanas, o que sugere eficácia tanto nas formas missense como nas formas por codão de terminação prematuro [55]. O GeneReviews atribui o modelo murino a um artigo de 2010 sobre a deficiência de alfa-1-antitripsina; a referência correta é Mullan e colaboradores, 2017 [1, 54]. A carbamazepina recebeu designação de medicamento órfão na UE para a SMCD (EU/3/16/1746), com parecer positivo do Comité dos Medicamentos Órfãos de 13 de setembro de 2016 e decisão de 14 de outubro de 2016, quando só existiam estudos em modelos experimentais; a designação órfã não é uma autorização de introdução no mercado [20]. O ensaio MCDS-Therapy, de fase I/IIa, concluiu-se em maio de 2024 sem resultados publicados (secção 7.5) [21]. O uso clínico na SMCD é, por isso, experimental e fora de indicação.

7.3. Condrodisplasia metafisária de Jansen

Avaliação inicial

O GeneReviews, elaborado por investigadores do NIH, propõe na avaliação inicial a consulta de ortopedia e de medicina física e reabilitação, radiografias para planear cirurgias, a avaliação do crescimento com perímetro cefálico, TC craniana se houver craniossinostose ou cirurgia maxilofacial ou neurocirúrgica prevista, exame dentário com radiografias, otorrinolaringologia com audiograma e timpanograma, oftalmologia com campos visuais, OCT e RM das órbitas quando indicada, endocrinologia com cálcio e fósforo séricos e calciúria de 24 horas, ecografia renal e das vias urinárias, pesquisa de sinais de insuficiência respiratória com avaliação da via aérea antes de anestesia e polissonografia, medição da tensão arterial e aconselhamento genético [5].

Esqueleto, crânio e dentes

O tratamento das manifestações esqueléticas inclui fisioterapia, compensação da dismetria com calçado, ajudas técnicas para a mobilidade, cirurgia de alinhamento e de mobilidade, dieta equilibrada e atividade física de baixo impacto, como a natação [5]. As deformidades graves dos membros e a escoliose são tratadas pela ortopedia e podem exigir fixação cirúrgica; a craniossinostose pode exigir expansão da abóbada craniana, e a má oclusão tratamento ortodôntico [5]. Os investigadores do NIH recomendam monitorização estreita da audição, das compressões nervosas cranianas, da craniossinostose, da má oclusão e da via aérea [19]. Os desportos de contacto e as atividades de alto risco devem provavelmente ser evitados quando o envolvimento esquelético é significativo [5].

Hipercalcemia, hipercalciúria e rim

A ingestão abundante de líquidos é a medida de base para reduzir a hipercalcemia, a hipercalciúria, a nefrolitíase e a nefrocalcinose [5]. O GeneReviews admite considerar bifosfonatos na hipercalcemia grave, com intervalos de administração determinados pelos sintomas e pela calcemia, e pede que se ponderem os efeitos a longo prazo no esqueleto em crescimento e noutros órgãos, como os olhos; não indica fármaco nem dose, e o uso é fora de indicação [5]. O cinacalcet provavelmente não tem benefício, porque o defeito se situa a jusante do recetor sensor do cálcio [5]. Os critérios de exclusão do ensaio do NIH, que exigem suspensão de bifosfonatos durante 6 meses, de denosumab durante 3 meses e de tiazidas durante 4 semanas, mostram que estes fármacos são usados nesta população, mas não constituem recomendação [22].

Tensão arterial, via aérea, audição e visão

Na tensão arterial elevada, o GeneReviews recomenda vigiar a ingestão de sódio e considerar fármacos da via do recetor da angiotensina, sem indicar fármaco nem dose [5]. A via aérea é seguida pela pneumologia, com broncodilatadores de alívio se indicado e pressão positiva contínua (CPAP) na apneia obstrutiva do sono [5]. A hipoacusia e os défices visuais são tratados pela otorrinolaringologia e pela oftalmologia; os investigadores do NIH recomendam exame oftalmológico regular com visão cromática, OCT com medição do complexo de células ganglionares como biomarcador de progressão, campos visuais e imagem orbitária e craniofacial [5, 75].

Gravidez

As mulheres com JMC podem conceber e ter filhos, mas com possível aumento da morbimortalidade perinatal [5]. As recomendações de boas práticas de Savarirayan e colaboradores para a avaliação pré-natal e o parto em displasias esqueléticas aplicam-se, o risco de parto pré-termo está aumentado em mulheres com displasia esquelética e baixa estatura, e o envolvimento da grelha costal e da coluna pode causar problemas respiratórios na gravidez e no parto [5, 102]. Não se sabe se a doença se agrava durante a gravidez [5].

Agonista inverso do recetor (PTH-IA)

O péptido [Leu11,dTrp12,Trp23,Tyr36]-PTHrP(7-36)NH2, designado PTH-IA, é um agonista inverso de 30 aminoácidos que desloca o equilíbrio do recetor mutante para o estado inativo e reduz a sinalização AMPc basal; em células reduziu o AMPc basal dos cinco recetores mutantes [5, 18]. No ratinho transgénico com H223R nos osteoblastos, a administração duas vezes por dia durante 2 semanas reduziu a massa trabecular excessiva, a fibrose medular e os marcadores de remodelação, como prova de conceito pré-clínica [103]. Um péptido agonista inverso otimizado normalizou, após injeção aguda, o cálcio e a PTH no ratinho T410R, e um inibidor com esqueleto peptídico modificado, de ação prolongada, mostrou agonismo inverso sobre o H223R in vitro e in vivo [63, 104]. O primeiro ensaio em humanos, de fase 1/2, está em recrutamento desde 27 de maio de 2026 (secção 7.5) [22]. Foi publicado em 2026 um método para detetar anticorpos contra o PTH-IA em plasma humano, desenvolvido para esse programa [105].

