Displasias Frontonasais (ALX1, ALX3, ALX4) e Espetro da Displasia Frontonasal

Classe sindrómica da displasia frontonasal (sequência da face com fenda mediana): formas recessivas relacionadas com os genes ALX — frontorrinia (FND1, ALX3), displasia frontonasal com alopecia e anomalias genitais (FND2, ALX4) e displasia frontonasal com microftalmia extrema e fendas faciais (FND3, ALX1) —, disostose frontonasal acromélica (ZSWIM6), forma dominante por deleção de SIX2, formas sindrómicas sem gene conhecido e doenças alélicas do ALX4 (forames parietais aumentados, síndrome de Potocki-Shaffer); a síndrome craniofrontonasal (EFNB1) entra no diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A displasia frontonasal (DFN) não é uma doença única, mas um padrão malformativo do terço superior e médio da face cujas formas se distinguem pelo gene, pela herança e pelos achados extrafaciais. A primeira tabela identifica cada entidade da classe e a segunda reúne os dados transversais [1–6].

1. Introdução

1.1. Da «face com fenda mediana» à displasia frontonasal

A descrição moderna da malformação começa em 1967, quando DeMyer reuniu 33 doentes com graus sucessivos de um mesmo defeito do desenvolvimento mediofacial — défice ósseo frontal mediano (cranium bifidum occultum), hipertelorismo e fenda mediana do nariz, do lábio e do palato — e lhe chamou síndrome da face com fenda mediana (median cleft face syndrome) [26]. Em 1970, Sedano e colaboradores propuseram a designação displasia frontonasal, que se impôs, e em 1988 Sedano e Gorlin interpretaram-na como defeito de campo do desenvolvimento, isolado ou integrado em associações sindrómicas, e fixaram os critérios ainda usados: hipertelorismo ocular verdadeiro, alargamento da raiz nasal, fenda facial mediana do nariz e/ou do lábio superior e do palato, fenda uni ou bilateral das asas do nariz, falta de formação da ponta nasal, cranium bifidum occultum anterior e implantação frontal do cabelo em «V» ou bico de viúva; a presença de dois ou mais destes sinais define a DFN [2, 3, 26]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation mantém a entidade como sequência — um defeito primário mediofacial de causa desconhecida que impede a aposição anterior dos olhos e desencadeia as restantes anomalias — e lista nove síndromes de malformação múltipla em que a DFN é um dos componentes [26].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Durante quatro décadas, quase todos os casos foram esporádicos, e a única causa genética consistente era o gene EFNB1 na síndrome craniofrontonasal, ligada ao X [2, 27]. Em 2000 e 2001, o grupo de Andrew Wilkie, em Oxford, mostrou que a haploinsuficiência de dois genes homeobox, MSX2 e ALX4, causava forames parietais aumentados, defeitos simétricos da ossificação parietal; o ALX4 foi identificado como o gene responsável pelos forames na síndrome de deleção 11p proximal (Potocki-Shaffer), em que a perda do EXT2 explica os osteocondromas [28, 29]. Em 2009, dois trabalhos independentes ligaram a DFN aos genes «aristaless-like»: Twigg e colaboradores descreveram 11 doentes de 7 famílias com uma DFN recessiva de fácies distintiva, a que chamaram frontorrinia, causada por variantes homozigóticas no ALX3 — a primeira DFN isolada com etiologia genética definida [27]; e Kayserili e colaboradores identificaram, em duas famílias turcas consanguíneas, uma disostose frontofacial recessiva com alopecia total, grande defeito craniano, craniossinostose coronal e hipogonadismo, causada pela variante homozigótica ALX4 c.793C>T p.(Arg265Ter) [30]. Em 2010, Uz e colaboradores completaram a família com o ALX1, cuja perda bialélica causa microftalmia extrema e fendas faciais graves [31]. A nomenclatura do OMIM consolidou-se em FND1 (ALX3), FND2 (ALX4) e FND3 (ALX1) [3–5].

Os marcos seguintes alargaram a classe. Em 2014, a sequenciação do exoma revelou que a disostose frontonasal acromélica (AFND), a forma com malformações cerebrais e dos membros, resulta de uma única variante recorrente de novo no ZSWIM6, c.3487C>T p.(Arg1163Trp) [32]; em 2016, Twigg e colaboradores demonstraram mosaicismo parental de baixo nível e casos sem anomalias dos membros [21]. Em 2016, Hufnagel e colaboradores descreveram uma DFN dominante ligeira por deleção heterozigótica do SIX2 [33], e Farlie e colaboradores propuseram, numa revisão, a designação provisória «FND4» para essa forma [2]. Em 2017, a síndrome de Sweeney-Cox foi atribuída a substituições de novo no resíduo Glu117 do TWIST1 [34]. A partir de 2013, várias famílias mostraram que variantes heterozigóticas do ALX4 podem causar, além dos forames parietais, DFN ligeira em transmissão vertical, e em 2023 e 2026 descreveram-se formas dominantes com hipotricose e defeitos ectodérmicos atribuídas a ganho de função [35–39]. Na disostose acrofrontofacionasal, descrita por Richieri-Costa e colaboradores em 1985 em dois irmãos brasileiros, a sequenciação do exoma identificou em 2018 uma variante bialélica do NBAS numa família de origem indiana e em 2021 uma variante intrónica homozigótica do PIGB nas famílias brasileiras originais, o que separou geneticamente os tipos 1 e 3 e colocou o tipo 1 entre os défices da biossíntese da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) [14, 19, 40].

1.3. Definição das entidades do artigo

A sequência DFN designa o fenótipo morfológico, qualquer que seja a causa; a maioria dos casos isolados continua sem diagnóstico molecular, e a associação com gemelaridade monozigótica discordante e com agressões ao desenvolvimento fetal sugere causas não genéticas em muitos deles [2, 27, 41]. A FND1 (frontorrinia, OMIM 136760, ORPHA:391474) é a forma recessiva por ALX3, de espetro estreito e cognição normal [27]. A FND2 (OMIM 613451, ORPHA:228390) é a forma recessiva por ALX4, com defeitos cranianos extensos, alopecia e anomalias genitais; o mesmo gene causa, em heterozigotia, forames parietais aumentados tipo 2 (OMIM 609597) e formas dominantes ligeiras de DFN [4, 9]. A FND3 (OMIM 613456, ORPHA:306542) é a forma recessiva por ALX1, a mais grave do grupo ALX [5, 31]. A AFND (OMIM 603671, ORPHA:1827) é a forma dominante por ZSWIM6 com malformações cerebrais e dos membros [32]. A síndrome craniofrontonasal (EFNB1, OMIM 304110) integra o espetro DFN, mas aparece aqui só no diagnóstico diferencial. A Orphanet classifica a DFN como grupo (ORPHA:250) que inclui a frontorrinia, a FND2, a FND3 e a AFND [1, 42–45]. A disostose acrofrontofacionasal (ORPHA:1784) é um grupo recessivo em que a DFN se associa a anomalias dos membros e a défice intelectual grave: o tipo 1 resulta de variantes do PIGB (OMIM 201180), o tipo 2 não tem gene conhecido (OMIM 239710, ORPHA:2211) e o tipo 3 resulta de variantes do NBAS (OMIM 621629) [12, 13, 15, 16, 18]. Os forames parietais aumentados (ORPHA:60015) entram no texto como doenças alélicas do ALX4 (tipo 2, OMIM 609597) e do MSX2 (tipo 1, OMIM 168500), com um terceiro locus em 4q21-q23 de evidência limitada [8, 9].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Origem embriológica do processo frontonasal

O terço médio e superior da face constrói-se a partir de três blocos: os dois processos maxilares, que formam o maxilar superior, as maçãs do rosto e as estruturas nasais laterais, e o processo frontonasal, que dá origem aos ossos frontais, à ponte e à ponta do nariz e une as estruturas maxilares bilaterais [2]. O mesênquima do processo frontonasal provém de células da crista neural do prosencéfalo caudal e do mesencéfalo rostral, que migram em lâmina sobre o futuro telencéfalo e os olhos antes do encerramento do tubo neural; ao contrário do processo maxilar, este mesênquima está em contacto direto com o neuroepitélio do prosencéfalo, que condiciona o seu crescimento e padrão [2]. Entre a 4.ª e a 8.ª semanas de gestação, os processos frontonasal, nasais medial e lateral, maxilares e mandibulares proliferam e fundem-se para formar as estruturas orbitárias, nasais e orais; a perturbação desta sequência produz combinações de hipertelorismo, alterações da configuração nasal e fendas orais, palatinas ou faciais [27]. A coordenação da expressão de SHH (sonic hedgehog), BMP4 (proteína morfogenética óssea 4) e FGF8 (fator de crescimento de fibroblastos 8) numa zona ectodérmica frontonasal regula o crescimento dos primórdios, e a fusão dos processos precede a diferenciação osteogénica, o que permite que fendas evidentes e hipoplasias de elementos ósseos intactos resultem de acontecimentos temporalmente distintos [2]. A atividade excessiva da via Hedgehog, induzida em ratinho pela eliminação de cílios primários nas células da crista neural craniana, produz hipertelorismo e DFN, o que sustenta a hipótese de que o estreitamento e a expansão excessiva da linha média facial sejam extremos de uma mesma perturbação desta via [3].

2.2. A família ALX

Os genes ALX1 (antes CART1, 12q21.31), ALX3 (1p13.3) e ALX4 (11p11.2) codificam fatores de transcrição com homeodomínio de tipo «paired» e um domínio C-terminal conservado (domínio aristaless ou «paired tail»), expressos no mesênquima derivado da crista neural e na mesoderme da placa lateral, onde regulam a determinação e a diferenciação celulares [26, 33, 46]. No ratinho, os três genes expressam-se no mesênquima frontonasal em domínios sobrepostos durante a migração da crista neural [2]. A redundância entre parálogos explica as diferenças entre espécies: o ratinho Alx3−/− é normal e o Alx4−/− tem apenas atraso da formação dos parietais, mas o duplo mutante Alx3/Alx4 desenvolve fenda facial mediana completa por morte celular aumentada no mesênquima frontonasal, ao passo que no ser humano a perda bialélica de cada gene isolado basta para causar DFN [2, 27]. O ALX1 codifica uma proteína de 326 aminoácidos [47]. O ratinho deficiente em Cart1 (Alx1) nasce com acrania e meroanencefalia e morre pouco depois, com penetrância dependente do fundo genético (cerca de 65% num fundo híbrido e 100% num fundo isogénico 129/SvEv) e supressão do fenótipo por ácido fólico pré-natal, enquanto o ser humano com perda total de ALX1 não tem defeitos do tubo neural [2, 31, 47]. No ratinho, o Alx3 expressa-se fortemente no mesênquima frontonasal entre os dias embrionários 9,5 e 11,5, e os mutantes para três dos quatro alelos Alx3/Alx4 têm fenda facial com apoptose aumentada no dia 10,0 [48]. Um modelo murino de deleção de Alx1 obtido por CRISPR/Cas9 reproduziu a fenda orofacial mediana e as anomalias oculares e das asas nasais, com apoptose do mesênquima periocular e perda da identidade do mesênquima frontonasal parcialmente compensada pelo ALX4 [49]. Em 2026, um estudo em peixe-zebra e lampreia propôs que os genes alx atuam como genes seletores homeóticos que conferem identidade segmentar às células da crista neural frontonasal, cujas mutações produzem transformações em espelho [50].

O ALX4 tem 4 exões codificantes e codifica uma proteína de 410 aminoácidos [51]. A proteína liga o DNA como dímero num sítio palindrómico TAAT-NNN-ATTA; em 2025, a estrutura cristalográfica do dímero mostrou que a ligação é independente do cofator TWIST1 nas células da crista neural craniana, que sete resíduos participam na dimerização, que as duas moléculas usam resíduos diferentes em interações assimétricas e que a cooperatividade é necessária para a ativação transcricional; as variantes patogénicas do homeodomínio causam defeitos moleculares distintos, incluindo perda de cooperatividade, menor contacto com o DNA, menor localização nuclear e menor estabilidade [9, 52]. O crânio é particularmente sensível à dosagem do ALX4 e do MSX2; na ausência de ALX4 afetam-se ainda o desenvolvimento facial mediano, o crescimento do folículo piloso e o desenvolvimento genital [9].

