Displasias com Luxações Articulares Congénitas (Espetro FLNB e Síndrome de Larsen)

Síndrome de Larsen, atelosteogénese tipo 1 (com displasia em bumerangue e displasia de Piepkorn), atelosteogénese tipo 3, sinostose espondilocarpotársica e pé boto relacionados com FLNB; grupo das displasias com luxações articulares múltiplas da Nosologia de 2023 e formas recessivas «Larsen-like»

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo trata uma classe de doenças esqueléticas cuja apresentação comum é a luxação congénita de grandes articulações (anca, joelho, cotovelo, cabeça do rádio) associada a displasia óssea. O núcleo é o espetro do gene FLNB, que codifica a filamina B: variantes monoalélicas de ganho de função causam um contínuo de gravidade decrescente desde a atelosteogénese tipo 1 (AO1, letal perinatal, que inclui a displasia em bumerangue e a displasia de Piepkorn) até à atelosteogénese tipo 3 (AO3), à síndrome de Larsen e ao pé boto aparentemente isolado; a perda de função bialélica causa a síndrome de sinostose espondilocarpotársica (SCT) [1, 2]. Em torno deste núcleo, a Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto de 2023 reúne no grupo 5 («displasias com luxações articulares múltiplas») as doenças da síntese dos glicosaminoglicanos e afins que foram, ao longo de décadas, rotuladas como «síndrome de Larsen recessiva»; a deficiência de CHST3 e a de IMPAD1 pertencem ao grupo 4 (defeitos de sulfatação), mas partilham a mesma apresentação [2, 3]. A síndrome de Larsen é tratada como entidade principal do espetro FLNB. A atelosteogénese relacionada com SLC26A2 (antiga AO2) e a displasia diastrófica, a avaliação pré-natal geral das displasias letais, as formas espondilodisplásicas e musculocontraturais da síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), as doenças congénitas da glicosilação (CDG), as perturbações relacionadas com FLNA, as artrogriposes por MYH3 e a síndrome unha-patela entram no diferencial; aqui ficam apenas os traços que as distinguem. A rede europeia de referência pertinente é a ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases); nas tabelas, DP designa desvio-padrão, NGS sequenciação de nova geração, SED displasia espondiloepifisária, SEMD displasia espondiloepimetafisária e JL laxidez articular (joint laxity), e «BONE» o atlas Bone Dysplasias de Spranger e colaboradores.

0.1. Espetro FLNB

Fontes da tabela 0.1: [1, 2, 4–15].

0.2. Grupo das displasias com luxações articulares múltiplas e formas recessivas afins

Em todas as entidades da tabela 0.2 não existe tratamento específico aprovado, o teste de primeira linha é o painel de displasias esqueléticas com luxações ou o exoma (com análise de variação do número de cópias, CNV), a prevalência Orphanet é inferior a 1/1 000 000 quando registada, e a rede europeia de referência é a ERN BOND. As citobandas de IMPAD1 (8q12.1) e EXOC6B (2p13) provêm das entradas OMIM; as de SLC10A7 e NIN não constam das fontes consultadas. Fontes da tabela 0.2: [2, 3, 16–64].

1. Introdução

1.1. Da descrição de Larsen à desagregação do «Larsen recessivo»

Em 1950, Loren Larsen, Edward Schottstaedt e Frederic Bost descreveram seis doentes com luxações congénitas múltiplas, uma face característica (fronte proeminente, ponte nasal deprimida e achatamento do andar médio da face), pés equinovaros e, ocasionalmente, fenda palatina [65, 66]. Os casos eram esporádicos, e a transmissão autossómica dominante foi reconhecida nas famílias publicadas nas décadas seguintes; Latta e colaboradores, em 1971, caracterizaram a entidade como displasia esquelética, e Steel e Kohl, em 1972, descreveram três irmãos afetados [67, 68]. Ao longo dos anos 1980 e 1990 acumularam-se relatos de uma «síndrome de Larsen autossómica recessiva» (Clayton-Smith e Donnai em 1988, Bonaventure em 1992, Laville em 1994, Yamaguchi em 1996), fenotipicamente heterogénea e pouco semelhante à forma dominante [1]. A genética molecular mostrou que esse rótulo abrangia várias condrodisplasias distintas: a deficiência de CHST3 (2008), a forma da ilha da Reunião por B4GALT7 (2015), as displasias de Desbuquois por CANT1 e por XYLT1, a forma B3GAT3 designada «Larsen-like» (2011) e a forma GZF1 descrita em famílias sauditas (2017) [1, 69–72]. Bicknell e colaboradores, na série de 2007, não encontraram nenhum marcador clínico, radiográfico ou histológico que separasse os relatos supostamente recessivos do fenótipo dominante, e admitiram que parte deles corresponderia a mosaicismo germinativo parental de uma variante FLNB [73]. A entrada OMIM 245600, onde estão reunidos relatos históricos de «Larsen recessivo» (os três irmãos de Steel e Kohl, de 1972, e os dois irmãos de Strisciuglio e colaboradores, de 1983, ambos falecidos por insuficiência cardíaca), tem hoje como base molecular a deficiência de B3GAT3, sem confirmação molecular desses relatos antigos; a família de Bloch e Peck (1965), citada como exemplo de forma recessiva, foi reinterpretada como dominante com mosaicismo germinativo quando uma irmã afetada teve uma filha afetada [4, 30].

1.2. Atelosteogéneses, displasia em bumerangue e displasia de Piepkorn

O termo «atelosteogénese», do grego para ossificação incompleta, foi proposto por Maroteaux, Spranger e Stanescu em 1982 para displasias letais com falta de ossificação de segmentos do esqueleto; Sillence descreveu, no mesmo ano, a «hipoplasia espondilo-úmero-femoral», e a histologia da placa de crescimento, com áreas hipocelulares e condrócitos gigantes multinucleados, deu origem ao sinónimo «condrodisplasia de células gigantes» [74–76]. Stern e colaboradores, em 1990, separaram a atelosteogénese tipo 3, e Schultz e colaboradores, em 1999, documentaram uma mulher com AO3 sobrevivente até à idade adulta que transmitiu a doença ao filho, demonstrando a transmissão dominante [77, 78]. A designação «atelosteogénese tipo 2» passou a referir-se a uma doença geneticamente distinta, causada por SLC26A2 [77, 79]. Kozlowski e colegas, em 1985, deram o nome de displasia em bumerangue à forma letal em que os fémures arqueados lembram um bumerangue; Bicknell e colaboradores, em 2005, encontraram nela variantes FLNB, confirmando que pertence ao espetro das atelosteogéneses [80, 81]. A displasia de Piepkorn (1977), antes considerada idêntica à displasia em bumerangue, foi redefinida por Rehder e colaboradores, em 2018, como o extremo mais grave do espetro FLNB, a partir de três fetos e de uma peça anatómica com 106 anos [80, 82]. O GeneReviews de 2025 e a Nosologia de 2023 incluem a displasia em bumerangue, a displasia de Piepkorn e a displasia espondilo-úmero-femoral na AO1 [1, 2].

1.3. Sinostose espondilocarpotársica

A SCT foi delineada por Jones e colaboradores em 1973 e recebeu o nome atual de Langer, Gorlin, Donnai e colaboradores em 1994, que propuseram herança autossómica recessiva a partir da recorrência em irmãos [14, 83]. Coelho e colaboradores, num estudo brasileiro de 1998, propuseram como critérios a fusão de múltiplos corpos vertebrais cervicais, torácicos ou lombares, a sinostose cárpica e/ou társica, a baixa estatura com escoliose e/ou lordose e a ausência de anomalias costais [84, 85].

1.4. Marco molecular de 2004

Antes da identificação do gene, Vujic e colaboradores (1995) estudaram um clã sueco com 49 presumíveis portadores, 26 dos quais afetados, e localizaram o locus (LAR1) em 3p21.1–p14.1; nenhum dos 26 afetados que tinham recebido cuidados médicos fora corretamente diagnosticado, e Becker e colaboradores (2000) descreveram um pai com Larsen ligeiro não reconhecido, identificado só depois da ecografia de um feto gravemente afetado, possivelmente por mosaicismo [4]. Steiner e colaboradores (2004) localizaram a SCT em 3p14 por homozigotia em quatro famílias, três delas consanguíneas [7]. Krakow, Robertson, Cohn e colaboradores identificaram em 2004 o gene FLNB como causa de quatro doenças: mutações de codão de terminação em homozigotia ou heterozigotia composta na SCT, e mutações missense na síndrome de Larsen dominante e nas atelosteogéneses tipos 1 e 3 [86]. A expressão da filamina B nos condrócitos da placa de crescimento e nos corpos vertebrais em desenvolvimento revelou um papel até então insuspeito desta proteína do citoesqueleto na segmentação vertebral, na formação articular e na ossificação endocondral [86]. Seguiram-se a série clínico-molecular de 20 probandos com Larsen de 2007, a definição dos dois agrupamentos de variantes da AO1 e da AO3 em 2006 e, mais tarde, a associação de variantes FLNB ao pé boto aparentemente isolado (2016 e 2022) e de deleções multiexónicas à SCT (2021) [73, 87–90].

1.5. Classificação em vigor e definições

A Nosologia de 2023 da International Skeletal Dysplasia Society (ISDS), elaborada em colaboração com a ERN BOND e o Orphanet, adotou a nomenclatura diádica «fenótipo, GENE-related», reconheceu 771 doenças associadas a 552 genes em 41 grupos e atribuiu a cada entidade um número «NOS grupo–número» [2]. Três grupos interessam a este artigo. O grupo 6, «filaminas e doenças relacionadas», contém o espetro FLNB (Larsen, AO1, AO3 e SCT), a SCT relacionada com RFLNA, a SCT com contraturas e pterígios relacionada com MYH3, as doenças FLNA (otopalatodigitais, Melnick-Needles, displasia frontometafisária, displasia óssea terminal), a síndrome cardioespondilocarpofacial por MAP3K7 e a síndrome de Frank-ter Haar [2]. O grupo 5, «displasias com luxações articulares múltiplas», é nomeado por um traço clínico, mas contém sobretudo doenças da síntese de glicosaminoglicanos, cuja proximidade fenotípica com os grupos 4 e 6 justifica a posição na classificação [2]. O grupo 4, defeitos de sulfatação, inclui a condrodisplasia com luxações congénitas relacionada com CHST3 (que absorve a síndrome de Larsen recessiva, a disostose úmero-espinal e a displasia espondiloepifisária tipo Omani) e a forma relacionada com IMPAD1 [2, 3]. A displasia pseudodiastrófica deixou de ter linha própria e figura como expressão de B3GAT3, a síndrome de Steel está no grupo 13, a síndrome de Catel-Manzke e a braquidactilia de Temtamy no grupo 19, e as formas GZF1, NIN e FAM20B não constam da tabela [2, 63].

Para efeitos deste artigo, definem-se as entidades do espetro FLNB do seguinte modo. A síndrome de Larsen é a doença autossómica dominante por variante FLNB de ganho de função compatível com sobrevivência, com luxações congénitas de grandes articulações, face característica, falanges distais espatuladas e centros de ossificação supranumerários no carpo e tarso [1, 73]. A AO1 é a forma letal perinatal, com ossificação ausente ou incompleta de múltiplos elementos; a AO3 é a forma semiletal, sem diferença qualitativa face ao Larsen, distinguindo-se pela gravidade, pela ossificação incompleta e pelo úmero afilado distalmente [1, 73]. A SCT é a forma recessiva por perda de função, sem luxações como traço dominante, definida por fusões vertebrais, sinostose do carpo e baixa estatura de tronco curto [1, 14]. Não existem critérios diagnósticos formais validados para nenhuma destas entidades [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FLNB e a filamina B

O gene FLNB localiza-se em 3p14.3 e codifica a filamina B, proteína de ligação cruzada da actina; a sequência de referência usada pelo GeneReviews e pelo ClinVar é NM_001457.4 (proteína NP_001448.2) [1, 91, 92]. A proteína tem um domínio N-terminal de ligação à actina formado por dois domínios de homologia de calponina (CH1 e CH2), seguido de 24 repetições de filamina em forma de bastão, interrompidas por duas regiões «dobradiça» (entre as repetições 15–16 e 23–24) que conferem flexibilidade à molécula [1]. As filaminas organizam a actina em redes tridimensionais, ligam proteínas transmembranares ao citoesqueleto e servem de plataforma a vias de sinalização e de tráfego intracelular [86]. A filamina B é expressa pelas células endoteliais e pelos condrócitos durante o desenvolvimento, incluindo os condrócitos da placa de crescimento e os corpos vertebrais em formação [1, 86]. Interage com as presenilinas 1 e 2 da via Notch, um mecanismo proposto para as anomalias vertebrais, e o ratinho com deficiência de Flnb reproduz o fenótipo de perda de função, com anomalias vertebrais, encurtamento distal dos membros e curvatura da coluna [66, 73]. A hibridização in situ em osso humano mostrou expressão de FLNB em osteoclastos, pré-osteoclastos, células de reversão, osteoblastos e células de revestimento, com pouca expressão nos osteócitos [93].

2.2. Dois mecanismos para dois grupos de doenças

A perda de função bialélica causa a SCT. As variantes são nonsense, frameshift, de splicing ou deleções intragénicas multiexónicas, associadas a ausência da proteína, e o efeito patogénico resulta, pelo menos em parte, da desrepressão da sinalização do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) [1, 14, 90]. Embora a SCT seja descrita como defeito de segmentação, a segmentação vertebral inicial é normal e a fusão resulta de um processo patológico posterior no desenvolvimento [1].

O ganho de função monoalélico causa o espetro dominante. As variantes são missense ou pequenas deleções em grelha, que preservam uma proteína de comprimento completo [1]. Daniel e colaboradores mostraram que as substituições do domínio de ligação à actina formam acumulações citoplasmáticas focais com actina, em grau correlacionado com a gravidade do fenótipo, o que é compatível com um aumento da ligação à actina; as substituições em torno da dobradiça 1 não formam esses focos e atuam provavelmente por desregulação da flexibilidade da molécula [66, 94]. Num modelo condrogénico (células ATDC5), a variante p.(Leu171Arg) da displasia em bumerangue provocou agregação globular da filamina B e mais apoptose, e a variante p.(Gly1586Arg) de uma família com Larsen deu distribuição uniforme e menor migração celular; ambas aumentaram a expressão de Runx2 (dados pré-clínicos in vitro) [95]. A histologia de doentes mostrou cápsulas articulares pobres em colagénio, cartilagem traqueal fina e hipocelular e desorganização das colunas de condrócitos da placa epifisária, o que ajuda a explicar a traqueobroncomalácia e as luxações [73, 80]. Afirmações históricas de que o Larsen seria um defeito do colagénio, ou de que FLNB estaria numa região do «colagénio tipo VII», não têm suporte: FLNB codifica uma proteína do citoesqueleto [86, 96].

2.3. Espetro de variantes e correlação genótipo-fenótipo

As variantes da síndrome de Larsen concentram-se nos exões 2–5 (domínio CH2) e nos exões 25–33 (repetições 13–17), com as repetições 13–17 como localização mais frequente; as da AO3 nos exões 2–5, 13 e 27–33; e as da AO1, em grande maioria, nos exões 2–5, com três casos de displasia de Piepkorn com variantes nos exões 28 e 29 [1, 73, 87]. Na descoberta, a mesma substituição do domínio de ligação à actina (M202V na notação do OMIM) foi encontrada de novo num doente com AO3 e noutro com AO1, e os dois fetos com displasia em bumerangue estudados por Bicknell tinham as substituições p.(Leu171Arg) e p.(Ser235Pro), uma delas comprovadamente de novo [5, 6]. Farrington-Rock e colaboradores descreveram 14 novas variantes missense em 15 doentes com AO1 ou AO3, a maioria nos exões 2–3 e as restantes nos exões 28–29 [87]. A mesma variante pode associar-se a fenótipos de gravidade diferente: c.502G>A p.(Gly168Ser) foi observada na AO1, na AO3 e no Larsen, e c.5071G>A p.(Gly1691Ser), a substituição recorrente mais comum, presente em 6 dos 20 probandos de Bicknell, vai desde a luxação bilateral isolada dos joelhos, com estatura acima do percentil 97 e coluna cervical normal, até à mielopatia cervical e a um fenótipo sobreponível à AO3 [1, 73]. Algumas variantes FLNA e FLNB ocorrem em resíduos exatamente homólogos com a mesma substituição, o que reforça a semelhança entre o Larsen e as doenças otopalatodigitais [73]. Na SCT não há correlação genótipo-fenótipo descrita [1, 14].

A tabela seguinte reúne as variantes citadas no artigo, normalizadas pelo ClinVar (consulta de 28 de outubro de 2026). O VariantValidator confirma NM_001457.4 como transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) de FLNB [97]; nenhuma conversão foi feita manualmente, e as variantes sem registo ClinVar mantêm a notação e o transcrito do artigo [92].

2.4. Mosaicismo, penetrância e expressividade

As variantes germinativas das formas sindrómicas têm penetrância completa e expressividade variável [1]. Na família 5 de Bicknell, 30 indivíduos em três a quatro gerações eram portadores de p.(Glu227Lys) e um deles não tinha luxações de grandes articulações, embora todos os filhos fossem afetados em graus diferentes [73]. No pé boto congénito idiopático associado a FLNB, algumas famílias sugerem penetrância reduzida, e noutras os portadores têm sinais subtis do espetro (hipermobilidade do cotovelo e do polegar, polegares largos e planos) [1, 88, 89].

O mosaicismo pós-zigótico tem consequências clínicas e reprodutivas. Num progenitor mosaico, a variante dá um fenótipo assimétrico ou mais ligeiro, compatível com Larsen, enquanto a mesma variante em estado constitucional no filho pode dar AO3 ou AO1 letal [1, 103]. Meira e colaboradores descreveram, no Brasil, uma recém-nascida com AO1 e morte neonatal cujo pai, com deformidades dos membros e assimetria corporal, tinha uma variante missense FLNB em cerca de 20% das células [103]. Bernkopf e colaboradores quantificaram por sequenciação profunda a variante p.(Tyr233Cys) num homem com Larsen assimétrico: 10,24% na saliva, 9,79% nos fibroblastos, 9,47% no sangue e 7,08% no esperma, o que corresponde a cerca de 20% de células somáticas heterozigóticas e a um risco de transmissão de cerca de 7% por conceção [101]. A sequenciação de Sanger tem um limite de deteção de cerca de 10% e a análise do sangue não deteta o mosaicismo exclusivamente gonadal [1, 101].

2.5. Doenças alélicas e modificadores

Não se conhece outro fenótipo mendeliano associado a variantes germinativas de FLNB [1]. Um estudo implicou FLNB como fator contributivo numa etiologia oligogénica proposta para alguns casos de escoliose idiopática do adolescente, sem corroboração independente, e a variação comum no locus contribui de modo modesto para a estatura na população geral; heterozigotos de perda de função podem ter estatura ligeiramente reduzida [1]. Wang e colaboradores publicaram em 2024 casos de baixa estatura associados a haploinsuficiência de FLNB, discutindo se constituem uma nova síndrome ou uma extensão do espetro de Larsen; só o título foi consultado [104].

2.6. Sinostose espondilocarpotársica não FLNB: MYH3 e RFLNA

O gene MYH3 (17p13.1) codifica a cadeia pesada da miosina embrionária. Zieba e colaboradores descreveram três doentes com SCT sem variante FLNB e com variantes heterozigóticas missense ou nonsense em MYH3, com redução da sinalização TGF-β e expressão pós-natal persistente da miosina embrionária nos pequenos músculos entre os arcos neurais [105]. Cameron-Christie e colaboradores encontraram, em 16 doentes com SCT sem FLNB, uma forma recessiva: 9 tinham variantes truncantes herdadas de progenitores não afetados e 6 a variante hipomórfica rs557849165 (splicing na região 5′ não traduzida) em trans; as variantes truncantes só causam doença em heterozigotia composta com o alelo hipomórfico, e a variante 5′UTR não é captada pelo exoma [106]. A Nosologia classifica esta entidade como «SCT com contraturas e pterígios, MYH3-related», AD e AR (OMIM 178110 e 618469); variantes missense monoalélicas de MYH3 causam ainda as artrogriposes distais 2A (Freeman-Sheldon) e 2B3 (Sheldon-Hall) [2, 107]. Nas formas dominantes, a variabilidade intrafamiliar é marcada: numa família, a mãe tinha estatura e mobilidade normais com fusões C1–C2 e C6–C7, enquanto a filha tinha baixa estatura, pterígios do pescoço, dos joelhos e dos tornozelos, válvula aórtica bicúspide e insuficiência respiratória restritiva; noutra, francesa, o filho com escoliose e fusões torácicas ainda não tinha fusões cárpicas aos 8,5 anos, o que se atribuiu ao atraso da idade óssea, e a rapariga australiana da descrição inicial de «sinespondilismo congénito» veio a revelar-se portadora de variante MYH3 [7, 108]. O gene RFLNA (refilina A, proteína de ligação às filaminas) foi associado à SCT num único doente japonês homozigótico para c.241delC p.(Leu81CysfsTer111); refilinas, filaminas e miosinas participam na «capa de actina perinuclear» [109].

2.7. Biossíntese dos proteoglicanos: bases das formas recessivas

Os proteoglicanos, componentes principais da matriz extracelular da cartilagem, são formados por uma proteína nuclear à qual se ligam cadeias de glicosaminoglicanos (GAG); o condroitino sulfato, o dermatano sulfato e o heparano sulfato ligam-se a resíduos de serina através de um tetrassacarídeo de ligação (xilose–galactose–galactose–ácido glucurónico), sintetizado no aparelho de Golgi por enzimas sucessivas [110, 111]. A sulfatação depende do dador universal 3′-fosfoadenosina-5′-fosfossulfato (PAPS) e de sulfotransferases específicas; o reservatório intracelular de sulfato depende sobretudo do transportador SLC26A2 [110]. Estes defeitos devem ser suspeitados quando há atingimento simultâneo de mais de um compartimento do tecido conjuntivo (osso e cartilagem, ligamentos, pele e escleróticas) [110]. Na cartilagem, a deficiência de enzimas do tetrassacarídeo, como as codificadas por xylt1 e fam20b, acelera a maturação dos condrócitos por um circuito de retroalimentação da matriz, o que explica a idade óssea avançada associada a baixa estatura [111]. As doenças do grupo partilham hipoplasia do úmero distal, fémures proximais deformados («em chave inglesa»), ossificação acelerada do carpo, má segmentação dos ossos tubulares curtos, laxidez ou restrição articular, envolvimento radiocubital, pé boto e pele de tipo EDS; são todas autossómicas recessivas [112, 113].