7.4. Espetro hipoplasia cartilagem-cabelo – displasia anauxética

Avaliação inicial

A avaliação inicial inclui o inventário esquelético completo (na ANXD1 com coluna cervical para anomalias e risco de subluxação atlantoaxial), a ortopedia, a avaliação imunológica descrita na secção 5.4, a consulta de imunologia se os testes forem anómalos ou houver infeções recorrentes (para definir o programa vacinal e a profilaxia da varicela), a pneumologia, o hemograma com contagem diferencial e consulta de hematologia se anómalo, a gastroenterologia se houver sinais de megacólon, a avaliação do desenvolvimento na ANXD1 e o aconselhamento genético [8, 67]. Loid e colaboradores, com a participação de O. Mäkitie, propõem a avaliação imunológica ao diagnóstico, a avaliação clínica anual das infeções e o rastreio anual de neoplasia com avaliação clínica, análises e ecografia abdominal [69].

Imunodeficiência e infeções

As infeções tratam-se de acordo com o agente, o local e a gravidade [8]. Na varicela, o GeneReviews recomenda aciclovir intravenoso em dose elevada, iniciado de imediato, e o atlas de Spranger recomenda aciclovir na varicela e no herpes zóster; alguns doentes recebem imunoglobulina após a exposição ou antivírico precoce [8, 9, 11]. As fontes não indicam a dose. A antibioterapia profilática deve ser considerada se houver infeções recorrentes, neutropenia ou linfopenia grave, e a imunoglobulina intravenosa se as imunoglobulinas ou as subclasses de IgG forem baixas ou as respostas vacinais inadequadas [8]. A reposição de imunoglobulina é muitas vezes insuficiente para travar a doença pulmonar [11]. As bronquiectasias são tratadas com fisioterapia respiratória e pela pneumologia [8]. Nos granulomas, os anticorpos anti-fator de necrose tumoral α (anti-TNF-α) foram usados com sucesso, mas está descrita leucoencefalopatia multifocal progressiva fatal pelo vírus JC sob anti-TNF-α; o TCPH fez desaparecer os granulomas em 2 de 3 doentes transplantados [8, 11, 82].

Vacinas

As vacinas inativadas de rotina são seguras e devem ser administradas [8]. Para as vacinas vivas, as fontes divergem em grau. O atlas de Spranger contraindica-as se a imunidade celular in vitro estiver comprometida, o GeneReviews pede ponderação cuidadosa quando a função imunológica é anómala e exclusão na CHH com SCID, e a revisão de 2025 considera a CHH uma imunodeficiência combinada com contraindicação de vacinas vivas, admitindo que a vacinação pode ser segura e eficaz em doentes ligeiros selecionados [8, 9, 11]. Na Finlândia, 86 de 90 doentes (96%) receberam pelo menos uma vacina viva, incluindo varíola, poliomielite oral e febre amarela, sem complicações documentadas; a vacina contra o sarampo, a papeira e a rubéola foi dada a 40 de 104 doentes e a vacina contra o vírus varicela-zóster (VZV) a 10, sem eventos graves, e a seropositividade para sarampo, papeira e rubéola foi de 96%, 75% e 91% numa mediana de 24 anos após a vacinação [11, 106]. Em contrapartida, estão descritos uma poliomielite paralítica vacinal letal num lactente com CHH e granulomas pelo vírus da rubéola vacinal, um deles numa criança vacinada antes da avaliação imunológica [11]. No ensaio de fase 4 com vacina VZV viva (Varilrix®, 0,5 mL por via subcutânea, segunda dose se não houvesse resposta, segundo o protocolo), que excluiu doentes com CD4 abaixo de 15% ou de 200/mm³, sinais de imunodeficiência grave ou reposição de imunoglobulina, os 5 participantes tiveram resposta celular; um adulto teve exantema e tumefação do joelho às 3 semanas, resolvidos [106, 107]. A consequência prática é avaliar a imunidade antes de qualquer vacina viva e decidir caso a caso com a imunologia.

Transplante de células progenitoras hematopoéticas

O TCPH é a única terapêutica curativa da imunodeficiência e da anemia grave: normaliza o número e a função dos linfócitos T, resolve a autoimunidade e permite crescimento de recuperação, atribuído à redução das infeções, mas não corrige a displasia esquelética [8, 11, 23]. As indicações usadas incluem a imunodeficiência combinada clinicamente evidente, a decisão preventiva após TREC anómalos no rastreio neonatal, a anemia grave sem imunodeficiência e a agranulocitose [11]. O inquérito europeu recomenda considerar o TCPH na CHH com imunodeficiência ou autoimunidade grave antes de surgirem infeções graves, lesão de órgão ou neoplasia, se houver dador compatível [23]. O benefício nos doentes pouco sintomáticos é debatido, porque várias crianças com linfopenia de nível SCID mantiveram-se bem durante décadas sem intervenção [11, 99]. O TCPH é mais frequente e mais precoce nos Estados Unidos, em associação com o rastreio neonatal [11].