2.3. ALX3 e frontorrinia (FND1)

A frontorrinia é causada por variantes bialélicas de perda de função no ALX3. Na série original, as 7 variantes homozigóticas identificadas em 7 famílias incluíam substituições missense em posições críticas do homeodomínio — posição 16 da hélice I (p.Leu168Val), posição 31 da hélice II (p.Arg183Trp), posições 44 e 51 da hélice III (p.Arg196Trp e p.Asn203Ser; o resíduo asparagina 51 contacta diretamente uma adenina do DNA) — e variantes nonsense, de desvio do quadro de leitura e de splicing que eliminam a hélice III de ligação ao DNA [27]. Nenhuma das variantes estava presente em pelo menos 226 cromossomas controlo do Norte da Europa, nenhum dos 18 heterozigotos genotipados tinha traços faciais de portador manifestante, e não se observou correlação genótipo-fenótipo; o espetro fenotípico da perda bialélica do ALX3 é estreito [27]. A sequenciação do ALX3 foi negativa em 14 outras malformações frontonasais (incluindo uma síndrome de Pai possível, uma OAFNS e três AFND) e em 93 doentes com fenda labial e/ou palatina não sindrómica [27]. Em 2018 descreveu-se a variante nonsense NM_006492.3:c.604C>T p.(Gln202Ter) numa família consanguínea paquistanesa com 4 afetados [53, 54], e em 2011 a variante p.Tyr214Ter em dois irmãos avaliados na Universidade da Califórnia em Davis, altura em que a alteração genética tinha sido encontrada em 14 doentes [55].

2.4. ALX4: um gene, vários padrões de herança

O ALX4 ilustra um efeito de dosagem com dois padrões de herança, ambos documentados em fontes primárias e no OMIM [9, 51]. A perda de função heterozigótica — deleções do gene inteiro, variantes nonsense ou de desvio do quadro de leitura em qualquer ponto e, em parte, missense do homeodomínio — causa forames parietais aumentados tipo 2 (PFM2) por haploinsuficiência, com herança autossómica dominante [9, 29]. A perda bialélica causa FND2, com herança autossómica recessiva, descrita sobretudo em famílias consanguíneas da Turquia, do Irão, do Egito, do Paquistão e do Bangladesh, e num doente com meningoencefalocelo seguido na Universidade Federal de São Paulo [30, 46, 56–60]. A variante fundadora original, c.793C>T p.(Arg265Ter), trunca 146 aminoácidos (parte do homeodomínio e o domínio C-terminal) sem desencadear decaimento do mRNA mediado por nonsense; a biópsia cutânea mostrou epiderme interfolicular hipomórfica com camadas suprabasais reduzidas e estruturas foliculares com diferenciação alterada [30]. A mesma variante foi reencontrada em homozigotia numa criança do Bangladesh, cujo pai heterozigótico tinha forames parietais aumentados [46]. A gravidade correlaciona-se com a função residual: a missense homozigótica p.(Gln225Glu) produziu um fenótipo ligeiro (forames parietais, fenda das asas nasais, cognição normal), e os pais heterozigóticos tinham forames parietais pequenos [4, 56].

Entre os dois extremos existe uma zona de sobreposição. Heterozigotos de famílias com FND2 podem ter forma ligeira de DFN, como na família paquistanesa com ALX4 c.652C>T p.(Arg218Trp), em que os três homozigotos tinham anomalias graves e os heterozigotos FND2 ligeira [59]. Além disso, certas variantes heterozigóticas causam DFN em transmissão vertical: uma alteração complexa com desvio do quadro de leitura distal ao homeodomínio, numa família com transmissão de mãe para filho estudada em São Paulo (Bertola e colaboradores, 2013); a missense c.646C>G p.(Arg216Gly) numa família de três gerações com 4 afetados, em que a fenda ligeira das asas nasais acompanhava os forames parietais e foi proposta como sinal preditivo de heterozigotia [35, 36]. Peled e colaboradores mostraram em 2023 que as variantes de desvio do quadro de leitura que geram uma cauda C-terminal alongada aumentam a atividade transcricional do ALX4 num ensaio repórter e alteram a via WNT/β-catenina nos queratinócitos, o que explica uma FND2 dominante com hipotricose e hipodontia por ganho de função [37]. Em 2026 foram publicados dois novos relatos de variantes heterozigóticas com hipotricose congénita difusa e dismorfia frontonasal [38, 39]. O GeneReviews resume esta heterogeneidade: perda de função heterozigótica causa forames parietais; certas missense do homeodomínio e alterações complexas com potencial dominante-negativo ou de ganho de função causam fenótipos mais amplos em heterozigotia; a FND2 clássica é bialélica [9]. Variantes missense muito raras do ALX4 foram ainda propostas — por exemplo NM_021926.4:c.19G>T p.(Val7Phe) e NM_021926.4:c.631A>G p.(Lys211Glu), encontradas em 2 de 203 doentes com craniossinostose isolada, com ganho de função in vitro e presentes também num progenitor não afetado, o que as classifica como variantes de baixa penetrância [61] — como fator de suscetibilidade a craniossinostose não sindrómica (CRS5, OMIM 615529), associação plausível mas sem correlação genótipo-fenótipo nem separação funcional clara em relação às variantes que causam forames [9, 51]. O ALX4 figura, por isso, entre os genes de craniossinostose coronal a distinguir da síndrome de Saethre-Chotzen [62].

A deleção contígua de 11p11.2 que inclui o ALX4 e o EXT2 origina a síndrome de Potocki-Shaffer (forames parietais aumentados e osteocondromas múltiplos); a deleção variável do PHF21A explica em grande parte o défice intelectual e a dismorfia facial [9, 29]. Uma doente com DFN grave, alopecia parcial, hipogonadismo e défice intelectual tinha uma deleção de novo 11p11.12p12 com o ALX4 e sequenciação negativa dos genes ALX e do EFNB1, e os autores admitiram uma segunda variante não detetada no alelo restante [63].

2.5. ALX1 e FND3

A perda total de ALX1 compromete a fusão orquestrada dos processos frontonasal, nasomedial, nasolateral e maxilar [31]. Na família 1 de Uz e colaboradores, a análise de 250 000 polimorfismos revelou um erro de segregação mendeliana dentro de uma região homozigótica de cerca de 27 Mb, correspondente a uma deleção homozigótica de 3,7 Mb em 12q21.31 com sete genes (TMTC2, SLC6A15, LRRIQ1, ALX1, PAMCI, NTS e MGAT4C); os pais eram portadores heterozigóticos com tomografia craniana normal [31]. Na família 2, a variante homozigótica NM_006982.3:c.531+1G>A, no local dador invariável do intrão 2, ausente de 171 controlos turcos, atinge o resíduo glutamina 177 da hélice III [5, 31, 54]. Uma variante do local aceitador, c.661-1G>C, causou numa família paquistanesa uma forma ligeira, com hipertelorismo, ptose, blefarofimose, sobrancelhas presentes e cognição normal, atribuída a atividade residual [2, 5, 64]. Em células da crista neural derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes homozigóticos para p.(Leu165Phe), Pini e colaboradores observaram maior sensibilidade à apoptose e migração comprometida, com BMP2 baixa e BMP9 elevada, defeito revertido in vitro por antagonistas solúveis de ambas — resultado pré-clínico [65]. O OMIM mantém a relação ALX1-FND3 como provisória [5].

2.6. ZSWIM6 e disostose frontonasal acromélica

O ZSWIM6 codifica uma proteína de 1215 aminoácidos com um domínio de dedo de zinco SWIM e um domínio C-terminal semelhante ao SIN3, expressa no sistema nervoso central e, no embrião de ratinho, no cristalino, nas células ciliadas da cóclea, na bainha radicular externa do folículo piloso e nos ameloblastos [66]. Todos os doentes com AFND genotipados têm a mesma substituição heterozigótica NM_020928.2:c.3487C>T p.(Arg1163Trp), no domínio tipo SIN3 do exão 14 [21, 32, 54]. As deleções que abrangem o gene não causam AFND, o que aponta para um ganho de função; a análise de linhas de osteoblastos e fibroblastos de dois doentes sugeriu ativação da via Hedgehog [2, 32]. Outras variantes do mesmo gene produzem fenótipos distintos: a nonsense recorrente de novo c.2737C>T p.(Arg913Ter), no penúltimo exão, escapa ao decaimento do mRNA e causa défice intelectual grave a profundo sem malformações frontonasais nem dos membros (OMIM 617865), com efeito dominante-negativo proposto [66, 67]; e a primeira variante homozigótica, c.3119G>A p.(Arg1040His), descrita em 2026 em dois irmãos de família curda consanguínea, causa baixa estatura grave com perfil de défice de hormona de crescimento, microcefalia e atraso, com dismorfia frontal mas sem DFN clássica [68]. Em ensaios de luciferase, p.Arg1040His reduziu a ativação do promotor de ZIC2 (perda de função), p.Arg1163Trp aumentou-a (ganho de função) e p.Arg913Ter aumentou a ativação de HECW2 (derrepressão) [68]. A variante da AFND surge quase sempre de novo e pode estar em mosaico, no doente ou num progenitor ligeiramente afetado [21, 32].

2.7. Outros genes do espetro: SIX2 e TWIST1

Uma deleção heterozigótica de 108,3 kb em 2p21, limitada ao SIX2 e a ADN não codificante adjacente, segregou com uma DFN dominante ligeira numa família; o modelo murino brachyrrhine, com redução dose-dependente da expressão de Six2 por provável alteração reguladora, reproduz DFN e anomalias da base do crânio [2, 33]. A síndrome de Sweeney-Cox resulta das substituições de novo NM_000474.4:c.350A>T p.(Glu117Val) e NM_000474.4:c.350A>G p.(Glu117Gly) no domínio básico do TWIST1, que nunca surgem entre as cerca de 100 variantes da síndrome de Saethre-Chotzen (haploinsuficiência); o modelo em Caenorhabditis elegans favorece um mecanismo dominante-negativo [34]. O painel ClinGen classificou esta relação como limitada (3 a 4 pontos) [25].

2.8. Variantes normalizadas

A normalização no VariantValidator (GRCh38) corrigiu a descrição da variante de Peled e colaboradores: a inserção publicada como c.985_986insGTGC corresponde, segundo as regras HGVS de alinhamento 3', à duplicação c.982_985dup, e a proteína prevista termina 116 e não 115 codões depois [37, 54]. A variante c.793C>T p.(Arg265Ter), apresentada como nova em 2024, é a mesma descrita em 2009 [30, 46]. As variantes do ALX3 de 2009 foram descritas no transcrito NM_006492.2 e mantêm-se aqui com a nomenclatura dos autores.

2.9. MSX2: haploinsuficiência nos forames parietais e ganho de função na craniossinostose

O MSX2 (5q35.2, OMIM 123101) codifica um fator de transcrição com homeodomínio da família Msx, filogeneticamente distante do ALX4 e com propriedades bioquímicas diferentes; apesar disso, as variantes heterozigóticas dos dois genes produzem defeitos cranianos semelhantes. Ambos se expressam na ectomeninge, a condensação mesenquimatosa à volta do tubo neural que dá origem aos ossos da abóbada e à dura-máter, e no ratinho têm papéis semelhantes e aditivos na diferenciação da abóbada; a semelhança dos defeitos ósseos e durais sugere uma alteração comum do padrão da ectomeninge [10]. As deleções do gene inteiro, as variantes sem sentido e de deslocação da grelha de leitura em qualquer ponto da região codificante e, em parte, as variantes missense do homeodomínio causam perda de função e forames parietais por haploinsuficiência; como o segundo exão do MSX2 é o terminal, as variantes truncantes aí situadas provavelmente escapam ao decaimento do mRNA mediado por mutações sem sentido [9, 10].

Em 2006, o grupo de Oxford reunia sete variantes intragénicas e uma deleção do gene inteiro do MSX2 na literatura e acrescentou duas variantes de deslocação da grelha, c.417_418del e c.456_465dup (numeração dos autores, a partir do codão de iniciação) [10]. A variante NM_002449.5:c.515G>A p.(Arg172His), descrita na primeira demonstração da haploinsuficiência do gene, foi encontrada em duas famílias não aparentadas com forames parietais e cefaleias e está classificada no ClinVar como provavelmente patogénica [10, 28, 70]. A variante NM_002449.5:c.443C>A p.(Pro148His), pelo contrário, aumenta a afinidade do homeodomínio para o DNA sem alterar a especificidade de sequência e causa craniossinostose autossómica dominante do tipo Boston (OMIM 604757), sem forames parietais; uma cópia adicional do MSX2 em duplicações de 5q associou-se também a craniossinostose, e microduplicações não codificantes a montante do gene a uma fenocópia de displasia cleidocraniana [9, 10, 72]. O gene mostra, assim, um efeito de dosagem nos dois sentidos: a menor atividade atrasa a ossificação da abóbada e a atividade aumentada antecipa a fusão das suturas.

Não há correlação genótipo-fenótipo nítida entre as diferentes variantes de perda de função do MSX2; variantes únicas em famílias isoladas associaram-se a aplasia cutis congénita do couro cabeludo e a hipoplasia clavicular, o que pode indicar efeitos dominantes-negativos ligeiros [9]. Na família com anomalias dentárias e variante do MSX2 estudada em Oxford, os defeitos dentários segregaram de forma independente da variante, e o MSX2 não foi encontrado alterado num estudo da síndrome de Adams-Oliver, que associa defeitos do couro cabeludo e do crânio [10]. No rastreio do ALX4 e do MSX2 em 181 doentes com craniossinostose sem variantes pontuais de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e TWIST1, não houve variantes raras do MSX2 e houve apenas duas variantes do ALX4 de significado incerto, uma delas presente no pai não afetado; os autores concluíram que o estudo destes genes não se justifica por rotina na craniossinostose [10]. A penetrância dos forames é elevada mas incompleta, porque o defeito diminui com a idade e pode encerrar por completo; a variabilidade residual dentro das famílias é compatível com modificadores genéticos, e a pesquisa de variantes codificantes no gene recíproco (o ALX4 nos portadores de variantes do MSX2 e vice-versa) não distinguiu os portadores com e sem defeito [10].