A deficiência de CHST3 é uma perda de função sem pontos quentes; a maioria das variantes agrupa-se no domínio sulfotransferase, o fenótipo é homogéneo e os homozigotos missense não são menos graves do que os portadores de variantes nonsense [3]. A variante NM_004273.5:c.1298C>T p.(Pro433Leu) é fundadora na comunidade Amish; não foi encontrada no ClinVar pela designação proteica, e mantém-se a notação do GeneReviews [3, 92]. Na deficiência de B4GALT7, a variante NM_007255.3:c.808C>T p.(Arg270Cys) (VCV000005613, patogénica) é homozigótica em todos os 22 doentes com Larsen da ilha da Reunião, com efeito fundador [70, 92]. Na deficiência de B3GAT3, o clã consanguíneo da ilha de Nias (Indonésia) é homozigótico para NM_012200.4:c.419C>T p.(Pro140Leu) (VCV000225764) e não tem cardiopatia, enquanto a variante descrita na descoberta, c.830G>A p.(Arg277Gln) (VCV000030573), se associou a válvula aórtica bicúspide e dilatação da raiz da aorta; os fenótipos mais graves associam-se a variantes no subdomínio aceitador do domínio catalítico e os mais ligeiros ao subdomínio de ligação ao dador nucleótido-açúcar [56, 71, 92, 125]. A variante c.416C>T p.(Thr139Met), recorrente na Turquia, está classificada como de significado incerto no ClinVar [56, 92]. Na displasia de Desbuquois, a arginina 300 de CANT1 estava substituída em 5 de 9 famílias da descoberta, e a forma alélica ligeira, a displasia epifisária múltipla tipo 7, associa-se, nos seis doentes de cinco famílias descritos mais recentemente, a NM_001159773.2:c.375G>C p.(Trp125Cys) (VCV000031017), enquanto os três doentes anteriores tinham em homozigotia NM_001159773.2:c.511A>T p.(Ile171Phe) (VCV000441248; dois irmãos de ascendência latina) ou V226M (notação do OMIM; um doente latino) [23, 92, 121, 126]. Na síndrome de Baratela-Scott, quando só se encontra uma variante de sequência em XYLT1, deve pesquisar-se a expansão de repetições GGC e a metilação do exão 1, que constituem uma variante patogénica comum [115, 127].

O CANT1 (17q25.3) codifica uma nucleotidase dependente do cálcio, do retículo endoplasmático e do Golgi, que hidrolisa preferencialmente o UDP, subproduto das glicosiltransferases, em uridina monofosfato e fosfato; o transcrito MANE Select é NM_001159773.2 (NP_001153245.1), confirmado no VariantValidator [92, 121, 128]. As variantes do Desbuquois são de perda de função, missense ou truncantes, em homozigotia ou heterozigotia composta. As duas substituições do resíduo catalítico Arg300 da série inicial correspondem a NM_001159773.2:c.898C>T p.(Arg300Cys) (VCV000000279) e c.899G>A p.(Arg300His) (VCV000000280); o alelo fundador da variante Kim, V226M na notação do OMIM, é c.676G>A p.(Val226Met) (VCV000031018); a variante dos seis doentes turcos com displasia epifisária múltipla tipo 7 é c.375G>C p.(Trp125Cys) (VCV000031017); e a duplicação c.902_906dup p.(Ser303AlafsTer21) (VCV000031013) foi encontrada em homozigotia num feto com displasia grave [23, 92, 129, 130]. O ratinho Cant1 nulo, obtido por edição CRISPR/Cas9, reproduz a baixa estatura, a cifose torácica e a falange em delta do tipo 1, com redução do conteúdo de GAG e do espaço extracelular da cartilagem de crescimento, condrócitos proliferativos arredondados e diferenciação hipertrófica terminal comprometida [128]. No mesmo tipo de modelo, a decorina e o agrecano são sintetizados e secretados com cadeias de GAG mais curtas, mas não na forma sem glicanos, e a decorina da pele também tem menor tamanho hidrodinâmico, o que mostra que o defeito não se limita à cartilagem [131]. Em condrócitos de frango com discondroplasia tibial induzida pelo tirame, a CANT1 estabilizou a β-catenina, com ativação do eixo TCF4–CHSY1 e da síntese de GAG, agrecano e colagénio tipo II; é um dado pré-clínico num modelo aviário, sem demonstração em doentes [132].

2.8. Outras entidades do grupo: KIF22, EXOC6B, NIN, COL27A1, GZF1, TGDS e CHSY1

A SEMD com laxidez articular tipo leptodactílico é a única forma dominante do grupo 5: resulta de variantes missense monoalélicas em dois resíduos adjacentes do domínio motor da cinesina monomérica KIF22, NM_007317.3:c.442C>T p.(Pro148Ser), c.443C>T p.(Pro148Leu) e c.446G>A p.(Arg149Gln); o resumo de Min 2011 troca os pares c.442/c.443, e a correspondência adotada é a do ClinVar, que coincide com a das entradas alélicas do OMIM [25, 92, 133, 134]. Boyden e colaboradores descreveram ainda uma substituição de novo no mesmo codão, R149L (c.446G>T na notação do OMIM), e encontraram variantes do exão 4 em todos os 32 doentes estudados [24, 25]. Na descoberta, Boyden e colaboradores estudaram 20 casos familiares de 8 famílias e 12 esporádicos, e Min e colaboradores 7 de 8 indivíduos de 6 famílias coreanas; a sequenciação dirigida aos codões 148–149 é uma primeira linha razoável quando o fenótipo radiológico é típico [133–135]. Três pares de irmãos afetados com pais não afetados sugerem mosaicismo germinativo relativamente frequente ou heterogeneidade genética [136]. A forma EXOC6B resulta de perda de função bialélica de uma subunidade do exocisto, com compromisso da ciliogénese primária; a variante da descoberta foi NM_015189.3:c.906T>A p.(Tyr302Ter) (VCV000625845) em dois irmãos indianos [92, 137, 138]. Alterações de EXOC6B (deleções, translocações) foram descritas em défice intelectual sem anomalias esqueléticas, sem prova de causalidade [16]. A forma NIN foi descrita numa só família; o GeneReviews EXOC6B classifica-a como AR, e o atlas BONE refere variantes monoalélicas, divergência que as fontes consultadas não resolvem [16, 136].

A síndrome de Steel resulta de variantes bialélicas em COL27A1, que codifica a cadeia pró-α do colagénio fibrilar XXVII; a variante fundadora porto-riquenha é NM_032888.4:c.2089G>C p.(Gly697Arg) (VCV000143245), e a notação «p.Gly679Arg» do atlas BONE é uma gralha [62, 92, 139]. O COL27A1 (9q32–q33, 61 exões; transcrito MANE Select NM_032888.4, NP_116277.2, confirmado no VariantValidator) codifica a cadeia proα1(XXVII), de 1860 aminoácidos, com um domínio de tripla hélice de repetições Gly-Xaa-Yaa; no embrião exprime-se na cartilagem, no olho, no ouvido interno, no epitélio brônquico, nos ameloblastos e nas grandes artérias, e mais tarde fica quase restrito à cartilagem de crescimento, distribuição compatível com a surdez, as anomalias dentárias e os defeitos septais descritos [140]. Ao contrário das substituições de glicina na tripla hélice dos colagénios fibrilares clássicos, que atuam por efeito dominante negativo, as do COL27A1 (colagénio do clado C) só causam doença em estado bialélico, e os heterozigóticos para p.(Gly697Arg) não têm o fenótipo [140, 141]. O ratinho knock-in com a substituição ortóloga p.(Gly682Arg) tem menor comprimento corporal, escoliose e crânio mais arredondado, com deposição anómala de colagénio na matriz e desorganização da zona proliferativa da cartilagem de crescimento [141]. A análise de identidade por descendência no biobanco BioMe de Nova Iorque situou a origem do alelo fundador num haplótipo ameríndio, provavelmente no início da colonização europeia de Porto Rico, com um estrangulamento populacional há 9–14 gerações [142]. Fora de Porto Rico, cerca de 21 variantes estão distribuídas ao longo do gene, metade truncantes (frameshift ou nonsense), e as famílias turcas consanguíneas com alelos raros e distintos ilustram a homozigotia por descendência recente, e não um efeito fundador [140, 141]. Exemplos verificados no ClinVar sobre NM_032888.4 são c.3556-2A>G (VCV000559511, doente dos Emirados Árabes Unidos), c.3249+1G>T (VCV001346078, fetos de uma família caucasiana), c.93del p.(Phe32fs) com c.3075del p.(Lys1026fs) (VCV000807556 e VCV000807557; p.Phe32LeufsTer71 e p.Lys1026ArgfsTer33 no relato do doente sírio), c.2619+1G>A com c.2673+4A>G (VCV004530701 e VCV004530698; omissão dos exões 17 e 18 demonstrada no RNA de fibroblastos, com deleções em fase de 18 aminoácidos) e c.3988G>C p.(Gly1330Arg) em homozigotia (VCV004685562) [92, 140, 143]. Nos gémeos monozigóticos de Girisha e colaboradores, as variantes c.295G>A p.(Ala99Thr) e c.3056C>A p.(Pro1019His) constam do ClinVar com classificações conflituosas e como provavelmente benigna, respetivamente, pelo que a sua causalidade se lê com reserva [92, 144]. A correlação genótipo-fenótipo proposta a partir de 63 doentes associa as substituições de glicina bialélicas da tripla hélice ao fenótipo clássico de Steel e as variantes truncantes a baixa estatura mais grave e a mais manifestações extraesqueléticas; a idade de início da surdez não se correlacionou com o tipo nem com a localização da variante [140]. O fenótipo GZF1 resulta de variantes truncantes bialélicas no fator de transcrição GDNF-inducible zinc finger protein 1, como NM_022482.5:c.1440del p.(His481IlefsTer26) (VCV001687511), observada em homozigotia e em heterozigotia composta com c.1451_1452del em doentes mexicanos [61, 72, 92]. A síndrome de Catel-Manzke resulta de variantes bialélicas em TGDS (timidina difosfato-glicose 4,6-desidratase), com provável alelo fundador NM_014305.4:c.298G>T p.(Ala100Ser) (VCV000162455); Jacobs e colaboradores mostraram em 2025 que a TGDS produz um «metabolito de resgate enzimático» que regenera o NAD+ no centro catalítico da UXS1, sem o qual a síntese de glicanos esqueléticos falha (estudo mecanístico pré-clínico) [92, 145, 146]. A braquidactilia de Temtamy resulta de perda de função de CHSY1 (condroitina sintase 1), potencial alvo da sinalização das proteínas morfogenéticas do osso (BMP) [147].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição sindrómica comum

As displasias com luxações congénitas partilham um núcleo clínico: luxação ou subluxação de grandes articulações presente ao nascer (joelhos, frequentemente em genu recurvatum, ancas, cotovelos e cabeças radiais), pé boto, baixa estatura de gravidade variável, deformidade vertebral (cifose cervical, cifoescoliose, fendas coronais) e, em várias entidades, fenda palatina, surdez e alterações da via aérea [1, 3, 111]. A distinção entre entidades faz-se pela face (achatada no Larsen, normal na deficiência de CHST3, redonda com olhos proeminentes na displasia de Desbuquois e nas linkeropatias), pelas mãos (polegares espatulados no Larsen, hiperfalangia no Desbuquois, braquidactilia na forma IMPAD1, leptodactilia nas formas KIF22 e EXOC6B), pela idade óssea (avançada nas doenças da síntese de GAG, normal ou atrasada na deficiência de CHST3 e muito atrasada na forma EXOC6B) e pelo envolvimento extraesquelético (cardiopatia na deficiência de B3GAT3, pele hiperextensível nas formas B4GALT7 e B3GALT6, miopia na forma GZF1, amelogénese imperfeita na forma SLC10A7) [3, 60, 148, 149]. Nas formas associadas à síntese de proteoglicanos, as luxações coexistem com uma evolução para restrição da mobilidade articular, mais evidente na deficiência de CHST3 [3].

3.2. Síndrome de Larsen relacionada com FLNB

3.2.1. Coortes de referência

A série de Bicknell e colaboradores (J Med Genet 2007) reuniu, por referenciação médica internacional coordenada a partir de Otago (Nova Zelândia), 20 probandos (8 do sexo masculino, 12 do feminino), 16 isolados e 4 familiares, com 52 afetados no total; 10 variantes eram comprovadamente de novo e todas eram missense ou deleções em grelha de FLNB [1, 73]. A tabela resume as frequências; trata-se de uma coorte de averiguação clínica, com viés para fenótipos reconhecíveis, e não de uma estimativa populacional.

O único traço invariável nos doentes avaliados em idade suficiente foram os centros de ossificação acessórios do carpo e/ou do tarso; houve portadores sem luxações de grandes articulações (o caso mais ligeiro tinha apenas ombros subluxáveis), sem dedos espatulados, sem hipoplasia do andar médio ou com estatura igual ou superior ao percentil 10 (uma doente media 179 cm, acima do percentil 97) [73]. Baixa estatura, deformidade da parede torácica e polegar espatulado aumentam a especificidade do diagnóstico [73]. Na família 5, com 13 membros examinados entre os 2 e os 40 anos e a variante p.(Glu227Lys), a expressividade intrafamiliar foi ampla: fronte proeminente, ponte nasal deprimida e andar médio plano em 13/13, luxação congénita dos joelhos em 11/13 (85%), das ancas em 6/13 (46%) e dos cotovelos em 4/13 (31%), pé boto em 7/12 (58%), baixa estatura em 7/12 (58%), polegares espatulados em 9/13 (69%), anomalias vertebrais em 4/12, surdez em 3/13 (23%), fenda palatina em 1/13 (8%) e nenhum atraso de desenvolvimento [73]. A análise do perfil metacarpofalângico mostrou um defeito de padronização acral distal semelhante ao dos homens com síndrome otopalatodigital tipo 1 [73].

3.2.2. Sistema musculoesquelético

As luxações estão presentes ao nascer e atingem sobretudo ancas, joelhos e cotovelos; a luxação do joelho apresenta-se frequentemente como genu recurvatum [67]. O desenvolvimento pós-natal de luxações da anca não foi descrito, o que torna a avaliação neonatal decisiva [1]. O pé equinovaro com torção do antepé, ou equinovalgo, é frequentemente refratário a medidas ortopédicas [1, 67]. As mãos têm dedos cilíndricos sem afilamento distal, metacárpicos relativamente curtos, falanges distais curtas e largas e polegares espatulados com fusão prematura epífise-diáfise da falange distal, por vezes bífida [67, 68]. Os sinais radiológicos característicos são os ossos cárpicos supranumerários, o centro de ossificação acessório do calcâneo que surge no fim do primeiro ano, funde na infância e pode persistir como entalhe plantar, a separação epifisária no cotovelo (tróclea e capítulo, com pseudartrose), a rótula bipartida ou tripartida e a ossificação prematura da epífise umeral proximal [67, 150]. A artrose secundária das grandes articulações é esperada no adulto, e a altura final é normal ou ligeiramente reduzida [67, 68].

3.2.3. Coluna cervical e medula

A coluna cervical é a principal fonte de morbilidade grave. Na série de Bicknell, 10 de 16 probandos avaliados tinham anomalias cervicais, tipicamente fusão C2–C3, por vezes com subluxação de C3 sobre C4, e defeitos dos arcos posteriores; 3 de 20 (15%) desenvolveram mielopatia, e o GeneReviews indica uma incidência de mielopatia de pelo menos 15% [1, 73]. A cifose cervical resulta da hipoplasia dos corpos vertebrais cervicais médios, da hipermobilidade das pequenas articulações vertebrais e da laxidez ligamentar, e pode causar compressão medular e morte precoce [67]. Johnston e colaboradores (1996) encontraram cifose cervical em 5 de 9 lactentes seguidos, sempre com hipoplasia acentuada de um ou dois corpos vertebrais no ápice (habitualmente C4 e/ou C5), e consideraram a sua frequência subestimada, porque a documentação não exige estudos dinâmicos nem colaboração do doente [4]. Na série de Singh e colaboradores (Lucknow, Índia, 2011–2019), 10 crianças com Larsen operadas por instabilidade craniovertebral tinham todas luxação atlantoaxial (redutível em 8) e hipoplasia dos corpos vertebrais subaxiais, 7 apresentaram-se antes dos 5 anos com mielopatia moderada a grave, e 4 de 7 crianças inicialmente assintomáticas seguidas na consulta de genética desenvolveram mielopatia; o diagnóstico de Larsen foi clínico, sem confirmação genética individual [151]. A revisão de Singh descreve dois padrões: apresentação neonatal com cifose cervical ou torácica de progressão frequente, e apresentação na adolescência ou idade adulta com tetraparesia, por vezes após trauma minor [151].

3.2.4. Via aérea e respiração

A laringotraqueomalácia é descrita no Larsen, mas poucos doentes com variante FLNB documentada têm forma grave; quando presente, pode exigir suporte ventilatório prolongado e sobrepõe-se ao extremo AO3 [1, 67]. Rock e colaboradores documentaram traqueomalácia em três crianças com Larsen, uma com broncomalácia difusa, com estridor, cianose, apneia e pneumonias recorrentes [152]. A cartilagem aritenoide anormalmente móvel, a estenose traqueal e a broncomalácia constam como achados ocasionais [68]. Hall (1978) observou, na mãe de uma família de duas gerações, policondrite das cartilagens traqueobrônquicas a partir dos 30 anos, com estenose da via aérea e problemas pulmonares recorrentes, e Le Marec e colaboradores (1994) descreveram um lactente com laringomalácia e apneia associadas a cifose cervical, defeitos de segmentação e luxação atlantoaxial [4]. No adulto, a cifoescoliose grave pode reduzir a função pulmonar para cerca de 40% do previsto, como na doente índice de Juul e colaboradores [93].

3.2.5. Face, palato, audição e dentes

A face combina fronte proeminente, ponte nasal deprimida, achatamento malar e hipertelorismo; a fenda palatina mediana ou a úvula bífida surgem em 15% dos probandos de Bicknell e em cerca de metade dos casos no atlas BONE, diferença que reflete critérios de inclusão diferentes [67, 73]. A surdez é sobretudo de condução, por malformação da cadeia ossicular, derrame do ouvido médio, disfunção da trompa ou fenda palatina; numa revisão sistemática de 15 estudos, 7 descreveram surdez (4 de condução, 3 mista), e as próteses auditivas foram seguras e eficazes [1, 153]. Hipodontia, dentes supranumerários, hiperplasia gengival e periodontite são ocasionais [68].

3.2.6. Coração e vasos

A cardiopatia é rara na era molecular (1/20 na série de Bicknell) [73]. Kiel e colaboradores, em 1983, reviram mais de 80 casos clínicos e descreveram defeitos septais e alterações adquiridas da aorta e da válvula mitral, incluindo dilatação e insuficiência aórticas, mas esses diagnósticos são anteriores à confirmação molecular [154]. A recomendação OrphanAnesthesia lista aortopatia, valvulopatia e shunts congénitos [96]. Um diagnóstico clínico de Larsen com dissecções arteriais deve levar a procurar outra doença do tecido conjuntivo, como a EDS cifoescoliótica por FKBP14 [155].

3.2.7. Osso e densidade mineral

Juul e colaboradores descreveram, na Dinamarca, mãe e filha com Larsen e a variante NM_001457.3:c.688G>T p.(Val230Phe) com osteoporose grave: T-score da coluna de −5,2 e da anca de −3,1 aos 46 anos na mãe, e −5,6 e −4,1 aos 27 anos na filha, sem fraturas de baixa energia; a tomografia periférica de alta resolução mostrou fração de volume ósseo trabecular baixa e separação trabecular aumentada face a 262 mulheres saudáveis, e a biópsia transilíaca mostrou osso trabecular reduzido com remodelação semelhante à dos controlos [93]. Corticoterapia, menopausa precoce e dieta restritiva coexistiam, pelo que a contribuição de FLNB não está isolada; trata-se de um relato de dois casos [93].

3.2.8. Neurodesenvolvimento e outros achados

A inteligência é normal [1]. Atraso do neurodesenvolvimento foi registado em 3/20 probandos, em parte secundário a complicações neurológicas e respiratórias [73]. Ocasionalmente surgem défice intelectual, fenda labial, entrópio, opacidades corticais do cristalino, criptorquidia e úmero hipoplásico [68]. A hipertermia maligna figura como achado ocasional no atlas de Smith, mas a associação não foi comprovada (ver secção 7) [68, 96].

3.2.9. Pé boto aparentemente isolado

O pé boto é a malformação congénita mais comum (1–2 por 1000 nados-vivos) e é multifatorial [1]. Yang e colaboradores, na China, descreveram três variantes missense FLNB em pé equinovaro congénito isolado, e Quiggle e colaboradores, nos EUA, identificaram por exoma uma deleção FLNB recorrente em indivíduos com pé boto idiopático; alguns tinham sinais ligeiros de Larsen, e coortes maiores são necessárias [1, 88, 89]. Hickey e colaboradores mostraram que o Larsen pode apresentar-se com patologia de uma só articulação: uma família de três gerações com luxação congénita dos joelhos, pés boto e sem face típica nem polegares espatulados, inicialmente investigada para síndrome unha-patela [66].

3.3. Atelosteogénese tipo 3

A AO3 manifesta-se como displasia neonatal de membros curtos com tórax pequeno, face plana com hipertelorismo e micrognatia, fenda palatina, luxações múltiplas de cotovelos, ancas e joelhos, falanges distais largas, sindactilia, camptodactilia e pé equinovaro [77, 156]. Radiologicamente distinguem-se a cifose ou dupla curva cervical, a apófise odontoide larga, as fendas coronais em toda a coluna toracolombar, os úmeros e fémures curtos e afilados distalmente, os perónios hipoplásicos mas habitualmente ossificados, as falanges proximais «em lápide» e o calcâneo com dupla ossificação [77, 156]. A laringotraqueobroncomalácia é a principal causa de morte e de morbilidade; a ventilação é frequentemente necessária e as infeções respiratórias repetem-se na infância [1, 77]. A sobrevivência para além do primeiro ano é rara, mas foi documentada até à idade adulta: a doente de Schultz, seguida dos 6 meses aos 21 anos, intelectualmente normal, atingiu 135 cm e teve um filho afetado, que precisou de suporte ventilatório invasivo por laringotraqueomalácia e hipoplasia torácica [77, 78, 156]. Stern e colaboradores delinearam a AO3 a partir de cinco casos isolados, um deles com idade paterna avançada, e Pyeritz (1993) relatou irmãos afetados; nos casos revistos por Schultz, as complicações respiratórias e a instabilidade da coluna cervical foram as causas de morte aparentes [6]. Em alguns sobreviventes longos o neurodesenvolvimento foi ligeiramente afetado, presumivelmente pelas complicações ortopédicas e respiratórias [1]. O úmero afilado distalmente indica AO3 e maior probabilidade de laringotraqueobroncomalácia significativa, o principal traço que a diferencia do Larsen [1, 73].

3.4. Atelosteogénese tipo 1, displasia em bumerangue e displasia de Piepkorn

A AO1 é letal no período perinatal: a ecografia do segundo trimestre mostra polidrâmnios, tórax estreito, membros muito curtos e ossificação ausente ou atrasada de vértebras e ossos longos, e a morte resulta de insuficiência cardiorrespiratória por hipoplasia pulmonar [1, 75, 76]. Os achados radiológicos incluem úmeros ausentes, segmentados ou afilados distalmente, perónios ausentes, fémures curtos e pontiagudos, tíbias arqueadas, platispondilia com fendas coronais, 11 pares de costelas, hipoplasia isquiopúbica e falta de ossificação das falanges proximais e médias com falanges distais ossificadas [75, 76]. Hipoplasia ou estenose laríngea, encefalocelo, onfalocelo, displasia retiniana e microquistos renais são ocasionais [1, 76]. Li e colaboradores descreveram dois doentes com AO1 e substituições do resíduo 181, um dos quais com instabilidade da via aérea e displasia broncopulmonar que impediram o desmame ventilatório [102]. A displasia em bumerangue distingue-se pelo defeito de mineralização mais grave, com ausência completa de ossificação de alguns ossos longos e vértebras, preservação relativa de tórax, clavículas e asas ilíacas, membros frequentemente com um só segmento e fémures em bumerangue [80]. Os primeiros casos tinham raiz nasal larga com hipoplasia grave das narinas e do septo, rádios e perónios ausentes e morte neonatal; um feto foi diagnosticado por ecografia às 16 semanas, com ossificação vertebral limitada a T11–T12 e L1–L3, e outro tinha alopecia generalizada e condrócitos gigantes multinucleados na cartilagem [5]. A displasia de Piepkorn (menos de cinco indivíduos publicados) tem membros extremamente curtos em barbatana, sindactilia completa de todos os dedos com duplicação das falanges intermédias e distais («octadactilia distal»), polegares e háluces hipoplásicos ou ausentes, e ocasionalmente onfalocelo, cardiopatia e reversão sexual; a oligossindactilia pode ser o único traço que a separa da AO1 [1, 82].