O GeneReviews resume a sobrevivência global em 63% com dador não aparentado e até 80% com irmão compatível [8]. As séries são pequenas, retrospetivas e de épocas e condicionamentos diferentes, e não permitem comparação direta.

Anemia

A anemia grave por eritropoiese deprimida trata-se com transfusões de concentrado eritrocitário e quelação de ferro se as transfusões forem repetidas; a quelação foi bem tolerada [8]. Os corticoides foram eficazes em alguns doentes, mas os dados são insuficientes para os recomendar, pela imunossupressão e pelo défice de crescimento [8, 11]. A hormona de crescimento, os androgénios e a eritropoietina foram ineficazes [11]. O sirolímus, um inibidor de mTOR, restaurou a eritropoiese e controlou a desregulação imune numa criança, com recidiva ao suspender e nova resolução ao retomar; o uso é fora de indicação e baseia-se num caso, sem dose nas fontes [8, 11].

Neoplasias

Não há recomendações específicas para o tratamento das neoplasias na CHH. O linfoma não Hodgkin tem muitas vezes mau prognóstico com protocolos citotóxicos convencionais [8, 84]. Os linfomas B difusos de grandes células associados ao vírus Epstein-Barr foram tratados com rituximab seguido de TCPH [11]. Em dois irmãos com linfoma de Hodgkin clássico recidivante ou refratário, o resgate com gemcitabina e vinorelbina, radioterapia e consolidação com brentuximab vedotina, sem TCPH, conseguiu remissão completa aos 30 meses; trata-se de um relato de caso, não generalizável [86]. A fotoproteção deve ser reforçada, porque o carcinoma basocelular surge só em áreas fotoexpostas [11].

Aparelho digestivo, puberdade e crescimento

A doença de Hirschsprung e a má absorção tratam-se pelos métodos habituais, com avaliação nutricional no intestino curto [8]. A puberdade atrasada exige indução hormonal; as mulheres devem ter avaliação ginecológica regular pelo risco de HPV [8, 11]. A hormona de crescimento recombinante não tem benefício sustentado na CHH e não é recomendada; em 8 doentes de relatos de caso foi ineficaz ou só temporariamente eficaz, e um doente sem défice passou de −4,2 DP aos 3 anos para −2,6 DP aos 6 anos [8, 11]. Pode beneficiar quem tem défice documentado de hormona de crescimento, mas o risco de neoplasia deve ser considerado [11, 69].

Esqueleto e anestesia

As osteotomias corretivas no fim da infância ou na adolescência tratam o varo excessivo, e a baixa densidade óssea pode complicar a cirurgia ortopédica [8]. Na ANXD1, as vértebras cervicais malformadas podem exigir artrodese na lactância, e a cifoescoliose que compromete a função pulmonar deve ser corrigida ou prevenida [8]. Qualquer anestesia geral exige cuidado com a coluna cervical se houver anomalia ou instabilidade [8].

Gravidez

Numa coorte retrospetiva de 42 gravidezes em 14 mulheres com CHH, 25 (60%) chegaram ao termo, sem complicações com internamento, e todos os partos foram por cesariana, por desproporção cefalopélvica ou cesariana anterior; houve dificuldades com a anestesia epidural e com a extração fetal [11, 108]. Como o crescimento fetal não está em geral comprometido, a cesariana programada deve ser considerada nas gravidezes de termo [8]. Quando o feto tem CHH, a apresentação pélvica ou anómala foi de 30% e 37% dos recém-nascidos precisaram de suporte respiratório (secção 8.4) [17].

Apoio ao desenvolvimento

Na ANXD1, com défice intelectual ligeiro em alguns doentes, é necessário apoio educativo e do desenvolvimento [8].

7.5. Estado regulamentar e ensaios clínicos

Estado regulamentar comparado

Não há medicamentos com nome comercial próprio para estas doenças em Portugal ou no Brasil, e a informação do INFARMED e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não se aplica a nenhum produto específico.

Ensaios clínicos

Os dois ensaios terapêuticos são abertos, de braço único e com populações muito pequenas, o que é inevitável em doenças com dezenas a centenas de doentes no mundo. O desfecho de eficácia do MCDS-Therapy compara a velocidade de crescimento sob tratamento com o período de observação do mesmo doente; numa doença em que a velocidade de crescimento varia com a idade e em que as alterações radiológicas melhoram espontaneamente a partir dos 3 anos, este desenho exige cautela na interpretação [21, 37]. No ensaio do PTH-IA, os desfechos secundários incluem a dose ótima definida pela subida da PTH para 30–40 pg/mL quando a basal é ≤20 pg/mL, o cálcio corrigido, a excreção fracionada de cálcio, o AMPc nefrogénico, o fosfato e a 1,25(OH)2D; os exploratórios incluem marcadores ósseos, captação de [18F]-fluoreto de sódio, nefrocalcinose ecográfica, tomografia computorizada quantitativa periférica de alta resolução, função física, dor e qualidade de vida [22]. Os critérios de exclusão incluem gravidez e lactação, 25-hidroxivitamina D ≤20 ng/mL, taxa de filtração glomerular estimada ≤45 mL/min/1,73 m², transaminases mais de 2 vezes acima do limite superior, anemia e paratiroidectomia total [22]. Não foram encontrados ensaios negativos, suspensos ou retirados nestas doenças; a pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou outros ensaios terapêuticos para a SMCD nem ensaios de terapia génica do RMRP, o que não prova a sua inexistência [11, 22]. A revisão de 2025 considera a terapia génica uma estratégia atrativa para a CHH, porque bastaria corrigir um nucleótido num alelo, mas não refere estudos em curso [11].