2.10. PIGB e NBAS: a disostose acrofrontofacionasal fora da via ALX

O PIGB (15q21.3, OMIM 604122) codifica a GPI-manosiltransferase III, uma proteína transmembranar de 554 aminoácidos do retículo endoplasmático que acrescenta a terceira manose ao núcleo da âncora de GPI [73]. A âncora fixa à membrana um grande número de proteínas de superfície; quando falham os passos intermédios da síntese, como o catalisado pelo PIGB, as proteínas-substrato são clivadas e libertadas para o meio em vez de ancoradas [14, 73]. As variantes bialélicas do PIGB causam sobretudo uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento (DEE80, OMIM 618580): em dez famílias, a maioria dos doentes tinha atraso global ou défice intelectual, todos tinham convulsões, dois tinham polimicrogiria e quatro neuropatia periférica axonal, oito crianças morreram antes dos 4 anos, duas tinham diagnóstico clínico de síndrome DOORS (surdez, onicodistrofia, osteodistrofia, défice intelectual e convulsões), a maioria dos testados tinha fosfatase alcalina elevada, e os linfócitos e fibroblastos mostravam redução das proteínas ancoradas a GPI na superfície celular [74]. Os défices da biossíntese da âncora de GPI, incluindo a DEE80, entram no diferencial.

Nas duas famílias brasileiras originais da AFFND1, estudadas no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo (Bauru), sem variantes do NBAS, a sequenciação do exoma encontrou em homozigotia a variante intrónica NM_004855.5:c.795-19T>G, que segregou com a doença nas duas famílias, estava ausente das bases brasileiras de polimorfismos BIPMed e ABraOM e era rara no gnomAD [14, 54, 73]. O ensaio de minigene em células HEK293T e o RNA dos doentes mostraram salto do exão 7, com deslocação da grelha e codão de terminação prematuro no exão 8 (p.(Phe266GlyfsTer9) ao nível do transcrito); não se detetou transcrito com splicing normal, o que indica perda completa de função [14, 73]. A variante está classificada no ClinVar como provavelmente patogénica [70]. Os autores interpretam a AFFND1 como o extremo nulo do espetro dos défices de biossíntese de GPI, de acordo com a gravidade do quadro, e admitem um efeito fundador na população brasileira, de onde provêm quase todos os doentes descritos [14].

O NBAS (2p24.3, OMIM 608025) codifica um componente do complexo de ancoragem da sintaxina 18 no retículo endoplasmático, que interage com as proteínas SNARE p31, BNIP1, STX18 e Sec22b e participa no transporte retrógrado do aparelho de Golgi para o retículo; atua também no decaimento do mRNA mediado por mutações sem sentido, regulando genes do tráfego proteico, das modificações proteicas acopladas ao retículo e da mineralização óssea [19, 71]. Nas duas irmãs de origem indiana descritas por Prontera e colaboradores em 2011, filhas de pais consanguíneos, a sequenciação do exoma identificou em homozigotia uma variante do local de splicing no intrão 47, descrita no OMIM como c.6237-3G-C; a normalização no VariantValidator mostra que, na cadeia codificante do transcrito MANE, a alteração é NM_015909.4:c.6237-3C>G, a mesma registada no ClinVar, com classificações discordantes [18, 54, 70]. A proteína truncada, sobreexpressa em células HEK293T, comprometeu o decaimento mediado por mutações sem sentido e o transporte retrógrado; no embrião de ratinho, o NBAS expressa-se nas estruturas condrogénicas e osteogénicas do esqueleto e no córtex, hipocampo e cerebelo, e a depleção do ortólogo no peixe-zebra perturbou a morfogénese dos elementos cartilagíneos cranianos [19]. O OMIM classifica a relação NBAS-AFFND3 como provisória, por assentar numa única família [18].

As variantes bialélicas do NBAS causam um espetro muito mais frequente do que a AFFND3. A síndrome SOPH (baixa estatura, atrofia ótica e anomalia de Pelger-Huët, OMIM 614800) foi descrita em 33 iacutos, população isolada do extremo oriental da Federação Russa, homozigóticos para NM_015909.4:c.5741G>A p.(Arg1914His); a síndrome de insuficiência hepática infantil tipo 2 (ILFS2, OMIM 616483) manifesta-se por crises de insuficiência hepática aguda desencadeadas por febre, com início médio aos 13 meses [54, 71]. Os fibroblastos dos doentes têm 18% a 36% dos níveis normais de NBAS, que descem ainda mais quando a temperatura sobe de 37 °C para 40 °C, o que sustenta a hipótese de que a febre desencadeia a apoptose dos hepatócitos por stresse do retículo endoplasmático [71]. Numa coorte internacional de 110 doentes de 97 famílias, com 86 variantes, a localização das variantes missense e das deleções em grelha definiu três subgrupos com diferenças significativas nas manifestações principais: hélice β (fenótipo combinado), domínio Sec39 (ILFS2) e região C-terminal (baixa estatura, atrofia ótica e anomalia de Pelger-Huët, ou SOPH) [75]. A insuficiência hepática aguda recorrente por NBAS entra igualmente no diferencial.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. A sequência DFN: manifestações comuns

O fenótipo varia em continuidade entre formas ligeiras, com hipertelorismo e ponta nasal bífida, e formas graves com fenda facial mediana ou oblíqua e encefalocelo [26, 76]. Nos casos graves, a região craniofacial pode apresentar bico de viúva, défice ósseo frontal mediano (cranium bifidum occultum) e fenda facial mediana do nariz e/ou do lábio superior e do palato; os olhos, hipertelorismo verdadeiro (distância interpupilar acima do percentil 97) com deslocamento lateral dos cantos internos; o nariz, desde uma ponta larga e entalhada até narinas completamente separadas, com hipoplasia ou ausência do prolábio e da pré-maxila, entalhe das asas nasais, raiz nasal larga e falta de formação da ponta [26]. Entre as anomalias ocasionais contam-se apêndices nasais acessórios, microftalmia, coloboma, catarata, apêndices pré-auriculares, orelhas de implantação baixa, hipoacusia de condução, lipoma cutâneo frontal ou do corpo caloso, agenesia do corpo caloso, encefalocelo basal e tetralogia de Fallot [1, 26]. A associação com tetralogia de Fallot foi descrita em três crianças não aparentadas, todas com hipertelorismo, sulco nasal mediano e ausência da ponta nasal e sem défice cognitivo [3]. O bico de viúva resulta do afastamento dos olhos: as zonas bilaterais de supressão periocular do crescimento piloso sobrepõem-se num ponto mais baixo do que o habitual, deixando uma ponta de implantação capilar na linha média [77].

A maioria dos indivíduos tem inteligência normal: na série de DeMyer, 8% dos 33 doentes tinham défice intelectual grave e 12% compromisso da inteligência [26]. O défice intelectual é mais provável quando o hipertelorismo é grave ou há envolvimento extracraniano [1]. Uma revisão de 104 casos agrupou os doentes em sete subtipos fenotípicos além da DFN isolada [3]. Estes números descrevem séries clínicas históricas, quase todas sem diagnóstico molecular, e não permitem estimar o prognóstico cognitivo de cada forma genética.

3.2. Frontorrinia (FND1, ALX3)

Os traços maiores da frontorrinia são o hipertelorismo, a ponte nasal larga, o dorso nasal curto, os ossos nasais afastados com ponta bífida, a columela larga que se insere na face acima das asas, as narinas em fenda muito afastadas, o filtro longo com cristas proeminentes que por vezes formam tumefações bilaterais até às narinas, e o entalhe mediano do lábio superior e do alvéolo [27]. Na série original de 11 doentes, foram ocasionais a ptose palpebral superior (3 doentes), os quistos dermoides de inclusão das estruturas craniofaciais, as fossetas do filtro ou as pregas rugosas atrás dos pavilhões auriculares (2 cada), o coloboma da íris, o estrabismo e o lipoma do corpo caloso (1 cada); nenhum dos 5 doentes com imagem craniana tinha craniossinostose [27]. O crescimento e o desenvolvimento foram normais em todos, mas a maioria precisou de várias cirurgias [27]. Dois achados têm consequência clínica: um doente teve seis episódios de meningite pneumocócica com rinorreia de líquido cefalorraquidiano (LCR) por defeitos múltiplos da lâmina crivosa do etmoide, e outro tinha tumefações subcutâneas frontais sobre forames paramedianos do osso frontal, sugestivas de dermoides com potencial extensão transcraniana [27]. A Orphanet acrescenta a implantação baixa do cabelo e as tumefações da base da columela [42]. Numa família paquistanesa, os 4 afetados tinham hipertelorismo, ponta nasal bífida, ponte larga e filtro alargado, e todos tinham cognição normal [3, 53]. Numa série cirúrgica turca, o filtro alargado com colunas filtrais proeminentes foi o traço que mais distinguiu a FND1 das outras formas ALX [22].

3.3. FND2 (ALX4 bialélico)

A FND2 clássica associa um grande defeito craniano (cranium bifidum com forames parietais extensos e aplasia dos ossos etmoide e nasais), craniossinostose coronal, braquicefalia, hipertelorismo grave, ponte e dorso nasais muito deprimidos, ponta bífida, asas nasais fendidas, alopecia total ou cabelo muito escasso, sobrancelhas e pestanas escassas, hipogonadismo, criptorquidia, hipospádias, agenesia ou anomalias do corpo caloso, lipoma intracraniano mediano e défice intelectual variável [2, 26, 30, 43]. A fenda das asas nasais é o sinal constante em todos os doentes bialélicos descritos até 2014 [36]. A doente iraniana de Kariminejad e colaboradores, aos 2 anos, tinha cabelo, sobrancelhas e pestanas muito escassos, ausência de pelo corporal, hipertelorismo, fendas palpebrais curtas e oblíquas para cima, telecanto, columela espessa, asas hipoplásicas e narinas entalhadas; a imagem mostrou cranium bifidum com forames parietais e lobos occipitais pequenos e anómalos; a biópsia cutânea revelou hiperqueratose ligeira e folículos pilosos pouco desenvolvidos, com lacrimejo e sudação reduzidos e cognição normal [4]. Os dois rapazes egípcios homozigóticos para c.291del tinham grande defeito craniano, alopecia, hipertelorismo, asas fendidas e gónadas impalpáveis; num deles, quistos tipo meningocelo parietais bilaterais aumentaram com a idade; a neuroimagem mostrou lobos occipitais pequenos e displásicos com disgiria e quisto subaracnoideu mediano [58]. Na série de Vargel e colaboradores, a FND2 foi a forma ALX com deformidades mais graves: hipertelorismo grave, braquicefalia, grandes defeitos parietais, dorso nasal largo e alopecia [22].

O espetro inclui formas ligeiras. O rapaz homozigótico para p.(Gln225Glu) tinha hipertelorismo, ponte, dorso e ponta nasais largos, ponta bífida, asas fendidas, columela larga, apêndice pré-auricular unilateral, sulco labiogengival raso e forames parietais grandes, com corpo caloso angulado, vérmis pequeno e desenvolvimento psicomotor normal [4, 56]. No extremo oposto, uma criança homozigótica para p.(Arg265Ter) teve meningoencefalocelos biparietais, anomalias venosas durais, polidactilia pré-axial do pé e evolução fatal (secção 10) [46]. As formas dominantes por variantes heterozigóticas com efeito dominante-negativo ou de ganho de função manifestam-se por fenda nasal ligeira, columela larga, ponte nasal larga, cabelo escasso ou hipotricose, hipodontia, alargamento do polegar ou do hálux, anomalias genitais e, em algumas famílias, alterações neurocomportamentais, quase sempre com forames parietais [9, 35–37].

3.4. FND3 (ALX1)

A FND3 é a forma ALX mais grave, pelo envolvimento ocular associado às fendas faciais [22, 76]. O probando de Uz e colaboradores nasceu com hipertelorismo, microftalmia extrema bilateral, colobomas palpebrais superiores, pestanas escassas, sobrancelhas ausentes, base nasal larga com asas hipoplásicas, fenda labial bilateral não mediana, glabela proeminente, fenda palatina completa, orelhas baixas rodadas posteriormente e um apêndice caudal sacral sem defeito vertebral; a ressonância magnética (RM) mostrou braquicefalia e grande defeito ósseo craniano mediano [31]. Aos 11 anos tinha défice intelectual ligeiro com ensino especial, cumpria ordens, ouvia normalmente, mas a anatomia facial limitava a fala expressiva; andou aos 12 meses [31]. Os dois fetos irmãos, interrompidos às 25 e às 23 semanas, tinham fenótipo craniofacial idêntico, agenesia do corpo caloso, nervos óticos assimétricos ou hipoplásicos, hipoplasia cerebelosa ligeira, heterotopia neuronal da ponte e dilatações quísticas ou atraso de maturação renal [31]. A doente da segunda família tinha microftalmia extrema à direita, cranium bifidum, massa de partes moles frontal (dermoide ou fibroma), mielinização muito atrasada e corpo caloso fino; foi operada e morreu na infância por infeção pulmonar [31]. Os autores situaram o fenótipo na fronteira entre a displasia frontofacionasal e a síndrome de microftalmia de Fryns [5]. A variante de splicing c.661-1G>C associou-se a fenótipo ligeiro, com olhos e sobrancelhas presentes e desenvolvimento normal [5, 64]. Na série turca de 89 DFN, 8 doentes tinham FND3 [22].