3.5. Sinostose espondilocarpotársica relacionada com FLNB

O comprimento ao nascer é normal ou quase normal; a fusão vertebral progressiva compromete o crescimento do tronco e a estatura pós-natal fica tipicamente 3 a 6 desvios-padrão (DP) abaixo da média [1]. A revisão sistemática de Gobbetto e colaboradores (pesquisa de junho de 2026) incluiu 11 estudos (Taiwan, Argentina, Paquistão, Itália, Alemanha, Índia) com 38 doentes molecularmente confirmados, mais um caso novo; as frequências dependem do que cada série avaliou [14].

As categorias «nuclear» (≥85% dos avaliáveis) e «de apoio» são propostas descritivas e não critérios validados; há viés de publicação provável [14]. A fusão dos elementos posteriores é sobretudo torácica e contígua, e a assimetria origina a barra não segmentada unilateral que, sem tratamento, leva a escoliose grave e disfunção pulmonar restritiva [1, 85, 99]. Estão descritas instabilidade cervical, impressão basilar e estenose do foramen magnum, com mielopatia cervical [1, 85]. A coalizão társica pode tornar-se dolorosa na adolescência, e a fusão do tarso pode ser um achado tardio, pelo que a sua ausência numa avaliação precoce não exclui o diagnóstico [14, 99]. A face é normal ou ligeiramente dismórfica (face redonda, bossa frontal, narinas antevertidas); foram descritas hipoplasia do esmalte, anomalias retinianas sem perda visual, quistos renais e displasia epifisária femoral [1, 85, 157]. Em sete casos argentinos, a dismorfia facial esteve presente em 7/7 [14, 158].

Salian e colaboradores descreveram 10 doentes de 7 famílias (7 meses a 15 anos), todos com baixa estatura desproporcionada entre −2,4 e −9,5 DP, fusão vertebral contígua sobretudo em T5–T7, fusão capitato-hamato em 9/10, lunato-piramidal em 3/10 e társica em 5/10, com variabilidade intrafamiliar marcada; todas as variantes eram nonsense ou frameshift em homozigotia [7, 159]. Seaver e Boyd documentaram instabilidade cervical numa menina de 5 anos, com hipoplasia de C1 e da apófise odontoide e subluxação de C2 sobre C3 [7]. Brunetti-Pierri e colaboradores descreveram uma menina italiana com défice de hormona de crescimento documentado e sem resposta ao tratamento, platibasia, impressão basilar e estenose do foramen magnum sem compressão bulbomedular; o irmão heterozigótico tinha baixa estatura e défice transitório de hormona de crescimento [7]. Mitter e colaboradores registaram atraso de ossificação de múltiplas epífises e displasia das epífises femorais proximais, e, entre os 18 doentes publicados até 1998, 10 eram pares de irmãos de 5 famílias, com pais primos em primeiro grau em 3 [7].

3.6. Condrodisplasia com luxações congénitas relacionada com CHST3

A maioria dos doentes é identificada ao nascer como portadora de doença esquelética generalizada; o comprimento ao nascer é de 39 a 44 cm, a grande maioria tem luxação ou subluxação bilateral dos joelhos, seguida das cabeças radiais e das ancas, e os pés boto são frequentes [3]. A face é normal, e os polegares não são espatulados [3, 148]. Na série de Unger e colaboradores (24 doentes de 23 famílias, 2010), as hipóteses prévias tinham sido Larsen em 15 famílias, disostose úmero-espinal em 4, condrodisplasia com luxações tipo Mégarbané em 2, Desbuquois em 1 e displasia espondiloepifisária em 1; o quadro comum incluía luxação de joelhos e/ou ancas, pé boto, displasia do cotovelo com extensão limitada, baixa estatura e cifose progressiva no fim da infância, e a pista radiográfica mais útil foram as alterações das vértebras lombares [160]. Apesar das luxações, o fenótipo global é de mobilidade restrita, e muitas crianças passam por múltiplas cirurgias com benefício limitado [3, 148]. Radiologicamente, as fendas coronais do lactente persistem como entalhes dos corpos vertebrais, a distância interpedicular aumenta de modo conspícuo entre T12 e L1–L2, o úmero distal pode ser bífido no recém-nascido (origem do nome disostose úmero-espinal), a idade óssea é normal ou atrasada e a mão é praticamente normal [3, 148].

A altura adulta está gravemente afetada, com grande variabilidade entre famílias: 110–130 cm numa família de Omã, média de 84 cm numa família paquistanesa e 117, 121 e 134,5 cm em três adultos de uma revisão [3, 160–162]. Para a família de Omã, o resumo OMIM do mesmo relato indica 110–139 cm [17]. No adulto predominam a rigidez articular, a artrose, a cifose (frequentemente cervical) e a redução da capacidade pulmonar por encurtamento torácico [3, 148]. A displasia valvular minor com insuficiência foi descrita em múltiplos relatos, incluindo a família omanita e 14 doentes egípcios; malformações estruturais como a comunicação interauricular (CIA) foram ocasionais, sem nexo causal estabelecido [3, 163]. Microdontia e erupção dentária tardia foram observadas em Omã e no Egito [3]. Intelecto, visão e audição são habitualmente normais, mas numa família paquistanesa pelo menos seis afetados tinham surdez mista [3, 162]. Craniossinostose sagital e «esclerose das suturas» foram descritas isoladamente [3]. Há exceções aos sinais típicos: dois irmãos turcos tinham estreitamento, e não alargamento, da distância interpedicular lombar; noutra família turca, os afetados tinham apenas displasia do cotovelo com subluxação radial, sem luxações múltiplas, e um tio de 33 anos tinha insuficiência mitral, tricúspide e aórtica com estenose aórtica; em dois meios-irmãos somalis, a rapariga apresentou-se aos 5,5 anos por baixa estatura e genu valgo, sem memória de luxações neonatais, e usava cadeira de rodas a maior parte do dia aos 10 anos, enquanto o irmão nasceu com luxação bilateral dos joelhos e pé boto; ambos tinham surdez de condução [17].

3.7. Displasia de Desbuquois relacionada com CANT1 e displasia epifisária múltipla tipo 7

A displasia de Desbuquois foi descrita em 1966 em duas irmãs com baixa estatura, luxações, glaucoma, cardiopatia e atraso psicomotor grave [122, 149]. A classificação histórica separava o tipo 1, com hiperfalangia do indicador (centro de ossificação extra distal ao 2.º metacárpico), falange em delta e falange distal do polegar bífida, do tipo 2, sem estas alterações; a «variante Kim» tem metacárpicos curtos e falanges alongadas, com dedos 2–5 de comprimento quase igual [122, 149]. A Nosologia de 2023 reserva o nome para as formas CANT1 e chama síndrome de Baratela-Scott à antiga forma XYLT1 [2]. A revisão de Piwar e colaboradores reuniu 111 casos publicados até 2023 (54 do tipo 1, 39 do tipo 2, 14 da variante Kim): peso mediano ao nascer de 2505 g, comprimento mediano de 40 cm, perímetro cefálico mediano de 33 cm, consanguinidade em cerca de 60%, diagnóstico pré-natal em 28%, défice intelectual em 20 e atraso motor em 15 dos 111 [41, 126]. Nos 54 doentes do tipo 1, 28% morreram precocemente e 26% tiveram dificuldade, insuficiência ou paragem respiratória; o fémur em «chave sueca» estava presente em quase todos os doentes de todos os subtipos e a idade óssea cárpica e társica avançada em cerca de 80% [41, 126].

Cinco achados surgem em mais de 90% dos doentes: fémur proximal em «chave sueca» (colo curto, bico metafisário medial, pequeno trocânter exagerado), teto acetabular plano, grande trocânter elevado, crescimento excessivo do perónio proximal e idade óssea cárpica e társica avançada [122]. A estatura situa-se entre −4 e −10 DP na adolescência; a apneia do sono e a dificuldade respiratória podem levar a insuficiência respiratória e morte precoce, e surgem cifose cervical, escoliose progressiva e osteoartrose precoce (estreitamento coxofemoral aos 22 anos num doente com variante Kim) [122, 149]. Numa coorte retrospetiva de um centro com 9 doentes com CANT1 bialélico e seguimento mediano de 7,7 anos, 7/9 tinham prolapso mitral, 7/9 dilatação da aorta ascendente (Z mediano 5; 2,3–8,5), 6/9 aumento da raiz aórtica, 5/9 CIA pequena, 2/9 válvula aórtica bicúspide e 1/9 comunicação interventricular (CIV) [126, 164]. A forma alélica ligeira, a displasia epifisária múltipla tipo 7, causa artralgias, osteoartropatia precoce, epífises pequenas e irregulares e baixa estatura ligeira em alguns, com traços de Desbuquois [126].

Faivre e colaboradores descreveram a radiologia de 35 doentes: 46% tinham as alterações típicas da mão e 54% não as tinham, e o primeiro grupo tinha mais luxações dos ossos longos (62% contra 28%) e mais cifoescoliose (50% contra 12%); estas alterações da mão podem deixar de ser reconhecíveis depois do primeiro ano, tal como as fendas coronais vertebrais [22]. No seguimento de quatro doentes até aos 16–22 anos, a altura adulta média foi de 114 cm (−8,5 DP), com osteoporose generalizada, escoliose e lordose acentuada em três, dificuldade de marcha em três e glaucoma agudo de ângulo aberto num, o que levou os autores a propor exame oftalmológico com medição da pressão intraocular no seguimento de rotina; o glaucoma já constava da descrição original e foi congénito e bilateral num lactente saudita [22]. Na série molecular inicial, as variantes truncantes associaram-se a morte precoce por insuficiência cardiorrespiratória, e duas substituições do resíduo Arg300, no centro catalítico, explicavam 5 de 9 famílias [22, 23]. Existem formas fetais hidrópicas, com mãos de dedos afastados em forma de «ípsilon» maiúsculo, anomalias renais (dilatação pielocalicial, rim em ferradura, quistos) e recorrência em casais não consanguíneos [22]. A variante Kim associa-se a V226M (notação do OMIM) em pelo menos um alelo, com efeito fundador em famílias japonesas e coreanas e idade estimada da variante de cerca de 1420 anos; a mesma variante em homozigotia foi encontrada num doente latino com displasia epifisária múltipla tipo 7, forma descrita inicialmente em dois irmãos latinos com p.(Ile171Phe) [22, 23]. A deficiência de PGM3 (imunodeficiência 23) pode dar alterações esqueléticas que lembram o Desbuquois [22].

Daşar e colaboradores descreveram seis doentes de cinco famílias turcas não aparentadas, todos com p.(Trp125Cys), com displasia epifisária múltipla e alguns traços de Desbuquois, o que elevou para nove o número de doentes publicados com a forma alélica ligeira [129]. No extremo grave do espetro, um recém-nascido tailandês de pais não consanguíneos, com ossos longos curtos e tórax pequeno na ecografia das 33 semanas, nasceu com 38 cm (Z −4,80), face redonda e plana, micrognatia, polegares em «hitchhiker», luxações múltiplas, fémur em «chave sueca», fendas coronais e costelas onduladas; foi ventilado desde o nascimento por displasia torácica e morreu aos 7 meses, com duas variantes missense em heterozigotia composta, NM_001159773.2:c.505G>A p.(Asp169Asn) (VCV002439717, significado incerto no ClinVar), num resíduo de ligação ao cálcio, e c.1028G>T p.(Gly343Val), sem registo no ClinVar, ambas classificadas pelos autores como de significado incerto [92, 165]. Num feto de pais consanguíneos, a ecografia mostrou fémur e úmero curtos, tórax hipoplásico, braquidactilia, dedos sobrepostos, pé boto, pé em mata-borrão e CIV, e a homozigotia para c.902_906dup p.(Ser303AlafsTer21) levou a família a optar pela interrupção da gravidez [130].

3.8. Síndrome de Baratela-Scott relacionada com XYLT1

A deficiência de XYLT1 causa baixa estatura de início pré-natal, face redonda com ponte nasal deprimida e micrognatia, fenda palatina ocasional, laxidez moderada, luxação lateral da rótula na maioria, braquidactilia, pés boto e atraso do desenvolvimento em praticamente todos os casos descritos [166]. A radiologia sobrepõe-se à do Desbuquois (fémur em chave inglesa, grande trocânter alto, ossificação carpotársica acelerada, fendas coronais no lactente), mas faltam as alterações falângicas do tipo 1 [114, 166]. O atlas BONE lista a sinofris entre os achados e, no diferencial, afirma que não se observa, contradição interna que as fontes consultadas não resolvem [166]. Alguns doentes morreram na infância [166]. O caso ilustrado no atlas é o de uma menina de Recife, Brasil, com fenda palatina, baixa estatura marcada e défice intelectual, com fendas coronais aos 6 meses e, aos 8 anos, rótula e cabeça do rádio luxadas, osteopenia e idade cárpica avançada [166].

Baratela e colaboradores descreveram em 2012 sete doentes do sexo masculino de seis famílias, com rótula luxada, braquidactilia com polegares curtos, fémur em chave inglesa, face média plana e atraso cognitivo com défice de atenção, atenuado por uma personalidade calorosa e sociável; a hipótese inicial de herança ligada ao X foi afastada pelos pares de irmão e irmã de Schreml e de Bui, ambos de 2014 [20]. Na série de Bui, 5 dos 7 doentes com variante tinham défice intelectual e 2 obesidade troncular; nos irmãos turcos de Schreml, homozigóticos para um alelo hipomórfico, o fenótipo foi mais ligeiro, sem chave inglesa nem idade óssea avançada (sinais que se atenuam com o tempo), com acne e hirsutismo [20]. LaCroix e colaboradores identificaram em 10 de 12 doentes de 10 famílias uma expansão (GGC)n no promotor que hipermetila e silencia o exão 1; a segunda alteração mais frequente, em 6 doentes, foi uma deleção de 3,1 Mb em 16p13 que inclui XYLT1, e em duas famílias a expansão aumentou ao ser transmitida pela mãe não afetada; 11 dos 12 doentes eram do sexo masculino, um desvio cuja realidade exige coortes maiores [20, 21]. O OMIM continua a designar esta entidade «displasia de Desbuquois tipo 2», com «síndrome de Baratela-Scott» como título alternativo [20].

3.9. Linkeropatias: B3GAT3, B4GALT7 e B3GALT6

As linkeropatias formam um contínuo entre a EDS e as displasias esqueléticas, com hipoplasia do úmero distal, fémures proximais deformados, ossificação cárpica acelerada e malsegmentação dos tubulares curtos [112, 113]. A sinostose radiocubital é frequente nas formas B3GAT3 e B4GALT7 e não nas restantes [111].

Na deficiência de B3GAT3, a revisão de 2019 (25 doentes de 12 famílias, 7 variantes) encontrou displasia esquelética em 26/26, dismorfia facial em 25/25, falanges distais espatuladas em 16/17, baixa estatura desproporcionada em 19/23, contraturas em 11/16, fragilidade óssea com fraturas e osteopenia em 8/12, hipermobilidade com luxações de cotovelos, ancas e joelhos em 10/19 e défice intelectual em 2/14 [56, 57, 167]. O envolvimento cardiovascular, em 12/20 (60%), inclui válvula aórtica bicúspide, dilatação da raiz e da aorta ascendente, prolapso mitral, CIA, CIV, persistência do canal arterial e estenose pulmonar, e depende do genótipo [71, 125, 167]. Escleróticas azuis, fraturas e osteopenia fazem considerar a osteogénese imperfeita; foram também descritas hérnia diafragmática congénita, cutis laxa, glaucoma e opacificação corneana [111, 167]. Alguns casos publicados como displasia pseudodiastrófica têm variantes B3GAT3 [63]. Um rapaz mexicano homozigótico para uma variante missense teve fraturas femorais ao nascer e cerca de 25 fraturas no primeiro ano, algumas durante a medição da pressão arterial, com glaucoma bilateral e sem luxações; um rapaz dos Emirados Árabes Unidos acrescentou instabilidade atlantoaxial e atlanto-occipital, atraso ligeiro do desenvolvimento e erros refrativos, e no clã de Nias uma das irmandades foi mais grave, o que sugere um gene modificador [30, 31].

A deficiência de B4GALT7 (EDS espondilodisplásico tipo 1) causa baixa estatura frequentemente grave, hipotonia, hipermobilidade, pele hiperextensível e macia com cicatrização lenta, face com olhos e fronte proeminentes, sinostose radiocubital, hipermetropia e atraso cognitivo; também foram descritos surdez neurossensorial, linfedema dos membros e pneumotórax recorrente [113, 168, 169]. O termo «EDS progeroide» deve ser abandonado [168]. O Larsen da ilha da Reunião, descrito em 1975, tem nanismo (cerca de −5 DP), luxações múltiplas, hiperlaxidez, face redonda e plana com olhos salientes e microstomia, ossificação cárpica avançada, sinostose radiocubital e ausência de ossos acessórios do carpo [68, 70, 73]. Alessandri e colaboradores descreveram o fenótipo perinatal em 12 doentes: todos com restrição de crescimento pré-natal e membros curtos, translucência da nuca aumentada às 10–12 semanas em 50%, alterações dos pés e luxação de pelo menos uma grande articulação em 25% na ecografia, sinostose radiocubital em 75% e fémur proximal em «chave sueca» [170]. Na Reunião, Bonaventure e colaboradores contaram mais de 40 crianças afetadas em 20 anos numa população de 600 000 habitantes, cerca de 1 por 1500 nascimentos, contra cerca de 1 por 100 000 em França; a frequência alélica de p.(Arg270Cys) de 2% em 500 controlos locais corresponde a cerca de 1 por 2500 nascimentos [28]. Os doentes da Reunião têm falange em delta, luxações falângicas e ossificação cárpica avançada e não têm hipermetropia descrita, ao contrário dos de outras origens, o que sugere genes modificadores nesta população crioula; um rapaz não reunionês não respondeu a uma prova com hormona de crescimento, e foi descrito um fenótipo letal, com higroma quístico e morte perinatal em três gestações consecutivas, associado a um alelo praticamente sem atividade enzimática [28, 29].

A deficiência de B3GALT6 (SEMD com laxidez tipo Beighton; EDS espondilodisplásico tipo 2) tem como problema principal a cifoescoliose congénita ou precoce e progressiva, refratária ao tratamento, que pode causar compressão medular e compromisso cardiorrespiratório; a altura adulta pode ser inferior a 120 cm nos homens e a 100 cm nas mulheres [117, 171]. A laxidez grave com hipotonia domina o lactente e é a forma que mais se confunde com EDS; a pele é hiperextensível, fina e translúcida, há escleróticas azuis, osteopenia com fraturas em alguns e, na série de 12 doentes, dilatação ou aneurisma da aorta ascendente, instabilidade cervical e insuficiência respiratória como complicações potencialmente fatais [117, 171, 172]. Numa revisão de 18 nados-vivos (2025), a escoliose estava presente em 16/18, a hipotonia em 15/18, a pele mole e laxa em 12/18, alterações esqueléticas na ecografia pré-natal em 4/18 e instabilidade cervical em 3/18; uma criança morreu aos 18 meses por hipoxia com traqueomalácia e compressão traqueal pela escoliose [173]. A síndrome de Al-Gazali, letal, é a forma neonatal extrema [2, 171]. A evidência não apoia transpor as precauções da EDS vascular, porque não foram descritas roturas arteriais, de órgão oco ou uterinas [171]. Beighton, que descreveu a forma na África do Sul, relatou em 1994 que as ortóteses são habitualmente ineficazes, que a fixação interna é muitas vezes necessária e que uma proporção significativa dos doentes desenvolve compressão medular e paraplegia; a maioria morria na primeira ou segunda década e nenhum afetado com mais de 25 anos tinha sido publicado até então, mas Tsirikos e colaboradores descreveram em 2003 um doente de 35 anos com evolução favorável após múltiplas cirurgias [26]. Malfait e colaboradores descreveram, em famílias iranianas, uma forma com fraturas precoces múltiplas, fragilidade cutânea e défice intelectual [26, 27].

3.10. Condrodisplasia com luxações relacionada com IMPAD1

A forma IMPAD1 (deficiência de gPAPP) causa nanismo de membros curtos detetável às 24 semanas, fronte proeminente, olhos protuberantes, sequência de Pierre Robin com fenda palatina, surdez, luxações sobretudo de ancas, joelhos e rótulas, braquidactilia marcada com assimetria das mãos e, por vezes, polegar ou 5.º dedo do pé em «hitchhiker» [1, 40, 124]. A idade óssea não é avançada, o desenvolvimento intelectual parece normal e a altura final de uma mulher foi de 125 cm [40]. Os quatro doentes da descoberta eram uma menina alemã e duas irmãs turcas, de famílias consanguíneas, e um doente de pais de Kerala (Índia) [19]. Nizon e colaboradores encontraram variantes IMPAD1 de perda de função em dois doentes turcos não aparentados com fenótipo semelhante ao Catel-Manzke, um deles um rapaz já descrito por Kiper (2011), cujas duas irmãs tinham morrido no período neonatal com traços semelhantes; estes doentes tinham apenas hiperlaxidez dos joelhos, sem luxações recorrentes, com ossos acessórios e sinostose do carpo [19, 174]. O atlas BONE refere-se a estes doentes como «duas irmãs», o que não coincide com o OMIM nem com o título do artigo [40].

3.11. Formas CSGALNACT1 e SLC10A7

A deficiência de CSGALNACT1, descrita em 4 doentes, causa uma displasia esquelética ligeira e não progressiva, com baixa estatura desproporcionada de início pré-natal, laxidez generalizada que pode existir sem luxações, idade óssea avançada, dismorfia ligeira, mau alinhamento axial dos membros inferiores e ligeiro atraso da linguagem em dois doentes; as radiografias do caso índice lembram o Desbuquois [64, 120, 175]. Um dos alelos da doente índice era uma deleção intragénica de cerca de 55 kb (exões 5 a 8), e outro doente tinha uma deleção de cerca de 85 kb que remove o exão do codão de iniciação, o que torna necessária a análise de CNV; uma das doentes de Mizumoto tinha também trissomia 8 em mosaico, com traços próprios desta, o que limita a atribuição do fenótipo [32]. A deficiência de SLC10A7, descrita em 6 indivíduos homozigóticos, causa baixa estatura desproporcionada grave, micro-retrognatia, luxações múltiplas, ossificação cárpica avançada, osteoporose e amelogénese imperfeita [60, 110].

3.12. SEMD com laxidez articular: KIF22, EXOC6B e NIN

Na forma KIF22, a laxidez e a dismorfia (hipoplasia médio-facial, nariz curto, lábio superior longo) estão presentes desde o nascimento, com luxação de ancas e cotovelos que faz pensar em EDS; na primeira infância surgem genu valgo ou varo, crescimento lento e escoliose, e as alterações específicas da mão (tubulares longos e finos, ossificação cárpica muito atrasada) aparecem a partir dos 3 anos [135, 136]. Cerca de um terço dos doentes tem estenose laríngea por articulações cricoaritenoideias fibróticas, com compromisso respiratório; o intelecto é normal [136]. Park e colaboradores contaram obstrução da via aérea superior em 5 dos 13 casos publicados até 2007 e descreveram um lactente com estridor desde os 4 meses, falência da abdução das cordas vocais e traqueotomia aos 22 meses; a laringotraqueomalácia surgiu em 2 de 4 doentes de outra série, que registou também ossificação estrelada do calcâneo e platispondilia ligeira no lactente, e vários casos foram inicialmente classificados como displasia sponastrime [24]. A laxidez evolui, no adulto, para limitação articular: o indivíduo mais velho descrito, um homem de 66 anos, teve rigidez dos joelhos e cotovelos desde os 20 anos, de ombros, ancas, tornozelos e punhos por volta dos 40, reforma antecipada aos 45 e dependência de residência assistida aos 65 [135].