Novidades dos últimos 12 meses

7.6. Agentes e situações a evitar

Nas condrodisplasias metafisárias, a vitamina D administrada por suspeita de raquitismo está contraindicada e não corrige a deformidade [2]. Na SMCD e na JMC devem evitar-se o exercício de alto impacto e, na JMC com envolvimento esquelético significativo, os desportos de contacto, e deve evitar-se a obesidade [1, 5]. Na JMC, o cinacalcet não tem racional, e os bifosfonatos exigem ponderação dos efeitos a longo prazo no esqueleto em crescimento [5]. Na CHH, as vacinas vivas exigem avaliação imunológica prévia e não se administram na CHH com SCID; os anti-TNF-α têm risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva; os corticoides prolongados comprometem o crescimento e a imunidade; e a hormona de crescimento deve ser evitada fora do défice documentado [8, 11]. O linfoma não Hodgkin na CHH tem muitas vezes mau prognóstico com os protocolos citotóxicos convencionais [8, 84]. Os critérios de exclusão do MCDS-Therapy recordam os riscos da carbamazepina, incluindo a pesquisa do alelo HLA-B*15:02 em pessoas de origem chinesa Han, tailandesa ou de outras origens asiáticas, pelo risco de reações cutâneas graves [21].

7.7. Perioperatório, anestesia e transição

A via aérea da JMC (estenose da via aérea superior, hioide anteriorizado, apneia obstrutiva) e a coluna cervical da ANXD1 exigem avaliação anestésica prévia [5, 8, 19]. Na CHH, a cirurgia de Hirschsprung teve historicamente mortalidade elevada por enterocolite e septicemia, e o doente transplantado com Hirschsprung da série americana morreu no pós-transplante [11, 77]. A transição para a medicina de adultos é crítica na CHH, porque as neoplasias se concentram entre os 15 e os 44 anos, a doença pulmonar progride no adulto e a imunodeficiência pode ter início tardio, e também na JMC, em que a hipercalciúria persiste depois da normalização da calcemia [18, 78, 84]. Na SMCD, a transição centra-se na dor articular, no peso e na adaptação profissional [1].

7.8. Síntese das recomendações e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Condrodisplasia metafisária de Schmid

A SMCD é autossómica dominante. Entre 45% e 57% dos probandos herdaram a variante de um progenitor, que quase sempre tem sinais, por vezes só ligeiros, e 43–55% são casos isolados por variante de novo [1]. Os pais de um probando aparentemente isolado devem ser examinados, com medição das proporções corporais, radiografias (há portadores assintomáticos só com alterações radiográficas) e teste molecular dirigido [1, 56]. Uma história familiar aparentemente negativa pode resultar de não reconhecimento da doença, de penetrância reduzida em casos raros ou de sinais radiográficos ligeiros [1].

A última linha altera o aconselhamento dos casos aparentemente de novo: antes de assumir um risco de recorrência próximo de 1%, é necessário confirmar a zigotia no probando e o estado dos pais [12].

8.2. Condrodisplasia metafisária de Jansen

A JMC é autossómica dominante e a maioria dos casos resulta de variante de novo; alguns doentes herdam a variante de um progenitor com sinais esqueléticos [5, 74]. Como o progenitor afetado pode nunca ter tido hipercalcemia nem diagnóstico, os pais devem ser examinados; o teste parental não é obrigatório na ausência de sinais [5, 74]. O mosaicismo gonadal não foi descrito na JMC, mas um progenitor com mosaicismo somático e gonadal pode ser ligeiramente afetado [5]. O risco para os irmãos é de 50% se um progenitor for portador, de cerca de 1% se a variante não for detetada nos leucócitos parentais e baixo mas aumentado se os pais forem clinicamente não afetados e não testados; o risco para a descendência é de 50% [5, 110]. O ensaio do PTH-IA exige contraceção altamente eficaz [22].

8.3. Espetro hipoplasia cartilagem-cabelo – displasia anauxética

O espetro é autossómico recessivo. Os pais são presumivelmente heterozigóticos e o teste parental é recomendado; se só um for portador, com parentalidade confirmada, a outra variante pode ser de novo no probando ou resultar de mosaicismo pós-zigótico num progenitor, e a homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção não detetada (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental [8]. Os irmãos de um probando têm 25% de risco de serem afetados, 50% de serem portadores assintomáticos e 25% de não serem afetados nem portadores, com variabilidade intrafamiliar [8]. Os filhos de um afetado são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for portador ou afetado, e os tios do probando têm 50% de risco de serem portadores [8]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não têm risco aumentado de cancro [8, 11].