3.5. Disostose frontonasal acromélica (ZSWIM6)

Verloes e colaboradores individualizaram a AFND em 1992 como variante da DFN com malformações do sistema nervoso central e dos membros; Prescott e colaboradores tinham já agrupado em 1989 oito casos de face com fenda mediana no extremo grave, com agenesia da raiz nasal, narinas em fenda muito afastadas, aplasia tibial, polidactilia do hálux e défice intelectual, e Slaney e colaboradores descreveram em 1999 cinco lactentes [6]. A AFND combina DFN grave — hipertelorismo grave, ptose, fendas palpebrais descendentes, face com fenda mediana com bifurcação nasal e asas muito afastadas, narinas em fenda, boca «em carpa» com entalhe labial mediano, fenda palatina — com cranium bifidum ou forames parietais, malformações cerebrais (lipoma inter-hemisférico, agenesia ou disgenesia do corpo caloso, hidrocefalia, heterotopia nodular periventricular, ausência dos bolbos olfativos) e anomalias dos membros inferiores (polidactilia pré-axial simétrica dos pés, hálux bífido, hipoplasia ou aplasia tibial, pé boto); o défice intelectual é grave e podem coexistir hipopituitarismo e criptorquidia [2, 21, 26, 45, 78]. Na série de Twigg e colaboradores, o rapaz com AFND clássica, aos 7 anos, não andava nem falava; outro doente com a mesma variante não tinha anomalias dos membros e só foi reconhecido pela genotipagem; e um feto de 20 semanas tinha hipoplasia tibial e pé boto sem polidactilia [21]. As anomalias dos membros não são, portanto, obrigatórias para o diagnóstico [21]. A mãe mosaica do primeiro doente tinha apenas hipertelorismo, nariz curto e largo com ponta bífida, inteligência normal e nenhum traço extracraniano, com fenótipo semelhante à frontorrinia [21].

3.6. Forames parietais aumentados e síndrome de Potocki-Shaffer

Os forames parietais aumentados são radiotransparências simétricas e emparelhadas dos parietais, junto da interseção das suturas sagital e lambdoide, por ossificação deficiente à volta da incisura parietal, que normalmente se oblitera no 5.º mês fetal [9, 28]. São geralmente assintomáticos e surgem como achado ecográfico pré-natal, fontanela posterior grande no lactente ou achado radiográfico acidental; no lactente, um defeito central único (cranium bifidum) tende a dividir-se em forames distintos nos primeiros anos pela ossificação de uma ponte óssea mediana, e os forames diminuem com a idade, podendo persistir toda a vida [9]. Malformações meníngeas, corticais e vasculares da fossa posterior acompanham ocasionalmente os defeitos e podem predispor a epilepsia; uma minoria tem cefaleias, vómitos ou dor local intensa, sobretudo com pressão sobre o córtex desprotegido; descreveram-se defeitos do couro cabeludo e fratura craniana por traumatismo direto [9]. Em defeitos graves, o quadro pode simular encefalocelo occipital no período pré-natal [9, 79]. Os defeitos cranianos não diferem entre as formas por MSX2 e por ALX4 [9]. O nome epónimo obsoleto «marcas de Catlin» vem da família estudada por Goldsmith em 1922, com 16 afetados em 5 gerações, muitos deles com aplasia circunscrita do couro cabeludo; séries radiográficas familiares documentaram a passagem de cranium bifidum na infância a forames parietais distintos na idade adulta, o que mostra que as duas apresentações dependem da idade; descreveram-se ainda associações com convulsões e com fendas labiais ou palatinas, e um terceiro locus (PFM3, 4q21-q23, OMIM 609566) com evidência limitada [8, 9]. Num estudo de 250 crânios adultos de coleções anatómicas publicado em 2026, 2 (0,8%) tinham forames bilaterais aumentados, com margens corticadas lisas, adelgaçamento cortical abrupto e tecido fibrovascular sem atividade osteoclástica, o que confirma tratar-se de defeito congénito de ossificação e não de erosão [80]. A síndrome de Potocki-Shaffer acrescenta osteocondromas múltiplos, défice intelectual e dismorfia craniofacial (braquicefalia, fontanelas grandes, ptose, epicanto, ponta nasal larga e deprimida, filtro curto, micrognatia) [9, 81].

Na série de Oxford publicada em 2006, que reuniu medições radiográficas de 35 portadores de variantes do ALX4 (11 famílias) e 17 do MSX2 (7 famílias), a largura do defeito em proporção da largura máxima do crânio diminuiu significativamente com a idade nos dois genes (P < 0,01), sem diferença entre eles depois do ajuste para a idade (P = 0,30) [10]. A exceção foi a variante NM_021926.4:c.653G>A p.(Arg218Gln) do ALX4, presente em 7 indivíduos de 2 famílias, com defeitos desproporcionadamente largos (P < 0,001), tendência para cranium bifidum persistente e malformações da fossa posterior — polimicrogiria, afastamento dos lobos occipitais, persistência da veia prosencefálica mediana embrionária com hipoplasia do seio reto e inserção alta da tenda do cerebelo —, o que sugere um efeito dominante-negativo adicional; a análise foi post hoc e carece de replicação [10]. Numa família com a variante NM_021926.4:c.620C>A p.(Ser207Ter), os cinco afetados estudados tinham, além dos forames, dentes ausentes ou mal posicionados, polegares e háluces curtos e largos e dismorfia facial ligeira; numa família com variante do MSX2, um dos filhos tinha uma comunicação interventricular muscular pequena e canal arterial persistente, sem relação causal estabelecida [10]. Os forames parietais pequenos normais, que dão passagem às veias emissárias, existem em 60% a 70% dos crânios e distinguem-se dos forames aumentados, para os quais se propôs o limiar de 5 mm de diâmetro [69, 82]. Num estudo transversal de 60 crânios adultos do norte da Índia, realizado em 2025, o forame estava ausente em 20%, era bilateral em 60% e unilateral em 16,6%, com diâmetro médio de 0,82 mm (0,3–1,5 mm) e distância média ao lambda de 31,9 ± 5,15 mm [83]. Fora do âmbito clínico, forames bilaterais de cerca de 12 mm num crânio adulto exigiram, numa perícia forense brasileira, a distinção de orifícios de projétil antigos pelas margens rombas, pela distribuição bilateral e pela ausência de resíduos e de fraturas radiadas [84].

3.7. Outras formas sindrómicas do espetro

A DFN por deleção do SIX2 apresentou-se numa menina avaliada aos 22 meses com perímetro cefálico no percentil 95, fontanela anterior de 6,4 × 4,0 cm, distâncias intercantais interna de 3,4 cm e externa de 9,1 cm (ambas acima do percentil 95), ptose, epicanto inverso, ponte nasal plana e ponta larga; a tomografia computorizada (TC) mostrou sutura metópica persistente, forames parietais bilaterais, sinostose sagital completa aos 31 meses, sincondrose esfeno-occipital lateral prematura e canal craniofaríngeo persistente; a macrocefalia progrediu para +2,8 desvios-padrão, o desenvolvimento manteve-se normal e a função renal era normal; a mãe, portadora, tinha fácies semelhante [33]. A síndrome oculoaurículo-frontonasal associa DFN a traços do espetro óculo-aurículo-vertebral (apêndices pré-auriculares, displasia auricular, assimetria mandibular, dermoides epibulbares, coloboma palpebral, anomalias costovertebrais); numa coorte de 130 doentes com DFN, 18 tinham OAFNS, 56% destes com pólipos nasais, e descreveram-se pela primeira vez micro ou anoftalmia, catarata, agenesia tiroideia, polimicrogiria, hipoplasia dos bolbos olfativos e fenda mandibular [85]. A displasia frontofacionasal, descrita por Gollop em 1984, associa encefalocelo posterior, blefarofimose, lagoftalmo, telecanto, fendas palpebrais em «S», coloboma palpebral, bico de viúva, cranium bifidum, lipoma frontal, hipoplasia nasal e fendas faciais paramedianas, com herança recessiva suspeita; os doentes originais de Gollop eram irmãos filhos de pais aparentados [26, 31, 86]. A OAFNS foi proposta em 1983 por Golabi e colaboradores em dois irmãos, filhos de mãe diabética, com DFN, dermoides oculares e apêndices pré-auriculares [87]. A DFN com fendas alares (OMIM 203000) corresponde a uma observação única de duas irmãs com hipoplasia e coloboma das cartilagens alares e telecanto [88]. A DFN com anomalias do disco ótico (6 doentes esporádicos) associa encefalocelo esfenoetmoidal, agenesia do corpo caloso, anomalias do disco ótico (estafiloma peripapilar, discos hipoplásicos, ausência do quiasma, disco em «morning glory») e disfunção hipofisária (défice de hormona de crescimento, hipotiroidismo, diabetes insípida, insuficiência suprarrenal) [3, 26]. A disostose acrofrontofacionasal tipo 1 (AFFND1, OMIM 201180) é uma doença recessiva com atraso psicomotor grave, hipertelorismo, nariz largo com ponta entalhada, fenda labiopalatina, incisivos centrais superiores largos e salientes, colobomas e outras anomalias oculares, hipoacusia tardia, encurtamento mesomélico dos membros, hipoplasia digital distal, hipoplasia fibular e pé boto; foi descrita em três famílias brasileiras (Richieri-Costa e colaboradores, 1985 e 1992; Guion-Almeida e Richieri-Costa, 2003) e atribuída em 2021 a variantes bialélicas do PIGB, gene da biossíntese das âncoras de glicosilfosfatidilinositol; a AFFND3 (OMIM 621629) resulta de variantes no NBAS, e a AFFND2 (OMIM 239710), com anomalias genitourinárias, permanece sem gene [2, 12]. Guion-Almeida e Richieri-Costa descreveram em 2009 10 rapazes brasileiros com DFN, fenda labiopalatina, atraso neuropsicológico grave sem aquisição de linguagem e anomalias medianas do sistema nervoso central (agenesia do corpo caloso, grandes quistos inter-hemisféricos, anomalias dos giros), propostos como síndrome distinta de causa desconhecida [3]; noutra série brasileira com disgenesia frontonasal, agenesia calosa, encefalocelo basal e anomalias oculares, a sequenciação de TGIF, ALX3 e ALX4 foi negativa [89].

3.8. Síntese comparativa das formas genéticas

3.9. Disostose acrofrontofacionasal (tipos 1, 2 e 3)

A disostose acrofrontofacionasal combina a DFN com anomalias acrais e, nos tipos 1 e 3, com défice grave do neurodesenvolvimento, o que a separa das formas ALX, em que a cognição é habitualmente normal. A Orphanet define-a como síndrome malformativa congénita com anomalias faciais e esqueléticas, défice intelectual grave e, ocasionalmente, anomalias genitourinárias, e conta 12 casos ou famílias, com prevalência inferior a 1/1 000 000 [13]. Todas as famílias descritas eram consanguíneas ou tinham irmãos afetados, e não há estudos de história natural; os dados seguintes provêm de relatos de caso.