Na forma EXOC6B, os 7 indivíduos descritos tinham luxações de ancas e joelhos ao nascer, leptodactilia e laxidez generalizada (7/7), genu valgo (6/7), alterações vertebrais (6/7), défice de crescimento pós-natal com tamanho ao nascer normal (5/7) e ossificação cárpica e társica muito atrasada (7/7); as alterações vertebrais evoluem com a idade, e uma coluna normal no adulto não exclui o diagnóstico [16, 137]. A forma NIN combina nanismo primordial microcefálico, face plana, laxidez, luxações, genu valgo e pé cavo [16].

3.13. Síndrome de Steel relacionada com COL27A1

Descrita em 1993 em crianças porto-riquenhas com luxação das ancas e das cabeças radiais, coalizão cárpica e baixa estatura, a síndrome de Steel tem face longa e oval com fronte proeminente, surdez (talvez por fusão dos ossículos), pé cavo e escoliose; 47 doentes estavam publicados até 2022, com diagnóstico molecular em 20 famílias porto-riquenhas e 9 não porto-riquenhas [139, 176, 177]. A luxação da anca é classicamente resistente à redução cirúrgica, e a subluxação atlantoaxial é rara mas pode dar sinais de neurónio motor superior; a altura adulta fica abaixo do percentil 5 [139, 177]. O GeneReviews FLNB indica que a fenda palatina não faz parte da síndrome de Steel, e o GeneGuidance lista-a como achado descrito [1, 139].

Na descrição original, 8 das 23 crianças porto-riquenhas tinham pé cavo bilateral e 3 anomalias da coluna cervical; na série de Flynn e colaboradores (32 doentes, 18 deles da série original), a luxação da anca estava presente em todos, a da cabeça do rádio em 29/32, a coalizão cárpica em 73% dos punhos, a escoliose em 17/32 e o pé cavo em 34% dos pés, e todos tinham baixa estatura [34]. Belbin e colaboradores, num biobanco de Nova Iorque ligado a registos clínicos, encontraram em 4397 pessoas de ascendência porto-riquenha 5 homozigóticos para p.(Gly697Arg), com 34 a 74 anos e nenhum com diagnóstico prévio de síndrome de Steel: todos tinham baixa estatura e luxação das ancas, quatro anomalias cervicais (três operados), três prótese da anca e dois, ambos com menos de 50 anos, prótese do joelho [34, 35]. Nos 34 heterozigóticos com menos de 55 anos não houve baixa estatura nem luxações, mas a coalizão cárpica (15%), a escoliose (24%), as anomalias cervicais (21%) e a degenerescência vertebral (38%, contra 13% em 31 não portadores) foram frequentes, uma associação observacional numa só amostra [34]. Fora de Porto Rico foram descritos doentes com surdez neurossensorial grave (Emirados Árabes Unidos) e com atraso do desenvolvimento e surdez (Índia) [34].

A revisão de Gorodilova e colaboradores (2026) reuniu 63 doentes com dados clínicos (32 porto-riquenhos da série de Flynn, 14 porto-riquenhos de outros estudos, 15 não porto-riquenhos e 2 novos): baixa estatura em 55/61, luxação congénita da anca em 53/62, luxação da cabeça do rádio em 51/61, coalizão cárpica em 38/52, escoliose em 37/62, face oval em 44/48, fronte proeminente em 50/53, hipertelorismo em 46/50, perda auditiva em 18/56, atraso do desenvolvimento em 10/23 e anomalias cervicais em 12/47, com a limitação de muitos relatos não indicarem a presença ou a ausência de cada sinal [140]. O pé cavo e a coalizão cárpica predominam nos porto-riquenhos, enquanto o pé equinovaro ou plano-valgo, o astrágalo vertical, a criptorquidia, as hérnias, a clinodactilia bilateral do 5.º dedo, a sindactilia cutânea parcial e a surdez são mais frequentes nos doentes de outras origens; a anca vai da displasia acetabular à luxação completa, e a primeira doente europeia, tal como um dos doentes russos, não tinha luxação [140]. As anomalias cervicais, a estenose e a compressão medular manifestam-se sobretudo no adulto, e nos homozigóticos para p.(Gly697Arg) a perda auditiva foi diagnosticada depois dos 30 anos, enquanto doentes com outros alelos a tiveram desde a infância [140, 141]. Girisha e colaboradores descreveram pela primeira vez fenda palatina e ossificação cárpica atrasada; na mão podem ver-se pseudoepífises na base do 2.º metacárpico, e a coalizão capitato-hamato é a fusão mais fácil de reconhecer antes de a ossificação estar completa [140, 144]. Numa família porto-riquenha de Nova Iorque com três irmãos adultos homozigóticos, a probanda media 1,47 m (−2,46 DP) e tinha luxações múltiplas, escoliose grave, artrose difusa, perda auditiva desde a quarta década, perda de 7,6 cm de altura em 20 anos e marcha com andarilho; no coorte DiscovEHR (Geisinger), uma mulher homozigótica com 1,50 m tinha displasia congénita da anca, escoliose, subluxação da cabeça do rádio, surdez neurossensorial registada aos 38 anos e falência de artroplastias da anca [141]. Nos 28 heterozigóticos adultos do mesmo coorte, as queixas articulares e vertebrais registadas não tiveram associação estatisticamente significativa, ao contrário do enriquecimento observado por Belbin e colaboradores [141, 142]. Num casal não consanguíneo, duas gravidezes consecutivas foram interrompidas por anomalias fetais graves; ambos os fetos eram heterozigóticos compostos para c.2548G>A p.(Gly850Arg) (notação do relato) e c.3249+1G>T, e a autópsia mostrou ausência bilateral do texto umeral, que explica a luxação da cabeça do rádio, cartilagem metafisária muito desorganizada e cartilagem de repouso hipercelular em ninhos irregulares, na primeira descrição histológica da síndrome [143].

3.14. Fenótipo relacionado com GZF1

Patel e colaboradores descreveram duas famílias sauditas consanguíneas, uma com luxações graves e recorrentes das grandes articulações e miopia grave, outra com miopia grave, descolamento da retina e envolvimento esquelético mais ligeiro [72]. As variantes eram NM_022482.5:c.865G>T p.(Glu289Ter) (NM_022482.4 na notação do OMIM; posição idêntica, confirmada no VariantValidator), em dois irmãos (a irmã com compromisso respiratório por cifoescoliose grave), e c.1054dup p.(Thr352AsnfsTer50), em três irmãos, dois deles com descolamento da retina e coloboma da íris e coriorretiniano; nas linhas linfoblastoides dos doentes, P3H2, associado a miopia grave e globo ocular alongado, estava cerca de 8 vezes menos expresso, um mecanismo proposto para o fenótipo ocular [33]. Yokoyama-Rebollar e colaboradores acrescentaram em 2026 três doentes mexicanos com glaucoma congénito e íris anómala, defeitos de segmentação cervical, encurtamento do carpo, sacralização lombar, hérnia umbilical e cardiopatia congénita, e propuseram o fenótipo GZF1 como entidade distinta do Larsen FLNB, caracterizada por defeitos oculares graves, baixa estatura, hipermobilidade com luxações, escoliose, deformidade torácica, surdez progressiva, hérnia umbilical e hipodontia [61].

3.15. Displasia pseudodiastrófica

A displasia pseudodiastrófica, descrita por Burgio e colaboradores em 1974 em duas irmãs recém-nascidas, combina hipoplasia médio-facial, escleróticas azuis, micrognatia com fenda palatina, encurtamento rizomélico, luxações das interfalângicas proximais e das grandes articulações, sobretudo do cotovelo, e pé boto [178]. O arqueamento dos ossos longos é conspícuo no segundo trimestre e regride no terceiro [178]. A maioria dos doentes morreu no lactente ou na primeira infância, por dificuldade respiratória ou hipertermia inexplicada [178]. Byrne e colaboradores identificaram variantes bialélicas em B3GAT3 numa família e em CANT1 noutra, com síntese de GAG abolida ou inibida [63]. Com base nisso, propuseram que a displasia pseudodiastrófica não seja uma doença genética distinta, mas o extremo mais grave das displasias da biossíntese dos proteoglicanos, e o OMIM mantém a entrada 264180 sem base molecular própria [36]. Eteson e colaboradores descreveram quatro doentes, todos com luxação dos cotovelos, escoliose e pé boto, dois vivos depois dos 4 anos e um com hipoplasia da odontoide e luxação C1–C2 em flexão; o pé boto respondeu melhor ao tratamento físico e cirúrgico do que na displasia diastrófica, e a captação de sulfato e a sulfatação dos proteoglicanos foram normais num doente estudado [36]. Foram descritos onfalocelo e cardiopatia complexa, e três probandos não aparentados provinham de uma região montanhosa e relativamente fechada da Eslovénia [36].

3.16. Membros afins: Catel-Manzke e Temtamy

A síndrome de Catel-Manzke associa sequência de Pierre Robin a hiperfalangia bilateral do indicador (ossículo acessório na base da falange proximal), com desvio radial na articulação metacarpofalângica e clinodactilia cubital; a obstrução respiratória neonatal e a cardiopatia condicionam o prognóstico inicial, e a inteligência é normal na maioria [179, 180]. Manzke e colaboradores estimaram que cerca de 70% das crianças têm outras anomalias congénitas graves, sobretudo cardíacas, além de pé boto, luxação dos joelhos e laxidez; o doente original, reavaliado aos 47 anos, geria o seu próprio negócio, com perfil mandibular quase normal, voz hipernasal por defeito residual do palato e mobilidade reduzida dos indicadores [37]. A variante A100S (notação do OMIM) estava presente em homozigotia ou heterozigotia composta em 6 dos 7 doentes da descoberta, num haplótipo comum de 50 kb compatível com efeito fundador, e uma doente neerlandesa teve doença de Perthes bilateral e subluxação dos joelhos [38]. A braquidactilia pré-axial de Temtamy associa braquidactilia com hiperfalangia e falanges em delta, luxações congénitas de ancas e joelhos em alguns, surdez neurossensorial, atraso de desenvolvimento e anomalias dentárias, quase sempre em famílias consanguíneas [147, 181]. Foram ainda descritos cúspides em garra («talon cusps») dos incisivos centrais superiores, sinostose radiocubital proximal, fusões cárpicas e társicas e, numa família jordana, macroftalmia com escleróticas azuis; a deleção 15q26-qter, que remove uma cópia de CHSY1, partilha alguns traços [39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

Na ecografia do segundo trimestre, a AO1 e a displasia em bumerangue apresentam polidrâmnios, tórax estreito, membros muito curtos e ossificação ausente ou atrasada de vértebras e ossos longos, o que permite um diagnóstico ecográfico definitivo; a tomografia computorizada (TC) tridimensional fetal acrescentou detalhe num caso de displasia em bumerangue [1, 182]. Na AO3, o diagnóstico específico raramente é possível só pela ecografia [1]. No Larsen, a ecografia do segundo trimestre pode mostrar membros em posição anómala, sobretudo joelhos em hiperextensão [67, 183]. Membros curtos com luxações levam com frequência ao diagnóstico provisório de artrogripose na deficiência de CHST3 [3, 148]. Na ilha da Reunião, restrição de crescimento fetal com micromelia deve levantar a hipótese da forma B4GALT7 [170]. Densidade óssea vertebral anómala e segmentação anómala na ecografia sugeriram SCT relacionada com MYH3 num feto italiano [184]. O parto de um feto com luxação de ancas e joelhos pode complicar-se por apresentação pélvica com membros estendidos [1].

4.2. Recém-nascido e lactente

A suspeita surge perante luxações congénitas de grandes articulações, sobretudo bilaterais dos joelhos, com pé boto. Os traços que orientam são a face achatada com fronte proeminente e polegares espatulados (Larsen), a face normal com baixa estatura de 39–44 cm (deficiência de CHST3), a face redonda com olhos proeminentes e mãos com desvio dos dedos (Desbuquois), os olhos proeminentes com cardiopatia (deficiência de B3GAT3), a pele laxa e hiperextensível (formas B4GALT7 e B3GALT6) e a sequência de Pierre Robin (formas IMPAD1 e TGDS) [3, 67, 111, 149, 180]. Numa criança com sequência de Pierre Robin, devem examinar-se e radiografar-se os indicadores [180]. Na criança hipermóvel com luxações múltiplas, o inquérito esquelético é necessário, e o calcâneo bífido na infância sugere Larsen [150]. Na história familiar de uma criança com contraturas ou luxações, deve perguntar-se especificamente por pés boto, luxação congénita da anca, luxações articulares e hiperextensibilidade nos familiares [185]. Um Larsen ligeiro pode apresentar-se só com luxação de uma articulação ou com pé boto, e confundir-se com artrogripose ou síndrome unha-patela [1, 66].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Na SCT, a apresentação habitual é a escoliose progressiva na primeira infância, com tronco e pescoço curtos e baixa estatura pós-natal [1, 99]. Nas linkeropatias e nas formas SEMD, a baixa estatura progressiva, a cifoescoliose, as fraturas e as escleróticas azuis podem levar ao diagnóstico de osteogénese imperfeita ou de EDS [111, 117, 136]. No adulto, uma osteoporose grave com cifoescoliose e polegares espatulados pode revelar uma síndrome de Larsen não diagnosticada, como na família de Juul [93].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

Não existe rastreio neonatal para estas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não há critérios diagnósticos formais estabelecidos para as doenças FLNB; o GeneReviews propõe achados sugestivos [1]. Para o Larsen: combinações de luxações congénitas de anca, joelho e cotovelo (ocasionalmente ombro), pé boto, escoliose e cifose cervical, falanges distais curtas e espatuladas, face característica, fenda palatina mediana, surdez e, na radiologia da primeira infância, vértebras hipoplásicas, hemivértebras, espondilolistese, processos posteriores bífidos e centros cárpicos e társicos supranumerários [1]. Para a AO1: nanismo de membros curtos letal, luxações graves, pé boto, platispondilia, pelve e tórax hipoplásicos, úmeros e fémures incompletos ou afilados, rádios ausentes ou arqueados, perónios ausentes e metacárpicos e falanges médias e proximais não ossificados [1]. Para a SCT, os critérios de Coelho (fusão vertebral múltipla, sinostose do carpo e/ou tarso, baixa estatura com escoliose/lordose e ausência de anomalias costais) e as categorias de Gobbetto continuam a servir de orientação, sem validação formal [14, 84]. Para a deficiência de CHST3: luxações ao nascer com baixa estatura, pés boto, limitação da mobilidade, cifose na infância, fendas coronais, aumento da distância interpedicular T12–L1/L2, polegares normais, idade óssea normal ou ligeiramente avançada e família compatível com herança recessiva; a ausência de história familiar não exclui [3].

5.2. Inquérito esquelético

O inquérito esquelético completo (crânio, coluna em incidência anteroposterior e perfil, incluindo cervical, pelve, membros, mãos e pés) é o exame central, e a idade da radiografia condiciona a leitura: os centros acessórios do calcâneo e a fusão do tarso só aparecem depois do primeiro ano, a barra não segmentada é cartilagínea e pouco visível nas radiografias precoces (a TC é útil) e as alterações vertebrais da forma EXOC6B esbatem-se no adulto [14, 16, 67, 85]. Mesmo assim, a diferenciação pelas radiografias neonatais é difícil, e o painel genético ou o exoma são mais eficientes [148].

5.3. Testes moleculares

Para todas as entidades, a estratégia recomendada é um painel multigénico de displasias esqueléticas ou de displasias com luxações múltiplas que inclua FLNB, os genes do grupo 5 e os do diferencial, ou o exoma, que é hoje a abordagem mais usada quando o fenótipo não distingue as entidades; o genoma é uma alternativa [1, 3]. Na série de Ranza e colaboradores (30 doentes com condrodisplasia com luxações múltiplas), o exoma combinado com análise dirigida de 15 genes deu diagnóstico molecular em 60% (18/30), a hipótese clínica prévia foi confirmada em 53% dos casos em que existia e 40% ficaram sem etiologia [190]. O teste de gene único justifica-se quando o fenótipo é típico: sequenciação de FLNB e, num fenótipo de SCT com nenhuma ou uma só variante, análise de deleções/duplicações; sequenciação de CHST3 seguida de análise de deleções/duplicações; sequenciação dirigida dos codões 148–149 de KIF22; Sanger dirigida para B4GALT7 c.808C>T na ilha da Reunião quando um SNP-array mostra perda de heterozigotia que inclua o gene [1, 3, 135, 170].

A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste para o fenótipo; um resultado negativo não exclui o diagnóstico. Os limites a considerar são as deleções intragénicas (SCT), as variantes intrónicas profundas e de regiões não traduzidas, as expansões de repetições (XYLT1) e o mosaicismo: a sequenciação de Sanger tem limite de deteção de cerca de 10%, o ADN leucocitário pode não refletir o mosaicismo somático e não deteta o gonadal, e um quadro assimétrico deve levar a sequenciação profunda de outro tecido (fibroblastos, mucosa bucal, saliva) [1, 101]. No doente de Bernkopf, a análise do sangue por cromatografia líquida desnaturante de alta resolução (dHPLC) tinha sido negativa cinco anos antes, e a variante foi encontrada em fibroblastos e mucosa bucal [101]. Uma aparente homozigotia deve fazer considerar uma deleção do outro alelo não detetada (falsa homozigotia) ou isodissomia uniparental [1, 3]. A presença de uma variante no gnomAD em poucos portadores não exclui patogenicidade num fenótipo ligeiro de penetrância variável [66].

5.4. Testes bioquímicos

Na deficiência de CHST3, a incubação de fibroblastos cultivados com sulfato marcado com enxofre-35 e condroitina mostra, em todos os doentes estudados, incorporação de sulfato na posição 6 drasticamente diminuída, com incorporação normal (ou aumentada) na posição 4; este ensaio requer biópsia cutânea e laboratório especializado, é útil quando não se identificam variantes ou há variantes de significado incerto (VUS), e a sulfatação diminuída em C6 é prova inequívoca da deficiência [3, 69]. Na deficiência de SLC10A7, o perfil eletroforético anómalo das N-glicoproteínas séricas é um marcador de CDG útil para orientar a interpretação [60].

5.5. Conteúdo do relatório, classificação e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001457.4 para FLNB), a variante em HGVS, a zigosidade, a fração alélica quando se suspeita de mosaicismo e a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). Variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor para a decisão clínica; uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. Na SCT e na deficiência de CHST3, duas VUS ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem o diagnóstico [3]. O teste parental é recomendado para confirmar a fase das variantes nas formas recessivas e para distinguir de novo, herdada e mosaico nas formas dominantes, com exame clínico e radiográfico detalhado dos pais [1]. A variante de Hickey foi classificada como VUS (PM4, PP1) e considerada causal pelos autores pela segregação em três gerações; o ClinVar mantém classificações conflituosas, exemplo de como a segregação familiar reforça a interpretação [66, 92].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Em gravidezes de risco conhecido, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes familiares [1, 3]. Em gravidezes de baixo risco, alterações dos membros sugestivas de luxações múltiplas ou o padrão de hipo-ossificação da AO1 devem levar a teste molecular de FLNB ou a exoma fetal; vários genes causam displasias letais semelhantes à AO, o que favorece o exoma [1, 98]. Na deficiência de CHST3, o mapeamento de homozigotia pré-natal foi usado numa família [148].

5.7. Algoritmo

Fontes do algoritmo: [1, 3, 101, 106, 115, 190].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [1–3, 14, 16, 20, 36, 40, 60, 61, 66, 67, 73, 79, 99, 111, 117, 122, 136, 148, 149, 155, 177, 178, 192–197].

6.2. Diferencial dentro do espetro FLNB

A distinção entre AO1, AO3 e Larsen é de gravidade e de grau de ossificação: na AO1, os perónios não ossificam, as falanges e os metacárpicos, exceto os distais, não estão ou estão incompletamente ossificados e a morte é perinatal; na AO3, a coluna e os tubulares curtos estão melhor ossificados e a sobrevivência é possível [75, 77]. Entre AO3 e Larsen não há diferenças qualitativas; o úmero afilado distalmente e o predomínio da ossificação incompleta justificam o rótulo AO3, que continua apropriado porque há sobreviventes [1, 73]. A mesma variante (por exemplo, p.(Gly1691Ser) ou p.(Gly168Ser)) pode dar fenótipos diferentes, pelo que o rótulo descreve a gravidade e não o genótipo [1].

6.3. Larsen FLNB face às formas recessivas

A deficiência de CHST3 distingue-se do Larsen pela face normal, pelos polegares não espatulados, pela baixa estatura mais marcada, pela idade óssea normal, pelas fendas coronais vertebrais no início da vida e pela laxidez menos pronunciada, com evolução para rigidez; a luxação bilateral dos joelhos ao nascer é muito mais frequente nesta deficiência do que na forma B4GALT7, razão pela qual o nome «Larsen recessivo» se lhe aplica melhor [3, 148, 160]. O Desbuquois tem défice de crescimento mais grave, luxações menos proeminentes, ossículos acessórios metacarpofalângicos em vez de cárpicos e calcâneo duplo apenas raro [73, 149]. As linkeropatias partilham baixa estatura, laxidez, luxações, pectus e olhos proeminentes; a análise molecular é habitualmente necessária para as separar, mas a cardiopatia aponta para B3GAT3, a pele laxa e a hipermetropia para B4GALT7 e a cifoescoliose precoce com platispondilia para B3GALT6 [111, 117]. As formas B4GALT7 e B3GALT6 podem ser clinicamente indistinguíveis [117, 168]. A forma GZF1 distingue-se pela miopia grave e pela laxidez excessiva, raras no Larsen FLNB [1, 61].

6.4. Larsen face às doenças FLNA

A síndrome otopalatodigital tipo 1 e a displasia frontometafisária partilham com o Larsen os polegares espatulados e a dismorfia craniofacial, mas não têm ossos cárpicos acessórios nem displasia cervical, têm menos articulações luxadas, centro calcâneo extra menos frequente e torus frontal pelo menos nos homens [1, 67, 193]. O OMIM, citando Kozlowski (1993), descreve na OPD1 ossos extracárpicos como no Larsen e uma fossa proximal do cúbito aprofundada, a par do centro de ossificação secundário na base do 2.º metacárpico e metatársico e do 2.º metacárpico e 5.º metatársico longos; a presença de ossos cárpicos acessórios não exclui, portanto, a OPD1, cuja expressão pode ser tão subtil que só se reconhece depois do diagnóstico de um familiar mais afetado [195]. Na família de Rosenbaum (1986), com OPD1, três crianças aparentadas, filhas de primos em primeiro grau, tinham diagnóstico clínico de Larsen [195]. A AO3 foi delineada precisamente pela sobreposição com a OPD2, causada por variantes FLNA de ganho de função [6, 196]. A OPD2 tem luxações das grandes articulações menos frequentes, arqueamento dos ossos longos mais pronunciado e úmero distal não encurtado, o que a separa da AO3 [77, 194]. A confusão é sobretudo possível num homem com Larsen sem luxações [73]. Na família de Juul, o diagnóstico inicial na adolescência foi displasia frontometafisária, com painel MAP3K7, TAB2 e FLNA negativo antes de o exoma identificar a variante FLNB [93].