O teste de portador do parceiro deve ser considerado, sobretudo se for da mesma origem: a frequência de portadores é de 1:10 nos Amish segundo o GeneReviews e de 1:19 segundo a revisão de 2025, e de 1:76 na Finlândia [8, 11]. A identificação precoce dos irmãos em risco tem valor clínico (infeções, vacinas vivas, neoplasias); devem ser testados se tiverem sinais, sobretudo baixa estatura, por teste molecular se as variantes familiares forem conhecidas ou por radiografias e estudo do RMRP se não forem; os indivíduos completamente assintomáticos não precisam de ser testados, segundo o GeneReviews [8]. Esta última posição deve ser ponderada à luz da MDWH, em que manifestações graves surgiram décadas depois de um fenótipo só esquelético, e da ausência de achados esqueléticos em alguns doentes com imunodeficiência [8, 50]. Recomenda-se guardar ADN quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [8]. Nas POP1 e NEPRO, a herança é também recessiva, com os mesmos riscos [27, 28].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e parto

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis nas três entidades, e o aconselhamento deve idealmente preceder a gravidez e incluir os jovens adultos afetados [1, 5, 8]. Na CHH, a ecografia às 16–18 semanas pode permitir o diagnóstico na ausência de variantes conhecidas [8]. Um caso familiar português mostra os dois caminhos: um casal saudável, não consanguíneo, com dois filhos com CHH confirmada por duas variantes patogénicas do RMRP, viu na ecografia de rotina de uma terceira gravidez sinais de feto afetado; o casal recusou o diagnóstico invasivo e o diagnóstico foi confirmado no sangue do cordão [109]. Na SMCD, o método não invasivo por ADN fetal livre foi validado num único caso [62].

Quando o feto tem CHH, a coorte finlandesa mostrou 82% de partos de termo e 18% de pré-termo (30+4 a 36+4 semanas), 46% de partos vaginais, apresentação pélvica ou anómala em 30% (contra 3–4% na população geral) como motivo de 56% das cesarianas, e necessidade de suporte respiratório pós-natal em 37% [17]. Quando a mãe tem CHH, os partos foram todos por cesariana (secção 7.4) [11, 108]. As recomendações de boas práticas para a avaliação pré-natal e o parto de grávidas com displasia esquelética aplicam-se às mães com JMC [5, 102].

8.5. Aconselhamento de menores e conteúdos do aconselhamento

O teste de irmãos menores na CHH justifica-se pelo benefício clínico imediato (vacinas, vigilância de infeções e de neoplasias), e o mesmo se aplica à JMC pela vigilância renal, auditiva e visual [5, 8]. Na SMCD, o teste de crianças com sinais clínicos é diagnóstico; o teste preditivo de crianças assintomáticas tem menor justificação clínica, dado que a doença não tem complicações extraesqueléticas [1]. O aconselhamento deve incluir a variabilidade intrafamiliar, o risco de fenótipos graves por dupla heterozigotia quando ambos os parceiros têm displasia, as consequências de cada opção reprodutiva e o contacto com associações de doentes [1, 8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

Uma contagem de casos publicados não é uma prevalência, e a ausência de casos numa região não demonstra que a doença aí não exista. As estimativas da SMCD e da JMC dependem do reconhecimento clínico e do acesso a testes, e são provavelmente inferiores à realidade [1].

9.2. Populações fundadoras e geografia da CHH

A CHH tem frequência elevada em duas populações fundadoras. Nos Amish da Velha Ordem, a variante n.72A>G está presente em 100% dos doentes e a frequência de portadores é de 1:10 ou 1:19 consoante a fonte [8, 11]. Na Finlândia, a mesma variante representa 92% dos alelos dos doentes (94% dos casos na coorte perinatal recente) e a frequência de portadores é de 1:76; a variante terá chegado há cerca de 4000 anos e pertence à chamada herança de doença finlandesa [11, 17, 45]. Fora destas populações, a n.72A>G representa 48% dos alelos em doentes da Europa, das Américas do Norte e do Sul, do Próximo Oriente e da Austrália, o que reflete um fundador único antigo [45]. No Japão a variante não foi encontrada em 13 doentes publicados, há dois fundadores próprios e o fenótipo é mais ligeiro [11, 51]. As frequências de imunodeficiência, neoplasia e mortalidade descritas na secção 3 provêm sobretudo da coorte finlandesa, maioritariamente homozigótica para n.72A>G, e não podem ser transpostas sem cautela para populações com outros genótipos.

9.3. Estados Unidos e Europa

Nos Estados Unidos, além da comunidade Amish, uma série de 135 doentes descreveu as necessidades de cirurgia de realinhamento, e o rastreio neonatal de SCID identificou doentes com CHH homozigóticos para n.72A>G [11]. Na Europa, o registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID) contribuiu com 11 doentes para um registo internacional de 74 (com 16 do registo norte-americano USIDNET e 47 do Registo Finlandês de Displasias Esqueléticas), no qual 8% morreram [11]. A série europeia de TCPH reuniu 16 doentes de vários países [23]. Na Alemanha, o rastreio neonatal por TREC desde 2019 identificou doentes com erros inatos da imunidade sindrómicos [89]. Para a SMCD, as coortes publicadas são canadiana (10 doentes), turca (17 com COL10A1 em 24), chinesas e de outras origens; a principal série de história natural da JMC reuniu 24 doentes [18, 57, 58, 71].