Tipo 1 (PIGB). Richieri-Costa e colaboradores descreveram em 1985 dois irmãos, filhos de primos direitos brasileiros, com défice intelectual, baixa estatura, hipertelorismo, ponta nasal larga e entalhada, fenda labiopalatina, campto-braqui-polissindactilia pós-axial, hipoplasia fibular e anomalias marcadas da estrutura dos pés; consideraram que, apesar da semelhança facial com a DFN, o quadro era uma síndrome de anomalias congénitas múltiplas com défice intelectual, de provável herança recessiva [40]. Em 1992, a mesma equipa descreveu uma mulher brasileira de 26 anos com défice intelectual grave, anomalias oculares, fenda labial, palato ogival, camptobraquissindactilia das mãos e dos pés e anomalias dos pés, cujo irmão semelhante morreu com 1 ano [90]. A terceira família brasileira, publicada em 2003, tinha um irmão e uma irmã, filhos de primos em segundo grau [12]. Na reavaliação molecular de 2021, a doente de 1992, aos 55 anos, tinha braquicefalia, face longa, base nasal larga, hipertelorismo, hipoplasia digital distal com unhas hipoplásicas, geno valgo, hipoplasia tibial e pé boto, défice intelectual com atraso da linguagem, cegueira bilateral por úlceras cicatriciais da córnea, cataratas polares e colobomas da íris, da retina e do nervo ótico, e hipoacusia neurossensorial com início na quinta década (surdez completa à direita e grave à esquerda aos 52 anos); teve carcinoma da mama na sexta década [12, 14]. O rapaz de 2003, reexaminado aos 26 anos, tinha macrocefalia, face grosseira, hipertelorismo, base e ponta nasais largas, fenda labiopalatina corrigida, orelhas grandes, contraturas digitais, hipoplasia digital distal, tíbias curtas, membros inferiores fletidos e pé boto; a visão estava reduzida por colobomas da íris, da retina e do nervo ótico, e o défice intelectual grave com comportamento agressivo impediu nova observação oftalmológica; não tinha controlo de esfíncteres, não se alimentava sozinho nem comia sólidos por dificuldades de mastigação e deglutição, e não frequentou a escola [12]. A síntese do OMIM descreve atraso psicomotor grave, hipertelorismo, nariz largo com ponta entalhada, fenda labiopalatina, incisivos centrais superiores largos e salientes, colobomas e outras anomalias oculares, hipoacusia tardia, encurtamento mesomélico dos membros, hipoplasia digital distal, hipoplasia fibular e pé boto [12]. As descrições consultadas não referem epilepsia, o que contrasta com a DEE80 pelo mesmo gene [12, 74].

Tipo 3 (NBAS). Prontera e colaboradores descreveram em 2011 duas irmãs de origem indiana, avaliadas em Itália, com um quadro que classificaram como AFFND1 [18]. A mais velha tinha ao nascer fenda labiopalatina bilateral, sindactilia completa bilateral do 3.º e 4.º dedos e pé boto; no primeiro mês documentaram-se hipoacusia mista, atrofia dos nervos óticos e eletroencefalograma anómalo, e as radiografias mostraram hipomineralização da calote, fontanela anterior grande, luxação das ancas, ossos longos curtos, braquimetacarpia, falanges distais hipoplásicas, polissindactilia (um dedo supranumerário entre o 3.º e o 4.º) e fíbulas hipoplásicas [18]. Aos 11 anos, a estatura, o peso e o perímetro cefálico estavam abaixo do percentil 3; tinha défice intelectual profundo, não andava nem falava, e apresentava braquicefalia, fronte larga, hipertelorismo, ptose, ponte nasal larga com ponta larga e entalhada, oligodontia, gengivas hipoplásicas, incisivos centrais superiores largos e salientes, orelhas descaídas com conchas largas, hélices finas e sem lóbulos, hipotrofia muscular difusa, escoliose, mesomelia dos quatro membros, polegares largos de implantação proximal, camptodactilia e clinodactilia dos quintos dedos e metatarsos curtos [18]. A irmã mais nova tinha ao nascer microcefalia com diástase das suturas, hipertelorismo, epicanto, fenda palatina, braços curtos com pregas cutâneas, polegares fletidos e aduzidos e fosseta sagrada com tufo piloso, sem polissindactilia; os potenciais evocados auditivos mostraram défice parcial e os visuais um défice grave, com atrofia ótica bilateral, pupilas sem reação à luz e exotropia; aos 8 meses havia atraso grave do crescimento, hipotonia axial extrema com hipertonia distal e hiperreflexia, e a ressonância magnética mostrou só um corpo caloso ligeiramente adelgaçado [18, 19]. Aos 2 anos e 7 meses, controlava o tronco, mas tinha sinais piramidais, movimentos estereotipados, interação social pobre, ausência de linguagem verbal e quociente de inteligência de 20; aos 19 e 18 anos, as duas irmãs mantinham um estado clínico estável mas muito grave [18]. As fontes consultadas não descrevem crises hepáticas nesta família, embora a febre seja o desencadeante habitual da insuficiência hepática nas outras doenças do NBAS [71].

Tipo 2 (sem gene). Richieri-Costa e colaboradores descreveram em 1989 um rapaz de 6 meses, filho de primos direitos, com microbraquicefalia, fronte larga, hipertelorismo marcado, nariz largo com sulco mediano e uma pequena fosseta cega de cada lado, hipospádias, sindactilia entre o 3.º e o 4.º dedos das mãos e polegares e háluces largos, com cariótipo normal; uma irmã com quadro idêntico morreu aos 15 dias por dificuldade respiratória [15, 17]. Teebi propôs em 1992 que se tratava da mesma entidade descrita por Naguib em 1988 numa rapariga kuwaitiana e nos seus dois irmãos, filhos de primos direitos, com hipertelorismo, proptose, ptose, polissindactilia, hipospádias e estatura normal, e designou-a síndrome de Naguib-Richieri-Costa [15]. Em 2008, um rapaz tunisino de 22 dias, filho de primos direitos, tinha encefalocelo frontal, fontanela anterior larga, hipertelorismo marcado, colobomas das pálpebras superiores, proptose, glaucoma congénito, nariz largo, sindactilia do 3.º e 4.º dedos, hipoplasia dos 3.º a 5.º dedos dos pés com displasia ungueal, hipospádias com glande fendida e escroto bífido; a ressonância magnética mostrou encefalocelo frontal direito e anomalias da giração, sem anomalia do corpo caloso [91]. A Orphanet regista três famílias [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No período pré-natal, a ecografia do segundo trimestre pode mostrar hipertelorismo, bifidez nasal mediana, fenda labial, defeito craniano mediano ou posterior e, na AFND, anomalias dos membros inferiores; só o hipertelorismo muito acentuado se prevê com segurança, apesar de existirem valores de referência da distância ocular por idade gestacional [76, 92]. Os defeitos parietais grandes detetam-se a partir de meio da gestação e podem simular encefalocelo occipital [9, 79]. Ao nascimento, a DFN reconhece-se pela combinação de hipertelorismo verdadeiro com alterações da raiz e da ponta nasais; a presença de dois critérios de Sedano e Gorlin basta para a definir [2]. Nas formas ligeiras, o diagnóstico pode só ser feito na adolescência, como numa rapariga avaliada aos 14 anos para cirurgia estética [93]. Os forames parietais aumentados suspeitam-se perante uma zona mole, achatada e simétrica, palpável atrás do vértice do crânio, ou uma fontanela posterior persistentemente grande [9].

4.2. Pistas para a forma genética

Alguns sinais orientam para a forma genética. O filtro longo e alargado com cristas proeminentes e a columela larga inserida acima das asas sugerem ALX3 [22, 27, 76]. A alopecia, a fenda das asas nasais e os grandes defeitos parietais sugerem ALX4; num contexto de consanguinidade, a presença de forames parietais num progenitor reforça a hipótese [36, 46, 58]. A microftalmia extrema com fendas faciais oblíquas e colobomas palpebrais sugere ALX1 [31]. A DFN simétrica grave com narinas muito afastadas, sobretudo com polidactilia pré-axial dos pés, hipoplasia tibial ou lipoma inter-hemisférico, sugere ZSWIM6, mesmo quando os membros são normais [21]. A craniossinostose coronal com assimetria facial, unhas com sulcos ou fissuras longitudinais e ombros descaídos sugere síndrome craniofrontonasal [76]. A configuração das sobrancelhas e a agenesia renal orientam para os fenótipos FREM1 [76]. A DFN com fenda labiopalatina, encurtamento mesomélico, hipoplasia fibular, pé boto, polissindactilia e défice intelectual grave sugere disostose acrofrontofacionasal; a origem brasileira e os colobomas orientam para o PIGB, a atrofia ótica com hipoacusia precoce para o NBAS, e a hipospádias com sindactilia do 3.º e 4.º dedos para o tipo 2 [12, 15, 18]. Um defeito parietal bilateral palpável num lactente sem outras anomalias sugere forames parietais, mesmo com pais sem sinais clínicos, porque os defeitos dos adultos portadores podem ter encerrado [10, 69].

4.3. Sinais de alerta

São sinais de alerta a rinorreia aquosa, a meningite recorrente, nomeadamente pneumocócica, que obrigam a pesquisar defeitos da lâmina crivosa ou da base anterior do crânio (descritos na frontorrinia e na DFN grave) [3, 27]; as tumefações frontais ou nasais medianas, que podem ser dermoides com trajeto intracraniano [27]; o aumento progressivo de meningoceles parietais e as fugas de LCR na FND2 [46, 58]; a dificuldade respiratória nasal, a apneia obstrutiva ou a dificuldade alimentar no recém-nascido com fendas faciais [23]; a exposição corneana por lagoftalmo ou colobomas palpebrais [26, 31]; e, na DFN com anomalias do disco ótico, a poliúria, a falência de crescimento ou sinais de hipotiroidismo ou de insuficiência suprarrenal, que indicam disfunção hipofisária [3]. Nos forames parietais, as convulsões, as cefaleias com vómitos e a dor local com a pressão justificam avaliação neurológica e imagem [9]. Não existe rastreio neonatal para estas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Para os forames parietais aumentados não há critérios de consenso; a confusão com os pequenos forames parietais normais é improvável dado o tamanho, a localização, a história natural e a história familiar [9].

5.2. Avaliação clínica e imagiológica

A medição ocular exige as distâncias intercantal interna e externa e interpupilar, relacionadas com o perímetro cefálico; em consulta, a distância interpupilar é difícil de medir com exatidão e há erros de paralaxe, e as medidas orbitárias radiológicas são uma alternativa [76]. É essencial separar o hipertelorismo verdadeiro (aumento da distância entre as órbitas) do telecanto (deslocamento lateral dos cantos internos e pontos lacrimais, como na síndrome de Waardenburg tipo 1) [76]. A anamnese inclui a história familiar em três gerações, a consanguinidade, a gemelaridade, a ameaça de aborto, a doença materna e os teratogénios; o exame inclui a estatura, a forma e a simetria do crânio, o encefalocelo frontal, a implantação do cabelo e das sobrancelhas, o nariz visto de cima, as fendas, os pilares do filtro, o coração, os genitais, as mãos, os pés e as unhas [76, 78]. Antes de aconselhar um caso aparentemente esporádico, os pais devem ser examinados e as suas medidas oculares registadas [76].

A radiografia de crânio identifica craniossinostose e defeitos frontais; a TC tridimensional com janela óssea define os defeitos cranianos e faciais e planeia a cirurgia; a RM cerebral avalia lipomas, agenesia do corpo caloso, encefalocelos e malformações corticais e vasculares [9, 27, 76]. Nos forames parietais, a radiografia posteroanterior mostra o padrão em «par de óculos» (menos evidente em perfil), a TC 3D com janela óssea revela o defeito e a RM é superior para as alterações meníngeas, vasculares e corticais [9]. A avaliação inclui ainda oftalmologia (estrabismo, microftalmia, colobomas, disco ótico), audição, ecografia renal quando se considera FREM1 ou FND3 e, nas formas com anomalias cerebrais medianas, avaliação endócrina [3, 23, 76].

5.3. Testes genéticos

Os parâmetros da American Cleft Palate-Craniofacial Association (ACPA, 2024) recomendam que a avaliação genética seja feita por geneticista clínico com conselheiro genético, com história completa, heredograma de três gerações e exame de corpo inteiro, e que o teste seja escolhido de acordo com a apresentação — microarray cromossómico, teste dirigido, painéis alargados, exoma ou genoma —, com aconselhamento pré e pós-teste [23]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com anomalias congénitas com início antes de 1 ano [20]. Para os forames parietais, o GeneReviews propõe um painel multigénico craniofacial que inclua ALX4 e MSX2, ou o exoma quando o quadro é atípico [9].

5.4. Limites dos testes

Nos forames parietais, cerca de 70% dos casos atribuem-se ao ALX4 e 30% ao MSX2; em cada gene, cerca de 90% das variantes patogénicas detetam-se por sequenciação e cerca de 10% exigem análise dirigida de deleções e duplicações (reação em cadeia da polimerase quantitativa, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação, ou MLPA, e array dirigido), porque o exoma e o genoma detetam estas variações com menor sensibilidade [9]. Estas proporções descrevem a distribuição das variantes encontradas e não a sensibilidade clínica do teste num doente com DFN. Na FND3, a causa numa das duas famílias fundadoras foi uma deleção homozigótica de 3,7 Mb reconhecida por um erro de segregação mendeliana e pela análise de número de cópias de dados de arrays de polimorfismos, confirmada por hibridação genómica comparativa em array [31]. Na AFND, a sequenciação de Sanger só deteta mosaicismo acima de cerca de 6%: numa mãe ligeiramente afetada, a variante foi negativa no sangue e só a sequenciação profunda (profundidade média >152 800 leituras) a encontrou, com 11% de alelo variante na mucosa bucal (cerca de 22% de células), 3% na saliva, cerca de 2% na urina e no sangue e menos de 1% na pele [21]. A maioria das DFN continua sem diagnóstico molecular: os seis genes associados ao espetro em 2016 explicavam uma pequena fração dos casos, e entre os doentes com OAFNS estudados, a sequenciação dos genes ALX (4 doentes), painéis de nova geração (4), o exoma (4) e o genoma (1) foram negativos [2, 85]. Um resultado negativo não exclui causa genética, sobretudo mosaicismo, variante reguladora ou gene ainda não descrito.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classe segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, nas formas recessivas, a confirmação da fase por estudo parental; uma variante de significado incerto no ALX4 ou no MSX2 não estabelece nem exclui o diagnóstico [9]. A segregação familiar e a imagem craniana dos progenitores ajudam a interpretar variantes do ALX4, cujos heterozigotos podem ter forames parietais com penetrância reduzida e dependente da idade [9, 58]. Para o MSX2, existe um pseudogene processado em 17q22 (MSX2P1), a considerar no desenho dos ensaios [9]. No painel ClinGen, apenas a relação MSX2-forames parietais foi curada até 2026; as relações dos genes ALX e do ZSWIM6 estão em curadoria, e segundo as normas técnicas do ACMG só genes com evidência moderada ou superior devem integrar painéis diagnósticos [25].