6.5. Diferencial da sinostose espondilocarpotársica

A ausência de anomalias costais, a fusão do carpo e/ou tarso e a ausência de simfalangismo são o principal discriminador radiológico entre a SCT e as disostoses espondilocostais, a anomalia de Klippel-Feil e a síndrome de sinostoses múltiplas [1, 14, 99]. Nas disostoses espondilocostais há defeitos de segmentação verdadeiros com anomalias costais e mãos normais; na síndrome de sinostoses múltiplas, as anomalias segmentares são menos extensas e há simfalangismo; no Klippel-Feil por GDF6 não há fusões cárpicas ou társicas, e fusões cervicais isoladas não ocorrem na SCT FLNB [1, 99]. A síndrome cardioespondilocarpofacial é radiologicamente indistinguível e diferencia-se pela dismorfia, surdez e cardiopatia [99]. A SCT por MYH3 acompanha-se de contraturas e pterígios; a forma recessiva pode exigir genoma [1, 105, 106].

6.6. Grupo das luxações múltiplas entre si e outros diferenciais

O Desbuquois CANT1, a forma XYLT1, a forma B4GALT7 e a forma CSGALNACT1 partilham o fémur em chave inglesa e a idade óssea avançada; as alterações falângicas do tipo 1 só existem com CANT1, e o défice intelectual foi observado em todos os casos XYLT1 do atlas BONE, mas em 5 dos 7 doentes com variante na série de Bui [20, 149, 166, 168]. A forma IMPAD1 distingue-se pela braquidactilia sem ossificação avançada, e a síndrome de Catel-Manzke tem alterações do indicador semelhantes às do Desbuquois, mas sem laxidez generalizada, chave inglesa, fendas coronais ou idade cárpica avançada [40, 179]. A síndrome de Chitayat (ERF, AD) tem hiperfalangia do indicador com angulação cubital, hálux valgo e dificuldade respiratória desde o nascimento, e a síndrome de Devriendt tem um ossículo acessório na extremidade distal do metacárpico [179]. A SEMD leptodactílica difere da forma Beighton pelas ancas luxadas mais frequentes, pelo genu valgo mais grave e pelas mãos finas, e da displasia sponastrime pelas epífises pequenas, tubulares finos e luxações [136]. A displasia pseudodiastrófica distingue-se da diastrófica pela ausência de polegar em «hitchhiker» e de tumefação quística dos pavilhões, e da displasia mesomélica de Reardon-Kozlowski pela platispondilia [178]. A síndrome de Steel distingue-se do Larsen pela coalizão cárpica (ossos fundidos e não apenas supranumerários) e da deficiência de CHST3 pela laxidez pronunciada [177]. A síndrome de Frank-ter Haar, publicada originalmente como forma recessiva de Melnick-Needles, distingue-se pela megalocórnea, pelo cóccix proeminente e pela valvulopatia de progressão rápida [192]. A síndrome de Borrone, com pele espessa, acne conglobata, osteólise, hipertrofia gengival e prolapso mitral, é a mesma doença, com variantes bialélicas de SH3PXD2B [197]. Perante fraturas, escleróticas azuis e osteopenia, a osteogénese imperfeita entra no diferencial das linkeropatias [111]. As síndromes de sinostoses múltiplas (NOG, GDF5, GDF6, FGF9, AD), com simfalangismo proximal progressivo, fusões cárpicas e társicas, sinostoses umerorradial ou radiocubital, nariz hemicilíndrico e surdez de condução por anquilose do estribo, e as outras causas de fusão cárpica não têm luxações múltiplas, e a síndrome de Steel sem luxação da anca, descrita fora de Porto Rico, reconhece-se pela associação de coalizão cárpica, luxação da cabeça do rádio e dismorfia facial [140, 177, 198].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes de recomendação

Não existe tratamento modificador da doença aprovado, nem ensaio clínico registado, para nenhuma entidade deste artigo; a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 (condições «Larsen syndrome», «FLNB», «atelosteogenesis», «Desbuquois», «Larsen-like», «B3GAT3», «CHST3», «spondylocarpotarsal») não devolveu estudos pertinentes, o que não prova a inexistência de investigação [1, 3]. Os GeneReviews de FLNB e de CHST3 declaram que não há diretrizes de prática clínica específicas e baseiam as recomendações na experiência dos autores [1, 3]. As recomendações transversais vêm dos consensos Delphi do Skeletal Dysplasia Management Consortium, que se aplicam às displasias esqueléticas em geral e mencionam o Larsen e a AO3 entre as displasias com envolvimento vertebral significativo, e da recomendação anestésica OrphanAnesthesia, que declara não cumprir os critérios formais de uma diretriz [96, 186, 188, 189, 199]. A gestão é multidisciplinar e, na Europa, deve envolver um centro da ERN BOND [15].

7.2. Coluna cervical

A avaliação inicial de todo o doente com Larsen inclui radiografias da coluna cervical em perfil e, logo que a criança coopere (tipicamente aos 2–3 anos), em flexão e extensão; o consenso de 2020 recomenda radiografias dinâmicas em todos os doentes com risco conhecido de instabilidade C1–C2 (90% de concordância total) e considera a TC ou a RM em flexão-extensão adjuvantes úteis [1, 186, 187]. A ossificação incompleta, a sobreposição e a anatomia anómala (dente hipoplásico, os odontoideum) dificultam a interpretação, e o painel não chegou a consenso sobre RM de rotina (70% de acordo) [151, 186]. Sinais mielopáticos exigem avaliação e tratamento urgentes (100% de concordância), e a cifose cervical deve ser reavaliada porque pode progredir e causar lesão medular [186].

O tratamento cirúrgico depende do grau de deformidade e do estado neurológico. Johnston e colaboradores operaram quatro crianças com cifose de 35° a 65°, por artrodese cervical posterior isolada a uma idade média de 14 meses: em três, a cifose estabilizou ou reverteu para lordose por crescimento anterior com fusão posterior sólida; no quarto, uma pseudartrose levou a progressão para 110° e défice neurológico agudo, tratado por descompressão e artrodese anteriores (seguimento médio de 70 meses) [200]. Sakaura e colaboradores concluíram, em três lactentes, que a fusão posterior isolada serve a cifose ligeira e flexível e que a cifose grave estrutural com mielopatia exige descompressão anterior com artrodese circunferencial, com halo [187]. O GeneReviews resume que a instabilidade em lactentes assintomáticos pode ser tratada com sucesso por artrodese posterior precoce, que nos lactentes com sinais mielopáticos a função pode ser estabilizada ou melhorada por descompressão anterior e artrodese circunferencial, e que a extensão cervical intraoperatória deve ser minimizada [1, 201]. A fusão anterior isolada não é aconselhada em crianças pequenas pelo risco de lesão medular e de paragem do crescimento anterior [151]. Antes de cirurgia cervical alta, a angio-TC ou angio-RM tridimensional é essencial pelas variações do trajeto da artéria vertebral; num doente de Singh havia hipoplasia da artéria vertebral direita [151, 186].

Há uma divergência explícita sobre a fixação profilática. O consenso Delphi de 2020 considera não indicada a artrodese C1–C2 profilática sem compressão medular ou sinais mielopáticos (recomendação 13, 70% de concordância total e 30% de concordância) e reserva a cirurgia para patologia demonstrável [186]. Singh e colaboradores, a partir de 10 crianças operadas (6 fixações C1–C2 pela técnica de Goel-Harms, 4 fixações cervicais posteriores longas e 2 descompressões transorais em segundo tempo; seguimento médio de 23 meses), defendem fixação precoce também em assintomáticos com progressão, porque muitos casos publicados se apresentam com tetraparesia aguda após quedas e 4 de 7 crianças assintomáticas da sua série desenvolveram mielopatia [151]. Na série de Singh, o Nurick mediano passou de 4 para 3 na última consulta, a dor cervical melhorou em 9, a fusão foi completa em 3 de 4 avaliados e três crianças permaneciam acamadas [151]. A prática que concilia as fontes é vigiar de perto, documentar a instabilidade ou a progressão da cifose e operar quando há instabilidade demonstrável, cifose progressiva ou compromisso medular, numa equipa com experiência em coluna pediátrica sindrómica; a decisão em assintomáticos com instabilidade documentada não tem consenso.

7.3. Coluna toracolombar e escoliose

Nenhum fármaco reduziu a doença vertebral nas displasias esqueléticas, e as medidas não operatórias incluem fisioterapia, controlo do peso e anti-inflamatórios não esteroides (AINE) apropriados [186]. Na criança pequena com escoliose progressiva flexível, ortótese ou gessos seriados são apropriados, e a escoliose de início precoce pode ser tratada com técnicas que preservam o crescimento; a cirurgia de escoliose ou cifose tem mais complicações do que na população geral, e a imagem avançada é fortemente recomendada antes de instrumentação vertebral [186]. A estabilização da cifose toracolombar está indicada se for progressiva, com compromisso neurológico ou dor refratária (70% de concordância total) [186]. Na SCT, a barra não segmentada unilateral não tratada leva a escoliose grave e disfunção pulmonar; o GeneReviews não descreve nenhuma intervenção cirúrgica comprovadamente eficaz e deixa a escoliose ao ortopedista [1, 99]. Na deficiência de B3GALT6, Maheshati e colaboradores recomendam escolher como vértebra instrumentada mais baixa a «vértebra substancialmente tocada» (pela hipermobilidade), depois de um desequilíbrio coronal aos 18 meses num doente com fusão mais curta; a tração halo-pélvica pré-operatória foi usada sem complicações num doente, e a revisão sistemática (63 doentes publicados) encontrou o tratamento da cifoescoliose descrito em apenas 12, com complicações frequentes, incluindo morte, o que aconselha cirurgia em centro experiente e diagnóstico molecular pré-operatório [59, 171]. Na SCT por MYH3 recessiva, uma doente com escoliose de 100° e lordose torácica foi tratada com tração halo-gravidade (1 semana) e halo-pélvica (7 semanas) seguida de osteotomias de Smith-Petersen, com correção para 54° [202]. Na deficiência de CHST3, o tratamento cirúrgico da cifose é também difícil [148].

7.4. Ancas, joelhos, cotovelos e pés

No Larsen, a luxação da anca geralmente requer redução cirúrgica, e a gestão conservadora é frequentemente ineficaz [1]. A luxação congénita dos joelhos foi tratada, num doente de Dobbs e colaboradores, por manipulação e gessos seriados seguidos de tenotomia aberta do quadricípite, como alternativa às reconstruções extensas tradicionais (relato isolado, sem seguimento longo) [100]. Na família de Hickey, a criança fez reduções abertas faseadas dos joelhos com encurtamento femoral a partir dos 6 meses [66]. Os pés boto tratam-se pela abordagem ortopédica habitual, sabendo que no Larsen são frequentemente refratários [1, 67]. Na deficiência de CHST3, a correção cirúrgica das luxações é frequentemente só parcial, a maioria dos doentes faz múltiplos procedimentos até à idade adulta e a fisioterapia não demonstrou eficácia; devem evitar-se atividades de alto impacto articular (por exemplo, corrida) e a obesidade [3, 160]. Na síndrome de Steel, as ancas tendem a reluxar após cirurgia, e num doente houve destruição acetabular progressiva com substituição do fémur proximal aos 26 anos [177]. Steel e colaboradores desaconselharam a cirurgia da anca, pelos maus resultados em quase todos os operados, e Flynn e colaboradores observaram menos queixas e menor limitação das atividades diárias nos doentes cujas ancas não foram operadas [34]. Num rapaz uzbeque com luxação irredutível sob anestesia, a tala aos 6 meses, a tração esquelética aos 2 anos e três intervenções sobre a anca entre os 2 e os 4 anos não trouxeram benefício substancial; os autores da revisão de 2026 defendem o reconhecimento precoce do quadro nuclear para evitar cirurgias da anca desnecessárias, e no adulto homozigótico estão documentadas falências de artroplastia da anca [140, 141]. Na deficiência de B3GAT3, as ancas melhoraram com tratamento conservador num doente aos 2 anos [111]. No Desbuquois, a fisioterapia regular é usada para a laxidez e para atrasar a osteoartrose, e as luxações graves e a deformidade vertebral são cirúrgicas [126]. Na forma EXOC6B, as luxações operam-se para melhorar a mobilidade, com cadeira de rodas e auxiliares de marcha conforme necessário [16]. A artrose secundária do adulto é tratada segundo as regras habituais [67].

7.5. Via aérea, anestesia e perioperatório

O consenso perioperatório de 2017 recomenda, antes de cirurgia em doentes com displasia esquelética, avaliação pulmonar com polissonografia, avaliação cardíaca e neurológica, imagem da coluna cervical e um plano para via aérea difícil na intubação e na extubação; os riscos identificados são a anatomia da via aérea superior, a morfologia e função traqueobrônquica, a deformidade da parede torácica e a mobilidade anómala da coluna cervical alta [189]. A recomendação OrphanAnesthesia para o Larsen (revista em fevereiro de 2026) organiza a conduta por sistemas [96]. Na via aérea, o risco de intubação difícil é alto (fenda palatina, hipoplasia do andar médio, macroglossia), a instabilidade cervical é a preocupação principal e exige estabilização manual em linha mesmo sem sinais neurológicos, a videolaringoscopia ou a intubação por fibroscopia são preferidas e os dispositivos supraglóticos ou a máscara facial são aceitáveis em procedimentos curtos [96]. A radiografia cervical é o primeiro exame, seguida de TC ou RM se for anómala ou houver sinais neurológicos; a nasofibroscopia avalia a dinâmica da via aérea, e o limiar para ecocardiograma deve ser baixo [96]. Nos doentes com laringotraqueomalácia preferem-se agentes de indução e recuperação rápidas, porque o risco de complicações da via aérea é maior [1]. A anestesia geral e a regional são possíveis, a indução intravenosa ou inalatória é segura e não há contraindicação aos anestésicos comuns; o bloqueio caudal está descrito [96]. O posicionamento pode luxar grandes articulações, e o decúbito ventral com parede torácica pouco complacente aumenta a pressão intratorácica e reduz o retorno venoso, com paragens cardíacas descritas [96]. As complicações pós-operatórias incluem estridor por edema pós-extubação, laringotraqueomalácia, estenose subglótica e broncomalácia, e a cifoescoliose grave pode exigir suporte ventilatório prolongado em unidade de cuidados intensivos [96, 152, 203]. A monitorização neurofisiológica (potenciais evocados somatossensitivos e motores) é recomendada em cirurgia vertebral, e o consenso de 2020 sugere considerá-la em qualquer procedimento sob anestesia prolongada (mais de 1 hora) em doentes com achados de «coluna em risco» (30% de concordância total, 70% de concordância) [96, 186]. Uma paragem cardíaca intraoperatória sob sevoflurano, durante cirurgia de escoliose num doente com Larsen, foi atribuída a cardiopatia prévia e stress cirúrgico [96, 204]. Não há associação comprovada com hipertermia maligna: o único relato com anestésicos voláteis foi contestado, e a OrphanAnesthesia conclui pela ausência de associação demonstrada [96]. Na displasia de Desbuquois, a intubação pode ser difícil e os dispositivos supraglóticos foram usados com sucesso [126]. Na SEMD leptodactílica com estenose laríngea, pode ser necessária intubação precoce ou traqueostomia seguida de reconstrução laringotraqueal [136]. Na síndrome de Steel e na deficiência de B3GALT6, a instabilidade atlantoaxial ou cervical deve ser investigada antes da anestesia [171, 177].

Para a hemorragia cirúrgica, a OrphanAnesthesia admite o ácido tranexâmico se não houver contraindicação, sem indicar dose; nenhuma fonte consultada dá dose para esta população, e o uso em cirurgia ortopédica ou vertebral do Larsen é extrapolação [96]. A posologia de referência é a dos rótulos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e do Resumo das Características do Medicamento (RCM) aprovado pelo INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde), que diferem entre si:

Fontes: [205, 206]. O rótulo da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil não foi consultado.

7.6. Fenda palatina, audição, sono e dentes

A fenda palatina e a surdez devem ser geridas por equipas craniofaciais multidisciplinares [1]. A surdez trata-se com próteses auditivas, dispositivos vibrotácteis ou implante coclear conforme o tipo, com otorrinolaringologista e audiologista pediátricos; a cirurgia otológica é possível em casos selecionados, ponderando o risco anestésico [1, 153]. O consenso craniofacial de 2021 recomenda avaliar em cada consulta sinais de obstrução da via aérea superior e de distúrbio respiratório do sono, polissonografia perante ressonar ou sinais de apneia, polissonografia antes de adenoamigdalectomia, adenoidectomia e/ou amigdalectomia como primeira linha na síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS), ventilação não invasiva (VNI) como alternativa, vigilância noturna hospitalar após adenoamigdalectomia por SAOS, tubos de ventilação na otite média com efusão (OME) persistente há pelo menos 3 meses ou com timpanograma tipo B, e avaliação laríngea perante estridor ou rouquidão [188]. Os cuidados dentários e ortodônticos especializados devem começar na primeira infância [188]. A hipoplasia do esmalte da SCT trata-se com selantes, e a microdontia e a erupção tardia da deficiência de CHST3 com dentista e ortodontista [1, 3]. A ventilação não invasiva foi usada para apneia obstrutiva do sono na deficiência de B4GALT7 [113].

Numa série turca de 27 crianças com doenças esqueléticas genéticas submetidas a polissonografia (uma com Desbuquois), 19 tinham apneia obstrutiva do sono (9 grave), 2 apneias centrais e 4 hipoventilação noturna; a ausência de marcha associou-se ao índice de apneia-hipopneia, e nas 9 crianças tituladas a pressão positiva na via aérea normalizou o índice obstrutivo, dado que apoia a polissonografia no Desbuquois, em que a apneia do sono faz parte da história natural [149, 207].

7.7. Coração e aorta

Na deficiência de B3GAT3, a taxa elevada de anomalias valvulares e estruturais justifica ecocardiograma ao diagnóstico com medição e Z-score da raiz e da aorta ascendente e seguimento periódico; a gestão da dilatação aórtica e da valvulopatia segue a prática cardiológica habitual, sem limiar específico publicado [111, 167]. No Desbuquois CANT1, a frequência de prolapso mitral e dilatação aórtica (7/9 cada) justifica ecocardiograma e seguimento, com tratamento médico quando surgem alterações [126, 164]. Na deficiência de B3GALT6, a dilatação ou aneurisma da aorta ascendente justifica vigilância por imagem, sem transpor as restrições da EDS vascular [171]. Na deficiência de CHST3, o ecocardiograma faz parte da avaliação inicial e é repetido conforme o cardiologista, ou cerca de cada 5 anos se for normal [3]. No Larsen, o ecocardiograma justifica-se perante sopro, sintomas ou história cardíaca, e antes de cirurgia [96, 154].

7.8. Saúde óssea, crescimento e reabilitação

Nas linkeropatias com fragilidade (dois terços dos doentes B3GAT3, parte dos B3GALT6 e B4GALT7) recomendam-se densitometria (DXA), otimização de cálcio e vitamina D e prevenção de fraturas [167, 171]. Nenhuma fonte consultada avaliou bisfosfonatos nestas doenças. O tratamento por analogia com a osteogénese imperfeita grave é uma extrapolação fora de indicação: na série observacional não controlada de Glorieux e colaboradores (30 crianças de 3 a 16 anos), o pamidronato intravenoso em ciclos a cada 4–6 meses, com dose média de 6,8 ± 1,1 mg/kg/ano durante 1,3 a 5,0 anos, aumentou a densidade mineral óssea 41,9 ± 29,0% por ano e reduziu a incidência de fraturas em 1,7 por ano, sem alterar a consolidação nem o crescimento [208]. O rótulo FDA do pamidronato dissódico não inclui indicação pediátrica e declara que a segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas [209]. O rótulo FDA de ácido alendrónico com colecalciferol (Fosamax Plus D®) descreve um ensaio aleatorizado em 139 crianças de 4 a 18 anos com osteogénese imperfeita grave (5 mg/dia abaixo de 40 kg, 10 mg/dia a partir de 40 kg, durante 2 anos): o Z-score lombar aumentou 1,3 contra 0,1 com placebo, sem redução do risco de fratura e com mais atrasos de consolidação (16% contra 9%) [210]. No adulto com Larsen e osteoporose, a doente de Juul fez ácido alendrónico 70 mg por semana com cálcio e vitamina D durante cerca de um ano, depois ácido zoledrónico intravenoso (dose não indicada) por efeitos adversos, num total de 13 anos de bisfosfonatos, com ligeiro aumento da densidade vertebral e nenhum efeito na anca; a dose de 70 mg por semana coincide com a posologia aprovada para a osteoporose pós-menopáusica e masculina [93, 210]. Os autores admitem a hipótese de anabólicos (teriparatida, romosozumab), sem dados [93].

Para o crescimento, a resposta à hormona de crescimento foi descrita em dois irmãos com deficiência de B4GALT7; a dose e os resultados não constam do resumo consultado [58]. Em sentido contrário, um rapaz com deficiência de B4GALT7 não respondeu a uma prova terapêutica com hormona de crescimento, e uma menina com SCT FLNB e défice de hormona de crescimento documentado não respondeu à sua administração [7, 28]. O uso de somatropina nestas displasias é fora de indicação e as doses de referência são as dos rótulos:

Fontes: [58, 211, 212]. Na deficiência de CHST3, a fisioterapia não demonstrou eficácia, mas a fisioterapia e a terapia ocupacional são recomendadas na deficiência de B3GALT6, no Desbuquois e na forma EXOC6B [3, 16, 126, 171]. Depois da cirurgia craniovertebral, os antiespásticos puderam ser reduzidos: na série pediátrica de Singh, cinco doentes que tomavam baclofeno 30 mg/dia deixaram de precisar, e dois com baclofeno 60 mg/dia e tizanidina 6 mg/dia passaram a baclofeno 20 mg/dia (doses relatadas, não recomendação) [151].

7.9. Gravidez e parto

A primeira gravidez descrita numa mulher com Larsen foi gerida com ecografias seriadas, consultas de pediatria e anestesia e cesariana, com estabilização imediata do pescoço da recém-nascida [183]. A OrphanAnesthesia admite cesariana programada por anomalias pélvicas e da anca, recomenda evitar a anestesia geral, aceita a técnica neuroaxial tecnicamente difícil com cateter epidural e titulação gradual do anestésico local, exige equipamento de via aérea difícil e proteção cervical neonatal no parto se o feto puder ter Larsen [96]. O consenso pré-natal de 2018 estabelece recomendações mínimas para a grávida com displasia esquelética e para o feto com displasia suspeita, cujos itens individuais não foram consultados [199]. No feto afetado, o parto pode complicar-se por apresentação pélvica com membros estendidos [1].

7.10. Evidência das intervenções

Fontes: [58, 59, 151, 187, 200, 208, 210]. Não há ensaios aleatorizados nas doenças deste artigo; as séries cirúrgicas são retrospetivas, pequenas, sem grupo de comparação e com diagnóstico por vezes só clínico, e os intervalos de confiança não são relatados. Os dados de bisfosfonatos vêm de outra doença e não podem ser comparados entre estudos; o ensaio do ácido alendrónico mostrou melhoria da densidade mineral sem benefício em fraturas, o que ilustra que um desfecho substituto favorável não garante benefício clínico. Não foram identificados ensaios negativos, suspensos ou retirados para estas entidades.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Não houve autorizações, pareceres regulatórios ou comunicados de ensaios para estas doenças no período.

7.12. Situação regulamentar

Fontes: [205, 206, 209–212]. Os registos da ANVISA não foram consultados.