9.4. Portugal e Brasil

No Brasil, Gomes e colaboradores demonstraram em 2024 um efeito fundador da variante n.197C>T (histórica «195C>T»), num estudo de 32 doentes com CHH em que a ancestralidade média era europeia em 58%, africana em 24% e nativa americana em 18%; o haplótipo comum sugere um evento único de provável origem europeia [68]. Foi também publicado um caso brasileiro de SMCD, descrito na secção 10.2 [56]. Em Portugal, foram publicadas em 2026 uma revisão narrativa do diagnóstico pré-natal da CHH e um caso familiar de três irmãos com as mesmas variantes do RMRP [88, 109]. As fontes consultadas não fornecem dados de prevalência portugueses ou brasileiros para nenhuma das três entidades.

9.5. Populações especiais

As mulheres com CHH e com JMC têm gravidezes de risco obstétrico e anestésico (secções 7.3 e 7.4) [5, 108]. Os doentes com CHH transplantados mantêm a displasia esquelética e a baixa estatura [23]. Os adultos com CHH sem sintomas imunológicos mantêm risco de imunodeficiência de início tardio e de neoplasia [50, 78]. Os adultos com JMC podem ter cálcio normal e continuar com hipercalciúria e risco renal [18].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A ERN BOND (Rede Europeia de Referência para as doenças ósseas raras) é a rede de referência para as três displasias e permite identificar centros e peritos; a ERN RITA (imunodeficiências, doenças autoinflamatórias e autoimunes raras) é pertinente para a imunodeficiência da CHH [24, 25, 69]. Em Portugal existe a ANDO Portugal, Associação Nacional de Displasias Ósseas [112]. Nos Estados Unidos, a Little People of America apoia pessoas com baixa estatura de origem esquelética, e a Jansen's Foundation, fundada em 2017 por uma pessoa com JMC, financia investigação [113, 114]. O GeneReviews refere ainda a associação finlandesa Lyhytkasvuiset – Kortväxta ry, o registo da ESID, o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles e, no Reino Unido e na Australásia, as associações Little People UK e Short Statured People of Australasia [1, 8]. Para a SDS existe a Shwachman-Diamond Syndrome Alliance [115].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hipoplasia cartilagem-cabelo com diagnóstico tardio (Grécia, 2026)

Loid e colaboradores descreveram em 2026 o primeiro caso grego publicado de CHH [69]. A doente, filha de pais saudáveis não consanguíneos (mãe com 172 cm, pai com 187 cm) e com três irmãos saudáveis, nasceu às 38 semanas por cesariana com 50 cm (percentil 50–75) e 3150 g (percentil 25–50). Aos 2,3 anos media 77,5 cm (abaixo do percentil 3) e pesava 11,05 kg (percentil 10–25), com perímetro cefálico de 48,5 cm, braços curtos e braquidactilia. A função tiroideia, as provas de estimulação da hormona de crescimento, a serologia da doença celíaca, o cariótipo e a RM hipofisária foram normais. As radiografias dessa idade mostravam alterações ligeiras das metáfises proximais dos úmeros, dos fémures e dos joelhos, luxações múltiplas unilaterais do cotovelo e genu varum bilateral; o cabelo era fino e sedoso [69].

Aos 8 e aos 11 anos, as radiografias mostravam metáfises largas e irregulares, sobretudo nos joelhos e nos punhos, com as ancas menos afetadas, alterações metafisárias nos metacarpos e nas falanges, epífises cónicas, encurtamento das falanges e encerramento prematuro das fises distais, com coluna e crânio normais [69]. Aos 11,9 anos media 127,8 cm (−3,0 DP), pesava 37 kg (índice de massa corporal de 22,7 kg/m², acima do percentil 95), tinha envergadura de 138 cm e altura sentada de 57,7% da altura, estádio de Tanner P3/M2 sem menarca e idade óssea de 13 anos; a absorciometria de dupla energia era normal, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 era de 386,5 ng/mL, o cálcio de 10 mg/dL, o fosfato de 4,6 mg/dL, a PTH de 28,9 pg/mL e a 25-hidroxivitamina D de 20 ng/mL, e não havia história de infeções [69].

Aos 12 anos, a sequenciação dirigida do RMRP identificou duas variantes em heterozigotia composta, NR_003051.3:n.97_98dup na região transcrita e uma duplicação do promotor descrita pelos autores como n.-25_-12dup (NC_000009.12:g.35658032_35658045dup), cada uma herdada de um dos pais [61, 69]. As imunoglobulinas e as subclasses de IgG (IgG 1010 mg/dL), o hemograma e a imunofenotipagem eram normais e as respostas ao sarampo, à rubéola e à papeira adequadas, mas a IgG contra o VZV era negativa apesar de duas doses de vacina e o anti-HBs era negativo [69]. Não foi instituído tratamento específico; a família recebeu aconselhamento genético e a doente ficou em vigilância [69]. A revisão retrospetiva mostrou que os traços diagnósticos já estavam presentes nas radiografias dos 2 anos e que o atraso diagnóstico levou a investigações endócrinas desnecessárias [69].