5.5. Diagnóstico pré-natal

A ecografia detalhada entre as 18 e as 20 semanas deteta habitualmente os forames parietais aumentados num feto com risco a priori de 50%, e a RM fetal é uma opção; a informação serve para planear o parto [9]. Na FND3, duas gestações sucessivas afetadas foram diagnosticadas por ecografia e interrompidas às 23 e às 25 semanas [31]. Na AFND, um feto foi identificado às 19+3 semanas por hipertelorismo, glabela larga, hipoplasia nasal e pé boto bilateral [21]. Num caso de DFN grave com anomalias dos membros, hidrocefalia, corpo caloso hipoplásico e comunicação interventricular, a ecografia tridimensional às 20 semanas definiu o fenótipo, mas o cariótipo, a análise de CNV e o exoma e o genoma em trio foram negativos; segundo os autores, só cerca de 10 DFN não sindrómicas tinham sido diagnosticadas no período pré-natal em 30 anos [92]. Em 2026 foi proposto o uso de modelos impressos em 3D a partir de volumes ecográficos [95]. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação são possíveis [9].

5.6. Particularidades da disostose acrofrontofacionasal e dos forames parietais isolados

Na disostose acrofrontofacionasal, o exoma ou o genoma em trio é a via diagnóstica, como no estudo de todas as famílias com diagnóstico molecular [14, 19]. A variante fundadora do PIGB situa-se no intrão 6, a 19 nucleótidos do exão 7: só é captada quando a análise inclui as regiões intrónicas adjacentes, e a demonstração do seu efeito exigiu ensaio de minigene e estudo do RNA dos doentes [14, 73]. Na DEE80 pelo mesmo gene, a citometria de fluxo de linfócitos e fibroblastos mostrou redução variável das proteínas ancoradas a GPI na superfície (CD16 e CD59, entre outras), até cerca de 25% a 50% dos controlos para algumas variantes, e a maioria dos doentes testados tinha fosfatase alcalina elevada; estes dados funcionais podem apoiar a interpretação de uma variante de significado incerto do PIGB, mas as fontes consultadas não os descrevem nos doentes com AFFND1 [73, 74]. Nas doenças do NBAS não há marcador laboratorial específico; a imuno-histoquímica do NBAS em biópsia hepática ou o Western blot em fibroblastos ajudam a validar variantes de significado incerto, e o esfregaço de sangue periférico pode mostrar anomalia de Pelger-Huët [71]. A AFFND2 não tem teste molecular dirigido; o diagnóstico é clínico, com cariótipo normal nos casos descritos, e um exoma negativo para os genes conhecidos não o exclui [15, 91].

Nos forames parietais, a série de Oxford encontrou variantes do ALX4 ou do MSX2 em 11 de 13 casos familiares e em apenas 1 de 6 casos esporádicos; a diferença reflete a história natural benigna dos portadores, que se reproduzem, e a maior frequência de quadros atípicos ou complexos nos casos esporádicos [10]. Os autores recomendaram a sequenciação direta, porque os numerosos polimorfismos do ALX4 dificultam os métodos de rastreio por heteroduplex, e a análise de dosagem por MLPA em todos os casos negativos; nos sete casos negativos da série, a MLPA não encontrou deleções, e admitiram heterogeneidade adicional [10]. Um progenitor portador sem defeito radiográfico não invalida o diagnóstico, porque a penetrância é dependente da idade: no lactente descrito por Kahl e colaboradores, o pai tinha a mesma variante do MSX2 sem sinais clínicos de defeito craniano [69].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial do hipertelorismo com ponta nasal bífida

O hipertelorismo isolado é raro e quase sempre integra uma síndrome cromossómica, monogénica ou ambiental; também pode ser secundário a fendas faciais maiores [76]. A tabela reúne os diferenciais principais da DFN e as entidades com que se sobrepõe.

A síndrome craniofrontonasal é o principal diferencial genético e distingue-se pela craniossinostose coronal, pela assimetria facial e pelas unhas; vista de cima, a ponta nasal é larga com um sulco pouco profundo [78]. Na DFN isolada, o Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics (OXF) recomenda distinguir cuidadosamente as formas esporádicas de todas as síndromes listadas antes de dar um risco de recorrência baixo [78]. Dentro do espetro, a sequenciação do ALX3 foi negativa em casos de síndrome de Pai, OAFNS e AFND, e o fenótipo da frontorrinia é suficientemente estreito para orientar o teste [27]. Por outro lado, um progenitor mosaico para ZSWIM6 pode ter fácies semelhante à frontorrinia, o que justifica pesquisar mosaicismo quando o ALX3 é negativo [21]. A variante ZSWIM6 p.(Arg913Ter) causa défice intelectual grave sem DFN e não deve ser confundida com a AFND [67].

6.2. Diferencial dos defeitos parietais e da ossificação craniana

Os defeitos parietais isolados exigem ainda a exclusão de causas sobretudo não genéticas de ossificação deficiente: meningoencefalocelo, quisto ventricular ou aracnoide, tecido glial ectópico, tumores, defeitos do couro cabeludo, craniolacunas, osteoporose, inflamação local, traumatismo e infeções [9]. As craniolacunas múltiplas de uma abóbada displásica não devem ser confundidas com forames parietais [94]. Um defeito do couro cabeludo parietal pode associar-se a forames, mas o MSX2 não é causa frequente de defeitos do couro cabeludo [104].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento farmacológico nem terapêutica dirigida ao gene para nenhuma forma de DFN; o tratamento é cirúrgico, reabilitador e de apoio, estadiado ao longo do crescimento [9, 22]. Nenhuma sociedade publicou diretrizes específicas para a DFN, e o GeneReviews declara que as suas recomendações para os forames parietais assentam na experiência dos autores e na revisão da literatura [9]. O enquadramento geral mais completo são os parâmetros de cuidados da ACPA, atualizados em 2024, que organizam as recomendações por necessidade de saúde e não por especialidade: o doente com anomalia craniofacial deve ser seguido por uma equipa interdisciplinar (cirurgia craniofacial e plástica, neurocirurgia, oftalmologia, otorrinolaringologia, genética, ortodontia, terapia da fala, psicologia e serviço social, entre outros), com avaliações periódicas cuja frequência e conteúdo a equipa define, e as equipas com volume suficiente de procedimentos e cuidados intensivos disponíveis têm melhores resultados [23]. Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN CRANIO [24]. O OXF recomenda que a criança com hipertelorismo significativo tenha avaliação multidisciplinar numa equipa craniofacial especializada, com avaliação oftalmológica cuidadosa do estrabismo [76].

7.2. Período neonatal e primeira infância

Os parâmetros da ACPA preveem, logo após a referenciação, contacto com a família para apoio alimentar, educação sobre técnicas de manutenção da via aérea, avaliação da segurança da alimentação oral e intervenção nos lactentes com obstrução da via aérea superior, que pode exigir endoscopia, polissonografia e procedimentos que vão da adenoidectomia à cirurgia esquelética [23]. A avaliação da via aérea deve preceder qualquer cirurgia, com anestesista pediátrico experiente, porque estas crianças têm risco de via aérea difícil e de extubação difícil [23]. Nas formas com microftalmia, colobomas palpebrais ou lagoftalmo (FND3, displasia frontofacionasal), a proteção da superfície ocular e a correção dos colobomas integram o plano inicial [22, 26]. A rinorreia de LCR, a meningite ou as tumefações frontonasais medianas exigem TC e RM para identificar defeitos da base anterior do crânio e dermoides com extensão intracraniana antes de qualquer intervenção nasal [27].

7.3. Cirurgia craniofacial por subtipo

O tratamento cirúrgico do hipertelorismo e das deformidades nasais tem duas vias. As abordagens intracranianas — osteotomia em caixa (box osteotomy), que mobiliza e aproxima as órbitas, e bipartição facial, que divide o terço médio da face e o roda em direção à linha média — corrigem o hipertelorismo orbitário verdadeiro, mas têm morbilidade elevada [22, 105]. O avanço fronto-orbitário corrige a craniossinostose e o recuo frontal [22]. Para doentes selecionados, sobretudo com hipertelorismo menos acentuado, uma equipa de Ancara descreveu em 2026 uma reconstrução nasal extracraniana com enxerto «em guarda-chuva» [105]. O momento da cirurgia obedece aos princípios da ACPA: a cirurgia da abóbada depende do compromisso funcional atual ou previsto, das preocupações oftalmológicas, da hipertensão intracraniana e das preferências da família; a cirurgia do terço médio e da mandíbula adia-se até ao fim do crescimento, salvo compromisso da via aérea, da função mastigatória, da fala ou do ajustamento psicossocial; a septorrinoplastia definitiva espera pela maturidade esquelética e pela cirurgia ortognática, quando esta estiver indicada [23].

Estes dados provêm de séries retrospetivas de um único centro, sem grupo de comparação nem seguimento longo, e o critério de inclusão relativo à distância interorbitária não é legível no resumo consultado; não permitem comparar a técnica com as abordagens intracranianas [22, 105]. A série de Vargel e colaboradores, também retrospetiva e de um centro, propõe um roteiro cirúrgico guiado pelo genótipo para as formas ALX, mas com só 13 doentes genotipados [22]. A base de curadoria GeneGuidance classifica esta evidência como nível 4 e regista a ausência de diretriz e de asserção de acionabilidade ClinGen [106].

7.4. Reabilitação dentária, ortodôntica e ortognática

As fendas faciais e o défice do terço médio originam maloclusão, constrição maxilar e anomalias dentárias. Num doente com DFN complexa (fenda de Tessier 0–14, hipertelorismo ligeiro, ausência do processo nasal medial e encefalocelo frontonasal) tratado no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo, em Bauru, após as cirurgias craniana e plástica, a ortodontia começou aos 12 anos com expansão rápida da maxila e aparelho fixo, a cirurgia ortognática bimaxilar de avanço foi feita aos 21 anos e terminou-se com facetas nos incisivos superiores [107]. A ACPA recomenda planeamento conjunto entre cirurgião e ortodontista (fotografias, ortopantomografia ou TC de feixe cónico, cefalometria e planeamento virtual), avaliação da fala antes e depois do avanço maxilar nos doentes com fenda palatina operada e polissonografia quando há risco de apneia obstrutiva do sono [23]. A hipodontia descrita nas formas dominantes do ALX4 e a diastema e maloclusão da FND2 justificam avaliação dentária precoce [37, 46].

7.5. Defeitos cranianos e forames parietais

Nos forames parietais aumentados, a gestão é conservadora. O GeneReviews recomenda, após o diagnóstico, radiografias e TC 3D do crânio, pesquisa de convulsões, imagem cerebral (TC ou RM) para malformações meníngeas, corticais e vasculares da fossa posterior, observação do couro cabeludo e aconselhamento genético [9]. O encerramento cirúrgico foi defendido e realizado, mas o seu papel é controverso e não está indicado por rotina, dada a história natural benigna, a redução dos defeitos com a idade e a incerteza sobre a melhoria das cefaleias; o cranium bifidum persistente pode justificar encerramento [9]. A criança, os pais e os professores devem ser informados para evitar comportamentos de risco, porque o risco de lesão cerebral penetrante é pequeno mas gera ansiedade; os desportos de contacto evitam-se enquanto persistir defeito ósseo mediano [9]. As convulsões tratam-se com antiepilépticos escolhidos por neurologista experiente, nenhum com eficácia demonstrada especificamente nesta doença; as cefaleias têm tratamento sintomático; e os defeitos do couro cabeludo encerram-se cirurgicamente, com técnica dependente do tamanho [9]. Na FND2, os defeitos são muito maiores e podem associar-se a meningoceles que aumentam com a idade; na criança descrita por Goswami e colaboradores, a reparação dos meningoencefalocelos complicou-se de fuga de LCR, derivação lomboperitoneal com hiperdrenagem, drenagem ventricular externa, meningite e morte, o que mostra o risco destas intervenções quando a anatomia dural e venosa é anómala [46].