7.13. Transição para a idade adulta

O adulto com Larsen, deficiência de CHST3, Desbuquois ou SEMD precisa de seguimento ortopédico continuado para artrose precoce, cifose e restrição articular, de avaliação respiratória quando a deformidade torácica progride, de vigilância cardíaca nas formas com aortopatia e de aconselhamento reprodutivo antes da gravidez [1, 3, 135, 148]. A evolução da forma KIF22 para rigidez articular com perda de autonomia no adulto ilustra a necessidade de planeamento social e laboral [135].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas autossómicas dominantes do espetro FLNB

O Larsen, a AO1, a AO3 e o pé boto aparentemente isolado associados a FLNB são autossómicos dominantes. Alguns doentes herdam a variante de um progenitor heterozigoto ou mosaico, outros têm uma variante de novo; a grande maioria das formas letais é de novo [1]. Formas ligeiras (Larsen) e graves (AO3) podem coexistir na mesma família, e um progenitor heterozigoto pode ser mais ou menos afetado do que o filho [1]. Perante um caso aparentemente isolado, recomenda-se teste molecular aos pais e exame clínico detalhado, com radiografias quando indicado; a variante só se considera de novo se nenhum progenitor a tiver, com maternidade e paternidade confirmadas [1].

Num homem com mosaicismo somático conhecido, a quantificação da fração alélica no esperma por sequenciação profunda permite substituir o intervalo teórico de 0–50% por um risco personalizado, e pode evitar fertilização in vitro, teste pré-implantação ou diagnóstico pré-natal desnecessários se a linha germinativa não estiver envolvida [101]. O envolvimento simultâneo de tecidos de origem mesodérmica e ectodérmica indica um evento precoce, anterior à separação entre soma e linha germinativa, e aumenta a probabilidade de envolvimento gonadal [101]. A recorrência em filhos de pais não afetados por mosaicismo gonadal está documentada no Larsen desde as descrições de Petrella e de Frints [67].

8.2. Formas autossómicas recessivas

A SCT FLNB, a deficiência de CHST3 e todas as entidades recessivas do grupo 5 seguem o padrão habitual: com ambos os pais heterozigotos, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não ser portador; os filhos de um afetado são heterozigotos obrigatórios, salvo se o parceiro for portador; os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [1, 3]. Recomenda-se teste parental; se apenas um progenitor for portador, considera-se uma variante de novo no probando ou pós-zigótica num progenitor mosaico, e uma aparente homozigotia obriga a excluir deleção não detetada ou isodissomia uniparental [1, 3]. Os heterozigotos CHST3 são assintomáticos e não têm maior risco conhecido de doença articular degenerativa [3]. Os heterozigotos FLNB de perda de função podem ter ligeira redução da estatura; um progenitor de uma criança com SCT media −2,2 DP e tinha displasia ligeira unilateral da anca [1, 14]. O teste de portador nos parceiros é especialmente útil quando há consanguinidade ou a mesma ascendência, como na comunidade Amish (CHST3 p.(Pro433Leu)), na ilha da Reunião (B4GALT7 p.(Arg270Cys)), em Porto Rico (COL27A1 p.(Gly697Arg)) ou na ilha de Nias (B3GAT3 p.(Pro140Leu)) [3, 62, 70, 125]. Na SCT por MYH3 recessiva, os pais são habitualmente heterozigotos não afetados para uma variante truncante e para o alelo hipomórfico 5′UTR [106]. Na síndrome de Baratela-Scott, a expansão GGC do XYLT1 deve ser pesquisada nos pais quando se identifica no probando [115]. Para a síndrome de Steel, Belbin e colaboradores propuseram o rastreio populacional dirigido de p.(Gly697Arg) em pessoas de ascendência porto-riquenha, para vigilância e escolha reprodutiva, proposta sem avaliação prospetiva; os heterozigóticos não têm baixa estatura nem luxações [34, 142]. A recorrência de 25% concretizou-se em duas gravidezes consecutivas de um casal não consanguíneo com fetos afetados, o que torna útil discutir o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação logo após o primeiro diagnóstico [143, 165].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação são possíveis; a decisão é pessoal e deve ser discutida antes da gravidez [1, 3]. Em gravidezes de baixo risco, os achados ecográficos descritos na secção 4.1 devem levar a estudo molecular [1]. Para a grávida com Larsen, o planeamento do parto inclui avaliação anestésica precoce, ponderação de cesariana e preparação para proteção cervical do recém-nascido [96, 183].

8.4. Teste em menores e jovens adultos

O teste de familiares em risco faz-se com a variante familiar identificada; nos menores, justifica-se quando altera a vigilância (coluna cervical, ancas, audição), e o teste de portador de formas recessivas deve aguardar, em regra, a idade em que a pessoa possa decidir. O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento a jovens adultos afetados, portadores ou em risco, idealmente antes da gravidez [1, 3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

O GeneReviews afirma que não há números de prevalência para nenhuma das doenças FLNB, e regista mais de 100 indivíduos com variantes patogénicas publicados [1]. O Orphanet atribui à síndrome de Larsen uma classe de prevalência ao nascimento de 1–9 por 1 000 000 na Europa, com base no registo EUROCAT de anomalias congénitas, e regista um valor médio de 0,4 para a Europa e de 0,65 para França [8, 91]. Este dado mede a prevalência ao nascimento de um diagnóstico de Larsen em registos de anomalias congénitas, não restrito a FLNB, e os valores só são compatíveis com a classe atribuída se forem expressos por 100 000 nascimentos. A estimativa de 1:100 000 nados-vivos citada na recomendação anestésica remete para uma revisão otológica e não é uma estimativa populacional validada [96, 153]. As restantes entidades têm, no Orphanet, prevalência inferior a 1/1 000 000, o que é um limite superior e não uma taxa: cerca de 35 casos de SCT, 25 de AO3, 10 de displasia em bumerangue, 50 de Desbuquois, 34 de deficiência de B4GALT7, 33 de Catel-Manzke e 18 de Temtamy; para a deficiência de CHST3, o Orphanet regista «2 famílias», número desatualizado face a mais de 100 probandos publicados [3, 91, 113, 126, 180, 213, 214]. Unger e colaboradores consideraram a deficiência de CHST3 provavelmente mais frequente do que se supunha, e Boyden e colaboradores descreveram a forma KIF22 como relativamente comum entre as displasias esqueléticas [134, 160]. O pé boto, de todas as causas, ocorre em 1–2 por 1000 nados-vivos, mas a fração atribuível a FLNB é desconhecida [1].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

O Larsen FLNB e a AO1 são sobretudo de novo e não mostram agregação populacional conhecida; as formas recessivas concentram-se em populações consanguíneas ou isoladas, onde um painel ou exoma deve considerar primeiro a variante fundadora local [1, 170].

9.3. Brasil e Portugal

As fontes consultadas incluem contribuições brasileiras: a definição dos critérios da SCT a partir de três casos (Coêlho e colaboradores, 1998), a SCT com achados oculares (Steiner e colaboradores, 2000), a AO1 com mosaicismo paterno diagnosticada a partir da ecografia fetal e do exame do pai (Meira e colaboradores, 2018), a revisão otológica com um caso de 14 anos (Marques e colaboradores, 2017) e o caso de deficiência de XYLT1 de Recife ilustrado no atlas BONE [84, 103, 153, 157, 166]. O OMIM regista ainda um caso brasileiro de SEMD com laxidez tipo Beighton (Pina-Neto e colaboradores, 1996) e um doente brasileiro esporádico com a variante KIF22 P148L na série de Boyden [25, 26]. A ERN BOND inclui autores portugueses (Lisboa) [15]. As fontes consultadas não descrevem dados epidemiológicos portugueses ou brasileiros; isto não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

Na gravidez de uma mulher afetada, a pelve e as ancas anómalas, a coluna e a via aérea condicionam o parto e a anestesia (secção 7.9) [96]. Nas crianças adotadas ou sem história familiar disponível, como no caso de Gobbetto, a segregação é impossível e o diagnóstico depende da interpretação isolada da variante [14]. Os doentes com défice intelectual (Baratela-Scott, parte do Desbuquois) precisam de apoio educativo, e as crianças com surdez de educador especializado [1, 166].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN BOND, uma das 24 redes europeias de referência, coordenada pelo Istituto Ortopedico Rizzoli (Bolonha), reunia em 2023 53 centros de 20 países, diagnosticava cerca de 2800 doentes por ano e mantinha um registo com mais de 2300 casos mapeados; a representação dos doentes faz-se através de 8 representantes de associações (ePAG) [15, 216]. O GeneReviews lista recursos americanos: Little People of America, Children's Craniofacial Association, National Scoliosis Foundation, Helping After Neonatal Death, Compassionate Friends e o UCLA International Skeletal Dysplasia Registry [1, 3]. A OrphanAnesthesia remete para a National Organization for Rare Disorders (NORD) e para a Contact a Family (Reino Unido) [96]. Não foi identificada nas fontes consultadas uma associação de doentes específica do Larsen ou do espetro FLNB.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Sinostose espondilocarpotársica por FLNB numa criança adotada (Gobbetto e colaboradores, Genes, 2026)

Uma menina de origem indiana, adotada por um casal italiano, nasceu pré-termo com 1560 g e precisou de cuidados intensivos neonatais com ventilação; a idade gestacional, a gravidez, a história familiar e a consanguinidade eram desconhecidas, e passou os primeiros meses numa instituição pediátrica indiana com alimentação sobretudo láctea e pouca estimulação [14]. Uma RM vertebral aos 7 meses, feita na Índia, mostrou fusão dos elementos posteriores, incluindo as apófises espinhosas, de D7 a D9 [14]. Ao chegar a Itália, aos 15 meses, tinha baixa estatura grave (−5,19 DP nas curvas dos Centers for Disease Control and Prevention, CDC) e atraso global do desenvolvimento [14]. Aos 18 meses, a RM e a TC da coluna mostraram uma curva escoliótica toracolombar de convexidade esquerda, cifose de D10 a L2, retificação da cifose torácica, fendas dos arcos posteriores de C1–C2, D1–D2, D5–D11 e sacro, fusão dos elementos posteriores de C4–C5, D1–D11 e L1–S2 e disgenesia coccígea (Figura 2 do artigo); a RM cerebral sugeriu leucomalácia periventricular, atribuída à prematuridade e a possível lesão hipóxico-isquémica [14]. A ortopedia não encontrou rotação vertebral nem escoliose rapidamente progressiva, e a neurocirurgia não indicou cirurgia [14]. Havia estrabismo convergente intermitente, erupção dentária tardia com dente supranumerário e otite média com efusão bilateral, com audiometrias seriadas normais; o rastreio metabólico, a avaliação cardiológica e a ecografia abdominal foram normais [14].

O array-CGH (hibridização genómica comparativa) foi normal; um painel de displasias esqueléticas por sequenciação de nova geração identificou NM_001457.4:c.7332dup p.(Met2445HisfsTer5) em homozigotia no FLNB, classificada como provavelmente patogénica (PVS1, PM2) e confirmada por Sanger, sem possibilidade de segregação [14]. Aos 2 anos e 4 meses media 70 cm (−5 DP), pesava 7,2 kg (−6,6 DP), tinha perímetro cefálico de 45 cm (−1,9 DP) e razão envergadura/estatura de 0,93; andava sozinha desde os 2 anos com base alargada e só palrava [14]. Tinha face triangular com mento pontiagudo, nariz largo, lábio superior fino, pescoço curto, sinofris e manchas café com leite em investigação [14]. A radiografia da mão mostrou idade óssea de 9 meses (Greulich-Pyle) e fusão dos centros de ossificação do capitato e do hamato (Figura 4), e a dos pés ausência do centro de ossificação do navicular sem sinostose társica documentada (Figura 5) [14]. As figuras foram consultadas pelas legendas na página do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13606696/).

O caso ilustra a tríade nuclear da SCT (baixa estatura de tronco curto, fusões vertebrais posteriores e sinostose capitato-hamato), a ausência de fusão do tarso numa avaliação precoce e a dificuldade de atribuir o atraso do desenvolvimento, que os autores relacionaram sobretudo com a prematuridade, a lesão hipóxico-isquémica e a institucionalização, e não com a SCT, em que a cognição é habitualmente normal [14]. O seguimento proposto pelos autores (ortopedia e fisiatria, vigilância neurocirúrgica da junção craniocervical, auxologia, audiologia, oftalmologia, reabilitação, dentista, função respiratória quando a idade o permitir e imagem renal) é opinião dos autores e coincide em grande parte com a vigilância descrita na secção 11 [14].

10.2. Síndrome de Larsen com osteoporose grave em mãe e filha (Juul e colaboradores, 2025)

Uma mulher dinamarquesa de 63 anos, com 150 cm, tinha cifoescoliose grave progressiva desde a adolescência, pectus carinatum, pé plano, polegar espatulado, hipermobilidade, surdez de condução com próteses desde os 40 anos e função pulmonar de cerca de 40% do previsto, com pneumonias recorrentes [93]. Aos 46 anos, a DXA mostrou T-scores de −5,2 na coluna e −3,1 na anca; tinha menopausa precoce aos 35 anos e corticoterapia oral e inalada, e fez bisfosfonatos durante 13 anos com ligeiro ganho vertebral e nenhum na anca [93]. A filha, de 33 anos e 158 cm, tinha surdez congénita direita, luxação congénita da anca direita, rebordos supraorbitários proeminentes e cifoescoliose; foi diagnosticada aos 15 anos como displasia frontometafisária, com painel FLNA, MAP3K7 e TAB2 negativo, e aos 27 anos tinha T-scores de −5,6 e −4,1, com défice grave de vitamina D [93]. O exoma identificou em ambas NM_001457.3:c.688G>T p.(Val230Phe) no domínio de ligação à actina, ausente do gnomAD; a avó tinha tido luxação congénita de um joelho tratada com gesso, e outros familiares tinham pectus carinatum (Figura 3 do artigo, heredograma; legendas consultadas em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12507938/) [93]. O relato mostra um Larsen diagnosticado só na idade adulta e levanta a questão da saúde óssea, sem permitir separar o efeito de FLNB dos fatores secundários; a escolha de bisfosfonatos nesta família não constitui recomendação [93].

10.3. Síndrome de Steel com luxação irredutível da anca num rapaz uzbeque (Gorodilova e colaboradores, Frontiers in Medicine, 2026)

Primeiro filho de pais saudáveis, consanguíneos em terceira geração, de origem uzbeque, nasceu de termo com 3600 g e 50 cm; logo após o nascimento foram identificados torcicolo esquerdo, displasia acetabular e luxação congénita da anca [140]. A tala aos 6 meses, a tração esquelética aos 2 anos e as cirurgias da anca aos 2, 3 e 4 anos não trouxeram benefício substancial; o desenvolvimento motor e cognitivo foi adequado, mas a marcha independente só surgiu aos 4 anos, por limitação ortopédica [140]. Aos 6 anos foi diagnosticada surdez de condução ligeira atribuída a hipertrofia adenoideia grave, e não à síndrome [140]. Aos 7 anos media 111 cm (−1,74 DP) e pesava 18 kg (−2,01 DP), com face oval, fronte proeminente, hipertelorismo, hipoplasia da face média, ponte nasal larga, pavilhão auricular direito em taça, escavação torácica, escoliose, genu valgo, encurtamento do 4.º e 5.º dedos dos pés, pé plano-valgo, hipermobilidade interfalângica e contraturas dos cotovelos e joelhos [140]. As radiografias (figura 1 do artigo) mostraram ao 1 ano luxação bilateral com índice acetabular de 45°, irredutível na tentativa de redução fechada sob anestesia, e aos 6 anos luxação residual com cavidades acetabulares vazias, luxação das cabeças do rádio, fusões cárpicas múltiplas, pseudoepífises na base dos 2.os metacárpicos, luxação lateral das rótulas e subluxação das tíbias [140]. O exoma identificou em homozigotia NM_032888.4:c.3988G>C p.(Gly1330Arg), no domínio de tripla hélice, herdada de ambos os pais, com frequência de 6,2 × 10⁻⁷ no gnomAD v4.1.0 e classificada como provavelmente patogénica [92, 140]. O caso reúne o fenótipo clássico de Steel associado a uma substituição de glicina, sem manifestações extraesqueléticas próprias da síndrome, e a ausência de resposta da luxação da anca às intervenções repetidas, que fundamenta a prudência cirúrgica exposta na secção 7.4 [140].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

A AO1, a displasia em bumerangue e a displasia de Piepkorn são letais no período perinatal [1, 80]. A AO3 é semiletal, com sobrevivência rara para além do primeiro ano à custa de suporte respiratório intensivo, mas documentada até à idade adulta com altura de 135 cm e reprodução [1, 77, 78]. O Larsen é compatível com sobrevivência até à idade adulta e inteligência normal; o prognóstico depende da coluna cervical (mielopatia em pelo menos 15%), da via aérea, das luxações e da cifoescoliose, com marcha muitas vezes tardia e artrose precoce [1, 68, 73]. A SCT tem cognição normal na maioria e morbilidade determinada pela escoliose progressiva, pela doença pulmonar restritiva e pela instabilidade cervical [1, 85]. Na deficiência de CHST3, a altura adulta é gravemente reduzida (84–134,5 cm nas séries descritas) e o problema principal do adulto é a redução da capacidade pulmonar por cifose, com rigidez articular [3, 148]. No Desbuquois tipo 1, 28% morreram precocemente, sobretudo por causa respiratória, e a estatura fica entre −4 e −10 DP [122, 126]. Na deficiência de B3GALT6, a deformidade vertebral refratária e o compromisso cardiorrespiratório tornam o prognóstico desfavorável, com altura adulta que pode ser inferior a 100–120 cm [117, 171]. Na displasia pseudodiastrófica, a maioria morreu no lactente ou na primeira infância [178]. As formas KIF22 e EXOC6B têm intelecto normal e evoluem para artrose e, na KIF22, para rigidez articular incapacitante [16, 135]. No seguimento de quatro adultos com Desbuquois, a altura média foi de 114 cm (−8,5 DP), com osteoporose e dificuldade de marcha em três [22]. Na SEMD com laxidez tipo Beighton, a maioria dos doentes descritos até 1994 morreu na primeira ou segunda década, mas há sobrevivência documentada até aos 35 anos [26]. Na síndrome de Steel, homozigóticos adultos identificados num biobanco precisaram de próteses da anca e do joelho, algumas antes dos 50 anos [34]. A revisão de 63 doentes com síndrome de Steel associa as variantes truncantes a baixa estatura mais grave (−7,9 DP num doente sírio de 9 anos) e a manifestações extraesqueléticas, e as anomalias cervicais e a surdez dos homozigóticos para p.(Gly697Arg) surgem sobretudo no adulto [140]. No Desbuquois tipo 1, as formas com tórax estreito podem ser letais no primeiro ano por insuficiência respiratória, como no lactente tailandês ventilado até à morte aos 7 meses [165].

11.2. Vigilância

Há uma divergência quanto à audição: o GeneReviews FLNB recomenda avaliação audiológica anual, enquanto o consenso craniofacial aprovou avaliação ao diagnóstico e aos 5 anos e não obteve consenso para avaliação anual até aos 5 anos (30,8% de acordo) [1, 188]. Nos doentes com surdez de condução ou fenda palatina, o seguimento anual do GeneReviews é o mais prudente. O consenso de 2020 não fixou intervalos de vigilância radiográfica da coluna, que ficam ao critério do ortopedista [186].

12. Resumo e Considerações Finais

As displasias com luxações articulares congénitas formam uma classe definida pela apresentação clínica e reorganizada pela genética molecular. O seu núcleo é o gene FLNB: variantes de ganho de função no domínio de ligação à actina e nas repetições 13–17 causam um contínuo que vai da AO1 letal à AO3, à síndrome de Larsen e ao pé boto aparentemente isolado, enquanto a perda de função bialélica causa a SCT, uma doença de fusões vertebrais e cárpicas sem luxações dominantes. A antiga «síndrome de Larsen recessiva» desagregou-se em doenças da síntese e da sulfatação dos proteoglicanos, sobretudo a deficiência de CHST3, as linkeropatias B3GAT3, B4GALT7 e B3GALT6, as displasias por CANT1 e XYLT1, e em entidades como a forma GZF1, agrupadas na Nosologia de 2023 nos grupos 4, 5 e 6.

O diagnóstico assenta no exame dismorfológico, no inquérito esquelético lido em função da idade e num painel alargado ou exoma com análise de CNV; a sequenciação convencional falha deleções intragénicas, expansões de repetições, variantes não codificantes e mosaicismo de baixo nível, que tem consequências diretas no aconselhamento das formas dominantes. A coluna cervical é o determinante principal do prognóstico no Larsen: a mielopatia atinge pelo menos 15% dos doentes, e a radiografia cervical na primeira consulta e antes de qualquer anestesia é a medida preventiva central. A indicação de fixação cervical profilática em assintomáticos continua sem consenso entre o painel Delphi e as séries cirúrgicas. Não há tratamento farmacológico específico nem ensaios em curso; os fármacos usados (antifibrinolíticos, bisfosfonatos, somatropina) são extrapolações de outras condições. As formas recessivas concentram-se em populações com efeito fundador (Reunião, Amish, Porto Rico, Nias) e em famílias consanguíneas, e a vigilância cardíaca, óssea e oftalmológica depende do gene. A organização dos cuidados em centros com experiência em displasias esqueléticas, como os da ERN BOND, permite aplicar estas recomendações a doenças em que cada centro vê poucos doentes.