As figuras do artigo foram consultadas pelas legendas: a figura 1 mostra as curvas de crescimento (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13122024/figure/luag102-F1/); a figura 2 mostra os joelhos aos 8 anos com alargamento e irregularidade metafisários, as mãos aos 11 anos com metacarpos e falanges curtos e epífises cónicas, os pés curtos e largos e a anca com irregularidade muito ligeira (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13122024/figure/luag102-F2/); a figura 3 mostra o heredograma e a posição das variantes (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13122024/figure/luag102-F3/) [69].

O caso ilustra quatro pontos do artigo. A CHH pode apresentar-se com comprimento normal ao nascer, cabelo pouco alterado e imunidade laboratorial normal, sobretudo com variantes do promotor, que se associam às formas com crescimento menos comprometido (secção 2.7) [11]. A radiografia da mão e dos joelhos é o exame que orienta o diagnóstico (secção 5.2) [69]. O teste deve incluir o promotor, que não seria analisado num exoma convencional (secção 5.5) [11]. A ausência de resposta à vacina contra o VZV é um dado a considerar na decisão sobre exposições e vacinas, e a vigilância de neoplasias aplica-se também aos doentes sem imunodeficiência clínica, como mostram os casos de MDWH com manifestações tardias (secção 3.4) [50].

10.2. Condrodisplasia metafisária de Schmid orientada pela radiologia (Brasil, 2020)

De França e colaboradores descreveram um rapaz observado aos 2 anos na Universidade Federal de São Paulo, filho único de casal não consanguíneo [56]. A mãe tinha hipotiroidismo tratado; a ecografia às 38 semanas mostrou fémur curto, e o parto foi vaginal às 39 semanas, com índice de Apgar de 9/10, peso de 3150 g, comprimento de 48 cm (percentil 10–25) e perímetro cefálico de 34 cm. Tinha hipospádias distal, corrigido aos 20 meses. As pernas arqueadas foram notadas aos 10 meses e agravaram-se. Ao exame, com 13 kg e 81 cm (abaixo do percentil 3), tinha baixa estatura desproporcionada rizomélica, diástase ligeira dos retos, ausência de dismorfias e desenvolvimento normal [56]. O hemograma, os eletrólitos, a função tiroideia e paratiroideia, a 25-hidroxivitamina D, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 e a sua proteína de ligação 3, a idade óssea, o cariótipo, o ecocardiograma, a ecografia abdominal e o mapeamento retiniano eram normais [56].

As radiografias mostravam hiperlordose lombar ligeira, sacro horizontalizado, coxa vara, membros curtos rizomélicos, encurvamento femoral e tibial bilateral, metáfises alargadas generalizadas, úmero alargado, falanges médias curtas e largas e densidade óssea reduzida [56]. A sequenciação de Sanger do COL10A1 identificou a variante heterozigótica nova NM_000493.4:c.1900del p.(Asp634IlefsTer43), no domínio NC1, classificada como patogénica pelos critérios ACMG/AMP; a notação do transcrito foi publicada com uma gralha («NM_00493.4») e a variante foi confirmada no VariantValidator [56, 61]. O doente foi submetido a osteotomia tibial bilateral aos 4 anos, a hormona de crescimento foi considerada contraindicada e o desenvolvimento manteve-se normal, com persistência da baixa estatura [56].

As legendas das figuras foram consultadas: a figura 1 mostra a bacia e os membros inferiores com fémures e tíbias arqueados, epífises femorais capitais grandes, colos femorais curtos, fises largas, metáfises em bico mediais e ossificação metafisária desorganizada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7553887/figure/fig0001/); a figura 2 mostra os membros superiores com metáfises umerais desorganizadas, ossos tubulares curtos e largos e irregularidades ligeiras do rádio e do cúbito (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7553887/figure/fig0002/) [56].

A osteotomia tibial aos 4 anos difere da prática recomendada pelo GeneReviews e pelo atlas de Spranger, que reservam as osteotomias corretivas para o fim da infância ou a adolescência e preferem o crescimento guiado durante o crescimento, por a deformidade poder recidivar e melhorar espontaneamente (secção 7.2) [1, 2, 100]. Os achados de hipospádias e de hipotiroidismo materno pertencem às associações raras, possivelmente coincidentes, referidas na secção 3.1 [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na SMCD, a esperança de vida e a inteligência são normais; a altura adulta situa-se entre 130 e 160 cm, o genu varum persiste em geral sem comprometer a função articular, e a ausência de lesão epifisária explica a raridade de artrose, embora a dor articular crónica e a obesidade limitem a mobilidade em alguns adultos [1, 2, 37]. As epífises femorais capitais aumentadas normalizam entre os 11 e os 14 anos, e as alterações metafisárias podem melhorar desde os 3 anos [37, 57].

Na JMC, a altura adulta é de 105–130 cm, com deformidades que exigem cirurgias múltiplas; a hipercalcemia tende a normalizar no adulto, mas a hipercalciúria persiste, a maioria desenvolve nefrocalcinose e 2 de 24 doentes tinham DRC avançada [6, 18]. A hipoacusia e a neuropatia ótica progridem com a idade [5, 75]. Não há dados sobre a longevidade [5].