Numa série de quatro lactentes com forames grandes e persistentes, dois tratados com enxerto ósseo autólogo da calote e dois com rede metálica e hidroxiapatite, não houve complicações perioperatórias nem infeções num seguimento médio de 36 meses, mas um enxerto falhou tardiamente e exigiu nova cranioplastia com metilmetacrilato; os autores defendem a cranioplastia em crianças pequenas ativas e com risco de traumatismo [82]. O grupo de Oxford, cujas duas famílias com a variante ALX4 p.(Arg218Gln) e defeitos grandes persistentes foram geridas de forma conservadora sem problemas significativos, aconselha pesar as complicações cirúrgicas, sobretudo a falência do enxerto e a infeção, contra o benefício individual; na mesma série, uma criança teve os forames cobertos com rede de titânio aos 5 anos e um pai e um filho foram operados com enxerto ósseo, este antes de 1 ano [10]. A cirurgia pode justificar-se em doentes sintomáticos, com defeitos muito grandes e persistentes, com encefalocelo e hipertensão intracraniana, ou com risco aumentado de lesão por comportamento impulsivo ou epilepsia [69, 82]. No lactente descrito por Kahl e colaboradores, o seguimento clínico, ecográfico e tomográfico durante 20 meses dispensou qualquer intervenção [69].

7.6. Terapêutica farmacológica, estado regulamentar e ensaios

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para qualquer forma de DFN ou para os forames parietais. Os fármacos usados são sintomáticos e de uso corrente (antiepilépticos, analgésicos, antibióticos nas meningites), sem dose específica da doença, e seguem as normas gerais da especialidade [9].

A ausência de ensaios registados resulta de uma pesquisa em bases públicas e não prova a inexistência de estudos noutros registos.

7.7. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

A recuperação in vitro da migração das células da crista neural com antagonistas de BMP2 e BMP9 em células de doentes com variante ALX1 é o único dado próximo de uma intervenção dirigida, e é exclusivamente pré-clínico [65].

7.8. Situações especiais

Quando a ecografia pré-natal identifica um grande defeito craniano, o parto deve ser planeado, revendo a indicação de elétrodos no couro cabeludo, fórceps e ventosa; a cesariana eletiva pode reduzir o risco teórico de lesão traumática [9]. No período perioperatório, a avaliação da via aérea, a experiência anestésica pediátrica e a disponibilidade de cuidados intensivos são requisitos para craniotomias e procedimentos que comprometam a via aérea [23]. A ACPA recomenda rastreio psicossocial desde a primeira infância até à idade adulta jovem, com questionários específicos (CLEFT-Q, Psychosocial Assessment Tool — versão craniofacial) e gerais (Ages and Stages Questionnaire, PedsQL, PROMIS, Strengths and Difficulties Questionnaire), e avaliação padronizada do neurodesenvolvimento quando o rastreio é positivo [23]. Na transição para os cuidados de adulto persistem necessidades relacionadas com cicatrizes, deformidade nasal, maloclusão, dentes ausentes, recidivas, audição e fala; a reabilitação protética dentária faz-se no fim do crescimento; os adultos podem querer aconselhamento genético próprio; e as equipas devem continuar a coordenar cuidados, idealmente com um responsável pela transição [23].

7.9. Recomendações e divergências entre fontes

Fontes: [9, 20, 23, 24, 76, 94, 105].

7.10. Disostose acrofrontofacionasal: cuidados de suporte

Não há tratamento dirigido nem ensaios registados para nenhum dos três tipos; a pesquisa no ClinicalTrials.gov por «acrofrontofacionasal» e por PIGB não devolveu estudos, e a pesquisa por NBAS só devolveu registos sem relação com o gene [109]. O tratamento segue os parâmetros gerais das anomalias craniofaciais, com equipa interdisciplinar: reparação da fenda labiopalatina e reabilitação da fala, da alimentação e dentária; correção ortopédica do pé boto, das contraturas digitais, da luxação das ancas e da escoliose; avaliação oftalmológica dos colobomas, da catarata e das lesões da córnea; reabilitação auditiva; e apoio ao neurodesenvolvimento e ao comportamento [12, 18, 23]. A doente com AFFND1 seguida até aos 55 anos mostra que a hipoacusia pode surgir só na idade adulta, o que justifica audiometria ao longo da vida; o doente de 26 anos, sem mastigação nem deglutição eficazes, ilustra a necessidade de avaliação nutricional e da deglutição [12].

No tipo 3, a família descrita não teve crises hepáticas referidas, mas as variantes bialélicas do NBAS causam insuficiência hepática aguda recorrente desencadeada por febre, que pode ser fatal [71]. Em seis doentes com défice de NBAS, o tratamento antipirético precoce e consequente e a indução de anabolismo com glicose intravenosa e lípidos parentéricos atenuaram e encurtaram as crises, sobretudo quando iniciados cedo, e o antipirético eficaz pode preveni-las; recomenda-se cartão, carta ou pulseira de emergência com instruções e contactos [71]. Na hipogamaglobulinemia, a substituição de imunoglobulina deve ser considerada para reduzir as infeções que desencadeiam as crises; uma doente transplantada aos 3 anos deixou de ter crises; e a instabilidade cervical por hipoplasia de C1 e C2, descrita em dois doentes, pode exigir fixação cirúrgica [71]. Estas medidas derivam das formas hepáticas e multissistémicas do NBAS e aplicam-se à AFFND3 por extrapolação, incluindo as doses do protocolo de emergência (antipirético, glicose por idade, lípidos e imunoglobulina). No tipo 1, as convulsões não fazem parte do quadro descrito; se surgirem, segue-se a abordagem das encefalopatias por défice de GPI, incluindo a experiência com piridoxina.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O primeiro passo é identificar a entidade, porque o risco varia desde quase nulo até 50%. O OXF recomenda examinar os pais e registar as suas medidas oculares antes de aconselhar um caso aparentemente esporádico [76].

Na família de Uz e colaboradores, depois do primeiro filho com FND3, as duas gestações seguintes foram afetadas [31]. Na família de Goswami e colaboradores, uma gestação anterior teve um feto com grande encefalocelo occipital e morte in utero a cerca de 5,5 meses, presumivelmente afetado [46].

Na disostose acrofrontofacionasal com variantes identificadas, o estudo dos progenitores confirma a fase, o teste de portadores estende-se aos familiares em idade reprodutiva e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação torna-se possível; no tipo 2, sem gene, o aconselhamento assenta no risco empírico recessivo e na ecografia morfológica, sem marcadores pré-natais descritos [14, 15].

8.2. Particularidades do ALX4

Os heterozigotos para variantes do ALX4 não são portadores silenciosos: podem ter forames parietais (com penetrância elevada mas reduzida e dependente da idade, porque os defeitos diminuem com o crescimento) e, nalgumas famílias, sinais ligeiros de DFN [9, 59]. Por isso, os pais de uma criança com FND2 devem fazer radiografia ou TC do crânio além do teste molecular; em várias famílias, um ou ambos os progenitores tinham forames parietais [4, 46, 56, 58]. Ao inverso, quando forames parietais surgem numa família consanguínea ou endogâmica, deve considerar-se o risco de malformações graves por homozigotia do ALX4 (e, teoricamente, do MSX2) num casal em que ambos sejam heterozigotos [9]. Uma criança com forames parietais e progenitores clinicamente normais, de estado genético desconhecido, mantém risco aumentado para os irmãos por penetrância reduzida e mosaicismo gonadal; a confirmação de novo exige teste parental [9]. A variabilidade intrafamiliar das formas dominantes (desde alterações nasais subtis até FND2 ligeira) complica a previsão do fenótipo em gestações futuras [36, 58].

8.3. Mosaicismo na AFND

A AFND é quase sempre de novo, mas um progenitor ligeiramente afetado ou mesmo aparentemente normal pode ser mosaico [21, 32]. Como a fração mutante varia entre tecidos e o Sanger no sangue pode ser negativo, o estudo do progenitor deve usar sequenciação profunda de vários tecidos; na mãe estudada por Twigg e colaboradores, a fração foi máxima na mucosa bucal [21]. Um dos quatro doentes da série original tinha mosaicismo somático (proporção 60:40 entre alelo normal e mutante) [32].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis; nos forames parietais, os pedidos são raros dado o prognóstico benigno [9]. A ecografia morfológica detalhada (18–20 semanas) e a RM fetal detetam os defeitos cranianos maiores e as malformações faciais graves, mas o hipertelorismo ligeiro e as formas faciais subtis escapam à ecografia [9, 76]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a discussão deve ser feita, de preferência, antes da gravidez [9]. Os parâmetros da ACPA incluem, nos serviços de genética, a informação sobre testes pré-natais e opções reprodutivas para futuras gestações e a discussão das implicações éticas e legais dos resultados [23].

8.5. Outros aspetos do aconselhamento

O aconselhamento deve incluir informação factual, alívio da culpa, correção de conceções erradas, apoio à decisão e ao processo de adaptação, e identificação de grupos de apoio [23]. Os adultos jovens afetados ou em risco devem receber aconselhamento genético próprio sobre riscos para a descendência e opções reprodutivas [9, 23]. Quando não se obtém diagnóstico molecular, deve propor-se o armazenamento de DNA para reanálise futura [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A prevalência ao nascimento da EUROCAT refere-se à DFN como grupo morfológico e não a cada forma genética; o GeneGuidance sublinha que a frequência da frontorrinia é muito inferior a esse valor, porque o grupo inclui as formas ALX1, ALX4, SIX2 e as não explicadas [106, 110]. As contagens de casos da Orphanet são números de publicações e não taxas populacionais. As proporções das séries de Vargel, Lehalle e Twigg resultam de amostras de centros de referência, enviesadas para formas graves ou atípicas, e não estimam a distribuição etiológica na população. Os inquéritos que sustentam a prevalência dos forames parietais são anteriores ao diagnóstico molecular e à TC [9, 106].

9.2. Populações fundadoras e consanguinidade

As formas ALX recessivas foram descritas sobretudo em famílias consanguíneas ou de origem geográfica restrita: frontorrinia em famílias de Marrocos (pais de vales adjacentes), da Argélia, da Irlanda, dos Países Baixos (duas famílias sem consanguinidade conhecida, de ascendência holandesa), da Turquia, da Índia e do Paquistão [27, 53]; FND2 na Turquia, no Irão, no Egito, no Paquistão e no Bangladesh [30, 46, 57–59]; FND3 na Turquia (aldeias vizinhas na família 2) e no Paquistão [31, 64]. A variante ALX4 c.793C>T p.(Arg265Ter) foi encontrada em homozigotia na Turquia e no Bangladesh [30, 46]. Nos Estados Unidos, a frontorrinia foi descrita em dois irmãos com a variante ALX3 p.Tyr214Ter tratados na Universidade da Califórnia em Davis, e a deleção do SIX2 numa família avaliada em Cincinnati [33, 55]. Na Europa, a série de Oxford sobre gémeos (5 pares monozigóticos discordantes em duas décadas) e a coorte multicêntrica de autores franceses e turcos sobre a OAFNS são as maiores casuísticas [41, 85]. O uso de mapeamento de homozigotia foi decisivo para identificar genes recessivos raros a partir de poucas amostras de famílias consanguíneas [27].

Fora da via ALX, a variante intrónica PIGB c.795-19T>G explica a AFFND1 em duas famílias brasileiras sem parentesco conhecido, e os autores admitem um efeito fundador nessa população [14]; a variante NBAS c.5741G>A p.(Arg1914His) é fundadora nos iacutos da Sibéria oriental, onde explica 33 casos de síndrome SOPH sem fenótipo hepático [71]. A AFFND2 foi descrita em famílias consanguíneas do Brasil, do Kuwait e da Tunísia [15, 17, 91]. Nos forames parietais, um esqueleto parcialmente mumificado de uma jovem da cultura Chinchorro, no norte do Chile, com cerca de 4000 anos, mostra que a anomalia existia nas populações andinas antigas; os autores admitem a contribuição da endogamia [111].

9.3. Portugal e Brasil

No Brasil, as fontes consultadas incluem uma família de São Paulo com DFN dominante por ALX4 heterozigótico (Instituto da Criança, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo) [35], um doente com FND2 e meningoencefalocelo estudado na Universidade Federal de São Paulo [60], as famílias brasileiras consanguíneas com disostose acrofrontofacionasal tipo 1, posteriormente explicada por variantes do PIGB [12], a série de 10 rapazes com DFN, défice neuropsicológico grave e anomalias medianas do sistema nervoso central [3], a exclusão de variantes ALX3/ALX4 na síndrome de disgenesia frontonasal com agenesia calosa e encefalocelo basal estudada no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais (HRAC-USP, Bauru) [89] e a reabilitação multidisciplinar de uma DFN complexa na mesma instituição [107]. Fora do âmbito clínico, uma perícia antropológica forense em Goiás descreveu forames parietais bilaterais de cerca de 12 mm num crânio adulto [84]. Na AFFND1, a variante PIGB das famílias de Bauru não constava das bases brasileiras de polimorfismos BIPMed e ABraOM [14]. As fontes consultadas não contêm dados portugueses sobre DFN; essa ausência não demonstra que não existam casos publicados.