13. Referências Bibliográficas

1. Robertson S, Meira J. FLNB-Related Disorders. 2008 Oct 9 [updated 2025 Sep 11]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2534/
2. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132. PMID: 36779427. PMC10081954.
3. Superti-Furga A, Unger S. Chondrodysplasia with Congenital Joint Dislocations, CHST3-Related. 2011 Sep 1 [updated 2024 Aug 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62112/
4. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #150250 LARSEN SYNDROME; LRS. Johns Hopkins University; última edição em 03/10/2024. https://omim.org/entry/150250. Acesso em 28 de outubro de 2026.
5. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #112310 BOOMERANG DYSPLASIA; BOOMD. Johns Hopkins University; última edição em 18/11/2022. https://omim.org/entry/112310. Acesso em 28 de outubro de 2026.
6. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #108721 ATELOSTEOGENESIS, TYPE III; AO3. Johns Hopkins University; última edição em 01/09/2021. https://omim.org/entry/108721. Acesso em 28 de outubro de 2026.
7. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #272460 SPONDYLOCARPOTARSAL SYNOSTOSIS SYNDROME; SCT. Johns Hopkins University; última edição em 13/06/2019. https://omim.org/entry/272460. Acesso em 28 de outubro de 2026.
8. Orphanet. Larsen syndrome (ORPHA:503) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/503
9. Orphanet. Atelosteogenesis type I (ORPHA:1190) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1190
10. Orphanet. Boomerang dysplasia (ORPHA:1263) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1263
11. Orphanet. Piepkorn dysplasia (ORPHA:156723) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/156723
12. Orphanet. Atelosteogenesis type III (ORPHA:56305) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/56305
13. Orphanet. Spondylocarpotarsal synostosis (ORPHA:3275) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/3275
14. Gobbetto C, Passarella S, Zoller T, Lanzafame R, Gaudino R, Ambrosetti I, et al. Filamin B (FLNB)-Related Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome: Systematic Literature Review and Novel Case Report. Genes (Basel). 2026;17(9):. doi:10.3390/genes17091054. PMID: 42792948. PMC13606696.
15. Casareto L, Appelman-Dijkstra NM, Brandi ML, Chapurlat R, Cormier-Daire V, Hamdy NAT, et al. ERN BOND: The key European network leveraging diagnosis, research, and treatment for rare bone conditions. Eur J Med Genet. 2024;68:104916. doi:10.1016/j.ejmg.2024.104916. PMID: 38296035.
16. Bhavani GS, Singh S, Girisha KM. EXOC6B-Related Spondyloepimetaphyseal Dysplasia with Joint Laxity. 2023 May 25 [revised 2025 Jul 17]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK592183/
17. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #143095 SPONDYLOEPIPHYSEAL DYSPLASIA WITH CONGENITAL JOINT DISLOCATIONS; SEDCJD. Johns Hopkins University; última edição em 20/12/2023. https://omim.org/entry/143095. Acesso em 28 de outubro de 2026.
18. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *603799 CARBOHYDRATE SULFOTRANSFERASE 3; CHST3. Johns Hopkins University; última edição em 13/09/2022. https://omim.org/entry/603799. Acesso em 28 de outubro de 2026.
19. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614078 CHONDRODYSPLASIA WITH JOINT DISLOCATIONS, GPAPP TYPE. Johns Hopkins University; última edição em 26/03/2024. https://omim.org/entry/614078. Acesso em 28 de outubro de 2026.
20. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615777 DESBUQUOIS DYSPLASIA 2; DBQD2. Johns Hopkins University; última edição em 28/02/2019. https://omim.org/entry/615777. Acesso em 28 de outubro de 2026.
21. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *608124 XYLOSYLTRANSFERASE 1; XYLT1. Johns Hopkins University; última edição em 14/11/2025. https://omim.org/entry/608124. Acesso em 28 de outubro de 2026.
22. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #251450 DESBUQUOIS DYSPLASIA 1; DBQD1. Johns Hopkins University; última edição em 14/12/2022. https://omim.org/entry/251450. Acesso em 28 de outubro de 2026.
23. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *613165 CALCIUM-ACTIVATED NUCLEOTIDASE 1; CANT1. Johns Hopkins University; última edição em 19/10/2020. https://omim.org/entry/613165. Acesso em 28 de outubro de 2026.
24. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #603546 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL DYSPLASIA WITH JOINT LAXITY, TYPE 2; SEMDJL2. Johns Hopkins University; última edição em 17/04/2019. https://omim.org/entry/603546. Acesso em 28 de outubro de 2026.
25. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *603213 KINESIN FAMILY MEMBER 22; KIF22. Johns Hopkins University; última edição em 11/04/2019. https://omim.org/entry/603213. Acesso em 28 de outubro de 2026.
26. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #271640 SPONDYLOEPIMETAPHYSEAL DYSPLASIA WITH JOINT LAXITY, TYPE 1, WITH OR WITHOUT FRACTURES; SEMDJL1. Johns Hopkins University; última edição em 28/04/2020. https://omim.org/entry/271640. Acesso em 28 de outubro de 2026.
27. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *615291 BETA-1,3-GALACTOSYLTRANSFERASE 6; B3GALT6. Johns Hopkins University; última edição em 17/03/2021. https://omim.org/entry/615291. Acesso em 28 de outubro de 2026.
28. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #130070 EHLERS-DANLOS SYNDROME, SPONDYLODYSPLASTIC TYPE, 1; EDSSPD1. Johns Hopkins University; última edição em 30/11/2023. https://omim.org/entry/130070. Acesso em 28 de outubro de 2026.
29. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *604327 BETA-1,4-GALACTOSYLTRANSFERASE 7; B4GALT7. Johns Hopkins University; última edição em 30/11/2023. https://omim.org/entry/604327. Acesso em 28 de outubro de 2026.
30. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #245600 MULTIPLE JOINT DISLOCATIONS, SHORT STATURE, AND CRANIOFACIAL DYSMORPHISM WITH OR WITHOUT CONGENITAL HEART DEFECTS; JDSCD. Johns Hopkins University; última edição em 14/10/2024. https://omim.org/entry/245600. Acesso em 28 de outubro de 2026.
31. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *606374 BETA-1,3-GLUCURONYLTRANSFERASE 3; B3GAT3. Johns Hopkins University; última edição em 17/03/2023. https://omim.org/entry/606374. Acesso em 28 de outubro de 2026.
32. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *616615 CHONDROITIN SULFATE N-ACETYLGALACTOSAMINYLTRANSFERASE 1; CSGALNACT1. Johns Hopkins University; última edição em 01/05/2020. https://omim.org/entry/616615. Acesso em 28 de outubro de 2026.
33. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *613842 GDNF-INDUCIBLE ZINC FINGER PROTEIN 1; GZF1. Johns Hopkins University; última edição em 11/09/2017. https://omim.org/entry/613842. Acesso em 28 de outubro de 2026.
34. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615155 STEEL SYNDROME; STLS. Johns Hopkins University; última edição em 14/05/2019. https://omim.org/entry/615155. Acesso em 28 de outubro de 2026.
35. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *608461 COLLAGEN, TYPE XXVII, ALPHA-1; COL27A1. Johns Hopkins University; última edição em 14/05/2019. https://omim.org/entry/608461. Acesso em 28 de outubro de 2026.
36. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. 264180 PSEUDODIASTROPHIC DYSPLASIA; PDD. Johns Hopkins University; última edição em 19/10/2020. https://omim.org/entry/264180. Acesso em 28 de outubro de 2026.
37. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616145 CATEL-MANZKE SYNDROME; CATMANS. Johns Hopkins University; última edição em 26/10/2016. https://omim.org/entry/616145. Acesso em 28 de outubro de 2026.
38. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *616146 TDP-GLUCOSE 4,6-DEHYDRATASE; TGDS. Johns Hopkins University; última edição em 14/01/2015. https://omim.org/entry/616146. Acesso em 28 de outubro de 2026.
39. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #605282 TEMTAMY PREAXIAL BRACHYDACTYLY SYNDROME; TPBS. Johns Hopkins University; última edição em 25/01/2024. https://omim.org/entry/605282. Acesso em 28 de outubro de 2026.
40. Secção 8.6 Chondrodysplasia with joint dislocations, IMPAD1/gPAPP type (MIM 614078). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 266–269.
41. Piwar H, Ordak M, Bujalska-Zadrozny M. Clinical and Genetic Insights into Desbuquois Dysplasia: Review of 111 Case Reports. Int J Mol Sci. 2024;25(17):. doi:10.3390/ijms25179700. PMID: 39273648. PMC11395126.
42. Orphanet. CHST3-related skeletal dysplasia (ORPHA:263463) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/263463
43. Orphanet. Chondrodysplasia with joint dislocations, gPAPP type (ORPHA:280586) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/280586
44. Orphanet. Desbuquois syndrome (ORPHA:1425) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1425
45. Orphanet. Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, leptodactylic type (ORPHA:93360) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/93360
46. Orphanet. EXOC6B-related spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity (ORPHA:642085) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/642085
47. Orphanet. Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, Beighton type (ORPHA:642099) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/642099
48. Orphanet. B4GALT7-related spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome (ORPHA:75496) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/75496
49. Orphanet. Reunion Island Larsen-like syndrome (ORPHA:294049) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/294049
50. Orphanet. Larsen-like syndrome, B3GAT3 type (ORPHA:284139) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/284139
51. Orphanet. Severe myopia-generalized joint laxity-short stature syndrome (ORPHA:527450) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/527450
52. Orphanet. Steel syndrome (ORPHA:438117) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/438117
53. Orphanet. Catel-Manzke syndrome (ORPHA:1388) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1388
54. Orphanet. Temtamy preaxial brachydactyly syndrome (ORPHA:363417) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/363417
55. Orphanet. Primary bone dysplasia with multiple joint dislocations (ORPHA:93441) [Internet]. Paris: INSERM; [citado 2026 Out 28]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/93441
56. Colman M, Van Damme T, Steichen-Gersdorf E, Laccone F, Nampoothiri S, Syx D, et al. The clinical and mutational spectrum of B3GAT3 linkeropathy: two case reports and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):138. doi:10.1186/s13023-019-1110-9. PMID: 31196143. PMC6567438.
57. Ritelli M, Cinquina V, Giacopuzzi E, Venturini M, Chiarelli N, Colombi M. Further Defining the Phenotypic Spectrum of B3GAT3 Mutations and Literature Review on Linkeropathy Syndromes. Genes (Basel). 2019;10(9):. doi:10.3390/genes10090631. PMID: 31438591. PMC6770791.
58. Sandler-Wilson C, Wambach JA, Marshall BA, Wegner DJ, McAlister W, Cole FS, et al. Phenotype and response to growth hormone therapy in siblings with B4GALT7 deficiency. Bone. 2019;124:14-21. doi:10.1016/j.bone.2019.03.029. PMID: 30914273. PMC6551519.
59. Maheshati A, Xu K, Li Z, Li G, Yin X, Li Q, et al. Selecting the Substantially Touched Vertebra as the Lowest Instrumented Vertebra in Spinal Surgeries for B3GALT6 -Related Disorders: Clinical Experience and Literature Review. Orthop Surg. 2025;17(7):2025-2037. doi:10.1111/os.70072. PMID: 40371684.
60. Dubail J, Huber C, Chantepie S, Sonntag S, Tüysüz B, Mihci E, et al. SLC10A7 mutations cause a skeletal dysplasia with amelogenesis imperfecta mediated by GAG biosynthesis defects. Nat Commun. 2018;9(1):3087. doi:10.1038/s41467-018-05191-8. PMID: 30082715. PMC6078967.
61. Yokoyama-Rebollar E, Villarroel CE, Barragán-Arévalo T, Chacón-Camacho OF, Orozco-Ávila DC, Leal-Anaya P, et al. Expanding the Genetic and Clinical Spectrum of GZF1 -Related Phenotype: A Specific Ocular and Skeletal Disorder Distinguishable From Larsen Syndrome. Am J Med Genet A. 2026;200(10):2309-2319. doi:10.1002/ajmg.a.70207. PMID: 42170786.
62. Gonzaga-Jauregui C, Gamble CN, Yuan B, Penney S, Jhangiani S, Muzny DM, et al. Mutations in COL27A1 cause Steel syndrome and suggest a founder mutation effect in the Puerto Rican population. Eur J Hum Genet. 2015;23(3):342-6. doi:10.1038/ejhg.2014.107. PMID: 24986830. PMC4326704.
63. Byrne AB, Mizumoto S, Arts P, Yap P, Feng J, Schreiber AW, et al. Pseudodiastrophic dysplasia expands the known phenotypic spectrum of defects in proteoglycan biosynthesis. J Med Genet. 2020;57(7):454-460. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106700. PMID: 31988067. PMC7361035.
64. Mizumoto S, Janecke AR, Sadeghpour A, Povysil G, McDonald MT, Unger S, et al. CSGALNACT1-congenital disorder of glycosylation: A mild skeletal dysplasia with advanced bone age. Hum Mutat. 2020;41(3):655-667. doi:10.1002/humu.23952. PMID: 31705726. PMC7027858.
65. Larsen LJ, Schottstaedt ER, Bost FC. Multiple congenital dislocations associated with characteristic facial abnormality. J Pediatr. 1950;37(4):574-81. doi:10.1016/s0022-3476(50)80268-8. PMID: 14779259.
66. Hickey SE, Koboldt DC, Mosher TM, Brennan P, Schmalz BA, Crist E, et al. Novel in-frame FLNB deletion causes Larsen syndrome in a three-generation pedigree. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(6):. doi:10.1101/mcs.a004176. PMID: 31836586. PMC6913154.
67. Secção 9.7 Larsen syndrome, autosomal dominant (MIM 150250). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 339–343.
68. Larsen syndrome. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 604–607.
69. Hermanns P, Unger S, Rossi A, Perez-Aytes A, Cortina H, Bonafé L, et al. Congenital joint dislocations caused by carbohydrate sulfotransferase 3 deficiency in recessive Larsen syndrome and humero-spinal dysostosis. Am J Hum Genet. 2008;82(6):1368-74. doi:10.1016/j.ajhg.2008.05.006. PMID: 18513679. PMC2427316.
70. Cartault F, Munier P, Jacquemont ML, Vellayoudom J, Doray B, Payet C, et al. Expanding the clinical spectrum of B4GALT7 deficiency: homozygous p.R270C mutation with founder effect causes Larsen of Reunion Island syndrome. Eur J Hum Genet. 2015;23(1):49-53. doi:10.1038/ejhg.2014.60. PMID: 24755949. PMC4266744.
71. Baasanjav S, Al-Gazali L, Hashiguchi T, Mizumoto S, Fischer B, Horn D, et al. Faulty initiation of proteoglycan synthesis causes cardiac and joint defects. Am J Hum Genet. 2011;89(1):15-27. doi:10.1016/j.ajhg.2011.05.021. PMID: 21763480. PMC3135799.
72. Patel N, Shamseldin HE, Sakati N, Khan AO, Softa A, Al-Fadhli FM, et al. GZF1 Mutations Expand the Genetic Heterogeneity of Larsen Syndrome. Am J Hum Genet. 2017;100(5):831-836. doi:10.1016/j.ajhg.2017.04.008. PMID: 28475863. PMC5420357.
73. Bicknell LS, Farrington-Rock C, Shafeghati Y, Rump P, Alanay Y, Alembik Y, et al. A molecular and clinical study of Larsen syndrome caused by mutations in FLNB. J Med Genet. 2007;44(2):89-98. doi:10.1136/jmg.2006.043687. PMID: 16801345. PMC2598053.
74. Maroteaux P, Spranger J, Stanescu V, Le Marec B, Pfeiffer RA, Beighton P, et al. Atelosteogenesis. Am J Med Genet. 1982;13(1):15-25. doi:10.1002/ajmg.1320130106. PMID: 7137218.
75. Secção 9.5 Boomerang dysplasia/atelosteogenesis type I (MIM 112310, 108720). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 331–334.
76. Atelosteogenesis, type I (giant cell chondrodysplasia). In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 466.
77. Secção 9.6 Atelosteogenesis type III (MIM 108721). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 335–338.
78. Schultz C, Langer LO, Laxova R, Pauli RM. Atelosteogenesis type III: long term survival, prenatal diagnosis, and evidence for dominant transmission. Am J Med Genet. 1999;83(1):28-42. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19990305)83:1<28::aid-ajmg7>3.0.co;2-g. PMID: 10076882.
79. Atelosteogenesis, type II. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 467.
80. Boomerang dysplasia. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 472–473.
81. Bicknell LS, Morgan T, Bonafé L, Wessels MW, Bialer MG, Willems PJ, et al. Mutations in FLNB cause boomerang dysplasia. J Med Genet. 2005;42(7):e43. doi:10.1136/jmg.2004.029967. PMID: 15994868. PMC1736093.
82. Rehder H, Laccone F, Kircher SG, Schild RL, Rapp C, Bald R, et al. Piepkorn type of osteochondrodysplasia: Defining the severe end of FLNB-related skeletal disorders in three fetuses and a 106-year-old exhibit. Am J Med Genet A. 2018;176(7):1559-1568. doi:10.1002/ajmg.a.38828. PMID: 29797497. PMC6585644.
83. Langer LO Jr, Gorlin RJ, Donnai D, Hamel BC, Clericuzio C. Spondylocarpotarsal synostosis syndrome (with or without unilateral unsegmented bar). Am J Med Genet. 1994;51(1):1-8. doi:10.1002/ajmg.1320510102. PMID: 8030662.
84. Coêlho KE, Ramos ES, Felix TM, Martelli L, de Pina-Neto JM, Niikawa N. Three new cases of spondylocarpotarsal synostosis syndrome: clinical and radiographic studies. Am J Med Genet. 1998;77(1):12-5. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19980428)77:1<12::aid-ajmg3>3.0.co;2-n. PMID: 9557886.
85. Spondylocarpotarsal synostosis syndrome. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 602–603.
86. Krakow D, Robertson SP, King LM, Morgan T, Sebald ET, Bertolotto C, et al. Mutations in the gene encoding filamin B disrupt vertebral segmentation, joint formation and skeletogenesis. Nat Genet. 2004;36(4):405-10. doi:10.1038/ng1319. PMID: 14991055.
87. Farrington-Rock C, Firestein MH, Bicknell LS, Superti-Furga A, Bacino CA, Cormier-Daire V, et al. Mutations in two regions of FLNB result in atelosteogenesis I and III. Hum Mutat. 2006;27(7):705-10. doi:10.1002/humu.20348. PMID: 16752402.
88. Yang H, Zheng Z, Cai H, Li H, Ye X, Zhang X, et al. Three novel missense mutations in the filamin B gene are associated with isolated congenital talipes equinovarus. Hum Genet. 2016;135(10):1181-9. doi:10.1007/s00439-016-1701-7. PMID: 27395407.
89. Quiggle A, Charng WL, Antunes L, Nikolov M, Bledsoe X, Hecht JT, et al. Whole Exome Sequencing in Individuals with Idiopathic Clubfoot Reveals a Recurrent Filamin B (FLNB) Deletion. Clin Orthop Relat Res. 2022;480(2):421-430. doi:10.1097/CORR.0000000000001957. PMID: 34491919. PMC8747482.
90. Fukushima K, Parthasarathy P, Wade EM, Morgan T, Gowrishankar K, Markie DM, et al. Intragenic Deletions in FLNB Are Part of the Mutational Spectrum Causing Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome. Genes (Basel). 2021;12(4):. doi:10.3390/genes12040528. PMID: 33916386. PMC8065484.
91. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene FLNB: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
92. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; [cited 2026 Oct 28]. Registos VCV000006406, VCV000006405, VCV000021292, VCV000006399, VCV000006398, VCV000021283, VCV000006403, VCV000006404, VCV000126375, VCV000599274, VCV000005613, VCV000038961, VCV000006407, VCV000225764, VCV001520748, VCV000030573, VCV000143245, VCV000031017, VCV001687511, VCV000162455, VCV000030333, VCV000030334, VCV000030335, VCV000625845. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
93. Juul TM, Thomsen LK, Andreasen CM, Ejersted C, Folkestad L, Brusgaard K, et al. Severe Osteoporosis in Larsen Syndrome-A Case Report of Bone Morphology and A Novel Filamin B (FLNB) Variant. Calcif Tissue Int. 2025;116(1):125. doi:10.1007/s00223-025-01436-z. PMID: 41062856. PMC12507938.
94. Daniel PB, Morgan T, Alanay Y, Bijlsma E, Cho TJ, Cole T, et al. Disease-associated mutations in the actin-binding domain of filamin B cause cytoplasmic focal accumulations correlating with disease severity. Hum Mutat. 2012;33(4):665-73. doi:10.1002/humu.22012. PMID: 22190451.
95. Xu Q, Wu N, Cui L, Lin M, Thirumal Kumar D, George Priya Doss C, et al. Comparative analysis of the two extremes of FLNB-mutated autosomal dominant disease spectrum: from clinical phenotypes to cellular and molecular findings. Am J Transl Res. 2018;10(5):1400-1412. PMID: 29887954. PMC5992551.
96. Chin J, Brooke J, Cheah KS. Anesthesia recommendations for Larsen syndrome [Internet]. OrphanAnesthesia; 2017 [updated 2026 Feb; cited 2026 Oct 28]. Available from: https://www.orphananesthesia.eu/rare-diseases/published-guidelines/larsen-syndrome/648-larsen-syndrome/file.html
97. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Ferramenta: https://rest.variantvalidator.org (consulta GRCh38/MANE Select 28/10/2026)
98. Jeon GW, Lee MN, Jung JM, Hong SY, Kim YN, Sin JB, et al. Identification of a de novo heterozygous missense FLNB mutation in lethal atelosteogenesis type I by exome sequencing. Ann Lab Med. 2014;34(2):134-8. doi:10.3343/alm.2014.34.2.134. PMID: 24624349. PMC3948826.
99. Secção 9.8 Spondylocarpotarsal synostosis syndrome (MIM 272460). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 344–345.
100. Dobbs MB, Boehm S, Grange DK, Gurnett CA. Case report: Congenital knee dislocation in a patient with larsen syndrome and a novel filamin B mutation. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(6):1503-9. doi:10.1007/s11999-008-0196-5. PMID: 18322662. PMC2384041.
101. Bernkopf M, Hunt D, Koelling N, Morgan T, Collins AL, Fairhurst J, et al. Quantification of transmission risk in a male patient with a FLNB mosaic mutation causing Larsen syndrome: Implications for genetic counseling in postzygotic mosaicism cases. Hum Mutat. 2017;38(10):1360-1364. doi:10.1002/humu.23281. PMID: 28639312. PMC5638069.
102. Li BC, Hogue J, Eilers M, Mehrotra P, Hyland J, Holm T, et al. Clinical report: Two patients with atelosteogenesis type I caused by missense mutations affecting the same FLNB residue. Am J Med Genet A. 2013;161A(3):619-25. doi:10.1002/ajmg.a.35792. PMID: 23401428.
103. Meira JGC, Sarno MAC, Faria ÁCO, Yamamoto GL, Bertola DR, Scheibler GG, et al. Diagnosis of Atelosteogenesis Type I suggested by Fetal Ultrasonography and Atypical Paternal Phenotype with Mosaicism. Rev Bras Ginecol Obstet. 2018;40(9):570-576. doi:10.1055/s-0038-1670684. PMID: 30231296. PMC10316906.
104. Wang Q, Wang HY, Wu SY, Wang XQ, Wu HY, Xie RR, et al. FLNB haploinsufficiency-related short stature: a new syndrome or an expanded spectrum of Larsen syndrome. World J Pediatr. 2024;20(9):976-980. doi:10.1007/s12519-024-00832-z. PMID: 39080191.
105. Zieba J, Zhang W, Chong JX, Forlenza KN, Martin JH, Heard K, et al. A postnatal role for embryonic myosin revealed by MYH3 mutations that alter TGFβ signaling and cause autosomal dominant spondylocarpotarsal synostosis. Sci Rep. 2017;7:41803. doi:10.1038/srep41803. PMID: 28205584. PMC5311977.
106. Cameron-Christie SR, Wells CF, Simon M, Wessels M, Tang CZN, Wei W, et al. Recessive Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome Due to Compound Heterozygosity for Variants in MYH3. Am J Hum Genet. 2018;102(6):1115-1125. doi:10.1016/j.ajhg.2018.04.008. PMID: 29805041. PMC5992117.
107. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene MYH3: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
108. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #178110 CONTRACTURES, PTERYGIA, AND SPONDYLOCARPOTARSAL FUSION SYNDROME 1A; CPSFS1A. Johns Hopkins University; última edição em 01/11/2022. https://omim.org/entry/178110. Acesso em 28 de outubro de 2026.
109. Shimizu H, Watanabe S, Kinoshita A, Mishima H, Nishimura G, Moriuchi H, et al. Identification of a homozygous frameshift variant in RFLNA in a patient with a typical phenotype of spondylocarpotarsal synostosis syndrome. J Hum Genet. 2019;64(5):467-471. doi:10.1038/s10038-019-0581-9. PMID: 30796325.