Na CHH, o prognóstico depende da imunodeficiência, da anemia, da doença de Hirschsprung e das neoplasias. A SMR foi de 9,3 em 2001 (120 doentes, 7 mortes relacionadas) e de 7,0 em 2019 (80 doentes, 15 relacionadas), com idade mediana à morte de 41 anos (24 anos nas mortes por infeção, 41 nas neoplasias e 53 na doença pulmonar); a mortalidade de irmãos e pais é igual à da população [11, 78]. No registo internacional de 74 doentes morreram 6 (8%), por infeção na adolescência, linfoma no adulto jovem ou complicações pulmonares pós-TCPH, e as infeções oportunistas, sobretudo o vírus Epstein-Barr não controlado, associaram-se a maior mortalidade [11]. A probabilidade de neoplasia não cutânea aos 65 anos é de 41% e a mortalidade do linfoma de 69% [84, 85]. Na ANXD1, a subluxação atlantoaxial e a deformidade torácica podem ser fatais [8, 11].

Fonte: [11, 78]. Os intervalos de confiança largos refletem o pequeno número de eventos e impedem estimativas individuais precisas.

11.2. Vigilância

Os intervalos de vigilância da JMC e da CHH resultam da experiência dos autores do GeneReviews e de revisões, sem evidência comparativa [5, 8]. O argumento para a vigilância oncológica universal na CHH é que nem a variante, nem a gravidade da imunodeficiência, nem outras manifestações previram as neoplasias, e que os sobreviventes de linfoma foram diagnosticados em vigilância de rotina ou com sintomas ligeiros [84, 85]. Para a SDS, a vigilância hematológica segue as recomendações da AACR de 2024 e do EBMT de 2022 [95, 97].

12. Resumo e Considerações Finais

As condrodisplasias metafisárias de Schmid, de Jansen e o espetro cartilagem-cabelo partilham a localização metafisária da lesão de crescimento, mas têm mecanismos, gravidade e prognóstico distintos. A forma de Schmid, autossómica dominante e causada por variantes do COL10A1 que levam à retenção do colagénio X mal enrolado no retículo endoplasmático dos condrócitos hipertróficos, apresenta-se depois dos 2 anos com baixa estatura de membros curtos, genu varum e coxa vara, bioquímica mineral normal e ausência de manifestações extraesqueléticas; o principal erro é o diagnóstico de raquitismo carencial e a prescrição de vitamina D. O tratamento é ortopédico, com crescimento guiado durante o crescimento e osteotomias depois do encerramento das fises, e a carbamazepina, que reduz o stress do retículo endoplasmático em modelos animais e tem designação órfã europeia desde 2016, foi estudada num ensaio de fase I/IIa com 27 crianças cujos resultados não foram publicados.

A forma de Jansen, ultrarrara, resulta de cinco variantes ativadoras do PTH1R em três resíduos, a mais comum H223R, que tornam o recetor constitutivamente ativo no condrócito, no osso e no rim. A displasia metafisária é grave, a hipercalcemia com PTH suprimida domina a infância e tende a normalizar no adulto, mas a hipercalciúria persiste, a nefrocalcinose é a regra e a esclerose da base do crânio comprime os nervos óticos, faciais e auditivos. A ausência de hipercalcemia num progenitor não exclui a doença. A gestão é sintomática e multidisciplinar, com vigilância anual renal e mineral e vigilância auditiva e visual a cada 1–2 anos, e o agonista inverso PTH-IA entrou em 2026 no primeiro ensaio em humanos.

O espetro cartilagem-cabelo, autossómico recessivo e causado por variantes bialélicas do gene não traduzido RMRP, vai da baixa estatura ligeira até ao nanismo extremo da displasia anauxética, e o gradiente reflete o grau de perda da clivagem do ARN ribossómico (esqueleto) e do ARN mensageiro da ciclina B (cabelo, imunidade, hematopoiese, cancro). A hipoplasia cartilagem-cabelo é um erro inato da imunidade sindrómico, com imunodeficiência combinada variável e por vezes de início adulto, anemia, doença de Hirschsprung, bronquiectasias, autoimunidade e risco elevado de linfoma, que explica uma mortalidade sete a nove vezes superior à da população finlandesa. A displasia metafisária sem hipotricose deixou de ser uma entidade benigna separada e é gerida como hipoplasia cartilagem-cabelo. O teste molecular tem de incluir o promotor e garantir a cobertura de um gene que o exoma pode não captar, e a nomenclatura da variante fundadora (n.72A>G, n.71A>G ou «70A>G») deve ser lida com atenção. O transplante de células progenitoras hematopoéticas cura a imunodeficiência e a anemia grave mas não o esqueleto, e a vigilância oncológica anual aplica-se a todos, porque nenhum marcador prevê as neoplasias. As displasias anauxéticas de tipo 2 (POP1) e 3 (NEPRO) reproduzem o fenótipo esquelético sem imunodeficiência clínica, e a síndrome de Shwachman-Diamond é o diferencial a excluir perante condrodisplasia metafisária com neutropenia e insuficiência pancreática.

Nenhuma das três entidades tem diretrizes formais nem medicamentos aprovados. As decisões sobre vacinas vivas, transplante em doentes pouco sintomáticos, hormona de crescimento e momento da cirurgia continuam a basear-se em séries pequenas e na experiência de grupos de referência, e a orientação para os centros da rede ERN BOND e, na imunodeficiência, da ERN RITA, é o caminho para cuidados coordenados.

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