9.4. Rede de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a ERN CRANIO reúne os centros de referência para anomalias craniofaciais raras [24]. Entre as associações de doentes contam-se a Headlines Craniofacial Support (Reino Unido, https://www.headlines.org.uk), a Children's Craniofacial Association (Estados Unidos, https://ccakids.org) e a FACES: The National Craniofacial Association (Estados Unidos, https://www.faces-cranio.org), além das organizações gerais Contact a Family (Reino Unido) e National Organization for Rare Disorders (NORD, Estados Unidos) [9, 24, 76].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Frontorrinia com meningite recorrente (Twigg e colaboradores, 2009)

O doente 1 da série que definiu a frontorrinia é um rapaz da família 1, de pais marroquinos sem consanguinidade conhecida, originários de vales adjacentes, com uma irmã também afetada [27]. A fotografia aos 2 dias de vida (figura 1A do artigo) mostra o fácies da frontorrinia: hipertelorismo, ponte nasal larga, dorso nasal curto, ponta bífida, columela larga, narinas em fenda afastadas e filtro longo com cristas proeminentes [27]. Tinha ainda fenda palatina e um defeito ósseo da fossa craniana anterior; a TC coronal aos 6 anos (figura 1B) mostrou um etmoide alargado e dismórfico e aparentes continuidades entre a cavidade nasal e o cérebro [27]. Teve seis episódios de meningite pneumocócica associados a rinorreia de LCR, explicados por defeitos múltiplos da lâmina crivosa do etmoide [27]. O mapeamento de homozigotia com a irmã e um doente argelino identificou um intervalo de 653 kb em 1p13.3, com pontuação LOD de heterogeneidade (HLOD) máxima de 4,58, e a sequenciação revelou nos dois irmãos a variante homozigótica ALX3 c.595-2A>T (nomenclatura dos autores, NM_006492.2), que altera o local aceitador de splicing do intrão 2 e prevê perda da hélice III de ligação ao DNA [27]. O tratamento incluiu palatoplastia, avanço Le Fort I, avanço Le Fort III com medialização das órbitas, reparação do defeito da base anterior do crânio e reconstrução da via aérea nasal; o crescimento e o desenvolvimento foram normais [27]. As figuras foram consultadas no artigo em acesso aberto: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2681074/figure/fig1/ [27].

O caso mostra que uma DFN de aspeto «isolado» pode esconder um defeito da base do crânio com risco de meningite, e que a frontorrinia, sendo recessiva, implica um risco de 25% para os irmãos mesmo sem consanguinidade conhecida quando os pais provêm de uma área geográfica restrita. A sequência de cirurgias descrita corresponde a decisões de um centro e não a um protocolo padronizado.

10.2. FND2 grave por ALX4 (Goswami e colaboradores, 2024)

Uma rapariga do Bangladesh, filha de pais consanguíneos, foi observada aos 8 anos por duas tumefações moles parietais com hiato ósseo, presentes desde o nascimento como pequenas áreas avermelhadas do couro cabeludo, que tinham aumentado e drenavam LCR de forma intermitente há 8 meses [46]. Tinha falta de cabelo, sobrancelhas ausentes, pestanas escassas, polidactilia pré-axial do pé direito, hipertelorismo, telecanto, blefarofimose, estrabismo, nistagmo, ponta nasal bífida e deprimida, asas nasais fendidas, columela curta e larga e filtro largo; a TC 3D mostrou braquicefalia, cranium bifidum, craniossinostose, hiato ósseo frontal, ossos wormianos e osso nasal trifoliado; a RM revelou meningoencefalocelo biparietal, disgiria, lobos occipitais displásicos, corpo caloso angulado, quisto porencefálico parietal e atrofia cerebelosa; a venografia mostrou ausência da parte posterior do seio sagital superior, do seio reto e do seio transverso direito; os ovários eram hipoplásicos e poliquísticos; os marcos do desenvolvimento estavam atrasados, mas o intelecto era adequado à idade [46]. A sequenciação do genoma em trio revelou a variante homozigótica ALX4 NM_021926.4:c.793C>T p.(Arg265Ter), com os pais heterozigóticos; a TC do pai mostrou forames parietais aumentados bilaterais e a da mãe forames normais [46, 54]. Os meningoencefalocelos foram reparados no mesmo tempo operatório; uma fuga de LCR levou a derivação lomboperitoneal, revista depois por hiperdrenagem com síndrome do retalho afundado e retirada; a reaparição das fugas foi tratada com drenagem ventricular externa, complicada de meningite, convulsões e coma, e a criança morreu enquanto se planeava uma derivação ventriculoperitoneal [46]. As figuras 1 e 2 do artigo documentam o fácies, a polidactilia, a TC dos pais e a RM [46].

O caso ilustra o extremo grave do espetro do ALX4, a utilidade da imagem craniana dos pais e a complexidade da gestão do LCR quando a anatomia dural e venosa é anómala. A sucessão de derivações descrita não deve ser lida como conduta recomendada, e os autores trabalharam com recursos limitados por constrangimentos financeiros e pela pandemia de COVID-19.

10.3. Forames parietais por MSX2 num lactente (Kahl e colaboradores, 2024)

Uma menina nascida às 39 semanas, após gravidez normal e parto assistido por ventosa com cefalo-hematoma occipital, foi observada na Alemanha por malformação craniana e assimetria facial; não se registaram sinais de hemorragia intracerebral nem de displasia cerebral [69]. Às 4 semanas, num exame pediátrico de rotina, documentaram-se aberturas parietais bilaterais simétricas junto ao lambda, de 18 mm à direita e 14 mm à esquerda, com protrusão focal palpável do parênquima coberto só pelo couro cabeludo; a primeira hipótese foi diástase bilateral da sutura lambdoide com encefalocelo [69]. Os pais e os irmãos não tinham sinais clínicos de defeito craniano, e não havia doenças neurológicas nem ósseas na família [69]. Às 17 semanas, a ecografia mostrou aumento dos defeitos (19 × 18 mm à esquerda e 25 mm à direita), mas a criança permanecia bem e as protrusões diminuíam; aos 6 meses, a TC tridimensional mostrou que os defeitos, com 32 e 28 mm, comunicavam com a sutura sagital, e as suturas coronal, lambdoide e sagital estavam abertas [69]. O teste molecular revelou uma variante heterozigótica do MSX2 publicada como c.515G>C p.R172H; a alteração proteica corresponde a NM_002449.5:c.515G>A p.(Arg172His), a variante já descrita por Wilkie e colaboradores e classificada no ClinVar como provavelmente patogénica, enquanto c.515G>C preveria p.(Arg172Pro) [28, 54, 69, 70]. O pai, clinicamente sem defeito, tinha a mesma variante [69]. Nos 20 meses seguintes, o perímetro cefálico passou dos percentis 3–10 para os percentis 10–25, a ossificação progrediu até defeitos simétricos de 18 mm aos 2 anos e meio, o desenvolvimento manteve-se adequado à idade e não foi necessária intervenção; manteve-se vigilância pediátrica regular [69].

O caso mostra a apresentação típica de um defeito grande no lactente que se reduz com o crescimento, o risco de confundir os forames com encefalocelo, o valor do teste molecular para evitar cirurgia desnecessária e a penetrância incompleta e dependente da idade num progenitor portador sem sinais clínicos. A conduta conservadora coincide com a recomendação do GeneReviews [9].

10.4. Disostose acrofrontofacionasal tipo 1 seguida até à idade adulta (Palagano e colaboradores, 2021)

A doente descrita aos 26 anos por Richieri-Costa e colaboradores em 1992, de uma família brasileira cujo irmão afetado morreu com 1 ano, foi reavaliada aos 55 anos no estudo que identificou a variante homozigótica PIGB NM_004855.5:c.795-19T>G [14, 90]. Tinha braquicefalia, face longa, base nasal larga, hipertelorismo, hipoplasia digital distal com unhas hipoplásicas, geno valgo, hipoplasia tibial e pé boto, défice intelectual com atraso da linguagem e dificuldades de aprendizagem, e cegueira bilateral por úlceras cicatriciais da córnea, cataratas polares bilaterais e colobomas da íris, da retina e do nervo ótico [12]. A hipoacusia começou na quinta década e, aos 52 anos, havia surdez completa à direita e hipoacusia neurossensorial grave à esquerda; na sexta década teve carcinoma da mama, tratado com mastectomia e quimioterapia, sem relação estabelecida com a doença de base [12]. O caso documenta a sobrevivência até à sexta década e a perda sensorial progressiva na idade adulta, dados ausentes das descrições pediátricas iniciais.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da forma. Na frontorrinia, o crescimento e o desenvolvimento cognitivo foram normais em todos os 11 doentes da série original e nos 4 doentes paquistaneses; a morbilidade resulta da deformidade nasal, das múltiplas cirurgias, dos dermoides e, num doente, da meningite recorrente [3, 27]. Na FND2, a cognição varia de normal a défice intelectual, e os defeitos cranianos extensos podem complicar-se de meningoceles progressivas, fugas de LCR e infeção [2, 46, 58]. Na FND3, um doente tinha défice intelectual ligeiro aos 11 anos e outra morreu na infância por infeção pulmonar; a forma com variante de splicing aceitadora teve desenvolvimento normal [5, 31]. Na AFND, o défice intelectual é grave, com crianças que não andam nem falam aos 7–8 anos [21]. Na sequência DFN em geral, a maioria dos indivíduos tem inteligência normal (série de DeMyer: 8% com défice grave e 12% com compromisso entre 33 doentes) [26]. Os forames parietais têm evolução benigna, com redução dos defeitos com a idade [9]. Os dados de prognóstico provêm de relatos de casos e pequenas séries, sem coortes longitudinais, e descrevem doentes tratados cirurgicamente.

11.2. Seguimento

Não há protocolos de vigilância publicados especificamente para FND1, FND2, FND3, AFND ou disostose acrofrontofacionasal; os intervalos derivam dos parâmetros gerais de cuidados craniofaciais e do GeneReviews dos forames parietais [9, 23, 106].

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia frontonasal é um padrão malformativo definido clinicamente por pelo menos dois de sete critérios de Sedano e Gorlin — hipertelorismo verdadeiro, raiz nasal larga, fenda facial mediana, fenda das asas nasais, falta de ponta nasal, cranium bifidum occultum anterior e bico de viúva —, com prevalência ao nascimento na Europa de cerca de 0,7 por 100 000. A maioria dos casos isolados é esporádica, frequentemente associada a gemelaridade monozigótica discordante, e não tem diagnóstico molecular. Uma minoria corresponde a formas monogénicas reconhecíveis: a frontorrinia (FND1) por perda bialélica do ALX3, de espetro estreito e cognição normal, marcada pelo filtro longo com cristas proeminentes e pela columela larga; a FND2 por perda bialélica do ALX4, com grandes defeitos cranianos, alopecia e anomalias genitais; a FND3 por perda bialélica do ALX1, com microftalmia extrema e fendas faciais; e a disostose frontonasal acromélica por uma única variante de ganho de função do ZSWIM6, com malformações cerebrais e dos membros e défice intelectual grave. O ALX4 tem dois padrões de herança: a haploinsuficiência causa forames parietais aumentados dominantes e benignos, e certas variantes heterozigóticas com efeito dominante-negativo ou de ganho de função causam DFN ligeira com hipotricose; os heterozigotos das famílias com FND2 devem ser estudados por imagem craniana. O diagnóstico assenta no exame dismorfológico com medições oculares, na TC e na RM e no exoma ou genoma com análise de número de cópias, sabendo que deleções homozigóticas e mosaicismo de baixo nível escapam aos métodos convencionais. O tratamento é cirúrgico e estadiado numa equipa craniofacial interdisciplinar — correção do hipertelorismo por osteotomia em caixa ou bipartição facial, reconstrução nasal, correção de fendas e colobomas, ortodontia e cirurgia ortognática no fim do crescimento —, com atenção à via aérea, aos defeitos da base do crânio que predispõem a meningite e ao apoio psicossocial até à transição para os cuidados de adulto. Não existem medicamentos aprovados nem ensaios clínicos; as novidades recentes são estruturais, embriológicas e de classificação, e a inclusão dos genes ALX e do ZSWIM6 na curadoria ClinGen deverá precisar a validade de cada relação gene-doença.

A classe estende-se ainda a duas famílias de entidades com mecanismo diferente. Os forames parietais aumentados, por haploinsuficiência do ALX4 ou do MSX2, são em regra benignos, reduzem-se com a idade e gerem-se de forma conservadora; o MSX2 mostra o efeito de dosagem inverso na craniossinostose tipo Boston por ganho de função. A disostose acrofrontofacionasal junta à DFN anomalias dos membros e défice intelectual grave; o tipo 1 é um défice nulo da biossíntese da âncora de GPI por uma variante intrónica fundadora do PIGB no Brasil, o tipo 3 uma doença do tráfego retrógrado por NBAS, com a necessidade de prevenir as crises hepáticas febris próprias deste gene, e o tipo 2 continua sem gene.

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