110. Jones S, Wijburg FA. Glycosaminoglycans and oligosaccharides disorders: glycosaminoglycans synthesis defects, mucopolysaccharidoses, oligosaccharidoses and sialic acid disorders. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 41, secção 41.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_41
111. Secção 8.11 B3GAT3 deficiency (MIM 245600). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 281–283.
112. Tsujioka Y, Simsek Kiper PO, Unger S, Handa A, Kono T, Jinzaki M, et al. Genetic Skeletal Disorders with Defects in Glycosaminoglycan Biosynthesis. Mol Syndromol. 2026;:. doi:10.1159/000551137. PMID: 42094029.
113. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene B4GALT7: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
114. Bui C, Huber C, Tuysuz B, Alanay Y, Bole-Feysot C, Leroy JG, et al. XYLT1 mutations in Desbuquois dysplasia type 2. Am J Hum Genet. 2014;94(3):405-14. doi:10.1016/j.ajhg.2014.01.020. PMID: 24581741. PMC3951945.
115. LaCroix AJ, Stabley D, Sahraoui R, Adam MP, Mehaffey M, Kernan K, et al. GGC Repeat Expansion and Exon 1 Methylation of XYLT1 Is a Common Pathogenic Variant in Baratela-Scott Syndrome. Am J Hum Genet. 2019;104(1):35-44. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.005. PMID: 30554721. PMC6323552.
116. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 43 (Congenital disorders of glycosylation), secção 43.2.1 Progeroid variant of Ehlers-Danlos syndrome (B4GALT7-CDG).
117. Secção 8.13 Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, Beighton type (MIM 271640). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 287–291.
118. Nakajima M, Mizumoto S, Miyake N, Kogawa R, Iida A, Ito H, et al. Mutations in B3GALT6, which encodes a glycosaminoglycan linker region enzyme, cause a spectrum of skeletal and connective tissue disorders. Am J Hum Genet. 2013;92(6):927-34. doi:10.1016/j.ajhg.2013.04.003. PMID: 23664117. PMC3675233.
119. Malfait F, Kariminejad A, Van Damme T, Gauche C, Syx D, Merhi-Soussi F, et al. Defective initiation of glycosaminoglycan synthesis due to B3GALT6 mutations causes a pleiotropic Ehlers-Danlos-syndrome-like connective tissue disorder. Am J Hum Genet. 2013;92(6):935-45. doi:10.1016/j.ajhg.2013.04.016. PMID: 23664118. PMC3675258.
120. Meyer R, Schacht S, Buschmann L, Begemann M, Kraft F, Haag N, et al. Biallelic CSGALNACT1-mutations cause a mild skeletal dysplasia. Bone. 2019;127:446-451. doi:10.1016/j.bone.2019.07.016. PMID: 31325655.
121. Huber C, Oulès B, Bertoli M, Chami M, Fradin M, Alanay Y, et al. Identification of CANT1 mutations in Desbuquois dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;85(5):706-10. doi:10.1016/j.ajhg.2009.10.001. PMID: 19853239. PMC2775828.
122. Desbuquois dysplasia. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 632–633.
123. Thiele H, Sakano M, Kitagawa H, Sugahara K, Rajab A, Höhne W, et al. Loss of chondroitin 6-O-sulfotransferase-1 function results in severe human chondrodysplasia with progressive spinal involvement. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(27):10155-60. doi:10.1073/pnas.0400334101. PMID: 15215498. PMC454181.
124. Vissers LE, Lausch E, Unger S, Campos-Xavier AB, Gilissen C, Rossi A, et al. Chondrodysplasia and abnormal joint development associated with mutations in IMPAD1, encoding the Golgi-resident nucleotide phosphatase, gPAPP. Am J Hum Genet. 2011;88(5):608-15. doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.002. PMID: 21549340. PMC3146727.
125. Budde BS, Mizumoto S, Kogawa R, Becker C, Altmüller J, Thiele H, et al. Skeletal dysplasia in a consanguineous clan from the island of Nias/Indonesia is caused by a novel mutation in B3GAT3. Hum Genet. 2015;134(7):691-704. doi:10.1007/s00439-015-1549-2. PMID: 25893793.
126. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene CANT1: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
127. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene XYLT1: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
128. Kodama K, Takahashi H, Oiji N, Nakano K, Okamura T, Niimi K, et al. CANT1 deficiency in a mouse model of Desbuquois dysplasia impairs glycosaminoglycan synthesis and chondrocyte differentiation in growth plate cartilage. FEBS Open Bio. 2020;10(6):1096-103. doi:10.1002/2211-5463.12859. PMID: 32277574. PMC7262921.
129. Daşar T, Ürel Demir G, İmren G, Utine GE, Yilmaz G, Şimşek Kiper PÖ. From Desbuquois dysplasia to multiple epiphyseal dysplasia: the clinical impact of a CANT1 variant across five unrelated families. Am J Med Genet A. 2025;197(4):e63950. doi:10.1002/ajmg.a.63950. PMID: 39618316.
130. Özalp M, Toplu Mİ, Ertürk B, Batman A, Mihmanlı V. Prenatal diagnosis and management of Desbuquois dysplasia type 1 due to CANT1 mutation: a case report. Taiwan J Obstet Gynecol. 2025;64(3):531-4. doi:10.1016/j.tjog.2024.11.010. PMID: 40368527.
131. Gramegna Tota C, Leone A, Khan A, Forlino A, Rossi A, Paganini C. Cant1 affects cartilage proteoglycan properties: aggrecan and decorin characterization in a mouse model of Desbuquois dysplasia type 1. Biomolecules. 2024;14(9):1064. doi:10.3390/biom14091064. PMID: 39334831. PMC11430760.
132. Li Y, Yu W, Li Y, Liu K, Xu W, Li C, et al. Dysregulation of the Cant1/β-catenin/TCF4-CHSY1 axis underpins impaired ECM biosynthesis in skeletal disorders. Research (Wash D C). 2026;9:1227. doi:10.34133/research.1227. PMID: 41928906. PMC13039522.
133. Min BJ, Kim N, Chung T, Kim OH, Nishimura G, Chung CY, et al. Whole-exome sequencing identifies mutations of KIF22 in spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, leptodactylic type. Am J Hum Genet. 2011;89(6):760-6. doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.015. PMID: 22152677. PMC3234366.
134. Boyden ED, Campos-Xavier AB, Kalamajski S, Cameron TL, Suarez P, Tanackovic G, et al. Recurrent dominant mutations affecting two adjacent residues in the motor domain of the monomeric kinesin KIF22 result in skeletal dysplasia and joint laxity. Am J Hum Genet. 2011;89(6):767-72. doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.016. PMID: 22152678. PMC3234368.
135. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene KIF22: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
136. Secção 8.14 Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, leptodactylic type (MIM 603546). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 292–297.
137. Girisha KM, Kortüm F, Shah H, Alawi M, Dalal A, Bhavani GS, et al. A novel multiple joint dislocation syndrome associated with a homozygous nonsense variant in the EXOC6B gene. Eur J Hum Genet. 2016;24(8):1206-10. doi:10.1038/ejhg.2015.261. PMID: 26669664. PMC4970677.
138. Simsek-Kiper PO, Jacob P, Upadhyai P, Taşkıran ZE, Guleria VS, Karaosmanoglu B, et al. Biallelic loss-of-function variants in EXOC6B are associated with impaired primary ciliogenesis and cause spondylo-epi-metaphyseal dysplasia with joint laxity type 3. Hum Mutat. 2022;43(12):2116-2129. doi:10.1002/humu.24478. PMID: 36150098. PMC7615863.
139. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene COL27A1: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
140. Gorodilova D, Kenis V, Rustamov K, Akimova D, Skoblov M, Merkuryeva E, et al. Exploring the clinical and genetic spectrum of Steel syndrome: two case reports and review of the literature. Front Med (Lausanne). 2026;13:1730466. doi:10.3389/fmed.2026.1730466. PMID: 41788698. PMC12956644.
141. Gonzaga-Jauregui C, Yesil G, Nistala H, Gezdirici A, Bayram Y, Nannuru KC, et al. Functional biology of the Steel syndrome founder allele and evidence for clan genomics derivation of COL27A1 pathogenic alleles worldwide. Eur J Hum Genet. 2020;28(9):1243-64. doi:10.1038/s41431-020-0632-x. PMID: 32376988. PMC7608441.
142. Belbin GM, Odgis J, Sorokin EP, Yee MC, Kohli S, Glicksberg BS, et al. Genetic identification of a common collagen disease in Puerto Ricans via identity-by-descent mapping in a health system. eLife. 2017;6:e25060. doi:10.7554/eLife.25060. PMID: 28895531. PMC5595434.
143. Frigola G, Del Rincón OG, Florián VB, Fita AV, Campos B, Pauta M, et al. Histopathology of recurrent Steel syndrome in fetuses caused by novel variants of COL27A1 gene. Virchows Arch. 2021;479(2):413-8. doi:10.1007/s00428-020-02979-2. PMID: 33411029.
144. Girisha KM, Jacob P, SriLakshmi Bhavani G, Shah H, Mortier GR. Steel syndrome: report of three patients, including monozygotic twins and review of clinical and mutation profiles. Eur J Med Genet. 2022;65(6):104521. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104521. PMID: 35568358.
145. Ehmke N, Caliebe A, Koenig R, Kant SG, Stark Z, Cormier-Daire V, et al. Homozygous and compound-heterozygous mutations in TGDS cause Catel-Manzke syndrome. Am J Hum Genet. 2014;95(6):763-70. doi:10.1016/j.ajhg.2014.11.004. PMID: 25480037. PMC4259972.
146. Jacobs J, Lyubenova H, Potelle S, Kopp J, Gerin I, Chan WL, et al. A missing enzyme-rescue metabolite as cause of a rare skeletal dysplasia. Nature. 2025;646(8083):218-226. doi:10.1038/s41586-025-09397-x. PMID: 40836090.
147. Li Y, Laue K, Temtamy S, Aglan M, Kotan LD, Yigit G, et al. Temtamy preaxial brachydactyly syndrome is caused by loss-of-function mutations in chondroitin synthase 1, a potential target of BMP signaling. Am J Hum Genet. 2010;87(6):757-67. doi:10.1016/j.ajhg.2010.10.003. PMID: 21129728. PMC2997369.
148. Secção 8.8 Chondrodysplasia with congenital joint dislocations, CHST3 type (MIM 143095). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 272–275.
149. Secção 8.5 Desbuquois dysplasia (MIM 251450). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 260–265.
150. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 176–177 (Hypermobile joints).
151. Singh S, Sardhara J, Raiyani V, Saxena D, Kumar A, Bhaisora KS, et al. Craniovertebral junction instability in Larsen syndrome: An institutional series and review of literature. J Craniovertebr Junction Spine. 2020;11(4):276-286. doi:10.4103/jcvjs.JCVJS_164_20. PMID: 33824557. PMC8019120.
152. Rock MJ, Green CG, Pauli RM, Peters ME. Tracheomalacia and bronchomalacia associated with Larsen syndrome. Pediatr Pulmonol. 1988;5(1):55-9. doi:10.1002/ppul.1950050111. PMID: 3174275.
153. Marques LHS, Martins DV, Juares GL, Lorenzetti FTM, Monsanto RDC. Otologic manifestations of Larsen syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2017;101:223-229. doi:10.1016/j.ijporl.2017.08.020. PMID: 28964299.
154. Kiel EA, Frias JL, Victorica BE. Cardiovascular manifestations in the Larsen syndrome. Pediatrics. 1983;71(6):942-6. PMID: 6856406.
155. Wiegand A, Kastury R, Neogi A, Mani A, Bale A, Cox A. FKBP14 kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome misdiagnosed as Larsen syndrome: a case report. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2023;9(3):. doi:10.1101/mcs.a006281. PMID: 37433679. PMC10393184.
156. Atelosteogenesis, type III. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 468–471.
157. Steiner CE, Torriani M, Norato DY, Marques-de-Faria AP. Spondylocarpotarsal synostosis with ocular findings. Am J Med Genet. 2000;91(2):131-4. PMID: 10748412.
158. Ramos-Mejía R, Del Pino M, Aza-Carmona M, Abbate S, Obregon MG, Heath KE, et al. Novel FLNB Variants in Seven Argentinian Cases with Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome. J Pediatr Genet. 2024;13(3):167-174. doi:10.1055/s-0042-1759782. PMID: 39086440. PMC11288708.
159. Salian S, Shukla A, Shah H, Bhat SN, Bhat VR, Nampoothiri S, et al. Seven additional families with spondylocarpotarsal synostosis syndrome with novel biallelic deleterious variants in FLNB. Clin Genet. 2018;94(1):159-164. doi:10.1111/cge.13252. PMID: 29566257.
160. Unger S, Lausch E, Rossi A, Mégarbané A, Sillence D, Alcausin M, et al. Phenotypic features of carbohydrate sulfotransferase 3 (CHST3) deficiency in 24 patients: congenital dislocations and vertebral changes as principal diagnostic features. Am J Med Genet A. 2010;152A(10):2543-9. doi:10.1002/ajmg.a.33641. PMID: 20830804.
161. Rajab A, Kunze J, Mundlos S. Spondyloepiphyseal dysplasia Omani type: a new recessive type of SED with progressive spinal involvement. Am J Med Genet A. 2004;126A(4):413-9. doi:10.1002/ajmg.a.20606. PMID: 15098240.
162. Waryah AM, Shahzad M, Shaikh H, Sheikh SA, Channa NA, Hufnagel RB, et al. A novel CHST3 allele associated with spondyloepiphyseal dysplasia and hearing loss in Pakistani kindred. Clin Genet. 2016;90(1):90-5. doi:10.1111/cge.12694. PMID: 26572954. PMC4870159.
163. Otaify GA, Elhossini RM, Abdel-Ghafar SF, Sayed IM, Abdel-Salam GMH, Aglan MS, et al. CHST3-related skeletal dysplasia in 14 patients: Identification of 8 novel variants and further expansion of the phenotypic spectrum. Am J Med Genet A. 2023;191(8):2100-2112. doi:10.1002/ajmg.a.63246. PMID: 37183573.
164. Öztürk M, Türk MT, Demir GÜ, Ütine GE, Ertuğrul İ, Aypar E, et al. Desbuquois dysplasia and cardiovascular complications: a retrospective cohort study. Eur J Pediatr. 2025;184(7):388. doi:10.1007/s00431-025-06231-4. PMID: 40461715. PMC12134024.
165. Thamissarakul S, Boonswang T, Lertsakulbunlue S, Khumsui S, Boonyawat B. First Thai case of lethal Desbuquois dysplasia type I caused by novel compound heterozygous CANT1 mutations: expanding the molecular spectrum. Case Rep Genet. 2026;2026:9550632. doi:10.1155/crig/9550632. PMID: 41675269. PMC12887226.
166. Secção 8.12 XYLT1 deficiency (MIM 251450). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 284–286.
167. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene B3GAT3: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
168. Secção 8.10 B4GALT7 deficiency (MIM 130070). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 279–280.
169. Ritelli M, Dordoni C, Cinquina V, Venturini M, Calzavara-Pinton P, Colombi M. Expanding the clinical and mutational spectrum of B4GALT7-spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):153. doi:10.1186/s13023-017-0704-3. PMID: 28882145. PMC5590203.
170. Alessandri JL, Celse T, Spodenkiewicz M, Calaya A, Dumont C, Jacquemont ML, et al. Prenatal and neonatal phenotype of Larsen of La Réunion Island syndrome (B4GALT7-linkeropathy). Eur J Med Genet. 2024;69:104940. doi:10.1016/j.ejmg.2024.104940. PMID: 38705458.
171. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene B3GALT6: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
172. Van Damme T, Pang X, Guillemyn B, Gulberti S, Syx D, De Rycke R, et al. Biallelic B3GALT6 mutations cause spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome. Hum Mol Genet. 2018;27(20):3475-3487. doi:10.1093/hmg/ddy234. PMID: 29931299.
173. Lan S, Li C, Huang B, Chen Y, Xie Z, Deng W, et al. [Analysis of clinical features and genetic variants in a Chinese pedigree affected with Spondyloepiphyseal dysplasia type Ehlers-Danlos syndrome due to variants of B3GALT6 gene]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2025;42(12):1482-1489. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20250112-00025. PMID: 41811047.
174. Nizon M, Alanay Y, Tuysuz B, Kiper PO, Geneviève D, Sillence D, et al. IMPAD1 mutations in two Catel-Manzke like patients. Am J Med Genet A. 2012;158A(9):2183-7. doi:10.1002/ajmg.a.35504. PMID: 22887726.
175. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene CSGALNACT1: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
176. Steel HH, Piston RW, Clancy M, Betz RR. A syndrome of dislocated hips and radial heads, carpal coalition, and short stature in Puerto Rican children. J Bone Joint Surg Am. 1993;75(2):259-64. doi:10.2106/00004623-199302000-00013. PMID: 8423186.
177. Secção 8.16 Steel syndrome (MIM 615155). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 302–306.
178. Secção 8.15 Pseudodiastrophic dysplasia (MIM 264180). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 298–301.
179. Secção 8.7 Catel-Manzke syndrome (MIM 616145). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 270–271.
180. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene TGDS: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
181. Secção 8.9 Temtamy preaxial brachydactyly syndrome (MIM 605282). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 276–278.
182. Tsutsumi S, Maekawa A, Obata M, Morgan T, Robertson SP, Kurachi H. A case of boomerang dysplasia with a novel causative mutation in filamin B: identification of typical imaging findings on ultrasonography and 3D-CT imaging. Fetal Diagn Ther. 2012;32(3):216-20. doi:10.1159/000335687. PMID: 22354125.
183. Rochelson B, Petrikovsky B, Shmoys S. Prenatal diagnosis and obstetric management of Larsen syndrome. Obstet Gynecol. 1993;81(5 ( Pt 2)):845-7. PMID: 8469494.
184. Blasi I, Pollazzon M, Caraffi SG, Zuntini R, Comitini G, Bonasoni MP, et al. Vertebral Bone Density Abnormalities in Fetal Ultrasound: A Distinctive Clinical Sign of Spondylocarpotarsal Synostosis Syndrome MYH3-Related. Australas J Ultrasound Med. 2025;28(3):e70015. doi:10.1002/ajum.70015. PMID: 40600006. PMC12206849.
185. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 66–69 (Arthrogryposis).
186. White KK, Bober MB, Cho TJ, Goldberg MJ, Hoover-Fong J, Irving M, et al. Best practice guidelines for management of spinal disorders in skeletal dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):161. doi:10.1186/s13023-020-01415-7. PMID: 32580780. PMC7313125.
187. Sakaura H, Matsuoka T, Iwasaki M, Yonenobu K, Yoshikawa H. Surgical treatment of cervical kyphosis in Larsen syndrome: report of 3 cases and review of the literature. Spine (Phila Pa 1976). 2007;32(1):E39-44. doi:10.1097/01.brs.0000250103.88392.8e. PMID: 17202879.
188. Savarirayan R, Tunkel DE, Sterni LM, Bober MB, Cho TJ, Goldberg MJ, et al. Best practice guidelines in managing the craniofacial aspects of skeletal dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):31. doi:10.1186/s13023-021-01678-8. PMID: 33446226. PMC7809733.
189. White KK, Bompadre V, Goldberg MJ, Bober MB, Cho TJ, Hoover-Fong JE, et al. Best practices in peri-operative management of patients with skeletal dysplasias. Am J Med Genet A. 2017;173(10):2584-2595. doi:10.1002/ajmg.a.38357. PMID: 28763154.
190. Ranza E, Huber C, Levin N, Baujat G, Bole-Feysot C, Nitschke P, et al. Chondrodysplasia with multiple dislocations: comprehensive study of a series of 30 cases. Clin Genet. 2017;91(6):868-880. doi:10.1111/cge.12885. PMID: 28229453.
191. Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552
192. Secção 9.9 Frank-ter Haar syndrome (MIM 249420). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 346–350.
193. Secção 9.1 Otopalatodigital syndrome type I (MIM 311300). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 307–313.
194. Secção 9.2 Otopalatodigital syndrome type II (MIM 304120). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 314–319.
195. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #311300 OTOPALATODIGITAL SYNDROME, TYPE I; OPD1. Johns Hopkins University; última edição em 11/08/2026. https://omim.org/entry/311300. Acesso em 28 de outubro de 2026.
196. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #304120 OTOPALATODIGITAL SYNDROME, TYPE II; OPD2. Johns Hopkins University; última edição em 08/08/2023. https://omim.org/entry/304120. Acesso em 28 de outubro de 2026.
197. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #249420 FRANK-TER HAAR SYNDROME; FTHS. Johns Hopkins University; última edição em 27/03/2024. https://omim.org/entry/249420. Acesso em 28 de outubro de 2026.
198. Secção 26.1 Multiple synostoses syndrome (MIM 186500, 186570, 610017, 612961). In: Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 889–893.
199. Savarirayan R, Rossiter JP, Hoover-Fong JE, Irving M, Bompadre V, Goldberg MJ, et al. Best practice guidelines regarding prenatal evaluation and delivery of patients with skeletal dysplasia. Am J Obstet Gynecol. 2018;219(6):545-562. doi:10.1016/j.ajog.2018.07.017. PMID: 30048634.
200. Johnston CE 2nd, Birch JG, Daniels JL. Cervical kyphosis in patients who have Larsen syndrome. J Bone Joint Surg Am. 1996;78(4):538-45. doi:10.2106/00004623-199604000-00007. PMID: 8609132.
201. Armouti M, Hirbawi H, Jadaan M, Hashem H, Muhsen BA. Surgical management of cervical kyphosis in larsen syndrome. Case report and review of literature. Ann Med Surg (Lond). 2022;75:103372. doi:10.1016/j.amsu.2022.103372. PMID: 35198195. PMC8850663.
202. Zhang J, Wang Y, Li Y, Yuan L, Zeng Y. Preoperative halo traction for rigid spinal deformity in contractures, pterygia, and spondylocarpotarsal fusion syndrome 1B: a case report and literature review. Eur Spine J. 2026;35(4):1640-1644. doi:10.1007/s00586-025-09287-w. PMID: 40848153.
203. Tobias JD. Anesthetic implications of Larsen syndrome. J Clin Anesth. 1996;8(3):255-7. doi:10.1016/0952-8180(96)00021-9. PMID: 8703465.
204. Saricaoğlu F, Dal D. Cardiac arrest in a patient with Larsen syndrome under sevoflurane anesthesia. Paediatr Anaesth. 2004;14(10):889. doi:10.1111/j.1460-9592.2004.01375.x. PMID: 15385022.
205. Pfizer. CYKLOKAPRON (tranexamic acid) injection, for intravenous use. Prescribing information [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revised 2025 [label effective 2025-09-03; cited 2026 Oct 28]. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22CYKLOKAPRON%22
206. Pharma Bavaria Internacional (PBI) Portugal. Tafixyl 100 mg/ml solução injetável (ácido tranexâmico). Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED; revisão do texto 02/2026 [citado 2026 Out 28]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=584682&tipo_doc=rcm
207. Nayır Büyükşahin H, Emiralioglu N, Şimşek Kiper PÖ, Sunman B, Güzelkaş I, Alboğa D, et al. Evaluation of polysomnography findings in children with genetic skeletal disorders. J Sleep Res. 2023;32(5):e13914. doi:10.1111/jsr.13914. PMID: 37128177.
208. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 1998;339(14):947-52. doi:10.1056/NEJM199810013391402. PMID: 9753709.
209. Hospira. Pamidronate disodium injection. Prescribing information [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; label effective 2026-05-14 [citado 2026 Out 28]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.generic_name:%22pamidronate%22
210. Organon. FOSAMAX PLUS D (alendronate sodium/cholecalciferol) tablets. Prescribing information [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; label effective 2026-02-03 [citado 2026 Out 28]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22FOSAMAX%22
211. Pfizer. GENOTROPIN (somatropin) for injection, for subcutaneous use. Prescribing information [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; [label effective 2026-08-04; cited 2026 Oct 28]. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22GENOTROPIN%22
212. Laboratórios Pfizer. Genotropin 5,3 mg e 12 mg pó e solvente para solução injetável (somatropina). Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED [citado 2026 Out 28]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=3847&tipo_doc=rcm
213. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene CHSY1: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
214. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene CHST3: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
215. GeneGuidance (base de dados de curadoria do utilizador). Ficha do gene GZF1: identificadores, curadoria clínica, condições ligadas, Orphanet, GenCC/ClinGen e referências primárias indicadas. Exportação de 26 set 2026, extraída com ggdump.py; consultado em 28 out 2026.
216. European Reference Network on Rare Bone Diseases (ERN BOND). About ERN BOND [Internet]. Bologna: Istituto Ortopedico Rizzoli; [cited 2026 Oct 28]. Available from: https://ernbond.eu/about-ern-bond